WO1992015570A1 - Novel diphenylthyazole derivative - Google Patents

Description

明 細 害

新規な ジ フ ユ 二ルチ ア ゾー ル誘導体

[技術分野 ]

本発明 は、 抗炎症作用 、 鎮痛作用 、 抗ア レ ル ギ ー 作用 尿酸排出促進作用 ま た は血小板凝集抑制作用 を有す る 医 薬品 と し て有効な新規な ジ フ ユ 二 ルチ ア ゾー ル誘導体 に 関す る も の で あ る 。

[従来の技術 ]

ジ フ エ 二ルチ ア ゾー ノレ母核の 2位に ア ミ ノ 基 ま た は ァ ミ ノ 置換体を有す る 化合物は、 特開昭 50-121269 号公報 (以下、 先行文献 A と 称す る ） 、 特開昭 54 - 160369 号公 報 （以下、 先行文献 B と称す る ） 、 特開昭 58 - 216186 号 公報 （以下、 先行文献 C と 称す る ） お よ び特開平 3-273 70号公報 （以下、 先行文献 D と 称す る ） に報告 さ れて い る o

例えば、 前記先行文献 A に お い て、 2— モ ルホ リ ノ — 4, 5— ジ フ エ 二 ル チ ア ゾ一 ル、 2— メ チ ノレ ア ミ ノ 一 4, 5 ー ジ フ エ 二 ノレ チ ア ゾ ー ノレお よ び 2— （ N — メ チ ル ー N — ァ セ チ ル） ァ ミ ノ 一 4.5— ジ フ エ 二 ノレ チ ア ゾ 一 ノレ等 の 化 合物が記載 さ れて い る 。 ま た 、 薬理作用 に お い て も ハ イ ポ コ レ ス テ ロ レ ミ ッ ク （ hypocholesterol emic)作用 を伴- っ た血小板凝集抑制作用 を有す る が、 抗炎症作用 お よ び 鎮痛作用 にお いて は活性が弱いかほ と ん ど活性を示 さ な い こ と が記載されてい る。

先行文献 B にお い ては、 2— フ エ ネ チ ルア ミ ノ ー 4 , 5 ー ジ フ エ ニル一 チ ア ゾ一 ノレ、 5— メ チ ル ー 2— フ エ ネ チ ルァ ミ ノ ー 4一 フ エ 二 ノレチ ア ゾ一 ノレお よ び 2— フ ノレ フ リ ルァ ミ ノ ー 5— メ チ ノレ ー 4一 フ エ ニル 一 チ ア ゾ一 ノレ等の 化合物が記載さ れてお り 、 枋炎症や免疫調節剤 と し て有 効な こ とが示 さ れてい る 。

ま た、 先行文献 C に おい て も 、 グァニ ジ ノ チ ア ゾ一 ル 誘導体に関 し て記載さ れ、 殊に脂質代謝に影響を及ぼす 薬剤、 抗血栓剤およ び抗真菌剤と し て有効な こ と が示 さ れて い る 。

さ ら に、 先行文献 D に は、 抗血栓作用、 血管拡張作 ffl 等の薬理作用を有する チ ア ゾー ル化合物、 そ の製造法お よ びそれを含有す る 医薬組成物につ い て の開示が さ れて い る o

しか し なが ら、 こ れ ら 各先行文献に は、 本発明 の化合 物の よ う に 2位の ア ミ ノ 基の一方ま た は両方に 置換ス ル ホニル残基やァ シ ル基ま た はハ ロ ゲ ン置換ァ シル基で置 換された ジ フ ユ 二ルチ ア ゾ一 ル誘導体に関 し て は全 く 開 示がな く 、 それを示唆す る 記載 も な い。 勿論 こ れ ら の 化 合物におい て抗炎症作用、 鎮痛作用、 抗ア レ ルギー 作用、 尿酸排出促進作用 ま た は血小板凝集抑制作用 に関 し、 俊 れた薬理活性を有 し てい る こ と は全 く 知 ら れてい なか つ た。

な お、 先行文献 D に 示 さ れ る チ ア ゾー ル化合物 は 、 基 本的母核 と そ の母核 に対す る 4位お よ び 5位の 置換 フ ユ ニル基につ い て は、 本発明 の化合物 と 一部共通 し 、 化学 構造が比較的類似す る も の の 、 2位の置換基に お い て両 者は相違す る 。 すな わ ち 、 先行文献 D の化合物で は、 2

