WO1991005784A1

WO1991005784A1 - Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient

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Publication number: WO1991005784A1
Application number: PCT/JP1990/001313
Authority: WO
Inventors: Yasuji Sakuma; Masaichi Hasegawa; Kenichiro Kataoka; Kenji Hoshina; Noboru Yamazaki; Takashi Kadota; Hisao Yamaguchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1989-10-11
Filing date: 1990-10-11
Publication date: 1991-05-02
Anticipated expiration: 1992-04-11
Also published as: CA2067221C; EP0495982A4; EP0495982A1; JP2541702B2; DE69027440T2; ES2087916T3; EP0495982B1; KR0155955B1; DK0495982T3; DE69027440D1; CA2067221A1; ATE139232T1; US5378700A; AU6522090A; AU645504B2

Description

明細書二環性ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする医薬製剤

〔技術分野〕

本発明は、新規な二環性ピリミジン誘導体、特にピリミジン環の 2位に置換アミノ基を有し、その 4位に置換アミノ基. 置換ォキシ基、置換チォ基、置換アルキル、置換アルケニル基または置換ァリールアルキル基を有する二環性ビリミジン誘導体およびその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。さらに本発明は、前記誘 II体またはその薬理学的に許容される酸付加塩およびそれを有効成分とする医薬製剤にも閬する <

〔背景技術〕

二環性ビリミジン類のうち、その 2 , 4位にアミノ基を持つ 5 , 6 —ジヒドロー 7 H— ピロ口〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン誘導体とその製造法は公知であり〔参考文献：山崎ら、シンセシス（Synthesis) Vol.3^ 226(1983) ) 、同様に 2 , 4 位にアミノ基を持つ 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d〕ピリミジン誘導体も公知である〔参考文献：同上；および I.Bitterら、ヘテロサイクゾレズ（Heterocycles) Vol.23, 1167 (1985)〕。さらに、 2 , 4位にアミノ基を持つ 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロー 9 H— ピリミド〔 4 , 5 — b〕ァゼビン誘導体も公知である〔参考文献： R.G.Glushkov ら、 Kh i m . - Farm . Zh . Vo l . L 21 (1967 ) 〕。しかしながら、これらの二環性ピリミジン類の薬剤としての用途は知られていない。

その上、前記ピリミジンの 2位に置換ァミノ基を有し、かつその 4位に置換アミノ基、置換ォキシ基、置換チォ基またはァリールアルキル基を有する二環性ビリミジン誘導体は、従来技術文献に未載であり、またそれらが特定の薬効を示すことも知られていない。

〔発明の開示〕

本発明者らは、各種二環性ピリミジン誘導体およびその製造方法について銳意研究したところ、下記一般式〔 I 〕で特定される誘導体が呼吸器疾患に伴う低酸素血症に対して優れた薬理作用を示すことを見い出し本発明を完成した。

なお、本発明者らは一連の研究において、特にある種のピロロ〔 2 , 3 - d ピリミジン誘導体も本発明の誘導体と同様な薬理作用を示すことを見い出し先に特許出願したが、この出願は現在同時係属中である。

すなわち、本発明は、下記一般式〔 I 〕で示される新規二環性ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩ならびにそれらの製造方法およびそれらから選ばれる化合物を有効成分として含んでなる医薬製剤を提供する。 z

I

R C I )

N

R ¹ R ²

上式中、

R ¹ は水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基またはアルキルカルボ二ル基を表し、

R ² および R ³ は、いずれか一方が水素原子以外の基を表わすものであって、かつ、相互に独立して水素原子あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリールアルキル基、ァリールァルケニル基またはアルキルカルボニル基を表わすか、あるいは R ² と R ³ とが瞵接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよく、

Yは、式一 N (CH ₂ ) _n (該式中、 IIは 4 〜 6 の整数である） .

— —，一 N ( A ) —，一 0—または一 S

で示される連結基を表わし、かつ Aは水素原子またはアルキル基を表わし、そして Zは前記連結基の炭素原子に結合する水素原子、カルボキシル基、アミノ基もしくは水酸基または無置換もしくは置換されたアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、アルキルカルボニルォキシ基、ァルキルォキシカルボニル基、ァリールカルボニルォキシ基、ァリールァルキルカルボ二ルォキシ甚、ァリールアルケニルカルボ二ルォキシ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ァリールアルキルァミノ基またはアルキルカルボニルァミノ基を表わすか、あるいは前記連結基の炭素以外の原子に結合する水素原子または無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルキルカルボニル基、ァリールアルキルカルボ二ル基、ァリールアルケニルカルボニル基またはァリールカルボ二ル基を表わすか、あるいは Yと Zは一緒になつて無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはァリールアルキル基を表わすかあるいは窒素原子を介して上記式

〔 I 〕のビリミジン環の 4位に結合する窒素原子 1個を有し窒素以外のへテロ原子として酸素もしくはィォゥ原子 1個有する 5ないし 7員の単環性複素環式基、窒素原子を介して上記式〔 I 〕のビリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1〜 3個を有する 5ないし 7員の不飽和単環性複素環式基または窒素原子を介して上記式〔 I 〕のピリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1 〜 3個を有する二環性縮合複素環式基を表わし、

mは 1 〜 3の整数であり、そして

前記置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルキルカルボニル基、ァリール力ルボニル基、ァリールアルキル力ルボニル基、ァリールアルケニルカルボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァリールカルボニルォキシ基、ァリールアルキルカルボニルォキシ基、ァリールアルケニルカルボニルォキシ基、アルキルァミノ基、ァリールァミノ基、ァリールアルキルァミノ基およびアルキルカルボニルァミノ基にいう置換基は、これらの基の鎖状部分もしくは環状部分に置換するアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ァノレキルォキシ基、アルキルカルボニルォキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基またはハロゲン原子を表わすか- あるいは鎖状部分の炭素原子 1個と共に環を形成するアルキレン基を表わす。

〔発明を実施するための最良の形態〕

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明において、アルキル基または各基のアルキル部は、別に定義しない限り、 C , 一 d。の直鎖もしくは分技鎖脂肪族炭化水素残基、環状脂肪族炭化水素残基または環状一鎖状脂肪族炭化水素残基をいう。好ましいものとしては、 C , 一

C ₆ の直鎖もしくは分技鎖アルキル基、 C ₃ - C 7 の環状ァルキル基および C ₃ - C 6 環状一 - C ₃ 鎖状アルキル基が挙げられる。これらの具体例としては、メチル、ェチル、プロビル、ィソプロビル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、シクロフ'口ビル、シクロプチノレ、シクロペンチ ;レ、シクロへキシゾレ、シクロブ口ビルメチル、シクロブチルメチルおよびシク口へキシルメチルなどが挙げられる。

アルケニル基または各基のアルケニル部は、別に定義しない限り、 1個の二重結合を舍有する C ₃ — C ₆ の直鎮もしくは分技鎖脂肪族炭化水素残基をいう。これらの具体例としては、 1 一ブロぺ二ノレ、ァリル、 1 ーメチルァリノレ、 2 —メチルァリル、 1 ーブテュル、 2 —ブテュル、 2 —メチルー 2 —ブテュル、 3 —メチジレー 2 —ブテュル、 3 —ブテュル、 2 —ぺンテニノレ、 3 —メチレー 2 —ペンテ二レ、 2 —へキセニノレ、 3 —シクロプロビルァリル、 3 —シクロペンテュルおよび 3 ーシク口へキセニルなどが挙げられる。

