WO1992007847A1

WO1992007847A1 - Derive de pyrazine fusionnee

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Publication number: WO1992007847A1
Application number: PCT/JP1991/001498
Authority: WO
Inventors: Shuichi Sakamoto; Jun-Ya Ohmori; Hirokazu Kubota; Masao Sasamata; Masamichi Okada; Kazuyuki Hidaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-01
Publication date: 1992-05-14
Anticipated expiration: 1993-05-06
Also published as: AU656154B2; EP0556393A4; HU9301298D0; HU211310A9; DE69132340D1; HUT64324A; RU2095352C1; HU221425B; CA2095444C; GR3034629T3; KR0132903B1; DK0556393T3; EP0556393B1; JP2550456B2; US5283244A; EP0556393A1; CA2095444A1; ES2150417T3; DE69132340T2; AU8766691A

Description

明細甞

縮合ビラジン誘導体

技術分野本発明は，グルタメート受容体拮抗作用，特に NMD A - グリシン受容体拮抗作用および A M P A受容体拮抗作用を有する縮合ビラジン誘導体またはその塩に関する。背景技術

L一グルタミン酸， Lーァスパラギン酸等のアミノ酸は，中枢神経系の伝達物質であることが知られている。これらの興奮性アミノ酸が蓄積され，過剰に神経を剌淤し挠けると，ハンチングトン舞踏病，パーキンソン氏病，癍癎，老人性痴呆症，及び脳虚血，酸素欠乏，低血糖の伏態後に観察される神経変性あるいは精神及び運動機能の不全症等につながると言われている。

そこで，これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調節できる薬物は，神径変性及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきている。

興奮性ァミノ酸の作用は，シナプス後部またはシナプス前部に位置する特異的受容体を介して発揮される。この様な受容体は，現在電気生理学的及び神経化学的証拠に基づいて，次の五つのグルーブに細分されている。

' 1 ) NMD Λ (N—メチルー D—ァスパルテート）受容体

2) AMP A [2 -アミノー 3— （3—ヒドロキン一 5—メチルー 4一イソキサゾール）プロピオニックァシッド] 受容体

3) カイネート受容体

4 ) メタボトロビックグルタメート受容体

5 ) A P - 4 (2—アミノー 4一ホスホノブタノイツクアシッド）受容体

L一グルタミ' ン酸及び Lーァスパラギン酸は上記の受容体を活性化し，興 Sを伝達する。 NMDA, AMP A, カイネートの過剰量を神経に作用させると神経障害が起きる。 NMD A受容体の選択的拮抗剤である 2—アミノー 5—ホスホノバレリアン酸あるいは 2 -アミノー 7—ホスホノへブタン酸は， NMDA作用による神経障害，及び癲癇，脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告されている（J P ET, 250, 1 00 (1 989) ； J P E T, 240, 737 ( 1 9

87) ； S c i e n c e, 226, 850 ( 1 984) ) ₀

NMDA受容体はグリシン受容体によって，ァロステリック的に勒いていると報告されていて（E J P, 1 26, 303 ( 1 986) ) , グリシン受容 ί本の拮抗薬である ΗΑ - 966がやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であると報告されている（米国神経科学会 1 989) 。

また， AMP Α受容体の選択的拮抗剤である NBQX (6 -二トロー 7 - スルファモイルペンゾ [f ] キノキサリン）はやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であることが報告されている（S c i e n c e, 247, 57 1 ( 1 990) ) 。一方カイネート受容体，メタボトロビックグルタメート受容体， AP— 4受容体の選択的拮抗剤については，これまで報告されていない。

発明の開示

本発明は, ジケトキノキサリン系あるいはジケトピリドビラジン系のグルタメ ― ト受容体拮抗作用' 特に NMDA—グリシン受容体およびノまたは AMP A受容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。 NMDA 一グリシン拮抗作用および/または AMP A拮抗作用を有するジケトキノキサリン誘導体としては，いくつか報告されているが（特開昭 63 - 83074, 特開昭 63 - 258466, 特開平 1— 1 53680, 特開平 2 - 48578 特平 2— 22 1 263，特開平 2 - 22 1 264) , 本発明の化合物は，ジケトキノキサリン環あるいはジケトピリドビラジン環の置換基としてィミダゾリル基またはトリアゾリル基を有する点に化学構造上の特徴を有する新規化合物である。すなわち，本発明は, 一般式

i

を峩わす（Xは窒素子又は R⁸で置換された素原子を、 R⁶ は水素原子又は低級アルキル基も'、 R⁷ と R⁸ は同一又は異なって、水素^子、低級アルキル基、ニトロ基、フ： cニル基又は両者一休となって、ブタジェニレン基

(― CH-CII— CH-CH—)又は 1 , 4ーブチレン基（一 CH2— CH2 - -CH₂ -CH₂ -) を表わす）； R²と R³ は同一又は異なって、水索原子、フッ素照子、シァノ基、 ί 級ァシル基、ニトロ基、未 S換又はフ、 y素原子で置換されている低級アルキル基、モルホリノ基、又は R¹ と同一又は異なって 1 と冋一の意味を表わす基を表わす； R⁴ と R⁵は同一又は異なって、水素原子、水 ¾¾、 C1一 10の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ァミノ基で置換されていてもよい C 5— 8のシクロアルキル基、低級アルキル基で S換されていてもよい含窒素の 5又は 6員環で 1一 3のメチレン基により橘かけ構造を有していてもよいへテロ項基、フエニル基、又は Yで S换された C1一 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表わす： Yは水酸基、低級ァシロキシ基、フッ素で置換されたメチル基、 C 5— 8のシクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ二ル基、叉は

を表わす（R ⁹、 R^1Gは同一又は異なって水素原子、低級アルキ

ル基、又は両者一体となつて酸素原子を含んでいてもよい 5又は 6員環基を表わす）で示されるビラジン誘 ¾：体又はその塩。ここに、上記化合物の定義における「含窒素の 5 または 6員環のへテロ環基 j とは、例えばビぺリジ二ル基、ピ口リジ二ル基等で.ある。また、「含窒素の 5 または 6 -員環のへテロ環基で 1一 3のメチレン基により撟かけ構造を有するヘテロ環基 J とは、例えばキヌクリジ二ル基等である。

' また、上記定義における「Ft ⁹、 R ¹⁰ が両者一体となって酸素原子を含んでいてもよい 5 または 6員環基」とは例えぱモルフオリノ基等である

ここに，上記化合物の定義における「低极アルキル基」とは，炭索数 1乃至 6 個からなる直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である。代表的なものは，たとえば , メチル基，ェチル基，ブチル基，イソプロビル基などである。また，「低极ァシル基 J とは，たとえばホルミル基，ァセチル甚，プロピオ二ル基，ブタノィル基などである。

上記化合物（ I ) は，置換基の種類により立体異性体や互変異性 ί本が存在する力、'，本発明の目的化合物には，これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を包含する。

また，上記化合物（ I ) の塩としては' たとえば塩酸. 臭化水素酸' 硫酸等の無機酸との塩，フマル酸，酒石酸，アルカンスルホン酸，ァリールスルホン酸等の有機酸との塩，あるいは水酸化ナトリウム，水酸化カリウムの如き無機塩基との塩，ジェチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。