.R³

位に 一 N な る 置換基を有 し 、 R R は そ れぞ れ水素原子、 複素環基を有 し て も よ い低級ア ルキル基 ま た は適当 な 置換基を有 し てい て も よ い ピペ リ ジ ル基を示 す も のであ る。 こ れに対 し て、 本願発明 の化合物の A ¹ は、 置換ス ルホニル基、 ァ シ ル基ま た はハ ロ ゲ ン 置換ァ シ ル基力、 ら形成 さ れ る も のであ る 力、 ら 、 先行文献 D の 化 合物 と は用 い ら れ る 置換基が相違す る 。 そ し て、 こ の先 行文献 D に記載 さ れて い る よ う な 化合物を用 い て も所望 の十分な薬理作用 は得 ら れな か っ た。

ま た、 ア ス ピ リ ン 、 イ ン ド メ タ シ ン等に代表 さ れ る 酸 性系非ス テ ロ イ ド消炎剤は、 塩基性消炎剤に比 し 明確な 作用 を有す る 反面、 胃腸管障害等の副作用 を併せ持 っ て い る 。 そ の た め、 低年齢者あ る い は高齢者の使用 に 際 し ま た慢性炎症疾患者等の長期連用 に 際 し 、 そ の 副作用 軽 減の た めの対応を余儀無 く さ れて い る のが現状で あ る 。 [発明の開示 ]

そ こ で本発明 は、 よ り 優れた抗炎症作用を有す る と 共 に、 よ り 副作用 の少な く 安全性の高い消炎剤の開発、 更 に は抗ア レルギー剤、 通風治療剤ま た は血小板凝集抑制 剤を開発す る こ と を 目 的 と し てい る。

本発明者等は、 優れた抗炎症作用、 鎮痛作用 、 抗ァ レ ルギ一作用、 血小板凝集抑制作用、 尿酸排出促進作用 を 有 し、 かつ副作用 の少な い薬剤を得る た め に研究を続け た と こ ろ 、 あ る 種の ジ フ エ 二ルチア ゾール誘導体が上記 目 的に合致する こ と を見い出 し、 本発明 を完成 し た。

すなわ ち、 本発明 は、 下記一般式 （ I )

[式中、 m およ び n は 1ま た は 2、 R ¹ お よ び R ² は 水素原子、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 低 級ア ル キ ル ス ル フ ユ ニ ル基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子、 A ¹ は 低級ア ル カ ン ス ノレ ホ ニ ノレ基 . ハ ロ 低級ァ ノレ カ ン ス ル ホ ニ ル基、 置換ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル基、 低級ァ シ ル 基、 ハ ロ低級ァ シ ル基、 A ² は水素原子、 低級ア ル カ ン ス ル ホ 二 ノレ基、 ハ ロ 低級ア ル カ ン ス ル ホ 二 ノレ基 低級 ア ルキ ル基 を そ れぞれ意味す る ]

で表わ さ れ る ジ フ ュ ニ ル チ ア ゾ 一 ル誘導体お よ び そ の 医 薬 と し て有用 な 塩類 に 関す る も の で あ る 。

上記一般式 （ I ) に つ い て具体的 に 説明す る 。

低級ア ルキ ル基 と は、 メ チ ル、 ェ チ ル、 n— プ ロ ピ ル iso— プ ロ ピノレ 、 n— プ チ ノレ 、 iso— プチ ノレ 、 tert— ブ チ ノレ 、 n— ペ ン チ ノレ 、 n— へ キ シ ル等の炭素数 1〜 6個 の ア ルキ ル基を意味す る 。

低級 ァ ノレ コ キ シ 基 と は、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 _n— プ ロ ポ キ シ 、 iso— プ ロ ポ キ シ 、 π— ブ ト キ シ 、 iso— ブ ト キ シ 、 tert— ブ ト キ シ 等の炭素数 1〜 6個 の ア ル コ キ シ 基を意味す る 。

低級ァ ノレ キ ノレ ス ノレ フ エ 二 ノレ基 と は 、 メ チ ノレ ス ノレ フ エ 二 ル基、 ェ チ ル ス ル フ ォ ニ ル基、 n— プ ロ ピノレ ス ル フ エ 二 ル基、 i s 0— プ ロ ピ ノレ ス ノレ フ エ 二 ノレ基、 n— ブチ ノレ ス ル フ エ ニ ル基、 iso— ブチ ル ス ル フ エ 二 ノレ基、 tert— ブ チ ル ス ノレ フ ユ ニ ル基等 の炭素数 1〜 6個 の ア ル キ ル ス ル フ ュ ニ ル基を意味す る 。

低級ア ル 力 ン ス ノレ ホニル基 と は、 メ 夕 ン ス ルホ ニ ル、 エ タ ン ス ルホ ニ ル、 ブ タ ン ス ル ホ ニ ル等の炭素数 1 ~ 6 個 の ア ル 力 ン ス ル ホ ニ ル基を意味す る 。

