UA86774C2 - Діарильні і арилгетероарильні похідні сечовини як модулятори 5-нт2а-рецептора серотоніну, придатні для профілактики і лікування пов'язаних з ним захворювань - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується деяких піразольних похідних формули (І) і їх фармацевтичних композицій, які модулюють активність 5-НТ-рецептора серотоніну.Сполуки і їх фармацевтичні композиції застосовуються у способах профілактики або лікування агрегації тромбоцитів, хвороб коронарних артерій, інфаркту міокарда, скороминущих нападів ішемії, стенокардії, удару, фібриляції передсердь, зниження ризику утворення згустків крові, астми або її симптомів, ажитації або її симптомів, поведінкових розладів, психозу, що викликається ліками, реактивного психозу, синдрому Жіля де ла Туретта, маніакального синдрому, органічного або NOS психозу, психотичного розладу, психозу, гострої шизофренії, хронічної шизофренії, NOS шизофренії і родинних захворювань, і розладів сну, пов'язаних з діабетом розладів і т. п.Даний винахід стосується також способу профілактики або лікування захворювань, які опосередковуються 5-НТ-рецептором серотоніну, в поєднанні з антагоністом D2-рецептора допаміну, таким як галоперидол, який вводять окремо або спільно.

Description

Даний винахід належить до деяких діарильних і арилгетероарильних похідних сечовини формули (1) і їх фармацевтичних композицій, які модулюють активність 5-НТга-рецептора серотоніну. Сполуки і їх фармацевтичні композиції направлені на способи, придатні для профілактики або лікування агрегації тромбоцитів, хвороб коронарних артерій, інфаркту міокарда, скороминущі нападів ішемії, стенокардії, удару, фібриляції передсердь, зниження ризику утворення згустків крові, астми або її симптомів, ажитації або її симптомів, поведінкових розладів, психозу, що викликається ліками, реактивного психозу, синдрому

Жіля де ла Туретта, маніакального синдрому, органічного або МО5 (невстановленого, атипічного) психозу, психотичного розладу, психозу, гострої шизофренії, хронічної шизофренії, МО5 шизофренії і родинних захворювань, розладів сну, пов'язаних з діабетом розладів і т.п.

Даний винахід належить також до способу профілактики або лікування захворювань, опосередкованих 5-НТга-рецептором серотоніну, в поєднанні з антагоністом Ю2-рецептора допаміну, таким як галоперидол, який призначають окремо або спільно.

Рецептори, зв'язані з с-білком

Рецептори, зв'язані з с-білком, мають загальний структурний фрагмент. Всі ці рецептори містять сім послідовностей, що містять від 22 до 24 гідрофобних амінокислот і утворюючих сім альфа-спіралей, кожна з яких охоплює мембрану. Трансмембранні спіралі об'єднуються ланцюгами амінокислот, де більш велика петля розташовується між четвертою і п'ятою трансмембранною спіраллю на позаклітинній стороні мембрани. Інша більш велика петля, в основному складена гідрофільними амінокислотами, з'єднує п'яту і шосту трансмембранні спіралі на внутрішньоклітинній частині мембрани. Карбоксильний кінець рецептора розташовується всередині клітини, де амінний кінець знаходиться у позаклітинному просторі. Вважають, що петля, що з'єднує п'яту і шосту спіраль, а також карбоксильний кінець взаємодіють з С-білком. У цей час з с-білків ідентифіковані сд-, С8-, (3і- і бо-білки. Загальна структура рецепторів, зв'язаних з с-білком, наведена на Фіг.1.

У фізіологічних умовах рецептори, зв'язані з С-білком, існують на клітинній мембрані в двох різних рівноважних станах або конформаціях: "неактивному" стані і "активному" стані. Як схематично показано на

Фіг.2, рецептор в неактивному стані не здатний зв'язуватися з внутрішньоклітинним напрямом трансдукції з одержанням біологічної реакції у відповідь. Зміна конформації рецептора в активний стан дозволяє зв'язатися з напрямом трансдукції і одержати біологічну реакцію у відповідь.

Рецептор може бути стабілізований в активному стані ендогенним лігандом або лігандом екзогенного агоніста. Останні відкриття, але, не обмежуючись ними, такі як модифікації амінокислотних послідовностей рецептора, надають засоби стабілізації конформації активного стану, відмінні від лігандів. Ці засоби ефективно стабілізують рецептор в активному стані за рахунок стимулювання ефекту зв'язування ліганду з рецептором. Стабілізацію за допомогою подібних залежних від ліганду засобів називають "конститутивною активацією рецептора".

Рецептори серотоніну

Рецептори серотоніну (5-гідрокситриптамін, 5-НТ) являють собою важливий клас рецепторів, зв'язаних з с-білком. Вважають, що серотонін грає роль в процесах, пов'язаних з навчанням і пам'яттю, сном, терморегуляцією, настроєм, руховою активністю, болем, сексуальною і агресивною поведінкою, апетитом, нейродегенеративним регулюванням і біологічними ритмами. Недивно, що серотонін пов'язаний з такими патофізіологічними станами як тривога, депресія, обсесивно-компульсивні розлади, шизофренія, суїцидальні думки, аутизм, мігрень, блювання, алкоголізм і нейродегенеративні розлади. Що стосується підходів до лікування антипсихотичними засобами, які направлені на рецептори серотоніну, то вказані типи терапевтичних засобів в загальному випадку можуть бути розділені на два класи, "типові" і "атипові".

Обидва з них володіють антипсихотичною дією, однак дія типових засобів супроводжується також пов'язаними з рухом супутніми побічними ефектами (екстрапірамідальними синдромами, зокрема цмоканням губами, випаданням мови, руховими порушеннями і т.д.). Вважають, що подібні побічні ефекти пов'язані із сполуками, взаємодіючими з іншими рецепторами, такими як 02-рецептор допаміну людини в нігростріатальному напрямі. З цієї причини переважним є лікування із застосуванням атипових засобів.

Типовим антипсихотичним засобом вважається галоперидол, і атиповим антипсихотичним засобом вважається клозапін.

Рецептори серотоніну поділяються на сім підродин, які означають як 5-НТІ і до 5-НТ7 включно. Ці підродини далі розділяють на два підтипи. Наприклад, підродина 5-НТ2 ділиться на три підтипи рецепторів: 5-НТгах, 5-НТзв і 5-НТос. 5-НТос-рецептор людини був уперше виділений і клоніваний в 1987, а 5-НТгд- рецептор людини був уперше виділений і клоніваний в 1990. Вважають, що ці два рецептори є місцем впливу галюциногенних наркотиків. Крім того, вважають, що антагоністи до 5-НТгда-рецептора і 5-НТос- рецептора можуть бути корисні при лікуванні депресії, тривоги, психозу і порушень харчування.

У патенті США Мо4985352 описане виділення, характеристики властивостей і експресія функціонального кКДНК-клону, що кодує цілком 5-НТіс-рецептор людини (відомий також як 5-НТ2с- рецептор). У патентах США Ме5661024 і Моб541209 описане виділення, характеристики властивостей і експресія функціонального кКДНК-клону, що кодує цілком 5-НТга-рецептор людини.

Повідомляється, що мутації ендогенних форм 5-НТга-рецептора щура і 5-НТос-рецептора щура приводять до конститутивної активації вказаних рецепторів (5-НТга: Сазеу, С. еї а! (1996) Ббосіеїу г

Меицгозсієпсе Арзігасів, 22: 699.10, далі позначають як "Сазеу"; 5-НТес: Непіск-Оамів, К., і Тешег, М. (1996) зосіефу ог Меигозсіепсе Арзігасів, 22: 699.18, далі позначають як "Негтіск-Оамів 1"; і Негтіск-Оамів, К. еї аї (1997) У. Меигоспетівігу 69(3): 1138, далі позначають як "Неїтіск-Оамі5 2". Сазеу описує мутацію залишку цистеїну в положенні 322 5-НТга-рецептора щура до лізину (С322К), глутаміну (С32209) і аргініну (С322К), яка, як повідомляється, приводить до конститутивної активації. Неїггіск-Оамі5 1 і Негтіск-Оамі5 2 описують мутацію залишку серину в положенні 312 5-НТгс-рецептора щура до фенілаланіну (5312Р) і лізину (5312К), яка, як повідомляється, приводить до конститутивної активації.

Один аспект даного винаходу стосується деяких діарильних і арилгетероарильних похідних сечовини, представлених формулою (1):

Нева во Ясь в х 5. А ла з ак;

Кос в т. Ва т 13) 1 або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату; де: ї) Кі означає арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений замісником Ка», Во, Ви, Ві,

Віз, Аза і Кіз, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає Сі-вє-ацил, Сі--ацилокси, С2-6- алкеніл, Сі--алкокси, Сі--алкіл, Сі-вє-алкілкарбоксамід, Со--алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі1-6- алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно,

Сі-в-алкіліміно, карбо-Сі-є-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, Сг---діалкілкарбоксамід,

С2-в-діаалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-6- галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гетероцикл, гідроксил, тіол, нітро, фенокси і феніл, або два сусідніх замісники К», Во, Ні1, Ві2, Віз, Віа і Кі5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5-7- циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомами БЕ, СІ або В, і де зазначений Сг-в-алкеніл, Сі--алкіл, Сг--алкініл, Сі--алкіламіно, Сі-в-алкіліміно, Сг-в-діалкіламіно, гетероцикл і феніл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-вє-ацил, Сі--ацилокси, Со-є-алкеніл, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл,

Сі-в-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-є-алкілуреїл, аміно, Сі1-6- алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, Сз2-8- діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6є-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-6- галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол і нітро; її) Е2 вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкіл, Со-є-алкеніл, Сг-в-алкініл і Сз-7-циклоалкіл; ії) «з вибирають з групи, що включає Н, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, С1-6- алкілсульфонамід, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, Со-в- діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил і феніл; і де кожна з вказаних Сг-в-алкенільної, Сі-в-алкільної, С2-6- алкінільної, Сі-в-алкілсульфонамідної, Сз-7-циклоалкільної, гетероарильної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-5-ацил, Сі-5- ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-4--алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, Сі-4-алкілкарбоксамід, С2-в6- алкініл, Сі---алкілсульфонамід, Сі-4-алкілсульфініл, Сі-4--алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, Сі-4-алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-вє-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-є-циклоалкіл, С2-є-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі1-4- галогеналкокси, Сі.«-галогеналкіл, Сі-4-галогеналкілсульфініл, Сі.4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4- галогеналкілтіо, гідроксил, нітро і сульфонамід; їм) Ва« вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-ацил, Сі--ацилокси, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл,

Сі-в-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі1-6- алкілтіо, С1і-є-алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сг2-в--діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; м) А вибирають з групи, що включає Сі-в-ацил, С:і-6-ацилокси, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, С1-6- алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо,

Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано,

Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, С2-в-діалкіл сульфонамід, галоген, Сі--галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід, де вказана Сі--алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-5-ацил, Сі-5-ацилокси, Сг--алкеніл, Сі---алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, Сі-4«-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі--алкілсульфонамід, Сі1-4- алкілсульфініл, Сі-«-алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, Сі-4--алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-є-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-є-циклоалкіл, Со---діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-4-галогеналкокси, Сі-4--галогеналкіл, Сч- а-галогеналкілсульфініл, Сі1-4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4-галогеналкілтіо, гідроксил, нітро і феніл, і де вказані аміно і фенільний замісники, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі-в-алкокси; мі) Ава, Нво і Квс, кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, Сі--ацил, Сі--ацилокси, С2-6- алкеніл, Сі--алкокси, Сі--алкіл, Сі-вє-алкілкарбоксамід, Со--алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі1-6- алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, С2-в-діалкілкарбоксамід, /Сог-8- діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-6- галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; мії) В і Кв незалежно означають Н або Сі-в-алкіл; мії) Х означає О або 5; і їх) О означає Сі-з-алкілен, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що включає

Сі-з-алкіл, Сі-«-алкокси, карбокси, ціано, Сі-з-галогеналкіл, галоген і оксогрупу; або О означає зв'язок.

Один аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки за даним винаходом, і фармацевтично прийнятного носія.

Один аспект даного винаходу стосується способів модулювання активності 5-НТгда-рецептора серотоніну шляхом контактування рецептора із сполукою за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або з фармацевтичною композицією.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування агрегації тромбоцитів у індивідуума, що включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування симптомів, вибраних з групи, що включає хворобу коронарних артерій, інфаркт міокарда, скороминущі напади ішемії, стенокардію, удар і фібриляцію передсердь у індивідуума, що включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь- яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові у індивідуума, страждаючого від фібриляцію передсердь, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування астми у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування симптому астми у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування ажитації або її симптому у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу індивідуумом є літній індивідуум, у якого відсутні ознаки когнітивного розладу.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування ажитації або її симптому у індивідуума, страждаючого від деменції, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана дегенеративним захворюванням нервової системи. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою

Паркінсона або хворобою Хантингтона. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція є наслідком захворювань, які уражають кровоносні судини. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана ударом або мультиінфарктною деменцією.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування індивідуума, страждаючого принаймні від одного з проявів, вибраних з групи, що включає розлад поведінки, психоз, що викликається ліками, реактивний психоз, синдром Жіля де ла Туретта, маніакальний синдром, органічний або МОБ психоз, психотичний розлад, психоз, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, МОЗ шизофренію, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста Ю2-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування індивідуума з інфантильним аутизмом, хореєю Хантингтона, або страждаючого від нудоти і блювання, викликаного хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста О2-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування шизофренії у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста О2-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування, для пом'якшення негативних симптомів шизофренії, викликаних введенням галоперидолу індивідууму, страждаючому від шизофренії, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді роздільних дозованих форм. У деяких варіантах здійснення даного винаходу галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді однієї дозованої форми.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування розладу сну у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу розлад сну являє собою фрагментарний характер сну. У деяких варіантах здійснення даного винаходу ефективна кількість сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції, наведеної в даному описі, сприяє зміцненню сну. У деяких варіантах здійснення даного винаходу ефективна кількість сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції, наведеної в даному описі, підвищує дельта-енергію.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розладом сну є дисомнія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу дисомнію вибирають з групи, що включає психофізіологічну інсомнію, порушення сприйняття структури сну, ідіопатичну інсомнію, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг, розлад сну, зумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, зумовлений факторами навколишнього середовища, висотну інсомнію, розлад сну, зумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, зумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно зумовлений розлад засинання, синдром нічної їжі або питва, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, синдром зміни часових поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну-неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну і розлад сну, зумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розладом сну є парасомнія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу парасомнію вибирають з групи, що включає сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи, розлад ритмічних рухів, здригання при засинанні, сноговоріння і нічні судоми ніг.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розлад сну пов'язаний з органічним або психіатричним захворюванням. У деяких варіантах здійснення даного винаходу органічне або психіатричне захворювання вибирають з групи, що включає психози, розлади настрою, тривожні розлади, панічні розлади, алкоголізм, дегенеративні захворювання мозку, деменцію, паркінсонізм, фатальну сімейну інсомнію, пов'язану зі сном епілепсію, електронографічні ознаки епілептичного нападу уві сні, пов'язані зі сном головні болі, гіперсомнію, зумовлену трипаносомозом, нічну ішемію міокарда, хронічну обструктивну хворобу легень, пов'язану зі сном астму, пов'язані зі сном гастроезофагальний рефлюкс, виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, синдром фіброзиту, остеоартрит, ревматоїдний артрит, фиброміалгію і постхірургічні порушення сну.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування пов'язаних з діабетом розладів у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаним з діабетом розладом є діабетична периферична невропатія.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаних з діабетом розладом є діабетична нефропатія.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаним з діабетом розладом є діабетична ретинопатія.

Один аспект даного винаходу стосується способів одержання композиції, які включають змішування сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, і фармацевтично прийнятного носія.

Одним з аспектів даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгА.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є агрегація тромбоцитів.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворювання вибирають з групи, що включає хворобу коронарних артерій, інфаркт міокарда, скороминущі напади ішемії, стенокардію, удар і фібриляцію передсердь.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є утворення згустків крові у індивідуума, страждаючого від фібриляції передсердь.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є астма.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є симптом астми.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є ажитація або її симптом у індивідуума. У деяких варіантах здійснення даного винаходу індивідуумом є літній індивідуум, у якого відсутні ознаки когнітивного розладу.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є ажитація або її симптом у індивідуума, страждаючого від деменції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана дегенеративним захворюванням нервової системи. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою Паркінсона або хворобою Хантингтона. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція є наслідком захворювань, які уражають кровоносні судини. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана ударом або мультиінфарктною деменцією.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворювання вибирають з групи, що включає розлад поведінки, психоз, що викликається ліками, реактивний психоз, синдром Жіля де ла Туретта, маніакальний синдром, органічний або МОБ психоз, психотичний розлад, психоз, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, МОЗ шизофренію. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом 02- рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є інфантильний аутизм, хорея

Хантингтона або нудота і блювання, викликане хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгі, де захворюванням є шизофренія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є негативний симптом або симптоми шизофренії, викликані введенням галоперидолу.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді окремих дозованих форм.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді однієї дозованої форми.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою терапії.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії наведеного в даному описі розладу, опосередкованого дією 5-НТгаА, у людини або тварини.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії вказаного в даному описі розладу сну у людини або тварини.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії агрегації тромбоцитів у людини або тварини.

Даний винахід пов'язаний з двома попередніми патентними заявками США з серійним номером 60/489572, поданої 22 липня 2003, і 60/503586, поданої 16 вересня 2003, обидві з яких включені в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Ці ї інші наведені аспекти даного винаходу стануть більш зрозумілі з подальшого опису даного винаходу.

На наведених нижче фігурах жирний шрифт вказує розташування мутації в неендогенному конститутивно активованому рецепторі відносно відповідного ендогенного рецептора.

На Ффіг.1 показана узагальнена структура рецептора, зв'язаного з ОС-білком, і числами позначені трансмембранні спіралі, внутрішньоклітинні петлі і позаклітинні петлі.

На Фіг.2 схематично показані активний і неактивний стани для типового рецептора, зв'язаного з о- білком, і зв'язок активного стану з напрямом трансдукції повторного месенджера.

На Фіг.За представлена послідовність нуклеїнових кислот ендогенного 5-НТга-рецептора людини (5ЕО.

ІО. Мо:21).

На Фіг.305 представлена послідовність амінокислот ендогенного 5-НТга-рецептора людини (5ЕО. ІО.

Мо:22).

На Ффіг.4а представлена послідовність нуклеїнових кислот ендогенного 5-НТос-рецептора людини (5ЕО.

ІО. Мо:23).

На Ффіг.4р представлена послідовність амінокислот ендогенного 5-НТос-рецептора людини (5ЕО. ІО.

Мо:24).

На Фіг.5а представлена послідовність нуклеїнових кислот конститутивно активованої форми 5-НТ2с- рецептора людини ("КДНК АР-1"-5Е2. ІЮ. Мо:25).

На Ффіг.5р представлена відповідна послідовність амінокислот для КДНК АР-1 ("АР-1"-БЕО. 10.Мо:26).

На Фіг.вба представлена послідовність нуклеїнових кислот конститутивно активованої форми 5-НТгА- рецептора людини, де ІСЗ3 частина і цитоплазматична хвостова частина ендогенного 5-НТга-рецептора замінені ІСЗ частиною і цитоплазматичною хвостовою частиною 5-НТос-рецептора людини ("КДНК АР-3"-

ЗЕО. ІЮ. Мо:27).

На Ффіг.6р представлена відповідна послідовність амінокислот для КДНК АР-З3 ("АР-3"-БЕО 10. Мо:28).

На Фіг.бс схематично показаний АР-3, де пунктирні лінії вказують на частину, виділену з 5-НТос- рецептора людини.

На Фіг.7а представлена послідовність нуклеїнових кислот конститутивно активної форми 5-НТга- рецептора людини, де (1) область між проліном в ТМ5 і проліном в ТМб ендогенного 5-НТгда-рецептора людини замінена відповідною областю 5-НТос-рецептора людини (включаючи точкову мутацію 5310К); і (2) цитоплазматична хвостова частина ендогенного 5-НТга-рецептора замінена цитоплазматичною хвостовою частиною ендогенного 5-НТос-рецептора людини ("КДНК АР-4"-5ЕО). ІЮ. Мо:29).

На Ффіг.7р представлена відповідна послідовність амінокислот для кКДНК АР-4 ("АР-4"-БЕО. 10. Мо:30).

На Фіг.7с схематично показаний мутантний 5-НТга-рецептор, представлений на Фіг.7р, де пунктирні лінії вказують на частину, виділену з 5-НТос-рецептора людини.

На Фіг.8 наведений переважний вектор, РСМУ, що використовується в даному описі.

На Ффіг.9 наведена діаграма, що пояснює (1) посилене зв'язування (355)2ТРу5 з мембраною, одержаною з клітин СО5, експресуючих ендогенний 5-НТос-рецептор людини, у відповідь на серотонін, і (2) інгібування під дією міансерину з використанням кульок аглютиніну з проростків пшениці для сцинтиляційного проксимального аналізу. Концентрацію (355)2ТРу5 підтримують постійною на рівні 0,ЗнМ, і концентрацію

СОР підтримують на рівні їмкМ. Концентрація мембранного білка становить 12,5мкг.

На Ффіг10О0 наведена діаграма, яка показує стимулювання серотоніном зв'язування (325)СТРУу5 з мембранами, експресуючими рецептори АР-1 в клітинах 293Т, і інгібування під дією ЗОмкМ міансерину на сцинтиляційних пластинах У/аНастм,

На Ффіг.11 наведена діаграма, яка показує вплив концентрації білка на зв'язування (355)0ТРУу5 з мембранами, одержаними з клітин 293Т, трансфікованих одним лише контрольним вектором (рому) за відсутності (А) і в присутності (В) 10мкМ серотоніну. Концентрацію (355)2ТРУу5, що містить радіоактивну мітку, підтримують постійною на рівні 0,З3нНМ, і концентрацію СОР підтримують постійною на рівні 1мкм.

Аналіз проводять в форматі 96-ямкового планшета з використанням сцинтиляційних пластинок Умаїїаст,

На Фіг.12 за допомогою гістограм наведене порівняння продукції інозиттрифосфату (РЗ") між ендогенним 5-НТга-рецептором людини і АР-2, мутантною формою рецептора.

На Фіг.13 за допомогою гістограм наведене порівняння продукції інозиттрифосфату (РЗ") між ендогенним 5-НТга-рецептором людини і АР-4, мутантною формою рецептора.

На Фіг.14 за допомогою гістограм наведене порівняння продукції ІРЗ між ендогенним 5-НТга- рецептором людини і АР-3, мутантною формою рецептора.

На Фіг.15 за допомогою гістограм наведене порівняння продукції ІРЗ між ендогенним 5-НТос- рецептором людини і АР-1.

На Фіг.16А, 168 і 16С в градаціях сірої шкали наведені окремі авторадіограми, що показують заміну 7251-

Ї5О на ділянках мозку спіпероном і сполукою, раніше одержаною і ідентифікованою авторами даного винаходу, яка в даному описі позначена як 5-1610 і яка має наступну назву: 4-метоксифеніловий ефір (2-(4- бром-2-метил-2Н-піразол-З3-ілуфенілІікарбамінової кислоти.

На Фіг.17 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук за даним винаходом. На

Фіг.17 показаний загальний спосіб конденсації піразолборонової кислоти і арилтрифлату; потрібно розуміти, що аналогічні способи конденсації можуть бути використані в тому випадку, коли замість трифлату використовують галоген, такий як І, Вг або СІ.

На Фіг.18 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук за даним винаходом.

На Фіг.19 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук, які можуть бути використані для одержання сполук за даним винаходом.

На Фіг20 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук, які можуть бути використані для одержання сполук за даним винаходом.

На Фіг.21 наведена загальна схема синтезу для одержання сполук за даним винаходом. На Фіг.21 показаний загальний спосіб конденсації феніламіну, як указано на попередніх фігурах, з ізоціанатом або тіоїізоціанатом з утворенням сечовин і тіосечовин, відповідно.

На Фіг.22 показаний вплив сполуки 1 на ОО!-індуковане зниження рухової активності у щурів.

На Фіг.23 показаний вплив сполуки 26 на СО|!-індуковане зниження рухової активності у щурів.

На Фіг.24 наведений план експерименту для дослідження ступеня зайнятості 5-НТгаА у мавп.

На Фіг.25 наведені картини, одержані при ПЕТ-скану ванні (метод позитронной емісійної томографії) мозку мавп через 8-24 години після впливу сполукою 1, в порівнянні з базовою лінією ПЕТ-сканування (трансаксіальний вигляд).

На Фіг.26 наведені картини, одержані при ПЕТ-скануванні мозку мавп через 8-24 години після впливу сполукою 1, в порівнянні з базовою лінією ПЕТ-сканування (сагітальний вигляд).

На Фіг.27 наведені табульовані дані для ступеня зайнятості 5-НТга-рецепторів сполукою 1 у мавп.

На Фіг.28 показаний вплив сполуки 1 і сполуки 26 на сон і неспання у щурів, виражений величиною дельта-енергії, в порівнянні із золпідемом.

На Фіг.29 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук за даним винаходом. На

Ффіг.29 показаний загальний спосіб конденсації піразолборонової кислоти і арилтрифлату; потрібно розуміти, що можуть бути також використані аналогічні способи конденсації, відомі в даній галузі, і замість трифлату можна використати галоген, такий як І, Вг або СІ.

На Фіг.30 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук за даним винаходом.

Фіг.30 ілюструє утворення піразолів з різних заміщених хромен-4-онів. Наведені також алкілування і приклади "по типу Міцунобі" для модифікації фенолу і пояснювальні приклади відновлення нітрогрупи в аміногрупу.

На Фіг.31 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук, які можуть бути використані для одержання сполук за даним винаходом. Фіг.31 ілюструє алкілування і приклади "по типу

Міцунобі" для модифікації фенолу. Потрібно розуміти, що у вказаних реакціях можуть бути використані різні галогеналкіли і спирти. Окремими прикладами спиртів є 2-диметиламіноетанол, З-диметиламінопропанол і т.п.

На Фіг.32 наведена загальна схема синтезу для одержання проміжних сполук, які можуть бути використані для одержання сполук за даним винаходом. Фіг.32 ілюструє загальні способи введення різних галогенів в сполуки за даним винаходом. Потрібно розуміти, що вказані реакції галогенування можуть бути проведені в ході синтезу пізніше, наприклад, на останній стадії.

На Фіг.33 наведена загальна схема синтезу для одержання сполук за даним винаходом. На Фіг.33 наведений загальний спосіб поєднання феніламіну, як це вказано на попередніх фігурах, з ізоціанатами або тіоїзоціанатами з одержанням сечовин і тіосечовин, відповідно. На Ффіг.33 наведений також загальний спосіб введення груп К» і Кв в сполуки за даним винаходом.

На Фіг.34 наведена додаткова загальна схема синтезу для одержання сполук за даним винаходом.

Визначення

У науковій літературі, присвяченій рецепторам, прийнятий ряд термінів для позначення лігандів, що здійснюють різний вплив на рецептори. Для ясності і послідовності в даному описі використовують наступні визначення. "Агоністи" означають речовини, які взаємодіють з рецептором і активують рецептор, такий як 5-НТгА- рецептор, і ініціюють фізіологічну або фармакологічну реакцію у відповідь, характерну для даного рецептора. Наприклад, в тому випадку, коли вказані речовини активують внутрішньоклітинну реакцію у відповідь при скріпленні з рецептором або посилюють зв'язування СТР з мембраною.

Використовувані абревіатури "амінокислот" наведені в Таблиці 1:

Таблиця 1

Аргінін | АВ | В / оАспарагіновакислота | АР | 0

Глутамн. ЇЇ см | 0 сзолеацин/////////// | ПЕ | !

Метіонін. | МЕТ | М

Пролн. | РВО | Р

Вали 777 | МА | М

Термін "антагоністи" означає хімічні речовини, які конкурентно зв'язуються з рецептором в тому ж самому місці, що і агоністи (наприклад, ендогенний ліганд), але які не активують внутрішньоклітинну реакцію у відповідь, яку ініціює активна форма рецептора, і тому вони здатні інгібувати внутрішньоклітинні реакції у відповідь агоністів або часткових агоністів. Антагоністи не знижують базовий рівень внутрішньоклітинної реакції у відповідь за відсутності агоніста або часткового агоніста.

Хімічна група, фрагмент або радикал

Термін "Сі-в-ацил" означає Сі-вє-алкільний радикал, приєднаний до карбонільної групи, де алкіл має значення, наведені в даному описі; деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, ацетил, пропіоніл, н-бутаноїл, ізобутаноїл, втор-бутаноїл, трет-бутаноїл (тобто півалоїл), пентаноїл і т.п.

Термін "Сі-в-ацилокси" означає ацильний радикал, приєднаний до атома кисню, де ацил має значення, наведені в даному описі; деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, ацетилокси-, пропіонілокси-, бутаноїлокси-, ізобутаноїлокси-, втор-бутаноїлокси-, трет-бутаноїлоксигрупу і т.п.

Термін "Сі-в-алкеніл" означає радикал, який містить 2-6 атомів вуглецю, в якому присутній принаймні один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і в деяких варіантах здійснення даного винаходу містить 2-4 атоми вуглецю, в деяких варіантах містить 2-3 атоми вуглецю, в деяких варіантах містить 2 атоми вуглецю.

Термін "алкені" включає як Е-, так і 2-ізомери. Крім того, термін "алкені" включає ди- і триалкеніли. Таким чином, якщо присутній більше ніж один подвійний зв'язок, то зв'язки можуть бути повністю Е- або 7- ізомерами або сумішшю Е- і 2-ізомерів. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 2- пентеніл, З-пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 2,4-гексадієніл і т.п.

Термін "Сі-в-алкоксигрупа" означає алкільний радикал, визначений в даному описі, безпосередньо приєднаний до атома кисню. Приклади включають метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, трет-бутокси-, ізобутокси-, втор-бутоксигрупу і т.п.

Термін "Сі-в-алкіл" означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить 1-8 атомів вуглецю, і в деяких варіантах здійснення даного винаходу містить 1-6 атомів вуглецю, в деяких варіантах містить 1-4 атома вуглецю, в деяких варіантах містить 1-3 атоми вуглецю, в деяких варіантах містить 1-2 атоми вуглецю. Приклади алкілів включають, але, не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил, неопентил, 1- метилбутил (тобто -СН(СНі)СНаСН»сСнН»з), 2-метилбутил (тобто -«СН-СН(СНз)СНеСНІі, н-гексил і т.п.

Термін "Сі-в-алкілкарбоксамідо" або "Сі-вс-алкілкарбоксамід" означає одну Сі-в-алкільну групу, приєднану до азоту амідної групи, де алкіл має значення, наведені в даному описі. С1-є-алкілкарбоксамідна група може бути представлена наступними групами: о в) ра «С у еалкіл ко АХ ! зу М М С..в галкіл

Приклади включають, але, не обмежуючись ними,

М-метилкарбоксамід, М-етилкарбоксамід, М-н-пропілкарбоксамід, М-ізопропілкарбоксамід, /- М-н- бутилкарбоксамід, М-втор-бутилкарбоксамід, М-ізобутилкарбоксамід, М-трет-бутилкарбоксамід і т.п.

Термін "Сі-з-алкілен" означає Сі-з двовалентну вуглецеву групу з прямим ланцюгом. У деяких варіантах здійснення даного винаходу Сі-з-алкілен означає, наприклад, -СНе-, -«СНаСНе-, -СНаСНесСнН- і т.п. В деяких варіантах здійснення даного винаходу Сі-з-алкілен означає -СН-, -СНОСН»-, -СНСНеСН»- і т.п., де вказані приклади в загальному випадку належать до змінної "С".

Термін "Сі-в-алкіліміно" означає Сі-вс-алкільний радикал, приєднаний до атома вуглецю групи -С(-МН)-, де алкіл має значення, наведені в даному описі; деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, 1- іміноетил (тобто -С(-МН)СНзі|, 1-імінопропіл (тобто -С(-МН)СНеСнНзі, 1-іміно-2-метилпропіл (тобто

С(-МНСН(СНЗ)»І і т.п.

Термін "Сі-в-алкілсульфініл" означає Сі-вє-алкільний радикал, приєднаний до сульфоксидного радикала формули: -5(0)-, де алкільний радикал має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізопропілсульфініл, н- бутилсульфініл, втор-бутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутилсульфініл і т.п.

Термін "Сі-вє-алкілсульфонамід" належить до груп дме чн пуд алкіл ка -5- алкіл

Н Ов . з де Сі--алкіл має значення, наведені в даному описі.

Термін "Сі-в-алкілсульфоніл" означає Сі-в-алкільний радикал, приєднаний до сульфонового радикала формули: -5(0)2-, де алкільний радикал має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н- бутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл, ізобутилсульфоніл, трет-бутилсульфоніл і т.п.

Термін "Сі-в-алкілтіо" означає Сі-в-алкільний радикал, приєднаний до сульфіду формули -5-, де алкільний радикал має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, метилсульфаніл (тобто СНз5-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, н- бутилсульфаніл, втор-бутилсульфаніл, ізобутилсульфаніл, трет-бутилсульфаніл і т.п.

Термін "Сі-в-алкілтіокарбоксамід" означає тіоамід наступної формули:

З 5 алкіл Кх Ж а - Сілкіл з Н 7 де Сі-с-алкіл має значення, наведені в даному описі.

Термін "Сі-в-алкілтіоуреїл" означає групу формули: -МОС(5)М-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними Сі-є-алкільними групами, де алкіл має значення, наведені в даному описі.

Приклади алкілтіоуреїльної групи включають, але, не обмежуючись ними, СНзМнНСе(5)МН-, МНгС(5)МСНз-, (Снзам(З)МН-, (СНз)4М()МН-, (СНз)а.5М(5)МСНз-, СНзСнгмне()Мн-, ЄНзаСнгМнНО(5)МСНз- і т.п.

Термін "Сі-в-алкілуреїл" означає групу формули: -МС(О)М-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними Сі-є-алкільними групами, де алкіл має значення, наведені в даному описі.

Приклади алкілтіоуреїльної групи включають, але, не обмежуючись ними, СНзМнНе(мМн-, МнНгС(О)МеНз-, (Снз2м(О)МнН-, (Снз)г5мж(О)МН-, (СНз)гм(О)МеНз-, СнзаСнНгмне(О)Мн-, СНзаСнаМнОе(О)МеНз- і т.п.

Термін "Сі-в-алкініл" означає радикал, який містить 2-6 атомів вуглецю і принаймні один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок, і в деяких варіантах здійснення даного винаходу містить 2-4 атоми вуглецю, в деяких варіантах містить 2-3 атоми вуглецю, в деяких варіантах містить 2 атоми вуглецю. Приклади алкінілу включають, але, не обмежуючись ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1- пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, З-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т.п.

Термін "алкініл" включає ди- і триїни. "Аміно" означає групу -МН».

Термін "Сі-в-алкіламіногрупа" означає один алкільний радикал, приєднаний до аміногрупи, де алкіл має значення, наведені в даному описі. Деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, ізопропіламіно-, н-бутиламіно-, втор-бутиламіно-, ізобутиламіно-, трет- бутиламіногрупу і т.п. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають "Сі1-2-алкіламіно".

Термін "арил" означає ароматичний циклічний радикал, що містить в кільці 6-10 атомів вуглецю.

Приклади включають феніл і нафтил.

Термін "арилалкіл" означає См-алкілен, такий як -СНео-, -СН»СнНое- і т.п., який, додатково заміщений арильною групою. Приклади "арилалкілу" включають бензил, фенетилен і т.п.

Термін "арилкарбоксамідогрупа" означає одну арильну групу, приєднану до азоту амідної групи, де арил має значення, наведені в даному описі. Прикладом є М-арилкарбоксамід.

Термін "арилуреїл" означає групу -МС(О)М-, де один з атомів азоту заміщений арильною групою.

Термін "бензил" означає групу -СНаСенН5.

Термін "карбо- Сі-в-алкоксигрупа" належить до складного Сі-в-алкілового ефіру карбонової кислоти, де алкільна група визначена в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, карбометокси-, карбоетокси-, карбопропокси-, карбоізопропокси-, карбобутокси-, карбо-втор-бутокси-, карбоізобутокси-, карбо-трет-бутокси-, карбо-н-пентокси-, карбоізопентокси-, карбо-трет-пентокси-, карбонеопентокси-, карбо- н-гексилоксигрупу і т.п.

Термін "карбоксамід" належить до групи -СОМН».

Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу -«СО2Н; називають також групою карбонової кислоти.

Термін "ціано" означає групу -СМ.

Термін "С47-циклоалкеніл" означає неароматичний циклічний радикал, який містить в кільці 4-7 атомів вуглецю і принаймні один подвійний зв'язок; в деяких варіантах здійснення даного винаходу містить 4-6 атомів вуглецю; в деяких варіантах містить 4-5 атомів вуглецю; в деяких варіантах містить 4 атоми вуглецю.

Приклади включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і т.п.

Термін "Сз-;-циклоалкіл" означає насичений циклічний радикал, який містить 3-7 атомів вуглецю; в деяких варіантах здійснення даного винаходу містить 3-6 атомів вуглецю; в деяких варіантах містить 3-5 атомів вуглецю; в деяких варіантах містить 5-7 атомів вуглецю; в деяких варіантах містить 3-4 атоми вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.

Термін "Сг-в-діалкіламіногрупа" означає аміногрупу, заміщену двома однаковими або різними Сч1-4- алкільними радикалами, де алкільна група має значення, наведені в даному описі. Деякі приклади включають, але, не обмежуючись ними, диметиламіно-, метилетиламіно-, діетиламіно-, метилпропіламіно-, метилізопропіламіно-, етилпропіламіно-, етилізопропіламіно-, дипропіламіно-, пропілізопропіламіногрупу і т.п. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають "С»г-4-діалкіламіногрупу".

Термін "Сг-в-діалкілкарбоксамідо" або "Сг-в-діалкілкарбоксамід" означає два алкільних радикали, які є однаковими або різними, приєднаних до амідної групи, де алкіл має значення, наведені в даному описі. Со- 8в-діалкілкарбоксамідна група може бути представлена наступними групами: ча Кх чл ря «Сіл аалкіл - «Зо І

Кт й Й 14 алкіл з і-й де Сі-4 має значення, наведені в даному описі. Приклади Сг-з-діалкілкарбоксаміду включають, але, не обмежуючись ними, М,М-диметилкарбоксамід, М-метил-М-етилкарбоксамід, М,М-діетилкарбоксамід, М- метил-М-ізопропілкарбоксамід і т.п.

Термін "Сг---діалкілсульфонамід" належить до однієї з наведених нижче груп: 92 Ку кУя пи рр 4 балкіл зво й ту ! | 1 "палкі

Сіалкіл т Сі алкіл я де Сі-4-алкіл має значення, наведені в даному описі, наприклад, але, не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і т.п.

Термін "Сг-в-діалкілтіокарбоксамідо" або "Сг-в-діалкілтіокарбоксамід" означає два алкільних радикали, які є однаковими або різними, приєднаних до тіоамідної групи, де алкіл має значення, наведені в даному описі. Сг-в--діалкілтіокарбоксамідна група може бути представлена наступними групами:

З 5

А и Ста глкіл ка АД 7; м | МО Сілалкіл

С. лайлкіл . Сід аалкіл

Приклади діалкілтіокарбоксаміду включають, але, не обмежуючись ними, М,М-диметилтіокарбоксамід,

М-метил-М-етилтіокарбоксамід і т.п.

Термін "етинілен" належить до групи з потрійним вуглець-вуглецевим зв'язком, представленим нижче: д-----5

Термін "форміл" належить до групи -СНО.

Термін "Сі-є-галогеналкоксигупа" означає галогеналкіл, визначений в даному описі, який безпосередньо приєднаний до атома кисню. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, дифтометокси-, трифторметокси-, 2,2,2-трифторетокси-, пентафторетоксигрупу і т.п.

Термін "Сі-6-галогеналкіл" означає Сі-в-алкіл, визначений вище, де алкіл заміщений одним галогеном і аж до повного заміщення, де повністю заміщений Сі-в-галогеналкіл може бути представлений формулою

Сп гли, де Г. означає галоген, і "п" дорівнює 1, 2, З або 4; якщо присутні більше одного галогену, то вони можуть бути однаковими або різними і їх вибирають з групи, що включає Е, СІ, Вг або І, переважно РЕ.

Приклади Сі.4-галогеналкільних груп включають, але, не обмежуючись ними, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил і т.п.

Термін "Сі-в-галогеналкілкарбоксамід" означає алкілкарбоксамідну групу, визначену в даному описі, де алкіл заміщений одним галогеном і аж до повного заміщення, де повністю заміщений галогеналкіл представлений формулою Спі пи, де Г. означає галоген, і "п" дорівнює 1, 2, З або 4. Якщо присутні більше одного галогену, то вони можуть бути однаковими або різними і їх вибирають з групи, що включає Е, СІ, Вг або І, переважно РЕ.

Термін "Сі-вє-галогеналкілсульфініл" означає галогеналкільний радикал, приєднаний до сульфоксидної групи формули: -5(0)-, де галогеналкільний радикал має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, трифторметилсульфініл, 2,2,2-трифторетилсульфініл, 2,2- дифторетилсульфініл і т.п.

Термін "Сі-в-галогеналкілсульфоніл" означає галогеналкільний радикал, приєднаний до сульфонової групи формули: -5(0)2-, де галогеналкіл має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, трифторметилсульфоніл, 2,2,2-трифторетилсульфоніл, 2,2-дифторетилсульфоніл і т.п.

Термін "Сі-в-галогеналкілтіогрупа" означає галогеналкільний радикал, безпосередньо приєднаний до атома сірки, де галогеналкіл має значення, наведені в даному описі. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, трифторметилтіо (тобто СЕз5-, також позначають як трифторметилсульфаніл), 1,1- дифторетилтіо-, 2,2,2-трифторетилтіогрупу і т.п.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.

Термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву систему, яка може являти собою одне кільце, два конденсованих кільця або три конденсованих кільця, в яких принаймні один атом вуглецю в кільці заміщений гетероатомом, вибраним, але, не обмежуючись ними, з групи, що включає о, 5 і М, де М може бути необов'язково заміщений Н, С1-4--ацилом або Сі-4--алкілом. Приклади гетероарильних груп включають, але, не обмежуючись ними, піридил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолін, бензоксазол, бензотіазол, 1Н-бензимідазол, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін і т.п. В деяких варіантах здійснення даного винаходу гетероатомом є 0, 5 або МН, і приклади включають, але, не обмежуючись ними, пірол, індол і т.п. Інші приклади включають, але, не обмежуючись ними, наведені в Таблиці 2, Таблиці

Зітлп.

Термін "гетероцикл" означає неароматичне вуглецеве кільце (тобто Сз--циклоалкіл або Са-7-

Циклоалкеніл, визначення яких дано в даному описі), в якому один, два або три атоми вуглецю в кільці заміщені гетероатомом, вибраним, але, не обмежуючись ними, з групи, що включає 0, 5, М, де М може бути необов'язково заміщений Н, Сі-4-ацилом або Сі.4-алкілом, і атоми вуглецю в кільці необов'язково можуть бути заміщені оксо- або тіоксогрупою з утворенням, таким чином, карбонільної або тіокарбонільної групи.

Гетероциклічна група являє собою 3-, 4-, 5-, б- або 7-членне кільце. Приклади гетероциклічної групи включають, але, не обмежуючись ними, азиридин-і-іл, азиридин-2-іл, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-З-іл, (1,3|діоксолан-2-іл і т.п.

Термін "гетероциклічна карбоксамідогрупа" означає гетероциклічну групу, визначену в даному описі, що містить в кільці атом азоту, де атом азоту в кільці безпосередньо зв'язаний з карбонілом з утворенням аміду. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, о о о ту и зи

Со ' ' іт.п.

Термін "гетероциклічний сульфоніл" означає гетероциклічну групу, визначену в даному описі, що містить в кільці атом азоту, де атом азоту в кільці безпосередньо зв'язаний з групою -502- з утворенням сульфонаміду. Приклади включають, але, не обмежуючись ними, м щи чи

К- КМ Кк см

Со ' , ітп.

Термін "гідроксил" належить до групи -ОН.

Термін "гідроксиламіно" належить до групи -МНОН.

Термін "нітро" належить до групи -МО».

Термін "С4-7-оксоциклоалкіл" належить до С4-7-циклоалкілу, визначення якого дано в даному описі, де один з атомів вуглецю в кільці заміщений карбонілом. Приклади Са.-7-оксоциклоалкілу включають, але, не обмежуючись ними, 2-оксоциклобутил, З-оксоциклобутил, З-оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил і т.п. і, відповідно, представлені наступними структурами:

Ух «х ій «до

Пе фо Ша ЗЕ о тя Ко

ОО

!

Термін "перфторалкіл" означає групу формули -СпЕопті; інакше перфторалкіл являє собою алкіл, визначення якого дано в даному описі, де алкіл повністю заміщений атомами фтору, і тому його потрібно розглядати як підгрупу галогеналкілу. Приклади перфторалкілів включають СЕз, СЕ«СЕз, СЕСЕСЕз,

СЕ(СЕз)», СЕ2СЕ»СЕ»СЕ», СР»СЕ(СЕз)2, СЕ(СЕз)СР»СЕ: і т.п.

Термін "фенокси" належить до групи СенНзо-.

Термін "феніл" належить до групи СеНб-.

Термін "сульфонова кислота" належить до групи -5ОзН.

Термін "тіол" означає групу -5Н.

"Кодон" означає групу з трьох нуклеотидів (або еквівалентів нуклеотидів), які в загальному випадку складають нуклеозид І(аденозин (А), гуанозин (б), цитидин (С), уридин (/)) і тимідин (Т))Ї, сполучений з фосфатною групою, який при трансляції кодує амінокислоту. "Композиція" означає речовину, що містить принаймні дві сполуки або два компоненти; наприклад і без обмеження, "фармацевтична композиція" являє собою композицію, яка містить сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій.

Термін "ефективність сполуки" означає ступінь здатності сполуки інгібувати або стимулювати функціональні здібності рецептора на відміну від афінності зв'язування рецептора.

Термін "конститутивно активований рецептор" означає рецептор, який піддають конститутивній активації.

Термін "конститутивна активація рецептора" означає стабілізацію рецептора в активному стані за допомогою способів, відмінних від зв'язування рецептора з ендогенним лігандом або його хімічним еквівалентом. "Контакт або контактування" означає зближення певних хімічних сполук однієї з одною як в умовах іп міїго, так і в умовах іп мімо. Так, "контактування" 5-НТга-рецептора із сполукою за даним винаходом включає введення сполуки за даним винаходом індивідууму, переважно людині, що має 5-НТга-рецептор, а також, наприклад, введення сполуки за даним винаходом в зразок, що містить клітинний або більш чистий препарат, який містить 5-НТгда-рецептор.

Термін "ендогенний" означає речовину, яка природно продукується ссавцем. Наприклад і без обмеження, ендогенний по відношенню до терміну "рецептор" означає рецептор, який природно продукується ссавцем (наприклад і без обмеження, людиною) або вірусом.

Навпаки, термін "неендогенний" в даному контексті означає речовину, яка не продукується природно ссавцем (наприклад і без обмеження, людиною) або вірусом. Наприклад і без обмеження, рецептор, який не є конститутивно активним в його ендогенній формі, але при впливі стає конститутивно активним, найбільш переважно в даному описі визначають як "неендогенний конститутивно активований рецептор".

Обидва терміни можуть використовуватися як для опису іп міго, так і іп мімо систем. Наприклад і без обмеження, при проведенні скринінгу ендогенний або неендогенний рецептор може належати до системи іп міїго скринінгу. Як інший приклад і без обмеження, в тому випадку, коли на геном ссавця діють таким чином, щоб включити в нього неендогенний конститутивно активований рецептор, то стає можливим відбір сполук- кандидатів з використанням іп мімо системи.

Термін "потребуючий профілактики або лікування" в даному описі означає висновок, який зроблений особою, яка здійснює послуги з догляду за хворим (зокрема, лікарем, медсестрою, санітаром і т.д. у випадку людини; ветеринаром у випадку тварин, в тому числі відмінних від людини ссавців), про те, що індивідуум або тварина вимагає або що йому буде корисна профілактика або лікування. Цей висновок робиться на підставі різних факторів, які входять в компетенцію особи, яка здійснює послуги з догляду за хворим, і які включають знання того, що індивідуум або тварина є хворим або захворіє на захворювання, стан або розлад, який можна лікувати за допомогою сполук за даним винаходом. У загальному випадку термін "потребуючий профілактики" належить до висновку, зробленого особою, яка здійснює послуги з догляду за хворим, що індивідуум захворіє. У цьому контексті сполуки за даним винаходом застосовують як захисний або запобіжний засіб. Однак термін "потребуючий лікування" належить до висновку, зробленого особою, яка здійснює послуги з догляду за хворим, про те, що індивідуум вже захворів, і тому сполуки за даним винаходом застосовують для полегшення, пригнічення або зменшення інтенсивності симптомів захворювання, стану або розладів.

Термін "індивідуум" використовують в даному описі для позначення будь-якої тварини, включаючи людину, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і, найбільш переважно, людини.

Термін "Інгібувати або інгібування" в поєднанні з терміном "реакція у відповідь" означає, що реакція у відповідь ослабляється або пригнічується в присутності сполуки на протилежність тому, коли сполука відсутня.

Термін "зворотний агоніст" означає хімічні речовини, які зв'язують ендогенну форму рецептора або конститутивно активовану форму рецептора і які пригнічують базовий рівень внутрішньоклітинної реакції у відповідь, ініційовану активною формою рецептора, до меншого, ніж базовий, рівня активності, яка спостерігається за відсутності агоніста або часткового агоніста, або зменшують зв'язування СТР до мембрани. Переважно, базовий рівень внутрішньоклітинної реакції у відповідь пригнічується в присутності зворотного агоніста принаймні на 3095, більш переважно принаймні на 5095, і найбільш переважно принаймні на 7595, в порівнянні з базовим рівнем внутрішньоклітинної реакції у відповідь за відсутності зворотного агоніста. "Ліганд" означає ендогенну, природну молекулу, специфічну для ендогенного, природного рецептора.

У тексті даного опису терміни "модулювати або модулювання" означають підвищення або зниження кількості, якості, реакції у відповідь або ефекту конкретної активності, функції або молекули. "Фармацевтична композиція" означає композицію, що містить принаймні один активний інгредієнт; включаючи, але, не обмежуючись ними, солі, сольвати або гідрати сполук формули (І); де композиція може бути піддана дослідженню, з метою виявлення певного ефективного результату для ссавця (наприклад і без обмеження, людини). Фахівцеві в даній галузі буде очевидно і він здатний оцінити методи, які можуть бути використані для виявлення того, чи володіє активний інгредієнт необхідним ефективним впливом, відповідно до очікування фахівця.

Термін "терапевтично ефективна кількість" в даному описі належить до кількості активної сполуки або фармацевтичного засобу, який викликає біологічну або зцілювальну реакцію у відповідь в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, якої домагається дослідник, ветеринар, терапевт або інший практикуючий лікар, і яка включає одне або декілька наступних впливів: (1) запобігання захворюванню; наприклад, запобігання захворюванню, стану або розладам у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще їх не відчуває або у нього не виявляється патологія або симптоматологія захворювання,

(2) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, стану або розладів у індивідуума, який зазнає або у якого виявляється патологія або симптоматологія захворювання, стану або розладів (тобто затримка подальшого розвитку патології і/або симптоматології), і (3) зменшення інтенсивності симптомів захворювання; наприклад, зменшення інтенсивності симптомів захворювання, стану або розладів у індивідуума, який зазнає або у якого виявляється патологія або симптоматологія захворювання, стану або розладів (тобто припинення патології і/або симптоматології).

Сполуки за даним винаходом

Один аспект даного винаходу стосується деяких діарильних або арилгетероарильних похідних сечовини, представлених формулою (1):

Ева т Ко

В х

М А о но М Ми я

Кос й; Ав

УШ

Ф 7 або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату; де Кі, Р», Нз, Ва, Н5, Нва, Нер, Нес, Н7, Нав, Х і О мають значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються деяких діарильних або арилгетероарильних похідних сечовини, представлених наступною формулою

Не пе Її с му,

В в

Кк в з де: ї) К1ї означає арил або гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Во, Віт, Віг, Віз, Віа і Кіз, незалежно вибраним з групи, що включає Сі--ацил, Сі-є-ацилокси, Со--алкеніл, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі1-6- алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо,

Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано,

Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сг-в-діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі1-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро, фенокси і феніл, або два сусідніх замісники Ка», Но, Ви1, Ві2, Віз, Віа і Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св-7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомами Е, СІ або Вг; і де кожна з вказаних Сг-в-алкенільної, Сі-вс-алкільної, Сг-в-алкінільної і фенільної груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі1-6- ацил, Сі-в-ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-є-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі1-6- алкілсульфонамід, Сі--алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-вє-алкілуреїл, аміно, Сі-6- алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, Сз2-8- діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6є-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-6- галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол і нітро; її) Е2 вибирають з групи, що включає Сі-в-алкіл, Со---алкеніл, Сг-в-алкініл і Сз-7-циклоалкіл; ії) «з вибирають з групи, що включає Н, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, С1-6- алкілсульфонамід, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбоксил, ціано, Сз--циклоалкіл, Со-8- діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил і феніл; і де кожна з вказаних Сг-в-алкенільної, Сі-в-алкільної, С2-6- алкінільної, Сі1-є-алкілсульфонамідної, Сз.7-циклоалкільної, гетероарильної і фенільної групи може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-5-ацил, Сі-5- ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-4--алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, Сі-4-алкілкарбоксамід, С2-в6- алкініл, Сі---алкілсульфонамід, Сі-4-алкілсульфініл, Сі-4--алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, Сі-4-алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-вє-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-є-циклоалкіл, С2-є-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі1-4- галогеналкокси, Сі.«-галогеналкіл, Сі-4-галогеналкілсульфініл, Сі.4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4- галогеналкілтіо, гідроксил, нітро і сульфонамід; їм) Ва« вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-ацил, Сі--ацилокси, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл,

Сі-в-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі1-6- алкілтіо, С1і-є-алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сг2-в--діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; м) А вибирають з групи, що включає Сі-в-ацил, С:і-6-ацилокси, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, С1-6- алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо,

Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано,

Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сз-7-діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід, де вказана Сі--алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-5-ацил, Сі-5-ацилокси, Сг-є-алкеніл, Сі-«-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі1-

в-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, Сі-4-алкілкарбоксамід, / Сг-в-алкініл, Сі-4-алкілсульфонамід, -Сі-4- алкілсульфініл, Сі-«-алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, Сі-4--алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-є-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-є-циклоалкіл, Со---діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-4--галогеналкокси, Сі-4--галогеналкіл, Сч- а-галогеналкілсульфініл, Сі1-4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4-галогеналкілтіо, гідроксил, нітро і феніл, і де вказана фенільна група необов'язково заміщена 1-5 атомами галогену; мі) Вє вибирають з групи, що включає Н, Сі--ацил, Сі-в-ацилокси, Сі-в-алкеніл, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл,

Сі-в-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі1-6- алкілтіо, С1і-є-алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, С2-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сг2-в--діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; мії) В і Кв незалежно означають Н або Сі-в-алкіл; мії) Х означає О або 5; і їх) О означає Сі-з-алкілен, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що включає

Сі-з-алкіл, Сі-4-алкокси, карбокси, ціано, Сі-з-галогеналкіл, галоген і оксогрупу; або О означає зв'язок; або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату.

Потрібно розуміти, що певні особливості даного винаходу, які для ясності описуються в контексті окремих варіантів здійснення даного винаходу, можуть бути також представлені у вигляді комбінації в одному варіанті здійснення даного винаходу. Навпаки, різні особливості даного винаходу, які скорочено описуються в контексті одного варіанта здійснення даного винаходу, можуть бути також представлені окремо або у вигляді будь-якої придатної підкомбінації.

Як використано в даному описі, "заміщений" означає, що принаймні один атом хімічної групи заміщений відмінним від водню замісником або групою, де відмінний від водню замісник або група може бути одновалентною або двовалентною. У тому випадку, коли замісник або група двовалентна, потрібно розуміти, що ця група додатково заміщена іншим замісником або групою. Якщо хімічна група в даному описі "заміщена", то вона може бути заміщена аж до повного заміщення відповідно до її валентності; наприклад, метильна група, може бути заміщена 1, 2 або З замісниками, метиленова група може бути заміщена 1 або 2 замісниками, фенільна група може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, нафтильна група може бути заміщена 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7 замісниками і т.д. Аналогічно, вираз "заміщена одним або декількома замісниками" належить до групи з одним замісником і аж до повної кількості замісників, які фізично можливі для даної групи. Крім того, коли група заміщена більш ніж одним замісником, вони можуть бути однаковими або різними.

Сполуки за даним винаходом можуть також включати таутомерні форми, такі як кетоенольні таутомери і т.п. Таутомерні форми можуть знаходитися у рівновазі або можуть бути стерично закріплені у вигляді однієї форми за рахунок відповідного заміщення. Потрібно розуміти, що різні таутомерні форми входять в об'єм сполук за даним винаходом.

Сполуки за даним винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються в проміжних і/або кінцевих сполуках. Ізотопи включають такі атоми, які мають той же атомний номер, але різні масові номери. Наприклад, ізотопи водню включають дейтерій і тритій.

Потрібно розуміти і враховувати, що сполуки за даним винаходом можуть мати один або декілька хіральних центрів, і тому можуть існувати у вигляді енантіомерів і/або діастереомерів. Потрібно розуміти, що даний винахід розповсюджується на подібні енантіомери, діастереомери і їх суміші і охоплює їх, включаючи, але, не обмежуючись ними, рацемати. Таким чином, деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук за даним винаходом, які є К-енантіомерами. Крім того, деякі варіанти здійснення даного винаходу належать до сполук за даним винаходом, які є 5-енантіомерами. Наприклад, в тому випадку, коли є більш ніж один хіральний центр, то деякі варіанти здійснення даного винаходу включають сполуки, які є

В5- або 5Е-енантіомерами. У інших варіантах здійснення винаходу сполуки за даним винаходом являють собою Кт- або 55-енантіомери. Потрібно розуміти, що даний винахід, якщо не вказане інше і не встановлено, включає всі індивідуальні енантіомери і їх суміші.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає арильну або гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена замісником Ка», Во, Ві, Ві2, Віз, Віа і Кі5, КожнИЙ З яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-є-ацилокси, Сг-є-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі--алкілкарбоксамід, Со- в-алкініл, Сі1-є-алкілсульфонамід, Сі-с-алкілсульфініл, Сі-вє-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, карбо-Сі-вє-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз- 7-циклоалкіл, Сг2-в-діалкілкарбоксамід, Сг-в-діалкілсульфонамід, галоген, Сі---галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі--галогеналкілсульфініл, Сі-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гетероцикл, гідроксил, тіол, нітро, фенокси і феніл, де зазначений Со2-в-алкеніл, Сі-в-алкіл, Со-в-алкініл, Сі-є-алкіламіно,

Сі-в-алкіліміно, Сг-в-діалкіламіно, гетероциклічна група і феніл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Сг-єс-алкеніл, Сі-6-алкокси,

Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Сог-в-алкініл, Сі-в-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-в- алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі--алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-вє-галогеналкілсульфініл, Сі-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол і нітро.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений Ка», Во, Ні, Ві2, Віз, Віа і Кі5, Кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає Сі-с-ацил, Сі-6є-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі--алкілсульфоніл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сое-в8- діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, галоген, Сі1-6- галогеналкокси, Сі-вє-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники Ка», Во,

Ви, Ві», Віз, Віа і Кі5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5--циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом Е; і де зазначений Сі-в-алкіл, С1-6- алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі---алкілсульфоніл, аміно, Сі-с-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно,

карбоксамід, ціано, Сз-7-циклоалкіл, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Во, Вії, Ві2 і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі--ацил, Сі1-6- алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілсульфоніл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг2-в-діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, карбо-С1-6- алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники Ко», Во, Ви, Ві» і Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють СзУ7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом Е; і де зазначений Сі-в-алкіл, Сі--алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі--ацил, Сі1-6- алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілсульфоніл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбоксамід, ціано, Сз-7- циклоалкіл, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений Ка», Во, Ні, Ві2, Віз, Віа і Кі5, Кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає Сі--ацил, Сі-є-алкокси, Сі-вє-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, Сі1-6- алкіліміно, ціано, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники К», Віо, Ні, НВі2, Віз, Ні і Віз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють

С5-7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом ЕК; і де зазначений Сі-в-алкіл, Сі-6-алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Во, Вії, Ві2 і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі1-6- алкокси, Сі--алкіл, аміно, Сі--алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, ціано, галоген, Сі-6- галогеналкокси, Сі-вє-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники Ка», Во,

АВчї, Ві2 і Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5--циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом Е; і де зазначений Сі-в-алкіл, С1-6- алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ка», Но, Вії, Ві2, Віз, На і Кі5, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає -С(О)СНз, -ОСН»з, -СНз, -«СН(СНз)», -СН(ОН)СН», -М(СНз)», (2-диметиламіноетил)метиламіно (тобто, -М(Снз)СНаСноМ(СНз)2гІ, 0 (З-диметиламінопропілуметиламіно (тобто, М(СНз)СНаСнНо.СНнМ(СНзі)гіІ, СсС-

С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕз, -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Віо, Ви, Віг, Віз І К1і4, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає -С(О)СН», -

ОоСНЗ, -СНз, -СН(СНЗ)», -СН(ОНІ)СН», -М(СнНз)», (2-диметиламіноетил)метиламіно (тобто,

М(Снз)СНаСноМ(СНз)г|, 0/0 (З-диметиламінопропілуметиламіно (тобто, М(СНз)СнНаСнН»СНоМ(СНз)2Ї, СсС-

С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕз, -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ка», Но, Вії, Ві2, Віз, На і Кі5, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає -ОСН», -СНвз, ціано, -Р, -СІ, -Вг, -ОСЕ: і -СЕз.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Но, Ви, Ві2 і Кіз, кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає -ОСН»з, -СНЗ, ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ:з і -СЕз.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, і які можуть бути представлені наведеною нижче формулою:

Ка в; Ве Ка о

В х н Ж сш СУ

І в Кос В; в Аз Во 7 де кожна змінна в наведеній вище формулі має значення, наведені вище і нижче в даному описі. У деяких варіантах здійснення даного винаходу КЕ»; і Кз обидва означають -Н, О означає зв'язок, і Х означає 0.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає феніл, і які можуть бути представлені наведеною нижче формулою (Іа):

Ре

Ех Кв Х ке и ХХ -8а Во

М М М в

Аз т "во Кі к і (Із) 12 в де замісники Ке-Віз, кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-ацил, Сі-є-ацилокси, С1-6- алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, С1-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл,

Сі-в-алкілтіо, аміно, Сі-є-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-є-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6є-галогеналкіл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники разом з фенільною групою утворюють Св-7-циклоалкільну групу, що необов'язково містить 1-2 атоми кисню; і де кожна з Сі-в-алкільної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкокси, Сі-вс-алкіл, аміно, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, гідроксил і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, необов'язково заміщений замісниками Ке-ВНіз, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-вє-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-в-галогеналкіл, нітро і феніл; де зазначений феніл може бути необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, необов'язково заміщений замісниками Ке-ВНіз, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-вє-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, необов'язково заміщений замісниками Ке-Віз, незалежно вибраними з групи, що включає -С(О)СНз, -С(О)СНегСНвз, -С(О)СН(СН5Зз)», - (Сн. Ннсн», -Ф«(О)СнНгСНн(СНЗз)»2, -ОСН»з, -ОСНегсСН»з, -ОСН(СНЗз)26, -ОСН».СНегсН», -ОСН.СН(СНЗзі)», -СН»в, -

СноснН», -СН(СНз)», -«СНаСНесСН», -«СН-СН(СНз)», -«СНаСНосСНоснН», ціано, Е, СІ, Вг, І, -ОСЕз, -ОСНЕ», -ОСЕН», -ОСЕР2СЕз, -0ОСНоСЕ з, -СЕз, -СНЕ», «СЕН», -СЕ»СЕз, -СНеСЕ», нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, необов'язково заміщений замісниками К»е-Ніз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -С(О)СНз, -ОСН»з, -СНвз, - сн(СНз)», -«СН(ОН)сСН», -М(СнНвз)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (З-диметиламінопропіл)метиламіно, -

С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕз, -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ка, Но, В,

Ві» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -С(О)СНз, -«ОСН», -СНвз, ціано, -Е, -СІ, -Вг, -

ОСЕ;», -СЕз, нітро і феніл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає нафтил, необов'язково заміщений К»е, Но, Нії, НВі2, Віз, Ві4 і Кі5, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі1-6- ацилокси, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Сі--алкілсульфонамід, Сі-вє-алкілсульфініл, Сч1-6- алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген, Сі1-6-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гідроксил і нітро; і де зазначений Сзі-в-алкіл може бути необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-6- алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гідроксил і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає нафтил, необов'язково заміщений Ка», Во,

Ви, Ві», Віз, Віа і Кі5, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає нафтил, необов'язково заміщений Ка», Во,

Ви, Ві», Віз, Вій і Кі5, незалежно вибраними з групи, що включає -С(О)СНз, -С(О)СНаСНз, -ФС(О)СН(СН З)», - (Сн. Ннсн», -Ф«(О)СнНгСНн(СНЗз)»2, -ОСН»з, -ОСНегсСН»з, -ОСН(СНЗз)26, -ОСН».СНегсН», -ОСН.СН(СНЗзі)», -СН»в, -

СноснН»з, -СН(СНЗз)», -«СНаСНосСН»з, -«СНаСН(СНЗз)», -«СНаСнНосСН»есСН», ціано, -Е, -СІ, -ВІ, -І. -ОСЕз, -ОСНЕ,», -

ОСЕН»е, -ОСЕ2СЕ», -ОСНеСЕ з, -СЕз, «СНЕ», -«СЕН», -«СЕ»СЕз, -«СНеСЕ: і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає нафтил, необов'язково заміщений Ка», Во,

Ви, Ві», Віз, Віа і Кі5, незалежно вибраними з групи, що включає -С(О)СНвз, -ОСН», -СНвз, ціано, -Е, -СІ, -Вг, -

ОСЕ;», -СЕз і нітро.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Во, Віт, Ві» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі1-6- ацил, Сі-вє-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, ціано, галоген, Сі1-6- галогеналкокси, Сі-вє-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники К», Во,

Вії, Ві2, Віз і Кі4 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Свз-7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом Е; і де зазначений Сі-в-алкіл, С1-6- алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Ніо, Ві, Ві» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -

С(О)СНзІ, -ОСНзі, -СНз, -СН(СНз)», -СН(ОН)СНз, -М(СНз)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (3- диметиламінопропіл)уметиламіно, -С(-МОН)СНз, ціано, -Р, -СІ, -ВІ, -ОСЕз, -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Ніо, Ві, Ві» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -

Осн», -СН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ:з і -СЕз.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Во, Віт, Ві» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає С1-6- ацил, Сів-ацилокси, Сі-сгалкокси, Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Сі--алкілсульфонамід, Сі1-6- алкілсульфініл, Сі-вє-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-С1-6- алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6є-галогеналкіл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх Ка», Но, Ні, Ві», Віз і К1« разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С5-7- циклоалкільну групу або гетероциклічну групу; і де вказані Сі-є-алкільна і фенільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, ціано, галоген, Сі-6є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гідроксил і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко,

Во, Віт, Віз і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-6-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі--галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл, нітро і феніл; і де зазначений феніл може бути необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкокси, С1-6- алкіл, ціано, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл і нітро.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко,

Во, Віт, Віз і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-6-алкокси, Сі-в-алкіл, ціано, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко,

Ачо, Ач, Ві2 і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -С(О)СНз, -С(О)СНоСН», - с(ОсСн(СНз», -ФС(О0)СНаСНасСН:, -С(О)СНгСНн(СНз)», -ОСНзі, -ОСНоСНз, -ОСН(СНз)г., -ОСН.СНоСнН», -

Ооснесн(СнНЗз)», -СНз, -«СНаСНз, -СН(СНз)2, -«СНаСНоСН», -СНЬСН(СНЗз)»2, -СНаСНоСНеснН 5», ціано, -Р, -СІ, -ВГ, -І, -ОСЕз, -ОСНЕ», -ОСЕН», -ОСЕ2СЕ», -ОСНоСЕ з, -СЕз, «СНЕ», -«СЕН», -СЕ»СЕз, -СНоСЕ», нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко,

Во, Віт, Ві?» і Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає -С(О)СНвз, -ОСН»з, -СН»вз, ціано, -Е, -

СІ, -Вг, -ОСЕз, -СЕз, нітро і феніл. В деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ка», Во, Ні, Ві» І Кіз, незалежно вибраними з групи, що включає Н, -С(О)СН», -

ОСН», -СН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕз», -СЕз, нітро і феніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, що містить 5 атомів в ароматичному кільці, приклади яких представлені наступними формулами:

ТАБЛИЦЯ 2 ге ге Ге Се (Р о в м" с Мн фа) . , нн , з 7 - вн нене нн-у

С ло б Ко ян ко

Мр, моя м-

ОМ , МеВ , Му МН , Ми М , решт 1 з , де 5-ч-ленний гетероарил приєднаний по будь-якому доступному положенню в кільці, наприклад, імідазолільне кільце може бути приєднане по одному з атомів азоту кільця (тобто означає імідазол-1-ільну групу) або по одному з атомів вуглецю кільця (тобто означає імідазол-2-ільну, імідазол-4-ільну або імідазол- 5-ільну групу).