(製造法）

本発明の化合物は，つぎの反応式で示される方法によって製造することができる。

(式中， Yはハロゲン原子を意味する。また， A環， , Rマ， R ² ， R R⁷ R ⁵, R ⁶は前記と同じ意味を表わす。）

上記反応を行うには，反応対応量のハロゲン化合物（I I ) と，イミダゾ一ル又はトリアゾール化合物（I I I ) とを反応させる。反応は通常ジメチルホルムアミド. ジメチルスルホキサイド，ァセトニトリル，アセトン，テトラヒドロフランなどの屮で加温して行われる。反応を促進するために，苛性ソーダ，苛性力リの如き塩甚を-添加してもよい。本発明の化合物は、次の反応式で示される方法によつて製造することができる。

この 5¾造法を行うには，ジァミノ化合物 UY) と，等モル乃至過刹モルのシュゥまたはその反応 tk¾f¾ 本 (V) とを室温乃至加温下に反応させる。シユウ酸の反応 tkii!^ i本としては， ½¾ί, ヱステル Si, 水和物，無水物，酸クロリド等が ^げられる。この反応^,.. ; fli常水性またはアルコール溶媒中で行われる。反応を {feuiするために， ½股の如き κを添加するのが好ましい。

化合物（）を製造する別法として, つぎの反応式で示される方法を； I いてもよい。

(式屮，は低极アルキル基を表わす。その ίϋιの κ号の窓昧は前 s己と同じ, この反応は，低极アルコキサリルアミノ化合物 (VI) を is元的に環化するもので，たとえばラネーニッケル等を触媒とする接触遼元法により行うことができる木発明の化合物を製造するその他の方法として，上記の製造法で得られた化合物の ΛΚ (に新らたな H換基を^入し，あるいは置換基を変換する方法がある。本発叨の化合物において，たとえば R¹ がニトロ基である化合物は，対応する水紫原子である化合物を二トロ化することによって得ることができる。このニトロ化は，二ト口基を有しない木発明の化合物を硫酸又は無水酢酸- 酸 ¾性下または硫酸一無水酢酸一酢酸酸性下で硝酸またはその塩を作用させる方法、あるいはスルホランの如き有機溶媒中、 - トロユウムテトラフルォロボレ一卜とともに加熱する方法などによって行なうこともできる。木明の化合物は， NMDA -グリシン受容体および/または AMP Α受容体に対して強い親和性を有している。 NMDA受容体に対する作用（ [³ H] -M K一 80 1拮合 Ρϋ害活性）は， 1 #Μで活性が発現した。また， ΑΜΡΑ受容体に対する結合阻害活性は例えば実施例 8の化合物が 1 ； Μで 96 %の値を示し、その K i値は 2 1 η Μであった。また、実施例 9、 1 5の化合物は 1 5分前処置、 3 m g k _εで聴原性けいれんを抑制した。

さらに 5分間の虚血後本発明の化合物、例えば実施例 1 5の化合物を

60分、 7 0分、 8 5分後に投与することにより、損傷の度合はスコア一で 1. 2を示し、これは 60 %の神経細胞保護作用を示した。実験方法

本発明の化合物の NMDA—グリシン受容体への作用（ [³ Η] - Μ Κ - 8 0 1拮合阻¾活性） , [³ II] ΛΜΡΛ拮合阻害活性および聴原性けいれん抑制作 iおよび神 ¾钿胞保! «ί乍川はつぎの様にして測定したものである。 NMD A—グリシン受容体への作用（ [3 H] -MK- 80 1 桔合阻害活性の測定）：

NMDA—グリシン受容体に対する拮合活性および拮抗活性は [3 H] -MK 一 80 1をリガンドとして用いた拮合実験により求めた。

. [³ H] AMP A拮合活性の測定：

約 45 nMの [^ύ Η] AMP A {2—アミノー 3— （3—ヒドロキシー 5—メチルー 4一イソキサゾール）プロピオニックアシッド } と約 300 mgのラット大脳膜標本および試験化合物を含有した全量 0. 5m 1の反応液を氷水中で 4

5分間反応させた。キスカル酸受容体へ拮合した [³ H] AMP ASの測定はろ過法で行った。特異的拮合量は全結合量のうち 1 0 Mキスカル酸によって置換された部分とした。試験化合物の^価は，特異的拮合に及ぼす拮合阻害率を求めて行った。

D B A Z 2マウスにおける睐原性けいれん抑制作用の測定：生後 2 1 - 28日齢の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ， i _{2 k H} ， _{1 2 0} dBの音刺激を 1分間或 Ί'まマウスが硬直性けいれんを起こすまで負荷，た化合物は 0. 5%メチルセルロース波に想芻あるいは生理食塩水に溶解し音刺激の ⁴5分前又は 1 5分前に腹腔内投与した。薬効はけいれん発現の有無で評価し，最小有効容量（MED) を求めた。海馬における神経細胞保護作用

脳虚血により生じる神経細胞壊死の保 ¾作用を砂ネズミ両側総頸動脈閉塞モデルを用いて試験した。操作

砂ネズミを体温低下を避けるために保温した伏態でハロタン麻酔下両側総頸動脈を 5分間閉塞し，動物を麻酔から回復させた。 4日後に脳を摘出して切片を作製, 海馬 CA 1における神経細胞損傷の程度を組織学的に検査した。投与方法化合物は 0. 5 %メチルセルロース彼に懸蜀叉は生理食塩水に溶解し腹腔内投与した。 2通りの投与スケジュールを実施し，方法 1では虚血の 4 5分前， 1 5分前，再開通してから 5分後， 1時間後， 2時間後' 3時間 fe' 6時間後， 24時間後に 1回 30m g Z k gずつ投与を行った。

方法 2では再開通してから 60分後， 70分後， 85分後に 1回 _{3 0 m}g/k g ずつ投与を行った。評価方法

組織学的な検査は光学顕微镜下で行った。海馬 CA 1部分の神経細胞損傷の度合を. 損傷なし（スコア一 0)、軽度の壊死（スコア一 1 ) 、中程度の壊死（スコア一 2) 及び完全な壊死〔スコア一 3 )の 4段階で評価した。本発明の化合物またはその塩は，グルタメート受容体拮抗作用，特に NMDA -グリシン受容体および AMP A受容体の一方または双方に対する拮抗作用，特に興套作用を有するアミノ酸の神径毒性作用に対して拮抗し，また，鎮頸活性も有している。従ってハンチングトン舞踏病，パーキンソン氏病，癇' 老人性痴呆症，及び脳虚血，酸素欠乏，低血糖および痙 *後の神経変性あるいは精神及び運動機能不全症を防止するのに待に有用な薬剤である。

式（ I ) で示される化合物またはその塩は通常全身的あるいは局所的に，経口または非経口で投与される。投与量は年齢，体重，症状，治療効果，投与方法，処理時間等により異なるが，通常成人ひとり当り， 1日につき l〜1 000mg , 好ましくは 50〜 20 Omgの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるかまたは成人 1人当たり， 1 日につき 1 mg〜50 Omgの範囲で， 1日 1回から数回に分け静脈内投与されるか，または， 1曰 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持梡投与される。もちろん前記.したように，投与量は種々の条件で変動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。実施例

つぎに，実施例により本発明をさらに詳細に説明するが，本発明はこれらの実施に限定されるものではない。なお，実施例で使用する主な原料化合物の製造例を参考例として説明する。

