UA85866C2 - Похідні 2h або 3h-бензо[e]індазол-1-ілкарбамату, їх отримання і їх застосування в терапії - Google Patents
Похідні 2h або 3h-бензо[e]індазол-1-ілкарбамату, їх отримання і їх застосування в терапії Download PDFInfo
- Publication number
- UA85866C2 UA85866C2 UAA200609699A UAA200609699A UA85866C2 UA 85866 C2 UA85866 C2 UA 85866C2 UA A200609699 A UAA200609699 A UA A200609699A UA A200609699 A UAA200609699 A UA A200609699A UA 85866 C2 UA85866 C2 UA 85866C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- compounds
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 4
- -1 C1-C6-fluoralkyl Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- WRSXUNSJGJUKHE-UHFFFAOYSA-N indazole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NN=C21 WRSXUNSJGJUKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 102100031274 Translocator protein Human genes 0.000 description 4
- 101710166801 Translocator protein Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=NC=C1 RTLUPHDWSUGAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 XEAPZXNZOJGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 206010037083 Prurigo Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 244000299790 Rheum rhabarbarum Species 0.000 description 1
- 235000009411 Rheum rhabarbarum Nutrition 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N brexanolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O ATGAWOHQWWULNK-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Abstract
Сполука загальної формули (І), в якій W означає атом кисню або сірки; Х1, Х2, Х3 і Х4 означають, кожний незалежно один від одного, атом водню або галогену або ціано, С1-С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкоксигрупу; Y знаходиться в положенні (N2) або (N3); коли Y знаходиться в положенні (N2), Y означає С1-С6-алкільну, С1-С6-фторалкільну, арильну або гетероарильну групу, коли Y знаходиться в положенні (N3), Y означає арильну або гетероарильну групу, при цьому арильна або гетероарильна група, можливо, заміщена одним або декількома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, С1-С6-алкільної, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, С1-С6-алкіл-S(О)-, С1-С6-алкіл-S(О)2-, С1-С6-фторалкільної груп; зв'язок в положенні С4-С5 є подвійним або простим; R1 і R2 означають, кожний незалежно один від одного, арильну, бензильну або С1-С6-алкільну групу; або R1 і R2 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані гетероцикл, можливо, заміщений однією або декількома С1-С6-алкільними або бензильними групами; у вигляді основи або солі приєднання з кислотою, а також у вигляді гідрату або сольвату.
Description
гетероарильну, більш конкретно піридинільну або піразинільну групу; коли М знаходиться в положенні (М3), М означає арильну, більш конкретно фенільну, або гетероарильну, більш конкретно піридинільну або піримідинільну групу; при цьому арильна або гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома атомами або групами, більш конкретно одним або двома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, більш конкретно фтору, хлору, Сі-Св-алкільної, більш конкретно метальної, і Сі-Св-алкокси, більш конкретно метоксигрупами; і/або зв'язок в положенні Са4-С5 є подвійним або простим; і/або
Ві Її К2 означають, кожний незалежно один від одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-Св- алкільну, більш конкретно метильну, етильну, н-пропільну, трет-бутильну, ізопропільну групу; або Кі і Ко утворюють з атомом азогу, з яким вони зв'язані гетероцикл, більш конкретно піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піперазиніл, можливо заміщений однією або двома Сі-Св-алкільними, більш конкретно метильними групами.
З сполук формули (І), що є об'єктом винаходу, друга підгрупа сполук складається із сполук, в яких:
УМ означає атом кисню або сірки; і/або
Хі,, Хо І Хз означають, кожний незалежно один від одного, атом водню або галогену, більш конкретно фтору, хлору або брому, або Сі-Св-алкільну, більш конкретно метильну, С1і-Св-алкокси, більш конкретно метоксигрупу; і/або
Ха означає атом водню; і/або
М знаходиться в положенні (М2) або (М3) і означає арильну, більш конкретно фенільну або гетероарильну, більш конкретно піридинільну, піразинільну або піримідинільну групу; при цьому арильна або гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома атомами або групами, більш конкретно одним або двома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, більш конкретно фтору, хлору, С1і-Св-алкільної, більш конкретно метильної, і Сі-Св-алкокси, більш конкретно метокси груп; і/або зв'язок в положенні Са4-С5 є подвійним або простим; і/або
Ві Її К2 означають, кожний незалежно один від одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-Св- алкільпу, більш конкретно метильну, етильну, н-пропільну, трет-бутильну, ізопропільну групу; або Кі і Ко утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані гетероцикл, більш конкретно піролідиніл, піперидиніл, морфолініл або піперазиніл, можливо заміщений однією або двома Сі-Св-алкільними, більш конкретно метильними групами.
