WO1992004343A1

WO1992004343A1 - Nouveau derive de tetrahydrobenzazole

Info

Publication number: WO1992004343A1
Application number: PCT/JP1991/001155
Authority: WO
Inventors: Isao Yanagisawa; Toshihiro Watanabe; Kazumi Kikuchi; Akihiro Tanaka; Toshio Okazaki; Osamu Inagaki; Minoru Okada
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-09-04
Filing date: 1991-08-30
Publication date: 1992-03-19
Anticipated expiration: 1993-03-04
Also published as: AU8405691A

Description

明細書

新規なテトラヒドロべンズァゾール誘導体技術分野

本発明は、アンジォテンシン Π ( Α Π ) 拮抗作用を有する新規なテトラヒドロべンズァゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩、それらを含有する薬剤組成物並びにそれらの製造法に関する。背景技術

Α Πは、強力な昇圧作用を示す生理活性ペプチドであり、種々の哺乳動物種における高血圧の原因物質とされてきた。生体内において、 A Πが生成される経路として二、三のものが知られているが、代表的な経路としては、酵素レニンの働きによりアンジォテンシノーゲンからアンジォテンシン Iが生成し、ついでこれにアンジォテンシン変換酵素（A C E ) が作用して Α Πに変換するというものである。

従って、 Α Πによる昇圧作用を抑制することは、高血圧症等の疾病に対し極めて有効であると考えられており、従来より抗 A Π活性を有する化合物の合成研究が種々試みられてきた。

従来知られている抗 Α Π活性を有する化合物としては、例えば欧州公開特許公報 2 5 3 , 3 1 0号に記載の 1ーァラルキルイミダゾール誘導体（代表的な化合物： D u p 7 5 3 (後記表 1に引用））等が挙げられる。発明の開示

本発明者等は、種々の化合物を創製し、スクリーニングを進めてきた結果、下記一般式（ I ) で彔されるテトラヒドロベンズァゾ一ル誘導体及びその塩が上記公知化合物と比較して抗アンジォテンシン Π活性に基く傻れた抗高血圧症作用を有することを知見して、本発明を完成させるに至った,

(式中、

R ¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を、

R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルポキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノカルボニルノ R⁶

基（― 、式 — CON _R7 で示される基（式中、 R 6、 R 7

は同一又は異つて水素原子、低級アルキル基又は窒素原子と一体となって 4〜6員璟を形成する基を意味する。）又は式 - R⁸

で示される基（式中、 R⁸は水素原子または低級アルキル基を意味する。）を、 R³、 R⁴は同一又は異つて水素原子、水酸基または一体となってカルボニル酸素を、 R⁵は式で示されるテトラゾ

リル基（式中、 R⁹は水素原子またはァラルキル基を意味する。）を、 Xは N又は式 C R ^{1 Q}で示される基'（式中、 R ^{1 Q}は水素原子又は低級ァルキル基を意味する。）を夫々意味する。）

すなわち、本発明の目的は上記一般式（I ) で示されるテトラヒドロべンズァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、上記誘導体又はその塩と製薬学的に許容可能な担体からなる薬剤組成物を提供することにある。

本発明の更にもう一つの目的は、上記誘導体又はその塩の製造法を提供することにある。

以下上記一般式（ I ) の化合物につき詳述する。

本明細書中、『低級』なる語は、炭素数 1〜6個の直鎖状または , 皮状の炭化水素鎖を意味すろ。

従って、『低級アルキル基』としては、具体的には例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t -ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルぺンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチル:： - ル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1， 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロピル基、 1 ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。

また、『アルキル基』としては、炭素数が 1〜2 0個の直鎖又は分枝状のものが好適であり、具体的には上記 Γ低級アルキル基』の具体例に加えて、さらにへプチル基、 5—メチルへキシル基、ォクチル基、 6—メチルヘプチル基、ノニル基、 7—メチルォクチル基、デシル基、 8—メチルノニル基ゥンデシル基、 9一メチルデシル基、ドデシル基、 1 0—メチルゥンデシル基、トリデシル基、 1 1 ーメチルドデシル基、テトラデシル基、 1 2—メチルトリデシル基、ペンタデシル基、 1 3—メチルテトラデシル基、へキサデシル基、 1 4ーメチルペンタデシル基、ヘプタデシル基、 1 5—メチルへキサデシル基、ォクタデシル基、 1 6—メチルヘプタデシル基、ノナデシル基、 1 7—メチルォクタデシル基、アイコシル基、 1 8—メチルノナデシル基等が挙げられる。

『シクロアルキル低級アルキル基』とは、上記低級アルキル基の任意の位置にシクロアルキル基が置換したものである。ここに『シクロアルキル基』とは、炭素数 3〜 7個の単環炭化水素から導れる基を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。

また『ヒドロキシ低級アルキル基』とは、上記の『低級アルキル基』の任意の水素原子が水酸基で置換された基を意味し、具体的には、ヒドロキシメチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 1 ーヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシブチル基、 3—ヒドロキシブチル基、 4ーヒドロキシプチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基等が挙げられる。

『低級アルコキシカルボニル基』の代表的なものとしては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t— ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基、イソペンチルォキシカルボニル基、ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t 一ペンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。

『低級アルコキシカルボ二ル底級アルキル基』とは、上記『低級アルキル基』に上記『低級アルコキシカルボニル基』が置換したものを意味する。また『ァラルキル基』とは、上記『低級アルキル基』の任意の水素原子が 1〜3個のァリール基で置換された基を意味する。ここにァリール基としては、フヱニル基、トリル基等が挙げられる。

,R⁶

また前記の式 - ^C0N _D- において、 R⁶と R⁷によって構成される『窒素原子と一体となって 4〜6員環を形成する基』とは、具体

/ — N ~~ , ヽ

的には、ァゼチジニル基 I I )、ピロリジニル基

^N 、ピペリジニル基 ( A 等を意味する

また本発明化合物には二重結合が存在し、また置換基の種類によつては不¾ 素原子を含む場合もある。従って本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体など各種の異性体の混合物や単離されたものが含まれる。

本発明化合物（ I ) は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、醉酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性ァミノ酸との酸付加塩、ナ，リウム、カリウム、マグネシウム、カルシゥ . アルミニウムなど無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミンなどの有機塩基、リジン、オル二手ンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。

製造法本発明化合物及びその塩はその基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法を例示する。

ェ

(la) (lb)

(式中、 R R²、 R³、 R⁴及び Xは前記の意味を有し、 R⁹' はァラルキル基を意味し、 R^e" は水素原子を意味し、 Yはハロゲン原子を意味する。）

本発明の化合物のうち、式（I a) で示される化合物は、一般式 (I) で表わされるテトラヒドロべンズァゾール誘導体と、一般式 (m)で示されるビフエニルメチルハライド誘導体とを適当な溶媒中で室温乃至加温下で反応させるとにより製造することができる（第 —工程）。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、アセトン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（DMF) 、テトラヒドロフラン（T H F ) 、ジォキサン、エーテル、ジメチルスルホキシド等が適宜用いられる。反応を促進させる為に、たとえば炭酸力リウム、ナトリウムヒドリド、金属ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシドの如き塩基を添加することが好ましい。

