WO1990013539A1

WO1990013539A1 - Nouveaux derives de piperazine a substitution n et medicament de traitement des troubles fonctionnels du cerveau

Info

Publication number: WO1990013539A1
Application number: PCT/JP1990/000553
Authority: WO
Inventors: Kiyoshi Yoshida; Toyokazu Hiranuma; Mitsugu Hachisu; Yuko Ishii; Takako Taniguchi; Kiyoaki Katano; Fukio Konno; Takashi Tsuruoka; Shigeharu Inoue
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-04-28
Filing date: 1990-04-27
Publication date: 1990-11-15
Anticipated expiration: 1991-10-28

Description

明新規置換 'ピぺラジン誘導体及び脳機能障害改善剤技術分野

本発明は哺乳動物の脳の機能障害を改善する作用を有し、従って脳機能障害による種々の症状を改善する医療効果を有する新規な N -置換ピぺラジン誘導体及びそれの医薬用途に関する。更に具体的には、本発明は新規な N -置換ピぺラジン誘細導体に関し、また該ピペラジン誘導体を有効成分として含有する脳機能障害改善剤に関する。

従来技術

一般に、哺乳動物、特に人間の脳の組織は、他の臓器組織と比べ酸素の需要量が高いので、脳の虚血等に原因する酸素の不足状態に対して脳は極めて感受性が高いと言われる。それ故に脳虚血等に由来して脳に起るァノキシァ（血液酸素欠乏）や脳の酸素不足状態から脳を保護する作用を示す化合物は脳機能障害改善剤として有用である。

老人性痴呆症は脳血管障害や脳内のエネルギー代謝障害が原因とされる脳機能の障害に起因すると言われる。従来、種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。しかし、老人性痴呆の発生機序、並びに脳血管障害に起因する記憶障害ならびにその記憶障害の発生の機序が未だ必らずしも明確にされていないのが現状である。これらの病気に有効な医薬化合物を見出す方法は未だ十分には確立されていない。正常動物に記憶障害（アムネシア amnesia) を惹起させる方法として、核酸や蛋白質の合成を阻害する薬物ゃ抗コリン薬の投与、あるいは脳ァノキシァ（anoxia) ゃ虚血負荷を加える方法がある。実験的に惹起されたアムネシァのモデル動物を用いて、記憶障害を改善あるいは予防する薬物の開発が試みられている。また、低圧又は常圧下で酸素不足の吠態下に置くことにより、即ち酸素不足の条伴の負荷により惹起した脑ァノキシァをもつモデル動物を用いて、脳ァノキシァの悪影響を軽減する作用を有し且つこうして脳循環代謝又は脳内エネルギー代謝を改善するのに有効である化合物を開発することも試みられている（例えば「日薬理誌」 85^. 323〜 328 頁 ( 1985) ；同誌 11、 445〜456頁（1986) ；特開昭 54 -

117468号公報及びその封応の米国特許第 4， 369, 139号明細書参照）。

他方、脳神経細胞内のカルシウムイオンの濃度の過度の上昇は、細胞内の各種リパ一ゼ（ホスホリパ一ゼ A₂等）及びタンパク分解薛素を活性化し、細胞膜を構成する脂質、細胞膜裏打ちタンパク等を分解し、神経細胞の機能の障害を引き起すことが知られている。従つて、脳神経細胞内膜へのカルシウムイオンの取り込みを抑制する効果を有する化合物は有用な脳細胞保護剤として期待できる。また、哺乳動物の脳から摘出された脳血管の試料において、血管の収縮を有意に抑制する作用を有する化合物も脳機能障害改善剤として期待できる CStefanov ich, ら「Drug Develop . Res. J 6 , 327 , (1985 ) 及び Grome, ら「Drug Develop. Res. J 互， 111，（ 1985 )参照〕更に、供試化合物の投与後に、哺乳動物の顏動脈中の血液の流れを停止させることにより、脳の全体に虚血状態を惹起させた場合に、脳内の虚血状態に脆弱な脳細胞が壊死する率を低減できる作用すなわち虚血時の脳細胞の保護作用を有する化合物も脳機能障害改善剤として期待できる Clzumiyama, Κ·ら（"Acta Neurol. Scan L j 214 - 200，（1988) , (Effects of dihydroer- gotoxine mesylate on delayed neuronal death in t he gerbil hippocampus,)参照〕。

近年、老令人口の増加に伴ない、高令者の脳機能障害を予防又は治療する有効な薬剤が渴望されている。本発明者らは、これら要望に答えるべく種々の研究を行って来た。本発明の目的は脳循環改善作用及び又は脳細胞保護作用を含めて、哺乳動物、特に人間の脳の機能障害の改善作用を有する新規化合物を提供することである。

発明の開

本発明者らは上記の目的について鋭意、研究を重ねた。その結果、下記の一般式（ I )で示される新規な! \^; - 置換ピぺラジン化合物を創製することに成功した。またこれら新規化合物が哺乳動物の脳ァノキシァに対してすぐれた保護作用、脳神経細胞内膜へのカルシウム取り込み抑制作用及び/又は脳細胞保護作用を示し、また、摘出脳血管標本においても、血管の収縮に対する有意な抑制作用を示すことを見出した。したがって本発明に係る下記の一般式（ I )で示される新規な N-置換ピペラジン誘導体は、それの医療効果として、脳血管の拡張と血管抵抗の減少による脳循環の改善、並びに血管攣縮の予防と治療及び脳虚血部の細胞の壊死の予防と治療、更には脳動脈の硬化の防止等の劾果を奏することが期待される薬剤であることを見出した。これらの知見に基づいて本発明を完成した。

すなおち、第 1 の本発明によると、一般式（ I )

(C )_m ^a

/

Z-N N-Y ( I )

ノ

〔式中、 mは 2又は 3 の整数でぁリ、 R^a及び R^bは互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又は炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基であり、 Z と Yは互いに同一ではなく、 Zは次式

(式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基、ハロゲン置換されたべンジル基、フエ二ル基、炭素数 1 〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 S のアルコキシ基であり、 R²及び R³は互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲン原子である）で示される置換されたフヱノキシァルキル基又は次式

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であり、 2つの R⁷は互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲン原子である）で示される ω ， ω -ジフエ二ノレアルキル基又は次式

(式中、 n は 2 〜 4 の整数であり、 2つの R⁸は互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子、ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数 1 〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 S のアルコキシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル基又は次式

(式中、 t は 1 〜 4の整数であり、 R¹ R²及び R³は夫々に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒドロキシ - ω -フエニルアルキル基であり；さらに Υは水素原子又は（〜C_S)アルキル基又はヒドロキシ〜）ァルキル基又は（〜 C_s )アルコキシカルボ二ル〜）ァルキル基又は次式

の 2-ォキソピロリジノ - 1-ァセチル基又は次式

0

II ノ

— CH_Z— C—

ヽ

の 2-ォキソピロリジノ - 1-カルボニルメチル基又は次式

(式中、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは互いに同じでも異なってもよく、夫々に水素原子又は〜 C_s )アルコキシ基であるが但し R⁴、 R^s、 R^sはすべて同時に水素であることがない）の置換されたベンジル基又は次式

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及ぴ1^は前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒドロキシ- ω -フェニルアルキル基又は次式

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子である）で示される ω ， ω -ジフエニルァルキル基又は次式

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^Gは前記と同じ意味をもつ）で示される置換されたべンゾィル基あるいは置換されたベンゾィルアルキル基又は次式 — (C¾) Η~€Η'

R^£ OH

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であり、 R^c、 R^d及び R^eは夫々に水素原子又は〜 C_s )アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 R^fは水素原子又は（〜 C_s )アルキル基であり、但し R^f がアルキル基の時には ] 7 はゼロであるが

H

しかし r が 1 〜 2 の整数である時には R 、 CR 及び R 0? うちの何れか 2つ又は 3つが同時に（〜 C_s )アルコキシ基であることがない）で示される ω -ヒドロキシ- ω

-置換フヱニルアルキル基又は次式

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり、 R R 及び R ^jは夫々に水素原子、ヒドロキシ基、（〜 C_s )アルキル基又は（C^〜）アルコキシ基であるが、但し q が 1である時には R 、 R^h及び R ^jのうちの少なくとも 1っはヒド口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベンジル基又は置換フエネチル基又は次式

R^k K fノ

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは夫々に前記と同じ意味をもち、 R ^kは（〜C _S )アルキル基である）で示される ω -ヒドロキシ- ω -アルキノレ- ω -フェニルアルキル基である〕で表わされる -置換ピペラジン誘導体、またはそれの薬理学的に許容される酸付加塩が提供されるものである。

上記の薬理学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの薬理学的に許容される無機酸、及び蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸等の薬理学的に許容される有機酸、さらにァスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩がある。

本発明による一般式（ I )の新規化合物は、酸素不足の状態における脳が脳機能を低下することから脳を保護する作用を示し、また脳血管の収縮を抑制する作用を示し、脳神経細胞へのカルシウムイオンの取り込みを抑制する作用を示し、更に脳ァノキシァに特に敏感な脳海馬領域の脳細胞を壊死から保護する作用を有するものであり、これらのことから、本発明化合物は臨床上では、脳梗塞、脳動脈硬化症、多梗塞性痴呆、等の治療に有用であり、また精神の障害、例えば自発性低下、感情障害、問題行動、知的機能の障害の改善又は治療に有用である。本発明の一般式（ I )の化合物の好ましい実施態様には、以下に示す式（ I -1)から式（ I -19)までの各式で表わされる 19群の化合物が包含される。

(1) 次式

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y¹は水素原子 2-才キソピロリジノ -卜ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される N-置換ピペラジン誘導体。

(2) 次式 (1-2)

〔式中、 nは 2〜 4 の整数でぁリ、 Riはべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y²は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは互いに同じかまたは異なってもよく、水素原子又はメ卜キシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (3) 次式

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及ぴ R³は水素原子であって且つ Y³は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは同じでも異なってもよく、水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される N -置換ピぺラジン誘導体。

(4) 次式

〔式中、 Pは 0 〜 3 の整数、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であリ且つ Y⁴は水素原子又は 2-ォキソピロリジノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ- 1-カルボ二ルメチル基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (5) 次式

〔式中、 n は 2〜 4の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換されたべンジル基であつて、 R^z及び R³ は夫々に水素原子又はハロゲン原子であるか、若しくは R¹はフエニル基であり、また R²及び R³は夫々に水素原子である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。 (6) 次式

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であって且つ Y^Sは ( 〜 C_S )アルキル基、ヒドロキシ〜 C_S )アルキル基又は〜 C_S )アルコキシカルボニル〜）アルキル基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

(7) 次式

(CH XT- -Y⁶ (1-7) 〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル墓であり、 R² 及ぴ R³は夫々に水素原子又はハロゲン原子であって且つは次式

