WO1992015543A1

WO1992015543A1 - Novel allyl alcohol derivative

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Publication number: WO1992015543A1
Application number: PCT/JP1992/000262
Authority: WO
Inventors: Shuichi Takeda; Masaki Aburada; Akitoshi Asami; Kazuhisa Ishihara; Tadami Fujiwara; Yukinobu Ichikawa
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1991-03-05
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1992-09-17
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Description

明細書

新規ァリルアルコール誘導体

技術分野

本発明は、肝障害改善作用、並びに角化症、血管新生に関連する病態や炎症疾患の抑制作用を有する新規ァリルアルコール誘導体に関する。

背景技術

従来、薬理活性を有する幾種かのァリルアルコール誘導体がラット肝臓代謝物から単離されている。

また、（ 6 ) —ショウガオールは、角化症治療剤として有効であることが知られている（例えば、特開平 1 -207256号公報参照）。

発明の開示

本発明者らは、有用な薬理活性を有する新規ァリルアルコール誘導体を合成するべく鋭意検討を行った。そして、その結果、肝障害改善作用、線維芽細胞増殖抑制、血管内皮細胞増殖抑制、 5 - リボキシゲナーゼ阻害作用による炎症抑制作用、血小板凝集抑制作用および鎮痛作用を有する新規物質を合成することに成功し、本発明を完成するに至った。

本発明は、下記式 I

で表される新規ァリルアルコール誘導体（以下、本発明の化合物という）を提供する。

発明を実施するための最良の形態本発明の化合物は（ 6) —ショウガオールを原料として得られ、（ 6 ) —ショウガオールは、例えば、以下のようにして得ることができる。

すなわち、ショウガの乾燥根茎を、エーテル、エタノール、メタノール等の有機溶媒で抽出して抽出エキスを得、これをさらにクロ口ホルム、酢酸ェチル、ベンゼン、アセトン、 n 一へキサン、エーテル、，アセトン等の有機溶媒の混合溶液で分取し、薄層クロマトグラフィーに付して精製することにより得ることができる。

以下に（ 6) —ショウガオールの製造の具体例を示す。

〔具体例〕

ショウガ（Zingiber officinale Roscoe) の乾燥根茎 2 kg を粉砕し、エーテルで 2回、 7時間還流抽出した。抽出残渣をさらにエーテル 3 ^で 2回、 7時間還流抽出した。以上の抽出液を合併し、減圧下でエーテルを除去して抽出エキス 7 7. 0 5 gを得た。

このエーテル抽出エキス 7 7. 0 5 gをシリカゲル 7 0 0 g (Merk社製、 Kieselgel 6 0 ) を用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサンとエーテルの混合溶媒でエーテルの割合を順次増加しながら展開した。

n—へキサン：エーテル（ 7 0 ： 3 0 ) 0. 6 £で溶出したフラクションと、 n—へキサン：エーテル（ 6 0 ： 4 0 ) 1 . 6 ^で溶出したフラクションとを合併し、溶媒除去して 1 3 . 6 gの残渣を得た。この残渣を、再度シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：エーテル（ 9 5 ： 5 ) で溶出したフラクションを分取し、溶媒除去して得た残渣 5 . 4 8 gを分取し、薄層クロマトグラフィ一〔プレート： Ki ese l ge l 6 0 P F 2 5 4、展開溶媒： n—へキサン：アセトン（ 7 ： 3 ) 〕に付し、淡黄色油状物質 0 . 8 0 3 g (収率 0 . 0 4 を得た。この淡黄色油状物質の理化学的性質は文献記載の（ 6 ) -ショウガオールの理化学的性質と一致した。

以下に、本発明の Ϋヒ合物を合成する方法について説明する。すなわち、上記のようにして得た（ 6 ) —ショウガオールに、塩化パラジウム、白金、パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム、塩化ビス（トリフエニルホスフィン）ノラジウム等を触媒とし、水素、シクロへキサジェン、ギ酸アンモニゥム、ヒドラジン等を還元剤として用いてこれを酢酸ェチル、ベンゼン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の一般的な有機溶媒中、 0 °C〜 1 0 0 °C付近で、 5時間以上反応させる方法、水素化ホウ素ナトリウム、水素シァノホウ素ナトリウムまたは水素化テトラー n—プチルァンモニゥムを、水またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類中、 0で以上で、 1 0分間以上反応させる方法、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（メトキシェトキシ）アルミニゥムナトリウム等の水素化アルミニウム類をエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等のエーテル類やべンゼン、トルエン等の炭化水素を溶媒とし、一 8 0で〜室温付近で、 1 0分間以上反応させる方法を適当に選択し、使用することにより得ることができる。