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає б-членний гетероарил, наприклад, 6- членний гетероарил, наведений в Таблиці 3:

ТАБЛИЦЯ 3 ср є є І

Я у, - не на нн ци а 1 15, -й , ЕС , М и "кі з де гетероарильна група приєднана по будь-якому кільцевому атому вуглецю. У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі вибирають з групи, що включає піридиніл, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає піридиніл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає гетероарил, наприклад, але, не обмежуючись ними, групи, наведені в Таблицях 2 і 3, які необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає Сі--ацил, Сі-є-ацилокси, Сго-в-алкеніл, Сі--алкокси, Сі-в-алкіл, Сі1-6- алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, Сі-в-алкілсульфініл, Сі-є-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо,

Сі-в-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано,

Сз-7-циклоалкіл, Сг-в-діалкілкарбоксамід, Сг-в-діалкілсульфонамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі1-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-є-галогеналкілсульфоніл, Сі-вє-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро, фенокси і феніл; і де кожна з вказаних С2-в-алкенільної, Сі-в-алкільної, С2-в-алкінільної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-6-ацил,

Сі-вє-ацилокси, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Сг-в-алкініл, Сі-в- алкілсульфонамід, Сі--алкілсульфініл, Сі-в-алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-вє-алкілуреїл, аміно, Сі-6- алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз--циклоалкіл, Сз2-8- діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі-6є-галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі1-6- галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол і нітро.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Ег2 означає Н або Сі-в-алкіл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Ко означає Сі-є-алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу К2 вибирають з групи, що включає -СНз, -СН»СНз, -«СН(СНз)2, -«СНаСНеСнН 5, -

СсНЬсСнН(СНЗз)» і -СНаСНосСНеоснН:». В деяких варіантах здійснення винаходу Ко означає -СНз або -СН(СНЗз)».

Деякі варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені наведеними нижче формулами (ІБ) і (Іс), відповідно:

Ве Ве

Вк в

Ва х Аз х й Мох, Й МО,

НН он, в; Вт ММ угон й, Ве нс ав) | по , де кожна змінна в формулах (ІБ) і (Іс) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кг означає Н.

Потрібно розуміти, що в тому випадку, коли ЕК» означає Н, можливі таутомери. Добре відомо і повинно бути зрозумілим, що піразол може існувати в різних таутомерних формах. Дві можливі таутомерні форми наведені нижче:

Ява Ява

Не Кеь х н Ре Неь х н-к нн, - кун, - тк т в Ве Ме Ву та т В й аг Я

Крім того, потрібно розуміти, що таутомерні форми мають відповідні номенклатурні назви для кожного наведеного таутомеру, наприклад, формула (4) і формула (4) можуть бути представлені загальними хімічними назвами 1Н-піразол-З3-іл і 2Н-піразол-З3-іл, відповідно. Таким чином, даний винахід включає всі таутомерні форми і різні номенклатурні назви.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кг означає Сг-вс-алкеніл. У деяких варіантах здійснення винаходу К» означає -«СНг2СНАСН».

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кг означає Сг-в-алкініл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Ко означає Сз-7-циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу Кг означає циклопропіл.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кз вибирають з групи, що включає

Н, Сг-в-алкеніл, Сі-в-алкіл, Сі--алкілкарбоксамід, Со2-в-алкініл, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7-циклоалкіл, галоген, гетероарил і феніл; і де кожна з вказаних Сг-в-алкенільної, Сі-в-алкільної, Со- в-алкінільної, гетероарильної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкіламіно, Сг---діалкіламіно, С2-є-алкеніл, С1-4--алкокси, С1-8- алкіл, Сг-в-алкініл, аміно, галоген, Сі---галогеналкокси і гідроксил.

У деяких варіанта здійснення даного винаходу Кз вибирають з групи, що включає Н, Сг-в-алкеніл, С1-6- алкіл, Сг-вс-алкініл, карбо-Сі-вє-алкокси, карбокси, ціано, Сз-7--циклоалкіл, галоген, гетероарил і феніл; і де кожна з вказаних Сг-в-алкенільної, Сі-в-алкільної, Сг-в-алкінільної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сг-в-діалкіламіно, Сго-є-алкеніл, Ст1-4- алкокси, С2-с-алкініл, галоген, Сі-4-галогеналкокси і гідроксил.

У деяких варіанта здійснення даного винаходу Кз вибирають з групи, що включає Н, -СН-СнН», -СНВ, -

СНнагсСНз, -СН(СНз)», -СНаСНосСН:з, -СНоСНн(СНз)», -СНагСНа.СН»сСН:І, -ОСН, -К(О0ОСНз, -С(О0ОСНоСНз, карбокси, ціано, циклопропіл, Е, СІ, Вг, І, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, феніл, -«СНаСНоМ(СнНз)г, 2-метоксифеніл,

З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, -СНА-СН-С-СН, 4-фторфеніл, 4-трифторметоксифеніл, -СН»2ОН і - снснон.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Ез означає Н або галоген.

У деяких варіанта здійснення даного винаходу Кз означає Н, Е, СІ або ВГ.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Іє), наведеної нижче:

Кв ше Її іх! к Юта

В ке

Я

Че) з де кожна змінна в формулі (Іє) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (І), наведеної нижче:

ва в Ре х ке

М що вас і 1 кі Мес В, Ре 0) де кожна змінна в формулі (Ії) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Ід), наведеної нижче:

Не вві

М а

ГО Гн я

Х о

В; ке

Е ав) , де кожна змінна в формулі (Ід) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (ій), наведеної нижче:

Ква о Рв т Х

М а

ЩО у. я "в,

Кк В ні Е т Ва ав) , де кожна змінна в формулі (І) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (ії), наведеної нижче:

Не с ко х

М у ув,

Кк; а т сп (5) де кожна змінна в формулі (Ії) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (ЇЇ), наведеної нижче:

Ква ве Квь " АХ м о

Ка) юя фе Кк ті с 7 Ка а) де кожна змінна в формулі (І) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (ІК), наведеної нижче: ве е7 х

М

ГО а вк; й тк В (їк) , де кожна змінна в формулі (ІК) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (ІК), наведеної нижче:

ва

Ве Неь т Х що Ця, ес тк вв т бе (пе) , де кожна змінна в формулі (ІК) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Ка вибирають з групи, що включає

Н, Сі-в-алкіл або Сі-в-галогеналкіл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Ка вибирають з групи, що включає Н, -СНз, -СНоСНув, -

СсНн(СнНз)», -СНаСНосСН», -«СНСН(СНвз)»2, -СНаСНагСНесСН», -СЕз, -«СНЕ», «СЕН», -СР»СЕ:з і -СНоСЕ з.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу КА вибирають з групи, що включає Н або -СЕз.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені наведеними нижче формулами (Іт) і (Іп): ве Не ще х вет» Її

М. М ре юр

В; в Б? вв

Ее Езс Вз «аш) , (в) , де кожна змінна в формулах (Іт) і (Іп) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені наведеними нижче формулами (Іо) і (0:

Нва ва в Ре Кв» х в Ре Нв 2 2

ЩО на, КО над,

Вес Ву Вв Вес ку Ве

Рз зо в

Ов) й йо , де кожна змінна в формулах (Іс) і (Іо) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких КЕ5 вибирають з групи, що включає

Сі-в-алкокси, Сі-в-алкілтіо, аміно, Сі-є-алкіламіно, Сг2-в--діалкіламіно, галоген, Сі-в-галогеналкокси і гідроксил, де вказана Сі-в-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає аміно, Сі-вс-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, аміно, карбо-Сі--алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген і феніл, і де вказані аміногрупа і феніл, кожний необов'язково заміщений 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі-в-алкокси.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких К5 означає Сі-в-алкокси або гідроксил, де вказана Сі--алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-4--алкокси, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, алкілсульфініл, Сі-4- алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, аміно, галоген, Сі-4--галогеналкокси, Сі-4--галогеналкіл, Сі-4«-галогеналкіл сульфініл, Сі-4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4-галогеналкілтіо, гідроксил і феніл, і де зазначений феніл необов'язково заміщений 1-5 атомами галогену.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Н5 вибирають з групи, що включає

Сі-в-алкокси, Сі-є-галогеналкокси і гідроксил, де вказана Сі-є-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає аміно, Сг2-в-діалкіламіно, карбокси і феніл, і де вказані аміногрупа і феніл, кожний необов'язково заміщений 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі-в-алкокси.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К5 означає Сі-в-алкокси або гідроксил, де вказана Сі1-6- алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-4-алкокси, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, аміно, Сі-4-галогеналкокси, гідроксил і феніл, і де зазначений феніл необов'язково заміщений 1-5 атомами галогену.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Е5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНоСНз, -ОСН(СНз)», -ОСЕз, гідроксил, бензилокси, 4-хлорбензилокси, фенетилокси, 2- диметиламіноетокси (тобто, -ОСНа.СНоМ(СНзі)г|, З-диметиламінопропокси (тобто, -ОСН».СНаСН»М(СНз)гі, карбоксиметокси І(гобто, -бОснНесоФоні і 2-трет-бутоксикарбоніламіноетокси Ігобто, -

ОоСнН.СН.МнНОе(ОюС(СН5Зі)зі.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНеСНв, -

ОосНн(СНЗз)2, -«ОСН».СНосСН», -ОСНоСН(СнНз)», гідроксил, -ОСН.СНгОН, -ОСНьСНнгОоснН», -ОСНасНнгОосСНесН 5, осн: носн(СнНЗз)г, -ОСНсСнНгосСнНсНесН», -ОСнНнгосНнесн(СНЗз)», -ОСНаСНоМН», -«ОСНаСНоМНе НВ, -

ОоСНн.СНнаМ(СНз)», -ОСНаСН»ОсСЕ»з, -ОСНа.СнНгОСНнЕ», -ОСНаСНгОСЕнН», -ОСНеСвН5, -ОСНаСНеСвН5, -

ОСНегСеНв-орто-СІ, -ОСНеСвН5-мета-СіІ і -ОСНеагСеНе-пара-СІ.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНеСНв, -

ОоСН(СНЗ)», гідроксил, -ОСНа.СН»М(СНз)», -«ОСНгоСеНв5, -«ОСНаСНеСвнв і -«ОСНоСеНв-пара-сСІ.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К5 означає -ОСН».

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кє вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкокси, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген і гідроксил.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кв означає Н.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Нва, Нев і Квс, Кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, ціано, галоген, Сі-є-талогеналкокси, Сі-в-галогеналкіл, гідроксил і нітро.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Нва, Нев і Квс, Кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, -ОСНз, -СНз, -М(СНвз)», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ», гідроксил і нітро.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Нва, Нев і Квс, Кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкокси, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген і гідроксил.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Вва, Неь І Кєс всі означають Н.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких К5 означає Сі-в-алкокси, і Вва, Вер і

Вес всі означають Н.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К5 означає -ОСН».

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Ір), наведеної нижче:

НО, те ї ,м мс од,

М і І 1

Х 5 Ве т (Ір) ; де кожна змінна в формулі (Ір) має значення, наведені вище і нижче в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за даним винаходом мають формулу (Ір), і ОО означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Ід), наведеної нижче:

Ява

НьСО. Рв

Ро х

М Ж о о те

Кв ВР Кв з па) з де кожна змінна в формулі (Ід) має значення, наведені вище і нижче в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за даним винаходом мають формулу (Ід), і О означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких К7 означає Н або Сі-в-алкіл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К7 вибирають з групи, що включає Н, -СНз, -СНоСНув, -

СсНн(СнНз)», -СНаСНосСН», -«СНСН(СНз)» і -СНаСНоСНосСнН».

У деяких варіантах здійснення даного винаходу К7 означає Н.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Кз означає Н або Сі-в-алкіл.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кз вибирають з групи, що включає Н, -СНз, -СНоСНуз, -

СсНн(СнНз)», -СНаСНосСН», -«СНСН(СНз)» і -СНаСНоСНосСнН».

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кз означає Н.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких обидва ЕК»; і Кз означають Н.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Ії), наведеної нижче: в й х м Ж у ві "шк «В (Ів) в де кожна змінна в формулі (Ії) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (І5), наведеної нижче:

о Авь т х н Ж а ие З

КО уд

В з . де кожна змінна в формулі (Із) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Х означає О (тобто кисень).

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких Х означає 5 (тобто сірку).

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких ОО означає Сі-з-алкілен, необов'язково заміщений Сі-з-алкілом, Сі-з-галогеналкілом, галогеном і оксогрупою.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких ОО означає Сі-з-алкілен, необов'язково заміщений оксогрупою. Як використано в даному описі оксогрупа означає кисень, приєднаний подвійним зв'язком. У деяких варіантах здійснення даного винаходу О означає -С(0)- (тобто карбоніл).

У деяких варіантах здійснення даного винаходу О означає -СНе-.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук, в яких О означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені наведеною нижче формулою (І): 7 х

М Ж в

Ей

М мб"

М / ! і Ва

Ре Кз ї а , де кожна змінна в формулі (І) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені наведеною нижче формулою (Ім):

Кв с Кв

Х мя Х те

Кв) я

Кс вт, Кв 7

У

(їв) т де кожна змінна в формулі (І) має значення, наведені вище і нижче в даному описі.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, і вони можуть бути представлені наведеною нижче формулою (Ім):

Не го в т х Ви чи щі у Й Кг

ВК; Кв з з ах)

КЗ де кожна змінна в формулі (Ім) має значення, наведені вище і нижче в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу обидва К7 і Кв означають Н. В деяких варіантах здійснення винаходу Х означає ОО (тобто кисень).

У деяких варіантах здійснення даного винаходу Кі означає феніл, і вони можуть бути представлені наведеною нижче формулою (іму):

в Не Ко

В й в х Не ки ь Ж що км Кз

Кеє В; в Ко - (т) , де кожна змінна в формулі (м/) має значення, наведені вище і нижче в даному описі. У деяких варіантах здійснення винаходу обидва К7 і Кв означають Н. В деяких варіантах здійснення винаходу Х означає О (тобто кисень).

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Па): ва іа тех м АХ

М і ч мод, і |!

Ко В; в

Кк з (Па) в де

Ві означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ка», Но, Віт, Ві2, Віз, На і Кі5, КОЖНИЙ З ЯКИХ незалежно вибирають з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-є-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Со-в- діалкіламіно, Сі-в-алкіліміно, ціано, галоген, Сі-вє-галогеналкокси, Сі-вє-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники К»е, Во, Вії, Ві2, Віз, Ні4 і Кі5 разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють Св5-7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом Е; і де зазначений Сі-в-алкіл, Сі--алкіліміно і гетероцикл, кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі1-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С2- в-діалкіламіно і гідроксил;

В: означає Сі-в-алкіл;

Аз означає Н або галоген;

Ва вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкіл і Сі-є-галогеналкіл;

А5 вибирають з групи, що включає Сі-в-алкокси, Сі-є-галогеналкокси і гідроксил, де вказана Сі-6- алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає аміно, Сг2-в-діалкіламіно, карбокси і феніл, і де вказані аміногрупа і феніл, кожний необов'язково заміщений 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі-в-алкокси;

Ава, Неь і Кєс кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, С1-6- алкіламіно, Сг-в-діалкіламіно, ціано, галоген, С1-вє-галогеналкокси, Сі1-в-галогеналкіл, гідроксил і нітро;

В; і Ез обидва означають Н;

Х означає О і о означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Па):

Во паче Ре х н Ж

Ж / М "Моя

Реве в в

З

(Ша) в де

Ві означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ка», Но, Віт, Ві2, Віз, На і Кі5, КОЖНИЙ З ЯКИХ незалежно вибирають з групи, що включає -С(О)СНз, -ОСН»з, -СНз, -«СН(СНз)», -СН(ОН)сН», -М(СНвЗз)», (2- диметиламіноетил)метиламіно, (3-диметиламінопропіл)уметиламіно, -С(-МОН)СН»з, ціано, -Е, -СІ, -ВІ, -ОСЕ», -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл;

Аг означає -СНз або -СН(СНЗ)»;

Аз означає Н, Е, СІ або Вг;

Ва означає -Н або -СЕз;

А5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНеаСНз, -ОСН(СНз)2, -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4- хлорбензилокси, фенетилокси, 2-диметиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, карбоксиметокси і 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси;

Вва, Нврб і Квс, кожний незалежно вибирають з групи, що включає Н, -ОСН»з, -СНз, -М(СНвз)», ціано, -Е, -СІ, -

Вг, -ОСЕ», гідроксил і нітро;

В; і Ез обидва означають Н;

Хх означає О і о означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Іа):

Кв пох Кеь х

М юч а

Рв В Ве з (Па) , де

Ві означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Но, Ви1, Ві: і Кіз, Кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає /--С(О)СН»з, -ОСНз, -СНз, -СН(СНз)», -СН(ОН)СН», -М(СнНз)», (2- диметиламіноетил)метиламіно, (З-диметиламінопропіл)уметиламіно, -С(-МОН)СН»з, ціано, -Е, -СІ, -ВІ, -ОСЕ», -СЕз, 4-метилпіперазин-1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин-1-іл, гідроксил, нітро і феніл;

Аг означає -СНз або -СН(СНЗ)»;

Аз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг;

Ва означає -Н або -СЕз;

А5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНеаСНз, -ОСН(СНз)2, -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4- хлорбензилокси, фенетилокси, 2-диметиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, карбоксиметокси і 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси;

Вва, Неь і Кс, кожний незалежно вибирають з групи, що включає -Н, -ОСН3з. -СНз, -М(СНз)», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ», гідроксил і нітро;

В; і Ез обидва означають Н;

Хх означає О і о означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються сполук формули (Па):

Єва ге й

НО і ую

Кк В ва Ва ши (Па)

Б. де

Ві означає феніл, необов'язково заміщений Ка», Но, Ви1, Ві: і Кіз, Кожний з яких незалежно вибирають з групи, що включає -С(О)СНз, -ОСН»з, -СНз, -СН(СНз)», -«М(СНвЗз)», ціано, -Е, -СІ, -ВІ, -ОСЕ»з, -СЕз, гідроксил і нітро;

Вг2 означає -СНз;

Аз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг;

Ва означає -Н;

А5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНеаСНз, -ОСН(СНз)2, -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4- хлорбензилокси, фенетилокси, 2-диметиламіноетокси, З-диметиламінопропокси, карбоксиметокси і 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси;

Вва, Нврб і Квс, кожний означає -Н;

В; і Ез обидва означають -Н;

Х означає О;і о означає зв'язок.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають сполуки, представлені в Таблиці А, яка наведена нижче:

Таблиця А

М Хімічна назва мо. 1-І3-44-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)- 1 МИ 4-метоксифеніл|-3-(4- ! ць хлорфенпіл)сечовина й в 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-

І ша фторфеніл)сечовина а 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)- 3 вени 4-метоксифеніл|-3-(2,4-

Мая " дихлорфеніл)сечовина ом» 1-І3-(4-ором-2-метил-2Н-піразол-3-іл)- 4 ув, 4-метоксифеніл|-3-(4- ні метоксифеніл)ссчовина

ГО ред им множин : : А: рела брючні ж ху : они :

Я 1 Дю учи ПЕН Но ан : : ї ЕН Ск Н : : ї бло і Врохіханукчекиних : : : рвана Ядем сяоемнь сере ме БІО: : р меми й КО ник: 7 Й пишно Щ й опо Да га томати Мр Я. : : ж В м п у : : : жк ітркм ом Мем ІЧ ОКеМ Н

Н ї з Н

Н х х БІБ Фумоет ніс пра нив : : ВМ ху 3 Її Й :

А Її анна а НИ т. знімок Н

НИ ре ек кл, з фокасокоюютнь ул Н : ї с М 5 й ї - : : ї ж і дифторфільючовних : : ї й ї Ялом Я мети лем дике лю туї мое ж МИ ЕЙ ї й Й Я

ЖЕ: р: - Ж кя у тломесухоциено 4 Н : ї СУ х : й Н : їх ех х Н гема ї : «пи іаифицнрнаикапвхмо. Н : : ок НУ ЕМ одем ймення

Н : вус Кз ни и : : МИ За ЯКУ : Й Й Е : 1 К- но и : д-зрурмюнеконі) ЯН яхту : : Я ех де, : й Н

Я : й іржу зунуюма вечомкнх і

Н нан ї пн п їх пор аа на а а а о а й й й т х : Н й ТРЕДЯ Зрею о ма ца М хркася Аа : І і Ще я г вок ЩО : т І і

НЯ мч: «еру плзедоконйюхо : : Н хх ко І : Й й : Н кто С ЛЮ прі каноУхино Н : Н кс ще ЕЕ хна пи : Н м ЗЕ : пох Н рі УА, іхожевихифеко р. Н : : Блкя ілркрезричстучафені мен Н : : Но: : : : : : : : яко шоку : 14 За кром хлехкекв Зм хЗЯ : : : к Кк : : рах: и кі І Зхотихеюовфекі дя. Н

Н : 5 7 Н . : : ' хе ппрефуормоталфікоми мопед Н : : : й Н

Н Н їж, ПЕ но в В В Ж ЗИ ві Сх Її ту : домен й мети ВЕ підхо ін :

РОК: Че ІБрОМ- АН пемихо он : ннши з ш Ваи с : : Н я -к мокко кінця Н

БД вумо о мен: пух ДС : і ще ще я теме мере СН пух ЗОЇ пиши оце шк

ОМ шви шк - 4-«опхазпреі- З вафлі» Н ї Е КУ І І ! | шо І ікакаввия :

Пн ни в п о п ! : по. 13 йрмдекити і ЯН разманяяної : окр я т й сера !

Б: врри ва Ра меиокспфеві З - ! : : хе и Н : і Н Яоже і киреренклкечивния і : : ІРА Миколи

Бр, : З фрюуюь 1 мокакенк с а «фупрнй» І : і й, : - Н : Н ря і пррофеніесезовина Н

Н ї : Н : : 1 Ачаоюті дент З Зорю меких і ! оку ве : й : і

Б БГІ Мана де ГЗБапразатн ан Н

Н і хе " ГУ Н :

Н Н яд і мехакстфронідсєчсикца : Н ях о і 14 а кром тм В і рхим 3 ! ! « с Н Й

БВ но як, пйеметохенфемвій Я М Н

Н Н ЕІ ЩЕ і Ка Н

Й Н нац Я М Н і і І і йпорфенікечоввна Н ! ! нак вчу | криоромх мети Нарада Н ! Н к, З Н гак Н 31 Хі базастакоцфреювіліаеїЯх Н : : 5 ї Н Й й :

Н : й. Н з. Н : Н де І рифи нні ие чими !

Бо : Ще Що СЯ вромо мету епірауевийм о : : шах Н т реч ї т родні Н Н : Й титр : : Мі Ки Би Гей « : фемелексифениця М :

Н Н тн. й Н : !

Н Н о іх од кечиВиця : : Н ск ск БЕЯАа пром домена М пухом! : : ву І В Н ! 11: о с, і а-метоконікцілін 3. й і Н Кк Й Н Я и : Га . : і : м | сіклфеаопуючивкох Я : Н і 1 : ! и Я о, сл, ! : Н ще ї 4 Х. ЩІ і тайніннимо ла 313 бром чемно. я ант " Н

БОМ Ко Я Не ; пом: :

Н ' нка ; З Я нізачемь ЗА ьЯ. морок фені очовеМа С

Н й я 1 :

: : ; Та бром б капрон я мої : : Мои доти : - Н ше ни: ШО ШУ І ідртаюоцйакіь иа :

Не й де са я зи 17 МЕТ ЕР ум маю : : : -. ід аж ми : : : я 1Зжмцмциахи цк :

Я В ТЗІ см мо інд: : і скотч, не ІЕЕ брам мли вала!

Я : ГОНКУ СУК : :

НИ А СД Н К и-ї : : і я вас м іфоктококіфюиий. З нхфктоденнї. : : Я ХХ, Я Ні : : Я б ІДЛЕФУКНУХ Н

Я : вккт с ІЗ ТКоромег мем ММ. мраюмея ДУ !

Ток к 1 2 : ; . :

РОЯХ Фе кож ки ЕК фомкідвувщоНИл ії. : : : я ик: Н : . ї ХУ х л ; ї : : ж і шКухмкиеєховних : ї : Ді ки Тука крон зх: :

МЕ: вх с во ІБ кино де меха ом ухцец З Яд: рт йно та ей ї : : : : Н с Мох : мипмужфильх Зф-апемемо ючовех : Н Км : 7 : : : я Ки НИ : : яку КК мае ХОМ МОНЕ ЦЕ МЕМ :

Тоях і: ЯН пі зані : рот: Хом Я дупи и

НИ Ди у ди АБУ ому : : : су КУ : : : : ме іме цКаминуми : : Н чАКХ, КК. меч з ам й :

Бі «СК ово ЗТІЯ кед меіна о пір зі

РОМ: Дитини Я Й Й : : : Я ХХ 5 ето куукм і В длминенікдчрвмни ! : : ген пе вав о в : : жим ошчух РЯЗЕфехлорчлеметнан о пухким да:

Н : ж ча : : ож: ва Ах ІЗ : конів хи :

РОМ: Я отих ема цу М. : : : ха кх.: : Й Й : : : Гея ща мі : : : як :вефтоуденіивемиНох : : Н па и у а ОО о : : и в ка ПЗ бехапр еко праху аа і : : х КУ ТА ! ї т - 1 ХХ 1 ад и :

І Фе вас ие ма : мехокоікан ЗЛ» : : : т У їх : і : : хх Ї опелконйн у сх 1 : : хе. ХХІХ ке иА Н : : руд думи митні ния З : : ме ве Я Ффиме г мтіка ЛН ицряхиніяУ Н 5351 хх т Ще НАННЯ і 3: Ху ж ци і фхащцзкрвчаль я. Н : : 7 У : Й і : : я і Уколи мих и

Н : хе пфехеково пихи 3

Н : ке ов ПРАВ кутею У Мі Я рим. Н їі я А СЕ Н про. дя ї 1351 вки ль і мемуеи р лцахац ую Н : : с КУ : 7 7 Н : х. : Н : : їх : щі і : : ж І метоко миті озиемия : : : шу в вч Бум аморомеуа сн рвані щі: АХ НУ ікри :

ЗІ ан об 1 бмевУк МОХ. 1 : : 5 хх й : й й : і : Кк, І дир» : : : ще НЕЗНАНО 1 : Н й 14 хдНохМр цу и:

Н : мем й ок РЕРеББЕИЦеаеМУ ЦК БТЦКККЮХ ї оч БУ ві хг : сахауваноя хх :

РО: Му кує 1 Меп цунеи ух Н : : - "хх : й Н

Н : ж : токфппрмацисфиних уки : : : Іс анемії

Н Н яю их -- РББеНИДукМН у НМА Її ен: ШК ЩЕ : !

НИ ато ПАБ пухлина і : : г ох : ї : : г. й 5 : Н : : ух З : пеціе Н : Н ІВЦ ХУ Х ї : : ОЦ ЧАЄ ННАЧИЯ 4 т ! м : зх З У ОП ББЯфхин хе дл піком ярої

РОМ: з аа й ша: Н й ! : : їж у : ше хх Я й : : : ху М і еууккхке ці З хіоикивиВиця ! : : ж : 5 ух Х Н

ШЕ | ЕК С : : оче моти ТЯ Деу сохрани хх юМеї :

Її ач: Я хг : «вай 4 :

М. ше - зубу іМмЕна лихо «аа : : : дя КУЩ : :

Н : КК. ії : зак іт : : : зе і мсуукин фоні оче : : : ке дося 1 РЕЯ ту дек В Ми : : х ІЗ Ве Не Н :

То: Й АХ 3 53 І Амрідии дам сплю м рі : І я ак Кк ІБ пложе ЗД лока : : че, : н Н : : : ке і ХхиХерНУкМтюВОНХ : : Я Учити ЧА а унум сл деле нау уменк : : НН НИЗ : :

Ту: МУКУ Іуди Ви сагете умі КВ, :

РОТ кан я Кк йо РМ влжехь ЗД мок ИО : Н ж й : : : : ж І фнорфдюміх мечовцих :

Н Н РЕЯ хх мета ли памитхОС : : ях шк ПВХ вья митну в трифттимито пн еинашни ц ! і БЕ си ак де ІК торжакм зд лука: : : ех. 7 : : : Н -е : бирки кахамна : і і шкі до их БІ Меі КЛІ МЕцЕМОС : Н х її : : 35, г му х ХА хну но мемхаценони Я. ос: 1: : ту а : й й ши : : : щи, Н іт : : : - І хлодфекуцуєчекимо : ! : тічки 3-4 мМенкаце і Х : : : хи до фекарпвфезі мя Я межу : и ЧИН ха. Н шах х. чщ Н : ЗХ : ше жу : хм цк носами хх : : : х-, Тан : : : пк пхахрчнадкхоютма :

: : ех вч НН вони : : : : тех рез о ан В а КО г: пору м Шо шо і :

Я : ек, ШТ Пере в КВ З о і Н скморя М: о. поту :

М: Я ІЗ ВНюВеН вин:

РОЛ: с ва Ван і :

Я ї Ж, я пізна міка момвазиМчидіичии ос:

Я ї що 1 ї х Я

Н : ос їх мер І Ба доро тич их : гошх Її х ОКХ Е . сах : о: я ана чо І певхлили да ід мовні ія :

Н Я Бен : що : : Я І: хорах румеминий : : : зе оку 111 дозафкумюві м іа юценн

Н ї Х су З 1. ІЗ х : : Її п о че Аа : гомо де й жит Іран ИМЯ : : : Кит : Й Н : : : МеВ І Ким :

Н : яки божу : ін хх реак ніхМ З. Н : : ЕІ ША х : :

РАІ ди вн ся і пюмроп Ін ів хоча Я. Н : : ри : МИ : : : і їх еко уе ки : : Н Мет вк пРядехлою Я плмцосрмицеииаМ і : : із Є З : шо й : : Н хх З : соми кі ї 185: аву й підрехеими и М Нд а 1 : нш В : коал, : : : Н 1: МУКУ МУКА Н : : іде Міна сп ауни : : Мк са РІНЛАЛЗИОМ ОТ ума НУ СУК МОХ У : ш О Е : : :

ОО: мо: ай ж ііі митці кволі. : : Н 5; ккЕ 1777 із й і : Н у Н а - ї : : їй: хом КАМИ, ї

І : ПТ дк ком міф инанят : : дм ЧИ БЕХ промокод ел онра мо! : : ж ІК ї У ту : й 12: Фе вайси ей І Бра кчУко НИ ЦЯ. ї : : с КАШ НИ па ї : : І фу МИ коня : : : хи док Ір куромі таня с раз : НО р і і

ВІ Ко: зве М ай Клео З і

Н ! Же НИЙ с : і : і ІЛІАДИ Я

Н Н : :

ТРТТЛУНЕИ ТЕП ТИЖ ІМТ ПТТТТП ШІ МЛЗІЙТНМИЦІйІ ТИПИ ; Н вет сво кйчя 1334 бух ох З дові я Мора!

Н : к КМ ї ї Й :

КГ: Я А ти : тм : р: жк у А Ім миковиврчлі З хлирнЯ. : : : речи З си :

Н : Ї І морі: качавика : : : віку : в 443 бром в ікфоро а Ян резиаС

Ко. : їх З мя прРИЧИИ й Н

КОМ: фу й не іхзеемеитокомні і З дохавЯ Н : ж п» : пом : : : пеню чем еенсук чових ! : Н ши ШИШь ча хатою ІН рамні : Н т Я ВІ НИ : Й ' щі кед ілуд вчи :

І б орд дк января. : : : об : : :

Н : Н І формені ками мими Н нн а нн : Н очко ий 11434 скпретхпимно вах а АХ !

Ві а ни В Шрек я и :

Н Н ня Н . М : : : Т І дня цент юна. : : : ше ЧИ Кіл олоре фура кер

Н Н ч (ше НН : Н

Н - Н «т. КД; хх Є Н ро фут дна орють» і ! Н яку і : Н і : ? і мевхх насе ек Н

Н Н с З пи КЕ дере зи Дали яяоС

Н Н з ка Н Н чі ие І. нія Н

БМ Каси те я пава меуписифанвл і шум» Н

Н ! екон че Н ' ! : і і павйтормгувафк т хек Н нн п п о В : і й РР. бурси мем ав ітираховаяяьо!

Н ' Укоих, КК Н Е ' пн ни св щи З НН 3, Хтять ее І ЗЗиденицивеНиЬ у. Н нин м ДВ : :

Н : ж Іі хлермропіймікоцій Н

Н Н Н м : : ж Ів орах меня чн уалонмяоС

Н : А ИН 1, ци і

ОМ: Я х ін К НІ 15 рихиіривохенфемія а» ' : : Яд и иа : З ! : : С КК Н плн : : : хе Ба КЕ І хлЛюрфенкакимнУхен. Н

Н Н : й х 4 п и ! : зу ІЧ мером окч на Напри хо оОї : з Гі уюмоя мес ЯН пір хво! : : : Кк . шиї Ук й НИ лох ї бі. я, я ї С І ойкітухекнахнрилін Я. : : ! МЕ и, : і : ле і фирфенкіканахчуна :

і Ро і але ддовнския у : : БА РЕЯ бинанлавєт а ур й сметня М І 8 і - Мох йо г і щршолез дир. : : Н а ще і ! : : г ВУ їх | клорфеніюеєчсиния :

Н : в, Н З і : : мА Н ї : : я Н : : : А Р144 бивавлевтв я бум лометнанлНЬ.

РОБ: о Ж ї т риюлз аква : : : Де кри Н й Н ! : су Є ІЗ і апоофенрювчовика Н : : кт : Н : Тому ил. І Й Н

Н : Б давачі межам)

Но : ж зр 5 ож І Здай юмамінзилююєи мвеніді і ! : Зоя чий : Й Н

Я : о: І хливіфоті кучювина і ; Н Шя Н і : Твоя трек нен п:

Н : й 3 ОБЯа ура маси я хуй : : я : и Н мі к що г мує Як допокцанлаєе реа З і : : Кави : ше Н : Н сут їх : фитвфегуліу вм Н

Н : Щек, ! :

Н : ж : Н : Н дк ЩЕ Ера бром міна ЯН пра юяіно:

Н ОО 5. ПЧ :

Коси і во ни ня стяг Н

Гі ща ЖК І ВЗ пЗефенетеликувфкні МІЖ. : пн ши в ши ! і і он і випофені кочонине !

Н Н ру Ейр мету пряме оС! нн не КА г, ія, :

НН рч ї Ві ІЗ Гй у: п4ечемилокемфені м : : : сбжм бкуияки не З : : : у ІЗ ! : - : : : і, я пбхихеицілюєчониня : ! : чт Н : : : Ра 54г4. Дунаї их ин. їм ' : кої ве буоовоету Гркяя сур мит их З Змі раз. БК. !

Ото: і У У Н ох ше !

Н : ав уза м З етокоифенія і З З хап рік еивмий Н і : -к, Й : Н

Н Н і: ак : ! : : зро , БК бром нега Ниви ОС! они! мо Ж зов і понти Н

РБК: чі «екувия Ї А етмеврв ой. і ни и: : : :

Н Н же 1чфкхвуннокеккий : : обу Коси ; ЧЕ : : . ТБ Явахм мети я пра:

Н Н т : '

НН шо бе г й І флдиме пах ау

Н : ПИШИ Сх : Н ! Я Ди І хна Ку :

Н Н х х М І МУИАЦОЙ КУ ЖИМО Н ; ! шк : Н

Н ' з НИ щ 1 :

Н Н х ГІЯ лора ше яна ля: : Н і і: - вушо

БОМ «уч у Я лиметвазмідцотовев нрав віосСс: : і си : й : : Н С МЕ і дигоержанлжткити :

Я Я ж : Я : : хек щ КБ лука ЯН пуд іс : : пові о НС Н Й Н

Ії ж: ю ан У Н й сту М ті дру іфокуоксифено А. :

Н Н 5 й Ох : Й Н : : тд І хлорфей дування ! : : : Ера вус лмктци ЗБ пірн лава во!

Н : йо и ху я нини мн ше Є й ' : : ек :

Бл б вк вач і йомеюхеифоенаї 43. Н : : 4 КЗ ! Н : : Тк, І евУєси ОН пече Н

Н : ж І мерУкИ ОН дечовени Н он в в пи ов : : аваоия Іф гриму ще Н т.і Ж Ї З х ї зле Ле фі умум дме Н 43: в анти НИ ния 2 Н : Н ї Кк Її ікра фу оком ді комий : Н мА НИ Я ше ом, Н І Бякомм З 43 Зремол кла ДИ» ї нка я ді я 1. пи . Н

Н : Хек, Ку 1зімраміиевлЯазіемочеконцкойціфнекнувя

Н ! ж Я Н : ! Н Н ; ' й її й ця 3 ух Н що че я К С флоеми. мехоконої темна.

ОЗ. че : 7 Н

Е Ба пу М иютя іду ди Но Н

Н ! А наши РХБ пуховики ке овний Н

В ! : БТІ хлород мета бл ирхавл зані : ' ее ди Н ,

Бод шоТтЕз во итує : сАцжеаїз ї 79. М ви. бМметакемурища ЕМ :

Н Н «7 В Що . й Я ї : Слони ОІнПухол лен км '

: ї КАН: ІБІНЧуКХМеЕМНиа «ЗНлнаюел ма. і її З хг КН Н хх КК бю іх МАниИц ІН Н

Н : КЗ ке її Н ї : Я хих, х ї пупком ме :

Н : ж : ОХ Дал НУУКИКО Н : : : Я і : : : ! нини кн : : Мб пох гіч - . шли : Н х у й ЕЕ. че зраду кими Зв иаод о Я ої Де де ее Н ? Й Н : А СК х ще І мицеаніаня і З ие: Ккомюнни Ї : ї Ки Н ї т т Н ї

Я Я : : : ї Ем аноурм меуин т пудри Я ЯЯ. г х мем Мои : й 7 й Ї оц С и НУ ОК ЧА НА Н

ОТО ква ее зіниці хи ї : : У Я Н : : Я Жук Що : гумку ато кпк : нн нн а а а а у т 4 Хі гаихо ом мах рамах ми и М

Я : зксухи бо ж БТ хлармекиа м ри зд» : ми : 5 ї7л НУ ї дитя : кр: Мухи їх дати лі : : т К х. ШЕ : й : т Н ие ї ку . кі не. сажу Н ї І зе І ЗИц ум цими ми вик Н : Н юку й ЧИ Пк во ва и мо о с В ОЛИНИ : : ж (У Я : ж: ї Х Х см, я здахи :

ОК: Ка Ма цеху ул» : : : У Ж х Й 7 : : : б хом вен КОМ. : : : їх ПАМ прив товм ствах. : : цим, с Н : оця «ж в ух 1 А дж пл :

ЕМ: щу і. 3. Х, Х АдещВІУМІМІ РОМ ЦЯюМО Не Н : : уче я тах : й и Н

Н : бно й іпмемжМееві рин мий :

Н : чи й 1 они ід форми : : гум де МОН : : ох їх дяк ди : щі. ви мин : ЗМ мак ічамі : : : ще х : Н : Н У ІМК ЦУЦМ КИ :

Я : Кіз ххв Злрумру риства ОС : : Мен дк : ? м У и : їжі ", В З Е я І дв пк пів дь, : : нИ ч В й і : Н Кто, І МеМпхиицими ом Н : : К , рііброюцхаи ВІЗ ре зичної що

КЕ: риса нак вн ІБ емнамин Яна. : і і КУ З їх : ї ї І и, І таж ум ї : : Хж і мишохОокОго р Киплемце ї ї : : й : нн нн и ни

Н : АХ ну им ду Зі МІМ ОС

Н : су фону роя Ії й ШИ їж ІН її г. : т ї 1 Же: уч: птн І Земні ІоЬ : : : КК хх 5 : : : : Кок ілрифттрметк щікоци тиме еннмх : : БФ ан мутна нов: : : М я «Іжн Н ши и :

УНН ДО А ЩА й щй :

РОЮ: Ма х ще 1 Я УклтккцИКВИИ ИН. і : Н «7 НУ : : : Н Ба :сМиМОцеМоВІ КОМ. :

Н Н сг їй адек ня о І мВ лук

Н Я и з Ії : і

НИ с з а и оса : : : а т 3 : і : : пе Нв ен Нео ; : : зюоя ще ІЗ Ядехех Мена Ди ниеИ аю : : хх й ГЕ МИ : ї

РО Ди І фомеруквцня Мі Н : : У Мох Н : ї Н ре, ї х ц ї : : ле ртекмирмоетнлік и ковка : : : НЕ :

КОП ЕТудсемо німи мрії : : ФБРа рем мкіМи ЛЕМ ННеМНМиН ВО і : ие НЯ ЛЕМ й Н у: і; М ШУ 1. сені :

РО: Хр Ех дк, І бомиткцунех М ЕХ. : : : « х у Н Й

Н Н б. : С ї с Н : : ж І трудмурмк Торо кутюКНИ : : Н є Я Ту, ке КН :

НИ кр зов РЕЯ ажукомеувех рами

НЕТ че жк му : ШИ с, : : : -к ох і мегохецімии вія лемцнмреНІ ач

Н : пож Н :

БОЛТ ярами : : р й ВЕ киху мата я Мара і

Н : Ки км ї усу Е :

НН шу «тек тех і меюокеиім и ВН : : : С БІ : :

І І о ї З Фі д . : Н дж ідюфімКиНа Киоснцо :

Н : й 7 Те хларня медаль їм: іш я з ву : хз :

РІ іч І митовевфен а : : : ди дики ! я Те : : Н Б Я : й я Н : Н мож і дажеорах і вес : : : Й ІРЕЯ км ки но ідОС : : вет чо вч : Бл оромМ у мери ми ях і їі мі АК К КК ше ахокомокоми мі 3 : її: их КЗ і-й са М зУмшоКе мохи рворан :

М І КУ Ь Я ї Н : : ЖЖ, зи ід. думі ач : і : ж піішарекемми мюнілпюченних Н : : во НЯ і реданкио іа хапаломтна М : од Б ХЕ й СЕО пелена Кіл хаве с ним МУ : ока: М их ї :

КОМ кас зн ШЕ а ддлй шипи : і : ь. кі І Бум др оо ДКС

Е ! мя ій ! й ШИ : : Н пе - ТЯ Врем і ни МН дихаю нях С: ; ї і; Мк и г ЗНУ ї : ї ск : х. -х ж : ї сок Н і дека зу і декермонокено Ії. : і ж Х З : й ? Й : : Н лк, Мох ї : Я Не : ї Мк іх а Н і ї я пмдрохкиНнеу ма уривком ахоа :

Й ї : Н і : мемолх де нище тк 44 ! їі в. пр я г РЕ. хорд мети Ним Я

НН ка ананаси й Н : : бо ке : дпа ще і : Ї 5. У т 1 увів ВО знані оон : ї с : х; В щи Я Н нн на а і о

Н Н й ЕК В ' : ! коневі вч ІЗ хворе ліг ме пики і : Ї ї НЕ її. це Н 9581 рю ло І пірязахєь Я. : : : Кк ї : Н : ку І одн стмецісиехчи а кахитк : : А і три исрметикуиизи а кечютанА : : Н а: Н

Н у фета акапсражец а З мин: : : некот ; ТРА андппрьени хз мем

Н : п орви Я : ж: Х пек, С ожила. :

БО су тя омана а : ! : р "1 : :

Н : коту І триднсерюкстоке фін мов мня Н ' : 1 й и : ема а а : : ТЕ фтомумція мі і Зк дмецоюхН Н : і вки, отчий ! фл фномрація мі т зм леметил ті : тота В НКУ ИЩАщИ ох :

ОН: деки ит ге піцриаюл-залмя : і : с КУ і ! і : мк у тронруюрих пумецвеві йечюовиих : і : реч ши 001 КН мк нєя В піджньіхьі. Е ! : и - са : ! гащоі ТЛ Ес т п :

НОЇ пер ютути рифу ня З :

Н Н вя в Н сих й Я : Н зм графи меувцдем ізшжечояциа : : : в'я шо рр БІ хримо о мети рано : Н М Ка КА Н й Н ї й Н дк ситне розчи Н х лк ря і

НЕ КОСН Со т ї і жметокднмаія | 3-4 хлор я 3. Н : Н 0-9. и : Н

Н Н їж НУ Н Й . ще Н : ! х с імени ковани З Он розомики, ! : Н ШИ 14 Зі -Адпмео мети Зразки МІДМО : ! яко Фу ВЧ Я бром же зразкам : : «КЗ оку і і твярЇ з ШУ ід ут лиукемвемі- 3-4. Н

НО : дя -х зн І адроюифен нич луВ ! : : тк ке НИ - Н : : жк : кухні дкечивиця Н ! : . еру о а ТРА Зроюеденно ЗБ прихась вої! : : х, Н ї Н н Н

Е : ем ний : ек у мА НН

Ки: Сх Моя Ек І іемеуоксвфений 4 хлор морфх : Н їв я. : і ї : - НО і азаджинисшетиця Н : : Мт ік «ди Я Н ро. З ї шу тіяказин Я кла хиоууетин я :

ЕН я вих НИ , . Н й зе КК 1 проц З ілі мерококоевініних нн нн и на спи

Я : коту з Гай І ЗАЧ З р мем ІН прю : : Хом ОХ ни т : щі Боня І десни ока :

ОЦ: их, Б 1: фетикукфх у Бідехлор Я» : ! ! ж І: : ! чн : : : щі ізитенцокухамц і Зам кімниочовних : : : Га ку ї : : Н : :

Я : яки к ІЗ Брід чорта рань: п Н м их "у сь 1 Н

Толя - ж г ту Н : : я йо Хо. 14 хни мкийу ма млмхи Т, Н

ГОМ Де кв 1 буку Міф клхи :

Я Н Б хм : Я : ї Ше І нлрохекаю мі иемокине : : ї укк як РЕБТКовіухает митна ді міра да ос! ! ї вих доти : 7 :

Тоудв Її к ТК : : пил :

ОБЖ: Кк й і Злридн пом ококриня І : : Я кА же ї :

Я Я мех, Хо уаемутм ки иаих : : : зе І хасрфеліх маяк : х ї поко ШУ т ів. уж КОНЯ : : кол, й Іф хцеред юкіМО ДН міра : : ще ТЗ а зу 7 Е із :

РОН фетутютю 00 зкукоюенікох Я : : хх й Ж деедукнх : : : хе х кахацаемі шеченкювх : : Н ким вт 1 ХЯ а хаевузх У вин пуМук Мої : : « с РІШЕН ! : таці 7 Х х АХ хижак хі Н

ВЕ: и яеубут зх : детоку У : : Н дк, ї. ги Н : : Баш іМІЦВХМЧЮЦЙ МІВицХ Н : : ВІЯМИ ие ме ОК пеманез ьо! : : о Н у Й М : : НЯ КІ З АХ жерці хх :

З: в й ча з : Й й Н : БО А жит 00 дкмокомхомінсківоіММІнка Міо: : : ху : : : : НО : : : ЗАЗ ідкиак ка Вера : : Моз и аю : ї : в ЗК Хентиковноми М. о хле М Н

Раі Артему з ! : З ФУ Я

І да Н Ь І я х Ка Н. зе. 4 В ї г. -

Н : кави кю ж пемнхахннинухива су аміно ви. Н : : : 7 М ї : Н Н Н : Н хахнциХ ї ! : вом, У І Наум дено вм ім : Н о Ше : і: 7 Я їз: к. 3 нд Х Ам І дачну ю мі ї

НК: се жу ту РУКУ ВИ МЕ и ИН Я ! : жк пт : НД : і і клю іди а де ВИиме Н

Е Том с. І фЗокитвдакні Мі мет : : кН У : й ї

КІВ: ан фе ман з І поход Зах» Н

Н : С УЗ ІЗ : : ї : ха : рифу вух ї

: : квот, ких 14 Заачую мети і иражмеЯАО: : і пак НИ с Н : : У! т ІЗ Н жу : й з. я Н

НЕ КЯНН по мчий т і4меуоюнині НЕ» : : : КК хх : й Й : : Н й ідюФфіріск Зно В іконка нн а нн нн : : ж РЕЯ брам Я детвл Мі сви ан : : ек тк, : :

НН поь сь ай ше : ів: ЕЕ А п апа лН. : : : ай зе и і ї | : : : ех : лищетандювік фени костовекя : ! Н « тишу 5 й і : 1 дейхи РЕЯ Ярожни мес м арх їллю : іі жк "З т Бад 1-5 дрнаєтюдамічепрюххко и моні. о.

Н : р «3. З Н Н : : че з я НИ Н ! : : кї С. пі хвувмхолкчокаМх :

Н ' кт : 7 Н : : а : Н

Н Н «а Бівл бром деталям ух ним оС щі М КЗ НАЙ : ІЧ нй . Н

НЕ « Шк тк Її її 113 скнорфеніз інет вфеотоспртона і : ди ме дю І акне Й : : СІЧ Р іакокта ! : : че : ї : : хих є і, Щі гу соками : : ГК ту Рі еюкнуфнія ХГ поко я

В: ен ер лов : ї : : ок, х 12Нлцрмюю аа піхва Копемомо : : : м : ; : : ки к І річ а-хдав ве иа Дно дія : : 5 ЗК : п : 1і1шіІ Мав ака ьй І РідлохенанКУ М і : Н жк й ій І ацеупутаюі усе : : Н зе І Ну еХИЙевиуихчииниХ Н : : «у котре 134544 здоро дме де пцмаол дю

НН рр Н дові НЯ Н

Е : С КУ І івпокуафуйні З Зх еифеміа кимеувана !

І і роя і Тх й й : і : і Н : ок 1 хкордх тих в344 1. :

Н Н Критик дет Н ен вав в СК їж цк с 0.2 злити : ну НИ ХМ З у і дахич окис ЗХ МЕНА С: .: Н май вовк КЕ и ! 7 :

Н Н Мих тйдяхинИ Кен ех Ук Н : : ще Н :

І ї Кк : г є. с. з С ї : : і ія бром д су Б трану Я ОС рі З й й Мч

Не ж обу ву упіддимецілювисттика и мні и : : 5. ! й - : : Н рис НА 0. : : : код КТ І дфжторомн и мечоянний : : Н жен у ї : : і - Бл акторів 3-19 : : То дитя дик Я кро тр їх НУ двметисаміхомванок міх митид хН ! : : есе аль ші ей : й ши Н

Я : СКК доку за квепррктиня Н : : хб " храм МІД КІеМВу уч : : : же 114343 дизетехамінопрюмом имя» : : Н Коти хик :

Тор 1 в ит Й доли ди Н

ОВК дних Я АК ізкчна іч прахом : : і Є ЕЕ ї. й : : : в і крахом и микаии : : ! мк 14 илорлокава Іа. :

Н Рожик и ; у й ши Н

РТ орад ОТ у - ди щі

Бе: лес Ж «т» ї тм хм ла мІВ Нв е Нв де меИ ї : : ЕЕ: Ж, Й Що : : Н Как бюжу ї пірдлох в івфевій деко ! : Н Й тічдхлерфені Я. Н : : ноут вок Ні Ек Я ор! їФ шана ідижетецаміноріцвув на о мети хі. і

І ІЗ Е я 1 Ії : Н Кк І Б Н

Н Н бе підезхуМ осв фрУвінкузипокца Н : : Фе : Я : і би, ГІьх та лем Я піаали й пря : ' т : В Й Н

Я. що в й 123. дкчсуюдамньмцмюки мін ОС нин о Й : І КО тож пхлюрієни ком : Н кк хе Н т Н

Н ож ТІ -дафуомисизиї І пд оксаляаярв о! : : Митне доку в : :

НА ві вв ве НЕ зако ЧОН уч й ач Н

ІОВ І 513 Хо Х хе пал лмчи кох похо кон і З-2- Н : : Я: : шо дити : : : ев імЕІМОЛЬІмриМиівізнрмоОлиКлолЬММа С: : : ог іа. даоетицамнихцювохони З. Н ї 1 КІ -щ ї т 1 ї 1 ам сода ка Н ї і сла З ве ЧИНИ КН . А. сля рі ї Ву ї НИ Іде ТР орхех: За мкм ! : : у шо. : 1 : : г: Ві : й

Е : р І зкджетолінхчокоМя

Н ре ЕРА 3 дкметюламіхонкаюмиЯЧ : : пси Ким днів: Й ; др рою чо Н : тіки і

НІ Я кА КІ і міне мимумх За кни іч ї : : о М Ши : І і : у і мИтИшИ ВІКИ оКиНа Н : : : Н і і ум Я Не гра чи і : : ї ТЕХ мити ЛЕ нія хседецкЯ і

Я : ту ро і га: й х те анцотечамічоміасаечци г Н

НШЕН су Ігдоднистонаміномице вия, : : Ярич Ар ДО то Н : : с; 5 з акдисемениканина Н

Н : Жех, у х У Н : : мк : Н : : з І рим фхлав мера радила

Н : мент РТ хлА Мена ТТ ул кях Н

НЕ : я вк (ЖЕ ж ТЕ димети хакох ци ивх ве Я і : сети у і довтомфекіеченция : : Я фе і І дюрторфекцу ючи чук : і ок 1 ів джухікаи Я» : ' Н Кри ри х Н :

Н юри шо І х - чіт -- :

НИ з АК АК плиметиа милу лове дме тя я

Н Н че з и НИ й

Н : «т 5 Кк НЯ ПНЯ Н

Н : ра ДИМ АЛ КОН ях Н

Н : ж ТЕ хлор фер ВІЇ Н

Роду Гожбтю яо в мя ці

Не : ук ее ИН СН ов с а осв З

Я ! М В и допадотля : : : вия і еіразнис іх мені пючекцях : : : ї Ред орфниам З Я. :

Н Н тин пе Н : Пе ле спас М СНИ : с НЕ КО

НЯ А Х М ЩО пднчетиламівйцвапокоВ Злом цу : : а М ШЕ Ва : ! Н Кк й х Нд НА ня : : : кад пром ІД Касні меч но я. Н : : ж ПІ юдамути зам ех ко ЗХ Н р 1 «Ком ит ЧИН :

НН в в ве НК са Н сукє 2 зга Н

ІТ, ет ух ку і закид В рми МІД Ірен» Н й ї КК Й Н : : і Бош :трафтпрмсти кал ютююних : нн нн а а а а а п а а а ї й Н Й діт Н : х ж Бр дови хопрух мен ло ! ї ї «Килина : Н ук Ех ие Її Е Н -кк щи ті вк, Н 3 кОм ЖК Б асувелно тую ит Н ї : а Ж Ши : '

Н : ГУ ни Н п Н

Н Н бе н і фузифехізвхчекних Н й Н - ж БА дюрдериламвепуролияци іо : НИ че в і ни Н ри й ї Е . в Іа рома | щи вий і мети. ірат За кре З фтор»

Н КЕ і : Н х хі їх ! : Н гас й помел КВеВи яння : : Н ж їі4лехасвмвйА м ЗИ щі Сином : зм : рах т ОКО домелизхцьнхохномхць ЗЛемесь ! : і гу і : Н хі я 8 її. ох Й р : ї зи Фе І з пек Яуоуфенітечекнми Н : ! і

Н Н ша вових рили дирею я 2. Н і : У й НКУ : ла : Е

НЕ: Як сеї ее їх дометизацинктєхом о 3 метая ЯН. : ' : 5 х Н к

Н : сіє, м Ка. ке Н

Я : тв і віразов фоні кочових Н ' : Ц Н ! і ж ТЗ44 им асТОоюаИ Хе Н ' Н иа о ЧИ дини 7 7 " : гдз Ка в ОДН М Де НН Е ж Як ку ї мен Новая ШИН ЗК» Н ! і ГОД Й І : ! Н ся і Часріоолкевомиця ! ! ! Н Н нн В и В

Н ! М МБ ацетеламюаня 3490 ! і ! шана ох ; ту п 3

НЕ Я беру чек ле че ілимеІнлюМИВХТеКкон КАН мети ЯН. ! і : т фі Н Н ' ! я " Не 4 н Н

Н ! -е 1 піражие змен кочомийх Я

Н ! М РЕ яичитмеюм ікла ос і р де г оди» | В і ще СЯ Мем, у пк ут ЕЕ дименклокі нсактива лмОї : ! х НИ Що Н : І ХК ж КЗНпіразов- За зфеко речення Н

Н | | ; 3 Н ! | з КЕ диметцламікенакви сх Н : І Скит имя « ' Н нич: юки поем, Н п 3 Н

НН КН Й т й ї ТО ржецааНлирахоьіліфені 3. Н : Н гі 8 Не Н

Н Н у, | діеківречектнх Н : Н " І Н

Н : мери, н ту : 14 дви ла ик ким З. ! мб ж си даю З Мем Х Ні рази З БИфеміЬ З» і ! : з х : Н

Н : б. : шиї Н : Н ШО І мером ХуУЧОСИ Н : Н З пІрекууіюоьМй морі і роми і оатряя : ши пиши Н ' мо ! в ІЧ ї пе ох 1 мета З арх пе :

ШЕ СИ тхтовтми ; Я : : де я дин орфеніл од кноко рев жирі : : х Я; : Н

Н : нх у і кми - Н

Н : ше і бамішокої кпелоти Н

: ок НЕСЕ вовни а пе ин

Н : У : : зах м, пеки та ожеахуюми пера лат Н

ГЗК Її У Її КК бали метиамі мини ОСС

Н Я чн : : : ша м нн ща ! : : чих як 1114 двирунеценотьимия Н

Н : зх Н і

Я ї жк 1. . й о : : То дим ІЗУЕІЯ брумет котюн ХМ. піраюхе з іхь і

Неї х бу дон падложемуімакмнихИхнеменіцаї ї : «Хм 3 «М З 7 7 й й : : З осн Я І релі чер нх. Н : Я Зрк ке КХхарленикучвикй : : : ложе ! :

Я : ж і тату з си хі ! : КБ умо митна лі ракової

Я : ший : ТЕ бухеєт тк кі ще: х пу, г с 15. димекаломінснх ння ос : : я г : і Я й : Я Кай ве я ум аиепутючжи :

Н ї БУ Кк х Сех оммоюньакиица : : : кю : :

Н : ма Ма епі ти аклмаа о ХЕ» : б: як об, «Худий : Н : : КІ я тівцеазилоі ча кікнОпеечевКиа :

Н Н хожх. 17 т : : Н ПРА ханом Злі НЯ» Н

КТ Ж моти Я

НЕННЯ Мои нику пукжаемфені Від. : : : дей «КЕ, Б, Н : Н я й пОДМифІПвеюЕНВхННМо : : : а сь КЕ шовкуххоня М мок вої. Н

КІ ся Хо А Н й Н : : а ШК Я ІЕЗНоалцекин іа хВиаіц Киян Н : : ККУ Кк і ре пох ікфивін калина Я : : ких ди т. ПЕЧІННЯ Н : : те йо зе су ічЯлютюраенія іа ідвививі. Н зм: ги и их АХ. д Н й Й Н : Н В 5 І асУуме Ні оійоюхо и мікоз пихи і : : й Н і : : се НИ кошті Я : : Н ІЗ хазржеша МІХ: Н : : В! : А : !

НШЗ і « ух ІЗ роже і лихетеламінов мини З мури» ! : : У Н щи я м Н : і маку У імена цоколі кечовика : : хек : ї : : Хек НИ Й Й : : ї Я ІОВ ец І вм 1 : І і : і : ї ї : Н

НН у ех « ж 1 лемед и вах ЗА КИ. : : : х хх Н : : ї Ходи о рих : си Н : ї Кс: ЕЕ І дл ореВиН КИНОКИщО :

Н ї я. : Й : : ї ще : : : ї : : : ї ку 1. й Й : : ї 7 1424 дибпимриннМі х : : ї о Н Й і І Я

ОТ: рот во Іі димецуких ах ММ тя ї

Н ї їй У : ше І Я : ї Хм І лам Ні мані ваному у їх я хх її ІБТММеАТКТ Мам МУ НМНІМ МИМУЗИМ

Н ї ех, Ух ї ї

Н Її жк 1 І : : хе : : : Її у 1 Уа Мік ВІН !

ОБЖ мона а ВЕ НС І дахетцлнмикх пою З Ен. : : ї Мои, ще : ДИ па Н : Я «а хх іму: анряхі мів Кано С: : : уч їв : : : : т : : : : ї Н БЛОКОМ СУДИ КУ МІХ: : : ж : :

РК «бра ту ул кн ЛЕ помело КВ, : : Мои Ко : ще о. Н

Н : чай МЕ й Іл дике ном чех : : і ж и : : : Н ї : : : хек х. 1. сиди, : : : ї х Б докум пухові : : : т ї :

Н Не: к я км х ву? І лим ахмкстМкНь Чари. Н мини и о и Я ПО : : : су С ЖК я пмецуепі ацКоделл русини : : жо Я : : : кор І щ 15 : : : Н 114Зм дна ТувноМі мм ик іа МКС тарі і г І да увх ІК дн увує і фо Мімій :

НН п ЧИ ідею ху ем зап ідекіі НЯ. Н : : «у, : ? З : : : М вх, М, ня и м А : : Ж Беся ХУ в пкнаМа ЧІ КеНикЛОПеКЦЯ : : Н - же : Н : і мів НА й г. 1 : : т Піза хм чед мецеЕ пдмюхею Маяк: : : Б НИК Н

ГР: а бом, ІЧ май І дз ихах ехо мирі З. Н

Я : г : Н ї І Ми Кат : іш : : : т й У и : хи камиуиКа Н ї : Мих. : : ї : о : Н

: : кода їх, : о ї. :

Н : М ТР ф ха мує вро Віда: : : У : Й ї

Оце : а г ІЗ гай б деекінвценоУоксИ Дю. : : : че ї Я : : : « КУН: пофрорчаккл комаха : : : ММ, ї : : : ходім їх. ; ЧИ : : : Ей 114 шкумгповумкокранійь Хья.» :

Н Н ї х : оби: » пе, 3 Кий пхайеефомете ть нах. ли КН. Н : І пу їх їх м ї : : М обу и : . я 2. : : : Фе вв: І дижоУюлаМНомх ок вки кионця Н : : ох ох : ! : : : хо Я : : : восу іч: : сі : : Їй РАХ ЕаюмсмніМИ ХЕ ОНІдами а: : Н це 7 й й :

НН В у 5 ку пд дюмекалакінс юн ом І. Н : : : ЯН НИЗ : : : : дух уд : - :

Н : СУ т с фах уахецфиніх кими : : : ж Н Н : Гообкую : 5 : ще і : : ї пічафарахейдідвокенохони о : : Н щі БІ З 5 Н :

Н Не Х : - «ді М ще Н

ІБ: «ж М оФоитр іму Ме КН В помах МАНІННОХ Н : і ер с ЦЕ . зад : : : г ТЕ Но дими нами окии Мови : : ж : Н : : мк : Й : : : М шен нив оо ак

І а Ж кову даже мики мен вва а : : : щу ц : :

Н : Ам кед зд І дипаємісакц перен к умохана : : : х я. хх Іф ет уд куицинилкачиВМКа Н : : то : Н : Н іфінфхлув іо мкА Н і Н а те чи МЕ ЯКА ДДТ КК МАК УА НІ, Н і ді й ІЗ К- : я чи - :

ОК: з сей «кни і дкмсетеломіком им а ке Х, Н : : щХ Ех о ходити : ї : М ІЗПВЯ ХУ ех пикапеюико І

Н : БЕ куми ХУ Н : : дк ж" ем, зо я : Н їз І хі Н «ИН імуно ммі дмї

НН лют ков ж імеувех тами и мим ам т ї ії х Не І ї ї ї - ск : . й : : И ря ІД ЗОикукцети кахихуакя. і

Ї 1 жочих не ші Верхи рухома Е

ТК аче х ї НН Н -ч Н

ТО боку хоч 1 димом хтокем імени ї і в "а : ї

Я Н ях, та «родич, з : : 1 по Н звудим іме ліхлихиних : т М ї т й ї : х я ре кі фачл думстидаицеютоконка я. : : ери хи ке Н й : : овес: ШИЯ Н

Н я- м Ки КЕ я Ії Бо з. ІМ тА 4

НН че сю уж і мета яп рах зни еніві чацм : : хи " :

Я ї ку па фюмковую і кованих Я : ї своя і Н : : їі РБГма-бучмодемиі на Нора кома явоЇ

От з зо ж тує 0 плату динотихаміххчивуя вної : : ЗВ НЕ : Н : : Хр Ха : А: ПЧ :

Н : ХУ СЕУ М т идоп- в урихксиоинксаревня : : : мк З : : : яких Н : : : че ризики мислі нам : Н ї ТР ЕФБдухон т міо нір Минко : : і : :

Толя: ц м Н НІ І :

НКУ шо ба ву Та диметнлаюкцеМмихиено НЯ : : но Чи : : : Н сет й хх ж ЇХ дор щеУкс фо ше : : : їх СІ х фтору і дрокенфенія вхо : : : т ї : : : моде о 1. 0. :

Н : х ТІВ Я опт мети ря оОсї

НКУ х р ас Тловнхстцякцикм темне ОС . Н тк і. іх х : ї : : Мои ки ут : «ще : Я - : : : С ЕК м тхмей примі юки. : : : вод : і : : мхоу Же НІ Й щ с. Н : Н М РІЗ лапи ами Ким

НН к. ШЕ 5 та ТЗ ддихти котки ве : : ї Н : Н : : чи НИ 3 гелкомомх, : : : св КУ м піфувд- З тдрокеиДм т места :

Н : вл : Й й Н : Н хе : ще пи ! : Н КД 144 хперфені нія. Н : Божу : " Й Й

РЕ « Зм Ж ж 0 ідиметнломінсцвиекили ния янамх осі : : Бон шин : і : : КУ й З імердшиедгмлідя ли іУнремаіеовица : Н ж : Н : : ж ія ц ЧЕч Н : : федитя ФІ димецчекоєкценеуМ нини ї : : ку : й Н

РОТІ У боро фехтуминвие ЛЕ им Я Бе ! : В ЧЕ ! : ї а: УВК Ісака мий Н ; ї Б кох помсти емоння Н : : кох : : ї ; : ї

Я оожмейчит : ЗА дадуть В і: ШЕ ах : : ! ри. х ж «ку І дику иа Мороко и : Н ни : й нан : : Н 5 В ТЕ І мета МН рук Замки Ких : : Я оце 2 ; ТЕКУ УМ ВЯї : То ож 115 хорпр-й підрчхоцерюмиа М :

Н 0 ї ї ї Ке ї тщі Сен се : і рамі бу в ї аимеумнамивУ Мо мм Н

Н : х. х х :димоуднамнеі ке МУ УОри

Я Я ее и и ВШ : : кОм Тк Ї джип чнроу знє ї

Я : ж : пити праоцо ах цктнлюєчокитх ї Н х ї : : - тр Ще

Е Ро ож Н 14443 вом чанах зику. Н і вв: Мо ше 1 : і

РЕ; «жов ов руку неви зН-мразме ха менеНі : : Но Зиамих: Х ЗпенЕМ о. ! : и А М і М : : Ар ую НА . : : Н КУ їх Ак 14 ід умв их Мина Н : : х кох ж : Ічу дк уку ва МамиМмино : : Р ож, Н іч ахлюремтіцююифек ій. Н щі пок ди ; ; :

Іі х х т ІЗ ЕЙ х і днхауюианонр юмор о : : Мк киамо ши : : : Ку жк еко дну нюх іт Н

Е : у і мекв Минко ех : ою РЕК дкуеуУВаМіК Кука юиХ Я. :

І Мп: ше АНЯ і дж Нм: іх. : : і х ті х щу І фер мшсно- Напри мм а вненья. : : си кт див Кт : й й : : : ху Мо Ібфокемм ім ; :

Е ! 5 Я Кк Н таеомек і лздроко хан мцония :

Е Ї жим ІА коді мене пірат кед ть Н щі и ЧИНА В я : : ! : Бе Х Я їх є те 115 днаеуицеміекцех их

Н Н кри крик : й Я : Я Ее КЗ І клік : : : у Ж ІХасрфувіеевикий : ! й ; пеня : ї ших 1 бчлехацт в пурокуєихицю ЗЕ : щі М шок : : р сі т Ї с дО БЕмююБК ве ВЗН ох. : : : а на Мк і І Е ! : ве ЕН Е лврксунлем колу куч кр каша ж, Е уачаяілетх мметва у нання і ! шу БЕДБ хлор ветид З сиром Ме: ві бе сек ід ; :

Н : у, ї Ка Її ГП: іСодемерюковниуконвв ная і : пан і п Н і : А "хм і фіоо-олідопу свй коооинна і ! ! : х З х Н 2212014 :

Н птттнткит тя юю яти Ми тини кн кю Н

Я ж ід !

Н и нн І 1 піхлоро г прокат 13. в: и ех Н я ! ї у ї . метки я са і жи ХЕ Н я - їх г. У : і в, І з ї СК і хурма ца ДН піратолья ОКХ. Н

Н : Ди м дев Н і

Н Н г СУ тон І химеснламінайеувси меліси ця і : ! ку ропиметиламнн преумначеникЛееиВиця : 1 ко Н Щ

Н | ох хрому, «ек : Н : же ту Я Ера киовр мух Нітрат ої Я4.

НН ва я . Н

РО; г ри Крах а чхає о х нич Н : ! ц Ей я В г тк і олюмегиазмівопуютокси нена Я рю шк : ! З ї І дала івхутивені Н ! | Тк І бору. фмроксфову у ютчвина Н ших ї ревлоктючі ! : Кожим Із кхороа чідурокоиіпітьа Я Х : ро: р ЧИ ННЯ : і :

І : І йо ї їх ї і правилами пустою ет

Я : ге Я не : зі : : Із ЕК 1 клас анія премчіоікечецине :

Н : М Я Що ! Тоовжер ! З чЧ Я думетниамівонроцоке Ух :

НОЯ : У зок оду ! я міч : і : я 1 еталон ДквепиИ (Я вно ! ! сені Пяктя прак МіЛюа НН (фор

Н : се ї І я докинчанвцум : ! : вк М І ХАДЕкиа ен Км : ' Н ке І : ' Н ж І рахуч г. НА Н

Н ож : 1лахдлорю рідкі среи МІХ :

НН дід жид ; і !

Н Н ї і І С (4 ІМиМиХ хахминнкриєаванмов Удома: і Н ра ой ін нь т. КІ І :

Я Д С: І езиамне ІЙ Ко и течхв. !

Я НЕ і или й : : рейх їх ТЯ паю ковиіенах цим ЗА» : вні бич вок вві га ! : : си КУ і ке я спіранть зфенія 4 окр : Н оку ех ке б й й КК : : ху й ГЗопарековфеніхкачовния : : хе Н Н

: Н меми, ГБ дрон мати У мряка :

Ноя | МАК леютиюнакаренсть. : : Ян Б ! прапорами яких : : Я - : Я : : шк, ГАЯВМЕЕ Дргвю дянВВ пржвВх і щі : к "З і й ІЗ ТЕО КМУ ках Місце. :

Н : а ВЕ ефе тіки мак оаивмиця Н

АТ ! : : жейшим, ЕЕ броні лжютнк мі нвркаавхі ! ори Я ж мае 2 ву" ІЗ дименвомівонестк ква У : : г с тЖе 113 бор з ізреко кв сихнце і ! : я : ! ! : ше І ІВ рем роневь ЗНнімкихь з і в: ж Ж фо вТут тах р люветичаміовенвси в : МА Ікру дроту екв

Е Е 7 : : : : шен, І рох мете тра нях :

ГЕ. к б, ФОРТ 14 димевнлмувалрхв ним З. Е : | Брю І ай Зп ва тюки І ! ї те Н Н

Крім того, сполуки за даним винаходом, такі як сполуки формули (І) і родинні сполуки, включають всі їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, зокрема гідрати.

