WO1991007990A1 - Agent de resonnance magnetique nucleaire, detection de cet agent et technique tomographique l'utilisant - Google Patents

Description

明 核磁気共鳴剤及びその検出方法並びにその核磁気共鳴剤を用いた断 層撮影方法

〔技術分野〕

太発明は、 核磁気共鳴法によ り生体細胞の代謝機能や組織灌流に 関する情報を得るための核磁気共鳴剤及びその検出方法並びにその 核磁気共鳴剤を用いた断層撮影方法に関する。

〔背景技術〕

細

核磁気共鳴診断法に用い られる核磁気共鳴断層撮影 （ N M R - C T ) は、 従来の X線 C Tスキャナーと比較して、 任意の角度による 傾斜面での断層撮影を容易に行う こ とができ、 さ らに骨や空気も造 影の妨げにはならず、 X線被爆による生体へ障害のおそれがないた め、 安全性も非常に高い。

そして、 例えば、 水素原子 Hの共 ς島周波数に応じた正弦波信号を 生体に照射して、 生体内に水分 Η ₂ 0 と して存在する水素 Ηの分布 状態を検出する こ とにより 、 断層映像を形成するよ う に している。

しかしながら、 従来の N M R — C Τは、 生体内に水分と して存在 する水素 Ηの分布状態に基づいて断層映像を得る ものであり 、 水分 は生体構造に応じて存在する ものであるから、 生体の構造を撮影す る こ とはできても、 代謝 · 灌流に関する情報を得る こ とはできなか つた。

とこ ろで、 酸素には通常の酸素 ^{1 6} 0の他に、 放射性同位元素' ⁵ 0 及び安定同位元素^{1 7} 0があり、 このう ち、 安定同位元素 ^{1 7} 0は通常 の酸素^{1 6} 0 と全 く 同じ化学的性質を有するため .、 生体内に取り込ま れても何等悪影響を与える こ とがな く 、 通常の酸素と同様に代謝 · 灌流に供される。

したがって、 酸素の安定同位元素 ^{1 7} 0を生体内に取り込ませこ を追跡する こ とができれば、 安全に生体細胞の代謝機能や組織灌流 に関する情報を得る こ とができ る。

この、 ^{1 7} 0は水分 H ₂ ^{1 7} 0の形で存在する場合にのみ検出する こ とができるので、 例えば、 血液とイ オ ン的に等価な液体組成物 （人 ェ血液） に ^{1 7} 0を担持させて生体内に投与し、 生体細胞の代謝によ つて産生される水分 H ₂ ^{1 7} 0の分布を検出する こ とにより、 代謝 - 灌流に関する情報を得ていた。

すなわち、 N M R — C Tによる断層撮影等において、 H ₂ ^{1 7} 0 と して存在する水分から発せられる共鳴信号と、 H _z 0 と して存在 する水分から発せられる共鳴信号とでは、 その緩和時間が異なるた め、 ^{1 7} 0を生体内に投与して H ₂ ^{1 7} 0の濃度や分布状態や濃度を検 出すれば、 代謝機能 * 組織灌流に関する情報を得る こ とができる。

しかしながら、 ^{1 7} 0を人工血液により生体内へ取り込むには、 注 射等により侵襲的に行わなければならないので、 断層撮影等を行う 際に、 被検体にある程度の負担を強いる こ ととなる。

また、 ^{1 7} 0を担持する人工血液は、 イ オ ン組成が血液と等価な薬 液が用いられるが、 この薬液は生体に対して異物である こ とに変わ り はない。 したがって、 代謝機能に関与する代謝物質をそのまま利 用する ものではな く 、 正確な情報を得る こ とができないばかりでな く .、 大量及び長時間に渡って投与する際には生体に悪影響を与える おそれがあった。