З сполук формули (І), що є об'єктом винаходу, третя підгрупа сполук складається із сполук, в яких:
У означає атом кисню або арки; і/або
Хі, Хг і Хз означають, кожний незалежно один від одного, атом водню або галогену, більш конкретно фтору, хлору або брому, або Сі-Св-алкільну, більш конкретно метильну, С1і-Св-алкокси, більш конкретно метоксигрупу; і/або
Ха означає атом водню; і/або
У знаходиться в положенні (М3) і означає арильну, більш конкретно фенільну, або гегероарильну, більш конкретно піридинільну або піримідинільну групу; при цьому арильна або гетероарильна група можливо заміщена одним або декількома атомами або групами, більш конкретно одним або двома атомами або групами, вибраними з атомів галогену, більш конкретно фтору, хлору, Сі-Св-алкільної, більш конкретно метальної, і Сі-Св-алкокси, більш конкретно метокси груп, і/або зв'язок в положенні Са4-С5 є подвійним або простим; і/або
Ві Її К2 означають, кожний незалежно один від одного, арильну, більш конкретно фенільну, С1-Св- алкільну, більш конкретно метильну, етильну, трет-бугильну, ізопропільну групу; або Кі і К2 утворюють з атомом азоту, з яким вони зв'язані гетероцикл, більш конкретно піперидиніл, можливо заміщений однією або двома Сі-Св-алкільними, більш конкретно метильними групами.
Сполуки загальної формули (І) можна отримати способами, які ілюструють наступні схеми.
Відповідно до першого варіанту отримання (схема 1) сполука загальної формули (Ії), в якій Хі, Хе, Хз і
Ха є такими, як визначені в загальній формулі (І), вводять у взаємодію з метилкарбонатом в присутності каталітичної кількості основи, такою як метанолат натрію або гідрид натрію для отримання складного кетоефіру загальної формули (І). Конденсація складного кетоефіру (І) з гідразином, наприклад, в полярному розчиннику, такому як ДМФА або оцтова кислота, дозволяє виділити піразол загальної формули (ІМ). Останній потім піддають неселективному М-заміщенню дією галогеніду арилу або гетероарилу загальної формули У-паї, в якій У є таким, як визначений в загальній формулі (І), і па! є атомом галогену, такого як йод або бром, в присутності основи, такої як карбонат калію або цезію або трифосфат калію, каталітичної кількості солі міді і діаміну (5.Г. Виспмаїа, У. Ат. Спет. бос, 2001, 123, 7727).
Потім отриману суміш, що містить позиційні ізомери загальної формули (Ма) і (МБ), в яких група У знаходиться відповідно в положеннях 2 і З піразольного циклу, піддають дії похідного хлориду карбамоїлу загальної формули СІС(МЛМКІАН»:, в якій УМ, Кі і Ко є такими, як визначені в загальній формулі (І), в присутності основи, такої як карбонат калію, гідрид натрію або триетиламін, до отримання карбаматів загальних формул (Іа) і (ІБ), які на цій стадії відділяють методами, відомими фахівцеві в даній галузі такими як хроматографія на колонці з силікагелем.
Схема 1 х, х, (1) х; Ге)
Х, (Меб),О)
Х х,
Ст х он
Х, сОмМе
МНН. х. | 2 2 х, хз (сно х, М но п ч-ка
Х, х,
Х, х, їн х, М сивих 3 | у; х. А У х, М Х, УМ но їй но (ме) 1.сіспламнув, С 2 розділення
Х, х,
Х,
М Х 7 м х. М х, -М
Х й і
МА, в, ів) мі «а (в) в,
Як альтернатива другий варіант отримання дозволяє отримувати сполуки загальної формули (Іа) (схема 2).
Схема 2
Х, ваг х он 0)
Х, СО,Ме
У-МНМН,
Х,
Х,
Х; у ЗД 0 (Ма) 7
Х, М но й
СІС(МУМА, В.
