[go: up one dir, main page]

WO1993005778A1 - Agent ameliorant le metabolisme lipidique du sang - Google Patents

Agent ameliorant le metabolisme lipidique du sang Download PDF

Info

Publication number
WO1993005778A1
WO1993005778A1 PCT/JP1992/001173 JP9201173W WO9305778A1 WO 1993005778 A1 WO1993005778 A1 WO 1993005778A1 JP 9201173 W JP9201173 W JP 9201173W WO 9305778 A1 WO9305778 A1 WO 9305778A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
blood lipid
lipid metabolism
group
physiologically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1992/001173
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinobu Masuda
Hisao Minato
Akihisa Ikeno
Kunihiko Takeyama
Kanoo Hosoki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU25643/92A priority Critical patent/AU655843B2/en
Priority to EP92919541A priority patent/EP0605723A4/en
Priority to US08/204,430 priority patent/US5527801A/en
Publication of WO1993005778A1 publication Critical patent/WO1993005778A1/ja
Priority to KR94070093A priority patent/KR0126546B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12—[b,e]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to novel drugs useful in the field of medicine.
  • the invention relates to novel uses of certain dibenzo [b, e] chepin derivatives. That is, the present invention relates to a dibenzo [b, e] chepin derivative represented by the following structural formula (hereinafter, referred to as “Compound A”) and
  • An agent for improving blood protein metabolism containing the physiologically acceptable salt as an active ingredient, in particular, an inhibitor for hyperlipidemia and an inhibitor for atherosclerosis in the aorta; and
  • the present invention relates to a method for improving abnormalities in blood lipid metabolism.
  • compound A and salts thereof according to the present invention have strong calcium antagonistic activity and are useful as antihypertensive agents.
  • diltiazem a benzothiazepine derivative known as a hypotensive drug with calcium antagonistic activity
  • diltiazem had an inhibitory effect on atherosclerosis in experiments with a perch [Lab. Invest., 49C2), 154–158 (1983)]
  • it has no inhibitory effect [Atherosclerosis, o ⁇ , 343–344 (1984)].
  • prazosin a benzopyrimidine derivative known as a blood pressure lowering agent having an i-receptor blocking activity
  • has a blood lipid-lowering effect in humans Am. J. Medicine, 76 Csuppl. 2A), 79-84 (1984)] and reports that there is no blood lipid lowering effect [Prog.
  • the present inventors have found that the compound A has a hypolipidemic inhibitory action and an atherosclerosis inhibitory action at the same time as a hypotensive action-expressing dose, and is effective in improving blood lipid metabolism,
  • the present inventors have found that the present invention is useful as an agent for suppressing blood glucose and an agent for suppressing atherosclerosis, and completed the present invention.
