WO1993003011A1 - Derive d'uree - Google Patents

Description

明 細 書

ゥ レ ア 誘 導 体

技術分野

本発明は， 鎮痛作用等を有する医薬として有用なゥレア誘導体又 はその塩に関する。 背景技術

臨床に於ける疼痛治療では， 鎮痛薬は弱作用薬から段階的に使用 され， 最終的には強作用薬であるモルヒネが用いられる。 モルヒネ が依存性を形成することはよく知られている。

近年， オビオイ ドレセプターのサブタイプの研究の進展により //， κ , δ , σ等の多数のサブタイプが知られるようになった。 モルヒ ネ等の強作用薬の作用は， ζ (ミュー） 一レセプターを賦活化させ て鎮痛作用を発現するが， このレセプターァゴニストは依存性を示 すことが難点である。 (カッパ一） 一レセプターを選択的に賦活 化させる薬剤は依存性の無い， 中枢性鎮痛剤として期待されている。 従来， c一レセプターァゴニストとしては例えばョ一口ッパ特許 第 261, 842 号には， 2—アミノエチルァミン誘導体が記載されてい る

当該公報の広範な化合物の一般的記載の中には， ある種のウレァ 化合物を開示しているが， 当該ウレァ化合物については具体的な開 示は何らなされていない。 発明の開示

そこで本発明者らは， 鋭意研究を行つた結果モルヒネに匹敵する 強力な鎮痛活性を示し， しかも依存性が無く且つ毒性の低い選択的 Λ—レセプターァゴニストとして臨床目的を達成し得るものである と知見して本発明を完成するに至った。

本発明化合物は， 上記公知化合物と化学構造上明確に区別される ものであり， モルヒネ等の強作用薬に認められる依存性がなく， 低 毒性である。 また， 良好な経口吸収を示すとともに持続性に優れた —レセプターァゴニスト活性を有する新規化合物である。

即ち， 本発明は， 一般式 （I ) で示される新規ウレァ誘導体又は その塩に閼する。

(式中の基は以下の基を意味する。

R^l , R² :低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル基， シクロアルキル基， 又は R ¹と R ²は一体となり窒素原子と 共に環を形成しうる基。

R³, ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アル キニル基， シクロアルキル基， 又は， R³と R<は一体とな つて低級アルキレン基， 低級アルケニレン基， 又は式 i で示される基

II

— C— (CH₂)n一

(式中， は酸素原子又は硫黄原子を， nは 1乃至 5の 整数を意味する。 ）

置換されていてもよい炭素環式基又は， 置換されていても よいベンゼン環と縮合している酸素原子及び Z又は硫黄原 子を 1乃至 2個含有する複素環基

R⁶ 置換されていてもよいフェニル基

X 酸素原子又は硫黄原子

但し， Xが酸素原子のとき， R³, R⁴は一体となって置換基を有し ていてもよい低級アルキレン基， 低級アルケニレン基又は

式 で示される基を意味する。 以下同様）

II

—C一（CH₂)n 図面の簡単な説明

第 1図は， 酢酸ライジング法における本発明化合物 （実施例 2 1 の化合物） と比較化合物 （EP26 1 , 842実施例 1の化合物） の 鎮痛効果の持続を比較した図である。

本発明化合物 ； =〇= 比較化合物 ；一□一 (20 mg/kg) ( 1 mg/kg) 本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り， 「低級」 な る用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。 従って， 「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメチル基， ェチル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチル基， s e c—ブチル基， t e r t—ブチル基， ペンチル （ァミル） 基， イソペンチル基， ネオペンチル基， t e r t—ペンチル基， 1ーメ チルブチル基， 2—メチルブチル基， 1, 2—ジメチルプロピル基， へキシル基， イソへキシル基， 1 ーメチルペンチル基， 2—メチル ペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1ージメチルブチル基， 1 , 2—ジメチルブチル基， 2, 2—ジメチルブチル基， 1 , 3— ジメチルブチル基， 2, 3—ジメチルブチル基， 3, 3—ジメチル ブチル基， 1一ェチルブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1 , 2 一トリメチルプロピル基， 1 , 2, 2— トリメチルプロピル基， 1 —ェチルー 1一メチルプロビル基， 1一ェチル— 2—メチルプロピ ル基等が， 好ましくは， メチル基， ェチル基， プロピル基， イソプ 口ピル基， ブチル基等が挙げられる。

「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルケニル基であり， 具体的にはビニル基， ァリル基， 1一プロべ ニル基， イソプロぺニル基， 1ーブテニル基， 2—ブテニル基， 3 ーブテニル基， 2—メチルー 1一プロぺニル基， 2—メチルァリル 基， 1ーメチルー 1一プロぺニル基， 1ーメチルァリル基， 1 , 1 一ジメチルビニル基， 1一ペンテニル基， 2—ペンテニル基， 3— ペンテニル基， 4一ペンテニル基， 3—メチルー 1ーブテニル基， 3—メチルー 2—ブテニル基， 3—メチル— 3—ブテニル基， 2— メチルー 1 ーブテニル基， 2—メチルー 2—ブテ Jiル基， 2—メチ ルー 3—ブテニル基， 1ーメチルー 1ーブテニル基， 1ーメチルー 2—ブテニル基， 1ーメチルー 3—ブテニル基， 1 , 1 ージメチル ァリル基， 1 , 2—ジメチルー 1一プロぺニル基， 1 , 2—ジメチ ノレ一 2—プロぺニル基， 1ーェチルー 1一プロぺニル基， 1 ーェチ ルー 2—プロぺニル基， 1一へキセニル基， 2 -へキセニル基， 3 一へキセニル基， 4一へキセニル基， 5—へキセニノレ基， 1 , 1一 ジメチルー 1ーブテニル基， 1 , 1一ジメチルー 2—ブテニル基， 1 , 1一ジメチルー 3—ブテニル基， 3， 3—ジメチルー 1—ブテ ニル基， 1 ーメチルー 1一ペンテニル基， 1ーメチノレー 2—ペンテ ニル基， 1 ーメチルー 3—ペンテニル基， 1 ーメチルー 1一ペンテ ニル基， 4ーメチルー 1一ペンテニル基， 4ーメチルー 2—ペンテ ニル基， 4ーメチルー 3—ペンテニル基等が， 好ましくは， ビニル 基， ァリル基， 1一プロぺニル基， 1ーブテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」 は， 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であって， ェチニル基， 1一プロピニル基， 2—プ ロビニル基， Iーブチニル基， 2—ブチニル基， 3—ブチニル基， 1ーメチルー 2—プロピニル基， 1一ペンチニル基， 2—ペンチ二 ル基， 3—ペンチニル基， 4一ペンチニル基， 3—メチルー 1ーブ チニル基， 2—メチルー 3—プチ二ル基， 1ーメチルー 2—プチ二 ル基， 1ーメチルー 3—ブチニル基， 1 , 1一ジメチルー 2—プロ ピニル基， I一へキシニル基， 2—へキシニル基， 3 -へキシニル 基， 4一へキシニル基， 5—へキシニル基等が， 好ましくは， ェチ ニル基 1一プロピニル基， 1一プチニル基等が， 挙げられる。

「低級アルキレン基」 としては， 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分 岐状の炭素鎖であり， 具体的に例えば， エチレン基， プロピレン基， テトラメチレン基， 2—メチルトリメチレン基， Iーェチルェチレ ン基， ペンタメチレン基， 1 , 2—ジェチルエチレン基等が挙げら れる。

「低級アルケニレン基」 としては， 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は 分岐状の炭素鎖であり， 具体的に例えば， ビニレン基， プロぺニレ ン基， ブテニレン基， 1 ーメチルビ二レン基， 2—メチルプロぺニ レン基等が挙げられる。

「シクロアルキル基」 は， 炭素数 3乃至 8個のものが挙げられ， 具体的にはシクロプロピル基， シクロブチル基， シクロペンチル基， シクロへキシル基， シクロへプチル基， シクロォクチル基等である。

R ¹及び R²が 「一体となって窒素原子と共に環を形成しうる基」 と しては， ピロリジノ基， ピペリジノ基， ピペラジノ基， モルホリノ 基， チオモルホリノ基等の 5乃至 7員含窒素飽和複素環基が挙げら れる。

「炭素環式基」 としては， 例えば， フヱニル基， ナフチル基， ィ ンデニル基， フルォレニル基， インダニル基， ビフヱ二レニル基， アント'ラセニル基， フヱナントレニル基等が挙げられる。

また， 「ベンゼン環と縮合している酸素原子及び 又は硫黄原子 を 1乃至 2個含有する複素環基」 としては， 代表的なものとして以 下のものを挙げることができる。

これらの 「炭素環式基」 あるいは 「複素環基」 のベンゼン環に置 換されていてもよい置換基としてはハロゲン原子， 水酸基， 低級ァ ルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルコキシ基， 低級アルケニル ォキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルフィニル基， 低 級アルキルスルホニル基， 低級アルキルスルフィニルォキシ基， 低 級アルキルスルホニルォキシ基， 低級アルキルスルホンアミ ド基， ニトロ基， アミノ基， シァノ基， トリフルォロメチル基， 低級ァシ ルアミ ド基， カルボキシ基， 低級アルコキシカルボニル基， ァリー ル基， ァラルキル基， 力ルバモイル基， スルホニル基， 低級アル力 ノィル基， 低級ァシルメチルァミノ基， モノー若しくはジーアルキ ル置換ァミノ基， モノー若しくはジーアルキル置換ァミノカルボ二 ル基， モノ一若しくはジーアルキル置換ァミノスルホニル基等であ o

ここで 「ハロゲン原子」 としては， フッ素原子， 塩素原子， 臭素 原子， ヨウ素原子であり， 「低級アルコキシ基」 としては， メ トキ シ基 エトキシ基， プロポキシ基， イソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， s e c —ブトキシ基， t e r t —ブトキシ基， ぺ ンチルォキシ （アミルォキシ） 基， イソペンチルォキシ基， t e r t 一ペンチルォキシ基， ネオペンチルォキシ基， 2—メチルブトキシ 基， 1 , 2—ジメチルプロポキシ基， 1一ェチルプロポキシ基， へ キシルォキシ基などが挙げられる。 「低級アルケニルォキシ基」 は 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルケニルォキシ基である。 具体的には水酸基 （O H基） の水素原子が前述の低級アルケニル 基で置換された基を挙げることができる。

また， 「低級アルキルチオ基」 としては， 具体的にはチオール基 ( S H基） の水素原子が， 前述の低級アルキル基で置換された基で あり， 例えば， メチルチオ基， ェチルチオ基， プロピルチオ基， ブ チルチオ基， イソプチルチオ基， ペンチルチオ基等であり， 「低級 アルキルスルフィニル （ォキシ） 基」 としてはメチルスルフィニル (ォキシ） 基， ェチルスルフィニル （ォキシ） 基， プロピルスルフ ィニル （ォキシ） 基， イソプロピルスルフィニル （ォキシ） 基， ブ チルスルフィニル （ォキシ） 基， イソブチルスルフィニル （ォキシ） 基， s e c—ブチルスルフィニル （ォキシ） 基， t e r t—ブチル スルフィニル （ォキシ） 基， ペンチルスルフィニル （ォキシ） 基， へキシルスルフィニル （ォキシ） 基等を， 「低級アルキルスルホ二 ル （ォキシ） 基」 としては， メチルスルホニル （ォキシ） 基， ェチ ルスルホニル （ォキシ） 基， プロピルスルホニル （ォキシ） 基， ィ ソプロピルスルホニル （ォキシ） 基， プチルスルホニル （ォキシ） 基， イソプチルスルホニル （ォキシ） 基， s e c—プチルスルホニ ル （ォキシ） 基， t e r t—プチルスルホニル （ォキシ） 基， ペン チルスルホニル （ォキシ） 基， へキシルスルホニル （ォキシ） 基等 を挙げることができる。

「低級アルキルスルホンアミ ド基」 としては， メチルスルホンァ ミ ド基， ェチルスルホンアミ ド基， プロピルスルホンアミ ド基， ィ ソプロピルスルホンアミ ド基， プチルスルホンアミ ド基， イソブチ ルスルホンアミ ド基， s e c—ブチルスルホンアミ ド基， t e r t ーブチルスルホンアミ ド基， ペンチルスルホンアミ ド基等が， 「低 級ァシルアミ ド基」 としては， ァセタミ ド基， プロピオニルアミ ド 基， プチリルアミ ド基， バレリルアミ ド基， イソバレリルアミ ド基 等が， 「低級アルカイル基」 としては， ァセチル基， プロピオニル 基， プチリル基， バレリル基， イソバレリル基等が， 「低級ァシル メチルァミノ基」 としては， ァセチルメチルァミノ基， プロピオ二 ルメチルァミノ基， ブチリルメチルァミノ基， バレリノレメチルァミ ノ基， イソバレリルメチルァミノ基等が挙げられる。