ァリール基または各基のァリール部は、 5 もしくは 6員の単環もしくは縮合環からなる芳香族炭化水素環残基または芳香族複素環残基をいう。これらの具体例としては、フユニル, 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 2 —ピロリル、 2 —フリル、 2 —チェニル、および 2 —ピリジルなどが挙げられ、特にフェニル、 1 一ナフチルおよび 2 —ナフチルが好ましい。

従って、本発明にいうァリールアルキル基とは、前記ァリ —ル部が結合した前記アルキル基をいい、好ましくは前記ァリール部が結合した C i - C _b の直鎖もしくは分技鎖アルキルが挙げられる。これらの具体例としては、ベンジル、 1 一フエニルェチル、 1 ーメチノレー 1 一フエニノレエチル、 2 —フェニルェチノレ、 3 —フエニルプロビル、ジフエニノレメチル、トリフエニルメチル、 1 一ナフチルメチル、 1 一（ 1 一ナフチル）ェチル、 1 , 2 , 3 , 4 ーテトラヒドロナフタレン— 1 一ィル、 2 —ピロリルメチル、 2 —フルフリルおよび 2 一チェニルメチルなどが挙げられる。

ァリールアルケニル基とは、前記ァリ一ル部が結合した前記アルケニル基をいい、好ましくは芳香族炭化水素環が結合した C ₃ - C 6 のアルケニル基が挙げられる。これらのうち- 特に好ましいものの具体例としてはシンナミルなどが挙げられる。

アルキルカルボニル基とは、前記アルキル部が結合した力ルボニル基をいい、好ましくは C ₂ - C 7 アルキルカルボ二ル基が挙げられる。これらの具体例としては、ァセチル、プロノヽ 'ノイノレ、ブタノィル、 2 —メチノレブロノヽ'ノィル、ペンタノィノレ、 2 —メチルブタノイノレ、 3 —メチルブタノィル、ピノロイル、へキサノィノレおよびシク口プロピルカルボ二ルなどが挙げられる。

ァリールカルボニル基とは、前記ァリール部が結合した力ルポニル基をいい、これらの具体例としては、ベンゾィル、トルオイル、ナフトイル、 2 —ビロールカノレボニル、 2 —フロイルおよび 2 —チォフエンカルボニルなどが挙げられる。ァリールアルキルカルボニル基とは、前記ァリールアルキル基が結合したカルボニル基をいい、これらの具体例としては、フヱニルァセチル、 3 —フヱニルプロバノィル、 4 —フェニルブタノィル、ジフエ二ルァセチル、ナフチルァセチル. 2 一ピロリルァセチル、 2 —フリルァセチルおよび 2 —チェニルァセチルなどが挙げられる。

ァリールアルケニルカルボニル基とは、前記ァリールアルケニ Jレ基が結合したカルボニル基いい、特に好ましい具体例としては、シンナモイルなどが挙げられる。

アルキルカルボ二ルォキシ基およびァリールカルボニルォキシ基とは、それぞれ前記アルキルカルボニル基およびァリ一ルカルポニル基が酸素原子に結合した基をいい、これらの具体例としては、ァセトキシ、プロバノィルォキシ、ブタノィルォキシ、 2 —メチルブロノヽ 'ノイノレオキシ、ペンタノィルォキシ、ビバロイルォキシおよびへキサノィルォキシなど、ならびにベンゾィルォキシ、トルオイルォキシ、ナフトイルォキシ、 2 —ビロールカルボニルォキシ、 2 —フロイゾレオキシ- 2 —チォフェンカルボニルォキシなどが挙げられる。

また、ァリールアルキル一もしくはァリールアルケニルーカルボニルォキシ基とは、前記のァリ一ルアルキルカルボ二ル基およびァリールアルケニルカルボニル基が、それぞれ酸素原子に結合した基をいい、これらの具体例としては、フヱ二ルァセトキシ、 3 —フエニルプロパノイノレオキシ、 4 ーフェニルブタノィルォキシ、シンナモイルォキシ、 2 —ビロリルアセトキシ、 2 —フリルァセトキシ、 2 —手工ニルァセトキシなどが挙げられる。

アルキルォキシ基とは、前記アルキル基とォキシ基からなる基であって、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、イソプロボキシ、シクロプロビルメチルォキシなどが挙げられる。

アルキルォキシカルボニル基とは、前記アルキル基に酸素原子を介して力ルポニル基が結合した基をいい、これらの具体例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブ口ポキシカルボニル、イソラ'口ポキシカルボニル、ブトキシ力ルボ二ルなどが挙げられる。

アルキルアミノ基、アルケニルァミノ基、ァリ一ルァミノ基、ァリールアルキルアミノ基、アルキルカノレポニルァミノ基とは、それぞれ、前述したアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァリールアルキル基、アルキルカルボニル基がァミノ基の水素原子と置換したアミノ基をいい、これらの具体例としては、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ，ァリルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ァニリノ . ベンジルァミノ、 1 ーフヱニルェチルァミノ、 2 —フエニルェチルァミノ、ジフエニルメチルァミノ、ァセタミド、プロパナミドなどが挙げられる。

さらにまた、置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルキルカルボニル基、ァリール力ルボニル基、ァリールアルキルカルボニル基、ァリールアルケニルカルボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァリ一ルカルボニルォキシ基、ァリールアルキルカルボ二ルォキシ基、ァリールアルケニルカルボニルォキシ基、アルキルァミノ基、アルケニルァミノ基、ァリルアミノ基、ァリールァルキルァミノ基およびアルキルカルボニルァミノ基にいう置換基は、これらの基の鎖状部分もしくは環状部分に置換する

C , - C 4 のアルキル基、ノヽロゲン化一 d - C 4 のアルキル基、 - C 4 のアルキルォキシ基、 - C 5 のアルキルカルボニルォキシ基、水酸基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子）を表わすか、あるいはアルキル鎖状部分の炭素原子 1 個と共に環を形成する or , ω—アルキレン基（例えば、置換の態様としては、が挙げられる

かかる定義に基づいて、一般式〔 I 〕における R ¹ は、水素原子、あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基、ァルケニル基、ァリールアルキル基、ァリールァノレケニル基、ァルキルカルボ二ル基を表わす。ァルキル基の好適な具体例としては、メチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、シクロフ'口ビル、シクロプロビノレメチル、トリフルォロメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、 2 —ァミノェチルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な具体例としては、ァリル、 2 —メチルァリル、 2 —ブテュル、 3 — メチルー 2 —ブテュル、 2 —フルォロアリル、 2 — ( トリフルォロメチル）ァリル、 2 —フルォロアリル、 3 —ブテュルなどが挙げられる。ァリールアルキル基の好適な具体例としては、ベンジル、 4 —フルォロベンジル、 4 一クロ口べンジル、 3 — ( トリフルォロメチル）ベンジル、 4 —メトキシべンジル、 2 —フエニルェチル、 2 — 〔 2 — ( トリフノレオロメチル）フヱニル〕ェチル、トリフエニルメチル、（ 4 ーメトキシフエニル）ジフエニルメチル、 2 —チェニルメチルなどが挙げられる。ァリールアルケニル基の好適な具体例としてはシンナミルなどが挙げられる。アルキル力ルポニル基の好適な具体例としては、ァセチル、トリフルォロアセチル、プロノヽ 'ノィル、 2 —メチルプロノヽ *ノィル、ブタノィルなどが挙げられる。一般式〔 I 〕における R ² および！？³ は、それぞれ R ¹ と同様の定義を表わし、その好適な具体例も同様の例が挙げられる。また R ² と R ³ とは隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよい。かかる環状アミノ基は飽和 5〜 7員環のアミノ基であり、さらに環内に上記窒素以外に 1個以上の環へテロ原子（例えば、 N , 0 , Sなど）を有していてもよい。その好適な具体例としては、 1 —ピロリジニル、ビぺリジノ、 1 —ビペラジニル、 4 — 〔ビス（ 4 —フルオロフェニル）メチル〕一 1 —ビぺラジュル、モルホリノ、チオモルホリノ、 1 一ペルヒドロ〔 1 , 4 〕ジァゼビュルなどが挙げられる。

