WO1992001455A1

WO1992001455A1 - Arzneimittel gegen degenerative hirnleistungsstörungen vom alzheimerschen typ und cholinerge systemstörungen

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Publication number: WO1992001455A1
Application number: PCT/DE1990/000568
Authority: WO
Inventors: Hans-Werner LÜDKE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-07-25
Filing date: 1990-07-25
Publication date: 1992-02-06
Anticipated expiration: 1993-01-25

Abstract

Die Krankheiten vom Alzheimerschen Typ zeichnen sich durch verschiedene Gehirnfunktionsstörungen, Störungen im cholinergen System, durch Ablagerungen von Aminosäureketten sowie durch Aluminiumablagerungen aus. Eine Verbindung zwischen diesen Forschungsergebnissen wird hergestellt durch die elektrophysiologische Ähnlichkeit zwischen Bor und Aluminium, durch die Kationeneigenschaft von Acetylcholin sowie durch die Betrachtung der Alzheimerkrankheiten als Kationentransportproblem. Dies führt zur Suche nach einer anionischen Carriersubstanz. Das Prinzip der Therapie durch eine negativ geladene Carriersubstanz für das Acetylcholin wird verwirklicht durch Organaborverbindungen, deren Anwendung am Beispiel des Natriumtetraphenylborates dargestellt wird. Diese Substanz kann den Acetylcholinfluß in die Zelle um das zwei- bis achtfache steigern. Orientierende Heilversuche ermutigen dazu, systematische klinische Prüfungen durchzuführen. Das Prinzip der anionischen Carriersubstanz für Acetylcholin kann aber auch durch andere Verbindungen verwirklicht werden.

Description

A r z n e i m i t t e l g e g e n d e g e n e r a t i v e H i r n l e i s t u n g s s t ö r u n g e n v o m A l z h e i m e r s c h e n T y p u n d c h o l i n e r g e S y s t e m s t ö r u ng e n.

Die Erfindung bezieht sich auf Arzneizubereitungen oder Gebinde, die zur Behandlung von degenerativen Hirnleistungsstörungen wie Gedächtnisschwäche, zunehmender Verlust früherer intellektueller Fähigkeiten, Veränderung der Persönlichkeit, Wortfindungsstörungen, Störungen der räumlichen und zeitlichen Orientierung, Schwindel, Nachlassen der Kontrolle der Körperfunktionen ect. sowie zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit, der senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ (SDAT), der degenerativen Enzephalopathien und der Störungen im cholinergen System bestimmt sind.

Der gegenwärtige Stand der Therapie dieser Krankheitsgruppe wird in einem Referat von A.Barocca, "Nootropicatherapie"(Fortschritte der Medizin,108. Jahrgang (1990) S.179-180), zutreffend zusammengefaßt. Das Referat bezieht sich auch auf den Bericht des Bundesgesundheitsamtes "Hirnleistungsstörungen im Alter" (siehe Anlage). Nootropica sind Stoffe wie Co-Dergocrinmelisat, Pyritinol, Piracetam und Nicergolin, die eine Steigerung der Hirndurchblutung, der Sauerstoff- und Glucoseutilisation bewirken. Eine spezielle Wirkung auf die degenerativen Erkrankungen vom Alzheimerschen Typ haben sie nicht. Daß die Behandlung von Demenzprozessen unbefriedigend ist, ergibt sich auch aus den Standardwerken. In H.G.Mertens und R.Rohkamm "Therapie neurologischer Krankheiten und Syndrome "(Stuttgart und New York 1990) S.589, werden sowohl die senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ als auch der Morbus Alzheimer zu den causal nicht therapierbaren Demenzen gezählt. Im Handbuch "Psychiatrie der Gegenwart", herausgegeben von

K.P.Kisker u.a. (Berlin, Heidelberg, New York usw. 1989, 8.Band,

Alterspsychiatrie, bearbeitet von D.Cooper, S.192) wird festgestellt, daß für diese Krankheitsgruppe keine spezifischen Therapiemaßnahmen zur Verfügung stehen.