さ らに、 このよう な人工血液は、 成分を分離した状態で冷凍保存 しても、 時間の経過と共に変質し、 長期保存は困難である という問 題がある。

そこで、 本発明は生体の代謝機能 · 組織濯流に関する情報を得る ために ^{1 7} 0を利用する際、 本来の代謝機能及びそれに関与する代謝 物質をそのまま利用 して、 極めて安全に生体細胞の代謝 · 灌流に関 する情報を得る こ とができ 、 また、 ^{1 7} 0を非侵襲的に体内に取り込 むこ とができるよう にする と共に、 長期保存も可能にする こ とを課 題と している。 〔発明の開示〕

この課題を解決するために、 発明に係る核磁気共鳴剤は . 吸入 ガスに、 酸素 ¹⁷0を自然に存在する比率以上の存在比で含有した こ とを特徴とする。

これにより、 核磁気共鳴剤を吸入する と、 呼吸作用によ り血液内 に酸素' ⁷0が取り込まれる。 そして、 酸素と栄養分が血液を介して 生体細胞に運ばれ、 生体細胞では、 酸素と栄養分を取り込んで生体 エネルギーを生成する と共に、 水と二酸化炭素を産生し且つ排出す る という代謝を行う。

核磁気共鳴剤に含有されている酸素 ¹⁷0は、 質量を異にする以タ L は、 通常の酸素¹⁶0と全 く 化学的性質の等しい酸素であるから 、 通 常の酸素 ^{1 ή}οと同様に、 生体の代謝に供され、 各生体細胞の代謝機 能が活発な部分では、 ¹⁷0が Η ₂ '⁷0となって多量に産生され、 代 謝機能が活発でない部分では少量ずつ産生される。

したがって、 核磁気共鳴により Η ₂ ¹⁷0の水素又は酸素を検出す れば、 その信号強度から代謝によって産生される Η ₂ ¹⁷0の増減を モニタ一する こ とができ、 これを経時的に観察する こ とによ り 、 生 体内に取り込まれた ¹⁷0を介して、 どの程度代謝が活発に行われて いるかを判断する こ とができる。

また、 共鳴剤の投与を中止する と、 代謝によ り産生された一定量 の Η ₂ '⁷0は体内を循環し、 信号強度が略一定に維持されるので、 この信号強度を経時的変化を観察する こ とにより 、 組織灌流に関す る情報を得る こ とができる。

なお、 共鳴剤を投与し続けた場合であっても、 1'言号強度が一定値 に安定した後は、 一定量の Η ₂ ¹⁷0が体内を循環している ので 、 投 与を中止した場合と同様に組織灌流の情報を得る こ とができ る _t また、 H ₂ ¹⁷0の水素又は酸素の共鳴信号に基づいて断層映像を 造影させる と、 H ₂ ¹⁷0が多 く 産生される部分と少量しか産生され ない部分とで信号強度が異なるため、 代謝機能が活発な部分とそう でない部分とを一見して認識する こ とができ る。 〔図面の簡里な説明〕

第 1 図 (a：'〜（c)は H ₂ ¹⁷0を夫々 0 % , 1 %及び 2 %含んでいる場 合の水の水素から出力される共鳴信号の緩和時間の違いを示すグラ フ 、 第 2図は投与された核磁気共鳴剤を検出した際の信号強度の変 化を示すグラ フ、 第 3図及び第 4図は核磁気共鳴断層撮影法により 生物の形態を部分的に撮影した断層写真である。

〔発明を実施するための最良の形態〕

以下、 本発明を具体的な実施例に基づいて説明する。

太発明の核磁気共鳴剤は、 例えば 100%の酸素ガスから成る吸入 ガスに、 酸素の安定同位元素 ¹⁷0が自然存在比（0.037 % ) 以上、 例 えば 4 0 〜 5 0 %程度混入されて成る。

この吸入ガスは、 気体状又は液体状にしてボンべ等に詰められて 供給され、 使用時に濃度調整を行ったり、 予め所定の濃度ごとにボ ンべ詰めされて濃度調整を行う ことな く使用される。

生体に吸入された酸素は、 一般に肺から血液に取り込まれて栄養 分と共に各細胞に送り困れ、 各細胞において、 その代謝機能により 酸素と栄養分を取り込んで、 水と二酸化炭素を産生し且つこれらを 排出する。

