WO1992007840A1

WO1992007840A1 - Derive de thioester de thiazole

Info

Publication number: WO1992007840A1
Application number: PCT/JP1991/001482
Authority: WO
Inventors: Takeo Kobori; Rumi Yamamoto; Mikako Fujita; Tamejiro Hiyama; Takatoshi Nagate
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1992-05-14
Anticipated expiration: 1993-05-02

Description

明細書

チアゾールチオヱステル誘導体

技術分野

本発明は、新規なチアゾールチオエステル誘導体に関し、さらに詳しくは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し優れた抗菌活性を示す（Z ) 一 2— （2—ァミノチアゾール一 4一ィル）一 2—ヒドロキシィミノアセトアミド基を有するセファロスポリン誘導体を製造するための中間体として有用な下記式

式中、は水素原子又はヒドロキシ保護基を表わす、

で示される化合物に関する。

背景技術

従来、下記式（1 ) の（Z ) — 2— （2—トリチルアミノチアゾール —4—ィル）一 2—トリチルォキシィミノ酢酸、下記式（2 ) の（Z ) —2— （2—トリチルォキシィミノ）ー2— （2—ァミノチアゾール一 4一ィル）酢酸又は下記式（3 ) の（Z ) — 2— （2— （2—トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2—テトラヒドロビラニルォキシィミノ酢酸等を 7—アミノセフエム化合物と反応させた後、保護基を除去することにより、 7— C ( Z ) — 2— ( 2—ァミノチアゾールー 4一ィル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド] 基を有するセファロスポリン誘導体を製造する方法は公知である [R. Bucourt et. al. , Tetrahedron, 1978, 34， 2233 ；特開昭 56— 21600号公報；特開平 2 ' - 73090号公報参照] 。、

(1) (2)

(3) 上記各式中、 Phはフエ二ル基を表わす、

しかしながら、上記の方法は、式（1) 、（2) 又は（3) の化合物を用いてセフエム化合物を製造する場合、縮合剤として高価な 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル及びジシクロへキシルカルボジィミド等を使用しなければならない点で工業的規模での製造法としては好ましいものとはいえない。

これに対し、今回、本発明により提供される前記式（I) で示されるチアゾールチオエステル化合物は、非常に安価に製造することができ、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す（Z) — 2 - (2—ァミノチアゾールー 4—ィル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド基を 7位に有するセファロスポリン誘導体（例えば、特開昭 5 8— 184036号公報、特開昭 62— 492号公報、特開平 2— 22 283号公報参照）の製造中間体として極めて有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。

発明の開示、

前記式（ I ) の化合物において、 = Ν Ο ί^基は Z—型（s y η—型）又は Ε—型（a n t i—型）のいずれかの立体配置を有することができ ■> るが、一般に Z—異性体が好適である。

また、によって表わされうる「ヒドロキシ保護基」は、酸又は塩基を触媒として用いた加水分解、水素添加分解等の脱保護基反応により容易に除去しうる任意のヒドロキシ保護基であることができ、例えば、トリチル、（p—ァニシル）ジフエニルメチルの如きァリール置換メチ ₀ ル基；メ .トキシメチル、 t一ブトキシメチル、 2—メトキシエトキシメチル、 2， 2 , 2—トリクロロェトキシメチル、ビス（2—クロロェトキシ）メチル、 2— （トリメチルシリル）ェトキシメチル、テトラヒドロビラニルの如き置換メチル基； 1一エトキシェチル、（1一メチル— 1 ーメトキシ）ェチル、 2， 2， 2 -トリクロロェチルの如き置換ェチル基； _; トリメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、（トリフエニルメチル）ジメチルシリル、 t -ブチルジフェニルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロビルシリルの如きアルキル置換シリル基等が挙げられる。

これらのヒドロキシ保護基の中、好適なものとしては（p—ァニシル） , ジフエ二ルメチル、 t一ブトキシメチル、テトラヒドロビラニル、（1 ーメチルー 1—メトキシ）ェチル等が挙げられ、殊にトリチル基が好適め o

本発明の式（ I ) のチアゾールチオエステル化合物は、例えば、下記反応式 Aに示す方法によって製造することができる。反応式 A

(W) (V)