Сполуки формули (І) за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до загальних схем синтезу, наведених на Ффіг.17-21 і на Фіг.29-33, а також відповідних схем синтезу, опублікованих в літературі, які використовуються фахівцями в даній галузі. Можливі реагенти і методики проведення вказаних реакцій будуть представлені нижче в прикладах. Введення і видалення захисних груп може бути здійснено за допомогою способів, які в загальному випадку відомі в даній галузі (див., наприклад, Огеепе, Т.УМ. і Муцї5,

Р.О.М., Ргоїесііпд Сгопр5 іп Огдапіс БЗупіпезіз, Зга Еайіоп, 1999 (М/Пеу)|; включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повнотіЇ.

Даний винахід охоплює, крім того, діастереомери, а також оптичні ізомери, зокрема суміші енантіомерів, включаючи рацемічні суміші, а також індивідуальні енантіомери і діастереомери, які є слідством структурної асиметрії деяких сполук за даним винаходом. Розділення індивідуальних ізомерів і селективний синтез індивідуальних ізомерів проводять різними способами, добре відомими фахівцям в даній галузі.

Конститутивно активний 5-НТга-рецептор людини

Для зручності інформація про послідовність, що стосується неендогенного конститутивно активного 5-

НТга-рецептора людини і ідентифікаторів, представлена в Таблиці 4:

Таблиця 4

ДНКАР-З | 5НТа | 27 | ба

АРЗ | БНТд | 28 | 65

Показання і способи профілактики і/або лікування

Крім попередніх цілющих застосувань модуляторів активності 5-НТга-рецептора, наведених в даному описі, автори вважають, що сполуки, які розкриті в цьому документі, можуть бути корисні при лікуванні різних додаткових захворювань і розладів і пом'якшенні тяжкості їх симптомів. Без обмеження, вони включають наступне: 1. Антитромботична терапія (Опосередкована дією 5-НТА агрегація тромбоцитів):

Антитромботичні засоби призначаються у разі ряду станів. Наприклад, при захворюванні коронарних артерій їх застосовують, щоб допомогти запобігти інфаркту міокарда або удару у пацієнтів, які схильні до ризику утворення закупорюючих згустків крові (зокрема, розвитку коронарного тромбозу).

При інфаркті міокарда (серцевому нападі) м'язи серця не одержують достатньої кількості збагаченої киснем крові внаслідок блокади коронарних кровоносних судин. Антитромботичні засоби можуть зменшити ушкодження серця, якщо їх приймають під час розвитку нападу або відразу ж після нього (переважно протягом ЗОхв.).

Скороминущий напад ішемії ("ТІА" або "міні-удар") являє собою швидкоплинне переривання надходження кисню в мозок внаслідок скорочення потоку крові через артерії, звичайно викликаного утворенням закупорюючого згустка крові. Було показано, що антитромботичні засоби ефективно перешкоджають виникненню скороминущих нападів ішемії.

Стенокардія являє собою швидкоплинний і часто рецидивуючий біль у грудях, тиск або дискомфорт, що викликається недостатнім припливом збагаченої киснем крові (ішемією) до деяких частин серця. У пацієнтів зі стенокардією антитромботична терапія може зменшувати вплив стенокардії і знижувати ризик розвитку інфаркту міокарда.

Удар являє собою подію, при якій мозок не одержує достатньої кількості збагаченої киснем крові,

звичайно внаслідок блокади кровоносної судини мозку, викликаної згустком крові. Було показано, що у пацієнтів, що знаходяться в групі високого ризику, регулярний прийом антитромботичних засобів запобігає утворенню згустків крові, які викликають перший або другий удар.

Ангіопластика являє собою методику, засновану на використанні катетера, яку застосовують для розкриття артерій, закупорених згустками крові. Незалежно від того, чи використовується стент безпосередньо після проведення вказаної операції для збереження артерії в розкритому стані, антитромботичні засоби можуть знизити ризик утворення нових згустків крові після проведення операції(й).

Коронарне шунтування являє собою хірургічну операцію, при якій артерію або вену беруть з якої- небудь частини тіла і імплантують в блоковану коронарну артерію, перенаправляючи потік крові в обхід блокади через знову приєднану судину. Після проведення операції антитромботичні засоби можуть знизити ризик утворення нових згустків крові.

Фібриляція передсердь є найбільш частим типом нерегулярного серцевого ритму, який зазнається пацієнтами (аритмії). Щорічно фібриляція передсердь уражає близько двох мільйонів американців. При фібриляції передсердя (верхні порожнини серця) швидко збуджує електричні сигнали, які примушують його тремтіти замість того, щоб нормально скорочуватися. Результатом є ненормально швидке і дуже нерегулярне серцебиття. Антитромботичні засоби можуть знизити ризик утворення в серці згустків крові і їх попадання в мозок (емболія), якщо їх вводять після нападу фібриляції передсердь. 5-НТга-рецептори експресуються гладкими мускулами кровоносних судин, і 5-НТ, секретований активованими тромбоцитами, спричиняє звуження кровоносних судин, а також активацію додаткових тромбоцитів в процесі утворення згустка. Виявлено, що зворотні агоністи 5-НТгд пригнічують агрегацію тромбоцитів і, таким чином, потенційно придатні для використання в антитромботичній терапії (див.

Заїітига, К., еї аї., СІїп. Сагаїйо!., 2002, Уап. 25 (1): 28-32; і М/ізоп, Н.С. еї аІ., Тиготр. Наєтозві., 1991, Бер. 2, 66(3): 355-60).

Розкриті в даному описі зворотні агоністи 5-НТгал дозволяють істотно поліпшити мікроциркуляцію крові у пацієнтів, потребуючих антитромботичної терапії, за рахунок протидії судинозвужувальним продуктам, які виробляються тромбоцитами, що агрегуються, наприклад, але, не обмежуючись ними, при наведених вище симптомах. Таким чином, в деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи зменшення агрегації тромбоцитів у потребуючих цього пацієнтів, які включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі. У інших варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування захворювань коронарних артерій, інфаркту міокарда, скороминущих нападів ішемії, стенокардії, удару, фібриляції передсердь або симптомів будь-яких з вказаних розладів у потребуючого вказаного лікування пацієнта, що включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі.

У інших варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи зниження ризику утворення згустків крові у пацієнтів при ангіопластиці або проведенні операцій коронарного шунтування, або у пацієнтів, страждаючих від фібриляції передсердь, які включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі, в тих випадках, коли подібний ризик виникає. 2. Астма

Було висловлене припущення, що 5-НТ (5-гідрокситриптамін) відігріє роль в патофізіології гострої астми

Ідив. Са;2оїа, М. і Маїега, М.О., ТІРБ5, 2000, 21, 13; і Оє Віеє, у... еї аї., Вийі5Н у. Ріпагт., 1998, 124, 857-864).

Розкриті в даному описі сполуки за даним винаходом можуть бути корисні при лікуванні астми і її симптомів.

Таким чином, в деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування астми у потребуючого вказаного лікування пацієнта, які включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі. У інших варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування симптому астми у потребуючого вказаного лікування пацієнта, які включають введення вказаному пацієнту композиції що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі. 3. Ажитація

Ажитація являє собою добре відомий поведінковий синдром, який супроводжується рядом симптомів, що включає ворожість, надмірне збудження, безконтрольну імпульсивність, напруження і неузгодженість дій

Ідив. Сопеп-Мапзпйеїй 9. і Від, М., (1986), Адіагеа Вепаміоге іп Ше ЕїІдепу. І. А. Сопсершаї! Немієм. У. Ат.

Сегіаїг. бос. 24(10): 711-7211.

Ажитація часто виникає у немолодих людей і часто пов'язана з деменцією, такою як деменція, що викликається хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою Паркінсона і хворобою Хантингтона, які являють собою дегенеративні захворювання нервової системи, і захворюваннями, які уражають кровоносні судини, такими як удар, або ж деменція може розвиватися під дією мультиінфарктної деменції, що викликається множинними ударами в мозку. Хвороба Альцгеймера є причиною приблизно 50-7095 деменцій див. Ков5 Е., вії аї., (1997), Аззеззіпуд рацего5 ої адйайоп іп АІ2пеїтег5 дізеазе райепів мййп Сопеп-Мапвієїй

Адігайоп Іпулепіогу. Тне АІ2пеітег» Оізеазе Соорегайме Зщшау. АІ2пеїтег Оів. Аввос. Оізога. 11 (виррі. 2): 545-

ЗБОЇ.

За оцінками, п'ять відсотків людей у віці 65 і старше і аж до 20 відсотків людей у віці 80 і старше уражені деменцією; з цих страждаючих деменцією людей практично половина зазнає поведінкових розладів, таких як ажитація, блукання і спалахи люті.

Ажитаційна поведінка може спостерігатися також у немолодих людей, у яких відсутні когнітивні розлади, і у людей, страждаючих від психіатричних розладів, відмінних від деменції.

У приватних лікарнях і інших опікунських установах ажитацію часто лікують антипсихотичними лікарськими засобами, такими як галоперидол. З'являється все більше доказів на користь того, що агенти, які впливають на 5-НТгда-рецептори в мозку, знижують ажитацію у пацієнтів, включаючи деменцію, що викликається хворобою Альцгеймера |див. Каїл, І.К. еї аї., У. Сііп. Рзуспіайу 1999 Рер., 60(2): 107-115; і

Згевї, 9.5. єї аі., Агоеп. Сеп. Рзуспіану 2000 Осі., 57(10): 968-976).

Сполуки за даним винаходом, розкриті в даному описі, можуть бути корисні при лікуванні ажитації і її симптомів. Таким чином, в деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування ажитації у потребуючого вказаного лікування пацієнта, які включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі. У деяких варіантах здійснення даного винаходу ажитація викликається психіатричним розладом, відмінним від деменції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування ажитації або її симптомів у пацієнта, страждаючого від деменції, які включають введення вказаному пацієнту композиції, що містить зворотний агоніст 5-НТгл, який розкритий в даному описі. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликається дегенеративним захворюванням нервової системи, наприклад, але, не обмежуючись ними, хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою Паркінсона, хворобою Хантингтона, або деменцією, викликаною захворюваннями, які уражають кровоносні судини, включаючи, але, не обмежуючись ними, удар і мультиінфарктну деменцію. У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування ажитації або її симптомів у потребуючого подібного лікування пацієнта, де пацієнтом є немолодий пацієнт, у якого відсутні ознаки когнітивного розладу, які включають введення вказаному пацієнту композиції, яка містить зворотний агоніст 5-НТга, який розкритий в даному описі. 4. Додаткова терапія до галоперидолу при лікуванні шизофренії і інших розладів

Шизофренія являє собою психопатичний розлад невідомого походження, який звичайно уперше виникає в ранній юності і відрізняється рядом ознак і психотичних симптомів, прогресуванням, фазовим розвитком і відхиленням від соціальної поведінки і зниженням професійних навичок до більш низького рівня, в порівнянні з найбільш високим досягнутим раніше рівнем. Характерними психотичними симптомами є розлад мислення (нечіткість, уривчастість, незв'язність, неправдоподібність і просто маревний розлад і манія переслідування) і психічні розлади (втрата асоціації, ідеї фантастичного змісту, незв'язність думок аж до неясності), а також розлади здатності сприймати дійсність (галюцинації), розлад емоцій (згладженість або неадекватність емоційних реакцій), самовідчуття, намірів і імпульсів, розлад міжособистісних відносин і, нарешті, психомоторні розлади (такі як кататонічний синдром). З цим розладом пов'язані і інші симптоми.

ІДив. Атегісап Завіса! і Оіадповіїс Напароокі.

Галоперидол (галдол) є дійовим антагоністом Ю2-рецептора допаміну. Його часто прописують при гострих симптомах шизофренії, і він дуже ефективний при позитивних симптомах шизофренії. Однак галдол неефективний при негативних симптомах шизофренії і може насправді викликати негативні симптоми, а також когнітивні розлади. Відповідно до деяких варіантів здійснення даного винаходу, застосування зворотного агоніста 5-НТгі на додаток до галдолу надає благотворний вплив, в тому числі дозволяє застосовувати менші дози галдолу без втрати його дії на позитивні симптоми, при цьому знижується або усувається вплив галдолу на негативні симптоми, а також дозволяє відстрочити рецидиви подальших нападів шизофренії у пацієнта.

Галоперидол застосовують для лікування різних поведінкових розладів, психозу, що викликається ліками, реактивного психозу, синдрому Жіля де ла Туретта, маніакального синдрому, психозу (органічного або МОБ психозу), психотичного розладу, психозу, шизофренії (гострої, хронічної і МО5 шизофренії). Інші застосування включають лікування інфантильного аутизму, хореї Хантингтона і нудоту і блювання, викликане хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами. Введення зворотного агоніста 5-НТгл, що розкривається в даному описі, разом з галоперидолом також надає благотворну дію в цих умовах.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування розладу поведінки, що викликається ліками, психозу, реактивного психозу, синдрому Жіля де ла Туретта, маніакального синдрому, психозу (органічного або МОБ психозу), психотичного розладу, психозу, шизофренії (гострої, хронічної і

МОБ шизофренії), які включають введення вказаному пацієнту антагоніста О2-рецептора допаміну і зворотного агоніста 5-НТга, що розкривається в даному описі.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування розладу поведінки, що викликається ліками, психозу, реактивного психозу, синдрому Жіля де ла Туретта, маніакального синдрому, психозу (органічного або МОБ психозу), психотичного розладу, психозу, шизофренії (гострої, хронічної і

МОБ шизофренії), що включають введення вказаному пацієнту галоперидолу і зворотного агоніста 5-НТга, що розкривається в даному описі.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування інфантильного аутизму, хореї Хантингтона або нудоти і блювання, викликаного хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами, які включають введення вказаному пацієнту антагоніста О2-рецептора допаміну і зворотного агоніста 5-НТга, що розкривається в даному описі.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування інфантильного аутизму, хореї Хантингтона або нудоти і блювання, викликаного хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами, які включають введення вказаному пацієнту галоперидолу і зворотного агоніста 5-НТга, що розкривається в даному описі.

У інших варіантах здійснення даного винаходу пропонуються способи лікування шизофренії у пацієнта, потребуючого вказаного лікування, які включають введення вказаному пацієнту антагоніста 02-рецептора допаміну і зворотного агоніста 5-НТгі, що розкривається в даному описі. Антагоністом 02-рецептора допаміну переважно є галоперидол.

Введення антагоніста Ю2-рецептора допаміну можна здійснювати спільно з введенням зворотного агоніста 5-НТга, або ж вони можуть вводитися в різний час. Фахівці в даній галузі зможуть легко визначити відповідні режими дозування для найбільш ефективного зниження або усунення шкідливих ефектів галоперидолу. У деяких варіантах здійснення даного винаходу галоперидол і зворотний агоніст 5-НТгд вводять у вигляді однієї дозованої форми, і в інших варіантах здійснення даного винаходу їх вводять у вигляді розділених дозованих форм.

У даному винаході далі пропонуються способи пом'якшення негативних симптомів шизофренії, викликаних введенням галоперидолу пацієнту, страждаючому від вказаної шизофренії, які включають введення вказаному пацієнту зворотного агоніста 5-НТга, що розкривається в даному описі. 5. Розлади сну

Як зазначається в звіті Національного фонду сну за 2002 рік "Зівер Іп Атегіса Рої!", більше половини обстежених дорослих людей (5895) повідомляли, що протягом останнього року вони відчували один або декілька симптомів інсомнії принаймні декілька ночей на тиждень. Крім того, близько трьох чоловік з десяти

(3595) заявляли, що вони відчували симптоми інсомнії щоночі або майже щоночі.

Нормальний цикл сну і структура сну можуть бути перервані різними органічними причинами, а також під впливом навколишнього оточення. Відповідно до Міжнародної класифікації розладів сну, встановлено більше 80 розладів сну. З них сполуки за даним винаходом ефективні, наприклад, для будь-якого або декількох наступних розладів сну ПС5О - Іпсгегпайопаї! Сіазвіїйсайоп ої Зіеер Оізогаегв5: Оіадповіїс і Содіпд

Мапиаї!. Оіадповіїс Сіазвійсайоп 5ієегппд Соттінеє, Атегісап Зієер Оізогаєгв5 Авзосіайоп, 19901:

А. Дисомнії а. Ендогенні розлади сну: психофізіологічна інсомнія, порушення сприйняття структури сну, ідіопатична інсомнія, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг і неуточнений ендогенний розлад сну. р. Екзогенні розладу сну: розлад сну, зумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, зумовлений факторами навколишнього середовища, висотною інсомнія, розлад сну, зумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, зумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно зумовлений розлад засинання, синдром нічної їжі/питва, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, і неуточнений екзогенний розлад сну. б. Розлади сну, пов'язані з порушенням циркадних ритмів: синдром зміни часових поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну-неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну, розлад сну, зумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання, і неуточнений розлад сну, пов'язаний з циркадними ритмами.

В. Парасомнії а. Розлади, пов'язані з активацією: сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи. р. Розлади переходу сон-неспання: розлад ритмічних рухів, здригання при засинанні, сноговоріння і нічні судоми ніг.

С. Розлади сну, пов'язані з органічними/психіатричними захворюваннями а. Розлади сну, пов'язані з психічними захворюваннями: психози, розлади настрою, тривожні розлади, панічні розлади і алкоголізм. р. Розлади сну, пов'язані з неврологічними захворюваннями: дегенеративні захворювання мозку, деменція, паркінсонізм, фатальна сімейна інсомнія, пов'язана зі сном епілепсія, електронографічні ознаки епілептичного нападу уві сні і пов'язані зі сном головні болі. б. Розлади сну, пов'язані з іншими захворюваннями: гіперсомнія, зумовлена трипаносомозом, нічна ішемія міокарда, хронічна обструктивна хвороба легень, пов'язана зі сном астма, пов'язаний зі сном гастроезофагальний рефлюкс, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, синдром фіброзиту, остеоартрит, ревматоїдний артрит, фіброміалгія і постхірургічні розлади сну.

Наслідком втрати сну є не просто надмірна денна сонливість. Як повідомляють, хронічні інсомнії підвищують рівень стресу, тривоги, депресії і захворювань (Маїіопаї Іпзійшев ої Неацй, Маїопаї Неагї, І по, і

Віоса Іпеішйщше, Іпзотпіа Расі5 Зпееї, Осі. 1995). Попередні дані свідчать, що розлад сну, який призводить до значної втрати сну, може сприяти підвищеній сприйнятливості до інфекцій внаслідок пригнічення імунітету, до сердечно-судинних ускладнень, таких як гіпертензія, серцевим аритміям, удару і інфаркту міокарда, зниженню толерантності до глюкози, підвищеного ожиріння і метаболічного синдрому. Сполуки за даним винаходом можуть бути корисні для профілактики вказаних ускладнень або пом'якшення їх симптомів за рахунок поліпшення якості сну.

Найбільш поширеним класом лікарських засобів для більшості розладів сну є бензодіазепіни, однак профіль шкідливих ефектів бензодіазепіну включає денний седативний ефект, знижену координацію рухів і когнітивні розлади. Більш того в 1984 році на конференції Національного інституту здоров'я "Сопзепвив сопіеєгепсе оп біІееріпд Рій і Іпзотпіа" були вироблені методичні рекомендації, в яких радять не використовувати заспокійливі снодійні препарати протягом більше 4-6 тижнів через побоювання, які виникають у зв'язку зі зловживанням ліками, розвитку залежності, абстиненції і поворотної інсомнії. Таким чином, бажано мати фармакологічний засіб для лікування інсомнії, який є більш ефективним і/або володіє меншими побічними ефектами ніж засоби, які застосовуються в цей час. Крім того, бензодіазепіни застосовують для того, щоб викликати сон, але вони мало сприяють підтримці сну, зміцненню сну і мало ефективні на стадії повільного сну. З цієї причини в цей час відсутні хороші способи лікування розладів, пов'язаних з підтримкою сну.

Клінічні дослідження засобів, які володіють схожим механізмом дії, що і сполуки за даним винаходом, показали значне поліпшення об'єктивних і суб'єккивних параметрів сну у нормальних здорових добровольців, а також у пацієнтів, страждаючих від розладів сну і розладів настрою (Зпагрієу А... еї аї.,

Зіож УМаме біІеерз іп Нитапе: Воїе ої 5-НТгаА і 5-НТос Несеріоге. Меигорпаптасо!іоду, 1994, Мої. 393(3/4): 467- 71; ММпокиг А., егаі,, Асше ЕПесів ої Міпагаріпе оп 5іІеер Сопіїпийу і Зіеер Агоспіесішге іп Оергеззей Райбепів:

А Ріїої Зщау. бос. ої Вісі. Реусп., 2000, Мої. 48: 75-78; і пої Н.Р. еї аІ., Зегоїопіп-2-Кесеріогв і Нитап 5іеер:

Енесі ої ЗеІесіїме Апіадопіві оп ЕЕС Ромег 5ресіга. Меигорзуспорпагтасо!оду, 1999, Мої. 21(3): 455-661).

Деякі розлади сну іноді спостерігаються у поєднанні з іншими станами і, таким чином, ці стани можна лікувати за допомогою сполук формули (І). Наприклад, але, без обмеження, пацієнти, які страждають від розладів настрою, звичайно страждають від розладу сну, який можна лікувати за допомогою сполук формули (І). Використання одного фармакологічного засобу, який виліковує два або більше існуючих або потенційно можливих стани, як у разі даного винаходу, є економічно більш ефективним, приводить до більш правильного додержання режиму і схеми лікування і викликає менші побічні ефекти, ніж прийом двох і більшої кількості засобів.

Об'єктом даного винаходу є терапевтичний засіб для застосування при лікуванні розладів сну. Ще одним об'єктом даного винаходу є один терапевтичний засіб, який можна використати для лікування двох або декількох станів, де одним зі станів є розлад сну. Сполуки за даним винаходом, наведені в даному описі, можуть застосовуватися самостійно або в комбінації з м'яким препаратом, сприяючим засинанню (тобто антигістамінним препаратом).

Структура сну:

Сон включає два фізіологічних стани: стадія без швидких рухів очей (МЕЕМ-сон) і стадія швидких рухів очей (КЕМ-сон). МКЕМ-соп складається з чотирьох стадій, кожна з яких характеризується конфігураціями електроенцефалограм (ЕЕГ), що поступово сповільнюються, при цьому більш повільні конфігурації вказують на більш глибокий сон. Так звана дельта-фаза сну, стадії З і 4 МЕЕМ-сну, є найбільш глибоким і найбільш освіжаючим типом сну. Багато які пацієнти, у яких спостерігаються розлади сну, не здатні адекватно добитися поновлюючого сну стадій З і 4. В клінічних термінах режими сну пацієнта описуються як фрагментарні, і це означає, що пацієнт проводить багато часу в чергуванні стадій 1 і 2 сну (напівнеспання) і неспання і лише небагато часу в глибокому сні. У даному описі вираз "фрагментарний характер сну" означає, що індивідуум, такий як пацієнт з розладом сну, проводить велику частину сну в стадіях 1 і 2

МАЕМ-сну. легких періодах сну, з яких індивідуум легко повертається в стан неспання при мінімальному впливі зовнішнього стимулу. У результаті індивідуум здійснює цикл частих епізодів легкого сну, що перериваються частими пробудженнями протягом періоду сну. Багато які розлади сну характеризуються фрагментарним характером сну. Наприклад, у багатьох немолодих пацієнтів, що скаржаться на сон, важко наступає стадія глибокого освіжаючого сну (стадії З і 4 МЕЕМ-сну) і замість цього велику частину їх сну вони проводять в стадіях 1 і 2 МКЕМ-сну.

На протилежність фрагментарному характеру сну, термін "зміцнення сну" означає стан, при якому кількість чергувань МКЕМ-сну, зокрема, стадій З і 4, а також тривалість вказаних чергувань зростає, а кількість і довжина чергувань неспання скорочується. У результаті структура сну пацієнта, у якого спостерігається розлад сну, зміцнюється до стану сну, який характеризується збільшеними періодами сну і меншою кількістю пробуджень протягом ночі, а також великою кількістю часу, проведеного в стадії повільного сну (стадії З і 4) з меншою кількістю осциляцій стадій 1 і 2 сну. Як зазначається в даному описі, сполуки за даним винаходом ефективні в зміцненні режимів сну, так що пацієнт, у якого раніше спостерігався фрагментарний характер сну, може досягати поновлюючої дельта-фази сну на більш тривалі і стійкі періоди часу.

По мірі того, як сон розвивається від стадії 1 до більш пізніх стадій, частота скорочення серця і кров'яний тиск знижуються, швидкість обміну речовин сповільнюється, а споживання глюкози падає, і м'язи релаксують. При нормальній структурі сну МКЕМ-сон складає аж до 7595 від загального часу сну; стадія 1 становить 5-1095 від загального часу сну, стадія 2 становить приблизно 45-5095, стадія З становить приблизно 12905, а стадія 4 становить 13-1595. Приблизно через 90 хвилин після настання сну МЕЕМ-сон поступається місцем першому епізоду КЕМ-сну протягом ночі. КЕМ-сон складає приблизно до 2595 від загального часу сну. На відміну від МЕЕМ-сну, ВЕМ-сон характеризується збільшеною частотою пульсу, дихання і кров'яного тиску, а також іншими фізіологічними режимами, аналогічними тим, які характерні для активного стану неспання. Тому КЕМ-сон називають також "парадоксальним сном". Настання сну виникає під час МКЕМ-сну і займає у здорових молодих людей 10-20хв. Чотири стадії МКЕМ-сну разом з фазою

ВЕМ-сну складають один повний цикл, який повторюється по мірі продовження сну, звичайно від чотирьох до п'яти разів. Циклічний характер сну є регулярним і надійним; КЕМ-сон виникає приблизно через кожні 9Охв. протягом ночі. Проте, перший період КЕМ-сну виявляється самим коротким і часто триває менше 1Охв., в той час як більш пізні періоди КЕМ-сну можуть продовжуватися аж до 40хв. Зі збільшенням віку час між відходом до сну і початком сну зростає, і загальний час нічного сну меншає внаслідок змін структури сну, які погіршують підтримку сну, а також якість сну. Скорочуються як МКЕМ-сон (особливо стадії З і 4), так і ЕЕМ-сон. Однак стадія 1 МКЕМ-сну, яка являє собою самий легкий сон, з віком збільшується.

Як зазначається в даному описі, сполуки за даним винаходом здатні підвищувати дельта-енергію сну (див. Фігуру 28). У даному описі термін "дельта-енергія" означає тривалість ЕЕГ активності в діапазоні частот від 0,5 до 3,5Гц протягом МКЕЕМ-сну і, як вважають, є мірою більш глибокого, більш поновлюючого сну. Висловлюються гіпотези, що дельта-енергія є мірилом теоретичного процесу, званого процесом 5, і вважають, що вона зворотно пропорційна кількості сну, який індивідуум зазнає протягом певного періоду часу, відведеного на сон. Сон контролюється гомеостатичними механізмами; тому, чим менше людина спить, тим вище спонукання до сну. Вважають, що процес 5 формується під час періоду неспання і найбільш ефективно розряджається під час дельта-фази сну. Дельта-енергія вимірюється величиною процесу 5 перед періодом сну. Чим довше людина знаходиться в стадії неспання, тим більше процес 5 або тяга до сну і, таким чином, більше дельта-енергія під час МЕЕМ-сну. Однак індивідууми з розладом сну зазнають труднощів в досягненні і підтримці дельта-фази сну і, таким чином, у них спостерігається велике накопичення процесу 5 з обмеженою можливістю розрядити це накопичення під час сну. Попередні і клінічні випробування зворотних агоністів 5-НТгА показали, що вони імітують ефект джерела сну на дельта-енергію і примушують передбачити, що суб'єкти з розладами сну, яких лікують за допомогою зворотного агоніста 5-

НТга, зможуть зазнати більш глибокого або більш освіжаючого сну. Ті ж самі ефекти не спостерігалися при використанні засобів, що є на фармакотерапевтичному ринку. Крім того, засоби, що є в цей час на фармакотерапевтичному ринку, для підтримки сну володіють побічними ефектами, таким як ефект похмілля або звикання, які пов'язані з САВА рецептором. Зворотні агоністи 5-НТод не націлюються на САВА рецептор, і тому не викликають вказаних побічних ефектів.

Суб'єктивні і об'єктивні визначення розладів сну:

Існує ряд можливостей визначити, гіршає або поліпшується початок сну, його тривалість і якість сну (зокрема, чи є сон освіжаючим чи ні). Одним з методів є суб'єктивне визначення пацієнта, зокрема, чи відчуває він себе сонним або відпочилим при пробудженні. Інші методи включають спостереження одного пацієнта за іншим, поки той спить, зокрема, спостереження як довго пацієнт засинає, скільки разів пацієнт прокидається протягом ночі, наскільки неспокійний пацієнт уві сні і т.п. Іншим методом є об'єктивне визначення стадій сну за допомогою полісомнографії.

Полісомнографія являє собою спосіб моніторингу безлічі електрофізіологічних параметрів під час сну і звичайно включає вимірювання ЕЕГ активності, електрокулографічної активності і електроміографічної активності, а також інші вимірювання. Вказані результати разом зі спостереженнями дозволяють оцінити не тільки прихований стан сну (кількість часу, необхідна для того, щоб заснути), але і цілісність сну (загальний баланс сну і неспання) і зміцнення сну (відсоток часу уві сні, який проходить в дельта-фазі або в фазі відновного сну), які можуть служити індикатором якості сну.

Розрізняють п'ять стадій сну, які можуть бути визначені з допомогою полісомнографії: стадія сну зі швидкими рухами очей (КЕМ-сон) і стадія сну без швидких рухів очей (МЕЕМ-сон) (стадії 1, 2, З і 4). Стадія 1 МАЕМ-сну являє собою перехід від неспання до сну і займає приблизно 595 часу, проведеного уві сні здоровими дорослими людьми. Стадія 2 МКЕМ-сну, яка характеризується специфічними ЕЕГ сигналами (веретена сну і К-комплекси). займає близько 5095 часу, проведеного уві сні. Стадії З і 4 МЕЕМ-сну (колективно відомі також як повільний сон і дельта-фаза сну) є найбільш глибокими станами сну і займають приблизно 10-2095 часу сну. ЕЕМ-сон, протягом якого виникає більшість яскравих сновидінь, займає приблизно 20-2595 від загального часу сну.

Вказані стадії сну відрізняються тимчасовою організацією протягом ночі. Стадії З і 4 МКЕМ-сну мають тенденцію виникати в першій третині і до половини ночі, і їх тривалість зростає в залежності від потреби у сні. КЕМ-сон циклічно виникає протягом ночі, чергуючись з МКЕМ-СНОМ через кожні 80-100хв. Тривалість періодів ФЕМ-сну збільшується до ранку. Сон людини характерно міняється протягом життя. Після деякої стабільності з великими кількостями повільного сну в дитинстві і ранній юності тривалість і глибина сну гіршає з віком дорослої людини. Це порушення відбивається в посиленні безсоння і стадії 1 сну і зменшенні стадій З і 4 сну.

Крім того, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування розладів сну, які характеризуються надмірною сонливістю протягом дня, такою як нарколепсія. Зворотні агоністи 5-НТА- рецептора серотоніну поліпшують якість сну в нічний час, що приводить до зниження надмірної сонливості протягом дня.

Таким чином, інший аспект даного винаходу належить до терапевтичного застосування сполук за даним винаходом для лікування розладів сну. Сполуки за даним винаходом є дійовими зворотними агоністами для 5-НТга-рецептора серотоніну і ефективні при лікуванні розладів сну за рахунок наступного: скорочують прихований період початку сну (є мірою індукції сну), знижують кількість пробуджень протягом ночі і збільшують кількість часу в дельта-фазі сну (є мірою якості сну і зміцнення сну), не надаючи впливу на

ВЕМ-сон. Крім того, сполуки за даним винаходом ефективні як в монотерапії, так і в комбінації із засобами, що викликають сон, наприклад, але, не обмежуючись ними, антигістамінними препаратами. 6. Пов'язані з діабетом патології

Хоч гіперглікемія є головною причиною патогенезу діабетичних ускладнень, таких як діабетична периферична невропатія (ОРМ), діабетична нефропатія (ОМ) і діабетична ретинопатія (ОК), підвищений рівень концентрації серотоніну в плазмі у хворих діабетом пацієнтів також бере участь в прогресуванні захворювання (Ріеігаз2ек, М.Н., еї ані. Тпготрозі5 Кев5. 1992, 66(6), 765-74; і ІгледемузКа-Висако 9., єї аї., Кіїп.

Осгпа. 1996, 98(2), 101-4). Вважають, що серотонін грає роль в звуженні кровоносних судин і підвищеній здатності тромбоцитів до агрегації. Поліпшення потоку крові в мікросудинах здатне принести полегшення при діабетичних ускладненнях.

У нещодавніх дослідженнях Сатегоп і Собег, Машпуп Зсптіедерего5 Агсп. Рпаптасої. 2003 дип, 367(6): 607-14 використали експериментальну сполуку АТ-105, що є антагоністом 5-НТга, і інші неспецифічні антагоністи 5-НТга, включаючи ритасерин і сарпогрелат. Вказані дослідження показали, що всі три лікарські засоби здатні викликати помітну корекцію (82,6-99,795) 19,895-вого дефіциту сідничної рухової провідності у хворих діабетом щурів. Аналогічно, повністю піддавалися зворотній дії 44,7905 і 14,995 знижень в сідничному ендоневральному потоку крові і швидкості сенсорної провідності підшкірної вени лапи.

У окремому дослідженні на пацієнтах оцінювали сарпогрелат для запобігання розвитку або прогресуванню діабетичної нефропатії |(Такапазпі, Т., еї аІ., Оіареїе5 Кев. Сііп. Ргасі., 2002 Мом, 58(2): 123- 9). При проведенні дослідження протягом 24-місячного курсу лікування сарпогрелат значно знижував рівень екскреції альбуміну разом з сечею. 7. Глаукома

Місцеве введення в око антагоністів 5-НТ2-рецептора приводить до зниження внутрішньоочного тиску (ОР) у мавп |Снапод еї аї., 9. Оси). Рпаптасої. 1: 137-147 (1985)) і у людей |Мазігораздца еї аї., Асіа

Орпшатої. бсапа. Зиррі. 224: 24-25 (1997)|), вказуючи на придатність аналогічних сполук, таких як зворотні агоністи 5-НТгаА, для лікування окулярної гіпертензії, зумовленої глаукомою. Було показано, що антагоніст 5-

Нт2-рецептора кетансерин |Мазігораздца, див. вище) і сарпогрелат (Такепака еї а/!., Іпмевіїд. Оріпа!тої. Мів. зсі. 36: 5734 (1995)| значно знижують внутрішньоочний тиск у пацієнтів, страждаючих від глаукоми.

Характерні способи за даним винаходом

Один аспект даного винаходу стосується способів модулювання активності 5-НТгда-рецептора серотоніну шляхом контактування рецептора із сполукою за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або з фармацевтичною композицією.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування агрегації тромбоцитів у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування симптомів, вибраних з групи, що включає хворобу коронарних артерій, інфаркт міокарда, скороминущий напад ішемії, стенокардію, удар і фібриляцію передсердь у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-

яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові у індивідуума, страждаючого від фібриляції передсердь, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування астми у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування симптому астми у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування ажитації або її симптому у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу індивідуумом є немолодий індивідуум, у якого відсутні ознаки когнітивного розладу.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування ажитації або її симптому у індивідуума, страждаючого від деменції, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана дегенеративним захворюванням нервової системи. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою

Паркінсона або хворобою Хантингтона. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція є наслідком захворювань, які уражають кровоносні судини. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана ударом або мультиінфарктною деменцією.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування індивідуума, страждаючого принаймні від одного з виявів, вибраних з групи, що включає розлад поведінки, психоз, що викликається ліками, реактивний психоз, синдром Жіля де ла Туретта, маніакальний синдром, органічний або МОБ психоз, психотичний розлад, психоз, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, МОЗ шизофренію, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста Ю2-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування індивідуума з інфантильним аутизмом, хореєю Хантингтона, або індивідуума, страждаючого від нудоти і блювання, викликаного хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста 02-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом О2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування шизофренії у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості антагоніста О2-рецептора допаміну і сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування для пом'якшення негативних симптомів шизофренії, викликаних введенням галоперидолу індивіду, страждаючому від шизофренії, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді окремих дозованих форм. У деяких варіантах здійснення даного винаходу галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді однієї дозованої форми.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування розладу сну у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розладом сну є дисомнія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу дисомнію вибирають з групи, що включає психофізіологічну інсомнію, порушення сприйняття структури сну, ідіопатичну інсомнію, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг, розлад сну, зумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, зумовлений факторами навколишнього середовища, висотну інсомнію, розлад сну, зумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, зумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно зумовлений розлад засинання, синдром нічної їжі або питва, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, синдром зміни часових поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну-неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну і розлад сну, зумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розладом сну є парасомнія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу парасомнію вибирають з групи, що включає сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи, розлад ритмічних рухів, здригання при засинанні, сноговоріння і нічні судоми ніг. У деяких варіантах здійснення даного винаходу розлад сну характеризується надмірною сонливістю протягом дня, такою як нарколепсія.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу розлад сну пов'язаний з органічним або психіатричним захворюванням. У деяких варіантах здійснення даного винаходу органічне або психіатричне захворювання вибирають з групи, що включає психози, розлади настрою, тривожні розлади, панічні розлади, алкоголізм, дегенеративні захворювання мозку, деменцію, паркінсонізм, фатальну сімейну інсомнію, пов'язану зі сном епілепсію, електронографічні ознаки епілептичного нападу уві сні, пов'язані зі сном головні болі, гіперсомнію, зумовлену трипаносомозом, нічну ішемію міокарда, хронічну обструктивну хворобу легень, пов'язану зі сном астму, пов'язаний зі сном гастроезофагальний рефлюкс, виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, синдром фіброзиту, остеоартрит, ревматоїдний артрит, фіброміалгію і постхірургічні розлади сну.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування пов'язаних з діабетом розладів у індивідуума, які включають введення потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, або фармацевтичної композиції.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаним з діабетом розладом є діабетична периферична невропатія.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаним з діабетом розладом є діабетична нефропатія.

У деяких варіантах здійснення даного винаходу пов'язаним з діабетом розладом є діабетична ретинопатія.

Один аспект даного винаходу стосується способів профілактики або лікування глаукоми або інших захворювань очей, що супроводяться анормальним внутрішньоочним тиском.

Один аспект даного винаходу стосується способів одержання композиції, які включають змішування сполук за будь-яким з варіантів здійснення даного винаходу, наведених в даному описі, і фармацевтично прийнятного носія.

Одним з аспектів даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгА.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є агрегація тромбоцитів.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворювання вибирають з групи, що включає хворобу коронарних артерій, інфаркт міокарда, скороминущі напади ішемії, стенокардію, удар і фібриляцію передсердь.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є утворення згустків крові у індивідуума, страждаючого від фібриляції передсердь.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є астма.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є симптом астми.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є ажитація або її симптом у індивідуума. У деяких варіантах здійснення даного винаходу індивідуумом є немолодий індивідуум, у якого відсутні ознаки когнітивного розладу.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є ажитація або її симптом у індивідуума, страждаючого від деменції. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана дегенеративним захворюванням нервової системи. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана хворобою Альцгеймера, тільцями Леві, хворобою Паркінсона або хворобою Хантингтона. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція є наслідком захворювань, які уражають кровоносні судини. У деяких варіантах здійснення даного винаходу деменція викликана ударом або мультиінфарктною деменцією.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворювання вибирають з групи, що включає розлад поведінки, психоз, що викликається ліками, реактивний психоз, синдром Жіля де ла Туретта, маніакальний синдром, органічний або МОБ психоз, психотичний розлад, психоз, гостру шизофренію, хронічну шизофренію, МОЗ шизофренію. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом 02- рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТга, де захворюванням є інфантильний аутизм, хорея

Хантингтона або нудота і блювання, викликане хіміотерапією або хіміотерапевтичними антитілами. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом Ю2-рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу, який додатково містить антагоніст О2-рецептора допаміну, для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгі, де захворюванням є шизофренія. У деяких варіантах здійснення даного винаходу антагоністом О2-рецептора допаміну є галоперидол.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де захворюванням є негативний симптом або симптоми шизофренії, викликані введенням галоперидолу.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді окремих дозованих форм.

Одним з варіантів здійснення даного винаходу є застосування сполуки для одержання лікарського засобу для використання при профілактиці або лікуванні захворювання, опосередкованого дією 5-НТгаА, де галоперидол і сполуку або фармацевтичну композицію вводять у вигляді однієї дозованої форми.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою терапії.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі для профілактики або лікування за допомогою терапії наведеного в даному описі розладу, опосередкованого дією 5-НТгА, у людини або тварини.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії вказаного в даному описі розладу сну у людини або тварини.

Одним аспектом даного винаходу є сполука за будь-яким з варіантів здійснення винаходу, наведених в даному описі, для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії агрегації тромбоцитів у людини або тварини.

Фармацевтичні композиції

Ще один аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька наведених в даному описі сполук і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються композицій, які містять сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування принаймні одної сполуки відповідно до будь-якого наведеного в даному описі варіанта здійснення винаходу, відносно сполук, і фармацевтично прийнятного носія.

Композиції можуть бути одержані будь-яким придатним способом, як правило, шляхом ретельного змішування активної(их) сполуки(к) з рідинами або ретельно подрібненими твердими носіями або з тими і іншими, в необхідних пропорціях і потім, якщо необхідно, надання одержаній суміші необхідної форми.

У таблетках або капсулах для перорального введення можуть застосовуватися звичайні ексципієнти, такі як зв'язуючі, наповнювачі, прийнятні змочувачі, використовувані при таблетуванні лубриканти і дезінтегранти. Рідкі препарати для перорального введення можуть бути в формі розчинів, емульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. Крім того, пероральні препарати можуть бути у формі сухого порошку, який перед застосуванням можна відновити водою або іншим придатним носієм. У рідкі препарати можуть вводитися додаткові добавки, такі як суспендуючі агенти або емульгатори, неводні носії (включаючи харчові масла), консерванти і флаворанти або барвники. Парентеральні дозовані форми можуть бути одержані розчиненням сполуки за даним винаходом у придатному рідкому носії, стерилізацією розчину перед заповненням за допомогою фільтрації і герметичним закупорюванням у пляшечку або ампулу. Це лише декілька прикладів багатьох придатних способів одержання дозованих форм, відомих в даній галузі.

Сполука за даним винаходом може бути складена в фармацевтичну композицію з використанням добре відомих в даній галузі способів. Придатні фармацевтично прийнятні носії, крім вже розглянутих вище, добре відомі в даній галузі; (див., наприклад, Кетіпдіоп, Тпе бсієепсе і Ргасіїсе ої Рпагтасу, 207 Еайіоп, 2000,

Прріпсой УМіШатв 8 УМІКіп5 (Едіюгев: Сеппаго, А.В., еї а1.)|.

Незважаючи на те, що для застосування при профілактиці або лікуванні сполука за даним винаходом може, як альтернативне застосування, вводитися у вигляді неочищеної речовини або у вигляді індивідуальної сполуки, проте, більш переважно представляти сполуку або активний інгредієнт у вигляді фармацевтичного складу або композиції, які додатково містять фармацевтично прийнятний носій.

У даному винаході далі пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, або її фармацевтично прийнятне похідне разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями і/або профілактичними інгредієнтами. Носії повинні бути "прийнятними" в тому розумінні, що вони сумісні з іншими інгредієнтами композиції і не надають шкідливого впливу на реципієнта.

Фармацевтичні композиції включають композиції, придатні для перорального, ректального, інтраназального, місцевого (включаючи букальне або сублінгвальне), вагінального або парентерального (включаючи внутрішньом'язове, підшкірне або внутрішньовенне) введення, або композиції, придатні для введення за допомогою інгаляції інсуфляції або за допомогою трансдермального пластиру.

Трансдермальні пластири вивільняють лікарський засіб зі швидкістю, що контролюється за рахунок того, що лікарський засіб ефективним чином підготовлений для абсорбції і забезпечується його мінімальне розкладання. Як правило, трансдермальні пластири включають непроникний підкладковий шар, один чутливий до тиску адгезив і захисний шар, що видаляється, з прокладкою, що вивільняється. Фахівцеві в даній галузі відомі і зрозумілі способи, придатні для одержання потрібного ефективного трансдермального пластиру відповідно до вимог фахівця.

Сполуки за даним винаходом разом із звичайною допоміжною речовиною, носієм або розріджувачем можуть бути, таким чином, одержані у вигляді фармацевтичних композицій і одержаних з них одиничних дозованих форм, і в такому вигляді вони можуть застосовуватися як тверді речовини, такі як таблетки або наповнені капсули, або рідкі речовини, такі як розчини, суспензії, емульсії, еліксири, гелі або заповнені рідкими речовинами капсули, які всі призначені для перорального введення, або в формі супозиторієв для ректального введення; або ж вони можуть бути одержані в формі стерильних розчинів для парентеральних (включаючи підшкірні) ін'єкцій. Деякі фармацевтичні композиції і приготовані з них одиничні дозовані форми, які містять або не містять додаткові активні речовини або начала, можуть включати звичайні інгредієнти в звичайних пропорціях, і подібні одиничні дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, відповідну передбачуваному для використання діапазону щоденної дози.

Для перорального введення фармацевтична композиція може бути, наприклад, у формі таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно одержують в формі одиничної дози, яка містить певну кількість активного інгредієнта. Прикладами подібних одиничних доз є капсули, таблетки, порошки, гранули або суспензії, що включають звичайні добавки, такі як лактоза, маніт, кукурудзяний крохмаль або картопляний крохмаль; звичайні зв'язуючі, такі як кристалічна целюлоза, похідні целюлози, камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; дезінтегранти, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або натрієве похідне карбоксиметилцелюлози; і лубриканти, такі як тальк або стеарат магнію.

Активний інгредієнт можна також вводити за допомогою ін'єкції у вигляді композиції, в якій як придатний фармацевтично прийнятний носій використовують, наприклад, фізіологічний розчин, декстрозу або воду.

Сполуки за даним винаходом або їх сольват, або їх фізіологічне функціональне похідне можуть застосовуватися як активні інгредієнти в фармацевтичних композиціях, зокрема, як модулятори 5-НТгА- рецептора. Термін "активний інгредієнт" визначений в контексті "фармацевтичної композиції" і означає компонент фармацевтичної композиції, який здійснює основний фармакологічний ефект, в протилежність "неактивному інгредієнту", який, як вважається в загальному випадку, не надає фармацевтичного ефекту.

Доза при використанні сполук за даним винаходом може варіювати в широких межах і звичайно, як відомо лікуючому лікареві, в кожному індивідуальному випадку повинна бути підібрана для індивідуальних умов. Вона, наприклад, залежить від типу і тяжкості захворювання, лікування якого проводять, від стану пацієнта, від сполуки, що застосовується, або від того, чи проводять лікування гострого або хронічного хворобливого стану, або від того, чи здійснюють профілактичне лікування, або від того, чи вводять інші активні сполуки в доповнення до сполук за даним винаходом. Зразкові дози за даним винаходом складають, але, не обмежуючись ними, від приблизно 0,001мг до приблизно 500Омг, від приблизно 0,001 мг до приблизно 2500мг, від приблизно 0,001мг до приблизно 1000мг, від приблизно 0,001мг до приблизно 50Омг, від приблизно 0,001мг до приблизно 25О0мг, від приблизно 0,001їмг до приблизно 10Омг, від приблизно 0,001мг до приблизно 5Омг і від приблизно 0,001мг до приблизно 25мг. Протягом дня може вводитися декілька доз, особливо в тому випадку, коли передбачувано потрібні значні кількості лікарського засобу, наприклад 2, З або 4 дози. У залежності від індивідуума і думки лікуючого лікаря або особи, що здійснює догляд за пацієнтом, може виникнути потреба у зміні наведених в даному описі доз як у сторону їх збільшення, так і у сторону їх зменшення.

Кількість активного інгредієнта або активної солі, або його похідного, необхідна для використання при лікуванні, буде залежати не тільки від конкретної вибраної солі, але і від шляху введення, типу стану, лікування якого проводять, і віку і стану пацієнта і, зрештою, визначається за розсудом лікуючого лікаря або консультанта. У загальному випадку, фахівцеві в даній галузі відомо, яким чином здійснити екстраполяцію іп мімо даних, одержаних на системній моделі, як правило, на тваринній моделі, в іншу модель, таку як людина. У деяких обставинах ці екстраполяції просто враховують вагу тваринної моделі в порівнянні з іншою моделлю, такою як модель ссавця, переважно людини, однак частіше ці екстраполяції не просто враховують вагу, а включають різні фактори. Окремі фактори включають тип, вік, вагу, стать, дієту і медичний стан людини, тяжкість захворювання, шлях введення лікарського засобу, фармакологічні фактори, такі як активність, ефективність, фармакокінетичні і токсикологічні профілі конкретної сполуки, що використовується, і те, чи використовується система доставки лікарського засобу, чи проводять лікування гострого або хронічного хворобливого стану, або здійснюють профілактичне лікування, або ж вводять інші активні сполуки в доповнення до сполук за даним винаходом і як частину комбінації лікарських засобів.

Режими дозування для лікування хворобливого стану з використанням сполук і/або композицій за даним винаходом вибирають відповідно до наведених вище різних факторів. Таким чином, режими дозування, що дійсно використовуються, можуть варіювати в широких межах, і тому можуть відрізнятися від переважних режимів дозування, і фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що дози і режими дозування, що виходять за типові межі, можуть бути випробувані і, якщо зручно, використані в способах за даним винаходом.

Необхідна доза може бути зручно представлена у вигляді одиничної дози або розділених доз, які вводять через відповідні інтервали часу, наприклад, як дві, три, чотири або більша кількість субдоз в день.

Субдоза, в свою чергу, може бути додатково розділена, зокрема, на ряд дискретних частин, які вводять з невеликими проміжками. Денна доза може бути розділена, зокрема, в тому випадку, коли мається намір застосовувати відносно великі дози, на 2, З або 4 часткових введень. Якщо необхідно, то в залежності від індивідуальної поведінки, може виникнути потреба збільшити або зменшити вказані денні дози.

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися у вигляді самих різноманітних пероральних або парентеральних дозованих форм. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що наступні дозовані форми можуть включати, як активний компонент або сполуки за даним винаходом, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки за даним винаходом.

Для одержання фармацевтичних композицій із сполук за даним винаходом вибір відповідного фармацевтично прийнятного носія може бути зроблений або з твердої речовини, або з рідкої речовини, або з їх суміші. Препарати у вигляді твердої форми включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, саше, супозиторії і гранули, що диспергуються. Твердий носій може являти собою одну або декілька речовин, які можуть також грати роль розріджувачів, ароматизаторів, солюбілізаторів, лубрикантів, суспендуючих агентів, зв'язуючих, консервантів, дезінтегрантів для таблеток або інкапсулюючої речовини.

У порошках носій являє собою ретельно подрібнену тверду речовину, яку змішують з ретельно подрібненим активним компонентом.

У таблетках активний компонент змішують з носієм, який володіє необхідними зв'язуючими властивостями, у придатній пропорції і пресують для надання необхідної форми і розміру.

Порошки і таблетки можуть мати різноманітний відсотковий вміст активної сполуки. Зразкові кількості в порошку або таблетці можуть складати від 0,5 до приблизно 9095 активної сполуки; проте, фахівцеві в даній галузі відомо, коли будуть потрібні кількості, що виходять за вказані межі. Придатними носіями для порошків і таблеток є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, смола трагаканту, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао і т.п. Передбачається, що термін "препарат" включає композицію на основі активної сполуки разом з інкапсулюючою речовиною як носієм, при цьому одержують капсулу, в якій активна речовина, як з носієм, так і без носія, оточена носієм, який таким чином зв'язується з активною речовиною. Аналогічно, сюди включаються саше і коржики. Таблетки, порошки, капсули, саше і коржики можуть застосовуватися як тверді форми, придатні для перорального введення.

При одержанні супозиторієв низкоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку розплавляють і, наприклад, за допомогою перемішування, гомогенно диспергують в ньому активний компонент. Розплавлену гомогенну суміш потім розливають в форми відповідного розміру і дають їй охолодитися і при цьому затвердіти.

Композиції, придатні для вагінального ведення, можуть бути представлені у вигляді вагінальних супозиторієв, тампонів, кремів, гелів, паст, пінок або спреїв, що містять, крім активного інгредієнта, такі носії, які відомі в даній галузі як придатні для цих цілей.

Препарати в рідкій формі включають розчин, суспензії і емульсії, наприклад, розчини у воді або в суміші вода-пропіленгліколь. Наприклад, рідкі препарати для парентеральних ін'єкцій складають у вигляді розчинів у водному поліетиленгліколі. Препарати для ін'єкцій, наприклад, стерильні водні і масляні суспензії для ін'єкцій можуть бути складені відповідно до відомих способів з використанням придатних диспергуючих або змочувальних агентів. Стерильні препарати для ін'єкцій можуть також являти собою стерильний розчин для ін'єкцій або стерильну суспензію для ін'єкцій в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад в розчині 1,3-бутандіолпу. Прийнятними носіями і розчинниками, які можуть використовуватися, є вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище звичайно використовують стерильні нелеткі масла. З цією метою можуть бути використані будь-які м'які нелеткі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання препаратів для ін'єкцій можуть використовуватися жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.

Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути одержані для парентерального введення (зокрема шляхом ін'єкції, наприклад ін'єкції болюсів, або шляхом безперервного вливання) і можуть бути представлені у вигляді одиничної дозованої форми в ампулах, заздалегідь заповнених шприців, контейнерів невеликого об'єму для вливання або контейнерів з багаторазовими дозами, в які доданий консервант). Фармацевтичні композиції можуть приймати форму суспензій, розчинів або емульсій в масляних або водних носіях і вони можуть містити використовувані для одержання складів агенти, такі як суспендуючі агенти, стабілізатори і/або диспергатори. Інакше, активний інгредієнт може бути в формі порошку, який одержують шляхом асептичного виділення стерильної твердої речовини або шляхом ліофілізації з розчину, вміст вологи в якому перед використанням відновлюють придатним носієм, зокрема стерильною апірогенною водою.

Водні композиції, придатні для перорального застосування, можуть бути одержані шляхом розчинення або диспергування активного компонента у воді з додаванням, у разі необхідності, придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і загусників.

Водні суспензії, придатні для перорального застосування, можуть бути одержані шляхом диспергування ретельно подрібненого активного компонента у воді, яка містить в'язку речовину, таку як натуральні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрієве похідне карбоксиметилцелюлози або інші відомі суспендуючі агенти.

Включаються також препарати в твердій формі, які передбачається перетворити безпосередньо перед використанням в препарати в рідкій формі для перорального введення. Подібні рідкі форми включають розчини, суспензії і емульсії. Вказані препарати, крім активного компонента, можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буферні добавки, штучні і природні підсолоджувачі, диспергатори, загусники, солюбілізатори і т.п.

Для місцевого нанесення на епідерміс сполуки за даним винаходом можуть бути одержані у вигляді мазей, кремів або лосьйонів або у вигляді черезшкірних пластирів.

Мазі і креми можуть бути, наприклад, одержані з використанням водної або масляної основи з додаванням придатних загусників і/або гелеутворюючих агентів. Лосьйони можуть бути одержані з використанням водної або масляної основи і, в загальному випадку, містять один або декілька емульгаторів, стабілізаторів, диспергаторів, суспендуючих агентів, загусників або барвників.

Композиції, придатні для місцевого введення в рот, включають таблетки, в яких активний агент поміщений в ароматизовану основу, як правило, сахарозу і камедь або смолу трагаканту; пастилки, в яких активний інгредієнт поміщений в інертну основу, таку як желатин і гліцерин або сахароза і камедь; і рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії.

Розчини або суспензії вводять безпосередньо в носову порожнину звичайними способами, наприклад, за допомогою крапельниці, піпетки або спрею. Композиції можуть бути одержані у вигляді разової або багаторазової дози. У останньому випадку при використанні крапельниці або піпетки це можна здійснити введенням пацієнту відповідного, зазделегідь визначеного об'єму розчину або суспензії. У випадку спрею вказане ведення можна здійснити, наприклад, за допомогою дозуючого насоса для атомізатора.

Введення в дихальний тракт може бути також здійснене за допомогою композицій-аерозолів, в яких активний інгредієнт знаходиться в упаковці в стислому стані разом з придатним газом-витиснювачем для аерозолів. Якщо сполуки за даним винаходом або фармацевтичні композиції, що їх містять, вводять у вигляді аерозолю, наприклад, за допомогою аерозолю для носа або шляхом інгаляції, то вказане введення можна здійснити, наприклад, за допомогою спрею, розпилювача, розпилювача з насосом, пристрою для інгаляції, інгалятора з відміряною кількістю лікарського засобу або інгалятора для сухого порошку.

Фармацевтичні форми для введення сполук за даним винаходом у вигляді аерозолів можуть бути одержані з використанням добре відомих фахівцеві в даній галузі способів. Для їх одержання можуть застосовуватися, наприклад, розчини або дисперсії сполук за даним винаходом у воді, сумішах вода/спирт або придатних сольових розчинах разом із звичайними добавками, наприклад бензиловим спиртом і іншими придатними консервантами, які підвищують біодоступність підсилювачами абсорбції, солюбілізаторами, диспергаторами і іншими, і у разі необхідності, разом із звичайними газами- витиснювачами для аерозолів, які включають діоксид вуглецю, хлорвмісні фторвуглеводні, такі як дихлордифторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан; і т.п. Аерозоль переважно містить також поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Дозу лікарського засобу можна контролювати за допомогою дозуючого клапана.

У композиціях, призначених для введення через дихальний тракт, в тому числі в інтраназальних композиціях, сполука звичайно міститься у вигляді частинок невеликого розміру, наприклад, порядку 10 мікрон і менше. Частинки з подібними розмірами одержують відомими в даній галузі способами, наприклад мікронізацією. У разі необхідності, можуть застосовуватися композиції, пристосовані для пролонгованого виділення активного інгредієнта.

Альтернативно, активні інгредієнти можуть бути одержані в формі сухого порошку, наприклад, у вигляді порошкоподібної суміші сполуки з придатною порошкоподібною основою, такою як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза і полівінілпіролідон (РУР). Порошкоподібний носій переважно утворює гель в носовій порожнині. Порошкоподібні композиції можуть бути представлені у вигляді одиничної дозованої форми, наприклад у вигляді капсул або картриджів, виготовлених, наприклад, з желатину, або у вигляді блістерної упаковки, з якої порошок можна вводити за допомогою інгалятора.

Фармацевтичні препарати переважно готуються у вигляді одиничної дозованої форми. У подібній формі препарат розділений на дози, що містять придатні кількості активного компонента. Одинична дозована форма може являти собою препарат в упаковці, де упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як таблетки в упаковці, капсули і порошки в пляшечках або ампулах. Крім того, одинична дозована форма може сама являти собою таблетку, саше, коржик або будь-яку з них в упаковці.

Переважними композиціями є таблетки або капсули для перорального введення або рідини для внутрішньовенного введення.

Сполуки за даним винаходом необов'язково можуть існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, включаючи фармацевтично прийнятні кислотно-адитиві солі, одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Окремі приклади кислот включають, але, не обмежуючись ними, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етенсульфонову, дихлороцтову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, мигдалеву, метансульфонову, муцинову, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, щавлеву, паратолуолсульфонову кислоту і т.п., і подібні фармацевтично прийнятні солі наведені в Юоиптпаї ої Рпагтасешіса! Зсіепсе, 66, 2 (1977); включеному в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повнотіЇ.

Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані як безпосередній продукт при синтезі сполуки. Як альтернатива, вільну основу можна розчинити у придатному розчиннику, що містить придатну кислоту, і виділити сіль упарюванням розчинника або будь-яким іншим методом відділити сіль від розчинника.

Сполуки за даним винаходом при використанні відомих фахівцеві в даній галузі методів можуть утворити сольвати зі стандартними низькомолекулярними розчинниками.

Сполуки за даним винаходом можуть бути перетворені в "проліки". Термін "проліки" належить до сполук, які модифікують за допомогою відомих в даній галузі специфічних хімічних груп; при введенні індивідууму вказані групи зазнають біотрансформації з утворенням вихідної сполуки. Таким чином, проліки можна розглядати як сполуки за даним винаходом, які містять одну або декілька спеціалізованих нетоксичних захисних груп, що тимчасово використовуються для зміни або усунення властивості сполуки. У загальному випадку "проліковий" підхід застосовують для полегшення пероральної абсорбції. Докладне обговорення цього питання представлене в ІТ. Нідиспі і М.21еїЇІа, "Рго-дгиде аз Моме! Оєїїмегу бувіетв", Мої. 14, А.Сб.5. Бутрозішт зЗегіе5; і Віогемегзіріе Сагпіег5 іп Огид Оезідп, ей. Едуаг В.Коспе, Атегісап

Рпагтасешіса! Аззосіайоп і Регдатоп Ргевз5, 1987; включених в даний опис за допомогою посилання у всій їх повнотіЇ.

Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються способу одержання фармацевтичної композиції для "комбінованої терапії", що включає змішування принаймні одної сполуки, яка відповідає одному з варіантів сполук, наведених в даному описі, разом принаймні з одним відомим фармацевтичним засобом, як зазначено в даному описі, і фармацевтично прийнятним носієм.

Потрібно зазначити, що у випадку, коли як активний інгредієнт в фармацевтичній композиції застосовують модулятори 5-НТга-рецептора, передбачається, що вони будуть використовуватися не тільки для людей, але і інших відмінних від людини ссавців. Дійсно, останні успіхи в галузі підтримки здоров'я тварин доводять необхідність застосовування активних засобів, таких як модулятори 5-НТга-рецептора, для лікування зумовлених 5-НТга хвороб або захворювань у домашніх тварин (зокрема, кішок і собак) і інших домашніх тварин (зокрема, корів, курей, риб і т.д.). Фахівцям в даній галузі буде зрозуміла необхідність застосування подібних сполук для вказаних цілей.

Інші застосування

Інший об'єкт даного винаходу належить до сполук, що містять радіоактивну мітку, за даним винаходом, які можуть бути корисні не тільки в радіографії, але і для проведення аналізів як іп міго, так і іп ммо, для локалізації і кількісної оцінки 5-НТга-рецептора в зразках тканин, включаючи тканини людини, і для ідентифікації лігандів 5-НТга-рецептора за допомогою інгібуючої зв'язування сполуки, яка містить радіоактивну мітку. Ще одним об'єктом даного винаходу є розробка нових аналізів для 5-НТга-рецептора, які включають використання сполук, які містять радіоактивну мітку.

Даний винахід охоплює сполуки за даним винаходом, які містять ізотопну мітку. Сполуками, які містять "Ізотопну мітку" або "радіоактивну мітку" є такі сполуки, які ідентичні сполукам, розкритим в даному описі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, атомна маса або атомне число якого відрізняється від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічається в природі (тобто природного ізотопу). Придатні радіонукліди, які можуть бути введені до складу сполук за даним винаходом, включають, але, не обмежуючись ними, 2Н (також означають О як дейтерій), ЗН (також означають Т як тритій), "с, 136, с, 13, 15, 150, 170, 180, 18, 355, З6(|, 82Ву, 7зВу, 76ву, 7 ВІ, 123, 124), 125), і 191|, Радіонукліди,

які входять до складу сполук, які містять радіоактивну мітку, за даним винаходом, залежать від конкретного застосування сполуки, яка містить радіоактивну мітку. Наприклад, для іп міго введення мітки в 5-НТгА- рецептор і проведення конкурентного аналізу звичайно найбільш придатні сполуки, які включають ЗН, "с, 82Вг, 125), 191), 3555, Для радіографії звичайно найбільш придатні "С, 18Е, 125|, 128), 124), 1913, 75Ву, "6Вг або "Ву.

Потрібно розуміти, що "сполука, яка містить радіоактивну мітку" означає сполуку формули (І), яка містить принаймні один радіонуклід; в деяких варіантах здійснення даного винаходу радіонуклід вибирають з групи, що містить ЗН, 14С, 125, 355 і 82Ву.

Деякі сполуки, які містять ізотопну мітку, за даним винаходом можуть застосовуватися при проведенні аналізу розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. У деяких варіантах здійснення даного винаходу при проведенні вказаних досліджень як радіонуклід можуть використовуватися ізотопи ЗН і/або 17С. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто Н), може надати додаткові переваги, які є слідством більшої метаболічної стійкості (зокрема, за рахунок збільшення напівперіоду існування і зниження вимог до дозування) і, таким чином, може в деяких обставинах бути більш переважним. Сполуки, які містять ізотопну мітку, за даним винаходом можуть бути в загальному випадку одержані за методиками, аналогічно розглянутим вище на Схемах і нижче в Прикладах, шляхом заміни реагенту, який не містить радіоактивну мітку, реагентом з реактивною міткою. Інші придатні до використання синтетичні способи вже розглянуті вище. Крім того, потрібно розуміти, що всі атоми, що входять до складу сполук за даним винаходом, можуть бути або ізотопами цих атомів, що найчастіше зустрічаються, або радіоізотопами або нерадіоактивними ізотопами, що більш рідко зустрічаються.

Синтетичні способи введення радіоізотопів в органічні сполуки, можуть бути застосовані для сполук за даним винаходом і добре відомі в даній галузі. Вказаними способами синтезу, наприклад, для введення рівнів активності тритію в молекулу-мішень, є наступні:

А. Каталітичне відновлення газоподібним тритієм: Ця методика звичайно приводить до продуктів з високою питомою активністю і вимагає використання галогенвмісних або ненасичених попередників.

В. Відновлення бор гідридом "НІ: Ця методика є досить дешевою і вимагає використання попередників, що містять здатні відновлюватися функціональні групи, такі як альдегіди, кетони, лактони, складні ефіри і т.п.

С. Відновлення літійалюмогідридом ІЗН)|: Ця методика дозволяє одержати продукти, що володіють практично теоретичною питомою активністю. Вона також вимагає використання попередників, що містять здатні відновлюватися функціональні групи, такі як альдегіди, кетони, лактони, складні ефіри і т.п.

О. Ведення мітки дією газоподібного тритію: Ця методика включає дію газоподібним тритієм на попередники, що містять здатні до обміну протони, в присутності придатного каталізатора.

Е. М-Метилування за допомогою метилйодиду ІЗНІ: Цю методику звичайно використовують для одержання О-метил- або М-метил ІЗНІ-похідних шляхом обробки відповідних попередників метилиодидом

ІЇНІ з високою питомою активністю. Ця методика в загальному випадку дозволяє досягти більшої питомої активності, що складає, наприклад, близько 70-90Кі/ммол.

Синтетичні способи введення рівнів активності 125) в молекулу-мішень включають:

А. Реакцію Зандмейєра і подібні реакції Ця методика дозволяє перетворити ариламіни або гетероариламіни в сіль діазонію, таку як тетрафторборат, і потім за допомогою Ма!"| в мічену "25| сполуку.

Представлена методика наведена | пи, О.-о. і со-могкКегв5, в у. Огд. Спет., 2002, 67, 943-948).

В. Орто-!25|-йодування фенолів: Ця методика дозволяє ввести 7"25І в ортоположення фенолу, як вказано в (Соїег, Т.Г. і со-жогКкегв, 9. І ареїєд Сотра. Надіорнагт. 1999, 42, 5264-5266.

С. Обмін арил- і гетероарилбромідів за допомогою 725І: Цей метод звичайно здійснюють у вигляді двостадійного процесу. Перша стадія являє собою перетворення арил- і гетероарилбромідів у відповідне похідне триалкілолова з використанням, наприклад, каталізованої паладієм реакції (зокрема, з використанням Ра(РПзР)а4| або через арил- або гетероариллітій в присутності триалкілоловогалогеніду або гексаалкілдіолова (зокрема, з використанням (СНз)зб5поп(СНзі)з|. Представлена методика наведена |Вазв,

М.-О. і со-жогкегв5, в у). | ареіей Сотра. Кадіорпагт. 2001, 44, 5-280-52821.

Сполука формули (І), яка містять радіоактивну мітку, для 5-НТгал -рецептора може застосовуватися при скринінгу для ідентифікації і оцінки сполук. Одним словом, знову синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто тестовану сполуку) можна оцінити за її здатністю ослабляти зв'язування "сполуки формули (І), яка містить радіоактивну мітку" з 5-НТга-рецептором. Таким чином, здатність тестованої сполуки конкурувати зі "сполукою формули (І), яка містить радіоактивну мітку" за зв'язування 5-НТга-рецептора напряму корелює з афінністю зв'язування.

Сполуки, які містять мітку, за даним винаходом зв'язуються з 5-НТод-рецептором. У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка містить мітку, має величину ІСзо, меншу ніж приблизно 500мкМ, в іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка містить мітку, має величину ІСзо, меншу ніж приблизно 100мкМ, в ще одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка містить мітку, має величину ІСво, меншу ніж приблизно 10мкМ, в іншому варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка містить мітку, має величину ІСво, меншу ніж приблизно 1мкМ, і, нарешті, в ще одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, яка містить мітку, має величину ІСхо, меншу ніж приблизно 0,1мкМ.

Інші застосування розкритих в даному винаході рецепторів стануть очевидні фахівцям в даній галузі завдяки, в тому числі, ознайомленню з даним описом.

Потрібно розуміти, що стадії в способах за даним винаходом необов'язково повинні здійснюватися будь-яку конкретну кількість разів або в конкретній послідовності. Додаткові об'єкти, переваги і нові особливості даного винаходу стануть очевидні фахівцям в даній галузі після вивчення наведених нижче прикладів, при цьому їх потрібно розглядати як ілюстративні приклади, які не обмежують даний винахід.

Приклади

Приклад 1. Синтез сполук за даним винаходом

Пояснення до синтезів сполук за даним винаходом подані на Фіг.17-21 і на Фіг.29-34, де символи мають такі ж значення, які використовуються по всьому опису.