Х, (с5) х (со хе у "М в 7
Х, о М
Хжвя мі М.В,
Він полягає в конденсації складного кетоефіру загальної формули (ІІ), такій як визначена вище, з гідразином загальної формули У-МН-МН»:, в якій М є таким, як визначений в загальній формулі (І), наприклад, в полярному розчиннику, такому як ДМФА або оцтова кислота, і дозволяє виділити піразол загальної формули (Ма), такий як визначений вище. Цей останній потім піддають ацилюванню дією похідного хлориду карбамоїлу загальної формули СІС(МУМЕ А», такої як визначена вище, в присутності основи, такої як карбонат калію, гідрид натрію або триетиламін, до отримання карбаматів загальної формули (Іа).
Простий зв'язок в положенні С4-С5 сполук загальної формули (І) можливо може бути дегідрований до отримання подвійного зв'язку методом, відомим фахівцеві наприклад, аналогічно з методом, описаним
ІКого, Зпізпідо єї аї. Темгапедгоп, 1989, 45, 18, 5791-5804). Як альтернатива сполуки загальної формули (1), що містять простий зв'язок в положенні С4-Сх5, можна дегідрувати шляхом взаємодії з галогенуючим агентом, таким як М-бромсукцинімід, в присутності ініціатора, такого як 2,2'-азобіе(2-метилпропіонітрил). У цих умовах сполуки загальної формули (І), що містять простий зв'язок в положенні Са-С5, спочатку піддають галогенуванню, потім отриманий проміжний продукт піддають реакції елімінування до отримання сполуки (І), що містить подвійний зв'язок в положенні С4-Св.
Реактиви на схемах 1 і 2, спосіб отримання яких не описаний, є доступними в продажу або описані в літературі, або їх можна отримати методами, які там описані або які відомі фахівцеві в даній галузі.
Сполуки загальної формули (І) можна отримати з комерційних джерел або отримати методами, описаними в літературі |бітв, 9... веї а). Теїганедгоп Гей. 1971, 9511.
Відповідно до іншого з своїх аспектів винахід відноситься також до сполук формул (Ма) і (МБ). Ці сполуки можуть бути придатні як проміжні продукти синтезу сполук формули (1).
Таблиця 1, що слідує нижче, ілюструє хімічні структури і фізичні властивості декількох сполук загальних формул (ма) і (Мб) згідно з винаходом. У колонці "РЕ" вказані точки плавлення продуктів.
Таблиця 1
Кв або х мм
Х, ск (мг)
Но (
Уа2 н Е н н 2-(4 фгорфеніл) 220-221
УБІ н СІ Н Но. 3-(піридин-4-іл) 336-342
Ма.з нн СІ н Нн 2-(птридин-4-іл) 190-216
У наступних прикладах описане отримання деяких сполук згідно з винаходом. Ці приклади не обмежують, а тільки ілюструють винахід. Номери сполук в прикладах відповідають номерам, наведеним в таблицях 1 і 2. Елементарні мікроаналізи, аналізи РХ-МС (рідинна хроматографія в поєднанні з мас- спектрометрією), спектрах ІК ії ЯМР підтверджують структури отриманих сполук.
Приклад 1 (сполука 1) 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол-1-іл-М, М-діетилкарбамат 1.1 Метил-б-фтор-2-гідрокси-3,4-дигідронафталін-1-ілоат
У реактор об'ємом 2л вводять 12,66г (316бммоль) 609о-ного гідриду натрію в маслі 900мл толуолу і 17,69мл (210ммоль) диметилкарбонату. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години із зворотним холодильником. Потім вводять розчин 19г (115ммоль) б-фтор-3,4-дигідро-їН-нафталін-2-ону в З50Омл толуолу. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 0"С, потім підкисляють шляхом додавання 114мл оцтової кислоти. Вводять 114мл води і органічну фазу відділяють відстоюванням, промивають два рази 150мл води, потім ї00мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Потім органічну фазу сушать на сульфаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску до отримання 26,1г продукту, який використовують як такий на наступній стадії. 1.2. 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол (Ма.2) У реактор об'ємом 100мл вводять 2 г (9Уммоль) продукту, отриманого на стадії 1.1 і 2,73г (16 8ммоль) 4- фторфенілгідразинхлоргідрату. Суміш розчиняють в 100мл оцтової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім реакційну суміш охолоджують, після чого концентрують при зниженому тиску. Залишок обробляють в 150мл етилацетату і 100мл води. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 100мл води, потім один раз 1ї00мл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску до отримання 3,5г цільового продукту.