理化学的性伏を示す記号のうち， NMRは核磁気共鳴スペクトル， MSは質量スぺクトル， mpは融点および E Aは元素分析値を夫々意味する。

参考例 1

2—ァミノ一 6 -ク口口一 3 -ニトロビリジン 4. 00 gとィミダゾール 1 5 . 69 gを N, N—ジメチルホルムアミド 8 Om 1に溶解させ， 1 20でで一晚撹拌した。室温まで放冷した後， 1 00 πι 1の水を加えて，生じた拮晶を濾取し , 少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して 2—アミノー 6 -ィミダゾリルー 3 -二トロビリジンを 3. 76 g得た。

理化学的性伏：

NMR (DMS 0 - dg ； δ f r om TM S) ；

7. 1 6 (d, 1 H) , 7. 1 6 (q, 1 H) , 7. 95 ( t , 1 H) . 8. 1 8 (b r, 2H) ， 8. 56 ( d , 1 H) , 8. 57 ( d , 1 H) MS (E I ) ; 205 (M+ )

参考例 2

2 -エトキサリルアミノー 5—フルォロニトロベンゼン 5. 6 g, D F 1 7 0 m 1の混合物に 1 0 % P d - C 0. 3 gを加え，常温常圧下で水紫添加した。反応液を ¾過し，減圧港縮した。得られた残渣をエタノールより再拮晶すると 7—フルオロー 1 ーヒドロキシキノキサリン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) 一ジ才ンを 3. 68 g (85 %) 得た。理ヒ学的性伏：

NMR (DMS 0 - dg ; 5 f r om T S) ；

6. 93 ~ 7. 3 1 (m, 3 H) , 1 1. 83 (s , 1 H) , 1 2. 1 ( s , 1 H)

MS (FAB) ； 1 97 (M + 1 )

m. p. ; 1 38〜 1 40で（d e c. ) (E t OH)

E. A. (CgH₅ N₂0₃Fとして）；

C H N

計算値（％) 48. 99 2. 57 1 4. 28

実験値（％)'· 48. 79 2. 68 1 4. 1 6 参考例 3

7—フルオロー 1 —ヒドロキシキノキサリン一 2, 3 - ( 1 H 4 H) 一 ''；ォン 1. 34 gを硫酸 20 m 1 に溶解させ，氷冷下硝酸カリウム 0. 76 _g を加えた。室温に戻して 1時間後反応波を氷水中へ注加した。得られた桔晶を過，水洗し，ェタノ一ル水より再拮晶すると 7—フルオロー 1 ーヒドロキシ一 6—二トロキノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオンを 0. 82 _g ( 50 %) 得た。理化学的性状；

NMR (DM S 0 - d₆ ； δ f r om TMS) ：

7. 50 (d, 1 H) , 7. 9 1 (d, 1 H) , 1 2 20 ( 1 H) 1 2. 32 ( 1 H)

MS (E I) ; 24 1 (M⁺ )

m. p. ; 202で（d e c) (E t OH - H₂ 0)

E. A. (C₈H₄N₃0₅Fとして）；

C H N

計算値（％) 39. 85 1. 67 1 7. 43 実験値（％) 40. 24 1. 80 1 7. 1 8 参考例 4

4ーフレオ σ _ 2—二トロー 5—トリフノレオロメ 'チノレアセトァ二リド 1·. 0 0 gとイミダゾール 2. 562を01^ 1 0m lに溶解させ， 1 50でで 3時間撹拌した。反応液に 30 m 1の水を加え，生じた拮晶を ¾¾取し，カラムクロマトグラフィ（ク口口ホルム一メタノール- 20 : 1) で精製し， 4一（ 1一イミダゾリル）一 2 -ニトロ一 5—トリフルォロメチルァ二リンを 0. 53 g (52 %) 得た。理化学的性伏；

NMR (DMS O- d₆; δ f r om TMS) ；

7. 05 (s , 1 H) , 7. 3 1 (s , 1 H) , 7. 6 1 (s , 1 H) , 7. 75 ( s , 1 H) . 7. 95 (s , 2H) , 8. 04 ( s , 1 H)

MS (E I ) ; 272 (M+) 参考^ 5

4一アミノー 2—フルオロー 5 -ニトロァセトフエノン 0. 70 gとイミダゾール 1. 20 £を131^？ 20m lに溶解させ， 1 30 °Cで 1時間撹拌した。反応彼を放冷後， 60m lの水を加え，生じた桔晶を ¾g取し，カラムクロマトグラフィ（クロ口ホルムメタノール = 3 ： 1 ) で精製することによって 4，ァミノ一 2— （ 1一イミダゾリル）一 5—二トロアセトフエノンを 0. 28 g (32 % ) 得た。理化学的性状；

NMR- (DMS 0 - d_P； δ f r om TMS) ；

2. 1 8 ( s , 3 Η) , 6. 98 ( s . 1 Η) , 7. 08 ( s , 1 Η) ,

7. 37 ( t , ,Η) ， 7. 84 (s , 1 Η) ,

8. 03 ( b r , 2 Η) , 8. 52 ( s , 1 Η)

MS (Ε I ) ; 246 (Μ⁺) 参考例 6

4一アミノ一2—フルオロー 5—ュトロベンゾニトリル 1 gとィミダゾール 1 . 1 gを DMF 5m l に溶解させ， 1 00 °Cで 1時間撹拌した。反応液に水を加え，生じた拮晶を濾取すると. 4一アミノー 2— （ 1一イミダゾリル）一 5— ニトロべンゾニトリル 2 gを得た。理化学的性状；

NMR (DMS O- d₆; δ f r om T S)

7. 1 1 ( s , 1 H) ， 7. 1 8 (s， 1 H) ， 7 6 1 ( s， 1 H) 8. 1 0 (s, 1 H) , 8. 2 1 ( s , 2 H) ,

8. 64 ( s , 1 H)

MS (E I) ; 229 (M+) 実施例 1

2—アミノー 6—ィミダゾリルー 3—二トロピリジン 3. 68 gをメタノール 40 m 1 と酢酸 2 m 1の混合溶液に懸瀕させ， 1 0 %パラジウム一炭素 0. 20 gを加え，常圧で水素添.加した。反応液を濂過し，減圧漠縮し，残渣に 4 N -塩酸水 24 m 1 とシユウ酸 1. 6 1 gを加えた後，一晚還流した。室温まで放冷後 , 生じた桔晶を取し， N, N—ジメチルホルムアミドから再拮晶して 6 -イミダゾリルビリド [ 2 , 3— b ] ビラジン一 2 , 3—ジオン .塩酸塩 · 1水和物を

2. 30 g得た ₀ 理化学的性伏；

NMR (DMS 0 - dg ； δ f r om TMS) ；

7· 80 (s， 2H) ， 7. 88 (q, 1 H) , 8. 24 (t , 1 H) , 9. 75 ( t , 1 H) , 1 2. 43 ( s， 1 H) ， 1 2. 67 ( s , 1 H)

MS (FAB) ; 230 (M⁺ + 1)

m. p . ； > 300 ¾ (DMF) Ε· A. (C ₁₀H₇ N₅ 0₂ H C 1 · H₂ O · 0. l M e ₉ N C H 0として）；

C H N C 1 計算値（％) 4 2. 5 2 3. 7 1 2 4. 5 5 1 2. 1 8 実験値（％) 4 2. 4 6 3. 5 2 2 4. 8 4 1 2. 0 2

