WO1992005797A1 - Preparation antineoplasique chimioimmunologique - Google Patents

Description

明 細 書

化学 · 免疫学的抗癌物質製剤

[ 技術分野 J

こ の発明は 、 化学的抗癌作用 と 免疫学的抗癌作用 を合わせ も た副作用の少な い抗腫瘙作用の強い抗癌物質製剤に閲する <.

[ 背景技術 ]

現在、 臨床医学にお いて 用 い られて いる 抗癌物質製剤は 、 化 学的抗癌剤 と 免疫学的抗癌剤に大別さ れる 前者は後者に比ベ て 抗癌効果は大き いが 、 白血球減少 、 貧血 、 脱毛、 口内炎、 肝

P章害、 肺障害 、 さ ら には脳 ， 神経障害等毒作用 、 副作用が強 く こ の系統の薬物を 用いて長期間抗癌効果を持続させる こ と は極 めて困難であ る < 後者は副作用は軽いが、 その抗癌効果は弱く 果た し て抗癌作用があ る のか疑問視される も のす ら あ る .、 ί 発明の開示 ]

今 曰 、 臨床に用い られて いる抗癌剤の欠点を克服 し 、 抗癌効 果を高め る 目 的を以て次の よ う な計画の下に抗癌剤の開発研究 を行な つ た -.

すなはち 、 化学抗癌剤の持つ効力 を 備え 、 他方 、 免疫学的抗 癌剤の持つ効力の持続性 と 皆無に近い無害性を合せ持っ た抗癌 物質製剤の開発研究を行ない 、 毒性の殆 ど無い強力な抗腫瘍作 ffl を持つ持続性の長い抗癌物質製剤を開発する に至っ た <.

( 問題点を解決する ための手段 ）

リ ヒ才 ド 一 ノレ ゥ ル ト ラ フ ル イ ド [ ラ ボ ラ 卜 ヮ 一 メレ ■ ゲノレベ社 製の商品名 ] にポ リ ォキ シェチ レ ンォキ シ ステ ア リ ン酸 卜 リ グ リ セ ラ イ ド ；： H C 0 — 6 0 , 日光ケ ミ カ ル ズ社製 ] 及びソ /レビ タ ン セ スキォ レエ 一 ト [ S 0 — 1 5 , 日光ケ ミ カル ズ社製 ] を 加え 、 加温溶解 し 、 0 . 4 5 mの 4 弗化工チ レ ン 樹脂製メ ン ブラ ン フ ィ ルタ ー [ F 1 u o r o p o r β ： 注友電気工業社製 ] を用いて熱時沪過する 。 これにへパリ ン十 ト リ ゥム水溶液、 及 びネオカルチノスタチ ン [科薬社製 ] 水溶液を加え 、 直ちに超 音波処理し、 無菌操作によ り W Z Oェマルジ ヨ ン とする 。 腫瘍 の性質によ ってはこれにア ド リ アマイ シン等他の抗癌剤を追加 する こ とが出来る。

(本抗癌物質製剤の作用〉

この抗癌物質製剤を癌腫に注射する と 、 数日中に癌腫が縮小 し始める 。 局所に於ける こ の化学的効果は製剤がそこ にある限 り数十日持続する 。 次いで、 注射後 3 ヶ月前後よ り新たに癌腫 が急速に崩壊し始める ，.. 製剤の注射は最初の 1 回のみで、 しか も局所の薬剤が殆ど消失した後この反応が生 じて く るので、 こ の癌腫の崩壊は免疫反応である <. 一旦生じた反応は患者に癌腫 が存在する限 り 、 3年あるいはそれ以上継続する 。

本抗癌物質製剤のも う一つの目的である副作用の軽減に於い て も極めて優れた効果を持っている 。 骨髄降害が無く 、 白血球 滅少ゃ貧血が来ない。 む しろ 、 白血球増多が見られる 。 また、 抗癌療法の継続を困難にする 口内炎や皮膚障害が無い。 脱毛も 見られない .、 本製剤の副作用と しては、 瘙腫の破壌に起因する 発熱と疼痛である 。 この副作用は本製剤自 によ る も のではな い。 癌を持たない者、 癌腫の大き さが 5龌以下ではこ の様な副 作用も殆ど見られない

