[go: up one dir, main page]

WO1986000017A1 - Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses - Google Patents

Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses Download PDF

Info

Publication number
WO1986000017A1
WO1986000017A1 PCT/JP1985/000325 JP8500325W WO8600017A1 WO 1986000017 A1 WO1986000017 A1 WO 1986000017A1 JP 8500325 W JP8500325 W JP 8500325W WO 8600017 A1 WO8600017 A1 WO 8600017A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
drug
administration
psychotropic
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1985/000325
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazutoshi Horikomi
Masanori Fujita
Akira Awaya
Takuo Nakano
Yoshiaki Furuya
Hiroyasu Ohno
Keiichi Yokoyama
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsui Pharmaceuticals Inc
Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Original Assignee
Mitsui Pharmaceuticals Inc
Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsui Pharmaceuticals Inc, Mitsui Petrochemical Industries Ltd filed Critical Mitsui Pharmaceuticals Inc
Publication of WO1986000017A1 publication Critical patent/WO1986000017A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Definitions

  • the present invention relates to a new medicinal use of a 2- (1-piperazinyl) -cycloheptomidazole derivative known as an antihypertensive agent, and particularly useful for the treatment of mental illness in mammals including humans and a psychotropic drug. About the method. Background art
  • the present inventors have studied various compounds which exhibit psychotropic effects, particularly antidepressant activity, have low toxicity, and can be used in combination with other psychotropic drugs. -(1-H. Perazinyl)-Detected that certain compounds contained in cycloheptimidazole derivatives have psychotropic effects, and cultivated the use of the known compounds as new therapeutic agents. Things.
  • the present invention provides the following formula (I)
  • the 2- (1-'d.perazinyl) -cycloheptoimidazole derivative described in the above-mentioned JP-A-56-125584 is extremely dependent on the type of the substituent R.
  • Ri in the formula (I) of the present invention corresponding to the substituent R represents a hydrogen atom, formyl, methoxycanoleboninole, ethoxycanolebonyl, propoxy.
  • the compound is a canoleboninole or an impoxycarbonyl group, the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof has been found to have a psychotropic effect.
  • the melting point (p) is based on the MP-85 trace melting point analyzer manufactured by Yanagi Head Office. Physical properties other than those described above are substantially the same as those described in Japanese Patent Publication No. 56-125384.
  • Examples of pharmacologically acceptable salts of the compound of the formula (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acid phosphate, and acetic acid. Salt, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, lactate, citrate, dalconate, malate, saccharate, methanesulfonate, V-toluenesulfone Organic acid salts such as acid salts can be exemplified.
  • the compound represented by formula (I), which is an active ingredient of the psychotropic drug of the present invention, has a psychotropic effect, that is, an antipsychotic effect, particularly an antidepressant activity, and further has an anorectic activity in mammals including humans. And at least part of this activity is Norr ⁇ dani. It may result from the ability to enhance activity at either or both synapses of nephrin and / or serotonin.
  • each compound of the present invention was measured in mice as shown in the following experimental examples. And tested antagonistically against apomorphine, reserpine, and tetrapenazine. In addition, the presence or absence of central anticholinergic effect, which is a major undesirable side effect of antidepressants, was examined using the drug's effect on tremor-induced tremor as an index. On the other hand, almost all of the compounds of the present invention have been found to have no effect, and are considered to be useful drugs for central nervous system in this regard.
  • the term “drug” indicates a drug obtained by dissolving each compound of the present invention or the specific example in physiological saline or 0.5% carboxine methylcellulose saline (hereinafter abbreviated as CM), and is referred to as a solvent. In this case, it means physiological saline or CMC used as a control.
  • CM physiological saline or 0.5% carboxine methylcellulose saline
  • hypothermia induced by high doses of morphine is specifically antagonized by a number of antidepressants. J. Peuch et al.-
  • mice Five-week-old ddF male mice were used in groups of 5 or 10 mice. 30 minutes after intraperitoneal administration of the drug or solvent or 0 minutes after administration of the drug. Morphine 1 ⁇ / was subcutaneously administered. 3 Q minutes after administration of amorphin, thermistor j. (Rectal temperature) was measured, and the inhibition rates,, and were calculated as compared with those of the control group, and the results were used as the efficacy. The results are shown in Table 1.