更に 「低級アルコキシカルボニル基」 としては， メ トキシカルボ ニル基， エトキシカルボニル基， プロポキシカルボニル基， ブトキ シカルボニル基， t e r t —ブトキシカルボニル基， ペンチルォキ シカルボニル基等が， また， 「モノー若しくはジーアルキル置換ァ ミノ基」， 「モノー若しくはジーアルキル置換アミノカルボニル基」， 又は 「モノー若しくはジーアルキル置換アミノスルホニル基」 にお けるアルキル基としては， 前述の低級アルキル基が挙げられる。 「ァ リール基」 としてはフヱニル基， ナフチル基等を， 「ァラルキル基」 としては， ベンジル基， フヱネチル基， ベンズヒドリル基， トリチ ル基等を挙げることができる。

これらの置換基は， 「炭素環式基」 あるいは， 「複素環基」 のべ ンゼン環の任意の位置に 1乃至複数個， 好ましくは 1乃至 3個置換 することができる。

また， R⁶の意味するフエニル基に置換することができる置換基と しては， 上述の炭素環式基又は複素環基における置換基を挙げるこ とができるが， 好ましくはニトロ基， アミノ基， 水酸基， ハロゲン 原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル基， ト オリフルォロメチル基， シァノ基， 低級アルコキシ基等を挙げるこ とができる。

本発明化合物中， 好ましい化合物としては， R¹, R²が低級アルキ ル基又は両者が一体となり窒素原子と共に飽和単環式含窒素複素環 を形成する基であり， R³ , R⁴が水素原子， 低級アルキル基， R³と R⁴は一体となり低級アルキレン基又は式 で示さ

— C— (CH₂)n―

れる基であり， R⁶がハロゲン原子， トリフルォロメチル基， 低級ァ ルキル基， 低級アルコキシ基， 低級アルコキシカルボニル基， 低級 アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， 低級アルキルスルホ ニルォキシ基， 低級ァシルァミノ基， 低級アルキルスルホンアミ ド 基， ニトロ基， アミノ基， シァノ基， ァリール基で置換されていて もよい炭素環式基又は， ベンゼン環と縮合している酸素原子を 1乃 至 2個含有する複素環基， R⁶が二ト口基又はァミノ基で置換されて いてもよいフヱニル基である化合物又はその塩であり， より好まし くは， R ¹ , R²が一体となり窒素原子と共に環を形成する基であり， R³, R⁴が同一又は異なりて水素原子， 低級アルキル基又は一体とな つて低級アルキレン基であり， R^sが， 低級アルキル基， ハロゲン原 子， トリフルォロメチル基で置換されたフヱニル基又は， 3 , 4— メチレンジォキシフヱニル基であり， R⁶がフヱニル基である化合物 又はその塩である。

本発明化合物 （ I ) には不斉炭素原子に基づく光学異性体， ジァ ステレオマーが存在する。 また， 置換基の種類によって， 幾何異性 体， 互変異性体等が存在する。 場合により， 各種の水和物， 溶媒和 物も存在する。 本発明化合物には， これらの異性体の単離されたも のやその混合物等の全ての化合物が含まれる。 尚， 好ましい立体異 性体の形は一般式 （I ) において， 置換基 R⁶の場合炭素原子が （S ) 配位の化合物である。

本発明化合物 （ I ) には， 不斉炭素原子に基づく光学異性体が存 在する。 また置換基の種類によって， 幾何異性体が存在する。

本発明化合物にはこれら異性体の単離されたものやその混合物が含 まれる。

本発明化合物 （ I ) は塩を形成する。 このような塩としては， 塩 酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の鉱酸や， ギ酸， ^酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマー ル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸， クェン酸， 酒石酸， 炭酸， ピ クリン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， グルタミン酸等 の有機酸との酸付加塩が挙げられる。 このうち好ましい塩としては， 塩酸， シユウ酸， マレイン酸， フマル酸との塩である。 また， 置換 基の種類によっては， ナトリウム， カリウム等のアルカリ金属， マ グネシゥム等のアルカリ土類金属との塩， アンモニア， トリメチル ァミン等の有機塩基との塩が挙げられる。

本発明化合物 （I ) はその基本骨格及び置換基の特徵を利用して 種々の合成法により製造できる。 以下にその代表的な製法を示す。 第 1製法

(式中， R ¹ , R² , R³ , R⁵ , R⁶及び Xは前記の意味を示す。 ） 本発明化合物 （la) は， 一般式 (II) で示されるァミンと一般式 (III) で示される化合物とを反応させることによって製造することができ る。

この反応は， 化合物 （Π) と反応対応量のイソシアナ一トもしくは イソチオシアナートを不活性溶媒中で混合させることによって行な われる。 不活性溶媒としては例えばジメチルホルムアミ ド， ジメチ ルァセトアミ ド， テトラクロロェタン， ジクロロメタン， ジクロロ ェタン, クロ口ホルム， 四塩化炭素， ジメ トキシメタン， ジメ トキ シェタン， 群酸ェチル， ベンゼン， ァセトニトリル， ジメチルスホ キシド等ゃこれらの混合溶媒などか挙げられるが， これらの有機溶 媒は適用される方法に応じて適宜選択される。

なお， この反応は室温乃至冷却下で容易に進行する,

第 2製法 '

R⁵及び R⁶は前記の意味を示す。 ）

本発明化合物 （la) は， 一般式 （II) で示されるァミンと一般式 （IV) で示されるァミン及び一般式 （V) で示されるカルボ二ルジハライ ドを反応させることにより製造することができる。

この反応は， 化合物 （II) と反応対応量の化合物 （IV) および化合 物 （V) を前記不活性溶媒中， 室温乃至加温下で反応させることに よつて行なわれる。

第 3製法

(式中， R¹, R², R³, R R⁵, R⁶及び Xは前記の意味を示す。 ） 本発明化合物 （la) は一般式 （II) で示されるァミンと一般式 （IV) で示されるァミン及び一般式 （VI) で示される二酸化炭素もしくは二 硫化炭素とを反応させることにより製造することができる。

この反応は， 化合物 （II) と反応対応量の化合物 （IV) 及び化合物 (VI) を前記不活性溶媒中， 好ましくは， 加熱下で行なわれる, 第 4製法

(式中， R¹, R², R³, R⁵, 及び R⁶は前記の意味を示す。 R⁷は 前記低級アルキル基を意味する。 ）

本発明化合物 （lb) は， 一般式 （Π) で示されるァミンと一般式 （VII) で示されるアミノギ酸エステルとを反応させることによって製造す ることができる。 この反応は， 化合物 (II) と反応対応量の化合物 （VII) とをルイス酸存在下， 前記不活性溶媒中で， 好ましくは， 加熱下で 行なわれる。

第 5製法

(式中， Zはハ口ゲン原子はスルホ二ル基を意味する， R¹, R: R³. R⁵, 及び R⁶は前記の意味を示す。 ）

この製造法は， 一般式 （I) において， R⁴が低級アルキル基， 低 級アルケニル基， 低級アルキニル基およびシクロアルキル基である 目的化合物の製造法である。 本製造法の反応は， 式 （VIII) で示されるハライ ド又はスルホネー トによる置換反応であり， 反応対応量の原料化合物を適当な不活性 溶媒中， 水素化ナトリウムなどの塩基の存在下， 通常冷却下乃至室 温下で場合により加熱下で反応させることにより行われる。

第 6製法

(Id) (K) (Ie)

(式中， Aは炭素数 2乃至 6個のアルキレン基， 炭素数 2乃至 6 個のアルケニレン基を示す。 また， R¹, R², R⁵, R⁶及び Zは前記 の意味を示す。 ）

本製造法は， 一般式 （I) において R³, R⁴がー体となって形成され るアルキレン基又はアルケニレン基である目的化合物の製造法であ る。 この反応は一般式 （I d) で示される化合物と反応対応量の ω, —ジハロゲン （又はジスルホニル） アルキル （又はアルゲン） を反応させることにより行われる。 反応条件は第 5製法と同様であ る 0

第 7製法

(X) (Ie)

(式中， X, Y, R¹, R², R⁵， R⁶及び Aは前記の意味を示す。 ） 本発明化合物 （I e) は， 一般式 （X) で示されるァミ ンと一般 式 （X I) で示されるホスゲン （チォホスゲン） 又はカルボニルジ イミダゾール （CD I) 又はチォカルボニルジイミダゾールとを反 応させることによって製造することができる。 '

この反応は， 化合物 （X) と反応対応量の化合物とを前記不活性 溶媒中， 氷冷もしくは室温乃至加熱下で行なわれる。

第 8製法

(Ic)

(P₂S ₅又は Lawesson's試薬）

(If)

(式中， R¹, R², R³， R⁴， R⁵, R⁶及び A rは前記の意味を示 す。 ）

チォ尿素誘導体である目的化合物を製造する別法として， 尿素誘導 体をチォ尿素誘導体に変換する方法がある。

この変換反応は尿素誘導体 （Ic) を五硫化リン又は Lawesson's 試薬 と共に加熱することにより容易に行うことができる。

第 9製法

(Ig) (I) 本製法は， 一般式 （ig) で示される化合物を還元して， 一般式 （I) で示される化合物を製造する方法である。 還元は， 水素化リチウム アルミニウム， ボランーテ トラヒ ドロフラン錯体等で行われる， 反 応溶媒としては， ジェチルエーテル， テトラヒ ド ciフラン， ベンゼ ン等である。

このようにして製造された本発明化合物は， 遊離のままあるいは 常法による造塩処理を処しその塩として単離され， 精製される。 単離， 精製は抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各種ク 口マトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行なわれる。 また， ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより， ある いは一般的なラセミ分割法により [例えば， 一般的な光学活性酸 （酒 石酸等） とのジァステレオマー塩に導き， 光学分割する方法など] 立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。 産業上の利用可能性

本発明化合物 （ I ) は， 良好な経口吸収を示すとともに'， 選択的 且つ持続性に優れた c一レセプター賦活活性を有する。 そして， 他 のオビオイ ドレセプターに対する親和性が極めて低いため， —レ セプターに基づく， モルヒネ等の依存性形成， σ—レセプターに基 づく不快感， 幻覚等の副作用の発現が少いことが期待される。

従って. 本発明の化合物は， 依存性のない持続的な中枢性鎮痛剤 として極めて有用である。 また， 本発明化合物 （I ) の中には鎮痛 活性のほか抗炎症作用， 利尿作用， 神経細胞保護作用等の薬理作用 をも示す化合物も含まれており， そのような化合物にあっては， 抗 炎症剤， 利尿剤， 神経細胞保護剤としても有用である。 本発明化合 物の薬理活性は以下の試験方法を用いて確認された。

(1 ) マウスにおける tail pinch test

高木ら （Japan J. Pharmacol. , 16, 287, 1966) の方法に準じて ίτなった。

体重約 2 5 gの雄性 I C Rマウス （S L C ) を， 1群 1 0 〜12匹用いた。 マウスの尾の起始部 （肛門側） を圧力を 500 g に調整したクレンヌではさむ。 これにより起こす尾根部及び クレンメへのかみつき反応を指標として鎮痛効果を判定する。 あらかじめこの方法を実施し， 2秒以内にかみつき反応を示 さないマウスは除外しておいた。 被検化合物を生理食塩水に 溶解して皮下注射又は経口投与後， 1 5分及び 3 0分の時点 において鎮痛効果判定を行なった。 判定基準は次の如くとし 完全鎮痛 （+ ) ： クレンメ適用後 6秒以上経過してもかみつ き反応を起こさないもの。 組織障害を防ぐため， クレンメの 適用は 1 5秒を限度とした。

部分鎮痛 （士） ： クレンメ適用後 2〜6秒でかみつくもの。 鎮痛なし （一） ： 2秒以内にかみつくもの。

各用量について， 完全鎮痛を示した [動物数 Z使用動物数] を算出し， プロビッ ト法にて ED_S。を求めた。

(2) 受容体親和性試験

a. 脳膜標品の調製

脳膜標本は， 粗 P₂画分を調製する一般の方法に準じて行な つ /<-!