上記のようにして得られた本発明の化合物は、肝障害改善作用、角化細胞増殖抑制作用、血管内皮細胞増殖抑制作用、 5— リポキシゲナーゼ阻害作用およびシクロォキシゲナーゼ阻害作用による炎症抑制作用、血小板凝集抑制作用および鎮痛作用を有することから、肝臓疾患、乾癣、癌、動脈硬化、血栓症および疼痛に対する治療用医薬品として有用である。 . 次に、本発明の化合物の製造方法の一例を具体的に説明す

〔製造例〕

( 6 ) —ショウガオール 3 4 mgをメタノール 1 O m^に溶解し、氷冷下に、水素化ホウ素ナトリウム（ミクロスパーテル 1杯）を加え、 1 5分間スターラーで撹拌した。反応終了後、 2規定塩酸 5滴を加えて留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム：酢酸ェチル = 2 0 : 1 ) で精製し、本発明の化合物 3 2mgを得た。

上記の方法で得られた本発明の化合物の理化学的性質は、以下の通りである。

赤外線吸収スペクトル ^CHC13 (cm"¹) ：

3 5 5 2 (一 OH) ， 2 9 2 8 , 2 8 6 0 (C— H) マススベタトル（mZz) : 2 7 8 ( ⁺ ) , 1 3 7 プロトン核磁気共鳴スぺクトル ( δ p p m n C D C 1 3 )

8 9 ( 3 H, t , 1 — C H₃ ) ，

2〜 1 . 5 ( 6 H, m, C H₂ X 3 ) ,

Ί〜 2. 1 ( 2 H， 5 - C H₂ ) ,

5〜2. 7 ( 4 H， m, 9 , 1 0 C H₂ ) ,

8 6 ( 3 H， s , 1 7 - C H 3 )

0 7 ( 1 H, d d d , J = 6. 6 6. 6 , 7 H z , 8 - H) 4 9 ( 1 H, d d t , J = 4 , 7 1 5 H z , 7 - H) , 5 5 ( 1 H, b r , s , p h e n o l c 0 H) ,

6 5 ( 1 H, d d d d , J = 1 , 7 , ， 1 5 H z , 6 - H)

6 8 ( 1 H, d d, J = 2 , 8 H z , 1 6 - H) ,

7 0 ( 1 H， d, J = 2 H z , 1 2 - H) ,

8 2 ( 1 H, d , J = 7 H z , 1 5 - H)

次に、実験例を挙げ、本発明の化合物の作用を説明する。

〔実験例 1 〕 5 — リポキシゲナーゼ阻害作用

R B L— 1培養細胞を、 5 X 1 0 ⁶ 細胞 Zm ^ となるように、 I mMエチレンジァミン四酢酸（E D TA) および 1 0 %のエチレングリコールを含む 5 O mMリン酸緩衝液（ p H

7. 4 ) に浮遊させ、超音波処理後に、 1 0 , 0 0 0 X Gで

1 0分間、さらに 1 0 5 , 0 0 0 X Gで 6 0分間遠心した上清を 5 — リボキシゲナーゼ酵素標品とした。

全量を 0. 6 m とし、 5 0 mMリン酸緩衝液、 1 5 mM 塩化カルシウム、 2 0 Mインドメタシン、 1 8 m Mグル夕チオン、 6 mMアデノシン三リン酸（AT P：) 、 1 0 〃Μァラキドン酸、上記のようにして得た酵素標品および本発明の化合物のエタノール溶液を終濃度 5、 1および 0. となるように試験管にとり、 3 7でで 1 0分間反応させた。反応終了後、アセトン 1. 2 および 2規定ギ酸 1 0 0 ^ を加えて反応を停止させ、内部標準として 0. 2 5 Mの n— ブチルー 3 , 5—ジニト口べンゾエイト 1 0 ^を添加後、 n—へキサン 1. 8m で抽出した。得られた抽出液を濃縮後、メタノールに溶解し、この中の 5—ヒドロバーオキシェィコサテトラエノイツク酸（HETE) の量を高速液体ク口マトグラフィ一〔カラム、 TSK— g e l OD S— 8 0