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される !'-置換ピぺラジン誘導体。

(8) 次式 (1-8)

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はアルキル基又はアルコキシ基又はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 g は 1 〜： 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R ま夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基であるが但し R¹がベンジル基の時は Y⁷は水素原子であることがない〕で示される IV-置換ピぺラジン誘導体。 (9) 次式

〔式中、 mは 2又は 3 の整数であり、 nは 2 〜 4 の整数であり、 2つの R^sは夫々に水素原子又はハロゲン原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^eは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

(10) 次式

R^d

〔式中、 nは 2 〜 4 の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換されたべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり且つ Y^sは次式

(式中、 P は 0 〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子である）の基である〕で示される！ M-置換ピペラジン誘導体

(11) 次式

-€H(CH₂)pHV N— Y⁹ (I -11)

〔式中、 mは 3 の整数であり、 p は 0 〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であり且つ Y^sは水素原子であるか又は次式

(式中、 R⁴、 R^s及ぴ RSは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

(12) 次式

〔式中、 mは 3 の整数であり、 n は 2 〜 4 の整数であリ、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であリ且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 q は 1 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^eは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

( 13 ) 次式 (CH₂)t— N; N— Y¹ ( I -13)

〔式中 t は 1 〜 4の整数であり、 R¹ . R²及び R³は同じでも異なっていてもよく、水素原子又はメトキシ基であり且つは水素原子、 2-ォキソピロリジノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ- 1-カルボニルメチル基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

( 14) 次式

R⁴

、

- >+- CH— (CH_z)p→i N— (¾)<!— CH- ( I - 14) ノ \ / I

OH R^B

〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であり、 q は 1 〜 2 の整数であリ、 R⁴、 R^s及ぴ R^sは同じでも異なってもよく、水素原子又はメトキシ基でぁリ、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子を示す〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体 ( 15 ) 次式.

R¹

' (CH_z)_n— 一Y^1D (ト 15) 〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり且つ Y^{1 D}は次式

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは水素原子又は（〜）アルコキシ基である）の基、あるいは Y^{1 D}は次式

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であり、 R^c、 R^d及び R^eは夫々に水素原子又は（〜）アルコキシ基、特にメトキシ基又はハロゲン原子であり、 R^f は水素原子又は（C

〜 C_s )アルキル基であリ、但し R^f がアルキル基の時には r はゼロである）の基であるか又は Y¹ °は次式

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり、 R^g、 f ^及び R^jは夫々に水素原子、ヒドロキシ基又は（〜 C_e )アルキル基又は（〜 C_e )アルコキシ基、特にメトキシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。一 ΐδ一

(16) 次式

〔式中、 nは 2〜 4 の整数であり、 R^a及び R^bは夫々に

〜 C_e )アルキル基であリ、 R¹はべンジル基であリ、

R²及び R³は夫々に水素原子であり、且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 qは 1 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメ卜キシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

(17) 次式

〔式中、 nは 2〜 4の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり、 Y¹¹は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは水素原子又は〜）アルコキシ基、特にメトキシ基であリ、 R^kは（C 〜 C_s )アルキル基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体。

(18) 次式

〔式中、 P は 0 〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であリ且つ Y¹²は次式

(式中、 r は 0 〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは水素原子又は〜）アルコキシ基、特にメトキシ基である）の基である〕で示される N-置換ピぺラジン誘導体 (19) 次式

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であり且つ Y^aは水素原子又は（〜 C₄)アルキル基又は次式

(式中、 qは 1〜 2の整数であり、 R'は水素原子又は〜；）アルコキシ基であリ且つ及び R は夫々に ( 〜（₄)アルコキシ基である）の ω -〔3,4-ジ（Cェ〜 C₄) アルコキシ-又は 2 , 3， 4-トリ（〜 C₄ )アルコキシ-フエニル〕 - ω -ヒドロキジ-アルキル基である〕で示される 1-N-〔（2-ベンジルフエノキシ）ァノレキノレ〕 -4-Ν-置換又は非置換ピぺラジン。

上記の式（ェ - 1)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的な化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

1- 〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン (後記の実施例 1 の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔（2-ォキソピロリジン- 1-ィル）力ノレボニルメチル〕ピぺラジン（後記の実施例 17の化合物）、 1-C2- (2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕-4-〔（2-才キソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラジン（後記の実施例 24の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフ I ノキシ）プロピル〕ピぺラジン（後記の実施例 12の化合物）、 1- C3-C2- ベンジノレフエノキシ）プロピノレ〕 - 4 -〔（ 2 -ォキソピロリジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後記の実施例 25の化合物）及び、卜〔3 -（2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔（ 2-ォキソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラジン（後記の実施例 16の化合物）。

上記の式（ I - 2)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。 ( i ) 1 - 〔2- (2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕-4- (2- メトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4- (3-メトキシベンジル）ピペラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4- (4-メトキシベンジル）ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4- ( 2， 3 - ジメトキシベンジル）ピペラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4- (3,4-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2 ·-ベンジルフェノキシ）ェチル〕 - 4- ( 2， 4 - ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕- 4- (2， 5 -ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 - 4- (2,6-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 - 4 - (3， 5-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4- (2,3,4-トリメトキシべンジル）ピぺラジン（後記の実施例 49の化合物）、 1-C2 -(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕- 4-(3，4，5-トリメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4- (2 , 3 , 5 - トリメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチノレ〕- 4- (2， 4， 5- トリメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕- 4- (2,4,6-トリメトキシべンジル）ピぺラジン及び、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4- ( 2， 3， 6- トリメトキシベンジル）ピペラジン。 ( ji ) 1-〔3- (2-ベンジルフヱノキシ）プロピル〕 -4- (2 -メトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフェノキシ）プロピル〕 -4- (3-メトキシベンジル）ピペラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (4- メトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフェノキシ）プロピル〕 -4- (2， 3-ジメトキシベンジル）ピペラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4 -(3，4-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- ( 2， 4-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (2， 5-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3 - (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- ( 2， 6-ジメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 - 4- (3， 5-ジメトキシベンジル）ピペラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (2， 3， 4-トリメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (3 , 4， 5-トリメトキシべンジル）ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフエノキシ）プ口ピゾレ〕 -4- (2， 3， 5-卜リメトキシベンジル）ピぺラジン 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (2，4， 5-卜リメトキシベンジル）ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- (2， 4，6-卜リメ卜キンべンジル）ピぺラジン、 1-〔 3- ( 2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4- ( 2， 3， 6-トリメトキシベンジル）ピぺラジン。

上記の式（1-3)の N-置換ピぺラジン誘導体の具体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

( i ) 卜〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2 - ヒドロキシ - 2- ( 2-メトキシフエニル）ェチル〕ピペラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2-ヒドロキシ - 2- (3-メトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン、

1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2-ヒド口キシ -2- (4-メトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2 - ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒド口キシ - 2 - ( 2， 3-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2 - ( 2 -ペンジノレフエノキシ）ェチル〕 -4-〔 2-ヒドロキシ - 2 - (3， 4-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン（後記の実施例 19の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 - 4-〔2-ヒドロキシ -2-(2，4-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕 - 4-〔2-ヒドロキシ -2- (2，5-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 - 4-〔2-ヒドロキシ -2-(2，6-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2 - ヒドロキシ -2- (3，5-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン（後記の実施例 52の化合物）、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2-ヒド口キシ - 2- ( 2， 3 , 4- トリメトキンフエニル）ェチル〕ピペラジン（後記の実施例 54の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフェノキシ）ェチル〕-4-〔2-ヒド口キシ -2- (3,4， 5- トリメ卜キシフエニル）ェチル〕ピぺラジン（後記の実施例 56 の化合物）、 1-〔2-(2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕-4- 〔2-ヒドロキシ -2- (2,3， 5-卜リメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 〔2-(2-べンジルフヱノキシ）ェチル〕 -4-C2-ヒドロキシ -2-(2，4,5-トリメトキシフヱニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕 -4-〔2-ヒドロキシ -2- (2， 4， 6 - トリメトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン及ぴ、 1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2 - ヒドロキシ -2- (2,3,6-トリメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン。

(ii ) 〔3- (2-ベンジルフヱノキシ）プロピル〕 -4-〔2- ヒドロキシ - 2- ( 2-メトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ - 2- (3-メトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ - 2- (4-メトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1- 〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ -2-(2，3-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-C2-ヒドロキシ -2-(3， 4-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン (後記の実施例 31の化合物）、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ - 2- (2， 4-ジメトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕-4-〔2-ヒドロキシ -2- (2,5-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3-(2-ベンジルフェノキシ）プロピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ -2- (2， 6-ジメトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピノレ〕 -4-〔2-ヒドロキシ -2-(3,5-ジメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- ( 2-ベンジルフエノキシ）プ α ピル〕 -4-〔2-ヒドロキシ -2- (2，3，4- トリメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- ( 2- ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔 2 - ヒドロキシ - 2- (3， 4， 5-トリメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン、 1 -〔3- (2-ベンジルフヱノキシ）プロピノレ〕 -4-〔2 - ヒドロキシ -2-(2，4，5-トリメトキシフエ二ル）ェチル〕ピペラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2- ヒドロキシ - 2- ( 2， 3， 5-トリメトキシフェニル）ェチル〕ピぺラジン、 1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プ口ピル〕 -4- C2 - ヒドロキシ -2- (2，4， 6-トリメトキシフエ二ル）ェチル〕ピぺラジン及び 1-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔2 - ヒドロキシ -2- (2,3,6-トリメトキシフエニル）ェチル〕ピぺラジン。

上記の式（1-4)の Ν-置換ピぺラジン誘導体の具体的化合物の例には、下記に列挙した化合物がある。

( i ) 1 -ジフエ二ルメチル - 4-〔（ 2-ォキソピロリジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン、 1-ジフエニルメチル -4-〔（ 2-ォキソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピペラジン、 1 - (4， 4-ジフエニル）ブチル - 4-〔（ 2-ォキソピロリジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン、及び 1 - (4，4-ジフェニル）ブチル-4-〔（2-ォキソピロリジン- 1 -ィル）ァセチル〕ピぺラジン。 ( ii ) 1-〔ビス（4-ク口口フエニル）メチル〕ピぺラジン (後記の実施例 13の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエニル）プチル〕ピぺラジン（後記の実施例 14の化合物）、 1- (ビス（4 - フルオルフ：!：ニル）メチル〕-4-〔（2-ォキソピロリジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後記の実施例 21の化合物）、 1-〔ビス（4-フルオルフエ二ル）メチノレ〕 -4-〔（2 - ォキソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラジン（後記の実施例 22の化合物）、 1-〔4，4- 〔ビス（4-フルオルフエニル）ブチル〕 - 4-〔（2 - ォキソピ口リジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジン（後記の実施例 23の化合物）及び 1 -〔4 , 4-〔ビス（4-フルオルフェニル）ブチル〕 -4-〔（2 - ォキソピロリジン- 1 -ィル）ァセチル〕ピペラジン（後記の実施例 18の化合物）。