ハ ロ 低級ァ ノレ 力 ン ス ルホ ニ ル基 と は 、 1個 あ る い は複 数個の ハ ロ ゲ ン 原子で置換 さ れた 低級 ア ル 力 ン ス ル ホ ニ ル基を意味す る 。 低級ァ シ ル基 と は、 ホ ノレ ミ ノレ 、 ァ セ チ ノレ 、 プ ロ ピオ 二 ノレ、 プチ リ ル等の炭素数 1 ~ 6の ァ シ ル基を意味す る 。

ハ ロ低級ァ シ ル基 と は、 1個あ る い は複数個の ハ ロ ゲ ン原子で置換 さ れた低級ァ シル基を意味す る。

ハ ロ ゲ ン原子 と は、 フ ッ 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ 素の 各 原子を意味す る 。

ま た、 医薬 と し て許容 さ れる塩類は、 リ チ ウ ム塩、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等の ァ ノレカ リ 金属塩、 カ ノレ シ ゥ ム塩、 マ グネ シ ウ ム塩等の ア ルカ リ 土類金属塩、 ア ン モ 二 ゥ ム塩等の無機塩およ び ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ェ タ ノ ー ルァ ミ ン塩、 ト リ エ タ ノ ーノレア ミ ン塩、 ジ シ ク ロ へキ シルア ミ ン塩、 グル タ ミ ン酸塩等の有機塩が例示 さ れる 力《、 これ ら に限定さ れ る も のではな い。

—般式 （ I ) で表わ さ れる 化合物あ る い はそ の塩類を 医薬 と し て用 い る場合、 そ の ま ま も し く は公知の賦形剤 と共に錠剤、 カ プセ ル剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 ク リ — ム剤、 ゲル剤、 ロ ー シ ョ ン剤、 エア ゾー ル剤、 口腔剤、 硬膏剤、 シ ッ プ剤、 点眼剤等の適宜の剤形 と し て経口 的 ま た は非経口 的に安定に投与する こ と がで き る 。

投与量は、 投与対象の症状、 年齢、 性別等に応 じ て適 宜決定さ れる が、 通常成人に対 し て経口投与す る 場合、 化合物 （ I ) あ る い はそれ ら の塩類を 1回量 1〜 3 0 0 程度で約 1〜 3回 / 日程度投与す る のが好ま し い。

次に、 本発明の化合物の製造法につ いて述べる 。 本発 BJ1 の 化合物は、 以 ド に 記載す る 方法に よ っ て収率 よ く 得 る こ と がで き る が、 本発明 の 化合物の製造法 は こ れ ら に 限定 さ れ る も ので は な い。

(製造法 1 )

A O (ΠΙ) または A' - Ha £ {W) 塩基 ttte媒

A¹

[式中、 m , R ¹ ， R ² ， A ¹ ， A ² は前記 と 同 じ 意 味を有 し 、 H a J? はハ ロ ゲ ン原子を意味す る ] 反 応 は 、 一般式 （ Π ) で 表 わ さ れ る 化合物 と 一般式 ( ) ま た は （ W ) で表わ さ れ る 化合物を適当 な 溶媒中 塩基性触媒の存在下で冷却下あ る い は室温下あ る い は加 熱下、 0.5〜 30時間余 り 反応 さ せ る こ と に よ り 、 一般式 ( I ) ま た は （ I ' ) で表わ さ れ る 化合物を得 る こ と が で き る 。 な お、 上記一般式 （ I ) では A ² は A ¹ と 同一 の基を示す こ と と な り 、 ま た一般式 （ I ' ) で は水素原 子が A ² に相当す る 。

こ こ で 、 反応溶媒 と し て は、 例え ば ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 ク ロ 口 ホ ルム 、 四塩化炭素、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 N , N — ジ メ チルホ ルム ア ミ ド、 N , N — ジ メ チ ノレア セ ト ァ ミ ド、 ジ メ チ ル ス ノレホキ シ ド等の反応に関与 し な い有機 溶媒であれば特に限定 さ れな い。 ま た、 塩基性触媒 と し ては、 ピ リ ジ ン、 コ リ ジ ン、 ト リ ェチノレア ミ ン 、 ト リ ー n— プロ ピルァ ミ ン、 ト リ 一 n— プチ ルァ ミ ン等の脱酸 反応を促進する塩基性の も のが用 い られる が、 こ れ ら に 限定される も のではな い。

(製造法 2 )