また、一般式〔 I 〕における式一 Y— Zで示される基は、式— N (CH ₂)„ (該式中、 nは 4〜 6の整数である）、一 ^ N—，一 ^ , N - , - N ( A ) 一（該式中、 Aは水素原子またはアルキル基である）、一 0—または一 S —で示される連結基と下記に具体的に説明されるような基からなる。意味を表わす）で示される基ので示される基が好ましく、この

ような Zの好適な具体例としては、水素原子；メチル、プロビルおよびシク口へキシルなどのアルキル基；フエニル、 1 一ナフチル、 2 —ナフチルおよび 4 —フルオロフェニルなどのァリ一ル基；ベンジル、 4 —フルォロベンジル、 4 —メトキシベンジル、 4 一二トロべンジルおよび 2 —フエ二ルェチルなどのァリールアルキル基；ァセトキシ、プロバノィルォキシおよび 2 —メチルプロパノィルォキシなどのアルキル力ルポニルォキシ基；メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロボキシなどのアルキルォキシ基；メトキシカルボ二ル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボニルおよびィソプ口ポキシカルボニルなどのアルキルォキシカルボニル基；ベンゾィルォキシ、ナフトイノレォキシ、 2 —フロイルォキシおよび 2 —チォフエンカルボニルォキシなどのァリールカルボニルォキシ基；フエ二ルァセトキシ、 4 —二トロフエニルァセトキシ、 3 —フヱニルプロバノィルォキシおよびシンナモイルォキシなどのァリールアルキル一もしくはァリールァルケニル一カルボニルォキシ基；メチルァミノ、ェチルァミノ、プチルァミノ、ァリルァミノ、 2 —メチルァリルアミノ - ア二リノ、ベンジルァミノ、ビス（ 4 一フルオロフェニル）メチルァミノおよびァセタミドなどのアルキル一、アルケニルー、ァリール—、ァリールアルキル一もしくはアルキル力ルポ二ル一ァミノ基；カルボキシル基；ならびに水酸基が挙げられる。また、特に、式一 N N— Z , — N 、 1^ー∑ぉょ

\ _^ / VV

び一 N ( A ) 一 Zで示される基における Zの好適な具体例としては、水素原子；メチル、ェチル、プロビル、ィソプロビブチ >ίレ、シクロブロビ^^、シクロプロビレメチル、シク口へキシル、トリフルォロメチル、メトキシメチル、 2 —メトキシェチル、 2 —ヒドロキシェチルおよび 2 —アミノエチルなどの無置換もしくは置換アルキル基；ァリル、 2 —メチルァリル、 2 —ブテュル、 3 —メチル一 2 —ブテュル、 2 — フルォロアリル、 2 — ( トリフルォロメチル）ァリルおよび 3 —ブテュル、 3 — シク Dへキセニルなどの無置換もしくは置換されたアルケニル基；フヱニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2 — ピロリル、 2 —フリル、 2 —チェニル、 4 ーフルオロフヱニル、 4 一クロ口フエニルおよび 4 — トリフルォロメチルフヱニルなどの無置換もしくは置換されたァリール基；ベンジル、 4 一フルォロベンジル、 4 一クロ口べンジノレ、 3 - ( トリフルォロメチル）ベンジル、 4 ーメトキシベンジル、 4 一シァノベンジル、トリフエニルメチル、（ 4 —メトキシフヱニル）ジフエニルメチル、ビス（ 4 一フルオロフェニル）メチル、ジフエニルメチル、 1 一フエニルェチル、 1 —メチルー 1 —フニルェチル、 2 —フヱニルヱチル、 2 — 〔 2 — （トリフルォロメチル）フエニル〕ェチル、 2 — ( 2 一二トロフエ二ノレ）ェチル、 2 — （ 4 一クロ口フエ二ノレ）ェチル、 2 — （ 4 —メトキシフエ二ル）ェチル、 2 — （ 4 ーヒドロキシフエ二ノレ）ェチル、 2 — （ 4 ーフノレオロフェニル）

ェチル、（ ) 2 , 2 — （ α , ω —ブタンジィル）

— 2 —フエニルェチル、 2 — （ 4 一フルオロフェニノレ）一 2 2 — ( or , ω —ブタンジィル）ェチル、 2 , 2 —ジフエニルェチル、 3 —フエニルプロビル、 1 一（ 1 一ナフチル）ェチル、 1 > 2 , 3 ， 4 ーテトラヒドロナフタレン一 1 一ィル、 2 — ピロリクレメチル、 2 —フルフリル、 2 —チェニルメチルおよびシンナミルなどの無置換もしくは置換されたァリールアルキル基またはァリールアルケニル基；ァセチル、トリフゾレオロアセチル、プロノヽ 'ノィル、 2 —メチノレブロノヽ*ノィルおよびブタノィルなどの無置換もしくは置換されたアルキル力ルボニル基；フエ二ルァセチル、 3 —フエ二ノレプロノヽ'ノィルシンチモイルおよびビバロイルなどのァリールアルキルもしくはァリ一ルァルケ二ルーカルボニル基；ならびにベンゾィル、ナフトイル、 2 —フロイルおよび 2 —チォフェンカルボニルなどのァリ一ルカルポニル基が挙げられ、ここで前記 A は水素、メチル、ェチルまたはプロビルである。また、特に，式一 0— Zおよび一 S— Zで示される基における Zの好適な具体例としては、メチル、ェチル、プロビル、イソプロビル, ブチノレ、シクロフ'口ビル、シクロフ-口ピゾレメチクレ、シク πへキシル、トリフノレオロメチル、メトキシメチル、 2 —メトキシェチル、 2 — ヒドロキシェチルおよび 2 —アミノエチルなどの無置換もしくは置換アルキル基；ァリル、 2 —メチルァリル、 2 —ブテニル、 3 —メチル一 2—ブテュル、 2 —フルォロアリル、 2 — （トリフルォロメチル）ァリルおよび 3 — ブテュルなどの無置換もしくは置換されたアルケニル基；ならびにフエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2 —ピロリル、 2 —フリル、 2 —チェニル、 4 —フルオロフェニル、 4 一クロ口フエニルおよび 4 - トリフルォロメチルフエニルなどの無置換もしくは置換されたァリール；ベンジル、 4 ーフルォロベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 3 — ( トリフルォロメチル）ベンジル、 4 ーメトキシベンジル、トリフエニルメチル、（ 4 ーメトキシフヱニル）ジフエニルメチル、 1 ーメチル一 1一フエニルェチル、ビス（ 4一フルオロフェニル）メチル、ジフヱニルメチル、 1一フエニルェチル、 2 —フエニルェチル、 2 — 〔 2 — （トリフルォロメチル）フヱニル〕ェチル、 2 — （ 4一クロ口フエニル）ェチル、 2 — ( 4 —メトキシフエ二ル）メチル、 2 — （ 4一フルオロフェニル）ェチル、 2 , 2 — （ α , ω—ブタンジィル）一 2 —フエニルェチノレ、〔 2 — （ 4一フルオロフェ二ノレ）一 2 . 2 — ( a , ω 一ブタンジィル）〕ェチル、 2 — ビロリルメチノレ、 2 —フルフリル、 2 —チェニルメチルおよびシンナミルなどの無置換もしくは置換されたァリールアルキル基またはァリールアルケニル基が挙げられる。

