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WO1992017464A1 - PHARMACOLOGICALLY ACTIVE α-AMINOETHYL-2-BENZOFURANE METHANOLS SUBSTITUTED IN POSITION 3 - Google Patents

PHARMACOLOGICALLY ACTIVE α-AMINOETHYL-2-BENZOFURANE METHANOLS SUBSTITUTED IN POSITION 3 Download PDF

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WO1992017464A1
WO1992017464A1 PCT/AT1992/000047 AT9200047W WO9217464A1 WO 1992017464 A1 WO1992017464 A1 WO 1992017464A1 AT 9200047 W AT9200047 W AT 9200047W WO 9217464 A1 WO9217464 A1 WO 9217464A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
compounds
same meaning
radicals
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/AT1992/000047
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Christian R. Noe
Wilhelm Fleischhacker
Gerhard Ecker
Peter Heistracher
Rosa Lemmens-Gruber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of WO1992017464A1 publication Critical patent/WO1992017464A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the invention relates to ⁇ -aminomethyl-2-benzofuranmethanols substituted in position 3 and their salts, their preparation in racemic and enantiomerically pure or enantiomerically enriched form and their use.
  • the compounds described in the subject invention are new active ingredients with a partial structure of benzofuranylethanolamine which have anti-therapeutic activity.
  • the subject invention relates to new compounds of the general formula
  • R 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl, preferably substituted or unsubstituted arylalkyl and in which R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another are hydrogen, branched or unbranched kidney molecular alkyl (C 1 -C 7 ), cycloalkyl, arly or arylalkyl or else R 2 and R 3 together form an alkylene group and their acid addition salts in racemic and enantiomerically pure or enantiomerically enriched form.
  • the present invention furthermore relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula 1 in racemic and enantiomerically pure or cnantiomeric-enriched form and to their use as active pharmaceutical ingredients, preferably in the area of indication of antiarmythmics.
  • R 1 has the same meaning as in general formula 1, formylated in position 2 in a manner known per se, for example by reaction with POCl-JDMF, the aldehyde of the general formula thus obtained
  • R l has the same meaning as in the general formula 1, in a manner known per se by reaction with hydrocyanic acid in the cyanohydrin with the general formula
  • R 1 has the same meaning as in the general formula 1, which immediately with a suitable protective group, such as dihydropyran, in the compound of the general formula
  • R 1 has the same meaning as in the general formula 1 and R 4 represents a protective hood suitable for cyanohydrins, which is converted into the amine of the general formula by reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4
  • the amines of the general formula 6 can be replaced by suitable processes for the substitution of primary amines, e.g. by reductive amination with a suitable Carbo ⁇ ylkornponentc (see Example 1), or by acylation with a suitable acid chloride and subsequent reduction of the amide (see Example 2), the corresponding amines of the general formula
  • the aldehyde of the general formula 3 is reacted with a suitable silyl compound, e.g. t-Butyldimethylsilylcyanid or Trimethylsilylchlorid KCN, directly into the corresponding silylated cyanohydrin of the general formula
  • radicals have the same meaning as in formula 1 and wherein R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and mean branched or unbranched low molecular weight alkyl, implemented after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAIH 4 , with simultaneous cleavage the silyl protecting group in the amine of the general formula
  • Process 1 has the advantage that the protected or unprotected amines of the general formulas 6 and 9 can be obtained in a simple manner and in good yields, which can then easily be converted into the desired compounds of the general formula 1.
  • process 2 see example 4
  • the protected cyanohydrin of the general formula 5 is reacted with a suitable alkali metal alcoholate, such as sodium ethanolate, in the ester of the general film
  • R 8 denotes low molecular weight branched or unbranched alkyl, which, after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 , and the splitting off of the protective group, which may also be done in one step can, in the diol of the general formula
  • radicals have the same meaning as in general formula 1, which is then reacted in a manner known per se (GB-PS 2084577) after reaction with a reagent suitable for activating primary hydroxyl groups, such as e.g. p-tosyl chloride, by reaction with an amine of the general formula
  • radicals have the same meaning as in general formula 1, into which compounds of general formula 1 can be converted.
  • the compounds of the general formula 1 can also be prepared by B) in process 3 (see Example 5) by reacting the benzofuran of the general formula 2 by reaction with a suitable reagent to introduce acetyl groups, such as acetic anhydride or acetyl chloride, into the ketone of the general formula
  • the radicals have the same meaning as in general formula 1, reduced and the alcohols thus obtained are converted into the compounds of general formula 1 by reaction with an amine of general formula 12
  • the alcohols of the general formula 15 obtained in the reduction can also be reacted with a suitable protective group, such as, for example, an acetal protective group, and the compounds of the general formula thus obtained
  • reaction of the benzofuran of general formula 2 with a suitable acylating agent halogenated in position 2, e.g. Chloroacetic anhydride, the compounds of general formula 14 can be obtained directly.
  • a suitable acylating agent halogenated in position 2 e.g. Chloroacetic anhydride
  • the enantiomers of the compounds of general formula 1 can be prepared either in such a way that in one of the synthesis steps, preferably at the stage of Cyanohydrins, hydroxycarboxylic esters, amino alcohols or halogen alcohols are reacted with a suitable enantiomerically pure chiral protective group, preferably an acetal protective group, such as, for example, Noe's lactol, the diastereomers thus obtained are subsequently separated and the protective group is removed again before or simultaneously with the formation of the acid addition salt ( See Example 7), or so that by reducing the compounds of the general formula 14 with suitable reducing agents, enantiomerically pure or enantiomerically enriched alcohols of the general formula 15 are obtained, from which the desired enantiomerically pure or enantiomerically enriched compounds are obtained in the manner described in process 3 of general formula 1 can be prepared.
  • a suitable enantiomerically pure chiral protective group preferably an acetal protective group, such as, for
  • Example 1 ⁇ -isopropylaminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmelhanoI hydrochloride 15.2 g of 3- (2-phenylethyl) benzofuran are dissolved in 60 ml of DMF and at 5 * C under inert gas to a mixture of 30 ml of POCl 3 and 40ml DMF dropped. The mixture is then heated to 100 ° C. and stirred overnight. For working up, it is diluted with diethyl ether and poured into ice.
  • ZnCl 2 was stirred for 16 h under a protective gas atmosphere at room temperature. After removing the
  • Example 4 ⁇ -t-ButylaminomethyI-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmethanoI hydrochloride 10.1g 3- (2-phenylethyl) - ⁇ - (2-tetrahydropyranyloxy) -2-benzofuran-acetonitrile (preparation see Example 1 ) are dissolved in 100ml ethanol and added to a solution of 0.77g sodium in 80ml ethanol.
  • 0.82 g of the remaining oil are dissolved in 10 ml of THF and added dropwise at 5'C to 3 ml of an IM solution of LiAlH 4 in THF is stirred for 3 h at room temperature and for 3 h under reflux, then hydrolyzed with 1 ml of water, diluted with diethyl ether, the precipitate is filtered off and washed well with diethyl ether. 0.63 g of the remaining oil is dissolved in dry diethyl ether and 4 drops of methanol and 2 ml of 1M ethereal HCl are added.
  • the starting compounds can e.g. according to S.Nielek, T.Lesiak, Chem.Ber. H5, 1247 (1982).
  • 1 mol / 1 GE 68 does not significantly change the measured parameters of the action potential of papillary muscles (1 Hz).
  • 5 mol / 1 GE 68 cause a decrease in the maximum steepness of rise of the action potential (V ma -) (P ⁇ 0.05), while they do not significantly change the repolarization times.
  • the reduction in V ma _ increases with the increase in the stimulation frequency from 0.1 to 1, 2 or 3 Hz (P ⁇ 0.05, P ⁇ 0.01 or P ⁇ 0.01).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

The present patent application concerns alpha -aminomethyl-2-benzofurane methanols substituted in position 3 of general formula (1) in which R<1> is substitued or unsubstituted lower alkyl, preferably substituted or unsubstituted arylalkyl, and R<2> and R<3> are the same or different and are independently hydrogen, branched or unbranched low-molecular alkyl (C1-C7), cycloalkyl, aryl (sic) of arylalkyl, or R<2> and R<3> together form an alkylene group, and their acid addition salts in a racemic and enantiomerpure or enantionmer-enriched form. A further objet of the present patent application are processes for making the compounds of general formula (1) in racemic and enantiomer-pure or enantiomer-enriched form and their use as pharmaceutical agents, preferably in the field of the indication of antiorrhythmics.

Description

Pharmakologisch aktive in Position 3 substituierte β -A inomethyl-2-benzofuranmethanole Pharmacologically active position 3 substituted β-A inomethyl-2-benzofuranmethanols

Die Erfindung betrifft in Position 3 substituierte α-Aminomethyl-2-Benzofuranmethanole und deren Salze, deren Herstellung in racemischer und enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form und deren Verwendung.The invention relates to α-aminomethyl-2-benzofuranmethanols substituted in position 3 and their salts, their preparation in racemic and enantiomerically pure or enantiomerically enriched form and their use.