Сполуки за даним винаходом і їх синтез далі ілюструються наступними прикладами. Наведені нижче приклади призначені для подальшого пояснення винаходу, однак винахід не обмежується цими конкретними прикладами. Наведені вище і нижче в даному описі сполуки названі у відповідності з С5 Спет

Огамж Ойга Мегвіоп 7.0.1, АшоМот мегзіоп 2.2. У деяких випадках використовуються тривіальні назви, і потрібно розуміти, що ці тривіальні назви повинні бути відомі фахівцям в даній галузі.

Хімічні методи: Спектри протонного магнітного резонансу ("7 ЯМР) реєструють на спектрометрі Магіап

Мегсигу Ух-400, забезпеченому автоперемикальним зондом на 4 ядра і 2-градієнтом, і на спектрометрі

Вгикег Амапсе-400, забезпеченому ОМР (зондом на чотири ядра) або ВВІ (широкосмуговою інверсією сигналу) і 2-градієнтом. Хімічні зсуви наведені в мільйонних частках (м.ч.), і як стандарт використовують залишковий сигнал розчинника. Використовують наступні прийняті в ЯМР скорочення: с-:синглет, д-дублет, дд-дублет дублетів; т-триплет, кв-квартет, м-мультиплет, уш.-широкий сигнал; ГцеГерц. НВЧ випромінювання генерують за допомогою Етуг5 Зупіпезігег (Регзопа! СПпетівігу). Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводять на силікагелі 60 Розі (МегсКк), препаративну тонкошарову хроматографію (преп. ТШХ) проводять на пластинках РКбЕ з силікагелю 6б0А товщиною їмм (УМпаїтап), і колонкову хроматографію проводять на колонці з силікагелем КіезеїЇде! 60 (Мегск), з розміром частинок 0,063-0,200мм.

Випаровування проводять у вакуумі на роторному випарнику Виспі. Для фільтрування паладію використовують Сеїйе 545Ф).

РХ/МС спектрометрія: 1) РС (персональний комп'ютер); ВЕРХ насоси: ГС-10АО МР, 5пітай?и Іпс.; контролер ВЕРХ-системи: 5СІ-10А МР, 5Ппітай?и Іпс.; Уф-детектор: 5РО-10А МР, 5Ппітайли Іпс.; автозавантажувач: СТО НТ5, РАЇ,, Геар Зсіепійс; мас-спектрометр: АРІ 150ЕХ з джерелом Тигро Іоп Зргау,

АВ/МОЗ5 Зсіех; програмне забезпечення: Апаїузі 1.2. 2) Мас (Макінтош): ВЕРХ насоси: І. С-8АО УР, Зпітайдги

Іпс.; контролер ВЕРХ-системи: 5СІ-10А МР, Зпітайд7и Іпс.; УФ-детектор: 5РО-10А МР, 5пітааи Іпс.; автозавантажувач: 215 І іїідціа Напайег, сіїзоп Іпс.; мас-спектрометр: АРІ 150ЕХ з джерелом Тигро Іоп Зргау,

АВ/МОЗ5 Зсіех; програмне забезпечення: Маззспгот 1.5.2.

Приклад 1.1: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну.

До переміщуваного розчину 4-бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1 Н-піразолу (1,799г, 5,76ммоль) в ЕЮН (20мл) додають 5псСі2.2НгО (5,306г, 23,05ммоль, 4,0екв.), суміш при перемішуванні кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 година і ЕЮН видаляють у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняють в ЕОАс, додають їн МаонН (Збмл) і суміш перемішують протягом ночі. Білий осад відфільтровують через целіт і водну фазу екстрагують ЕІЮАс (ЗхвОмл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним Маоа5О4, фільтрують і упарюють. Неочищену реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на 5іО» (елюент: ЕІОАс/гексан-1/3, потім 1/1) і одержують 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3- іл)-4-метоксифеніламін (1,430г, 5,07ммоль, 88905) у вигляді білої твердої речовини: РХМОС т/2 (90)-282 (МаАНВг, 98), 284 (МаНУ!'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 7,52 (с, 1Н), 6,86 (д, У-8,8Гц, 1Н), 6,80 (дд, у-2,8, 8,8ГцЦ, 1), 6,22 (д, 9-2,4Гц, 1Н), 4,25 (ушир.с, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН).

Проміжний 4-бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол одержують наступним чином:

А. 2-Метил-2Н-піразол-З-боронова кислота: М-метилпіразол (25мл, 0,Змоль) розчиняють в 500мл ТГФф.

Потім розчин охолоджують до -78"С на бані сухий лід/ізопропанол. Після того, як температура розчину досягне 78"С, через крапельну лійку по краплях додають п-Виї і (140мл, 0,40моль). Реакційну суміш перемішують при -78"С протягом 1,5год. Потім до зазначеної суміші через крапельну лійку додають триіїзопропілборат (280мл, 1,2моль). Перемішують протягом ночі, при цьому температуру поступово підвищують від -78"С до 0"С. Доводять рН суміші до б за допомогою 1н НСІ. ТГФ видаляють при зниженому тиску і водний шар екстрагують ЕЮАс (2х100мл). Потім тверду речовину відфільтровують і одержують 108г (10095) 2-метил-2Н-піразол-3-боронової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. (Кінцевий продукт містить близько 6090 неорганічної солі).

В. 2-Метокси-5-нітрофеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти: До перемішуваного розчину 2- метокси-5-нітрофенолу (5,092г, ЗОммоль) в суміші СНеаСі» (Змл) і піридин (20мл) при 0"С по краплях додають трифторметансульфоновий ангідрид (16,478г, 9, мл, 2,0екв.). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Більшу частину піридину видаляють у вакуумі. Залишок розбавляють ЕОАс, промивають їн розчином НСІ і водою, водну фазу екстрагують ЕЮАс (З3х100мл).

Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Ма5о», фільтрують і упарюють. Неочищену реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на 5іО2 (елюент: ЕОАс/гексан- 1/3, потім 1/2) і одержують 2-метокси-5-нітрофеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти, який містить трифторметансульфонатну групу (8,943г, ЗОммоль, 10095) у вигляді жовтої твердої речовини: РХМС т/л2 (96)-302 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,30 (дд, у-4,0, 8,0ГцЦ, 1Н), 8,16 (д, У-4,0ГцЦ, 1), 7,15 (д, У-8,0Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН). б. 5-(2-Метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: 2-Метокси-5-нітрофеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти зі стадії В (2,561г, 8,50ммоль), 2-метил-2Н-піразол-3-боронову кислоту зі стадії А (4,283г, 34,01ммоль, 4,Оекв.) і МагСОз (10,816г, 102,04ммоль, 12, бекв.) розчиняють в суміші ТГФ (200мл) і води (10О0мл). Одержану суміш дегазують протягом 5хв. за допомогою азоту і потім додають

РАД(РРз)4 (0,486г, 0,42ммоль, 0,05екв.). Дегазують ще протягом 5хв. і в атмосфері аргону перемішують протягом ночі при температурі 70"С. Після того, як реакція закінчиться, ТГФ видаляють при зниженому тиску і водну фазу екстрагують ЕІОАс (4х100мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним Ма5Оа, фільтрують і упарюють. Неочищену реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на 5іО2 (елюент: ЕІОАс/гексан-1/1) і одержують 5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (1,799г, 7,71ммоль, 91965) у вигляді білої твердої речовини: РХМС ті/я (95)-234 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗз) 6: 8,34 (дд, у-2,8, 9,2ГЦ, 1Н), 8,19 (д, У-2,8Гц, 1Н). 7,56 (д, У-2,0ГЦ, 1), 7,08 (д, 9-9,2ГцЦ, 1Н), 6,31 (д, 9-1 ,6Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

О. 4-Бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: При 0"С до переміщуваного розчину 5-(2- метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразолу (1,787г, 7,66бммоль) в ДМФА (20мл) по краплях додають розчин

Мв5 (М-бромсукциніміду) (1,515г, 8,4З3ммоль, 1 1екв.) в ДМФА (5мл). Після перемішування протягом З годин при 0"С ТШХ показує завершення реакції. Суміш розбавляють ЕІЮАс (З00мл), промивають водою (Зх10мл) і насиченим розчином солі. Фазу ЕЮАс сушать над безводним Ма5О», фільтрують і упарюють. Неочищену реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на 5іОг (елюент: ЕІАс/гексан-1/3, потім 1/1) і одержують 4-бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (2,214г, 7,09ммоль, 9390) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: РХМС т/з (95)-312 (МаНВг, 100), 314 (МаНВ'Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦ,

СОС з) 6: 8,40 (дд, 9У-2,4,6,9ГЦ, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-9,2ГцЦ, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

Приклад 1.2: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4-хлор-2- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 9)

Синтез сечовини (Загальна методика): До переміщуваного розчину 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-іл)- 4-метоксифеніламіну (0,034г, 0,12 моль, приклад 1.1) в СНосСі» (1мл) при кімнатній температурі додають 4- хлор-2-(трифторметил)фенілізоціанат (0,029г, 20,О0мкл, 0,1Зммоль, 1,05екв.). Білий осад, що випав, відфільтровують і промивають холодним СНесСі2, одержуючи сполуку 9 (0,037г, 0,074ммоль, 6095) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/з (95)-503 (МАН"ВГг, 77), 439 (МАНУ'Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 5: 8,82 (с, 1Н), 8,22 (д. 9У-9,6Гц, 1Н), 7,62-7,72 (м, 4Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,6Гц, 1Н), 7,15 (д, 9У-9,0Гц, 1), 3,83 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.3: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 2) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (2,965г, 10,5ммоль) обробляють 4- фторфенілізоціанатом (1,601г, 1,31 мл, 11,бммоль, 1,1екв.) в СНеосСі» (20мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 2 (3,755г, 8,94ммоль, 8595) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-419 (МАН"ВГг, 99), 421 (МаНУ!'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,49 (ушир.с, 2Н), 7,77 (д, У-59,0Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,12 (д, У-8,9Гц, 1Н), 6,98-7,06 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,68 (с, зн).

Приклад 1.4: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4- дихлорфеніл)сечовини (Сполука 3) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламін (0,031г, 0,1їммоль) обробляють /-/2,4- дихлорфенілізоціанатом (0,021г, 0,1ї7ммоль, 1,0екв.) в СНеоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку З (0,036г, 0,07бммоль, 6995) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-469 (МАН"ВІЗ5СІВ5СІ, 60), 471. (МАН"ЗВІЗЗСІВСІВ81ВІ35СІ85СІ, 100), 473 (МАН ВІСІ СІЯ ВІСІ, 54), 475 (МаннНе ВІСІ, 4). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,81 (с, 1Н), 8,36 (д, 9У-9,0ГцЦ, 1), 7,91 (с, 1Н), 7,69 (дд, У-2,7, 9,0ГЦ, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-2,4ГЦ, 1Н), 7,45 (д, У-2,7 ГЦ, 1Н), 7,34 (дд, У-2,4, 9,0Гц, 1Н), 7,15 (д, --9,0 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.5: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- метоксифеніл)сечовини (Сполука 4) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,031г, 0, 11ммоль) обробляють 4- метоксифенілізоціанатом (0,016г, 14,2мкл, 0,1їммоль, 1,0екв.-) в СНоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 4 (0,037г, 0,08бммоль, 78905) у вигляді білої твердої речовини.

РХМС ті/а (95)-431 (МаАНВг, 89), 433 (Ма-НУ'Вг, 100). "ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,02 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,67 (дд, У-2,7, 9,0ГцЦ, 1), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-9,0Гц, 2Н), 7,12 (д, У59,0Гцу, 1Н), 6,85 (д, 9-9,0Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.6: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- бромфеніл)сечовини (Сполука 5) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,032г, 0, 11ммоль) обробляють 4- бромфенілізоціанатом (0,022г, 0,11ммоль, 1, ,бекв.) в СНосСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 5 (0,040г, О0,08ммоль, 75905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-479 (МАН"ВІВг, 51), 481 (МАН"В/З1Ву, 100), 483 (МАНУ'ВІЗ'Ву, 50). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5: 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,68 (дд, 952,7, 9,0ГцЦ, 1Н), 7,48-7,54 (м, ЗН), 7,39-7,46 (м, ЗН), 7,14 (д, У-9,0Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.7: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4-хлор-3- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 6) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,035г, 0,12ммоль) обробляють 4-хлор-3- (трифторметил)фенілізоціанатом (0,027г, 0,12ммоль, 1,0екв.) в СНоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 6 (0,051г, 0,010ммоль, 8195) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО т/2 (95)-503 (МАН"ВІЗСІ, 78), 505 (МАНУ'ВІЗСІ, 100), 507 (МАНУВІЗ7СІ, 28). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,74 (д, У-8,7ГЦ, 1Н), 7,68 (д, У-9,0ГцЦ, 1Н), 7,53 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,АЗ (с, 1Н), 7,14 (д, 9-9,0ГцЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.8: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,5- дифторфеніл)сечовини (Сполука 7) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламін (0,032г, 0,1їммоль) обробляють /3,5- дифторфенілізоціанатом (0,018г, 14мкл, 0,11ммоль, 1,0екв.) в СНеоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 7 (0,038г, 0,09ммоль, 77905) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО т/2 (95)-437 (МаеН"Вг, 100), 439 (МАНУ!'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,47 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,68 (дд, 2,7, 9,0ГЦ, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,42 (д, У9-52,7Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 2Н), 7,15 (д, У959,0ГцЦ, 1Н), 6,59 (ттт, у-2,3,9,1,9,1ГЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.9: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 8) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламін (0,027г, 0,095ммоль) обробляють /-2,4- дифторфенілізоціанатом (0,015г, 11,5мкл, 0,095ммоль, 1,0екв.-) в СНеоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 8 (0,030г, 0,069ммоль, 71905) у вигляді білої твердої речовини.

РХМС ті/я (965)-437 (МаеН"Вг, 100), 439 (МаНУ!'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,45 (с, 1Н), 8,23 (дт,

У-6,1, 9,2ГЦ, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,68 (дд, 252,6, 9,0Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, У52,6ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, У929,0Гу, 1Н), 7,07 (ддд, уУ-2,7, 8,7, 11,3Гц, 1Н), 6,93-7,02 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.10: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- хлорфеніл)сечовини (Сполука 20)

До опереміщуваного розчину / 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламіну (0,015г,

0,051ммоль) в СНесі» (мл) додають З-хлорфенілізоціанат (0,008г, 7мкл, 0,054ммоль, 1,05екв.). Після того, як ТШХ покаже, що вихідна речовина прореагувала, її виділяють препаративною тонкошаровою хроматографією (ТШХ) (елюент: Е(Ас/гексан-1/1) і одержують сполуку 20 (0,020г, 0,047ммоль, 9295) у вигляді твердої плівки. РХМС. т/а (95)-435 (МаН"Вг, 68), 437 (Ма-НУ!Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-адв) о: 8,29 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,80 (т, 9У-1,9Гц, 1Н), 7,29 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,7Гц, 1Н), 7,34 (д, У-8,4ГцЦ, 1), 7,26 (т, 9-8,0ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, 9У-9,0Гц, 1), 7,00 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,68 (с, зн).

Приклад 1.11: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- ціанофеніл)сечовини (Сполука 21) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,037тг, О,1Зммоль) обробляють 3- ціанофенілізоціанатом (0,020г, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 21 (0,032г, 0,08ммоль, 5890) у вигляді білого порошку. РХМОС т/2 (95)-426 (МАН"ВГ, 99), 428 (МАНВУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,45 (с, 1Н), 8,26 (д, 9-9,6ГЦ, 1), 8,05 (т, У-1,7Гц, 1Н), 7,74 (дд, У9-1,5, 8,2Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,48 (т, У-8,1Гц, 1Н), 7,АЗ (д, 9-2,7ГцЦ, 1Н), 7,36 (д, У9-7,6ГцЦ, 1Н), 7,15 (д, У-9,0ГЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.12: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 10) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламін (0,035г, 0,12ммоль) обробляють /3,4- дифторфенілізоціанатом (0,021г, 16мкл, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНосСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 10 (0,021г, 0,047ммоль, 3895) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (963-437 (МАНВг, 100), 439 (М--НУ'Ву, 99). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,29 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,74 (дддд, --2,5, 7,4, 13,АГцЦ, 1Н), 7,68 (дд, У-2,7, 9,0ГцЦ, 1), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (д, 922,7 Гц, 1), 7,11-7,26 (м, 2Н), 7,13 (д, У-9,0ГЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.13: Одержання 1-біфеніл-2-іл-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 22) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,036г, О,1Зммоль) обробляють 2- біфенілілізоціанатом (0,027г, 24,Омкл, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНосСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 22 (0,031г, 0,0бммоль, 5190) у вигляді білого порошку. РХМС т/2 (95)-477 (МАН"Вг, 100), 479 (МаНУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,41 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-8,3Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-2,7, 9,0Гц, 1), 7,43-7,51 (м, ЗН), 7,37-7,43 (м, ЗН), 7,29-7,37 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,20 (дд, у-1,6, 7,6ГуЦ, 1), 7,11 (дд, 91,0, 7,4Гцу, 1Н), 7,08 (д, У-9,0Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН).

Приклад 1.14; Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 11) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,035г, 0,12ммоль) обробляють с,с,о-трифтор- м-толілізоціанатом (0,025г, 18,О0мкл, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 11 (0,038г, О,08Оммоль, 6595) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО т/2 (953-469 (МаАНВГг, 91), 471 (МеНЗ!Вг, 99). "ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,42 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,30 (д, 9-7,6Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,9Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.15: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 12) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,035г, 0,12ммоль) обробляють с,с,о-трифтор- п-толілізоціанатом (0,025г, 18,О0мкл, 0,1З3ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 12 (0,038г, О0,08Оммоль, 6595) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-469 (МаНВГг, 91), 471 (МаНе!Вг, 99). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,51 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,76 (д, 98,3ГЦ, 2Н), 7,71 (дд, У-2,3, 9,0Гц, 1), 7,62 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-2,3ГЦ, 1), 7,16 (д, у-8,9ГЦ, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Приклад 1.16; Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 1) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,260г, 0,92ммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,144г, 0,92ммоль, 1,0екв.) в СНосСіг» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 1 (0,340г, 0,78ммоль, 84905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/з2 (95)-435 (МАН"ВІЗ5СІ, 77), 437 (МАНУ'ВІЗСІ, 100), 439 (МАНУ'ВІЗСІ, 25). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 7,56 (с, 1Н), 7,44 (дд, У-2,7, 8,9Гц, 1Н), 7,34 (д, У-9,0Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9У-2,7ГцЦ, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

Приклад 1.17: Одержання /1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 13) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)у-4-метоксифеніламін (0,037г, 0,1Зммоль) обробляють /3,5- біс(трифторметил)фенілізоціанатом (0,036г, 24,О0мкл, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 13 (0,030г, 0,0бммоль, 4395) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (95)-537 (М.а-Н"Вг, 99), 539 (М-НУ!Вг, 100). "ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-айв) 6: 8,77 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 7,73 (дд, У-22,5, 9,0Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,46 (д, 9-2,5ГцЦ, 1), 7,18 (д, У-9,0Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН).

Приклад 1.18: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- ізопропілфеніл)сечовини (Сполука 23) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,035г, 0О,12ммоль) обробляють 4- ізопропілфенілізоціанатом (0,022г, 21,0мкл, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНеоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 23 (0,028г, О0,0бммоль, 5095) у вигляді твердої плівки. РХМС т/2 (953-443 (МАНВг, 100), 445 (МАНУ!'Ву, 99). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,08 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (дд, У-2,6, 8,9Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,40-7,46 (м, ЗН), 7,09-7,17 (м, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,78-2,92 (м, 1Н)У, 1,21 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН).

Приклад 1.19: Одержання / 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-нафтален-2-

ілсечовини (Сполука 14) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,035г, 0О,12ммоль) обробляють 2- нафтилізоціанатом (0,023г, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНеоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, іодержують сполуку 14 (0,040г, О0,09ммоль, 70905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/л (90)-451 (МаАНВГ, 95), 453 (МАНУ!Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,19 (д, 9-1,8Гц, 1Н), 7,56-7,84 (м, ЗН), 7,72 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,56 (дд, 9У-2,1, 8,8Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,48 (д, 952,7 Гу, 1Н), 7,44 (т, У-8,0ГЦ, 1Н), 7,14 (т, У-8,0Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Приклад 1.20: Одержання / 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3З-нафтален-1- ілсечовини (Сполука 24) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,036г, О,1Зммоль) обробляють 1- нафтилізоціанатом (0,023г, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНесСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, ії одержують сполуку 24 (0,039г, 0,09ммоль, 6895) у вигляді білого порошку. РХМОС т/2 (90)-451 (МаАНВГ, 95), 453 (МАНУ!Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,58 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,16 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-7,9Гц, 1Н), 7,91 (д, У-9,4Гц, 1Н), 7,75 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,65 (д, У-8,2Гц, 1Н), 7,44-7,57 (м, 5Н), 7,14 (д, У-9,0Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.21: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)тіосечовини (Сполука 71) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,037тг, О,1Зммоль) обробляють 4- хлорфенілізотіоціанатом (0,024г, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 71 (0,048г, 0,10ммоль, 8095) у вигляді твердої плівки. РХМСО т/з (95)-451 (МАН"ВІЗ5СІ, 85), 453 (МАНУ'ВІЗСІ, 100), 455 (МАНУ'ВІЗ"СІ, 35). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 6: 8,00 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,48 (дд, уУ-2,7, 8,8Гц, 1Н), 7,37 (с, 4Н), 7,30 (д, 9-52,7ГЦ, 1), 7,08 (д, 9-88 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН).

Приклад 1.22: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- нітрофеніл)сечовини (Сполука 15) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,036г, О,1Зммоль) обробляють 3- нітрофенілізоціанатом (0,023г, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 15 (0,040г, 0, 09ммоль, 7095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО т/2 (96)-446 (МАН"ВГг, 100), 448 (МеАНУ!'Вг, 89). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) о: 8,63 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,72 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,55 (т, У-8,2Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, 952,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, --9,0ГцЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.23: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл/|-3-(4-фтор-3- нітрофеніл)сечовини (Сполука 16) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,037г, 0,1Зммоль) обробляють 4-фтор-3- нітрофенілізоціанатом (0,025г, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 16 (0,042г, О0,09ммоль, 6995) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО т/2 (953-464 (МаАН"ВГг, 100), 466 (МаАНУ!'Ву, 96). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,55 (с, 1Н), 8,44-8,50 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,77-7,83 (с, 1Н), 7,70 (дд, 9У-2,7, 9,0ГцЦ, 1), 7,49 (с, 1Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 7,16 (д, У-8,9Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.24: Одержання 1-(ацетилфеніл)-3-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 17) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,031г, 0, 11ммоль) обробляють 3- ацетилфенілізоціанатом (0,019г, 15,8мкл, 0,11їммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 17 (0,038г, 0,09ммоль, 79905) у вигляді білої твердої речовини.

РХМС ті/я (95)-443 (МаАНВг, 99), 466 (МаАНУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,30 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,13 (т, 9-1,8Гц, 1), 7,80 (дд, У-1,4, 8.1ГЦ, 1), 7,70 (дд, 922,7, 9,0Гц, 1Н), 7,62 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-2,7 ГЦ, 1Н), 7,41 (т, У-7,9ГцЦ, 1Н), 7,15 (д, 9-9,0ГцЦ, 1Н).

Приклад 1.25: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- метоксифеніл)сечовини (Сполука 72) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,032г, 0О,12ммоль) обробляють 3- метоксифенілізоціанатом (0,018г, 16,О0мкл, 0,14ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 72 (0,047г, 0,11ммоль, 9495) у вигляді твердої плівки. РХМС т/2 (95)-431 (МаеНВГг, 100), 433 (Ма-НУ!Ву, 93). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,13 (с, 2Н), 7,68 (д, У-8,9Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,16 (д, У-8,1ГцЦ, 1Н), 7,12 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 6,98 (д, У-8,0Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.26: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- фторфеніл)сечовини (Сполука 18) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифетламін (0,033Гг, 0О,12ммоль) обробляють 3- фторфенілізоціанатом (0,017г, 14,Змкл, 0,12ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 18 (0,040г, 0,09ммоль, 8295) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО т/2 (95)-419 (МАН"ВГ, 100), 421 (МаНУ!Вг, 91). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,69 (дд, у-2,7, 9,0ГЦ, 1Н), 7,59 (дт, У-2,2, 12,0ГЦ, 1), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (д, 9У-2,6Гц, 1Н), 7,27 (дд, 9У-8,1, 15,0ГцЦ, 1), 7,11-7,19 (м, 2Н), 6,73 (ддд, 922,4, 8,4ГЦ, 1Н), 3,82 (с, 1Н), 3,69 (с, 1Н).

Приклад 1.27: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2- фторфеніл)сечовини (Сполука 25) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,034г, 0О,12ммоль) обробляють 2- фторфенілізоціанатом (0,018г, 14 4мкл, 0,12ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 25 (0,045г, 011ммоль, 9195) у вигляді твердої плівки. РХМС п/2 (953-419 (МаАН"ВГг, 99), 421 (МаАНВУ!'Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОС») 6: 8,08 (т, 9У-8,1ГЦ, 1), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-1,5Гц, 1Н), 6,95-7,12 (м, ЗН), 6,94 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 3,77 (с,

ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Приклад 1.28: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4-

трифторметоксифеніл)сечовини (Сполука 19) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,032г, 0, 11ммоль) обробляють 4- (трифторметокси)фенілізоціанатом (0,025г, 18,4мкл, 0,12ммоль, 1,05екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 19 (0,032г, 0,07ммоль, 5895) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (95)-485 (М.аАН"Вг, 92), 487 (МАНУ!Вг, 100). "ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-айв) 6: 8,31 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,70 (д, У-9,0Гц, 1), 7,66 (д, У-8,4Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,25 (д, У-8,4Гц, 2Н), 7,15 (д, --8,9ГцЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Приклад 1.29: Одержання 1-бензоїл-3-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 73) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,033г, 0О,12ммоль) обробляють бензоїлізоціанатом (0,020г, 0,12ммоль, 1,05екв.) в СНеосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, іодержують сполуку 73 (0,036г, 0,0д8ммоль, 72905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (90)-429 (МеАНВГ, 99), 431 (МеНУ!'ВГ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 10,92 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,12 (д, 9-7 АГЦ, 2Н), 7,76 (дд, У-2,6, 9,0Гц, 1Н), 7,68 (т, У927,3ГцЦ, 1Н), 7,62 (д, 9-2,6ГцЦ, 1), 7,57 (т, 9-7,8ГцЦ, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,21 (д, У-9,0ГцЦ, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,71 (с, ЗН).

Приклад 1.30: Одержання 1-бензил-3-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 74) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,034г, 0О,12ммоль) обробляють бензилізоціанатом (0,017г, 16,Омкл, 0,1Зммоль, 1,05екв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 74 (0,031г, О0,08ммоль, 6295) у вигляді твердої плівки. РХМСО т/з (95)-415 (МаАНВг, 86), 417 (Ма-НУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,05 (с, 1Н), 7,64 (дд, уУ-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,А7 (с, 1Н), 7,40 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 7,27-7,37 (м, АН), 7,22 (т, У9-7,0Гц, 1Н), 7,07 (д, У-9,0Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,А1 (д, У-4,ОГцу, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН).

Приклад 1.31: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-етоксифеніламіну 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-етоксифеніламін одержують за методикою, аналогічно наведеній в прикладі 1.1, використовуючи 4-бром-5-(2-етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол, ЗпСі».2Н2г2О в ЕЮН

ІО,225г, 0,7бммоль, 8195 в три стадії з 2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенолу)|Ї. РХМОС т/2 (90)-296 (маАНВг, 100), 298 (М-АНУ'ВІ, 98). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 7,52 (с, 1Н), 6,86 (д, 9-8,7Гц, 1), 6,77 (дд, 9-22, 8,5ГЦ, 1Н), 6,62 (д, 9У-2,3Гц, 1Н), 3,82-4,00 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,24-3,58 (ушир.с, 2Н), 1,24 (т, 9-6,8Гц, зн).

Проміжний 4-бром-5-(2-етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 2-(2-Метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенол: До метилгідразину (1,106г, 1,Змл, 23,5ммоль, 4,Оекв.) при температурі 707"С по краплях за допомогою поршневого насоса додають 4-нітрохромон в ДМСО (1,159г/40мл, 5,88ммоль, 1,0екв.) і неочищену реакційну суміш виділяють ВЕРХ, одержуючи 2-(2-метил-2Н- піразол-3-іл)-4-нітрофенол (0,567г, 2,59ммоль, 4495) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-220 (МАН). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,24 (дд, 9У-2,9, 9,0Гц, 1Н), 8,13 (д, 9-2,8Гц, 1Н), 7,46 (д, 9-1,8Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 6,36 (д, У-1,8Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН).

В. 5-(2-Етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (Загальна методика алкілування): До перемішуваного розчину 2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенолу (0,206г, 0,94ммоль) в суміші ДМФА/ТГФ (1мл/5мл) додають Ман (60905, 0,082г, 1,88ммоль, 2,0екв.) при 0"С. Перемішують протягом ЗО0хв., додають йодметан (0,444г, 0,2Змл, З3,бекв.), суміш нагрівають до 70"С і перемішують до повного витрачання вихідної речовини.

Реакцію гасять додаванням насиченого розчину МНАСІ, розбавляють ЕЮАс, промивають водою і водну фазу екстрагують ЕІЮАс (З3х5Омл). Органічні витяжки об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Ма5О»х, фільтрують і упарюють. Неочищену реакційну суміш бромують без подальшого очищення. РХМСО т/: (95)-2248 (МН). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,33 (дд, 9У-2,5, 91ГцЦ, 1), 8,21 (д, 9-2,5ГЦ, 1Н), 7,57 (д, 9У-1,3Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-9,1ГЦ, 1), 6,34 (с, 1Н), 4,22 (дд, 9-7,0, 13,9Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,44 (т, 2-6 8Гц, ЗН). б. 4-Бром-5-(2-етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: Неочищену реакційну суміш, яка містить 5-(2- етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол, обробляють МВ5 в ДМФА аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1 на стадії О, і одержують бромвмісну сполуку 4-бром-5-(2-етокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1 Н- піразол. Її безпосередньо відновлюють в анілін, як описано вище в даному прикладі. РХМС т/л (95)-326 (МаАНВг, 88), 328 (МаНУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 8,38 (дд, 9У-2,7, 9,2Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-52,7Гцу, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,11 (д, 9-9,2ГцЦ, 1Н), 4,14-4,32 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 1,43 (т, У-6,8Гц, ЗН).

Приклад 1.32: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-етоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 67) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-етоксифеніламін (0,040г, О,1Зммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,023г, 0,15ммоль, 1,1екв.) в СНоСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, іодержують сполуку 67 (0,034г, 0,0д8ммоль, 56905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (90)-449 (МАН"ВІЗ5СІ, 72), 451 (М.-НУВІЗ5СІ, 100), 453 (Ма-НУВІЗ7СІ, 26). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5: 8,22 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,66 (дд, 9У-2,7, 9,0ГЦц, 1), 7,56 (д, 9У-8,9ГцЦ, 2Н), 7,49 (с, 1), 7,43 (д, У-2,7Гц, 1Н), 7,28 (д, у-8,6ГцЦ, 2Н), 7,12 (д, У-9,0Гц, 1Н), 3,98-4,18 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,28 (т, 9-71 Гц, ЗН).

Приклад 1.33: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-етоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 68) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол--3-іл)-4-етоксифеніламін (0,039г, О,1Зммоль) обробляють 4- фторфенілізоціанатом (0,020г, 16 ,бмкл, 0,14ммоль, 1,1екв.) в СНосСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 68 (0,034г, 0,08ммоль, 5995) у вигляді білої твердої речовини. РХМО т/2 (95)-433 (МАН"ВГг, 100), 435 (Ма-НУ!Вг, 99). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,13 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,66 (дд, у-2,7, 8,9ГЦ, 1), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 7,11 (д, У-8,9ГцЦ, 1Н), 7,04 (т, У-8,8Гц, 2Н), 3,96-4,18 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,28 (т, 9-7 1Гц, ЗН).

Приклад 1.34: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ізопропоксифеніламіну

Неочищену реакційну суміш, яка містить 4-бром-5-(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (як описано нижче) відновлюють в присутності ЗпСіІ».2НгО, аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ізопропоксифеніламін (0,043г, 0,14ммоль, 5095 затри стадії). РХМО ті/з (95)-310 (МАН"ВГг, 99), 312 (МАНУ'Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 7,51 (с, 1Н), 6,89 (д, у-8,8ГЦ, 1Н), 6,76 (дд, У-2,7, 8,6ГцЦ, 1Н), 6,62 (д, 9У-2,7 ГЦ, 1Н), 4,08 (ддд, 9У-6,1,6,1, 12,2ГЦ, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 1,21 (д, 9-6,1Гц, ЗН), 1,01 (д, 5-6,1Гц, ЗН).

Проміжний 4-бром-5-(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 5-(2-Ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: До перемішуваного розчину 2-(2-метил-2Н- піразол-З-іл)-4-нітрофенолу (0,061г, О0,28ммоль) в ДМФА (Змл) додають К»СОз (0,077г, 0,5бммоль, 2,бекв.) при кімнатній температурі, перемішують протягом ЗОхв. і додають ізопропілбромід (11Омкл, 0,146Гг, 1,1б6ммоль, 4,0екв.). Суміш перемішують при 50"С до повного витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш розбавляють ЕІОАс, промивають водою і водну фазу екстрагують ЕІАс. Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Мд5О», фільтрують і упарюють. РХМСО т/2 (96)-5262 (МН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) о: 8,31 (дд, 922,8, 9,2Гц, 1Н), 8,20 (д, 9:2,8Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,06 (д, --9,2Гц, 1Н), 6,3 (с, 1Н), 4,74 (ддд, 9У-6,1,6,1, 12,1Гу, 1Н), 1,37 (с, ЗН), 1,36 (с, ЗН).

В. 4-Бром-5-(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: Неочищену реакційну суміш, яка містить 5-(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол бромують аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1 на стадії О, і одержують 4-бром-5-(2-ізопропокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол. РХМС т/2 (9о)-340 (МаАНВг, 85), 342 (М.-НУ!Вг, 100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,36 (дд, 9У-2,8, 9,2Гц, 1Н), 8,20 (д, У-2,8Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,10 (д, 9-59,2Гц, 1Н), 4,73 (ддд, 9-61, 6,1, 12,1Гу, 1Н), 1,39 (д, 9У-6,1Гц, ЗН), 1,32 (д,

У-6,оГц, ЗН).

Приклад 1.35: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-ізопропоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 59) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ізопропоксифеніламін (0,024г, 0, 0д8ммоль) обробляють /4- хлорфенілізоціанатом (0,014г, 0, 09ммоль, 1 ,1екв.) в СНегСіг (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 59 (0,034г, 0,07ммоль, 91905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/з (95)-463 (МАН"ВІЗСІ, 82), 465 (МАННУ ВІСІ, 100), 467 (Ману ВІСІ, 29). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,24 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,65 (дд, 9У-2,5, 8,9ГЦц, 1), 7,55 (д, 9У-8,6ГцЦ, 2Н), 7,49 (с, 1), 7,42 (д, У-2,5Гц, 1Н), 7,28 (д, у-8,6Гц, 2Н), 4,42-4,52 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 1,26 (д, У-6,0Гц, ЗН), 1,11 (д, У-6,0Гц, ЗН).

Приклад 1.36: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ізопропоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 60) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ізопропоксифеніламін (0,027г, 0, 09ммоль) обробляють /4- фторфенілізоціанатом (0,013г, 11,0ммоль, 0,1Оммоль, 1,1екв.) в СНоСі» (Імл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 60 (0,015г, 0,0Зммоль, 38905) у вигляді білої твердої речовини.

РХМС ті/ (95)-447 (МаеН"ВГг, 98), 449 (МаНУ!ВІг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) о: 8,11 (с, 2Н), 7,65 (дд, 92,4, 8,9ГЦ, 1), 7,54 (дд, 9У-4,9, 8,7Гц, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (д, 9-2,6Гц, 1), 7,12 (д, 9У-8,9ГцЦ, 1Н), 7,04 (т, у-8,6Гц, 2Н), 4,40-4,52 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 1,26 (д, У-6,0Гц, ЗН), 1,11 (д, У-6,0Гц, ЗН).

Приклад 1.37: Одержання 4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)уфеніламіну

Реакційну суміш 5-(2-бензилокси-5-нітрофеніл)-4-бром-1-метил-1Н-піразолу відновлюють в присутності

ЗпС12.2НгО, аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують 4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил- 2Н-піразол-З-ілуфеніламін (0,079г, 0,22ммоль, 3995 за три стадії). РХМС т/ (95)-358 (МАН"ВІ, 98), 360 (МаНУВг, 100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 6: 7,45 (с, 1Н), 7,15-7,26 (м, ЗН), 7,10 (д, 9-6,6Гц, 2Н), 6,83 (д, 928,7ГЦ, 1), 6,66 (дд, У-2,8, 8,6Гц, 1Н), 6,55 (д, 9У-2,8Гц, 1Н), 4,83 (АВ квартет, У-12,0, 17,2Гц, 2Н), 3,62 (с, зн).

Проміжний 5-(2-бензилокси-5-нітрофеніл)-4-бром-1-метил-1Н-піразол одержує таким чином:

А. 5-(2-Бензилокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол: 2-(2-Метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-нітрофенол (0,124"г, 0,57ммоль) обробляють Ман (0,049г, 1,13ммоль, 2,0екв.) Її бензилбромідом (0,297г, 0,21мл, 1,70ммоль,

З,Оекв.) в суміші ДМФА/ТГФ (2мл/4мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.31 на стадії В, і одержують 5-(2-бензилокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол РХМС т/л (95)-310 (М.-Н). "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІз) 6: 8.32 (дд, 9У-2,8, 9,1ГЦ, 1), 8,24 (д, У-2,8ГцЦ. 1Н), 7,59 (д, 9У-1,7ГЦ, 1Н), 7,22-7,45 (м, 5Н), 7,16 (д, 9У-9,1ГЦ, 1Н), 6,37 (д, 9У-1,7ГцЦ, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН).

В. 5-(2-Бензилокси-5-нітрофеніл)-4-бром-1-метил-1Н-піразол: Неочищену реакційну суміш, яка містить 5-(2-бензилокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол, обробляють МВ5 (0,113г, 0,6Зммоль, 1,1екв.) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1 на стадії 0, і одержують 5-(2-бензилокси-5-нітрофеніл)-4-бром-1-метил- 1Н-піразол. РХМС ті/ (95):388 (МеНВг, 100), 390 (М--НУ'Ву, 94). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,36 (дд, 9-28, 9,2ГЦ, 1Н), 8,23 (д, У9-2,8ГЦ, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,25-7,42 (м, 5Н), 7,19 (д, 9У-9,2ГЦ, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН).

Приклад 1.38: Одержання 1-(4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 61) 4-Бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніламін (0,023г, 0, б09ммоль) обробляють /«4- хлорфенілізоціанатом (0,016г, 0,1Оммоль, 1 ,1екв.) в СНосСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 61 (0,019г, 0,04ммоль, 42905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/л (90)-511 (МАН"ВІЗСІ, 82), 513 (М.-НУВІЗ5СІ, 100), 515 (МАНУ'ВІЗ"СІ, 33). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5: 8,22 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,66 (дд, 9-24, 8,9Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,7ГЦ, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (д, 9У-2,5Гц, 1Н), 7,28-7,35 (м, 5Н), 7,28 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 7,22 (д, У-8,9ГЦ, 1Н), 5,13 (АВ квартет, У-12,0, 24,3Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.39: Одержання 1-(4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 62) 4-Бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніламін, (0,031г, 0, б9ммоль) обробляють /«4- фторфенілізоціанатом (0,013г, 11,О0мкл, 0,1Оммоль, 1 Текв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 62 (0,011г, 0,02ммоль, 26905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/27 (96)-511 (МеАНВГг, 82), 513 (МеАНУ!'ВІг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,12 (с, 2Н), 7,66 (дд, 9-26, 8,9Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9-48, 9,0Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,47 (д, У-52,6Гц, 1Н), 7,25-7,36 (м, 5Н), 7,22 (д, У-8,9Гц, 1), 7,04 (т, У-8,6Гц, 2Н), 5,13 (АВ квартет, У-12,0, 24,4Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.40: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(4-хлорбензилокси)феніл аміну

Неочищену реакційну суміш, яка містить 4-бром-5-(2-(4-хлорбензилокси)-5-нітрофеніл|-1-метил-1нН- піразол (як описано нижче), обробляють 5пСі».2НгО (0,378, 1,64ммоль, 4,0екв.) в ЕЮН (5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують анілін 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(4- хлорбензилокси)феніламін (0,114г, 0,29ммоль, 7195 за дві стадії). РХМС т/з (95):392 (МАН"ВІЗ5СІ, 70), 394 (МаАНУ'ВІЗСІ, 100), 396 (МАН ВІСІ, 23). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 7,54 (с, 1Н), 7,28 (д, 9-8,2Гц, 2Н), 7,11 (д, у28,2Гц, 2Н), 6,90 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 6,76 (дд, 922,7, 8,7Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-22,7Гц, 1Н), 4,86 (АВ квартет,

У-12,1, 20,9Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН).

Проміжний 4-бром-5-|(2-(4-хлорбензилокси)-5-нітрофеніл)|-1-метил-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 4-(2-(4-Хлорбензилокси)-5-нітрофеніл|-1-метил-1 Н-піразол: 2-(2-Метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенол (0,143г, 0,65ммоль) обробляють Ман (0,057г, 1,30ммоль, 2,0екв.) і 4-хлорбензилбромідом (0,332Гг, 1,96ммоль, З,0екв.) в суміші ДМФА/ТГФ (0,9мл/2,5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.31 на стадії В, і одержують 5-|2-(4-хлорбензилокси)-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (0,142г, 0,41ммоль, 6395) у вигляді масла. РХМС. т/з (95)-2344 (МАНЗ5СІ, 100), 346 (МНС, 39). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,33 (дд, у-2,8, 9,1ГЦ, 1), 8,23 (д, 95-9,1ГцЦ, 1Н), 7,58 (д, 9-1,7Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,3Гц, 2Н), 7,21 (д, У-8,3Гц, 1Н), 7,13 (д, 4-9,1Гцу, 1Н), 6,36 (д, 9-1,7ГцЦ, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН).

В. 4-Бром-5-(2-(4-хлорбензилокси)-5-нітрофеніл|-1-метил-1 Н-піразол: 5-(2-(4-Хлорбензилокси)-5- нітрофеніл|-1-метил-1Н-піразол обробляють МВ5 (0,082г, 0,45ммоль, 1,05екв.) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1 на стадії О, і одержують 4-бром-5-І(2-(4-хлорбензилокси)-5-нітрофеніл|-1-метил-1 Н- піразол. РХМС т/2 (95)-422 (МАН"ЗВІЗ5СІ, 85), 424 (МаіНВ'ВІЗ5СІ, 100), 426 (Мане ВІСІ, 26). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,37 (дд, 922,7, 9,2Гц, 1Н), 8,22 (д, 952,7 Гц, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7,34 (д, 9У-8,3ГцЦ, 2Н), 7,21 (д, у-8,3ГЦ, 2Н), 7,16 (д, У-9,2Гц, 1Н), 5,20 (АВ квартет, У-12,1, 15,2Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН).

Приклад 1.41: Одержання /1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-(4-хлорбензилокси)феніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 63) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(4-хлорбензилокси)феніламін (0,029г, 0,08ммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,014г, О0,09ммоль, 1,2екв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, іодержують сполуку 63 (0,027г, 0,05ммоль, 65905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/л (90)-545 (МАН"ВІЗ5СІЗСІ, 65), 547. (МАН"ВІЗ5СІВИСІВ1ВІ5СІ835СІ, 100), 549 (МН ВІСІ СІВ, АБ), 551 (Мане ВІЗ СІВ, 6). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,23 (с, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 7,66 (дд, 9У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (д, 9-2,7Гц, 1), 7,37 (д, 9-8,7Гц, 2Н), 7,33 (д, У-8,7Гц, 2Н), 7,28 (д, у-8,9Гц, 2Н), 7,22 (д, У-9,0ГцЦ, 1Н), 5,14 (АВ квартет, У-12,3, 24,8Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.42: Одержання /1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-(4-хлорбензилокси)феніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 64) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(4-хлорбензилокси)феніламін (0,032г, 0,08ммоль) обробляють 4- фторфенілізоціанатом (0,014г, 11,1мкл, 0,1Оммоль, 1 ,2екв.) в СНосСі» (1мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують сполуку 64 (0,023г, 0,04ммоль, 5495) у вигляді білої твердої речовини. РХМО т/2 (953-545 (МаАН"ВІЗ5СІ, 65), 547 (МаАНУВІЗ5, 100), 549 (МН ВІЗ7СІ, 25). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5: 8,13 (с, 2Н), 7,66 (дд, 92,7, 9,0Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, ЗН), 7,50 (с, 1Н), 7,46 (д, 9-22,7Гц, 1), 7,37 (д, У-8,7Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-8,7ГцЦ, 2Н), 7,21 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 7,05-7,75 (м, 2Н), 5,14 (АВ квартет, 9У-12,3, 24,8Гц, 2Н), 3,69 (с, зн).

Приклад 1.43: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-фенетилоксифеніл аміну

Неочищену реакційну суміш, яка містить 4-бром-1-метил-5-(5-нітро-2-фенетилоксифеніл)-1 Н-піразол (як описано нижче), обробляють ЗпсСі1».2іН20О (0,387г, 1,6д8ммоль, 4,0екв.) в ЕН (5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують анілін 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл/-4-фенетилоксифеніламін (0,124г, 0,3Зммоль, 8095 за дві стадії) у вигляді масла. РХМС ті/л (95):372 (МАН"ВГг, 94), 394 (МеНУ!Вг, 100).

ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5: 7,54 (с, 1Н), 7,18-7,33 (м. ЗН), 7,08 (д, 9-7,7Гц, 2Н), 6,85 (д, У-8,7Гц, 1Н), 6,77 (дд, уУ-2,7, 8,7Гц, 1Н), 6,61 (д, 9У-2,6Гц, 1Н), 3,99-4,15 (м, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 3,10-3,40 (ушир.с, 2Н), 2,83-3,00 (м, 2Н).

Проміжний 4-бром-1-метил-5-(5-нітро-2-фенетилоксифеніл)-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 1-Метил-5-(5-нітро-2-фенетилоксифеніл)-1 Н-піразол: 2-(2-Метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-нітрофенол (0,125г, 0,57ммоль) обробляють Ман (0,049г, 1,14ммоль, 2,0екв.) і (2-брометил)бензолом (0,323г, 0,24мл, 1,71ммоль, З,0екв.) в суміші ДМФА/ТГФ (0,9мл/2,5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.31 на стадії В, і одержують 1-метил-5-(5-нітро-2-фенетилоксифеніл)-1Н-піразол (0,137г, 0,42ммоль, 7495) у вигляді масла. РХМС. т/ (95)-324 (МН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,31 (дд, уУ-2,8, 9,1Гц, 1), 8,17 (д, у-2,6ГЦ, 1), 7,59 (с, 1Н), 7,20-7,36 (м, ЗН), 7,09 (д, 9-7,1Гц, 2Н), 7,05 (д, У-9,2Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,33 (т, уУ-6,6ГЦ, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,05 (т, У-6,6Гц, 2Н).

В. 4-Бром-1-метил-5-(5-нітро-2-фенетилоксифеніл)-1Н-піразол: 1-Метил-5-(5-нітро-2- фенетилоксифеніл)-1 Н-піразол (0,137г, 0,42ммоль) обробляють МВ5 (0,084г, 0,4бммоль, 1,05екв.) в ДМФА (5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1 на стадії 0, і одержують 4-бром-1-метил-5-(5-нітро-2- фенетилоксифеніл)-1Н-піразол. РХМС т/л (95)-402 (МаН"Вг, 100), 404 (МаНУ'Ву, 97). "Н ЯМР (400МГЦ,

СОСІз) 6: 8,27 (дд, уУ-2,8, 9,2Гц, 1Н), 8,10 (д, 9У-2,8ГцЦ, 1), 7,52 (с, 1Н), 7,16-7,24 (м, ЗН), 6,94-7,03 (м, ЗН), 4,18-4,28 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 2,88-3,02 (м, 2Н).

Приклад 1.44. Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-фенетилоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 66) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-фенетилоксифеніламін (0,028г, 0,07ммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,014г, О0,09ммоль, 1,2екв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, ї одержують сполуку 6б (0,025г, 0, 05ммоль, 6695) у вигляді твердої плівки. РХМС т/2 (90)-525 (МАН"ВІЗСІ, 85), 527 (М.-НУВІЗ5СІ, 100), 529 (МАНУ'ВІЗ7СІ, 31). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5: 8,34 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,65 (дд, 9У-2,7, 8,9Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,53 (с, 1Н), 7,43 (д, 922,7 Гц, 1Н), 7,16-7,31 (м, 5Н), 7,09-7,16 (м, ЗН), 4,11-4,30 (м, 2Н), 3,51 (с, ЗН), 2,86-3,06 (м, 2Н).

Приклад 1.45: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-фенетилоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 65) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-фенетилоксифеніламін (0,029г, 0,08ммоль) обробляють 4-

фторфенілізоціанатом (0,013г, 11, Омкл, О0,09ммоль, 1,2екв.) в СНосСі» (мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.10, і одержують сполуку 65 (0,030г, О0,0бммоль, 7495) у вигляді твердої плівки. РХМС Іп/2 (90)-509 (МеАНВГ, 100), 511 (МаН8!Ву, 97). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5: 8,22 (с, 2Н), 7,63 (д, 9-8,9Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, ЗН), 7,41 (с, 1Н), 7,15-7,28 (м, ЗН), 7,08-7,16 (м, ЗН), 7,03 (т, У-8,7Гц, 2Н), 4,08-4,30 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН), 2,86-3,06 (м, 2Н).

Приклад 1.46: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(2- диметиламіноетокси)феніламіну (2-(2-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофеноксі|)етиліудиметиламін (0,128г, О,З35ммоль) обробляють 5псСі».2Н2гО (0,319г, 1,39ммоль, 4,0екв.) в ЕН (20мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)феніламін (0,067тг, 0,20ммоль, 5695) у вигляді масла. РХМС ті/з (95)-339 (МаАН"Вг, 78), 341 (МаНУ!'Ву, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) о: 7,68 (дд, У-2,5, 8,9ГЦ, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,51 (м, 2Н), 4,62-4,82 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,65- 3,76 (м, 2Н), 2,87 (с, 6Н).

Проміжний 42-(2-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофеноксі|)етилі'диметиламін одержують таким чином:

А. Диметилі2-(2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофеноксЦ|етил)амін: /2-(2-Метил-2Н-піразол-3-іл)-4- нітрофенол (0,344г, 1,57ммоль) обробляють Ман (0,252г, 6б,29ммоль, 4,О0екв.) і гідрохлоридом 2- (диметиламіно)етилхлориду (0,458г, З,14ммоль, 2,0екв.) в суміші ДМФА/ТГФ (2мл/10 мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.31 на стадії В, і одержують диметил(2-(2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- нітрофеноксі|етиліамін (0,280г, 0,9бммоль, 6295) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСОС т/2 (90)-:291 (МН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,31 (дд, 92,8, 9,1Гц, 1), 8,18 (д, 952,8Гц, 1Н), 7,52 (д, 921,9Гц, 1Н), 7,08 (д, -9,1Гу, 1Н), 6,30 (д, 9-1,9ГцЦ, 1Н), 4,20 (т, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,69 (т, 9-5,7Гц, 2Н), 2,22 (с, 6Н).

В. (2--2-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофеноксі|етил)диметиламін: До диметилі2-(2-(2-метил- 2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофеноксі|етил)аміну (0,239г, 0,82ммоль) в СНеосСі» (10мл) по краплях при 0"С додають

Вг» (47мкл, 0,145г, 0,91ммоль, 1,1екв.) в СНоСі» (3,5мл) і перемішують суміш при вказаній температурі протягом З годин. Додатково додають Вго (40мкл) і суміш перемішують ще протягом 2 годин, щоб дати прореагувати вихідним речовинам, що залишилися. Реакцію гасять додаванням насиченого розчину

Маг252Оз3, промивають насиченим розчином МанНСОз і водну фазу екстрагують ЕЮАс. Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Мд5О», фільтрують і упарюють.

Неочищену реакційну суміш очищають ВЕРХ і одержують (2-(2-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- нітрофеноксі|етил)диметиламін (128г, 0,З5ммоль, 4295). РХМС т/я (95)-369 (МаАН"Вг, 100), 371 (МаАНУ'ВІ, 97). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,45 (дд, уУ-2,6, 9,2Гц, 1), 8,21 (д, 9У-2,6Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,19 (д, 9-9,2ГЦ, 1Н), 4,34-4,56 (м, 2Н), 3,60 (с, ЗН), 3,23-3,50 (м, 2Н), 2,59 (с, 6Н).

Приклад 1.47: Одержання 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)феніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 69)

До перемішуваного розчину 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(2-диметиламіноетокси)феніламіну (0,033г, О,1Оммоль) в СНоСі» (2,0мл) додають 4-хлорфенілізоціанат (0,017г, 0,117ммоль, 1,1екв.). Після закінчення реакції розчинник видаляють і реакційну суміш очищають ВЕРХ. Збирають чисті фракції і СНзСМ упарюють у вакуумі. Залишок розбавляють ЕАс і нейтралізують насиченим розчином МансСоз; фазу

ЕТАс промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним Ма95О»., фільтрують і упарюють.

Сполуку 69 одержують з виходом 8595. РХМС т/л (95)-492 (МаАН"ВІЗ5СІ, 78), 494 (МАННУ ВІСІ, 100), 496 (МаАНУВІЗ7СІ, 28). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,17 (с, 2Н), 7,66 (дд, У-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 7,13 (д, У-9,0Гц, 1), 7,04 (т, У-8,8Гц, 2Н), 3,98-4,20 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,49-2,66 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н).

Приклад 1.48: Одержання 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)феніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 70) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)фешламін (0,034г, О 1Оммоль) обробляють 4-фторфенілізоціанатом (0,015г, 12,5мкл, 0,11ммоль, 1,1екв.-) в СНоСі» (2мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.47, і одержують сполуку 70 (0,020г, 0,04ммоль, 4295). РХМС т/з (95)-476 (МаАНВг, 100), 478 (М.-НУ'Вг, 87). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,17 (с, 2Н), 7,66 (дд, уУ-2,7, 9,0Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-9,0ГцЦ, 1Н), 7,04 (т, У-8,8Гц, 2Н), 3,98-4,20 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 2,49-2,66 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н).

Приклад 1.49; Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-гідроксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 58)

До Сполуки 1 (див. приклад 1.16) в СНесСі» (1,170г, 2,68ммоль) при температурі 0"С повільно додають безводний АЇСіз (1,432г, 10,74ммоль, 4,0екв.), перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі і потім реакцію гасять додаванням насиченого розчину МансСоОз. Суміш екстрагують ЕІЮАСс, органічні фази об'єднують, промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над безводним Мд5оа, фільтрують і упарюють. Спочатку очищають колонковою хроматографією на 5іО» (елюент:

ЕОАс/гексан-від 1/3 до 1/1) і потім основну фракцію, що містить сполуку 58, очищають ВЕРХ. Чисті фракції нейтралізують насиченим розчином Мансо»з, екстрагують ЕІОАс і сушать над безводним Мд5О4. Ма5ОХ відфільтровують і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи сполуку 58 у вигляді білої твердої речовини.

РХМС ті/ (965-421 (МаАН"ВЗСІ, 69), 423 (МаНУ'ВІЗСІ, 100), 425 (Мане ВІЗ СІ, 21). "ЯН ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,47 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,44 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26 (д, У5-2,6ГЦ, 1Н), 7,15 (д, У-8,9Гц, 2Н), 6,87 (д, У-8,8Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН).

Приклад 1.50: Одержання проміжного 4-метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)/уфеніламіну 5-(2-Метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (2,11г, 9,0бммоль) обробляють 5псСі»2НгоО (8,341г, 36,22ммоль, 4,0екв.) в ЕЮН (50мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.1, і одержують 4-метокси-3- (2-метил-2Н-піразол-3-ілуфеніламін (1,592г, 7,8Зммоль, 8795) у вигляді масла. РХМО т/а (96)-204 (МН). "Н

ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 7,51 (д, 9У-1,8Гц, 1Н), 6,83 (д, У9-8,7Гц, 1Н), 6,76 (дд, 9У-2,8, 8,7Гц, 1Н), 6,62 (д, у-2,6ГЦ, 1Н), 6,22 (д, 9У-1,8ГцЦ, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 3,24-3,55 (ушир.с, 2Н).

Приклад 1.51: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніл|сечовини

(Сполука 75) 4-Метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)уфеніламін (0,291г, 1,4Зммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,247г, 1,57ммоль, 1,1екв.) в СНоСі» (5мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, іодержують сполуку 75 (0,415г, 1,16ммоль, 81905) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (90)-357 (МН). "Н ЯМЕР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,21 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,58 (дд, уУ-2,8, 8,9Гц, 1), 7,56 (д, У-8,8Гц, 2Н), 7,44 (д, 9-2,7ГЦ, 1Н), 7,39 (д, 9У-1,8ГцЦ, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,8Гц, 2Н), 7,08 (д, У-8,9ГЦ, 1), 6,20 (д, У9-1,8Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.52: Одержання проміжного 3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну 4-Хлор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (2,27г, 8,5ммоль) розчиняють в сухому ЕЮН (15Омл) і нагрівають до 75"С. До гарячого розчину додають дигідрат хлориду олова (Ії) (9,6г, 42,5ммоль) і перемішують при 75"С. Через три години контроль ТШХ і РХМС показує, що реакція завершилася.

Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок послідовно розбавляють ЕТОАс і їн Ммаон, нейтралізують реакційну суміш приблизно до 6 або 7. Потім суміш відфільтровують через целіт. Органічну фазу відділяють і водну фазу екстрагують Е(ОАс (2х50мл). Органічні шари об'єднують, сушать над Маг5О», фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок потім очищають флеш-хроматографією (Віоїаде, 50», градієнтне елюювання сумішшю гексан/Е(ОАс) і одержують 1,73г (8695) 3-(4-хлор-2-метил- 2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-240 (МАНУСІ, 37), 238 (МАНІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) о: 7,48 (с, 1Н), 6,87 (д, 9-8, 1Н), 6,81 (дд, 1-8,

У2х4, 1Н), 6,63 (д, 9-4, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Проміжний 4-хлор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол одержують таким чином: 5-(2-Метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1 Н-піразол (2,37г, 10,17ммоль) розчиняють в ДМФА (100мл). Потім розчин нагрівають до 80"С. При температурі 80"С в атмосфері аргону додають М-хлорсукцинімід (1,49Гг, 11,їммоль). Безперервно перемішують протягом 2 годин, контролюють перебіг реакції методом ТШХ і

РХМС і встановлюють, що реакція не закінчилася. Вносять додаткову аліквоту МОЗ (0,5г, З,7ммоль), після чого реакція закінчується через 1,5 години. Щоб осадити продукт з розчину, при перемішуванні додають порцію води (200мл). Після утворення осаду колбу, що містить тверду речовину, протягом 10хв. охолоджують на бані з льодом. Потім тверду речовину відфільтровують у вакуумі і промивають водою, одержуючи 2,4г (8995) 4-хлор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразолу. Одержану речовину використовують на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС ті/ (95)-:267 (М.Н). "Н ЯМР (400МГЦ,

СОС з) 6: 8,41 (дд, У1-8Гц, 92-24 ГЦ, 1Н), 8,22 (д, У-4ГцЦ, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,14 (д, 9-12Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН).

Приклад 1.53: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 28) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (20мг, 0, 0в8ммоль) розчиняють в безводному

СНесі» (150мл) і обробляють 4-фторфенілізоціанатом, при цьому сполука 28 негайно починає осідати у вигляді білої твердої речовини. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин.

Потім колбу з твердою речовиною охолоджують на бані з льодом протягом 20 хв. Тверду речовину відфільтровують у вакуумі і промивають СНоСі», одержуючи 17,7мг (2695) сполуки 28. РХМС т/я (95)-377 (МАНУ"СІ, 39), 375 (МАНЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,95 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,81 (дд, У12:9Гц, 9Уа24 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9128 Гц, 9ща:4ГцЦ, 2Н), 7,62 (д, 922, 1Н), 7,41 (д, 9-12Гц, 1), 7,38 (т, У9У-12Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН).

Приклад 1.54; Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- фторфеніл)сечовини (Сполука 36) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-фторфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 0,5мг (195) сполуки 36. РХМСО т/2 (96)-377 (МаАНУСІ, 40), 375 (Ма-НУЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,23 (с, 1Н), 7,45 (дт, 51-12, уУе-4, дзх2Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,17 (д, У-24ГцЦ, 1Н), 7,15 (дд, У128Гц, 9У2-2Гцу, 1Н), 7,03 (дд, У12в8Гц, 9У2х4Гц, 1Н), 6,77 (д, У-2Гц, 1Н), 6,63 (тд, У1-8Гц, 9У2-4Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,52 (с, ЗН).

Приклад 1.55: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|)-3-(2,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 29) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 2,4-дифторфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 26,7мг (3695) сполуки 29. РХМС т/ (95)-395 (МаАНУСІ, 35), 393 (МНС, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 9,00 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,03 (м, У1-12Гу, ущ2агцЦ, 1), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (дд, 9У1-:9Гц, У2-4 Гц, 1), 7,34 (д, 9-4 Гц, 1), 7,28 (м, У1-12Гц, 9да2:4 Гц, 1Н), 7,12 (д, У Гу, 1Н), 7,01 (м, 91-28 Гц, 9дае22ГцЦ, 1), 3,72 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН).

Приклад 1.56: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- метоксифеніл)сечовини (Сполука 30) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-метоксифенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 7,5мг (27965) сполуки 30. (Зауваження: сполука не випадає в осад. Тому СН2Сі» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в 5мл ДМСО і очищають ВЕРХ). РХМС ті/з (95)-389 (Ма-НУ"СІ, 39), 387 (МАНІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5: 7,99 (с, 1Н), 7,49 (дд, 9У12:8ГцЦ, 9ч222 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8Гц, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,12 (т, У-22Гцу, 1Н), 6,95 (д, У-52Гц, 1), 6,93 (д, У-4Гц, 1Н), 6,81 (дд, У1-8Гц, У2-4 Гц, 1Н), 6,37 (дд, У129Гц, 924 Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,57 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН).

Приклад 1.57: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2- трифторметоксифеніл)сечовини (Сполука 34) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 2- трифторметоксифенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 1,5мг (395) сполуки 34. РХМС ті/з (95)-440 (М.-НУ"СІ, 14), 438 (МАНЗЗСІ, 14). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,19 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,43 (д, У-4Гц, 1), 7,25 (с, 1Н), 7,04 (т, 9-12Гц, 2Н), 6,99 (дд, У1-8Гц, 9Уа2-2Гц, 1), 6,75 (д,

У-АгГцЦ, 1), 6,72 (д, У-4Гц, 1Н), 6,66 (д, У-2Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,45 (с, ЗН).

Приклад 1.58: Одержання 1-(З3-ацетилфеніл)-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-

метоксифенілі|сечовини (Сполука 35) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-ацетилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 3,7мг (695) сполуки 35. (Зауваження: сполука не випадає в осад. Тому СН2Сі» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в 5мл ДМСО і очищають ВЕРХ). РХМС ті/з (95)-:401 (МаАНУ"СІ, 27), 399 (МАНІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,91 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,84 (д, У-8Гц, 1Н), 7,75 (дд, У1212Гц, щУ2еЗГц, 1Н), 7,62 (д, У-вГц, 1Н), 7,56 (д, 9-4ГЦ, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (т, У-8ГцЦ, 1), 7,16 (д, У-8Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН).

Приклад 1.59: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 26) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-хлорфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 12мг (3095) сполуки 26. РХМС ті/з (95)-393 (МНС, 60), 391 (МАНІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6: 8,80 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57 (дд, У1-8Гц,

У2АГЦ, 1), 7,49 (дд, У1-8Гц, 9У2-2Гц, 2Н), 7,39 (д, У-4ГцЦ, 1Н), 7,33 (дд, У1-8Гц, 9Уа2-2Гц, 2Н), 7,17 (д, У-8Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН).

Приклад 1.60: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- ізопропілфеніл)сечовини (Сполука 76) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-ізопропілфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 1,3мг (295) сполуки 76. (Зауваження: сполука 76 не випадає в осад. Тому СН2Сі2» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в 5мл ДМСО і очищають ВЕРХ). РХМСО т/я (95)-401 (МаНЗ"СІ, 31), 399 (МАНЗЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,63 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,59 (дд, У12:8Гц, 924 Гц, 1Н), 7,41 (д, У52Гц, 1Н), 7,37 (дд, У1-12Гц, Уг22Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,17 (дд, У1-:8 Гц, да22Гц, 2Н), 7,00 (д, У9У-12ГцЦ, 1), 3,68 (с, ЗН), 3,54 (с, ЗН).

Приклад 1.61: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|)-3-(2,4- дихлорфеніл)сечовини (Сполука 77) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 2,А4-дихлорфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 16 4мг (24905) сполуки 77. (Зауваження: сполука 77 не випадає в осад. Тому СН2Сі» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в 5мл ДМСО і очищають ВЕРХ). РХМО ті/а (95)-427 (Ма-НУЗ"СІ, 72), 425 (МАНЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,85 (с, 1Н), 8,26 (дд, У1-12 Гц, Уг4Гц, 1Н) 7,90 (с, 1Н), 7,59 (дд, У128Гц, 9У2-4 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У54Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,24 (дд, 9У1-12Гц, 9Уа24 ГЦ, 1), 7,05 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН).

Приклад 1.62: Одержання //- 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-З-нафтален-1- ілсечовини (Сполука 78) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 1-нафтилізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 21,1мг (6095) сполуки 78. РХМС т/а (95)-409 (МаАНУ"СІ, 38), 407 (МаАНЗЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дйв) 6: 9,02 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,10 (д, У-8ГцЦ, 1), 7,96 (д,

УвГц, 1), 7,91 (д, У-8Гц, 1), 7,61 (с, 1Н), 7,59 (т, У-4ГцЦ, 1), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (т, У-2ГцЦ, 1Н), 7,54 (дд,

У-4Гц, 9ща2 ГЦ, 1Н), 7,45 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,41 (д, У-4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-8Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН).

Приклад 1.63: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|)|-3-(4-хлор-2- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 79) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 2-хлор-2- трифторметилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53. і одержують 4,4мг (895) сполуки 79. (Зауваження: сполука 79 не випадає в осад. Тому СН2Сі» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в Зхмл ДМСО і очищають ВЕРХ): РХМО п/з (95)-461 (МаНУ"СІ, 60), 459 (МАНЗСІ, 100).

ІН ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 5: 8,99 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,16 (дд, У1-8Гц, 9Уа222Гц, 1Н), 8,01 (д, У-8Гц, 1), 7,66 (с, 1Н), 7,64 (д, У-4Гц, 1Н), 7,45 (д, У-4Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,12 (д, У-8Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН).

Приклад 1.64: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 80) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-трифторметилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 8мг (1595) сполуки 80. (Зауваження: сполука 80 не випадає в осад. Тому СН2Сі» видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в 5мл ДМСО і очищають ВЕРХ): РХМО ті/ (96)-427 (МаНЗ"СІ, 22), 425 (МАНСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,48 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,56 (д, У-8ГцЦ, 2Н), 7,50 (дд, У12:8Гц, 9ща:2Гц, 1Н), 7,40 (д, У-8ГцЦ, 1), 7,28 (д, У-4Гц, 1), 7,27 (с, 1Н), 6,96 (д, 9-12ГЦ, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,46 (с, ЗН).

Приклад 1.65: Одержання 1--4-бромфеніл)-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 81) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-бромфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 2,3мг (695) сполуки 81: РХМО т/2 (96)-437 (МНС, 100), 435 (МАНЗЗСІ, 82). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО- ав) 6: 8,97 (д, У-2Гц, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (дд, У1-12Гц, 9У228ГцЦ, 1Н), 7,44 (т, Ух4ГцЦ, 2Н), 7,35 (д, У-4Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8ГцЦ, 1), 3,74 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН).

Приклад 1.66: Одержання /1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-3-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 82) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 3,5- біс(трифторметил)фенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 21,5мМг (3295) сполуки 82: РХМС ті/ (95)-495 (М.-НУ"СІ, 41), 493 (МАНЗЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-адв) 6: 9,58 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,31 (с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,79 (дд, У128Гц, 92-24 Гцу, 1Н), 7,59 (д, У22Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН).

Приклад 1.67: Одержання проміжного 3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну

Для одержання 3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну використовують два способи відновлення, які наведені нижче:

Спосіб відновлення А: До 4-фтор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразолу (205мг, 0,817ммоль) в

ЕЮН (25мл) додають дигідрат хлориду олова (ІІ) (626,3мг, 2,45ммоль) і нагрівають до температури 507С протягом 12 годин. Дають реакційній суміші охолонути до кімнатної температури і додають 1095-ний МаОон (10О0мл). Додають ЕАс (50мл) і органічну фазу відділяють. Водний шар екстрагують Е(Ас (2хХ50мл), органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5О»м, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску.

Залишок розчиняють в ДМСО (5мл) і очищають препаративною ВЕРХ, одержуючи 85мг (4795) 3-(4-фтор-2- метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну у вигляді світло-коричневого масла. РХМО т/ (95):222 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 7,38 (д, Ун,є-:4,8Гц, 1), 6,86 (д, У-8,8Гц, 1Н), 6,79 (дд, у1-8,8Гц, 9У2-:2,8ГцЦ, 1Н), 6,64 (д, 9-2,6Гц, 1), 3,75 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,21 (с, 2Н). Е ЯМР (376МГц, СОСІ») 6: (175,50 (Чнє25,ЗГц, 16).

Спосіб відновлення В: До 4-фтор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразолу (109мг, 0,434ммоль) в

ЕЮН (1Омл) додають Ра-С (1095 мас, Оедизза) і барботують газоподібний Нео з балона. Реакційну суміш фільтрують через целіт і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 9Змг (9795). 3-(4-фтор-2- метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну у вигляді світло-коричневого масла. РХМО т/ (95):222 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 7,38 (д, Унє4,4Гц, 1), 6,86 (д, У-8,8Гц, 1Н), 6,78 (дд, У1-8,8Гц, 9У2-:2,8Гц, 1Н), 6,63 (д, 9-2,8Гц, 1), 3,74 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,53 (с, 2Н). Є ЯМР (376МГц, СОСІз) 6: -175,50 (д,

Унех5,ЗГц, 1).