また、前記の式（ I - 5 )の N-置換ピぺラジン誘導体の具体的な化合物の例には、後記の実施例 2 〜 5 の化合物力、ある。

前記の式（ I - 6)の化合物の具体例には、後記の実施例 44、 45、 46の化合物がある。

前記の式（ I - 7)の化合物の具体例には、後記の実施例 31、 34、 35、 36、 37、 42、 52、 54、 55、 56、 57等の化合物がある。

前記の式（ I - 8 )の化合物の具体例には、後記の実施例 6 、 7 、 38、 39、 40、 41、 42等の化合物がある。

前記の式（ I - 9 )の化合物の具体例には、後記の実施例 8 、 9 、 32、 33、 43、 69等の化合物がある。式（ 1 -10) の化合物の具体例には、後記の実施例 47 及び、 48の化合物がある。

式（ 1 -11) の化合物の具体例には、後記の実施例 14 及び 68の化合物がある。

式（ 1 -12) の化合物の具体例には、後記の実施例 10 及び 67の化合物がある。

式（ 1 -13) の化合物の具体例には、後記の実施例 26 及び 27の化合物がある。

式（ 1 -14) の化合物の具体例には、後記の実施例 28、 29及び 30の化合物がある。

式（ 1 -15) の化合物の具体例には、後記の実施例 50、 51、 58、 59、 60の化合物がある。

式（ 1 -16) の化合物の具体例には、後記の実施例 65 及び 66の化合物がある。

式（ 1 -17) の化合物の具体例には、後記の実施例 62、 63及び 64の化合物がある。

式（ 1 -18) の化合物の具体例には、後記の実施例 61 の化合物がある。

更に、式（ 1 -19) の化合物の具体例には、後記の実施例 1 、 19、 44及び 54の化合物が包含され、本発明において特に重要な化合物である。なお、実施例 1 、 19、 44及び 54の夫々の化合物は、前出の式（ 1 -1)の化合物、式（ I -3)の化合物、式（ I -6)の化合物及び式（ I -7)の化合物にも重複的に包含される。

本発明による一般式（ I )の N-置換ピぺラジン誘導体の化学的製造は、ピぺラジン又はホモピぺラジンを原料として用い、この化合物に導入すべき置換基 Zの種類又は構造と、置換基 Yの種類又は構造に応じて適当な方法によつて原料.化合物に基 Z及び基 Y を導入することによって行うことができる。適当な合成法の例には、下記の 8通りの方法、すなわち A法〜 H法がある。またこれらの A法〜 H法の 2つ又はそれ以上を適当に組合おせることによって一般式（ I )の化合物を製造でさる。

A法：この A法は次式ノ (C )_ffl R^a

Z-N N-H ( I a)

ノ

R^b

(式中、 m 、 Z 、 R^a及び R^bは前記と同じ意味である）で表わされる型の本発明化合物の製造に適する。すなわち、この A法は、次式

(CH₂)_ffl、ノ R^a

H-N N-B (Π)

ノ

(式中、 mは 2又は 3の整数であり、 R^a及び R^bは前記と同じ意味であり、 B は加水素分解により脱離し易いァミノ保護基、例えばベンジル基又はべンジルォキシカルボニル基である）の保護ピぺラジン又はホモピぺラジンに次式 A-CHO (m)

〔式中、 Aは次式

で示される基又は次式

で示される基又は次式

で示される基又は次式

で示される基であり； II及び p は前記と同じ意味であリ、 R¹ , R²、 R³、 R⁷及び R ^sは前記と同じ意味である〕で表わされるアルデヒド化合物を反応させ、次いで還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄ )、又はシァノ水素化ホウ素ナトリゥム（NaCNBH₃ ) 又は蟻酸を反応させ、これにより次式

(式中、 A、 B , R^a、 R^b及び mは前記の意味の通りである）の縮合生成物を生成させ、次いで式（IV )の化合物をアミノ保護基 B の脱難のために常法で加水素分解反応にかけ、前出の式（ l a ) の化合物を生成することから成る。

この A法において、式（ Π )の 1- N-保護ピぺラジン又はホモピぺラジンと式（ ΠΙ )のアルデヒド化合物との縮合反応は、原料化合物及び反応剤に不活性な有機溶媒、好ましくはメタノール，エタノール、ジォキサンの如き有機溶媒中で、塩酸や酢酸のような酸の存在下或は非存在下に- 20 °C〜10 (TCの温度範囲で行うことができる。この反応は 1 〜24時間で完了する（後記の実施例 1 の工程 3及び 4参照）。

次いで、式（IV )の化合物から脱保護のための加水素分解を行い、その反応終了後、結晶化、沈驟化、シリ力ゲルクロマ卜グラフィ一等によリ生成物を精製すると、式（ l a ) で示される型の本発明化合物を収得できる。更に、これを必要に応じて酸との付加塩に転化ししてこれの酸付加塩を収得できる。

B法：この方法は前記の式（ I a) で表おされる型の本発明化合物の製造に適する別法である。すなわち、の B法は、次式

H-N N-H (V)

V ノ

(式中、 mは 2又は 3 の整数である）で示されるピぺラジン又はホモピペラジンに次式

A-CH₂ - X { (式中、 Αは前記と同じ意味であり、 Xは脱離基である）で示されるハライドR ，，化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下に縮合させて、これ ίこより次式

(CH₂)_m、 R^a

A-CH_Z -N N-H

V ノ

R^b

の化合物、換言すれば前記の式（ l a ) で表わされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 1 2の工程 3 を参照）。

前出の式（ V )における脱雛基 Xはハロゲン原子、例えば塩素、臭素、ヨウ素等であることができる。また基 Xは、アルキルスルホニル才キシ基又はァリールスルホニルォキシ基、例えばメタンスルホニルォキシ基. トリフロロメタンスルホ二ノレ才キシ基、 P- トノレエンスルホニルォキシ基等であることができる。酸結合剤として作用する塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N， N -ジメチルァニリン等の有機塩基を用いることが出来る。上記の縮合反応は、不活性な溶媒中、好ましくはジクロルメタン、 DMF、ジォキサン、ベンゼン、 DMS0等中で、 - 20 °C〜： L 00 °Cの温度範囲で行うことができる。反応は 1〜24時間で完了する反応終了後、結晶化，沈澱化、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一等により反応生成物を精製し、必要に応じて酸との付加塩に転化して式（¾1 )、すなわち式 ( I a )の化合物又はこれの酸付加塩が収得できる。 C法：この C法は、次式

ノ CH₂)_ra、 R^a

H-N N-D 01)

ノ

(式中、 m、 R^a及び R^bは前記と同じ意味であり、 Dは水素原子であることがない以外は一般式（ I )における Y と同じ意味である）で示される 1-N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジンに前記の式（VE )の化合物、すなわち式

A— CH₂— X (VE) (式中、 A及び Xは前記と同じ意味である）のハライド化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下で縮合させて、これにより次式

Z- N-D ( l b) ノ

R^b (式中、 m、 R^a、 R ^b、 Z及び Dは前記と同じ意味である）で表おされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 16参照）。この C法は、前記の B 法と全く同じ要領で実施できる。

D法：この D法は、次式

(式中、 m 、 R^a、 R^b及び Zは前記と同じ意味である）で示される 4- N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘導体又はそれの無機又は有機塩を次式

X-E (K) (式中、 Xは前記と同じ脱離基であり、 E は水素原子であることがない以外は一般式（ I )における Y と同じ意味を有する）で示されるハライド化合物又は他の官能性化合物を塩基の存在下又は不存在下で縮合反応させ、これにより次式

(CH 、 ^&

Z-N N-E ( I c) \ ' /

R^b

(式中、 m、 Z 、 R^a、 R^b及び Eは前記と同じ意味である）で表おされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 19参照）。前出の式（K )の反応剤化合物中の脱籬墓 Xは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、ヨウ素等であることができる。また脱離基 Xはアルキルスルホニルォキシ基又はァリールスルホニルォキシ基、例えばメタンスルホニルォキシ基、トリフロロメタンスルホニルォキシ基、 Ρ-トルエンスルホニルォキシ基等であることができる。上記の縮合反応は塩基の存在下でも行うことができる。その塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、 R -トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミン、 Ν， Ν-ジメチルァニリン等の有機塩基を用いることができる。上記の縮合反応は無溶媒でも、また溶媒中、好ましくはジクロノレメタン、ジクロルェタン、 DMF、ジォキサン等中でも行うことができる。この反応は- 30 °C〜100 °Cの温度範囲で、 30分〜 24 時間で行うことによリ完了する。

E ：この E法は次式ズ CH₂)_m、 ^a

Z-N N-H ( l a) \ ■ /

(式中、 m、 R^a、 R^b及び Zは前記と同じ意味である）で示される 4-N-置換ピぺラジン又はホモピぺラジン誘導体又はそれの無機又は有機塩を次式

(式中、 r 'は 1 〜 2 の整数であり、 R ⁴、 R ^s及び R ^sは前記と同じ意味である）で示されるァセトフエノン誘導体とホルムアルデヒドあるいはこれを化学的均等化合物とに縮合させ、これにより、次式 ζ ¾)ιηゝぐ R

2-N Ν— CH₂— (CH₂)_r,— C ( I d)

ノ II

0

R^b

(式中、 m、 r '、 R 、 R 、 R ⁴、 R ^s、 R ^s、及び Zは前記と同じ意味である。）で表わされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 20の中段参照）。上記の縮合反応は無触媒ないしは酸又は塩基の存在下でも行なうことが出来る。酸としては蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、 P- トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸を用いることができる。

ホルムアルデヒドの化学的均等化合物としては、ノ、。ラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルムアルデヒドアセタール、ホルムアルデヒドアミノアセタール等を用いることができる。

上記の反応は適当な溶媒中、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン又はこれと水との混合溶媒又は水中でも行なうことができる。 20〜： 1 00 °Cの温度範囲で 30分〜 24時間反応を行なうことにより完了する。 F ¾ ：この F法は次式

(Id)

(式中、 qは 1〜 2の整数であり、 m、 R^a、

R⁴、 R^s、 R^s、及び Zは前記と同じ意味である）で表おされる化合物のカルボニル基（C = 0)を還元し、これにより次式

(式中、 qは 1〜 2の整数であり、 m、 R^a、 R^b, R⁴、 R^s、 R⁶ , 及び Zは前記と同じ意味である）で表おされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 20の後段参照）。