また、本発明の化合物のうち、 R⁹" が水素原子である化合物（l b ) は、 R⁹ ' がァラルキル基である化合物（I a ) を接触還元、液安還元の様な還元反応もしくは酸で処理することによって得ることができる（第二工程）。酸としては、たとえば齚酸、トリフルォロ酢酸、トリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、 H B r —酢酸等が用いられる。この反応は、通常メタノール、エタノール、アセトン等の有機溶媒中、あるいは蒸留水中で、室温乃至加温下（還流下）で行われる。

本発明化合物中には種々の置換基を有する目的化合物が含まれており、これらはその種類に応じた置換基を更に変更することによ製造することができる。 R²〜R⁴の置換基の変換については詳述しないが、以下の様な慣用法を用いて実施することができる。

a ) 本発明化合物中、ヒドロキシ低級アルキル基を有する目的化合物は、低級アルコキシカルボ二ル基を有する目的化合物から公知のエステルの還反応により、あるいはカルボキシル基を有する目的化合物から公知のカルボン酸の還元反応により製造することができる。

b ) 本発明化合物中、カルボキシル基を有する目的化合物は、

低級アルコキシカルボ二ル基を有する目的化合物から公知のェステルの加水分解反応により製造することができる。 c ) 本発明化合物中、モルホリノカルボニル基、式 - で

示される基（式中、 R⁶、 R⁷は前記の意味を有する。）又は式 CON^N-Reで示される基（式中、 R⁸は前記の意味を有する。 ) を有する目的化合物は、カルボキシル基を有する目的化合物から公知のアミド結合形成反応により製造することができる。産業上の利用可能性

ΑΠは細胞膜上の ΑΠ受容体を刺激することにより、血管収縮、ひいては血圧上昇を引き起こす。

本発明の化合物は、 ΑΠ拮抗作用を有するから、 Allの生理作用に起因する種々の疾患（高血圧症、慢性心不全、糖尿病性腎症の早期腎症（尿微量アルブミン）、慢性糸球体腎炎の尿蛋白等）の治療又は抑制に有用である。また、本発明の化合物は、レニンゃ AC Eを介さないで生成した ΑΠに対しても拮抗作用を示すから、 AC E阻害薬やレニン拮抗薬に比べてより広い降圧スぺクトラムが期待できる。本発明の化合物の ΑΠ受容体遮断作用の効力は、摘出ゥサギ大動脈の All収縮に対する拮抗作用（in vitro) および脊髄破壊ラットの All昇圧反応に対する抑制作用（in vivo) より検討した。

I n v i t r o :

ゥサギの大動脈を摘出し、ラセン条片標本を作製し、 Krebs -Henseleit 液中に懸垂した。本ラセン条片標本は、 Krebs - Henseleit液中への Allの添加により用量依存的な収縮を起こす。 All受容体に対し遮断作用を有する薬物は、この Allによる収縮の用量作用曲線を高濃度側に移動させることから、被験薬添加前と添加後の用量作用曲線移動幅を計算した。 All受容体遮断活性の効力は p A 2値（用量作用曲線を 2倍高濃度側に移動させるのに必要な遮断薬の濃度の負対数値）で表記した。

I n v i o :

ラットを人工呼吸下に脊髄を破壊し、動脈および静脈に力ニューレを挿入しそれぞれ血圧測定および薬物投与に用いた。本脊髄破壊ラットは All (1 00 n g/k g/m i n) の静脈内持続投与により 50〜7 OmmHgの持続的な血圧上昇を示す。 All受容体に対し遮断作用を有する薬物は、この ΑΠによる持続的な血圧上昇を用量依存的に抑制することから、被験薬投与後の血圧の下降幅より All拮抗作用を検討した。 All受容体遮断作用の効力は、 I C₃。値（All投与後の血圧を 3 OmmH g下降させる用量）で表示した。

以下表 1に上記実験により得られた結果を示す。

表 1. 本発明化合物の All受容体遮断作用

In vitro In vivo

(pA2値） (ICgo>nmHg(mg/kg, iv))

Dup 753

/EP253310 \

8. 2 0. 1

実施例 89E

記載の化合物ノ

実施例 5 1 8. 23 0. 06

(本発明化合物）

実施例 52

8. '76 0. 053

(本発明化合物）

実施例 48

8. 14 0. 07

(本発明化合物）上記結果より、本発明化合物は、対照化合物と比較して特に in vivo において優れた作用を示すことが知見された。

一般式で（I ) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体ゃ陚形剤、その他の添加剤を用いて調製される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。

投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人 1日当り 1 0〜 1 0 O m g程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与する。

(実施例）

以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

なお、本発明原料化合物には新規な物質も含まれており、その製法を参考例に示す。

また、原料化合物の製法及び本発明化合物の製法を一連で処理したものについては実施例に合わせて記載する。

参考例 1

3, 4—ジァミノ安息香酸 25 g、吉草酸 26. 8 mlを濃塩酸 75ml中で、 2日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルェンを加え、更に減圧濃縮した。これをメタノール 1 50mlに溶解し、濃硫酸 5 m 1を加え、 1晚加熱還流した。冷後、炭酸水素ナトリウムにより中和し、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル= 50 : 1) にて精製し、メチル 2—プチルベンズィミダゾ一ルー 5—又は一 6—カルボキシレート 33 g を固形物として得た。

'H-NMR (CDC 1₃) ：

δ P P m) 8. 26 ( 1 H, d) ,

7. 93 ( 1 H, d d) ,

7. 52 ( 1 H, d) ,

3. 90 (3 H, s) ,

2. 97 (3 H, t ) ,

1. 20 - 2. 00 (4 H， m) ,

0. 84 (3 H, t )

マススぺクトル（E I) ： m/ z 232 (M⁺) 参考例 2

η—酪酸 2 1. 1 8 gおよびオルトフエ二レンジアミン 20 gをポリリン酸 70 g中 1 40°Cに加熱し、 2時間撹拌した。反応液を氷水に加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥させると、融点 1 54 1 56°Cを示す 2—プロピルべンズイミダゾール 30. 0 gが得られた。

マススペクトル（E I) ： m/z 1 60 (M+)

同様にして以下の化合物を得た。

参考例 3.

2 チルベンズィミダゾール

融点： 1 69 - 1 7 1 °C

マススペクトル（E I) ： m/ z 1 45 (M⁺ - 1 )

参考例 4.

2一ブチルベンズィミダゾール

マススぺクトル（E I) ： m/z 1 74 (M+) 参考例 5

2—シク口へキシルメチルベンズィミダゾール融点： 2 3 2 - 2 3 4 °C

マススペクトル（E I ) ： mZ z 2 1 4 (M+) 参考例 6.

2 — （2—メチルプロピル）ベンズイミダゾール融点： 1 6 7 - 1 7 1で

マススペクトル（Ε Ι ) ： m/ z 1 7 4 (M+) 参考例 7.

2一ペンチルベンズィミダゾール

融点： 1 6 1 - 1 6 3 °C

マススペクトル（E I ) ： m/ z 1 8 8 (M⁺) 参考例 8.

H3(CH 8

2一ノニルベンズィミダゾール

融点： 1 2 2 - 1 2 4 °C

マススペクトル（E I ) ： / z 2 4 4 (M+) 参考例 9.