  • mice used Experimental Example 2 Low usage amount. Resistance to morphine-induced hypothermia According to the method of Experimental Example 1, The dose of morphine is 1 /
  • the compounds according to the present invention, B, C, and ⁇ inhibit the amorphin-induced hypothermia in a dose-dependent manner as in the control imipramine.
  • the compounds of Comparative Examples, ⁇ and G did not suppress the decrease in body temperature.
  • the high dose in Table 1 shows antidepressant activity and the low dose in Table 2 In some cases, it shows antimitotic activity and is active in both oral and parenteral administration.
  • mice Thermistor;
  • Mouse body temperature was measured before drug administration, immediately before reserpine administration, and 1, 2, 3, 4, 5, and 5 hours later, and the effect of drug on mouse normal body temperature and drug reserpine-induced The effects on body temperature in mice were investigated. The results are shown in Table 3.
  • Tetrabenazine 32 was intraperitoneally administered to 10 mice orally, 10 minutes after oral administration of the drug or solvent. 50 minutes and 0 minutes after tetrapenazine administration, according to the following score: 1) Degree of eye drop (0: fully open, 1: + closed eyes, 2: + closed eyes, 3: + closed eyes, 4: closed eyes) The measured values were compared with those of the test drug-untreated group, and the inhibition rates,, and were calculated as the drug efficacy. The results are shown in Table 4.
  • NE Function As shown in Table 5, the control imipramine suppressed tremor in a dose-dependent manner, whereas the compounds of the present invention, B and C
  • mice Five weeks old dd Y male mice were used in each group.
  • the drug was used in the form of a water-soluble drug suspended in physiological saline, and the others were suspended in 0.5 CC / physiological saline solution.
  • the dose of drug was 0.1 for mice.
  • Drugs were administered orally by gavage using an oral probe. Then, the progress of the mouse 24 hours after the drug administration was observed. Table 6 shows the results.
  • the compounds of the present invention other structures similar 2 - (1 - arsenate 0 Perajiniru) - specific in their psychotropic effects in comparison with consequent opening hept I Mi Dazo Ichiru derivatives (See Tables 1 and 2). It differs from imipramine, the main antidepressant, in part of its action (see Table 5), and is effective as a psychotropic drug. These compounds can be used not only alone, but also in combination with imipramine in a time-shifted manner, or in combination with imipramine in a timely manner.] It can also be used in combination with other antidepressants, such as danpramine and amide. Triptylin, nortriptyline, amoxahi. Doksehi. Can also be used in combination with arginine, macrotilin, mianserin, fleafensin, pyroxazine, L-5-oxa and the like.
  • the compounds of the present invention are used as psychotropic drugs in the form of various pharmaceutical compositions. Examples include tablets, granules, powders, capsules, syrups, Injection, suppository and the like can be mentioned. These preparations may be used as pharmaceutically acceptable diluents or carriers such as ordinary additives such as binders, excipients, disintegrants, lubricants, flavoring agents, preservatives, stabilizers and the like. Can be formulated by a conventional method. At this time, the content of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, about 0.2 to about 50% by weight based on the weight of the composition.
  • the dosage of the psychotropic drug of the present invention varies depending on the age, health condition, weight, nature and degree of symptoms, presence / absence and type of other drugs for co-treatment, and the like.
  • Examples of each dose are the powers that can be mentioned, but not limited to .
  • a psychotropic drug effective amount of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a psychotropic drug comprising a pharmaceutically acceptable diluent or carrier can be provided.
  • a psychiatric patient is administered with a psychotropically effective amount of the compound of the above formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a method for treating the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Provides the use of salt as a psychotropic drug.
  • Example 1 Capsule (hard) A capsule was prepared by filling a hard gelatin capsule with the following mixture using an ordinary capsule manufacturing apparatus.
  • a cell was manufactured. C to give the product
  • the capsules were dried after washing with petroleum ether
  • Example 4 in which a tablet was manufactured
  • composition Ampoule Active Ingredient 1 Sodium Canoleboxy Methynoresenorelose 0.76 Weight
  • an oral preparation was prepared by a conventional method so that the above composition was contained.