Bei den in der gegenständlichen Erfindung beschriebenen Verbindungen handelt es sich um neue Wirkstoffe mit einer Benzofuranylethanolamin-Teilstruktur die antiaπtiythmische Aktivität besitzen.The compounds described in the subject invention are new active ingredients with a partial structure of benzofuranylethanolamine which have anti-therapeutic activity.

Die gegenständliche Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen FormelThe subject invention relates to new compounds of the general formula

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worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl bedeutet und worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes nierigmolekulares Alkyl (Cι-C7), Cycloalkyl, Arly oder Arylalkyl bedeuten oder aber R2 und R3 miteinander eine Alkylengruppe bilden und deren Säureadditionssalze in racemischer und enantiomerenreiner bzw. enantiomerenangereicherter Form.in which R 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl, preferably substituted or unsubstituted arylalkyl and in which R 2 and R 3 are identical or different and independently of one another are hydrogen, branched or unbranched kidney molecular alkyl (C 1 -C 7 ), cycloalkyl, arly or arylalkyl or else R 2 and R 3 together form an alkylene group and their acid addition salts in racemic and enantiomerically pure or enantiomerically enriched form.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in racemischer und enantiomerenreiner bzw. cnantiomercnangereicherten Form sowie deren Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Antiarmythmika.The present invention furthermore relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula 1 in racemic and enantiomerically pure or cnantiomeric-enriched form and to their use as active pharmaceutical ingredients, preferably in the area of indication of antiarmythmics.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind zum Zeitpunkt der Einreichung dieser Patentschrift noch nicht bekannt Vor allem auf dem Indikationsgebiet der Antiarrhythmika handelt es sich um einen grundsätzlich neuen Strukturtyp.The compounds described in the present invention were not yet known at the time of the filing of this patent specification. Especially in the area of indication of antiarrhythmics, it is a fundamentally new type of structure.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann nun A) auf grundsätzlich neuem Weg dadurch erfolgen, indem man nach Verfahren 1 ein in an sich bekannter Weise herstellbares Benzofuran (S.NicIck, T.Lesiak, Chcm. Bcr. H5, 1247) der allgemeinen FormelThe preparation of the compounds of general formula 1 can now be carried out in a fundamentally new way by using method 1 to prepare a benzofuran (S.NicIck, T.Lesiak, Chcm. Bcr. H5, 1247) which is known per se general formula

ERSATZBLATT REPLACEMENT LEAF

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worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in Position 2 in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit POCl-JDMF, formyliert, den so erhaltenen Aldehyd der allgemeinen Formelwherein R 1 has the same meaning as in general formula 1, formylated in position 2 in a manner known per se, for example by reaction with POCl-JDMF, the aldehyde of the general formula thus obtained

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Figure imgf000004_0002

worin Rl dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit Blausäure in das Cyanhydrin mit der allgemeinen Formelwherein R l has the same meaning as in the general formula 1, in a manner known per se by reaction with hydrocyanic acid in the cyanohydrin with the general formula

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worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, welches sofort mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. Dihydropyran, in die Verbindung mit der allgemeinen Formel

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wherein R 1 has the same meaning as in the general formula 1, which immediately with a suitable protective group, such as dihydropyran, in the compound of the general formula
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worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1 und R4 eine für Cyanhydrine geeignete Schutzgnippe darstellt, übergeführt wird, die durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in das Amin der allgemeinen Formelwherein R 1 has the same meaning as in the general formula 1 and R 4 represents a protective hood suitable for cyanohydrins, which is converted into the amine of the general formula by reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, übergeführt wird.wherein the radicals have the same meaning as in general formula 5, is converted.

Aus den Aminen der allgemeinen Formel 6 können durch geeignete Verfahren zur Substitution' primärer Amine, z.B. durch reduktive Aminierung mit einer geeigneten Carboπylkornponentc (s.Beispiel 1), oder durch Acylierung mit einem geeigneten Säurechlorid und anschließende Reduktion des Amides (s.Beispiel 2), die entsprechenden Amine der allgemeinen FormelThe amines of the general formula 6 can be replaced by suitable processes for the substitution of primary amines, e.g. by reductive amination with a suitable Carboπylkornponentc (see Example 1), or by acylation with a suitable acid chloride and subsequent reduction of the amide (see Example 2), the corresponding amines of the general formula

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worin die Reste dieselbe Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln 1 und 5 haben, erhalten werden, die dann nach Abspaltung der Schutzgruppe durch Reaktion mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz übergeführt werden können. Gegebenenfalls kann die Abspaltung der Schutzgruppe und die Bildung des Säureadditionssalzes in einem Schritt erfolgen. Die Herstellung der sekundären Amine der allgemeinen Formel 7 durch Acylierung des Amins der allgemeinen Formel 6 mit einem geeigneten Säurechlorid und anschließende Reduktion des Amids besitzt gegenüber der reduktiven Alkylierung mit niedrigmolekularen unverzweigten Aldehyden den Vorteil, daß die Bildung entsprechender tertiärer Amine als Nebenprodukte nicht möglich ist.wherein the radicals have the same meaning as in the general formulas 1 and 5, are obtained, which can then be converted into the corresponding acid addition salt after removal of the protective group by reaction with a physiologically acceptable acid. If necessary, the protective group can be split off and the acid addition salt can be formed in one step. The preparation of the secondary amines of the general formula 7 by acylation of the amine of the general formula 6 with a suitable acid chloride and subsequent reduction of the amide has the advantage over reductive alkylation with low molecular weight unbranched aldehydes that the formation of corresponding tertiary amines as by-products is not possible.

In einer Verfahrensvariante (s.Beispiel 3) wird der Aldehyd der allgemeinen Formel 3 durch Reaktion mit einer geeigneten Silylverbindung, wie z.B. t-Butyldimethylsilylcyanid oder Trimethylsilylchlorid KCN, direkt in das entsprechende silylierte Cyanhydrin der allgemeinen FormelIn one process variant (see Example 3), the aldehyde of the general formula 3 is reacted with a suitable silyl compound, e.g. t-Butyldimethylsilylcyanid or Trimethylsilylchlorid KCN, directly into the corresponding silylated cyanohydrin of the general formula

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in Formel 1 und worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl bedeuten, umgesetzt, das nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAIH4, unter gleichzeitiger Abspaltung der Silylschutzgruppe in das Amin der allgemeinen Formelwherein the radicals have the same meaning as in formula 1 and wherein R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and mean branched or unbranched low molecular weight alkyl, implemented after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAIH 4 , with simultaneous cleavage the silyl protecting group in the amine of the general formula

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wobei die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt wird, das dann gegebenenfalls mit den bereits unter Verfahren 1 besprochenen Methoden in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.where the radicals have the same meaning as in the general formula 1, is converted, which can then optionally be converted into the compounds of the general formula 1 using the methods already discussed in process 1.

Verfahren 1 besitzt den Vorteil, daß man auf einfache Weise und mit guten Ausbeuten zu den geschützten oder auch ungeschützten Aminen der allgemeinen Formeln 6 bzw. 9 gelangt, die man anschließend leicht in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überfuhren kann. In Verfahren 2 (s.Beispiel 4) wird das geschützte Cyanhydrin der allgemeinen Formel 5 durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetall-Alkoholat, wie z.B. Natriumethanolat, in den Ester der allgemeinen FoπnelProcess 1 has the advantage that the protected or unprotected amines of the general formulas 6 and 9 can be obtained in a simple manner and in good yields, which can then easily be converted into the desired compounds of the general formula 1. In process 2 (see example 4), the protected cyanohydrin of the general formula 5 is reacted with a suitable alkali metal alcoholate, such as sodium ethanolate, in the ester of the general film

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5 und worin R8 niedrigmolekulares verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl bedeutet umgesetzt, der nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, und der Abspaltung der Schutzgruppe, was gegebenfalls auch in einem Schritt geschehen kann, in das Diol der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 5 and in which R 8 denotes low molecular weight branched or unbranched alkyl, which, after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 , and the splitting off of the protective group, which may also be done in one step can, in the diol of the general formula

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Figure imgf000007_0002

worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, umgesetzt wird, das anschließend in an sich bekannter Weise (GB-PS 2084577) nach Reaktion mit einem zur Aktivierung primärer Hydroxylgruppen geeigneten Reagens, wie z.B. p-Tosylchlorid, durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formelwherein the radicals have the same meaning as in general formula 1, which is then reacted in a manner known per se (GB-PS 2084577) after reaction with a reagent suitable for activating primary hydroxyl groups, such as e.g. p-tosyl chloride, by reaction with an amine of the general formula

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Figure imgf000007_0003

worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.wherein the radicals have the same meaning as in general formula 1, into which compounds of general formula 1 can be converted.

