WO1993003032A1

WO1993003032A1 - Compose de pyrroloazepine

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Publication number: WO1993003032A1
Application number: PCT/JP1992/001009
Authority: WO
Inventors: Akira Mizuno; Mikiko Miya; Norio Inomata; Toshio Tatsuoka; Takafumi Ishihara
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-08-07
Filing date: 1992-08-06
Publication date: 1993-02-18
Anticipated expiration: 1994-02-07
Also published as: DE69232981D1; EP0557526A4; EP0557526B8; CA2093630A1; KR100243513B1; EP0557526B1; US5399557A; AU2403092A; ATE236163T1; AU645441B2; KR930702355A; ES2196000T3; EP0557526A1; JP3242653B2; DE69232981T2; CA2093630C

Description

"

明細ピロロアゼビン化合物

技術分野

本発明は新規なピロロアゼピン化合物に関し、更に詳細には、虚血性心疾患や高血圧症などの循環器系疾患の治療薬として有用な新規ピロロアゼピン化合物およびその塩、それらの製造法並びにそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤に関する。

10 背景技術

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれ、トロンポキサン A_sや A D P、コラーゲンなどの刺激に際して放出され、血小板および血管平滑筋細胞にあるセロトニン 2受容体の活性化を介して種々の血小板凝集物質の放出やノルェピネフリンによる受容体

15 を介した血管収縮に相乗的に働き、強い血小板凝集や血管収縮を引き起こすことが知られている [P.M.Vanhoutte. Journal of Cardiovascular Pharmacology. Vo 1 · 17 ( Supple · 5 )， S6 - S 12 ( 1991 ) ] ₀

現在このような点に注目し、セロトニン 2受容体拮抗薬を、高血圧症や例えば狭心症、心筋梗塞、心不全、 P T C A後の再狭窄の如

20 き虚血性疾患用に対しての血栓形成や血管の収縮を抑制する循環器系疾患治療剤として開発することが望まれているが、未だ十分な掊抗作用および選択性を有する薬剤が得られていないのが現状であつた。さらに、抗セロ卜ニン作用以外に T i遮断作用を併有する薬剤は、 α ι遮断作用に基づく降圧作用が有する起立性低血圧、反射性

25 頻脈などの副作用を軽減することが期待され、両作用を有する薬剤が開発されているが、未だ十分な降圧作用を有するものは提供されていない。発明の開示

上記のような実情に鑑み、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、強力な抗セ π トニン作用を有し、かつ副作用や毒性も低く、セロトニン受容体に対する拮抗作用に基づく虚血性心疾患治療剤として有用なピロロアゼピン化合物を見岀した。また、本発明化合物のうちには、 Q ^遮断俘用も併有する化合物があり、副作用の少ない降圧剤等として有用であり、広く循環器系疾患治療剤に用い得るものであることを見いだした。

本発明は、上記知見に基づくものであり、次の一般式（I) または（II)

(i) (II) [式中、点線は結合の存在または不存在を示し、点線結合が存在する場合、 Z_tは水素原子を、点線結合が存在しない場合、 Z，が水素原子で Z_eが水酸基であるか、 Ziと Z_sが一緖になって、酸素原子または基 NO I^ (ここで、 R_tは水素原子、アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示す）を示し、 Rはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル—アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示し、 Aはアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、 Yは置換されていても良い複素環基または基

( ここで、 R _sおよび R ₃は同一または異なって、水素原子、低級ァルコキシ基もしくは置換されていても良いァリールォキシ基で置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示す） ]

で表されるピロロアゼピン化合物およびその塩、それらの製造法並びにそれらを有効成分とする循環器系疾患治療剤を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明のピロロアゼピン化合物（ I ) および（I I ) において、基 Rの好ましい例としては、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、ィソブロピル基、 n —ペンチル基等の炭素数 1 〜 8の分岐していても良いアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等の炭素数 3 ~ 8 のシクロアルキル基、シクロプロピルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへキシルェチル基等の炭素数 3 〜 8のシクロアルキル—アルキル基、フエニル基、 1 またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、ェチル基等の炭素数 1 〜 4のアルキル基、メ卜キシ基、エトキシ基等の炭素数 1 〜 4のアルコキシ基で置換されたフエニル基、ナフチル基等のァリール基、ジフエニルメチル基、ベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基が挙げられ、この際芳香環部が 1 以上の上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で、メチル基、ェチル基、ベンジル基が特に好ましい。また、基 Aの好ましい例としては、エチレン基、トリメチレン基テトラメチレン基、ペンタメチレン基、 3 , 3 —ジメチルペン夕メチレン基、ォク夕メチレン基等の炭素数 2 ~ 1 0の分岐していても良いアルキレン基、 2—ブテニレン基、 3 —ペンテ二レン基等の炭素数 4 ~ 1 0の分岐していても良いアルケニレン基、 2—ブチニレン基、 3—ペンチ二レン基等の炭素数 4：〜 1 0の分岐していても良いアルキニレン基が挙げられ、卜リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基が特に好ましい。

更に、基および Z_sについて、好ましい例としては、点線結合が存在せず、が水素原子で Z_sが水酸基であるものや、 Ziと Z_s が一緒になって酸素原子または - N O Riを示すものが挙げられる。また、基 - N O R,中の Riの好ましい例としては、水素原子、メチル基、ェチル基、イソプロピル基等の炭素数 1〜4の分岐していても良い.アルキル基、フエニル基または 1以上の上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で笸換されたフエニル基等のァリール基、ベンジル基、ジフエ二ルメチル基等のァラルキル基が挙げられ、この際、芳香璟部が 1以上の上記これら上記ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基で置換されていても良い。これらの中で、水素原子およびメチル基が特に好ましい。 · 更にまた、基 - Yの好ましい例としては、基

において、 R_SR₃が同一または異なって、水素原子、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基などの低級アルキル基、 3 —メトキシブロピル基、 2—フエノキシェチル基、 2— （ 2—メトキシフエニルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシ基もしくは置換されていても良ぃァリールォキシ基で置換されたアルキル基、フエニル基、 2 —メ卜キシフエニル基等の置換されていても良いァリール基または 2— ( 3 , 4 — ジメトキシフエ二ル）ェチル基等の置換されていても良ぃァラルキル基が挙げられ、または、ピぺラジン、ホモピぺラジン、ピペリジン、ィミダゾ一ル等から誘導される 1 価の基で代表される複素環基が挙げられ、これらは置換されていても良く、例えばより好ましいものとして次の複素璟基が挙げられる。

ハし 2/m

[式中、および R ₆は、水素原子または分岐していても良いアルキル基、好ましくは水素原子またはメチル基、ェチル基等の低級ァルキル基を^ し、 Wが C一 R _e ( R _eは、好ましくは水素原子またはメチル基、ェチル基等の炭素数 1 ~ 4のアルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）である場合は、 mは 0 、 1 または 2 、好ましくは 1 であり、 B は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは 2 —プロべ二レン基）、置換されていても良いフエニルメチレン基、置換されていても良いヒドロキシメチレン基、置換されていても良い環状もしくは非環状ァセタール基を示し、このうち、カルボニル基が特に好ましい。置換していても良い環状もしくは非環状ァセタールの例としては、