上記反応式において、はヒドロキシ保護基を表わし、 R ₂はカルボキシ保護基を表わし、 3つの Xはそれぞれ独立にァリ一ル基又はアルコキシ基を表わし、 3つの Yはそれぞれ独立にアルキル基を表すか、或いはそのうちの 2つの Yはこれらが結合している N原子と一緒になってさらに N、 S、 Oなどのへテロ原子を含んでいてもよい含窒素複素環式基（好ましくは 5又は 6員の含窒素複素環式基）を表わす。

R ₂によって表わされる「カルボキシ保護基」は酸又は塩基を触媒として用いる加水分解等の脱保護基反応により容易に除去しうる任意の力ルボキシ保護基であり、例えば、メチル、ェチル、プロピル、 tert—プチルなどのアルキル基； p—二トロフエニルメチル、ジフエニルメチルなどの置換もしくは未置換のァラルキル基、等が挙げられる。また、 X ₃ Pで示されるリン化合物にはホスフィン化合物及び亜リン ' 酸化合物が包含され、具体的には、例えばトリフエニルホスフィンのようなトリァリールホスフィン類；トリメチルホスフェート、トリェチル . ホスフエ一トなどのトリアルキルホスフエ一ト類、等が挙げられる。

さらに、 Y ₃Nで示される 3級ァミン化合物としては、例えば、 N— メチルモルホリン、 N—メチルピリジン、 N—メチルピロリジンなどの N—アルキル置換含窒素複素環式化合物；トリェチルァミン、 Ν, Ν— ジィソプロピルェチルァミンなどのトリアルキルァミン類、等が挙げられる。

以下、反応式 Αに示す反応について工程ごとにさらに詳しく説明する。工程（A) ：

本工程は、原料の式（Π ) の化合物のヒドロキシィミノ基に保護基

( R i ) を導入する工程である。

保護基を導入するための試薬としては、例えば、トリチルクロライド、 ( P—ァニシル）ジフエニルメチルクロライドの如きァリール置換メチルクロライド；メトキシメチルクロライド、 t—ブトキシメチルク口ライド、 2—メトキシェトキシメチルクロライド、 2 , 2， 2—トリクロ口ェトキシメチルクロライド、ビス（2—クロ口エトキン）メチルクロライド、 2— （トリメチルシリル）エトキシメチルクロライドの如き置換メチルクロライド類； 1ーェトキシェチルクロライド、 1—メチルー 1 ーメトキシェチルクロライド、 2 , 2， 2—トリクロ口ェチルクロライドの如き置換ェチルクロライド類；トリメチルシリルクロライド、トリェチルシリルクロライド、イソプロピルジメチルシリルクロライド、 t— ブチルジフエニルシリルクロライド、メチルジイソプロビルシリルクロライド、トリイソプロビルシリルク口ライドの如きアルキル置換シリル ' クロライド類；ジヒドロビランィソプロべニルメチルエーテルの如きェ一テル類、等を挙げることができる。これら保護基導入試薬の使用量は特に制限されないが、通常、式（Π ) の化合物 1モル当り 1〜1 0モル、特に 1〜2モルの範囲内が適当である。

反応は必要に応じて、ピリジン、トリェチルァミン等の塩基、あるいはベンゼンスルホン酸、 ρ —トルエンスルホン酸等の酸の存在下で行うことができる。反応にあたっては一般に溶媒を用いることが好ましく、 · 例えば、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジクロロメチレン、 N, N —ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒を用いることができる。反応温度は特に制限されないが、通常は室温が用いられる。

工程（B ) ：

本工程では、工程（A) で得られる式（m) の化合物をチォ尿素と反応させることにより式（W) の化合物が製造される。

式（m) の化合物とチォ尿素との反応は、通常、テトラヒドロフラン、エタノール、 N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒と水との混合溶媒中で行うのが好ましく、また、反応温度は一般に約 0〜約 7 0 °C、好ましくは約 1 0〜約 4 0 °Cの範囲とすることができる。

チォ尿素の使用量は厳密に制限されるものではないが、一般に、式 (ffl) の化合物 1モル当り 1〜1 0モル、特に 1〜2モルの範囲内が適当である。

工程（C ) ：

本工程（C) は、上記工程（B ) で得られる式（IV) の化合物を加水分解して、式（V) の遊離カルボン酸を得る工程である。式（IV) の化合物の加水分解反応は常法に従って塩基の存在下に行う ' ことができる。使用しうる好適な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。該反応は溶媒を用いて行なうのが好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エタノール、メタノール等と水との混合溶媒を用いることができる。反応温度は通常約 0〜約 200°C、好ましくは、約 80 〜約 120°Cの範囲内とすることができる。