[式中、 m ,

A ² は前記 と 同 じ意味を有す る ] 反応 は 、 一般式 （ V ) で表 わ さ れ る 化合物 と 一般式 ( VI ) で表わ さ れ る 化合物を適当 な溶媒中室温下あ る い は加熱下に混合す る こ と に よ り 、 一般式 （ I ) で表わ さ れ る 化合物を得 る こ と がで き る 。

こ こ で反応溶媒 と し て は 、 メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 N , N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ルス ルホ キ シ ド等が用 い ら れ る が、 こ れ ら に 限定 さ れ る も の で は な い 。

[実施例 ]

以下に実施例を示 し 、 本発明を更に詳細 に説明す る 。 但 し 、 本発明 は こ れ ら実施例 に 限定 さ れ る も の で は な い， 実施例 1

2— ァ ミ ノ 一 4 , 5— ジ フ ヱ 二 ノレ チ ア ゾ ー ノレ 30 g 、 ト リ ェ チ リレア ミ ン 15.6 g を ク ロ ロ ホ ノレム 中 一 20〜 一 15 で撹 拌 し な 力《 ら 、 無水 ト リ フ ル ォ ロ メ タ ン ス ル ホ ン 酸 53.7 g をゆ っ く り 滴下、 そ の ま ま 1.5時間撹拌 し た。 こ れを氷 水に注 ぎ抽出後、 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液、 水の順で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム に て乾燥 し た。 溶媒を減圧下 に留去 し 、 生 じ た結晶を濾取、 イ ソ プ ロ ビルエー テ ル 一 酢酸ェチ ルか ら 再結品す る こ と に よ り 、 2— ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ア ミ ノ 一 4, 5— ジ フ エ 二ルチ ア ゾー ル 18.2 g を得た。 融点は 212〜 214 0"' め っ た 《 1 R ： 3248, 1323 c/H " ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 384 ( M ⁺ )

元素分析値 （ C _{1 6} H ュ】 F ₃ N ₂ 0 2 S 2 と し て）

計算値 C ： 49.99 % H ： 2.88% N ： 7.29% 測値 C ： 49.98 % H ： 2.92% N ： 7.37 ? 突施例 2

2— ァ ミ ノ 一 4— ( 4— メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 5— フ エ 二ルチア ゾ一 ル 5.0 g 、 ト リ ェ チルァ ミ ン を ク ロ 口 ホルム 中窒素雰囲気下一 20〜 一 15 で撹拌 し なが ら 、 無水 ト リ フ ノレオ ロ メ タ ン ス ノレホ ン酸 15.9 g をゆ つ く り と 滴下、 そ の ま ま 2時間撹拌 し た。 反応溶液を希塩酸、 飽 和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水の顺で洗浄 し 、 無水硫 酸マ グネ シ ウ ム に よ り 乾燥 し た。 溶媒を減圧下に留去 し ク ロ 口 ホルム /酢酸ェチルを展開溶媒 と する シ リ カ ゲル カ ラ ム にて分離を行 っ た。 得 られた結晶を π— へキサ ン ー ィ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル 一 酢酸ェ チ ルか ら再結品す る こ と に よ り 、 2— ト リ フ ルォ ロ メ 夕 ン ス ノレホ ニ ル ア ミ ノ ー

4 - ( 4一 メ チ ル フ エ 二 ノレ） 一 5— フ エ 二 ル チ ア ゾ ー ル 2.8 g を得た。 融点は 186.5〜 188.5 °Cであ っ た。

I ： 3188, 1325 cffl - ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 398 ( M ^ )

元素分折値 （ C _{1 7} H _{1 3} F ₃ N 2 0 ₂ S 2 と し て）

計算値 C ： 51.25% H ： 3.29% N ： 7.03% 実測値 C ： 51.35% H ： 3.42% N ： 7.08% 実施例

2— ア ミ ノ ー 4. 5— ビ ス （ 4— メ 卜 キ シ フ エ 二 ノレ ） チ ァ ゾ ー ノレ 5.0 g 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 5.0 を ク ロ 口 ホ ル ム 中窒素雰囲気下一 20 15 °Cで撹拌 し なが ら 、 無水 ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ン 酸 13.5 g を ゆ つ く り と 滴下、 そ の ま ま 2時間撹拌 し た。 反応溶液を希塩酸、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水の順で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 溶媒を減圧下に留去 し 、 ク ロ ロ ホ ルム Z酢酸ェチ ルを展開溶媒 と す る シ リ 力 ゲル 力 ラ ム に て分離を行 っ た。 得 ら れた結晶を イ ソ プ ロ ピルエ ー テ ル ー 舴酸ェ チ ルか ら 再結晶す る こ と に よ り 、 2— ト リ フ ル ォ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ア ミ ノ ー 4, 5— ビ ス （ 4— メ ト キ シ フ エ ニ ル ） チ ア ゾ ー ノレ 1 .9 g を得 た。 融点 は 240〜 242 °Cであ つ た。