また一方、 Υと Ζが一緖になつて表わす無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリールアルキル基または窒素原子を介して前記式〔 I 〕のビリミジン環の 4位に結合する複素環式基は、ェチル、プロビル、プチル、へキシル、 1 —ブロぺ二ノレ、 1一ブテニノレ、 2 —フエニルェチル、 2 — 〔 2 — （トリフルォロメチノレ）フエニル〕ェチル、 2 — ( 4一クロ口フエニル）ェチル、 2 — （ 4 ーメトキシフエ二ル）メチルおよび 2 — （ 4一フルオロフェニル）ェチルなどの無置換もしくは置換されたァリ一ルア ^キル基、ならびに次の各式で示される複素環式基が挙げられる： N N 一 N 一一 N 一 N

本発明による一般式〔 I 〕で示される二環性ピリミジン誘導体の好適な具体例としては、次の表に示される各置換基からなるものが挙げられる。

なお、化合物構造式中に不斉炭素を有する φきは、そのすベての光学異性体を舍む。

Z

Y

I 丄 R 〔 I〕

R R 化合物 No. R ' R R Y Z m

101 CH: H 一 OAc

102 CH₃ H -NH- / ^

104 H 一 N(CH₃)— CH:

107 H H CH; N N F₂BH

ヽ /

108 H H N N一 F_ZBH

化合物 No. R ¹ R ² R Y Z m

119 CH₃ H /X^ 一 N C0₂iPr 2 化合物 No. R ¹ R ² R Y Z m

121 CH: H 一 NH一

123 CH: H 一 S— 2 厂

124 CH: H 一 NH— 〇

125 CH; H — NH—

129 CH₃ H Ac F_ZBH 2 化合物 Να R « R R Y Z m

131 / ^H₃ H Ac N N F_ZBH

132 H CH;

N」

134 H N N F_ZBH 2

\ _^ /

2

138 H 2

CH;

139 H

CH: 化合物 No. R ' R ² R Y Z m

140 H Ac F₂BH

S

142 H 一 N

N厂

化合物 No. R ¹ R R Y Z

153 H N」

ΛΝ

155 N^ H / ^ CH:

156 H N N一 CHzCH:

159 H F₂BH 化合物 Να R ¹ R R Y Z m

163 H N N CH; 2

W

164 / ^ H 一 NH一 H 2

165 H 一 NH— CH: 2

166 H 一 NH一

168 H -NH 2

169 H -NH-

化合物 No. R ¹ R^z R Y Z m

化合物 No. R ¹ R R Y Z m

184 H -N(CH₃)一 CH:

185 H N(CH₃) - CH_ZCH₃

OH

186 H N(CH₃)

187 H N(CH₃)一 2

CH:

188 H -N(CH₃) - 2

189 H N(CH₃) - ^gj 2 s£/Vsoe/ PSi9160AdfIDd

CM CM CM C I

CM

as B3 as as

〇〇〇 00

^— ' ^— ^

— '

CO O CD

CD CT5 CD D

化合物 Να R ¹ R ² R Y Z m

200 H 一 S

201 H S一

202 H S 0)-C£ 2

206 H

0H:

S

208 H

— N.

209 /N^ H N 0 化合物 Να R ¹ R R Y Z m

210 H - N έ

211 H -N'

N

214 H 一

217 CH_; N N - F_ZBH 2

218 F_ZBH 2

219

化合物 No. R ¹ R ² R Y Z m

228 H N N CH; 2

229 H N H - 2 化合物 Να R ¹ R ² R Y Z m

CH₃

H 2

CH:

236 lOJ H — NH—

-CH:

C a

CH₃

237 O] H NH- •CH_;

OCH:

II CH 3

239 ίθί H IN N

\ _ / CH₃ 化合物 No. R ¹ R ² R Y Z m

240 iOj H 一 NH一

241 」〇〕 H 一 NH一 2

244 Ac H Ac N N F₂BH 2

245 CH; H F₂BH

\ ^ /

上記表中、 -<O)-0CH_; をそれぞれ表わす

本発明の二環性ピリミジン誘導体は酸付加塩であってもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P — トルエンスルホン酸、力ンファースルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。

本発明によれば、主として、一般式〔 E〕

〔 Π〕

(上式中、 R ' , R ² , R ³ および mは前記定義に同じであり、 Xはハロゲン原子を表す）で示される二環性ハロゲン化ピリミジン誘導体と、一般式〔 1〕

Z— Y— H C I )

(上式中、 Yおよび Zは前記定義に同じであるが、ただし Y が式〔 BI〕の Hに炭素原子を介して結合するものを除く）で示される化合物を反応せせ、そして必要により上述の無機もしくは有機酸と混合することによつて本発明の誘導体およびその酸付加塩を得ることができる。

前記式〔 ϋ〕で示される二環性ハロゲン化ピリミジン誘導体は、新規であるかまたは公知化合物であり、公知化合物についてはその製造方法も公表されている〔参考文献： G . Glushkovら、 Khim. -Farm.Zh. , Vol.1, 21 (1967) ) 。また、新規化合物についても、参考例及び上記文献に準じて得ることができる。かかる二環性ハ口ゲン化ビリミジン誘導体のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらの原子は反応性に富んでおり、上記式〔 ΠΙ〕で示される化合物と反応させることによって目的とする前記式〔 I 〕で表わされる二環性ビリミジン誘導体を製造することができる。

前記式〔 Π〕と式〔 DI〕で示される化合物の反応によって、ピリミジン環に基 Z— Y.—を結合させる場合の式〔 IE〕の化合物は、新規であるかまたはそれ自体公知の方法に準じて製造することができる。

これらの式〔 ΠΙ〕で示される化合物は、前記式 Ζ— Υ—について定義した基で表される基を有する対応するァミン類ァルコール類、チオール類であり、特に、前記で好ましいか、または好適な基として挙げられた具体的な基の対応するアミン類、アルコール類、チオール類が好ましく使用される。

上記反応は、例えば上記式〔 Π〕で表わされる二環性ハロゲン化ピリミジン誘導体 1 当量と、上記式〔 ΠΙ〕で表わされるァミン類、アルコール類、チオール類 1〜30当量とを無溶媒下もしくは溶媒を用いて常圧下もしくはォ一トクレーブ中で反応させることによつて実施することができる。必要に応じて塩基を共存させてもよく、かかる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、またはトリェチルァミン、ジェチルァニリン、ジメチルァニリン、ビリジンなどの有機塩基を挙げることができる。また、必要に応じて添加物を加えてもよく、かかる添加物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化テトラプチルアンモニゥムなどのヨウ化物、またはフッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニゥムなどのフッ化物を挙げることができる。

反応温度は、一 20〜300 'C、好ましくは室温〜 200 'Cの範囲であり、反応時間は通常 72時間以内である。

反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、トリクロロェタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロビルアルコール、ブタノール、 ter t—ブタノールなどのアルコール類、ジェチルェ一テル、テトラヒド σフラン、ジォキサンなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられる。