  • the present invention provides a blood lipid metabolism-improving agent, particularly a hyperlipidemia inhibitor and an atherosclerosis inhibitor, comprising Compound A or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • FIG. 1 shows the state of lipid deposition on the inner wall of the aorta.
  • A the normal control group (normal diet group),
  • (d ) Indicates the prazosin administration group, and
  • (e) indicates the lipid deposition state, that is, the plaque formation state, in the diltiazem administration group.
  • the present inventors have found that the compound A and a physiologically acceptable salt thereof suppress the elevation of blood lipids (hyperlipidemia inhibitory action) at a blood pressure-lowering onset dose, and It was found for the first time that it was useful as a blood lipid metabolism ameliorating agent because it inhibits the deposition of liposomes (the effect of suppressing atherosclerosis), and completed the present invention.
  • physiologically acceptable salt of compound A in the present invention examples include: inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate; oxalate And organic salts such as maleate, fumarate, malate, citrate, benzoate and methanesulfonate. Maleate is particularly preferred.
  • Compound A or a physiologically acceptable salt thereof may be in the form of a hydrate or solvate, or may be in the form of an optically active substance.
  • Compound A and its physiologically acceptable salts can be readily prepared according to the disclosure of US Pat. No. 4,749,703, eg, Example 1.
  • the administration route of the agent of the present invention may be any of parenteral administration such as oral administration and rectal administration, but oral administration is preferred.
  • the daily dose of the drug of the present invention varies depending on the administration route, the patient's symptoms, age, etc., but is appropriately 0.01 to 5 mgZkg in terms of compound A, preferably 0.1 to 1 mg / kg. It is selected from the range of 3 mg / kg, particularly preferably in the range of 0.5 to 2 mgZkg, and is administered at once or in several divided doses.
  • Compound A and its acceptable salts exert blood pressure lowering effects as well as blood lipid metabolism improving effects.
  • the drug of the present invention usually takes the form of tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories and the like.
  • carriers for these preparations substances that are commonly used in the field of preparations and that do not react with Compound A or a physiologically acceptable salt thereof are used.
  • lactose glucose, mannitol, dextrin, starch, sucrose, crystalline cellulose, low-substituted (L-HPC) and low-viscosity (HPC-L) hydroxypropylmethylcellulose (HPM) C :), light gay anhydride, poly (vinylpyrrolidone), talc, sorbitan fatty acid ester, macrogol, wax, water and the like are examples of the pharmaceutical carrier.