Проміжний 4-фтор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол, який використовують в способах відновлення А і В, одержують таким чином: 5-(2-Метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразол (300,О0мг, 1,29 моль) розчиняють в АСМ (15мл) в поліпропіленовій пробірці для сцинтиляції. До одержаного розчину додають бБеїесшиог (913,9мг, 2,58ммоль), суміш дегазують аргоном і нагрівають протягом б годин до температури 80"С. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розчиняють в 5О0мл ЕОАс і ЗОмл Зн НС. Органічний шар відділяють і водний шар екстрагують ЕЮАс (2х50мл). Органічні шари об'єднують, сушать над Маг»5Ох, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають флеш-хроматографією (Віоїаде 5іО», градієнтне елюювання в гексані (0,0195 ТЕАУЕОАс) і одержують 108мг (3395) 4-фтор-5-(2- метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-1Н-піразолу у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-5252 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІв) 5: 8,39 (д, У-29,2Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,44 (д, Уни4,А4ГцЦ, 1), 7,12 (д, 9У-9,2Гц, 1Н) 3,98 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН). Є ЯМР (376МГц, СОСІз) 6: -175,50 (д, Унє5,ЗГцЦ, 1КЕ).

Приклад 1.68: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-(3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 27) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (49мг, 0,22ммоль) розчиняють в Змл СНесСіг, додають 4-хлорфенілізоціанат (40мг, 0,27ммоль) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі.

Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок розчиняють в ДМСО (5мл) і очищають ВЕРХ, одержуючи сполуку 27 у вигляді білої твердої речовини, 41мг, вихід 4995: РХМС т/з (95)5377 (М'-НУЗ"СІ, 31), 375 (МАНІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,77 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,66 (ддд, У1-9,0Гц, 9У2-2,6ГЦ, 1Н), 7,60 (д, 9У-9,2Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-2,8ГЦ, 1), 7,38 (д, Унеє-4,4ГЦ, 1), 7,27 (д, У8,8Гц, 2Н), 7,12 (д, у8,8ГЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) 6: -177,39 (д, Унє5,3Гц, 1Р).

Приклад 1.69: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|/|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 31) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (45мг, 0,20ммоль) розчиняють в Змл СНесСіг, обробляють 4-фторфенілізоціанатом (29мкл, 0,24ммоль) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потрібна сполука випадає з розчину в осад і її відфільтровують, промивають СНесіг і одержують сполуку 31 у вигляді білої твердої речовини, 56мг, вихід 7795: РХМС т/л (95)-359 (МН, 100). 7Н

ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,12 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,63 (ддд, У129,0ГцЦ, 9У2-2,6Гц, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,48 (д, у2,8ГЦ, 1Н), 7,38 (д, Уне-4,8ГцЦ, 1), 7,13 (д, У-8,8Гц, 1Н), 7,05 (дд, уУ1-9,0ГцЦ, 9У2-29,0Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "РЯМР (376МГЦ, ацетон-йв) 6: -123,08 (м, 1Р), -177,41 (д, Унк5,3Гц, 1).

Приклад 1.70: Одержання 1-(3,4-дифторфеніл)-3-(3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 32) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 3,4-дифторфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.69, і одержують 27мг (вихід 6390) сполуки 32: РХМС т/: (95)-377 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,28 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,74 (ддд, У12:13,5Гц, дг2:7,ЗГЦ, уУз22,5ГЦ, 1Н), 7,63 (ддд, 91-8,8Гц, 9Уа:2,8Гц, 1), 7,47 (д, У-2,8ГцЦ, 1), 7,38 (д, Унеє-:4,4Гц, 1), 7,16 (м, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-йв) 6: -138,89 (м, 1Р), -148,38 (м, 15), -177,40 (д,

Унех5,ЗГц, 1).

Приклад 1.71: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- фторфеніл)сечовини (Сполука 33) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-фторфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68, і одержують 15мг (вихід 5595) сполуки 33: РХМС т/: (95)-359 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,64 (дд, У1-9,0Гц, д222,6ГЦ, 1Н), 7,59 (д, 9-12,0ГЦ, 1), 7,48 (д, 9-22,8ГЦ, 1Н), 7,39 (д, Уне4,8ГцЦ, 1Н), 7,27 (дд, 9У12:14,8Гц, Уг:8,0Гц, 1), 7,15 (д, 9У-9,6Гц, 1), 7,12 (с, 1Н), 6,72 (дд, уУ159,6Гц, 9Уг-:7,2ГЦц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). ЗЕ ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) о: -114,00 (м, 1Р), -177,35 (д, Унє-3,9Гц, 1Б).

Приклад 1.72: Одержання 1-(2,4-дифторфеніл)-3-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 37) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 2,4-дифторфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68, і одержують 21мг (вихід 5895) сполуки 37: РХМС т/: (95)-377 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,50 (с, 1Н), 8,24 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,64 (дд, У1-9,0Гц,

Угт2,6ГЦ, 1), 7,51 (д, У2,4АГц, 1Н), 7,38 (д, днє4,8ГЦ, 1), 7,14 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 7,06 (ддд, 41-11,4Гц,

Уг28,6ГЦ, оуз-2,8ГЦ, 1), 6,99 (дд, 5У129,6ГцЦ, 9У2-29,6Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Е ЯМР (376МГЦ, ацетон- дв) 6: -119,93 (м, 1Р), -127,63 (м, 1Р) -177,41 (д, Унє-4,1ГцЦ, 15).

Приклад 1.73: Одержання 1-(З-хлорфеніл)-3-(3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 83) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-хлорфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68. Потрібне додаткове очищення флеш-хроматографією (5105, градієнтне елюювання в суміші гексан/Е(Ас), яке дає 10мг (вихід 2795) сполуки 83: РХМС ті/з (95)-377 (МНС, 25), 375 (МНС, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,28 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,64 (дд, У1-8,8Гц, уЩ22,8ГЦ, 1), 7,48 (д, 9У-2,8ГЦц, 1Н), 7,38 (д, Уне4,в ГЦ, 1), 7,34 (дд, 9У1-29,2Гц, 9Уг:0,8Гцу, 1), 7,26 (дд, 4У1-8,2,

Угт8,2ГЦ, 1), 7,13 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 7,00 (дд, у1-8,8Гц. 9У2-0,8ГЦ, 1), 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). ТЕ ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) о: -177,35 (д, Уне4,1 Гц, 1Б).

Приклад 1.74: Одержання 1--4-бромфеніл)-3-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 85) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-бромфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68, і одержують 27мг (вихід 6095) сполуки 85: РХМС т/: (95)-421 (МаНУ'Вг, 100), 419 (МАН"Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,24 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,63 (дд, 41-9,0ГЦ, 9Уан2,6ГЦ, 1), 7,51 (д, У-8,8Гц, 2Н), 7,48 (д, У-2,8ГЦ, 1Н), 7,42 (д, У-8,8ГцЦ, 2Н), 7,38 (д,

Уне-4,АГЦ, 1), 7,13 (д, 9У-9,2Гц, 1Н), 3.83 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Е ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) о: -177,39 (д,

Уне-5,ЗГц, 1).

Приклад 1.75: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- трифторметилфеніл)тіосечовини (Сполука 86) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4- трифторметилфенілтіоіїзоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.69. Потрібне додаткове очищення флеш-хроматографією (Віоїтаде 5іО», градієнтне елюювання в суміші гексан/ЕгОАс), яке дає Звмг (вихід 6895) сполуки 86: РХМС т/ (95)-425 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 5: 9,32 (д, 9У-20,0Гц, 2Н), 7,83 (д, 9-8,4Гц, 2Н), 7,67 (д, 9У-8,8Гц, 2Н), 7,61 (дд, У1-8,9Гц, 9У2-2,9Гц, 1Н), 7,45 (д, У-52,4Гц, 1Н), 7,38 (д, Унє4,8ГЦ, 1Н), 7,20 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН). ЗЕ ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) 6: -63,10 (с,

ЗЕ), -176,49 (д, дУнє41Гц, 1).

Приклад 1.76: Одержання 1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 84) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-хлор-3- трифторметилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68, і одержують 15мг (вихід 2995) сполуки 84: РХМС ті/з (95)-445 (М-НУ"СІ, 34), 443 (МАНЗСІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 5: 8,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,15 (д, У-2,4ГцЦ, 1), 7,74 (дд, уУ1-8,6Гц, 9Уа-2,2Гц, 1Н), 7,65 (дд, 9129,0Гц, 9а-:2,6ГЦ, 1), 7,53 (д, 9У-8,8ГцЦ, 1Н), 7,49 (д, 922,4ГцЦ, 1Н), 7,38 (д, днє4,4ГЦ, 1), 7,14 (д, 959,2 Гц, 1Н) 3,83 (с, ЗН), 3,65 (с,

ЗН). Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-дв) 6: -63,75 (с, ЗР), -177,40 (д, Уунє5,ЗГц, 1Р).

Приклад 1.77: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- метоксифеніл)сечовини (Сполука 87) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-метоксифенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68. Залишок додатково промивають СНегсСі» і одержують 18мг (вихід 2995) сполуки 87: РХМС ті/а (95)-371 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,06 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,63 (дд, У1-8,6 Гц, 92-28 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-2,8ГцЦ, 1Н), 7,42 (д, 9-8,4Гц, 2Н), 7,37 (д, Унє-4,4Гц, 1Н), 7,11 (д, У-9,2ГЦ, 1Н), 6,85 (д, 9У-9,2Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-дв) 6: - 177,41 (д, Унє41Гц, 1Р).

Приклад 1.78: Одержання 1-(3-ацетилфеніл)-3-(3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 88) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють З-ацетилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.68. Потрібне додаткове очищення флеш-хроматографією (5іОг, градієнтне елюювання в суміші гексан/ЕгОАс), яке дає Збмг (вихід 5395) сполуки 88: РХМС т/: (953-383 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,79 (дд, У129,0Гц, уУ22,2Гц, 1Н), 7,63 (д, У1-:15,5Гц, 9У2-8,3Гц, уУз-2,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9У-2,4ГЦ, 1Н), 7,41 (м, ЗН), 7,14 (д, 9-9,2Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН). ЗЕ ЯМР (376МГЦ, ацетон-айв) 5: -177,39 (д, Унє4,1 Гц, 1Р).

Приклад 1.79: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 89) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 4-трифторметилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.69, і одержують 24мг (вихід 4995) сполуки 89: РХМС т/2 (95)-409 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,56 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,8Гц, 2Н), 7,65 (дд, .У129,0 ГЦ, 9У2-2,6ГцЦ, 1), 7,60 (д, У-8,4Гц, 2Н), 7,50 (д, У9-2,А4ГЦ, 1Н), 7,38 (д, Ун-4,4ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) 6: -62,80 (с, ЗР), -177,39 (д, дне4,1Гц, 15).

Приклад 1.80: Одержання 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 90) 3-(4-Фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін обробляють 3-трифторметилфенілізоціанатом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.69, і одержують З7мг (вихід 4895) сполуки 90: РХМС т/: (953-409 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,50 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,8Гц, 1Н), 7,64 (д, У-2,4ГцЦ, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,38 (д, Унє-4,8ГцЦ, 1), 7,30 (д, У-8,0ГЦ, 1), 7,14 (д, уУ-8,8Гц, 1), 3,84 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН). "Є ЯМР (376МГЦ, ацетон-ав) о: -63,85 (с, ЗЕ), -177,42 (д, Унк-4,1 ГЦ, 1).

Приклад 1.81: Одержання проміжного 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну

До розчину 4-бром-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразолу (0,50г, 1,47ммоль) в етанолі (5,О0мл) додають ЗпсСі2.2НгО (1,3г, 5,88ммоль) і суміш нагрівають до температури 5573 протягом ночі.

Етанол упарюють, залишок розчиняють в етилацетаті (5Омл) і промивають 1096-ним Маон (10мл).

Органічний шар сушать над безводним Мод5О4 і упарюють, одержуючи світло-жовту тверду речовину.

Неочищений продукт очищають хроматографічно на силікагелі Віоїаде (гексан/ЕОАс, 3/1) і одержують 3-(4- бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)/-4-метоксифеніламін (0,38г, 85905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС ті/з (95)-311 МН (7Вг, 100), (ЗВГ, 96,5). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 6: 7,47 (с, 1Н), 6,78 (д, 928,08 Гу, 1), 6,72 (дд, 9У1-8,01ГцЦ, 9да-2,78Гцу, 1Н), 6,54 (д, У-2,78ГЦ, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 1,4 (д, уУ-6,57 Гц, ЗН), 1,23 (д, У-6,57 Гц, ЗН).

Проміжний 4-бром-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 1-Ізопропіл-1Н-піразол: До розчину піразолу (50,0г, 735,3ммоль) в розчині гідроксиду натрію (123,5г

Маон/гобмл води) додають ізопропілбромід (180,0г, 1470,1ммоль) і потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6-7 днів. Реакційну суміш охолоджують і екстрагують етилацетатом (Зх3ЗОбмл).

Органічні фази об'єднують і сушать над Мд5О». Леткі речовини видаляють у вакуумі і одержують світло- жовте масло, яке переганяють з використанням Кидеїгопг при температурі 140"С і тиску 10мм рт. ст.і одержують 1-ізопропіл-1 Н-піразол у вигляді безбарвного масла (43г, 5395). РХМС т/г (90)-111 МАН" (100).

ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 6: 7,72 (д, У22,3ГЦ, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 6,21 (т, 1Н), 4,5 (кв., 1Н), 1,41-1,37 (д уж111гГу).

В. 2-Ізопропіл-2Н-піразол-3-боронова кислота: п-Ви і (17,46г, 11О0мл, 273ММ в гексані) протягом ЗОхв. при температурі -78"С повільно додають до розчину 1-ізопропіл-1Н-піразолу в ТГФ (25,0г, 227ммоль).

Реакційну суміш перемішують при температурі -78"С протягом 2 годин. За допомогою канюлі протягом 45хв. повільно додають розчин охолодженого триізопропоксиборонату (170,0г, 909ммоль). Дають реакційній суміші нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. За допомогою НСІ (1М, 17Омл) доводять рН реакційної суміші до 6-7. Розчинник упарюють досуха і одержаний залишок розтирають в суміші 1:11 етилацетат:дихлорметан, суспензію відфільтровують і розчинник упарюють у вакуумі, одержуючи 2-ізопропіл-2Н-піразол-З-боронову кислоту у вигляді білої твердої речовини (20,0г, 5895). РХМС п/з (95)-154

Мн" (100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,14 (с, 2Н), 7,2 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 1,2 (д у-9,0Гу, вн). б. 1-Ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол: До суміші 2-метокси-5-нітрофенілового ефіру трифторметансульфонової кислоти (4,1г, 13,6ммол; одержання див. приклад 1.1, стадію В), 2-ізопропіл-2Н- піразол-З3-боронової кислоти (5,2г, 34,1ммоль) і безводного С52СОз (17,7г, 544ммоль) в ДМФА в атмосфері аргону додають РЯ(РРПз)« (0,79г, О,бЗммоль) і суміш нагрівають до температури 80"С протягом 16 годин.

Реакційну суміш охолоджують, фільтрують через целіт і упарюють досуха. Залишок розчиняють в етилацетаті і розчин промивають водою. Органічний шар сушать над Ма250»и, упарюють і одержують неочищений продукт у вигляді коричневої твердої речовини. Неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі Віоїаде (гексан/ЕгОАс, 3/1) і одержують безбарвну тверду речовину 1- ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол (1,88г, 5295). РХМС т/2 (95)5261 МН" (100). "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІз) о: 8,36 (дд, У1-59,09Гц, 9ае22,5Гц, 1Н), 8,18 (д, У-8,18Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,08Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,16 (дд, У1-13,14Гцу, 9даг-:6,57 ГЦ, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 1,45 (д, У-6,82Гц, 6Н).

О. 4-Бром-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол: До перемішуваного охолоджуваного льодом розчину 1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразолу (1,0г, З,8Зммоль) в ДМФА (1О0мл) повільно протягом 1Охв. додають МВ5 (0,75г, 4,22ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш при енергійному перемішуванні виливають в суміш льоду з водою, при цьому утворюється біла тверда речовина, яку відфільтровують і промивають холодною водою до повного видалення ДМФА. Тверду речовину сушать у вакуумі і одержують безбарвну тверду речовину 4-бром-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол (1,25г, 9695). РХМС пт/ (95)-340

Мне (В, 100), 342 (ВІ, 96,5). ІН ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,4 (дд, 9129,09Гц, 9да:2,78Гц, 1Н), 8,19 (д, уУ-2,78), 7,6 (с, 1Н), 7,14 (д, У-9,35ГцЦ, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 1,49 (д, 9-6,52ГцЦ, ЗН), 1,36 (д, 9У-6,52ГцЦ, зн).

Приклад 1.82: Одержання проміжного 3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну

До розчину 4-хлор-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразолу (0,18г, 0,біммоль) в етанолі (5,Омл) додають ЗпсСі».2НгО (0,56г, 2,44ммоль) і суміш нагрівають до температури 557С протягом ночі.

Етанол упарюють, залишок розчиняють в етилацетаті (5Омл) і промивають 1096-ним Маон (10мл).

Органічний шар сушать над безводним Мо95О4 і упарюють, одержуючи світло-жовту тверду речовину.

Неочищений продукт очищають хроматографічно на силікагелі Віоїаде (гексан/ЕІОАс, 3/1) і одержують 3-(4- хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,116бг, 7595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС ті/г (96)-267 МаНУ (З5СІ, 100), 269 (37СІ, 28,5). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 6: 7,47 (с, 1Н), 6,78 (д, --8,08Гц, 1), 6,72 (дд, 91-8,01ГцЦ, 922,78 Гц, 1Н), 6,54 (д, 9У-2,78ГЦ, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 1,4 (д, уУ-6,57 Гц, ЗН), 1,23 (д, У-6,57 Гц, ЗН).

Проміжний 4-хлор-1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразол одержують таким чином:

До перемішуваного охолоджуваного льодом розчину 1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н- піразолу з прикладу 1.81, стадія С (1,0г, 3,83ммоль) в ДМФА (1Омл) протягом 10хв. додають МОЗ (0,56г, 4,22ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують при 557С протягом 6 годин. Реакційну суміш охолоджують і при енергійному перемішуванні виливають в суміш води з льодом, при цьому утворюється біла тверда речовина, яку відфільтровують і промивають холодною водою до повного видалення ДМФА. Тверду речовину сушать у вакуумі і одержують 4-хлор-1-ізопропіл-5-(2-метокси-

Б-нітрофеніл)-1Н-піразол (1,1г, 9795). РХМС т/з (95)-5296 МН (З5СІ, 100), 298 (37СІ, 28,5). "Н ЯМР (400МГЦц,

СОС з) 6: 8,4 (дд, 9У1-9,09ГцЦ, 9Уа2-2,78 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9У-2,8Гц), 7,6 (с, 1Н), 7,14 (д, У-9,18Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 1,49 (д, У-6,62Гц, ЗН), 1,36 (д, У-6,62Гц, ЗН).

Приклад 1.83: Одержання проміжного 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну

До розчину 1-ізопропіл-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1Н-піразолу з прикладу 1.81, стадія С (0,57тг, 2,18ммоль) в етанолі (5,0мл) додають ЗпсСі2.2НгО (1,97г, 8,74ммоль) і суміш нагрівають до температури 557"С протягом ночі. Етанол упарюють, залишок розчиняють в етилацетаті (5Омл) і промивають 1095-ним

Маон (1бмл). Органічний шар сушать над безводним Мд5О» і упарюють, одержуючи світло-жовту тверду речовину. Неочищений продукт очищають хроматографічно на силікагелі Віоїаде (гексан/ЕЄтОАс, 3/1) і одержують 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,465г, 9495) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС ті/ (95)-232 МН" (100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 7,47 (с, 1Н), 6,78 (д, У-8,08ГцЦ, 1Н), 6,72 (дд, 41-8,01Гц, 9Уан2,78ГЦ, 1Н), 6,54 (д, У-2,78Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 1,4 (д, 926,57 Гц, ЗН), 1,23 (д, 9-6,57 Гц, ЗН).

Приклад 1.84: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-ІЗ3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 43)

До розчину 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0 1г, 0,43Зммоль) в СНоСі» додають 4-

хлорфенілізоціанат (0,0733г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 43 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,050г, 3095). РХМО т/з (95)-386 МН (З7СІ, 26), 395 Манн» (СІ, 94). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 6: 8,84 (ушир.с, 1Н), 8,77 (ушир.с, 1Н), 7,48 (д, 9У-1,91Гц, 1), 7,46 (д, уУ-1,84ГЦ, 1), 7,44 (д, 9-3,65ГЦ, 1), 7,33 (т, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 7,29 (д, 9-7 ,68Гц, 2Н), 7,07 (д, 9У-8,9Гц, 2Н), 6,13 (д, У9-1,83ГЦ, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 1,3 (д, У-6,76Гц, 6Н).

Приклад 1.85: Одержання 1-(4-фторфеніл)-3-ІЗ-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 44)

До розчину 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі2 додають 4- фторфенілізоціанат (0,0652г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 44 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,050г, 3095). РХМС т/ (95)-369 МН" (100). "Н ЯМР (400МГЦц,

ДМСО-йв) 6: 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 4Н), 7,28-7,27 (д, 9-2,7Гц, 1Н), 7,057(м, ЗН), 6,07 (д, У9-1,76ГцЦ, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 1,24 (д, У-6,56Гц, 6Н).

Приклад 1.86: Одержання 1-(3,4-дифторфеніл)-3-І3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-З3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 46)

До розчину 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі» додають

З3,4-дифторфенілізоціанат (0,067г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 46 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,078г, 4295). РХМС т/ (95)-387 МН" (100). "Н ЯМР (400МГЦц, ацетон-дв) о: 8,45 (ушир.с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,65-7,59 (м, ЗН), 7,485 (д, 9У-2,56Гц, 1Н), 7,228-7,009 (м,

АН), 6,245 (д, 9-1,73ГЦ, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 1,418 (д, У-6,61 Гц, 6Н).

Приклад 1.87: Одержання 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-І3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 47)

До розчину 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі2 додають 3- хлор-4-фторфенілізоціанат (0,075г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 47 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,090г, 5295). РХМС ті/я (95)-:405 Ман (З7СІ, 23), 403 МН (35СІ, 60). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,3 (ушир.с, 1Н), 8,1 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,796 (дд, У1-: 6,75Гц, 9да-2,58ГцЦ, 1Н), 7,536 (д, 9У-2,67Гц, 2Н), 7,514 (д, У-2,67Гц, 2Н), 7,43 (д, 9У-1,57 Гц, 1Н), 7,368 (д, У-2,65ГЦ, 1Н), 7,299 (д, у-1,23ГЦ, 1), 7,136 (т, 1Н), 6,079 (д, 9-1 ,69ГцЦ, 1Н), 4,224 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 1,308 (д, 9-6,61Гц, 6Н).

Приклад 1.88: Одержання 1-(2-хлор-4-трифторметилфеніл)-3-(3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-З3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 48)

До розчину 3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0, 1г, 0,43Зммоль) в СНоСі» додають 2- хлор-4--рифторметилфенілізоціанат (0,106бг, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 48 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,109г, 5695). РХМС т/з (96):455 МН (З7СІ, 35), 453 МН (СІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ає) б: 8,78 (ушир.с, 1Н), 8,48 (д, 958,97 Гц, 1Н), 7,99 (ушир.с, 1Н), 7,615 (с, 1Н), 7,52-7,46 (м, 1Н), 7,375 (д, 9-1,41Гц, 1Н), 7,337 (д, У-2,64Гц, 1Н), 6,973 (д, у-8,92ГЦ, 1Н), 6,027 (д, У9-1,63ГцЦ, 1Н), 4,151 (м, 1Н), 3,676 (с, ЗН), 1,244 (д, У-6,61Гц, 6Н).

Приклад 1.89: Одержання 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 49)

До розчину 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,08г, 0,258ммоль) в СНесСі» додають 4-хлорфенілізоціанат (0,041г, 0,26З3ммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 49 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,052г, 4295). РХМС т/з (96)-:463 МН" (7ЗВг, З5СІ, 41), 465 МЕН" (8'ВІЗ5СІ, 88), 467 НУ (89ВІЗ7СІ, 21). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,685 (д, У-2,66Гц, 1Н), 7,577 (д, У9-1,92Гц, 2Н), 7,74 (д, У-2,65, 1Н), 7,292 (д, 9-1,9Гц, 2Н), 7,280 (д, 9У-1,6Гц, 1Н), 7,135 (д, У-9,01 ГЦ, 1Н), 4,256 (м, 1Н), 3,811 (с, ЗН), 1,447 (д, У-6,61Гц, ЗН), 1,288 (д, У-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.80: Одержання 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 50)

До розчину 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,08г, 0,258ммоль) в СНоСі» додають 4-фторфенілізоціанат (0,036г, 0,26З3ммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,037г, 3295). РХМС т/я (95)-:449 МН" (ВГ, 58), 447 М.Н" (ВІ, 63). "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІз) 5: 7,5 (с, 1Н), 7,346 (д, 1,95Гц, 2Н), 7,326 (ушир.с, 1Н), 7,151 (д, У-4,77 ГЦ, 1Н), 7,124 (т, 1Н), 6,995 (д, 9У-1,87Гц, 2Н), 6,869 (д, 9У-5,42Гц, 1Н), 6,847 (д, У-4,71Гц, 1Н), 4,045 (м, 1Н), 3,651 (с,

ЗН), 1,333 (д, 9У-6,61Гц, ЗН), 1,160 (д, У-6,61 Гц, ЗН).

Приклад 1.91: Одержання 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 51)

До розчину 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,08г, 0,258ммоль) в СНоСі» додають 3,4-дифторфенілізоціанат (0,041г, 0,263ммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 51 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,096г, 8095). РХМС т/з (953-467 М.Н (8Вг, 88), 465 Ман» (Ву, 95). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-айв) 6: 8,816 (ушир.с, 1Н), 8,681 (ушир.с, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 7,412 (д, 9-2,51Гц, 2Н), 7,389 (д, 9У-2,51Гц, 2Н), 7,199 (т, 1Н), 7,167 (с, 1Н), 6,983 (т, 1Н), 3,989 (м, 1Н), 3,596 (с, ЗН), 1,225 (д, уУ-6,61Гц, ЗН), 1,078 (д, У-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.92: Одержання / 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(З-хлор-4- фторфеніл)сечовини (Сполука 52)

До розчину 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,08г, 0,258ммоль) в СНесСі» додають З3-хлор-4-фторфенілізоціанат (0,045г, 0,26З3ммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 52 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,067г, 5490). РХМС т/7 (90)-485 МН (8'ВІЗ"СІ, 30), 483 М.Н (ВІСІ, 100), 481. МН (79ВІЗ5СІ, 72). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 7,7 (с, 1Н), 7,4 (д, уУ-1,6ГЦ, 1Н), 7,3 (д, 9-1,8ГцЦ, 1), 7,25 (с, 1Н), 7,1-6,8 (м, ЗН), 4,2 (м, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 1,5 (д, У-6,61Гц, ЗН), 1,3 (д, 5-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.93: Одержання / 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2-хлор-4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 53)

До розчину 3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,08г, 0,258ммоль) в СНоСі» додають 3-хлор-4-трифторметилфенілізоціанат (0,059г, 0,26З3ммоль) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (17), сушать у вакуумі і одержують сполуку 53 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,1г, 7395). РХМС т/2 (965)-535 Ман" (8ВІЗ7СІ, 39), 533 Ман" (8ВІЗ5СІ, 100), 531 Мане (ВІСІ, 63). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,582 (ушир.с, 1Н), 8,456 (ушир.с, 1Н), 7,864 (с, 1Н), 7,654 (д, 9У-8,28ГЦ, 1Н), 7,557 (д, У-2,76ГцЦ, 1Н), 7,536 (д, у-2,76ГцЦ, 1Н), 7,369 (д, 9У-9,13Гц, 1Н), 4,133 (м, 1Н), 3,752 (с, ЗН), 1,375 (д, 9У-6,61Гц, ЗН), 1,217 (д, 9У-6,61ГЦ, зн).

Приклад 1.94: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 45)

До розчину 3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43Зммоль) в СНесСіг2 додають 4-хлорфенілізоціанат (0,073г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,097г, 5495). РХМО т/я (95)-:421 Ман (З7СІ, 53), 419 Ман (З35СІ, 77). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 7,689 (ушир.с, 2Н), 7,617 (с, 1Н), 7,460 (д, У-2,62Гц, 1Н), 7,438 (д, У-22,52ГЦ, 1Н), 7,22-7,28 (м, ЗН), 6,947 (д, У-8,93Гц, 1Н) 4,245 (м, 1Н), 3,808 (с, ЗН), 1,575 (д, 9У-6,35Гц, ЗН), 1,381 (д, у-6,35Гц, ЗН).

Приклад 1.95: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 54)

До розчину 3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі» додають 4-фторфенілізоціанат (0,065г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 54 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,055г, 323). РХМС т/я (95)-405 М.Н (37СІ, 20), 404 Мане (З5СІ, 50). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,62 (ушир.с, 1Н), 8,101 (с, 1Н), 8,081 (д, У-2,3Гц, 2Н). 7,967 (т, 1Н), 7,885 (д, 9-2,21Гц, 2Н), 7,558 (д, У-8,91ГцЦ, 1Н), 7,473 (т, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,238 (с, ЗН), 1,873 (д, 9У-6,61Гц, ЗН), 1,713 (д, У-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.96: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 55)

До розчину 3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі» додають 3,4-дифторфенілізоціанат (0,075г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,062г, 3595). РХМС т/з (95)-5423 Манн» (37СІ, 23), 421 Мане (З5СІ, 67). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) об: 8,199 (д, У-22,44ГЦ, 1Н), 8,181 (д, 9-2,42ГЦ, 1Н), 8,166 (д, 9-2,37 Гц, 1Н), 8,147 (д, У-2,08ГЦ, 1Н), 8,106 (д, 9У-2,65ГЦ, 1Н), 8,085 (д, У-2,68ГцЦ, 1Н), 7,967 (с, 1Н), 7,880 (д, 9-2,61Гц, 1), 7,627 (т, 1Н), 7,594 (д, 9У-3,86Гц, 1Н) 7,563 (д, У-8,96Гц, 1Н), 4,669 (м, 1Н), 4,242 (с, ЗН), 1,874 (д, У-6,61Гц,

ЗН), 1,713 (д, У-6,61 Гц, ЗН).

Приклад 1.97: Одержання 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-|ІЗ3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифенілі|сечовини (Сполука 56)

До розчину 3-(4-хлор-2-ізопротл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43Зммоль) в СНеСі» додають З3-хлор-4-фторфенілізоціанат (0,082г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 56 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,052г, 2895). РХМС т/з (95)-439 МН (37СІ, 29), 437 МН (СІ, 46). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,764 (ушир.с, 1Н), 8,673 (ушир.с, 1Н), 8,31-8,28 (м, 1Н), 8,110 (д, 9У-2,72ГцЦ, 1Н), 8,088 (д, 9-2,71ГЦ, 1Н), 7,974 (с, 1Н), 7,878 (д, У-2,68ГцЦ, 1Н), 7,828-7,788 (м, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,635-7,563 (м, 1Н), 4,668 (м, 1Н), 4,246 (с, ЗН), 1,874 (д, 9У-6,61Гц, ЗН), 1,713 (д,

У-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.98: Одержання //- 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2-хлор-4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 57)

До розчину 3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,1г, 0,43З3ммоль) в СНеСі» додають 2-хлор-4-трифторметилфенілізоціанат (0,107г, 0,47бммоль) і перемішують протягом ночі. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю метиленхлорид/гексан (1:1), сушать у вакуумі і одержують сполуку 57 у вигляді безбарвної твердої речовини (0,085г, 4095). РХМС т/з (95)-5489 МН (З7СІ, 25), 488 МН (35СІ8'СІ, 25), 487. МН (35СІ, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йдв) 6: 8,88 (ушир.с, 1Н), 8,544 (ушир.с, 1Н), 8,063 (с, 1Н), 7,669 (д, 9У-1,54Гц, 1Н), 7,606 (д, У-2,69ГцЦ, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,549 (д, 9У-1,51Гц, 1Н), 7,385 (д, 9У-2,68Гц, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,080 (д, У-8,98ГцЦ, 1Н), 4,145 (м, 1Н), 3,742 (с, ЗН), 1,345 (д, уУ-6,61ГцЦ, ЗН), 1,188 (д, У-6,61Гц, ЗН).

Приклад 1.99: Одержання проміжного /3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4- метоксифеніламіну

До перемішуваного розчину 4-бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразолу (0,08г, О0,20ммоль) в ЕЮН (0,7мл) додають зЗпсСі».2НгО (0,18г, 0О,8О0ммоль, 4екв.), суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 годин і потім ЕН видаляють у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняють в ЕІАс і додають 1н Маон доти, поки рН не досягне 6. Суміш перемішують протягом ночі і фільтрують через целіт. Водну фазу екстрагують Е(Ас (Зх5Омл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним Мо95О4, фільтрують і упарюють, одержуючи 3-(4-бром-2-метил-5- трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,06г, 0,17ммоль, вихід 9990 за дві стадії) у вигляді білої твердої речовини: РХМС т/з (953-350 (МаАН"Вг, 95), 352 (МаАНУ!'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5:

6,78 (дд, У-14,0, 6,0Гц, 1Н), 6,76 (дд, У-8,0, 4,0Гц, 1Н), 6,54 (д, У-4,0Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН) 3,36 (ушир.с, 2Н).

Проміжний 4-бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол одержують таким чином:

А. 2-Метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-боронова кислота: 1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразол (1,00г, 6,6бммоль) розчиняють в ТГФф (25мл) в осушеній в сушильній шафі круглодонній колбі і охолоджують до -78"С на бані ацетон/сухий лід. По краплях до перемішуваного розчину додають 2,5М розчин н- бутиллітію в гексані (3,19бмл, 7,99ммоль) і потім по краплях додають триізопропілборат (5,01г, 26,64ммоль). Суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом З годин. Доводять рн суміші до 6 1н розчином НОСІ і потім ТГФ видаляють у вакуумі. Водний шар екстрагують ЕІЮАс (3Хх100мл).

Органічні фази об'єднують, промивають насиченим розчином солі, сушать над безводним М4абох, фільтрують і упарюють, одержуючи 2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З-боронову кислоту (1,12г, 5,80ммоль, вихід 8795) у вигляді білої твердої речовини: РХМС т/з (95)-195 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ,

ДМСО-йв) 6: 8,37-8,40 (м, 2Н), 7,57 (дд, У-54,0Гц, 1Н), 4,06 (с, ЗН).

В. 5-(2-Метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол: 2-Метокси-5-нітрофеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти (0,10г, 0,34ммоль), 2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-боронову кислоту (0,10г, 0,52ммоль, 1,5екв.) і МагСОз (0,04г, 0,41ммоль, 1 ,2екв.) розчиняють в суміші ОМЕ (бмл) і НгО (0,бмл) в круглодонній колбі, що продувається аргоном. Одержану суміш дегазують аргоном протягом 5хв. і потім додають РА(РРПз)4 (0,04г, 0,0Зммоль, 0,01екв.). Дегазують аргоном ще протягом 5хв. і перемішують протягом ночі при температурі 70"С. Після того, як реакція закінчиться, ОМЕ видаляють у вакуумі і неочищену реакційну суміш очищають колонковою хроматографією на 5іОг (елюент: ЕЮАс/гексан-від 595 до 3095). Кінцеве очищення проводять ВЕРХ із оберненою фазою С-18 і одержують 5-(2-метокси-5- нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразол (0,05г, 0,17ммоль, 4995): РХМС т/л (96):302 (МН, 100). "Н

ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 8,38 (дд, 9У-10,0, 2,0Гц, 1Н), 8,19 (д, 9У-54,0Гц, 1Н), 7,12 (д, У-8,0Гц, 1), 6,57 (с, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН).

С. 4-Бром-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол: При 0"С до перемішуваного розчину 5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразолу (0,05г, 0,17ммоль) в ДМФА (2/Змл) по краплях додають МВ5 (0,03г, 0,18ммоль, 1,1екв.) в ДМФА (1/Змл). Перемішують реакційну суміш 4 години при 0"С, але ТШХ показує відсутність продуктів реакції. Додають додаткову еквівалентну кількість

МВ і перемішують протягом ночі при температурі 70"С. На наступний день додають другу і третю еквівалентну кількість МВ5 і домагаються завершення реакції. ДМФА видаляють у вакуумі, неочищений продукт розбавляють ЕОАс (50мл) і промивають насиченим розчином солі (3х1і0мл). Фазу ЕОАс сушать над безводним М95О»х, фільтрують і упарюють, одержуючи частково очищений продукт 4-бром-5-(2- метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол (0,08г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: РХМС т/я (95)-380 (Ма-Н"Вг, 80), 382 (Ма-НУ!ВІг, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,44 (дд, 9У-8,0, 4,ОГЦ, 1), 8,22 (д, 1Н), 7,15 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН).

Приклад 1.100: Одержання проміжного /3-(4-хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З-іл)-4- метоксифеніламіну

До перемішуваного розчину 4-хлор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1 Н-піразолу (0,11г, О,3Зммоль) в ЕЮН (1,О0мл) додають Зпсі2.2НгО (0,30г, 1,31ммоль, 4екв.) і суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 2 годин і потім ЕЮН видаляють у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняють в ЕІЮАс і додають Ін Маон доти, поки рН не досягне 6. Суміш перемішують протягом ночі і фільтрують через целіт. Водну фазу екстрагують Е(Ас (Зх5Омл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним М950О:, фільтрують і упарюють, одержуючи 3-(4-хлор-2-метил-5- трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,067г, 0,22ммоль, вихід 669о за дві стадії) у вигляді білої твердої речовини: РХМС т/л (95)-306 (МаАНЗЗСІ, 100), 308 (МаАНУ"СІ, 33). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 56: 6,86 (дд, У-14,0,6,0ГцЦ, 1Н), 6,84 (дд, 8,0, 4,0Гц, 1Н), 6,63 (д, У-54,0Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН).

Проміжний 4-хлор-5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол одержують таким чином:

МОЗ (0,05г, 0,37ммоль, 1,1екв.) розчиняють в ДМФА (2/3мл) і при 0"С по краплях додають до перемішуваного розчину 5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразолу, див. приклад 1.99 (01г, 0,3Зммоль) в ДМФА (1 1/Змл). Перемішують реакційну суміш при 0"С, але ТШХ показала відсутність продуктів реакції. Додають додаткову еквівалентну кількість МО5 і перемішують протягом ночі при температурі 80"С, після чого реакція завершується. ДМФА видаляють у вакуумі, неочищений продукт розбавляють ЕТОАс (50мл) і промивають насиченим розчином солі (3хі0мл). Фазу ЕАс сушать над безводним Мд5О5, фільтрують і упарюють, одержуючи частково очищений продукт 4-хлор-5-(2-метокси-5- нітрофеніл)-1-метил-З-трифторметил-1Н-піразол (0,13г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: РХМС т/2 (95)-2336 (М'аАНЗ5СІ, 100), 382 (МАНІ, 33). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 6: 8,37 (дд, У-8,0, 4,0ГцЦ, 1Н), 8,16 (д, у-4,ОГЦ, 1Н), 7,09 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.101: Одержання проміжного //4-метокси-3-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3- іл)/феніламіну

ЗпС».2 него (0,15г, 0,6бммоль, 4екв.) додають до перемішуваного розчину 5-(2-метокси-5-нітрофеніл)-1- метил-З-трифторметил-1Н-піразолу, див. приклад 1.99 (0,05г, 0, бммоль)») в ЕН (2,0мл). Суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин і ЕОН видаляють у вакуумі.

Одержану тверду речовину розчиняють в ЕІАс і додають їн Маон доти, поки рН не досягне 6. Суміш перемішують протягом ночі і фільтрують через целіт. Водну фазу екстрагують Е(Ас (Зх5Омл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним Мд5Оа, фільтрують і упарюють, одержуючи 4-метокси-3-(2-метил-

Б-трифторметил-2Н-піразол-3-ілуфеніламін (0,04г, 0,15ммоль, вихід 9795): РХМС т/я (95):272 (МН, 100). 7Н

ЯМР (400МГЦц, СОС») 6: 6,82 (дд, У-16,0, 4,0Гц, 1Н), 6,79 (дд, У-10,0, 2,0ГцЦ, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

Приклад 1.102: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3- (4-хлорфеніл)сечовини (Сполука 38)

Синтез сечовини для сполуки 38 (Загальна методика для прикладів 1.103 1.106): До перемішуваного розчину аніліну 3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (0,03г,

О,Овммоль) в СНеосСі» (1мл) при кімнатній температурі додають 4-хлорфенілізоціанат (0,01г, 0,О08ммоль, 1,йекв.). Білу тверду речовину відфільтровують і промивають холодним СНеоСі», одержуючи сполуку 38 (0,02г, 0,04ммоль, вихід 5095) у вигляді білої твердої речовини: РХМС т/2 (95)-503 (МаН"Вг, 67), 505 (мМаНе!Вг, 100). "ІН ЯМР (400МГЦц, Меон-йя) 5: 7,59 (дд, 9У-6,0, 2,0Гц, 1Н), 7,42 (д, 9У-8,0Гц, 2Н), 7,38 (д, у-4,ОГЦ, 1Н), 7,27 (д, У-8,0Гц, 2Н), 7,16 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН).

Приклад 1.103: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3- (4-фторфеніл)сечовини (Сполука 39) 3-(4-Бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (0,03г, О,Од8ммоль) обробляють 4-фторфенілізоціанатом (0,01г, 8,99мкл, 0, 08ммоль, 1,1екв.) в СНоСі» (2,0мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.102, і одержують сполуку 39 (0,03г, 0,05ммоль, вихід 6495) у вигляді білої твердої речовини: РХМС ті/з (955487 (Ма-Н"Вг, 100), 489 (М.--НУ!Вг, 93). "Н ЯМР (400МГЦц, МеОНн-й») 5: 7,58 (дд, У-10,0, 2,0ГЦ, 1Н), 7,42 (дд, У-4,0Гц, 2Н), 7,39 (дд, У-10,0, 2,0Гц, 1), 7,16 (д, У-12,0Гц, 1Н), 7,03 (дд, у-12,0, 8,0Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН).

Приклад 1.104: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 40) 3-(4-Хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніламін (0,03г, 0,11ммоль) обробляють 4-фторфенілізоціанатом (0,02г, 14,бмкл, 0,1Зммоль, 1,2екв.-) в СНоСі» (4,0мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.102. Продукт потім очищають ВЕРХ із оберненою фазою С-18 і одержують сполуку (0,03г, 0,07ммоль, вихід 6395) у вигляді білої твердої речовини: РХМС. т/з (95)-443 (МНС, 100), 445 (МАНІ, 36). "Н ЯМР (400МГЦц, Меон-й»я) 5: 7,58 (дд, У-10,0, 2,0ГЦц, 1), 7,42 (дд, У-4,0Гц, 2Н), 7,40 (дд,

У-8,0, 4,0ГЦ, 1Н), 7,16 (д, У-8,0ГЦ, 1Н), 7,03 (дд, 9У-10,0, 6,0Гцу, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

Приклад 1.105: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 41) 3-(4-Хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніламін (0,03г, 0,11ммоль) обробляють 4-хлорфенілізоціанатом (0,02г, 0,1Зммоль, 1,2екв.) в СНоСі» (4,0мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.102. Продукт потім очищають ВЕРХ із оберненою фазою С-18 і одержують сполуку 41 (0,03г,

О,Обммоль, вихід 5695) у вигляді білої твердої речовини: РХМС пт/й (95)-459 (МАНЗ5СІ, 100), 461 (МаАНЗСІВ"СІ, 84), 463 (МААНУ"СІ, 10). "НЯМР (400МГц, МеОн-й») 5: 7,59 (дд, уУ-8,0, 4,0Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9У-8,0, 8,О0Гц, 2Н), 7,40 (дд, 928,0, 1Н), 7,27 (д, У28,0Гц, 2Н), 7,17 (д, 9-12,0ГцЦ, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН).

Приклад 1.106: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-І(4-метокси-3-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 42) 4-Метокси-3-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-іл)феніламін (0,02г, 0,08ммоль) обробляють 4- хлорфенілізоціанатом (0,01г, 10,45мкл, 0,09З3ммоль, 1,2екв.) в СНоСі» (3,0мл) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.102. Продукт потім очищають ВЕРХ із оберненою фазою С-18 і одержують сполуку 42 (0,03г, 0,07ммоль, вихід 8895) у вигляді білої твердої речовини: РХМС ті/з (95)-425 (М.-НУСІ, 100), 427 (МНС, 34). "Н ЯМР (400МГц, Меон-й») 5: 7,50 (дд, 9У-10,0, 2,0Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9У-8,0Гц, ЗН), 7,27 (дд, 9-6,0, 2,0Гц, 2Н), 7,12 (д, У-8,0ГЦ, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН).

Приклад 1.107: Одержання проміжної сполуки 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-оксо-4Н-хромен-б-іл)сечовини.

Стадія 1: Одержання 6б-амінохромен-4-ону

До розчину б-нітрохромону (2,0г, 10,5ммоль) в суміші метанол/етилацетат (100мл/20 мл), продутого аргоном, додають 59о-ний Ра/С (Оеєедизвза-меї, 0,5г) як каталізатор. Через завись при перемішуванні протягом 2 годин барботують водень. РХМС і ТШХ показують відсутність вихідних речовин. Відпрацьований паладієвий каталізатор відфільтровують через целіт і тверду речовину промивають метанолом. Фільтрат і промивальний розчин об'єднують і упарюють, одержуючи 6б-амінохромен-4-он у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,58г, 9495). РХМС т/л (95)-162 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз») 6: 7,79-7,81 (д, 95,96Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-2,86Гц, 1Н), 7,29-7,31 (д, У-8,88Гц, 1Н), 7,01-7,04 (дд, У-8,80, 2,8Гц, 1Н), 6,26-6,28 (д, -5,96ГцЦ, 1Н), 5,299 (с, 2Н).

Стадія 2: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-оксо-4Н-хромен-б-іл)сечовини

До перемішуваної суспензії б-амінохромону (3,0г, 18,бммоль) в толуолі (200мл) при температурі 80"С додають 4-хлорфенілізоціанат (3,2г, 20,5ммоль) і суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджують, осад відфільтровують і промивають метанолом. Залишок сушать у вакуумі і одержують жовтий порошок (5,8г, 9995) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-оксо-4Н-хромен-б-іл)усечовини. РХМО т/2 (95)-315 (МНС, 100), 317 (МаАНУ"СІ, 32,2). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6: 9,098 (ушир.с, 1Н), 8,94 (ушир.с, 1Н), 8,28-8,30 (д, 9У-5,99Гц, 1Н), 8,20-8,21 (д, У-2,69ГцЦ, 1Н), 7,81-7,84 (дд, У-9,0, 2,75Гц, 1Н), 7,62- 7,64 (д, 9-9,07Гуц, 1), 7,52-7,55 (дд, 9У-6,84, 2,16Гц, 2Н), 7,35-7,37 (дд, 9У-6,85, 2,11Гц, 2Н), 6,33-6,34 (д, 9-5,98Гц, 1Н).

Приклад 1.108: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)уфеніл|сечовини (Сполука 119)

До охолодженого і перемішуваного розчину метилгідразину (1 46г, 31,бммоль) в піридині протягом 10хв. додають завись 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-оксо-4Н-хромен-б-іл)сечовини (2,5г, 7,9ммоль) в піридині. При тій же температурі перемішують реакційну суміш ще протягом 2 годин і потім повільно нагрівають до кімнатної температури. Через 6 годин реакційна суміш стає прозорою. Реакційну суміш перемішують при вказаній температурі протягом 18 годин і піридин упарюють. Темний залишок розчиняють в ДМСО і очищають препаративною ВЕРХ системи Магіап. (Розділяють регіоізомери. Фракції, що містять сполуку 119, сушать у вакуумі і одержують безбарвний порошок (1,78г, 47905). 1-(4-хлорфеніл)-3-І4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-

З-іл)феніл|сечовини. РХМС. т/з (95)-343 (МН, З5СІ, 100), 345 (МН, 97СІ, 32,5). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5: 9,59 (ушир.с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,46 (дд, У-6,8, 2,07ГЦ, 2Н), 7,А1 (д, 9У-1,83Гц, 1Н), 7,28-7,30 (дд, 97,13, 2,09Гц, 2Н), 7,26 (д, У-2,72Гцу, 1Н), 6,88-6,90 (д, 9У-9,36Гцу, 1), 6,21 (д, 9У-1,84ГЦ, 1Н), 3,67 (с, ЗН).

Приклад 1.109: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-гідрокси-3-(1-метил-1Н-піразол-З-іл)уфеніл|сечовини

(Сполука 154)

До охолодженого і перемішуваного розчину метилгідразину (1,46г, 31, бммоль) в піридині протягом 10хв. додають завись сполуки 119 (2,5г, 7,9ммоль) в піридині. При тій же температурі перемішують реакційну суміш ще протягом 2 годин і потім повільно нагрівають до кімнатної температури. Через 6 годин реакційна суміш стає прозорою. Реакційну суміш перемішують при вказаній температурі протягом 18 годин. Потім піридин упарюють. Темний залишок розчиняють в ДМСО і очищають препаративною ВЕРХ системи Магіап при об'ємній витраті бОмл/хв. і Х-240. (Розділяють регіоізомери. Фракції, що містять сполуку 154, сушать у вакуумі і одержують 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-гідрокси-3-(1-метил-1Н-піразол-З3-іл)феніл|сечовину (0,3г, 12905) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/ (95)-343 (МАН, З5СІ, 100), 345 (МАН, 97СІ, 32,5). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 10,26 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,82 (д, У-:2,32Гц, 1Н), 7,77 (д, 9щЕЗ,62Гц, 1), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,16-7,19 (дд, У-8,74, 2,62Гцу, 1Н), 6,83-6,85 (д, У-28,72Гц, 1Н), 6,71-6,72 (д, у-2,36ГЦ, 1Н), 3,91 (с, ЗН).

Приклад 1.110: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-гідроксифеніл|/|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 121)

До перемішуваного і охолодженого розчину сполуки 119 (0,22г, О0,6Зммоль) в ДМФА (2,0мл) додають М- хлорсукцинімід (0,168г, 1,2бммоль). Реакційну суміш перемішують доти, поки РХМС не покаже відсутність вихідної речовини (2,5 години). Реакційну суміш виливають в льодяну воду, що містить Маг52Оз і Мансо», і тверду речовину, що утворилася, відфільтровують, промивають льодяною водою і сушать у вакуумі, одержуючи 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-гідроксифеніл|-3-(4-хлорфеніл)сечовину (0,14г, 5895) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/2 (950)-377 (МН, 9501, 350, 100), 379 (МН, З5СІ, 87СІ, 59,4), 381 (МН, З7С1,37СІ, 10,0). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) о: 9,76 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 8,56 (ушир.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44-7,46 (дд, У-8,6, 2,03Гц, 2Н), 7,34-7,37 (дд, 9У-8,79, 2,7ГЦ, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,85, 2,07Гц, ЗН), 6,92-6,94 (д, У-6,78ГЦ, 1Н), 3,64 (с, ЗН).

Приклад 1.111: Одержання 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (4-хлорфеніл)сечовини (Сполука 128)

До охолодженого і перемішуваного розчину сполуки 119, 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-гідрокси-3-(2-метил-2Н- піразол-З-іл)уфеніл|сечовини (0,1г, 0,292З3ммоль), трифенілфосфіну (0,291г, 1,1078ммоль) і з- диметиламінопропанолу (0,114г, 1,099ммоль) в ТГФ (25мл) протягом 10хв. повільно додають діїізопропілазодикарбоксилат (0,224г, 1,104ммоль). Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують при вказаній температурі протягом 4 годин. ТГФ упарюють, одержаний сироп розчиняють в ДМСО і очищають препаративною ВЕРХ при об'ємній витраті бомл/хв. і Х-240. Фракції, що містять продукт, упарюють. Забарвлений в рожевий колір залишок двічі піддають очищенню флеш- хроматографією на 5іО» (елюент: 190 метанол в ОМЕ до 15906 метанолу в ОМЕ). Фракції, що містять продукт, упарюють і одержують безбарвну тверду речовину. До охолодженого розчину речовини в метанолі додають М-хлорсукцинімід (0,044г, 0,3215ммоль) в метанолі. Реакційну суміш перемішують протягом бохв.

Потім метанол упарюють і залишок очищають на силікагелі, використовуючи 1595 метанол в ОМЕ як елюент. Фракції, що містять продукт, упарюють у вакуумі і одержують 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З-іл)- 4-(З-диметиламінопропокси)фенілі|-3-(4-хлорфеніл)сечовину (0,015г, 1295) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС ті/з (95)-462 (МН, З5СІ, 35СІ, 100), 464 (МН, З5СІ, 87СІ, 70,2), 466 (МН, 971, 8701, 11,2). 7Н

ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,29 (ушир.с, 1Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,61-7,64 (дд, 9У-8,94, 2,73ГцЦ, 1Н), 7,53-7,56 (дд, уУ-7,09, 2,09ГцЦ, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,43-7,46 (д, У-2,7Гуц, 1Н), 7,26-7,28 (дд, 9У-7,09, 2,07Гц, 2Н), 7,11-7,13 (д, --8,98ГЦ, 1Н), 3,98-41 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,21-2,25 (м, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,75-1,79 (м, 2Н).

Приклад 1.112: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (3,4-дифторфеніл)сечовини (Сполука 148)

До охолодженого і перемішуваного розчину сполуки 136 (0,03г, 0,0698ммоль) в метанолі додають М- бромсукцинімід (0,014г, 0,077ммоль). Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 10хв. і потім нагрівають до кімнатної температури. Метанол упарюють і залишок очищають на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання від 196 МЕОН/ОМЕ до 1595 МеОН/ОМЕ. Фракції, що містять, продукт упарюють у вакуумі і одержують 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--З-диметиламінопропокси)феніл|-3- (3,4-дифторфеніл)сечовину (0,014г, 4095) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/2 (905)-508 (МАН, "Вг, 100), 510 (МН, Ву, 82,6). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,69 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 7,59-7,62 (дд, У-8,95, 2,74ГЦ, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-22,7Гцу, 1Н), 7,08-7,16 (м, ЗН), 3,98- 4,1 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,43-2,47 (м, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,85-1,91 (м, 2Н).

Приклад 1.113: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (2-хлорфеніл)сечовини (Сполука 149)

До охолодженого і перемішуваного розчину сполуки 140 (0,04г, 0,0936бммоль) в метанолі додають М- бромсукцинімід (0,018г, 0,102ммоль). Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 10хв. і потім нагрівають до кімнатної температури. Метанол упарюють і залишок очищають на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання від 19060 МЕОН/ОМЕ до 1595 МеОН/ОМЕ. Фракції, що містять продукт, упарюють у вакуумі і одержують 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--З-диметиламінопропокси)феніл|-3- (2-хлорфеніл)сечовину (0,02г, 4295) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-506 (МН, 79, 35СІ, 83,9), 508 (МАН, 8'Вг, 85СІ, 100), 510 (МН, 81Вг, 37СІ, 30). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,09-9,12 (дд, 9У-9,3, 1,51Гц, 1Н) 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,43-7,46 (дд, уУ1--8,95ГцЦ, 9У2-2,75ГцЦ, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,22-7,29 (д, У-2,72Гц, 1Н), 7,16-7,18 (дд, У-8,63, 1,4Гц, 1Н), 7,05-7,08 (м, 1Н), 6,91-6,93 (д, у-8,98ГцЦ, 1), 6,77-6,81 (м, 1Н), 3,48-3,91 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,89 (с, 6Н), 1,56-1,61 (м, 2Н).

Приклад 1.114: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (2-фторфеніл)сечовини (Сполука 150)

До охолодженого і перемішуваного розчину сполуки 138 (0,04г, 0,0972ммоль) в метанолі додають М- бромсукцинімід (0,019г, 0,107ммоль). Реакційну суміш перемішують при цій температурі протягом 10хв. і потім нагрівають до кімнатної температури. Метанол упарюють і залишок очищають на силікагелі, використовуючи градієнтне елюювання від 19060 МЕОН/ОМЕ до 1595 МеОН/ОМЕ. Фракції, що містять продукт,

упарюють у вакуумі і одержують 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--З-диметиламінопропокси)феніл|-3- (2-фторфеніл)сечовину (0,02г, 4295) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/ (95)-490 (МН, 7ЗВг, 100), 492 (МН, 8'Ву, 99,9). І"Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) 6: 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,37 (д, 9-1,57Гц, 1Н) 8,1 (ушир.с, 1Н), 7,72-7,75 (дд, 98,95, 2,75, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52-7,53 (д, 9-22,72Гц, 1Н), 7,18-7,22 (м, ЗН), 7,07 (м, 1Н) 4,07-4,19 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,3-2,35 (м, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,85-1,88 (м, 2Н).

Приклад 1.115: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-гідроксифеніл|-3-(2,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 103) 1-І3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл/|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовину (сполука 8, 1,44"г, 3,ЗО0ммоль) розчиняють в безводному СНоСі» (ЗОмл). Розчин при перемішуванні охолоджують до 0"С на бані з льодом. Перемішують 10хв. і повільно додають АЇїСіз (1,76г, 13,20ммоль). Реакційну суміш перемішують ще протягом 20Охв. і потім поступово підвищують температуру до 80"С. Через одну годину, за даними ТШХ і РХМС, реакція закінчується. Продукт обробляють ЕАс (2х50мл) і 10956-ним розчином тартрату калію-натрію (2х50мл). Після вказаної обробки алюміній видаляється з розчину. Потім органічну фазу сушать над Маг5О4, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають

ВЕРХ і одержують 1,43г (10095) сполуки 103. РХМС ті/ (95)-:425 (Ма-НУ'Вг, 100), 423 (МАН"ВІ, 88). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йбв) 6: 9,74 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,08-8,03 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,36 (дд, У1-8ГЦ,

У2АГЦ, 1), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,28 (д, У-2Гц, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,95 (д, У-8Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН).

Приклад 1.116: Одержання 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)феніл|-3- (2,4-дифторфеніл)сечовини (Сполука 123)

Сполуку 103 (73,7мг, 0,17ммоль) розчиняють в безводному ТГФ (5мл). До розчину додають РРІз (17Змг,

О,б4ммоль) і 2-диметиламіноетанол (65,5мкл, 0,6Зммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі Через п'ять хвилин до реакційної суміші по краплях додають бІАО (дізопропілазодикарбоксилат) (127мкл, 0,б4ммоль). За даними ТШХ і РХМС реакція повністю завершується протягом ЗОхв. Розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок двічі очищають флеш-хроматографією (Віоїаде, 5іОг, градієнтне елюювання в системі дихлорметан/метанол) і двічі ВЕРХ, одержуючи 26,4мг (31965) сполуки 123 у вигляді світло-коричневого масла: РХМС т/ (95)-496 (Ма-НУ'Вг, 100), 494 (МАН"ВГ, 94). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,52 (дд, У1-8ГЦ, уЩ2а4гцЦ, 1), 7,35 (д, 9-4, 1Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,17 (д, 3-12Гц, 1), 7,05-7,00 (м, 1Н), 4,11 (ат, 2Н), 3,65 (с,

ЗН), 2,58 (ат, 2Н), 2,11 (с, 6Н).)

Приклад 1.117: Одержання трет-бутилового ефіру (2-(2-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-І3-(2,4- дифторфеніл)уреїдо|феноксізетил)карбамінової кислоти (Сполука 147)

Сполуку 147 одержують за методикою, аналогічно наведеній в прикладі 1.116, використовуючи М-Вос- аміноетанол і ОЕАО; одержують 25мг (3995) сполуки 147. РХМС ті/ (95)-566 (МаАН"Вг, 21), 568 (МАНУ!'ВІ, 12). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-айв) 5: 9,00 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,07-8,00 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (дд, У1-8ГЦ, 9щ22 ГЦ, 1Н), 7,35 (д, 9У-4ГцЦ, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,16 (д, У-8Гц, 1Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 4,03- 3,98 (м, 1Н), 3,98-3,92 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 3,34-3,29 (м, 1Н), 3,22-3,17 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н).

Приклад 1.118: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-гідроксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 58)

Сполуку 1 (1,56г, 3,58ммоль) розчиняють в безводному СНеаСі» (50мл). Розчин при перемішуванні охолоджують до 0"С на бані з льодом. Перемішують 10хв. і повільно додають АЇСіз (1,91г, 14,32ммоль).

Реакційну суміш перемішують ще протягом 20Охв. і потім поступово підвищують температуру до 80"С. Через одну годину, за даними ТШХ і РХМС, реакція закінчується. Продукт обробляють ЕТОАс (2х5О0мл) і 1096-ним розчином тартрату калію-натрію (2х50мл). Після вказаної обробки алюміній видаляється з розчину. Потім органічну фазу сушать над Маг5О4, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають ВЕРХ і одержують сполуку 58 (402мг, 2795): РХМО ті/ (95)-423 (Ма-НУ"СІ, 100), 421 (МАНЗСІ, 98).

ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5: 9,74 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,48 (д, 9-8Гц, 2Н), 7,39 (дд,

У18ГЦ, 924 ГЦ, 1Н), 7,32 (д, У:8Гц, 2Н), 7,28 (д, 952Гц, 1Н), 6,96 (д, У-12Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН).

Приклад 1.119; Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- хлорфеніл)сечовини (Сполука 91) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (ЗОмг, О,1Зммоль) обробляють 3- хлорфенілізоціанатом (17мкл, 0,14ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 25мМг (4695) сполуки 91: РХМС ті/з (95)-391 (МНС, 100), 393 (М-А-НЗ"СІ, 70). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) 6: 8,51 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,71 (дд, 91-28 Гц, 9щае24 Гц, 1), 7,49 (с, 1Н), 7,49 (д, Ух2ГцЦ, 1Н), 7,38 (д, У-8Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,16 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7,01 (д, У-8Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН).

Приклад 1.1290: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 92) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (ЗОмг, О,1Зммоль) обробляють 3,4- дифторфенілізоціанатом (17мкл, 0,14ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 18,вмг (34965) сполуки 92: РХМС ті/я (95)-393 (М'АНЗ5СІ, 100), 395 (М--НУ"СІ, 38). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) о: 8,18 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,57 (дд, У1-:8Гц, У2-4Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,33 (д, У22Гц, 1Н), 7,09 (д, 9-4ГЦ, 1Н), 7,06 (д, У-2ГцЦ, 1Н), 7,04 (д, У-8Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,55 (с, ЗН).

Приклад 1.121: Одержання 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3,5- дифторфеніл)сечовини (Сполука 93) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (ЗОмг, О,1Зммоль) обробляють 3,5- дифторфенілізоціанатом (17мкл, 0,14ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 24,вмг (44965) сполуки 93: РХМС ті/я (95)-393 (МаАНЗ5СІ, 100), 395 (М--НУ"СІ, 47). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-дв) о: 8,26 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,47 (дд, У1-:9Гц, 9222ГцЦ, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,22 (д, У-52ГцЦ, 1), 7,04 (дд, У1-12Гц, ущгагц, 2Н), 6,95 (д, У-8ГцЦ, 1), 6,40 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 3,48 (с, ЗН).

Приклад 1.122: Одержання 1-бензоїл-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 95) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (20мг, О,Од8ммоль) обробляють бензилізоціанатом (14мг, 0,09ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 10мг

(3195) сполуки 95: РХМС ті/я (96)-385 (МаАНЗЗСІ, 11), 387 (МаАНУСІ, 4). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 10,85 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-12Гц, 2Н), 7,58 (дд, У1-8Гц, 9а2-:2Гц, 1Н), 7,54 (д, У-8Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (д, уУ-А4ГЦ, 1), 7,41 (д, У-8Гц, 2Н), 6,95 (д, У-8Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН).

Приклад 1.123: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2- фторфеніл)сечовини (Сполука 97) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (20мг, О,Одммоль) обробляють 2- фторфенілізоціанатом (1Омкл, 0,09ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 8,Омг (26965) сполуки 97: РХМС ті/ (95)-:375 (МаАНЗСІ, 100), 377 (МНС, 43). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 8,26 (т, 1Н), 7,73 (дд, У1-:8Гц, 9да2-:4Гц, 1), 7,69 (с, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,35 (д, 9У-4Гцу, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (д,

У8ГЦ, 1), 7,19 (д, У-8Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН).

Приклад 1.124: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- ціанофеніл)сечовини (Сполука 109) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (55мг, 0, 23ммоль) обробляють 3- ціанофенілізоціанатом (37мг, 0,26бммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 57мМг (6595) сполуки 109: РХМС ті/ (95)-382 (МаАНЗЗСІ, 100), 384 (МНС, 38). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО- дв) 6: 9,02 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 7,68 (д, У58Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,59 (дд, У1-12Гц, щУ222Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,42 (д, У-4ГцЦ, 1Н), 7,18 (д, У-8ГцЦ, 1), 3,78 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН).

Приклад 1.125: Одержання 1-бензил-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|сечовини (Сполука 105) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (59мг, 0,25ммолЬь) обробляють бензилізоціанатом (З4мкл, 0,28ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 42,7мМг (46,195) сполуки 105: РХМС т/ (95):371 (МАНІ, 100), 373 (Ма-НУ"СІ, 40). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6: 8,55 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (дд, У1-:8Гц, 9Уа2-:4ГцЦ, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 7,30 (д, 9-4 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-12Гц, 1), 6,58 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН).

Приклад 1.126: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(3- нітрофеніл)сечовини (Сполука 110) 3-(4-Хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (Збмг, О,15ммоль) обробляють 3- нітрофенілізоціанатом (28мг, 0,17ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.53, і одержують 8,7 мг (1595) сполуки ПО: РХМС ті/ (965)-402 (МНС, 100), 404 (М.-НУ"СІ, 38). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6: 9,22 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,83 (дд, У12:8Гц, 9да2:4 Гц, 1Н), 7,72 (д, У28ГцЦ, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,61 (д, 9-4Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,41 (д, У-4ГцЦ, 1Н), 7,19 (д, 9-12Гц, 1), 3,78 (с, ЗН), 3,62 (с, ЗН).

Приклад 1.127: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|-3-І3-(1- гідроксіетил)феніл|сечовини (Сполука 94)

Сполуку 17 (30,2мг, 0,07ммоль, див. приклад 1.24) розчиняють в етанолі (5мл). У потоці аргону додають боргідрид натрію (3,1мг, 0,08ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом ночі і визначають повне закінчення реакції за ТШХ і РХМСО. Суміш обробляють ін НСІ (10мл) і ЕОАс (2х15мл). Органічні шари об'єднують і промивають водою, сушать над Ма»5Ох4, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають ВЕРХ і одержують 19,4мг (6395) сполуки 94: РХМО ті/я (95)-:445 (МАН"ВГ, 25), 447 (МаАНУ!Ву, 25). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5: 7,34 (дд, У128Гц, щда22Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,11 (д, 9-8Гцу, 1), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,95 (д, У-4 Гу, 1Н), 6,85 (д, У-8Гц, 1Н), 6,76 (д, У-8Гц, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 3,59 (с, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 1,27 (д, У-4Гц, ЗН).

Приклад 1.128: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|-3-І3-(1- гідроксіміноетил)феніл|сечовини (Сполука 96)

Сполуку 17 (54мг, 0,12ммоль, див. приклад 1.24) розчиняють в етанолі (1Омл). У потоці аргону додають гідрохлорид гідроксиламіну (17мг, 0,24ммоль). Доводять рН розчину до 4 1н розчином хлористого водню.

Реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і визначають повне закінчення реакції за ТШХ і РХМСО. Етанол видаляють при зниженому тиску. Залишок обробляють ЕЮАс (2х20мл) і насиченим розчином солі. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма»5О:, фільтрують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають ВЕРХ і одержують 8,8мг (16905) сполуки 96: РХМСО т/: (95)-458 (МАН ВГ, 96), 460 (М.-НУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 6: 7,78 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,48 (дд, У1-12Гц, 9даех4 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,41(дд, У128Гц, 9У2:4 Гц, 1Н), 7,39 (д, У-4Гц, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,19 (д, У-9ГЦ, 1), 7,15 (с, 1Н), 7,08 (дд, У1-12Гц, 9Уа2-:4Гц, 1Н), 6,88 (дд, У1-12Гц, 9Уг2-:8Гц, 1), 3,66 (с, ЗН), 3,58 (с,

ЗН), 1,99 (с, ЗН).

Приклад 1.129: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4-хлор-2- гідроксифеніл)сечовини (Сполука 107) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (ббмг, 0,23ммоль) розчиняють в дихлоретані (1,5мл). У іншій колбі 4-нітрофенілхлорформіат розчиняють в дихлоретані (Змл) і розчин нагрівають за допомогою фена до повного розчинення. Два розчини змішують з каталітичною кількістю піридину і перемішують при кімнатній температурі. Як тільки утвориться карбамат, додають поглинач "Зігаюз5рпПегев".

Суміш енергійно перемішують протягом двох годин і фільтрують. 2-Аміно-5--хлорфенол розчиняють в піридині (мл) і додають до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішують 5 годин і визначають повне закінчення реакції ТШХ і РХМС. Розчинник видаляють у вакуумі при зниженому тиску і залишок очищають

ВЕРХ, одержуючи 36,5мг (3595) сполуки 107: РХМС ті/ (95)-451 (Ман "Вг, 80), 453 (МНУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 6: 7,74 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,53 (д, У9-8Гцу, 1), 7,28 (с, 1Н), 7,28 (д, 9-12Гц, 1), 7,12 (д,

УвГцЦ, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (д, У-8ГЦ, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН).

Приклад 1.130: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2,2- дифторбензо|1,3|діоксол-5-іл)усечовини (Сполука 115) 3-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламін (ббмг, 0,22ммоль) поєднують з 5-аміно-2,2- дифтор-1,3-бензодіоксолом аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.129, і одержують 32мг (30905) сполуки 115: РХМС ті/я (95)-481 (МаН"Вг, 96), 483 (Ма-НУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-ав) о: 8,42 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,76 (д, 9У-4Гц, 1Н), 7,70 (дд, У12:8Гц, 9У2-:4Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,45 (д, У-2ГЦ, 1Н), 7,19 (д,

У12ГЦ, 1), 7,16 (д, 9-2 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-4Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).

Приклад 1.131: Одержання проміжного 4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)/феніламіну

Стадія 1: Одержання М-І4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл/феніл|ацетаміду

Суміш М-І4-метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|іацетаміду (2,0г, 8,15ммоль) в безводному 1,2- дихлоретані (бОомл) охолоджують до 0"С на бані з льодом і перемішують протягом 10хв. Додають безводний хлорид алюмінію (4,35г, 32,бммоль), реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 20хв., потім переносять на масляну баню і перемішують 1 годину при температурі 80"С. Додають етилацетат і двічі промивають тартратом калію-натрію (1095). Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О», фільтрують і концентрують, одержуючи неочищений продукт, який очищають препаративною ВЕРХ.