— C — — C— f 、0 、0 —八

H₃C0 OCH H5C2O OC2H5 等が挙げられる。

Wが窒素原子である場合は、 mは 1または 2、好ましくは 1であり、 Bはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基（好ましくはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは 2—プロぺニレン基）、置換されていても良いフエニルメチレン基である。

また、 nは 0または 1であり、 Dは置換されていても良いァリ一ル基または置換されていても良い芳香族複素環基、好ましくは、フェニル基、 1以上の上記ハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基で置換されたフエニル基またはピリミジニル基、ピリジル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソキサゾリル基もしくはフリル基であり、好ましくは、フエニル基またはハロゲン原子もしくはァルコキシ基で置換されたフエニル基である ]

本発明化合物（I) および（Π) 中には、異性体が存在するものも多く含まれるが、本発明においてはこれらの異性体すベてを含む。例えば、ピロロアゼビン環の 4位にヒドロキシィミノ基または 0 一置換ヒ卜-口キシィミノ基を有する場合、（ E ) —異性体と（ Z ) 一異性体が存在するが、本発明化合物にはこれら値々の異性体およびこれらの混合物を含む。

本発明のピロロアゼビン化合物（I) および（Π) は、種々の方法により製造することができるが、例えば以下に示す方法の何れかにより製造することが好ましい。

方法 1 ：

ピロロアゼビン化合物（I) および（II) のうち、と Z_sが一緒になって酸素原子を示す化合物（la) および（Ila) は、次の反応式に従い、一般式（III) で表される化合物を式（V) で表される化合物に変換し、次いでこの化合物（V) に式（π) で表わされる含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。

(III)

(式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有し、 Xおよび X' は同一または異なってァミノ基と容易に交換しうる基を示す）

化合物（ΠΙ ) から化合物（V) への変換は、化合物（ΠΙ ) を無機もしくは有機塩基で処理した後、化合物（IV) を反応させるか、またはこれら塩基の共存下、化合物（III ) に化合物（IV) を作用させることにより行なわれる。化合物（IV) の基 Xおよび X' における、ァミノ基と容易に交換しうる基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メタンスルホ二ノレォキシ基のようなアルキルスルホニルォキシ基または P— トルェンスルホニルォキシ基のようなァリールスルホニルォキシ基等が挙げられる。また、無機もしくは有機塩基としては、水素化ナ卜リゥム、水素化カリウム、 n—ブチルリチウム、カリウム t 一ブトキシド等が挙げられる。更にこの反応に使用される溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ口リドン、ジメチルスルホキシド等が例示され、反応は一 2 0 °C〜還流温度で行なわれる。

化合物（V) と含窒素化合物（VI) を反応させ、化合物（la) おょぴ（Ila) を製造するには、前記の溶媒またはメタノール、ェ夕ノール、プロパノール、ブ夕ノールなどの溶媒中で、化合物（V) に含窒素化合物（VI) またはその有機酸もしくは無機酸塩を、必要に応じてトリェチルァミン、ビリジン、コリジン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5.4.0 ] ゥンデク一 7—ェン（ D B U ) 、カリウム t—ブトキシドなどの有機塩基や、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基と共に、また、必要に応じ、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化力リウムなどのヨウ化物を添加して、 0 〜 1 5 0 °Cで反応させれば良い。上記反応においては、反応条件の変更によって化合物（la) および（Ila) の生成割合を変化させることが可能である。一例を示せば、反応の際にヨウ化ナトリウムを添加することにより、化合物 (la) の割合を著しく増加させることができる。

含窒素化合物（VI) の例としては、ジメチルァミン、イソブロビルァミン、 tーブチルァミン、 3 —フエニルプロビルアミン、 2— フエノキシェチルァミン、 N—メチル一 3， 4ージメトキシフエネチルァミン、 N—ブロビル一 2— （ 8—ヒドロキシ— 1 , 2 , 3 , 4 ーテ卜ラヒドロナフチル）ァミン、 1一エトキシカルボ二ルビペラジン、 1 —フエ二ルビペラジン、 1 一（ 2 —メトキシフエニル）ピペラジン、 1 — ( 3 —メトキシフエニル）ピぺラジン、 1 一（ 4— メトキシフエ二ル）ピぺラジン、 1 一（ 2 — クロ口フエニル）ピぺラジン、 1 — ( 3 — クロ口フエニル）ピぺラジン、 1 一（ 4— クロ口フエニル）ピぺラジン、 1 一（ 4一フルオロフェニル）ピペラジン、 1 一（ 2 - ピリジル）ピぺラジン、 1 — ( 2 — ピリミジル）ピペラジン、 1 一ベンジルピペラジン、 1 ージフエ二ルメチルビペラジン、 1 一シンナミルビペラジン、 1 一（ 1， 4一べンゾジォキサン一 2 —イノレメチル）ピぺラジン、 1 —ベンゾィルビペラジン、 1 一（ 4 一べンジルォキシベンゾィル）ピぺラジン、 1 一（ 4 ーヒドロキシベンゾィル）ピぺラジン、 2 —フロイルビペラジン、 4 ーフェニルビペリジン、 4一ベンジルピペリジン、 α , α— ビス（ 4 一フルオロフェニル）一 4ーピペリジンメタノール、 4— ( ジフエ二ルメトキシ）ピぺリジン、 4— ( 4一フルォロベンゾィル）ビペリジン、 4 一べンゾィルビペリジン、 4一（ 4—メトキシベンゾィル）ピぺリジン、 4 一（ 4 一クロ口べンゾィル）ピぺリジン、 3 — ( 4 一フルォロベンゾィゾレ）ピぺリジン、 3 —ベンゾィルピロリジン、 3 — （ 4一フルォ口べンゾィル）ピロリジン、 4— ( 4 一フルォロフエノキシ）ピぺリジン、 4 一 [ ( 4一フルオロフェニル）チォ ] ピぺリジン、 4— [ ( 4一フルオロフェニル）スルフィエル ] ピぺリジン、 4一 [ ( 4 一フルオロフェニル）スルフォニル ] ピベリジン、 4一（ 4一フルォロベンゾィル）ピぺリジンエチレンァセ夕 —ル、イミダゾ一ル等が挙げられ、これらは何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じた方法で容易に製造される化合物である。なお、上記反応において出発原料として用いられる化合物（III ) は新規化合物であるが、これらは、例えば、次式にしたがって式 (X) で表される 1位置換ピロ一ルー 2 —カルボン酸またはその誘導体を一般式（XI ) で表されるーァラニン若しくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させ、必要に応じて脱保護して一般式（χπ) で表される化合物を得、この化合物を閉環せしめることにより製造することができる。

(X) (XI )

(XII )

(式中、 IIは前記した意味を有し、は水素原子若しくはカルボキシル基の保護基を、 Qは水酸基またはァミノ基と容易に交換しうる基を示す）

化合物（X ) の基 Qにおけるァミノ基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。また、化合物（XI ) の基 R₇において、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロビル基、イソプロビル基、 n—プチル基、イソプチル基、 t一ブチル基等の低級アルキル基；ベンジル基、 9 —アンスリルメチル基等の CT〜 C₂Bァラルキル基のほか、「プロテクティブグルーブスインオーガニックシンセシス ( Protective Groups in Organic Synthesis ) 」 (T.W. Greene 著； JohnWiley k Sons社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。

