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WO1993001168A1 - Verfahren zur herstellung von indol-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von indol-derivaten Download PDF

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WO1993001168A1
WO1993001168A1 PCT/DE1992/000551 DE9200551W WO9301168A1 WO 1993001168 A1 WO1993001168 A1 WO 1993001168A1 DE 9200551 W DE9200551 W DE 9200551W WO 9301168 A1 WO9301168 A1 WO 9301168A1
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WO
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alkyl
formula
compounds
imine
phenyl
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PCT/DE1992/000551
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English (en)
French (fr)
Inventor
Gregor Haffer
Helmut Börner
Wolfgang Kübler
Klaus Nickisch
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the invention relates to the process for the production of indole derivatives, new intermediates for the production of the indole derivatives and the process for the production of the new intermediates.
  • Indoles are intermediates for the synthesis of pharmacologically applicable compounds such as, for example, for the preparation of tryptamines (CA. 56, 11701 (1962), tryptophans (RV Heinzelmann et al. Org. Chemie H, 1548 (1960) and carbolines (EP-A-239667, EP-A-234 173).
  • 6-carbolines Due to their good binding affinity to the benzodiazepine receptors, 6-carbolines have effects on the central nervous system and have therefore recently been of great interest in drug research.
  • the imine from methoxyacetaldehyde and isopropylamine reacts with 4- or 5-benzyloxyindole only in a yield of 60 or 64 7. to the target compound (EP 54 507). If, however, phenoxy-indoles substituted with halogen are reacted with imines in glacial acetic acid, the desired gramine derivatives are not obtained, but a further product is isolated in addition to the starting compound [G. Neef et al. Heterocycles " _0, 1295.1299 (19831.
  • Another advantage of the process according to the invention is that only easily separable and environmentally friendly by-products are formed.
  • the alkaline wash water contains easily soluble dipotassium hydrogen phosphate and from the imine excess aldehyde, which is oxidized with hydrogen peroxide to the potassium salt of the carboxylic acid.
  • the phosphate is then removed from the wash water as a poorly soluble calcium hydrogen phosphate dihydrate.
  • the invention relates to the process for the preparation of compounds of the formula I.
  • R is hydrogen, C -alkyl or C -alkoxy-C -alkyl
  • R -CH NR 1 III
  • the substituent -0R can be in the 4-, 5-, 6- and / or 7-position one or more times, in particular one to two times, the simple one
  • C-alkyl is to be understood in each case a straight or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, tert. Butyl and isobutyl.
  • phenyl-C-alkyl radicals R are benzyl, phenethyl and ⁇ -methylbenzyl.
  • the phenyl radical and the phenyl-C-alkyl radical can be mono- or disubstituted in any position, simple substitution being preferred.
  • substituents for the phenyl radical are halogens,
  • halogens as substituents of the phenyl-C-alkyl radical are
  • C., -alkyl, C., -alkoxy, trifluoromethyl or cyano are suitable, where halogen 1-4 i - «* . ne are preferred substituents.
  • Halogen contains fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the preferred combination of substituents is phenyl optionally substituted with halogen and benzyl optionally substituted with halogen
  • RR bbeed means preferably C, -alkoxy-C,tician-alkyl and R.
  • the reaction according to the invention is carried out in the presence of molar amounts of phosphoric acid or with an excess of phosphoric acid at temperatures from - 20 ° C to room temperature, preferably at - 10 ° C to + 10 ° C, and is generally after 1/2 hour up to 3 hours ended.
  • the phosphoric acid is expediently used in protic or polar solvents such as alcohols or ethers, for example methanol, ethanol, propanol and the like. dissolved and reacted with equivalent amounts or an excess of imine, optionally dissolved in an inert solvent, and with the corresponding indole.
  • protic or polar solvents such as alcohols or ethers, for example methanol, ethanol, propanol and the like.
  • Inert solvents include hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and cyclic or acyclic ethers. The reaction can also take place in suspension.
  • the invention further relates to the new starting compounds of the formula Ha
  • R is optionally substituted phenyl and -0R is in the 4- or 5-position.