  • compositions may contain at least 0.0%, preferably 1-85% of Compound A or a physiologically acceptable salt thereof, and may have other therapeutically valuable efficacies. Components may be contained.
  • the high-fat feed consists of 1% cholesterol and 6% coconut oil on solid feed (Oriental Fujimo) The product added to RC-4) was used.
  • the egrets were given a high fat diet daily at 10 Og per animal, and after 2 weeks, after confirming that the total plasma cholesterol concentration was 100 OmgZdl or more, they were divided into two groups.
  • the first group was orally administered a 0.5% tragacanth solution as a solvent control
  • the second group was orally administered a maleate of compound A, diltiazem or prazosin, respectively, once a day for 9 weeks.
  • the dose is 3 Omg / kg / day for maleate of Compound A, 5 Omg / kg / day for diltiazem, and 3 mg / kg / day for prazosin.
  • a blood pressure lowering effect appears.
  • the normal diet group was a group that received a normal chow (RC-4) at a dose of 10 Og per animal daily and a vehicle (tragant solution) was orally administered daily.
  • RC-4 normal chow
  • tragant solution tragant solution
  • the cholesterol content in the aorta of the [high fat diet + solvent] group was significantly increased compared to the normal diet group, and the lipid deposition area was approximately 5 4 Account for%.
  • the cholesterol content in the aorta was significantly reduced, and the lipid deposition area was also reduced.
  • the diltiazem-administered group and the prazosin-administered group no effect was observed on the deviation of the cholesterol content in the aorta and the lipid deposition area on the inner wall of the aorta.
  • a predetermined amount of maleic acid salt, lactose and L-HPC of compound A is prepared into granules by a wet method, and the remaining components are added to form tablets to obtain tablets c
  • the agent of the present invention is useful as a blood lipid metabolism improving agent, particularly a hyperlipidemia inhibitor and an atherosclerosis inhibitor in mammals including humans.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 血中脂質代謝改善剤 技術分野
本発明は医薬の分野において有用な新規薬剤に関する。 特に本発明は特 定のジベンゾ [b，e]チェピン誘導体の新規な用途に関する。 すなわち、 本' 発明は、 下記の構造式で示されるジベンゾ [b,e]チェピン誘導体 (以下、 「化 合物 A」という）および 匕
その生理的に許容される塩を有効成分とする血中 ^ 質代謝改善剤、 特に高脂血症（hyperlipidemia)の抑制剤および大動脈にお けるァテローム性動脈硬化症（atherosclerosis)の抑制剤、 ならびに、 血 中脂質代謝異常の改善方法に関する。
化合物 A
Figure imgf000003_0001
-(6, 11-ジヒドロジベン'/ [b， e]チェビン- 11-ィル） - 4-(4-フルォ πフ; cニル） -1-ヒ Λラジンブタン了ミト'
本発明にかかわる化合物 Aおよびその塩が'強いカルシウム拮抗活性.を有 し、血圧降下剤として有用なることは特公平 3— 5834 KUSP4, 7
49, 703)に記載されている。 また、 化合物 Aおよびその塩が αι—受 容体遮断活性を有することは、 Jpn. J. Pharmacol. , 52 (suppl.1 ),
212 (No. P 067)(1990)に記載されている。 Am. J. Cardiology 64, 129 1—134 I (1989) には 種々のカノレシゥム拮抗剤についての高脂血症の抑制作用ならびにァテロー ム性動脈硬化症の抑制作用についての今までの報告例が紹介されている。 高脂血症抑制作用については作用なしとする報告例がほとんどであり、 ァ テ口ーム性動脈硬化症抑制作用についてほ、作用ありとする報告例と、 作 用なしとする報告例があることを紹介している。
さらに、 カルシウム拮抗活性を有する血圧降下剤として知られているべ ンゾチアゼピン誘導体であるジルチアゼム（D iltiazem)がゥサギでの実験 でァテロ一ム性動脈硬化症の抑制作用があるとする報告 [ L ab. I nvest. , 49C2), 154— 158(1983)〕と、 逆に抑制作用はないとする報 告 [Atherosclerosis, o ^, 343— 344(1984)]とがある。