工程（D) ：

本工程において、式（V) の化合物がリン化合物（X₂P) 及び 3級 _D ァミン化合物（Y₃N) の存在下に、ジチォベンゾチアゾールと反応せしめられ、目的とする式（I一 1) の化合物が製造される。

ジチォベンゾチアゾールの使用量は特に制限されないが、通常、式

(V) の化合物 1モル当り 1〜 10モル、好ましくは 1〜 1.5モルの範囲内で使用することができる。また、リン化合物及び 3級ァミン化合 , 物はそれぞれ式（V) の化合物 1モルに対して約 1〜約 1.5モルの範

囲内で用いるのが好都合である。

反応は一般に、ァセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメチレンなどの反応に不活性な溶媒中で、約— 20〜約 100°C、好ましくは約 0〜約 60°Cの範囲内の温度で行うことができる。

かくして生成する式（1— 1) の化合物は、それき体既知の方法、例えば、結晶化、濾過、洗浄、乾燥等の手段により、反応終了後の反応混合物から分離、精製することができる。

式（I一 1)の化合物はさらに必要に応じて、ヒドロキシ保護基（Rn) を除去することにより、 R,が水素原子である式（ I ) の化合物にすることができる。このヒドロキシ保護基の除去は、保護基の種類に応' じてそれ自体既知の脱保護反応条件を選択して行なうことができる。例えば、ヒドロキシ保護基がトリチル、テトラヒドロビラニル、（p—ァ二シル）ジフエ二ルメチル、 2 , 4—ジメトキシベンジル基等である場合には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、トリフルォロ酢酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ τトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用いた加水分解により除去することができる。酸は通常、触媒量ないし大過剰量で用いることができ、また、反応温度は約一 2 0 °C〜約 8 0 °C、特に約 0 °C〜約 6 0 °Cの範囲内とすることができる。

本発明により提供される前記式（1— 1 ) のチアゾールチオエステル化合物は、抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体を製造するための中間体として有用である。例えば、本発明の式（I一 1 ) の化合物を下

式中、 R ₃は水素原子又はカルボキシ保護基を表わし、 R ₄は水素原子又はセファロスポリン化合物に通常みられる 3位置換基を表わす、で示される 7—ァミノセフエム化合物と反応させて下記式

(VH)

式中、 R _u、 R ₃及び R ₄は上記定義のとおりである、

で示される化合物を生成せしめ、次いで R uのヒドロキシ保護基を除去することにより下記式

式中、 R ₃及び R ₄は前記定義のとおりである、

で示されるセファロスポリン誘導体に導くことができる。

本発明の式（I一 1 ) の化合物と式（VI) の化合物との反応は、例えばァセトン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジクロロメチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中において、通常、約一 5 0〜約 1 0 0 °C、特に約一 1 5〜約 6 0 °Cの範囲内の温度で行うことができる。

生成する式（νπ) の化合物からのヒドロキシ保護基（R u ) の除去はその保護基の種類に応じてそれ自体既知の脱保護基反応条件を選択して行なうことができる。例えば、ヒドロキシ保護基がトリチル、テトラヒドロビラニル、（p—ァニシル）ジフエニルメチル、 2 , 4—ジメトキシベンジル基等である場合には、これらの保護基は酸を用いた加水分解により除去することができる。この加水分解に使用しうる適当な酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸；トルフルォロ酢酸、ぎ酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。通常、酸は触媒量ないし大過剰量で用いることができる。反応温度は、通常、約一 2 0 °C〜約 8ひて、特に約 0 °C〜約 6 0 °Cの範囲内が好ましい。反応時間は、通常、 0 . 5〜2 4時間程度とすることができる。反応にあたっては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジォキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル；ァセトンなどのケトン類；ァセトニトリル等の二トリル類あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒を甩いることができる。また大過剰の酸を用いて溶媒と兼甩してもよい。

生成するセファロスポリン誘導体は、反応液から、未反応原料、副生成物、溶媒等を常法（抽出、蒸発、洗浄、濃縮、沈殿、濾過、乾燥等）により除去した後、常用の後処理法（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー等）によって処理することにより単離することがでさる。