また、化合物（XII ) の合成には、「コンペンディウムォブォ —ガニヅクシンセチヅクメソヅズ ( Compendium of Organic Synthetic Methods ) 」（ WILEY- INTERSCIENCE ; A Division of Joh n Wiley k Sons社）等に記載の多様な方法を利用することができる。

その一例としては、 1位置換ピロ一ルー 2 —力ルボン酸（化合物 (X ) 中、 Q = O H ) と、化合物（XI ) で表される /5—ァラニン若しくはその誘導体またはそれらの有機若しくは無機塩を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジェチルリン酸シアニド（ D E P C ) 、ジフエニルリン酸アジド（ D P P A ) 、ジシクロへキシルカルボジイミド（ D C C ) 、 1 ーェチルー 3 — ( 3 — ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 2— ョ一ドー 1 — メチルピリジニゥムアイオダィド等の有機化合物または四塩化ケィ素、四塩化スズなどの無機化合物で処理する方法、 1位置換ピロ一ルー 2 —カルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、 p — 二卜口フエニルエステル等の活性エステル等とした後、必要に応じて有機または無機塩基の存在下、化合物（XI ) と反応させる方法等を挙げることができる。

得られた化合物（XII ) は、必要に応じて酸若しくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な手段によって保護基を除去した後、環化反応に付される。

この環化反応は、化合物（XII ) をメタンスルフォン酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸などの無機酸と共に、又はこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温〜 1 7 0 ° (：、好ましくは 8 0〜 1 2 0 °Cで処理することにより行なわれる。

この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えても良い。また、環化反応として、化合物（XII) に、必要に応じて触媒を添加した後、塩化ォキサリル、塩化チォニル、臭化チォニル、臭化ォキサリル、ホスゲン、三塩化リン、三臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル等で処理して対応する酸ハロゲン化物とし、これをジクロロメタン、 1， 2 —ジクロロェ夕ン、ニトロメ夕ンなどの溶媒中、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フヅ化ホウ素 ' ェ一テル錯体、四塩化スズ等のルイス酸の存在下、一 2 0 ^eC〜還流温度で処理することによって、または酢酸中で加熱することによっても実施できる。

上記の方法により得られた化合物（III) は、そのまま本発明化合物（I) または（Π) を製造するための原料とすることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマ卜グラフィ一により精製してから利用しても良い。

方法 2 ：

ピロロアゼビン化合物（I) のうち、 Z_tおよび Z_sが一緖になつて酸素原子を示す化合物（la) は、次の反応式に従い一般式（III) で表される化合物に一般式（VII) で表される含窒素化合物またはその塩を反応させることにより得られる。

(III) (la)

(式中、 A、 R、 X および Yは前記した意味を有する）

化合物（ΙΠ) から化合物（la) への変換は、方法 1 に示した化合物（III ) から化合物（V ) への変換と同様条件で実施できる。

方法 3 ：

ピロロアゼピン化合物（I ) のうち、 Z iおよび Z₂が一緖になつて N O を示す化合物（ lb ) は、次に示す反応式に従い、 ① 前記の反応で得られる化合物（ la ) に式（VIII ) で表されるヒドロキシルアミン若しくはその誘導体またはそれらの塩を作用させるか、 ② 同じく前記の化合物（V ) に、ヒドロキシルァミン若しくはその誘導体（VIII ) またはそれらの塩を作用させた後、含窒素化合物（VI ) またはそれらの塩を作用させることにより製造される。

4

(V) (la)

(IX) (lb)

(式中、 A、 R、 Rt v Xおよび Yは前記した意味を有する）上記の化合物（la) または（V ) と、ヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VIII) との反応は、必要に応じて、ビリジン、卜リエチルァミン、コリジン、 D B U、酢酸ナトリウムなどの有機塩基や炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥムなどの無機塩基の存在下実施され、ヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VIII ) としては、その有機酸塩若しくは無機酸塩も利用することができる。

この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例えば、メタノール、ェ夕ノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシドなどを用い、 0 °C〜還流温度、好ましくは 0 °C〜； L 0 0 °Cで行なわれる。

上記反応において、化合物（V) と化合物（VIII ) を反応させた時に得られる化合物（IX) は、更に方法 1 に示した方法により含窒素化合物（ VI ) と反応させ、化合物（ lb ) に導くことができる。化合物（lb) の製造に当り、化合物（V) にヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VIII ) を反応させるか、化合物（la) に反応させるかは、含窒素化合物（VI ) の構造、性質によって定められる。すなわち、含窒素化合物（VI) の中に、例えばカルボニル基のようなヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VIII ) と反応する基がある場合に'は、化合物（ V ) にヒドロキシルァミンまたはその誘導体（VIII ) を反応させる方法を選択することが好ましい。

また、ピロロアゼピン化合物（II ) 中、および Z₂が一緒になつて N 0 で表される化合物（lib) は、次に示す反応式に従い、上記と全く同じ方法で製造することができる。

(Ila) (lib) (式中、 A、 E、 R_tおよび Yは前記した意味を有する）

方法 4 _:

ピロロアゼピン化合物（I) および（II) のうち、が水素原子で、 Z_sが水酸基で表される化合物（Ic) および（lie) は、次式に従い、前述の反応式で得られる化合物（la) または（Ila) を還元することにより得られる。

(la) (Ie)

(Ha) (lie

(式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する）

上記の反応は、一般式（la) または（Ila) で表される化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シァノホゥ素ナトリウム、水素化トリ n—ブチルスズ等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、 — 7 8 °C〜還流温度、好ましくは、一 2 0 °C 〜室温で処理することにより得られる。

また、ラネ一二ヅケル等を使用する接触還元によっても化合物 (la) および（Ila) をそれぞれ化合物（Ic ) および（lie ) へと変換することができる。

方法 5 ：

ピロロアゼピン化合物（ I ) および（II ) のうち、点線が存在して二重結合を示し、 Z ,が水素原子である化合物（Id ) および（ lid ) は、次式に従い、前述の反応で得られる化合物（Ic) および（ lie ) を脱水処理することにより製造される。

(Ic ( Id )

(lie ) did) (式中、 A、 Rおよび Yは前記した意味を有する）上記反応は、一般式（Ic) または（lie) で表される化合物を、必要に応じて水、メタノール、エタノール、クロ口ホルム、トノレエン、酢酸ェチル等の溶媒中、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等の酸により、 — 2 0 °C~ 1 0 0 °C、好ましくは、一 20。C〜室温の条件で処理することにより得られる。

また、一般式（Ic) または（lie) で表される化合物に、必要に応じてジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホニルクロライド、 p— トルエンスルホニルクロライド、三塩化リン、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等とトリェチルァミン、コリジン、ピリジン等の塩基を作用させても化合物（Id) または (lid ) へ変換することができる。

以上のようにして得られた本発明化合物（I) および（Π) は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩とした後、再結晶、カラムクロマ卜グラフィ一等の手段で精製することもできる。

ピロロアゼビン化合物（I) および（II) をその塩とするために利用される酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸およびマレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、酢酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸、アジビン酸、パルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることができる。

叙上の如くして得られる本発明のピロロアゼピン化合物（I) および（II) ならびにそれらの塩は、後記試験例で示す如く抗セロ卜ニン作用および抗作甩を有し、また、毒性試験の結果、安全性の高いものであった。したがって本発明化合物は、虚血性心疾患や高血圧症な'どの循環器系疾患治療剤として利用することができる。本発明のピロロアゼビン化合物（I) または（II) を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与しても良いが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形とし、投与することもできる。医薬としての投与剤形の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カブセル剤、シロップ剤等の経口投与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げることができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体もしくは固体の希釈剤または担体を使用することができる。このような希釈剤や担体の例としては、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビヅト、シクロデキス卜リン、トラガカン卜、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメチルセル口 —ス、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げられる。