Auch im Jahre 1990 ist die Einschätzung der Nootropica die gleiche wie die des Deutschen Bundesgesundheitsamtes im Jahre 1986. Nach Ansicht führender deutscher Neurologen (S.Hoyer, Heidelberg; H.-J.Möller, Bonn; S.Kanowski, Berlin) gelten die Empfehlungen der vom Bundesgesundheitsamt beauftragten Kommission von 1986 nach wie vor. (Die Neue Ärztliche Nr.96 vom 22.05.1990, S.7). Der gegenwärtige Stand der w i s s e n s c h a f t l i c n e n Entwicκlung in der Therapie der Hirnleistungsstörungen vom Alz- heimerschen Typ ist von der Erkenntnis bestimmt, daß bei dieser Krankheitsgruppe eine Störung im cholinergen System vorliegt. Daher wird versucht, die Produktion von Acetylcholin durch Gabe bestimmter Aminosäuren anzukurbeln, die als Vorstufen des Acetylcholins bekannt sind (es liegen folgende Patente vor: US-Patent Nr.495202 vom 16.05.83 und auf dieser Basis europäisches Patent Nr.0125900A1 , sowie ein weiteres Patent PCT, WO 85/03869 ("Method of treating memory of the eiderly") mit Aminosäuren und Magnesium. Auch der Erfinder hat sich vor drei Jahren mit dem Problem, die Acetylcholinproduktion durch Beeinflussung der Amino- säurenvorstufen zu verbessern, beschäftigt. Dabei fiel ihm auf, daß im Stoffwechsel zahlreicher Aminosäuren, die für die Acetylcholinproduktion wichtig sind, Pyridoxalphosphat (PALP = Vitamin B6) eine bedeutende Rolle spielt. Auch das Pyritinol, das schon weiter oben erwähnt worden ist, ist ein Vitamin-B6-Abkömmling. Ein Ergebnis hat der Erfinder jedoch bei seinen klinischen Untersuchungen an dieser Krankheitsgruppe weder bei der parenteralen noch bei der oralen Verabreichung erzielen können.

Ein weiterer Weg, die Acetylcholinproduktion zu beeinflussen, besteht darin, den Abbau der Substanz zu verzögern oder zu verhindern. Dies geschieht durch Anticholinesterasen wie z.B. Physostigmin (Eserin und Derivate) oder Tetrahydroaminoacridin = THA, das von dem amerikanischen Neurophysiologen William Koopman Summers vorgeschlagen wurde. Eine Studie über dieses Medikament wurde von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) schon nach zwei Monaten gestoppt, weil bei 20% der THA-Behandelten Zeichen von Leberschäden aufgetreten waren. Inzwischen darf das Mittel jedoch im Rahmen einer Studie unter Federführung des National Institut of Aging (NIA) weiter erprobt werden (Science 239, Seite 969, 1988).

Das Modell von der Alzheimerschen Krankheit als Produktionsstörung im AcetylcholinstoffWechsel hat jedoch auch einen schwerwiegenden t h e o r e - t i s c h e n Mangel: es kann einige gesicherte Ergebnisse der Alzheimer- forschung nicht erklären. Zu diesen Ergebnissen gehören:

1. Das regelmäßige Auftreten von erheblichen A l um i n i u mm e n g e n in den Alzheimerschen Plaques (J.Edwardson, Medical Research Council Neuroendocrinology Unit, Newcastle; New Scientist 109:23, 1986: Candy, J.M., Lancet I, 3.354, 1986). Edwardson fand in Tierversuchen, daß bei Calciummangel mehr Aluminium aus der Nahrung aufgenommen und im Gehirn eingelagert wird. Daraus folgert er einen kompensatorischen Mechanismus zwischen Aluminium und Calcium in dem Sinne, daß vermehrt Aluminium aufgenommen wird, wenn Calcium fehlt.

Einen derartigen kompensatorischen Mechanismus zwischen zwei Elementen, jedoch zwischen Magnesium und Aluminium, nimmt auch Crapper an (Crapper, D.H.. Quittcat S., Krishnan S.S. et al.: intranuclear aluminium content in Alzheimers disease, dialysis enzephalopathy and experimental aluminium enzephalopathy, Acta Neuropathologica 1980, 50, S.19-24.