実施例 2

6—イミダゾリルビリド [ 2 , 3 - b ] ビラジン一 2 , 3—ジオン ·塩酸塩 · 1水和物 1 . 0 1 gをスルホラン 1 0 m 1 に溶解させ，ニトロ二ゥムテトラフル才ロボレート 1 . 3 5 gを加えて 1 2 0でで 4時間拔袢した。反応溶液を室温まで放冷し， 1 0 m l の水を加え， 1 N -水酸化ナトリウム水溶液で中和し，生じた桔晶を ^取し，少量の水で洗浄した。得られた桔晶を 2 m 1 の水に懸阇させ，理論量の 1 N—塩酸水を加え，更に 5 m 1 のエタノールを加えた。桔晶を · 取し , 滅圧乾燥することにより 6—イミダゾリルー 7 -ニト π ビリド [ 2 , 3 - b ] ビラジン一 2 , 3—ジオン '塩酸塩を 0. 6 3 g得た。理化学的性状：

NMR (DM S O - d _P ； 6 f r o m TM S ) ；

7. 8 7 (m, 1 H) , 8. 0 7 (m, 1 H) , 8 4 6 ( s , 1 H) ,

9. 5 3 (m, 1 H) , 1 2. 7 4 ( s , 1 H) ,

1 3. 1 6 ( b r , 1 Η)

M S (F A B) ; 2 7 5 (Μ⁺ + 1 )

m. p . ; > 3 0 0 t (E t 0 H - H 0) E. A. (C ₁₀Hg Ng 0₄ · H C 1 · 0 2 H₂ 0として）；

C H N C 1 計算値（％) 38. 22 2. 37 26. 74 1 1. 28 実験値（％) 38. 33 2. 34 26. 63 1 1. 40 実施例 3

6—フルオロー 7—二トロキノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオン 1 gと 2—メチルイミダゾール 1. 8 gを DMF中 1 30てで 8時間加熱撹拌した。反応液を港縮し，水を加えると結晶が析出した。これを DM F—水にて再結晶して 6— （2—メチルイミダゾー 1一ィル）一 7— - トロキノキサリン一 2, 3 一 ( 1 H, 4 H) ージオンを 540 m g得た。理化学的性伏；

NMR (DMS O- dg ； δ f r om TMS) ;

' 2. 09 ( s , 3 H) , 6. 93 ( 1 H) , 7. 1 2 ( s , 1 H) , 7· 1 9 ( 1 Η) , 7. 95 ( s , 1 Η) , 1 2. 42 (2Η) MS (FAB) ; 288 (Μ++ 1 )

m. p. ; > 300で (DMF-H₂ O)

E. A. (C₁₂H₉ N₅ 0₄ · H₂ 0として）；

C H N

計算値（％) 47. 22 3. 63 22. 94

実験値（％) 46. 64 3. 57 22. 59 実施例 4

実施例 3の 2 -メチルイミダゾールのかわりに 2 -ェチルイミダゾ一ルを用いて 6— （2—ェチルイミダゾー 1一ィル）一 7—二トロキノキサリン— 2, 3 一 ( 1 H, 4 H) ージオンを 450mg得た。理化学的性伏；

NM R (DM S 0 - d ^ ； δ f r om TMS) ；

1. 1 0 ( t , 3 H) , 2. 38 (d d , 2 H) , 6. 92 (d, 1 H) . 7. 09 (s， 1 H) , 7. 1 5 (d, 1 H) ,

7. 92 (s , 1 H)

MS (FAB) ; 302 (M++ 1 )

m. p. ； 249 - 250t (DMF-H₂ 0)

E. A. (C₁₃H_nN₅ 0₄ . H₂ 0として）；

C H N

計算値（％) 48. 9 1 4. 1 0 2 1. 94

実験値（％) 48. 6 1 4. 00 2 1. 75 実施例 5

実施伊 J 3で 2—メチルイミダゾ一ルのかわりに 4ーメチルイミダゾ一ル A いて， 6— （4一メチル— 1一イミダゾリル）一 7—二トロキノキサリン一 ₂ 3 一 ( 1 H, 4 H) ージオンもしくは 6— （5—メチル - 1一イミダゾリル）一 7 一二トロキノキサリン- 2, 3— ( 1 H, 4 H) -ジオンを核磁気共鳴スぺクトル（NMR) 上，単一物質として得た。理化学的性伏：

NMR (DM S 0 - δ f r om TMS) ；

2. 1 6 ( s , 3 H) 7. 04 ( t , 1 H) , 7 08 ( s , 1 Η)

7. 7 2 (d, 1 H) 7 85 ( s , 1 Η)

1 2. 39 (2 H)

MS (FAB) ; 288 (M'+ 1 )

m. p. ； > 300 °C (DMF— H₂ 0)

^Ε· ^Α· 12^Η9 ^Ν5 °4 して）；

C H Ν

計算値（％) 50. 1 8 3. 1 6 24. 38

実験値 (%) 49. 55 3. 30 23. 87 実施例 6

' 実施例 3で 2—メチルイミダゾ一ルのかわりに 4 , 5， 6, 7—テトラハイド D ベンズイミダゾールを用いて， 6—二トロー 7— (4, 5, 6, 7—テトラハイドロー 1 iンズイミダゾリル）キノキサリン一 2 , 3— ( 1 H. 4 H) ージオンを 450m g得た。理化学的性伏：

NMR (DM S 0 - d₆ , δ f r om TMS) ；

1. 70 (4H) , 2. 1 8 (2 H) , 2.50(2H), 12.35(2H) MS (FAB) ; 328 (M++ 1)

m. p . ； > 300 ΐ _Ε· A. (C₁₅H₁₃N₅ 0₄ 1. 5 H。 0として）；

C H N

計算値 (%) 50. 85 4. 55 1 9. 77

実験値（％) 50. 58 4. 54 1 9. 57

実施例 7

6—フルオロー 7—二トロキノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) 一ジ才ン 1 . 2 g, 粉末苛性カリ 740 mg，ベンズイミダゾール 1. 3 gの無水 DM S O溶液を 1 30で下 5. 5時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注加し，塩酸水を加え， p H約 9で不溶物を' 別した。液にさらに塩酸を加え， p H約 7にすると再び拮晶が析出， ¾取すると 6— （ベンズイミダゾー 1一ィル）一 7— ニトロキノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオン 2 1 Omgを得た。

理化学的性伏；

NMR (DM S 0 - d₆ , δ f r om TM S ) ；

7. 1 2〜 7. 39 (4 H) , 7. 73〜 7. 84 ( 1 H) , 8. 05 (s, 1 H) , 8. 45 ( s , 1 H) , 1 2. 37 (2 H)

MS (FAB) ; 324 (M+ 1 )

m. p. ； > 300ΐ (KOH a q -HC l a q)

E. A. (C₁₅H₉ N₅ 0₄ · H₂ Oとして）；

C H N

計算値（％) 52. 79 3. 25 20. 52

実験値（％) 52. 20 3. 37 20. 1 2 実施例 8

7—フルオロー 1ーヒドロキシー 6—二トロキノキサリン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) -ジオン 0. 5 gとイミダゾール 0. 7 gを DMF 5 m 1 に溶解し， 1 2 0でで 1. 5時間加熱撹拌した。室温に戻した後水を加え， 1 N塩酸水を加えて p H 6とした。生じた拮晶を ¾過し，水洗し，エタノール洗浄して 0. 33 gの固体を得た。これを DMFより再拮晶し，得られた拮晶をさらにエタノール洗浄して， 1 ーヒドロキシー 7—イミダゾリルー 6—ュト σキノキサリン一 2， 3— ( 1 Η, 4 Η) ージオン 0. 1 2 g (20%) を得た。