また、 な i一受容体遮断活性を有する血圧降下剤として知られているベ ンゾピリミジン誘導体であるプラゾシン（ P razosin)がヒトにおいて血中 脂質低下作用を有するとの報告 [Am. J. Medicine, 76 Csuppl.2A), 79-84(1984)]と血中脂質低下作用がないとする報告 [Prog.
Medicine _3, 1517— 1525 ( 1983 )]とがある。
発明の開示 ―
本発明者らは、 上記化合物 Aが、 血圧降下作用発現投薬量において、 高 脂血症の抑制作用ならびにァテローム性動脈硬化症の抑制作用を併有し、 血中脂質代謝改善剤、 とくに高脂血症抑制剤およびァテローム性動脈硬化 症抑制剤として有用なことを見い出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 化合物 Aまたはその生理的に許容される塩を有効 成分とする血中脂質代謝改善剤、 とくに高脂血症抑制剤およびァテローム 性動脈硬化症抑制剤を提供するものである。
図面の簡単な説明 図 1は大動脈内壁における脂質の沈着状態を示す。 （a)は正常コント口 ール群 (正常食群）を、 （b)は陽性コントロール群 [高脂肪食群]を、 （c)は化 合物 Aのマレイン酸塩投与群を、 （d)はプラゾシン投与群を、 そして、 （e) はジルチアゼム投与群における脂質の沈着状態、 すなわちプラークの形成 状態を示している。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 前記化合物 Aおよびその生理的に許容される塩が、 血圧 降下発現投薬量において、 血中脂質の上昇を抑制し (高脂血症抑制作用）、 かつ、 動脈内壁における脂質の沈着を抑制する（ァテロ一ム性動脈硬化症 抑制作用）ことから血中脂質代謝改善剤として有用であることを始めて見 出し、 本発明を完成した。
本発明における化合物 Aの生理的に許容される塩としては、 例えば、 塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、'リン酸塩などの無機酸塩 ゃシユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 安 息香酸塩、 メタンスルホン酸塩などの有機 ¾塩が挙げられ、 特にマレイン 酸塩が好ましい。 また、 化合物 Aまたはその生理的に許容される塩は水和 物や溶媒和物の形であつてもよく、 さらに光学活性体の形態であつてもよ い。
化合物 Aおよびその生理的に許容される塩の生体に対する安全性はすで に確立されており、 例えば、 化合物 Aのマレイン酸塩のマウス（ J cl : I C R)に対する経口急性毒性（L D s o)は 5 0 O mgZkg以上であり、 ラッ トゃ ビーグル犬に対する長期投与でも重大な毒性は観察されていない c
化合物 Aおよびその生理的に許容される塩は、 米国特許第 4， 7 4 9 , 7 0 3号明細書、 例えばその実施例 1の開示に従って容易に製造することが できる。 本発明の薬剤の投与経路は、 経口投与や直腸投与の如き非経口投与のい ずれでもよいが、 経口投与が好ましい。 本発明の薬剤の一日あたりの投与 量は、 投与経路や患者の症状 ·年令などにより異なるが、 適常、 化合物 A に換算して 0. 0 1〜 5 mgZkg、 好ましくは 0. 1〜 3 mg/kg、 特に好まし くは 0. 5〜2mgZkgの範囲内から選ばれ、 一度にあるいは数回に分けて 投与される。 この投与量において、 化合物 Aおよびその許容される塩は、 血中脂質代謝改善作用のみならず血圧降下作用を発現する。
本発明の薬剤は、 通常、 錠剤やカプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シ ロップ剤、 懸濁剤、 注射剤、坐剤などの形態をとる。 これらの製剤の担体 としては、製剤の分野において常用され、 かつ、 化合物 Aまたはその生理 的に許容される塩と反応しない物質が用いられる。 例えば、 乳糖、 ブドウ 糖、 マンニット、 デキス卜リン、 デンプン、 白糖、 結晶セルロース、 ヒド ロキシプロピルセルロースの低置換体（L— H P C)や低粘度体（H P C— L)、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（H PM C：)、 軽質無水ゲイ酸、 ポリビュルピロリ ドン、 タルク.、 ソルビタン脂肪酸エステル、 マクロゴー ル、 ロウ、 水などが製剤担体の例として挙げられる。
これらの製剤は、 化合物 Aまたはその生理的に許容される塩を 0. 0 % 以上、 好ましくは 1〜8 5 %の割合で含有することができ、 更には、 治療 上価値のある他の薬効成分を含有してもよい。
次に試験例を挙げて本発明の薬剤の薬理効果について、 カルシウム拮抗 剤たるジルチァゼムおよび i—受容体遮断剤たるプラゾシンとの比較に おいて説明する。
試験例
—群 5〜7匹の雄性日本白色ゥサギを実験に用いた。 高脂肪飼料は、 1 %コレステロールと 6 %ココナッツオイルを固形飼料（オリエンタル藤母 社、 RC— 4)に添加したものを使用した。 毎日ゥサギに高脂肪飼料を一 匹当たり 10 Ogづっを与え、 2週間後に血漿総コレステロール濃度が 1 00 OmgZdl以上であることを確認した後、 2群に分けた。
第 1群には溶媒対照として 0.5%のトラガント溶液を、 第 2群には化 合物 Aのマレイン酸塩、 ジルチアゼムまたはプラゾシンをそれぞれ一日一 回、 9週間にわたって経口投与した。 投薬量は化合物 Aのマレイン酸塩の 場合が 3 Omg/kg/1日であり、 ジルチアゼムの場合は 5 Omg/kg/1日 であり、 プラゾシンの場合は 3 mgノ kgノ 1曰であり、 これらの ¾薬量にお いて血圧降下作用が発現する。
これらの群のほかに通常固形飼料（RC— 4)を毎日一匹当たり 10 Og づっ与え、 溶媒（トラガント溶液）を毎日経口投与した群を正常食群とした。 投与開始後 6、 8および 9週間目に血漿中の コレステロール、 遊離コ レステロールおよびリン脂質の濃度を定量し、 後記の第 1〜3表の結果を /こ
9週間目にペントバルビタール麻酔下にゥサギを放血致死させた後、 大 動脈を摘出し、 大動脈中のコレステロール含有量を定量する ίともに大動 脈の内壁に沈着する脂質を染色した後、 その面積を測定し、 後記、 第 4表 ならびに図 1の結果を得た。
-0- 第 1表 血漿中のコレステロール濃度
Figure imgf000008_0001