体重 3 50 g前後の Hartley 系雄性モルモッ ト （S LC) の小脳を除去した全脳を 1 0倍容の氷冷した 0. 3 2Mショ 糖溶液中でホモジナイズ後， 900 X gで 1 0分間遠心した。 その上清を 1 1 , 5 0 0 X gで 20分間遠心し， 得られたぺ レッ トを 0. 0 5Mトリスバッファー （pH 7. 4) で懸濁 した。 その後 1 1 , 5 0 0 X gで 2 0分間遠心後， ペレッ ト を 0. 0 5Mトリスバッファー （pH7. 4) で再懸濁した。 これを 37 °Cで 3 0分間インキュベーション後， 1 1, 500 X g '20分間遠心した。 ここで得られたぺレットを 0. 05M トリスバッファー （p H 7. 4) にて懸濁し， 一 8 0°Cにて 保存した。 用時に融解し， 実験に供した。

b . «—受容体への結合

Gillan & Kosterlitzの方法 (Br. J. Pharmacol. , 77, 461, 1982) に準じて受容体結合試験を実施した。

トリチウムで標識した 5 η Μの U— 6 9 5 9 3をリガンド として， その脳膜標本への結合及び被検化合物による結合阻 害活性を調べた。 なお， 非特異的結合については， 大過剰の

( 1 0 βΜ) ダイノルフィ ン （Dynorphin) ( 1 - 1 7 ) を添加することによって求めた。

脳膜標品と標識， 非標識リガンド及び被検化合物を 0. 5m l の 0. 0 5 Mトリスバッファー （p H 7. 4 ) 中で 3 7 °C, 3 0分間インキュベー ト後， 5 m l の氷冷 0. 0 5 Mトリス ノくッファー （p H 7. 4 ) を加えてワッ トマン G FZBフィ ルターを用いて減圧下に濾過し， 3回洗浄した。 濾紙に結合 した標識リガンドの放射活性を液体シンチレーシヨンカウン ターにて測定した。 Λ—受容体に対する本発明化合物の親和 性は， 標識リガンドの結合を 5 0 %阻害する濃度より算出し た K i (nM) 値により求めた。

c 一受容体への結合

ー受容体への結合実験についても前述した _Λ—受容体結 合実験の方法に準じて実施した。 リガンドには， トリチウム ラベルした 3 nMの D AG 0 ( [D-Ala², Gly-ol⁵ ] e n k) を用いた。

d. σ—受容体への結合

σ—受容体への結合実験については前述した/ 一受容体結 合実験のインキュベーション温度及び時間を 2 5 °C, 4 5分 として実施した。 リガンドには， トリチウムラベルした 3 nm の D TG ( 1， 3 - D i (tolyl) guanidine) を用いた。 以上の実験結果をまとめて下表に示す。 この結果からも明 らかなように本発明化合物は， その鎮痛活性がモルヒネ塩酸 塩あるいは比較化合物と比べ， 同等又はそれ以上であり優れ た A:—選択性を示した。 '

化合物 I : US 4, 145, 435 に記載の （一） 一 trans - 2— （3, 4

ージクロ口フエニル） 一 N—メチルー N— [2— （1 一ピロリジニル） シクロへキシル] ァセトアミ ド ·マ レイン酸塩

(3) 持続性試験

齚酸ライジング法

体重 27 3 1 gの雄性 Iじ マゥスを 1群6 9匹使用し た。 被験化合物は齚酸投与の 50分， 1 1 0分あるいは 1 Ί 0 分前に経口投与した。 対照群には被験化合物のかわりに蒸留水 を経口投与した。 0. 6% WZV酢酸溶液を体重 1 0 gあた り 0. 1ml腹腔内注射する。 酢酸投与後 5〜1 5分の 1 0分 間のラィジング発現回数を計測した。 以下の式にしたがって各 個体のライジング抑制率を求め， 各群毎に平均値および標準誤 差を算出した。 薬物投与群の有意差検定は Wilcoxon U-Test に より実施した。 この結果を図 1に示す。

^ハ ハ 被検薬物投与個体の測定値 、 _ΐΛη 抑制率 (%) = (1 ) X 100

対照群の平均測定値 この結果からも明らかなように， 比較化合物が経口投与後 180分 後において顕著な， 鎮痛作用の消出傾向を示したのに対し， 本願発 明化合物は， 持続的な鎮痛効果を示した。

(4) 自発運動量測定試験

体重 28〜35 gの雄性 （6Weeks) I C Rマウスを 1群 25匹使用 した。 被験化合物は， 実験動物運動量測定装置 (ANIMEX IIIA ； SHIMADZU 社製） で運動量を測定する直前に皮下投与した。 対照群には， 被験 化合物のかわりに 1 0% DMS 0を含有する生理食塩水を皮下投 与した。 被験化合物投与後 1 0〜20分の 1 0分間の自発運動量を 測定した。

測定した値は， 以下の式に従って各々の投与群の自発運動量抑制 率を求め， 各 毎に平均値及び標準誤差を算出した。 さらに被験化 合物の投与量と自発運動量抑制率よりプロビッ ト法を用いて 50 % 抑制用量 （I D₅。） を算出した。 η_/. _ίΛ 被検薬物投与郡の平均測定値 、 譲率 （^{%) = α}— 対丽の 測定値 ~ ) X ¹⁰⁰ (結果）

比較化合物 （EP261，842 実施例 1の化合物）

この実験を行なうことにより， 被験化合物のマウスに於ける鎮静 作用の有無及びその強弱が示唆される。

この結果から， 本発明化合物は， 比較化合物に比べ， より自発運 動量の抑制効果が少ないことが示唆された。

本発明化合物 （I ) またはその塩の I種または 2種以上を有効成 分として含有する製剤は， 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤， その他の添加剤を用いて， 錠剤， バッカル， 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， カプセル剤， 丸剤， 経口用液剤 （シロップ剤を含む） ， 注射剤， 坐 剤， などに調製され， 経口的または非経口的に投与される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては， 固体又は波体状の非毒性医薬用 物質が挙げられる。 これらの例としては， 例えば, 乳糖， ステアリ ン酸マグネシウム， スターチ， タルク， ゼラチン， 寒天， ぺクチン， アラビアゴム， ォリーブ油， ゴマ油， カカオバター， エチレングリ コール等やその他常用のものが例示される。

本発明化合物の臨床的投与量は， 適用される患者の疾患， 体重， 年令や性別， 投与ルート等を考慮して適宜設定されるが， 通常経口 で成人 1日当り 0 . 1〜2 0 O m g好ましくは 0 . 5〜5 0 m g , 静注で成人 1日当たり 0. 0 1〜1 0 O mg好ましくは 0. 1〜： L O m g であり, これを 1回であるいは 2〜4回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の形態

(実施例）

以上， 本発明化合物及びその製造法について説明したが， 以下実 施例によりさらに詳細に説明する。

なお， 本発明の原料化合物中には新規化合物が含まれており， その 製造法を参考例に示す。

理化学的性状を示す記号のうち， I Rは赤外線吸収スぺク トル， MSは質量スペク トル， mpは融点， An a l . は元素分析値及び

¹HNMRは核磁気共鳴スぺク トルをそれぞれ意味する。

参考例 1

(S) 一 2—フヱ二ルー 2—べンジルォキシカルボニルァミノー N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 0. 0 gの酢酸ェチル 2 0 0 m 1 溶液に 1 0 %パラジゥム一炭素 1. 0 gを加えて常温常圧下接触還 元した。 触媒を濾去後， 減圧下濃縮して （S) — 2—フヱニルー 2 一アミノー N, N—ジメチルァセトアミ ド 5. 56 gを得た。 この ものの理化学的性状は以下のとおりである。

理化学的性状

MS (FAB) ： 1 79 (M++ 1 )

I R (K B r ) c m"¹ ： 3 4 88 , 1 642

»HNMR (C D C 1 a, TMS内部標準）

δ ： 2. 0 4 ( 2 Η, s) , 2. 85 (3 Η, s) ,

2. 9 9 (3 H, s) , 4. 72 ( 1 H, s) ,

7. 3 3 (5 H， s ) 参考例 2

トリェチルァミン 7. 0 & g及び 3, 4—ジクロロア二リン 1 1. 3 g "のジクロロメタン 1 0 Om l溶波に一 1 0°Cにて トリメチルク ロロシラン 8. 9 m 1を滴下して 3 0分撹拌後， 一 1 0°Cでメルド ラム酸 7. 9 9 gを加えて室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下濃 縮後， 残渣にクロ口ホルムを加え， 1 N塩酸で洗浄後， 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。

硫酸マグネシウムを濾去後， 濾液を減圧濃縮し， 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 1 0/ 1 ) にて精製することにより N— （3, 4—ジクロ口フエニル） 力 ルバモイル酢酸 8. 23 gを得た。 このものの理化学的性状は以下 のとおりである。

¹HNMR (DMS 0-d_fi , TMS内部標準）

δ ： 3. 38 (2Η, s) , 7. 35-7. 65 (2 Η, m) , 7. 9 8 ( 1 H, d, J = 2 H z) ,

1 0, 42 (1 H， s) , 1 2. 70 ( 1 H, b r s) 参考例 3

(S) 一 2—フエ二ルー 2—アミノー N， N—ジメチルァセトァ ミ ド 5. 3 4 g, N— （3, 4—ジクロ口フエニル） 力ルバモイル 酢酸 8. 1 2 g及び 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール 4. 45 g のジクロロメタン 2 0 0 m 1溶液に一 5°Cにて N, Ν' ージシクロ へキシルカルポジイ ミ ド 6. 74 gを加え， 室温で 26時間撹拌し た。

不溶物を瀘去後， 酢酸ェチルを加え， 再度不溶物を濾去した。 酢 酸ェチル層を 1 N塩酸， 1 N水酸化ナト リウム水溶液で洗浄後， 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去後， 減圧 下濃縮し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム メタノール = 1 00Z1) にて精製することにより （S) — N— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N' — （1一フエ二ルー 2— ォキソ一 2—ジメチルァミノ） ェチルマロンァミ ド 1 1. 35 gを 無色アモルファスとして得た。 このものの理化学性状は以下のとお りである。

理化学的性状

MS (FAB) : 408, 4 1 0 (M⁺ + 1 )

I R (KB r) cm"¹ : 3320, 1648, 1596, 1532,

1 480

'HNMR (CDC 1₃, TMS内部標準）

6 2. 9 1 (3 H, s) , 2. 99 (3 H, s )

3. 37 (2 H, d d, J = 27 , 1 7 H z ) 5. 83 ( 1 H, d, J = 7 H z ) ,

7. 25 - 7. 40 (7 H, m) ,

7. 77 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ,

7. 95 ( 1 H, d, J = 7 H z ) ,

9. 95 ( 1 H, s )

参考例 4

1 Mボラン一 T H F溶液 1 00mlに （S) —N— （3， 4ージ クロ口フエニル） 一 N' — （ 1一フエ二ルー 2—ォキソ一 2—ジメ チルァミノ） ェチルマロンアミ ド 5. O O gを加えて 7. 5時間加 熱還流した。 メタノール 3 5m lを加えて 3 0分加熱還流した後， 濃塩酸 3 5 m 1を加えて 3 0分加熱還流した。

溶媒を減圧下濃縮し， 残渣をエーテルで洗浄後， 1 N水酸化ナト リウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 ^酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール = 2 0/ 1 ) で精製して （S) — N— （3, 4 - ジクロロフエニル） 一 — （ 1一フエ二ルー 2—ジメチルァミノ ェチル） プロパンジァミン 3. 0 5 gを黄色油状物として得た。 こ のものの理化学的性状は以下のとおりである。

理化学的性状

MS (FAB) : 3 6 6, 3 6 8 (M++ 1 )

I R (Ne a t) cm"¹ : 3448, 3328, 1604, 1500,

1 4 7 6, 1 3 5 0， 1 1 5 4

lHNMR (CD C 1₃, TMS内部標準）

δ : I . 6 - 2. 3 (2 H, m) ,

1. 9 9 (1 H, b r s) ,

2. 28 (6 H, s) ,

2. 4 - 2. 7 (2 H, m) ,

3. 0 - 3. 2 (2 H, m) ,

3. 5-3. 8 (2H, m) , 4. 54 (1 H, b r s) , 6. 3 7 (1 H, d d, J = 9 , 2 H z) ,

6. 6 0 ( 1 H, d, J = 3 H z) ,

7. 1 4 ( 1 H, d, J = 9 H z) ,

7. 2 - 7. 4 ( 1 H, m) ,

7. 3 1 (5 H, s ) 参考例 5

水素化ナトリウム （60%) 0. 7 1 gの N, N—ジメチルホル ムアミ ド 50 m 1懸濁液に 1一 （ 5—ベンゾフラニル） 一 2—ォキ ソパーハイ ド口ピリ ミジン ₃. 25 gを加え 45°Cにて 1. 5時間 撹拌した後， α— （ 1一ピロリジニルカルボニル） ベンジルブロマ イ ド 4. 53 の1^, Ν—ジメチルホルムアミ ド 10 m 1溶液を 30 分で滴下した。 室温にて 2. 5時間撹拌後反応液を氷水中にあけ， 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し， 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより 1 一 （5—ベンゾフラニル） 一 2—ォキソ一 3— [2—ォキソ一 1一 フエ二ルー 2— （ 1—ピロリジニル） ェチル] パーハィ) bピリ ミジ ン 3. 23 gを黄色油状物として得た。 このものの理化学的性状は 以下のとおりである。

理化学的性状

MS (FAB) ： 404 (M++ 1)

333, 305

I R (Ne a t) cwf';

1 636, 1 438, 1 206 'HNMR (CDC 1₃, TMS内部標準）

5 : 1. 70 - 1. 95 (5 H, m) ,

2. 1 3 - 2. 1 9 ( 1 H, m) ,

2. 87 - 3. 02 ( 2 H, m) ,

3. 46 - 3. 85 (6 H, m) , 6. 50 ( 1 H, s) , 6. 73 (1 H, s) , 7. 22 - 7 62 (9 H, m) 参考例 6

(S) -a- (1一ピロリジニルカルボニル） ベンジルァミン 6.