ただし、 このとき呼吸作用により取り込まれた酸素は水 H ₂ 0 と なり、 栄養分に含まれている酸素は二酸化炭素 C 0₂ となる。

したがって、 吸入ガス中に、 ¹⁶0とその同位元素である ¹⁷0が舍 まれていた場合、 ¹⁷0は、 化学的に ¹⁶0と全く同一の性質を有する 酸素であるから、 各細胞において代謝に供され、 H ₂ ¹⁷0が産生さ れる こ ととなる。

また、 核磁気共鳴法では、 通常、 水に含まれている水素の共鳴信 号を検出するこ ととなるが、 ¹⁷0は¹⁶0と異なる磁気ス ピ ンを有す るので、 H _z ¹⁶0 と して存在する水素 H と、 H ₂ ¹⁷0 と して存在す る水素 Hとでは共鳴信号の緩和時間が異なる。

第 1 図 ）〜（c)は、 夫々 H ₂ ¹⁷0を 0 % (正確には自然存在比 0.0 37 %分が含まれている）， 1 %及び 2 %含んでいる水の水素から出力 される共鳴信号の信号強度の経時的変化を示すグラ フである。

H ₂ ^{1 7}0の濃度が 0 %の場合は第 1 図 ( に示す通り 1800msec経過 してもまだ共鳴信号が出力され、 濃度が 1 %の場合は第 1 図 (b)に示 す通り約 1200msecで共鳴信号が消失し、 濃度が 2 %の場合は第 1 図 (c)に示す通り約 900msecで共鳴信号が消失している。

すなわち、 H ₂ ^{1 7}0の濃度が濃く なる と、 共鳴信号が消失するま での時間 （横緩和時間） が短く なるので、 この横緩和時間の違いよ れ生体の代謝により新たに産生されて く る H ₂ ^{1 7}0の水素を検出し て、 細胞の代謝機能の良否を把握する こ とができる。

代謝の活発な細胞は多量に H ₂ ^{1 7}0を産生するのでその部分の濃 度が濃 く なり 、 代謝の活発でない細胞は少量ずつしか H _z ^{1 7}0を産 生しないのでその部分の濃度は薄いからである。

また、 通常の水分を検出するのではな く 、 代謝により新たに産生 された H ₂ ^{1 7}0を検出するので、 ある部位について代謝機能が停止 しているか否かも把握する こ とができる。

さ らに、 H ₂ ^{1 7}0の濃度の経時的変化を観察する こ とによ り 、 代 謝機能について、 どの程度の障害を生じているか等の判定資料と し て非常に有効である。

さ らにまた、 核磁気共鳴信号に基づいて断層撮影を行えば、 どの 部位にどの程度の障害を起こ しているかを一見して判定する こ とが できる。

なお、 吸入ガスに混入された ¹⁷0の濃度は、 自然存在比以上であ れば使用目的によって任意に選択する こ とができる。

例えば、 検出時間を短縮したい場合は、 より多 く の ¹⁷0を迅速に 体内に供給できるよう に、 濃度の高いものを使用すればよいし、 長 時間にわたって生体機能を連続的に監視するよう な場合は、 濃度の 薄いものを供給し続けるよ うにしてもよい。

また、 実施例においては、 吸入ガスと して 100 %の酸素ガス中に ^{1 7}0を混入したものを使用した場合について説明したが、 代謝機能 により ¹⁷0を生体内に導入できるものであれば、 吸入ガスは 100 % の酸素ガスに限らず、 通常の空気 （窒素 4 ： 酸素 1 の割合で混合さ れた気体） に ¹⁷0を混入したものであってもよ く 、 要するに、 生命 維持に必要最小限の酸素が含まれており且つ無毒の気体に ¹⁷0を混 入したものであればよい。