Dieses Verfahren stellt einen neuen Zugang zu Verbindung der allgemeinen Formel 11, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel 5, dar. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann aber auch B) dadurch erfolgen, daß man nach Verfahren 3 (s.Beispiel 5) das Benzofuran der allgemeinen Formel 2 durch Reaktion mit einem geeigneten Reagens zur Einführung von Acetylgruppen, wie z.B. Acetanhydrid oder Acetylchlorid, in das Keton der allgemeinen FormelThis process represents a new approach to the compound of general formula 11, starting from compounds of general formula 5. However, the compounds of the general formula 1 can also be prepared by B) in process 3 (see Example 5) by reacting the benzofuran of the general formula 2 by reaction with a suitable reagent to introduce acetyl groups, such as acetic anhydride or acetyl chloride, into the ketone of the general formula

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, überführt, dieses durch eine geeignete Methode, wie z.B. Reaktion mit Brom, in Position α zur Carbonylgruppe halogeniert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formelwherein the radicals have the same meaning as in general formula 1, this by a suitable method, such as. Reaction with bromine halogenated in position α to the carbonyl group, the compounds of the general formula thus obtained

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und worin X Halogen bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, NaBH4, BH3 oder NaCNBH3, zu den Verbindungen der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 1 and in which X is halogen, with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 , NaBH 4 , BH 3 or NaCNBH 3 , to give the compounds of the general formula

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeine Formel 1, reduziert und die so erhaltenen Alkohole durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführt Gegebenenfalls können die bei der Reduktion erhaltenen Alkohole der allgemeinen Formel 15 auch mit einer geigneten Schutzgruppe, wie z.B. einer acetalischcn Schutzgruppe, umgesetzt werden und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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wherein the radicals have the same meaning as in general formula 1, reduced and the alcohols thus obtained are converted into the compounds of general formula 1 by reaction with an amine of general formula 12 If appropriate, the alcohols of the general formula 15 obtained in the reduction can also be reacted with a suitable protective group, such as, for example, an acetal protective group, and the compounds of the general formula thus obtained

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 5 und 15, mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 umgesetzt werden, aus denen dann in der bereits beschriebenen Art und Weise die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden können (s.Beispiel 6). Diese Verfahrensvariante besitzt den Vorteil, daß die bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 15 mit den Aminen der allgemeinen Formel 12 entstehenden Isomere der allgemeinen Foπnelwherein the radicals have the same meaning as in the general formulas 5 and 15, are reacted with an amine of the general formula 12 to give the compounds of the general formula 7, from which the compounds of the general formula 1 are then prepared in the manner already described can (see example 6). This process variant has the advantage that the isomers of the general formula formed when the compounds of the general formula 15 are reacted with the amines of the general formula 12

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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, nicht auftreten.where the radicals have the same meaning as in general formula 1, do not occur.

Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel 14 für R1 = Methyl ist in der Arbeit von S.Nielek (Chem. Ber. 115, 1247) beschrieben. Das gegenständliche Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß durch Verwendung von Acetanhydrid als Acylierungsreagens und Lösungsmittel und Bortrifluoridetherat als Katalysator eine starke Verbesserung der Ausbeute (87.9% gegen 52%) erzielt werden konnte.The preparation of the compound of general formula 14 for R 1 = methyl is described in the work of S.Nielek (Chem. Ber. 115, 1247). The process in question is characterized in that a strong improvement in the yield (87.9% vs. 52%) was achieved by using acetic anhydride as the acylating reagent and solvent and boron trifluoride etherate as the catalyst.

In einer Verfahrensvariante können durch Reaktion des Benzofurans der allgemeinen Formel 2 mit einem geeigneten in Position 2 halogenierten Acylierungsagens, wie z.B. Chloracetanhydrid, direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel 14 erhalten werden.In one process variant, reaction of the benzofuran of general formula 2 with a suitable acylating agent halogenated in position 2, e.g. Chloroacetic anhydride, the compounds of general formula 14 can be obtained directly.

Die Herstellung der Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 kann entweder in der Weise erfolgen, daß in einem der Syntheseschritte, vorzugsweise auf der Stufe der Cyanhydrine, Hydroxycarbonsäureester, Aminoalkohole oder Halogenalkohole mit einer geeigneten enantiomerenreinen chiralen Schutzgruppe, vorzugsweise einer acetalischen Schutzgruppe, wie z.B. Noe's-Laktol, umgesetzt wird, die so erhaltenen Diastereomere anschließend getrennt werden und die Schutzgruppe vor oder gleichzeitig mit der Bildung des Säureadditionssalzes wiederum entfernt wird (s.Beispiel 7), oder so erfolgen, daß durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit geeigneten Reduktionsmitteln enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Alkohole der allgemeinen Formel 15 erhalten werden, aus denen auf der in Verfahren 3 beschriebenen Art und Weise die gewünschten enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hergestellt werden können.The enantiomers of the compounds of general formula 1 can be prepared either in such a way that in one of the synthesis steps, preferably at the stage of Cyanohydrins, hydroxycarboxylic esters, amino alcohols or halogen alcohols are reacted with a suitable enantiomerically pure chiral protective group, preferably an acetal protective group, such as, for example, Noe's lactol, the diastereomers thus obtained are subsequently separated and the protective group is removed again before or simultaneously with the formation of the acid addition salt ( See Example 7), or so that by reducing the compounds of the general formula 14 with suitable reducing agents, enantiomerically pure or enantiomerically enriched alcohols of the general formula 15 are obtained, from which the desired enantiomerically pure or enantiomerically enriched compounds are obtained in the manner described in process 3 of general formula 1 can be prepared.

Beispiele:Examples:

Beispiel 1: α-IsopropyIaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmelhanoI-Hydrochlorid 15.2g 3-(2-Phenylethyl)-benzofuran werden in 60ml DMF gelöst und bei 5*C unter Inertgas zu einer Mischung von 30ml POCl3 und 40ml DMF getropft. Anschließend wird auf 100*C erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether verdünnt und in Eis gegossen. Nach vorsichtiger Neutralisation mit NaHCO3 wird zweimal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfern Man erhält 16.1g 3-(2-Phenyl-ethyl)-2- benzofurancarbaldehyd als hellgelbes Öl, das langsam erstarrt. Schmelzpunkt des Dinitrophenylhydrazons: 281*C (Dioxan); 1H-NMR: δp_m (CDC13) = 2.9-3.5 (m, 4H); 7.0-7-7 ( , 9H); 9.67 (s, 1H)).Example 1: α-isopropylaminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmelhanoI hydrochloride 15.2 g of 3- (2-phenylethyl) benzofuran are dissolved in 60 ml of DMF and at 5 * C under inert gas to a mixture of 30 ml of POCl 3 and 40ml DMF dropped. The mixture is then heated to 100 ° C. and stirred overnight. For working up, it is diluted with diethyl ether and poured into ice. After careful neutralization with NaHCO 3 , the mixture is extracted twice with diethyl ether, the combined organic phases are washed with water, dried with Na 2 SO 4 and the solvent is removed on a rotavapor. 16.1 g of 3- (2-phenyl-ethyl) -2-benzofuran-carbaldehyde are obtained as light yellow oil that slowly solidifies. Melting point of the dinitrophenyl hydrazone: 281 * C (dioxane); 1 H NMR: δ p _ m (CDC1 3 ) = 2.9-3.5 (m, 4H); 7.0-7-7 (.9H); 9.67 (s, 1H)).

5.2g davon werden in 75ml Diethylether gelöst und zu einer Lösung von 5.4g NaCN in 50ml Wasser gegeben. Unter starkem Rühren wird bei 5*C langsam eine Mischung aus 20ml 6n HC1 und l-2ml conc.Essigsäure zugetropft. Es wird über Nacht heftig gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmt Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt Es verbleiben 5.58g α-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-2- benzofuran-acetonitril als dunkelgelbes Öl, 4.47g davon werden sofort in 45ml CH2C12 gelöst und mit 4.5ml 2,3-Dihydropyran und etwas p-ToiuolsuIfonsäure lh bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zweimal mit 10%iger NaHCO3-Lösung gewaschen, die wäßrige Phase zweimal mit CH2C12 extrahiert und die vereingten organischen Phasen nach dem Trocknen mit Na2SO4 eingedampft Das verbleibende Öl (8.39g) wird über Kieselgel säulenchromatographiert (Eluent: Petrolether/Diethylether). Man erhält 4.02g 3-(2-Phenylethyl)-α-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- benzofuranacetonitril als hellgelbes Öl, das langsam erstarrt.5.2 g of it are dissolved in 75 ml of diethyl ether and added to a solution of 5.4 g of NaCN in 50 ml of water. With vigorous stirring at 5 C was slowly added dropwise * a mixture of 20 ml of 6N HC1, and l-2ml conc.Essigsäure. The mixture is stirred vigorously overnight and warmed to room temperature. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with diethyl ether. The combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the solvent is removed on a rotary evaporator. 5.58 g of α-hydroxy-3- remain (2-phenylethyl) -2-benzofuran-acetonitrile as a dark yellow oil, 4.47 g of which are immediately dissolved in 45 ml of CH 2 C1 2 and stirred with 4.5 ml of 2,3-dihydropyran and some p-toluenesulfonic acid for 1 h at room temperature. The mixture is then washed twice with 10% NaHCO 3 solution, the aqueous phase is extracted twice with CH 2 C1 2 and the combined organic phases are evaporated after drying with Na 2 SO 4. The remaining oil (8.39 g) is column chromatographed on silica gel (eluent : Petroleum ether / diethyl ether). 4.02 g of 3- (2-phenylethyl) -α- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-benzofuranacetonitrile are obtained as a light yellow oil which slowly solidifies.