この F法において用いる還元剤は、 NaBH₄、 LiAlH₄、 LiBH₄、 NaCNBHa , 等の還元剤であることができる。あるいは、接触還元法を用いることができる。適当な溶媒、好ましくはエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等中、一 78〜20°Cの温度範囲で 1〜24時間還元反応を行うことによリ、目的生成物を得ることができる。

G法：この G法は次式 (Id)

(式中、 q は 1 〜 2 の整数であり， m、 R^a、 R^b、 R⁴ , R^s、 R⁶、及び Zは前記と同じ意味である）の化合物を次式

R MgB r (21)

〔式中、 R は炭素数 1 〜 6のアルキル基である〕で示されるアルキル ' マグネシウム ' ブロマイド（グリニ

R - ヤール試薬）をグリニャール反応の常法で反応させ、これにより、次式

(If)

(式中、 q は 1 〜 2の整数であり、 m、 R 、 R 、 R⁴、 R⁵、 R⁶、及び Z は前記と同じ意味であり、 R^k は（〜C_S ) アルキル基である）で表おされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 60参照）。

H法：この H法は次式

/ (CH₂) R

Z-N N-H (la) ノ

(式中、 m、 R 、 R 、及び Zは前記と同じ意味である）の化合物を次式 0

II

HO— C一 CH₂— Pi

0 の 2-ォキソピロリジノ - 1 -酢酸又はこれの活性エスルと縮合により反応させ、これにより次式

( I g)

(式中、 m、 R^a、 R^b、及び Zは前記と同じ意味である）で表わされる型の本発明化合物を生成することから成る（後記の実施例 18参照）。

前記の 2-ォキソピ Π リジノ - 1-酢酸の活性エステルとしては、 N， N-ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下の N-ヒドロキシコノヽク酸イミド、 N-ヒドロキシべンズトリアゾ一ル等とのエステルを用い得る。またァルキルォキシカルボニルォキシ基例えばェ卜キシカルボニルォキシ基、イソブチルォキシカルボニルォキシ基等とのエステルも使用できる。

上記の縮合反応は無溶媒でも無水の有機溶媒中、好ましくはジクロノレメタン、ジクロノレエタン、 DMF、ジォキサン等中でも行うことができる。反応は- 3 0 °〜 100 °C の温度範囲で、 30分〜 24時間行うことにより完了する。反応終了後、反応生成物は結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製し、必要に応じて酸との付加塩に転化できる。

本発明による一般式（ I )の化合物は、脳神経細胞内膜へのカルシウムイオンの取込みを抑制する作用、脳血管の収縮を抑制する作用、減圧下に低酸素条件を負荷させて惹起したマウスの脳ァノキシァからマウスを保護する作用及びスナネズミ脳海馬の脳細胞が虚血下に起す障害から海馬細胞を保護する作用を有するが、これらの作用を有することを例証する試験を以下に示す。また、本発明化合物の急性毒性を評価する試験も記載" 5 る。

〔 1〕脳神経細胞膜画分（ラット脳 P_z画分）へのカルシゥムイオン取り込みを抑制する効果の試験。

tfistar系ラットの脳（小脳は取、除た）を用いて脳細胞 P₂画分を調製した。 KC1脱分極刺激によリ起る脳細胞 P₂画分への^{4 s}Caの取り込みを本発明化合物が抑制する作用を調べた。

使用した脳細胞 P₂画分の調製は次のように行った。ラッ卜の脳を素早く取り出し、小脳を取除き、残りの脳組織にホモジネート液（0.32M sucrose, 5mM HEPES, PH7.4)を 10倍量加えて脳組織をホモジナイズした。ホモジナイズで得られたホモジネート物を、 1 , 000 X g で 10分間遠心し、得られた上清を更に 17 , 000 X gで 10 分間遠心した。得られた沈澱を再度、上記と同じホモジネート液中に懸濁した後、 17, 000 X gで 10分間遠心した。得られた沈澱を Caの非存在下のインキュベーション液（132mM NaCl, 5mM KC1、 1.2raM NaH₂P0₄ , 1.3mM MgCl₂ , lOmM glucose, 及ぴ 20mM Tris-HCl. pH7,4)中に懸濁し、 17, 000 x gで 10分間遠心し、更に得られた沈澱を 1.2mM CaCl₂を含むインキュベーション液中に懸濁し、 17, 000 X gで 10分間遠心した。得られた沈澱を 1.2mM CaCl₂を含むィンキュベーション液で懸濁し、得られた懸濁液を脳細胞 P₂面分として実験に用いた。なお前記の操作はすべて 4 °Cで行い、最終沈澱が得られた後 4時間以内で下記の Ca取り込み実験を行った。

Ca取り込み実験は、 Blausteinの方法（「J. Physiol. J 247, 617〜655 (1975)参照）に準じ KC1脱分極剌澈法を使用して行った。すなおち、脳細胞 P₂画分に本発明の供試化合物を添加し、そして P₂画分を 32°Cで 15分間プレインキュベーションにかけ、そこへ^{4 s}Caを含む脱分極液 (137mM KC1、 1.2mM NaH₂P0₄、 1.3mM MgCl₂、 1.2 mM CaCl₂、 lOmM glucose及び 20mM Tris-HCl, _PH7.4) を等量加えて、 KC1脱分極による P₂分画への^{4 s}Caの取リ込みを 32°Cで 3分間行わせた。反応の停止は、等容量の氷冷停止液（120mM NaCl, 5mM KC1、 30m EGTA/ Tris、 PH7.4)を加えて攪拌して行った。その後、直ちに反応混合液を Whatman glass filter (GF/C)上で吸引瀘過し、フィルター上の残留物を 5mMの永冷洗浄液 (132mM choline - Cl、 5m KC1、 1.2mM NaH_aP0₄. 1.3mM MgCl₂、 1.2mM CaCl₂、 lOmM glucose, 20mH Tris-HCl, PH7.4) で 2 回洗浄した。フィルタ一は乾燥させた後、フイノレター上の残留物について液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、脳細胞 P₂画分への供試化合物の添加はプレインキューべション開始と同時に行った。また、蛋白濃度は牛血清アルブミンを標準として、 Lowryらの方法（「J. Biol. Chem.J 193 , 265〜275 (1951)参照）に従って測定した。

本発明化合物を 10_^SM又は 10 Mの濃度で加えた場合におけるラット脳細胞 P₂画分への^{4 s}Ca取リ込みに対する抑制率（％)を求め、表 la及び表 lbに記載した。本発明の供試した化合物は後記の実施例を参照して同定される（以下も同様である）。比較化合物としてフルナリジンを同様に試験した。

1 a 供試化合物 x(実施例 No

カルシウムィォン取込み抑制率（％ ) (供試濃度 1(T^SM)

1 45

18 26

19 20

21 88

24 36 ；

：• 9 68 i

56 32

62 67

63 61

32 83

67 62 フルナリジン (比較） 16

〔2〕脳血管（家兎脳底動脈）の収縮を抑制する作用の。

体重 2.5〜3.5kgの白色雄性家兎を放血によリ致死せしめ、直ちに、脳底動脈と胸部大動脈を別々に摘出しラセン標本とした。それらの標本を、混合ガス（95%、 0₂ -5 % C0₂ ) を通気した 32°Cに保ったクレーブス液 (NaCl , 118m ； KC1, 4.7mM ； MgCl₂ , 1.2m ； CaCl_z . 2.54raM ； KH₂ P0₄. 1.19mM ； N'aHC0₃. 25m ； glucose, llmM)を満した器官槽（5mfi)中に懸垂した。クレーブス液内で脳底動脈は 0.2g、胸部大動脈は 1.5 _g の静止張力のもとで約 1 時間平衡化した。その後、 KC1を累積的に器官槽内のグレーブス液中に加えて、動脈標本の収縮反応を等尺性に記録した。供試化合物は前記の KC1添加 10分前にクレーブス液中に加えて置いた。供試化合物を添加する前の動脈の収縮と、供試化合物の添加後における KC1による動脈の収縮とを比較することにより、 KC1による動脈収縮に対する供試化合物の抑制作用を評価した。 KC1濃度と動脈収縮率との関違を示す作用曲線について動脈収縮の最大反応を 50%抑制することのできる供試化合物のモル濃度の負の対数値を PD'₂値として算定し、それらの値を表 2 に記載した。表 2

¾y脈\

〔 3〕減圧下の低酸素条件の負荷により脳ァノキシァを起したマウスの生存時間を延長する効果の試験。

1群の 6匹の ddY系マウスを用い、本発明の供試化合物（投与液量が 0。lmfi/10 g となるように、 1 %Tween 80を含む精製水に溶かした水溶液の形）を腹腔内投与した。投与 30分後に、透明な密閉容器に 1匹ずつ入れ、真空ポンプで 190nmHgに減圧した。減圧開始時点からマウスが呼吸停止によリ死亡するまでの時間（秒）を測定し、その測定時間を生存時間（秒）とした。

1 % の Tween80を含むが供試化合物を含まない精製水を投与したマウス対照群を同様に試験した時の生存時間に対する本発明化合物投与群の生存時間の比を求め、その比に 100をかけた値を表 3 に記載した。

表 3

表 3 (繞き）

〔 4〕スナネズミの脳の海馬部の細胞が虚血条件下で起す障害から細胞を保護する作用の評価試験。スナネズミに 1 % T ween 80を含む精製水に溶解した供試化合物の溶液を腹腔内投与（i.P.)し、 30分後にネズミを無麻酔下で背位に固定して頸動脈を外科的に露出させた。両側の頸動脈の血流をクリップで 5分間止めて脳を虚血条件下に置いた。クリップを外して血流を再開通させた後、傷口を接着性樹脂で急速に閉じてネズミをケージに静置した。

対照虚血試験群及び偽手術群には、供試化合物を含まず 1 % Tween80のみを含む精製水の 0.5mJ2ノ 100 g を腹腔内投与した。さらに虚血群には供試薬物投与群と同様に外科手術を施した。偽手術群は、頸動脈を露出させる外科手術を施したのみで、血流を止めないまま 5分間放置した後に接着性樹脂で傷口を閉じてしまうものとした。供試化合物の投与後 4 日目に、再度、無麻酔下で背位にネズミを固定し、左心室からゾンデにより生理食塩水約 30ηιβを注入した。次いで 10%ホルマリン緩衡液約 30m£を注入して致死させた。

その後、全脳を摘出し 10%ホルマリン緩衝液に浸した。ホルマリン固定した脳をパラフィン包埋後に厚さ約 5卿の組織切片に切断し、ニッスル染色法により脳細胞の染色を行なった。この組織切片における海馬 CA1部位の一定面積内（250/αη^ζ) の神経錐体細胞数を数え、表 4 に記載した。上記の処理を全く施さないネズミ正常群、並びに対照虚血群のネズミ及び偽手術群のネズミの脳についても、上記と同様に固定処理して、夫々の群のネズミの脳の海馬 C A 1部位の一定面積内 ( 250輝² )の神経錐体細胞数を数えて表 4 に記載した。