  • the 2- (1-hi.perazyl) -cycloheptymidazole derivative of the present invention is imif. Like Lamin, it can be effectively used as a psychotropic drug.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
向精神薬及び精神病処置方法
技術分野
本発明は、 降圧剤として公知の 2 - ( 1 -ピペラジニル） - シクロへ プトイ ミダゾ一ル誘導体の新しい医薬用途に関し、 とくに人間を包含し て哺乳類の精神病の処置に有用 ¾向精神薬及び該処置方法に関する。 背景技術
2 - ( 1 - ヒ。ペラジニル） -シクロ イ ミダゾール誘導体、 例えば一般 式 N N - R
Figure imgf000003_0001
〔式中、 は水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 フエニル （低級） アルキル、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 低級アルコ キシカルボ-ル、 ホノレミ ノレ、 2 - フラニルカルポ'二ノレ、 1 -ォキン (fi; 級） アルコキ^/ (低級） アルキル、 ァミノイ ミノメチル、 ヒ ドリ ジノチ ォキソメチルまたはナト リ ゥムチォチォキソメチルである〕で示される 化合物またはその薬理学的に許容される塩は特開昭 5 6 - 1 2 5 3 8 4 •号公報 （米国特許第 4， 2 5 8, 1 8 8号明細書に相当） に記載され、 その 製法並びに高血圧症の治療薬特に降圧剤としての有用性が開示されてい る。 この外に特許出龃公表昭 5 7 - 5 0 0 5 6 1号公報には问系統の化 合物が降圧剤として便用されていることが開示されている。 上記先行技術のいずれにも、 上記化合物の向精神薬用途もしくは該用 途を示唆し得る如何 る知見についても、 全く言及されてい い。
従来各種の化合物が向精神作用を有することが知られているが、 上記 一般式化合物中に、 そのよう 作用を示し得る化合物が包含されること についても、 全く知られてい い。
本発明者等は向精神作用特に抗抑うつ活性を示し、 又毒性が低く、 他 の向精神薬との併用が可能る化合物を多角的に検討していたところ、 前 記一般式で表わされる 2 - ( 1 - ヒ。ペラジニル） - シクロへプトイ ミダ ゾール誘導体に含まれる或る種の化合物が向精神作用を有することを知 得し、 前記既知化合物について新しい治療薬としての用途の開拓を達成 したものである。
発明の開示
本発明は、 下記式 (I)
N、 N - R l (0
Figure imgf000004_0001
(式中、 ? i は水素、 ホノレミル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカル ボニル、 プロポキシカルボニル又はィ ソプロ キシカルボニルを示す。) _ .で表わされる化合物またはそめ薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する向精神薬に関する。
前記特開昭 5 6 - 1 2 5 5 8 4号に記載された 2 - ( 1 - 'd。ペラジニ ル） - シクロヘプトイ ミ ダゾ一ル誘導体はその置換基 Rの種類によ 極 めて多種多岐に！:る化合物を包含するが、 本発明者等の研究によれば、 置換基 Rに相当する本発明式 (I)中 Ri が水素原子、 ホルミ ル、 メ ト キシ カノレボニノレ、 エ ト キシカノレボニル、 プロ ポキシカノレボニノレ又はイ ンプロ キシカルボニル基である場合に、 該化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩は向精神作用を有することが見い出された。
が前記水素原子又は置換基である化合物の若干は前記公報に開示 されている力;、 その物性を示すと次のとお である。
R! =5"の化合柳の塩酸塩 （ ） ： m p 2 8 0 °C (分解） （メタノール） R{ = -COOCH3 の化合吻 (B) ： p 1 ό 9〜 1 7 1 。C (ジェチル エーテル）
?i = -Cり 0 5の化合'千勿 (C) : m p 1 4 4〜 1 4 5uC (酢酸ェチ ル
NMR (CDC 13 ) 5 1.3 (5 ヽ t
3.6 8 (4 m) 、 4.0 4 { H, κη) 4.2 (211、 、 および