本発明のチアゾールチオエステル化合物を用いることにより、反応が中性条件下で進行し、その結果、高純度かつ高収率で目的のセファロスポリン誘導体が得られる。

実施例

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。

実施例 1

ェチル 2—ヒドロキシイミノー 3—ォキソ一 4一クロロブチレ一ト ( 5 0. 0 g、 0 . 2 6モル）と塩化トリチル（7 9 . 0 g、 0 . 2 8モル）をジクロロメチレン（340m l ) に溶かした後、 5 °Cに冷却した。こ' の反応液にトリエチルァミン（39.、 4m l ) のジクロロメチレン（5 0m l ) 溶液を滴下した。反応液を 25 °Cに戻した後、 3時間かくはんした。水（200m l ) を加え、ジクロロメチレンで抽出後、水洗した _c 溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（THF) (330m l ) に溶かし、チォ尿素（39.3 g、 0.52モル）、酢酸ナトリウム（7 0. 3 g、 0.52モル）を水溶液（330m l ) として加えた。混合物は 40°Cで 7時間かくはんした。反応液は酢酸ェチルで抽出し水洗した c 溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルを加え冷却した。析出物を濾過し、結晶化合物としてェチル（Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4ーィル）一 2—トリチルォキシィミノアセテートを得た（50.5 g、収率： 34%) 。

I R (KB r， d i s c. , cm"¹) 3450、 3250、 3100、 2980、 1730、 1610、 1530、 1440、 1370、 1260、 1230、 1 170、 1030、 960、 765、

750、 695

NMR (CDC 13, 5) 1.28 ( t, J = 7H z, 3H) . 4.37 (q, J = 7 H z , 2 H) . 6. 43 ( s， 1 H) 、 7. 1 0- 7. 53 (m, 15H z)

実施例 2

ェチル（Z) — 2— （2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2—トリ ' チルォキシィミノアセテート（41.、l g、 0.09モル）をジォキサン (296ml) に溶かし、 2 N水酸化ナトリウム（90ml) を加え、 1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物に水を加え溶液とした後、酢酸ェチルで洗浄した。水層は 2N塩酸で pH4.0に調整し、析出を濾過した。ジェチルエーテルで洗浄し、乾燥後、結晶状化合物として (Z) — 2— (2—ァミノチアゾール一4一ィル）一 2—トリチルォキシィミノ酢酸を得た（31.0 g、収率： 80%) 。

I R (KB r, d i s c. , cm-¹) 3440、 3250、 3060、

1710、 1610、 1530、 1490、 1440、 1370、 1270、 1180、 965、 840、 745、 695

NMR (DMSO-de, <5) 6.70 (s， 1H) 、 7.00〜 7.51

(m， 15H)

実施例 3

ェチル（Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4一ィル）一2—トリチルォキシィミノ酢酸（5.15 g、 12.0ミリモル）のァセトニトリル溶液に N—メチルピロリドン（1.0m 1、 10.4ミリモル）、 N— メチルモルホリン（1.15ml、 10.4ミリモル）そして 2 , 2—ジベンゾヺァゾリルジスルフィド（3.98 g、 12.0ミリモル）を室温で加えた。この混合物を 0°Cに冷却し、トリェチルホスファイト（2. 26m l . 13.2ミリモル）を加え、 16時間かくはんした。不溶物 ' を濾別し、ァセトニトリルで洗浄後乾燥し、（Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4一ィル） _2—トリチルォキシィミノ酢酸 2—べンゾチァゾリルチオエステル（4.34 g、収率： 63%) を得た。

融点： 159〜161°C

I R (KB r， d i s c. ， cm-リ 3450、 3060、 1710、 1610、 1540、 1440、 1370、 1310、 1205、 1 050、 980、 915、 900、 860、 760、 700

NMR (DMS O— d₆, δ) 6. 86 (s, 1 H) 7. 67 (s, 15 H) 、 7. 60〜 7. 75 (m， 2H) . 8. 10〜 8. 38 (m， 2H)

元素分析値： C₃₁H₂₂N₄0₂S₃として

計算値 C : 64.36、 H : 3.81、 N : 9.69、 S ： 16.61 実測値 C : 64.11、 H : 3.77、 N : 9.57、 S : 16.41 実施例 4