Відповідні фракції збирають і ліофілізують, одержуючи //- М-І4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл|Іацетамід з 7095-ним виходом у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/ (95)-:232 (МН, 100). "Н

ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5: 7,39 (с, 1Н), 6,86 (д, У-8,74Гц, 1Н), 6,62 (д, 9У-8,70Гцу, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,80 (ушир.с, 2Н), 3,87 (т, 9-5,80Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,44 (т, 9-5,80Гц, 2Н), 2,08 (с, 6Н).

Стадія 2: Одержання ІМ-І4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-ілуфенілі| ацетаміду

До розчину М-(4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)/уфеніліацетаміду (0,85г, З,/ммоль) в ТГФ (40мл) додають трифенілфосфін (2,91г, 11, 1ммоль) і 2-диметиламіноетанол (1,11мл, 11 ,1ммоль) і потім по краплях додають діізопропілазодикарбоксилат (0ІА0) (2,15мл, 11,1ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрують, одержуючи неочищений продукт, який очищають препаративною ВЕРХ. Відповідні фракції збирають, нейтралізують їн розчином Маон і чотири рази екстрагують етилацетатом, одержуючи М-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл|ацетамід у вигляді твердої безбарвної воскоподібної речовини з виходом 51,296. РХМС т/2 (953-303 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дбв) 5: 9,94 (с, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,93Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,14 (д, У-8,98Гц, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,07 (т, У-5,82Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,56 (т, У-5,80Гц, 2Н), 2,15 (с, 6Н), 2,05 (с, ЗН).

Стадія 3: Одержання 4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)уфеніламіну

Сполуку М-І4--2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніл|Іацетамід (0,50г, 1,7ммоль) розчиняють в етанолі (25мл), додають гідроксид натрію (1,5г, гранули) в дЗмл води, реакційну суміш перемішують при 80"С протягом ночі і потім концентрують. Додають воду і насичений розчин солі і чотири рази екстрагують ЕІЮАСс. Органічні фази об'єднують, промивають водою і насиченим розчином солі, сушать над безводним Маг25О4 і потім розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 4-(2- диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)/уфеніламін з виходом 87,595 у вигляді світло-коричневого масла. РХМС т/я (95)-261 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСоО-ав) 6: 9,82 (с, 1Н), 9,71 (ушир.с, 1Н), 7,48- 7,45 (м, ЗН), 6,93 (д, У-8,74ГцЦ, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 2,0 (с, ЗН).

Приклад 1.132: Одержання /1-(4-хлорфеніл)-3-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 127)

Розчин /4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)уфеніламіну (26,0мг, ОМммоль) в метиленхлориді (мл) обробляють 4-хлорфенілізоціанатом (13,3мкл, 0,105ммоль), реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім концентрують, одержуючи маслянистий залишок, який очищають флеш-хроматографією (5102, градієнтне елюювання в суміші СНеСіг/Меон), і одержують з виходом 69,895 сполуку 127 у вигляді білої твердої речовини. РХМС. т/а (95)-414 (МаеНЗСІ, 100), 416 (М-НУ"СІ, 36). "Н ЯМР (400МГЦ, ацетон-йв) 6: 8,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, ЗН), 7,50 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,90Гц, 2Н), 7,12 (д, 9У-8,92ГЦ, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,11 (т, У-5,86Гц, 2Н), 3,77 (с,

ЗН), 2,61 (т, 9-5,85ГЦ, 2Н), 2,20 (с, 6Н).

Приклад 1.133: Одержання /- 1-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-ілуфеніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 142) 4-(2-Диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)уфеніламін (26,0мг, 0, ммоль) обробляють 4- фторфенілізоціанатом (11 ,Змкл, 0,105ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують з виходом 66,495 сполуку 142 у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/: (96)-398 (Ман, 100). "Н ЯМР (40ОМГЦ, ацетон-дв) 5: 8,33 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,61-7,56 (м, ЗН), 8,49 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,11-7,04 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 4,11 (т, 9-5,85Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,62 (т, 9-5,85ГЦ, 2Н), 2,20 (с, 6Н).

Приклад 1.134: Одержання 1-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 141) 4-(2-Диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніламін (26,0мг, О,Мммоль) обробляють 2,4- дифторфенілізоціанатом (12,4 мкл, 0,105ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують з виходом 73,395 сполуку 141 у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/л (95)-416 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав) о: 8,95 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,08-8,02 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, 922,7 Гц, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,12 (д, У-8,95Гц, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 6,24 (д, 9У-22,7ГцЦ, 1Н), 4,03 (т, У-5,80Гцу, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,54 (т, 9-5,73Гц, 2Н), 2,12 (с, 6Н).

Приклад 1.135: Одержання 1-(3-ацетилфеніл)-3-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 143) 4-(2-Диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)уфеніламін (26,0мг, 0, ммоль) обробляють 3- ацетилфенілізоціанатом (16,9мкл, 0,105ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують з виходом 64,395 сполуку 143 у вигляді безбарвної воскоподібної твердої речовини. РХМС т/2 (90)-422 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6: 8,98 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 4Н), 7,37 (д, у-8,06ГцЦ, 1Н), 7,37 (д, 9У-6,75Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 4Н), 7,15 (д, У-8,98ГЦ, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,08 (т, У-5,80Гу, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,54 (м, 6Н), 2,12 (с, 6Н).

Приклад 1.136: Одержання /- 1-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)уфеніл|-3-(3- метоксифеніл)сечовини (Сполука 146) 4-(2-Диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)уфеніламін (26,0мг, 0./ммоль) обробляють 3- метоксифенілізоціанатом (13,8мкл, 0,105ммоль) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.2, і одержують з виходом 71,195 сполуку 146 у вигляді безбарвної воскоподібної твердої речовини. РХМС т/2 (90)-410 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 6: 8,70 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, 9-2,7Гц, 1Н),

7,18-7,10 (м, ЗН), 6,91 (дд, У-8,02Гц, 1,2 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9У-7,71Гц, 2,05 Гц, 1Н), 6,24 (д, У-1,83Гц, 1Н), 4,03 (т, 9-5,80ГЦ, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 2,52 (т, 9-5,80ГцЦ, 2Н), 2,12 (с, 6Н).

Приклад 1.137: Одержання 1-(2,2-дифторбензо|1,З|діоксол-5-іл)-3-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2- метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|сечовини (Сполука 144)

До розчину 4-(2-диметиламіноетокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-ілуфеніламіну (26,0мг, 0,ммоль) в метиленхлориді (мл) додають піридин (24,Змкл, 0,Зммоль) і 4-нітрофенілхлорформіат (20,2мг, 0,1 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Додають 5-аміно-2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол (11,б6мкл, 0,їммоль), реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин і концентрують, одержуючи маслянистий залишок, який очищають флеш-хроматографією (5іО», градієнтне елюювання в суміші СН2гСіг/Меон), і одержують з виходом 14,0950 сполуку 144 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС ті/» (95)-460 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСОО-ав) 6: 10,30 (с, 1Н), 7,64 (д, У-8,96Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,40-7,34 (м, 4Н), 7,13 (д, У-8,92Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,10 (т, 95,56Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,63 (с, 2Н), 2,76-2,65 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н).

Приклад 1.138: Одержання 1-ІЗ3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4-гідроксифеніл|-3-(2,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 120)

Суміш 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовини (сполука 77, приклад 1.61) (0,270г, 0,69ммоль) в безводному 1,2-дихлоретані (ІОмл) охолоджують до 0"С на бані з льодом і перемішують протягом 10хв. Додають безводний хлорид алюмінію (0,368г, 2,76ммоль) і реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 20хв., потім переносять на масляну баню і перемішують 1 годину при температурі 80"С. Додають етилацетат і двічі промивають тартратом калію-натрію (1095). Органічний шар відділяють, сушать над безводним Маг5О4, фільтрують і концентрують, одержуючи неочищений продукт, який очищають ВЕРХ. Відповідні фракції збирають і ліофілізують, одержуючи сполуку 120 з виходом 7595 у вигляді білої твердої речовини. РХМО т/л (95)-379 (МаАНЗЗСІ, 100), 381 (Ма-НУ"СІ, 40). "Н ЯМР (400МГЦ,

ДМСО-ав) о: 9,81 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,40-7,31 (м, ЗН), 7,09-7,04 (м, 1Н). 6,99 (д, У1-8,72 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН).

Приклад 1.139: Одержання 1-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--2-диметиламіноетокси)феніл|-3- (2,4-дифторфеніл)сечовини (Сполука 132)

До розчину 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-гідроксифеніл/|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини (див. вище) (0,035г, 009ммоль) в ТГФ (Змл) додають трифенілфосфін (0,071г, 0,27ммоль) і 2- диметиламіноетанол (27, 1мкл, 0,27ммоль) і потім по краплях додають діізопропілазодикарбоксилат (ОІАВ) (52,3мкл, 0,27ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрують, одержуючи неочищений продукт, який очищають препаративною ВЕРХ. Відповідні фракції збирають, нейтралізують їн розчином МаоОнН і екстрагують етилацетатом. Друге очищення флеш- хроматографією (5іО», градієнтне елюювання в суміші СНоСІг/МеОнН) дає сполуку 132 з виходом 45,995 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/л (95)-450 (МаНЗЗСІ, 100), 452 (МНС, 32). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,52 (д, У-8,95ГцЦ, 1), 7,38 (с, 1Н), 7,33-7,27 (м, 1Н), 7,17 (д, 9У-9,04Гцу, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 4,12-3,95 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,55-2,51 (м, 2Н), 2,10 (с, 6Н).

Приклад 1.140: Одержання 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (2,4-дифторфеніл)сечовини (Сполука 133)

До розчину 1-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-гідроксифеніл/|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини (див. вище) (0,035г, 009ммоль) в ТГФ (Змл) додають трифенілфосфін (0,071г, 0,27ммоль) і 3- диметиламінопропанол (31,6мкл, 0,27ммоль) і потім по краплях додають діїзопропілазодикарбоксилат (ПІАО) (52,Змкл, 0,27ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрують, одержуючи неочищений продукт, який очищають препаративною ВЕРХ. Відповідні фракції збирають, нейтралізують їн розчином Маон і чотири рази екстрагують ЕАс. Друге очищення флеш- хроматографією (5іО», градієнтне елюювання в суміші СНоСІг/МеОнН) дає сполуку 133 з виходом 25,495 у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС т/л (95)-464 (МНС, 100), 466 (МНС, 39). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 9,02 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,07-8,01 (м, 1), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (д, 9-8,90ГцЦ, 1), 7,38 (с, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,15 (д, 9У-9,02Гцу, 1Н), 7,03-6,97 (м, 1Н), 4,11-3,94 (м, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,78-1,69(м, 2Н).

Приклад 1.141: Одержання / 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-трифторметоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 108)

Стадія А: Одержання трет-бутилового ефіру (3-бром-4-трифторметоксифеніл)карбамінової кислоти

Розчин 3-бром-4-(трифторметоксі)аніліну (3,84г, 15ммоль) в діоксані (15мл) змішують з ди-трет- бутилдикарбонатом (4,91г, 22,5ммоль) і потім реакційну суміш нагрівають протягом ночі при температурі 80"С. Розчинник видаляють при зниженому тиску їі одержують маслянистий залишок, який обробляють гексаном. Осадок, що утворився, збирають фільтруванням і одержують трет-бутиловий ефір (3-бром-4- трифторметоксифеніл)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини з виходом 61,095. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 9,78 (ушир.с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,54-7 43 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

Стадія В: Одержання трет-бутилового ефіру ІЗ-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- трифторметоксифенілікарбамінової кислоти

У круглодонну колбу ємністю 25мл в атмосфері аргону поміщують трет-бутиловий ефір (3-бром-4- трифторметоксифеніл)карбамінової кислоти (230,0мг, 0,65ммоль), 1-метилпіразол-5--боронову кислоту (392,9мг, 1,93ммоль), карбонат натрію (137,8мг, 1,хммоль), ОМЕ (5мл) і воду (0,5мл). Додають тетракис(трифенілфосфін)паладій (75,1мг, 0, 0б5ммоль) і реакційну суміш знову продувають аргоном.

Реакційну суміш протягом ночі нагрівають при температурі 80"С і потім охолоджують до кімнатної температури. Додають етилацетат (1Омл) і потім промивають насиченим розчином солі і водою. Органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, одержуючи залишок, який піддають очищенню флеш-хроматографією (5102, градієнтне елюювання в суміші снг:сг/меон), одержуючи трет-бутиловий ефір ІЗ3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- трифторметоксифенілікарбамінової кислоти з виходом 36,595 у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

РХМС ті/я (96)-358 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) о: 9,83 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 9-8,95Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,57 (д, У-8,84Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 1,60 (с, 9Н).

Стадія с. Одержання трет-бутилового ефіру І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- трифторметоксифенілікарбамінової кислоти

До розчину трет-бутилового ефіру (3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--рифторметоксифеніл|карбамінової кислоти (б5мг, 0,18ммоль) в ДМФА (1,5мл) при 0"С додають М-бромсукцинімід (35,б6мг, 0,2ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Одержану суміш розбавляють етилацетатом, промивають насиченим розчином солі і водою. Органічний шар відділяють, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують, одержуючи жовтий маслянистий залишок, який піддають очищенню флеш-хроматографією (5іО2, градієнтне елюювання в суміші СНесСіг/мМеон), одержуючи трет-бутиловий ефір (3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-трифторметоксифенілікарбамінової кислоти з виходом 89,29 у вигляді білої твердої речовини. РХМС ті/я (95)-5436 (М-АН"Вг, 100), 438 (МАНУ!'ВГ, 98). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6: 7,79 (д, У-8,90ГцЦ, 1), 7,613, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,43 (д, 9-8,94Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 1,55 (с, 9Н).

Стадія р: Одержання 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--рифторметоксифеніл|-3-(4- хлорфеніл)сечовини (Сполука 108)

До розчину трет-бутилового ефіру І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- трифторметоксифенілікарбамінової кислоти (21,8мг, 0,05ммоль) в метиленхлориді (0,5мл) додають трифтороцтову кислоту (0,5мл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20хв.

Розчинник видаляють при зниженому тиску і з кількісним виходом одержують трифторацетат 3-(4-бром-2- метил-2Н-піразол-3-іл)-4-трифторметоксифеніламіну у вигляді безбарвного масла. РХМОС т/2 (95)-336 (МАН"Вг, 100), 338 (МаНУ'Вг, 95). Одержану сполуку розчиняють в метиленхлориді (0,8мл) і потім обробляють М,М-дізопропілетиламіном доти, поки рН не досягне 7-8. Додають 4-хлорфенілізоціанат (8,5мг, 0,055ммоль), реакційну суміш перемішують протягом ночі, потім концентрують і одержують залишок, який очищають флеш-хроматографією (5102, градієнтне елюювання в суміші гексан/Е(ОАс), одержуючи з виходом 62,095 сполуку 108 у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/г (95)-489 (МаАН"ВІЗ5СІ, 93), 491 (МАН ВІЗ5СІ, 100), 493 (МАНУ'ВІЗ7СІ, 34). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзОБ) 6: 7,71 (дд, У-8,98Гц, 2,72 Гц, 1Н), 7,64- 7,62 (м, 2Н), 7,49-7,45 (м, ЗН), 7,33-7,30 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН).

Приклад 1.142: Одержання /1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4А-трифторметоксифеніл|-3-(2,4- дифторфеніл)сечовини (Сполука 113)

До розчину трет-бутилового ефіру І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4- трифторметоксифенілікарбамінової кислоти (21,8мг, 0,05ммоль) в метиленхлориді (0,5мл) додають трифтороцтову кислоту (0,5мл) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20хв.

Розчинник видаляють при зниженому тиску і з кількісним виходом одержують трифторацетат 3-(4-бром-2- метил-2Н-піразол-3-іл)-4-трифторметоксифеніламіну у вигляді безбарвного масла. РХМОС т/2 (95)-336 (МаАНВг, 100), 338 (МаАНУВг, 95). Одержану сполуку розчиняють в метиленхлориді (0,8мл) і потім обробляють М,М-діїіззопропілетиламіном доти, поки рН не досягне 7-8. Додають 2,4-дифторфенілізоціанат (8,5мг, 0,055ммоль), реакційну суміш перемішують протягом ночі, потім концентрують і одержують залишок, який очищають флеш-хроматографією (5і0», градієнтне елюювання в суміші гексан/Е(ОАс), одержуючи з виходом 46,395 сполуку 113 у вигляді білої твердої речовини. РХМС т/2 (95)-491 (МаАН"Вг, 100), 493 (мМАНУ!'Вг, 98). "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 5: 8,06-8,00 (м, 1Н), 7,71 (дд, 9У-9,00Гц, 2,74 Гц, 1), 7,65-7,62 (м, 2Н), 7,48 (д, У-9,00Гц, 1Н), 7,09-7,00 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН).

Приклад 1.143: Одержання 1-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-

З-іл)феніл|сечовини (Сполука 124)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (21,4мг, 0,078ммоль) в

СНесі» (2мл) додають 2,4-дифторфенілізоціанат (0,10мкл, 0,0в4ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (5СХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 124 у вигляді безбарвної твердої речовини (30,2мг, 7395). РХМС т/з (95)-5430 (МНУ) (100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) о: 8,94 (ушир.с, 1Н), 8,46 (ушир.с, 1Н), 8,09-8,00 (м, 1Н), 7,45 (д, 9У-1,80ГЦ, 1Н), 7,42 (дд, у-8,89, 2,72Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,09 (д, У-8,94Гц, 1Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 6,24 (д, 9У-1,83ГЦ, 1), 3,97 (т, 9-6,32ГцЦ, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,23 (т, 9-7,07Гц, 2Н), 2,10 (с, 6Н), 1,78-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.144: Одержання 1-І4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніл|-3-(2- фторфеніл)сечовини (Сполука 138)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (60,бмг, 0,221ммоль) в

СНеоСі» (2мл) додають 2-фторфенілізоціанат (0,27мкл, 0,240ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 138 у вигляді безбарвної твердої речовини (85,5мг, 9195). РХМС т/з (95)-5412 (МНУ) (100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,15 (дд, 9У-8,34, 1,52Гц, 1Н), 7,47-7,42 (м, ЗН), 7,40 (д, 9-2,78ГцЦ, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,11 (д, У-9,09Гц, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,25 (д, 9-2,02Гц, 1Н), 3,98 (т, 9-6,32ГцЦ, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,07Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.145: Одержання 1-І4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніл|-3-(4- трифторметилфеніл)сечовини (Сполука 137)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (45,вмг, 0,167ммоль) в

СНесі» (2мл) додають 4-(трифторметил)фенілізоціанат (0,28мкл, 0,196ммоль) і перемішують протягом 2 годин. Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 137 у вигляді безбарвної твердої речовини (25,1мг, 3390). РХМС т/г (95)-462 (МНУ) (100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 6: 9,11 (ушир.с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, У-9,08Гц, 2Н), 7,62 (д, 99,35ГЦ, 2Н), 7,47 (дд, 9У-9,09, 2,78ГЦ, 1Н), 7,45 (д, 9-1,77ГЦ, 1Н), 7,39 (д, 9У-2,78Гцу, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,84Гц, 1Н), 6,24 (д, 9-1,77ГЦ, 1Н), 3,98 (т, У-6,32Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,07Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69

(м, 2Н).

Приклад 1.146: Одержання 1-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)феніл|-3-(2-фтор-

Б5-метилфеніл)сечовини (Сполука 139)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (43,9мг, 0,160ммоль) в

СНнеосСі» (2мл) додають 2-фтор-5-метилфенілізоціанат (0,23мкл, 0,17бммоль) і перемішують протягом 2 годин. Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 139 у вигляді безбарвної твердої речовини (53,2мг, 7890). РХМСО т/г (95)-426 (МН) (100). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-айв) 6: 8,98 (ушир.с, 1Н), 8,42 (ушир.с, 1Н), 7,96 (дд, 9У-7,89, 1,96Гц, 1Н), 7,45 (д, У-1,82ГЦ, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,13-7,06 (м, 2Н), 6,82-6,75 (м, 1Н), 6,24 (д, 9-1,85ГЦ, 1Н), 3,98 (т, 9-6,35Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,03Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.147: Одержання 1-(2-хлорфеніл)-3-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 140)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (51,4мг, 0,184ммоль) в

СНоСі» (2мл) додають 2-хлорфенілізоціанат (0,25мкл, 0,207ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (5СХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 140 у вигляді безбарвної твердої речовини (76,5мг, 9595). РХМСО т/ (95)-:428 (МНС, 100), 430 (МаАНУСІ, 37). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дбв) 6: 9,36 (ушир.с, 1Н), 8,25 (ушир.с, 1Н), 8,15 (дд, У-8,33, 1,48Гц, 1Н), 7,48-7,42 (м, ЗН), 7,40 (д, У-2,70Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,11 (д, У-8,92Гц, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,25 (д, 9-1,84ГЦ, 1Н), 3,98 (т, У-6,36Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,19 (т, У9-7,04Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.148: Одержання 1-(3З-хлорфеніл)-3-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 134)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (47,4мг, 0,173ммоль) в

СНоСі» (2мл) додають З-хлорфенілізоціанат (0,24мкл, 0,197ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 134 у вигляді безбарвної твердої речовини (31,0мг, 4295). РХМС т/» (95)-428 (МаАНЗЗСІ, 100), 430 (МаАНУ"СІ, 39). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дбв) 6: 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,47-7,41 (м, ЗН), 7,45 (д, 9-1,79ГЦ, 1), 7,37 (д, 9У-2,71Гц, 1), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,97ГЦ, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,24 (д, у-1,85ГЦ, 1), 3,97 (т, У-6,36Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,04Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.149: Одержання 1-І4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніл|-3-(4- метоксифеніл)сечовини (Сполука 131)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (38,3мг, 0,140ммоль) в

СНесСі» (2мл) додають 4-метоксифенілізоціанат (0,21мкл, 0,162ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (5СХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 131 у вигляді безбарвної твердої речовини (53,1мг, 9095). РХМС т/а (95)-424 (МНУ) (100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,49 (ушир.с, 1Н), 8,43 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 9У-1,86ГцЦ, 1Н), 7,42 (дд, 9У-8,92, 2,73ГЦ, 1Н), 7,36 (д, У-2,71ГЦ, 1), 7,33 (д, 9У-9,09Гц, 2Н), 7,07 (д, У-8,96Гц, 1Н), 6,85 (д, У-9,09Гц, 2Н), 6,23 (д, у-1,82ГЦ, 1), 3,96 (т, У-6,35Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,18 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.150: Одержання 1-(4-(3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|-3- паратолілсечовини (Сполука 130)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (45,9мг, 0,167ммоль) в

СНеосСі» (2мл) додають 4-метилфенілізоціанат (0,24мкл, 0,191ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (5СХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 130 у вигляді безбарвної твердої речовини (61,8мг, 9195). РХМС т/а (95)-408 (МНУ) (100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 9-1,77Гц, 1Н), 7,43 (дд, У-8,91, 2,73Гц, 1Н), 7,36 (д, У-2,70ГЦ, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,43Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,92Гц, 1Н), 7,06 (д, У-8,32Гц, 2Н), 6,23 (д, у-1,82ГЦ, 1), 3,96 (т, У-6,36Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.151: Одержання /1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н- піразол-3З-іл)/уфеніл|сечовини (Сполука 135)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (57,3мг, 0,209ммоль) в

СНесі» (2мл) додають З3-хлор-4-фторфенілізоціанат (0,3Омкл, 0.241ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (5СХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 135 у вигляді безбарвної твердої речовини (66,2мг, 7195). РХМО т/л (95)-446 (МаНСІ, 100), 448 (МаАНЗ"СІ, 35). "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йв) 6: 8,87 (ушир.с, 1Н), 8,69 (ушир.с, 1Н), 7,81-7,77 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, 9-2,71Гц, 1), 7,35-7,26 (м, 2Н), 7,09 (д, У-8,98Гц, 1), 6,24 (д, 9-1,83Гц, 1Н), 3,98 (т, у-6,36 Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,04Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.152: Одержання 1-(3,4-дифторфеніл)-3-(4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-

З-іл)феніл|сечовини (Сполука 136)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (61,1мг, 0,223ммоль) в

СНесі» (2мл) додають 3,4-дифторфенілізоціанат (0,30мкл, 0,256ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 136 у вигляді безбарвної твердої речовини (53,3мг, 5695). РХМС т/л (95)-430 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 6: 8,93 (ушир.с, 1Н), 8,72 (ушир.с, 1Н), 7,71-7,61 (м, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,37 (д, у-2,68Гц, 1), 7,35-7,28 (м, 1Н), 7,14-7,06 (м, 1Н), 7,09 (д, У-8,96Гц, 1Н), 6,23 (д, 9-1,82ГЦ, 1Н), 3,97 (т,

9-6,37 Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.153: Одержання 1-(4-(3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|-3- фенілсечовини (Сполука 145)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (45,б6мг, 0,16бммоль) в

СНесі» (2мл) додають фенілізоціанат (0,20мкл, 0,184ммоль) і перемішують протягом 2 годин. Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (Збмл) і потім 2М розчином МН»з в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 145 у вигляді безбарвної твердої речовини (45,3мг, 6995). РХМС т/л (95)-394 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГЦ,

ДМСО-йав) 6: 8,64 (ушир.с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 7,48-7,41 (м, 4Н), 7,37 (д, У-52,71Гц, 1), 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,09 (д, 9-8,97Гц, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,24 (д, У-1,85ГцЦ, 1Н), 3,97 (т, У-6,36Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 2,19 (т,

У-7,04ГцЦ, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.154: Одержання 1-І4-(З3-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)феніл|-3-(4- фторфеніл)сечовини (Сполука 125)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (24,6мг. 0,090ммоль) в

СНеосСі» (2мл) додають 4-фторфенілізоціанат (0,12мкл, 0,107ммоль) і перемішують протягом 2 годин.

Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (ЗОмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 125 у вигляді безбарвної твердої речовини (27,0мг, 7395). РХМС т/л (95)-412 (МАН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н), 7,48-7 41 (м, 4Н), 7,36 (д, 9-2,70Гц, 1Н), 7,14-7,06 (м, ЗН), 6,23 (д, 9-1,82ГЦ, 1Н), 3,97 (т, У-6,34ГцЦ, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,18 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77- 1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.155: Одержання 1-(4-хлорбензил)-3-(4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 126)

До розчину 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніламіну (20,5мг, 0,075ммоль) в

СНесі» (2мл) додають 4-хлорбензилізоціанат (0,17мкл, 0,128ммоль) і перемішують протягом ночі. Одержану речовину очищають твердофазною екстракцією (ЗСХ, картридж масою 1г), елююючи метанолом (Збмл) і потім 2М розчином МНз в метанолі (ЗОмл). Фракції, що містять МНз, сушать у вакуумі і одержують сполуку 126 у вигляді злегка жовтуватого масла (29,8мг, 9095). РХМС ті/з (95)-442 (МаАНЗ5СІ, 100), 444 (МНС, 40).

ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 6: 8,53 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 9-1,81Гц, 1), 7,41-7,36 (м, 4Н), 7,34-7,28 (м, ЗН), 7,03 (д, 9-8,94Гц, 1Н), 6,63 (д, У-6,00ГцЦ, 1Н), 6,20 (д, У9-1,83ГцЦ, 1Н), 4,26 (д, 9У-5,96Гц, 2Н), 3,94 (т, У-6,36ГЦ, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,18 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,06 (с, 6Н), 1,77-1,69 (м, 2Н).

Приклад 1.156: Одержання 1-(2,2-дифторбензо|1,3|діоксол-5-іл)-3-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2- метил-2Н-піразол-3-іл)феніл|сечовини (Сполука 129)

До розчину 4-нітрофенілхлорформіату (55,1мг, 0,273ммоль) в 1,2-дихлоетані (7мл) і піридині (22мкл, 0,272ммоль) додають 5-аміно-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол (28мкл, 0,241ммоль) і перемішують протягом години. Додають один шпатель смоли Зігаюзрпегез5 РІ-ОЕТА і перемішування продовжують ще протягом години. Одержану суміш фільтрують (промивають Змл 1,2-дихлоетану) в колбу, що містить 4-(3- диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)уфеніламін (49,7мг, 0,181ммоль) і перемішують протягом ночі. Одержану речовину очищають ВЕРХ. Продукт сушать у вакуумі і одержують сполуку 129 у вигляді білої твердої речовини (29,0мг, 3495). РХМС т/» (95)-5474 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6: 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 7,65 (д, 9У-2,09ГцЦ, 1Н), 7,44 (д, 9У-1,86ГЦ, 1Н), 7,44 (дд, 9У-8,88, 2,82Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-2,71Гу, 1), 7,29 (д, 9У-8,75Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,95Гц, 1Н), 7,07 (дд, уУ-8,78, 2,18Гц, 1Н), 6,23 (д, у-1,81ГцЦ, 1), 3,97 (т, У-6,35Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,03Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,67 (м, 2Н).

Приклад 1.157: Одержання диметилі(З3-(2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенокси|пропіл)аміну

Диметиліз-(2-(2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-нітрофенокси|пропіл)амін синтезують з 2-(2-метил-2Н-піразол-

З-іл)-4-нітрофенолу (4,064г) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.139. Жовте масло (3,147г, 5690).

РХМС т/: (96)-305 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 6: 8,35 (дд, 9-9,19, 2,90Гц, 1), 8,10 (д, у-2,88ГцЦ, 1), 7,50 (д, У-1,86Гц, 1Н), 7,39 (д, У-9,26Гц, 1Н), 6,37 (д, У9-1,86Гц, 1Н), 4,21 (т, У-6,40Гц, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,21 (т, У-6,98ГЦц, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 1,85-1,76 (м. 2Н).

Приклад 1.158: Одержання М-І4-пдрокси-3-(2-метил-2Н-тразол-3-іл)уфеніл|Іацетаміду

До суспензії М-(4-метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл)/уфеніл|іацетаміду (2,57г, 10,48ммоль) в 1,2- дихлоретані (/5мл) додають ВВгз (1Омл) і перемішують протягом трьох годин. Неоднорідну суспензію кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15хв. і охолоджують до кімнатної температури. Реакцію гасять додаванням метанолу. Одержану речовину очищають ВЕРХ. Продукт сушать у вакуумі і одержують

М-(4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл/уфеніл|Іацетамід у вигляді білої твердої речовини (508мг, 21905).

РХМС ті/» (95)-232 (МН, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5: 9,77 (ушир.с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,40 (м, ЗН), 6,89 (д, У-8,85ГЦ, 1Н), 6,37 (д, 9У-1,81 Гц, 1Н), 3,66 (с,ЗН), 1,99 (с, ЗН).

Приклад 1.159: Одержання М-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл/феніл|ацетаміду

М-(4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)/феніл|іацетамід синтезують з М-І4-гідрокси-3- (2-метил-2Н-піразол-3-іл/уфеніл|Ііацетаміду (489мг) аналогічно методиці, наведеній в прикладі 1.139.

Безбарвне масло (375,1мг, 5695). РХМС т/2 (95)-317 (МАН, 100). "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6: 9,89 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, У-8,92, 2,66Гц, 1Н), 7,48 (д, 9У-2,65ГцЦ, 1Н), 7,44 (д, 9У-1,84ГцЦ, 1Н), 7,08 (д, 9У-8,98Гу, 1Н), 6,21 (д, 9-1,65Гц, 1Н), 3,97 (т, У-6,37 Гц, 2Н), 3,63 (с, ЗН), 2,19 (т, У9-7,03Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 2,01 (с, ЗН), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.160: Одержання 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3 -іл)уфеніламіну

Спосіб 1: Протягом 75хв. диметил/(3-І(2-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-нітрофенокси|пропіл)іамін (1,4047г, 4,62ммоль) і 59о-ний Ра/С (114мг) перемішують в метанолі (40мл) при тиску 1 атм водню. Суспензію фільтрують через целіт і сушать у вакуумі, одержуючи 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-

З-ілфеніламін у вигляді оранжевого масла (1,27г, 10090).

Спосіб 2: 4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-З-іл/феніламін (375мг, 1,18ммоль) і 50965- ний Маон в НгО (2,5мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі в метанолі (20мл). Одержану речовину очищають ВЕРХ і одержують оранжеве масло (230,2мг, 7195). РХМС т/ (95)-:275 (МН, 100). 7Н

ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6: 7,40 (д, 9У-1,81Гц, 1Н), 6,85 (д, У9-8,73ГцЦ, 1Н), 6,62 (дд, У-8,68, 2,82ГЦ, 1Н), 6,47 (д, У-2,80ГЦ, 1Н), 6,15 (д, 9-1,83Гц, 1Н), 4,80 (ушир.с, 2Н), 3,81 (т, 9У-6,35Гц, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 2,13 (т, 9У-7,04ГцЦ, 2Н), 2,05 (с, 6Н), 1,69-1,59 (м,2Н).

Приклад 1.161: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(4- диметиламінофеніл)сечовини (Сполука 116)

До 3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніламіну (34,9мг, 0,124ммоль) в СНоСі» (Змл) додають 4-(диметиламіно)фенілізоціанат (21мг, 0,129ммоль) і перемішують протягом двох днів. Одержану речовину очищають ВЕРХ. Продукт сушать у вакуумі і одержують сполуку 116 у вигляді твердої воскоподібної речовини (13,5мг, 2595). РХМС т/г (95)-444 (МаАН"Вг, 100), 446 (МаНУ'Вг, 95). "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) о: 8,51 (ушир.с, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (дд, У-8,97, 2,71ГЦ, 1Н), 7,34 (д, у-2,70ГЦ, 1Н), 7,24 (д, У-9,03Гц, 2Н), 7,12 (д, 9У-9,05Гц, 1Н), 6,68 (д, У-9,07Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН), 2,82 (с, 6Н).

Приклад 1.162: Одержання 1-(4-хлорфеніл)-3-І4-(З-диметиламінопропокси)-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл/уфеніл|сечовини (Сполука 122)

Сполуку 122 синтезують із сполуки 119 (79,2мг, 0,231ммоль) за методикою, аналогічно наведеній в прикладі 1.139. Біла тверда речовина (19,бмг, 2095). РХМС ті/а (95)-428 (МаАНЗЗСІ, 100), 430 (Ма-НУ"СІ, 39).

ІН ЯМР (400МГуц, ДМСО-ав) 6: 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,63 (ушир.с, 1Н), 7,50-7,42 (м, 4Н), 7,36 (д, 9У-52,71Гцу, 1Н), 7,31 (д, У-8,90Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,96Гц, 1Н), 6,23 (д, 9-1,81ГцЦ, 1Н), 3,97 (т, У-6,35Гц, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,19 (т, 9-7,05Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,68 (м, 2Н).

Приклад 1.163: Одержання 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл|-3- (4-хлорфеніл)сечовини (Сполука 117)

Сполуку 117 синтезують із сполуки 58 (65,1мг, 0,154ммоль) за методикою, аналогічно наведеній в прикладі 1.139 Біла тверда речовина (41,8мг, 5395). РХМС т/а (95)-506 (МАН"ВГ, 100), 508 (МАНУ!'ВІ, 81). "Н

ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6: 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,53 (дд, У-8,96, 2,71Гц, 1Н), 7,А7 (д, 5-8,92Гцу, 2Н), 7,35 (д, У-2,70ГцЦ, 1Н), 7,31 (д, У-8,88Гц, 2Н), 7,14 (д, 9У-9,03Гц, 1Н), 4,07-3,99 (м, 1Н), 3,98-3,89 (м, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 2,18 (т, У-6,58Гц, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,77-1,66 (м,2Н).

Приклад 1.164; Одержання 412-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-З-іл)-4-(3-(4- хлорфеніл)уреїдо|феноксіюцтової кислоти (Сполука 118) (2-(4-Бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-ІЗ-(4-хлорфеніл)ууреїдо|феноксіюцтову кислоту синтезують (із сполуки 58 (125,5мг, 0,298ммоль) за методикою, аналогічно наведеній в прикладі 1.139. Одержану речовину очищають ВЕРХ. Продукт сушать у вакуумі і одержують етиловий ефір у вигляді коричневої твердої речовини, що містить домішки, (99,9мгГг).

До розчину етилового ефіру в метанолі (мл) і ТГФ (5мл) додають 1М ГІОН в НгО (Імл). Через ЗОхв. одержану речовину очищають ВЕРХ. Продукт сушать у вакуумі і одержують сполуку 118 у вигляді білої твердої речовини (54,Омг, 3895 за дві стаді). РХМС т/з (95)-479 (МАН"ВГг, 71), 481 (МаНУ'Вг, 100). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йбв) 6: 13,06 (ушир.с, 1Н), 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,73 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (дд, У-9,02, 2,61ГЦ, 1), 7,47 (д, У-8,87 Гц, 2Н), 7,38 (д, У-2,67 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-8,85Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-9,08Гц, 1Н), 4,75 (д, 9-16,65Гц, 1Н), 4,68 (д, У-16,61 ГЦ, 1Н), 3,72 (с, ЗН).

Приклад 1.165: Одержання 1-|3-(4-бром-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл/|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини (Сполука 152)

Стадія 1: Одержання З-діетиламіно-1-(2-гідрокси-5-нітрофеніл)пропенону б-Нітрохромон (6,64г, 34,78ммоль) розчиняють в піридині (55мл) при нагріванні до 5570. При температурі 557С при перемішуванні в атмосфері азоту по краплях додають діетиламін (3,05г, 41,7З3ммоль) і суміш перемішують протягом 40хв. |РХМСОС показує повне перетворення в продукт реакції, пік при 265 (МАН). Одержану суміш охолоджують до кімнатної температури, розчинник видаляють у вакуумі і одержують продукт у вигляді жовтої твердої речовини (8,94г, 9795). РХМС т/ (95)-265 (МАН, 100). "Н ЯМР (Вгикег, 400МГц, СОСІз) о: 15,3 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,22 (дд, 9У-12,4ГцЦ, 1Н), 8,01 (д, У-12Гц, 1Н), 6,98 (д,

У8ГЦ, 1Н), 5,85 (д, У-16Гц, 1Н), 3,45 (кв., У-8Гц, 4Н), 1,31 (т, У-8Гц, 6Н).

Стадія 2: Одержання З-діетиламіно-1-(2-метокси-5-нітрофеніл)пропенону

До перемішуваного розчину З-діетиламіно-1-(2-гідрокси-5-нітрофеніл)пропенону (6,5г, 24,6ммоль) в ацетоні (200мл) додають карбонат калію (6б,8г, 49,2ммоль). Через ЗОхв. до реакційної суміші додають диметилсульфат (3,73г, 29,5ммоль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Суспензію фільтрують і фільтрат упарюють, одержуючи жовту тверду речовину. Неочищений продукт очищають на силікагелі (Віоїаде), використовуючи 3095 етилацетат в гексані як елюент. Фракції, що містять продукт, упарюють у вакуумі і одержують світло-жовту тверду речовину (5,2г, 76905). РХМС т/з2 (95)-279 (МАН, 100).

ІН ЯМР (Вгикег, 400МГц, СОСІз) 6: 8,5 (ушир.с, 1Н), 8,23-8,26 (дд, 9-91, 2,1ГЦц, 1Н), 7,6 (ушир.с, 1Н), 6,98- 7,01 (д, 9-9,0ГЦ, 1Н), 5,51-5,54 (д, У-12,84ГЦ, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,28-3,31 (кв., У-6,95ГцЦ, 4Н), 1,31 (т, У-6,68Гц, вн).

Стадія 3: Одержання 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-діетиламінопропенону

До продутого аргоном розчину З-діетиламіно-1-(2-метокси-5-нітрофеніл)пропенону (0,6г, 2,1бммоль) в метанолі (ЗОмл) додають 5906-ний Ра-С (Оеєедивзза, 0,25г). Через суміш барботують газоподібний водень (З3Охв.) доти, поки РХМС і ТШХ не покажуть повне перетворення в продукт. Завись фільтрують через целіт і фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи жовту тверду речовину (0,45г, 8495). РХМС т/2 (95)-249 (Ман, 100). "Н ЯМЕР (Вгикег, 400МГц, СОСІв) 6: 6,9 (ушир.с, 1Н), 6,76-6,78 (д, 9У-8,6Гц, 1Н), 6,67-6,71 (дд, уУ-8,58, 2,61Гц, 2Н), 5,64 (ушир.с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,5 (ушир.с, 1Н), 3,28-3,31 (кв., У-6,95Гц, 4Н), 1,22-1,24 (т,

У-6,68Гц, 6Н).

Стадія 4: Одержання 1-І3-(З-діетиламіноакрилоїл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини

До розчину 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-3-діетиламінопропенону (1,78г, 7,13ммоль) в метиленхлориді (бомл) протягом 1Охв. додають розчин 2,3-дифторфенілізоціанату (1,34г, 8,62ммоль) в метиленхлориді (1Омл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник упарюють і одержану тверду речовину очищають на силікагелі (Віоїаде), використовуючи як елюент градієнт ОСМ до 3095 етилацетату в ОСМ. Фракції, що містять продукт упарюють у вакуумі і одержують жовту тверду речовину (2,7г, 9695). РХМС т/а (95)-404 (МАН, 100). "Н ЯМР (Вгикег, 400МГц, ДМСО-йв) 6: 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н), 8,06-8,12 (м, 1Н), 7,46-7,48 (д, 9У-8,68Гц, 1Н), 7,42 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,01-7,08 (м, 2Н), 5,5 (ушир.с, 1Н), 3,78 (з, ЗН), 3,27 (ушир.с, 4Н), 1,13-1,2 (т, 9У-7,01Гц, 6Н).

Стадія 5: Одержання 1-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-метокси-3-(2Н-піразол-З3-іл)уфеніл|сечовини

До розчину 1-ІЗ-(З-діетиламіноакрилоїл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини (1,5г, 3,72ммоль) в суміші метанол/оцтова кислота (50мл/2,Омл) додають гідразин (0,82г, 37,22ммоль). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником при температурі 557С протягом 20 годин. Метанол/оцтову кислоту упарюють з реакційної суміші і тверду речовину розтирають в суміші ефір/метанол. Тверду речовину відфільтровують і промивають ефіром. Потім тверду речовину сушать у вакуумі і одержують безбарвну тверду речовину (1,0г, 7695). РХМС т/з (95)-345 (МАН, 100). "Н ЯМР (Вгикег, 400МГц, ДМСО-йв) 9: 13,0 (ушир.с, 1Н), 8,89 (ушир.с, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 8,09-810 (д, У-6,05Гц, 1Н), 7,74-7,97 (ушир.с, 1Н), 7,52-7,64 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,40 (д, 9У-5,94ГцЦ, 1), 7,27-7,32 (м, 2Н), 7,01-7,09 (м, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 3,82 (с,

ЗН) (основний таутомер).

Стадія 6: Одержання 1-І3-(4-бром-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл|-3-(2,4-дифторфеніл)сечовини

До охолодженого і перемішуваного розчину /1-(2,4-дифторфеніл)-3-(4-метокси-3-(2Н-піразол-3- іл)феніл|сечовини (0,6бг, 1,74ммоль) в ДМФА (15мл) протягом 15хв. додають М-бромсукцинімід (0,37тг, 2,09ммоль). Реакційній суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішують ще протягом 2 годин. Реакційну суміш виливають в добре перемішувану суміш льоду з водою, що містить

МагСбОз/Маг52О3. Осад, що утворився, відфільтровують і промивають льодяною водою (50мл). Тверду речовину сушать у вакуумі і одержують не зовсім білу тверду речовину (0,68г, 9295). РХМС т/ (95)-425 (МаАНВг, 100), 427 (МАНУ!ВІ, 99). "Н ЯМР (Вгикег, 400МГц, ДМСО-дв) 6: 8,96 (ушир.с, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н), 8,02-8,08 (м, 1Н), 7,48 (ушир.с, 2Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 6,99-7,08 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН) (основний таутомер).

Приклад 2

А. Конструкція КДНК конститутивно активного 5-НТос-рецептора 1. Ендогенний 5-НТос людини

КДНК, що кодує ендогенний 5-НТг2с-рецептора людини, одержують з роїуУ-А" РНК мозку людини за допомогою КТ-РСВ. 5'- і 3-праймер одержують з 5' і 3 нетрансльованих областей і вони містять наступні послідовності: 5Б-аАССТоООСАСаттастТтТААпАСТОаААдасА-З (5ЕОЛО.МО 1) 5-АТТТСТАСАСАТАТОТАССТТатАСССОТ-9' (5ЕОЛО.МО:2)

РСЕ проводять, використовуючи або полімеразу ТадРіиз"мргесівіоп (Зігаїадепе), або полімеразу піп (Реїкіп ЕІтег) з буферними системами, які поставляються виготовлювачами, по 0,25мкМ кожного праймеру і 0,2ММ кожного з чотирьох (4) нуклеотидів. Умови проведення циклу: 30 циклів при температурі 947 протягом 1хв., при температурі 57"С протягом 1хв. і при температурі 72"С протягом 2хв. За допомогою Хпо І і Хра І вирізають РСК-фрагменти розміром 1,5 т.п.о. і субклонують їх на сайт Заї І-Хбва І з рВіпезосгірі.

Визначають первинні структури одержаних клонів кКДНК і встановлюють, що вони відповідають опублікованим послідовностям. 2. КДНК АР-1

КДНК, що містить мутацію 5310К (кКДНК АР-1) в третій внутрішньоклітинній петлі 5-НТос-рецептора людини, конструюють шляхом заміни фрагмента рестрикції (у І, що містить амінокислоту 310, синтетичним дволанцюговим олігонуклеотидом, який кодує необхідну мутацію. Використовуваний смисловий ланцюг має наступну послідовність: 5-СТАаасСасСАССАТаСАваТстАТтТСААСААТОАААСААААасСтТААСпСАААИтТОо-3 (5ЕОО.МО:), і використовуваний антисмисловий ланцюг має наступну послідовність: 5-САДаСАСТТТСОТТАОСТТТСТТСАТТаТтТаАТАСССТасАТастассс-5 (5ЕО.О.МО:4).

В. Конструкція КДНК конститутивно активного 5-НТга-рецептора 1. 5-НТгд людини (С322К; АР-2)

КДНК, що містить точкову мутацію С322К в третій внутрішньоклітинній петлі, конструюють за допомогою сайта 5рп І ферменту рестрикції, який включає амінокислоту 322. Для процедури РСК використовують праймер 5-СААДАЧАААатАСтасасСАТСаТтстсттост-3 (5ЕОЛО.МО:5), який містить мутацію С322К, разом з праймером з 3' нетрансльованої області ЗЕО.1О.МО:6. 5-ТаСТоТАВАТТССАСАТАСИТОААААСТТО-9" (5БЕО.1О.МО:6).

Одержаний РСЕ-фрагмент потім використовують для заміни 3'-кінця КДНК 5-НТга дикого типу сайтом зрп І, фосфорильованим Т4-полімеразою. РОК проводять з використанням ріш-полімерази (5ігагадепе) з буферною системою, яка поставляється виготовлювачем, і 1095 ДМСО, по 0,25мМ кожного праймеру, по 0,5мММ кожного з 4 нуклеотидів. Умови проведення циклу: 25 циклів при температурі 94"С протягом 1хв., при температурі 60"С протягом 1хв. і при температурі 727С протягом 1хв. 2. КДНК АР-3

КДНК 5-НТга людини, в якій внутрішньоклітинна петля З (ІС3) або ІСЗ і цитоплазматичний хвіст замінені відповідною КДНК 5-НТос людини, конструюють за допомогою основаного на РСЕ мутагенезу. (а) Заміна ІСЗ петлі

Петлю ІСЗ кКДНК 5-НТ2" людини спочатку замінюють відповідною КДНК 5-НТос людини. Проводять дві окремі процедури РСЕК для генерування двох фрагментів, фрагмента А і фрагмента В, які зв'язують 5-НТос

ІСЗ петлю з трансмембранною 6 (ТМб) в 5-НТглх. РСОАВ-фрагмент розміром 237 п.о., фрагмент А, що містить 5-НТос ІСЗ і початкові 13 п.о. з 5-НТга ТМб, ампліфікують, використовуючи наступні праймери: 5в-ссастопАаТтАСТаАСОаССаАСААасСтТТТалат-зЗ (5ЕО.О.МО:7) 5-СаАТаСССАССАСТТТСОСААасСтТТТСсТТТСАТТОатТтТО-9 (БЕО.ІО.МО:8).

Як матрицю використовують КкДНК 5-НТос людини.

РСВ-фрагмент розміром 529 п.о., фрагмент В, що містить С-кінцеві 13 п.о. ІСЗ з 5-НТ»с, і 3-кінцевий 5-

НТга, розташований на початку ТМб, ампліфікують за допомогою наступних праймерів: 5Б-ААААИСТТССААдАаатастасасСАтатстсттосст-3 (БЕО.ЛО.МО:9)

5-ТаСТоТАВАТТССАСАТАСИТОаААААСТТОИ-3" (5БЕО.ІО.МО:10).

Як матрицю використовують кКДНК 5-НТг людини.

Другий цикл РСК проводять, використовуючи фрагмент А і фрагмент В як спільні матриці з послідовностями 5ЕО.ІО.МО.7 і ЗЕО.ЛО.МО:10 (потрібно зазначити, що послідовності 5ЕО.ІО.МО:6 і

ЗЕО.ІО.МО:10 співпадають) як праймери. Одержаний РСЕ-фрагмент розміром 740 п.о., фрагмент С, містить ІСЗ3 петлю 5-НТос людини, злиту з ТМб за допомогою кінця цитоплазматичного хвоста 5-НТг людини. РСЕ проводять за допомогою рійм-полімерази (Зігаїадепе) з буферною системою, яка поставляється виготовлювачем, і 1095 ДМСО, по 0,25мМ кожного праймеру, по 0,5мММ кожного з чотирьох (4) нуклеотидів. Умови проведення циклу: 25 циклів при температурі 94"С протягом 1хв., при температурі 5770 (1-й цикл РСЕК) або 607С (2-й цикл РСЕ) протягом хв. і при температурі 72"С протягом хв. (1-й цикл

РСЕК) або 90сек. (2-й цикл РСК).

Для генерування РСОК-фрагмента, що містить область злиття між 5-НТгі ТМ5 людини і ІСЗ петлею з 5-

НТга; використовують чотири (4) праймери. Два зовнішніх праймери, виділені з 5-НТгд людини, мають наступні послідовності: 5Б-СататСстстТосСТтТАСТТСА-3' (5БЕО.О.МО:11).

Іншим використовуваним праймером є послідовність ЗЕО.1О.Мо:б (див. зауваження вище відносно

ЗЕО.ІО.Мо:б і 11). Першим використаним внутрішнім праймером є антисмисловий ланцюг, що містить початкові 13 п.о. ІСЗ з 5-НТос з подальшими кінцевими 23 парами основ, виділеними з ТМ5 в 5-НТга: 5в-тса,аасасСсАаТАСТТТаАТАаТТАСАААатАаатаАТ-З! (5ЕОЛО.МО 12).

Другим внутрішнім праймером є смисловий ланцюг, що містить кінцеві 14 п.о., виділені з ТМ5 в 5-Н Та, з подальшими початковими 24 парами основ, виділеними з ІСЗ в 5-НТос: 5-ТПСТААСТАТСАААатТАСТАСОаССаАСААДОаСтТТТадта-з (5ЕО.ІО.МО:13).

РСЕК проводять з використанням ендогенного 5-НТга людини і спільної матриці, фрагмент С, в об'ємі реакції ЗХОмл, що містить буфер 1Х рім, 1095 ДМСО, по 0,5мМ кожного з чотирьох (4) нуклеотидів, 0,25мММ кожного із зовнішніх праймерів (ЗЕО.10.Мо:10 і 11), О0,06мМ кожного з внутрішніх праймерів (ЗЕО.1О.Мо:12 і 13) ї 1,9 одиниць ріш-полімерази (Зігаїадепе). Умови проведення циклу: 25 циклів при температурі 947С протягом їхв., при температурі 52"С протягом їхв. і при температурі 72"С протягом 2хв. і 10сек. РСК- продукт розміром 1,3 т.п.о. потім очищають на гелі і розщеплюють за допомогою Рв | і Єсок І. Одержаний в результаті фрагмент Рв І-ЕсоК І розміром 1 т.п.о. використовують для заміни відповідного фрагмента в послідовності ендогенного 5-НТгі людини, щоб генерувати мутантну послідовність 5-НТга, що кодує ІСЗ петлю в 5-НТгс. (р) Заміщення цитоплазматичного хвоста

Для заміни цитоплазматичного хвоста в 5-НТгл цитоплазматичним хвостом в 5-НТос проводять РОК з використанням смислового праймеру, що містить С-кінцеві 22 п.о. з ТМ7 ендогенного 5-НТгд людини з подальшими початковими 21 парами основ цитоплазматичного хвоста ендогенного 5-НТос людини: 5-ТПСАВСА,СТСААСССАСТАаТСТАТАСТСТОаТТСААСАДАДААТТ-З (5БЕО1О.МО:14).

Антисмисловий праймер виділяють з 3' нетрансльованої області ендогенного 5-НТос людини: 5-АТТТСТАСАСАТАТИТАССТТатАСССОТ-9' (5ЕО.О.МО:15).

Одержаний в результаті РСК-фрагмент, фрагмент 0, містить останні 22 пари основ ТМ7 ендогенного 5-

НтТгаА людини, злиті з цитоплазматичним хвостом ендогенного 5-НТос людини. Другий цикл РОК проводять з використанням фрагмента О, і як спільну матрицю використовують ендогенний 5-НТгд людини, який заздалегідь розщеплюють за допомогою Асс І, щоб уникнути небажаних ампліфікацій. Як антисмисловий праймер використовують послідовність ЗЕО.ІО.Мо:15 (послідовності ЗЕО.ІО.МоО:15 і 2 співпадають), і використовуваний смисловий праймер виділяють з ендогенного 5-НТгі людини: 5-АТСАССТАСТТТСТААСТА-3' (5ЕО.ІО.МО:16).

Умови проведення РСК наведені в прикладі 2 в розділі В2(а) для першого циклу РСЕ, за винятком того, що температура відпалу становить 48"С, і час інсерції становить 90сек. Одержаний РСВ-продукт, що містить 710 п.о., розщеплюють за допомогою Ара І ії Хба І і використовують для заміщення відповідних фрагментів Ара І-Хвра І або в (а) ендогенному 5-НТгА людини, або в (Б) 5-НТгаА з 2С ІСЗ, щоб генерувати (а) ендогенний 5-НТгд людини з цитоплазматичним хвостом ендогенного 5-НТос людини і (б) АР-3, відповідно. 4. КДНК АР-4

Вказаний мутант одержують шляхом заміни області ендогенного 5-НТгл людини від амінокислоти 247, середини ТМ5 праворуч після Рго26, до амінокислоти 337, середини ТМб безпосередньо перед Ргоз38, на відповідну область КДНК АР-1. Для зручності точку з'єднання в ТМ5 позначають як "2А-2С з'єднання", а точку з'єднання в ТМб позначають як "20-2А з'єднання".

Генерують три РСЕ-фрагменти, що містять необхідні гібридні з'єднання. 5'-фаргмент, що складається з 561 пари основ, який містить 2А-2С з'єднання в ТМ5, генерують за допомогою РСК, використовуючи як матрицю ендогенний 5-НТгл людини, послідовність ЗЕО.1О.Мо:11 як смисловий праймер, і антисмисловий праймер виділяють з 13 п.о. 5-НТ»с, за якими ідуть 20 п.о. послідовності 5-Н Та: 5-ССАТААТСИТСАСОасСаААТОАААААТОАСАСАА-ВЗ (5ЕО.ІО.МО:17).

Серединний фрагмент з 323 п.о. містить послідовність ендогенного 5-НТос людини, виділену з ділянки від середини ТМ5 до середини ТМб, якю фланкують 13 п.о. послідовності 5-Н Га від 2А-2С з'єднання до 20- 2А з'єднання. Цей серединний фрагмент генерують, використовуючи кКДНК АР-1 як матрицю, смисловий праймер, що містить 13 п.о. з 5-НТга, за якими ідуть 20 п.о. послідовності 5-НТос через 2А-2С з'єднання, і має наступну послідовність: 5-АТТТТТСАТТОСССТаАСОСАТТАТОааТаАТТАС-З (5ЕО.ІО.МО:18); і антисмисловий праймер, що містить 13 п.о. з 5-НТгаА, за якими ідуть 20 п.о. послідовності 5-НТос через 26-2А з'єднання, і має наступну послідовність: 5-ТФАТОААСАААаайСАССАСАТаАТСАССАААСА-З (5ЕО.1О.МО:19).

З'-фрагмент з 487 п.о., що містить 2С-2А з'єднання, генерують за допомогою РСК, використовуючи 5-

НТга людини як матрицю і смисловий праймер, який має наступну послідовність від 2С-2А з'єднання: 5-БАТСАТаТОИТаСССТТТСТТСАТСАСАААСАТ-З (5БЕО.ІО.МО:20), і антисмисловим праймером є послідовність 5ЕО. ІО. Мо:6б (див. вище зауваження відносно 5ЕО.10.Мо:6б і 10).

Дві реакції другого циклу РСЕ проводять роздільно, щоб зв'язати 5' і серединний фрагмент (5'М РСЕ) і серединний і 3'-(фрагмент (З3'М РСК). Використовуваною спільною матрицею в 5'М РСК є 5' і серединний

РСВА-фрагмент, наведений вище, смисловим праймером є послідовність 5ЕО.ІО.МО:ІІЇ, і антисмисловим праймером є послідовність ЗЕО.1О.Мо:19. Процедура 5'М РСК дає РСОК-фрагмент розміром 857 п.о.

У ЗМ РСК використовують серединний і З'М РСОК-фрагмент, описаний вище, як спільну матрицю, послідовність ЗЕО.ІО.Мо:18 як смисловий праймер і послідовність 5ЕО.ІО.Мо:6б (див. вище зауваження відносно 5ЕО.ІО.Мо:6 і 10) як антисмисловий праймери, і генерують продукт ампліфікації розміром 784 п.о.

Фінальний цикл РСК проводять з використанням як спільної матриці фрагментів розміром 857 п.о. і 784 п.о. з другого циклу і послідовності ЗЕО.1О.Мо:11 і 5ЕО.1О.Мо:6 (див. вище зауваження відносно 5ЕО.1О.Мо:6 і 10) як смисловий і антисмисловий праймер, відповідно. Продукт ампліфікації розміром 1,32 т.п.о. з останнього циклу РСК розщеплюють за допомогою Рі І і Есо КІ. Одержаний фрагмент Р5ї І-Есо КІ розміром 1 т.п.о. використовують для заміни відповідного фрагмента в ендогенному 5-НТга людини, щоб генерувати мутант 5-НТга з 5-НТос: 5З310К/ЛСЗ3. Фрагмент Ара І-Хра з АР-3 використовують для того, щоб замінити відповідний фрагмент в мутантному 5-НТгА на 5-НТос: БЗТОКЛОЗ і генерувати АР-4.

Приклад З

Експресія рецептора:

А. рСММ

Хоч в даній галузі доступна велика кількість векторів експресії, найбільш переважно використовуваним вектором як з ендогенними, так і неендогенними рецепторами, що обговорюються в даному описі, повинен бути рСМУМ. Цей вектор депонований в Американській колекції типових культур (АТСС) 13 жовтня 1998р. (10801 Опімегейу Віма., Мапазвзаз, МА 20110-2209 ШБА| відповідно до умов Будапештської угоди "ІнсТегпайопа! Кесодпйіоп ої Ште Оеровії ої Місгоогдапізт5 Тог Ше Ригрозе ої Раїепі Ргоседиге". ДНК була протестована в АТСС і визнана життєздатною. АТС надала рСММ наступний депозитний номер: АТОС

Ме203351. Див. Фігуру 8.

В. Методика трансфекції

Для загального аналізу ((5|2ТРУЗ; приклад 4) і аналізу на зв'язування антагоніста (мезулергін; приклад 15) трансфекцію клітин СО5-7 або 2937 здійснюють, використовуючи наступну методику.

У перший день висівають 5х1092 клітин СО5-7 або 2937 на планшет розміром 150мм. На другий день готують дві пробірки для проведення реакції (пропорції для кожної пробірки дані на один планшет): пробірку

А готують, змішуючи 20мкг ДНК (зокрема, РСОММ вектор, РСММ вектор Ар-1 кДНК і т.п.) в 12мл ОМЕМ (модифікованого за Дульбекко середовища Ігла), яка не містить сироватку (Ігміпе Зсіепійс, Ірвін,

Каліфорнія); пробірку В готують, змішуючи 120мкл ліпофектаміну (сірсо ВК.) в 1,2мл ОМЕМ, яка не містить сироватку. Вміст пробірок А і В перемішують шляхом перевертання (декілька разів) і потім інкубують при кімнатній температурі протягом 30-45хв. Суміш позначають як "суміш для трансфекції". Висіяні клітини

СО5-7 промивають 1Х РВ5 (забуференим фосфатом фізіологічним розчином) і потім додають 10мл ОМЕМ, яка не містить сироватки. Потім до клітин додають 2,4мл суміші для трансфекції і інкубують протягом 4 годин при 37"С/5906 СО». Потім суміш для трансфекції видаляють за допомогою відсмоктування і додають 25мл ОМЕМ/1095 фетальної телячої сироватки. Після цього клітини інкубують при 377С/5956 СО». Через 72 години інкубування клітини збирають і використовують для проведення аналізу.

Приклад 4

Сцинтиляційний проксимальний аналіз зв'язування СТР мембрани

Використання зв'язування (5)24ТРУуУЗ для визначення конститутивної активації надає наступні переваги: (а) зв'язування Г5|2ТРУЗ в загальному випадку можна застосовувати для всіх рецепторів, зв'язаних з білком С; і (р) зв'язування Г5|СТРУЗ проксимально до поверхні мембрани і, таким чином, зменшує імовірність захопити молекули, які впливають на внутрішньоклітинний каскад. У цьому аналізі використовується здатність рецепторів, зв'язаних з білком С, стимулювати зв'язування |5|аТРУЗ з мембранами, експресуючими відповідні рецептори. Таким чином, зазначений аналіз може застосовуватися для прямого відбору сполук з розкритих в даному документі рецепторів серотоніну.

Фіг.9 показує придатність сцинтиляційного проксимального аналізу для контролювання зв'язування

І5|аТРУЗ з мембранами, експресуючими, зокрема, ендогенний 5-НТос-рецептор людини, який експресується в клітинах СО5. Якщо коротко, то переважна методика проведення аналізу така: суміш, що аналізується, інкубують разом з 20мММ НЕРЕБ5, рН 7,4, буфером для зв'язування, який містить 0,3нМ

І5|СТРУЗ і 12,5мкг мембранного білка, і 1мкМ СОР протягом ЗОхв. Додають кульки аглютиніну з проростків пшениці (25мкл; Атегзпат) і суміш інкубують при кімнатній температурі ще протягом ЗОхв. Потім пробірки центрифугують з прискоренням 1500х9д протягом 5хв. при кімнатній температурі і проводять підрахунок на сцинтиляційному лічильнику. Як показано на Ффіг.9, серотонін, який як ендогенний ліганд активує 5-НТ2с- рецептор, стимулює зв'язування (355|аТРуУ5 з мембранами в залежності від зміни концентрації.

Стимульоване зв'язування повністю інгібує ЗОмкМ міансерину, сполуки, яка вважається класичним антагоністом 5-НТ:с, але яка відома також як зворотний антагоніст 5-НТ»ес.

Незважаючи на те, що зазначений аналіз вимірює індуковане агоністом зв'язування (5|СТРУЗ з мембранами і може застосовуватися як стандартний аналіз для визначення конститутивної активності рецепторів, в цей час вартість кульок аглютиніну з проростків пшениці може бути надзвичайно висока.

Менш дорога, але цілком рівноцінна для використання альтернативна методика також стикається з необхідністю проведення широкомасштабного відбору. Для проведення аналізів на зв'язування (55)СТРУ5 у високо продуктивному форматі можуть застосовуватися пластини для флеш-хроматографії і сцинтиляційні пластинки Умайастм, Ця методика дозволяє контролювати зв'язування лігандів, що містять мітку тритію, з рецептором і одночасно здійснювати моніторинг ефективності за допомогою зв'язування

Г5|аТРУВ. Це стає можливим, оскільки лічильник бета-частинок УмаПас"м дозволяє перемикати імпульси енергії для аналізу проб, що містять як мітки тритію, так і мітки 355.

Крім того, зазначений аналіз може застосовуватися для виявлення проявів інших типів мембранної активації, які є наслідком активації рецепторів. Наприклад, аналіз може застосовуватися для моніторингу згр-фосфоризування різних рецепторів (в тому числі рецепторів, зв'язаних з ОС-білком і рецепторів тирозинкінази). Коли мембрани за допомогою центрифугування опускаються на дно планшета, зв'язаний з

І5|ОТРУЗ або 32Р-фосфоризований рецептор активує сцинтилятор, яким покриті стінки комірок. Цей принцип демонструє використання пластинок зЗсіпіф (УМаїйас"м), Крім того, зазначений аналіз може застосовуватися для визначення зв'язування лігандів з рецепторами з використанням лігандів, що містять радіоактивну мітку. Аналогічним чином зв'язаний ліганд, що містить радіоактивну мітку, опускають шляхом центрифугування на дно комірки, де і він активує сцинтилятор. Результати аналізу з використанням

І5|ОТРУЗ паралельні результатам, одержаним при традиційних аналізах рецепторів за допомогою повторних месенджерів.

Як показано на Фіг.10, серотонін стимулює зв'язування (5|аТРУ5 з ендогенним 5-НТос-рецептором людини, в той час як міансерин інгібує вказану реакцію у відповідь; більш того міансерин діє як частковий зворотний агоніст, інгібуючи базове суттєве зв'язування |55|2ТРУ5 з мембранами, експресуючими ендогенний 5-НТос-рецептор людини. Як очікувалося, без СОР реакцію у відповідь агоніста не спостерігається, оскільки у відсутність СОР неможливий обмін на (5|СТРУ5. Ця система аналізу не тільки демонструє реакцію у відповідь нативного 5-НТос-рецептора, але і дозволяє оцінити конститутивну активацію інших рецепторів.

Фіг11А і фіг11В показують, що спостерігається посилення зв'язування І5|2ТРУуУ5 з мембранами, одержаними з клітин 293Т, експресуючих лише контрольний вектор, нативний 5-НТос-рецептор людини або рецептор АР-1 (дані не показані). Загальна концентрація використовуваного в аналізі білка впливає на загальний рівень зв'язування Г5|СТРУЗ для кожного рецептора. Різниця в кількості імпульсів за хвилину між трансфікованим СММ і конститутивно активованим мутантним рецептором зросла приблизно від 1000 імпульсів за хвилину для величини 1Омкг на ямку до приблизно 6-8000 імпульсів в хвилину для концентрації білка 75мкг на ямку, як показано на Ффіг.11.

Рецептор АР-1 показує найбільший рівень конститутивної активації, і за ним іде рецептор дикого типу, який також показує посилення зв'язування |5|2ТРУЗ, в порівнянні з базовим рівнем. Це узгоджується зі здатністю ендогенного 5-НТгс-рецептора людини акумулювати внутрішньоклітинний ІРЗ за відсутності стимуляції З5НТ (приклад 6) і також знаходиться в узгодженні з опублікованим даними, які показують, що ендогенний 5-НТос-рецептор людини володіє високою природною базовою активністю. Таким чином, рецептор АР-1 демонструє, що конститутивну активність можна оцінити по проксимальному скріпленню

І5|сТРУБ, що протікає на поверхні розділу мембран.

Приклад 5

Аналіз конкурентного зв'язування агоніста/антагоніста рецептора серотоніну:

Мембрани готують з трансфікованих клітин СО5-7 (див. приклад 3) шляхом гомогенізації в 20мМ

НЕРЕЗ їі 10мММ ЕДТК, рн 7,4 і центрифугують з прискоренням 49000худ протягом 15хв. Таблетку знову суспендують в 20мМ НЕРЕЗ і 01мМ ЕДТК, рн 7,4, гомогенізують протягом 10Осек. за допомогою гомогенізатора Роїуїоп (Вгіпктап) зі швидкістю 5000об./хв. і центрифугують з прискоренням 49000х9 протягом 15хв. Кінцеву таблетку знову суспендують в 20ММ НЕРЕЗБ і 10мМ Масі», рН 7.4, і гомогенізують протягом 10сек. за допомогою гомогенізатора Роїуїгоп (Вгіпктап) зі швидкістю 5000об./хв.

Аналізи проводять в три серії паралельних експериментів в об'ємі 200мкл на 96-ямкових планшетах.

Для розведення мембран використовують буферний розчин для аналізу (20ММ НЕРЕЗ і 10мМ Масі», рн 7,4), ЗН-І. 50, ЗН-мезулергін, серотонін (використовують для визначення неспецифічного зв'язування для

Г5О) і міансерин (використовують для визначення неспецифічного зв'язування для мезулергіну). Кінцева концентрація при проведенні аналізу становить 1нМ ЗН-І.50 або 1нМ ЗН-мезулергіну, 5ХО0мкг мембранного білка і 100мкМ серотоніну або міансерину. Аналізи з 50 інкубують протягом 1 години при температурі 37"С, в той час як аналізи з мезулергіном інкубують протягом 1 години при кімнатній температурі. Хід аналізів переривають швидким фільтруванням через Рійептаї Туре В фірми М/аійас, використовуючи холодний буферний розчин для зв'язування і клітинний харвестер 5Каїгоп. Радіоактивність визначають за допомогою лічильника УмаїЇЇїас 1205 Веїар'агїе.

Приклад 6

Аналіз акумулювання внутрішньоклітинного ІРз

Для проведення аналізу акумулювання внутрішньоклітинного ІРз використовують методику трансфекції, відмінну від наведеної в прикладі 3. В наведеному нижче прикладі використовувані методики для днів 1-3 злегка відрізняються від даних, одержаних для Фігур 12 і 14 і для Фігур 13 і 15; методика для 4-го дня однакова для всіх умов.