1H-NMR: S^m (CDC13) = 1.4-1.9 (m, 6H); 2.95-3.15 (m, 4H); 3.5-4.1 (m, 2H); 4.5, 5.1 (jeweils m, zus. 1H); 5.4, 5.6 (jeweils s, zus. 1H); 7.1-7.7 (m, 9H); 4.0g davon werden in 20ml Diethylether gelöst und bei -40*C zu 11ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 2h wird mit 1ml Wasser hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Man erhält 3.4g α-Aminomethyl-3-(2- phenylethyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)-2-benzofuranmethanol als hellgelbes Öl. 1H-NMR: δpp-. (CDC13) = 1.1-1.8 (m, 8H); 2.5-4.1 (m, 8H); 4.4-4.9 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 9H); 2g davon werden in 20ml Methanol gelöst und mit 0.7ml Aceton versetzt. Nach 30min. fügt man 0.43g NaCNBH3 hinzu und läßt weitere 10min. rühren. Anschließend wird der Vorgang mit 0.5ml Aceton und 0.3g NaCNBH3 wiederholt Zur Aufarbeitung wird mit Diethylether versetzt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedamft Nach Säulenchromatographie des verbleibenden dunkelgelben Öls über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 1.24g hellgelbes Öl. 1.1g davon werden in Diethylether gelöst und mit 6 Tropfen Methanol und 5ml IM etherischer Salzsäure versetzt Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 3ml Ethylacetat aufgenommen. Nach Erhitzen und langsamem Abkühlen erhält man 0.54g α-Isopropylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol- Hydrochlorid als hellrosa Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 160*C - 163*C. 1H-NMR: δp_m (CDC.3/D2O) = 1.4 (dd, 6H); 2.5 (dd, 1H); 3.0 (m, 4H); 3.2 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); ' 5.4 (dd. lH); 7.0-7.6 (m, 9H);1H NMR: S ^ m (CDC1 3 ) = 1.4-1.9 (m, 6H); 2.95-3.15 (m, 4H); 3.5-4.1 (m, 2H); 4.5, 5.1 (each m, total 1H); 5.4, 5.6 (each s, total 1H); 7.1-7.7 (m, 9H); 4.0g of them are dissolved in 20 ml diethyl ether, and at -40 C to 11 ml of a IM solution of LiAlH4 in THF After 2 h is hydrolyzed with 1 ml of water *, filtered the precipitate and washed thoroughly with diethyl ether. The filtrate is dried with Na 2 SO 4 and the solvent is removed under reduced pressure. 3.4 g of α-aminomethyl-3- (2-phenylethyl) -O- (2-tetrahydropyranyl) -2-benzofuranmethanol are obtained as a light yellow oil. 1H-NMR: δ pp -. (CDC1 3 ) = 1.1-1.8 (m, 8H); 2.5-4.1 (m, 8H); 4.4-4.9 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 9H); 2 g of it are dissolved in 20 ml of methanol and mixed with 0.7 ml of acetone. After 30min. add 0.43g NaCNBH 3 and leave for another 10min. stir. The process is then repeated with 0.5 ml of acetone and 0.3 g of NaCNBH 3. For working up, diethyl ether is added and the mixture is washed with water. The aqueous phase is extracted once more with diethyl ether, the combined organic phases are dried with Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated. After column chromatography of the remaining dark yellow oil over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / methanol /conc.NH3), 1.24 g is obtained light yellow oil. 1.1 g of it are dissolved in diethyl ether and mixed with 6 drops of methanol and 5 ml of 1M ethereal hydrochloric acid. The solvent is removed and the residue is taken up in 3 ml of ethyl acetate. After heating and slowly cooling, 0.54 g of α-isopropylaminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmethanol hydrochloride is obtained as light pink crystals with a melting point of 160 * C - 163 * C. 1H-NMR: δ p _ m ( CDC. 3 / D 2 O) = 1.4 (dd, 6H); 2.5 (dd, 1H); 3.0 (m, 4H); 3.2 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); ' 5.4 (dd. LH); 7.0-7.6 (m, 9H);

Beispiel 2:Example 2:

3-(2-PhenyIelhyl)-α-propyIaminomethyl-2-benzofuranmelhanoI-HydrochIorid 3.0g ' (Rohmischung) α-Aminome.hyl-3-(2-phenylethyl)-O-(2-tetrahydropyranyl)-2- benzofuranmethanol (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 30ml Pyridin gelöst und bei 5*C mit 0.72ml Propionsäurechlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 20h in den Kühlschrank gestellt, anschließend mit Diethylether verdünnt und mit In HC1 pyridinfrei gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3.16g dunkles Öl. 2.19g davon werden in Diethylether gelöst und bei Raumtemperatur zu 6ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 20h wird mit 0.5ml Wasser hydrolisiert, mit einer Mischung von Diethylether und Ethylacatat verdünnt, fünfmal mit 2n NaOH und einmal mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Na2SO getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt. Man erhält 1.85g dunkelgelbes Öl. Nach Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2Cl_/Methanol conc.NH-j) verbleiben 1.4g 3-(2- Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-O-(2-tetrahydropyranyl)-2-benzofuranmethanol als hellgelbes Öl. 1.0g davon werden in Diethylether gelöst und mit 5ml IM etherischer HCl versetzt Es wird mit Isopropanol verdünnt und erwärmt Nach dem Abkühlen erhält man 300mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 150*C-152'C.3- (2-phenylethyl) -α-propylaminomethyl-2-benzofuranmelhanoI-hydrochloride 3.0g '(raw mixture) α-aminomethyl.-3- (2-phenylethyl) -O- (2-tetrahydropyranyl) -2-benzofuranmethanol (preparation see example 1) are dissolved in 30 ml of pyridine and admixed at 5 * C with 0.72ml of propionic acid chloride. The reaction mixture is placed in the refrigerator for 20 h , then diluted with diethyl ether and washed free of pyridine with In HC1. After the solvent has evaporated, 3.16 g of dark oil remain. 2.19 g of this are dissolved in diethyl ether and added dropwise at room temperature to 6 ml of an IM solution of LiAlH 4 in THF. After 20 h , the mixture is hydrolyzed with 0.5 ml of water, diluted with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate, washed five times with 2N NaOH and once with water, the organic phase is dried with Na 2 SO 4 and the solvent is removed on a rotavapor. 1.85 g of dark yellow oil are obtained. After column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 Cl_ / methanol conc.NH-j), 1.4 g of 3- (2-phenylethyl) -α-propylaminomethyl-O- (2-tetrahydropyranyl) -2-benzofuranmethanol remain as a light yellow oil. 1.0g of which was dissolved in diethyl ether and with 5 ml of IN ethereal HCl added The mixture is diluted with isopropanol and warmed After cooling, 300 mg of colorless crystals with a melting point of 150 * C-152'C.

»H-NMR: δppm (CDCl3/D2O) = 0.9 (t, 3H); 1.8 (m, 2H); 2.33 (dd, 1H); 2.7-3.1 (m, 6H); 3.26 (t, 1H); 5.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H); Beispiel 3: α-Aminomethyl-3-(2-phenyIethyI)-2-benzofuranmethanoI lg 3-(2-Phenylethyl)-2-benzofurancarbaldehyd (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 20ml»H NMR: δ ppm (CDCl 3 / D 2 O) = 0.9 (t, 3H); 1.8 (m, 2H); 2.33 (dd, 1H); 2.7-3.1 (m, 6H); 3.26 (t, 1H); 5.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H); Example 3: α-aminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmethanoI lg 3- (2-phenylethyl) -2-benzofuran carbaldehyde (preparation see Example 1) are in 20 ml

Acetonitril gelöst und nach Zusatz von 1.3g t-Butyldimethylsilylchlorid, 1.5g KCN und etwasAcetonitrile dissolved and after adding 1.3g t-butyldimethylsilyl chloride, 1.5g KCN and something

ZnCl2 16h unter Schutzgasatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen desZnCl 2 was stirred for 16 h under a protective gas atmosphere at room temperature. After removing the

Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Diethylether aufgenommen, filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen und der Diethylether am Rotavapor entfernt Es verbleiben 1.4g gelbes Öl, das in absolutem Diethylether gelöst und bei -40'C zu 7ml einer IMSolvent under reduced pressure, the residue is taken up in diethyl ether, filtered, the filtrate washed with water and the diethyl ether removed on a rotavapor. 1.4 g of yellow oil remain, which is dissolved in absolute diethyl ether and at -40'C to 7 ml of an IM

Lösung von LiAlH4 in THF zugetropft wird. Nach 2h wird mit 0.6ml Wasser hydrolisiert, derSolution of LiAlH 4 in THF is added dropwise. After 2 h is hydrolyzed with 0.6 ml of water, the

Niederschlag abfiltriert, gut mit Diethylether gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft NachThe precipitate is filtered off, washed well with diethyl ether and the solvent is evaporated off

Säulenchromatographie des verbleibenden Öls über Kieselgcl (Eluent:Column chromatography of the remaining oil over silica gel (eluent:

CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 412mg α-Aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2- benzofuranmethanol als farbloses Öl. Kristallisation aus Elhylacetat/Cyclohexan ergibt farbloseCH 2 Cl 2 / methanol / conc.NH 3 ), 412 mg of α-aminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuran-methanol are obtained as a colorless oil. Crystallization from ethyl acetate / cyclohexane gives colorless

Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92*C - 95C\Crystals with a melting point of 92 * C - 95C \

1H-NMR: δppm (CDC13) = 1.7 (s, 3H); 2.7-3.1 (m, 6H); 4.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H); 1 H NMR: δ ppm (CDC1 3 ) = 1.7 (s, 3H); 2.7-3.1 (m, 6H); 4.4 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H);

Beispiel 4: α-t-ButylaminomethyI-3-(2-phenyIelhyl)-2-benzofuranmethanoI-Hydrochlorid 10.1g 3-(2-Phenylethyl)-α-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-benzofuran-acetonitril (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 100ml Ethanol gelöst und zu einer Lösung von 0.77g Natrium in 80ml Ethanol gegeben. Nach lh Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in eine Mischung aus Eiswasser und 40ml 2N HCL gegossen, zweimal mit CH2CI2 extrahiert und das Lösungsmittel am Rotavapor entfernt 8.7g des verbleibenden Öls werden in THF gelöst und bei -40*C zu 20ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 2ml Wasser hydrolisiert, mit 2N NaOH gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen zweimal mit Diethylether extrahiert Nach Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie über Kieselgel verbleiben 2.9g α-Hydroxymethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol als farbloses Öl. 2.4g davon werden in 40ml Pyridin gelöst und bei 5*C mit 1.7g p-Tosylchlorid versetzt Die Reaktionsmischung wird über Nacht in den Kühlschrank gestellt anschließend mit Diethylether verdünnt und mit IN HC1 pyridinfrei gewaschen. 1.2g des nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibenden Öls werden in 5ml t-Butylamin gelöst und 2 Tagen unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige t-Butylamin wird entfernt, der Rückstand in Diethylether aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden 0.75g des verbleibenden Öls über Kieselgel chromatographiert (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3). Man erhält 0.17g N-t-Butyl-α-hydroxymeώyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofur_ methanamin »H-NMR: δpp-, (CDC13) = 0.95 (s, 9H); 2.0-3.5 (breit, 2H, (NH.OH)); 2.95 (m, 4H); 3.0-3.35 (m,Example 4: α-t-ButylaminomethyI-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmethanoI hydrochloride 10.1g 3- (2-phenylethyl) -α- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-benzofuran-acetonitrile (preparation see Example 1 ) are dissolved in 100ml ethanol and added to a solution of 0.77g sodium in 80ml ethanol. After l h stirring at room temperature the solution is poured into a mixture of ice water and 40 ml of 2N HCl, extracted twice with CH 2 Cl 2 and the solvent removed on a rotary evaporator 8.7g of the remaining oil is dissolved in THF and at -40 * C to 20ml an IM solution of LiAlH 4 in THF is added. It is stirred overnight at room temperature, hydrolyzed with 2 ml of water, washed with 2N NaOH and the combined aqueous phases are extracted twice with diethyl ether. After removal of the solvent and column chromatography on silica gel, 2.9 g of α-hydroxymethyl 3- (2-phenylethyl) -2-benzofuran methanol as a colorless oil. 2.4g of which was dissolved in 40 ml of pyridine and admixed at 5 * C with 1.7 g p-tosyl chloride, the reaction mixture is placed in the refrigerator overnight, then diluted with diethyl ether and washed with IN HC1 Pyridine. 1.2 g of the oil remaining after removal of the solvent are dissolved in 5 ml of t-butylamine and heated under reflux for 2 days. The excess t-butylamine is removed, the residue is taken up in diethyl ether and washed several times with water. After removing the solvent, 0.75 g of the remaining oil is chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / methanol / conc.NH 3 ). 0.17 g of Nt-butyl-α-hydroxymethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofur_ methanamine are obtained. H-NMR: δ pp -, (CDC1 3 ) = 0.95 (s, 9H); 2.0-3.5 (broad, 2H, (NH.OH)); 2.95 (m, 4H); 3.0-3.35 (m,

2H); 3.95 (dd, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H); und 0.28g α-t-Butylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuran-methanol. »H-NMR: δp--. (CDC13) = 1.3 (s, 9H); 2.4-2.9 (m, 4H); 3.0 ( , 4H); 4.53 (dd, 1H); 7.0-7.6 ( , 9H); 0.25g davon werden in etwas Diethylether gelöst und mit einigen Tropfen Methanol und 1ml IM etherischer HCl versetzt Nach Zugabe von etwas Petrolether wird erhitzt Nach dem Abkühlen erhält man 0.21g α-t-Butylaminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranme-hanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 132*C - 135*C. IR: cm-l = 3280; 3100-2600; 1590;2H); 3.95 (dd, 1H); 7.3-7.7 (m, 9H); and 0.28g of α-t-butylaminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuran-methanol. »H-NMR: δ p -. (CDC1 3 ) = 1.3 (s, 9H); 2.4-2.9 (m, 4H); 3.0 (.4H); 4.53 (dd, 1H); 7.0-7.6 (.9H); 0.25 g of this is dissolved in a little diethyl ether and a few drops of methanol and 1 ml of 1M ethereal HCl are added. After adding a little petroleum ether, the mixture is heated. After cooling, 0.21 g of α-t-butylaminomethyl-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranme is obtained -Hanol hydrochloride as colorless crystals with a melting point of 132 * C - 135 * C. IR: cm-l = 3280; 3100-2600; 1590;

Beispiel 5:Example 5:

3-Methyl-α-propylaminomethyI-2-benzofuranmethanoI-Hydrochlorid3-methyl-α-propylaminomethyI-2-benzofuranmethanoI hydrochloride

14.53g 3-Methylbenzofuran werden in 14.78g Acetanhydrid gelöst und nach Zusatz von 1.35ml Bortrifluorid-Diethyletherkomplex auf 50*C erwärmt. Nach Anspringen der Reaktion wird die Heizquelle entfernt und 2h weiter gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 16.85g gelbes Öl. 8.53g davon werden in 27ml CHC13 gelöst und nach Zugabe von etwas A1C13 langsam mit 2.53ml Br2 versetzt. Nach der Farbänderung auf gelb wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit NaHSO3 gerührt bis die Lösung farblos ist Es wird mehrmals mit Diethylether extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft Es verbleiben 11.3g gelbes Öl. 8.5g davon werden in 50ml THF gelöst und bei -78*C langsam zu 34ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF zugetropft Nach 2h wird mit 2.2ml 2N HCl hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Diethylether gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 7.32g gelbes Öl, die in 58ml n-Propylamin gelöst und lh unter Rückfluß erhitzt werden. Nach Abd mpfen des überschüssigen n-Propylamins verbleiben 6.52g gelbes Öl. Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2C1_ Methanol/conc.NH3) führt zu 0.80g α-Hydroxymethyl-3-methyl-N-propyl-2-benzofuran- methanamin" 1H-NMR: δp-.-. (CDC13) = 0.90 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 1.9-2.8 (m, 7H); 3.8 (dd, 2H); 4.0 (qu, 1H);14.53g 3-methylbenzofuran are dissolved in 14.78g of acetic anhydride and heated * C after addition of boron trifluoride diethyl ether 1.35ml on 50th After the reaction has started, the heat source is removed and stirring is continued for 2 h . The reaction mixture is then poured into water and extracted three times with diethyl ether. After evaporating off the solvent, 16.85 g of yellow oil are obtained. 8.53 g of this are dissolved in 27 ml of CHC1 3 and, after adding a little A1C1 3 , 2.53 ml of Br 2 are slowly added. After the color changes to yellow, the reaction mixture is poured into ice water and stirred with NaHSO 3 until the solution is colorless. It is extracted several times with diethyl ether, the organic phases are washed with water and the solvent is evaporated. 11.3 g of yellow oil remain. 8.5g of which was dissolved in 50 ml of THF and, at -78 C was slowly added dropwise to 34ml of a IM solution of LiAlH4 in THF After 2 h is hydrolyzed with 2.2ml of 2N HCl, the precipitate was filtered and washed several times with diethyl ether *. After removing the solvent, 7.32 g of yellow oil remain, which are dissolved in 58 ml of n-propylamine and heated under reflux for 1 h . After evaporating off the excess n-propylamine, 6.52 g of yellow oil remain. Column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 C1_ methanol / conc.NH 3 ) leads to 0.80 g of α-hydroxymethyl-3-methyl-N-propyl-2-benzofuran-methanamine "1H-NMR: δ p -.-. (CDC1 3 ) = 0.90 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 1.9-2.8 (m, 7H); 3.8 (dd, 2H); 4.0 (qu, 1H);

7.2-7.6 ( , 4H) und zu 1.01g 3-Methyl-α-propylaιτύnorπethyl-2-benzofuranmethanol 1H-NMR: bp-,m (CDC13) = 0.93 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.6-3.3 ( , 6H); 4.96 (dd, 1H);7.2-7.6 (, 4H) and to 1.01g 3-methyl-α-propylaιτύnorπethyl-2-benzofuranmethanol 1 H-NMR: b p -, m (CDC1 3 ) = 0.93 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.6-3.3 (.6H); 4.96 (dd, 1H);