理化学的性伏；

NMR (DMS O - d ， δ f r om TMS) ；

3. 5 ( 1 H) . 7. 1 0 ( s , 1 H) , 7. 42 (s, 1 H) ,

7 · 45 ( s , 1 H) , 7. 9 1 ( s , 1 H) , 7. 97 ( s , 1 H) ,

1 2. 5 ( 1 H)

MS (FAB) ; 290 (M「+ 1 )

m. p. ; 235で（d e c. ) (DMF)

E. A. (C _nH₇N_r0₅ · 0. 5 DMF · 0 5 H₂0として）；

C H N

計算値（％) 44. 85 3. 46 23. 0 1

実験値（％) 45. 05 3. 5 1 22. 99 実施例 9

HC1

4 一（ 1一イミダゾリル）一 2—二トロー 5—トリフルォロメチルケ二リン 0 • 5 0 g , エタノール 1 0 m 1 の溶液に， 0. 0 5 gの 1 0 %パラジウム一炭素を加え，常温常圧下で 3 0分間水素添加した。反応液を過し，说液を濃縮した後，残渣に 0. 1 7 gのシユウ酸と 1 5 m 1 の 4 N -塩酸水を加え， 5時間加熱還流した。反応液を放冷し，生じた拮晶を ¾取，少量の水で洗浄し，減圧乾燥す 'ることにより 6 — （ 1一イミダゾリル）一 7—トリフルォロメチルキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H, 4 H) ージオン ·塩酸塩 ·水和物を 0. 1 4 g得た。

理化学的性伏；

NMR (DM S O - ， δ f r o m TM S) ；

7. 4 9 ( s， 1 H) , 7. 6 9 ( s , 1 H) , 7 8 6 ( s , 1 Η) ,

8. 0 0 ( s， 1 H) , 9. 4 3 ( s , 1 H) ,

1 2. 1 ( s , 1 H) , 1 2. 6 0 ( s， 1 H)

M S (F A B) : 2 9 7 (M ⁺ + 1 )

m. p . ; > 3 0 0て

E. A. (C ₁₂H₇N₄0₃F₃ · H C 1 · Η₂0として）；

C H N F CI

計算値 00 41.10 2.87 15.98 16.25 10.11

実験値は） 41.14 2.95 15.96 16.22 10.28

実施例 1 0

HC1

4 -アミノー 2 - ( 1 -イミダゾリル）一 5，ニトロァセトフエノン 0. 27 gをエタノール 30 m 1に溶解させ，ラネーニッケル 0. 27 gを加えた後，常温常圧下で 30分間水素添加した。反応溶液を S過し，濾液を減圧 ¾縮し，残渣に 0. 1 0 gのシユウ酸と 1 2m lの 4 N—塩酸水を加えて 5時間加熱遼流した。反応溶液を放冷し，生じた拮晶を ¾取した。この拮晶を少量の塩酸水で洗浄し , 減圧乾燥することによって 6—ァセチルー 7— （ 1一イミダゾリル) キノキサリン一 2 , 3 - ( 1 H, 4 H) ージオン '塩酸塩 · 1. 5 水和物を 0. 08 g (23%) 得た。

理化学的性伏；

NMR (DMS O- d₆ , δ f r om T S) ；

2. 45 ( s , 3 H) , 7. 34 (s, I H) ,

7. 84〜7. 92 (_m， 3H) ， 9. 39 (t， 1 H) ,

1 2. 34 (s, 1 H) , 1 2. 56 (s, 1 H)

MS (FAB) ; 27 1 (M + + 1 )

m. p . ； 2 S 5X (d e c. )

E. A. (C₁₃H₁₀N₄O₃. HC 1 · 1 70 H₂0として）；

C H N C 1 計算値（％) 46. 29 4. 30 1 6. 6 1 1 0. 5 1 実験値（％) 46. 22 4. 20 1 6. 52 1 0. 69 実施例 1 1

HC1

4一アミノー 2— （ 1一イミダゾリル）一 5—二トロべンゾ ·=· トリル 1. 6 g を 1 N—塩酸水 20m 1 に混合し， 1 0%パラジウム一炭素 0. 2 gを加えて水素添加した。反応液を濂過し，減圧濃縮し，残渣に 4 N—塩酸水 20m l とシュゥ酸 0. 9 gを加えた後， 4時間還流した。室温まで放冷後，生じた拮晶を濾取し， 4 N—塩酸水から再拮晶して， 6— （ 1一イミダゾリル）一 7—シァノキノ 'キサリン一 2, 3—ジオン '塩酸塩を 760 m g得た。理化学的性伏；

NMR (DM S 0— d δ o m TMS)

7. 52 (s, 1 H) , 7. 73 (s , 1 H) , 7 90 ( s , 1 H) , 8. 1 4 (s， 1 H) , 9. 54 ( s , 1 H) ,

1 2. 4 8 (s， 1 H) ， 1 2. 69 (s， 1 H)

MS (FAB) ; 254 (M ⁺ + 1 )

m. p. ； > 3001C (4 N - H C 1 )

E. A. (C₁₂H₇N₅0₂ · 1 HC 1 として）；

C H N C 1 計算値（％) 49. 76 2. 78 24. 1 8 1 2. 24 実験値（％) 4 9. 40 2. 85 23. 95 1 2. 32 実施例 1 2

参考例 4の方法に従って 4一フルオロー 2—二トロー 5—トリフルォロメチルァセトァニリドと 4ーメチルイミダゾールから合成した 4一 [ 1 一（4一メチルイミダゾリル） ] 一 2—二トロー 5—トリフルォロメチルァ二リン 0. 60 gを 1 0m lのエタノールと l m lの濃塩酸の混合溶液に溶解させ， 1 0 %パラジゥム -炭素 0. 06 gを加え，常温常圧下 3時間水素添下した。反応液を ¾過し，濾液を減圧港縮した残渣に， 0. 20 gのシユウ酸と 1 2m 1の 4 N塩酸水を加えた後， 6時間加熱還流した。反応液を放冷し，生じた拮晶を濂取し，少量の塩酸水で洗浄した後に減圧乾燥することによって 6 - [ 1 - (4ーメチルイミダゾリル） ] 一 7—トリフルォロメチルキノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオン ·塩酸塩 * 2水和物を 0. 28 g (37 得た。理化学的性伏；

NMR (DMS 0 - d o , δ f r om TMS) ;

2. 37 (s, 3 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) ,

7· 74 (s , 2 H) , 9. 42 ( s , 1 H) ，

1 2. 49 ( s , 1 H) , 1 2. 69 (s, 1 H)