[実施態様 ]

次に実施例を挙げて説明する

実施例 1

小腸平滑筋肉腫の術後再発例で臍左上部に手拳大の腫瘤あ り これにネオカルチノスタチン 1 0 0 0 U /' m 1 含有エマルジョ ン 5 m 1 を経皮的に注射、 数日後疼痛と と も に腫瘙は膿化し数 日間注射器で吸引。 注射後 4 ヶ月前後よ り再び疼痛を来た し 、 以来、 反応を線り返しながら 4年 2 ヶ月後の今日 、 腫瘤は超音 波上消失し患者は健在である 。 注射は初回 1 回のみである ， 実施例 2

肝硬変を伴つ た肝癌で腹水著 し く 肝機能障害が強 いため本抗 癌剤によ る 治療を 行なつ た患者であ る ， 経皮経肝的にネ オカル チ ノ ス タ チ ン 1 0 0 0 U in 1 含有エマル ジ ヨ ン 2 m 1 を腫瘤 の 1 個に注射。 肝癌の腫瘍マ — 力 -- であ る A — フ エ 卜 プロ ティ ン は注射前 4 4 6 0 n g , ' m 1 であ つ たが 1 2 週後よ り 癌腫の 急速な崩壊が始ま り 2 6 6 0 0 II , m 1 に達 し 、 約 3 ヶ 月 間 2 4 2 0 0 n g m 1 の間を上下 し 、 その後は次第に下が り 注 射後 1 0 ヶ月 には 1 3 8 9 0 n g , m 1 に低下 . その後 も 反応 を繰 り返 しながら A — フ ヱ ト プロ テ ィ ン 値は さ ら に低下 、 3 年 後の今日 6 0 0 0 台 と 4 0 0 0 台の間を上下 し ながら 日 常生活 を送って いる 。 C T及び超音波検査上 も癌腫の縮小や消失が証 明される 。 勿論、 注射は最初の 1 回のみであ る

[ 発明の効果 ]

化学的抗癌物質であ る ネオ力ルチ ノ ス タ チ ン のみでは 1 回の 注射で数ケ月 さ ら には年余にわた っ て抗癌 ί乍用を発揮する こ と は無い。 こ の度開発 した抗癌物質製剤では 、 注射後ネォカルチ ノ ス タ チ ン が腫瘍内に高濃度且つ長期間局所に止ま る ために強 力な化学的抗癌作用 を発揮 し腫瘍は壊死を起こ し臈瘍化する . こ の壊死を起こ し た癌細胞の細胞膜その他の細胞成分 と ネオ力 /レチ ノ ス タ チ ン ' へノ リ ンエマルジ ョ ン が結合 し 、 こ の結合 し た物質がその患者の免疫系にその癌成分を 異種の物質 と して強 く 認識さ せる 。 免疫の成立には約 1 2 週間以上の 日数を必要 と する が丁度その 1 2 週間後頃から腫瘍組織の強い破壊が始る 。 こ の反応は腫瘍量に比例 し て その後数ケ月 〜十数ヶ 月 間激 し く 進行 し 腫瘍の破壊が進む。 こ の免疫反応は癌腫が存在す る 限 り 三年後で も続 く 。 こ の様な強烈に且つ長期間にわた っ て癌破壊 を継続する 癌免疫反応は今日未だ知られて いない。

こ の治療は殆ど初回 1 回のみの注射で効果を現す .. 腫瘍の大 き さや反応の程度に よ っ て は数 日毎に少量ずつ数回追加する 。 使用する ネオカルチ ノ ス タ チンの量は総計 1 万乃至 2 万単位で あ り 骨髄障害その他抗癌療法に見 られる毒作用 、 副作用は殆ど 全 く 見られない。 本製剤の免疫反応は白血球増多を伴 う も ので あ る 。 本抗癌物質製剤は免疫反応を その抗癌作用の主体と して いる ので、 化学的抗癌剤に見られる よ う な副作用は全く と 言つ て いいほ ど見られない .，