また、 共鳴剤の検出方法としては、 H ₂ ¹⁷0の水素 Hを共鳴させ る場合に限らず、 以下のように' ⁷0を共鳴させる場合であってもよ い o

第 2図は、 体重約 3 kgの日本白う さぎに、 核磁気共鳴剤として、 ¹⁷0を 4 4 %含有する酸素ガスを 4 8分間吸入させ、 脳に H ₂ ¹⁷0 として存在する ¹⁷0の増減を吸入前， 吸入中及び吸入後にわたつて 8分おきに検出したときの、 核磁気共鳴信号の信号強度の経時時的 変化を示すグラフであって、 横軸が時間、 縦軸が信号強度である。 なお、 このときの磁場は 2 テスラ、 ¹⁷◦の共鳴周波数は 11.57MHzで ある。

図中、 〜 t _z は吸入前、 t _z 〜 t ₃ は吸入中、 t ₃ 〜 t ₄ は 吸入後を示す。

核磁気共鳴剤の吸入前 t t 〜 t _z にあっては、 通常の空気を吸入 しているので、 自然存在比に応じた一定量の H ₂ ¹⁷0が産生される のみで信号強度は弱く強度変化もない。

核磁気共鳴剤の吸入中 t ₂ 〜 t ₃ にあっては、 吸入開始時 t ₂ か ら吸入停止時 t ₃ に到るまで、 徐々に信号強度が強く なつており 、 脳細胞の代謝により H z ¹⁷0の産生量が増加していることがわかる この信号濃度変化の傾きが急なほど、 H ₂ ¹⁷0が多 く産生されて いることを示し、 細胞の代謝が活発であることがわかる。

また、 逆に傾きが緩やかなほど、 H ₂ ¹⁷0の産生量が少な く 、 細 胞の代謝機能が低下していることがわかる。

このように、 吸入時の信号強度の変化により代謝機能に関する情 報が得られる。

そして、 吸入停止時 t ₂ 以後は、 H ₂ ¹⁷0が新たに産生されるこ とはな く 、 いままで産生された H ₂ "0が生体内を循環するので、 組織灌流に関する情報が得られる。

すなわち、 細胞が正常に機能していれば、 血液中に水分と して一 定量存在する Η ₂ ' ⁷0が常時取り込まれるので、 信号強度は略一定 値に維持される。

このとき、 何等かの原因で細胞内に H ₂ ¹⁷◦が取り込まれな く な ると、 信号強度が急激に低下するので、 信号強度をモニタ ー してい れば、 異常が発生したことがわかる。

例えば、 t ₅ 〜 t ₆ は、 麻酔薬のペ ン トバルビター ル （10mg/kg) を静脈注射により投与して、 細胞の代謝機能を強制的に抑制したと きの信号強度を示すものであるが、 正常時より も明らかに信号強度 が低下していることがわかる。

なお、 酸素ガスを連続的に投与し続けた場合も、 最初は H _z ^{1 7}0 の産生量が増えて信号強度が徐々に高く なり代謝機能に関する情報 が得られるが、 産生量が一定の限界値に達し信号強度が一定の値に 安定した後は組織灌流に関する情報が得られる。

したがって、 灌流のみの情報を得よう とする場合、 空気は ¹⁷0を 0.037 %含有する共鳴剤と考えられるので、 通常の空気を使用する ことにより、 灌流に関する情報を得ることもできる。

このように、 上記実施例によれば、 共鳴剤を吸入させた際の信号 強度の変化より代謝機能に関する情報を得るこ とができ、 信号強度 が安定した後は、 組織灌流に関する情報を得るこ とができる。

なお、 H ₂ ^{t 7}0として存在する水素 Hを核磁気共鳴させて検出し ても上述と同様の結果が得られる。

また、 第 3図及び第 4図は、 体重約 5 kgの犬をペ ン トバルビター ル （約 lOmg/kg) で麻酔した後、 安定同位元素 ^{1 7}0を 4 6 %舍有す る酸素ガスからなる核磁気共鳴剤 300ccを自然呼吸下で 1 0分間吸 入させ、 その後は通常の空気中で呼吸させながら、 Η _ζ ' ⁷0 と して 存在する水素 Hから出力される共鳴信号に基づいて撮影した脳の断 層写真である。 新たな用紙 第 3図は、 右側に口を向けて横たえられたサジタル面での断層写 真であって、 第 4図は、 第 3図の白線で囲まれた部分 1 〜 8 の第 5 番目のコ ロナル面での断層写真を示し、 左上 > 右上， 左下， 及び右 下の順に、 夫々 ^{1 7} 0吸入前、 吸入終了後 2 0分， 4 0分及び 6 0分 経過後の写真を示す。