90 g及び N— （4一二トロフエニル） アクリルアミ ド 7. 40 g を 5 Om 1のトルエン中， 1 1 5 °Cで一晚撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム/メタノール = 49 1) にて精製することにより （S) 一' 1—ォキソ一 N— （4一二トロフエニル） 一 N' — la- ( 1 - ピロリジニルカルボニル） ベンジル] 一 1 , 3—プロパンジァミ ン 1 0. 02 gを黄色油状物として得た。 このものの理化学的性状は 以下のとおりである。

理化学的性状

MS (FAB) ： 3 97 (M⁺ + 1 ) , 298

'HNMR (CDC 1₃, TMS内部標準）

5 : 1. 73 - 1. 9 6 (4 H, m) ,

2. 5 1 - 2. 69 (2 H, m) ,

2, 80 ( 1 H, b r s ) ,

2. 88— 3. 1 2 (3 H， m) ,

3, 44 - 3. 62 (3 H， m) 4. 44 ( 1 H, s) , 7. 33 - 7. 44 (5 H, m) ,

7. 67 (2 H, d, J = 8. 8 H z) ,

8. 1 3 (2 H, d, J = 9. 3 H z) ,

1 1. 1 ( 1 H_f s) 参考例 7

N0₂

1 Mボラン— TH F溶液 8 0 m 1に （S) — 1一ォキソ一 N— (4 一二トロフヱニル） 一 N' — [a- ( 1一ピロリジニルカルボニル） ベンジル ] ー 1 , 3—プロパンジァミン 8. 7 0 gのテトラヒ ドロ フラン 6 Om 1溶液を室温にて 3 0分で滴下した後， 6時間加熱還 流した。 反応液にメタノール 1 O Om lを加えて 1時間加熱還流し た後， 1 N—塩酸 1 0 Om 1を加えさらに 1時間加熱還流した。 溶 媒を減圧濃縮後， 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え， クロロホ ルムで抽出した後， 水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ一ル= 4 9 / 1 ) にて精製することにより （S) — N— （4一二トロフエ ニル） — N' — [ 1—フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] - 1 , 3—プロパンジァミ ン 7. 0 5 gを黄色油状物として得た。 このものの理化学的性状は以下のとおりである。

理化学的性状

MS (FAB) ： 3 6 9 (M⁺ + 1 ) , 1 7 4

!HNMR (CDC lo, TMS内部標準）

δ ： 1. 7 2 - 1. 8 6 ( 6 H, m) ,

3. 0 0 ( 1 H, d d, J = 1 2 , 2, 3. 4 H z )

2. 4 2 - 2. 9 2 (9 H， m) ,

3. 1 2— 3. 3 5 ( 2 H, m) ,

3. 6 8 ( 1 H, d d, J = 1 2. 4, 3. 4 H z ) 5. 9 8 ( 1 H, b r s ) ,

6. 4 5 ( 2 H, d, J = 9. 3 H z ) 7. 21 -7. 35 (5 H, m) ,

8， 05 (2H, d, J = 8. 8 H z)

参考例 8

濃硫酸 30. O gに室温下濃硝酸 4. 5mlを滴下し室温で 1時 間撹拌した。 得られた混酸を氷冷下 （S) — 一 （1一ピロリジニ ルカルボニル） ベンジルァミ ン 12. l gの濃硫酸 60. 0 g溶液 に加え氷冷下 30分撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ， 水酸化ナトリ ゥムを加え， 酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール =40Z1) で精製することにより （S) —3—二トロ 一《— '（ 1一ピロリジニルカルボニル） ベンジルァミ ン 6. 41 g を淡橙色油状物として得た。 このものの理化学的性状は以下のとお りである。

理化学的性状

MS (FAB) ： 250 (M++ 1)

I R (Ne a t) cm"¹ :

3400, 1 6 44, 1 53 4, 1448, 1354

lHNMR (CDC 1₃, TMS内部標準）

5 : 1. 76 - 2. 04 (4 H, m) ,

2. 60 (2 H, b r s) ,

3. 05-3. 12 ( 1 H, m) ,

3. 40 - 3. 52 (1 H, m) ,

3. 53-3. 64 (2H, m) , 4. 78 (1 H, brs) , 7. 55 ( 1 H, t, J = 7. 9 H z )

7. 77 (1 H, d, J = 7. 3 H z )

8. 1 6 (1 H, d, J = 7. 9 H z )

8. 25 ( 1 H, d, J = 1. 2 H z )

参考例 9

無水コハク酸 5. 00 g, 3, 4—ジクロロア二リン 8. 00 g, リン酸 1滴のベンゼン 50 m 1溶液を 3時間加熱還流した。 リン酸 2滴及びベンゼン 5 Om 1を加え， さらに 5. 5時間加熱還流した 後， 析出した結晶を濾取し， N— （3, 4—ジクロロフヱニル） ス クシンアミ ド酸 1 0. 6 gを得た。 このものの理化学的性状は以下 のとおりである。

理化学的性状

MS (E I) ： 26 1, 263 (M+)

I R (N e a t) (KB r ) cm"¹ :

3308, 1 708, 1 668 核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ ： 2. 56 (4 Η, s) ,

7. 26 - 8. 00 (3 Η, m) ,

1 0. 24 ( 1 H, b r s) ,

1 1. 5 ( 1 Η, b r s) 参考例 1 0

(S) - - ( 1一ピロリジニルカルボニル） ベンジルァミン 6.

1 3 g, N— （3, 4—ジクロロフェニル） スクシンアミ ド酸 8. 6 5 g, 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール 4. 4 5 gのジクロ口 メタン 2 0 Om l溶液に氷冷下 N, N' ージシクロへキシルカルボ ジイミ ド 6. 74 gを加え， 室温で 3時間撹拌した。 不溶物を濾去 後， 減圧下濃縮し， 残渣に酢酸ェチルを加えて不溶物を濾去した。 齚酸ェチル層を 1 N塩酸， 1 N水酸化ナトリゥムで順次洗浄後， 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを瀘去後， 證 を減圧濃縮し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール = 5 0Z1 ) で精製することにより， （S) 一 N— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N' — [な一 （1一ピロリ ジニルカルボニル） ベンジル] スクシンアミ ド 1 0. 5 gを淡黄色 油状物として得た。 このものの理化学的性状は以下のとおりである。 理化学的性状

MS (FAB) ： 449

I R (N e a t) cm'¹:

3 43 2, 3 3 2 0, 1 6 3 4 1 5 9 4, 1 53 2, 1 47 8

JHNMR (TMS内部標準）

5 : 1. 7 3 - 1. 9 3 (4 H, m) ,

2· 5 5 - 2. 75 (4 H, m) ,

3. 0 0 - 3. 0 7 (1 H, m) ,

3. 3 7 - 3. 5 8 (3 H, m) ，

5. 6 9 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z ) , 7. 2 2 - 7. 4 0 (7 H, m) ，

7. 4 8 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z) ,

9. 2 0 ( 1 H, b r s )

参考例 1 1

1 Mボランー TH F溶液 1 0 0m l に （S) - N- (3, 4—ジ クロロフヱニル） — N' — [ a - ( 1一ピロリ ジニルカルボニル） ベンジル] スクシンアミ ド 5. 3 9 gを加えて 8時間加熱還流した。 反応液にメタノール 3 5m 1を加えて 1時間加熱還流した後， 濃塩 酸 3 5 m 1を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧下濃縮後， 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロ口 ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾 去し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロロホルム メタノール = 2 0Z 1 ) で精製することに より （S) — N— （3, 4—ジクロロフヱニル） 一 N' — [ 1 ーフ ェニルー 2— ( 1 —ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 4一ブタンジァ ミン 4. 4 5 gを淡黄色油状物として得た。 このものの化学構造式 及び理化学的性状は以下のとおりである。'

理化学的性状

MS (FAB) ： 4 0 6, 4 0 8 (M++ 1 )

I R (N e a t ) cm—¹ :

3 4 4 8 , 3 3 2 4 1 6 0 8 , 1 4 7 6, 1 3 2 4, 1 1 3 4

•HNMR (C D C 1 a, TMS内部標準）

(5 : 1. 5 2 - 1. 7 3 (4 H, m) ,

1. 7 5 - 1. 8 5 (4 H, m) , 2. 28 ( 1 H, d d, J = 1 2. 0， 3. 2 H z ) , 2. 42 - 2. 58 (4 H, m) ,

2. 59 - 2, 68 (2 H, m) , '

2. 85 C 1 H, t, J = 1 1. 5 H z) ,

2. 96 - 3. 07 (2 H, m) ,

3. 68 - 3. 74 (1 H, m) ,

6. 38 ( 1 H, d d, J = 8. 8 , 2. 9 H z) _f

6. 6 1 (1 H, d, J = 2. 9 H z) ,

7. 1 4 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) ,

7. 23 - 7. 3 8 (5 H， m)

実施例 1

(S) — 1一 [ (2—メチルアミノー 2—フヱニル） ェチル] ピ 口リジン 1. 50 g及びイソチォシアン酸 2—クロロフヱニル 1. 30 を 1 51111の 1 , 2—ジクロロェタン中， 室温にて一晚撹拌 した。 反応液を減圧濃縮し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （クロ口ホルム/メタノール = 49Z1) にて精製すること により， （S) — 1一 （2—クロ口フエニル） 一 3—メチルー 3— [1—フヱ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 1. 88 gを淡黄色油状物として得た。

(S) 一 1一 （2—クロロフヱニル） 一 3—メチルー 3— [ 1 - フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 1. 88 g を 4 N—塩化水素一酔酸ェチル溶液 2m 1で処理した後， 得られた 結晶をエタノ一ルージェチルエーテルから再結晶することにより （ S ) - 1 - (2—クロ口フエニル） 一 3—メチルー 3— [1一フエニル - 2 - ( 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩 1. 90 g を無色針 晶として得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状 は下表のとおりである。

実施例 2

実施例 1に記載のイソチォシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4一クロ口フヱニルを用いて実施例 1 と同 様に処理して （S) - 1 - (4ークロロフヱニル） 一 3—メチルー 3— [ 1—フヱニルー 2— （1 —ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ' 塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のと おりである。

実施例 3

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロ口フヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4ーメチルフヱニルを用いて実施例 1 と同 様に処理して， （S) — 1ーメチルー 3— (4—メチルフヱニル） 一 1 一 [ 1 ーフヱニル— 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿 素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表 のとおりである。

実施例 4

実施例 1に記載のイソチォシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにィソチオシアン酸 4一プロモフヱニルを用いて実施例 1 と同 様に処理して （S) — 1一 （4一プロモフヱニル） 一 3—メチルー 3— [ 1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 . 塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のと おりである。