  • the compounds of the formula Ha are prepared by known methods by adding a compound of the formula IV
  • R has the meaning given above, and R and R are identical or different and are each C., alkyl or together with the nitrogen atom
  • 1-4 optionally mean a further nitrogen, oxygen or sulfur atom containing saturated five or six rings, catalytically reduced and cyclized.
  • saturated five or six rings are: imidazolidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thio orpholine, piperazine.
  • Suitable catalysts for the reduction according to the invention are the hydrogenation catalysts usually used, such as Raney nickel or noble metal catalysts, such as platinum oxide or palladium / carbon.
  • the cyclization takes place at room temperature or with heating to 50 ° C. under normal hydrogen pressure or elevated hydrogen pressure in an aqueous suspension or in inert solvents such as alcohols, esters or ketones or mixtures thereof.
  • inert solvents such as alcohols, esters or ketones or mixtures thereof.
  • the compounds of formula I are further processed to the compounds described in EP-A-54 507, EP-A-239 667, EP-A-234 173 and EP-A-130 140 by the methods described therein.
  • the preparation of the starting compounds is known or takes place according to known or described methods.
  • 6-Amino-2-nitrotuluol is in aqueous 46 percent. Hydrobromic acid diazotized with sodium nitrite and converted according to Sandmeyer with copper (I) bromide into the desired 6-bromo-2-nitro-toluene. Under modified Ullann conditions (copper I) chloride, addition of a solid phase transfer catalyst such as TDA-1 [tris (3, 6-dioxaheptyl) amine]), 6-bromo-2-nitro-toluene is mixed with the potassium salt of 4-chlorophenol in a high-boiling solvent to the diaryl ether 6- (4-chlorophenoxy) -2-nitrotoluene (G. Soula, J. Org. Chem. J> 0. 3717 (1985)).
  • TDA-1 tris (3, 6-dioxaheptyl) amine
  • 6- (4-chlorophenoxy) -2-nitrotoluene is converted to 6- (4-chlorophenoxy) -2-nitro-ß-pyrrolidinostyrene reductively with Raney nickel / Hydrogen cyclizes to 4- (4-chlorophenoxy) indole.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß in Gegenwart von Phosporsäure mit einem Imin substituiert wird, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens und die Herstellung dieser Zwischenprodukte werden beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Indol-Derivaten, neue Zwischenprodukte zur Herstellung der Indol-Derivate sowie das Verfah¬ ren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte.
Indole sind Zwischenprodukte für die Synthese pharmakologisch anwendbarer Verbindungen wie beispielsweise zur Herstellung von Tryptaminen (CA. 56, 11701 (1962), Tryptophanen (R.V. Heinzelmann et al. Org. Chemie H, 1548 (1960) und Carbolinen (EP-A-239667, EP-A-234 173).
Aufgrund ihrer guten Bindungsaffinität an die Benzodiazepin-Rezeptoren zeigen 6-Carboline Wirkungen auf das Zentralnervensystem und haben daher in letzter Zeit großes Interesse in der Arzneimittelforschung gefunden.
Es zeigte sich jedoch, daß die Umsetzung des Indols mit Aldehyden und räumlich anspruchsvolleren primären Aminen wie tert. Butyl- bzw. Isoprop- ylamin in Eisessig in schlechten und bei Verwendung der entsprechenden Aldimine in besseren Ausbeuten gelingt, und daß die Ausbeute stark von den Substituenten am Indol beeinflußt wird.
Beispielsweise reagiert das Imin aus Methoxyacetaldehyd und Isopropylamin mit 4- bzw. 5-Benzyloxyindol nur in einer Ausbeute von 60 bzw. 64 7. zur Zielverbindung (EP 54 507). Werden jedoch mit Halogen substituierte Phenoxy-indole mit Iminen in Eisessig umgesetzt, so erhält man nicht die gewünschten Gramin-Derivate, sondern isoliert neben der Ausgangsverbindung noch ein di eres Produkt [G. Neef et al. Heterocycles "_0, 1295,1299 (19831.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das auf Grund seiner guten Ausbeuten bei guter Handhabung und ohne Aufreinigungs¬ probleme die großtechnische Herstellung dieser ß-Carbolin-Zwischenstufen unabhängig von der Art des Substituenten am Indol ermöglicht. Oberraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von Indolen mit Iminen in Gegenwart von Phosphorsäure die gewünschten Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller ß-Carboline in guten bis sehr guten Ausbeuten anfallen.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß nur gut abtrennbare und umweltfreundliche Nebenprodukte entstehen.