メチル 2—ブチルベンズィミダゾールー 5—又は一 6—カルボキシレート 27. 32 gの醉酸 550ml溶液に、濃硫酸 10. 96 g, 10%パラジウム炭素 6. 83 gを加え、 60 k gZcm²、 80。C にて 1 4時間接触還元した。触媒を濾取後、濾液を濃縮した。これに水を加え炭酸水素ナトリウムにより中和後、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、メチル 2—ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール— 5—又は一 6—カルボキシレートを粗固形物として、定量的に得た。このものを更に精製することなしに次の反応に使用した。

1 H一 NMR ( C D C 1₃ ) ：

δ (p m) 3. 68 (3 H, s ) ,

2. 50 - 2. 90 (7 H, m) , 0. 86 (3 H, t )

マススペクトル（E I) ： m/ z 236 (M+)

同様にして以下の化合物を得た。

参考例 1 0.

2—プロピル— 4, 5, 6， 7—テトラヒドロベンズイミダゾール

融点： 180 8 1 °C マススペクトル（E I ) ： m/z 1 64 (M⁺)

参考例 1 1.

2—ェチルー 4, 5, 6 7—テトラヒドロべンズィダゾール融点： 1 96 - 1 97 °C

マススペクトル（E I) ： mZz 1 50 (M+)

参考例 1 2.

2—ブチルー 4, 5, 6, 7— トラヒドロべンズィミダゾール融点： 1 4 1一 1 43 C

マススペクトル（E I ) ： mZz 1 78 (M+)

参考例 1 3.

2—シクロへキシルメチルー 4 5 6 7—テトヒトロベンズィミダゾール

融点： 275 - 276 °C

マススペクトル（E I ) ： m/ z 2 1 8 (M+)

参考例 1 4.

2— （2—メチルプロピル）一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾール ^!H-NMR (C D C 1₃) ：

6 (p p m) 2. 4 6 - 2. 8 5 (6 H， m) ，

2. 0 5 - 2. 3 5 ( 1 H, m) ，

1. 6 8 - 1. 9 2 (4 H, m) ,

0. 9 3 (6 H, d) .

マススペクトル（G C— MS) ： m/ z 1 7 8 (M⁺) 参考例 1 5.

2—ペンチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール

'H-NMR (CDC 1₃) ：

δ (p pm) 2. 4 0 - 2. 9 0 (6 H， m) ，

1. 5 3 - 1. 8 8 (6 H, m) ,

1. 0 5 - 1. 4 0 (4 H, m) ，

0. 8 2 (3 H, t )

マススペクトル（E I) ： m/ z 1 9 2 (M+)

参考例 1 6.

CH₃(CH₂ 2)ノ 8

2—ノニルー 4, 5, 6, ' ーテトラヒドロべンズィミダゾール ^-NMR (C D C 1₃) ：

δ (p p m) 2. 40 - 2 7 8 (6 H, m) ,

1. 5 5 - 1 9 0 (6 H, m) , 1. 1 6 - 1 4 0 ( 1 2 H, m) , 0. 7 4 - 0 9 8 (3 Η, m) マススペクトル（G C— MS) ： m/z 24 8 (M+) 参考例 1 7

2—メチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール - NMR (CDC 1₃) ：

δ (p pm) 8. 89 (1 Η, b s) ,

2. 30 - 2. 70 (4 H, m) ,

2. 36 (3 H， s) ,

1. 60 - 2. 00 (4 H， m) .

マススペクトル（G C— MS) ： ΤΏ./ z 1 36 (M⁺) 参考例 18.

4 , 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール

'H-NMR (CDC 1₃) ：

δ ( p p m) 9 69 ( 1 H, b s ) ,

7 47 ( 1 H， s ) ,

2 40 - 2. 80 (4 Η, m) ,

1 60 - 2. 00 ( 4 Η, m)

マススぺクトル（GC MS) : m/z 1 22 (M+) 参考例 1 9.

ェチル 2—ェチルー 4, 5， 6, 7—テトドロべンズィミダゾールー 5—又は一 6—カルボキシレート

融点： 1 70 - 17 1 °C マススペクトル（GD— MS) ： m/ z 2 22 (M⁺)

参考例 20.

COOCHg

メチル 4， 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 5 —又は一 6—カルボキシレート

融点： 1 38 - 1 3 9 °C

マススペクトル（E I) ： mZz 1 80 (M+)

参考例 2 1.

アルゴン気流中、 L i A 1 H₄4. 0 g乾燥テトラヒドロフラン 1 50 m 1中の懸濁液にメチル 4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンズィミダゾールー 5—又は一 6—カルボキシレート 1 2. 0 の乾燥テトラヒドロフラン 1 50m l中の溶液を滴下した。滴下終了後 2時間加熱還流し、反応液に齚酸ェチル 20ml、続いて水 2 Oml を注意深く加え、更に 1時間加熱還流後無水硫酸ナトリゥムを加え、不溶物を濾去した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール中の塩酸で処理し、エタノール一エーテルで再結晶すると、融点 137— 138 °Cを示す 5—又は 6—ヒドロキシメチルー 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール 1 0. 6 gが得られた。

参考例 22.

a)

(式中、 T rはトリフヱニルメチル基を意味する。以下、同様） 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 2 gのジメチルホルムァミド 40 m 1溶液に氷冷下で、トリェチルァミン 3. 42m l さらにトリフユニルチルクロリド 6. 8 5 gを加え、室温にて 1 晚撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 ： 1 ) にて精製後、ジイソプロピルエーテルにより結晶化させ、 1一トリフエ二ルメチルー 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 3. ^ 6 7 gを固形物として得た。

'H - NMR (C D C 1₃) ：

δ (p p m) 7. 0 0 - 7. 4 0 ( 1 6 H, m)

2. 5 0 - 2. 7 0 (2 H, m) ,

1. 3 0 - 2. 0 0 (6 H, m)

マススペクトル（FAB) ： m/ z 3 6 5 (M+ + 1 ) b)

1 一トリフヱニルメチルー 4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 2 gのテトラヒドロフラン 6 0 m l溶液に氷冷下で、 n—ブチルリチウムの 1. 5 8 Mへキサン溶液 3. 8 2 m 1を滴下し、室温にて 1時間 3 0分撹拌後、氷冷下にてクロ口炭酸ェチル 0. 5 8 m l を滴下し、室温にて 2時間撹拌した。これに氷冷下で水を加え、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製し、ェチル 1 一トリフエ二ルメチルー 4, 5 , 6 , 7—テトラヒドロベンズイミダゾールー 2 —カルボキシレート 5 3 3 m gを固形物として得た。 — NMR (C D C 1₃) ：

δ (p pm) 7. 1 0 7. 4 0 ( 1 5 H， m) ,

3. 6 8 (2 H, q) ,

2. 5 0 - 2. 8 0 (2 H, m) ，

1. 3 0 - 1. 8 0 (6 H, m) ，

1. 1 6 (3 H, t )

ェチル 1一トリフヱニルメチルー 4， 5， 6， 7—テトラヒド口べンズイミダゾールー 2—カルボキシレート 42 7mgの 5 %酢酸一エタノール 1 0m l溶液を 3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール 5 0 ： 1 ) にて精製し、ェチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 2—カルボキシレート 1 4 9m gを固形物として得た。

XH - NMR (C D C ") ：

δ (p pm) 4. 1 (2 H, q) ,

2. 5 0 - 2. 8 0 (4 H， m) ,

1. 7 0 - 2. 0 0 (4 H, m) ,

1. 4 0 (3 H, t )

マススペクトル（G C— MS) ： m/ z 1 9 4 (M⁺) 参考例 23

トリクロロァセチルクロリド 1 2. 3 gのエーテル溶液 4 0m l 中に 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインドール 8. 0 gのエーテル溶液 40 m 1を 8でにて 35分かけて滴下した後、 3時間加熱還流した。冷却後、反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテル層を分離した。水層をエーテル 2 Om lで 2回抽出した後、先のエーテル層とあわせ無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去したところ途中で結晶が析出したので濾取し、冷エーテルで洗浄することにより、 2— トリクロロアセチルー 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロインドール 9. l gを得た。このうち 4. 3 gをナトリウム 38 Omgを含むエタノール 40 m 1中に加え、室温下 3 0 分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をエタノール Zn —へキサンで再結晶し、ェチル 4， 5， 6， 7—テトラヒドロインドール— 2—カルボキシレート 2. 5 gを得た。

融点： 1 09 - 1 1 0 °C

マススペクトル（G C— MS) ： m/z 1 93 (M+)

参考例 24.