TM (東ソ一株式会社製）；移動相、ァセトニトリル ·：水：酢酸（ 6 0 : 4 0 : 0. 0 2 ) ；流速、 l m^Z分；検出、紫外線（2 3 5 nm) 〕により測定し、これを酵素活性とした。この結果について、各濃度での阻害率を次式により算出し、 5 0 %阻害濃度（以下 I C ₅。と称する）を求めた。

r _ ?

阻害率（％) = X 1 0 0

C

C ：本発明の化合物を含まない場合の 5— HETEのピーク面積（内部標準により補正）

S ：本発明の化合物を添加した場合の 5— HETEのピーク面積（内部標準により補正）

この結果、本発明の化合物の I C₅₀は、 0. 5 4 Mであつた。

〔実験例 2〕シクロォキシゲナ一ゼ阻害作用

ゥサギ肾臓髄質 7. 0 gに 1 mMグルタチオンを含む 0. 1 Mリン酸緩衝液（p H 7. 5 ) 6 0 m を加え、ポリトロンを用いてホモジナノズした。これにより得られたホモジネートを 9， 0 0 0 X Gで 2 0分間遠心分離してミクロソーム画分を得た。これを 1 〃Mグル夕チオンを含む 0. 1 Mリン酸緩衝液（ P H 7. 5 ) 7 m に溶解し、シクロォキシゲナーゼ酵素標品とした。

上記のようにして得た酵素標品 1 5 _gに、終濃度として、 4 mMグル夕チオン、 1 0 mMトリブトファン、 0. 2 5 // Mヘモグロビンおよびリン酸緩衝液（ P H 7. 5 ) を加え、さらに〔 1 — ¹⁴C〕ァラキドン酸（ 5 X 1 0 d p m) および本発明の化合物を 4 0、 2 0、 1 0および 5 u Mとなるように加え、全量を 2 0 0 〃 Mとした。 3 7 °C, 1 5分間インキュペートした後、 1規定塩酸を加えて反応を停止させ、担体としてプロスタグランジン E ₂ ( P G E 2 ) を加え、エーテル 2 m _gで反応生成物を抽出した。得られた ft出液を濃縮後、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロ口ホルム：メ夕ノール：酢酸 = 1 8 ： 1 ： 1 ) に付し、生成物を分離した。ョ一ド蒸気で発色させ、 P G E ₂ に相当する部分をかき取り、 P G E 2 放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。その結果より各濃度における阻害率を次式により算出し、 I C ₅。を求めた。