本発明化合物を医薬として使用する場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体重、状態等により異なるが、経口投与の場合、 —般に 0. 1 〜 1 0 0 0 m g/曰程度とすれば良い。次に実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はなんらこれら実施例等に制約されるものではない。

実施例 1

ベンジル 3 — [ 2 — （ 1 一メチルピロ一ル）力ルポキサミド ] プロピオネート（化合物 1 ) の合成：

1 一メチル— 2 — ピロ一ルカルボン酸 3 7.5 4 g ( 3 0 0 m m o 1 ) 、 ?—ァラニンべンジルエステル · トシル酸塩 1 2 6.5 1 g ( 3 6 0 m m o 1 ) 、ジェチルシアノホスホネート 5 8.7 6 g ( 3 6 0 m m 0 1 ) のジメチルホルムアミド（ D M F ) ( 4 0 0 m 1 ) 溶液中へ、冷却攪拌下に卜リエチルァミン 7 2.8 6 g ( 7 2 O m m o l ) -の D M F ( 1 0 0 m l ) 溶液をゆっくり加え、室温で 1 5時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸ェチルーベンゼン（ 3 ： 1 V/V) 1 1 を加え、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液、水、 5 % —塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し、得られる油状物をへキサンで、処理すると結晶化する。この結晶をへキサンで洗浄後、齚酸ェチル一イソプロピルェ一テルから再結晶すると、標題化合物 6 8 - 6 0 g (収率 8 0 % ) が得られる。

形状：無色針状晶

融点： 6 1.0— 6 2.0 °C

実施例 2

実施例 1 において、 1一メチル - 2— ピロ一ルカルボン酸のかわりに 1 ーェチルー 2— ピロ一ルカルボン酸、 1 一べンジルー 2— ピ口一ルカルボン酸を使うと、それぞれ化合物 2 , 3が得られる。

( 化合物 2 )

ベンジル 3— [ 2 - ( 1ーェチルビロール）カルボキサミド ] プロピオネート

( 化合物 3 )

ベンジル 3— [ 2— （ 1—ベンジルビロール）カルボキサミド ] プロビオネ一ト

実施例 3

3 — [ 2— （ 1 ーメチルビロール）カルボキサミド ] ブロビオン酸（化合物 4 ) の合成：

実施例 1で得られる化合物 1、 2 7.7 8 g ( 9 7 m m o 1 ) および 5 %—パラジウム炭素 2.78 gのテトラヒドロフラン（ T H F ) ( 3 5 0 m l ) 懸濁液を水素気流（常圧）中で、激しく攪拌する。シリカゲル薄層クロマ卜グラフィ一にて原料の消失を確認後、反応混合物を瀘過し、不溶物を T H Fで洗浄する。瀘液と洗液を合せて減圧濃縮すると、 1 8.9 6 g (収率 9 9 % ) の標題化合物を得られる。

本品は十分に純粋であるが、必要に応じてクロ口ホルム一へキサンより再結晶できる。

形状：無色針状晶融点： 1 3 5.0 — 1 3 7.0 °C

実施例 4

実施例 3で化合物 1 のかわりに化合物 2 , 3を用いると、それぞれ化合物 5， 6が得られる。

( 化合物 5 )

3 - [ 2 - ( 1 ーェチルビロール）カルポキサミド ] プロピオン酸

( 化合物 6 )

3 — [ 2— （ 1 一ベンジルピロール）カルボキサミド ] プロピオン酸

実施例 5

1 —メチルー 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 - c ] ァゼピン - 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 7 ) の合成：実施例 3で得られた化合物 4、 2 8.0 g ( 1 3 m m o 1 ) とポリリン酸（ 8 0 % ) 1 0 0 0 gの混合物を 1 0 0 °Cで 3 0分間激しく攪拌する。反応混合物を水水（ 2 1 ) 中にあけ、水層を塩ィ匕ナトリウムで飽和後、クロ口ホルムで抽出する。クロ口ホルム層を飽和塩化ナ卜リゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。

得られる粗結晶を活性アルミナとしてメルク社の A r t . 1 0 9 7 を使用するアルミナカラムクロマトグラフィー（ 3 % メタノ一ルークロロホルム）で精製すると 1 7. l g (収率 6 7 % ) の標題化合物が得られる。

本品は十分に純粋であるが必要に応じてァセトニ卜リルより再結晶できる。

実施例 6

実施例 5 において、化合物 4のかわりに、それぞれ化合物 5 、 6 を用いると、それぞれ化合物 8、' 9が得られる。

( 化合物 8 ) 1ーェチルー 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 9 )

1一ベンジル一 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H， 5 H ) —ジオン

実施例 7

7 - ( 3—クロ口プロピル）一 1 一メチル— 6 , 7 —ジヒド口ピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン（化合物 1 0 ) の合成：

水素化ナトリウム（ 6 0 % ) 0.8 0 g ( 2 0 mm o l ) を D M

F ( 1 1 0 m l ) に懸濁し、実施例 5で得られた化合物 7、 3.5 6 g ( 2 0 m m o 1 ) の D M F ( 1 0 m l ) 溶液を窒素気流中、氷冷攪拌下に加えた後、 6 0 °Cで 1 0分間攪拌する。次いで、反応混合物を水冷し、攪拌下に 1 , 3 —ジクロ口プロパン 9.0 4 g ( 8 0 m ra o 1 ) を加え、 0 ^eCで 1時間、室温で 3 0分間攪拌する。反応混合物を減圧瀵縮し、得られる油状物に酢酸ェチルーベンゼン（ 3 ： 1 V/V) 5 00 m lを加えて、 1 0 %—クェン酸水溶液、水、飽和食塩水の頫に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる油状物をシリカゲルとしてメルク社の A r t .9 3 8 5 (以下の実施例についても同一の物を使用）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 1 ) にて精製すると 1.8 4 g (収率 3 6 % ) の標題化合物が得られる。

本品は十分に純粋であるが、必要に応じて、イソプロビルエーテルより再結晶できる。

実施例 8

実施例 7において、 1， 3 —ジクロロブ口パンにかえて、それぞれ 1 , 4—ジブロモブタン、 1 , 5 —ジクロ口ペンタンを使用すると、それぞれ化合物 1 1、 1 2が得られる。 ( 化合物 1 1 )

7 - ( 4ーブロモブチル）一 1 ーメチルー 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン

( ィ匕合物 1 2 )

7 — （ 5 — クロ口ペンチル）一 1 ーメチルー 6， 7 -ジヒドロピロロ [ 2 , 3— C ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) -ジオン実施例 9

実施例 7 において、化合物 7 にかえて、それぞれ化合物 8、 9を使用すると、それぞれ化合物 1 3、 1 4が得られる。

( 化合物 1 3 )

7 - ( 3 — クロ口プロピル）一 1 ーェチルー 6 , 7 — ジヒドロピロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン

( ィ匕合物 1 4 )

1 —ベンジル一 7 — ( 3 — クロロブ口ピル） — 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピンー 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン実施例 1 0