(Z) -2- (2—ァミノチアゾール—4一ィル）一 2—トリチルォキシィミノ酢酸（1. 07 g、 2. 5ミリモル）のァセトニトリル溶液 (10m l ) に N—メチルピロリドン（ 0.2 m 1、 2.1ミリモル）、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン（0.38m l、 2.1 ミリモル）そして 2， 2—ジベンゾチアゾリルジスルフィド（0.83 g、 2.5ミリモル）を室 ί¾で加えた。反応液は o°cに冷却し、トリェチルホスファ ' イト（0.47ml、 2.7ミリモル)、を加えた後、 16時間かくはんした。不溶物を濾別し、ァセトニトリルで洗浄後乾燥し、（Z) — 2— (2—アミノチアゾールー 4一ィル）一 2—トリチルォキシィミノ酢酸 2—ベンズチアゾリルチオエステル（0.87 g、収率： 60%) を得た。

参考例 1一

7—ァミノ一 3— [ (Z) -2- (1, 2， 3—チアジアゾールー 4— ィル）ェチニル] 一 3—セフエム一 4—カルボン酸ジフエニルメチル (0.48 g、 1ミリモル）を THF (30ml) に溶解し、（Z) — 2- (2—ァミノチアゾール一4—ィル）一 2—トリチルォキシィミノ酢酸 2—べンゾチアゾリルチオエステル（0.57 g、 1ミリモル) を加え、 25 °Cで 8時間かくはんした。反応液を濃縮した後、残留物を力ラムクロマトグラフィ一で精製し、粉末状化合物としてジフエ二ルメチル 7— [ (Z) -2- (2—アミノチアゾールー 4—ィル）一 2—トリチルォキシィミノァセトアミド] 一 3— [ (Z) -2- (1, 2, 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル）ェチニル] 一 3—セフエム一 4一カルボキシレート（0.179 g、収率： 89% を得た。

I R CKB r, d i s c. , cm"¹) 3430、 3050、 1780、 1715、 1675、 1610、 1520、 1490、 143.5、 1365、 1295、 1215、 1170、 1080、 1030、 995、 955、 900、 885、 750、 690、 630

NMR (CDC 13, δ) 3.45 (m， 2H) 、 5.41 (d, J = 5 Hz, lH) 、 6.10 (d d， J =5H z, J = 9Hz, 1 H) . 6.66 (s， 1 H) . 6.74 (d， J = 12H z, 1 H) . 6.84 (s， lH) 、 6.94 (d, J =l 2Hz, 1H) 、 7.10〜 8.00 (m, 25H) 、 9.01 (s, 1 H)

参考例 1一 2

参考例 1— 1の生成物（1.77 g、 2ミリモル）を 88%ぎ酸（5 ml) に加え、 25 °Cで 2.5時間かくはんした。反応液を減圧下、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルに加えた。析出物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄した。この反応物にァニソール（3ml) を加え、 5°Cに冷却した後、トルフルォロ酢酸（10m l ) を加え、 1時間かくはんした。この反応液をイソプ Οピルエーテルに加えた。析出物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、粉末状化合物として 7 — [ (Z) — 2— （2—アミノチアゾールー 4—ィル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド] —3— [ (Z) - 2- (1， 2, 3—チアジアゾール一 4一ィル）ーェチニル] _3—セフエムー 4—カルボキシレートのトリフルォロ酢酸塩（0.95 g、収率： 80%) を得た。

I R (KB r, d i s c. , cm"¹) 3300、 3100、 1780、

1680、 1600、 1600、 1540、 1410、 1360、 1240、 1200、 1140、 1010、 800、 720

NMR (DMSO-de, δ 3.50 (m, 2H)、 5.20 (d, J =4. 5H z, l H) 、 5. 76 (d d， J = 4. 5H z, J = 9 H z, l H) 、 6. 66 (d, J = 12H z， 1 H) 、 6. 83 (s , l H) 、 6. 92 (d, J = 12 H z, 1 H) 、 7. 33 (b s， 2H) 、 9.00 (s， lH) 、 9.50 (d, J = 9Hz_; 1H)

参考例 2— 1

ビバロイルォキシメチル 7—アミノー 3— [ (Z) -2 - (1, 2, 3' ーチアジアゾール一 4一ィル）ェチニル] 一 3—セフエム一 4一カルボキシレートのシユウ酸塩（0. 103 g、 0.2ミリモル）を THF (8 m l ) に溶解し、（Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4—ィル） ― 2— トリチルォキシィミノ酢酸 2—べンゾチアゾリルチオエステル (0. 1 13 g> 0.2ミリモル）を加え、 25°Cで 1.6時間かくはんした。反応液を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、粉末状化合物（0. 129 g、収率： 71%) としてピバロィルォキシメチル 7— [ (Z) —2— （2—ァミノチアゾール一4一ィル）一 2— 卜リチルォキシィミノァセトアミド] 一 3— [ (Z) — 2— （1, 2, 3 ーチアジアゾールー 4一ィル）ーェチニル] —3—セフエムー 4一カルボキシレートを得た。