スナネズミの脳の海馬部の脳細胞は虚血状態下に置かれて酸素供給が不足すると、敏感に反応して壞死し易いので、供試化合物が虚血条件下の脳細胞に対して細胞保護作用を有意に有する時には、上記のように測定した神経錐体細胞数（即ち生存細胞数）は、供試化合物を投与しなかった対照虚血群のネズミの脳について測定した上記の細胞数に比べて高いことが認められる

表 4

上記の表 4 において、比較化合物として用いた KB 2796物質は次式

- 2HC1

で示された化合物であって、特開昭 60-222472号公報に記载される化合物である。

〔 5〕急性毒性の試験。

マウス（ddY系、体重 25 g、 1群 5匹）を用いて経口投与により急性毒性を試験した。この試験で、後記の実施例 4 の化合物及び実施例 8 の化合物の LD _S。値は 500 mg / kg以上であると認められた。

このことより、一般式（ I )の本発明化合物は哺乳動物に対して急性毒性が少ないと認められる。

以上の評価試験の結果から明らかな如く、一般式 ( I )の本発明化合物は低毒性であり、しかも脳循環の改善作用と、脳細胞保護作用を有する化合物であるから、脑機能障害改善剤として有用であり、臨床に用いると、脳梗塞、脳動脈硬化症、頭部外傷及び多発性硬化症等並びにそれら病気に基ずく精神の障害症状、例えば自発性低下、感情障害、問題行動、知的機能障害等を改善するのに有効である医療剤として期待されるそれ故、第 2の本発明によると、一般式（ I )の化合物を有効成分として含有し且つ製薬学的に許容される液体又は固体の担体を含有してなる脳機能障害改善剤組成物が提供される。

本発明の一般式（ I )の化合物は経口或いは非経口 (筋肉内、皮下、静脈内等）的に投与される。経口投与用の該組成物の剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等があり、また、非経口投与用の該組成物の剤型としては注射剤、坐薬等がある。これら組成物の調製には、慣用の担体、すなわち賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを配合しうる。

担体、すなわち賦形剤としては、例えば乳糖、ブドゥ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン粉末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセル口 —ス、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油等が用いられる。注射剤の調製にあたっては、有効成分化合物に、必要によリ緩衝剤、' PH調整剤、安定化剤等が添加できる。

本発明による一般式（ I )の化合物の投与量は患者の年令、体重、疾患の相違、症状の程度によリ異リ特に限定されないが、通常、成人 1 日あたり 100〜 1500 mg 程度である。

次に本発明化合物の製造に必要な原料化合物の製造を例示する参考例、並びに本発明化合物の製造を示す実施例及び本発明化合物を有効成分とする製剤の調製例を示す。参者例

(1) 1 - (2-ベンジルフエノキシ） -2， 2-ジェトギシエタンの製造

ジメチルホルムアミド 50πιβに 2-ベンジルフエノール 7 · 37 g (40.0ミリモル）、 2-ブロモ - 1、 1-ジエトキシェタン 10.2 _g (52,0ミリモル）を溶解し、その溶液に炭酸カリウム 11.4 g を加え 72時間 10CTCに加熱した。その溶液を室温まで放冷後に水 200 で希釈し、析出する油状物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一〔溶出溶媒：へキサン-酢酸ェチル（15： 1 )〕で精製し、 11.8 g (98 % )の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.21(t, 6H) , 4.59(dq, 2H) ,

4.63(d_P, 2H)， 3.98(s, 2H)， 4.00(d, 2H)， 4.78(t, 1H)， 6.75〜6.95(m， 2H)，

6.95〜7.35(m， 7H)。

(2) 2-ベンジルフヱノキシァセ卜アルデヒドの製造

前項（1)の工程で得られた 1- (2-ベンジルフノキシ）

- 2， 2-ジェトキシエタン 12.0 g (40.0ミリモル）をテトラヒドロフラン 60m£に溶解し、その溶液に氷冷下 30% 過塩素酸 15mfiを加えた。その混合液を、永浴を取り去つた後に室温下 48時間撹拌した。得られた反応液を 1 し、水洗、乾燥後に減庄下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：へキサン-ェ —テル（1 ： 1 )〕で精製し、 8.32 _g (92%)の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR (CDC1₃) δ ； 4.07(s, 2H)， 4.51 (s, 2H) , 6.72

(d， 1H) , 6.79(t， 1H)， 7.05〜7.35 ， 7H) , 9.75(s, 1H)。

実施例 1

1-〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジンの合成（ A法による）

(1) 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕ピぺラジンの製造

参考例 1 ( 2 ), で得られた 2-ベンジルフエノキシァセトアルデヒド 2.26 g (10.0ミリモル）をメタノール 30DIJ2に溶解し、その溶液を - 10°Cに冷却した。この冷却した溶液へ 0.1N塩酸を加えて溶液の PHを 6.0に調整し、ここへ 1-ベンジルピペラジン 2 · 11 g ( 12 · 0ミリモル）を滴下し、 10分間同温度で撹拌した。得られた反応液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 756 mg (12.0ミリモル）を少しずつ加えた。反応温度を徐々に室温まで上げ、反応混合物を一夜撹拌した。メタノールを留去した後、 IN水酸化ナトリウム 20πιβを加え、析出する油状物をクロロホルムで油出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル）で精製し、 3.01 _g (78%)の無色油状物として表題化合物を得た。

爾 (CDC1₃) δ ； 2.46(br, 4H) , 2，55(br， 4H)，

2.78(t, 2H)， 3.50(s, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.07(t, 2H) , 6.84(d, 1H)， 6.88(t, 1H)， 7.06〜7.45(m， 7H)。

(2) l-〔2-(2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕ピぺラジンの製造

前記（1)の工程で得られた 1-ベンジル -4-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン 1 , 78 g (4 · 60ミリモル）を酢酸 50mfiに溶解し、その溶液へ 10%Pd-C 200· mgを加え、常圧下に 18時間加水素分解した（1-ベンジル基の脱離）。反応終了後、反応液から触媒を濾別し、瀘液をメタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ減圧下に濃縮した。残渣に水 20mfiを加え、永冷下 1N水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、析出する油状物をクロロホルム抽出した。抽出液を乾燥、濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム-メタノール（ 5 ： 1 )〕で精製し、 966mg (71 % )の油状物として表題化合物を得た。

醒 (CDC1₃) δ ； 2.08(brs, 1H) , 2.50(brs, 4Η)，

2.76(t, 2H)， 2.87(m, 4H) , 3.97(s, 2Η) , 4.08(t, 2Η)， 6.8-6.92(m, 2H)， 7.03〜7.30(m, 7H)。

El-Mass分析（M + ) ： 296

実施例 1 の方法に従って以下の実施例 2 〜実施例 11 の化合物を合成した。

実施例 2

1-〔2- (2-ベンジル -4-フルオルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン

NMR (CDC1₃) S ； 2.51(br, 4H)， 2.78(t， 2H)， 2.88

(m, 4H)， 3.92(s, 2H)， 4.07(t, 2H)， 6.70 (m, 1H)， 6.78(m, 2H) , 6.95〜 7 · 51 (m， 5H)。

実施例 3

{2-〔2-(4-フルオルベンジル）フヱノキシ〕ェチル } ピぺラジン

NMR (CDC1₃) δ ； 1.70(br, 1H) , 2.43(br, 4Η)，

2.56(br, 4H)， 2.79(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.08(t, 2H) , 6.77(d, 1H)， 6.89(dd, 1H)，

6.97(dd， 2H)， 7.09(d, 1H)， 7.12(dd, 1H)， 7.18(dd, 2H)。

実施例 4

1 - {2-〔2- (4-フルオルベンジル） -4-プロ口フヱノキシ〕ェチル }ピペラジン

NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.65(br, 1H) , 2.42(br, 4Η) ,

2.56(br, 4Η) , 2.80(t, 2Η)， 3.90(s, 2H)，

4.05(t, 2H) , 6.77(dd, 1Η) , 6.78(dd, 1H) , 6.84(ddd, 1H) , 6.96(ddd, 1H) , 6.96(dd, 2H) , 7.16(dd, 2H)。

実施例 5

l-〔2-(2-フエニルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン NMR (CDC1₃ ) δ ； 1.82(br_s 1H) , 2.41 (br, 4Η) ,

2.53(br, 4Η)， 2.83(t, 2Η)， 4.10(t, 2H)， 6.95(d， 1H) , 7.04(ddd, 1H) , 7·25〜7·45 (m， 5H)， 7.55(dd, 2H)。

実施例 S

l-〔2-(2-メトキシフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン匪 (CDCla) δ ； 1.73(br, 1H) , 2.69(br, 4Η) ,

2.84(br, 4Η) , 2.89(t, 2Η)， 3.86(s, 3H) , 4.12(t, 2Η)， 6.82〜6.96(m, 4Η)。

実施例 7

1-〔2- (2-メチルフエノキシ）ェチル〕ピペラジン醒 (CDCla) δ ； 1.80(br, 1H)， 1.82(s, 3H) ,

2.56(br, 4Η)， 2.84(t, 2H) , 2.93(t, 4Η) , 4.16(t, 2Η) , 6.82(dd, 1Η)， 6.88(dd, 1H) , 7.20〜7.45(m， 2H)。

実施例 8

l-〔2-(l-ナフトキシ）ェチル〕ピぺラジン

NMR (CDCla) 5 ； 1.62(br, 1H) , 2.56(br, 4Η) , 2.76

(t， 2Η) , 2.85(t, 4Η) , 4.10(t, 2Η)， 6.84 (d， 1H)， 7.37(dd, 1H)， 7.43(d, 1H) , 7.45- 7.52(m, 2H) , 7.79(m, 1H)， 8.24(m, 1H)。実施例 9 1-〔2-(2-ナフトキシ）ェチル〕ピペラジン

NMR (CDC1₃) δ ； 2.3〜2.9(br， 8H)， 2.91(t, 2H) ,

4.20(t, 2H) , 7.14(d, 1H)， 7.16(dd, 1H)，

7.34(ddd, 1H)， 7.44(ddd, 1H)，

7.68〜7.78(m, 3H)。

実施例 10

1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ホモピぺラジン NMR (CDC1₃ ) 5 ； 1.99(quin, 2H)， 2.79(t, 2H) ,

2.94(t, 2H) , 3.13(t, 2H) , 3.25(t, 2H) , 3.96(s, 2H) , 4.03(t, 2H) , 6.84(d, 1H) 6.92(t， 1H)， 7.10〜7.40(ra， 7H)。