7. 9 (5 m)
Ri = - CEO CD) ： m p 1 7 0〜 1 7 3。C (酢酸ェチル -へキサン混 合溶媒)
COO i s o -B^ (E) ： p 1 3 0〜 1 5 3 °C (酢酸ェチル メタノール混合溶媒を用い、 シリカゲ ルカラムマ ト ダラフィ—で分取したもの） Rl = - CE3 (F) ： m p 9 ό〜タ 7。C ( (^) と同じ） R, = - COへひ {G) ： j? 1 7 ό〜 1 7 8°C (酢酸ェチル） 上記例示化合物中、 M) 〜 （ の化合物は本発明の式 )に包含さ れる化合物であ！)、 (E) 〜 （G) の化合物は該式 (I)に包含され い比 敷化合物である。
¾お、 融点 （ p) は柳本社製 MP - 8 5型微量融点測定装置によ るもので、 再結曰 ¾溶媒等をカツコ内に示した。 又、 上記以外の物性は特 開昭 5 6 - 1 2 5 3 8 4号公報に記載の値と実質的に同一である。 式 (I) 化合物の薬理学的に許容される塩の例としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化 水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 等の無機酸塩や、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 乳酸 塩、 クェン酸塩、 ダルコン酸塩、 リンゴ酸塩、 糖酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 V - トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩 ¾どを例示することがで きる。
本発明の向精神薬の有効成分である前記式ひ)化合物は、 ヒトを含めた 哺乳類において向精神作用、 すなわち抗精神病作用、 特に抗抑うつ活性 を示し、 更に食欲減退活性を示す。 そしてこの活性の少くとも一部はノ ルェ 匕。ネフ リ ン又はセロ ト ニンのどちらか或いは両方のシナプスにおけ る活動を増強する能力から生じると考えられる。
本発明の各化合物の薬理学的効果は下記実験例に示すようにマウスに ついて試験され、 アポモルフイ ン、 レセルピン、 テト ラペナジンに対し 掊抗的に作用した。 又抗うつ剤の主 好ましからぬ副作用である中枢性 の抗コリ ン作用の有無をト レモリ ンによって誘発される振せんに対する 薬剤の作用を指標にして調べたところ、 ィ ミブラミンが抗コリン作用を 強く もつのに対して、 本発明の化合物は殆んど、 ¾いしは全くもた ¾ぃ ことが知見され、 この点で有用な中枢神経用薬剤と認められる。
以下に本発明の化合物の向精神薬としての薬理学的効果を化学構造の 類似した前記 （ ） 〜 （ ） の比較化合物と対比して説明する。 各実験 例において薬剤と記載した場合は本発明又は比敷例の各化合物を生理食 塩水又は 0.5 %カルボキンメチルセルロース生理食塩水 （以下 CM と 略記する。 ） に溶解した薬剤を示し、 溶媒と記載した場合は対照例とし て使用した生理食塩水又は C M Cを意味する。 又実験 2以下では特にこ とわらない限 実験例 1 と同様に操作した。
実験例 1 高用量ァボモルフィ ン誘起体温低下の拮抗
高用量のァすモルフィ ンによ ] 誘起された体温低下は多くの抗うつ剤 によって特異的に拮抗されるとする . J . P e uc h 等の方法 -
(P sycho- Pharmacol ogy. 7 5、 8 4〜9 1ヽ 1 9 8 1参照) に従って実験を行った。 5週令の d d F系雄性マウスを一群 5匹または 1 0匹使用した。 薬剤又は溶媒の腹腔円投与 3 0分後、 又は絰ロ投与 ό 0分後に、 ァホ。モルフイ ン 1 ό / を背部皮下に投与した。 ァホ?モル フィ ン投与 3 Q分後にサーミスターによ j 、 薬剤投与群のマウス体温 (直腸温） を測定し、 対照群のそれと比較して抑制率 、 、 を算出し薬 効とした。 その結果を表 1に示す。
表 1 高用量ァボモルフィ ンによ ] 誘発された体温低 下の抑制
(ァホ °モルフィン 1 ό ^ ¾«皮下投与）
用 量 薬剤腹腔内投与
薬剤
抑制率 E Dzo { H
1 9 ( 1 0)
3 2 5 ( 1 0)
A 1 Θ 6 4 (1 0) 6.6
1 7
3 Q
B 1 0 4 3 (1 0)
1
5 ό (5)
C 1 0 5 5 (5) 1 0.0
1 7 5 8 (5)
5 0 1 0 0 (5)
D 1 0 2 0 (1 0) E 1 0 - 3 (1 0)