I R (KB r， d i s c. , cm-¹) 3300、 3100、 1 770、

1670、 1600、 1540、 1410、 1360、 1240、 1220、 1 155、 1010、 1000、 800、 7 10

NMR (C D C 1 3 , δ) 1. 20 ( s , 9 H) 、 3. 1 9、 3. 6 1 (A B q, J = 1 8 H z , 2H) 、 5. 2 1 (d, J = 5H z, 1 H) 、 5. 8 2、 5. 9 4 (A B q, J = 5 H z , 2 H) 、 5. 96 (d d， J = 5H z, J = 9H z, 1 H) 、 6. 79 (d, J = 12H z， 1 H) 、 6.82 (s, 1 H) 、 7.01 (d， J =

1 2 H z, l H) 、 7. 20〜7. 50 (m， 1 5H) 、 8. 3 7 (s， 1 H)

参考例 2— 2

参考例 2—1の生成物（0.20 g、 0.23ミリモル）を 25°Cで 8 8%ぎ酸に溶かし、 2時間かぐはんした。反応液にベンゼンを加え、減圧で濃縮した。残留物にベンゼンを加え、しばらくかくはんした後、デカンテーシヨンでベンゼン層を除いた。残留物は五酸化リン上で減圧下乾燥した。このものを含水酢酸ェチルにけんだくさせ、炭酸水素ナトリゥムを加え pH 6.5に調整した。酢酸ェチル層を分液し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色の粉末状化合物としてピバロィルォキシメチル 7— [ (Z) — 2— (2—アミノチアゾールー 4 —ィル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド] —3— [ (Z) — 2— (1, 2， 3—チアジアゾール一 4一ィル）ェチニル] —3—セフエムー 4—カルボキシレート（0.10 g、収率： 73%) を得た。

I R (KB r， d i s c. , cm- 3330、 2980、 1870、 1750、 1710、 1660、 1520、 1360、 1220、 1120、 980、 800

NMR (CDC 13, 5) 1.18 (s, 9H) 、 3.42、 3.62 (A B q, J = 18H z, 2H) 、 5.21 (d， J=5Hz, 1H) 、 5.45 (b s, 2H) 、 5.8ひ（d， J = 5 H z , 1H) 、 5. 91 (d, J = 5H z, 1H) 、 5.98 (d d, J = 5 H z, J = 9Hz, lH) 、 6.00 (d， J = 12H z, 1H) 、 6.84 (d， J =12Hz, lH) 、 7.14 (s， lH) 、 8.40 (s, 1H) 、 11.06 (b s, 1H)

参考例 3— 1

7—ァミノ一 3—ビニルー 3—セフエムー 4一力ルボン酸ジフエニルメチル（0.392 g、 1ミリモル）を THF (15ml) に溶解し、 (Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4—ィル）一 2— トリチルォキシィミノ酢酸 2—べンゾチアゾリルチオエステル（0.567 g、 1ミリモル）を加え、 25 °Cで 15時間かくはんした。反応液を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィ一で精製し、粉末状化合物としてジフェニルメチル 7— [ (Z) 一 2— （2—ァミノチアゾール一 4 _ィル） — 2—トリチルォキシィミノァセトアミド] 一 3—ビニル一 3—セフエムー 4—カルボキシレート（0.706 g、収率： 88%) を得た。 T R (KB r , d i s c. , cm"¹) 3430、 3050、 1780、 1710、 1680、 1620、、 1510、 1470、 1430、 1355、 1295、 1210、 1160、 1085、 1020、

995、 955、 9ひ 0、 885、 755、 690、 635 NMR (CD C 13, 6) 3.37. 3.57 (AB q, J = 18H z,

2H) 、 5.08 (d, J = 5Hz, 1H) 、 5.31 (d, J =

10 H z , lH) 、 5.46 (d， J =l 7Hz, 1H) 、 5.97 (d d, J = 5 H z , J = 9Hz, lH) 、 6.71 (s， 1H) . 7. 15 ( s, 1H) . 7. 17 (d d, J = 10H z, 5 = 11 Hz, 1H) 、 7.20-7.60 (m, 25H)