2. Im Gehirn von Alzheimerpatienten findet man mit zunehmender Erkrankung immer größere Mengen von Amyloid. Die Struktur dieses Amyloids wurde erst seit 1985 durch K.Beyreuther, Köln (jetzt Heidelberg) und C.Masters, Perth, aufgeklärt. Es handelt sich um ein Peptid aus 42-43 Aminosäuren, das als A4 bezeichnet wird. Dieses Peptid ist identisch mit dem Mole- külteil eines Membranrezeptors in der Nervenzelle (J.Kang: Nature 325; Seite 733-736, 1987). Was hat diese Rezeptorenzerstörung der Nervenzell- membran mit einer Produktionsstörung im Acetylcholinstoffwechsel zu tun?

3. Die Alzheimersche Krankheit schädigt zuerst das Kurzzeitgedächtnis (Short Time Memory = STM). Es wird angenommen, daß im Gegensatz zum Langzeitgedächtnis, das mit dem Aufbau neuer Proteinstrukturen in den Nervenzellen arbeitet, das Kurzzeitgedächtnis mit der Depolarisation und Hyperpolarisation der Nervenzellmembranen zu tun hat (G. Lynch, J.L.McGaugh, N.M.Weinberger, Neurobiology of learning and memory, S.276, New York und London 1984; C.D.Woody, Memory, Learning and higher function, New York, Heidelberg, Berlin, 1982; M.Schwarz, physio- logische Psychologie, Weinheim und Basel 1980, Seite 399). 4. In dem zuletzt genannten Buch wird auf Seite 380 ff. über "cholinerge Prosesse" referiert. Aus den zahlreichen Arbeiten geht hervor, daß eine a l l e i n i g e Störung des Abbaus oder Aufbaus des Acetylcholins nicht für eine Störung des Kurzzeitgedächtnisses verantwortlich gemacht werden kann. Bei einer krankhaften Störung des Gedächtnisses müssen also außer der Störung im Acetylcholinstoffwechsel weitere Faktoren hinzutreten.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die bisherigen Versucne, allein auf der Basis der Beeinflussung des Acetylcholinstoffwechsels eine Besserung dementer Syndrome nerbeizuführen, keinen nennenswerten Erfolg gebracht haben. Es gibt auch kein Modell, das die verschiedenen unbestrittenen Forschungsergebnisse miteinander verbinden könnte. Demnach ist ein Versuch mit einem Paradigmenwechsel eriorderlich. Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen. Die Erfindung, wie sie in den Ansprüchen gekennzeichnet ist, löst die Aufgabe, ein Arzneimittel für die verschiedenen weiter oben angeführten Demenzprozesse zu finden, durch eine e l e kt r o p h y s i o l o g i s c h e Betrachtungsweise des Problems, als deren Ergebnis sich Bor, Borverbindungen - insbesondere bororganische Verbindungen - Borkomplexe und anionische Trägerstoffe (= Carrier) ergeben.

Gleichzeitig ist die elektrophysiologische Betrachtungsweise imstande, ein Modell zu liefern, das den erhöhten Aluminiumgehalt, das Auftreten von Zellwandaminosäuren in den Ablagerungen, die Störungen im cholinergen System bei den dementiellen Störungen vom Alzheimerschen Typ mit dem "elektrischen"

Funktionieren des Kurzzeitgedächtnisses (STM) in Verbindung bringt.

1. Für das Aluminium wurden weiter oben zwei Verdrängungs- oder Konkurrenzhypothesen referiert, wobei sich die eine Hypothese auf Calcium und die andere auf Magnesium bezieht. Der zugrunde liegende Mechanismus, nämlich die gegenseitige Verdrängung von Stoffen oder die Konkurrenz von Stoffen um einen Rezeptor, ist im Organismus physiologisch und pathologisch (Vergiftungen) sehr häufig anzutreffen. Jedoch sind Magnesium und Calcium dem Aluminium bei e l e kt r o p hy s i o l o g i s c h e r Betrachtungsweise n i c ht besonders ähnlich. Diese Ähnlichkeit hängt von der Elektronenkonfiguration der Elemente vor allem in der äußeren Schale ab;

in dieser Beziehung sind sich Aluminium und B o r am ähnlichsten.

Eben wegen dieser Ähnlichkeit in der Elektronenkonfiguration der

äußeren Schale gehören diese beiden Elemente auch in eine Gruppe des

Periodensystems.