実施例 11

1-〔 2- (4-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン隠 (CDC1₃ ) 6 ； 2.85(t, 2H) , 2.90(br, 4H) ,

3.23(br, 4H)， 3.92(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.80(d, 2H)， 7.09(d, 2H)， 7.13〜7.22(m， 3H) , 7.24〜7.32(m, 2H)。

参考例 2

( 1 ) 3 - ( 2-ベンジルフエノキシ） - 1-プロパノールの製造

2-ベンジルフエノール 2 · 73 g ( 15 · 0ミリモノレ）と 3-ブロモプロノヽ。ノール 2.78 g ( 20.0ミリモル）をジメチルホル厶アミド 30m£に溶解し、その溶液に炭酸カリウム 4.14 g (30.0ミリモル）を加え 100°Cで 4 日間加熱した。冷却後、反応液を水 lOOmfiで希釈し酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：酢酸ェチル -へキサン（ 1 ： 4 )〕で精製し、 2.43 g (67%) の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR (CDC1₃) δ ； 1.98(quin, 2H)， 3.71(t, 2H) ,

3.98(s, 2H) , 4.07(t, 2H)， 6.8〜6.95(m, 2H) ,

7.0〜7.3(m， 7H)。

(2) 1 - ブロモ -3- (2-ベンジルフエノキシ）プロノンの前項（1)の工程で得られた 3-(2-ベンジルフヱノキシ） - 1-プロノヽ⁰ノール 1 · 30 g (5.37ミリモル）とトリフエ二ルホスブイン 1.83 g (6· 93ミリモル）をァセトニトリル 40πιβに溶解し、その溶液に氷冷下に四臭化炭素 2.68 g (8.06ミリモル）を少しずつ加えた。永冷下に 1時間、室温で 2時間撹拌した後、反応液から溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：酢酸ェチル -へキサン（ 1 : 10)〕で精製し、 1.31 _g (80%)の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR (CDC1₃) δ 2.23(quin, 2H) , 3.41(t, 2H) ,

3.96(s， 2H)、 4.06(t, 2H) , 6.8〜6.95(m， 2H) ,

7.00~7.40(m, 7H)。

実施例 12

1-〔3- (2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕ピペラジンの合成（ B法による）

ジメチルホルムァミド 20 Omfiにピペラジン 4.31 g (50.0ミリモル），炭酸カリウム 2.07 g ( 15.0ミリモル）と参考例 2 (2)で得られた 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフエノキシ）プロノ、⁰ン 3 · 81 g ( 12 · 5ミリモル）を加えてその溶液を室温下 16時間撹拌した。反応液を水 500ηιβで希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー〔溶出溶媒：クロ口ホルム-メタノール ( 1 ： 3 )) で精製し、 3.43 g (89% )の無色油状物として表題化合物を得た。

隱 (CDC1₃ ) δ ； 1.87(br, 2H) , 2.43(m, 2H) ,

2.67(br, 4H) , 3.17(br, 4H)， 3.96(s, 2H) , 3.98(t, 2H)， 6.83(d, 1H) , 6.90(t, 1H)，

7.05〜7.40(m， 7H)。

実施例 12の方法に従って以下の実施例 13〜 16の化合物を合成した。

実施例 13

1-〔ビス（4-フルオノレフェニル）メチル〕ピぺラジン NMR (CDC1₃) S ； 2.2〜2.70(br, 8H) , 4.21(s, 1H) ,

6.94(dd, 2Η)， 7.32(dd, 2H)。

実施例 14

1-〔ビス（4-フルオルフエニル）メチル〕ホモピペラジン

NMR (CDC1₃ ) 5 ； 2.70(m, 2H)， 1.97(br， 1H)，

2.61 (m, 4H)， 2.83(m， 2H)， 2.98(t, 2H)，

4.61 (s, 1H)， 6.86(dd, 4H) , 7.35(m， 4H) _c 実施例 15

1-〔4， 4-ビス（4-フノレオルフエニル）ブチル〕ピペラジン

NHR (CDC1₃) 6 ； 1.41(m, 2H)， 1.99(m, 2H) ,

2.34(m, 2H) , 2.2〜2.6(m， 8H) , 3.84(s, 1H) , 6.93(dd, 4H)， 7.17(dd, 4H)。

実施例 16

l-〔3-(2-ベンジルフエノキシ）プロピル〕 -4-〔（2 - ォキソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラジンの合成 ( B法による）

セチル〕ピペラジン酢酸塩（特開昭 62-185068号公報に記載） 407mg (1.50ミリモル）と 1-ブロモ -3- (2-ベンジルフエノキシ）プロパン 305 rag (1.00ミリモル）をジメチルホルムアミド 4 πιβに溶解し、その溶液に炭酸カリウム 276mg (2.00 ミリモル）を加え 14時間室温で撹拌した。反応液を水 20m£で希釈し、酢酸ェチルで抽出する。油出液を水洗、乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロ口ホルム-メタノール（50： 1 )〕精製し、 374mg(86% ) の無色油状物として表題化合物を得た。

隱 (CDC1₃) 5 ； 1.91 (m, 2H) , 2.07(quin, 2H) , 2.2〜2.5(m， 8H) , 3.44(br, 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.58(br, 2H)， 3.96(s, 2H)， 3.98(t， 2H)， 4.10(s, 2H) , 6.84(d, 1H) , 6.89(t, 2H) , 7.0〜7.4(m, 7H)。

実施例 17

1 - 〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔（ 2-ォキソピロリジン- 1-ィル）カルボニルメチル〕ピぺラジンの合成（B法による）

1 - ク口ロアセチル -2-ォキソピロリジン 646 mg (4.00 ミリモル）と 1 - 〔 2- ( 2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピペラジン 1 · 18 g (4.00ミリモル）をジメチルホルムァミド 15mJBに溶解し、その溶液に炭酸力リゥム 828 mg (6.00 ミリモル）を加え室温で 5時間撹拌した。反応液を水 50mfiで希釈し、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一〔溶出溶媒：クロ口ホルム-メタノール (50： 1 )〕で精製し、 1.36 g (81%)の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR (CDC1₃) S ; 2.07(quin, 2H)， 2·35〜2·75

(m, 10H) , 2.79(t， 2H)， 3.76(s, 2H)， 3.82 (t, 2H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H) , 6.85 (d， 1H)， 6.88(t, 1H) , 7,05〜7.40(m， 7H)。実施例 18

1 - 〔4，4-ビス（4-フルオルフエ二ル）ブチル〕-4-〔（2- ォキソピロリジン- 1-ィル）ァセチル〕ピぺラジンの合成（H法による）

(2-ォキソピロリジン- 1-ィル酢酸 143 mg (1.00ミリモル）、ジシクロへキシルカルポジイミド 208 og ( 1 · 01ミリモル）と 1 - ヒドロキシベンゾトリアゾール 141 rag (1 , 04ミリモル）をジメチルホルムアミド 3 ίΐ に溶解してその溶液を室温で 0.5時間撹拌した。その反応液へ 1-〔4,4-ビス（4-フルオノレフェニル）ブチル〕ピぺラジン 332 mg (1.00ミリモル）を加え 18時間撹拌した。得られた反応液を水 20m£で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロ口ホルム- メタノール（100 : 1 )〕で精製し、 426mg(96%)の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR(CDC1₃) δ ； 2.00(m, 2H) , 2.07(quin, 2H) ,

2.35(br, 4H) , 2.44 (t, 2H) , 3，43(br， 2H)， 3.51(t, 2H)， 3.56(br, 2H) , 3.86(t, 1H)， 4.09(s, 2H)， 6.97(m， 4H) , 7.16(ra, 4H)。

実施例 19

1 - 〔2- (2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕-4-〔2- (3,4- ジメトキシフエ二ル） - 2-ヒドロキシェチル〕ピぺラジンの合成（B法及び F法の組合せによる）

1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン 14 8mg (0.50ミリモル）と 3, 4-ジメトキシフエナシルプロマイド 130 mg (0.50ミリモル）を塩化メチレン 2 mfiに溶解し、その溶液に炭酸カリウム 138rag (1.00ミリモル）を加えて室温で 6時間撹拌した。反応液から固体を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣は 1 - 〔2- (2-ベンジルフ I ノキシ）ェチル〕 -4-〔（3，4-ジメトキシフエ二ル）カルボニルメチル〕ピぺラジンを主体とするものであり、この残渣を直ちにメタノール lOmfi に溶かし、その溶液に永冷下に水素化ホウ素ナトリウム 38mg (1.00ミリモル）を加えた。氷冷下に 4時間溶液を撹拌して還元反応を行った。反応液からメタノールを減圧下留去し、残渣に水 20ιηβを加え、析出する油状物を酢酸ェチルで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロ口ホルム-メタノール（100 : 1 )〕で精製し 205 me (86% ) の無色油状物として表題化合物を得た。

NMR(CDC1₃) δ ； 1.60(br, 1H)， 2.49(t, 2H) ,

2.3~2.85(m, 12H) , 2.80(t, 2H) , 3.88(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.04(t, 2H) , 4.67(m, 1H) , 6.75〜7.40(m， 9H)。 E: [- Mass分析（Mつ： 476

実施例 20

1 - 〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔3-(3，4- ジメトキシフエ二ル） -3-ヒドロキシプロピル〕ピペラジンの合成（ E法による）

1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕ピぺラジン塩酸塩 736 mg (2· 00ミリモル）と 3，4-ジメトキシァセトフェノン 432 mg (2.40ミリモル）をェタノール 10m£に溶解し、ホルマリン 0.2mfiを加え 18時間還流した。冷後 1N- 水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、析出する油状物を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後に減圧下濃縮した。残渣をエタノール ΙΟπιβに溶解し氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 114 mg (3.00ミリモル）を加え 18時間撹拌して還元反応を行った。反応液から溶媒を留去後、残渣に水 20πιβを加え、酢酸ェチルにて抽出する。水洗、乾燥後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロ口ホルム-メタノール (200： 1 )〕で精製し、 559mg(57% ) の無色油状物として表題化合物を得た。

画（CDC1₃) S ； 1.86(m, 2H)， 2.4〜2.86(m, 10H),

2.79(t, 2H) , 3.88(s, 3H) , 3.90(s, 3H) , 3.97(s， 2H) , 4.09(t, 2H)， 4.88(dd, 1H) , 7.8i〜7.92(m， 4H) , 7.96(d， 1H)， 7.08〜7.29