(a)

COOH

メチル 2—，チルー 4, 5， 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾールー 5—又は一 6—カルボキシレート 1 0. 0 gを 3 N塩酸 1 0 Om 1中、 2 0時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣をエタノール—エーテルで再結晶すると、 2—プチルー 4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンズイミダゾールー 5—又は— 6—力ルボン酸塩酸塩 1 1. 07 gが得られた。

マススぺクトル（E I ) ： in, 222 (M+、ベースとして） (b)

2—ブチルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール一 5—又は一 6—力ルボン酸塩酸塩 2. 0 gを塩化チォニル 30ml 中 65 °Cで 1時間撹拌したあと、過剰の塩化チォニルを減圧留去し、残渣に塩化メチレン 30m 1を加え懸濁液として、モルホリン 3 g の塩化メチレン溶液 30mlに氷冷下滴下した。室温に戻して 1時間撹拌した後、反応液を 10 %炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、塩化メチレンーメチルアルコール混合溶媒を展開溶媒としてシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製すると、泡状の 2—プチルー 5—又は一 6—モルホリノカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾール 0. 85 gが得られた。

マススペクトル（E I) ： m/z 291 (M+) , 249, 177 同様にして以下の化合物を得た。

参考例 25.

2一プチルー 5—又は一 6—ジメチルァミノカルボ二ルー 4， 5, 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

マススぺクトル（E I ) ： m/z 249 (M+) , 207, ] 77 参考例 26

CONHCH₂CH₂CH,

2—プチルー 5—又は一 6—プロピルァミノカルボ二ルー 4, 5 6， 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

マススぺクトノレ（E I ) ： m/z 263 (M+) , 22 1， 1 7 参考例 27.

CON

一 N - CH₃

2—ブチルー 5—又は一 6— （4ーメチルビペラジノ）カルボ. ルー 4, 5， 6, 7—テトラヒドロべンズイミダゾール

マススぺクトル（E I) ： m/z 304 (M+) , 262, 234,

1 77

参考例 28.

4一又は 7—メチルー 2一プロピル一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロべンズィミダゾール

マススペクトル（E I) m/ z 1 78 (M+)

参考例 29.

(a)

ェタノール 2 0 0 m l中の 3—二トロフタル酸 5 0 gに、氷冷下で 1時間塩化水素ガスを吹き込んだ後に、 3時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ベンゼンより再結晶して、ェチル 2—カルボキシー 3—二トロべンゾエート 4 1 · 0 g を結晶として得た。

マススペクトル（E I ) ： / z 2 3 9 (M+)

^-NMR (CD C 1₃) ：

δ p p mj 8. 7 9 ( 1 Η, s ) ,

8. 3 9 (2 Η, d) ,

7. 7 2 ( 1 Η, d d)

4. 5 0 (2 Η, q) ,

1. 4 5 (3 Η, t )

(b) 3

ェチル 2—カルボキシー 3—二トロべンゾエート 4 1 gの塩化チォニル 1 2 0m l溶液を、 1時間加熱還流後、濃縮した。これをアセトン 20 Omlに溶解し、氷冷下でアジ化ナトリウム 22. 29 g の 1 2 0 m 1水溶液を滴下し、室温で激しく撹拌後、水 40 0 m 1 を加え、不溶物を分取した。これを、醉酸 1 50mlおよび水 50ml 混合溶媒に溶解し、撹拌下徐々に加熱し、発砲終了後、さらに 1 0 分間 8 5 ^eCで撹拌した。冷後、水 3 0 0 m lを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して、ェチル 3—二トロアントラニレート 3 3. 7 gを粗結晶として'得た。このものを、さらに精製することなしに、次の反応に使用した。

マススペクトル（GC) ： m/ z 2 1 0 (M⁺) Ή— NMR (C D C 1₃)

δ ( p p m) 8. 1一 8. 5 ( 2 H， m)

6. 6 4 ( 1 H, t ) ,

4. 3 8 (2 H, q) ,

1. 4 1 (3 H， t )

( c )

ェチル 3—二トロアントラニレート 1. O gのエタノール 2 0m l 溶液に、 1 0 %パラジウム一炭素 5 Omgを加え、常圧接触還元後、触媒を濂過し、濾液を濃縮した。これに、酪酸 6 2 9 m gおよびポリリン酸 1 0 gを加え、 1 4 0 °Cで 3 0分間撹拌後、氷水中に注いだ。これを、炭酸水素ナトリウムで p H 8とし、クロ口ホルムで抽出して、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製して、ェチル 2 —プロピルべンズィミダゾ一ルー 4一又は一 7—カルボキシレート 3 9 1 m gを結晶として得た。

マススペクトル（E I ) ： m/ z 2 3 2 (M+)

XH - NMR (C D C 1₃) ：

6 (p pm) 7. 8 - 8. 0 (2 H, m) ,

7. 1 — 7. 4 ( 1 H， m) ,

4. 4 5 ( 2 H, q) ,

2. 9 3 ( 2 H, t ) ,

1. 7 - 2. 2 ( 2 H, m) ,

1. 4 4 ( 3 H， t ) ,

1. 0 4 (3 H, t ) (d) 同様にして以下の化合物を得た,

ェチル 2—プロピル一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロべンズィダゾールー 4一又は一 7—カルボキシレート

マススペクトル（F A B) ： / z 2 3 7 (M⁺ + 1 )

^!H - NMR (C D C 1₃) ：

δ ( p p m) 8. 4 9 ( 1 H, s ) ，

4. 1 8 (2 H, q) ,

3. 5 - 3. 8 ( 1 H, m)

2. 4 - 2. 8 (4 H, m)

1. 5 - 2. 2 (6 H， m)

1. 2 7 (3 H, t ) ,

0. 9 7 (3 H, t )

実施例 1

アルゴン雰囲気下、メチル 2—プチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンズィミダゾールー 5—又は一 6—カルボキシレート 0. 5 0 gのジメチルホルムアミド 3 m 1溶液に室温にてボタシゥム t—ブトキサイド 0. 24 gを加え、同条件にて 1 5分間撹拌後、 N— トリフヱニルメチルー 5— [2— (4 ' ーブロモメチルビフエ二リル） ] — 1 H—テトラゾール 1. 30 gのジメチルホルムアミド 5 m 1溶液を滴下し、 5 0^eCにて 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 50 ： 1 ) にて精製し、メチル 2—プチル— 1一 [ [2' 一（N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾール— 5—ィル）ビフエ二ルー 4一イノ ύ] メチル] 一 4， 5, 6, 7 - トラヒドロ— 1 Η—べンズィミダゾールー 5—カルボキシレート及び— 6—カルボキシレー卜の混合物 0. 68 gを固形物として得た。 ^lR- NMR (CD C 1₃) ：