Beispielsweise enthalten die alkalischen Waschwässer leicht lösliches Dikaliumhydrogenphosphat und aus dem Iminüberschuß Aldehyd, der mit Wasserstoffperoxid zum Kaliumsalz der Carbonsäure oxidiert wird. Anschließend wird das Phosphat als schwer lösliches Kalziumhydrogen- phosphat-Dihydrat aus den Waschwässern entfernt.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R C -Alkyl,
R Wasserstoff, C -Alkyl oder C -Alkoxy-C -Alkyl und
R C. .-Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder
5 Phenyl-C -alkyl-Rest bedeutet und -0R ein- bis mehrfach stehen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0001
5 worin R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem Imin der Formel III
R -CH=N-R1 III,
4 1 worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Phosphorsaure umsetzt.
5 Der Substituent -0R kann in 4-, 5-, 6- und/oder 7-Stellung ein- oder mehrfach, insbesondere ein- bis zweifach stehen, wobei die einfache
Substitution in 4- oder 5-Stellung bevorzugt ist.
Unter C -Alkyl ist jeweils eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe zu verstehen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl und Isobutyl.
5 Als Phenyl-C -Alkyl-Rest R seien beispielsweise Benzyl, Phenethyl und α-Methylbenzyl genannt. Der Phenylrest und der Phenyl-C -Alkyl-Rest können in jeder beliebigen Position ein- oder zweifach substituiert sein, wobei einfache Substitution bevorzugt ist.
Als Substituenten des Phenylrestes seien beispielsweise Halogene,
C -Alkyl, C- .-Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano oder Nitro genannt, wobei die Substitution mit Halogenen bevorzugt ist.
Als Substituenten des Phenyl-C -Alkyl-Restes sind insbesondere Halogene,
C. , -Alkyl, C. ,-Alkoxy, Trifluormethyl oder Cyano geeignet, wobei Haloge- 1-4 i -«*. ne bevorzugte Substituenten sind.
Halogen beinhaltet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Als bevorzugte Substituentenkombination ist gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl und gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Benzyl
4 4 1 zzuu bbeettrraacchhtteenn,, RR bbeeddeeiutet vorzugsweise C, ,-Alkoxy-C, „-Alkyl und R ist
1 -<*. l --. insbesondere Isopropyl.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart molarer Mengen von Phosphorsäure oder mit einem Oberschuß an Phosphorsäure bei Temperaturen von - 20 °C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei - 10 °C bis + 10 °C, durchgeführt und ist im allgemeinen nach 1/2 Stunde bis zu 3 Stunden been¬ det.
Zweckmäßigerweise wird die Phosphorsäure in protischen oder polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Ethern, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol u.a. gelöst und mit equivalenten Mengen oder einem Über¬ schuß an Imin, gegebenenfalls gelöst in einem inerten Lösungsmittel, und mit dem entsprechenden Indol umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und cyclische oder acyclische Ether in Betracht. Die Reaktion kann auch in Suspension erfol¬ gen.
Die Erfindung betrifft ferner die neuen Ausgangsverbindungen der Formel Ha
Figure imgf000006_0001
5' 5' worin R gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet und -0R in 4- oder 5-Stellung steht.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel Ha erfolgt nach bekannten Methoden, indem man eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000007_0001
5 ' 2 3 worin R die obige Bedeutung hat, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils C. , -Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
1-4 gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom ent¬ haltenden gesättigten Fünf- oder Sechsring bedeuten, katalytisch reduziert und cyclisiert.
Als gesättigte Fünf- oder Sechsringe seien beispielsweise genannt: Imida- zolidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thio orpholin, Piperazin.