I R ： 3300 - 2900 , 1344 αί " ¹

質量分析値 （ m e ) ： 444 ( M ⁴ )

元素分析値 （ C _{1 8} H ュ ₅ F ₃ N ₂ 0 4 S 2 と し て） 計算値 C : 48.64 % H ： 3.40% N ： 6.30% 実測値 C : 48.66 % H ： 3.42% N ： 6.34% 実施例 4

2— ァ ミ ノ 一 4.5— ビ ス （ 4ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） チ ァ ゾ ー ノレ 2.88 g 、 ト リ ェ チ ノレ ア ミ ン 1.8 /ngを ク ロ 口 ホ ル ム 中窒素雰囲気下一 20〜 一 15 °C で撹拌 し なが ら 、 無水 ト リ フ ル ォ ロ メ 夕 ン ス ノレ ホ ン 酸 2. を ゆ つ く り と 滴 下 、 そ の ま ま ί時間撹拌 し た。 反応溶液を i Ν塩酸、 5 % 酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液、 水の順で洗浄、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム に て乾燥 し た。 溶媒を減圧下に留去 し 、 イ ソ プ 口 ピルエー テルを展開溶媒と す る シ リ 力 ゲルカ ラ ム に て 分離を行っ た。 得 ら れた結晶を石油エー テル — ジ ェチ ル エ ー テルか ら再結晶す る こ と に よ り 、 2— ト リ フ ルォ ロ メ タ ン ス ルホニノレア ミ ノ 一 4, 5— ビ ス （ 4— フ ル オ ロ フ ェ ニル） チア ゾー ノレ 0.47 g を得た。 融点は 193〜 195 であ っ た。

I R ： 3210, 13 0 cB " ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 420 ( M ⁺ )

元素分析値 （ C _{1 6}H ₉ F ₅ N ₂ 0 ₂ S ₂ と し て）

計算値 C ： 45.72% H ： 2.16 % N ： 6.66% 実測値 C ： 45.69 % H ： 2.24% N ： 6.48%

実施例 5

2— ア ミ ノ ー 4 , 5— ジ フ エ 二ルチ ア ゾーノレ 5.0 g 、 ピ リ ジ ン 3.3 ^を ジ ク ロ ロ メ タ ン 中室温で撹拌 し な力《 ら 、 メ タ ン ス ルホ ン酸塩化物 2.5 g を滴下、 そ の ま ま 一晚撹 拌 し た、 反応溶液を希塩酸、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 溶液、 水の順で洗浄 し 、 無水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥 し た。 溶媒を減圧下に留去 し 、 イ ソ プ ロ ピルエ ー テル、 酢 酸ェチルを展開溶媒 と す る シ リ 力 ゲルカ ラ ム に て分離を 行っ た。 得 られた結晶をィ ソ プロ ピルエ ー テルよ り 濾取、 ジェチルエー テルで洗浄す る こ と に よ り 、 2— メ 夕 ン ス ルホニルア ミ ノ ー 4 , 5— ジ フ エ 二ノレチ ア ゾ一 ノレ 1.6 g を 得た。 融点は 225〜 227でであ っ た。

1 R ： 3206 , 1278 c/B - ¹

質量分折値 （ m / e ) ： 330 ( M ⁺ )

元素分析値 （ C ₁₆H ₁₄N ₂ 0 ₂ S 2 と し て）

計算値 C : 58.16% H ： 4.27% N ： 8.48% 実測値 C ： 57.96 % H ： 4.33% N ： 8.41%

実施例 6

2— ァ ミ ノ 一 4 , 5— ジ フ エ 二 ノレチ ア ゾ一ノレ 2.27 g を ピ リ ジ ン 中窒素雰囲気下室温で撹拌 し なが ら 、 ク ロ ロ メ 夕 ン ス ル ホ ン酸塩化物 2.70 g を滴下、 そ の ま ま 2時間撹拌 し た。 反応溶液を氷水に注 ぎ、 析出 し た結晶を瀘取、 ィ ソ プ ロ ビルエー テ ル 、 酢酸ェチ ルを展開溶媒 と す る シ リ 力 ゲルカ ラ ム に て分離を行 っ た。 得 ら れた結晶を イ ソ プ 口 ピルエ ー テ ル — 酢酸ェ チ ルか ら 再結晶す る こ と に よ り