参考例 3— 2

参考例 3—1の生成物（0.70 g、 0.87ミリモル）を 25°Cで 8 8%ぎ酸（5m l ) に溶かし、 2時間かくはんした。反応液にベンゼンを加え、減圧で濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え、しばらくかくはんした後、濾過した。この化合物をァニソール（2 m l ) に溶かし、 5°Cに冷却した。トリフルォロ酢酸（85m l ) を加え、 1時間かくはんした。反応液は減圧下に濃縮し、残留物をイソプロピルエー' テルに加えた。析出物を濾過し、イツプロピルエーテルで洗浄し乾燥した。このものを水に懸濁し、炭酸水素ナトリウムで pH6.5に調整し、不溶物を濾過した。濾液は氷冷し、 2 N塩酸で pH 2.5に調整後、析 5 出物を濾過し、水洗した後乾燥し、 7— C (Z) -2- (2—アミノチァゾール一 4一ィル）一 2—ヒドロキシィミノァセトアミド] 一 3—ビ二ルー 3—セフエムー 4—カルボン酸（0.14g、収率： 34%) を得た。

I R KB r, d i s c. , cm"¹) 3325、 3100、 1775、 o 1690、 1625、 1600、 1570、 1525、 1415、

1400、 1360、 1305、 1245、 1180、 1140、 1015、 900、 810、 780、 750、 600、 560 MR (DMS O- d₆. 5) 3.52、 3.84 (AB q, J = 18 Hz, 2H) 、 5.18 (d， J = 5Hz, lH) 、 5.30 (d，。 J = 11 H z , lH) 、 5.58 (d， J = 18 H z , 1 H) _Λ

5.79 (d d, J = 5Hz, J = 9Hz, 1 H) 、 6.68 (s， lH) 、 6.93 (dd, J =l 1Hz, J = 18H z, 1 H) 、 7.10 (s, 1H) 、 9.48 (d, J = 9Hz, 1 H)

産業上の利用可能性 '

本発明により提供される化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す（Z) -2- (2—ァミノチアゾールー 4 一ィル）一 2—ヒドロキシイミノアセトアミド基を有するセファロスポリン誘導体を製造するための中間体として有用であり、該化合物を用いることにより、反応を中性条件下で進行させることができ、その結果、高純度つ高収率で目的のセファロスポリン誘導体を得ることができる。

Claims

請求の範囲

. 式

式中、は水素原子又はヒドロキシ保護基を表わす、

で示される化合物。

2 . ベンゾチアゾールー 2—ィルー 2 ( ( Z ) _ 2—ァミノチアゾールー 4—ィル）一 2—トリチルォキシィミノチオアセテートである請求の範囲第 1項記載の化合物。

3 . 式

式中、 R _{t l}はヒドロキシ保護基を表わす、

で示される化合物を式

X₃P 又は Y₃N

式中、 3つの Xはそれぞれ独立にァリール基又はアルコキシ基を表わし、 3つの Yはそれぞれ独立にアルキル基を表わすか、或いはそのうちの 2つの Yはこれらが結合している N原子と一緒になつてさらに N、 S、 0などのへテロ原子を含んでいてもよい含窒素複素環式基を表わす、で示されるリン化合物又は 3級アミン化合物の存在下に式

で示されるジチォベンゾチアゾールと反応せしめ、そして必要に応じて. 得られる生成物からヒドロキシ保護基（R u) を除去することを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物の製造方法。

4. 式

式中、 R はヒドロキシ保護基を表わし、 R ₂はカルボキシ保護基を表わす、

で示される化合物をチォ尿素と反応させ、生成する式

式中、及び R ₂は上記の意味を有する、

で示される化合物を加水分解することにより式（V) の化合物を製造する請求の範囲第 3項記載の方法。

5 . 式

式中、 Rnはヒドロキシ保護基を表わす、

で示される化合物を式 '

COORj 式中、 R₃は水素原子又はカルボキシ保護基を表わし、 R₄は水素原子又はセファロスポリン化合物に通常みられる 3位置換基を表わす、で示される 7—ァミノセフエム化合物と反応させ、そして得られる化合物からヒドロキシ保護基（Ru) を除去することを特徴とする式

式中、 R₃及び R₄は前記の意味を有する、

で示されるセファロスポリン誘導体の製造方法。