Γ一 s

阻害率（ ) = X 1 0 0

C

C ：本発明の化合物を含まない場合の P G E ₂ の生成量

(内部標準により補正）

S ：本発明の化合物を添加した場合の P G E ₂ の生成量 (内部標準により補正）

この結果、本発明の化合物の I C ₅₀は、 7. 6 2 Μであつた。

〔実験例 3〕表皮細胞増殖因子（EGF) に対する増殖抑制作用

2 4穴プレートに、線維芽細胞（b a 1 bZc 3 T 3 c e l l s) を 0. 5 m£中に 2. 5 X 1 0⁴ 個含むように調整した 1 0 %仔牛血清を含む培養液（以下、 C S DME Mと称する）を、 1穴あたり 1 m ずつまいた。線維芽細胞が単層状態で飽和になった後、 1 %CS DMEMに代え、 3 7^?C、 5 %C0₂ 下で、 1 2時間培養し、 1穴あたり本発明の化合物 0. 5 gおよびマウス EGF 5 0 p gをそれぞれ添加してさらに 1 6時間培養した。これに、 0. 5 C i X 5 0 Xw e 1 1の ³ H—チミジンを加えて 8時間培養した後、培養液を除去し、冷却した等張リン酸緩衝液にて洗浄し、 5 %冷トリクロ口醉酸を加え、 3 0分間放置した。上清を除去後、 0. 5 M水酸化ナトリウム溶液に溶解し、 0. 5M塩酸で中和し、シンチレ一シヨンカクテルを加え、液体シンチレ一シヨンカウンターでカウントした。この増殖に伴つて細胞内に取り込まれた ³H—チミジンの放射活性を測定し、細胞増殖に対する新規ァリルアルコールの作用を検討した。その結果、 EGFによって増殖が促進された b a 1 b/ c 3 T 3細胞に対し、 7 2. 9 %の増殖抑制が認められた。この結果から、新規ァリルアルコールにすぐれた角化症治療作用があることが認められた。〔実験例 4〕ヒト細小血管内皮細胞の増殖および遊走に対する作用

ヒト大網由来細小血管内皮細胞をボイデン ' チンバーの上室に 5 X 1 0⁴ 個入れ、 5 mのポアサイズを有するフィルター（ヌクレオボア社製のボリカーボネートフィルタ一）で隔てられた下室に E G F 1 O n gZm^を添加したものをコントロールとし、薬物群には E GF 1 O n gZm ^ と本発明の化合物 1 O zM/m を添加し、両者の下室にでてきた細胞数を HP F (hour per four field ) 当たりの細胞で計測した。本発明の化合物添加群は 8 2 %の抑制を示したことから、血管新生抑制剤として血管新生との関連が認められている癌および乾癣の治療薬として有用性を認めた。

〔実験例 5〕ァラキドン酸耳朶浮腫抑制試験

I CR系マウス（雌、 8〜 1 1週齢）の右内側耳殻に新規ァリルアルコール l mgZS O / ^アセトンを塗布し、 3 0 分後に同部位に 2mgァラキドン酸を含むアセトン溶液 1 0 を塗布し、 1時間後に耳の厚みをダイアルシックネスゲ一ジにて測定した。左側に同量のァセトンを塗布して同様に測定し、（左側）一（右側）を耳の腫脹とした。また、コントロールとしてサンプルの代わりに溶媒を塗布した群を用い、サンプルの耳朶浮腫抑制率を次式により求めた。

コントロール群一サンプル投与群

抑制率（） = X 1 0 0 コントロール群

新規ァリルアルコール塗布群はコントロールに比較し 8 3 の浮腫抑制を示したことにより、抗炎症薬としての有用性を認めた。

〔実験例 6〕血小板凝集抑制試験

1 2時間絶食させたラットから 3. 8 %クェン酸ナトリウムが 1 1 0容量になるように採血し、その後 1 5 9 X Gにて 1 0分閭室温で遠心し、血小板の豊富な血漿（platelet- rich plasma;P R P) を採取した。さらに残りの血液を 1 8 0 0 X Gにて 1 0分間室温で遠心し、 P R Pを採取した。血小扳数は、エルマ社製 P C - 6 0 3 Aにて測定し、 P R Pにて 3 X 1 0⁸ Zm ^に調整した。凝集能は、 B o r nの方法に従い、 P R Pを 0 %、 P R Pを 1 0 0 %とし、 4 channel NKK HEMATRACER凝集計を用いて測定した。 I n v i t r o 実験の場合、新規ァリルアルコールを 5 , 2 0 /ζΜの濃度で添加し、 3 7でで 3分間プレインキュベーションしてから、凝集惹起剤を入れ、凝集能を測定した。凝集惹起剤としてはアデニンジホスフェート（AD P) 、コラーゲン、ェピネフリンおよびァラキドン酸を用いた。凝集剤の惹起濃度は、 A , D P 2 M、コラーゲン 1 /z g/m i ァラキドン酸 4 0 0 fiM, ェピネフリン 6 g/m ^にて行った。新規ァリルァルコールはジメチルスルホキシド（DMS O) に溶解し、実験に供した。添加時の DMS 0の終濃度は 0. 4 %で、この濃度での DM S 0の単独添加は血小板凝集に明らかな影響を与えなかった。

結果を下記の表 1 に示す。 1

一血小板凝集抑制率（％)