δ (p pm) 6. 7 2 - 7. 9 3 (2 3 H, m) ,

4. 7 8 - 4. 8 9 (2 H, m) ,

c a. 3. 7 (3 H, s) ，

1. 2 6 - 1. 3 3 (2 H, m) ,

0. 83 - 0. 8 8 (3 H, m)

マススペクトル（FAB) ： m/ z 7 1 3 (M⁺ + 1 )

実施例 1と同様にして以下の実施例 2〜1 8の化合物を製造した実施例 2

2一プロピル一 1一 [ [2 ' — （N—トリフヱニルメチル 1 H

—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

油状物

マススペクトル（F A B) ： mZz 6 4 1 (M⁺ + 1 )

実施例 3

CH,CH,

2—ェチルー 1 一 [ [2' — （Ν—トリフヱニルメチル— 1 Η— テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6 , 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

融点： 1 6 9— 1 7 0。C マススペクトル（FAB) ： mZz 627 (M⁺ + 1 ) 実施例 4

CHoCHoCHo

2—ブチルー 1— [ [2' — （N—トリフヱニルメチルー 1 H テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

油状物

マススペクトル（FAB) ： m/z 655 (M+ + 1 ) 実施例 5

2—シク口へキシルメチルー 1一 [ [2' — （N—トリフェニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフェニルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾ一ル

油状物

マススペクトル（FAB) ： m/ z 695 (M⁺ + 1 ) 実施例 6

2 - (2—メチルプロピル）一 1 — [ [2' 一 (N—トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル ] — 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

'H-NMR (CD C 1₃) ：

δ ρ ρ πυ 6 7 2 - 7. 9 6 (2 3 Η, m) ,

4 8 9 (2 Η， s ) ,

2 4 7 - 2. 6 5 (4 Η, m) ,

2 1 6 - 2. 2 5 (2 Η, m) ,

1 6 0 - 1. 8 0 (4 Η, m) ,

1 2 2— 1. 3 0 ( 1 Η, m) ,

0 9 2 (6 Η, d)

マススペクトル（FAB) ： mZz 6 5 6 (M+ + 1 ) 実施例 7

2—ペンチルー 1一 [ [2' — （N—トリフヱニルメチル 1 H ーテトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 4, 5， 6 , 7—テトラヒドロー 1 H-ベンズイミダゾール

'Ή.- NMR (C D C 1₃) ： δ ( ρ p m) 6. 7 6 - 8. 0 8 (2 3 H, m)

4. 8 5 (2 H, m) ,

2. 8 7 - 2. 9 5 (4 H， m) ,

2. 4 5 - 2. 6 1 (2 H, m)

2. 1 6 - 2. 2 2 (2 H, m) , 1. 6 0 - 1. 8 0 (4 H, m) , 1. 1 6 - 1. 3 2 (4 H, m) ，

0. 8 0 - 0. 8 8 (3 H， m) マススぺクトル（FAB) m/ z 6 6 9 (M+ + 1 ) 実施例 8

2—ノ二ルー 1 一 [ [2' — （N—トリフエニルメチル— 1 H テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] — 4 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

- NMR (C D C 1₃) ：

δ (p pm) 6. 7 2 - 7. 9 6 (2 3 H, m) ,

4. 8 5 (2 H, s) ,

2. 9 2 - 3. 0 0 ( 1 H, m) ， 2. 4 5 - 2. 6 8 (4 H, m) , 2. 1 7 - 2. 2 8 (2 H， m) ， 1. 6 0 - 1. 8 4 (4 H, m) , 1. 1 6 - 1. 4 0 ( 1 2 H, m) , 0. 8 7 '( 3 H , t )

マススぺクトノレ（FAB) ： mノ z 7 2 5 (M⁺ + 1 ) 実施例 9

2―メチルー 4—ォキソ一 1一 [ [2ノ一（N—トリフェニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6， 7 -テトラヒドロー 1 H—インドール

融点： 1 54― 1 56°C

マススペクトル（FAB) ： / z 626 (M⁺ + 1 ) 実施例 1 0 Tr

3—ェチルー 2—メチルー 4一ォキソ一 1一 [ [2' — （Ν— トリフェニルメチルー 1 Η—テトラゾールー 5—ィル）ビフェニルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—インドール

融点： 1 96 - 1 98。C

マススペクトル（FAB) ： m/ z 653 (M⁺)

実施例 1 1

2—メチルー 1一 [ [2' — （N—トリフェニルメチルー 1 H テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

^XH - NMR (C D C 1₃) ：

δ ^ ρ p m 6. 6 0 - 8. 00 (23 H, m)

4. 80 (2 H, s ) ，

2. 40 - 2. 70 (2 H, m) ，

2. 20 (3 H, s ) ,

1. 60 - 1. 90 (6 H, m)

マススぺクトル（FAB) mZz 6 1 3 (M+ + 1 ) 実施例 1 2

1 一 [ [2' 一（N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6， 7 - テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール

'Η - NMR (C D C 1 a ) ：

δ (p pm) 6. 80 - 8. 00 (24 H, m) ,

4. 86 (2 H, s) ,

1. 60 - 2. 70 (8 H, m)

マススペクトル（FAB) ： mZz 599 (M⁺ + 1 ) 実施例 1 3 6位）

ェチル 2—ェチルー 1一 [ [2 ' — （Ν—トリフヱニルメチル一 1 Η—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロ— 1 Η—べンズイミダゾールー 5 一および一 6—カルボキシレートの混合物

マススペクトル（FAB) ： / z 6 9 9 (M+ + 1 ) 実施例 1 4 6位）

メチル 1 一 [ [2 ' — （N—トリフエニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロー 1 H—ベンズイミダゾールー 5—および一 6一カルボキシレートの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/z 6 5 7 (M+ + 1 ) 実施例 1 5

5—および 6—ヒドロキシメチルー 1一 [ [2' — （N— トリフェニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ— 1 H—べンズィミダゾールの混合物

マススペクトル（FAB) ： mZz 629 (M+ + 1 ) 実施例 1 6

ェチル 1一 [ [2' — （N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールー 2—カルボキシレート

マススペクトル（FAB) ： m/ z 67 1 (M+ + 1 ) 実施例 1

ェチル 3—メチルー 4一ォキソ一 1一 [ [2' 一 (N— トリフェニルメチル— 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—インドールー 2—カルボキシレート

'H-NMR (CD C 1₃) ：

δ p m 6. 7 8 - 7. 9 3 (2 3 H, m) ,

5. 5 0 (2 H, s ) ,

4. 2 3 (2 H, q) ,

2. 7 0 (3 H, s) ,

2. 46 - 2. 5 3 (2 Η， m) ,

2. 3 2 - 2. 4 0 (2 Η， m) ,

1. 8 8 - 2. 0 0 (2 Η， m) ，

1. 2 8 (3 Η, t )