実施例 5

実施例 1に記載のイソチォシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 3—クロロフヱニルを用いて実施例 1 と同 様に処理して （S) — 1一 （3—クロ口フエニル） — 3—メチルー 3— [ 1 —フヱニルー 2— ( 1 —ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 · 塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のと おりである。 実施例 6

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4ーメ トキシフエ二ルを用いて実施例 1と 同様に処理して （S )' — I一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3—メチ ルー 3— [ 1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ 尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下 表のとおりである。

実施例 7

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4一二トロフエニルを用いて実施例 1と同 様に処理して （S ) — 1ーメチルー 3— （4—ニトロフエニル） ― 1一 [ ( 1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿 素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表 のとおりである。

実施例 8

実施例 1に記載のイソチォシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 1一ナフチルを用いて実施例 1と同様に処 理して （S ) — 1—メチルー 3— （1一ナフチル） 一 1一 [ 1ーフ ェニルー 2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得 た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 9

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4一フルオロフヱニルを用いて実施例 1と 同様に処理して （S ) - 1 - ( 4一フルオロフヱニル） 一 3—メ チル— 3— [ 1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チ ォ尿素，塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は 下表のとおりである。

実施例 1 0,

実施例 1に記載のイソチォシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ にイソチォシアン酸 フヱニルを用いて実施例 1 と同様に処理し て （S) — 1 ーメチルー 3—フエ二ルー 1一 [ 1一フエ二ルー 2— (1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 '塩酸塩を得た。 このもの の化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 1 1

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 3， 4ージメチルフエニルを用いて実施例 1 と同様に処理して （S) — 1一 （3, 4—ジメチルフヱニル） 一 3—メチル— 3— [ 1 —フヱニル— 2— ( 1—ピロリ ジニル） ェチ ル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的 性状は下表のとおりである。

実施例 1 2

実施例 1に記載のィソチオシアン酸 2—クロロフヱニルの代わ りにイソチォシアン酸 4ーメチルフヱニルを用いて， 又， （S) — 1 一 [ (2—メチルァミノー 2—フヱニル） ェチル] ピロリジン の代わりに （S) — N, N, N * — トリメチルー 2—フヱニルエタ ンジァミ ンを用いて実施例 1 と同様にして処理して， （S) — 1 — (2—ジメチルァミ ノー 1—フエニルェチル） 一 1 —メチルー 3— (4ーメチルフェニル） チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学 構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 1 3

a) (S) — 1 — [ (2—メチルアミノー 2—フヱニル） ェチル] ピロリ ジン 0. 6 1 g及びイソチォシアン酸 3， 4ーメチレ ンジォキシフエニル 0. 5 5 gを 1 , 1 , 2， 2—テトラクロ ロェタン 1 0m l中， 室温にて一日撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム Zメタノール = 49/1 ) にて精製することにより， (S) 一 1ーメチルー 3— （3, 4—メチレンジォキシフエ二 ル） 一 1一 [ 1一フヱニルー 2— （ 1.一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 1. 0 1 gを淡褐色油状物として得た。

b) (S) 一 1ーメチルー 3— (3， 4ーメチレンジォキシフエ二 ル） 一 1一 [ 1一フエ二ルー 2— (1—ピ リジニル） ェチ ル] チォ尿素 1. 0 1 gを 4N—塩化水素一酢酸ェチル溶液で 処理した後， 得られた結晶を水一エタノールから再結晶するこ とにより， （S) — 1ーメチルー 3— （3, 4—メチレンジォ キシフエニル） — 1一 [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニ ル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩 0. 52 gを無色針状晶として 得た。 このものの化学構造式及び理化 、 は下表のとおりで める。

実施例 1 4

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフエ二ルの代わりにィソチオシァン酸 5—ィンダニルを用いて 実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1一 （5—インダニル） 一 3 ーメチルー 3— [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状 は下表の通りである。

実施例 1 5

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシァン酸 2—ナフチルを用いて実 施例 1 3と同様に処理して （S) — 1ーメチルー 3— （2—ナフチ ル） 一 I一 [ I一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チ ォ尿素を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の通 りである。

実施例 1 6

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフエニルの代わりにィソチオシァン酸 2—メチルフヱ二ルを用 いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1ーメチルー 3— （2— メチルフエニル） 一 1一 [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 1 7

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3 , 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 3—メチルフヱ二ルを用 いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1 ーメチルー 3— (3— メチルフヱニル） — 1— [ 1 —フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 1 8

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシアン酸 4ーェチルフヱ二ルを用 いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1一 （4一ェチルフエ二 ル） 一 3—メチルー 3— [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 1 9

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシアン酸 4一プロピルフヱニルを 用いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1ーメチルー 1一 [ 1 一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 3— （4一プロ ピルフユニル） チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及 び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 2 0

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 4一ブチルフヱニルを甩 いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1一 (4一ブチルフユ二 ル） 一 3—メチルー 3— [1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·マレイン酸塩を得た。 このものの化学構造式及 び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 2 1

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3， 4」メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシァン酸 4一 s e c—ブチルフェ ニルを用いて実施例 1 3と同様に処理して 1一 （4一 s e c—プチ ルフエ二ルー 3—メチルー 3— [ (1 S) —フエ二ルー 2— （1一 ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学 構造式及び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 22

実施例 1 3記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキシ フエニルの代わりにイソチォシアン酸 3， 4ージメ トキシフエ二 ルを用いて実施例 1 3と同様に処理して （S) - I - (3, 4—ジ メ トキシフエニル） 一 3—メチルー 3— [ 1一フヱニルー 2— （ 1 —ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·フマル酸塩を得た。 このもの の化学構造式及び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 2' 3

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 3, 4, 5—トリメ トキ シフヱニルを用いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1ーメチ ルー 1一 [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 3 一 （3, 4, 5—トリメ トキシフヱニル） チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 24

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3， 4ーメチレンジォキ シフエ二ルの代わりにイソチォシアン酸 3, 4—ジクロ口フエ二 ルを用いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1一 (3, 4ージ クロ口フエニル） 一 3—メチルー 3— [1一フエ二ルー 2— ( 1 - ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。

このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の通りである。 実施例 25

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4 -メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシアン酸 4ーシァノフヱ二ルを用 いて実施例 1 3と同様に処理して （S) — 1一 （4一シァノフヱニ ル） 一 3—メチルー 3— [1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 26

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシアン酸 4一 t e r t—ブチルフ ヱニルを用いて実施例 13と同様に処理し， （S) — 1一 （4一 t e r t ーブチルフヱニル） 一 3—メチルー 3— [ 1一フヱニルー 2— （ 1 一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·マレイン酸塩を得た。 このも のの化学構造式及び理化学的性状は下表の通りである。

実施例 2 7

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 5—ベンゾフラ二ルを用 いて実施例 1 3と同様に処理し， （S) — 1一 （5—ベンゾフラ二 ル） — 3—メチルー 3— [1—フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 28

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 2, 3—ジヒ ドロー 5— ベンゾフラニルを用いて実施例 1 3と同様に処理し， （S) — 1一 (2, 3—ジヒドロー 5—ベンゾフラニル） 一 3—メチル一3— [1 一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩 を得た。 このものの化学構造.式及び理化学的性状は下表の通りであ る。 矣施例 29

実施例 1 3に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにイソチォシアン酸 4一ベンゾフラ二ルを用 いて実施例 13と同様に処理し， （S) — 1一 （4一ベンゾフラ二 ル） 一 3—メチルー 3— [1一フエ二ルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表の通りである。

実施例 30

実施例 13に記載のイソチォシアン酸 3, 4—メチレンジォキ シフヱニルの代わりにィソチオシアン酸 2—フルォレニルを用い て実施例 13と同様に処理し. （S) — 1一 （2—フルォレニル） 一 3—メチルー 3— [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェ チル] チォ尿素 ·塩酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学 的性状は下表の通りである。

実施例 31

(S) — N— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 N' — （1一フエ 二ルー 2—ジメチルアミノエチル） プロパンジァミン 1. 0 g及び トリェチルァミン 0. 8mlのジクロロメタン 15ml溶液にトリ ホスゲン 28 Omgを加え， 室温で 3時間撹拌した。 再びトリホス ゲン 27 Omgを加え室温で 2時間撹拌した後， 反応液に 1 N水酸 化ナトリウム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 減圧下 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール =50Z1) で精製し （S) — 1一 （3, 4—ジ クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3— （ 1一フエ二ルー 2—ジメチ ルアミノエチル） パーハイ ド口ピリ ミジン 0. 86 gを淡黄色油状 物として得た。

(S) 一 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3— ( 1一フエ二ルー 2—ジメチルァミノエチル） パーハイ ドロピリ ミ ジン 0. 8 6 gをェタノールに溶解しマレイン酸 25 4 m gを加え た後， 減圧下濃縮して得られた結晶をエタノール， エーテルから再 結晶して （S) - 1 - (3， 4—ジクロロフヱニル） 一 2—ォキソ — 3— （ 1 ーフヱ二ルー 2—ジメチルァミノェチル） パーハイ ドロ ピリ ミジン 'マレイン酸塩 65 9 m gを得た。

このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 3 2

水酸化ナトリウム （60 %) 0. 36 gON, N—ジメチルホル ムアミ ド 85 m 1の懸濁液に氷冷下， （S) — 1 — (3， 4ージク ロロフヱニル） 一 3— [ 1一フヱニルー 2— （ 1 一ピロリ ジニル） ェチル] 尿素 3. 46 gON, N—ジメチルホルムアミ ド 3 m 1溶 液を滴下し 5で以下で 30分間撹拌した後， 1 , 3—ジブロモプロ パン 2. 0 0 の1^, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1溶液を 3 0 分かけて滴下した。 室温にて 1. 5時間及び 60 °Cにて 1時間撹拌 した後， 氷冷下水素化ナトリウム （60%) 0. 36 gを再び加え， 室温にて 5日間撹拌した。 反応液を氷水中にあけ， 酢酸ェチルで抽 出した後， 飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシゥムを濾去後， 濾液を減圧濃縮し残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロロホルム Zメタノール = 24 1 ) にて精製することにより （S) — 1一 （3, 4—ジクロ口フエ二 ノレ） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン 0. 4 6 gを淡黄色油状物として た。

(S ) 一 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロ ピリ ミ ジン 0. 4 6 gをエタノール 5 m 1に溶解し， フマル酸 0. 1 3 gを加えた後， 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣をァセトニ トリルで結晶化させた後， ァセトニトリルから再結晶することより (S) 一 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一2—ォキソ一 3— Γ1 一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミジン · フマル酸塩 0. 4 1 gを無色結晶として得た。 このものの 化学構造式及び理化学的性状は下表の通りである。'

実施例 33

水素化リチウムアルミニウム 68mgのテトラヒ ドロフラン 8ml 懸濁液に 1一 （5—ベンゾフラニル） 一 2—ォキソ一 3— [2—ォ キソ一 1—フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン 5ひ Omgのテトラヒドロフラン 8m l溶液を 5分 で滴下し， 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリウム溶液を加えた後， 不溶物を濾去し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣に水 2 Om 1を加えた後， 酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧濃縮し た後， 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム Zメタノール = 29X1) にて精製することにより得られ た結晶を齚酸ェチルーへキサンから再結晶して 1一 （5—べンゾフ ラニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジ ニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミジン 1 8 1 mgを無色針状晶と して得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおり である。

実施例 34

実施例 33に記載の 1一 （5—ベンゾフラニル） 一 2—ォキソ一 3— [2—ォキソ一 I一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチ ル] パーハイ ド口ピリミジンの代わりに 1一 （4一ベンゾフラニル） 一 2—ォキソ一 3— [2—ォキソ一 1一フエ二ルー 2— （1一ピロ リジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリミジンを用いて実施例 33と 同様に処理し， その後フマル酸で処理することにより 1一 （4一べ ンゾフラニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエ二ルー 2— （1ーピ 口リジニル） ェチル] パーハイドロピリミジン 'フマル酸塩を得た。

このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 3 5

(S) 一 N— （4一二トロフヱニル） 一 N' — [ 1一フヱニルー

2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3—プロパンジァミ ン 6. 50 g及びトリエチルアミン 1 1. 60 gのジクロロメタン 65m l 溶液に氷冷下トリホスゲン 1. 9 1 gを加え， 40分撹拌した後再 びトリホスゲン 1. 5 0 gを加え室温で 1時間撹拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 00m l加え， クロ口ホルムで抽 出した後， 水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシ ゥムを濾去後， 濾液を減圧濃縮し， 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 4 9Z 1 ) にて精製す ることにより， 1一 （4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 -フヱ二ルー 2— ( 1 —ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン 4. 85 gを黄色油状物として得た。 1一 （4一二トロフエ ニル） — 2—ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニ ル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン 1. 20 gをエタノール 20ml に溶解し， シユウ酸 0. 2 7 gを加えた後， 溶媒を減圧濃縮した。 得られたを結晶をエタノール一水から再結晶することにより 1一 （4 一二トロフヱニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フヱニルー 2— ( 1 一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミジン · シユウ酸塩 0. 75 gを淡黄色針状晶として得た。 このものの化学構造式及び理化 学的性状は下表のとおりである。

実施例 3 6

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフエニル） 一 N' 一 [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1， 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) -N- (4ーェチルフヱニル） 一 N' — [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1,

3—プロパンジアミンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， （S) 一 1一 （4一ェチルフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエニル - 2 - ( 1一ピロリジニル） ェチル 1 パーハイ ドロピリ ミ ジン . シ ユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。

実施例 37

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） —N' 一 [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1， 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— （4一メチルフエニル） -Ν' - [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3—プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し （S) —

1一 （4一メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー

2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン ' シュ ゥ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のと おりである。

実施例 38

実施例 35に記載の （S) -Ν- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [1—フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — Ν— （4ーメチルスルホニル フヱニル） 一 N' — [I一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェ チル] 一 1 , 3—プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処 理し （S) - 1 - (4ーメチルスルホニルフエニル） 一 2—ォキソ 一 3— [ 1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハ イ ド口ピリ ミジン · シユウ酸塩エタノール和物を得た。 このものの 化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 3 9

実施例 35に記載の （S) — Ν— （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [1一フエ二ルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -Ν- (4ーメチルスルホニル ォキシフエニル） 一 N' — [ 1一フエ二ルー 2— (1—ピロリジニ ル） ェチル ] 一 1， 3—プロ.パンジァミンを用いて実施例 35と同 様に処理し， （S) — 1一 （4—メチルスルホニルォキシフヱニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェ チル] パーハイ ドロピリ ミジン · シユウ酸塩エタノール和物を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 4 0

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' — [ 1 ーフェニル— 2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— [ 1一フヱニルー 2— （ 1 —ピロリ ジニル） ェチル] 一 N' — （2, 3, 4—トリフルオロフ ェニル） 一 1 , 3—プロパンジァミ ンを用いて実施例 3 5と同様に 処理し， （S) — 2—ォキソ一 1一 [ 1一フヱニルー 2— （ 1ーピ ロリ ジニル） ェチル] - 3— （2, 3, 4—トリフルオロフヱニル パーハイ ドロピリ ミ ジン . シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造 式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 4 1

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' - [ 1 -フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 ,. 3— プロパンジアミ ンの代わりに （S) — N— （4ーメ トキシカルボ二 ルフヱニル） 一 N' — [ 1—フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3—プロパンジァミ ンを用いて実施例 3 5と同様に 処理し, (S) — 1一 （4ーメ トキシカルボ二ルフヱニル） 一 2— ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン . フマル酸塩を得た。 このものの化学構造 式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 4 2

実施例 3 5に記載の （S) - N - (4一二トロフヱニル） — N' 一 [ 1 ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — N— （ 1一ナフチル） 一 N' 一 [ 1ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， （S) — 1 —ナフチル） 一 2—ォキソ一 3— 〔1一フエ二ルー 2— （1一ピロ リジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミジンを得た。 このものの化 学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。'

実施例 43

実施例 35に記載の （S) -N- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ I一フヱニルー 2— （ I一ピロリジニル） ェチル】 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— （3—二トロフヱニル） — N' — [1一フヱニルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] — 1, 3—プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) 一 1一 （3—二トロフヱニル） 一 2—ォキソ一 3— [1ーフヱニル 一 2— （ 1ービロリジニル) ェチル】 パーハイ ドロピリ ミ ジン ' シ ユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。

実施例 44

実施例 35に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 1ST 一 [1一フエ ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— （2—ナフチル） 一 N' 一 [ 1ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] — 1； 3— プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) — 1 一 （2—ナフチル） 一 2—ォキソ—3— [1一フエ二ルー 2— （1 一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジンを得た。 このも のの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 45

実施例 35に記載の （S) -N- (4—ニトロフヱニル） 一 N' 一 [1一フエ二ルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — N— （4ークロロフヱニル） 一 N' — [I一フヱニルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3一プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) 一 1一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエニル 一 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン · フ マル酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。 ·

実施例 46

実施例 3 5に記載の （S) -N- (4一二トロフエニル） 一 N' 一 [ 1—フェニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) -N- (3, 4—ジフルオロフ ェニル） 一 N' — [ 1ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチ ル] 一 1， 3—プロパンジァミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処理 し， （S) — 1— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 3 - [ 1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン · シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理 化学的性状は下表のとおりである。

実施例 47

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジアミ ンの代わりに （S) -N- (3, 4—ジメ トキシフ ェニル） 一 N' — [ 1 ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチ ル] 一 1 , 3—プロパンジァミ ンを用いて実施例 35と同様に処理 し， （S) — 1— （3, 4—ジメ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フヱニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン ' シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理 化学的性状は下表のとおりである。

実施例 48

実施例 3 5に記載の （S) - N— （4一二トロフヱニル） — [ 1 ーフェニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -N- (4一フルオロフヱニル） 一 N' _ [1—フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] — 1, 3—プロパンジアミ ンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) 一 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエ二 ノレ一 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パ一ハイ ドロピリ ミ ジン · シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表 のとおりである。

実施例 49

実施例 35に記載の （S) -N- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -N- (4ーメ トキシフエニル） — N' — [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） —ェチル] ― 1, 3—プロパンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) 一 1一 （ 4ーメ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエ二 ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン ' シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表 のとおりである。

実施例 50

実施例 35に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル) ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — N— （4ーョードフヱニル） -N' - [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3一プロパンジアミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) 一 I一 （4一ョー ドフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエニル 一 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン ' フ マル酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。

実施例 5 1

実施例 35に記載の （S) -N- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -N- (4ーメチルチオフエ二 ル） 一 N' — [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] — 1 , 3—プロパンジアミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， (S) 一 1 一 （4ーメチルチオフヱニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 一フヱニル— 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン · シユウ酸塩 ·エタノール和物を得た。 このものの化学構造 式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 5 2

実施例 3 5に記載の （S) -Ν- (4一二トロフヱニル） 一 N' — [ 1ーフェニルー 2— ( 1—ピロリジニル） ェチル〕 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — Ν— （4一フヱニルフヱニル） — N' — [1ーフヱニル— 2— （1 -ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3—プロパンジアミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， （S) — 2—ォキソ一 1 一 （4ーフヱニルフエニル） 一 3— [ 1一フエ二 ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン ♦ シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表 のとおりである。

実施例 5 3

実施例 3 5に記載の （S) — Ν— （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1—ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — Ν— [1一フヱニルー 2— （1 —ピロリジニル） ェチル] 一 N' — （4一トリフルォロメチルフエ ニル） 一 1， 3—プロパンジァミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処 理し， （S) — 2—ォキソ一 1一 [ 1一フエ二ルー 2— （ 1—ピロ リジニル） ェチル] 一 3— （4一トリフルォロメチルフヱニル） パー ハイ ドロピリ ミ ジン ' フマル酸塩を得た。 このものの化学構造式及 び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 5 4

実施例 3 5に記載の （S) — Ν - （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1 ーフェニルー 2— ( 1 —ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — Ν— （3, 4—ジメチルフエ ニル） —N, — [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル〕 一 1 , 3一プロパンジァミンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， (S) - 1 - (3, 4—ジメチルフエニル） — 2—ォキソ一 3— [1 一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミジン · シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性 状は下表のとおりである。

実施例 5 5

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1 —フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル〕 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -N- (3， 4—メチレンジォ キシフエニル） — [1—フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3—プロバンジァミンを用いて実施例 3 5と同様に 処理し， （S) — 1一 (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） 一 2 一ォキソ一 3— [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリミジンを得た。 このものの化学構造式及び理化学 的性状は下表のとおりである。

実施例 5 6

実施例 3 5に記載の （S) -N- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1 , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— （4一プロモフヱニル） 一 N' — [1—フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3—プロパンジアミンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， （S) 一 1一 （4一ブロモフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエニル 一 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン ' フ マル酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。

実施例 5 7

実施例 3 5に記載の （S) -N- (4一二トロフヱニル） 一 N' 一 [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一； I , 3— プロパンジァミンの代わりに （S) — N— [ 1一フエ二ルー 2— ( 1 一ピロリジニル） ェチル] — N' — （4一プロピルフヱニル） — 1 , 3—プロパンジアミ ンを用いて実施例 3 5と同様に処理し， （S) 一 2—ォキソ一 [ 1一フエニル— 2— （ 1—ピロリジニル） ェチル] 一 3— （4一プロピルフヱニル） パーハイ ドロピリ ミジン . シユウ 酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとお りである。

実施例 5 8

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） —N' 一 [ 1 —フヱニル— 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] — 1 , 3— プロパンジァミ ンの代わりに N— （4一 s e c—プチルフヱニル） 一 N' — [ ( 1 S) 一 1 ーフヱ二ルー 2— ( 1 —ピロリ ジニル） ェ チル] 一 1 , 3—プロパンジァミンを用いて実施例 3 5と同様に処 理し， 1一 （4— s e c—ブチルフエニル） 一 2—ォキソ—3— [ (1 S) 一 1 ーフヱ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチル] パーハイ ドロ ピリ ミジン · シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及び理化学 的性状は下表のとおりである。

実施例 5 9

実施例 3 5に記載の （S) - N- (4一二トロフェニル） 一 N' 一 [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 1， 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — N— [ 1一フヱニルー 2— （1 -ピロリジニル） ェチル] 一 N' — （3, 4， 5— ト リクロ口フエ ニル） 一 1， 3—プロパンジァミンを用いて実施例 3 5と同様に処 理し （S) — 2—ォキソ一 1一 [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチル] 一 3— （ 3 , 4, 5— トリクロロフヱニル） パー ハイ ドロピリ ミジン · シユウ酸塩を得た。 このものの化学構造式及 び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 6 0

実施例 3 5に記載の （S) — N— （4一二トロフェニル） 一 N' 一 [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 I , 3— プロパンジァミ ンの代わりに （S) — N— （3, 4—ジクロ口フエ ニル） 一 N' - [1一 （3—二トロフヱニル） 一 Z— （1一ピロリ ジニル） ェチル] 一 1, 3—プロパンジァミンを用いて実施例 3 5 と同様に処理し （S) — 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3— [1— (3—二トロフエニル） 一 2— （1一ピロリジニル） ェチル] ― 2一ォキソパーハイ ドロピリ ミジン ·フマル酸塩を得た。 このも のの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 6 1

水素化リチウムアルミニウム 1- 4 gのテトラヒドロフラン 50ml 懸濁液に— 20 °Cで （S) — N— （5—ベンゾフラニル） 一 1—ォ キソー N' — [ - ( 1一ピロリジニルカルポニル） ベンジル] 一 1 , 3—プロパンジァミン 6. 9 gのテトラヒドロフラン 40ml 溶波を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液， 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて不溶物を濾去した 後， 濾液をクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾波を減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール = 40 1 ) に付し， 粗製の （S) -N- (5—ベン ゾフラニル) - 1一ォキソ一] ST - la- (1 -ピロリジニルベン ジル） ] 一 1 , 3—プロパンジァミン 2. l gを淡黄色油状物とし て得た。 このものはこのまま次の反応に用いた。

粗製の （S) — N— (5—ベンゾフラニル） 一 1一ォキソ一 N' - la- (1一ピロリジニル） ベンジル] 一 1 , 3—プロパンジァ ミン 2. I g及びトリェチルァミン 1. 6mlのジクロロメタン 20ml 溶液に氷冷下トリホスゲン 1. 28 gを加え， 室温で 2時間撹拌し た。 反応波にトリェチルァミ ン 6m lを加えた後， 氷冷下トリ ホスゲン 1. 28 gを加え室温で 2時間撹拌した。 反応液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液を加え， クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去 し， 濾液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （クロ口ホルム メタノール = 40ノ 1 ) で精製することによ り （S) — 3— （5—ベンゾフラニル） 一 2, 4—ジォキソー 1 一