凝集惹起剤新規ァリルアルコール濃度（ Μ)

5 2 0

AD P 1 2 2 6

コラーゲン 2 1 4 3

ェピネフリン 5 2 6 3

ァラキドン酸 6 7 9 6

新規ァリルアルコールは 4種の血小板凝集惹起剤による反応を抑制したことから、血栓治療薬としての有用性を認めた。〔実験例 7 鎮痛作用試験

(R a n d a l 1 - S e l i t t o) 式圧刺激鎮痛効果測定装置（U g 0 B a s i 1 e社製、イタリア）を用い、その圧力端子を介して圧を加え、もがき運動が発現した時の加えた圧力（g) を疼痛閾値として測定する。そして片足ずっ両足の疼痛閾値を測定し、ほぼ同程度の疼痛閾値を示すラットを選び実験に用いた。このラットの右後肢足踱皮下に 2 0 % ブレワーズ . イースト（B r ewe r ' s y e a s t ) 水溶液を 0. l m^づっ投与後、 3 0分および 6 0分に両足の疼痛閾値を測定し、同時に本発明の化合物の 2 %ポリソルべート 8 0生理食塩水懸濁液（溶液全量の 2 %に相当するポリソルベート 8 0に本発明の化合物を溶解させ、その後除々に生理食塩水を加え混合する）を静脈内および経口的に投与し、その後 1 5分、 3 0分、 6 0分、 9 0分および 1 2 0分に両足の疼痛閾値を測定した。そして対照群と比較し、疼痛閾値が上昇したものを鎮痛作用有りと判定した。本発明の化合物 5 m gZk gを投与後、 1 5〜 6 0分の間においてコントロール群に比較して有意（P く 0. 0 5 ) な疼痛閾値の上昇を認めた。

従って、本発明の化合物は疼痛に対する緩和を示すことから鎮痛薬としての有用性を認めた。

Randall-Selitto 法による鎮痛作用の測定結果は、表 2に示す如くである。

表 2

疼痛閾値（g)

1 5分 3 0分 6 0分コントロール（n=12) 1 2 3 1 1 5

本発明の化合物 70mg/kg

本発明の化合物 140nig/kg

アミノビリン 140mg/kg

1

o a ： p < 0. 0 5 b ： p < 0. 0 1 22 o 8

〔実験例 8〕本発明の化合物の L D ₅₀ bb a 本発明の化合物の 2 %ポリソルベート 8 0生理食塩水懸濁液（溶液全量の 2 %に相当するボリソルべ一ト 8 0に本発明の化合物を溶解させ、その後除々に生理食塩水を加え混合する）をマウスに静脈内および経口投与でそれぞれ投与し、 7 2時間後の生死判定により L D ₅。を算出した。計算には、静脈内投与に対してァップ ' アンド ' ダウン（up and down ) 法を用い、経口投与に対してはリッチフィルド ' ウィルコクソン（Litchfield-Wilcoxon ) 法を用いた。

結果は表 3に示す如くである。投与方法動物数 L D s o m g / k g

静脈 1 0 7 5 . 6

経口 4 0 1 3 4 2 . 4

次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説明する。

本発明の化合物は、そのままであるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することができる。投与形態としては特に限定がなく、必要に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重および疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化合物の重量として 1 0〜 1 0 0 m gを、 1 日数回に分けて服用するのが適当と思われる。

さらに、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例えば，デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壤剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例を以下に示す。

〔結合剤〕

デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル口一ス、結晶セルロース、ェチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

〔崩壊剤〕

デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、カルボキシメチルセルロースカルシゥム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプ口ピルセルロース。

〔界面活性剤〕

ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸ェステル、ポリソルベート 8 0。

〔滑沢剤〕

タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。

〔流動性促進剤〕

軽質無水ゲイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ゲイ酸アルミニウム、ゲイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、ェマルジヨン剤、シロップ剤またはェリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、安定化剤および着色剤を含有されてもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重および疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化合物の重量として 1 日 0 . l〜 1 0 m gまでの量の静注、点滴静注、皮下注射または筋肉注射が適当と思われる。この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤および安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル充塡後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに必要に応じて、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を適宜加えてもよい。その他の非経口剤としては、外用液剤、軟耷等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、これらも常法に従って製造される。