マススぺクトル（FAB) / ζ 6 9 6 (Μ+— 1 ) 実施例 1 8

ェチル 1一 [ [2' — （N— トリフヱニルメチル— 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] — 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—インドールー 2—カルボキシレート融点： 1 47— 1 49^eC

マススペクトル（FAB) ： m/ z 670 (M+ + 1 ) 実施例 1 9

6位）

メチル 2—ブチルー 1 一 [ [2' — （N— トリフヱニルメチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール—および一 6—カルボキシレートの混合物 0. 66 gの 5%鲊酸ーメタノール 1 Om 1溶液を 3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) にて精製し、メチル 2—プチルー 1一 [ [2' — (1 H ーテトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] — 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールー 5—および一 6—カルボキシレー卜の混合物 0. 42 gを固形物として得た。 ^JH - NMR (CD C 1₃)

δ (ρ p m) 6. 6 1 - 7. 8 3 (8 H, m) ，

4. 9 0 - 5. 0 2 ( 2 H, m) ，

3. 6 7 (3 H s)

1. 2 4 - 1. 5 3 (4 H, m) ,

0. 8 3 - 0. 8 8 (3 H, m)

マススペクトル（FAB) ： m/ z 4 7 1 (M+ + 1 ) 同様にして以下の化合物を得た。

実施例 2 0

2—ェチルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6 7—テトラヒドロ一 1 H—べンズィミダゾール

融点： 1 6 1 — 1 6 2 °C

マススペクトル（E I ) ： m/ z 3 8 4 (M+)

元素分析.値（C₂₃H₂₄N₆ · 1 /5 CH₃C OOHとして）

C (%) H (%) N (%) 計算値 7 0. 8 8 6. 3 0 2 1. 1 9 実測値 7 0. 6 7 6. 2 1 2 1. 4 9 実施例 2 1 IQ

2—プロピル一 1 — [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロ一 1 H—べンズィミダゾール

融点： 2 3 1 - 2 3 2 °C

マススペクトル（E I ) ： m/ z 3 9 8 (M+)

元素分析値（C₂₄H₂₆N₆として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 7 2. 3 4 6. 5 8 2 1. 0 9 実測値 7 2. 1 7 6. 5 6 2 1. 0 4 実施例 2 2

2—プチルー 1 一 [ [2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5 ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5 , 6 , 7—テトヒドロ一 1 H—ベンズィミダゾール

融点： 2 0 8 - 2 0 9 C

マススぺクトル（E I ) ： m/ z 4 1 2 (M+)

元素分析値（C₂₅H₂₈N₆として）

C (%) H (%) N (%)

計算値 7 2. 7 9 6. 8 4 2 0. 3 7 実測値 7 2. 6 7 6. 9 3 2 0. 5 3 実施例 23

2一シクロへキシルメチルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7 ーテトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾール

融点： 2 1 7— 2 18。C

マススぺクトル（E I ) ： m/ z 452 (M+)

元素分析値（C₂₈H₃₂N₆ · 0. 1 CH として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 74. 31 7. 1 3 18. 57 実測値 74. 16 7. 13 18. 7 1 実施例 24

2一ペンチルー 1一 [ [2' — （1H—テトラゾールー 5 ィル） 'フエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトヒドロ 1 H—べンズィミダゾール

融点： 1 97— 200°C

マススペクトル（FAB) ： m/z 427 ( ⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₆H₃。N₆ · 0. 1 H₂0として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 72. 89 7. 1 1 1 9. 62 実測値 72. 7 1 7. 1 1 1 9. 6 6 実施例 25

(レ !!3)2

2 - ( 2—メチルプロピル）一 1一 [ [ 2 ' ― ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6， 7 ーテトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾール

融点： 249 - 25 1。C

マススペクトル（FAB) ： m/z 4 1 3 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₅H₂₈N₆ · 0. 2 H₂0< して）

C (%) H (%) N (%) 計算値 72. 1 5 6. 88 20. 2 0 実測値 72. 03 6. 84 20. 22 実施例 26

2—ノニルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5 ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトヒドロ一 1 Η—べンズィミダゾール

融点： 1 96 - 1 9 8°C マススペクトル（FAB) ： m/ z 4 8 3 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₃。H₃₈N₆として）

C (%) H (%) N ( )

計算値 7 4. 6 5 7. 9 4 1 7. 1 実測値 7 4. 6 0 8. 0 4 1 7. 44 実施例 2 7

2ーメチルー 4一ォキソ一 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7 - テトラヒドロー 1 H—インドール

融点： 2 28 - 2 3 0 °C

マススぺクトル（FAB) m/z 3 8 4 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₂₃H₂₁N₅。 0. 1 H₂0として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 7 1. 7 0 5. 5 5 1 8. 1 8 実測値 7 1. 6 1 5. 5 9 1 8. 2 6 実施例 2 8

2—メチル— 1一 [ [ 2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ ― 1 H—べンズィミダゾール

融点： 2 4 4^eC

マススペクトル（FAB) ： / z 3 7 1 (M⁺ + 1 ) 実施例 2 9

1一 [ [2' — （ 1 Η—テトラルー 5—ィル）ビフエ .ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H ベンズィミダゾール

融点： 2 7 1 °C

マススぺクトル（FAB) ： TO./ z 3 5 7 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₁H₂。N₆ · 0. 5H₂0として）

C (%) H (%) N {%) 計算値 6 9. 0 2 5. 7 9 2 3. 0 0 実測値 6 8. 7 7 5. 6 9 2 2. 8 6 実施例 3 0

メチル 1一 [ [2' — （ 1 H'—テトラゾールー 5—ィル）ビフェニルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H 一べンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシレー卜の混全物

マススペクトル（FAB) ： m/z 415 (M⁺+ 1 ) 実施例 3 1

ェチル 2—ェチルー 1一 [ [2' — （1 H—テトラゾールー 5 一ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシレートの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/z 457 (M+ + 1 ) 実施例 32

0

3—ェチルー 2—メチルー 4一ォキソ一 1一 [ [2' — （1 H— テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H-インドール

融点： 224 - 226で

マススペクトル（F A B) ： mZz 412 (M+ + 1 ) 元素分析値（C₂₅H₂₅N₅0として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 72. 97 6. 12 17. 02 実測値 72. 77 6. 2 1 16. 8 1 実施例 33

ェチル 1一 [ [2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフェニル—4一ィル] メチル] —4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1H 一べンズィミダゾールー 2—カルボキンレート

融点： 1 66 - 1 67°C

マススぺクトル（FAB) m/ 429 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₄H₂₄N₆0₂ • 0. 25 CH₃C0₂C₂H₅として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 66. 65 5. 82 18. 65 実測値 66. 48 5. 81 1 8. 6 1 実施例 34

0

ェチル 3—メチルー 4一ォキソ一 1— [ [2' - (1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—インドール— 2—カルボキシレート 'H-NMR (CDC 1₃) ：

δ (ppm) 6. 98 - 8. 1 1 (8H， m) ，

5. 57 ( 2 H, s ) ， 4. 24 (2 H, q) , 2. 72 (2 H, s) 2. 6 3 (3 H， s ) ，

2. 45 - 2. 48 (2 H， m) ,

1. 32 ( 3 H， t )

マススペクトル（FAB) ： m/z 45 6 (M+ + 1 ) 実施例 3 5

ェチル 1一 [ [2' — （1 H—テトラゾールー

H 5—ィル）ビフェニルー 4 -ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 H 一インドールー 2—カルボキシレート