[ 1ーフヱ二ルー 2— （ 1 一ピロリ ジニル） ェチル] パーハイ ドロ ピリ ミ ジン 0. 5 3 gを無色結晶として得た。

このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 6 2

(S) - N- (3， 4ージクロ口フエニル） 一 N' — [ 1 —フエ 二ルー 2— ( 1 —ピロリジニル） ェチル] — 1 , 4一ブタンジアミ ン 1. 10 g及びトリェチルァミン 0. 8mlのジクロロメタン 15ml 溶液に氷冷下トリホスゲン 2 8 Omgを加え， 室温で 3時間撹拌し た。 再び氷冷下トリホスゲン 2 8 Omgを加え， 室温で 3時間撹拌 した。 反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え， クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネ シゥムを濾去し， 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 40 1 ) で精製する ことにより （S) — 1 一 （3, 4—ジクロロフヱニル） 一 2—ォキ ソ一 3 - [ 1—フヱ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] ノ、⁰— ハイ ドロー 1 , 3—ジァゼピン 1. 1 9 gを淡黄色油状物として得

(S) — 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3—

[ 1 ーフヱ二ルー 2— （.1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロ - 1 , 3—ジァゼピン 1. 1 9 gをエタノールに溶解し， フマル酸 30 Omgを加えた後， 減圧下濃縮して得られた結晶をエタノール —エーテルから再結晶して （S) — 1一 （3, 4—ジクロ口フエ二 ル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロー 1 , 3—ジァゼピン · フマル酸塩 479 m g を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりで あ《 ₀

実施例 63

実施例 35に記載の （S) — N— （4一二トロフヱニル） 一 N' ― [1一フエ二ルー 2— （1—ピロリジニル） ェチル] 一 1, 3— プロパンジァミンの代わりに （S) -N- (3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 N' — [1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] エチレンジァミンを用いて実施例 35と同様に処理し， （S) — 1 一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3— [I一フエ二 ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] ィミダゾリジン ·塩酸塩を 得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりであ る。

実施例 64

(S) — 1一 （4—ニトロフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 - フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミ ジン 5. 30 gを 50mlのエタノール中， 0. 80 gの 10%ノ、。 ラジウム炭素粉末存在下， 室温， 常圧にて接触還元した。 パラジゥ ム炭素粉末を濾過後， 濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール = 19/1) にて精 製することにより （S) - I - (4ーァミノフエニル） 一 2—才 キソー 3— [1一フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パー ハイ ド口ピリジン 2. 77 gを黄色アモルファスとして得た。

(S) 一 1一 （4—ァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一 フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミ ジン 0. 64 gをエタノール 10 m 1に溶解し， フマル酸 0. 20 g を加えた後， 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリル で結晶化させた後， ァセトニトリル一エタノールから再結晶するこ とにより （S) — 1一 （4ーァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [1一フヱニルー 2— （1一.ピロリジニル） ェチル] ノ、 ^β—ハイ ド口 ピリ ミジン ·フマル酸塩 0. 41 gを黄色結晶として得た。 このも のの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。

実施例 6 5

(S) 一 1一 （3, 4—ジクロロフヱニル） 一 3— [ 1 一 （3— ニトロフヱニル） — 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 2—ォキ ソパーハイ ド口ピリ ミジン 3. 2 5 gのメタノール 3 0 m 1溶液 に塩化アンモニゥム 3. 4 2 gの水 3 0 m 1溶液を加えた後， 氷冷 下亜鉛粉 4. 1 8 gを加え， 氷冷下 3時間撹拌後， 室温で 2時間撹 拌した。

不溶物を濾去後， 濾液を減圧下濃縮し， 1 N水酸化ナトリウム水 溶液を加えてク口口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後， 硫酸マグネシウムを濾去し， 濾液を減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム メタノール = 1 0/1) で精製することにより （S) — 1— [1 - (3—アミノフヱニル） 一 2— （ 1一ヒロリ ジニル） ェチル] 一 3— （3, 4—ジクロロフヱニル） 一 2—ォキソパーハイ ド口ピリ ミジン 5 0 Omgを淡黄色油状物として得た。

(S) - 1 - [ 1 - (3—アミノフヱニル） 一 2— （ 1 -ピロリ ジニル） ェチル] 一 3— （3, 4—ジクロロフヱニル） 一 2—ォキ ソパーハイ ドロピリ ミ ジン 422 m gをメタノールに溶解し， シュ ゥ酸 8 7mgを加えた後， 減圧下濃縮して置換得られた結晶をァセ トニトリルから再結晶して （S) — 1一 [ 1 一 （3—ァミノフエ二 ル） 一 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 3— （3, 4—ジクロ 口フエニル） 一 2—ォキソパーハイドロピリミジン 'シユウ酸塩 263mg を得た。

このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 6 6

(S) 一 1一 （4ーァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 — フエニル— 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン 1. 60 gを濃塩酸 3m 1に溶解させ氷一 M e OHにて冷却下， 亜硝酸ナトリウム 0. 3 6 gの 8 m l水溶液を 5分で滴下した。 一 5でで 1 5分撹拌後， 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて反応液の p Hを 8に調整し， 氷冷下， 塩化第一銅 1. 0 2 及びシアン化力 リウム 2. 2 8 gの水一酢酸ェチル混合液中へ 1 5分で滴下した。 さらに 1 5分撹拌後， 室温にて 2. 5時間撹拌し， 有機層を分離 した。 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 硫酸マ グネシゥムを濾去後， 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルムノメタノール = 9 / 1 ) にて精製することにより， （S) — 1 — （4一シァノフエ二 ル） — 2—ォキソ一 3— [1 —フエ二ルー 2— （1 —ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン 1. 4 1 gを赤色油状物として得

(S) — 1一 （4一シァノフエニル） ー 2—ォキソ一 3 — [ 1一 フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミ ジン 1. 4 1 gをエタノール 3 0m 1に溶解し， シユウ酸 0. 3 3 g を加えた後， 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残渣をァセトニトリル ージェチルエーテルで桔晶化させた後， ァセトニトリルから再結晶 することにより， （S) — 1一 （4—シァノフエニル） 一 2—ォキ ソー 3— [ 1一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パー ハイ ドロピリミジン · シユウ酸塩 0. 5 8 gを淡赤色結晶として得 た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表のとおりである。 実施例 6 7

(S) — I — （4 -ァミノフエ二ル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一 フエ二ルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ド口ピリ ミ ジン 0. 8 5 gのピリジン 8 m 1溶液に， 氷冷下， メタンスルホ二 ルクロリ ド 0. 2m lを加え， 1. 7時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮した後， クロ口ホルム 3 0 m 1及び飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 3 O m lを加え激しく撹拌した。 有機層を分離した後， 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾去後， 濾液を減 圧濃縮し， 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム Zメタノール = 4 9 : 1 ) にて精製することにより， （S) — 1一 4 -メタンスルホンァミ ドフェニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1 -フェニルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン 0. 83 gを黄色油状物として得た。

(S) — 1一 （4一メタンスルホンアミ ドフエ二ル） 一 2—ォキ ソ一 3— [ 1ーフェニルー 2— ( 1—ピロリジニル） ェチル] ノ 一 ハイ ド口ピリ ミ ジン 0. 83 gをエタノール 1 5 m 1 に溶解し， フ マル酸 0. 22 gを加えた。 析出結晶を濾取し， エタノール一水か ら再結晶することにより （S) — 1— （4—メタンスルホンアミ ド フエニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリ ジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミ ジン ' フマル酸塩 0. 5 1 g を淡黄色結晶として得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状 は下表のとおりである。

実施例 6 8

実施例 6 7に記載のメタンスルホニルク口リ ドの代わりにァセチ ルクロリ ドを用いて実施例 6 7と同様に処理して （S) — 1一 （4 一ァセ トアミ ドフェニル） 一 2—ォキソ一 3— [ 1ーフェニル— 2 一 （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハイ ドロピリ ミジン ·塩酸塩， 水和物を得た。 このものの化学構造式及び理化学的性状は下表の とおりである。

CO

en 実施例¹

Ν 構 造 式 理 化 学 的 性 状 mp： 195 - 199 ΐ (分解） (EtOH EtjtO), MS (FAB)： 374, 376 ( ⁺ + 1) IR (KBr) cm"¹: 1488, 1326

Anal. (CwI^ s SCl_a として〉

c H N S Cl mvkttL .%) 58.53 6.14 10.24 7,81 17^8

Me

HCl 夷 sm (w) 58.28 6,19 10.03 7,64 17·26

mp:200 - 202 (分解） (EtOH-Et,0), MS (FAB) 374, 376 (M⁺+ I) IR (KBr) cm"¹: 1510, 1330

Anal. (CJORMNISCI: として）

Cl C H N S CI

理

Me Mfi (JO 58.53 6.14 10.24 7.81 17^8

HCl 実 Kit (90 58.42 6.10 10.11 7.90 17^5 mp: 190- 192Ό (^解） (EtOH-Et,0), MS (FAB) 354 (M++ 1) BR (KBr) cm—¹: 1522, 1370, 1338

Anal. CHeN.SClO.lHxO として）

Me c H N S Cl

理 tttt ( i 64.38 7.25 10.73 8.18 9.05

HCl 実 鍵 («) 64.2 & 7.04 10.62 8.12 927

t

cn n

CO

C

cn C7I

CN3 n

t

en cn

5 CO

en

05

CO en

CO

n 実施例

Να 稱 式 理 化 学 的 性 状 mp： 203— 206で （分解） (MeOH― Et₂0). MS (FAB) : 382 ( ¹" + 1) 00 IR (KBr) cm"¹: 1496, 1340, 1228

Anal. (C₂₂H_MN₃0SC1 として）

28

C H N S CI

1 H · HCl

Me 理»« (%) 63.22 6.75 10.05 7.67 8.48

実 ttft <%) 63.15 6.81 10.02 7.52 8.34 mp： 224― 225で (MeOH - Et_z0). MS (FAB)： 380 (M⁺+ 1)

IR (KBr) cm" '： 1506, 1332

Anal. (C_aH₂,N_aOSCI として〉

29

C H N S CI

理 M (%) 63.52 6.30 10.10 7.71 8.52

実 tt» {%) 63.41 6.26 10.13 7.77 8.58 mp:206 - 208lC (分解） (EtOH-Η,Ο), MS (FAB)： 428 (M⁺+ 1)

IR (KBr) cm ¹: 1458, 1308 · Anal. (C„Hj₀N_sSCl として）

30

C H N S CI

Me

理 ¾(S (%) 69.88 6.52 9.05 6.91 7.64

実 ft® (%) 69.97 6.56 8.95 6.89 7.64

C

cn

嫩

CD

1)

+ 1)

CO en

CO

J1

021 CO

cm

3 CO

n

01 ^ CO n

tND

n en cn

61 CO

1》

7 CO I—*

cn

処方例

つぎに， 本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。

( 1 ) 錠剤 '

実施例 1 3の化合物 5. Omg

(以下化合物 Aと表示する）

乳糖 1 0 6. mg

コーンスターチ 43. 0 mg

ヒドロキシプロピルセルローズ 5. Omg

ステアリ ン酸マグネシウム 0. 6 mg

1 60. 0 mg /錠 化合物 A5. 0 ， 乳糖1 06. 4 g及びコーンスターチ 43 g を均一に混合し， それにヒドロキシプロピルセルロース 1 0 %水 溶液 43 mlを加え， 造粒機を用いて造粒する。 造粒した顆粒に ステアリン酸マグネシウム 0. 6 gを加え， 錠 1 6 Omgに打錠 する （1 000錠） 。 実施例 3 2の化合物 1. Omg

(以下化合物 Bと表示する）

乳糖 1 06. 4 mg

コーンスターチ 48. 0mg

ヒドロキシプロピルセルローズ 4. Omg

ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 mg

1 60. OmgZ錠 化合物 B l. O g， 乳糖 106· 4 _g及びコーンスターチ 48 g を均一に混合し， それにヒドロキシプロピルセルロース 1 0 % 水溶液 40m lを加え， 造粒機を用いて造粒する。 造粒した顆 粒にステアリン酸マグネシウム 0. 6 gを加え， 錠 1 6 Omg に打錠する （1 000錠） 。 (2) 散剤