2— ク ロ ロ メ タ ン ス ノレホニノレァ ミ ノ 一 4, 5— ジ フ ユ 二 ノレ チ ア ゾ一 ル 1.45 g を得た。 融点は 201〜 203。Cであ っ た， I R ： 3215 , 1305, 1290 c/s " ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 364 ( M ⁺ )

元素分析値 （ C ₁₆H _{1 3} C j? N ₂ 0 2 S 2 と し て）

計算値 C ： 52.67 % H ： 3.59% N ： 7.68% 実測値 C ： 52.67 % H ： 3.49% N ： 7.58%

実施例 7

2— ア ミ ノ ー 4, 5— ビ ス （ 4ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ） チ ァ ゾー ル 1.56 g を ピ リ ジ ン 中室温で窒素雰囲気下に搅袢 し な力《 ら 、 2, 2, 2— ト リ フ ノレオ 口 エ タ ン ス ルホ ン酸塩化 物 0.92 g を滴下、 そ の ま ま 1時間撹拌 し た。 こ れを氷水 に注 ぎ析出 し た結晶を濾取、 ジ ェチルエー テ ル — 酢酸ェ チルか ら再結晶する こ と に よ り 、 2— ( 2，2, 2— ト リ フ ルォ ロ エ タ ン ス ル ホ ニ ル） ア ミ ノ ー 4, 5— ビ ス （ 4— メ ト キ シ フ エ ニル） チ ア ゾ一 ノレ 0.80 g を得た。 融点は 259 〜 261でであ っ た。

I R ： 3210, 1330 cffl " ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 458 (M + )

元素分析値 （ C _{1 9}H i ₇ F ₃ N 2 0 4 S 2 と し て） 計算値 C ： 49.78 % H ： 3.74% N ： 6.11% 実測値 C ： 49.52 % H ： 3.59% N ： 5.93%

実施例 8

2— ア ミ ノ ー 4, 5— ジ フ エ 二 ノレチ ア ゾ ー ノレ 3.12 g 、 4 一 ト リ フ ルォ ロ メ チ ルベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ン酸塩化物 2.44 g を ピ リ ジ ン中室温で 4.5時間撹拌 し た。 こ れを氷水に注 ぎ析出 し た結晶を濾取、 イ ソ プロ ピ ル エ ー テ ル一舴酸ェ チルカ、 ら再結晶する こ と に よ り 、 ₂— ( 4— ト リ フ ノレオ ロ メ チ ルベ ン ゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ） ァ ミ ノ 一 4.5— ジ フ エ 二 ルチア ゾー ル 0.55 g を得た。 融点は 248〜 249 T;であ つ た ο

I R 3195, 1320cm ~'

質量分析値 （ m Z e ) ： 460 ( M ⁺ ) 元素分析値 （ C ₂₂H _{1 5} F ₃ N 2 0 2 S 2 と し て） 計算値 C ： 57.38 % H ： 3.28% N ： 6.08% 実測値 C _: 57.31 % H ： 3.39% N ： 5.95% 実施例 9

2— ァ ミ ノ 一 4.5 - ビ ス （ 4— フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） チ ァ ゾー ル 2.88 g を無水 ト リ フ ルォ ロ 酢酸中 1時問加熱 ϋ 流 し た。 こ れを減圧下に蒸発乾固 し 、 生 じ た結晶を η - へキ サ ン よ り 濾取、 洗浄す る こ と に よ り 、 2— ト リ フ ノレ ォ ロ ア セ ト ァ ミ ノ ー 4, 5— ビ ス （ 4ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） チ ア ゾー ル 3.56 g を得た。 融点は 214〜 216て であ っ た。

I R ： 2878, 1644 cffl ~ ¹

質量分析値 （ m Z e ) ： 384 ( M ⁺ )

元素分析値 （ C _{1 7} H ₉ F s N ₂ O S と し て）

計算値 C ： 53.13% H ： 2.36% N ： 7.29% 実測値 C ： 52.98 % H ： 2.44% N ： 7.05% 実施例 10〜 46

実施例 1 〜 9 の方法に準 じ て表 1 に示 さ れ る 本発明 の 化合物を合成 し た。

[作用 ]

以下 に 、 本発明 の 化合物の薬効を実 IIす る た め に 本発 明 の化合物を用 い た薬理実験法お よ び薬理デー タ を示す 薬理実験 1

( ラ ッ 卜 で の 力 ラ ゲニ ン 足躕浮腫実験 A )

体重 140〜 】 60 g の ウ ィ ス タ ー 系雄性 ラ ッ ト を 】群 8 匹 と し て使用 し た。

1 % 力 ラ ゲニ ン （ ピ ク ニ ン A 、 逗子化学㈱製） 0. 1 を ラ ッ ト 右後肢足 B 皮下 に注射 し 、 腫脹を足浮腫測定装 置を用 いて経時的に測定 し た。 被験化合物は 0.5 % C M C 溶液に懸濁 し 、 力 ラ ゲニ ン注射の 1時間前に経 口投 し た 。 結果 は 、 反応惹起 か ら 3時間後 に お け る 対照群