融点： 1 88— 1 90。C

マススぺクトル（FAB) ： m/ z 428 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₅H₂₅N₅0₂として）

C (%) H (%) N ( ) 計算値 70. 24 5. 89 1 6. 38 実測値 70. 23 5. 96 1 6. 38

実施例 36

アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン 3ml中のリチウムアルミニゥムヒドリド 0. 06 gに、氷冷下でメチル 2—プチルー 1 一 [ [2' 一（N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾール— 5 —ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシレートの混合物 0. 95 gのテトラヒドロフラン 5m l溶液を滴下し、同条件にて 30分間撹拌後、水 lmlを滴下した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ一ル= 50 : 1) にて精製し、 5—および 6— ヒドロキシメチルー 2—プチルー 1一 [ [2' — （N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物 0. 72 gを固形物と'して得た。

マススペクトル（FAB) ： m/ z 685 (M⁺ + 1 ) ¹ H一 NMR (C D C 1₃) ：

δ (p p m) 6. 7 0 - 7 9 5 (2 3 H, m)

4. 8 0 - 4 9 0 (2 H, m) ,

3. 5 2 - 3 7 0 (2 H, m) ，

0. 8 0 - 0 9 0 (3 H, m)

更に実施例 1 9と同様にして以下の化合物を得た

実施例 3 7

5—および 6—ヒドロキシメチルー 2—プチルー 1一 [ [2' — ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/ z 443 (M⁺ + 1 )

'H-NMR (CD C ) ：

δ (ρ pm) 7. 0 6 - 7. 6 0 (8 Η, m) ,

5. 1 7 - 5. 2 6 (2 Η, m) ，

1. 6 7 - 1. 7 2 (2 Η， m) ,

1. 3 4 - 1. 4 1 (2 Η, m) ，

0. 8 4 - 0. 8 8 (3 Η, m) 実施例 3 8

+

メチル 2—プチルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5 一ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシレートの混合物 1. 4 gをアルゴン気流中 1規定水酸化ナトリゥム 1 Om 1を含むメタノール 5 Om 1中で 6時間、 50°Cで撹拌し反応液を氷冷後、 1規定塩酸 1 Omlを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールで熱時抽出し抽出物をメタノールより 2回再結晶すると（高速液体クロマトグラフィー（HPLC) での純度 97 一 98%) 、融点 273— 274。Cを示す 2—プチルー 1一 [ [2 ' 一（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ— 1 H—べンズイミダゾールー 5—カルボキシリックアシッド（A) 0. 26 gが得られた。元素分析値（C₂₆H₂₈N₆0₂ · 0. 5H₂0として）

C (%) H (%) N (%)

計算値 67. 08 6. 28 18. 05

実測値 67. 09 6. 21 18. 1 3 マススペクトル（F A B) ： mZz 457 (M+ + 1 )

又、前記の母液を濃縮し、エタノールーシクロへキサン混合溶媒で精製すると、 2—プチルー 1一 [ [2' — （1H—テトラゾール —5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6, 7 - テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールー 6—カルボキシリックァシッド（B) 0. 5 gが得られた（HPLCでの純度 90 %) 。マススペクトル（F A B) ： mZz 457 (M+ + 1 )

HPLC条件：カラム ODS— 80T

溶媒 25 %ァセトニトリル i n

0. 0 1 N KH₂P 0₄

流速 1. 0ml /m i n

実施例 38と同様にして以下の化合物を得た。実施例 3 9 位）

1 一 [ [ 2 ' 一（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—ベンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシリックァシッドの混合物

マススべトル（FAB) ： m z 4 0 1 (M+ + 1 )

実施例 4 0

2ーェチルー 1一 [ [2' 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ一 1 H—べンズィミダゾールー 5—および一 6—カルボキシリックァシッドの混合物

マススペクトル（FAB) ： mZz 4 2 9 (M⁺ + 1 ) 実施例 41

実施例 1と同様にして、 2—プチルー 5—又は一 6—モルホリノカルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールと N—トリフエ二ルメチルー 5— [2— (4' —プロモメチルビフヱニリル] 一 1 H—テトラゾールから泡状の 2—ブチルー 5 —モルホリノカルボ二ルー 1一 [ [2' — （N—トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールと 2—ブチルー 6—モルホリノカルボ二ルー 1一 [ [2' — （N— トリフヱニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱニル一 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールの混合物を得た。

マススペクトル（F A B) ： m/z 768 (M⁺ + 1 ) 以下同様にして実施例 42〜 45の化合物を得た。実施例 42

(5又は 6位)

2—プチルー 5—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 [ [2' — （N 一トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ノレ一 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H— ベンズィミダゾールと 2—ブチルー 6—ジメチルァミノカルボニル一 1一 [ [ 2 ' 一（N— リフヱニルメチルー 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7 - テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールの混合物

マススペクトル（F A B) ： m/z 726 (M⁺ + 1 ) 実施例 43 (5又は 6位）

2—ブチルー 5—プロピルアミノカルボニル— 1一 [ [2' — (Ν 一トリフエ二ルメチルー 1 Η—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロー 1 H— ベンズイミダゾールと 2—プチルー 6—プロピルァミノカルボニル一 1一 [ [ 2 ' 一（Ν— トリフエ二ルメチルー 1 Η—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5， 6, 7 - テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物マススぺクトル（FAB) m/ z 40 (M⁺ + 1 ) 実施例 44 CH₃ (5又は 6位）

2—プチルー 5— （4ーメチルビペラジノ）カルボ二ルー 1一 [ [2 ' 一（N— トリフエ二ルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5 , 6, 7—テトラヒドロベンズイミダゾールと 2—ブチルー 6— (4—メチルビペラジノ）カルボ二ルー 1一 [ [2' — （N— トリフエニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物マススペクトル（FAB) ： m/ z 782 (M+ + 1 ) 実施例 45

2—プロピル一 4ーメチルー 1一 [ [2 ' — （N— トリフヱニルメチル— 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾーノレ

マススペクトル（FAB) ： m/z 655 (M⁺ + 1 ) 実施例 46 (4又は 7位）

ェチル 2—プロピル一 1一 [ [ 2 ' — （N—トリフヱニルメチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール一 4一および一 7—カルボキシレートの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/z 713 (M⁺ + 1)

^-NMR (CDC 1₃) ：

δ (p pm) 6. 6 - 8. 1 (23 H, m) ，

4. 8 - 5. 0 (2 H, m) ,

4. 20 (2 H, q) ,

0. 88 (3 H, t )

実施例 47

又は 6位）

実施例 1 9と同様にして以下の化合物を得た。

2—ブチルー 5—モルホリノカルボ二ルー 1 一 [ [2 ' — ( 1 H

—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチル] — 4， 5, 6 , 7 -テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールおよび 2— ブチルー 6—モルホリノカルボ二ルー 1一 [ [2' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] — 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/ z 5 2 6 (M+ + 1 ) 実施例 4 8 (5又は 6位）

2—ブチル— 5—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 [ [2' - ( 1 H —テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] — 4, 5 , 6, 7—テトラヒドロ— 1 H—べンズイミダゾールと 2—プチルー 6—ジメチルァミノカルボ二ルー 1 一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールの混合物