化合物 A 5 0 mg

マンニッ ト 7 70 0' mg

コーンスターチ 1 9 5 0 mg

ポリ ビニルピロリ fン 3 0 0 mg_

1 0 0 0. 0 mg

化合物 A 5. 0 g, マンニッ ト 7 7 0 g及びコーンスターチ 1 9 5. O gを均一に混合し， 1 0 %ポリ ビニルピロリ ドン水 溶液 300mlを加え， 造粒機で造粒し， 散剤とする （1 k g) 。 化合物 Β· 1. 0 mg

マンニッ ト 7 7 0. 0 mg

コーンスターチ 1 9 1. 1 mg

ポリ ビニルピロリ ビン 30. 0 m

1 0 0 0. 0 mg

化合物 B l . 0 g, マンニッ ト 7 70 g及びコーンスターチ 1 9 1. O gを均一に混合し， 1 0 %ポリ ビニルピロリ ドン水 溶液 300mlを加え， 造粒機で造粒し， 散剤とする （1 k g) 。

(3) カプセル剤

化合物 A 5. 0 mg

コーンスターチ 1 9 5. 0 mg

ステアリ ン酸 ルシウム 1 - Omg

2 0 0. 0 mg

化合物 A 5. 0 g, コーンスターチ 1 9 5. 0 g, ステアリ ン酸カルシウム 1 gを均一に混合し， 3号カプセルに 20 Omg 宛充填し， カプセル剤とする （ 1 0 00カプセル） 。 化合物 B 1. Omg

コーンスターチ 1 9 1. 0 mg

ステアリン酸カルシウム 1. ひ mg

2 0 0. 0 mg

化合物 B l . 0 g, コーンスターチ 1 9 1. 0 g, ステアリ ン酸カルシウム 1 gを均一に混合し， 3号カプセルに 20 Omg 宛充填し， カプセル剤とする （1 0 0 0カプセル） 。

(4) 静注用注射剤

化合物 A 0. 2 mg

塩化ナトリウム 9 mg

注射用蒸留水を加えて 1. Oml

化合物 A20 Omg, 塩化ナトリウム 9 gを注射用蒸留水に 溶解し， 1 0 0 Om lに調整する。 この溶波を濾過後アンプル に l m l宛充填し， 注射剤とする。 この際窒素ガスでアンプル の空間部を置換する。

次いでァンプルをォートクレープで加熱滅菌する （ 1 0 0 0ァ ンプル） 。

(4) 静注用注射剤

化合物 B 0. 2mg

塩化ナトリウム 9 mg

注射用蒸留水を加えて 1. Oml

化合物 B 20 Omg, 塩化ナトリウム 9 gを注射用蒸留水に 溶解し， 1 0 0 Om lに調整する。 この溶液を濾過後アンプル に l m l宛充填し， 注射剤とする。 この際窒素ガスでアンプル の空間部を置換する。

次いでアンプルをオートクレープで加熱滅菌する （1 0 0 0ァ ンプル） 。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 下記一般式 （ I ) で示される新規ウレァ誘導体又はその塩

(式中の基は以下の基を意味する。

R¹, R² :低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル 基， シクロアルキル基， 又は R¹を R²は一体となり窒 素原子と共に環を形成しうる基

R³, R⁴ ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級 アルキレン基， シクロアルキル基， 又は， R³と R⁴は —体となって低級アルキレン基， 低級アルケニレン基 又は式 で示される基 （式中， X,

' — C— (CH₂)n—

は酸素原子又は硫黄原子を， nは 1乃至 5の整数を意 味する。 ）

R⁵ ：置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていれ もよいベンゼン環と縮合している酸素原子及びノ又は 硫黄原子を 1乃至 2個含有する複素環基 R⁶ ：置換されていれもよぃフヱニル基

X ：酸素原子又は硫黄原子

但し， Xが酸素原子のとき， R₃, R₄は一体となって置換基を有 してもよい低級アルキル基， 低級アルケニレン基又は式

Xi

-C— (CH₂)n— で示される基を意味する。 ）

2 . Xが酸素原子であり， R³ , R⁴ が一体となり低級アルキレン基， 低級アルケニレン基. 又は式 ι で示される

— C— (CH₂)n— - 基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩

3 . Xが硫黄原子である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩 4 . R⁵の置換基が， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルケニル基， 低級アルコキシ基， 低級アルケニルォキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルフィニル基， 低級アル キルスルホニル基， 低級アルキルスルフィニルォキシ基， 低級 アルキルスルホニルォキシ基， 低級アルキルスルホンアミ ド基， ニトロ基, アミノ基， シァノ基， トリフルォロメチル基， 低級 ァシルアミ ド基， カルボキシ基， 低級アルコキシカルボニル基， ァリール基， ァラルキル基， 力ルバモイル基， スルホニル基， 低級アルカノィル基， 低級ァシルメチルァミノ基， モノー若し くはジ—アルキル置換アミノ基， ， モノー若しくはジーアルキ ル置換アミノカルボニル基， モノ—若しくはジーアルキル置換 ァミノスルホニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又は その塩

. R¹ ， R²が低級アルキル基又は両者が一体と'なり窒素原子と共 に飽和単環式含窒素複素環を形成する基であり， R³, が水素 原子， 低級アルキル基， R³と R<は一体となり低級アルキレン基 又は式 Xi で示される基であり， R⁵がハロ

— C— (CH₂)n—

ゲン原子， トリフルォロメチル基， 低級アルキル基， 低級アル コキシ基， 低級アルコキシカルボニル基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， 低級アルキルスルホニルォキシ基， 低級ァシルァミノ基， 低級アルキルスルホンアミ ド基， ニトロ 基， アミノ基， シァノ基， ァリール基で置換されていてもよい 炭素環式基又はベンゼン環と縮合している酸素原子を 1乃至 2 個含有する複素環基， R⁶が二ト口基又はァミノ基で置換されて いてもよいフユニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又 はその塩

6. R¹, R²がー体となり窒素原子と共に環を形成する基であり， R³， R⁴が同一又は異なりて水素原子， 低級アルキル基又は一体とな つて置換基を有していてもよい低級アルキレン基であり， R⁵が， 低級アルキル基， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基で置換 されたフヱニル基又は 3, 4—メチレンジォキシフヱニル基で あり， R⁶ がフエニル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又 はその塩

7. R¹, R²がー体となり窒素原子と共にピロリジニル基であり， R³, R⁴がー体となり トリメチレン基であり， R⁵がハロゲン原子又は， トリフルォロメチル基で置換されたフヱニル基であり， R⁶がフ ェニル基である請求の範囲第 2項記載の化合物又はその塩

8. R¹, R²がー体となり窒素原子と共にピロリジニル基であり， R³ , R⁴が異なりて水素原子又は低級アルキル基であり， R⁵が低 級アルキル基で置換されたフヱニル基又は 1 , 3—メチレンジ ォキシフヱニル基であり， R⁶がフヱニル基である請求の範囲第 3項記載の化合物又はその塩

9. (S) — 1一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 3 一 [ 1一フエ二ルー 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] パーハ イ ド口ピリ ミジン又はその塩

10. (S) — 2—ォキソ一 1— [1一フエ二ルー 2— （ 1—ピロリジ ニル） ェチル] — 3— (4— トリフルォロメチルフヱニル） パー ヒ ドロピリ ミジン又はその塩

11. (S) — 1一メチル— 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 1一 [ 1一フヱニルー 2— （ 1一ピロジニル） ェチル] チォ尿 素又はその塩

12. 1一 （4一 s e c—ブチルフエニル） — 3—メチルー 3— [ ( 1 S ) 一フヱニルー 2— （1一ピロリジニル） ェチル] チォ尿素又はそ の塩 ―

13.下記一般式 （I ) で示される新規ウレァ誘導体又はその塩を製造 する方法において

(式中の基は以下の基を意味する。

R ¹ , R² :低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル 基， シクロアルキル基， 又は R ¹と R²は一体となり窒 素原子と共に環を形成しうる基。

R³ , R⁴ :水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級 アルキニル基， シクロアルキル基， 又は R³と R⁴は一 体となって置換基を有していてもよい低級アルキレン 基， 低級アルケニレ

で示される基 （式中， X ,は酸素原子又は硫黄原子を， nは 1乃至 5の整数を意味する。 ）

R⁵ ：置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていて もよいベンゼン環と縮合している酸素原子及び Z又は 硫黄原子を 1乃至 2個有する複素環基

R⁶ ：置換されていてもよいフヱニル基

X ：酸素原子又は硫黄原子

但し， Xが酸素原子のとき， R³ , R⁴は， 一体となって置換基を 有していてもよい低級アルキレン基， 低級アルケニレン基又は 式 で示される基を意味する。 ）

— C— (CH₂)n— 1 ) 一般式 (II)

で示されるァミ ン化合物と， 一般式 （III)

X - C N R⁵ (III)

で示される化合物とを反応させるか

2) —般式 （II) で示されるアミ ン化合物と， 一般式 （IV)

R⁵ - NH₂ (IV)

で示される化合物及び一般式 （V)

C X Υ₂ (V)

(式中， Υはハロゲン原子を意味する。 ） で示される化合物 を反応させるか

3) 一般式（II)で示されるアミン化合物と一般式（IV)で示される化 合物及び一般式（VI)

CX₂ (VI)

で示される二酸化炭素若しくは二硫化炭素とを反応させるか

4) —般式 （I) で示される化合物のうち， 下記一般式 （lb) で示 される化合物

については， 一般式（II)で示されるァミン化合物と， 一般式（VII) R⁵ - NHCOOR⁷ (VII)

で示されるァミノギ酸エステルとを反応させるか，

5) —般式 （I) で示される化合物のうち， 下記一般式 （Ic) で示 される化合物 R⁶ 0

(Ic)

については， 一般式 （lb) で示される化合物と， 一般式 (VIII) Rに Z (VIII)

(式中， Zはハロゲン原子又はスルホ二ル基を意味する。 ） で示される化合物を 応させるか，

) 一般式 （I ) で示される化合物のうち， 下記一般式 （Ie) で示 される化合物

(式中， Aは炭素数 2乃至 6個のアルキレン基又はアルケニレ ン基を意味する。 ）

については， 一般式 （I d )

で示される化合物と, 一般式 （IX)

Z— A - Z (IX)

で示される化合物を反応させるか， 一般式 （X)

で示される化合物と， 一般式 （XI) C X Y₂ (XI)

で示されるハライ ド又はカルボ二ルジィミダゾールを反応さ せるか，

7 ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち， 下記一般式 （If) で示 される化合物

については， 前記一般式 （Ic) で示される化合物に五硫化リン 又は Lawesson's試薬を反応させる力、，

8 ) 一般式 （Ig)

で示される化合物を還元することからなる方法。

14.請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩及ひ'製薬上許容される 担体とからなる医薬組成物

15.請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする /c一 レセプター賦活活性剤

16.請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする中枢 性鎮痛剤 捕正された請求の範囲

[1992年 11月 23日（23.11.92)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 1は捕正された;他の 請求の範囲は変更なし。 （1頁)]

I . 下記一般式 （I ) で示される新規ウレァ誘導体又はその塩

(式中の基は以下の基を意味する。

R ¹ , R² :低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル 基， シクロアルキル基， 又は R ¹を R²は一体となり窒 素原子と共に環を形成しうる基

R³ , R⁴ :水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級 アルキレン基， シクロアルキル基， 又は， R³と R⁴は

—体となって低級アルキレン基， 低級アルケニレン基 又は式 で示される基 （式中， X： — C— (CH₂)n—

は酸素原子又は硫黄原子を， nは 1乃至 5の整数を意 味する。 ）

R⁵ ：置換されていてもよい炭素環式基又は置換されていれ もよいベンゼン環と縮合している酸素原子及びノ又は 硫黄原子を 1乃至 2個含有する複素環基 R⁶ ：置換されていれもよぃフヱニル基

X ：酸素原子又は硫黄原子

但し， Xが酸素原子のとき， R₃ , ま一体となって置換基を有 してもよい低級アルキル基， 低級アルケニレン基又は式

ι

II

- C— (CH₂)n— で示される基を意味する。 ） 第 19条に基づく説明書

請求の範囲第 1項の一般式 （ I ) においてカルボニル基が単なる誤記であるこ とは、 本願明細書及び請求の範囲から明らかであり、 面際出願の出願時における 開示の範囲を超えるものではない。

従って本補正書においては、 この誤記を訂正すると ともに国際調査報告におい て引用ざれた用例とは構造上及び効果において顕著に相違していることを明確に した。