第 4図において白 く見える明るい部分の像が H ₂ ^{1 ή}◦の水素から 検出された共鳴信号により造影された脳の組織を示し、 黒く見える 暗い部分は細胞の代謝により産生された Η ₂ ^{1 7} 0の水素 Ηからの共 鳴信号が出力されている部分、 すなわち、 代謝が活発に行われてい る部分である。

第 4図の柽時的変化を見ると、 まず、 呼吸， 体温等を司る見床等 の原子的な部分 （中央部） が暗く移っており、 麻酔状態にあっても その部分は正常に機能していることがわかる。

そして、 経時的に、 黒い部分が周囲の大脳皮質の部分に達してい < 。

特に、 6 0分経過したときの写真では、 脳の左上に暗い部分が広 がってきており、 これにより、 6 0分経過後には、 被検体である犬 の脳の該当部分の高次機能が麻酔から覚めて正常に機能し始め、 + 分に回復してきたことがわかる。

このよう に、 本発明の共鳴剤を使用して N M R — C Τにより例え ば脳の断層撮影を行う ことにより、 活発に機能している部分とそう でない部分とを判別することができ、 あるいは経時的変化を監視す ることにより どの程度機能しているかを判断することができる。

〔産業上の^用可能性〕

以上のベたように、 本究明によれば、 核磁気共鳴剤として、 ^{1 7} 0 を自然存在比以上含有する吸入ガスを使用しているので、 共鳴剤を 呼吸作用により非侵襲的に体内に取り入れることができる。

また、 ^{1 7} 0は、 生化学的に ^{1 ή} Οと等価であるから、 生体に悪影響 を与えることがな く 、 本来の代謝機能 · 灌流機能をそのまま利用す る こ とができ、 しかも、 '⁷0が自然存在比以上の比率で含まれてい るので、 H ₂ ¹⁷0の水素又は酸素を検出する こ とにより、 生体細胞 の代謝機能や組織灌流に関する情報を安全に得る こ とができる。

さ らに、 ¹⁷0は安定であるので、 変質する こ とがな く 長期保存も 可能である。

Claims

1 . 吸入ガスに、 酸素 ¹⁷0を自然に存在する比率以上の存在比で含 有したことを特徴とする核磁気共鳴剤。

2. 前記核磁気共鳴剤が液化ガスである前記特許請求の範囲第 1項 記載の核磁気共鳴剤

3 . 吸入ガスに、 酸素 ¹⁷0を自然に存在する比率以上の存在比で含 有して成る核磁気共鳴共鳴剤を、 呼吸作用で生体細胞内に取り込 ませ、 生体細胞の代謝作用により産生される H ₂ ¹⁷0の水素 Hを 核磁気共鳴させるこ とによ求り 、 その共鳴信号に基づいて共鳴剤を 検出することを特徴とする核磁気共鳴剤の検出方法。

の

4. 酸素 ¹⁷0を自然に存在する比率以上の存在比で含有されて成る 核磁気共鳴共鳴剤を、 生体細胞内に取り込ませ、 生体細胞の代謝 作用により産生される H ₂ ¹⁷0の酸素 ¹⁷0を核磁気共鴉させるこ とにより、 その共鳴信号に基づいて共鳴剤を検出することを特徴 とする核磁気共鳴剤の検出方法。

5 . 吸入ガスに、 酸素¹⁷0を自然に存在する比率以上の存在比で舍 有して成る核磁気共鳴共鳴剤を、 呼吸作用で生体細胞内に取り込 ませ、 生体細胞の代謝作用により産生される H ₂ ¹⁷0の水素 H又 は酸素 ¹⁷0を核磁気共鳴させるこ とにより、 その共鳴信号に基つ いて断層映像を造影させることを特徴とする核磁気共鳴による断 層撮影方法。