(比較) F 0 4 (1 0 )
(比較)
G 1 0 1 (1 0)
(比較)
0.1 5 (1 0)
ィ ミプラ 0.3 1 ό (1 Q)
ミ ン 1 3 5 ( 1 0) 1.2 4
(対照) 5 6 9 ( 1 0)
1 Q 1 0 0 (1 0)
1 7 1続き 用 量 薬剤経口投与 抑制率
o
1 7 (1 0)
δ 2 6 (1 0);
A 1 0 4 9 (1 0)i ό. Q
1 7 9 ό (1 0) ;
5 0 1 0 0 (1 0)；
B 1 0
1 2 (1 0) 3 1 0 (1 0) c 1 0 4 8 ( 9) 1 2.7
1 7 5 5 (1 0) 3 0 7 0 (1 0)
D 1 0
E I 1 0
(比較)
F 1 0
(比較)
0.1
0.5 1 ( 1 0) ィ ミプラ 1 2 0 ( 1 0)
ミ ン 3 2 6 (1 0) 3.8 (対照) 0 ό ό ( 1 0)
7 0 0 ( 1 0) 内 使用マウスの匹数 実験例 2 低使用量ァホ。モルフイ ン誘起体温低下の掊抗 実験例 1の方法によ 、 ァホ。モルフイ ンの投与量は 1 / で、 投与
1 5分後に薬剤投与群の体温を測定し、 対照群のそれと比較して抑制率 を算出した。 その結果を表 2に示す。 表 2 低用量ァボモルフィ ン誘起体温低下の拮抗
(ァボモルフィ ン 1 ZK皮下投与、 薬剤
腹腔内投与） 薬
Figure imgf000011_0001
G (比較） 1 0 - 2 6 ( 5 ) イ ミブラミ （対照） 1 0 ： 5 6 ( 5 )
( ) 内 使用マウスの匹数 表 1及び表 2に示すように、 本発明にかかる化合物 、 B、 C及び は対照ィ ミプラミンと同様に用量依存的にァホ?モルフィ ン誘起体温低下 を抑制するが、 比較例の化合物 、 ^及び Gは体温低下を抑制しなかつ た。 そして表 1の高用量の場合には抗うつ活性を示し、 表 2の低用量の 場合には抗分裂活性を示すと共に、 経口、 非経口のいずれの投与でも活 性を有する。
実験例 3 レセルヒ。ン誘起体温低下の培抗
大部分の抗うつ剤はレセルヒ。ンによ]?誘起された体温低下に拮抗する 力^:、 n 2 t等の方法 (Ar z n e im t t e I F o r s c hun g ^ 28 (Π)、 H f t 1 0 ろ、 1 87 4〜 1 87 9、 1 97 8参照） に準じ て実験を行った。 各マウス 1 α匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、 ό 0分後 に、 レセルピン 1 0 ^/ι¾を腹腔内に投与した。 サ—ミスターによ ；)、 マウス体温を薬剤投与前、 レセルピン投与直前、 及び 1、 2、 3、 4、 5、 ό時間後に測定し、 薬剤のマウス正常体温に及ぼす影響並びに薬剤 のレセルピン誘起のマウスの体温低下に及ぼす影響を調べた。 その結果 を表 3に示す。
表 5 レセルピンによつて誘起された体温低下の抑制
Figure imgf000013_0001
* レセルピン投与 4時間後の生理含塩水群の平均体温に対する 抑制率 表 3に示すように本発明の化合物 、 Cは正常体温に対しては著明 影響を与えなかったが、 レセルピンによる体温低下に対しては、 対照の イ ミプラ ミ ンと同様の作用を示した。
実験例 4 テトラべナジン誘起眼險下垂の拮抗
大部分の抗うつ剤はテトラペナジンにょ 誘起される眼險下垂に掊抗 することが知られている。 wflf e Zん a c の方法 （ . Afe cL Ch em. E . 5 2 5〜 3 3 2、 1 9 6 8参照） の方法に従って実験を 行った。 各マウス 1 0匹へ薬剤又は溶媒の経口投与、 ό 0分後に、 テト ラベナジン 3 2 を腹腔内に投与した。 テトラペナジン投与 5 0分 後及び 0 0分後に、 次のスコア一によ]?眼險下垂の程度 （0 ：全開、 1 ： +閉眼、 2 ： +閉眼、 3 ： +閉眼、 4 ：閉眼） を測定し、 被験薬剤無 処置群のそれと比較し、 抑制率 、 、 を算出し、 薬効とした。 その結果 を表 4に示す。
表 4 テトラべナジンによ j 誘起された眼險下垂の抑制
萃剤 抑制率 * E D 5 Q
(経口） { %) (経口）
3 2 1
1 0 2 4
5 0 6 5 1 7. 5
5 5 7 4
1 0 0 8 4
3 1 3
1 0 2 4 c 3 0 3 3 4 0. 4
！
5 5 5 5
1 0 Q 7 4
0. 5 | 5
1 ； 2 1 ィ ミプラミン 3 ■ 5 3 3. 5
！ (対照）
1 0 7 1
1 7 8 2 .