ま た 、 こ のエマ /レジ ョ ンは他の化学的抗癌剤を その効果を損 な う こ と な く 安定的に溶解させる ので、 も し ネオカ ルチノ ス タ チンでは化学的作用が期待でき ない と 考え られる 時は 、 これに ア ド リ アマイ シ ン等を追加溶解 し て使用出来る 。 ま た 、 本製剤 は蛋白 を溶存せ しめ う る ので、 イ ンタ — フ c ロ ン等の免疫療法 剤を混 じて 使用する こ と が出来る 。 も と も と ネオカルチ ノ ス タ チンが蛋白成分を主体と する抗癌剤であ る 。

本抗癌物質製剤の開発思想は、 免疫系を刺激する物質に化学 抗癌剤を混 じ 、 これを腫瘙内に注入する こ と によ り 抗癌剤で癌 細胞を破壊 し 、 癌細胞の破細片を免疫剌激物質によ っ て遊走 し て き たマク ロ フ ァ ー ジに貪食させ癌に対する 免疫的認識を高め よ う と い う こ と にあ る 。 免疫系を刺激する物質と して 、 硫酸多 糖類—硫酸デキ ス ト ラ ン 、 硫酸コ ン ド ロ イ チ ン 、 へパ リ ン等一 化学抗癌剤 と し て ア ド リ アマイ シ ン 、 マイ ト マイ シ ン等、 脂質 と し て リ ノ ール酸等の天然油脂及び合成油、 それぞれを種 々混 合 · 実験の結果、 ネオカルチノス タ チ ン 、 へパ リ ン 、 リ ビオ ド ー ル及び界面活性剤を混 じて 作製 したェマルジ ヨ ンがその物性 、 化学的抗癌作用及び免疫学的抗癌作用にお いて最も優れた特 性を示 した _t. こ のエマ /レジ ヨ ンを ラ ッ ト の腹腔内に注射する と 、 長期間滴状化する こ と 無く 瀰漫性に拡散 して存在する 。 こ の ェマルジ ョ ンはへパ リ ンをスぺ一サ一 と して蛋白抗癌剤であ る ネオカルチノ ス タ チン と油質であ る リ ピオ ド ー ルが結合 し大き な分子を形成 して いる 物と考え る 。 これに抗癌作用によ っ て破 壊された癌細胞の成分が結合 して 巨大分子を形成、 こ の巨大分 子を マク ロ フ ァ -- ジが貪食 し免疫的抗癌作用のス タ - ト が切ら れる 。 油質と し て リ ビオ ド ールを採用 したのは動物実験で リ ノ ール酸等に比べて毒作用が殆ど無かっ た こ と 、 長年月 に直っ て 臨床で使用 され毒性等 も既に充分理解され安全性が高いこ と 、 さ ら に 、 造影剤であ る ので薬剤の注射部位が確認出来る こ と 等 によ る <.

[ 産業上の利用可能性 ]

以上のよ う に 、 本発明にかかる化学 ' 免疫学的抗癌物質製剤 は 、 それ 自体 、 癌や肉腫等の治療に優れた効果を 発揮する と と も に 、 他の抗癌剤に化学 · 免疫学的抗癌作用 を付与する基剤と し て も 用い られる ，

Claims

請 求 の 範 囲

. ネオカルチノスタチン （誘導体を含む〉 、 へパリ ン 、 ョ — ド化ケシ油脂肪酸ェチルエステル、 水及び界面活性剤よ り得 られる化学的抗癌作用と免疫学的抗癌作用を併せ持つこ と を 特徴とする抗癌物質製剤。

. 他の抗癌物質に化学的並びに免疫学的抗癌作用を付与する 機能を有する こ と を特徴とする請求の範囲第 1 項記載の抗癌 物質製剤。