マススペクトル（FAB) ： m/ z 484 (M⁺ + 1 ) 実施例 49 (5又は 6位）

2—プチルー 5—プロピルアミノカルボ二ルー 1一 [ [2' — ( 1 H ーテトラゾール— 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] — 4,

5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—ベンズイミダゾールと 2—プチルー 6—プロピルァミノカルボ二ルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] — 4, 5，

6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾールの混合物

マススペクトル（FAB) ： mZz 49 8 (Μ' + 1 ) 元素分析値（C₂₉H₃₅N₇0 * 1 Z2 H20として）

C (%) H (%) N (%)

計算値 68. 75 7. 1 6 1 9. 35

実測値 68. 47 7. 1 3 1 9. 2 5 実施例 5 0 6位）

2—ブチル— 5— （4ーメチルビペラジノ）カルボ二ルー 1 一 [ [2' - ( 1 H—テトラゾール— 5—ィル）ビフヱ二ルー 4—ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール 2塩酸塩および 2—プチルー 6— （4ーメチルビペラジノ）カルボ二ルー 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル - 4一ィル] メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾール 2塩酸塩の混合物

マススペクトル（F A B) ： TO./ z 539 (M⁺ + 1 )

実施例 5 1

4—メチルー 2—プロピル一 1一 [ [2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7 ーテトラヒドロー 1 H—べンズィミダゾール

融点： 1 6 1— 1 6 3 °C H― NMR (DMS 0 - d⁶) ：

6 (p p m) 0. 84 (3 H， ) , 1. 1 4 (3 H, d)

1 3 3 - 1. 9 1 ( 6 H， m) ，

2 3 6 - 2. 7 5 ( 5 H, m) ,

5 1 7 (2 H, s ) ,

6 8 9 - 7. 6 6 (8 H, m)

マススペクトル（FAB) ： m/ z 4 1 3 (M⁺ + 1 ) 元素分析値（C₂₅H₂₈N₆ · 0. 8 H₂0として）

C (%) H (%) N (%) 計算値 7 0. 3 3 6. 9 9 1 9. 6 8 実測値 7 0. 3 6 6. 8 2 1 9. 8 5 実施例 5 2 (4又は 7位）

ェチル 2—プロピル一 1一 [ [2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロべンズー 1 H—イミダゾールー 4一および一 7—カルボキシレー卜の混合物

マススペクトル（FAB) ： m/ z 4 7 1 (NT + 1 )

- NMR (C D C 1₃) ：

δ (p p m) 7. 4 - 7. 7 ( 4 H, m)

6. 8 - 7. 1 ( 4 H, m)

4. 9 - 5. 2 (2 H, m)

3. 7 - 4. 2 (2 H， m)

1. 0— 1. 3 ( 3 H, m) 0. 8— 0. 9 (3 H， m)

10

15

20

25

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式（ I ) で示されるテトラヒドロベンズァゾ一ル誘体又はその製薬学的に許容される塩

(式中、 R ¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル低級アキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、又はヒドロキシ低級アルキル基を、 R²は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルポキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノカルボニル基（—CON 0 ) 、式— CON で示される基（式中、

R⁶、 R ⁷は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は窒素原子と一体となって 4〜6員環を形成する基を意味する。）又は式 - CON、ノ N- で示される基（式中、 R⁸は水素原子または

低級アルキル基を意味する。）を、 R³、 R⁴は、同一又は異つて水素原子、水酸基または一体となって力ルポニル酸素を、

R⁵は、式で示されるテトラゾリル基（式中、は水素

原子またはァラルキル基を意味する。）を、

Xは N又は式 CR^1Qで示される基（式中、 R^IEは水素原子又は低級アルキル基を意味する。）を夫々意味する。）

2. R¹がアルキル基であり、 R²が低級アルキル基、低級アルコキシノ R6

カルボニル基、又は式— CON、_r7 (式中、 R⁶、 R⁷は低級アルキ

一 N

ル基を意味する）であり、 R⁵が N (式中、 R⁹は水素原

_R Nノ子を意味する）であり、 Xが Nである請求項 1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩

3. 2—ブチルー 5—ジメチルァミノカルボ二ルー 1一 [ [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールと 2—ブチルー 6—ジメチルァミノカルボニル— 1一 [ [2' ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチル] — 4, 5， 6, 7—テトラヒドロー 1 H—べンズイミダゾールの混合物

4. 4ーメチルー 2—プロピル— 1一 [ [2' — （1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5, 6 ,

7—テトラヒドロ— 1 H—べンズィミダゾール

5. ェチル 2—プロピル一 1一 [ [ 2 ' 一 ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフヱ二ルー 4一ィル] メチル] 一 4， 5， 6, 7 ーテトラヒドロ— 1 H—べンズィミダゾ一ルー 4一および一 7— カルボキシレー卜の混合物

6. 請求項 1記載の薬理学的に効量のテトラヒドロベンズァゾ一ル誘導体（I) 又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体とからなる薬剤組成物。

7. 抗高血圧症剤、抗慢性心不全剤、糖尿病性腎症の早期腎症（尿微量アルブミン）の抑制剤及びノ又は慢性糸球体腎炎の尿蛋白の抑制剤である請求項 5記載の薬剤組成物。

8. 請求項 6記載の薬剤組成物の治療有効量を患者に投与することからなる、患者の血圧の上昇を抑制する方法、患者の慢性心不全症を治療する方法、患者の糖尿病性腎症の早期腎症（尿微量アルブミン）を抑制する方法及びノ又は患者の慢性糸球体腎炎の尿蛋白を抑制する方法。

9. 下記一般式（ I )

(式中、 R¹は水素原子、アルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を、 R² は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルボキシル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モルホリノカルボ二ル基で示される基（式中、 R⁶、

R⁷は同一又は異つて水素原子、低級アルキル基又は窒素原子と一体となって 4〜6員環を形成する基を意味する。）又は

式 — ^CQN _W ^N-^R8で示される基（式中、 R⁸は水素原子または低級アルキル基を意味する。）を、 R³、 R⁴は、同一又は異つて水素原子、水酸基または一体となってカルボニル酸素を、

R⁵は、式で示されるテトラゾリル基

(式中、 R⁹ は水素原子またはァラルキル基を意味する。）を、 Xは Ν又は式 C R^{i e}で示される基（式中 R^{1 Q}は水素原子又は低級ァルキル基を意味する。）を夫々意味する。）で示されるテトラヒドロべンズァゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法において、

一般式（Π )

(式中、 R '、 R²、 R³、 R⁴及び Xは前記の意味を表わす。）で示されるテトラヒドロべンズァゾール誘導体と、

一般式（ΠΟ

(式中、 R⁹'はァラルキル基を意味し、 Yはハロゲン原子を意味する。）で示されるビフヱニルメチルハライド誘導体とを反応させて、一般式（ I a)

(式中、 R R²、 R³、 R⁴、 R⁹' 及び Xは前記の意味を有する。）で示されるテトラヒドロべンズァゾール誘導体を製造し、次いで所望により上記一般式（I a) の化合物を還元反応に付すか、又は酸処理を行い、

一般式（l b)

(式中、 R R²、 R³、 R⁴及び Xは前記の意味を有し、 R⁹" は水素原子を意味する。）

で示されるテトラヒドロべンズァゾール誘導体を製造することを特徴とする方法。