( 化合物 を 経 口 投 与 し な か っ た も の ） に対す る 抑制率

(平均値） を求めて以下の表 2 に示 し た。 表 2 被験化合物 用量 ( ^ ） 抑制率 （ ％ ) 実施例 1 の 化合物 10 44.9

実施例 10の 化合物 10 46.8

実施例 17の 化合物 10 23.9

実施例 32の化合物 10 52.3

実施例 37の化合物 10 56.2 薬理実験 2

( ラ ッ 卜 での 力 ラ ゲニ ン 足踱浮腫実験 B )

体重 140〜 16G g の ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を 1群 8 匹 と し て使用 し た。

1% 力 ラ ゲニ ン （ ピ ク ニ ン A、 逗子化学眯製）

を ラ ッ ト 右後肢足躕皮下に注射 し 、 腫脹を足浮腫測定装 置を用 いて経時的に測定 し た。 被験化合物は 60 % N ， N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド生理食塩水溶液に溶解 し 、 カ ラ ゲニ ン注射の直前に静注 し た。 結果は、 反応惹起か ら 3 時間後におけ る対照群 （化合物を経口投与 し た も の ） に 対す る 抑制率 （平均値） を求めて以下の表 3 に示 し た。 表 3

薬理実験

'ソ 卜 での 力 ラ ゲニ ン 足 as浮腫突験 c ) 体重 160〜 170 g の ウ ィ ス タ ー 系雄性ラ ッ ト を 1群 7 匹 と し て使用 し た。

被験薬を含有す る 1% 力 ラ ゲニ ン （ ピ ク ニ ン A 、 'ί- 化学㈱製） D.

を ラ ッ ト 右後肢足躕皮下に 注射 し 、 腫 脹を足浮腫測定装置を用 い て経時的 に測定 し た。 は 反応惹起か ら 3時間後 に お け る 対照群 （化合物を経 门投 与 し な か っ た も の ） に 対す る 抑制率 （ ^均値） を求め て 以下の表 4 に示 し た。 表 4

薬理実験 4

( ラ ッ 卜 で の ア ジ ュ バ ン ト 関節炎実験）

流動パ ラ フ ィ ン に懸濁 さ せ た マ イ コ ノく ク テ リ ゥ ム プ チ リ ム ( Mycobact er i unibut y r i cum ： 6ffl / 1 wi ) 0.1 を体茧 200 g 前後の ウ ィ ス タ ー系雄性 ラ ッ ト の尾根部 に 皮內投与 し、 20日 後 に後肢足 に 明 ら か に関節炎が発症 し た ラ ッ ト を I群 7匹 と し て使用 し た。

被験化合物を以下に示す ffl量で I日 i回ずつ 7日 間経 口投与 し、 それに よ る 後肢足の腫脹の抑制率を指標 と し てア ジ ュ バ ン ト 関節炎に対する 効果を調べた。 な お、 抑 制率は次の式に よ り 算出 し 、 そ の結果を以下の表 5 に示 し た。

抑制率 - { (皮内投与後 27日 後の足容積 - 健常足容積） / (皮内投与後 20日 後の足容積 — 健常足容積） } X 100 表 5

薬理実験 5

(マ ウ スでの酢酸ラ イ ジ ン グ実験）

体重 23 g 前後の d d Y系雄性マ ウ ス を 1群 7〜 9匹 と し て使用 し た。

被験化合物を経口投与 し 、 そ の 30分後 に 0.6%酢酸 · 生理食塩溶液を体重 1 0 g 当 り 0 . 1 rag腹腔内投与 し た。 そ の 5分後か ら 1 0分間の ラ イ ジ ン グ症状の発現（Hi数を数え 対照群の ラ イ ジ ン グ数 と 比較 し て抑制率を求め て以下の O に；^ し た 0 表 6

薬理実験 6

( プロ ス タ グラ ン ジ ン E ₂ 生合成阻害作用）

5 0 π Μ グノレ 夕 チオ ン、 5 0 DI Mェ ピネ フ リ ン 含有の ト リ ス緩衝液 に プ ロ ス タ グラ ジ ン合成酵素 （ ヒ ッ ジ性嚢腺由 来） な ら びに D M S 0 溶解の被験薬を添加 し 1 0分間 イ ン キ ュ ベー シ ヨ ン後、 1 N 塩酸に て氷冷停止 し 、 ェ チ ルェ 一テルに て抽出 し た。 それか ら 抽出液を窒素ガ ス で乾固 後、 エ タ ノ ー ルに て溶解 し T L C 上に展開溶媒に て展開 後、 目 的の部分を力、 き と り 液体 シ ン チ レ ー シ ヨ ン カ ウ ン 夕 一 に て放射能活性を測定 し た。 結果 は 、 対照群 （化合 物を投与 し なか っ た も の ） に対す る 抑制率 （平均値） を 求めて以下の表 7 に示 し た。