Bor und Borverbindungen spielen derzeit in der Medizin eine völlig untergeordnete Rolle. Früher waren derartige Verbindungen als Desinfizientien bekannt; nachdem jedoch percutane Vergiftungen beschrieben worden waren, wurden diese Stoffe verboten. Gegenwärtig spielen lediglich Borisotope bei der Behandlung von Gliomen eine Rolle (W.F.Harkness, Basic Life

Science, Band 50, S.49-51 ,1989).

Ob Bor ein e s s e n t i e l l e s Spurenelement für den Säugetierorganismus ist, war bis vor kurzer Zeit umstritten. Dies hängt auch damit zusammen, daß die technischen Möglichkeiten der Messung von Spurenelementen bis in die neueste Zeit zu ungenau waren, um stabile Ergebnisse zu erzielen. %. + Erst bei den neueren massenspektrometrischen Methoden unter Zuhilfenahme der Neutronenirradiation (W.B.Clarke, C.B.Webber, M.Koekebakker und R.D.

Barr, J.Lab.Clin.Med.,Volume 109 (1987) S.155-158) hat sich ergeben, daß sich der Organismus konsequent bemüht, einen stabilen Borspiegel von 80-100 ng pro Gramm Feuchtgewicht im Blut aufrecht zu erhalten. Dies ist ganz anders als beim Aluminium, dessen Aufnahme der Körper konsequenz zu vermeiden sucht. Nachdem es gelungen war, eine konsequent borfreie Diät herzustellen, haben sich Hinweise ergeben, daß auch für das Säugetier Bor ein essentielles Spurenelement ist (C.Minoia;

C.Gregotti; A.Di Nucci; S.M.Candura; M.Tonini; L.Manzo, in G.Ital.Med. Lav.,9 (3-4) 119-124 (1987). Gemessen an der täglichen Urinausscheidung ist der Borumsatz mit 3,7 mg pro Tag relativ hoch (wissenschaftliche Tabellen Geigy, Basel 1977, Seite 56).

2. Die Weiterführung der elektrophysiologischen Betrachtungsweise ergibt, daß sowohl Cholin als auch Acetylcholin positiv geladen, also Kationen sind. Das ist bekannt, hat aber bei den Ansätzen zur Lösung der

dementieilen Probleme bisher keine Rolle gespielt. Da ein wesentlicher Mechanismus der ZNS-Tätigkeit der Ionenaustausch durch die Zellmembran ist, legt die Ioneneigenschaft des Acetylcholins sofort den Gedanken nahe, daß es sich hier nicht um ein P r o d u k t i o n s - , sondern um ein T r a n s p o r t problem handelt.

Das Acetylcholin wird in der präsynaptischen Vesikel gespeichert, und nun nicht einfach nach dem Konzentrationsgefälle, sondern auf bestimmte Signale hinmabgegeben; die Steuerung kann entweder durch Änderung des elektrischen Widerstandes in der Zellmembran - also durch Änderungen der Potentialdifferenz zwischen außen und innen - oder durch die Einschaltung von Trägerstoffen erfolgen .

3. Wenn es richtig ist, daß sich die Ablagerungen bei der Alzheimerschen

Krankheit zum Teil aus den Überresten von Zellwandbestandteilen zusammensetzen, so haben wir einen weiteren Hinweis darauf, daß es sich bei der Alzheimerschen Krankheit zumindestens teilweise um ein Transportproblem durch die Zellmembran handelt.

4. Einen Hinweis in dieselbe Richtung erhalten wir durch die weiter oben

zitierten Untersuchungen zur Arbeitsweise des Kurzzeitgedächtnisses.

Es wird dargelegt, daß das SMT mit Depolarisierungen und Hyperpolarisierungen der Zellmembran arbeitet, und daß die Acetylcholinproduktion nicht der einzige limitierende Faktor für das Funktionieren des Gedächtnisses sein kann.

Diese vier Überlegungen führen zur Suche nach einer an i o n i s c h e n Substanz, die mit Acetylcholin reagieren kann und ihren Transport durch die Zellmembran positiv beeinflußt. Wegen der Ähnlichkeit der Elektronenstruktur in der äußeren Schale zwischen Aluminium und Bor, suchen wir eine solche Substanz im Bereich der Borverbindungen. Dabei zeigt sich, daß es mehrere Beziehungen zwischen Acetylcholin und Borverbindungen gibt. So bewirkt die B-Methyl-B-(3-trimethylammoniopropyl-) borinsäure die stärkste bisher bekannte kompetitive Acetylcholinesterasehemmung wegen ihrer Bifunktionalität, Isosterie und der Strukturähnlichkeit mit dem Acetylcholin. Diese Säure wird etwa 10-mal fester an das Enzym gebunden als Acetylcholin (K.A.Koehler,

G.P.Hess, Biochemistry 13 (1974) 5345-5350; C.A.82 (1975) Nr.69733.