7 - ( 3 — クロロブ口ビル）一 4 — ヒドロキシィミノ一 1 — メチルー 4 , 5， 6 , 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 _ c ] ァゼピン— 8 ( 1 H ) —オン（化合物 1 5 ) の合成：

実施例 7で得られる化合物 1 0、 3 7 1 m g ( 1. 5 m m o 1 ) および塩酸ヒドロキシルァミン 1 2 1 m g ( 1. 7 4 m m o l ) のピリジン（ 2 5 m l ) 溶液を 7 0 °Cで 8時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にクロ口ホルムを加え、これを半飽和炭酸力リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン = 1 ： 1 ) で精製すると 1 9 0 m g (収率 4 9 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 1

実施例 1 0 において、化合物 1 0 にかえて化合物 1 3 を使用すると、化合物 1 6が得られる。

( 化合物 1 6 )

7 - ( 3—クロ口プロピル）一 1 一ェチル一 4—ヒドロキシイミノー 4 , 5 , 6， 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) —オン

実施例 1 2

1 —メチルー 7— [ 4 - ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 ーィル）ブチル] — 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼピンー 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 1 7 ) の合成：実施例 8で得られる化合物 1 1、 1 5 7 m g ( 0.5 mm o l ) 、 1 一フエ二ルビペラジン 243 m g ( 1.5 m m o 1 ) およびヨウ化ナトリウム 7 5 m g ( 0.5 m m o 1 ) の D M F ( 1 5 m l ) 濁液を室温で 3時間攪拌後、溶媒を減圧留去する。残渣に酢酸ェチルーベンゼン（ 3 ： 1 V/V) と水を加えて分液し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の腹に洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧昝去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ 3 %メタノールークロロホルム）で精製すると 1 9 0 m " (収率 9 6 % ) の標題化合物が得られる。

本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸ェチルーェチルェ一テルより再結晶できる。

実施例 1 3

実施例 1 2において、化合物 1 1 にかえて、それぞれ化合物 1 0、 1 3および 1 4を用い、 8 0〜 1 0 0 °Cで同様に反応を行うと、それぞれ化合物 1 8、 1 9および 20が得られる。

( 化合物 1 8 )

1ーメチルー 7— [ 3 - ( 4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル）ブロビル] — 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — C ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 1 9 ) 1 一ェチル _ 7 — [ 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロピル ] — 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 2 0 )

1 一べンジルー 7 — [ 3 — （ 4 一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）プロピル ] - 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 _ c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 1 4

実施例 1 2 において、 1 — フエ二ルビペラジンにかえて 4 -フエ二ルビペリジンを用い、同様に実施すると化合物 2 1が得られる。

( 化合物 2 1 )

1 ーメチルー 7 — [ 4 - ( 4一フエ二ルビペリジン— 1 一ィル）ブチル] — 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 1 5

実施例 1 2 において、化合物 1 1および 1 一フエ二ルビペラジンをそれぞれ化合物 1 0および 1 一（ 3 — メトキシフエニル）ピペラジンにかえ、 8 0 Cで同様に反応を行うと化合物 2 2が得られる。

( 化合物 2 2 )

7 — [ 3— [ 4 - ( 3 — メトキシフエニル）ピぺラジン一 1 ーィル ] プロピル ] 一 1 ーメチルー 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン

実施例 1 6

7 — [ 3 - [ 4 一（ 4 ーメトキシフエ二ル）ビぺラジン一 1 —ィル ] プロビル ] — 1 —メチル一 6， 7 — ジヒドロピロ口

[ 2 , 3 - c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン（化合物 2 3 ) の合成：

実施例 7で得られた化合物 1 0、 2 0 0 m g ( 0.7 9 m m o 1 ) 、 1 一（ 4ーメトキシフエニル）ビぺラジン ·二塩酸塩 6 2 3 m s: ( 2. 3 6 m m o 1 ) 、炭酸カリウム 6 5 2 m g ( 4. 7 2 m m o 1 ) およびヨウ化ナトリウム 1 1 8 m g ( 0 . 7 9 ra m o 1 ) の Ό M F ( 2 0 m l ) 懸濁液を、 8 0 °Cで 6 時間撩拌後、実施例 1 2 と同様の処理を行うと 1 5 5 m g (収率 4 8 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 1 7

実施例 1 6 において 1 — ( 4ーメトキシフエニル）ピペラジン' 二塩酸塩にかえてそれぞれ 1 一（ 2 — ピリミジニル）ビぺラジン- 二塩酸塩、 4 一（ 4一フルオロフエノキシ）ピぺリジン塩酸塩、 4 - ( 4一フルオロフェニルチオ）ピぺリジン塩酸塩、 2 —フエノキシェチルァミンを使用し、同様に反応を行うと、それぞれ化合物 2 4、 2 5、 2 6、 2 7が得られる。

( 化合物 2 4 )

1 ーメチルー 7 — [ 3 — [ 4 一（ 2 —ピリミジニル）ピぺラジン一 1 —ィル] プロビル] 一 6， 7—ジヒドロビロロ [ 2 , 3— C ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

( 化合物 2 5 )

7 - [ 3 - [ 4 - ( 4—フルオロフエノキシ）ビぺリジン一 1 — ィル] プロピル] 一 1 —メチルー 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) -ジオン

( 化合物 2 6 )

7 - [ 3 - [ 4 - ( 4一フルオロフェニルチオ）ビぺリジン一 1 —ィル ] プロビル] 一 1 ーメチルー 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 2 7 )

1一メチル一 7 — [ 3 — （ 2—フエノキシェチルァミノ）ブロビル] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) —ジオン

実施例 1 8 実施例 1 6 において、炭酸カリゥムのかわりにトリエチルァミンを使用し、 1 一（ 4 — メトキシフエ二ル）ピぺラジン ·二塩酸塩にかえて、それぞれ N— メチルー 3 , 4 — ジメトキシフエネチルアミン塩酸塩、 4 _ ( 4 _ フルォ口べンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を使用し、同様に反応を行うと、それぞれ化合物 2 8 、 2 9が得られる。

( 化合物 2 8 )

1 _メチル— 7 — [ 3 — [ N— メチル— N— [ 2 - ( 3 , 4— ジメトキシフエニル）ェチル ] ァミノ ] プロピル ] 一 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) — ジォン

( ィ匕合物 2 9 )

7 — [ 3 — [ 4一（ 4— フルォロベンゾィル）ピぺリジン— 1 一ィル ] プロピル ] — 1 一メチル一 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 1 9

実施例 1 6 において、化合物 1 0および 1 一（ 4 —メトキシフエニル）ピペラジン '二塩酸塩にかえて、化合物 1 3および 4一 ( 4 一フルォロベンゾィル）ピぺリジン塩酸塩を用い、同様に反応を行うと、化合物 3 0が得られる。

( 化合物 3 0 )

1 ーェチルー 7 — [ 3— [ 4一（ 4 — フルォ口べンゾィノレ）ピぺリジン一 1 —ィル ] プロピル ] — 6， 7 - ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン

実施例 2 0

7 - [ 3 — [ 4— （ 4一フルオロフェニル）ピぺラジン— 1 一ィル ] プロビル ] 一 1 一メチル一 6 , 7 — ジヒドロピロ口

[ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 3 1 ) の合成：

6 0 %—水素化ナトリウム 48 0 m g ( 1 2 m m 0 1 ) の D M F ( 6 0 m l ) 懸濁液へ、冷却攪拌下に実施例 5で得られた化合物 7、 1.7 8 ( 1 0 ra m 0 1 ) の D MF ( 20 m l ) 溶液をゆっくり加え、反応混合物を室温で 1時間、 40 °Cで 1 0分間攪拌する。室温で反応混合物に 1 一（ 3—クロロブ口ビル） — 4一（ 4一フルォ口フエニル）ピぺラジン 3.8 5 g ( 1 5 mm o l ) の D M F ( 20 m l ) 溶液を加え、室温で 1 6時間攪拌する。

反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン（ 2 ： 1 V/V) を加え、有機層を半飽和炭酸カリウム水溶液、水（ 3回）、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→ 5 %メタノ一ルークロロホルム）で精製すると、 1. 7 l g (収率 43 % ) の摞題化合物が得られる。

実施例 2 1

実施例 2 0において、化合物 7 にかえて化合物 8を用いて同様に反応を行うと化合物 3 2が得られる。

( 化合物 3 2 )

1 一ェチル— 7— [ 3— [ - ( 4一フルオロフェニル）ビペラジン一 1一ィル] ブロビル ] 一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 22

7 — [ 5 - ( 1 —イミダゾリル）ペンチル] — 1 —メチルー 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— C ] ァゼビン一 4, 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン（化合物 3 3 ) の合成：

イミダゾール 6 8 m g ( 1 m m 0 1 ) と水素化ナトリウム（ 6 0 % ) 4 0 ra g- ( 1 m m o 1 ) の D M F ( 1 5 m l ) 懸濁液を窒素気流中、室温で 1時間攪拌し、この中へ実施例 8で得られた化合物 1 2、 2 8 3 ra g" ( 1 m m o 1 ) の D M F ( 5 m l ) 溶液をゆつくり加えた後、 8 0 °Cで 1 6時間攪拌を続ける。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→ 1 0 %メタノール-クロ口ホルム）で精製すると 8 4 m g: (収率 2 7 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 2 3

1 ーメチルー 8 — [ 3 — （ 4一フエ二ルビペリジン一 1 ーィル）プロポキシ ] — 5 , 6 - ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン— 4 ( 1 H ) 一オン（化合物 3 4 ) の合成：

実施例 7で得られた化合物 1 0 、 3 0 0 m g ( 1. 1 8 m m o 1 ) 、 4一フエ二ルビペリジン 5 7 0 m g ( 3.5 3 m m o 1 ) および炭酸カリウム 4 8 8 m g ( 3.5 3 m m o 1 ) の D M F ( 3 0 m l ) 懸濁液を 8 0 °Cで 1 5時間攪拌する。反応混合物に酢酸ェチルーベンゼン（ 3 ： 1 V/V ) ( 40 0 m l ) を加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチルーへキサン = 2 ： 1 ) で精製すると、最初の分画より 2 7 0 m g (収率 6 0 % ) の標題化合物が得られる。

更に、次の分画より、化合物 3 5が得られる。

( 化合物 3 5 )

1 ーメチルー 7 — [ 3 — （ 4一フエニノレビペリジン一 1 ーィノレ）プロピル ] — 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4， 8 ( 1 H , 5 H ) — ジオン

実施例 24

実施例 2 3で、 4一フエ二ルビペリジンにかえて、 1 一（ 2 — メトキシフエニル）ピぺラジン、 1 一フエ二ルビペラジンを用いると、それぞれ化合物 3 6 、 3 7 、および化合物 3 8、 1 8が頋に得られる。

( 化合物 3 6 )

8 - [ 3— [ 4 - ( 2 — メトキシフエニル）ピぺラジン一 1 -ィル ] プロポキシ ] 一 1 一メチル一 5 , 6 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 一 c ] ァゼピン一 4 ( 1 H ) 一オン ( 化合物 3 7 )

7 - [ 3— [ 4 - ( 2—メトキシフエ二ル）ビぺラジン一 1 —ィル] プロピル] 一 1 一メチル一 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

( 化合物 3 8 )

1—メチルー 8— [ 3— （ 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）プロボキシ] 一 5， 6 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼビン一 4 ( 1 H ) —オン

( 化合物 1 8 )

1 ーメチルー 7— [ 3— （ 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）プロビル] — 6， 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H , 5 H ) ージオン

実施例 25

4—ヒドロキシー 1 ーメチルー 7— [ 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロビル] — 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン（化合物 3 9 ) の合成：

実施例 1 3で得られた化合物 1 8、 1 5 8 m g- ( 0. 1 m m o 1 ) をメタノール（ 1 5 m l ) に溶解し、冷却攪拌下に水素化ホウ素ナトリウム 3 1 m g ( 0.8 3 m m o 1 ) を徐々に加え、 0 °Cで 3 0分間、室温で 2時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧溘縮し、得られる耝生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノール— クロ口ホルム）で精製すると 140 m g (収率 8 9 % ) の標題化合物が得られる。

本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸ェチルより再結晶できる。

実施例 26

実施例 25 において、化合物 1 8 にかえて、それぞれ化合物 3 1、 3 6 を用いて同様に反応を行うと、それぞれ化合物 4 0 、 4 1が得られる。

( 化合物 4 0 )

7 - [ 3— [ 4— ( 4— フルオロフェニル）ピぺラジン一 1 ーィル ] プロピル ] 一 4ーヒドロキシ— 1 一メチル一 4 , 5 , 6 , 7 — テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 — C ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) —オン

( 化合物 4 1 )

4— ヒドロキシ一 1 ーメチルー 8 — [ 3 — [ 4 一（ 2 —メトキシフエニル）ピぺラジン一 1 一ィル ] プロポキシ ] — 1， 4， 5 , 6 -テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン

実施例 2 7

1 —メチルー 7 — [ 3 - ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロピル ] 一 6， 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン（化合物 4 2 ) の合成：

実施例 2 5で得られた化合物 3 9 、 l O O m g ( 0.2 6 m m o l ) をクロ口ホルム（ 1 0 m l ) に溶解し、飽和塩化水素ークロロホルム溶液（ 6 m l ) を加えて、室温で 1時間攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液とクロ口ホルムを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノール - クロ口ホルム）で精製すると 5 0 m g (収率 5 3 % ) の標題化合物が得られる。

実施例 2 8

実施例 1 6 において、化合物 1 0および 1 — ( 4ーメトキシフエニル）ピぺラジン '二塩酸塩にかえて、化合物 1 5および 4 一 ( 4 フルォ口べンゾィル）ピぺリジン塩酸塩、化合物 1 6および 4 一 ( 4一フルォロベンゾィノレ）ピぺリジン p — トノレエンスルホン酸塩を用いて同様に実施すると、それぞれ化合物 4 3および 4 4が得られる。 ( 化合物 43 )

7— [ 3— [ 4 - ( 4—フルォロベンゾィル）ビぺリジン一 1一ィル ] プロピル] 一 4—ヒドロキシイミノー 1 —メチル一 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2， 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) —オン

( 化合物 44 )

1 ーェチルー 7— [ 3— [ 4 - ( 4一フルォロベンゾィル）ピぺリジン一 1一ィル] プロビル] 一 4ーヒドロキシイミノー 4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン

実施例 29

4ーヒドロキシイミノー 1 ーメチルー 7— [ 3 - ( 4一フエ二ルビペラジン一 1 一ィル）プロビル] 一 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) -ォン（化合物 4 5 ) の合成：

実施例 1 3で得られた化合物 1 8、 1.0 7 3 g¹ ( 2.8 2 m m o 1 ) および塩酸ヒドロキシルァミン 0.2 7 5 g ( 3.3 8 m m o 1 ) のピリジン（ 5 0 m l ) 溶液を 7 0 °Cで 1 4時間攪拌する。' 溶媒を減圧留去し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出する。クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製すると、 1. 0 74 & (収率 9 6 % ) の摞題化合物が得られる。

本品は十分に純粋であるが、必要に応じてメ夕ノ一ルーィソプロビルエーテルより再結晶できる。

実施例 30

実施例 2 9 において、塩酸ヒドロキシルアミンにかえて 0—メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いると化合物 4 6が得られる。 ( 化合物 4 6 )

4—メトキシィミノ一 1 -メチル一 7 — [ 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 -ィル）ブロピル ] — 4， 5， 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) — オン

実施例 3 1

実施例 2 9 において、化合物 1 8 にかえて、それぞれ化合物 1 9 、 2 0、 3 7、 2 2、 2 3、 3 5、 2 1および 1 7を使用すると、それぞれ化合物 4 7 4 8、 4 9、 5 0、 5 5 2、 5 3および 5 4が得られる。

( 化合物 4 7 )

1 ーェチルー 4 ヒドロキシィミノ 7 - [ 3 — ( 4 — フエニルビぺラジン一 1 ィル）プロピル ] 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒド口ピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン

( 化合物 48 )

1 —ベンジル一 4 — ヒドロキシイミノー 7— [ 3 — ( 4—フエ二ルビペラジン — 1 一ィル）プロピル ] 一 4， 5， 6 , 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン

( ィ匕合物 4 9 )

4ーヒドロキシィミノ一 7 — [ 3 — [ 4 一（ 2 —メトキシフエ二ル）ピぺラジン一 1 一ィル ] プロピル ] 一 1 ーメチルー 4 , 5 , 6， 7 — テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一ォン

( 化合物 5 0 )

4 ーヒドロキシイミノー 7 _ [ 3 — [ 4 一（ 3 — メ卜キシフエ二ル）ピぺラジン — 1 一ィル ] プロビル ] — 1 一メチル _ 4， 5， 6， 7 — テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) - ォン

( 化合物 5 1 )

4ーヒドロキシイミノー 7 — [ 3 — [ 4 - ( 4=ーメトキシフエ二ル）ピぺラジン一 1 一ィル ] プロピル] 一 1 ーメチルー 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2， 3— c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一ォン

( 化合物 5 2 )

4：ーヒドロキシイミノー 1 ーメチルー 7— [ 3 — （ 4—フエニルビぺリジン一 1—ィル）プロピル] — 4 , 5， 6， 7—テトラヒドロビロロ [ 2 , 3— c ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) 一オン

( 化合物 5 3 )

4ーヒドロキシィミノ一 1 —メチル一 7— [ 4 - ( 4—フエニルピぺリジン一 1—ィル）ブチル] — 4 , 5， 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン

( 化合物 5 4 )

4 -ヒドロキシイミノー 1 ーメチルー 7— [ 4 - ( 4一フエニルビぺラジン一 1 一ィル）ブチル ] — 4 , 5， 6 , 7—テ卜ラヒドロピロ口 [ 2 , 3— C ] ァゼビン一 8 ( 1 H ) —オン

実施例 3 2

4ーヒドロキシイミノー 1 —メチル一 7— [ 3— [ 4 - ( 2— ピリミジェル）ビぺラジン一 1 —ィル ] プロピル ] 一 4 , 5 , 6， 7—テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼピン— 8 ( 1 H ) —オン（化合物 5 5 ) の合成：

実施例 1 7で得られた化合物 24、 1 8 0 m g- ( 0.4 7 m m o 1 ) 、塩酸ヒドロキシルァミン 6 5 m g ( 0.9 4 m m o 1 ) および酢酸ナトリウム 7 7 m g ( 0.9 4 m m o 1 ) のメタノール（ 3 O m l ) 懸濁液を 1 9時間還流する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロ口ホルム（ 3回）で抽出する。有機雇を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5 %メタノールークロロホルム）で精製すると、 1 7 9 m g" (収率 9 6 % ) の標題化合物が得られる。実施例 3 3

実施例 3 2 において化合物 2 4 にかえてそれぞれ化合物 3 1 、 3 2、 2 5および 2 6 を使用するとそれぞれ化合物 5 6、 5 7、 5 8 および 5 9が得られる。

( 化合物 5 6 )

7— [ 3 — [ 4— ( 4— フルオロフェニル）ピぺラジン一 1 —ィル ] プロピル ] 一 4 - ヒドロキシイミノー 1 —メチル一 4 , 5 , 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — C ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一ォン

( 化合物 5 7 )

1 ーェチルー 7 — [ 3 — [ 4 - ( 4一フルオロフェニル）ピペラジン一 1 —ィノレ ] プロピル ] — 4— ヒドロキシィミノ一 4， 5 , 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン — 8 ( 1 H ) - ォン

( 化合物 5 8 )

7 — [ 3 — [ 4 - ( 4— フルオロフエノキシ）ピぺリジン一 1 一ィル ] プロピル〕 — 4ーヒドロキシィミノ一 1 —メチルー 4， 5，

6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) 一オン

( 化合物 5 9 )

7 — [ 3 — [ 4 - ( 4一フルオロフェニルチオ）ピぺリジン一 1 —ィノレ ] プロビル ] 一 4 - ヒドロキシイミノー 1 -メチルー 4 , 5， 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼピン一 8 ( 1 H ) - オン

実施例 3 4

実施例 2 9 において、化合物 1 8 にかえて、それぞれ化合物 3 4、 3 6 、 3 8を使用すると、それぞれ化合物 6 0、 6 1 、 6 2が得られる。

( 化合物 6 0 ) 1 ーメチルー 8 — [ 3 — （ 4一フエ二ルビペリジン一 1 一ィル）プロボキシ ] 一 5 , 6 —ジヒドロビロロ [ 2， 3— c ] ァゼビン一 4 ( 1 H ) —オンォキシム

( 化合物 6 1 )

8 — [ 3— [ 4一（ 2—メトキシフエ二ル）ピぺラジン - 1ーィル] プロポキシ] — 1ーメチルー 5 , 6 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 一 c ] ァゼビン一 4 ( 1 H ) 一オンォキシム

( 化合物 62 )

1 ーメチルー 8— [ 3 - ( 4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル）プロボキシ ] 一 5 , 6 —ジヒドロビロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼビン一 4 ( 1 H ) 一オンォキシム