* 生理食塩水群の平均スコアに対する抑制率 各用量とも 9匹 ¾いし 1 Q匹のマウスを使用 表 4に示すとお] 、 本発明の化合物 、 Cはイ ミ-プラ ミ ンと同様の作 用を示した。
実験例 5
抗うつ剤の好ましからぬ主要な副作用である中枢性の抗コリン作用の 有無 調べる目的で、 F . L e ns c hn e r らの方法 (Arzne imi t - t e I F or schung 2 8 (Π)、 He f t 1 0 &、 1 8 8 3〜 1 8 9 5、 1 9 7 8参照） に従って、 トレモリ ンによ])、 誘起された振せんを 指標として、 薬剤の作用を検討した。 マウス 1 0匹へ薬剤又は溶媒の経 口投与 ό θ分後に、 ト レモリ ン 2 0 を腹腔内に投与し、 振せんの 出現の有無を調べた。 効力は振せんの出現したマウス数を全マウス数で 割 、 抑制率 （ ） として算出した。
5 トレモリ ンによ ]?誘起された振せんの抑制
藥 剤 用 量 誘起例 実験例 抑制率 ED50 k? (経口 / (経
P ) 生理食塩水 1 0
1 0 1 0 0 0
A 3 0 1 0 0 0 N.E. 1 0 0 1 0 0 0
B 1 0 0 0 N.E.
1 0 1 0 0 0
C 3 0 1 0 0 0 N.E. 1 0 0 1 0 0 0 N.E.
D 0 0 0 / 1 0 0 N.E.
1 0 9 1 0 1 0 1 7 9 1 0 1 0 イミプラミン 3 0 4 1 0 5 6 2 8.7 (対照）
5 5 1 0 9 0 0 0 0 0
N.E. ：作用 ¾し 表 5に示すように、 対照のィミプラミンが用量依存的に振せんを抑制 したのに対して、 本発明の化合物 、 B、 Cヽ は 1 0
Figure imgf000018_0001
量においても、 振せんを抑制し ¾かった。
実験例 6 急性毒性
5週余の d d Y系雄性マゥスを一群 5匹使用した。 薬剤は水溶性のも のは生理食塩水に、 その他のものは、 0. 5 C C /生理食塩水溶液に 懸濁して用いた。 薬剤の投与容量はマウスに対して 0. 1
Figure imgf000018_0002
体重 として、 経口ゾンデを用いて、 薬剤を経口的に強制投与した。 そして薬 剤投与後 2 4時間後のマウスの経過を観察した。 結果を表 6に示す。
表 6 急性毒性
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
* 生理食塩水に懸濁
* * 0. 5 %カルボキシメチルセル口一ス Z生理食塩水に懸濁 表 6に示すように、 本発明にかかる化合物 、 B、 C及び！)は急性毒 性の点に いてもイ ミプラミ ンと同様に許容できる程度である。
以上の実験結果から総合して、 本発明の化合物は、 他の構造類似の 2 - ( 1 - ヒ0ペラジニル） - シク口ヘプト ィ ミ ダゾ一ル誘導体と対比して その向精神作用において特異的であ （表 1、 2参照）、 主 ¾抗うつ剤 であるイ ミプラミンとは作用の一部において異 （表 5参照）、 向精 神藥として有効である。 そしてこれら化合物は単独使用のみならず、 ィ ミプラ ミ ンと時期的にずらして併用した 、 時間的に前後して併用した ] 同時併用することもでき、 又他の抗うつ薬たとえばデンプラミン、 ァ ミ ト リプチリ ン、 ノル ト リプチリ ン、 ァモキサヒ。ン、 ドキセヒ。ン、 マ ° ロチリ ン、 ミ アンセリ ン、 ノ ミ フェンシン、 ピロキサジン、 L - 5 -丑 ァ どと併用することもできる。
本発明の化合物は向精神薬として、 種々の製剤組成物の形態で使用さ れる。 その例としては錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 注射剤、 坐剤等が挙げられる。 そしてこれらの製剤 1成物は結合剤、 賦 形剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 矯味剤、 保存剤、 安定剤等の通常の添加剤の如 き製薬的に 容し得る希釈剤もしくは担体を用いて、 常法によ 製剤化 できる。 この際、 式（ I )化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩 の含量としては、 組成物重量に基いて約 0. 2〜約 5 0重量 の含量を例 示することができる。
本発明の向精神薬の投与量は患者の年令、 健康状態、 体重、 症状の性 質及び程度並びに同時治療の他剤の有無、 種類等によ 異るるが、 通常 の成人に対しては 1〜： I 0 0 0 日、 好ましくは 1 0〜5 0 0 日 の範囲内で 1日 1〜 4回に分けて経口又は筋肉内、 静脈内あるいは皮下 注射によ 投与する。 場合によって持続放出性の形態で投与するのも有 効である。 毎回の投与量の例としては、 0. 5 W、 1 、 5 、 1 0 、 2 0 -W^ 2 5 5 0 1 0 0 ^ どの例を挙げることができる力 これに限定されるものではない。
斯くて、 本発明によれば、 前記式（ I ) 化合物もしくはその薬理学的 に許容し得る塩の向精神薬的有効量と製薬的に許容し得る希釈剤もしく は担体よ る向精神薬組成物を提供することができる。