Ferner spielen das Triarylzyanoborat und andere Tetraarylborate als kationenfällende lind lipophile Anionen eine wichtige Rolle in der Cholinund Acetylcholinforschung. Natriumtetraphenylborat Na(B(C6H5)₄) ist ein hervorragendes Fällungsmittel für Cholin und Cholinester (H.W.Spier, Biochem. Z.322 (1952) 467-470). Mit Tetraphenylborat (=TPB) kann radioaktiv markiertes Acetylcholin zur Bestimmung der Cholinacetyltransferase benutzt werden (F.Fonnum, J.Biochem 109 (1968) 389-398).Auch in-vivo-Versuche zur Bestimmung des Acetylcholinumsatzes im Gehirn wurden von P.T.Carroll u.a. unternommen (Biochem.Pharmakol.26 (1977) 397-402). Natriumtetraphenylborat wird auch von offiziellen Arzneibüchern als Reagens für qualitative und quantitative Untersuchungen geführt. In die U.S.Pharmacopoe XVI von 1960 wurde eine 0.02 M-volumetrische Natriumtetraphenylboratlösung erstmals als Arznei-Reagens aufgenommen.

Eine acetylcholinspezifische Flüssigmembran-Elektrode auf Tetraarylboratbasis wurde von G.Baum angegeben (Anal.Letters 3,1970,S.105-111.

E.A.Liberman und V.P.Topaly (Biophysica 14,1969, S.452-461; Biophysics, USSR,14, 1969, S.477-487; C.A.71, 1969, Nr.56811) leiteten die Untersuchungen zur M e mb r an p e r me ab i l i t ät unter TPB ein. Dabei erwies sich die Membranleitfähigkeit als Funktion der TPB-Konzentration, jedoch nur zwischen 10^-9 und 10^-3 (!). Die Permeabilitätssteigerung der Zellmembran durch TPB, und zwar durch T r an s p o r t e r l e i c h t e r u n g , wird auch durch neuere Arbeiten bestätigt (Gallo, R.L.; Wersto, R.P.; Notter, R.H.; Finkelstein, J.N.; Arch.Biochem. Biophys. (1984) B.235,S.544-54). An bimolekularen Phosphoxlipidmembranen aus Gehirnsubstanz wurde die Änderung der elektrischen Leitfähigkeit unter Tetraphenylborat geprüft. Dabei wurde in allen Fällen das Leitvermögen der Membran erhöht (E.A.Liberman, V.P.Topaly, L.M. Zofina,

Biofizika 15 (1970) S.69-75). Tetraphenylborat-Ionen werden hauptsächlich an der Membranoberfläche adsorbiert und verändern dort die molekulare Organisation. Die Untersuchungen von D.M. Margulis (Biofizika 19 (1974) S.155-160) legen die "Carrier" - Eigenschaften des Tetraphenylborates für quaternäre Ammoniumbasen nahe. Atmende Membranvesikel von Escherichia coli akkumulierten unter dem Einfluß von TPB eine größere Menge von lipidlöslichen quaternären Ammonium-Kationen (H.Hirata, K.Altendorf, S.M.Harold, Proz.Nat. Acad. der Wissenschaften Sei.U.S. 70 (1973) S.1804-1808). Ferner ist TPB ein geeignetes membrangängiges Anion zur Induktion von Translokationen durch die Zellmembran (V.P.Skulachev, J.Bioenerg.3 (1972)

S.25-38). Ferner ist TPB ein sehr wirksames Anion zur Hemmung der

ATP-Synsthese und des umgekehrten Elektronentransfers in Mitochondrien (H.Meisner, Biochem. Biophys. Acta 218 (1973) S.383-389).

Auch die Leitfähigkeit von Zellplasma ändert sich bei Anwesenheit von TPB (K.Asami, E.A.Liberman u.a. (Membr.Transp.Processes, Band 2, 1978, S.349-357).