本発明の化合物を用いた製剤例を下記に説明する。

〔製剤例 1 〕

①コーンスターチ 2 3 . 5 g

②結晶セルロース 1 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④軽質無水ゲイ酸 0 . 5 g

⑤ステアリン酸マグネシウム l g

⑥本発明の化合物 5 g

計 5 0 g

前記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して 1錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。

この錠剤 1錠には、本発明の化合物 2 0 m gが含有されており、これを成人 1 日 1〜 4錠を数回に分けて服用する。〔製剤例 2〕

①結晶セルロース 3 9 · 5 g

②ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④本発明の化合物 5 g

計 5 0 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して 1錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。

この錠剤 1錠には、本発明の化合物 2 0 m gが含有されており、これを成人 1 日 1〜 4錠を数回に分けて服用する。

〔製剤例 3〕

①結晶セルロース 1 7 g

② 1 0 %ヒドロキシプロピル

セルロースエタノール溶液 2 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 2 . 7 g

④ステアリン酸マグネシウム 0 . 3 g

⑤本発明の化合物 5 g

計 5 0 g

上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥および解砕した後、 ③および④を混合し、打錠機にて圧縮成型して 1錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。

この錠剤 1錠には、本発明の化合物 2 0 m gが含有されており、これを成人 1 日 1〜 4錠を数回に分けて服用する。〔製剤例 4〕

①コーンスターチ 4 3 g

②ステアリン酸マグシゥム 0. 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 g

④柽質無水ゲイ酸 0. 5 g

⑤本発明の化合物 5 g

計 5 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、圧縮成型機て圧縮成型後、粉砕機により粉砕し、篩別して顆粒を得た。

この顆粒剤 1 gには、本発明の化合物 2 O m gが含有されており、これを成人 1 日 1 〜 4 gを数回に分けて服用する。〔製剤例 5〕

①結晶セルロース 2 9 g

② 1 0 %ヒドロキシプロピル

セルロースエタノール溶液 2 0 g

③本発明の化合物 1一 g

計 5 0 g

前記の処方に従って①〜③を均一に混合し、ねつ和した。次に、押し出し造粒機により造粒し、乾燥し、篩別して顆粒剤を得た。

この顆粒剤 1 gには、本発明の化合物 2 O m gが含有されており、これを成人 1 日 1 〜 4 gを数回に分けて服用する。〔製剤例 6〕

①コーンスターチ 4 4. 5 g ②軽質無水ゲイ酸 0. 5 g ー③本発明の化合物 5 g ― 計 5 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 2 0 0 m gを 2号力プセルに充塡した。

このカプセル剤 1 カプセルには、本発明の化合物 2 0 m g が含有されており、これを成人 1 日 1〜 4カプセルを数回に分けて服用する。

〔製剤例 7〕

①注射用蒸留水適量

②ブドウ糖 ' 2 0 0 m g ー③本発明の化合物 1 m g一

全量 5 m ^ 注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 m ^のアンプルに注入し、 1 2 1 でで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を得た。

〔製剤例 8〕

①本発明の化合物 0. 0 5 g

②白色ワセリン 2 5 g

③ステアリルアルコール 2 2 g

④サラシミツロウ 1 5 g

⑤ポリオキシエチレン（ 2 5 )

モノステアリン酸エステル 2. 3 g

⑥ソルビタンモノパルミテート 2. 7 g

⑦パラォキシ安息香酸メチル 0. 0 5 g ⑧パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 5 g

⑨精製水 3 2. 8 5 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑨を均一に混合し、加熱溶解して軟膏を得た。

Claims

1. 下記式 I

請

で表される新規アルアルコール誘導体。

2. 請求項 1 に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。面

3. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む肝臓疾患の治療方法。

4. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む乾癬の治療方法。

5. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む癌の治療方法。

6. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む動脈硬化症の治療方法。

7. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む血栓症の治療方法。

8. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む疼痛の治療方法。

9. 請求項 1 に記載の化合物の有効量を投与することを含む炎症の治療方法。