更に又、 本発明によれば、 精神病患者特に躁うつ病患者に前記式（ I ： 化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩の向精神薬的有効量を投与 することを特徵とする該患者の処置方法を提供することができる ( 本発明はまた、 前記式（ I )化合物もしくはその薬理学的に許容し得 る塩の向精神薬としての使用を提供する。 発明を実施するための最良の形態
組組
次に本成成発明の向精神藥の製剤の具体例を示す。 お本発明の有効成分 である各化合物は製剤技術上同等であるので各実施例においては各化合 物を示す代 に単に有効成分として示した。 実施例 1 カプセル剤（硬質） 通常のカプセル製造装置を使用して硬質ゼラチンカプセルに次の混合 物を充塡することによ 製造した。
5 τπ% /カフ。セノレ 1 0 κカフ。セノレ 有効成分 1 0
2 0 0 9 5 トウモロコシでん粉 1 0 0 0 0
ステアリ ン酸マグネシゥム 5
3 1 0 ^ 3 1 0
2 5 ¾ カフ。セノレ 5 0 τ¾ /カフ。 レ 1 0 Omg 力 フ °-ί ^レ 有効成分 2 5 5 0 1 0 0 乳糖 1 8 0 6 5 1 4 0 ト ウモロ コ シでん粉 1 0 0 9 0 8 2 ステアリ ン酸マグネシウム 5 5 8
3 1 0 ^ 3 1 0 ffl? 3 3 0 ^ 実施例 2 カプセノレ剤（軟質）
大組豆油中有効.成分の混合物を調製し、 有効成分2 5 を含有するンフ トゼラチ成ン力: 7。セルを製造した。 このカプセルを石油エーテルで洗浄し た後乾燥して製品を得た c
実施例 3 錠剤
0 L 5 0 Z錠
有効既分 1 0 5 0
ト ウモロ コ シでん粉 5 0 5 0
1 0 8 0 3
リ ン酸二カノレシゥム 5 0 4 5
ステアリ ン酸カルシウム 2
2 2 0 ^ 2 5 0
1錠中上記組成物が含有されるように常法によ！)錠剤を製造した c 実施例 4 注射用アンプル剤
組 成 アンプル 有効成分 1 ナト リ ウムカノレボキシメチノレセノレロース 0. 7 6重量
リ ソルベー ト 8 0 0. 0 5重量 へンジノレ了ノレコ一ノレ 0. 8 5重量 塩化ナ ト リ ウム 0. 8 5重 i¾ 注射用水 1 了ンプル 1 中 上記組成物が含有されるように常法により注射用 アンプル剤を製造した。
実施例 5 経口用懸濁剤
有効成分 2 5
メチルセル π—ス 5重量
カノレボキシメチノレセノレロース 5重量
シ口 ッフ。 2 5重量? S
^リ ソノレべ一 ト 8 0 0. 3重量 °h サッカリ ンナ ト リ ウム 3 η
安息香酸ナ ト リ ウム 6
水 ュ直
1バイアル 5 m£中 上記組成物が含有されるように常法によ j 経口用 蜀剤を製造した。
産業上の利用可能性
前記説明から明らかなように、 本発明の 2 - ( 1 - ヒ。ペラジ-ル ） - シクロヘプトィ ミ ダゾ一ル誘導体はィ ミフ。ラミンと同様に向精神薬とし て有効に利用可能である。

Claims

請 求 の 範 囲
下記式（ I
Figure imgf000024_0001
但し式中、 R ! は水素、 ホルミル、 メ トキシカルボニルヽ ェ トキ シカルボニル、 フ。ロボキシカルボ二ノレ又はィ ソプロボキシカルボ ニルを示す、
で表わされる化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩の向精神薬的 有効量と製薬的に許容し得る希釈剤もしくは担体よ る向精神薬組成 物。
2. 該式（ I )化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩の含量が組 成物重量に基いて約 0. 2〜約 5 0重量 である請求の範囲 1記載の向精 神案組成物
3. 下記式（ I
Figure imgf000024_0002
但し式中、 R i は水素、 ホルミル、 メ トキシカルボニル、 ェトキ シカルボニルヽ プロボキシカルボニル又はィソプロポキシカルボ ニルを示す、
で表わされる化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩の向精神薬と しての使用。
4. 下記式（ I
Figure imgf000025_0001
但し式中、 R i は水素、 ホルミル、 メ トキシカルボ'ニル、 ェ トキ シカノレボニル、 フ。口ボキシ力ルボニノレ又はィ ソフ。口 ^キシカノレポ' 二ルを示丁、
で表わされる化合物もしくはその薬理学的に許容し得る塩の向精神薬的 有効量を、 精神症患者に投与することを特徵とする該患者の処置方法。
5- 該投与が経口投与である請求の範囲 4記載の処置方法。
6. 該投与が注射投与である請求の範囲 4記載の処置方法。
7. 該投与量が成人に対して 0 0 0 ^/日である請求の範囲 4記 載の処置方法 c
PCT/JP1985/000325 1984-06-08 1985-06-08 Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses Ceased WO1986000017A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59/116524 1984-06-08
JP59116524A JPS60260516A (ja) 1984-06-08 1984-06-08 向精神薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1986000017A1 true WO1986000017A1 (fr) 1986-01-03