7.2-7.6 (m, 4H). Die 1.01g 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol werden in Diethylether gelöst und mit 8.2ml IM etherischer HCl versetzt Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat Methanol umkristallisiert Man erhält 0.77g 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2- benzofuranmethanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 143*C - 145'C. Beispiel 6:7.2-7.6 (m, 4H). The 1.01 g of 3-methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuran-methanol are dissolved in diethyl ether and mixed with 8.2 ml of 1M ethereal HCl. The precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate methanol. 0.77 g of 3-methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuran methanol is obtained -Hydrochloride as colorless crystals with a melting point of 143 * C - 145'C. Example 6:

3-EthyI-α-propyIaminomelhyI-2-benzofuranmethanol»Hydrochlorid3-EthyI-α-propyIaminomelhyI-2-benzofuranmethanol »Hydrochloride

4.18g 3-EthyIbenzofuran werden in 3.9g Acetanhydrid gelöst und mit 0.4g Bortrifluorid- Diethyletherkomplex lh gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit NaHCO3-Lösung säurefrei gewaschen und das Lösungsmittel entfernt Es verbleiben 4.82g gelbes Öl, das in 21g CHC13 gelöst und mit 1.3ml Br2 und etwas A1C13 versetzt wird. Nachdem sich die Lösung von braun auf gelb gefärbt hat wird in Eiswasser gegossen und mit NaHSO3-Lösung gerührt bis die Lösung farblos ist Man extrahiert mit Diethylether, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und entfernt das überschüssige Lösungsmittel am Rotavapor. Es verbleiben 6.26g hellgelbes Öl, das in THF gelöst wird und bei -78*C mit 23.7ml einer IM LiAlH4-Lösung in THF versetzt wird. Nach !■■ wird mit 1.5ml 2N HCl hydrolisiert, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether nach gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5.4g gelbes Öl. 4.1g davon werden in 50ml CH_C12 gelöst und mit 1.3g 2,3-Dihydropyran und etwas p-Toluolsulfonsäure lh gerührt. Man wäscht zweimal mit 10%iger NaHCO3-Lösung und mit Wasser. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 5.28g dunkles Öl, die man in 8ml n-Propylamin löst und 2 Tage unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abdampfen des überschüssigen n-Propylamins verbleiben 4.96g dunkles Öl, das säulenchromatographisch (Kieselgel, CH2C12/ Methanol/conc.NH3) gereinigt wird. Die dabei gewonnenen 0.8g 3-Eüιyl-α-propylaminomethyl-O-tetrahydropyranyl-2- benzofuranmethanol werden in Diethylether gelöst und nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol mit 4.3ml IM etherischer Salzsäure versetzt Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat Methanol umkristallisiert Man erhält 270mg 3-Ethyl-α-propylaminomethyl-2- benzofuranmethanol-Hydrochlorid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155*C - 158*C.4.18 g of 3-ethylbenzofuran are dissolved in 3.9 g of acetic anhydride and stirred with 0.4 g of boron trifluoride-diethyl ether complex for 1 h . The reaction mixture is poured into water and extracted three times with diethyl ether. The combined organic phases are washed acid-free with NaHCO 3 solution and the solvent is removed. 4.82 g of yellow oil remain, which is dissolved in 21 g of CHC 1 3 and mixed with 1.3 ml of Br 2 and a little A1C 1 3 . After the solution has turned from brown to yellow, it is poured into ice water and stirred with NaHSO 3 solution until the solution is colorless. The mixture is extracted with diethyl ether, the combined organic phases are washed with water and the excess solvent is removed on a rotavapor. There remain 6.26 g of light yellow oil, which is dissolved in THF and mixed with 23.7 ml of an IM LiAlH 4 solution in THF at -78 * C. After! ■■ is hydrolyzed with 1.5 ml of 2N HCl, the precipitate is filtered off and washed well with diethyl ether. After removing the solvent, 5.4 g of yellow oil are obtained. 4.1 g of it are dissolved in 50 ml of CH_C1 2 and stirred with 1.3 g of 2,3-dihydropyran and a little p-toluenesulfonic acid for 1 h . It is washed twice with 10% NaHCO 3 solution and with water. After removal of the solvent, 5.28 g of dark oil remain, which is dissolved in 8 ml of n-propylamine and heated under reflux for 2 days. After evaporating off the excess n-propylamine, 4.96 g of dark oil remain, which can be determined by column chromatography (silica gel, CH 2 C1 2 / methanol / conc.NH 3 ) is cleaned. The 0.8 g of 3-eulyl-α-propylaminomethyl-O-tetrahydropyranyl-2-benzofuranmethanol thus obtained are dissolved in diethyl ether and, after addition of a few drops of methanol, 4.3 ml of 1M ethereal hydrochloric acid are added. The resulting precipitate is filtered off and recrystallized from ethyl acetate to give methanol 270mg 3-ethyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol hydrochloride as colorless crystals with a melting point of 155 * C - 158 * C.

1H-NMR: δp-,m (CDCl-^DjO) = 0.96 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.95 (sx, 2H); 2.6-3.8 (m, 6H); 5.73 (dd, 1H); 7.1-7.6 (m, 4H);1H-NMR: δ p -, m (CDCl- ^ D j O) = 0.96 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.95 (sx, 2H); 2.6-3.8 (m, 6H); 5.73 (dd, 1H); 7.1-7.6 (m, 4H);

Beispiel 7:Example 7:

(R)-3-(2-Phenylelhyl)-α-propyIaminomethyl-2-benzofuranmethanol(R) -3- (2-phenyl-ethyl) -α-propylaminomethyl-2-benzofuran-methanol

3.2g α-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranacetonitril werden mit 3.5g Noe's-Laktol in 30ml CH2C12 gelöst und mit Molekularsieb und etwas p-Toluolsulfonsäure über Nacht gerührt Zur Aufarbeitung wird mit CH2C12 verdünnt, filtriert, mit NaHCO3-Lösung und mit Wasser gewaschen, mit einigen Tropfen Triethylamin versetzt und eingedampft Das verbleibende Öl (6g) wird in 60ml Diethylether gelöst und bei -40*C zu 13ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Nach 2h wird mit 2ml Wasser hydrolisiert der Niederschlag abfiltriert, gut mit Diethylether nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 5.47g dunkles Öl. Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent: CH2CI_ Methanol/conc.NH3) führt zu 1.12g (αR,2,R-(2,α,3a,α,4,α,7,α,7a,α))-α-Aminomethyl-O-(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2- benzofuranyl)-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranrnethanol ((R)-Amin), 1.25g (ctS,2'R- (2'α,3a,α,4,α,7'α,7a'α)-α-Aminomethyl-O-(octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2- benzofuranyl)-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol ((S)-Amin) und 1.08g Mischfraktionen. 750mg des (R)-Amins werden in 15ml Triethylamin gelöst bei 5*C mit 0.22g Propionsäurechlorid versetzt und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Anschließend wird mit Diethylether versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet mit Na^O-i und das Lösungsmittel entfernt 0.82g des verbleibenden Öls werden in 10ml THF gelöst und bei 5'C zu 3ml einer IM Lösung von LiAlH4 in THF getropft Es wird 3h bei Raumtemperatur und 3h unter RUckflußerhitzen gerührt, anschließend mit 1ml Wasser hydrolisiert, mit Diethylether verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. 0.63g des verbleibenden Öls werden in trockenem Diethylether gelöst und mit 4 Tropfen Methanol und 2ml IM etherischer HCl versetzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das verbleibende Öl in Wasser gelöst, zweimal mit Diethylether gewaschen, mit 2N NaOH versetzt, dreimal mit CH2C12 extrahiert und das Lösungsmittel abgedampft Nach Säulenchromatographie des verbleibenden Öls über Kieselgel (Eluent: CH2Cl2/Methanol/conc.NH3) erhält man 0.16g (R)-3-(2-Phenylethyl)-α- propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol als farbloses Öl. 1H-NMR: δpp = 0.9 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.1 (s (breit), 2H); 2.4-2.65 (m, 3H); 2.8-3.1 (m, 5H);3.2 g of α-hydroxy-3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranacetonitrile are dissolved in 30 ml of CH 2 C1 2 with 3.5 g of Noe's lactol and stirred overnight with molecular sieve and a little p-toluenesulfonic acid. Working up is carried out with CH 2 C1 2 diluted, filtered, washed with NaHCO 3 solution and with water, a few drops of triethylamine and evaporated. The remaining oil (6 g) is dissolved in 60 ml of diethyl ether and added dropwise at -40 * C to 13 ml of an IM solution of LiAlH 4 in THF The precipitate is hydrolyzed for 2 hours with 2 ml of water, filtered off, washed well with diethyl ether and the solvent is removed under reduced pressure. 5.47 g of dark oil are obtained. Column chromatography on silica gel (eluent: CH 2 CI_methanol / conc.NH3) leads to 1.12g (αR, 2 , R- (2 , α, 3a , α, 4 , α, 7 , α, 7a , α)) - α -Aminomethyl-O- (octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2-benzofuranyl) -3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranrnethanol ((R) -amine), 1.25g (ctS , 2'R- (2'α, 3a , α, 4 , α, 7'α, 7a'α) -α-aminomethyl-O- (octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-2-benzofuranyl) - 3- (2-phenylethyl) -2-benzofuranmethanol ((S) -amine) and 1.08g mixed fractions. 750mg of (R) -amine are dissolved in 15 ml of triethylamine at 5 * C are added with 0.22 g of propionyl chloride and placed overnight in the refrigerator. Then it is mixed with diethyl ether, washed twice with water, the organic phase dried with Na ^ Oi and the solvent removed. 0.82 g of the remaining oil are dissolved in 10 ml of THF and added dropwise at 5'C to 3 ml of an IM solution of LiAlH 4 in THF is stirred for 3 h at room temperature and for 3 h under reflux, then hydrolyzed with 1 ml of water, diluted with diethyl ether, the precipitate is filtered off and washed well with diethyl ether. 0.63 g of the remaining oil is dissolved in dry diethyl ether and 4 drops of methanol and 2 ml of 1M ethereal HCl are added. After removing the solvent, the remaining oil is dissolved in water, washed twice with diethyl ether, mixed with 2N NaOH, extracted three times with CH 2 C1 2 and the solvent is evaporated off. After column chromatography of the remaining oil over silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / methanol / conc.NH 3 ) 0.16 g of (R) -3- (2-phenylethyl) -α-propylaminomethyl-2-benzofuran methanol is obtained as a colorless oil. 1 H NMR: δpp = 0.9 (t, 3H); 1.5 (sx, 2H); 2.1 (s (broad), 2H); 2.4-2.65 (m, 3H); 2.8-3.1 (m, 5H);