MS (FAB) ; 3 1 1 (M ⁺ + 1 )

m. p. : > 300で

E. A. (C₁₃H₉N₄0₂F₃. HC 1 2. 1 H₂0 として）；

C H N F CI

計算値 CO 40.61 3.72 14.57 14.82 9.22

実験値は） 0.60 3.42 14.51 14.45 9.60

実施例 1 3

6—フルオロー 7—ニトロキノキサリン一 2, 3— ( 1 Η, 4 Η) ージオン 0 . 5 gとソジゥムトリアゾール 0. 65 gをスルホラン 5m 1に溶解し， 1 80 ¾で 2時間撹拌した。反応液に氷水を加え，埴酸水を加えて中和した。生じた桔晶を滹過，水洗，アルコール洗浄して， 6 -ニトロ - 7 - ( 1 , 2, 4— トリアゾー 1 -ィル）キノキサリン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオンを 470mg得た。理化学的性伏；

NMR (DM S 0 - dg δ f r om TM S )

7. 30 ( s , 1 H) 7. 88 ( s , 1 H) ,

8. 24 ( s , 1 H) 9. 02 ( s , 1 H) ,

1 2. 40 (2 H)

MS (FAB) ; 275 (M ⁺ + 1 )

m. p . 〉 300で

E. A. (C₁₀H₆N₆O₄ · 0. 5 Hゥ Oとして）；

C H N

計算値（％) 42. 4 1 2. 49 29. 68

実験値（％) 42. 85 2. 50 29. 74 実施例 1 4

4一イミダゾリルー 1 , 2—ジァミノベンゼン 1. 4 gとシユウ酸 0. 9 gを 4.N-塩酸水に溶解し， 1夜還流した。室温に戻し，生成した拮晶を · 過した。これを硫酸に溶解し，氷水へ注加すると再び結晶が生成した。これを據過し乾燥すると 6—イミダゾリルキノキサリン一 2， 3— ( 1 H, 4 H) ージオン . 1 2硫酸塩 · 1水和物が 0. 65 g得られた。

理化学的性伏；

NMR (DM S 0 - d ₆ , δ f r om TMS) ；

7. 22〜 7. 36 (2 H) , 7. 42 (d, 1 Η) ,

7. 52 (s， 1 Η) , 7. 90 ( s , 1 Η) ,

8. 90 ( s , 1 Η)

MS (E I ) ; 228 (Μ⁺)

m. p. ; > 300で (H₂S 0₄- H₂0) E. A.

^{( C}11^H6^N4°2 1 /2 H₂ 2S 0 H 2₉0として）

C H N S

計算値（％) : 4 4. 75 3. 7 6 18 . 9 8 5. 4 3 実験値 (%) : 4 4. 8 5 3. 7 7 1 9. 0 7 5. 3 8 実施例 1 5

6—イミダゾリルキノキサリン- 2 , 3— ( 1 Η, 4 Η) 一ジ才ン ·塩酸塩 0 . 5 gを硫.酸 5 m 1 に溶解し，硝酸カリウム 0. 2 1 gを加え 7 0でで 5分間加熱した。室温に戻ったところで氷水に加え，カセイソ一ダ水を加え PH 4 ~5とすると拮晶が析出した。これを¾適し， DMF—水より再拮晶すると 6—イミダゾリルー 7—二トロキノキサリン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) -ジオンが 0. 2 7 g得られた。理化学的性状：

NMR ( D M S 0 - d g δ f r om TMS)

7. 2 8 ( s , 1 Η) 7. 5 0 ( s , 1 H) ,

7. 8 2 ( s , 1 Η) 8. 02 ( s , 1 H) ,

8. 6 8 ( s , 1 Η)

MS (E I ) ; 2 7 2 (Μ + + 1 )

m. p. ; > 3 0 0 （DMF -H。0)

E. A. (C_uH₇N₅0₄として）

C H N

計箅 fit (%) : 4 8. 3 6 2. 5 8 2 5. 6 3 実験値 (%) : 4 8. 3 6 2. 6 8 25. 6 6 実施 l 6 -: C1I

• 4 一（ 1 一イミダゾリル）一 2 — n —プロピルアミノニトロベンゼン . 2 g、 10 % パラジウム ' 炭素 0. 8 g 、 1 N —塩酸水 G Q m の混合物を水素添加した。反応彼を减過し、減圧濃縮し、残馇に 4 Ν —塩酸水 20 m SL とシユウ酸 3 g を加えた後、 5 B 間還流した。室温まで放冷後、生じた結晶を瀘取し、 4 N —塩酸水から結品して、 7 — ( 1 —イミダゾリノレ）一 1 一 n — プロピルキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジオン，塩酸塩を 3 g た。

同俅の方法で以下の化合物を合成した。（1⁶_²〜1⁶-1²) o 1 — ヒドロキシェチノレー 7 — （ 1 一イミダゾリノレ）キノキサリン一 2 ， 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジオン · m m · 水和物

o 7— （ 1一イミダゾリル）一 1一（N—モルフォリノ）ェチルキノサリンー 2, 3— （1 H, 4H) —ジオン · 2塩酸塩 . 2. 5水和物 o 7 - ( 1 一イミダゾリノレ）一 1 一（ 2 —テトラヒド口フラニノレ）メチノレキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H

4 II ) ージオン · 塩酸塩，水和物

0 1 — デシルー 7 — （ 1 一イミダゾリノレ）キノキサリン — 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ージオン · 塩酸塩 ·

1. 5 水和物

o 1 - ( ジメチノレアミノ）ェチル 7 - ( 1 一イミダゾリノレ）キノキサリン一 2 , 3 ( 1 H , 4 H ) 一ジオン · 2塩酸塩 · 1.5 水和物 o 1 - ( 2 — アミノシクロへキシリレ）一 7 — （ 1 —ィミダゾリル）キノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ージオン · 2塩酸塩 ' 2 水和物

o 7 - ( 1 — イミダゾリル）一 1 一（ 2 ， 2 , 6 ， 6 ーテトラメチルピベリジニー 4 一ィノレ）一キノキサ，リン一 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) — ジオン · 2 塩酸塩

• 3 水和物

O 7 - (1一イミダゾリル）一 1ーメチルキノキサリン一 2 3— （ 1 F 4 H) —ジオン .塩酸塩

o 7— ( 1一イミダゾリノレ)一 1ーシクロへキシルキノキサリン一 2 - ー

C 1 H, 4 H) —ジオン '塩酸塩'水和物

° 1 - ( 1一イミダゾリル〕一 1ーシクロへキシルメチルキノキサリン一 2、 3- CI H, 4H) ージオン ·塩酸塩 ' 1. 5水和物

o 7— 、 1—イミダゾリル）一 1一イソペンチルキノキサリン一 2、 3—

CI H, 4H) —ジオン，塩酸塩 ' 1. 5水和物

実施例 Π

7 一 ( 1 一イミダゾリル）一 1 一 n —プロピルキノキサリンー 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ジオン · 塩酸塩 1 の硫酸 8 m 溶液に硪酸カリウム 0. 4 g を加え一夜撹拌した。反応液を水水中に加え、液性を p H 7 にした。生じた結晶を 1 N —塩酸水で再結晶すると 7 —

( 1 一イミダゾリノレ）一 6 —二トロー 1 一 n —プロピルキノキサリン一 2 , 3 — （ 1 H , 4 H ) — ジオン ' 塩酸塩を Q . 9 g 得た。