反応終了後、通常の分離，精製操作、すなわち濃縮、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどを行なうことにより、目的とする上記式〔 I 〕で表わされる二環性ビリミジン誘導体を単離することができる。また化合物〔 I 〕は通常の方法により薬学的に許容される酸付加塩に変換することができる。なお、前述のごとく新規化合物を含んでなる出発原料〔 Π〕の一般的な製造工程を包舍する全反応工程の反応スキームは次のように表わすことができる

^， Pヽ

( ,2卜 Λ

X

\

as O

33

なお、上記各式中、 R ¹ , R ² および！？ ³ 、ならびに X ， Y および Zは前記式〔 Π〕および式〔 ΠΙ〕の定義に同じであり TBDMSOT f は ter t—ブチルジメチルシリノレトリフルォロメタンスルホナートを表わす。

上記式〔 Π〕の化合物に至る反応工程を概述すると以下のとおりである。

式（）の化合物は、 3 —カルべトキシ環状ァミド（丄）をメチルトリフルォロメタンスルホネートで処理しィミノエ一テルとした後、強アルカリの存在下でグァニジンにより閉環させて得ることができる。

式の化合物は、上記で得られる式（^_ ) の化合物を常法（例えばォキシ塩化リン）によりハロゲン化することにより得ることができる。

また、一 Y— Z基が炭素原子を介してピリミジン環に結合している前記式〔 I 〕化合物は新規であり、その製造方法は知られていない。これらの製造工程の反応スキームを示すと以下のとおりである。

(

〔 I 3 ( 8 )

なお、上記各式中、 R ^ R ² および R ³ 、ならびに Xは前記式〔 Π〕の定義に同じであり、 TBDMSOTfは ter t—プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホナ一トをそして E t はェチル基を表わす。

式（_L) の化合物は（ J とアルキニル金属化合物、望ましくはジェチルアルキニルアルミニウムを、遷移金属触媒例えばテトラキストリフヱニルホスフィンバラジウム存在下でクロスカツプリングすることによって得ることができる。式（JJ および（丄）の化合物は水素添加反応させることによって得ることができる。

式〔 I 〕の化合物はさらに t 一プチルジメチルシリル基を保護基として用いることにより前記と同様にして置換基 R R ² , R ³ を選択的に導入して製造することができる。

本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血症に対して優れた薬理作用を有する

一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気管支炎、気管支喘息、間質性肺炎および肺結核などにおいては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素分圧（Pa0₂ )が低下することが知られており、疲労感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困難、チアノーゼ、意識障害などの症状を呈する。

そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患によって低下した Pa0₂を上昇改善する薬剤が求められてきた。また、これらの疾患においては、 Pa0₂の低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧 (PaC0₂ ) の上昇を伴うことがしばしば認められ、このような場合、 P aO _zの上昇作用に加えて PaC0 _zの低下作用を併せ持つ薬剤も必要とされてきた。

本発明の化合物は、肺における呼吸機能を高め、またあるものは主に Pa 0 ₂のみを上昇させ、またあるものは PaO _zの上昇と共に PaC0 ₂を低下させる作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患の処置に用いることができる。

本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を用いた急性低酸素血症病態モデルによってその効果を明らかにすることができる。例えば、ラットなどの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビーズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与して呼吸機能を低下させることによって、 Pa0 ₂の低下した急性低酸素血症病態モデルを作成できる〔参考文献：宗方ら、第 35回日本麻酔学会総会講演要旨 179頁（1988)〕。また粘膜起炎性を有する酢酸またはク口トン酸などを経気道的に投与することにより、同様に Pa0 ₂の低下した急性低酸素血症病態モデルを作成できる。かかるモデル動物に本発明の化合物を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動脈血を採取し血液ガス分折装置によつて Pa O _z (または PaC0 ₂ )を測定すると、投与前値に比して著明な P a0₂上昇作用（または、 Pa C0₂低下作用）が観察された。

本発明の二環性ビリミジン誘導体およびその酸付加体は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直腸内等の非経口的に投与することができる。

経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げられる。錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビュルビロリドンなどの結合剤；ァルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形することができる。

丸剤、散剤、頼粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によって成形することができる。液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリァセチンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコール類などを用いて通常の方法によって成形される。カプセル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充塡することによって成形される。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。非水溶性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ一ル、ォリーブ油、ォレイン酸ェチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。注射剤はバクテリァ保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによつて無菌化される。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、ォリーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリーム剤は脂肪油；ジェチレグリコール、ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成形される。

直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセルなどの通常の坐剤が用いられる。

本発明の二環性ピリミジン誘導体の投与量は、疾患の種類投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異なるが、通常成人一人あたり 1〜500 igZ日である。

本発明によつて提供される化合物の LD₅。は、いずれも 2 g ノ k 以上（ラット、 P.O. ) であった。

〔実施例〕

以下、例によって本発明をより具体的に説明する。

参考例

8 —ァリル一 2 —ァリルアミノー 4 一クロロー 5 , 6 , 7 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジンの合成 <方法 A >

2 —ァミノ一 4 —クロ口一 5 ， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 > 3 — d 〕ピリミジン: Ug (75.8mmol) 、トリエチルアミン 12 (87mmol ) のジクロロメタン（240BZ£ ) 溶液を 0 てに冷却し、 P —ァニシルクロロジフエ二ルメタン 25.3 g (79mmol) を加え同温で 1時間攬拌した。反応液を水にあけ- ジクロロメタン 200 ^で 2面抽出した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した後、濾過、溶媒を留去した。得られた粗生成物 36.2 gを DMF 150ffl£に溶解し、さらにヨウ化ァリル 15.3 (167niraol ) を加えた。反応液を O 'Cに冷却し、水素化ナトリウム（油状 60%) 10 g (250mraol) を加え同温で 2時間攪拌した。反応液をゆつくりと氷水上に滴下した後 5規定塩酸 80 ^で酸性とした。この反応液を 70てに加熱して 2時間攪拌した。副生物、分解物をエーテル/へキサン（ - 1 / 1 ) 溶液 200 で 3回抽出した。水層を 5規定 NaOH水溶液で中和し、生成物を酢酸ヱチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、次いで粗生成物をへキサン一イソブ口ビルエーテル系より再結晶し、目的とする 8 —ァリル一 2 ーァリルァミノ一 4 一クロ口一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒド口ビリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン 6.71 g (25.4mmol ) が収率 33%で得られた。

<方法 B >

2 —アミノー 4 一クロロー 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン 69 g (370mmol) の無水ジクロロメタン（450fflC) 溶液に、トリェチルァミン 70ffiC (500mmol) を加えた後— 37'Cに冷却した。不活性ガス雰囲気下で、 tert —ブチルジメチルシリノレトリフルォロメタンスルホネート 102fflfi(450mmol) を 30分間かけて滴下し、同温で 1. 5時間撗拌した。結晶は溶解し、赤色溶液となった。反応液を水 300 にあけて洗浄した後、ジクロロメタン層を分離した。さらに生成物を水層から 300m£のジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン溶液を炭酸カリゥムで乾燥した後溶媒を留去した。得られた油状物質にへキサン 300JB£を加え 80'Cに加熱、攬拌し、不溶性の油状物はデカントして除いた。生成物をさらに 1回油状物からへキサン 200 で抽出した。溶媒を留去し、 2 — ter t—ブチルジメチルシリノレアミノ一 4 -クロロ一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 - d ) ビリミジンが白色結晶として 112 g (370mmol) 得られた。収率 99%。