^ 7

薬理実験 7

( 5— H E T E 生合成阻害作用）

300〜 500 g の ハ ー ト レ イ 系モ ルモ ッ ト を使用 し た。

0.2 %オ イ ス タ ー ダ リ コ ー ゲ ン を腹腔内投与 し 16時間 後好中球を採取 し た。 そ の 3 X 10 ⁷ 06】 15 /^に 0 1^1 5 0 に溶解 し た被験薬物な ら びに 2 X 10— ³ Mの ィ ン ドメ 夕 シ ンを添加 し 、 2分間イ ン キ ュ ベー シ ョ ン後、 A 28187 を in Z i 、 14 C ァ ラ キ ド ン 酸を 2 ii C i を添加 し 、 さ ら に 2分間イ ン キ ュ ベー シ ョ ンを行っ た。 0.2M ク ェ ン 酸にて氷冷停止 し、 舴酸ェチ ルにて抽出 し た。 それか ら 抽出液を窒素ガス で乾固後、 エ タ ノ ー ル に溶解 し T L C 上に ½開溶媒に て 開後、 的の部分をか き と り 液休 シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ ー に て放射能活性を測定 し た。 結架は、 対称群 （化合物を投与 し な か っ た も の ） に 対す る 抑制率 （平均値） を求め て以下の表 8 に示 し た。 表 8

氺 ： Nordihydroquairetic acidの略

[発明 の効果 ]

本発明 の 化合物 は前記薬理実験 1 3 の ラ ッ 卜 での 力 ラ ゲニ ン 足 21浮腫 A B お よ び C 力、 ら 明 ら かな よ う に 、 比較薬に対 し顕著な 力 ラ ゲニ ン 足踱浮腫抑制作用 を す o

ま た 、 薬理実験 4 の ラ ッ 卜 で の ア ジ ュ バ ン ト 関節炎実 験か ら 明 ら かな よ う に 、 顕著な ァ ジ ュ バ ン ト ¾節炎抑制 作用 を有する 。

一方、 薬理実験 5 の マ ウ ス での舴酸ラ イ ジ ン グ実験か ら 明 ら かな よ う に、 顕著な抑制作 ffl を す る 。

し力、 も 、 薬理実験 6 の プロ ス タ グラ ン ジ ン E ₂ 牛. A成 阻害作用実験か ら 明 ら かな よ う に、 比铰薬に対 し 顕著な 抑制作 fflを ^する 。

さ ら に、 薬理突験 7 の 5 - H E T E 生合成阻害作用：^ 験か ら 明 ら かな よ う に顕著な抑制作用を有す る 。

こ の よ う に本発明の化合物は、 非 ス テ ロ イ ド薬の 巾で も代表さ れる 強力 な作用を有する ィ ン ド メ タ シ ン比較薬 と の薬理実験の比較におい て、 極めて特異的に顕著な薬 理活性作用 を有す る こ とが判明 し た。

従っ て、 本発明の化合物は炎症ま た は鎮痛を伴な う 諸 疾患に対す る 抗 リ ゥ マ チ剤 と し ての使用が期待 さ れる も の であ り 、 こ れ ら の薬剤 と し て医薬産業上極めて有用で め る o

Claims

1 . 一般式

二

[式中、 m お よ び n は 1ま た は 2、 R ¹ お よ び R ² は の

水素原子、 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 低 級ア ルキルス ルフ ユ ニル基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ 基、 メ タ ン ス ル ホ ニ ルォ キ シ基、 ハ ロ ゲ ン原子、 A ¹ は 低級ア ル カ ン ス ル ホ二ノレ基、 ハ ロ 低鈒ァ ノレ カ ン ス ル ホ ニ ル基、 置換ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル基、 低級ァ シ ル 基、 ハ ロ 低級ァ シ ル基、 A ² は水素原子、 低級ア ル カ ン ス ノレ ホ ニ ノレ基、 ハ ロ 低級ア ル カ ン ス ノレ ホ ニ ノレ基 低級ア ルキル基をそ れぞれ意味す る ]

で表わ さ れ る ジ フ ヱ 二ルチ ア ゾー ル誘導体。