同様の方法で以下の化合物を得た。 (17-2^17-13) o 1 — ヒドロキシェチルー 7 — （ 1 一イミダゾリル）一 5 - - ニトロキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ジオン · 水和物

o 7 - ( 1 一イミダゾリノレ）一 1 一（ N —モノレホリノ）ェチノレ一 6 —二トロキノキサリン一 2 , 3 — （ 1 H ,

4 H ) — ジオン · 水和物

o 7 - ( 1 一イミダゾリル）一 1 一（ N —モルホリノ）

. ェチノレー 5 —ニトロキノキサリン一 2 , 3 — （ H ,

4 H ) — ジオン · 2 水和物

o 7 — （ 1 一イミダゾリノレ）一 6 —二トロー 1 一 ( 3 一キヌクリジ二ノレ）キノキサリン一 2 , 3 — （ 1 H，

4 H ) ージオン · 2 水和物

o 1 — デシノレ一 7 — （一イミダゾリノレ）一 6 — 二ト口キノキサリンー 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) 一ジ才ン

• 塩酸塩

o 1 一（ 2 — ジメチルァミノ）ェチノレー 7 — ( 1 — ィミダゾリノレ）一 6 —二トロキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 II ) — ジオン · 2 塩酸塩

0 1 一（ 2 — アミノシクロへキシル）一 7 — ( 1 — ィミダゾリノレ）一 6 —二トロキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジオン · 2 塩酸塩 · 1 イソプロピ

' ノレアノレコーノレ

o 7 - ( 1 一イミダゾリノレ）一 6 —二トロ一 1 — ( 2 ,

2 , 6 , 6 — テトラメチルビペリジニー 4 一ィル）キノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ージオン ' 0 7— ( 1—イミダゾリル）一 6—二トロー 1ーシクロへキシルー

キノキサリン一 2、 3— ( 1 H, 4H〕ージオン '硫酸塩 '水和物

0 7— 〔1一イミダゾリル〕一 6—二トロー 1ーメチルキノキサリン一 2,

3— （ 1 H， 4H) —ジオン ' ナトリウム塩 . 2水和物

o 7 - (1一イミダゾリル〕一 6—二トロー 1ーシクロへキシルメチルーキノキサリン一 2, 3 - (1 H, 4H) —ジオン . 0. 5水和物

0 7 - (1—イミダゾリル）一6—二トロー 1ーィソペンチルー

キノキサリン一 2、 3— 〔1 H, 4.H) ージオン ' ナトリゥム塩実施例 18

2 - ( 1 — イミダゾリノレ）一 5 —二トロー 4 一フエニノレアミノべンズニトリノレ 680 m g , 1 Q % パラジウム一炭素 2 G 0 m g ， 1 N —塩酸水 10 m の混液を水素添加した。反応液を瀘過し、減圧濃縮した。残渣に ' 4 N — 塩酸水 8 m とシユウ酸 420 m g を加えた後、 2 時間還流した。室温まで放冷後、生じた結晶を瀘取し、 4 N —塩酸水から再結晶した。得られた結晶を水酸化ナトリウムで中和、水洗すると 6 — シァノー 7 — ( 1 — ィミダゾリル）一 1 — フヱニルキノキサリン一 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) ージオン ' 水和物を 186m g 得た同様の方法で以下の化合物を合成した。

o ' 6 — シァノー 7 — （ 1 —イミダゾリノレ）一 1 — ( 2 一カルボキシェチル）キノキサリン一 2 ， 3 - ( 1 H， 4 H ) — ジオン · 水和物

o 6 — シァノー 7 — （ 1 一イミダゾリル）一 1 一（ 2

2 , 2 — トリフルォロェチル）キノキサリン一 2 ，

3 — （ 1 H , 4 H )—— ジオン · 塩酸塩 · 2 水和物実

3 ， 5 — ジー（ 1 一イミダゾリノレ）一 2 — 二トロア二リン · 2 塩酸塩 2. 5 g , 1 ϋ %パラジウム一炭素 300 m g , 1 Ν — 塩酸水 25 m の混合物を水素添加した。反応液を瀘過し、減圧濃縮した。残渣に 4 N — 塩酸水 15m 、シユウ酸 9 Q 0 m g を加え、 1 Q時間撹拌還流した。反応液を減圧濃縮し、水に溶解後、水酸化ナトリゥムで中和した。生じた結晶をエタノール · 水で洗浄すると、 5 , 7 — ジ - ( 1 一イミダゾリル）一キノキサリン一 2 , 3 - ( 1 H， 4 H ) ージオンを 870m g 得た。実施例 20

5 , 7 — ジー（ 1 — イミダゾリノレ）キノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ージオン · 水和物 290m g を濃硫酸 3 m ^ に溶解し、氷冷下硝酸カリウム Π 0 m g を加えた。反応液を室温に戻し、さらに 80 °C で 30分撹拌した。室温に戻して氷水中に反応液を注加した。水酸化ナトリゥムを加えて p H 7 とし、生じた結晶を瀘取、水洗すると 5 , 7 — ジー（ 1 — イミダゾリル）一 6 — ニトロキノキサリン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) - 5 ジ'オンを 124 m g 得た。

4 一（ 1 一イミダゾリル）一 3 — メチルー 6 — 二トロアニリン 0. 16 g をメタノール 2 m ^ , I N —塩酸水 1 m に溶解させ、 1 Q % P d — C 16 m g 存在下、常温 5 常圧下で 3 時間水素添加した。反応液を瀘過し、瀘液を濃縮した。残渣にシユウ酸 46m g と 4 N —塩酸水 9 m β を加え、ー晚加熱還流した。反応液を室温まで放冷'後、結晶を瀘取し、水一 D M F より再結晶することにより 6 — （ 1 — イミダゾリル）一 7 メチルキノキサ 0 リン一 2 ， 3 ( 1 Η , 4 Η ) ージオン ' 塩酸塩を 25 m g 得た ο

5

施例 22— 1

5- (1一イミダゾリル）一 3— （N—モルフォリノ）一 2—二トローベンズァセトアミド、 2 gを 4N—塩酸水 40mlで 1時間加熱した。反応液を減圧濃縮した。つづいて 1N—塩酸水 20mlに溶解し、 10%—パラジゥム炭素 1 gを加えて水素添加した。反応液を據過、減圧濃縮した。これにシゥ酸 l gを加えて、 4N—塩酸水 12mlに溶解した。反応液を 5時間還流した。室温に戻し、生じた結晶を濾取すると、 7— 〔1一イミダゾリル〕一 5— (N—モルフォリノ）キノキサリン一 2、 3- (1 H, 4H) —ジオン . 2塩酸塩 1. 5水和物を 1. 7 g得た。

実施例 22—2

7— （1一イミダゾリル）一 5— （N—モルフォリノ〕キノキサリン一 2, 3- (1 H, 4H) ージオン 1. 5 を無水酔酸151111、酢酸 3ml、硫酸 2mlに溶解し発煙硝酸 0. 33mlを 10° C以下で加えた。室温 1時間後反応液を濃縮し氷水を加えアルカリ水を加えて pH7とした。これを HP— 20レジンで精製して、 6— （1一イミダゾリル〕一 8— （N—モルフォリノ〕ー5—二トロキノキサリン一 2, 3- (1 H, H) ージオン '水和物を 600 mg得た。

参考例 7

2—エトキサリルアミノー 4一フルォロニトロベンゼン 6. 2g、 DMF 124mlの混合物に、塩化アンモニゥム 5. 64g、水 40mlの水溶液を加えた。この混液に亜鉛粉 5. 7 gを少しづつ加えた。反応液を TLC ( 5%メタノールークロロフオルム）で確認しながら攪拌した。原料が消失したところで、セライト據過し、熱 DMFで洗浄した。反応液を 100。 Cで 3 時間加熱した後、氷冷し、生じる無機塩を濾別した。有機層にメタノールを加えると結晶が生じ、これを濾取すると、 6—フルオロー 1ーヒドロキシキソキサリン一 2, 3- C1H, 4H) —ジオンを 2. 73g得た。参考例 8