物性板

'Η -画（CDC1₃) 6 ：

0.23(6H,5) , 0.93(9H,s) , 1.89 (2H, tt, J=6および 6Hz) , 2.61 (2H, t, J=6Hz) , 3.33 (2H, dt, J=2.5および 6Hz) , 4.3(lH,br) , 5.0(lH,br)

こうして得られた 2 — tert—ブチルジメチルァミノ一 4 一クロ口一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 125 g (420mmol) と臭化ァリル 87fflfi (1· OOmol) を無水 DMF 630ffl£に溶解し反応液を 0てに冷却した。不活性ガス雰囲気下、反応液に 60%水素化ナトリウム 42 g (l.OOmol) の D M F (150 ) 懸濁液をゆつくりと加えていき、さらに室温で 1時間攙拌した。反応終了後、氷冷した水 1 ϋで処理し、へキサン（500JB£ X 2回）で抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥、次いで濃縮した。得られた油状物に 12N濃塩酸 150 、さらに水 200szfiを加え 50てに加熱し、 15分間攪拌した。不純物を反応液からへキサン（25θΛώ Χ 2回）で抽出、除ました。水層に濃アンモニア水を沈殿が生じなくなるまで加え、沈殿を濾取、水洗、乾燥し、得られた粗生成物 95 gをエタノール 400 より再結晶することで白色針状結晶として前記化合物 83 g (315 mmol) が得られた。収率 75%。物性値

'H-N RCCDCls) δ ：

1.87(2Η, U, J=5.5および 6Hz) , 2.63(2Η, t, J=6Hz) , 3.28C2H, t, J=5.5Hz) , 3.96(2Η, t, J=5.5Hz), 4.8(lH,br), 5.0 〜5.2(4H,m)， 5.5〜6.1 (2H, m) UV(EtOH) λ max, nm

300, 223

m.p. 107.5〜108.0 'C

m L

8 —ァリル一 2 —ァリルアミノー 4 一（ 4 一メチル一 1 一ビぺラジュル）一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ピリミジンの合成

参考例 Aまたは Bによって得られた 8 —ァリル— 2 —ァリルアミノー 4 —クロロー 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン 43 g (160mmol) 、ヨウ化リチウム 22 g (nOmmol) 、 N—メチルビペラジン 300sz£の混合物をォートクレーブ中で内温 160てに加熱し、 15時間攬拌した。反応終了後、反応液を 1 £の水で洗浄し、生成物を酔酸ェチル（500ffl£ X 4面）で抽出した。得られた有機層を純水（500mL X 3回）で洗浄し、硫酸ナトリゥムで乾燥、濾過、次いで濃縮した。得られた 50 gの油状物をへキサン 500flifiより再結晶することで 8 —ァリル一 2 —ァリルァミノ一 4 一（ 4 —メチル一 1 — ビぺラジュル）一 5 ， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジンが 40 g得られた。（プリズム晶； mp. 81て）。この混合物に、ァセトニトリル 170mLを加え 75てに加熱溶解させた後、 — 15てに冷却、再結晶することで、フリー体 37.8gが得られた（針状晶； mp. 80.5-81.5*0 収率 69%。同様にして得られたフリ一体 70.0 gを乳鉢ですりつぶした後、ジェチルエーテル 600niLに溶解し、攪拌しながら塩化水素ヱ一テル飽和溶液を沈殿が生じなくなるまで加えた。生じた沈殿を濾取し、エーテルでよく洗浄することで塩酸塩 84.6 gが得られた（白色結晶）。この粗結晶をィソプロパノール 550mLより再結晶し 74 gの 8 —ァリルー 2 —ァリルァミノ一 4 — ( 4 ーメチルー 1 ービペラジニル）一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン塩酸塩が得られた。塩酸塩の収率 87%。

フリー体の物性値

'H-NMRCCDCla) 6 ：

1.7〜1.9(2H，m) , 2.37(3H,s) , 2.47(2H, t, J=6Hz)₎ 2.58C4H, t, J=4.5Hz) , 3.29(2H, t, J=5.5Hz) , 3.36C4H, t, J=4.5Hz) , 3.96C2H, t, J=5Hz) ,

4.20(2H,d₅ J=6Hz), 4.5(lH,br), 5.0〜5.3 (4H， m)， 5.6〜6.1(2H，m)

塩酸塩の物性値 UV(EtOH) λ max, nm

224, 302

元素分折： C₁₈H₃₁N₆C1₂ として計算値：

C. 53.86 ： H. 7.54 ； N. 20.93

C 1. 17.66

実験値： C. 53.79 ： H. 7.46 N. 20.81

C 1. 17.56 例 2

2 - N , N—ジァリルアミノー 4 — ( 2 —フエニルェチル）一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジンの合成

アルゴン雰囲気下、フエニルアセチレン（380 W , 3.5mmol) の無水テトラヒドロフラン（THF) 溶液に 0てでシリンジを用いてブチルリチウムの 1.58Mへキサン溶液（ 2. 0 , 3. 3 mraol) を加え、同温で 15分間攪拌した。塩化ジェチルアルミ二ゥムの 1 Mへキサン溶液（ 3. 3 , 3. 3 mmol ) を加え、室温で 15分間攬拌した。テ .トラキストリフヱニルホスフィンパラジウム（120mg , 0. 1 mraol ) および 2 —アミノー 4 —クロ口一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ピリミジン（185mg , 1 mmol) を加え、反応液を 90'Cに加熱 ' 還流させながら 7時間探拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸ェチルで抽出、乾燥、濃縮した。残留物をアルミナカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸ェチルノへキサン = 2ノ 1 ) で精製し、 2 —アミノー 4 —フエニルェチニルー 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジンが 63mg (0.25mmol ， 25% ) 得られた。

物性値

麵（CDC1₃) δ ：

1.95(2H,m) , 2.80 (2Η, t, J=6Hz)， 3.3〜3.5 (2H, m) , 4.7(2H,br), 5.5(lH,br), 7.2〜7.6 (5H， m) IR(KBr) 1570, 1600, 2200, 3100, 3250 cm—¹ こうして得られた 2 —アミノー 4 一フエニルェチュル一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン ( 1. 9 g , 7. 5 mmol) の 15κ£エタノ一ルー齚酸（ 8 ： 1 ) 溶液に酸化白金 300in を加えた後、反応系を水素雰囲気に置換し、室温で 4時間攙拌した。反応終了後濾過し、濾液を中和し、ジクロロメタンで抽出、乾燥、濃縮した。残留物を 0 D S分配クロマトグラフィー（移動相：メタノール）で精製し、 2 —ァミノ一 4 一（ 2 —フエニルェチル）一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 — d 〕ピリミジンを主成分とする混合物が 1. 2 g得られた。

物性 fe

'H-NMBCCDC ) 6 ：

1.8〜2.0(2H,m) , 2· 3〜2.9 (4H， m) , 2.6C2H, t, J=6Hz), 3.2〜3.4(2H,m) , 4.7(2H,br) , 5.3(lH₃br) ,

7.2〜7.3(5H,m)

このようにして得られた 2 —アミノー 4 一（ 2 —フエニルェチル）一 5 , 6 , 7 , 8 —テトラヒドロビリド〔 2 , 3 — d 〕ビリミジン（120mg , 0.54mmol) とヨウ化ァリル（440W , 4. 8 關 ol) の無水 DMF 1. 5 溶液を 0 'Cに冷却し、窒素またはァルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（60% , 210mg , 5. 4 mmol) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応後水洗、抽出、乾燥、濃縮した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー

(移動相：酢酸ェチルノへキサン = 1 1 一 2 1 ) で精製し、 2 — Ν , Ν—ジァリルアミノー 4 一（ 2 —フエ二ルェチル）一 5 ， 6 , 7 , 8 —テトラヒドロピリド〔 2 , 3 - d ) ピリミジン 40mg(0.11mmol) (収率 20% ) が得られた。物性値

'Η- NMB(CDC1₃) 6 ：

1.7〜1.9(2H，m) , 2.44C2H, t, J-6Hz) , 2.6〜2.8 (2H, m) 2.9〜3.1(2H,m), 3.2K2H, t， J=5.5Hz),

4.09(6H,d, J = 5.5Hz) , 5· 0〜5· 2 (6H， m) ,

5.6〜6.1(3H,m)， 7.21(5H,s)

以下の例では、本発明の化合物を例 1 または例 2の方法に準じそれぞれ対応する出発原料および反応体を使用し、そして個別に示す反応溶媒、共存塩基および添加物、ならびに反応温度、反応時間および反応装置を使用する条件下で製造した。

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物化合

( * A : オートクレープ B ：常圧放系）遊離塩の種類酸付加体反応溶媒反応温度

例遊離塩基の" Η— NMR データ塩基の U V

の酸付加体の融点 EtOH 共存塩基反応時間

(CDC £ ₃) 6 (ρρη) 収率 λ max

Να Να 再結晶榕媒 mm) 添加物反応装置'

1.6-2.2(12H,m) , 3.12(2H, t- 1 i ke. J=6.2Hz) , 180 'C 3,5-3.8 (3H, in) , 3.97 (2H, t- 1 i ke, J = 5.9Hz) .

37 176 60 5

4.18(2H,d-l ike, J = 5.9Hz) , . 5 (1H . br- 1 , J = 5.5Hz) ,

4.95-5.3(4H, «) , 5.6-6.2 (2H, w) , 7.2-7. (SH . m) Li l

1.6-2.3(10H,«) , 3.13C2H, t- 1 ike, J = 4.2Hz) , 3.5-3.8 (3H,麵) フマル酸塩 289 180て 3.97(2H, t-l ike, J = 6Hz) , .13 (2H, d- 1 i ke, J = 6Hz) ,

38 177 81 136〜140'C 213 4 h

4.5(lH, br-t, J=6Hz) , 5.0-5. (4H, m) , 5.6- 6.2 (2H , m) , U3 6.9-7.4 (4H, m) EtOH Li l B

1.6-2.1 (4H,m) , 3.12C2H, t- 1 ike. J = 4.3Hz) , フマル酸塩 290 180て 39 I 178 I 3.8-4.6 (8H,m) . .9- 5.3 (4H, «) , 5.6-6.2(2H, «i) , 47 110〜120'C 213 8 h

7.1-7.4 (10H,«) EtOH Lil B

1.6-2.2(2H,m) , 2.50(2H, t, J=6.4Hz) , フマル酸塩 311 150て 3.3K2H. t-like, J = 3.5Hz) , 3.90(2H, t- 1 i ke , J = 4.1Hz) ,

40 183 13 119〜120'C 221 20 h

4.20(2H.d-like, J = 5.7Hz) , 4.6-5.3 (6H, «) ,

5.6-6.1 (2H,«) . 7.2-7.6(3 ) , 7.7-8.0 (2H. «) EtOH B

V *

朗

Λ n Q

S賊 asi

I

Λ r—

p

糠 W

in

A *

03

9

£l£lO/06df/JOd W.SO/16 OAV

例 75 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系）

ぐ方法 A >

体重約 300 gの Wistar系雄性ラットをウレタン麻酔し

(i.P.)、気道および股動脈に力ニューレを揷入した。気道からコーンオイル一炭末懸濁液（30〜100 m , 10ng/flz£ ) を注入し、低酸素血症状態（PaO_z 50〜60讓 Hg) とした。本低酸素血症モデル動物に本発明によって提供される化合物を 0. 1 ig /kg/min で 10分間静脈内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（Pa0₂, PaC0₂) を測定した。

<方法 B >

体重約 300 gの Wis tar系雄性ラットをハ口セン麻酔し、次いで 2. 0 %酢酸 0. 6 Zkgを気道内に注入することにより低酸素血症状態とした。その後、ウレタン一 α—クロラロース麻酔（i.P.)し、股動脈に力ニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した後（Pa0₂ 60〜70隨 Hg) 、本発明によって提供される化合物（被検物質）を 0. 1 iEeZkgZmin で 10分間静脈内に持続投与し、次いで投与終了直後の動脈血ガス分圧値 (Pa0₂₎ PaC0₂) を測定した。

結果を下記の第 1表に示す。

1

静脈内投与による Pa0₂上昇、 PaC0_z低下活性 _

単 1 画 H g

い ¾性表 τι

APa0₂ =被検化合物の (投与直後の Pa0₂—投与前の PaO_z) APaC0₂ =被検化合物の（投与直後の PaC0₂—投与前の PaC0₂) 例 76 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（経口投与系）

一昼夜絶食した体重約 250 gの Wistar系雄性ラットをハ口セン麻酔し、股動脈に力ニューレを装着した。麻酔から回復させた後、再びハロセン麻酔し、次いで 2. 0 %酢酸 0. 8 / kgを気道内に注入することにより低酸素血症状態とした。約 60分間系を安定化させた後、本発明によって提供された化合物（被検物質）を経口投与し、 60分後に動脈血ガス分圧値

(Pa0₂, PaC0₂) を測定した。結果を下記の第 2表に示す。

第. 2 表

蘑ロ投与による Pa0₂上昇、 PaC0₂低下活性

活性表示

厶 Pa0₂ =被検化合物の（投与 60分後の Pa0₂—投与前の Pa0₂) APaC0₂ =被検化合物の（投与 60分後の PaC0_z—投与前の PaC0₂) APaOz + ： + 3 〜十 6 腿 Hg

+ + ： + 6 〜十 9 譲 Hg APaCOz 土： 0〜一 3譲 Hg

+ ： 3 6讓 Hg

+ + ： 6 9譲 Hg

例 77 锭剤の製造

例 1 の化合物を 30ing舍有する錠剤を下記処方により製造した。

例 1 の化合物 30mg

ラクトース 87mg

デンプン 30mg

ステアリン酸マグネシウム 3mg

例 78 注射剤の製造

1 中に例 1 の化合物を 0. 3 mg舍有する注射用溶液を下記処方により製造した。

例 1 の化合物 30mg

食塩 900mg

注射用蒸留水 100

〔産業上の利用可能性〕

本発明の化合物および、その医薬製剤は、特に呼吸器疾患に伴う低酸素血症の処置に有用であり、そして本発明の方法は前記化合物の効率のよい製造方法を提供する。

Claims

請求の範囲

1. 一般式〔 I 〕 z

Y

R 〔 I 〕

〔上式中、

R ² および R ³ は、いずれか一方が水素原子以外の基を表わすものであって、かつ、相互に独立して水素原子あるいは無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリ —ルアルキル基、ァリールァルケニル基またはアルキルカルボニル基を表わすか、あるいは R ² と R ³ とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよく、