4.55 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H); [α]D = +57.8* (c = 0.794 in Methanol) Auf dieselbe Weise kann auch der entsprechende Antipode hergestellt werden.4.55 (dd, 1H); 7.0-7.6 (m, 9H); [α] D = +57.8 * (c = 0.794 in methanol) The corresponding antipode can also be prepared in the same way.

Die Ausgangsverbindungen (entsprechend 3-substituierte Benzofurane) können z.B. nach S.Nielek, T.Lesiak, Chem.Ber. H5, 1247 (1982) hergestellt werden.The starting compounds (corresponding to 3-substituted benzofurans) can e.g. according to S.Nielek, T.Lesiak, Chem.Ber. H5, 1247 (1982).

Pharmakologische Daten von 3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol- Hydrochlorid (GE 68)Pharmacological data of 3- (2-phenylethyl) -α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol hydrochloride (GE 68)

GE 68 führt an rechten Vorhöfen des Meerschweinchenherzens zu einer konzentrationsabhängigen Abnahme der Schlagfrequenz (Einwirkdauer jeweils 60 min; EC50 = 7.6 möl/I). 1 mol/1 GE 68 verändert die gemessenen Parameter des Aktionspotentials von Papillarmuskeln (1Hz) nicht signifikant. 5 mol/1 GE 68 bewirken eine Abnahme der maximalen Anstiegssteilheit des Aktionspotentials (Vma-) (P<0.05), während sie die Repolarisationszeiten nicht signifikant ändern. Die Reduktion der Vma_ nimmt mit der Erhöhung der Reizfrequenz von 0.1 auf 1, 2 bzw. 3 Hz (P<0.05, P<0.01 bzw. P<0.01) zu. 10 mol/1 haben eine Verringerung der Vma- auf die Hälfte (P<0.01) zur Folge, während die 20- und 50%ige (nicht aber die 90%ige) Aktionspotentialdauer signifikant (P<0.01; P<0.001) verkürzt werden. Das Ruhepotential bleibt unbeeinflußt Die Kontraktionskraft isolierter Papillarmuskeln des Meerschweinchenherzens wird durch GE68 in konzentrationsabhängiger Weise (EC50 = 5.5 mol/1) reduziert. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß GE 68 negativ inotrope, negativ chronotrope und Klasse I-antiarτhythmische Wirkungen besitzt. On the right atria of the guinea pig heart, GE 68 leads to a concentration-dependent decrease in the beat frequency (exposure time in each case 60 min; EC 50 = 7.6 möl / I). 1 mol / 1 GE 68 does not significantly change the measured parameters of the action potential of papillary muscles (1 Hz). 5 mol / 1 GE 68 cause a decrease in the maximum steepness of rise of the action potential (V ma -) (P <0.05), while they do not significantly change the repolarization times. The reduction in V ma _ increases with the increase in the stimulation frequency from 0.1 to 1, 2 or 3 Hz (P <0.05, P <0.01 or P <0.01). 10 mol / 1 reduce the V ma - to half (P <0.01), while the 20% and 50% (but not the 90%) action potential duration is significantly reduced (P <0.01; P <0.001) become. The resting potential remains unaffected. The contraction force of isolated papillary muscles of the guinea pig heart is reduced by GE68 in a concentration-dependent manner (EC 50 = 5.5 mol / 1). In summary, it can be said that GE 68 has negative inotropic, negative chronotropic and class I antiarrhythmic effects.