(m, 7H)。

更に、本発明の一般式（ I )の化合物の製造法について、前述した如き A法〜 H法を利用し且つ前記の実施例 1 、 12、 16、 17、 18、 19、及び 20の方法に準じて、以下の実施例 21〜実施例 69の各化合物（殆んどすベては油状物であるが、若干の化合物は結晶性である）をも合成した。これら実施例で製造された各化合物は、それら化合物の同定のため、一般式（ I )に示した基 z 及び基 Yの種類を特定的に参照して、 NMRデータと共に後記の表 5乃至表 9 に記载する。

ts3

O CJ1

表 5

Z-N ノ N-Y

実施例 No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ

(2-ォキソピロリジ 2.06(m, 2H), 2，45(br, 4H), 2.58(t, 2H),

21 ン -1-ィル）力ルボ 2.65(br, 4H), 3.77(m, 2H), 3.80(t, 2H),

ニルメチル 4.23(s, 1H), 6.95(m, 4H), 7.32(m, 4H)

F ノ

(2-才キソピロリジ 2.06(quin， 2H), 2.35(m, 4H), 2.43(t， 2H)，

22 ン -1-ィル）ァセチ 3.43(t, 2H), 3.37(m, 4H),

ル 3.50(t, 2H)， 3.59(m, 2H), 4.06(s, 2H),

4.25(s, 1H)， 6.99(m, 4H), 7.33(m, 4H)

m

表 5(続き）列 η

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ

(2-才キソピロリジ 2.00(m, 2H), 2.06(quin, 2H), 2.39(br, 2H),

23 ン -1-ィル）力ルボ 2.51(br, 4H), 2.59(t, 2H),

ニルメチル 2.65(br, 4H)， 3.74(s, 2H), 3.81(t, 2H),

3.87(t, 1H)， 6.96(m, 4H), 7.15(m, 4H) 2_ォキソピ口リジ 2.07(quin, 2H), 2.3〜2.55(m, 6H),

2.76(t, 2H), 3.36(m, 2H),

24 ο )²· (

ン _1_ィル）ァセチ

3.4~3.6(m, 4H), 3.97(s, 2H)， 4.06(s, 2H), ル 4.07(t, 2H), 6.84(d, IH), 6.91(t， 1H)，

7.05~7.4(m, 7H)

(2-ォキソピ口リジ 1.94(m, 2H)， 2.07(m, 2H)，

25 ン -1-ィル）力ルボ 2.25〜2.85(m， 12H), 3.77(s, 2H),

ニルメチル 3.83(t, 2H), 3.95(s, 2H), 3.98(t， 2H),

6.7~6.9(m, 2H), 6.95~7.4(m, 7H)

n O n 表 5(続き）実施例 No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDC1₃), δ

(2-ォキソピロリジ 1.8~1.9(m, 2H), 2.08(quin, 2H),

^)H 2.60(t, 2H), 2.6〜2.8(m, 10H),

26 ン -1-ィル）力ルボ

H₃CO nH-(CH₂)₂- 3.77(s, 2H), 3.82(t, 2H), 3.87(s, 3H),

ニルメチル 3.90(s, 3H), 4.88(q, IH), 6.83(d, 1H)，

H₃co XJ 6.87(dd, IH), 6.96(d, IH)

(2-ォキソピ口リジ 1.8~1.97(m, 2H), 2.08(quin, 2H)，

2.44(t, 2H), 2.49(quin, 2H),

27 ン

H3CO CH-(CH₂)₂ - -1_ィル）ァセチ 2.53~2.78(m, 4H), 3.51(t, 2H)，

3.5~3.6(br, 2H), 3.6〜3.7(br, 2H),

ル

3.88(s, 3H)， 3.90(s, 3H)， 4.11(s, 3H),

H3C0 4.88(dd, 1H)， 6.84(d， 1H)， 6.88(dd, IH),

6.94(d, IH)

£ssoo/06df/JDd

£si/06¾/JDd 63£S OAV一

( ) 9

;

£ssoo/oe/lf.G<I

t Z 1 表 6(糸冗さ

(H9 Ζ,-Τ'Ζ, '(HX 'V VL '(HI 'PP)Z,8'9 z S '(ΙΠ 'P)I8'9 RZ ' 80·， RZ 's)ム 6'S '(HS ( )09'S

'(IK )6/S '(HOT '^jq)s s〜s's

1

[018： (+H)^ssBj¾-ia]

1

(H9 ^YL-VL '(HI 'ΡΡ)60·ム z ff

'(HX 'PP)L8"9 '(HI 'P)W9 '(Η3 ¾60· '(Η3 's) 6'S

'(HZ ¹%) 1'Z

'(HT 's)8S'S

S '(^εΙθαθ)ΗΜΝ u A ('⁰N呦 3»

o n o

7(続き）

es

t

o n

表 7【続き）

(化合物 No.) Y n NMR (CDC1₃), δ

1.63(br， IH), 2.45(br, 2H)， 2.44(dd, 1H)， 2.58(br, 4H),

52 g 2.73(br, 2H), 2.78(t, 2H), 3.78(s, 6H), 3.98(s, 2H),

。 ^ffi 2

4.09(t, 2H), 4.65(dd, 1H)， 6.37(t, IH), 6.54(d, IH), \ / o― 6 85(d IH) 6 88(dt IH) 7 llidd IH) 7 13im 6H) 、 "。。 ϋ O一—

0.77(d, 3H), 2.3〜2.9(m， 9H), 2.81(t, 2H)，

53 3.88(s, 3H), 3.90(s， 3H), 3.99(s, 2H)， 4.11(t, 2H),

2

4.19(d, IH), 6.7~6.95(m, 5H), 7.0~7.4(m， 7H)

2.42(dd, 1H)， 2.45(br， 4H)， 2.54(dd, IH),

2.58(br, 4H), 2.89(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3,86(s, 3H),

54

2 3.90(s， 3H), 3.98(s, 2H), 4.09(t, 2H), 4.99(dd, 1H)，

6.69(d, 1H)， 6.85(d, IH), 6.88(dt, 1H)， 7.11(dd, IH), 7.12〜7.29(m, 7H)

[El-mass分析 (M+): 506]

7(続き）

ο ο

_ 売き）

実施例 61

1-〔ビス（4-フルオルフエニル）メチル〕-4 - 〔2-〔（3，4 -ジメトキシフエニル）カルボニル〕ェチル〕ピぺラジンの合成

実施例 13で得られた 1-〔ビス（4-フルオルフ：！：ニル）メチル〕ピぺラジンに、実施例 19の方法と同様にして (3 , 4-ジメトキシフエ二ル）カノレボニルェチルブロマイドを反応させ、これにより、無色油状物として表題化合物を得た。

MR(CDC1₃) 6 ； 2.3〜2.7(br， 8H) , 2.78(t, 2H) ,

2.79(t, 2H) , 3.87(s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 4.69(s, 1H) , 6.65〜6.90(m， 3H)， 6.97(m, 4H) , 7.36(m, 4H)。

実施例 62

l-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔3-ヒドロキシ - 3- ( 2， 3， 4- トリメトキシフ X ニル）プチル〕ピペラジンの合成（ G法による）

l-〔2-(2-ベンジルフヱノキシ）ェチル〕-4-〔2-(2，3，4- トリメトキシフエ二ルカルボニル）ェチル〕ピぺラジンの（1.037 g ) をトルエン（ 5m£) に溶かし、メチルマグネシゥムブロマイド（0.94 M， THF溶液 21.3m£)を氷冷下に滴加した。永冷下で 1 時間、室温で 1 晚撹拌してグリニャール反応を行った。永冷下に水（ 5 m£)を加えた後、セライトを用いて反応液を瀘過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（ 1 %メタノール含有クロ口ホルム）にて精製し、標題化合物 1.064 g (74.0% ) を油状物として得た。

NMR(CDC1₃) δ ； 1.52(s, 3H)， 1.9〜2.7(m, 12H)，

2.76(t, 2H)， 3.84(s, 3H) , 3.86(s, 3H) , 3.89(s,3H) , 3.97(s, 2H) , 4.06(t, 2H) , 6.66(d, 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89(dt, 1H)， 7.09〜7.27(m， 7H) , 7.40(d, 1H)。

実施例 62の方法と同様にして下記の実施例 63及び 64 の化合物を合成した。

実施例 63

1-〔2-(2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕-4-〔2-ヒドロキシ - 2- (2， 3 , 4-トリメトキシフエ二ル）ブチル〕ピペラジン

NMR(CDC1₃) δ ； 0.70(t, 3H) , 1.62(dq, 1H) 2.03 (dq, 1H)， 2.15〜2.5 (br， 8H)，

2.54(d, lH) , 2.70 (t , 2H) , 3.07 (d, 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.85 (s, 3H)， 3.91 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H)， 4.02 (t, 2H) , 7.62 (d, 1H)， - 7.81 (d, 1H)， 7.87(dt , 1H) ,

7.06〜7.33 (m， 8H)。

実施例 64

1-〔2- (2-ベンジルフエノキシ）ェチル〕- 4-〔3-ヒドロキシ -3- (2, 3，4- トリメトキシフエニル）ペンチル〕ピぺラジン

隱（CDC1₃ ) S ； 0.72(t , 3H) , 1 · 35〜 1 · 85 (br， 2H)

1.76 (dq, 2H) , 1.95〜2.07 (m， 2H) ,

2· 07〜 2.37(br, 4H) , 2.37〜2.7 (br， 4H) , 2.76(t, 2H) ,3.82(s, 3H) , 3.86 (s, 6H) , 3.97(s， 2H) , 4.08 (t , 2H) , 6.66 (d， 1H) , 6.83(d, 1H)， 6.89 (dt , 1H)，

7.08〜7.28(m, 7H) , 7.37 (d, 1H)。

8 挲

t

V)

Tiiベ ^ C 、： Π暂？,99 ^ ?99呦 : I 卜

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( )

(H9 '^！ム〜^!：'ム '(HX WLO'L

\ΐ19 ' 6'9~08'9 '(Ηΐ ^lVV)L -f ΉΖ 'き' ΉΖ ^)9Q'£ 30 HO

m 's)68"8 '(Η8 ^<s)98"8 '(HT ^V)L0' 'ίΉΖ ^G^Z-LfZ ^εΗ00- V-HO-²HO- 99

'(m '∞)Li*s~s9'z '(in '^) d'z m '?v)f 'z

'(HI'PP S'S '(HI 'ΡΡ)εδ"δ '(HS 'Ρ)60'Τ R£ 'Pi O'I

S '(^εΙθαθ) HHN A

d o £SS00/06d7JiOd 6ε

o

A-N N-Z

、^ε(^ζΗ0)

6

表 9(続き) 実施例 No.