Yは式— N (CH ₂)„ (該式中、 nは 4 〜 6の整数である）

- N N - , - N N—，一 N ( A ) — , — 0—または

N / VV

— S—で示される連結基を表わし、かつ Aは水素原子またはアルキル基を表わし、そして Zは前記連結基の炭素原子に結合する水素原子、カルボキシル基、アミノ基もしくは水酸基または無置換もしくは置換されたアルキル基、ァリール基、ァリ —ルァノレキル基、アルキルォキシ基、アルキルカノレボニルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァリール力ノレボニルォキシ基、ァリールアルキルカルボニルォキシ基、ァリールアルケニルカルボニルォキシ基、アルキルアミノ基、 7 ルケニルァミノ基、ァリ一ルァミノ基、ァリールアルキルァミノ基またはアルキルカルボニルァミノ基を表わすか、あるいは前記連結基の炭素以外の原子に結合する水素原子または無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリ —ル基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルキルカルボニル基、ァリールアルキルカルボニル基、ァリールアルケニル力ルボニル基またはァリールカルボ二ル基を表わすか、あるいは Yと Zは一緒になつて無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基もしくはァリールアルキル基を表わすかまたは窒素原子を介して上記式〔 I 〕のピリミジン環の 4位に結合する窒素原子 1個を有し窒素以外のへテ口原子として酸素もしくはィォゥ原子を 1偭有する 5ないし 7員の単環性複素環式基、窒素原子を介して上記式〔 I 〕のピリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1 〜 3個を有する 5ないし 7員の不飽和単環性複素環式基または窒素原子を介して上記式〔 I 〕のピリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1 〜 3個を有する二環性縮合複素璟式基を表わし、

mは 1 〜 3の整数であり、そして前記置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルキルカルボニル基、ァリールカルボニル基、ァリールアルキルカルボニル基、ァリールアルケニルカルボニル基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルォキシカルボニル基、ァリールカルボニルォキシ基、ァリールアルキゾレカルボニルォキシ基、ァリールァルケ二ルカルポ二ルォキシ基、アルキルァミノ基、ァリールアミノ基、ァリールアルキルアミノ基およびアルキルカルボニルァミノ基にいう置換基は、これらの基の鎖状部分もしくは環状部分に置換するアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルカルボニルォキシ基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基またはハロゲン原子を表わすか、あるいは鎖状部分の炭素原子 1個と共に環を形成するアルキレン基を表わす〕で示される二環性ピリミジン誘導休、およびその薬学的に許容される酸付加塩。

2. mが整数 2である請求項 1記載の誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩。

3. R ¹ が無置換もしくは置換されたアルキル基、ァルケニル基およびァリールアルキル基からなる群より選ばれ、

R ² および！？ ³ が、それらのいずれか一方が水素原子であつて他方が無置換もしくは置換されたアルキル基およびアルケニル基からなる群より選ばれる請求項 1記載の誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩。

^ ^ %

4. Υは式— N (Ci ) _n (該式中、 nは 4〜 6の整数である） - N N—，一 N N—，一 N ( A ) —，一 0—または \__/ VV

一 S—で示される連結基を表わし、かつ Aは水素原子またはアルキル基を表わし、そして Zは前記連結基の炭素原子に結合する水素原子、および水酸基ならびに無置換もしくは置換されたアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、アルキルォキシ基、アルキルカルボニルォキシ基、アルキルォキシカルポニル基、アルキルァミノ基およびァリールアルキルァミノ基からなる群より選ばれるか、あるいは Zが炭素以外の原子に結合する水素原子、無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基、ァリール基およびァリールアルキル基、ァリールアルケニル基、アルケニルァミノ基およびァリ

—ルカルボ二ル基からなる群より選ばれるか、あるいは Yと

Zは一緒になつて無置換もしくは置換されたアルケニル基もしくはァリールアルキル基を表わすかまたは窒素原子を介して上記式〔 I 〕のビリミジン環の 4位に結合する窒素原子 1 個を有し窒素以外のへテロ原子として酸素もしくはィォゥ原子を 1個有する 5ないし 7員の単環性複素環式基、窒素原子を介して上記式〔 I 〕のビリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1 〜 3個を有する 5ないし 7員の不飽和単環性複素環式基または窒素原子を介して上記式〔 I 〕のピリミジン環の 4位に結合する環の構成原子として窒素原子 1 〜 3個を有する二環性縮合複素環式基を表わす請求項 1 記載の誘導体およびその薬学物に許容される酸付加塩。

5. R ¹ がメチル基、シクロブ口ビルメチル基、ァリル基、 2 —メチルァリル基、ベンジル基、 1 ーフヱニルェチル基および 2 —フヱニルェチル基からなる群より選ばれ、 R ² および R ³ がそれらのいずれか一方が水素原子であって他方がメチル基、ァリル基および 2 —メチルァリル基からなる群より選ばれ、 Yが式一

N N - - N ( A ) 一および一 S で示される連結基力、

W

らなる群より選ばれ、かつ Αが水素原子、メチル基またはェチル基であり、そして Zが炭素原子に結合する水素原子、無置換もしくは置換されたァリ一ル基およびアルキルカルボ二ルォキシ基からなる群より選ばれるか、あるいは Zが炭素以外の原子に結合する水素原子、無置換もしくは置換されたァルキル基、アルケニル基、ァリ一ル基、ァリールアルキル基からなる群より選ばれるか、あるいは— Y— Zカ^ 式

よびの誘導体

およびその薬学的に許容される酸付加塩。

6. R ¹ がメチル基、ァリル基および 2 —メチルァリル基からなる群より選ばれ、 R ² および R ³ がそれらのいずれか一方が水素原子であって他方がァリル基、および 2 —メチルァリル基からなる群より選ばれ、 Yが式一！で示される連結基であって Zが水素原子であるか、あるいは Yが式一で示される連結基であって Zが水素原子、フヱニ

ル基およびァセチルォキシ基からなる群より選ばれるか、 Y が、式一で示される連結基であって Zが水素原子で

あるか、あるいは Yがー N N—で示される連結基であって

N _^ /

Zが水素原子、および無置換もしくは置換されたアルキル基およびァリールアルキル基からなる群より選ばれる力、、あるいは Yが式一 —で示される連結基であ όて Ζがメチル

基であるか、あるいは Υがー Ν ( A ) 一で示される連結基であって Aが水素原子もしくはメチル基を表わし、 Zが無置換もしくは置換されたアルキル基、アルケニル基およびァリ一ルアルキル基からなる群より選ばれるかあるいは Yが一 S— で示される連結基であって Zがシクロへキシル基 1 一フヱニルェチル基および 2 —フヱニルェチル基からなる群より選ばれるか、一 Y— Zが式一 N >

/ ~ \ /~

一 N 0 および一 N S からなる群から選ばれる請求項 \ / \ /

2記載の誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩。

7. 一般式（： H〕

X

R 〔 Π〕

(上式中、 R ¹ , R ²， R ³ および mは前記式〔 I 〕における定義に同じであり、 Xはハロゲン原子を表わす）で示される二環性ハロゲン化ピリミジン誘導体と、

一般式〔 m〕

Z - Y - H ( I )

(上式中、 Yおよび Zは前記式〔 I 〕における定義に同じであるが、ただし Yが式〔 DI〕の Hに炭素原子を介して結合するものを除く、）で示される化合物を反応させ、さらに必要により無機もしくは有機酸と混合することを特徴とする請求項 1記載の誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。

8. 請求項 1記載の誘導体またはその酸付加塩を有効成分として舍んでなる医薬製剤。

9. 呼吸器疾患に伴う低酸素血症の処置に有効な請求項 8 記載の医薬製剤。