Als Katalysatoren für die erfindungsgemäße Reduktion eignen sich die üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren wie beispielsweise Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Platinoxid oder Palladium/ Kohle. Die Cyclisierung erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis 50 °C bei Wasserstoffnormaldruck oder erhöhtem Wasserstoffdruck in einer w ssrigen Suspension oder in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Estern oder Ketonen oder Gemischen derselben. Im Verlaufe der erfindungsgemäßen
2 2 33 UUmmsseettzzuunngg wwiirrdd ddiiee NNRR RR --GGrruuppppee aabbggiespalten (W. Lei gruber und A.D
Batcho, Org. Synth. . 214 (1985))
Die Verbindungen der Formel I werden zu den in EP-A-54 507, EP-A-239 667, EP-A-234 173 und EP-A-130 140 beschriebenen Verbindungen nach den dort beschriebenen Methoden weiterverarbeitet.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist bekannt oder erfolgt nach be¬ kannten oder hier beschriebenen Methoden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläu¬ tern. Herstellung der Ausgangsverbindungen:
a) 4-(4-Chlorphenoxy)-indol
6-Amino-2-nitrotuluol wird in wässriger 46 proz. Bromwasserstoffsäure mit Natriumnitrit diazotiert und nach Sandmeyer mit Kupfer( I)-bromid in das gewünschte 6-Brom-2-nitro-toluol überführt. Unter modifizierten Ull ann- Bedingungen (KupferlI)-chlorid, Zusatz eines festflüssigen Phasentrans- ferkatalysators wie TDA-1 [Tris-(3 ,6-dioxaheptyl)-amin] ) wird 6-Brom-2- nitro-toluol mit dem Kaliumsalz des 4-Chlorphenols in einem hochsiedenden Lösungsmittel zum Diarylether 6- (4-Chlorphenoxy)-2-nitrotoluol umgesetzt (G. Soula, J. Org. Chem. j>0. 3717 (1985)).
In Analogie zur Methode nach Lei gruber-Batcho wird aus 6-(4-Chlorphen- oxy)-2-nitrotoluol ohne Isolierung das 6- (4-Chlorphenoxy)-2-nitro-ß-pyrro- lidinostyrol reduktiv mit Raney-Nickel/Wasserstoff zum 4-(4-Chlorphenoxy)-indol cyclisiert.
b) N-IsoproDVl-N-(2-metl-ιoxyethyliden)-amin
144 ml Isopropyla in werden in 225 ml Toluol unter Stickstof atmosphäre gelöst. Unter Eiswasserkühlung und Rühren tropft man innerhalb von 40 Minuten 112,5 ml Methoxyacetaldehyd hinzu und läßt 30 Minuten unter Kühlung nachrühren. Nach Abstellen des Rührers wird das Reaktionsvolumen 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt, danach die untere Phase abpipettiert. Nach portionsweiser Zugabe von 75 g Kaliumkarbonat läßt man die Toluol- lösung weitere 3 Stunden unter Stickstoff nachrühren, filtriert das Kaliumkarbonat ab und wäscht es dreimal mit je 130 ml Toluol nach. Die Lösung, auf 800 ml Gesamtvolumen mit Toluol aufgefüllt, wird im Tiefkühl¬ schrank bis zur Verwendung aufbewahrt. c) N-IsoDropyl-N-methylenamin
Aus 144,0 ml Isopropylamin und 125,2 ml einer 37/.igen wassrigen Formalde- hydlösung erhält man wie unter b) beschrieben 750 ml einer Lösung von N-Isopropyl-n-methylenamin in Toluol.
d) N-Ethyliden-N-isopropylamin
48,0 ml Isopropylamin und 31,6 ml Acetaldehyd werden analog b) umgesetzt. Man erhält das Imin des Acetaldehyds in 225 ml Toluol gelöst.
e) N-Isopropyl-N-propylidenamin
72,0 ml Isopropylamin und 60,3 ml Propionaldehyd werden analog b) zu 420 ml einer Lösung des I ins in Toluol umgesetzt.