Die für unser Problem wichtigsten Arbeiten zum Einfluß des TPB auf cholinerge Rezeptoren der neuromuskulären Umschaltstellen erscheinen seit 1968. Dabei wurde eine Ve r d o p p e l u n g der wichtigen Acetylcholineffekte bei einem neuromuskulären Standardtestpräparat gefunden (J.Seifter, G.Guideri, E.Seifter, Eur . J. Pharmakol .Band 3,

1968, S.263). Dabei wurde aber weder eine Blockierung der Cholinesterase gefunden noch ein Einfluß auf die Synthese- und Abbauprozesse des Acetylcholins. Zahlreiche Tierversuche an Fröschen, Hühnern, Ratten, Kaninchen und Hunden ergaben folgenden Wirkungsmechanismus: TPB löst primär nicotinartige und sekundär die muscarinartigen Acetylcholineffekte auf die Muskulatur aus. Die Ganglien werden kaum beeinflußt. Das Zentralnervensystem (ZNS) zeigt nur nicotinähnliche Wirkung nach TPB.

TPB wirkt nicht direkt wie Acetylcholin durch Depolarisierung der postjunktionalen Endplattenmembran, sondern durch eine gesteigerte Acetylcholinfreisetzung von den motorischen Nervenendigungen und schwache Anti-Acethylcholinesterasewirkung (I.G.Marshall, Eur.J.Pharmacol.13, 1970, S.51-54). TPB greift aber auch an der postsynaptischen Membran an, reagiert dort mit kationischen Stellen, und bewirkt möglicherweise die lokale Veränderung der Membranpermeabilität. Aufgrund der Versuchsergebnisse wird auch eine Aktivierung cholinerger Rezeptoren durch eine Veränderung bei der Besetzung kationischer und anionischer Bindungsorte diskutiert (G. Guideri, E.Seifter, J.Seifter, Eur.J.Pharmakol.17, 1972, S.253-258).

TPB wirkt auch auf das autonome Nervensystem. Dabei wurde für die Wirkung nicht etwa die Freisetzung von cholinergen Transmittersubstanzen oder die Verhinderung von deren Abbau verantwortlich gemacht, sondern die Veränderung der Me mb r an akt iv it ät und des I o n e nf l u s s e s . Die Membran- oder Rezeptorwirkung des TPBs - statt einer indirekten Wirkung über Acetylcholinfreisetzung oder Acetylcholinesterasehemmung - deckt sich mit den Ergebnissen am Skelett- und Herzmuskel des Frosches (G.Guideri, J.Seifter, Arch. Intern.Pharmaco.Dyn.

Therap.212 (1974) S.302-309).

Z u s amme n f as s e n d läßt sich feststellen, daß so umfangreiche experimentelle Untersuchungen zur anionischen Wirkung bororganischer Verbindungen auf das kationische Acetylcholin vorliegen, daß man sich fragen muß, warum bisher kein Zusammenhang von bororganischen Verbindungen

und den Störungen des Acetylcholinumsatzes bei den Krankheiten vom

Alzheimerschen Typ hergestellt wurde. Die Antwort ergibt sich aus zwei

Überlegungen: 1. als die Bedeutung des Acetylcholinstoffwechsels für die Alzheimersche Krankheit erkannt wurde und in das Blickfeld einer breiteren wissenschaftlichen Öffentlichkeit trat, waren die TPB-Untersuchungen zum Acetylcholintransport in Vergessenheit geraten, 2. diese Untersuchungen wurden von russischen Pharmakologen durchgeführt, die primär über die Verhältnisse an den neuromuskulären Endplatten arbeiteten. Mit den senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ befaßten sich hauptsächlich amerikanische Neurochemiker, deren Interesse sich auf den Acetylcholinstoffwechsel im Gehirn und auf die Verhältnisse im synaptischen Spalt richtete. Eine

DIMDI-Recherche vom 12.07.1990 hat ergeben, daß eine Verbindung zwischen TPB und den Störungen des Acetylcholinstoffwechsels bei den Alzheimerschen Krankheiten nicht behandelt worden ist. Dabei haben Forschungen an der

Zellmembran und an der neuromuskulären Endplatte ergeben, daß die Acetylcholinwirkung mit Hilfe von TPB durch die Verbesserung des Transportes durch die Zellmembran um das z w e i - bis a c ht f a c h e erhöht werden kann. Diese Ergebnisse rechtfertigen die Hypothese, daß auch bei der Alzheimerschen Krankheit mit Organoborverbindungen eine Verbesserung bei Störungen im cholinergen ZNS-Systems erreicht werden kann.