А. Клітини СО5-7 і 293

У перший день клітини СО5-7 або 293 висівають на 24-ямкові планшети, звичайно 1х10? клітин на ямку або 2х105 клітин на ямку, відповідно. На другий день клітини трансфікують, спочатку змішуючи на одну ямку

О,25мкг ДНК (див. приклад 3) в Хомкл ОМЕМ, яка не містить сироватку, і потім змішуючи на одну ямку 2мкл ліпофектаміну в Зо0мкл ОМЕМ, яка не містить сироватку. Розчини ("середовище для трансфекції") акуратно змішують і інкубують при кімнатній температурі протягом 15-30хв. Клітини промивають 0,5мл РВ5 і потім 400О0мкл середовища, яке не містить сироватки, змішують зі середовищем для трансфекції і додають до клітин. Потім клітини інкубують протягом 3-4 годин при 377С/595 СО». Потім середовище для трансфекції видаляють і замінюють регулярним середовищем для росту в кількості їмл на ямку. На 3-й день середовище видаляють і клітини промивають 5мл РВ5З і відсмоктують. Потім додають по 2мл трипсину (0,0595) на планшет. Через 20-30сек. до планшетів додають тепле середовище 293, клітини обережно ресуспендують і підраховують кількість клітин. Потім клітини загальним числом 55000 помішують на стерильні 96б-ямкові планшети для мікротитрування, оброблені полі-Ю-лізином, і клітинам дають прикріпитися протягом 6 годин, витримуючи їх в інкубаторі. Потім середовище видаляють відсмоктуванням і в кожну ямку додають 0,1мл середовища, яке не містить інозит і не містить сироватку (сірсо ВК/І) разом з 0,25мккКі ЗН-міоінозиту на ямку і клітини інкубують протягом ночі 16-18 годин при 377С/595 СО». Методика А.

В. Клітини 293

У перший день висівають по 13х1052 клітин 293 на планшет розміром 150мм. На другий день вносять по

2мл сироватки Оріїтеті (Іпийгодеп Согрогаїйоп) і потім додають боОмкл ліпофектаміну і 1бмкг кДНК. Потрібно зазначити, що ліпофектамін повинен бути доданий до Оріїтеті і добре змішаний раніше, ніж буде додана

КДНК. По мірі того, як утворюються комплекси між ліпофектаміном і кКДНК, середовище обережно видаляють за допомогою відсмоктування, клітини обережно промивають 5мл середовища Оріїтеті і потім обережно відсмоктують. Потім на кожний планшет вносять 12мл Оріїтеті і 2мл розчину для трансфекції, потім інкубують протягом 5 годин при 37"С в інкубаторі, що містить 595 СО». Планшети потім обережно відсмоктують, на кожний планшет вносять по 25мл повного середовища і клітини інкубують до моменту їх використання. На 3-й день клітини обробляють 2мл 0,0595-ного розчину трипсину протягом 20-30сек., потім додають 10мл підігрітого середовища, обережно розтирають, щоб розділити клітини, і потім додатково обережно вносять 1Змл підігрітого середовища. Клітини підраховують і потім 55000 клітин поміщують на стерильні 96-ямкові планшети, оброблені полі-О-лізином. Клітинам дають прикріпитися, витримуючи їх протягом більше шести годин при 37"С в інкубаторі, що містить 595 СО». Потім середовище обережно відсмоктують і в кожну ямку додають 100мкл теплого середовища, яке не містить інозит, плюс 0,5мкКі ЗН- інозиту, після чого планшети інкубують протягом 18-20 годин при 37"С в інкубаторі, що містить 595 СО».

На 4-й день середовище обережно видаляють за допомогою відсмоктування і вносять 0, 1мл середовища для аналізу, яке включає середовище, яке не містить інозит і не містить сироватку, 10МмкМ паргіліну, 10мМ хлориду літію і сполуки, що тестується, із вказаною концентрацією. Планшети інкубують при 37"С протягом трьох годин і потім клітини обережно витягують за допомогою відсмоктування. Після цього в кожну ямку додають 200мкл охолодженого льодом 0,1М розчину мурашиної кислоти. На цій стадії планшети можуть бути заморожені при температурі -80"С до наступного використання. Заморожені планшети згодом відтаюють протягом години і вміст ямок (приблизно 220мкл) поміщують на 400мкл промитої іонообмінної смоли (АС 1-Х8), яка міститься на фільтруючих пластинках Мийі 5сгееп, інкубують протягом 10хв. і потім фільтрують у вакуумі. Потім смолу промивають дев'ять разів 200мкл води, фосфати інозиту, що містять мітку тритію, елююють на приймальний планшет, додаючи додатково 200мкл 1М розчину форміату амонію, і додатково інкубують протягом 10хв. Елюат потім переносять в 20мл пляшечки для сцинтиляції, додають

Змл сцинтиляційних коктейлів ЗйирегМміх або Ні-Заїе і пляшечки зчитують протягом 0,5-1хв. за допомогою сцинтиляційного лічильника УмаїЇас 1414.

Фіг.12 ілюструють продукцію ІРз з 5-НТга-рецептора людини, який піддадуть мутації з використанням тієї ж точкової мутації, як запропоновано Сазеу, яка робить рецептор щура конститутивно активним.

Результати, подані на Фіг.12, підтверджують, що коли точкову мутацію, яка, як показано, активує рецептор щура, вводять в рецептор людини, то активація рецептора, що досягається, дуже мала, щоб дозволити провести відповідний відбір сполук-кандидатів, при цьому реакція у відповідь лише помірно перевищує реакцію у відповідь ендогенного 5-НТга-рецептора людини. У загальному випадку переважною є реакція у відповідь, яка принаймні в 2 рази перевищує ендогенну реакцію у відповідь.

Фіг.13 ілюструє порівняння продукції ІРз з ендогенного 5-НТга-рецептора і мутації АР4. Результати, наведені на Фіг.13, підтверджують, що при використанні нової розкритої в даному описі мутації одержують надійну реакцію у відповідь суттєвого накопичення ІРЗ (зокрема, більш ніж в 2 рази перевищуючу величину для ендогенного рецептора).

Фіг.14 ілюструє продукцію ІРЗ з АРЗ. Результати, наведені на Фіг.14, підтверджують, що при використанні нової розкритої в даному описі мутації одержують надійну реакцію у відповідь суттєвого накопичення ІРЗ.

На Фіг.15 за допомогою гістограми проводиться порівняння накопичення ІРЗ між ендогенним 5-НТос- рецептором людини і АР-1. Потрібно зазначити, що ендогенний рецептор має великий ступінь природної конститутивної активності, в порівнянні з контрольними трансфікованими клітинами СММ (тобто ендогенний рецептор виявляється конститутивно активованим).

Приклад 7:

Іп міго зв'язування 5-НТга-рецептора

Тварини

Тварин (щури Зргадое-Оамжміеу) умертвляють, швидко видаляють мозок і заморожують в ізопентані при температурі -42"С. Горизонтальні зрізи готують в кріостаті і витримують при температурі -2076.

Методика заміщення І 50

Діетиламід лізергінової кислоти (50) є дійовим 5-НТга-рецептором і лігандом О2-рецептора допаміну.

Указаниям на селективність сполук по відношенню до будь-кого або обох з вказаних рецепторів є заміщення зв'язаного І 50, що містить радіоактивну мітку, в заздалегідь підданих обробці зрізах мозку. Для проведення вказаних досліджень застосовують І-І 50, який містить радіоактивну мітку, (МЕМ Ціте бсіепсев,

Бостон, Массачусетс, номер за каталогом МЕХ-199); використовують також спіперон (КВІ, Натік,

Массачусетс, номер за каталогом 5-128), який є антагоністом 5-НТга-рецептора і Ю2-рецептора допаміну.

Буферний розчин являє собою 50нМ ТКІ5-НСЇ, рн 74.

Зрізи мозку інкубують в (а) буферному розчині плюс 1нМ 1251-50; (б) буферному розчині плюс ТнМ 1251-

І 50 і 1мМ спіперону; або буферному розчині плюс 1нМ 7251-50 і 1мММ сполуки формули (І) протягом ЗОхв. при кімнатній температурі. Потім зрізи промивають 2х1Охв. в буферному розчині при температурі 4"С і потім протягом 20сек. дистильованою водою. Потім препарати сушать на повітрі.

Після сушки зрізи помішують на рентгенівську плівку (Кодак Нурепіїт) і експонують протягом 4 днів.

Аналіз:

На Фіг.16А-С в градації сірої шкали представлені авторадіографічні розрізи з проведеного дослідження.

На Фіг.16А спостерігаються більш темні смуги (одержані від зв'язування 7221-50), головним чином, як в четвертому шарі кори головного мозку (в основному 5-НТгд-рецептори), так і в хвостатих ядрах (в основному Ю2-рецептори допаміну і деяка кількість 5-НТга-рецепторів). Як видно з Фігури 168, спіперон, який є антагоністом 5-НТга-рецептора і О2-рецептора допаміну, заміщує 725І-Ї50 в рецепторах як в корі головного мозку, так і в хвостатих ядрах. Як далі видно з Фігури 16С, сполука 5-1610, 4-метоксифеніловий ефір (3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-З-ілуфенілІікарбамінової кислоти, здатна селективно заміщати 1251-50 в корі головного мозку (5-НТгга), але не хвостатому ядрі (02 допаміну).

Приклад 7а

Відбір сполук, відомих, як володіючих антагоністичною активністю по відношенню до 5-НТос, проти неендогенного, конститутивно активованого рецептора серотоніну людини: АР-1

Кінцева концентрація з 12,5мкг мембран, одержаних з клітин СО57 (див. приклад 3), тимчасово експресуючих конститутивно активований 5-НТос-рецептор людини АР-1, інкубують разом з буфером для зв'язування (20ММ НЕРЕБ, рН 7,4, 100мМ Масі, 20мМ Масі».6бНго, 0,290 сапоніну і 0,2мМ аскобату), ОПОР (мкм) і сполукою в форматі 96-ямкового планшета протягом бОхв. при температурі навколишнього середовища. Потім планшети центрифугують зі швидкістю 4000об./хв. протягом 15хв., реакційне середовище видаляють відсмоктуванням і проводять підрахунок протягом їхв. за допомогою сцинтиляційного лічильника для планшетів УмаПастм МісгоВеїга. Було встановлено, що ряд сполук, які, як відомо з повідомлень, володіють антагоністичною активністю по відношенню до 5-НТ»:с, активні в аналізі на зв'язування (5)|24ТРУЗ з використанням АР-1. Для цих комерційно доступних сполук (БВІ, Натік,

Массачусетс) визначені значення ІСво-Результати наведені в таблиці 5. Для кожного з визначень паралельно проводять три серії досліджень для восьми концентрацій сполук, що тестуються. Негативним контролем у зазначених експериментах є рецептор АР-1 без додавання сполук, що тестуються, і позитивним контролем є 12,5мкг на ямку мембран клітин СО57, експресуючих промотор СММ без експресованого рецептора АР-1.

Таблиця 5

Результати визначення ІСво підтверджують, що сполуки, що тестуються, показують антагоністичну активність по відношенню до рецептора АР-1.

Приклад 8

Аналіз зв'язування рецепторів

Крім розглянутих вище в даному описі способів, іншим засобом оцінки сполуки, що тестується, є визначення афінності зв'язування до 5-НТга-рецептора. Цей тип аналізу звичайно вимагає використання ліганду 5-НТга-рецептора, який містить радіоактивну мітку. За відсутності відомих лігандів для 5-НТгд- рецептора і їх похідних, які містять радіоактивну мітку, можна ввести мітку радіоіїзотопу в сполуки за даним винаходом і використати їх в аналізі для оцінки афінності сполук, що тестуються, до 5-НТга-рецептора.

Сполука формули (І), яка містить радіоактивну мітку 5-НТга, може бути використана при відборі для ідентифікації або оцінки сполук. Загальними словами, знову синтезована або ідентифікована сполука (тобто сполука, що тестується) може бути оцінена по її здатності зменшувати зв'язування "сполуки формули (І), яка містить радіоактивну мітку" до 5-НТга-рецептора. Таким чином, здатність конкурувати зі "сполукою формули (І), яка містить радіоактивну мітку" і "лігандом 5-НТгдл, який містить радіоактивну мітку" за зв'язування до 5-НТга-рецептора прямо корелює з афінністю зв'язування сполуки, що тестується, до 5-НТгА- рецептора.

Методика аналізу для визначення зв'язування рецептора для 5-НТг

А. Приготування 5-НТгда-рецептора

Клітини 293 (нирка людини, АТСС), тимчасово трансфіковані за допомогою 10мкг 5-НТгда-рецептора людини, і бОмкл ліпофектаміну (на чашку розміром 15мм) вирощують в чашці протягом 24 годин (злиття 7595), середовище видаляють і замінюють буферним розчином Нере5-ЕДТК (20мМ Нерез5-10мМ ЕДТК, 7,4) по 1ТОмл на чашку. Клітини центрифугують на центрифузі Весктап Сошнег протягом 20хв. зі швидкістю 17000об6./хв. (ротор УА-25.50). Потім осад після центрифугування знову суспендують в 20мММ Нерез-1мМ

ЕДТК, 7,4, гомогенізують в гомогенізаторі ЮОоцпсе об'ємом 5Омл і потім знову центрифугують. Після видалення рідини над осадком осад від центрифугування зберігають до використання в аналізі на зв'язування при температурі -80"С. При використанні в аналізі мембрани відтаюють на льоду протягом 2Охв. і потім додають 10мл інкубаційного буфера (20мМ Неревз, 1мМ Маосі», 100мМм масі, рн 7,4). Мембрани енергійно перемішують, щоб ре суспендувати неочищений осад з мембран, і гомогенізують в гомогенізаторі

Віпктапп РТ-3100 Роїуїоп протягом 15сек. в режимі 6. Концентрацію мембранного білка визначають за допомогою аналізу на білок фірми ВЕ. Вгаатога.

В. Аналіз на зв'язування

Для загального зв'язування відповідним чином розбавлені мембрани (розбавляють буферним розчином для аналізу, який містить 50мММ Ттгіз НОСІ (рН 7,4), 10мММ Маосі» і 1ММ ЕДТК; 5-50мкг білка) загальним об'ємом 5Омкл вносять на мікротитрувальні 96-ямкові планшети з поліпропілену і потім додатково помішують 100мкл буферного розчину для аналізу і 5Омкл ліганду 5-НТгл, який містить радіоактивну мітку. Для неспецифічного зв'язування замість 100мкл додають 50мкл буферного розчину для аналізу і додатково додають 50мкл 1ОмкМ холодного 5-НТга перед тим, як додати 5Омкл ліганду 5-НТгл, який містить радіоактивну мітку. Потім планшети інкубують при кімнатній температурі протягом 60-120хв. Реакцію зв'язування визначають фільтруванням аналізованих планшетів через фільтруючий планшет ЗР/С Опітнег фірми Місгоріаїе ЮОемісе5 за допомогою 96-ямкового планшетного харвестера Вгапаеї| і потім промивають холодним 50мММ розчином Ттгіз НСІ з рН 7,4, який містить 0,995 Масі. Потім нижню частину фільтруючого планшета заклеюють, в кожну ямку додають 50мкл Оріірпазе Зирептіх, верхню частину планшетів заклеюють і планшети зчитують в сцинтиляційному лічильнику Тих МісгоВеїа. При проведення конкурентних досліджень для сполук замість додавання 100мкл буферного розчину для аналізу у відповідну ямку додають 100мкл відповідним чином розведеної тестованої сполуки і потім додають 5О0мкл ліганду 5-

НтТга, що містить радіоактивну мітку.

С. Розрахунки

Тестовані сполуки спочатку досліджують при концентраціях 1 і 0,їмкМ і потім діапазон концентрацій вибирають таким чином, щоб середня доза викликала приблизно 5095-не інгібування зв'язування ліганду 5-

НТга, який містять радіоактивну мітку, (тобто ІСво). Специфічне зв'язування за відсутності тестованої сполуки (Во) являє собою різницю між загальним зв'язуванням (Вт) і неспецифічним зв'язуванням (М5В), і, аналогічно, специфічне зв'язування (в присутності тестованої сполуки) (В) являє собою різницю між заміщенням зв'язування (Во) і неспецифічним зв'язуванням (М5В). Величину ІСво визначають з кривої інгібування реакції у відповідь Іодії-І0д в осях 95 В/Во проти концентрації тестованої сполуки.

Величину К; визначають, наприклад, за допомогою перетворення Ченга і Прустоффа:

К-ІСво(І4(ЦиКо), де (| означає концентрацію використовуваного в аналізі ліганду 5-НТга, який містить радіоактивну мітку, і Ко означає константу дисоціації ліганду 5-НТга, який містить радіоактивну мітку, яку визначають незалежно в тих же самих умовах зв'язування.

Приклад 9

Активність сполук за даним винаходом в аналізі накопичення ІРз

Деякі сполуки за даним винаходом і відповідні їх активність в аналізі на накопичення ІР наведені в

Таблиці 6.

Таблиця 6 накопичення ІРз (НМ) 607 77777711111мо7 " Наведені середні значення, одержані принаймні з двох випробувань

Більшість інших сполук з прикладів була перевірена щонайменше один раз і вони показали значення

ІСво активності в аналізі на накопичення 5-НТга ІРз, що складають принаймні приблизно 10мкМ.

Приклад 10

Ефективність сполук за даним винаходом в ослабленні БО!-індукованого зниження рухової активності у щурів

У цьому прикладі сполуки за даним винаходом, такі як сполука 1 і сполука 26, тестують на зворотну агоністичну активність, шляхом визначення, чи здатні вказані сполуки ослабляти БО!-індуковане зниження рухливості у щурів в новій обстановці. БОЇ являє собою дійовий агоніст 5НТгд/го-рецептора, який здатний долати гематоенцефалічний бар'єр.

Тварини:

Для проведення всіх випробувань використовують самців щурів бргадсе-Оам/еу (Нагіап, Дієго,

Каліфорнія) масою 200-300 грамів. Щурів розміщують по 3-4 особні в одній клітці. Вказані щури раніше не використовувалися в експериментальних дослідженнях і не використовувалися для випробувань ліків.

Щурів доглядають протягом від одного до трьох днів до проведення тестування, щоб дати їм акліматизуватися в експериментальних умовах. У ніч перед проведенням тестування щурам не дають корм.

Сполуки: (2-00 НС (СчіНів!МО».НОСЇ) одержують від компанії Зідпа-АІйгісп і розчиняють в 0,995-ному фізіологічному розчині. Сполуки за даним винаходом синтезують в Агепа РПаптасешіса!5 Іпс. і їх розчиняють в 10095 РЕС 400. БОЇ вводять у вигляді підшкірної ін'єкції в кількості Тмл/кг, і сполуки за даним винаходом вводять перорально в кількості 2мл/кг.

Методика:

Для вимірювання активність використовують "Моїог Мопйог" (Натійкоп-Кіпаег, Поуей, Каліфорнія). Цей апарат дозволяє реєструвати переміщення за допомогою інфрачервоних променів.

Дослідження рухової активності проводять в світлий час (0630-1830) між 9 годинами ранку і 4 годинами після полудня. Перш ніж почати випробування, щурам дають акліматизуватися в кімнаті протягом ЗОхв.

Для встановлення впливу сполук за даним винаходом на ОО!-індуковане зниження рухової активності, тваринам спочатку вводять ін'єкцію носія або сполуки за даним винаходом (50мкмол/кг) в клітках, де вони утримуються. Ще через 6бОхв. вводять ін'єкцію фізіологічного розчину або ОЇ (0,Змг/кг у вигляді солі). Через 10хв. після введення БОЇ тварин помішують в апарат для реєстрації активності і вимірюють активність пересування протягом 1Охв.

Статистика і результати:

Результати (загальна кількість переміщень протягом 10Охв.) аналізують за допомогою критерію

Стьюдента (І-тест). Значимою приймають величину Р«е0,05. Як показано на Ффіг.22, сполука 1 ослабляє ОО1- індуковане зниження рухової активності у щурів. Крім того, як показано на Ффіг.23, сполука 26 також ослабляє ОО!-індуковане зниження рухової активності у щурів.

Приклад 11

Дослідження ступеня зайнятості 5-НТга-рецептора серотоніну у мавп

У даному прикладі визначають ступінь зайнятості 5-НТга-рецептора сполукою за даним винаходом, сполукою 1. Дослідження проводять на макаках резус, використовуючи метод ПЕТ і "Е-алтансерин.

Радіоліганд:

ПЕТ-радіолігандом, що використовується при проведенні досліджень ступеня зайнятості, є /УБ- алтансерин. Радіосинтез дозволяє одержати '"Е-алтансерин з високою питомою активністю, який придатний для іп мімо введення радіоактивної мітки в 5-НТга-рецептори |див. Біаіеу еї аї., Мисі. Меа.

ВіоІ., 28: 271-279 (2001) і наведені там посилання). Питання, пов'язані з контролем якості (хімічна і радіохімічна чистота, питома активність, стабільність і т.п.), і відповідне зв'язування радіоліганду перед проведенням ПЕТ-експериментів перевіряють на зрізах мозку кролика.

Дози ліків і композиції:

Якщо коротко, то радіофармацевтичний засіб розчиняють в стерильному 0,9956-ному фізіологічному розчині з рН приблизно 6-7. Сполуки за даним винаходом (сполуку 1) розчиняють в суміші 6095 РЕС- 4400/4095 стерильний фізіологічний розчин в день проведення ПЕТ-експерименту.

Повідомлення про проведення дослідження на людях ступеня зайнятості 5-НТгд серотоніну наводяться для сполуки М100907 |Сгападег еї аї., Мепгорзуспорпагтасоїоду, 17: 175-185 (1997) і Таїмік-Гойі еї аї.,

Рзуспорпагтасо!оду, 148: 400-403 (2000)). Про значний ступінь зайнятості 5НТга-рецепторів повідомляється для різних пероральних доз (інтервал вивчених доз від 6 до 20мг). Наприклад, наводяться повідомлення про ступінь зайнятості 29095 для дози 20мг (Таімік-І ой єї а!., див. вищеї, що відповідає приблизно 0,28мг/кг.

Можна тому очікувати, що внутрішньовенна доза 0,1-0,2мг/кг сполуки М100907 повинна викликати більш високий ступінь зайнятості рецептора. У описуваних дослідженнях використовують дозу сполуки 1, що становить 0,5мг/кг.

ПЕТ-експерименти:

Мавп анестезують кетаміном (1Омг/кг) і підтримують, використовуючи 0,7-1,2595 ізофлурану. Звичайно у мавп використовують дві внутрішньовенні лінії, по одній на кожній верхній кінцівці. Одну внутрішньовенну лінію використовують для введення радіоліганду, і другу лінію використовують для відбору зразків крові при проведенні фармакокінетичних досліджень радіолігандів, а також немічених лікарських засобів. У загальному випадку зразки крові швидко беруть відразу ж після введення радіоліганду, концентрація якого потім ослабляється по мірі проведення сканувань. У кожний момент часу беруть об'єм крові приблизно 1мл, який центрифугують, і плазму використовують для вимірювання радіоактивності в крові.

Первинне контрольне дослідження проводять, щоб визначити базові значення щільності рецепторів.

ПЕТ-скани мавп роблять з інтервалами принаймні в два тижні. Не лікарський засіб, який не містить мітки, (сполуку 1) вводять внутрішньовенно у вигляді розчину в суміші 8090 РЕС 400:4095 стерильний фізіологічний розчин.

Аналіз ПЕТ даних

Аналіз ПЕТ даних проводять, вибравши мозочок як область порівняння і використовуючи метод області розподілу об'єму (ОМ). Вказаний метод застосовують для аналізу ПЕТ даних для ""Р-алтансерину при дослідженні відмінних від людини приматів і дослідженні людини (тій еї а!І., зЗупарзе, 30: 380-392(1998)|.

Величини ступеня зайнятості 5-НТга (експериментальні методи здійснюють на макаках резус) для сполуки 1 наведені на Фіг.24-27. Наведені результати як для 8-годинних, так і для 24-годинних досліджень.

Тестовану сполуку вводять внутрішньовенним вливанням в 5,0мл 80956-ного розчину в РЕС 400. При проведенні 8-годинного дослідження зразки венозної крові беруть через 5хв. після введення сполуки 1 і за 15хв. до проведення ПЕТ-сканування. При проведенні 24-годинного дослідження зразки венозної крові беруть через 5хв. після введення сполуки 1 і за 10хв. до проведення ПЕТ-сканування.

Результати показують, що ступінь зайнятості 5-НТга-рецептора сполукою 1 при дозі 0,5мг/кг через 8 годин після введення ліків становить приблизно 9095 в ділянці кори головного мозку, яка є регіоном з високою щільністю 5-НТга-рецепторів. Вказаний ступінь зайнятості падає приблизно до 8095 через 24 години після ін'єкції, хоч через 8 годин в зразках плазми не виявляється помітних концентрацій лікарського засобу.

Приклад 12

Вплив сполук даного винаходу і золпідему на дельта-енергію у щурів

У даному прикладі вплив сполук даного винаходу, таких як сполука 1 і сполука 26, на сон і неспання зіставляють із золпідемом, який використовують як ліки порівняння. Лікарські засоби вводять в середині світлового періоду (період неактивності).

Якщо коротко, то чотири сполуки даного винаходу, включаючи сполуку 1 (1,О0мг/кг) і сполуку 26 (1,4мг/кг), досліджують на їх здатність впливати на параметри сну і порівнюють із золпідемом (5,0мг/кг, зЗідта, Сент-Луїс, Міссурі) і носієм, що використовується як контроль (8095 Тмееп, Зідта, Сент-Луїс,

Міссурі). Проводять ряд повторних замірів, при яких кожний щур одержував декілька окремих дозувань пероральним введенням через зонд. Перше і сьоме дозування являє собою носій, і друге-шосте дозування являють собою тестовану сполуку і золпідем, які вводять у взаємно врівноважуючому порядку. Оскільки всі дозування вводять в той момент, коли щури підключені до реєструючого пристрою, то в процесі годування через шлунковий зонд, для створення легкого седативного ефекту, використовують газове середовище бод СО2/4095 О». Щури повністю відновлюються через босек. після завершення процедури. Інтервали між дозуванням складають мінімум три дні. Для того щоб вивчити вплив сполуки на зміцнення сну, дозування проводять в середині звичайно неактивного періоду щурів (через б годин після включення світла).

Дозування звичайно проводять між 13:15 і 13:45 за 24-годинною часовою шкалою. Всі дозувальні розчини готують свіжими в день проведення дозування. Після кожного дозування за твариною безперервно спостерігають доти, поки не погасять світло на наступний день (-30 годин).

Спостереження за тваринами і проведення хірургічних операцій:

Тварин поміщують в кімнату з контрольованою температурою з циклом 12/12 світлий час/темний час (світло включають в 7:00) і дають їм в достатку корм і воду. Температуру в кімнаті (24--2"С), вологість (50--2095) і умови освітленості безперервно контролюють комп'ютером. Лікарські засоби вводять за допомогою зонда, як описано вище, при цьому інтервал між дозуванням складає мінімум три дні. Тварин щодня обстежують відповідно до рекомендацій Національного інституту гігієни (МІН).

Підготовлюють вісім самців щурів Муізтаг (300425г; Спапевз Кімег, Уїлмінгтон, Массачусетс), яким вводять постійні імпланти для реєстрації з метою безперервного проведення електроенцефалографії

(ЕЕС, ЕЕГ) і електроміографії (ЕМО, ЕМГ). Під анестезією з використанням ізофлурану (1-495) видаляють шерсть з верхньої частини черепа і шкіру дезінфікують бетадином і спиртом. Роблять дорсальний серединний розріз, відтягують скроневий м'яз і череп припікають і ретельно очищають 2956-ним розчином пероксиду водню. У череп імплантують стальні гвинти (2000), які служать епідуральними електродами. ЕЕГ- електроди розташовують білатерально на відстані 42,0мм АР від брегми і 2,0мм Мі, а також -6,0 АР і 3,00мм МІ.. Багатожильні скручені дротяні електроди з неіржавіючої сталі вшивають білатерально в шийні м'язи для реєстрації ЕМО. Електроди для ЕМГ і ЕЕЕ припаюють до головного з'єднувального роз'єму, який закріпляють на черепі за допомогою зубного акрилового цементу. Розрізи закривають швом (шовк 4-0) і проводять місцеву обробку антибіотиком. Біль купірують болезаспокійливим засобом тривалої дії (бупренорфіном), який вводять внутрішньом'язово один раз після проведення операції. Після проведення операції кожну тварину помішують в чисту клітку і проводять спостереження до початку реєстрації. Перед проведенням досліджень тваринам дають реабілітуватися після операції протягом мінімум одного тижня.

Для реєстрації сну тварин за допомогою кабелю і врівноважуючого перемикача приєднують до системи збору даних Мешцгодаїа, модель 15 (сгаз5-ТеІегасіог, Уест-Уорвік, Айленд). Перед початком експерименту тваринам дають акліматизуватися протягом щонайменше 48 годин і потім на весь період проведення експерименту, за винятком необхідності замінити пошкоджені кабелі, підключають до реєструючого пристрою. Посилені ЕЕГ- і ЕМГ-сигнали оцифровують і зберігають в комп'ютері, використовуючи програмне забезпечення 5іеерзідп (Кіззеї, Ірвін, Каліфорнія).

Аналіз даних:

ЕЕГ- ії ЕМГ-дані візуально реєструють через інтервали в 10сек. для періоду неспання і фаз КЕМ-сну і

МАЕМ-сну. Зібрані дані аналізують і виражають у вигляді часу, затраченого на кожну стадію протягом півгодини. Тривалість епізодів сну і кількість епізодів кожного стану підраховують з накопиченням кожну годину. "Епізоди" складаються з мінімум двох послідовних періодів даного стану. Дельта-енергію ЕЕГ (0,5- 3,5Гуц) в фазі МКЕМ-сну також аналізують з накопиченням кожну годину. ЕЕГ-спектри під час МКЕМ-сну одержують в автономному режимі з використанням алгоритму швидкого перетворення Фур'є для всіх періодів, коли не спостерігалися артефакти. Дельта-енергію нормалізують по відношенню до середньої дельта-енергії в фазі МКЕМ-сну між 23:00 і 1:00, в період часу, коли дельта-енергія звичайно має мінімальну величину.

Дані аналізують шляхом проведення повторних вимірювань методом АМОМА. Дані для світлової фази і темної фази аналізують окремо. Аналізують як ефект лікування для кожного щура, так і час дії лікувального ефекту для кожного щура. Оскільки проводяться два порівняння, то для проведення повторного аналізу потрібне мінімальне значення Ре0,025. У тому випадку, коли за результатами АМОМА виявляють статистичну значущість, то проводять І--ести для порівняння всіх сполук з носієм, а також тестованих сполук із золпідемом.

Результати:

Трьом щурам вдалося повністю вичерпати методику з 7 режимів дозування. Інші 5 тварин завершили лише 3-6 з 7 режимів дозування, в основному через втрату імпланта. Проте, всі режими введення лікарського засобу були протестовані мінімум на 5 щурах.

Хоч тривалість дії ефекту варіює для кожної тестованої сполуки, дельта-енергія значно зростає (р«е0,05) відразу після введення дози для всіх тестованих сполук, в порівнянні з носієм (див. Фігуру 28). Для всіх сполук спостерігається тенденція, яка для деяких режимів є статистично значущою, до збільшення тривалості епізодів МКЕМ-сну, в той час як кількість епізодів неспання і кількість епізодів МКЕМ-сну скорочується, в порівнянні з носієм. Не було виявлено помітного впливу на тривалість епізодів неспання, тривалість епізодів ФЕМ-сну і кількість епізодів або загальний час, проведений в кожному стані.

Одержані результати показують, що сполуки за даним винаходом сприяють зміцненню сну у щурів в той період протягом їх циркадного циклу, коли їх сон звичайно є фрагментарним. Цей висновок підтверджується тенденцією для всіх сполук збільшувати тривалість епізодів МЕЕМ-сну, в той час як кількість епізодів неспання і епізодів МКЕМ-сну скорочується. Дельта-енергія під час МКЕМ-сну зростає в той же період, коли спостерігається зміцнення сну, свідчачи про те, що вказані сполуки сприяють "більш глибокому" сну, а також зміцненню сну. Таким чином, сполуки за даним винаходом можуть бути ефективні при лікуванні розладів сну.

Не виявлено значної різниці між лікуванням для станів неспання, МЕЕМ-сну або КЕМ-сну. Проте, дельта-енергія під час МЕЕМ-сну значно відрізняється від режимів введення лікарського засобу або носія, що застосовується як контроль. Сполука 1 і сполука 26 значно збільшують дельту-енергію протягом другої години після введення дози (15:00).

Не виявлено значного впливу як на тривалість епізодів неспання, так і на кількість цих епізодів. Проте, значна різниця спостерігається в тривалості як МЕЕМ-сну, так і КЕМ-сну. Сполука 1 значно збільшує тривалість епізодів МКЕМ-сну протягом другої години. Кількість епізодів МКЕМ-сну не має великого значення. Тривалість нападів КЕМ-сну значно збільшується сполукою 1 і сполукою 26 протягом четвертої години. Кількість нападів КЕМ-сну не має великого значення.

Фахівцям в даній галузі буде очевидно, що можуть бути проведені різні модифікації, доповнення, заміни і варіації до представлених ілюстративних прикладів, які не суперечать суті винаходу, і тому потрібно вважати, що вони входять в об'єм даного винаходу. Всі наведені вище документи, включаючи, але, не обмежуючись ними, опубліковані документи, а також попередні і нормальні патентні публікації включені в даний опис за допомогою посилання у всій їх повноті.

пли ПейлІдюичЧттТИие

Хі оДіжеш МИОУМУМ МТ АЮщІВО СПИШ. пУсшчтЄєМи ЗЛА жхумтимам. прсВлЕЦ

Щек дент. ШиКУ? пе, лМумІ іп» ошемімим. Моб ЗМелтмтхчкиммемоюіих УМКМІМУЄУ ТМОГІМИЄМ ЖК ОХЖоУЙА ЖИ ПеЖЛТУЄ. тпзиютиморі слрлитомситу. сімтрсєтті: ЦИХ МусрілеМтихи 1 по ТетТих МеКСозМУХ можех зле жжеех ліжпю иХфЕЛ.ЛІХ хай ДУЮЄДТОЇД «кл щих

ЛЕШУХ пудтуми ие Т РМ ІМЕН ММ ЦЛя Ж тує сбуузко бобхмалютьсим оду поему

Ух стеути ЗИМ ВК им падтититх ТЕ лиш ДК

Я Цежчелх сиди тя стю й

ПІШемиху зеудемМИим цехами УєучєУцУ ШУМУ Те п

ПІ х сЕХУМИЯОЛИТМІЛОСЄМІСТИ

ТЕЖМе патоку лестно тсестуахІМіМм іш ліІ ме АТИЦІ ІЧ БІ М т КН ядУуМО я «ПУЛ дк:

ТдІїВ шіузих посміцекхеляача

ТТЛ пригооче іш схджахмакий абіурівуєю Ффтоптєним Б тій є

ЗЛА фжучме сєепсолуєііУміІсию лтдяж прожмей папіпіхахі Ззкпеочеївоу: селасьстій п «шій 7 «шІЖКВ ді «тіше дик

ХЩІДо ошШтузна гезплфгсмити ух ши ха Пробмхвр «ай созртидаде лохихсромув баочзелісма Є 3 «іх Ол

ПЗ Шухчій умі кеих Цих мУдих

Іде луеме хау х пуделя пу хплоМа доттікотіє кат І еШІйМ З «ІВ А плІіЩВ СДдЕ

ЛШ Отже язамицс мл нзиціцемец далі пім сім пе «Ії їх

ІЛ ли хллдВ дЕх «ИХАю шьУЗиХ пХІЧЄМНМУСХЄ

УХА о пфалпхмоХ шУуштенелеах холі хоу ХПехОАКІЇ КІ оТЕХЬ о пжумио Впеміденис му зт прейимєг запох сх памеамеляамі ПлІЗКІЇЛИ т А «ри їх жа дих «шій Шеузих послзебаністх «ЕІ? бро хуй ху

Фитцеюделтцю ЗиИбМІеМАЙ ІМІВАЄМЯ МИ Цех ЖЕ здам її ситАВ о КАК діл щуУючех хемеиекомчь пулАх прянжко пестюмлиУє сеплоуєатісто соч луєему сУугеоиї їх едихк 13 ляїдж ШЕХ сплю штучка послідавніІСТЕ «тд

ЯшІ ке ПпохИиМею лай 34 «теваихмисі яФсмоМмУйИМ: порі жонеом Пілот МІХ 4 дію 1

ТІ» дк

ВІЛ штУМУЩШ ЦеЛЛАВИЗО ТУ

ЛЕТ» пече ю «ам 5 сзібосурт втатоусасої ІОоеЕ їй паху ОДИХ пав о пеучне бміІхВОоМийк мапу тм «ші 25

ТЕТ Ди:

ЕВ о СбуУзниМх ПеВідеМохохе еТль прожехо «леді тисмрухомо зіпехіцело схо їх сріїмю їй лт:їх «тиж ЦЬк хх Мережко нсизманемі Ум

РИ ЧедхоЗмих піди ІМ МІОМІ МИТ по дУЩи ДИ п хі «шій мтузних полахмметхє

ЯАШл Трон «али о 19

Кцетксиюую оусудососско епопею Вт пз плиту КО ліві: їУ

ЛЕМ: док.

пділи субучих уні цмелто

«ЕМ дулі Миєщеме тм ли адіНОФлуЮЦЯ ПІК МОІЛІИХ ФИзиоАдеда М Ка ті хо кидки пі сірі віте Фіто ожбоФнитпй ІМпхфиФ Юм сн «п хол кптто спледтнані сце ммс мой ме цеахи племені ії ехулитьузи УтудеегряЯці ел мі ме Фе пФаХевЯ КП НИОХ пали миКІ Ка «мм ШаУдМткИитоО сок вотутІ мелодія лька пи М Мт зтифнмяц паАсмокім аФосАУДИХ срфахататомх пеобєчютає Фусьеоєох зе пІжЧяулнемМ ЖКММІМуЙА МЗисМОЦ Пакети де слісемипе сАагцу Бе хідмомепамр сорти: пебемомуєх земмрия сехкіижтамУ мим ху 0 сйУ педичи села жиром яци мар 'мемі тоцепеєеи тю у солустшецй бисестусіЯ солпетито підемо доційслешуУ севехаєсто зі; меди зибоечтісха сттпехтя аЗлУлацушг пЗОяМІх баси доб ижхклімУ) СЖеЦІЛІЛІ сеабцитиліт бибис сук узі яишея бухт вай амеміжтмеу диму «Мф хг помокт статис цех смути ифміМ вич дин шій шихжіІмоМої ФхФлІі я дис мемо акме исЖм: Кат пзнемтА зай ям Мермемих ФА ПІ «КІВ ЦХ Зх лімкдея мує ДІЛ МИОЄ дай терті ФіЖІМеЇхУ ФОФЕТЛУИІИЇ Фибуемаєут пиштеими; Момрукем Зий хе му удомласье ммедуац михіцеии сіибежутх пубуєколеої пк пет ому сим смудиеМ сжфеФчІібМ ІВ ПпеМІ МІ ДІМу ДАМО ЦЕЦИМУ ШОПЯІХІЛІМІ тп жіместиохех Чем е Мешеьиуаах МеУрдомлмемо віче пен хат слу мунмої ІМІМЕПКеМУ Флістуйтлих тУхуттлюм;і стидутмт чих ї1хал яемепйомитьу змемевмомох зхФф меми гм лейсдвуЄ меми писціІаелІ ТАМ дхУМУМеМмеМ зло и М ФІЛ ЗИШАУМІВЯ ПММ Зуссіхе ТД зихяцюлеанє біс хахоуМ; жонлйллеху емттаоттє епічних дфієзжтецах ОКУ евіцшиеаАти Пптлісвічи мтс ссозсавиелш зБувуднлі ко Каваделему маже диму Зоміетуласв сел и піпіце ННЯ

«ВІ 25 «ем «Ера» ЕТ «г» Мюдина. 400 да

Меї Ваз хів рей о Сув боО1 бій Аж тах дек опвуц Звк олег Тс Тех Ап 1 З то 15

Заж цем оМек Мр; єм йст бю о Авродви бір обох тує бел ой вро Ріне. г 25 з

АБа пес біУ бів діз Дви їпу пек оАБродЛіз риє аБА ТкротТих Уві Ар «З 25

Зах цін взп о Ага ТВ Аспобесю дес Сув ІЗ сту Сує сб Вес Рто Ба по 53 о

Су Та беж оби ПЕЬ НхвоБбецй іп бій цу АБИ Ткробек вія Мей рем 63 78 ТЕ ко тах жліа уві аз тів сте йсо) ТНК іє діа ЗКУ вза Ті без за Ті во 3 Б мех лід Макопек їм біс Був ї55 Сеи бій Ап Аїд ТВах АБи Тух рве тоб 105 кб

Мем Ме чех їх А1а Ге сАІа Аво Мек Тез Їжих 0іу Рне Пеб Чаї! Ме

М їх6 125

Бро УЗА бек МЕЖ Бей ту ї3є ви оїух бЗіу ук Ак о Тхр рко рей о бкз 159 135 145 хек Був бецоСую Аіа жиі ТЕр 119 туго ісша дор оМаї бео Ре Бек Тип 115 ї50 155 16 діа Звх їі11їссМмес Зік Без Суйл Аза Ті ВєЄх зей дер хоп бтбух меоі АТа 1855 ї79 175 х11зобіл двпорхо 115 Нв оНів бек вка реа дві лек оджоа Тахо ув АТА

Мо ї185 їв

Ре бе» бує 112 11іє Вів оЗаї Ттроїбс 1165 бе: Уаї о біу те его Мех 9 го 225

Бк ої1а Бко зай ре ЗУ пез біп одер одер беж БУ Мах о Вое ую щі 2 їх 223

Зі Жак Сує ес зву Ді Авоо АхроАвпоБКе Мн)! пЕз 116 ху беху Ре п р 238 240

Меї Бек Ріє ре те Ехо ізи Тк о ї1е Му Уві 116 упх Хук Рв гей 245 25 и ївшж Між Гуз пек зм бій був біз Зі Тит лем о Сув Уві Бех др обех ївЗ 215 бЗіУу ТУ Аж Афя Був Бе» діа Зес РБе дес Рів їз бго біл бе о Баг 25 йо НЕ їсз Вес его бів пуб Бем оББе біпойлу Бшк їіе й йхка бли ко ТУ 23 295 350

Зекотух Та Сіу деяї дещо Тс Меї бі» ех ЗІ бос ака сіб о б1в був заз БК КА 325 діа Сує пуз ба) пес СТХу ТІ Уа! Пре бре ред бе Ма УдДІ Мек Тер 325 336 235 су орко де стпе І18 Тр лем їле Меє Абїв Маї Гіе Сує бу СТО баг зи 345 35о

Сук Аа Зів Дер Уві тІїє біу Аза бе Ти Ап уяІ ква Уаї Ттроїїю

З» 35 365 піу Шуг Тем лек бет Віва хяї Аяповго ей Маї Тухє ТБ ГТУ Єв. Азії за З зна пу отв Тує вто беї Ат ри Бек о Лги Сук лів сій Су сСіпотух дув зве зи 395 00

Сів Авц о рБувс'руз Рко Сем бій Тез Ті їемя Мах Ази Тк їе Бго Аїа 255 415 415 ї-лодіаз Зух зу Бех опех біп ме; пій Мес бі бій Му Муз запо шеє 82 чав 3

Туз бі» даю Віа Був ду Типг о ЛюЕр Авто Аяр бук Зег Мет ма3 Аа тем 4че до ДА

ЗУ цук обівотуг бех біз біз Аза бес пуб в5р Ази беж Ав сту Маг «Бо 455 «69

Аза оба Буг Укі бЗет бух Ми) їв Ало «Кі» 23

«да щит 14 Од

Аїд дише «ай с плдмеутеатт бе еи: буром ЗЕ пуд и мли км ач ло пиаизвісід люте мує Зафлемил бовотуймах затока Зрбвлатати 12 пимруиси и дхцемісва зУуслослехУя ие оя «туге, аскікизати У пипкхсиІВя ХаоМтніф А адепти лот свсВІПоМіз содієсвіца пуівіштвій щи двтазішаєт сцбдтазту сетивзлічах п1ртулашмя сюрацеєїМ ори латати з тижцецалдет леми лело ст леманем СсМоЗиИФораиза пестеетамів плрлі умі зай пдизисжстія свіжі МІ Тиси Мо МеМміхмо діл ВЕМ МІСТО с тпФнфімир: списпемеєцє фитлрмид ми хідш ема ххе чим лисХТх АЙ. бяЖжмехемо ем мематіт ФемеМм їм; итхІпамся лобилцечУл цими я НН еМмлалішчлайад Кнзулуєияці спепеліжмий бМоухі меча пу рурУимя сухе пит. пли мался сим у доме: дим ЗАТ ЩІ теЯ ТЦуЦтІМОТО лей шчлафілітсю шІпечеспепе Флодалілтм даній сптцемі ет схіпіходї ЗУ. скиледлидах злет ВІахі зп ах шфм сала ппаухапстост пчехотаовї Ул скол сцим. іа усу слждадуєву Зп тохид «ххх ппеделослу ре пемІтадсето засос полоса жлоделиани фест худими ЗЕ илидІяІлЛа демехгизпц вами зсоззутитт Чом луєчі шли Ба

Перун: ЙО Дає МУгеї, ХЕХІЛІ ЛУ: ХОХОЗІФІЛВІМ ПЄЦОПОМІМШ РКО: БИ пишястеяв запи лолтмілитц ж юичаучіху ФЄТиМручихУ поаопЕ мі. МуЖЕ петжфжл хіп чуУ ПілтмІМІМ: піПптхІхНАО 1ЛІСМІЦехФ Чапемімомі МО нечілішІху: ЧІ їх пежеМспурам; хедажламзн: пецумесеуте цемт мо аамх М пілемомхме піІЧелІшчіс спе рМмиМ: січе ха зе сіні Зліва" штсу дами це сидяхмівоце ФлапцмимУ унсфрихомудія «хЗитлІ ря и халуої їж

УпкмоМмоіх сх взанцМм, боже Ммоут еліта зуручіхеєо ІЧ Ух хи 21 шою хЕАх дюдехо же ухі Зха їжа йіц дви вав ух: Ка Ше Вих пОчохві ча Мем ої сблу же їм ом) тів обі уз мби Ту бах зей обело сте Уві БІБ АХ ду 25 З тіБ УВМ Таб даб 118 вне Аза тне Зак дБропку ім Ауу Не Гу ББе

Зв 40 45 вто Аво бЗіу Мазі зії о Вяп Теробго Вів лей бек ле Хаї їз бе те о 55 во тхе мес Тк їла 0іУ 01у дей оліе рев Мак о гіе Мел Ат Узх ВС Мат

У о 5 за бій був був без ція АвпоАія Тит дви о ТУує Впе гео Мас оЗевк о БемоАїа з за Зх хів Аза. Аве Ме цей баї біт Бем їец Мак Меж хо Мем ех їмо бе

М 105 мо

АМа їхе рем отук дер тухк хі Тко го їБ5 бо дра сук їв) був хо по 159 23

Чаїоттор зхтфє бБетоївиа дер аз Бе) ЕВе 5ег те Ах дек тїіє Меб діє

ІЗ 125 159. тей бук оАїв їїе вел лес Азр о дгу тус уві Віз Т1є Дгу дп о рго ї18

Іа5 15 Кк; 152 бій Кіз бет Вуд Бре АяробЗем Аа ТОК Було Ада Т1е Меб огую Т16 дія тез 170 175

Іце Ууах Тетроміа те ож З16 пу Ма бес о Маї Біб Ліж Бра кі Ге 189 те 137

Згу без дка Азропіс СТ Зуз Ма1 Бие хаї Ані) Ави ТпЕ тТпу Сув Меї та об ах пек. Абп Авброрхо вза Бре Уві Ге її біу пек Бе Уві А)з рве рпЄ иххо 5 Р

Ії Ехо їенотвВу. її Мет шаї зіе Твсотує був Бей ТІ отїє Тут мі з895 235 235

По йко Ат обід Віва Бе омМев Пей шви Бі сіу пів тТвй піз біз Рг 245 ВО 255

Без бІу без беж ї2о Авю Ре Пе був Сув бух Гук вуд два Так оАіа ба бо 27 біш сіб піс АБО бек Аза лий о бко Ап осСМ Аюр обі Авлодів Ат дез тк пт Же душову їх пу ЦІМ дгЗ га оплв Ру пІу тет Ми Піп обіх 119 Вже

Ух їх ще пе мае тету Пух Аля Лв їм Мі їба ШІУу Тік ому ВУ Фе ті Тих тех ТА ММ: тТти бух ТУб Хмб оте 230 тех Ай дію беб бят туда Їх: лул лю КІ же ле мух пенмобухє йке бів туз і Мем сим дує ск жу їла очах лей лах ЗУ пе Чо Тер олію лу Уут тя» Му йпеКостту хІЗОДЬИ сф ую Мах о туМ

ІЗ: ой Зх тТековМта Тож ей жук зле ту: бл у Мод тв пе АКА ЖУ: ЇХ ЖІ Я бумойьм о лук Му Му: ФІ Ких пуб Ууке Мб Мді лей ВЛ Лід пМб ХК дп А зи пи зва ЖІд о дЬИ ТптІ бі обем дело сіу АРМ пло їхм бе УВА ВВ 1Х6 ТУТ

То її 15 жа пІЄ ХМшовк: ЦІй губ її 119 Пі ух ла їх ВВЕ дже АЮ Кс ях ЕЯКН

Пку ТА мли МУ: ліІМ ЖАЛО МАВ слі ЇМ: ім: ПІ УДЬ Є Бо оЖех

Іл її 45 жі Малі Чи пеж бу лу їх дек опех хау «ла ап

Емі Ме хуй цк ху МеУузМа семізмосанміхіх

ШІ

Я дИй длУтанхеє З КВУ ММ МІ «іш сх медорого ФдУднМІ З сФдІЧІУЇМОУ фбФійукиє емсмеахекор штук - тель зії ЗІнмУуЬ пам оса соди фхасефаитлі вот цУМ. їли хату зафхмії ода пепеєма то по имимих всі ТІМ ппй сіплзоліяа Мовісасичи пилецестцам хопоєем я ганепсево печена їй ізазоецшанех сус ІВІМОдДІТМ ЧіМмішджечеКч МЕМ МІУ: МТМ ІАИІ Ух ліц ЯМІ цілЕює ЗписімЗиюи р пісифЦца вх Челідтмх МІХ МИМІ БГУН сля тиТх ЖЕО тити мер діл тМеМм ІМЛІ МрСсВЛІМЇ ий пипАфпеие: лини єМу ми: іхікіле т деіпфнехіІШ ЧчЧеМяхноц ЧчеєітитИії Би дача Мох ФІ лІЖФО «МІЖ МУХ ХМ. ШІрИНУч ЧИЛІ пам ліпвемецемо дамо челує лішлнечиї ЧізкіачЕм Читуацепах счовехУу гії пут птумут вл спеполо я смол х заспілОлІВ ІМ пІчУХ ді о р дув чекІх Епебуєрих джодУтіята долото дії лІлас маІпіВтЬЕ тб «пласта знести тьЕ ссізпбосвс фура сьсоя ллахтаєсос Ериаштамї Ве «перемі тоу стела Зсизотцелоа счочшчаттт їла зі заосалилоє пледелосиму стильову залоза ис детокс фіцтесвитху ло «аплосвісе рсозаусиаку вежами зоУумелієт удвететьх: мезмсиліМі ТК псцемтснідВМ цербЗиссані зимекіхає чі НІМ. ПЕЦЕМФМІЧ Дж МІ АмХ лих енмоді Ми ІМмемура волФлімийи паяти чеміМ РлІзЦцеМісму птйсЧІЧІ Мило ттифцоліст МІЙФСЖ МОМ. ПіліяМ ПИїЦ МемФфалеєшемю мсзммщсмеме цім МІжИ пеюитдіІчлІсМІ ЦІЛІ А БемеМмо МІ доле тии ПІІ ЗО ауУх тих пімеаємхмомх піиелікути болоті пітеліліх ЗІлттталет дов млям не пахелуи ди пічка ожас стадтозся зВапсочія Задечвідея спі пек то «Мопоцтітт сашмениміІМО МХП ОМОМ ЗМІтлси це: зимі ОУуств 1 ОХ їх. «лід О сВї сл бхумех ПФІЦДІМОМОЛІМИУ

ЯМшЛЬ дім ЗУ уюомнУхоо. «йкіх пе миє їх Вха ти біт; ВУ МІЖ Ух Мі йдем вве пемо УВІ Мах їжч і ї 2 М їх дум им; еч хі їх іє Пух Аоеродаю сухе Укі МХУм бе ходойіьа ВХ їзх узі піль кю тіФ го депо їв лтї дер цауу Міу діб Мо їх Бах

У чи Ах бтбовзводіу Ме піч хе ТМ їх. Вів би ем дю Маі ТК іх ДІМ.

Тле мет тик оїТїе о1у йту дек лі Темою тів Ме Аіа ма) Бої Мет бу то 7 80 ох с вув був Бей Вів дви дія Ти йо Тус КБе Гсю Меї бес ле Ва ч за з

Ії1е із Ар Мевф о йшу Ухлі Су зви бай о уаї Меб Бко бе бек де Теб та ХО Мо вів її без оту Авротух аз Теробіо їй Ріо Аг Тух тез» Суг РКО 115 170 125

МяХ о тєр о 11е Зежоіїєю Аз Уа це бБеоБеб Тагой3іа бек ої1іє Мес ів

ІЗ 135 та їв Сув Віа 3) бег пеай йероАжт тує Ма! Лів т1іє Ас о АвпоБтро 116 145 ї50 155 тбо піч дів бех Ас о Рме дьл Яст Вт Ти Був В1з ЛІіє Меї рух ї18в Ада 165 БТ 17 ків 5а1ї тги Віа г1іє ЗУ їі Зіу Мах бек ах хо їїє Реб баї Т15 382. 185 ї50 пу їжи Ас ой» біз п Ір Уаїг о Рісз Маї АвсоАве Зве о Тагбобув Ха.

І55 220 го іі овЗо АВроБке Ав Бйп о уа1ї бБепосїіде біу шех бе Уа мів Це Рне 2138 1 22

ІЗ рис Бей тиж гі Мек о Маї Біє тн: Тут Суз Бео тв ліс о Тук хв). ра 250 235 280 ізо Ата Ако Сі тв Пед Меб Бей їв Ніз б51іУу Ні ТБ бій обтТа Бо 85 Бо Ж

РкЕз опьу бе беж оПсю Вар о Блпе мем хуз Суз Сув пуз ДХО сля ТрЕ АТ 25 255 та

ЗМК ог) бі? дай Вес А) Аво вБкасаве Зі Двобій АБИ Азія джу Ас дв то 283 жа о пувопу ву слу Ву Дка РКО сАка біу тах Мес бібсодта Тіз АВС 2з 23 зо вет бій Ак їує діа збу був УВК ото Бі тів хі Ріє БвБє Уві Бра з25 Зо ЗІ» х2О

І: Міх Ме їх о їйУв бог» оутх Бвх літ їмо пе 116 хи Щек Мод ел

ЗЕ Ул дк

Пух йІ1п лю бах ут фя ЩІМ зух Мер юаЄ лі Іс іде 1 Ат охаі

ТймоУєь ліШ Те лу Ту ХА пух Ла обла тів За те їеи хаї бух

ТЕ лей хх тк їн ль ке уут іх о тТух Арі МІ ХМ б: гли Тум сяк: ВУЗ

Пум йти ух УФ Мир ЙІЦ мух ул о хрт УМф о Улі би ХІМ ОЛІМ го ЛуФ ле їз ВЕ «ту тат тя ВЕ б Міхно їач лес ті М ЦІ бе йом Т2А ВУ 313 Уж: щх 1 «15 дих ля УЮ йМаМоМліч сЄМме уні 110ОУй Муж Мід о Шеє Яр хе КМ окт

Зп літ ле

АУ ТАЖ хі Мел олЗийе Ух: Му пам опи ЗІМ МФ ПФ о ШхІ БХФО ХІМ бЖХ «ух її Ся

Шехохел чаї ле біо зец іх пек тех ху її чЕДУ ПИХ «ТАЛИХ худат о лехімем вептлеамехимилих хломе У» емо жкт МІ ДІатцт АЗИ ІМ КМІКОЇ ХХ СІИЩНОЛІМ СОКУ БО

Ічелешце пк мюМІ Комо ох хе лімони: ЗІБМИУЖОЯ джмМУлІех Ви селу іх есмоюцатІх сфе ема тита сх Метитху ее маі 1 пІМОМеТИ|М ОМмриМіІМІ СП ОЦеМ ІМ З МІМ уд ВОХОИФИИ: Мф хр У хивиМУОМ; Под Мек ери мір деяжагтт и б срузкдУтьки? дез. пілуецеклтя хорт у я ЛОлИМПІХУТ МФлІдІМІхУух ЗУуходеківи СОУСУ гТ и лихих М Одтлпіла Холод ЗеотаїЕМох полахчлі іх пп ійоУх ГУ длюМм сот сурма сміє ІтлхубшемуМт сл І шт пшдаслі ит тус їж душ шт ШРОТ ТЯ СВИТУЗМАЛИХИМИХ тТМегптогситит сФіПуссН Ме «Ми ІМ пет пецехсмеме поичлімсяі пет т ФІШИдМОЄт ФДМ ічуіш ре всрлматту дладултито слупетлтй су УП Мис рух тост педАМт тю тіше Ута ми Ммририхтш ху ЄЕФТИцИМЬ ШЕ ТУПели Ж ХМІЗИ МІПИВУХ СИМ ІШ ПІК тшй пЧецеисмісї фест: злості стта ит ппштІСІцаУт ПІЦ УуЄюТУх 1 пен Вецемімшяії еХФЛуфити ЦІОбатасиху МФфНУТИЗИХ МЕЖ па піцшкічіІ и ДМ МОМу полей. мМРМІИЧНМНМ; мишмемУхмФ ім Миси ле ххх мемІ юДДМІИ ТЦ МІДНА ЧІИ ЗІМЕМИХІВ ФИПМОПЇщЗ сф меу Зши гурумлілх хохомеєиц хв мтілц жМИжЦеЦй М; ШенІйаМечІ ИЛИСИЧИ АИдУ пил. За ІДИ. Мфілехілттх ЖУІМУІМІ М; пу печету ПМеМАУСМ МИ

ПХТ тоМюЦИй ЛДИлУХ МІ ЗПП ТМ ЖемапУк ТДоМуМтащУ ЗИМ Т Ми сошлтадтшйі чоти: ссухтасісі сісти Пілата пута 01 лдатктутше хіт ій іа0мупимиї застає тілесне ЗМІ 18 «ішесуМмо сМаи1ЛІОВО Фе МмИМУф тифі «ШВИ Мама зіМоммяВ 13ї1

Замисмутшт лидятицу куски ні зна мУмщія пад меа Иманцякі Не їчЖдемовмт тхайВМаМиє ФММ оМо Мине МринаУмя І 31? дл ту «АЖ ожттчвс стопі дежвни ст «ШУ одумнттюмт ВОКІДННф ММ мем Дж тіж фит Фуко біМ Лі ММме Ті ФУ: и ДОМ пФх ТпФ тлі Мих пл зе Мжх Мі гюч о йУм о АхфомУЮ Мито дл МУ тую лик ВХеА Ат ММ по хх хх пла пех Ж іє Мі Мк фхх гех Вер ох» упе мхш Тк ІУ тзі ВТ я «о їх пе Шо Мже бу те Демо ке Шх: Уж о йіх о пту ух дме Шжі ле пох - роя її

Пух ше ШеТ сміх пут 1 ШІ ОПІМ Бус й ТїВ Ше Мід б мо

Тегопіх хе ЧАР ІЛе їж їх: Тв 135 Мі сл лм іїх їм їі ТМ де це -

Мек Азв уві бек Грем бій був цу мех сп Ав Ах тТигОоавт Тук Ле 199 хода мо ем Мей Беж Мем Аза Ії діа дзро Ме: без пез біду свв Бей Узі Ме щ15 ї70 т25 го Маї Бек Ме Гм ївЕ ТТ без Ту су Тук бу тТкр БЕ ем ро хат. 135 145 пес обую гео Сук Вів Ма) Тк її бух пеп оАюр о уаї їв рБе Бек о ЗпУ тї5 159 хБ5 159

Адіз деїх їів о Має Кі- бе» Суз Вів хІїє Мет зо В5ройко тут Маї Аза тях ї70 іт: што сАвюои ро зів піз Пів де хо ВАпе Ап бек йка Та» Бувсдів ідо їЕЗ 152 ре Ме цувБ о Ії6 1125 дід Хаї Ттротве: Тіз сед май бу 1 Єву Ме 185 о 295 ко хів Руб стні бе бЗ2Ау Беи лм лЛкр допо сек Му аз бе Ппуюк опо» го 215 22 піу Бебобую сем їжч Аза АкроблроАвя Бе мМаї бе» Те пу бБекогбне дж ло 5 ап

Узі бек Ре Бе І1ї8 ко рем ТНтох38 Меї уві їх) Сак о тТух опе ех 245 250 755 тах о тхе вуз чаї Тез Ако АкФб ста Аза Бей Меб Без ем Біб бу Кз се 65 тло тнх ост біз Рко во С1іу цей бех Пец дер Рпе без обув був Сув о їу8

ГУ ва 785 дб вою Тс Ав» біз За би Авти паї Аде Аво рко їси біп ДЕР Са а 295 390 деп віз Аго Асо дтЯ Буг Пуз Муз Бін вто Ага Рто о АхЧ йіу Хпт Ме пу 16 ЗЕ ти -їа вія 1зе а5поАвп оби Агу обуз лік Беу Вуз Ма! пед БХу іє тех 325 за зав гне ре лечо бе Ма Уві Мей Тк суз вте Рве о рне її їм Аквохує зао 345 350 їм діш ж ТО ух мух піл о йех лук дм о іе ха Ухі ЛФ ді ЛІЯ пми бем ой УВІ ХиФОЗЯЕХ сг оліМ ТЛІ Уує фиФ шиє хі: ФМ МА ДУ»

ТТ лет жеу Жук лит їми КР бло дух Щі тує Муф о бхш са КОМ лея тт їз Ух Ки

Авптотую бле ле Пух дій Яух чук отві іє гу бу ШЕФ ет о чаА діє

АХ 15 ох пе тА Мме соц МА АІЯ Ла тк: ЗХ 15 ШОК ОЛІХ ДІЯ ПУТ Ше Мі зп БІ Бо,

УВІ АКА ТАФ ТТБ ОБИр МІл їВе ЗмаА пі Тл тА АїмоЩІМ Злр ВМ КО» я ще хх леж хе шій Бім бж ДІ Ше Мерфодів МеіЇ дім М: МІ СЛОВ фМе ТИХ кл Ап Кеш

Ітх її 47

ЧЖІ опумя пиєлІДдеЄМІЦІВ лшдже МЕМ емХ ВеМХтТудерУтод машини пісцеціана ЗАТ МеМ МІД ивх сідел Ии селі ІА т плазкиаисц зигвскажтх мЗиМцахх ДУМІ М Пед Мисик КЕ

Уха Мед Ер ИУт мВ И пепіМуюУтих ХемТПМИх ЧИЄМУ УТ У тгмімИОиИХТИ лУМоМІмтжФ ФЧТеМми мМтлІ ФМ МКхаЇ бхФлееМо Міла ПУ хе рн іЗУХІНУпТМІ: ХАТКИ. ИЮхХ В ЛУПИ ІМЕХ ФМ те хх тюмимімн: ФМ луйіменчрюю паліжимтя Меабиятхи плшщемт це дей еКомпсмсмуУх ЗМІЗОМІтУє свій ПІІ ціх ММ еїЗЕх слекИеиеКИ ап перуки зифУфе ЛІ плетуть ІУХІ хи пемтт Мт ІК

ДИпеиеоТ ЕД МУХЮ кеїкиматуви ФФУ ФомфтєуииМмАт жомедертх пу скит. ЩеИЩИТЕ МА сх. ммАШАТ М. ЗШ ИТМІОМТ ІДВАФЯМ ТВ: ІП уєУУ рн хеижМмемои пМИДУМТ пемантлали ЗМУМОМІ МУ смола Мих ФІ МІУ ра дуттутьку Зоиме т лупУиттемс фу ктиУмі ІТ УЧТОХЬ руТЬМІХТХ тих педечжйМіМ ЛеліІЛІЗИМО дув: цим ФІ МОМоМхФ ФМІЛІМІЧМ Ен свмомлизирМІ ДУДІЛИ МЕУЄ ІЗМеПОМОи шен еН оМмуМеМИМІ пом оцЯ йІт зе Кит пу песпецИВМ хору мом воуацкеме пемзи жк ям Мюуют их меиних пУшецезац хом цем мфяа ФмвМиеИизУ У рее лМмеджтзатих спец чемеМх слаєлемтшмх ХУЖУЖЕМ ШИЯ пах сли ть гиЗичІчЧУМІ КплУ се МАЄЦе бошемей 3 сліпо Халати оіласета піар МЕ питати ду лФу КИ ЦЮ детей ПЕ ПІІ хх пмемімтих ФемоМмемоції ФигФлшиМмозмх смсехалодтя ЧЕМмиМки дусвліМмиМмІ ху

Фе Мелт ІНВ И УМ ЗАМ зАЗАЗЛИЬ сЕДМТМУЮИтТА ЧЕКОМ їй плімнІМІ суму І1йуМеМудх | сміяокхіЙ сиФнеМемоу солібНЄКОМ 0 ЗАПИ давити ртУоцеюУІ: ФеЦимМи: ФМ оМмеМмої 1вахахіцім МИПовКтУМі хщИ тІдхахіх: пече фу ем уст и я ЗЕУХЕХМИ ПКУ її «шт я «ги

ДУ деесух Мих ему

УЖ» фиптюмтут лет п пт пледи ли мех доп ї3е п смт и ЩІ дец бал о шає їз лхі її КВУ ту дом

Хех сем ук па ту пеМм. ем дому дім луф ле тТЖжі ШК дл Али я

Же ех опоу Має ваш песо жВх йех дме Мі упе вхо ТхроУБУ УА ВЕ. т чи хх хі: «Ма лУми ІМ оті хе Ума Ше: бюХ ХП ОПІХУ Лбух Дб ФУ: Ул М шиє Віа Укі Хої ті 136 іхб Гл її ніх ПІУ ДУ ОЛІє Фк Уді Її мі дів ма йет їди Мою т ФУ си Пій Дзи Діл оті МОЗ Тур ВУХ пл іш :М:

пед Ме: бег іо Азз їМа Лін о АвроМек пес меи біу Ре реб ді Меб 115 120 125 схо уаї дек Мес Тема тТахоЇїє емо тує Б14У Тув Ага Ткр Рло бви ро хво. тах м

Ве: оБуж зетосСуя Ата Уві Ткхр Її Тує ем Азр о маї беб свве бер о Тиг 135 ГУ і5х 160

Ака Зет їхе Май нія ем Сув Аза тіе Бех Бей двр о вги Тух о Улі хв 15 178 175 хі бів Авосбко їфе Них Яка Звт Дуч пе Ана Зес Ако о тпг Був ді 180 185 150

ВпшОБем був Ле Тле діа маї тТФер тре тів дак о уаї СЗ1у 115 Бек Ме 19 208 5

Рго 116 Бра Уві Кп о пУ8Му ви СХ КзроАброзет Був Уаї Рпе Був ПТ

Тхо 2175 2? пі беж о Сув о бео іх) ія двродхо дао Вік Уві вн тів Ту Пехо ові

БИ 250 а 24

Ма) бек Бпе бпє Ті БВхо цем Т»и осМ3е Мет Маї їЇ8 ТпгоТук о Сув Тем лев 255 х85

Тв тів ТЛух хаї Пео Вгу Або біб Ат, Пею Меї Їєо Ме» Нав о б1у Ні 250 255 270.

Та» бім Зі Тхо хо бу бемобех їем Алрорбе їз Туз Сув Суб пу 23 но ява

Лоу Аве ТВі Кіз бій біш бійсавяп Бек оАза Аве о Буо Авпобій Авробій зх 255 зво зви одіз буе Во йкш пу су пу ЗМи Ако ку ко те бу ТВу Меє за З19 ЗУ хг сіп вія з16 Аза деп пішов груз Вів зу Був маз І СХу з) Чаї 325 330 аву

Ріє рис оуаї Бе бе» гів Меї ТгросСує Біо бе вре ліє Тря Авпо)1е зай 545. 356

Мах Азїа мні 112 був Бук обід бе Сув Авпости Веробаї Ізї6 бі» АТ 355 ЗЕ з6к рейх Гелю йви ел. Бпе УВІ їка ле бхму туго »ец бек Берг АдЗа чаї АЕП зта 75 385 вко ївш чаї тує Так оБец рпе Ази був її8в о Тук вла дк лів гре ех 388 а 295 403 два отух цей одкд бує с АвпоТухк бу Узу біб Пух пу вто вро Узі де 455 4 15 ін її Вго Ако Уаї Віа Аза ТЕ о Аха гви Звгобіу яка бій Люй ля «25 «30

Маї дви ї1е тую Акя Нів Трос Аа бій Бро Маї Ті 510 Був Віз пег 455 540 145 дао Аве бі Бко бху їх б51а Место єМма Уах си Ави ву бхц Бе: о рсЗ 1565 55 4е8 чаї вай ско Бак оБає уза ЗУї Бех біо дет сгіе Вк дек Узі т ато 4ла ситтмтНтт Моно па Те тих ї ПІІ Кох

І ШомюмитА до з дк,

В ши УЕЕТУ, "и «ІК Тт

КЗ х у нн ем. т Я

Н ше ЩО ан и НКУ

НИ і-й лох м ї-е Бо жк п Ома Ба БМ ри пав Б Кл Мей МУ ких КД Улих

ПЕКИ щ-х М А п М Ки кум

КИ св МДЖ ИЯ В КоД я Мо щео БИЙ 0 КЕ

ПИ т КО Кк пк В БА С я ИН па МАО КИ Ха кла Ма Я Флеш е

ЕЕ р КІ У Мих Ки п КиМУ:

ПИЙ Б ша ех кхЯ п 004 0 Косктя ро На о ста М о НЯ сн НИ г й ІЙ Ясен! ЕК же НЯ ТУ М лидю й НН Ще Е ШИК

Мекки и НН Й ж х реж 7 ІН й Ме М

К г вай У помедеюютмеомох НН и к- т

НН НІ У

Ух ді ен птиеи чері

Цляамамютих мли, сл

УУЛРУнУ ЕХ й кожні Ясен же

ТУ и РИХ КИ й

ПЕД нееннтятян СЕС пеня ДОМ вк кооистмьнь «ках | окон ,

ВЕУ

АТАКА МИТ ЕН МАЛАХААКТАТКС ТОННИ З СААСТА ВАВ АМЬАА

ААОАМИ САС АНА ТОК АТАК НИКА А АСТАКИМІУТЮ ХАТОСЯ.