6—フルオロー 1ーヒドロキシキノキサリン一 2, 3— （1H， 4H) —ジオン 1. 6 gを硫酸 22m 1に溶解させ、 KN0- 0. 9 gを加えた。室温 3 時間後、氷水へ注加した _P 生じた結晶を濾取すると 6—フルオロー 1ーヒドロキシー 7—二トロキノキサリン一 2, 3- (1H, 4H) —ジオンを 310m g得た。実施例 23

4、 5—ジー〔1ーィミダゾリル）一 2—二トロアニリン ' 2塩酸塩 1 g, 酢酸 5ml、メタノール 5ml、 10%パラジウム一炭素 0. 1 gの混合物を水素添加した。反応液を濾過し、塩酸水で洗浄後、減圧濃縮した。これをシユウ酸 350mg、 4N塩酸 6m 1の溶液とし、 1夜加熱乾留した。生じた結晶を濾取し、 4N—塩酸水で再結晶した、 6， 7—ジー（1一イミダゾリル：) キノキサリン一 2 , 3- (1 H, 4 H〕ージオン ' 2塩酸塩 · 2水和物として 17 Om g得た。実施例 24

4—フルォロー 5— （1一イミダゾリル）一 2—二トロア二リン '塩酸塩 1. 3 g、エタノール 20ml、酸化白金 75m g、濃塩酸 0. 5mlの混合物を水素添加した。反応液を據過し、塩酸水一エタノールで洗浄した。據液を減圧鑲縮後、シユウ酸 1 ε、 4Ν—塩酸水 2 Om 1に溶解し、 3時間還流した。生じた結晶を據取し、 1N塩酸水で再結晶すると、 6—フルオロー 7— （ 1一イミダゾリル）キノキサリン一 2 , 3— （ 1 H , 4 H) —ジオン •塩酸塩 '水和物が 900 m g得られた。実施例 25

6—フルオロー 1ーヒドロキシー 7—二トロキノキサリン一 2, 3— (1 H, 4H) —ジオン 37 Omg、イミダゾール 320 m g , DMF37mlの混液を 100^o Cで 4時間攪拌した。反応液を谟縮し、水を加えた。水層を塩酸水を加えて中和し、桔晶も取し水洗すると、 1ーヒドロキシー 6— (1ーィミダゾリル）一7—二トロキノキサリン一 2, 3- (1 Η, 4 Η) —ジオン · 1 2 水和物を 214 m g得た。

実施例 26

4一（1一イミダゾリル〕一 2—二トロー 5—トリフルォロメチルー N— プロピルァニリン 0. 5 gを 1 N塩酸水 1 Omlに溶解し 10%パラジウム一炭素 5 Omgを加えて水素添加した。反応液を濾取し、水洗後、減圧澳縮した。これをシユウ酸 250 m εと 4 Ν塩酸水 6 m 1で加熱還流した。生じた結晶を濾別し、母液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加て中和した。生じた結晶を濾取すると 6— （1—イミダゾリル）一 1一プロビル一 7—トリフルォロメチルキノキサリン一 2, 3- CI H, 4H) —ジオン ·水和物を 11 Omg 得た。

実施例 27

実施例 3で 2—メチルイミダゾールのかわりに 4一フエニルイミダゾゾ一ルを -fflいて 6—二トロー 7— （4ーフヱ二ルイミダゾ一 1一ィル）キノキサリン一 2, 3— （1 H， 4 H)—ジオン '水和物を 27 Omg得た。実施例 17— 14

1一（2—ァセトキシェチル）一 7— （1ーィミダゾリル）一 6—二トローキノキサリン一 2 , 3— （ 1 H， 4 H) —ジオン '水和物

実施例 17— 15

実施例 17— 14の 1一（2—ァセトキシェチル）一 7— （1一イミダゾリル）一（3—二トロキノキサリン一 2， 3— 〔1 H, 4H) —ジオン 25 Omg を 4 N塩酸水 5 m 1で溶解し、 100^ο Cで 3時間攪拌した。反応'液を濃縮しメタノールを加えると結晶が析出した。これを濾取すると 1一 (2—ヒドロキシェチル）一 7— （ 1一イミダゾリル〕一 6—二トローキノキサリン一 2, 3 - 1 Η, 4 Η) —ジオン ' 塩酸塩を 20 Omg を得た。実施例 17— 16

7 - ( 1一イミダゾリル）一 6—二トロー 1一（3—ビロリジニル）一キノキサリン一 2, 3- C1H, 4 H) —ジオン

実施例 28

実施例 3で 2—メチルイミダゾールのかわりに 4一二トロイミダゾールを用いて、 6—二トロー 7— （4一二トロイミダゾ一 1一ィル）キノキサリン一 2 3— '(1 II, 410 ージオンを 10 Omg得た。

実/ ; 例 29

Ut き燥剂

1ノィァル中

実施 1 5または 9の化合物 50 m ε (0. 5 %)

クェンさ 2 1 0 m g C 2. 1 %)

D—マンニト一ノレ 100 m g ( 0 %)

1 0 m.1

水 800 m l をとり、実施例 1 5または 9の化合物 5 &、クェン酸 21 g及び D—マンニトール 1 0 εを順次加えて沱かし、水を加えて 1000 m 1 とする。この ¾を無菌的に彼過した後、相色のバイアルに 1 0 m 1ずつ充 Wし、浊桔乾''燥し、川時沱解型の注射 ¾とする。

Claims

ft求の筘 Θ

1. —般式

中、 Λ環は式 |Γ で示

を表わす〔Xは窒素原子又は R⁸で置換された炭素原子を、 R⁶ は水素原子又は低級アルキル基を、 R⁷ と R⁸ は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、フ: πニル基又は両者一体となって、ブタジェニレン基

C-CH = CH-CH = CH-) 又は 1, 4ーブチレン基（一 CH2 -CH2- 一 CH₂—CH₂—）を表わす）： R²と R³ は同一叉は異なって、水素原子、フッ素原子、シァノ基、低級ァシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ基、又は R上と同一又は異なって R¹ と同一の意味を表わす基を表わす； R⁴ と R⁵は同一又は異なって、水素原子、水酸基、 C 1— 10の直鎖状又は分枝状のアルキル基、ァミノ基で置換されていてもよい C 5— 8のシクロアルキル基、低級アルキル基で笸换されていてもよい含窒素の 5又は 6員環で 1一 3のメチレン基により橋かけ構造を有していてもよいへテロ環基、フエニル基、又は Yで置換された C 1一 8の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表わす； Yは水酸基、低級ァシロキシ基、

フッ素で置換されたメチル基、 C 5— 8のシクロアルキル基、テトラヒドロフリ 'ル基、カルボキシル ¾.、低級アルコキシカルボ二ル基、又は

R ⁹

一 N を表わす〔R ⁹、 R^1Qは同一又は異なって水素原子、低級アルキ

ル基、又は両者一休となって酸素原子を含んでいてもよい ₅又は 6員環基を表わす）で示されるビラジン誘導体又はその塩。