Als B e i s p i e l wird eine 0,1%ige Natriumtetraphenylboratlösung, die mit NaCl in bidestilliertem Wasser isotonisiert wird, angegeben.

Von dieser Lösung wird intravenös langsam soviel infundiert, bis eine Gesamtmenge von 0,5 mg Natriumtetraphenylborat auf 1 Kg Körpergewicht erreicht ist. Diese Dosis soll auf maximal 1 mg pro Kg Körpergewicht gesteigert werden.

Das Beispiel orientiert sich an den t o x i k o l o g i s c h e n Angaben in der Literatur. Im Humanversuch wurden Nebenwirkungen beim gesunden Menschen nach Injektion einer Natriumtetraphenylboratlösung, die geringer als 4,5%ig konzentriert war, überhaupt nicht beobachtet (H.W.Spier, G.Wagner, Klin.Wochenschrift 30 (1952) S.757-759). Beim Hund verursachte die intravenöse Injektion von 1 mg pro Kg Körpergewicht vorübergehende Blutdrucksenkung; 10 mg pro Kg Körpergewicht führten zu Herzrhythinusstörungen (A.H. Soloway in: Steinberg, A.L.McCloskey, Progr.in Boron Chemestry, Band 1, Oxford 1964, S.203-234). Bei Mäusen verursachte die intraperitoneale Injektion von 20 mg NaTPB/kg 70% Mortalität und bei 100% der Versuchstiere Krampfanfälle. Die Letalität durch Tetraphenylborat konnte durch prophylaktische Gabe von Dipropylessigsäure oder 1 ,2-Bisaethanolamin auf 20 bezw.30% abgesenkt werden (D.F.Ventura, J.Seifter, Pharmakologist 16 (1974) S.227). Chronische Verabreichung subkonvulsiver Dosen von 10 mg pro kg an Mäusen führten zu Leberschwellungen und zu einer 70%igen Abnahme des Serotoningehaltes im Gehirn der Tiere (W.KLiegel, Bor,Berlin 1980, S.785). Auch im Selbstversuch hatte die intravenöse Verabreichung von 1 mg NaTPB in 250 ml physiologischer Kochsalzlösung verteilt auf eine Infusion von 60 Minuten Dauer keine Nebenwirkungen.

Nach der schon weiter oben zitierten Arbeit von Liberman und Topaly ist mit einer Steigerung der Membranpermeabilität bei einer TPB-Konzentration zwischen 10^-9 (!) und 10 zu rechnen. Eine höhere TPB-Konzentration hatte keine weitere Steigerung der Membranpermeabilität zur Folge. Daraus würde sich für die Anwendung am Menschen ergeben, daß ein höherer Wirkungsspiegel als 1 mg pro kg Körpergewicht nicht sinnvoll ist.

Heilversuche nach dem gleichen Dosierungschema erbrachte im Mini-MentalStatus nach Folstein u.a. (1975) Verbesserungen, die eine systematische klinische Prüfung sinnvoll erscheinen lassen.

Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittel und Gebinde, die Bor, Borverbindungen - insbesondere bororganische Verbindungen - sowie Borkomplexe enthalten und die zur Behandlung von degenerativen Hirnleistungsstörungen wie Gedächtnisschwäche, zunehmender Verlust früherer intellektueller Fähigkeiten, Veränderung der Persönlichkeit, Wortfindungsstörungen, Störungen der räumlichen und zeitlichen Orientierung, Schwindel, Nachlassen der Kontrolle der Körperfunktionen ect. sowie zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit, der senilen Demenzen vom Alzheimerschen Typ, der degenerativen Enzephalopathien und der Störungen im cholinergen System bestimmt sind,und die beispielhaft durch Natriumtetraphenylborat verwirklicht werden.

2. Arzeineizubereitungen, die Carriersubstanzen für Acetylcholin enthalten und zur Behandlung der oben genannten Krankheiten bestimmt sind.