* [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（P< 0. 0 5 ) 林 [高脂肪食十溶媒]投与群に対して有意差あり（P< 0. 0 1 )
化合物 Aのマレイン酸塩
第 1表に示すように化合物 Aのマレイン酸塩投与群ば投与開始後、 8週 間目から総コレステロール濃度が有意に低下した。 一方、 ジルチアゼ厶投 与群およびプラゾシン投与群では総コレステロール濃度の低下は、 9週間 後においても認められなかつ 'た。
第 2表 血漿中の遊離コレステロール濃度
Figure imgf000009_0001
* [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（P< 0 . 0 5 )
** [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（p< 0. 0 1 ) 林 * 化合物 Aのマレイン酸塩 .
第 2表に示すように化合物 Aのマレイン酸塩投与群は投与開始後、 6週 間目から遊離コレステロール濃度が有意に低下した。 一方、 ジルチアゼム 投与群およびプラゾシン投与群では遊離コレステロール濃度の低下は、 9 週間後においても認められなかった。
第 3表 血漿.中のリン脂質濃度
Figure imgf000010_0001
* [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（Ρ< 0. 0 5 )
[高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（Ρく 0. 0 1 ) 化合物 Αのマレイン酸塩
第 3表に示すように化合物 Aのマレイン酸塩投与群は投与開始後、 6週 間目からリン脂質濃度が有意に低下した。 一方、 ジルチアゼム投与群およ びプラゾシン投与群では遊離コレステロール濃度の低下は、 9週間後にお いても認められなかった。
第 4表 ァテローム性動脈硬化症に対する効果
Figure imgf000011_0001
* [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（Ρぐ 0 . 0 5 ) **· [高脂肪食 +溶媒]投与群に対して有意差あり（Ρ< 0 . 0 1 ) 氺氺 *ィヒ合物 Αのマレイン酸塩
**** 大動脈内壁に占める脂質沈着面積の割合を示す。
第 4表ならびに図 1に示すように [高脂肪食 +溶媒]群の大動脈中コレス テロール含有量は正常食群に比較して有意に増加し、 脂質沈着面積は大動 脈内壁の約 5 4 %を占める。 これに対して、 化合物 Aのマレイン酸塩投与 群では大動脈中のコレステロール含有量が有意に低下し、 かつ、 脂質沈着 面積も低下した。 一方、 ジルチアゼム投与群お'よびプラゾシン投与群は大 動脈中のコレステロ一ル含量および大動脈内壁の脂質沈着面積の 、ずれに おいても効果は認められなかった。
以上の結果から、 化合物 Aおよびその生理的に許容される塩は、 高脂血 症の抑制作用（第 1 〜 3表）ならびに大動脈におけるァテローム性動脈硬化 症の抑制作用（第 4表、 図 1 )を有し、 血中脂質代謝改善剤として優れたも
V のであることがわかる。
実施例
次に製剤に関する実旌例を挙げて本発明を更に詳細に説明する, 実施例 1 錠剤の製造
処方；
化合物 Aのマレイン酸塩 3 Omg
55mg
L-HPC 3 Omg
HPC-L 3mg
結晶セルロース 26mg
タルク 5mg
軽質無水ケィ酸 ― 1 mg
合 計 15 Omg/錠
製造方法；
化合物 Aのマレイン酸塩、 乳糖および L— HP Cの所定量をとり、 湿式 法により顆粒となし、 これに残余成分を加えて打錠し、 錠剤を得る c 実施例 2 散剤の製造
処方；
化合物 Aのマレイン酸 20 g
HPMC 60 g
760 g
L-HPC 160 g
製造方法；
化合物 Aのマレイン酸塩と HPMCとを 2000mlのジクロルメタンと エタノールの等量混液に溶解し、 これを流動層造粒機を用いて乳糖及び L 一 H P Cの混合物に噴霧し、 ついで乾燥して散剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明の薬剤はヒトを含む哺乳動物において血中脂質代謝改善剤、 とく に高脂血症抑制剤およびァテローム性動脈硬化症抑制剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. N—（6， 1 1ージヒドロジべンゾ [b, e]チェピン一 1 1一^ Tル）一 4一 (4一フルオロフェニル）一 1ーピペラジンブタンアミ ド（以下、 化合物 A という）またはその生理的に許容される塩を有効成分とする血中脂質代謝 改善剤。
2. 有効成分が化合物 Aの生理的に許容される酸付加塩である第 1項に記 载の薬剤。
3. 有効成分が化合物 Aのマレイン酸塩である第 2項に記載の薬剤。
4. 形態が経口投与剤である第 1項〜第 3項の t、ずれか 1項に記載の薬剤。 δ . 高脂血症抑制剤である第 1〜 4項の 、ずれか 1項に記載の薬剤。
6. ァテローム性動脈硬化症抑制剤である第 1〜 4項のいずれか 1項に記 截の薬剤。
7. 化合物 Αまたはその生理的に許容される塩を血中脂質代謝異常のヒト または他の動物に投与をすることを特徵とする血中脂質代謝を改善する方 fee
8. 高脂血症を抑制する第 7項に記載の方法。
9. ァテローム性動脈硬化症を抑制する第 7項に記載の方法。
1 0. 血中脂質代謝改善剤の製造のための化合物 Aまたはその生理的に許 容される塩の使用。
PCT/JP1992/001173 1991-09-24 1992-09-14 Agent ameliorant le metabolisme lipidique du sang Ceased WO1993005778A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU25643/92A AU655843B2 (en) 1991-09-24 1992-09-14 Blood lipid metabolism ameliorant
EP92919541A EP0605723A4 (en) 1991-09-24 1992-09-14 Blood lipid metabolism ameliorant.
US08/204,430 US5527801A (en) 1991-09-24 1992-09-14 Ameliorant for blood lipid metabolism
KR94070093A KR0126546B1 (en) 1991-09-24 1994-03-23 Blood lipid metabolism amelliorant