次に、上記の如くして得られた本発明化合物の物性を表 1 に示す。

表 ( つづき）

* 1 CDC1₃中、 TMSを内部檫準として測定

* 2 特に指定のない塢合は CHC 1₃谘液で測定

表 ( つづき）化合物

番号

15

* 1 CDC1₃中、 TMSを内部標準として測定

* 2 特に指定のない場合は CHC In溶液で測定

¾iェっ swi Φ^Ετοαο： τ *

表 1 ( つづき）

( つづき）

* 1 CDC1₃中、 TMSを内部標準として測定

* 2 特に指定のない場合は CHC 1₃溶液で測定

ζεοεο/ε6 OAVQ0lQ/Z6d£/lDd

S

T0/Z6df/IOd ζεοεο/ε6 O

9

lO/r6df/IDd ζεοεο/£6 OAV

L

0£0/£6 OAVlO/Z6df/IOd ( つづき）

* 1 CDC1₃中、 TMSを内部撺準として測定

* 2 特に指定のない場合は C H C 1₃溶液で測定

6lO/r6df/JDd

o s

οεο/ε6 θΛlO/r6df/IOd ( つづき）化合物

番号

49

50

* 1 CDC1₃中、 TMSを内部標準として測定

* 2 特に指定のない場合は CHC In溶液で測定

z s

lO/Z6df/IDd ζεοεο/εβ OAV ( つづき）

^ 9

/£6 OAVI0/Z6df/JOd ζεοεο

化合物恭号

62

* 1 * 2

試験例

本発明化合物について、その抗ひ作用と抗セロトニン（ 5 — H T ) 作用を以下に示す試験方法により調べた。代表的化合物についての結果を下表に示す。

( 1 ) 抗 ct 作用：

ハートレ一系雄性モルモット（体重 3 0 0〜 5 0 0 g ) の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を 9 5 % O_s+ 5 % C O_sの混合ガスで飽和した 3 7 °Cタイロード液の入ったマグヌス管内に 1 g の負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサ一（日本光電製、 T B - 6 1 2 J ) および圧力用プリアンプ（日本光電製、 A P— 6 2 0 G ) を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、 W T— 6 4 7 G ) 上に記録した。

1 0— ⁵ Mのノルェピネフリン（ N E ) による持続的な収縮を 1 0 0 %として、被験薬添加時（ 1 0-⁸、 1 0 -^TM ) の収縮率を求め、これを抗ひ 1作用とした。

( 2 ) 抗セロ卜ニン作用（抗 5 — H T作用）：

ハートレ一系雄性モルモット（体重 3 0 0〜 5 0 0 g ) の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を 9 5 % O + 5 C Oa の混合ガスで飽和した 3 7 °Cタイ口一ド液の入ったマグヌス管内に 0.3 gの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデューサ一（シンコー製、 U L— 1 0 ) および圧力用プリアンプ（シンコ一製、 D S

A - 6 0 5 A ) を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダー (ナショナル製、 V P— 6 5 3 7 A ) 上に記録した。 1 0— ^&Mのセロトニン（ 5 — H T ) による収縮を 1 0 0 %として、被験薬存在時（ 1 0—⁷、 1 0— ^βΜ ) の 1 0— ^ΒΜの 5 — H Tによる収縮率を求め、これを抗 5 — Η Τ作用とした。 ( 結果）化合物抗 , 作用抗 5 — H T作用番号 ( 対照に対する％ ) ( 対照に対する％ )

1 0 - ^βΜ 1 0 -⁷ M 1 0 - ^TM 1 0-' ： M

1 8 ^x 1 0 0. 0 8 5 . 5 5 2.8 1 6. 3

1 9 ^x 1 0 0. 0 9 0. 1 6 0. 3 1 2. 4

3 9 9 9.3 8 0. 5 3 4.3 8. 7

4 0 1 0 0.0 9 4. 5 2 4. 2 1 2. 5

4 3 7 3. 3 3 7.9 4 3. 1 8. 7

4 5 7 9. 8 2 3.8 1 1.2

4 6 7 8. 7 2 8 .0 5 9.5 1 2， 8

4 7 1 0 0.0 8 1.9 5.2

4 8 9 8. 9 6 0.5 5 2.8 5 . 1

5 0 5 7. 6 3 8.8 6 0.0 1 8. 4

5 2 9 7. 2 6 2 . 6 3 9. 1 9 . 9 * 有機溶媒中、過剰量の塩化水素で塩酸塩とした後、必要に応じて再結晶を行い、試験化合物とした。

( 3 ) 抗血小板凝集作用

曰本白色家兎（雄、 3 k g "前後）の耳介動脈より採血し、多血板血漿標本（ P R P ) を調製した。血小板凝集能は、血小板凝集測定装置（Mebanix/PAM-8C)を用いて測定した。

C a C ls l m M存在下に、 1 0 - ^eM A D P + 1 0"⁶Μ 5 - Η Τで惹起される血小板凝集の最大反応（ 1 0 0 % ) に対する被験薬物（ 1 0— ⁷Μ ) の抑制作用を求めた。 ( 結果化合物番号血小板凝集阻害 ( % )

3 9 3 3

4 3 1 8 4 5 3 0 4 7 3 4

Ketanser in tartrate 2 0 ί 有機溶媒中、過剰量の塩化水素で塩酸塩とした後、再結晶を行ない、試験化合物とした。産業上の利用可能性

本発明のピロロアゼビン化合物は、優れた抗セロトニン作用を有する薬剤であり、また、安全性も高いため、新たな虚血性心疾患治療剤等として利用することができる。

特に、本発明化合物中には、抗作用も強力な化合物を含み、このような化合物は、降圧剤として有効であるため、本発明のピロロアゼピン化合物は、広く循環器系疾患治療剤として極めて有用なものである。

Claims

請求の範囲

1 . 次の一般式（I) または（π)

[式中、点線は結合の存在または不存在を示し、点線結合が存在する場合、は水素原子を、点線結合が存在しない場合、 Z,が水素原子で Ζ_εが水酸基であるか、 Z と Z₂が一緒になって、酸素原子または基 N O Ri ( ここで、は水素原子、アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示す）を示し、 Rはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル一アルキル基、置換されていても良いァリール基または置換されていても良いァラルキル基を示し、 Aはアルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、 Yは置換されていても良い複素環基または基

( ここで、 R_sおよび R₃は同一または異なって、水素原子、低級ァルコキシ基もしくは g換されていても良いァリールォキシ基で置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いァリール基ま 6

たは置換されていても良いァラルキル基を示す）

で表されるピロロアゼピン化合物またはその塩。

2. —般式（I ) または（II ) 中、 Yが基

[式中、および Rsは同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し、 Wは C一 R_e ( ここで、 R_eは水素原子またはアルキル基を示す）または窒素原子を示し、 Wが C一 R_eを示す場合、 m は 0、 1 または 2の数を、 Bは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、置換されていても良いフエニルメチレン基、置換されていても良いヒドロキシメチレン基、置換されていても良い環状もしくは非環状ァセタール基を示し、 Wが窒素原子を示す場合、 mは 1 または 2の数を、 Bはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基または置換されていても良いフエニルメチレン基を示し、 n は 0または 1の数を示し、および Dは置換されていても良いァリ一ル基または置換されていてもよい芳香族複素璟基を示す ] で表される複素環基である請求項第 1項記載のピロロアゼピン化合物またはその塩。

3 . —般式（I ) または（II) 中、 Z，および Z₂が一緒になって酸素原子または N O R, ( ここで、は前記と同じ）を示す請求項第 1項記載のピロロアゼビン化合物またはその塩。

4 - —般式（I ) または（Π ) 中、 Υが置換されていても良いピベリジニル基またはピペラジニル基である請求項第 1項記載のピロロアゼピン化合物またはその塩。

5 . —般式（III )