Beispiel 1
17,86 g lOOZige Phosphorsäure werden in 32,2 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und auf - 5 °C gekühlt. 9,75 g 4-(4-Chlorphenoxy)-indol, in 32,4 ml Iminlösung gelöst, werden innerhalb von 30 Minuten bei einer Innentempera¬ tur unterhalb + 10 °C zur gekühlten Lösung der Phosphorsäure getropft. Man läßt 1 Stunde bei + 10 °C nachrühren. Nach Zugabe von 35,7 ml Toluol und 71,5 ml Wasser werden die Phasen 15 Minuten kräftig durchmischt, die se¬ parierte Toluolphase einmal mit 18,0 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Wasserphasen werdem im Vakuum bei + 40 °C Badtemperatur auf 25 ml Volumen eingeengt, die Restlösung mit 25 ml Wasser verdünnt. Das gekühlte Reak¬ tionsgemisch wird mit 50*.iger Kalilauge auf pH 9.5 eingestellt, der aus¬ gefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur über K0H bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 6,0 g Ausbeute (42Z der Theorie) N-( 1-[4-(4-Chlorphenoxy)-indol-3-yl]-2- methoxyethyl)-N-isopropylamin vom Schmelzpunkt 149,4 - 150 °C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus 34,47 g 4-Benzyloxy-indol 43,2 g (Ausbeute 82,7Z der Theorie) N-[1-(4-Benzyloxy-indolyl-3-yl)-2-methoxy- ethyl]-N-isopropylamin vom Schmelzpunkt 138,4 - 139,3 °C.
Beispiel 3
Durch Zugabe von 22,3 g 5-Benzyloxy-indol und Imin als Suspension wie im Beispiel 1 angegeben zur Phosphorsäurelösung in Ethanol werden 24,35 g (722 der Theorie) des 5-Benzyloxyindol-pseudogramins vom Schmelzpunkt 108,7 - 110,3 °C isoliert.
Beispiel 4
Durch Umsetzen von 6,09 g 4-(4-Chlorphenoxy)-indol mit 19,05 ml Iminlösung c) werden wie in Beispiel 1 beschrieben 3,70 g (47,0 1 der Theorie)
N- 1-(4-[-Chlorphenoxy_-indol-3-yl)-methyl -N-isopropylamin vom Schmelz¬ punkt 88,2 - 90,0 °C erhalten. Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 50,0 g 4-Benzyloxyindol und 144,0 ml Iminlösung d) 39,2 g (65,8 7. der Theorie) N-[1-(4-Benzyloxyindol-3-yD- ethyl]-N-isoppropylamin vom Schmelzpunkt 143,0 °C.
Beispiel 6
Durch Zugabe von 39,7 g 5,6-Dimethoxyindol und 190,5 ml Iminlösung e) als Suspension zur Phosphorsäure gelöst in Ethanol werden in Analogie zum Beispiel 1 37,15 g N-Isopropyl-N-[1-(5,6-dimethoxyindol-3-yl)-propyl]-amin (60,0 7. der Theorie) vom Schmelzpunkt 124,0 - 126,9 °C erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. ) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000012_0001
worin
R C. -Alkyl, i —»
R Wasserstoff, C, -Alkyl oder C- . -Alkoxy-C, ,-Alkyl und
R C -Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-oder Phenyl-C -alkylRest bedeutet und -0R ein- bis mehrfach stehen kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000012_0002
worin R die oben angegebene Bedeutung hat mit einem Imin der Formel III
R4-CH=N-R1 III.
worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von
Phosphorsäure umsetzt.
2.) Verbindungen der Formel Ila
Figure imgf000013_0001
worin R ,5' gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ila, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Fomrel IV
Figure imgf000013_0002
5 ' 2 3 worin R die obige Bedeutung hat, und R und R gleich oder ver¬ schieden sind und jeweils C. .-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stick-
1-4 stoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff¬ oder Schwefelatom enthaltenden gesättigten Fünf- oder Sechsring be¬ deuten, katalytisch reduziert und cyclisiert.
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