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27331991 1991-09-24
JP3/273319 1991-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993005778A1 true WO1993005778A1 (fr) 1993-04-01

Family

ID=17526230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1992/001173 Ceased WO1993005778A1 (fr) 1991-09-24 1992-09-14 Agent ameliorant le metabolisme lipidique du sang

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5527801A (ja)
EP (1) EP0605723A4 (ja)
JP (1) JP2618195B2 (ja)
KR (1) KR0126546B1 (ja)
AU (1) AU655843B2 (ja)
CA (1) CA2119777C (ja)
WO (1) WO1993005778A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
KR100884595B1 (ko) 2002-10-10 2009-02-19 차이나 페트로리움 앤드 케미컬 코포레이션 실리콘 함유 알루미나 담체, 그것의 제조 방법, 및 상기담체를 포함하는 촉매

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
JPH0372425A (ja) * 1989-04-28 1991-03-27 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
JPH0372425A (ja) * 1989-04-28 1991-03-27 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0605723A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5883099A (en) * 1993-09-03 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6034098A (en) * 1993-09-03 2000-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066650A (en) * 1993-09-03 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5712279A (en) * 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
KR100884595B1 (ko) 2002-10-10 2009-02-19 차이나 페트로리움 앤드 케미컬 코포레이션 실리콘 함유 알루미나 담체, 그것의 제조 방법, 및 상기담체를 포함하는 촉매

Also Published As

Publication number Publication date
CA2119777A1 (en) 1993-04-01
US5527801A (en) 1996-06-18
JP2618195B2 (ja) 1997-06-11
KR0126546B1 (en) 1998-04-01
EP0605723A4 (en) 1995-07-05
AU655843B2 (en) 1995-01-12
AU2564392A (en) 1993-04-27
CA2119777C (en) 1997-05-27
EP0605723A1 (en) 1994-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU725556B2 (en) Method for treating pain
EP1096932B1 (en) Antihypertensive combination of valsartan and calcium channel blocker
US5658900A (en) Application of carbamazepine and oxcarbazepine in the treatment of Parkinson&#39;s disease and parkinsonian syndromes
CN100341506C (zh) 含有阿斯匹林的药用组合物
SK2612002A3 (en) Pharmaceutical formulation containing benzamide derivative with improved solubility and oral absorptivity
AU2011365756B2 (en) Antihypertensive pharmaceutical composition
HU199302B (en) Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity
CA2224005A1 (en) Optically pure (-) norcisapride for treating digestive tract disorders
JP2002537258A5 (ja)
WO2004066998A1 (ja) 安定な経口用固形医薬組成物
HU219482B (hu) (+)Doxazoszin alkalmazása vizeletfolyást fokozó gyógyászati készítmények előállítására
JPWO2002053153A1 (ja) 神経因性疼痛治療及び予防薬
WO1993005778A1 (fr) Agent ameliorant le metabolisme lipidique du sang
KR100759771B1 (ko) 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병치료제
JPWO1993005778A1 (ja) 血中脂質代謝改善剤
US20040266836A1 (en) Organic compounds
JP2002097158A (ja) アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤
KR930000049B1 (ko) 세트랄린을 사용한 화학약품 의존성의 치료방법
US5571827A (en) Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
EP1769793A1 (en) Therapeutic or preventive drug for diabetes, obesity, or arteriosclerosis
JP4243701B2 (ja) ベンズアミド誘導体を有効成分とするリウマチ治療薬
JP3064027B2 (ja) 血管新生阻害剤
JPH09227371A (ja) 粥状動脈硬化抑制剤
CA2058287A1 (en) Use of the (+) enantiomer of anipamil
FI66597C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antiarrytmisk 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etyl)fenyl)bensamidoch farmaceutisk godtagbara syraadditionssalter daerav

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08204430

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1992919541

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2119777

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1992919541

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1992919541

Country of ref document: EP