Claims

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. In Position 3 substituierte α-Aminomethyl-2-benzofuranmethanole der allgemeinen Formel1. α-Aminomethyl-2-benzofuranmethanols of the general formula substituted in position 3
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 worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes Arylalkyl bedeutet und worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigles nierigmolekulares Alkyl (Cj-C7), Cycloalkyl, Arly oder Arylalkyl bedeuten oder aber R2 und R3 miteinander eine Alkylengruppe bilden und deren Säureadditionssalze in racemischer und enantiomerenreiner Form.in which R 1 means substituted or unsubstituted lower alkyl, preferably substituted or unsubstituted arylalkyl and in which R 2 and R 3 are the same or different and independently of one another mean hydrogen, branched or unbranched lower molecular alkyl (C j -C 7 ), cycloalkyl, aryl or arylalkyl or but R 2 and R 3 together form an alkylene group and their acid addition salts in racemic and enantiomerically pure form. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuran der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of compounds of the general formula 1, characterized in that a benzofuran of the general formula
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 worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, in Position 2 in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reaktion mit POCIs/DMF, formyliert, den so erhaltenen Aldehyd der allgemeinen Formelin which R 1 has the same meaning as in the general formula 1, in position 2 in a manner known per se, for example by reaction with POCIs/DMF, formylated, the aldehyde of the general formula thus obtained 3,
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worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Foπnel 1, in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit Blausäure in das Cyanhydrin mit der allgemeinen Formel3,
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in which R 1 has the same meaning as in the general formula 1, in a manner known per se by reaction with hydrogen cyanide into the cyanohydrin with the general formula
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 worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, dieses sofort mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. 2,3-Dihydropyran, in die Verbindung mit der allgemeinen Formelin which R 1 has the same meaning as in the general formula 1, this is immediately reacted with a suitable protective group, such as 2,3-dihydropyran, into the compound with the general formula
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 worin R1 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 1 und R4 eine für Cyanhydrine geeignete Schutzgruppe darstellt, überführt, die so erhaltene Verbindung durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in das Amin der allgemeinen Formelwhere R 1 has the same meaning as in the general formula 1 and R 4 represents a protective group suitable for cyanohydrins, the compound thus obtained is converted into the amine of the general formula by reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5, überfuhrt und dieses in einer reduktiven Aminierung, vorzugsweise mit komplexen Borhydriden, wie z.B. NaBH4 oder NaCNBH3, und einem Aldehyd der allgemeinen Formel 0 Ö β-^H 18,in which the radicals have the same meaning as in the general formula 5, and this is converted in a reductive amination, preferably with complex borohydrides, such as NaBH 4 or NaCNBH 3 , and an aldehyde of the general formula 0 O β -^H 18, worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Foπnel 5 und worin R9 verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl (Cι-C7), Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, zu den Verbindungen der allgemeinen Foπnelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 5 and in which R 9 means branched or unbranched low molecular weight alkyl (Cι-C 7 ), cycloalkyl, aryl or arylalkyl, to the compounds of the general formula
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 1 und 5, umsetzt und anschließend die Schutzgruppe mittels einer geeigneten Methode unter Bildung der gewünschten Endverbindung der allgemeinen Formel 1 oder deren Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure entfernt, und gewünschtenfalls aus einer Endverbindung der allgemeinen Formel 1 ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure bildet.in which the radicals have the same meaning as in the general formulas 1 and 5, and then the protective group is removed using a suitable method to form the desired end compound of the general formula 1 or its acid addition salt with a physiologically tolerated organic or inorganic acid, and if desired from a Final compound of general formula 1 forms an acid addition salt with a physiologically tolerated organic or inorganic acid. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel 6 mit einer zur Amidbildung aktivierten Carbonsäure der allgemeinen Foπnel3. A process for producing the compounds of the general formula 1, characterized in that the compounds of the general formula 6 are mixed with a carboxylic acid of the general formula activated to form amide
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 worin R9 dieselbe Bedeutung besitzt wie in der allgemeinen Formel 18, umsetzt die so erhaltenen • Amide der allgemeinen Formelin which R 9 has the same meaning as in the general formula 18, reacts the thus obtained amides of the general formula 20,
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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formeln 5 und 19, durch Reaktion mit einem zur Reduktion von Amiden geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, in die Verbindungen der allgemeinen Formel 7 überführt, die nach der in Anspruch 2 genannten Art und Weise in die gewünschten Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden können.20,
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in which the radicals have the same meaning as in the general formulas 5 and 19, converted into the compounds of the general formula 7 by reaction with a reducing agent suitable for the reduction of amides, such as LiAlH 4 , which are prepared in the manner stated in claim 2 can be converted into the desired end compounds of general formula 1. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 5 durch Reaktion mit einem geeigneten Alkalimetall-Alkoholat, wie z.B. Natriumethanolat, in die Ester der allgemeinen Formel4. Process for the preparation of the compounds of the general formula 1, characterized in that compounds of the general formula 5 are converted into the esters of the general formula by reaction with a suitable alkali metal alcoholate, such as sodium ethoxide
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 5 und worin R8 niedrigmolekulares verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl bedeutet, umgesetzt, diese nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, und der Abspaltung der Schutzgruppe, was gegebenfalls auch in einem Schritt geschehen kann, in die Diole der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 5 and in which R 8 means low molecular weight branched or unbranched alkyl, these are reacted after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 , and the removal of the protective group, which if necessary also in one step can happen in the diols of the general formula
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, umsetzt, die nach Reaktion mit einem zur Aktivierung primärer Hydroxylgruppen geeigneten Reagens, wie z.B. p- Tosylchlorid, durch Reaktion mit Aminen der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 1, which after reaction with a reagent suitable for activating primary hydroxyl groups, such as p-tosyl chloride, by reaction with amines of the general formula
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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden können.
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in which the radicals have the same meaning as in general formula 1 and can be converted into the compounds of general formula 1. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 durch Reaktion mit einem geeigneten Reagens zur Einführung von Acetylgruppen, vorzugsweise durch Verwendung von Acetanhydrid als Reagens und Lösungsmittel und einem geeigneten Katalyssator, wie z.B. Bortrifluoridetherat, in das Keton der allgemeinen Formel5. Process for the preparation of the compounds of general formula 1, characterized in that a compound of general formula 2 is prepared by reaction with a suitable reagent for introducing acetyl groups, preferably by using acetic anhydride as reagent and solvent and a suitable catalyst, such as e.g. Boron trifluoride etherate, into the ketone of the general formula
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt, dieses durch eine geeignete Methode, wie z.B. Reaktion mit Brom, in Position α zur Carbonylgruppe halogeniert, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in the general formula 1, this is halogenated by a suitable method, such as reaction with bromine, in position α to the carbonyl group, the compounds of the general formula thus obtained
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1 und worin X Halogen bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, NaBH4, BH3 oder NaCNBH3, zu den Verbindungen der allgemeinen Formelin which the radicals have the same meaning as in general formula 1 and in which
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeine Formel 1, reduziert und die so erhaltenen Alkohole durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt. in which the radicals have the same meaning as in the general formula 1, reduced and the alcohols thus obtained are converted into the compounds of the general formula 1 by reaction with an amine of the general formula 12. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 1 nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Foπnel 2 ein geeignetes bereits in Position 2 aktiviertes Acylierungsreagens, wie z.B. Chloracetanhydrid, verwendet und somit direkt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 14 gelangt6. A process for producing the compounds of general formula 1 according to claim 5, characterized in that a suitable acylating reagent already activated in position 2, such as chloroacetic anhydride, is used to acylate the compounds of general formula 2 and thus directly to the compounds of general formula Formula 14 reached 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkohole der allgemeinen Formel 15 mit einer geeigneten Schutzgruppe umsetzt und erst die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel7. Process for the preparation of the compounds of the general formula 1 according to claims 5 and 6, characterized in that the alcohols of the general formula 15 are reacted with a suitable protective group and only the compounds of the general formula thus obtained
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 worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in den allgemeinen Formel 5 und 15, mit einem Amin der allgemeinen Formel 12 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 7 umsetzt die wie in Anspruch 2 beschrieben in die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden können.in which the radicals have the same meaning as in the general formulas 5 and 15, reacted with an amine of the general formula 12 to give the compounds of the general formula 7, which can be converted into the compounds of the general formula 1 as described in claim 2. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 2, 3, 4, 5, 6 und 7, in welchen R4 eine acetalische Schutzgruppe, wie z.B. Tetrahydropyran, bedeutet.8. A process for preparing the compounds of general formula 1 according to claims 2, 3, 4, 5, 6 and 7, in which R 4 represents an acetalic protective group, such as tetrahydropyran. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 durch Reaktion mit einer geeigneten Silylverbindung, wie z.B. t-Butyldimethylsilylcyanid oder Trimethylsilylchlorid/KCN, direkt in das entsprechende silylierte Cyanhydrin der allgemeinen Formel9. Process for the preparation of the compounds of the general formula 1, characterized in that a compound of the general formula 3 is converted directly into the corresponding silylated cyanohydrin of the general formula by reaction with a suitable silyl compound, such as t-butyldimethylsilyl cyanide or trimethylsilyl chloride/KCN 8.
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worin die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in Formel 1 und worin R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und verzweigtes oder unverzweigtes niedrigmolekulares Alkyl bedeuten, umgesetzt, das nach Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LiAlH4, unter gleichzeitiger Abspaltung der Silylschutzgruppe in das Amin der allgemeinen Formel8th.
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in which the radicals have the same meaning as in formula 1 and in which R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent branched or unbranched low molecular weight alkyl, which, after reduction with a suitable reducing agent, such as LiAlH 4 , is reacted with simultaneous elimination the silyl protecting group into the amine of the general formula
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 wobei die Reste dieselbe Bedeutung haben wie in der allgemeinen Formel 1, übergeführt wird, das dann mit den bereits in den Ansprüchen 2 und 3 angegebenen Methoden in die Endverbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden kann.where the radicals have the same meaning as in general formula 1, which can then be converted into the end compounds of general formula 1 using the methods already specified in claims 2 and 3. 10. Verfahren zur Herstellung der Enantiomere der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem der Syntheseschritte, vorzugsweise auf der Stufe der Cyanhydrine, Aminoalkohole oder Halogenalkohole ' eine geeignete chirale enantio erenreine Schützgruppe, vorzugsweise eine acetalische Schutzgruppe, verwendet und in einem der Syntheseschritte eine Diastereomerentrennung durchführt.10. Process for the preparation of the enantiomers of the compounds of general formula 1 according to claims 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9, characterized in that amino alcohols are used in one of the synthesis steps, preferably at the cyanohydrin stage or halogen alcohols 'uses a suitable chiral enantio-pure protecting group, preferably an acetalic protecting group, and carries out a diastereomer separation in one of the synthesis steps. 11. Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet daß man die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit einem geigneten chiralen Reduktionsmittel oder unter Verwendung geeigneter chiraler Katalysatoren durchfuhrt und so enantiomerenreine oder enantiomerenangereicherte Verbindungen der allgemeinen Formel 15 erhält11. A process for the preparation of enantiomerically pure or enantiomerically enriched compounds of the general formula 1 according to claims 5 and 6, characterized in that the reduction of the compounds of the general formula 14 is carried out with a suitable chiral reducing agent or using suitable chiral catalysts and so enantiomerically pure or enantiomerically enriched compounds the general formula 15 is obtained 12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als pharmazeutische Wirkstoffe, vorzugsweise auf dem Indikationsgebiet der Antiarrhythmika, mit Ausnahme in Verfahren zur Behandlung des Menschen.12. Use of the compounds according to claim 1 as active pharmaceutical ingredients, preferably in the field of indication of antiarrhythmics, with the exception of methods for treating humans. 13. Eine Verbindung mit dem Namen α-Isopropylaminomethyl-3-(2-pheny_ethyl)-2- benzofuranmethanol-Hydrochlorid 13. A compound called α-Isopropylaminomethyl-3-(2-pheny_ethyl)-2-benzofuranmethanol hydrochloride 14. Eine Verbindung mit dem Namen 3-(2-Phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2- benzofuranmethanoI-Hydrochlorid14. A compound called 3-(2-phenylethyl)-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanoI hydrochloride 15. Eine Verbindung mit dem Namen α-Aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol15. A compound called α-aminomethyl-3-(2-phenylethyl)-2-benzofuranmethanol 16. Eine Verbindung mit dem Namen α-t-Butylaminome.hyl-3-(2-phenylethyI)-2- benzofuranmethanol-Hydrochlorid16. A compound called α-t-Butylaminome.hyl-3-(2-phenylethyI)-2-benzofuranmethanol hydrochloride 17. Eine Verbindung mit dem Namen 3-Methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol- Hydrochlorid17. A compound called 3-methyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol hydrochloride 18. Eine Verbindung mit dem Namen 3-Ethyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol- Hydrochlorid18. A compound called 3-Ethyl-α-propylaminomethyl-2-benzofuranmethanol hydrochloride 19. Eine Verbindung mit dem Namen (R)-3-(2-PhenylctIιyl)-α-propylaminometIιyl-2- benzofuranmethanol und dessen Antipode. 19. A compound called (R)-3-(2-phenylctIιyl)-α-propylaminometIιyl-2-benzofuranmethanol and its antipode.
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