(化合物 No.) Z Y NMR (CDCI3), δ

1.82(m， 2H), 1.92(quin, 2H),

/0-(CH₂)₂- 2.75~2.87(m, 6H), 2.94(t， 2H), 2.99(t, 2H),

69 3.13(t, 2H), 3.87(s, 3H)， 3.89(s, 3H),

4.26(t, 2H)， 4.91(t, IH), 6.81~6.90(m, 3H),

6.96(d, 1H)， 7.37(t, IH), 7,42~7.51(m, 3H),

7.78~7.81(dd, IH), 8.23~8.26(dd, IH)

製剤例 1

実施例 Πの化合物 1重量部、乳糖 2. 7重量部、コ一ンスターチ 0 . 8重量部、ポリビニルピロリドン 0 . 05重量部を混合し、その混合物にエタノールを加えてから常法で造粒し、さらに乾燥、整粒した。得られた顆粒に 0 · 5 % (重量）のステアリン酸マグネシウムを加えて混合後、常法により圧縮成形して 1錠 l O O mgの錠剤とした。

産業上の利用可能性

以上のように、本発明による式（ I )の化合物は、それの急性毒性が低く、しかも前記の試験例から明らかなように、哺乳動物の脳の神経細胞内へのカルシウムイオンの取込みを抑制する活性をもつので虚血状態下の脳細胞を保護して脳虚血部の細胞壊死を抑制する作用を有する。また脳血管の収縮を抑制する活性をもつので脳循環障害を改善する作用を示す。

更には、本発明による式（ I )の化合物は前記の試験例から明らかなように、低圧下の酸素不足の条件を負荷することで惹起された脳ァノキシァ状態の哺乳動物の生存時間を延長することから、脳ァノキシァから、動物の生命を保護する作用を有するものであり、そしてこのことから、本発明化合物は脳への酸素の烘給を促進し、脳の無駄な酸素や A TP消費の減少あるいは脳のエネルギー代謝や循環を改善していることが考えられる。それ故、本発明によれば.、脳機能の障害を受けた患者に投与する時には、脳機能の障害を改善する医療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。

Claims

の範囲

般式（ I )

(CH₂)_m、 R^a

Z-N N-Y ( I )

ノ

請

〔式中、 mは 2又は求 3 の整数であり、 R^a及び R^bは互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又は炭素数 1〜 6の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基であり、 Z と Yは互いに同一ではなく、 Zは次式

(式中、 n は 2〜 4の整数であり、 R¹はべンジル基、ハロゲン置換されたべンジル基、フヱニル基、炭素数 1〜 6 の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1〜 6 のアルコキシ基であり、 R²及び R³は互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲン原子である）で示される置換されたフヱノキシァルキル基又は次式

(式中、 P は 0 〜 3の整数であり、 2つの R⁷は互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子又はハロゲン原子である）で示される ω , ω -ジフエニルアルキル基又は次式

(式中、 n は 2〜 4の整数であり、 2つの R^sは互いに同じかまたは異なってもよく、夫々に水素原子、ノヽロゲン原子、ヒドロキシ基又は炭素数 1 〜 S の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基又は炭素数 1 〜 6 のアルコキシ基である）で示される ω -ナフチルォキシアルキル基又は次式

(式中、 t は 1 〜 4の整数であり、、 R²及び R³は夫々に前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒドロキシ - ω -フエニルアルキル基であり；さらに Υは水素原子又は（Ci〜C₈)アルキル基又はヒドロキシ（(^〜C₆)ァルキル基又は（〜 C₆ )アルコキシカルボニル（〜）ァルキル基又は次式

の 2-ォキソピロリジノ - 1-ァセチル基又は次式

の 2-ォキソピロリジノ - 1 -カルボニルメチル基又は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R⁶は互いに同じでも異なってもよく、夫々に水素原子又は（(^〜）アルコキシ基であるが但し R⁴、 R ^s、はすべて同時に水素であることがない）の置換されたベンジル基又は次式

(式中、 qは 1〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは前記と同じ意味をもつ）で示される ω -ヒドロキシ- ω -フェニルアルキル基又は次式

(式中、 P は 0〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子である）で示される ω， ω -ジフエニルァルキル基又は次式

(式中、 r は 0〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び ^は前記と同じ意味をもつ）で示される置換されたべンゾィル基あるいは置換されたベンゾィルアルキル基又は次式一

(式中、 rは 0〜 2 の整数であり、 R^c、 R^d及び R^eは夫々に水素原子又は〜 C_s )アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 R^f は水素原子又は（(^〜）アルキル基であり、但し R^f がアルキル基の時には r はゼロであるがしかし r が 1 〜 2 の整数である時には R^c、 R^d及び R^eのうちの何れか 2つ又は 3つが同時に〜）アルコキシ基であることがない）で示される ω -ヒドロキシ - ω -置換フヱニルアルキル基又は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数であり、 R*、 R^h、及び R^jは夫々に水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基又は（〜）アルコキシ基であるが、伹し qが 1である時には R^£、 R^h及び R^jのうちの少なくとも 1つはヒド口キシ基又はアルキル基である）で示される置換ベンジル基又は置換フヱネチル基又は次式

(式中、 q は 1〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に前記と同じ意味をもち、 R^kは（〜）アルキル基である）で示される ω -ヒドロキシ - ω -アルキル- ω -フェニルアルキル基である〕で表おされる Μ-置換ピペラジン誘導体、またはそれの酸付加塩。

2. 次式

〔式中、 n は 2 〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y¹は水素原子 2-ォキソピロリジノ -1-ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

3. 次式

〔式中、 η は 2 〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であって且つ Υ²は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは互いに同じかまたは異なってもよく、水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

4. 次式

〔式中、 nは 2 〜 4の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であって且つ Y³は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R^eは同じでも異なってもよく、水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

5 . 次式 ( 1 -4)

〔式中、 Pは 0〜 3の整数、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であり且つ Y⁴は水素原子又は 2-ォキゾピロリジノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ - 1 -カルボ二ルメチル基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピペラジン誘導体。

6 . 次式

〔式中、 nは 2〜 4の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換されたべンジル基であって， R²及び R³ は夫々に水素原子又はハロゲン原子である力、、若しくは R¹はフエニル基であり、また R²及び R³は夫々に水素原子である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピペラジン誘導体。

7. 次式

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であって且つ Y^sは ( 〜 C_s )アルキル基、ヒドロキシ〜 C_s )アルキル基又は〜C₆ )アルコキシカルボ二ル（〜C_S )アルキル基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

8. 次式

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換ベンジル基又はフエニル基であり、 R² 及び R³は夫々に水素原子又はハロゲン原子であって且つ Y^sは次式

(式中、 q は：！〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R⁶は夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

9 . 次式

〔式中、 nは 2 〜 4の整数であり、 R¹はアルキル基又はアルコキシ基又はべンジル基であリ、 R²及び R³は夫々に水素原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基であるが伹し R¹がべンジル基の時には Y⁷は水素原子であることがない〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

10 . 次式

〔式中、 mは 2又は 3の整数であり、 nは 2〜 4の整数であり、 2つの R⁸は夫々に水素原子又はハロゲン原子であって且つ Y⁷は水素原子又は次式 -(CH₂

(式中、 qは 1〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R⁶は夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

11. 次式

〔式中、 n は 2〜 4の整数であり、 R¹はベンジル基又はハロゲン置換されたべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり且つ Y⁸は次式

(式中、 P は 0〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子である）の基である〕で示される請求項 1 記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

12. 次式

( I -11)

〔式中、 mは 3 の整数であり、 p は 0〜 3 の整数であリ、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であり且つ Y³は水素原子であるか又は次式

(式中、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピペラジン誘導体。

13. 次式 ( 1 -12)

〔式中、 mは 3の整数でぁリ、 nは 2 ~ 4の整数であリ、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は水素原子であリ且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 qは 1 ~ 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメ卜キシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

14. 次

〔式中、 tは 1〜4の整数であり、 R¹. R²及び R³は同じでも異なっていてもよく、水素原子又はメトキシ基であり且つ Y¹は水素原子、 2-ォキソピロリジノ - 1-ァセチル基又は 2-ォキソピロリジノ - 1-カルボニルメチル基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

15. 次式

〔式中、 p は 0〜 3 の整数であり、 q は 1〜 2 の整数であり、 R⁴、 R^s及び R⁶は同じでも異なってもよく、水素原子又はメ卜キシ基であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子を示す〕で示される請求項 1 記載の N-置換ピペラジン誘導体。

16. 次式

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり且つ Y^1Qは次式

(式中、 r は 0〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは水素原子又は（〜(：₆)アルコキシ基である）の基、あるいは Υ^ιηは次式

(式中、 r は 0〜 2の整数であり、 R R^d及び R^eは夫々に水素原子又は（(^~ )アルコキシ基、特にメトキシ基又はハロゲン原子であり、 R^£は水素原子又は（〜(： _ε )アルキル基であリ、但し R^f がアルキル基の時には rはゼロである）の基であるか又は Y¹。は次式

(式中、 gは 1〜 2の整数であり、 R^£、 R^h及び R^jは夫々に水素原子、ヒドロキシ基又は（Ci〜）アルキル基又は〜）アルコキシ基、特にメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピペラジン誘導体。

17. 次式

〔式中、 η は 2〜 4の整数であり、 R^a及び R^bは夫々に (C_x〜 C_s )アルキル基であり、 R¹はベンジル基であリ、 R²及び R³は夫々に水素原子であり、且つ Y⁷は水素原子又は次式

(式中、 q は 1 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^sは夫々に水素原子又はメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

18. 次式

〔式中、 n は 2〜 4の整数であり、 R¹はべンジル基であり、 R²及び R³は夫々に水素原子であり、 Y¹¹は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数でぁリ、 R⁴、 R^s及び R^sは水素原子又は（〜 C_E )アルコキシ基、特にメトキシ基であり、 R^kは（Ci〜 C_s )アルキル基である）の基である〕で示される請求項 1記載の N-置換ピぺラジン誘導体。

19. 次式

〔式中、 P は 0〜 3 の整数であり、 R⁷は水素原子又はハロゲン原子であり且つ Y¹²は次式

5

(式中、 rは 0 〜 2の整数であり、 R⁴、 R^s及び R^eは水素原子又は（〜^)アルコキシ基、特にメトキシ基である）の基である〕で示される請求項 1記載の Ν'-置換ピペラジン誘導体。

20. 次式

( I -19)

〔式中、 n は 2〜 4 の整数であり且つ Y^aは水素原子又は（〜 C₄ )アルキル基又は次式

(式中、 qは 1 〜 2の整数であり、 ITは水素原子又は〜C₄)アルコキシ基でぁリ且つ及び R^w は夫々に ( 〜）アルコキシ基である）の ω -〔3,4-ジ〜C₄) アルコキシ-又は 2， 3， 4-トリ（〜 C₄ )アルコキシ-フエニル〕 - ω -ヒドロキジ-アルキル基である〕で示される〔（2-ベンジルフエノキシ）アルキル〕 -4-Ν-置換又は非置換ピぺラジンである請求項 1記載の化合物。

21. 請求項 1記載の一般式（ I )の化合物を有効成分として含有する脳機能障害改善剤。