УТА МАСАМ СОАНТ ЗО АКА ОТАК ОТО ТО АВОООТИСС ВС

МИТИ СВЛОСТАСТ АХА ВТС МИСТ АСВ АНТ нкквстанла стиха с ОКО АВААИВУИ

ОАЕ МСАТ ТС УС МИ АТА ВНТ

ПАТИКА А АССАТО МАН НАПОВНИТИ УХ пеАОТООН А Т АХ О ПАПОК УСТСМОН ККСОС А КАК ВС ИОМАИХ

СЕЧА ил КК АОАОАКИ ТАС АСУ СОСКА АС ОБаАСТА.

ВНИКАТИ ОААДАВ АТО ТКС КАТОК КТС ААХАСОМИ

ТК НМН АГА АТОВ АМОНІАКУ АТО ОО

ЗМ АТОЗ ЗСУ ВІВ ХСАТ САТ ЛАПОК АТО ОТО АТАКА

ЗАМКА АМОСОВА АТ ТИТОВА

ОА ВИДУ ТОМИ АОС АВ ВІВМКИ

ООЗТОЗАНИКАТАВ ВАСКО АС АВОПА НАСОСА АТАКУ МАТКА еАЗСАМАННКАТОСАМИГКЛАМ НИ СВ МИТО СТИКОВИХ

КПТ АТАКА АТОСОС М АТ ТК АВАНС ОСА БИКА

ОСИ АСТО ТІ ВАМИ ТАЛА С АОС МАСКИ АТАК

СИЗОТАНИАСВЕСТАТ АОС ТАТАТХСА УК ОИВСАОАІА

ВСАА АКТОСаО ТАТА АМАСАДТАССОО СТВ ОТАСА МУКА

ВИЛА МАЛИК АВК ВА САМУ ТОВКИ АП АОС А АВ ХОААЗАКУТАСТИ

ТАНК АЛОМВИКАИ МИЛО ААСВНИМ и ААНАСААКАВОВАЛИАХ

ПАТОЛО ЛИ ТТ

ФА

НЕ ІК У не А Ку ув У Кс Ач АУКо куски

ВИДІОВКМ ХАТА ТИКИ МАЄ КЕКНІНАТНЕ КАВИ МІ СТІК УВИ

ІУНУСТЕНТ ЕК КУТИ Я УСТ ВЕОКи ВВУ ОКЕАН КИЙ

ТЕЖ КИРН ОВК ККЗ ДВ БУ У ДОБК КИ КОЛЕ ВКА

ТЕРИ КАСКО МОНУ ИН ОВАХНИ АТ ВК МАКС ОЦК е

РІДКИМ ЛУКОМ ЧЕК КОВАНА ТОВКИ ВОК

Ж.

Якт. ЗВ

КНИМКААПЕТИ АН ВИСОТА ЕС ВОСТСТСОТАКУТО ОККО

АІС ВТ КНТ, АСТРА АСК СА ТАС ВВ

СТАС СУТС АМТС АВАСНВНАНА АТО АОС АКТ АКВА ИТВХ

ТАКТОАТИ САКЕ АОС ОО С АСАС ТТ ТО АТО АТО УТА КОСА САВА АВАЄТ

ПАСВАТІОСАСОАКТТАСТУ СТАТИС САТТОСТС АТ АТАМАС

ОА ОТТО КАУТААТА У ТОООАСТА КТ А ТАТИ

КОСТА МТА ВКМ ТК АГ АВІТ СОТОК РВС ВО ОУСТИСОСТАТАХ

СУПОООТИОСТА СТАС АТАКА АТС АС АТАК ТАС ОНАСТА

АН АТСАТВАКОАТВИ З АОС АК ТСТАТАПОУ СТАТОК АОС

ЗАКИКТАСТ ВИСО ААВА АААС ТУ ТО А АОААСАИАСОТИТКТСААСО ВО

САККТУТОСТ ТТ КРОС ОТАК еАССі НО АОпАТ ТАТ С Ви С

ФАУСТ Є АТСТАПО УСТ О В А О АВТО ОКАСАЮВА

ПЕДОПОССТИ АТАК КТК ОА АЛЛО СЛАВНА

ЗБАКСТСТОВАМОССТЬ ОСА АТО АС О ПСО ААОААКО АВАКОВ МІВ АН

ЗИСТАТО ВВС ОСА А АСК АМАПААБАНСТ ТИ КААЛЕТОСТТОСАТВ

МТС ТС СТАТОК ТИССА ТУТ АТ ТАПО АКТА СТИ КИТ

ЗАЗ ТИТТАКИСАБААВСТОА ТОВ ЗАВИТИ ТТ КТЗ АКВА

РУНУКТАСОААТСАДТИТ ТО ТИТА АТО ТА АСААККТ ТАНКИ АНИНІ ТТ

СААСТКТЧ ООН ТИСА ВЕТАТА АНТ АВАП АКАААВСОТ КОСТА КАВА АНЯ

ОПОВ СТ ТИ ТО ООП ОВАИТ АТС АПІУТА НИ ОСАТАСОАІИАМОЄ

ПОТаАКОО АД САУ А КТК АВІА ТАОАСАТО САКЕ ТІВ ААТТТОЯ

ПЕСПАСТАМАТСССТОС АСУТП В ААССАТМИ САВА

Фн.ОлА

КУКА АТНОИ УВО К ОКО ТАКИ ИКЕ КРУК КРАСИ КТНК

ПЗУ ВНЕВ КО Ар УЖ ВАН КВ КБ ОР УК АВ

ВВНСАОЦІНУТ МКК ТК КАВА КРИКИ КВН КОКЯ

ЕЕЗЕУ АТМ УС У Є ЗАВ ЕН ЕТКЕР Р ЗОЗЕКОСКЕНТАККЕКИАКРКОВ

МКАВСКККККИКО МИТИ АК АКТУ КЕ ЛК КН Кок МІК

ВИМИРАННЯ ВН ВОН А УКГ КАКТАКМОВК УНК ТОЙ

ВОК ОТВІР УКР ТКУ

«ФВ

ТИ ТО АМС АВИ АКТИВ КАТОК ОСАОСТАКТТОВ СТАТОК

ОТО ВЛИТОАВ ССО МУ ВИСТ АТАСТААСТО НУТ С АКТИ САТВ ОТАК

СТТИДААТКУКАЙМХНИНУВАОАА ВАТИ АОС АСК АКТ ОТО ААКАУМ АНА

АУСЛОВТОН АКА КИ АТ АТО САС ТАМ КОВААКМ АКОТ СА САКТИОАЮЮА

КИАСПСТТААТОТ ОСТ СС КОТ АТ СТАТИ ОСАСТАС ТАС

ГТК ААКТТАТАТТАТ ТИССА КАТ АТАК ВАТА.

ТЕТТТТАТ ТТ САЛСАЦСС ТИСА АТ СВО СТИСЛА КАМ ТАЛОДА РА

СЕМИ КІТ О АСМАП АТАКИ САУ СУМІ ЛА; КУТКУ

ПОДСАКТУТТАТАЦОТТ КУСАТИ АТО АТО И ААВ АКА

СТОМОАІ НМ КИТ МАКСА НАТО СУ В КОС ПТМ

ГОТСАТМОГОСТО АСВ АТАК МАТ КАМИ АТІКА ЕХ ОТО СКАН

УМККИТАСВИАОПОССАСАОСС АВ ААСЦИОСТОВАСТААЦТ СТАТКИ АС

БАЛАДИ АМС В НАВАЛА АКТИ СА ВАВ МИСЛАВ СОКИ АН ОХОВООАХ

КАААСААНЗАСОАКАВ АСОМ ЦИ САС АТОСАСТА ТОК КТС АЛАС КАНТА

АКОТ ОО КК СТ КИ СТАС ОА ТА АНСА КН

ТОСТИ ТИ ВИ ДАСТО М КААСОААААИСТИ АТАК АМТС КОМИ ТИ

ЗАУМОСТАТО ТТ ТО ЕСАЦ А ТТО АКТ ТИТА АТО АВ КАЛАТУВАСАН

ПИКА ТОСТІВ АКТА ААВО ТМ КІ АААИСОСТ КО АНОСАНКСВЮА

КОАНТІОО ОО ТИВИ КОВКА ТИСА Ка ВАТА

ОГООТОВТОПАЗАККІОВПТСАСА КВ АСОМ ВАТА АКТ ТАС

МСКАВТ КАК АСТСТОО ТТ АОС СА АО САТ САТ ТА.

Фіг. ЗА

ВИ ВКАУНКУ БУВ ВН У ВАГОНУ КК КО Я КІВІ

ОСОБИНАМИ ЕЕ МР АНУ КРІРАУЬСРУЖКИ,

ВУПЕЕТ КНТЕУ ЕВ МО АТМ КУ КОТ РРО ТОК

НЕО НО НУ КТК ПМ ТУ В На КТК РО КОСиНя

ТИТАН КОВО НАВИ КВК КВ КОТИ ЕН КК ОК ВІЛ УР.

СЕКХБСНОВІМУКІ НТУ Ж КОНВЕРТ КНТ НСКУ КУКИ

ААТА ВИБИТИ КАПНУТИ У Ви хору. В

АРООАТАТАЛ МИ НІЗАСАДААТАТТ Та дилЛОоДАСТАСОЛАТАЮТААТИСА ВИ.

АКТІЦАТО АНА АВ ОСТ ВУ АКТОМ МОСК ААВСТААС МУ ТТОАТО СА,

ТАКТ ВАС АВТО АСТОТ КАКИУКХ ВАС АТО ТО АВ СОЦ СВОЮ

ОПО СТОСТ АСВ ТАН ААМАЛАСТИСТСТ ТАС АСАССОСТАВВИА

ЗАСТ ААСТА МОСТИ КАМИ АТАСТ НИКА МУКОВОССТІВАВААКАКВИТОС

АСК АПОААСТАМ КВОТ КТ САТ АТАКИ ОТИХ

СІМСОТ ТТ АЗОМАТОС ТОКІО ОСТАП СОТ ОО АОСАКОСТТИ

ОСМИСТОПАТ ТА ЕТ АСО ТИС ТУ ТКА ПОСТА АТОСАВСТВОПИСОТ

СМУОВАСИ МОСТИ ДОСАТОСІ ВАЛОВА ОСПОТ ОА АПУССАВАНТА

МІОЦАТУ ОА ААЗСАТО ВИТ ОВАССАТАТОАО ТАТА АКА ООП АТАССАИ

ТКУ СТАСАПС АОС АТАКИ СТАС ВАС МИТ АСК СЮСАНЗАТА

АСТУТИУСТО ТО СТСТУ ОТО ТС АТС АТО ТАКО КОТИС АКСАЮЄТАЄ

ЗУСТААСТАТС АН СУКИ ОПН ААССТУ ЛВС ОС АОИВАЮ

ПАХ ОИЗЛОАТААКМЛООАТ СТАН ТО СТОЛА АСОЛАТАССОСОВАННА аПаПААСТИВСАААСОСТ АС АКПАССАЙ АК САЛ СС ААСЛАКЦААВАООАЙ

АОАСОТИТАЙИУАСОА ВО АНИСТАТОААСА КТЗ АМОААННТ ОСА КАСИ

СОПОАТОЦУСТТ ТОСТИ ТО АТО ТОСТИ АСААМОАХВО КС

СТІВА АСВ ТО СААТІОСА В ТАТТОВІКННТИТМАТ ТТ

КВХИСРЕАТОТСТСТ САС АТС АКПОСАСТАС СТАТ АСИСТ САВА ААУ

АІС М ТО САНТКАТ РУС АТІВСАКТТАТААИСТАВАПАК КАВОВИЙ

ПСВОАЗУССАМИ КУТУ ОП ОСС АСИСТ ОСА АОСТТАКТСТТААСАТИ

ТС САТАССАТИААСОС ОТ АКОП АВАКОВ СОЛО САДОВО АТАПАЄ

КМУААВТУЗАМНАКТУТАВАСТРТАНАВТААКК ОСА ТТ АЦОСААНИН АХ таВОрАсНЄТА

ФА

ВИМИСЕКН УВІ ЛІТНІ МОХ НЕО НИ КОУ НВП КАТА КВ ЖОВ Ко

ВЕК ВИ КІ ЗЯ АВК Д М АТ ККВ ОКА ТЕХ АКТ КЕ ЖУКА

ІЛПЛІК СИТІ РОК КУ ТВА І ЖЕК ЗВУК ЕКЗ ВА

ЕСЕ ТО ДУ КЕКВ КОКО КО ЕК У,

КОВУККРНО НН КОСИНКА К и НРК БІК ВКИ КЕКВ АКА

УИУУ КУН ЕТ УК КК ОВ КА НЕК ВНАУ ХУ ПЕКИ

ВЕНЯГЛОНУЄТКИКР ВИ КТ ААТА КН ИН КИ УК АЗИ НИМИ

НИРКИ ТУВЕВИУХ

Яни. ав 1 | і наш, «Віт. 6

АВОАТАТИЗ ТКУ ЗААЗАВАКТАСТВИ ТОНИ СА АСВ АМС ААТОСЬКІТА

БУРА АСАДОВИЗСТОТИОАИ АКТА АСУ СО ЗАПАС АКА КВАТИСА

ЗТТААКТИ МОВО АСТАХОВА КАСОВОГО ТКА ОТСАСЬ

ФІОТ ССТУ АЛІСА ТТ ОКА АКА ВИТОКИ ТА СТАКАН СТ ТАТИ,

ТАК КЛАКТАХТС МИ АААСАТАСТОВ САРАТОВ ТО СТАХАСАААВАНИТОЮ

ЖХОУАТИСЄ ВН АКТАМ ТОСТО ККУ АСТ ВО АТАОСТО ТАТО ОТО СТЕКТИ

СЕВИКАМЧ КОСА ОТ ААСТАТДТОТАТИСОТАСО ТВО ЛОТ ССП АСК Е

ВСАПІСТХАТІТАССТООААНУВСТ ВЛ ОСА НИМИ АКА АС СТА СОССАТУ

БКПИСМОССУ МА АС ААУ ТАТО ВОАС КОТ ОАЛСТ АВ АВСТЬ

ВИПИІКТУЄТОААВАТСАУ ТИТАН АТАК ТАСТАТ ЕВ АОС АКТАСЦИ

УТ АСВ АИОАТК А ПІТ АНИОО ТКА

ЗСТУТУТОПТОАЙНМІСТТ ТИТА ТАТО АОС АЗОТ ТАСОХ

МУХА ВОК АСК В АТЕСТАТ

АВАНС ХАОС АТ ТА ВАВ АОКИИААТАО НВ ОХА

КАМИ КАК АКОТ АКОТ АС ВВ АСК МО ДАВАВ АКА

БЕНОАСВКСТАВ НК САВКА ОО М ВАВ ВАЖКА

ОСТ ВАТІОТТСТО ХТО ТО АТО ТОПОСУТТТАТАЛАСАХ

КЕПОПИЗСУ ОО АВАКОВ АМТАСС АТ АТО Т С ААТСТАТКНО

ТІСНА АТ ОО АОС АС АВТСТАТАК АНА АМАК

НОМ ОС КТО С АОКТО СО САСТВСТТТИТ ОО АООН АОТКАКТОТА.

ЗАВІВ СА ТОВ АКА ХК В АВАКОВА

ММА ТИ А

ТА

МОФЛеВА УВО КН ВІ КОКОН ОА ТВ КУРС

НДІБК КН ТАХУ ВОАС МАХ БИКОВА МВА ИМЕНИ НЕИИ

УБІР АТ КУНА В САНКИ НКУ КЕ КУКА АН

ТЕН УНК КИ ОСАВИ НКТ КТК УМ МУ

ІХС КУ МУ ТУ Я КЗ УКВ КІ фіг В ил

Го, 1 ' ! І стр ГИ

Ки хи І - і р нн

Фіг. 70

Ве ЦІ

Ні В 53. У кон ум щи Явеї и й о кет вк кит

Ява 1 (ЗВ) ро щи

Вени дреї (йду «Ву сидАайкиОгу р іземи М Й и ло кову

Н ї / пк 1 ванн Усит ВМО ні мар і; х у и Хо КА

Ух І х си ве и у ж ця ай я Мав ігРаБИудо у ПИМЗіненсимняй ЕН Я ХУ Мі і ММмлуди ТИ? хм СИМ до ЗАТ ід ичнАй ЛІМА же МКМ ву мхохощемя пай хломуконох комах Нимі НЕ ах я рога х НЕ хо СНБХ здхпунчихи БОМ лаврове 1У78 5 МасіфіЗреітфв МОЗ кос укіккльиМми «Мт, нн ен х мо К КО дода ЗО МКМ мфнстрнну х Най Н / ве а НВО З у с т шщня шт Ка і-х

М і ї о ше тин

Що чл и і блахицуму МЕМ я 2 ВОДИ -т в 1 Ден 1

Бк. 00 Он

ВІ ко ЗВ я | ов дез ків ! ях чаю ва Й інн е мізисернв і х х во й и

ХУ ово. їх: ж В ВН Шен ноя ! 000 РВОДД-р нене ок а Ві 3 юю

Скротонін. мамі

ПОКИ

То деромойцу г: НЦД ря т рин 8 в Р і-ї-СМХ і 5. МВОбО-ї ра см Ї др ТЕ ВИ З пф сидру, Я т в НО» ра дв

Я З й 7 ща Ш и же

З І8щю роя «ж пот З й ся ЮВОБ- є р со» Вов- ян рай

ВЕ п я

Ох щк в

Бо а ння тт о шов З 40 5 ОБО ло о

МЖТСКАЖа ца МКУ

ФА тій мк мі деромивпу

Я ві Н рин СМ ОД Н

Ку яю - Ві КУТОМ і

Я с, тою Кий А ре зндетениии Я чн дош ВеЕН

Ех ВО ж пово МОЮ Га

ФО ко

КОЮ Йоан ща і ик

ХЕ ВО ж

Соя ї Я ре ретртту третину

Фо ож З А БИ Є 70 В мжрсмаха на ямку

Й Фк В ї ОО хх що АБОВ

Ян В - зв Ай :

ЖК де а яОой ри в Зоо ще що 88 Мо ники , що во 7 Й я х

СН ору юю - - ОО р тю му

В та 1580 й ЩО би Я Й що

Б й шани й жов 1000 Вт . Ту

Б а ких : : ШЕ ! о Ендогоннийе де 5УГТЗА. й

Фіг. І2

Е і бо рт тт

Ба лові г | Я дазавай : х Е З ж ши ши :

Трав. рор'жеененем ож З щи ї

ШИ конкнн ШЕ ШК хх 1 Ще Е и и шо и Ш РЕ

Х за т х КУ т МОЖУ Кудвенний АРЯ 7

М ЗеВНЕА

Чаї

Е ІК третнння ня пклталлнтжтютя пАААААМАККНААНА Ну уххжнк нн чин нннкиинкнкини нн пОоЖ х ї Й сш

Бо ШИ Под хевктветькми яООВюВ г ї !

ЗУ ї Уа і обо Ви Я

ВЕ Ве екв ка кА

УшшІннши ше ш коООВАВ- | Яр кох ї її Мк з. І

Не ден жк ня

ВУ Бидогтацийт АР

БІ А ща

Їозюют--- ----

ЕЕ ся

Я во 2000 ж:

Пе: шк їв й З ні

В 1500- т т о Н мож о в их й в ; ее рот 5-85 1000 пити че ще : щ.в а 7 в'я 00 ши и х вх й : ' 4.

З о миле Ятия й я й у т, 2-х вМУ Енпогеннийн- Ар-1 3-НІЗА;

Фіг. 15 шен ке АТ СЯ ц

Кк, Ба В. пе

Енн УМ оо ОМА рити ро я ніх ЗАКО; Зм УК

БЕ Кон Я со вк п

Бе я а о Ок в я о я рек ло о о. іо г

Соки вав с КК ї Не А покупки уся и о ід ПЕ ен Кт й во п. пня не я Ах тя п с 5

ЕМЕЛ Кен З о ее ро Хе воно А НА З Же вера ЗОН кви ее мя

Бех ех с. п. пе жан ен Мо пе ЕМ Ка я реметдюеи Кан дн Фіг. 16

Мн ЖИ ИН сі ТЕКС дея ви вл с й поем ж ення я ї я с о

СК Моз ло сЕ ий СМ Де ск ке а ВНУ Ух ле с

ІК Ки кун ЕЕ Ки иа ВК ККнь Сеня

ІАЕ Кс ЗД у і, яна дк п я ла 0 Би

Ки СК оо 5 пн її же пою я Ви її п дез КЕ пого ім ко ее ва с лен У КК ее их в нт ох Он ех ши о о

Бе Не ОМ еа Мр щих о нн лоея

Фі ФУКО Ме лика осот ІС ко ве ов п СИфН

КЕ |.

Бк нс З ї у Ж у о мя кон я р ен ос

З Ох ОН А

ТК лик пок Я Тех хв

Ар вн БЕН Длина Тс в ул КУ КАК дя я оо АНУ ВАШ

Ану се ши о ди о до в сно с

Тед в й ие нс ; 5 УКя ах о у ин по ДУукНе ши ок ри Кум мине ер кт

Дся Оу ПК Аня ОКА

Б с п

ВН жо МОЯ о ре ре во Керн о ву ТАЖ се З оаде кн С о с ін пеня о ІК хе с СЕК САН Оу, ; п Ех п пекооуне о днк ої 5 Фіг. 16С «ут пакт» к. Й

Я діра й ях імиенн ТУ зи В 5 В --

Мк вся пом огме

Ох й з емокуеемут е:оях На х ПТ тех їх кро ПИ, «ко ші : а ЕКІМУЄЬ НІ х : й ших

Ї жлюскутх Мх хо лаеи: Ку МхУ т. ; ТУТ, но 5 ох питну хх Ак Ок. хх -Х «м

І пюмомх

КЕКВ х

РЕ сжме ром КОТ я

З ть яти ци, щ 5 Е ж я ах р пк хо Феї та ол і: й хх КУЩ ОПЛИрМНч ще шо ж АЕН Ж вок 5 те Ме сж Хо дик ПЕНТЛИЖать те т г в ПЕНЮ т оо ше . жк

Н в ! ов іх ду Біде ;

РК диму з мих Н : ПОДнтхенм, ВУдни ! і дк : ши « й век ц Н

Во п Но Фі ; не че ех Мо од Ж ' (КУ ХІН, Я ж хют

Ко пс тю з ; НІ кох сх ще ще: хх КА їФ ях нях, мі Ки дкк і ях рити тя -« сили, речи Зк 1

ЕТ кщиени яхти», хом душе во дозу роя зо птн ВО А яки. -ї Ж ОВИТЛОСюнНев х. Й НЯ ел хз ХАбНао -

Й ху кх ї ж.

Ї З д

Її ЗУ,

Тон, МАМА, й в, і а уче 8 шина скху уд; БОсни

Її ш-вує ше : но хх й я Р: жарт бе Хо з Н як Г пе Є

Я рЯще сли дх Р й

ГУШН В ї ї сх

Хо Я «Коша М

Меса чека УВІ нм сх хв шк Си

МА Ж я - ву ов сн.

Та тки г тя є, дУкетка почуті Гормхююиьяї ї зе рАбМовує са вит

Н хе Се : в А і г вк т Ся і 1 їх і пе т 4 ке. Н ем. ВУ О.В енд у Й спи Вр

КРОВО 1юсе малою г Се почи

Ач фонтани п и ИН АЙ, ри СТ стик м НК: 05 1 в х КІ в.

Н ке це : Н с. і хх. інда пул св пут, Плючнавонкі ру

Млжнніпнчаляниктчих " т М зтлллялялхияятня ки В 1 (я й у и, Кн ми шМмтути кут шо ех ех - к й - бик. ХО з я ї к.

Ме йкк ко яп, фот» 5 3 14 а ко ЖжОШСЯХ осн вен м кум тк м ГЕН У й -Х т мая ох ху ву хо

Фк гі

ПНосавблення ПОбікдуковніого звиження ВУКОКО яктийносії У с НХРіВ 224

Н Ж

НИ ол ЕПМЛюУрТІ

Н ПЛИТИ Іл : 1 ря ге ї Н що У в

БУ с фаянс І 1. КОЖ

Ко ме Мих: А у ВУ -ек г яму Сов НН

ІЗ | ї- ОК фа М

З КЕ. ГІ . Котиух со

Е То сов Ез МИТ ні х Бак пани я пен

Я кит хол їм СЕ

Ж за Бей пАлк ОН

Ко к : спало В пущу З

С КО ОТО ке я ЩО як Н БОЖІ Би шли і -- Еш ние КО ЗУ ши 0 БУОопо Тости й ус сим Ку : Н : Не тої БОБИ ЕХО г под

КВ песій сполука З

БЕЗ

Б БАЛУ відцеєсна нон ль листи роза:

ВД відносно ос шк

Фр. с

Нослабцення ВОИ-індукованого зниження рухової актівності у шурів.

Ж щі Ж х мб пай , нн ше м я ЕзИК - 50 І с- Ме ще - ри ; шк, . з --Щ : м

Е і з 2 са , ш ї яко Н

ЕЕ е | ще ЩІ

Бо 30 хі дин, р і г-я же НИ

Я бж ж т м й їй й Й їх» - поли Я з - е по. не хи 0

С т х » ШЕ; 0 НИЄ: носій носій сполука да кро

Ж РОЇ віхносноа носій! фізіологічний розчин я РО відносно носій/рОї

Фіг. 23 змлрбнк задня ЛЕК ді зютериме ти МОМКО: ну МобМКАХ пизує:

Н 1 Перелом хумитю 1 сбхожнювен 1 Чі Н кю Н : : Н Н п ШЕ

Еко НЕ ее наз МИ и ПОВЗ: ЗИМ МИ КЛ

Н Н ї Я АМЕ Н т: Н Нео Н

Н пеобижекої 1 песазихї Н Н Н Н

НН аа а а а а а а в а а : киданих Н пубхокх Н п Її ТЕ І ! : Н Н і Н ва Н

ТОоожупбнхжнох І сбаук Н де | Дечї : :

Фо.

Бизаве хнахичну Кі дмтеринх дах мако ут

ТЕ ВІ вх ОКО Й Її

ТЕ дзек тела сликоглимею я ев ткт сеочмсї т АЙ адм фОБІшлузНеУИНМу ЦИ МАКИХ МАТУУу МУ МІ ЩНОЛУКИ 1. рок туедих

ГР затавсярину дня малак позує: п миле ітюомукиа Бої З год

Й Й Й й ши, я й ви ї- чо кож

Бжеже зпвоония | Білу ервинх дж миахак полу г я и ЩО т мя ях й Ай пиршн м

ЕК дптанссриву лав мамак рулуєї З. муку спалуми З. ря КБ годяя (БР апуанстрнму злх мекв рехуи: ПА ме ксполукн Ге М ТОдДаНЯ муч

Чит. о злом хін еж Я А покути І ща чмоит ше дою межкож лелаукоми: зехмОхех ці. (моху Й сплю сетлуєн

ПКУ моги іо Мох ід «Пп гозмих іБнозмеажомуєх ТИ 3,2 Зал ах Кесоя почута у за зх Уч. щу ке фЦореркх ххинх г ак -

Мом жом ля кв АТ Мижу хи тхдомеомх 3, 15 1.27 ня тух

Гах тою їх їв АХ Тл» т мит. 3:

Бомає З луку ни мих рю писана ман -

ФК мя фут ви лики му ут тих

Гегдддли хжіюи и ці ек ож КАЛАККАХААНКХ ААКХНАСТЯ Мен - ої я у те я сх -

КУ сеанціє че

ЩО сей, фею пеужкюю кю мж ні ння й

Кі рай з У ж пом!

ШО дк отут орд варти тати х ВН

Е Стухиухин 3 сю ВНУ й нн КВ ЕНН

Я мод жом зайбх збу 0 соро яв» і нн о у НЯ сю. Ї

ФнодЕ т дис и Зах Ммхехмеєткх хк

Ко домо бе жо АТ Ки Вин Медея о А

М спря МО ; т НН ву «є 5 ркомужижкх. в тя, зе еюх весМмУм пи ке ; Хм бах

Ї хмевхх мименує кхуму

РОН УЗ МУХУ пмозхуєюи

Бо

Кінний вх

ЦІ У М ен ж - б (кни й

ОЗМІЛАЛЦИТ КИ, коожевнх хх їОУЖУмесьЖил. дам М, ГИ 3 оду бою НК й пенсія МЖК ? кох вич

Ями. ЗУ

2. щі ех в. Ко желе се: їх» Жду. ий ЩО ОДА А

З Кох Жак а В шия Ви бод УНК го . бю піком хеми. ВТ МИ НУ щу ж: ТАЛА п КИ МОТО З 2. ам «Ко М ЕХО М дур ТУ «КЕ хе пет Су м ям се, 7 кОм й ЯКЕ КД 2-х Бу М 00 пу ТВ уко Ям АКА па ку От ож моде Зо ях

Н і

ХХ хехумх Хот доки жжюя фекиолу ДюКО як Н «акту семою 1 Мем Б гони пиві Н мем МАМИ, уми р Ви ЦеЛедІ ФМ

ХУсехумкх Укмикх, хемукт ме роя пишне : подидеу тм кни. Роде амми фсметук тюки ХХ. Гоа Ппужжю ї

Гом Н

ЕМ К : 1 « длкх ІКусіиркютих 500 що МО

Ще: км МИХ кої пк ні щ. ча техепиюотю пд и - СК

Ями Я зн Ху ри де

Нашу щу Мем Ух х п ху ки ОВ, о Аля А чо клич Км нин пуху КК пт их ще 2 Гу й В їх й РУШ

ХНН ож х ми За кож ту о - кох

Фо лИ хто з тк

Кек і-ї

Я ЩО ее

Кт тома ДМ КЛЕ и Зою ї зи А Фк ? ик НН Я дет ий окр тк ух ІТТ ук неннннтн КЕ ек - Ох са КД

Бе Бе пе тк в, Звлри Кк НОКдююК ОО й ї- 7» доле ж Ме

І У и я ік дуюмит М Й фен дит Женя тшопинисндамив топа Н і хе і

Ку овутих Н їОохдилКуМИКим ра оо хе Н я й рами, Дужалте ШЕ

Зк ТХ вил уСню БТ ЗА

ІВ Е щих у

РИН І їй У

Пе 11 лепу, ТОВЩ М пуСуМх те

Кожух їй пухові сви о

МОЖ ов м ої Ще зд див см н о М, пи як ох йо зах

Як А Кей пе ху я дат, З х хжхил метокек МОНМККОх зник і АХ хе Як

З СЯ о НЕ: ями Тести 0800 ПЕохиюанннх; Сб повна 1 їх МОМ огнем У хх : КД і пивом З пвпжужує часу хх ки у чею і я ; о " ї КУ

Н Яке ШИХ, Ям ТА

М КЕ - З ак ї-х : З де к : : т В ї

Мих : Й хни Й бий он

ЕЕ ко 1 ДУМА Й ТЕ Ху Нюх КУ п «Ки Менше Фо УА

ОУН хи Н Ах чих пе аа х А би : ж х а 7 Х КУ м. ЧИН Хк ТА Еко ТА

Б о ок : пе во імах пу аха баси Кім км я их

ПЛИТУ ВМОЩо дАкинннннния МОХ хх

В па сюди би? кл чл З і: Й що я КО

Фе МІ ких, Ями гОУ дк Ж к. пк го0їх

Пе ийчиКа у зд и ХХ

Я кА, Хек пи Я щих кун ХеДМея. дяки нижня пен ями ях й й вибух ще М ї ме х реа

Вот А мое що м ку

І Алиїлуюаиця,

ГІМЖщмМеЙ ус тех Моє ге СА Геник дюн В

Зх чиї 2 х че КЗ х к

ГПО С НН У я ву дипив вул ту ук

Щоки Я вояк АЖ, ! що й БУ КЕ

ІАЛЕУВУВОНИХ, паху Ки хм :

БУ

Ме дик ік си и нн и ЯК ке а

МИ и Не

І о о о Зк ШИМ . в в. т з -к

Зах ВУД и бе Б 2. їх СМ МКМ В 5 М вх вон а ВА Мухи их пасМммну Мюеичих

Ге по 5 Ух б плели КОЖ Ж, он. реа щи «Кн иИ мит ит ника нм чи ук ту 1 А х ее

Ва обов озна на то Жм ТТ й йх Бон пу Ж обо нд

Хо пржхо» МеихмІМ ЗМОгМеОВЖ хетоХМилу МУ Я. ' смеменсу М.О М охемох хамецею мих Н жихаижсву Меотбнхииє ММ У дстих жиличеви : соівихх оМмегмили ЖІ обажжх оКюю т 1 ік хх хх

МхОжМеМмі Мем, МІМУУММХ б ЗИМеМех ХК Н хх еУхОМІ ї3МО ммишюех Мб: сУтенаю Н «сексом риму Н я я З ом НК Н Я 7 ді ї ей Вк ори З ще а о о їх ще висбта сю их аекеяк: сон, вок йо якої МЛ якове Вк й бо «ик.

Claims (95)

1. Сполука, вибрана зі сполук формули (1): Ка Кк, Кв щи Х би Кос Кк, Кв йо що або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват; де Кі означає арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений Ко, Ко, К1, Кі», Кіз, Кіл 1 Кі5, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Со в-алкініл, Сі-вє-алкілсульфонамід, Сі-в6-алкілсульфініл, Сі-6-алкілсульфоніл, Сі-в6-алкілтіо, Сі-є-алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, Со-8-діалкіламіно, Сі-в6-алкіліміно, карбо-Сі-в6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-;»-циклоалкіл, Со-8-діалкілкарбоксамід, Со-в-діалкілсульфонамід, галоген, Сі-6-галогеналкокси, Сі- в-галогеналкіл, Сі--галогеналкілсульфініл, Сі-6-галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гетероцикліл, гідроксил, тіол, нітро, фенокси і феніл, або два сусідніх замісники Ко, Кіо, Ки, Кі», Кіз, Кіа 1 Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С»7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомами -Е, -СІ або -Вг; і де вказаний Со.6-алкеніл, Сі-6-алкіл, Со-6-алкініл, Сі-6-алкіламіно, Сі-6-алкіліміно, Со 8-діалкіламіно, гетероцикліл і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Со в-алкініл, Сі-вє-алкілсульфонамід, Сі-в6-алкілсульфініл, Сі-6-алкілсульфоніл, Сі-в6-алкілтіо, Сі-є-алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Со-в-діалкіламіно, карбо-Сів-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7- циклоалкіл, С»о-8-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-є-галогеналкокси, Сі--галогеналкіл, Сі-6- галогеналкілсульфініл, Сі-6-галогеналкілсульфоніл, Сі-6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол м1 нітро; Ко вибирають з групи, що включає: -Н, Сі.в-алкіл, Со-6-алкеніл, Со-6-алкініл 1 Сз.7- циклоалкіл; Кз вибирають з групи, що включає: -Н, Со-в-алкеніл, Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Со-в-алкініл, Сі-є-алкілсульфонамід, карбо-Сі1-6- алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз.7-циклоалкіл, Со-5-діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил і феніл; і де кожна з вказаних Со-6-алкенільної, Сі-6-алкільної, Со 6-алкінільної, Сі 6-алкілсульфонамідної, Сз- 7-циклоалкільної, гетероарильної і фенільної груп може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: Сі-з-ацил, Сі-з-ацилокси, Со-6-алкеніл, Сі.4-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-6-алкіламіно, Со 8-діалкіламіно, Сі- --алкілкарбоксамід, Со в-алкініл, Сі. 4-алкілсульфонамід, Сі-4-алкілсульфініл, Сі-4-алкілсульфоніл, Сі1- 4-алкілтіо, Сі-4-алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-в6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-6є-циклоалкіл, Со-в-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-4-галогеналкокси, Сі. 4-галогеналкіл, Сі.4-галогеналкілсульфініл, Сі-4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4-галогеналкілтіо, гідроксил, нітро 1 сульфонамід; Ки вибирають з групи, що включає: -Н, Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Сов-алкеніл, Сів-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Со2-6- алкініл, Сів-алкілсульфонамід, Сі--алкілсульфініл, Сі--алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-6- алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С»о-8-діалкіламіно, карбо-Сі-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз7-циклоалкіл, Со-в-діалкілкарбоксамід, С»о-8-діалкілсульфонамід, галоген, /Сі-6- галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл, Сі-6-галогеналкілсульфініл, Сі-в-галогеналкілсульфоніл, Сі1-6- галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; К» вибирають з групи, що включає:

Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Со-в-алкеніл, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-є-алкілкарбоксамід, Со в-алкініл, Сі-вє-алкілсульфонамід, Сі-в6-алкілсульфініл, Сі-6-алкілсульфоніл, Сі-в6-алкілтіо, Сі-є-алкілуреїл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Со-в-діалкіламіно, карбо-Сів-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-7- циклоалкіл, С»о-8-діалкілкарбоксамід, Со 8-діалкілсульфонамід, галоген, С|і-6-галогеналкокси, Сі-6- галогеналкіл, Сі-є-галогеналкілсульфініл, Сі-6-галогеналкілсульфоніл, Сі -6-галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро 1 сульфонамід, де вказана Сі-в-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: Сіз-ацил, Сіз-ацилокси, С»ов-алкеніл, Су-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сів-алкіламіно, С2.8- діалкіламіно, Сі-4-алкілкарбоксамід, Со-в-алкініл, Сі-4-алкілсульфонамід, Сі-4-алкілсульфініл, Сі-4- алкілсульфоніл, Сі-4-алкілтіо, Сі-алкілуреїл, аміно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-є-циклоалкіл, Со 6-діалкілкарбоксамід, галоген, Сі-4-галогеналкокси, Сі-4-галогеналкіл, Сі1-4- галогеналкілсульфініл, Сі-4-галогеналкілсульфоніл, Сі-4-галогеналкілтіо, гідроксил, нітро і феніл, і де вказані аміно і фенільний замісники, кожний, необов'язково заміщені 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі -6-алкокси; Ква, Ко 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає: -Н, Сі-в-ацил, Сі-в-ацилокси, Сов-алкеніл, Сів-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-в-алкілкарбоксамід, Со2-6- алкініл, Сів-алкілсульфонамід, Сі--алкілсульфініл, Сі--алкілсульфоніл, Сі-в-алкілтіо, Сі-6- алкілуреїл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С»о-8-діалкіламіно, карбо-Сі-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз-циклоалкіл, Со-в-діалкілкарбоксамід, С»о-8-діалкілсульфонамід, галоген, /Сі-6- галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл, Сі-6-галогеналкілсульфініл, Сі-в-галогеналкілсульфоніл, Сі1-6- галогеналкілтіо, гідроксил, тіол, нітро і сульфонамід; ЕК; і Ез незалежно означають -Н або Сі.-в-алкіл; Х означає О або 5; 1 О означає Сі-з-алкілен, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що включає Сі-з-алкіл, Сі-4-алкокси, карбокси, ціано, Сі-з-галогеналкіл, галоген 1 оксогрупу; або О означає зв'язок; де "Сі-в-ацил" означає Сі-в-алкільний радикал, приєднаний до карбонілу; "арил" означає радикал ароматичного кільця, що містить 6-10 атомів вуглецю; "карбо-Сі-6-алкокси" означає Сі-6-алкільний складний ефір карбонової кислоти; "гетероцикліл" означає неароматичне вуглецеве кільце, де один, два або три атоми вуглецю кільця замінені на гетероатом, вибраний з 0, 5 або М, де М необов'язково заміщений Н, Сі-4-ацилом або Сі-в-алкілом, і атоми вуглецю кільця необов'язково заміщені оксо або тіоксо, і гетероциклічна група є 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним кільцем; "гетероарил" означає ароматичну кільцеву систему, яка може мати одне кільце, два конденсованих кільця або три конденсованих кільця, де принаймні один вуглець кільця замінений на гетероатом, вибраний з О, 5 або М, де М необов'язково заміщений -Н, Сі-ацилом або Сі-6- алкілом.

2. Сполука за п. 1, де Кі означає феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений Ко, Ко, Ки, Кі», Кіз, Кі4 1 Кі, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: Сі-в-ацил, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, Сі-6є-алкілсульфоніл, аміно, Сі-6-алкіламіно, Со в-діалкіламіно, Сі1- в-алкіліміно, карбо-Сів-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, Сз.-циклоалкіл, галоген, Сі-6- галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро і феніл, або два сусідніх замісники Ко, Кіо, Ки, Кі», Кіз, Кіа 1 Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С»7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом -Е; і де вказаний Сі-в-алкіл, Сі-в-алкіліміно і гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-ацил, Сі-в6-алкокси, Сі-6-алкіл, Сі1-6- алкілсульфоніл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С»о-8-діалкіламіно, карбоксамід, ціано, Сз»7-циклоалкіл, галоген, Сі-6є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл 1 гідроксил.

3. Сполука за п. 1, де Кі означає феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений

Ко, Ко, Ки, Кі», Кіз, Кі4 1 Кі, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: Сів-ацил, Сі-6-алкокси, Сі-6-алкіл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Со в-діалкіламіно, Сі-6-алкіліміно, ціано, галоген, Сі-6є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро 1 феніл, або два сусідні замісники Ко, Кіо, К1, Кі», Кіз, Кі 1 Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С»7-цикроалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом -Е; і де вказаний Сі-в-алкіл, Сів-алкіламіно і гетероцикл, кожен, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає Сі-в-алкіл, аміно, Сі-є-алкіламіно, Со2-8- діалкіламіно і гідроксил.

4. Сполука за п. 1, де Кі означає феніл або нафтил, кожний з яких необов'язково заміщений Ко, Ко, Ки, Кі», Кіз, Кі4 1 Кі, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -СО)СН», -ОСН», -СНз, -«СН(СН3з», -СН(ОН)СН», -М(СНЗ)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (3- диметиламінопропіл)метиламіно, -С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вт, -ОСЕ», -СІЕз, 4-метилпіперазин- 1-1л, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин- 1-іл, гідроксил, нітро 1 феніл.

5. Сполука за п. 1, де Кі означає феніл або нафтил, кожен з яких необов'язково заміщений Ко, Ко, Ки, Кі», Кіз, Кіа 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -ОСН», -СН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ 1 -СЕ..

6. Сполука за п. 1, де Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко, Кіо, Ки, Кі? 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: Сів-ацил, Сів-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі 6-алкіламіно, С»о-8-діалкіламіно, С|і-в-алкілімін, ціано, галоген, Сі-6є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикліл, гідроксил, нітро 1 феніл, або два сусідніх замісники Ко, Кіо, Ки, Кі», Кіз, Кіа 1 Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С»7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом -Е; і де вказані Сі-в-алкіл, Сі-в-алкіліміно і гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: Сі-в-алкіл, аміно, Сі-6-алкіламіно, Со-85-діалкіламіно і гідроксил.

7. Сполука за п. 1, де Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко, Кіо, К1, Кі? 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний із групи, що включає: -СО)СН», -ОСН», -СНз, -«СН(СНЗ)», -«СН(ОН)СН», -М(СНЗ)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (З-диметиламінопропіл)метиламіно, -С(-МОН)СНз, ціано, -Е, -СІ,. -Вт, -ОСЕз, -СЕз, 4- метилпіперазин- 1-іл, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин- 1-іл, гідроксил, нітро 1 феніл.

8. Сполука за п. 1, де Кі означає гетероарил, необов'язково заміщений Ко, Кіо, Ки, Кі? 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -ОСН», -СН», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ 1 -СЕ..

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Ко» означає Н або Сі -в6-алкіл.

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Ко вибирають з групи, що включає -СНз, -СОСН», - СсН(СНз)», -ССНОСН», -ССН(СНЗ)» 1 -СНОСНоСНоСН».

11. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Ко означає -СНз або -«СН(СНЗ)».

12. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де Ко означає -Н.

13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де Кз означає -Н або галоген.

14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де Кз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг.

15. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де Ка вибирають з групи, що включає -Н, Сі-в-алкіл або

Сі. в-галогеналкіл.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-14, де Ка означає -Н або -СЕз.

17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Ко вибирають з групи, що включає: Сів-алкокси, Сів-алкілтіо, аміно, Сі-в-алкіламіно, Сов-діалкіламіно, галоген, Сі-6- галогеналкокси і гідроксил, де вказана Сі-в-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає:

аміно, Сі. в-алкіламіно, Со-85-діалкіламіно, карбо-Сі-в-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, галоген 1 феніл, і де вказані аміно 1 фенільний замісники, кожний, необов'язково заміщені 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі -6-алкокси.

18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Ко вибирають з групи, що включає: Сі-в-алкокси, Сі-6є-галогеналкокси і гідроксил, де вказана Сі-в-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: аміно, Со-в-діалкіламіно, карбокси і феніл, і де вказані аміногрупа і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі1-6- алкокси.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Ко вибирають з групи, що включає: -ОСНз, -ОСНОСН», -ОСН(СНЗ)», -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4-хлорбензилокси, фенетилокси, 2- диметиламіноетокси, 3-диметиламінопропокси, карбоксиметокси 1 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси.

20. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, де Ко означає -ОСН»..

21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де Ква, Ко» 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає: -Н, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С»о-в8-діалкіламіно, ціано, галоген, Сі-6- галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гідроксил і нітро.

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де Ква, Ко» 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає: -Н, -ОСН», -СНз, -М(СНЗ)», ціано, -Е, -СІ, -Вт, -ОСЕ», гідроксил і нітро.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, де Ква, Кеь 1 Кес всі означають -Н.

24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, де К7 означає -Н.

25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24, де Кв означає -Н.

26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, де Х означає 0.

27. Сполука за будь-яким з пп. 1-25, де Х означає 5.

28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, де ОО означає -С(О).-.

29. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, де О означає -СНо-.

30. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, де О означає зв'язок.

31. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук формули (Па): Ка Кк, й Кв Х ра р рос! до ща Кос Кк Кк Кт , (на) і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів; де Кі означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ко, Ко, К11, Кі», Кіз, Кі4 1 Кіз, КОЖНИЙ з яких незалежно вибраний з групи, що включає: Сів-ацил, Сі-6-алкокси, Сі-6-алкіл, аміно, Сі-вє-алкіламіно, Со в-діалкіламіно, Сі-6-алкіліміно, ціано, галоген, Сі-6є-галогеналкокси, Сі-6-галогеналкіл, гетероцикл, гідроксил, нітро 1 феніл, або два сусідніх замісники Ко, Кіо, Ки, Кі», Кіз, Кіа 1 Кіз разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють С»7-циклоалкільну групу або гетероциклічну групу, кожна з яких необов'язково заміщена атомом -Е; і де вказаний Сі-в-алкіл, Сі-в-алкіліміно і гетероцикл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: Сі-в-алкіл, аміно, Сі-6-алкіламіно, Со-5-діалкіламіно і гідроксил;

КЕ» означає Сі -в-алкіл; Ез означає -Н або галоген; Ка вибирають з групи, що включає Н, Сі -6-алкіл 1 Сі 6-галогеналкіл; К» вибирають з групи, що включає: Сі-в-алкокси, Сі-6-галогеналкокси 1 гідроксил, де вказана Сі-є-алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена 1-5 додатковими замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає: аміно, Со в-діалкіламіно, карбокси 1 феніл, і де вказані аміногрупа і феніл, кожний, необов'язково заміщені 1-5 додатковими замісниками, вибраними з групи, що включає галоген і карбо-Сі-в6-алкокси; Ква Кеь 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає: -Н, Сі-в-алкокси, Сі-в-алкіл, аміно, Сі-в-алкіламіно, С»о-в8-діалкіламіно, ціано, галоген, Сі-6- галогеналкокси, Сі-є-галогеналкіл, гідроксил і нітро; Кі Евз обидва означають -Н; Х означає О; 1 О означає зв'язок.

32. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук формули (Па): Ка Кк, й Ка Х и; Ж о дос ще Кос Кк, Ка Кт (на) і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів; де Кі означає феніл або нафтил, необов'язково заміщений Ко, Ко, К11, Кі», Кіз, Кі4 1 Кіз, КОЖНИЙ з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -СО)СН», -ОСН», -СНз, -«СН(СН3з», -СН(ОН)СН», -М(СНЗ)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (3- диметиламінопропіл)метиламіно, -С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вт, -ОСЕ», -СІЕз, 4-метилпіперазин- 1-1л, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин- 1-іл, гідроксил, нітро 1 феніл; Ко означає -СНз або -СН(СНЗ)»; Кз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг; Ка означає -Н або -СЕЗ; К» вибирають з групи, що включає: -ОСНз, -ОСНОСН», -ОСН(СНЗ)», -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4-хлорбензилокси, фенетилокси, 2- диметиламіноетокси, 3-диметиламінопропокси, карбоксиметокси 1 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси; Ква Кеь 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає -Н, -ОСН»з, -СНз, -М(СНз)», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ;», гідроксил і нітро; Кі Евз обидва означають -Н; Х означає О; 1 О означає зв'язок.

33. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук формули (Па): Ка Кк, Кк Ка Х ра р рос! хі Ге Кс Кк, Ка Кт , (на)

і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів; де Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ко, Кіо, Киї, Кі? 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -СО)СН», -ОСН», -СНз, -«СН(СН3з», -СН(ОН)СН», -М(СНЗ)», (2-диметиламіноетил)метиламіно, (3- диметиламінопропіл)метиламіно, -С(-МОНІСН», ціано, -Е, -СІ, -Вт, -ОСЕ», -СІЕз, 4-метилпіперазин- 1-1л, морфолін-4-іл, 4-метилпіперидин- 1-іл, гідроксил, нітро 1 феніл; Ко означає -СНз або -СН(СНЗ)»; Кз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг; Ка означає -Н або -СЕ»; К5 вибирають з групи, що включає -ОСНз, -ОСНоСН»з, -ОСН(СНЗ)», -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4-хлорбензилокси, фенетилокси, 2-диметиламіноетокси, 3-диметиламінопропокси, карбоксиметокси і 2-трет-бутоксикарбоніламіноетокси; Ква Кеь 1 Кос, кожний, незалежно вибирають з групи, що включає -Н, -ОСН»з, -СНз, -М(СНз)», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ;», гідроксил і нітро; Кі Евз обидва означають -Н; Х означає О; 1 О означає зв'язок.

34. Сполука за п. 1, вибрана зі сполук формули (Па): Ка ї й вв Й ЖК в й 1 ' Кос Кк, Ка

В. в , (на) і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів; де Кі означає феніл, необов'язково заміщений Ко, Кіо, Киї, Кі? 1 Кіз, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що включає: -С(ФО)СН», -ОСН», -СНз, -СН(СНЗ)», -М(СНЗ)», ціано, -Е, -СІ, -Вг, -ОСЕ», -СІ, гідроксил і нітро; ЕК означає -СНз; Кз означає -Н, -Е, -СІ або -Вг; Ку означає -Н; К» вибирають з групи, що включає: -ОСНз, -ОСНОСН», -ОСН(СНЗ)», -ОСЕ», гідроксил, бензилокси, 4-хлорбензилокси, фенетилокси, 2- диметиламіноетокси, 3-диметиламінопропокси, карбоксиметокси 1 2-трет- бутоксикарбоніламіноетокси; Ква, Ко 1 Кос кожний означає -Н; Кі Евз обидва означають -Н; Х означає О; 1 О означає зв'язок.

35. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що включає: (1) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину; (2) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (3) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дихлорфеніл )сечовину; (4) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-метоксифеніл)сечовину; (5) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-бромфеніл)сечовину; (6) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-3- трифторметилфеніл )сечовину; (7) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3,5-дифторфеніл )сечовину;

(8) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину;

(9) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-2-

трифторметилфеніл )сечовину;

(10) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3,4-дифторфеніл )сечовину;

(11) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(З-трифторметилфеніл )сечовину; (12) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4--рифторметилфеніл )сечовину; (13)1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-3-|3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (14) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-нафтален-2-ілсечовину;

(15) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(З-нітрофеніл)сечовину;

(16) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-фтор-3-нітрофеніл)сечовину; (17) 1-(ацетилфеніл)-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1іл)-4-метоксифеніл |сечовину;

(18) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(3-фторфеніл )сечовину;

(19) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4--рифторметоксифеніл )сечовину; (20) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(З-хлорфеніл )сечовину;

(21) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(3-ціанофеніл)сечовину;

(22) 1-біфеніл-2-іл-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(23) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(4-ізопропілфеніл)сечовину;

(24) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-нафтален- 1-ілсечовину;

(25) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(2-фторфеніл )сечовину;

(26) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину;

(27) 1-(4-хлорфеніл)-3-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(28) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину;

(29) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину;

(30) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3-метоксифеніл )сечовину;

(31) 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину;

(32) 1-(3,4-дифторфеніл)-3-|3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину;

(33) 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(3-фторфеніл )сечовину;

(34) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2-трифторметоксифеніл )сечовину; (35) 1-(3-ацетилфеніл)-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(36) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3-фторфеніл )сечовину;

(37) 1-(2,4-дифторфеніл)-3-|3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину;

(38) 1-І(3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-

хлорфеніл )сечовину;

(39) 1-І(3-(4-бром-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину;

(40) 1-(3-(4-хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину;

(41) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-

хлорфеніл )сечовину;

(42) 1-(4-хлорфеніл)-3-|(4-метокси-3-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-1л)феніл |сечовину; (43) 1-(3-хлорфеніл)-3-|3-(2-іїзопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(44) 1-(4-фторфеніл)-3-|3-(2-іїзопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(45) 1-(3-(4-хлорфеніл-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину; (46) 1-(3,4-дифторфеніл)-3-|3-(2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(47) 14(3-хлор-4-фторфеніл)-3-|3-(2-іїзопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину;

(48) 1-(2-хлор-4-трифторметилфеніл)-3-|3-(2-іїзопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину; (49) 1-І(3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину;

(50) 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину;

(51) 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3,4-дифторфеніл )сечовину; (52) 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3-хлор-4-фторфеніл )сечовину; (53) 1-І3-(4-бром-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2-хлор-4-

трифторметилфеніл )сечовину; (54) 1-І(3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (55) 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(3,4-дифторфеніл)сечовину; (56) 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-|3-(4-хлор-2-іїзопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (57) 1-І3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(2-хлор-4- трифторметилфеніл )сечовину; (58) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-гідроксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину; (59) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-іїзопропоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину; (60) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-ізопропоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (61) 1-(4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину; (62) 1-(4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (63) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(4-хлорбензилокси)феніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину; (64) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(4-хлорбензилокси)феніл |-3-(4-фторфеніл)сечовину; (65) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-фенетилоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (66) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-фенетилоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину; (67) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-етоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину; (68) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-етоксифеніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (69) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2-диметиламіноетокси )феніл |-3-(4- хлорфеніл )сечовину; (70) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2-диметиламіноетокси )феніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину; (71) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)тіосечовину; (72) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3-метоксифеніл )сечовину; (75) 1-(4-хлорфеніл)-3-|(4-метокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (76) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-ізопропілфеніл)сечовину; (77) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дихлорфеніл)сечовину; (78) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-нафтален- 1-ілсечовину; (79) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-2- трифторметилфеніл )сечовину; (80) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4--рифторметилфеніл )сечовину; (81) 1-(4-бромфеніл)-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину; (82) 1-(3,5-біс-трифторметилфеніл)-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4- метоксифеніл |сечовину; (83) 1-(3З-хлорфеніл)-3-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (84) 1-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3-|3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4- метоксифеніл |сечовину; (85) 1-(4-бромфеніл)-3-|3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (86) 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-т-рифторметилфеніл)тіосечовину; (87) 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-(4-метоксифеніл )сечовину; (88) 1-(3-ацетилфеніл)-3-|3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину; (89) 1-І3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(4А-т-рифторметилфеніл )сечовину; (90) 1-І(3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(З-трифторметилфеніл )сечовину, і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів.

36. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що включає: (91) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(З-хлорфеніл )сечовину; (92) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3,4-дифторфеніл )сечовину; (93) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3,5-дифторфеніл )сечовину; (94) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |-3-І3-(1-гідроксіетил)феніл |сечовину; (96) 1-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-|3-(1- гідроксііміноетил)феніл |сечовину; (97) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2-фторфеніл )сечовину;

(98) 1-(4-хлорфеніл)-3-|3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-т-рифторметоксифеніл |сечовину;

(99) 1-(-2,4-дифторфеніл)-3-|3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--рифторметоксифеніл |сечовину;

(100) 1-(4-фторфеніл)-3-|3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-трифторметоксифеніл |сечовину;

(101) 1-(3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-трифторметоксифеніл |-3-(4--рифторметилфеніл )сечовину; (102) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-|(4-хлор-2-(4-метилпіперазин- 1- іл)феніл |сечовину;

(103) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-гідроксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину;

(104) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-2-морфолін-4- ілфеніл)сечовину;

(106) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-2-(4-метилпіперидин- 1- іл)феніл |сечовину;

(107) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлор-2-гідроксифеніл)сечовину; (108) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--рифторметоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину; (109) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(3-ціанофеніл)сечовину;

(110) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(З-нітрофеніл )сечовину;

(111) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3- | 4-хлор-2-|(2- диметиламіноетил)метиламіно |феніл | сечовину;

(112) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3- | 4-хлор-2-|(3- диметиламінопропіл)метиламіно |феніл ) сечовину;

(113) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--рифторметоксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину; (114) 1-(3-ацетилфеніл)-3-|3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4--рифторметоксифеніл |сечовину;

(115) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,2-дифторбензо| 1,3 |діоксол-5- іл)сечовину;

(116) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-диметиламінофеніл )сечовину; (117) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4-

хлорфеніл )сечовину;

(118) 12-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-|3-(4-хлорфеніл)уреїдо |феноксі )оцтову кислоту; (119) 1-(4-хлорфеніл)-3-|4-гідрокси-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину;

(120) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-гідроксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину;

(121) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-гідроксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину;

(122) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (123) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(2,4- дифторфеніл)сечовину;

(124) 1-(2.4-дифторфеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-

іл)феніл |сечовину;

(125) 1-(4-(З-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1іл)феніл |-3-(4-фторфеніл)сечовину; (127) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |сечовину; (128) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл | -3-(4-

хлорфеніл )сечовину;

(129) 1-(2,2-дифторбензо| 1,3 |діоксол-5-1л)-3-І4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(130) 1-(4-(З-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-З-паратолілсечовину; (131) 1--4--"3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4- метоксифеніл)сечовину;

(132) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2-диметиламіноетокси )феніл |-3-(2,4- дифторфеніл)сечовину;

(133) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл |-3-(2,4- дифторфеніл)сечовину;

(134) 1-(3-хлорфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (135) 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-

іл)феніл |сечовину;

(136) 1-(3,4-дифторфеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (137) 1--4--"3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4- трифторметилфеніл )сечовину; (138) 1-(4-(З-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(2-фторфеніл)сечовину; (139) 1-(4-(3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(2-фтор-5- метилфеніл)сечовину; (140) 1-(2-хлорфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (141) 1--2,4-дифторфеніл)-3-(4-(-2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (142) 1-(4-(2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину; (143) 1-(3-ацетилфеніл)-3-(4-(-2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |сечовину; (144). 1-(2,2-дифторбензо| 1,3 |діоксол-5-1л)-3-І(4--2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (145) 1-(4-(З-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1іл)феніл |-3-фенілсечовину; (146) 1-(4-(-2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-і1л)феніл |-3-(3-метоксифеніл)сечовину; (147) трет-бутиловий ефір (2-12-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-|3-(2,4- дифторфеніл)уреїдо |феноксі )етил)карбамінової кислоти; (148) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл |-3-(2,4- дифторфеніл)сечовину; (149) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(2- хлорфеніл )сечовину; (150) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(2- фторфеніл)сечовину; (151) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-метокси-3-(2Н-піразол-3-іл)феніл |сечовину; (152) 1-І(3-(4-бром-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл)сечовину; (153) 1--2,4-дифторфеніл)-3-|4-метокси-3-(2Н-піразол-3-1іл)феніл |сечовину; (154) 1-(4-хлорфеніл)-3-|(4-гідрокси-3-(1-метил- 1Н-піразол-3-1л)феніл |сечовину, і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів.

37. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що включає: (73) 1-бензоїл-3-|3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (74) 1-бензил-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину, і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів.

38. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що включає: (95) 1-бензоїл-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину; (105) 1-бензил-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-метоксифеніл |сечовину; (126) 1-(4-хлорбензил)-3-І4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |сечовину, і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів.

39. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що включає: (155) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4--2-диметиламіноетокси)-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (156) 1-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину; (157) 1--2.4-дифторфеніл)-3-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (158) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І(4--2-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (159) 1-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину; (160) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл )-3-І(4--2-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (161) 1--4-9-диметиламіноетокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фтор-3-

гідроксифеніл)сечовину;

(162) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4- хлорфеніл )сечовину;

(163) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2-диметиламіноетокси )феніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину;

(164) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-(2- диметиламіноетокси)феніл |сечовину;

(165) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(166) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(2- диметиламіноетокси)феніл |сечовину;

(167) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину;

(168) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І(4--2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(169) 1-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(170) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-І(4-(-2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(171) 1--4--диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину;

(172) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-хлор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(173) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(174) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-хлор-3- гідроксифеніл)сечовину;

(175) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину;

(176) 1-(4-хлорфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(177) 1--4--"3-диметиламінопропокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину;

(178) 1--2.4-дифторфеніл)-3-(4-(3-диметиламінопропокси)-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(179) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси)-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(180) 1-(4-(З-диметиламінопропокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(181) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-І4-(3-диметиламінопропокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину;

(182) 1--4-"З-диметиламінопропокси )-3-(4-фтор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину;

(183) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл | -3-(4- фторфеніл)сечовину;

(184) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-і1л)-4-(3- диметиламінопропокси)феніл |сечовину;

(185) 1-(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину;

(186) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-|3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3- диметиламінопропокси)феніл |сечовину;

(187) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину; (188) 1-(4-хлор-2-гідроксифеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (189) 1-(4-(З3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину; (190) 1-(4-хлор-3-гідроксифеніл)-3-І(4--3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3- іл)феніл |сечовину; (191) 1--4--"3-диметиламінопропокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину; (192) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4- фторфеніл)сечовину; (193) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4-хлор-2- гідроксифеніл)сечовину; (194) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину; (195) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси )феніл |-3-(4-хлор-3- гідроксифеніл)сечовину, (196) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-(3-диметиламінопропокси)феніл |-3-(4-фтор-3- гідроксифеніл)сечовину, і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів та сольватів.

40. Сполука за п. 1, яка являє собою (1) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл )сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

41. Сполука за п. 1, яка являє собою (8) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,4-дифторфеніл )сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

42. Сполука за п. 1, яка являє собою (26) 1-І(3-(4-хлор-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

43. Сполука за п. 1, яка являє собою (56) 1-(3-хлор-4-фторфеніл)-3-І|3-(4-хлор-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

44. Сполука за п. 1, яка являє собою (62) 1-(4-бензилокси-3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)феніл |-3-(4-фторфеніл )сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

45. Сполука за п. 1, яка являє собою (66) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-фенетилоксифеніл |-3-(4-хлорфеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

46. Сполука за п. 1, яка являє собою (98) 1-(4-хлорфеніл)-3-|3-(2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-т-рифторметоксифеніл |сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

47. Сполука за п. 1, яка являє собою (111) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3- | 4-хлор-2-|(2- диметиламіноетил)метиламіно |феніл | сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

48. Сполука за п. 1, яка являє собою (115) 1-І(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |-3-(2,2-дифторбензо| 1,3 |діоксол-5- іл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

49. Сполука за п. 1, яка являє собою

(123) 1-(3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4--2-диметиламіноетокси)феніл |-3-(2,4- дифторфеніл )сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

50. Сполука за п. 1, яка являє собою (74) 1-бензил-3-І3-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-1л)-4-метоксифеніл |сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

51. Сполука за п. 1, яка являє собою (169) 1-(4--2-диметиламіноетокси )-3-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)феніл |-3-(4-фтор-2- гідроксифеніл)сечовину або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат.

52. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-51 1 фармацевтично прийнятний носій.

53. Спосіб одержання композиції за п. 52, в якому здійснюють стадію змішування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 1 фармацевтично прийнятного носія.

54. Сполука за будь-яким з пп. 1-51! для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою терапії.

55. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії розладу, опосередкованого дією 5-НТ»а, у людини або тварини.

56. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії розладу сну у людини або тварини.

57. Сполука за будь-яким з пп.1-51 для застосування у способі профілактики або лікування за допомогою терапії розладу сну у людини або тварини шляхом промотування зміцнення сну.

58. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування у способі профілактики або лікування за допомогою терапії розладу сну у людини або тварини шляхом підвищення дельта-енергії.

59. Сполука за будь-яким з пп. 56-58, де вказаний розлад сну включає фрагментарну структуру сну.

60. Сполука за будь-яким з пп. 56-58, де вказаний розлад сну являє собою дисомнію.

61. Сполука за п. 60, де вказану дисомнію вибирають з групи, що включає психофізіологічну інсомнію, порушення сприйняття структури сну, ідіопатичну інсомнію, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг, розлад сну, обумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, обумовлений факторами навколишнього середовища, висотну інсомнію, розлад сну, обумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, обумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно обумовлений розлад засипання, синдром нічної їди або пиття, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, синдром зміни годинних поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну- неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну і розлад сну, обумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання.

62. Сполука за будь-яким з пп. 56-58, де вказаний розлад сну являє собою парасомнію.

63. Сполука за п. 62, де вказану парасомнію вибирають з групи, що включає сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи, розлад ритмічних рухів, здригування при засипанні, говоріння уві сні і нічні судороги ніг.

64. Сполука за будь-яким з пп. 56-58, де вказаний розлад сну пов'язаний з органічним або психіатричним розладом.

65. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування за допомогою терапії агрегації тромбоцитів у людини або тварини.

66. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування хвороби коронарних артерій, інфаркту міокарда, скороминущого нападу ішемії, стенокардії, удару 1 фібриляції передсердь.

67. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума.

68. Сполука за будь-яким з пп. 1-51 для застосування в способі профілактики або лікування утворення згустків крові в індивідуума, що страждає від фібриляції передсердь.

69. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування розладу, опосередкованого дією 5-НТаА.

70. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування розладу сну.

71. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування розладу сну шляхом промотування зміцнення сну.

72. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування розладу сну шляхом підвищення дельта-енергії.

73. Застосування за будь-яким з пп. 70-72, де вказаний розлад сну включає фрагментарну структуру сну.

74. Застосування за будь-яким з пп. 70-72, де вказаний розлад сну являє собою дисомнію.

75. Застосування за п. 74, де вказану дисомнію вибирають з групи, що включає психофізіологічну інсомнію, порушення сприйняття структури сну, ідіопатичну інсомнію, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг, розлад сну, обумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, обумовлений факторами навколишнього середовища, висотну інсомнію, розлад сну, обумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, обумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно обумовлений розлад засипання, синдром нічної їди або пиття, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, синдром зміни годинних поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну- неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну і розлад сну, обумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання.

76. Застосування за будь-яким з пп. 70-72, де вказаний розлад сну являє собою парасомнію.

77. Застосування за п. 76, де вказану парасомнію вибирають з групи, що включає сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи, розлад ритмічних рухів, здригування при засипанні, говоріння уві сні і нічні судороги ніг.

78. Застосування за будь-яким з пп. 70-72, де вказаний розлад сну пов'язаний з органічним або психіатричним розладом.

79. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування агрегації тромбоцитів.

80. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування хвороби коронарних артерій, інфаркту міокарда, скороминущого нападу ішемії, стенокардії, удару 1 фібриляції передсердь.

81. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума.

82. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-51 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування утворення згустків крові у індивідуума, що страждає від фібриляції передсердь.

83. Спосіб профілактики або лікування агрегації тромбоцитів у індивідуума, в якому вводять потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-51.

84. Спосіб профілактики або лікування прояву, вибраного з групи, що включає хворобу коронарних артерій, інфаркт міокарда, скороминущий напад ішемії, стенокардію, удар і фібриляцію передсердь у індивідуума, в якому вводять потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-51.

85. Спосіб профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові при ангіопластиці або коронарному шунтуванні індивідуума, в якому вводять потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-51.

86. Спосіб профілактики або лікування для зниження ризику утворення згустків крові у індивідуума, страждаючого від фібриляції передсердь, в якому вводять потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-51.

87. Спосіб профілактики або лікування розладу сну у індивідуума, в якому вводять потребуючому цього вказаному індивідууму терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-51.

88. Спосіб за п. 87, де вказаний розлад сну включає фрагментарну структуру сну.

89. Спосіб за п. 87, де вказана ефективна кількість вказаної сполуки сприяє зміцненню сну.

90. Спосіб за п. 87, де вказана ефективна кількість вказаної сполуки підвищує дельта- енергію.

91. Спосіб за п. 87, де вказаним розладом сну є дисомнія.

92. Спосіб за п. 91, де вказану дисомнію вибирають з групи, що включає психофізіологічну інсомнію, порушення сприйняття структури сну, ідіопатичну інсомнію, синдром обструктивного апное уві сні, синдром центрального апное уві сні, синдром центральної альвеолярної гіповентиляції, синдром періодичних рухів кінцівок, синдром неспокійних ніг, розлад сну, зумовлений поганою гігієною сну, розлад сну, зумовлений факторами навколишнього середовища, висотну інсомнію, розлад сну, зумовлений пристосувальними реакціями, синдром недостатнього сну, розлад сну, зумовлений порушенням режиму відходу до сну, асоціативно зумовлений розлад засинання, синдром нічної їди або пиття, розлад сну, викликаний вживанням снодійних препаратів, розлад сну, викликаний вживанням стимуляторів, розлад сну, викликаний вживанням алкоголю, розлад сну, викликаний токсичним впливом, синдром зміни годинних поясів (синдром перельотів), розлад сну, викликаний змінним режимом роботи, нерегулярний режим сну-неспання, синдром затримки фази сну, синдром раннього настання фази сну 1 розлад сну, обумовлений не 24-годинним циклом сон-неспання.

93. Спосіб за п. 87, де вказаним розладом сну є парасомнія.

94. Спосіб за п. 93, де вказану парасомнію вибирають з групи, що включає сплутаність свідомості при пробудженні, лунатизм і нічні жахи, розлад ритмічних рухів, здригання при засинанні, сноговоріння і нічні судоми ніг.

95. Спосіб за п. 87, де вказаний розлад сну пов'язаний з органічним або психіатричним розладом.