Family

ID=14689258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1985/000325 Ceased WO1986000017A1 (fr) 1984-06-08 1985-06-08 Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS60260516A (ja)
WO (1) WO1986000017A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56125384A (en) * 1980-02-04 1981-10-01 American Home Prod 2-(1-piperazinyl)cycloheptimidazole derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56125384A (en) * 1980-02-04 1981-10-01 American Home Prod 2-(1-piperazinyl)cycloheptimidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0542409B2 (ja) 1993-06-28
JPS60260516A (ja) 1985-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100391455C (zh) 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途
KR0148645B1 (ko) 심장 보호제
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JPS62267270A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPH04264030A (ja) 抗喘息剤
JPH0269417A (ja) 精神分裂病治療用組成物
WO1986000017A1 (fr) Medicaments psychotropes et procede de traitement de psychoses
WO1994005290A1 (fr) Inhibiteur d'agregation plaquettaire
CN114349745B (zh) 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法
JPS62135423A (ja) 低酸素症改善剤
US20080242657A1 (en) Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists
JP2004262812A (ja) 眼圧低下剤
US3671537A (en) Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines
JPS63500796A (ja) アミノシクロアルキルアミドの抗不整脈剤用途
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
US3257277A (en) Synergistic antihypertensive compositions
KR101754516B1 (ko) 페난트레닐계 화합물 또는 이의 유도체, 및 이를 함유하는 결핵 치료용 약학조성물
US3629418A (en) Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines
US3743732A (en) Process for suppressing the tremor of parkinson's syndrome
JP2786684B2 (ja) イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤
GB2076395A (en) Nonaprenylamine derivatives
WO2003009897A1 (en) Medicament inhibiting sodium/calcium exchange system
IE50155B1 (en) Schistosomicidal compositions comprising oxamniquine and praziquantel
US4436742A (en) 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazole compounds and β-adrenergic method of use therefor
JPH0511112B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE GB US

Designated state(s): DE GB US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE FR GB

Designated state(s): DE FR GB

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642