Точка плавлення: 220-22170
ІН-ЯМР (ДМСО- дб): 5 (м.д.) 2,72 (дхд, 2Н), 2,95 (дхд, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,3 (м, 2Н), 7,75 (м, ЗН). 1.3 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-бензог(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 1)
У реактор об'ємом 500мл вводять 3,5г (думмоль) продукту, отриманого на стадії 1.2, 3,48г (25ммоль) карбонату калію і 2,66мл (21ммоль) М,М-діетилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в 100мл етилацетату. Органічну фазу промивають два рази по 100мл води, потім один раз 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску до отримання 5,96г необробленого продукту. Суміш очищають хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю циклогексану і етилацетату. Таким чином, 2,2г цільового продукту виділяють і перекристалізовують в ізопропанолі і отримують 1,5г (3,77ммоль) кінцевого продукту.
Точка плавлення: 141-14270 "Н-ЯМР (СОСІз): 5 (м.ч.) 1,95 (т, ЗН), 2,6 (т, ЗН), 2,97 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,4 (кв, 2Н), 3,52 (кв, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н).
Приклад 2 (сполука 2)
7-фтор-2-(4-фторфеніл)-2Н-бензої(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат
Розчин 0,7г (1,7бммоль) 7-фтор-2-(4-фторфеніл)-4,5-дигідро-2Н-бензог|е|індазол-1-іл-М,М- діетилкарбамату, отриманого на стадії 1.3 прикладу 1, і 1,2г (5,2ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4- бензохінону в 25мл толуолу перемішують протягом 2 годин, потім охолоджують. Суміш перекидають на 100мл етилацетату. Цю органічну фазу промивають два рази 100мл насиченого водного розчину гідрогенокарбонату натрію, 100мл води, потім 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу відділяють відстоюванням, потім сушать на сульфаті магнію і концентрують при зниженому тиску. Очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюент: суміш метиленхлориду і етилацетату) і перекристалізовують в ізопропанолі і отримують 500мг (1,26ммоль) цільового продукту.
Точка плавлення: 159-160"
ІН-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,04 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 3,28 (кв, 2Н), 3,55 (кв, 2Н), 7,45 (м, ЗН), 7,7 (м, 5Н), 7,9 (дхд, 1Н).
Приклад З (сполуки З і 4)
Хлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-бензог(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 3) і хлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 4) 3.1 Метил-б-хлор-2-гідрокси-3,4-дигідронафталін-1-ілоат
У реактор об'ємом 2л вводять 10,1г (252ммоль) 6095-ного гідриду натрію в маслі 621мл толуолу і 14 1вмл (163ммоль) диметилкарбонату. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години із зворотним холодильником. Потім вводять розчин 15,2г (84ммоль) б-хлор-3,4-дигідро-1Н-нафталін-2-ону в 268мл толуолу. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 0"С, потім підкисляють шляхом додавання 92мл оцтової кислоти. Вводять 114мл води і органічну фазу відділяють і відстоюють, промивають три рази 150мл води, потім 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Потім органічну фазу сушать на сульфаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елююючи сумішшю циклогексану і дихлорметану) і отримують 12,8г (53,6ммоль) цільового продукту, який використовують як такий на наступній стадії. 3.2 7-хлор-1-гідрокси-4,5-дигідро-2Н-бензо(Ге|індазол
У реактор об'ємом 2л вводять 28г (117ммоль) продукту, отриманого на стадії 3.1, і 28,6мл (586, ,бммоль) гідразинмоногідрату. Суміш розчиняють в 782мл оцтової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин Потім реакційну суміш охолоджують, після чого концентрують при зниженому тиску.
Отриманий продукт обробляють в З0Омл етилацетату і Зб0О0мл води Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 200мл води, потім один раз 200мл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розтирають в порошок в 200мл простого етилового ефіру, потім фільтрують і отримують 25г (113,Зммоль) цільового продукту.
Точка плавлення: 232-233". 3.3 7-хлор-1-гідрокси-2-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-бензое|індазол і 7-хлор-1-гідрокси-3-(піридин-4-іл)- 4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол
У реактор об'ємом 2л вводять в інертній атмосфері 15,2г (68, дммоль) продукту, отриманого на стадії 3.2, 16,95г (82,6бммоль) 4-йодпіридину, 4,14мл (34,44ммоль) транс-1,2-діаміноциклогексану, 1,31г (6б,89ммоль) йодиду міді і 36,55г (172,2ммоль) фосфату калію. Реакційну суміш суспендують в 6б90мл діоксану, нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджують. Суміш концентрують при зниженому тиску, потім обробляють в 200мл води. Цю водну фазу підкисляють до рН 5 шляхом послідовного введення добавок оцтової кислоти. Суспензію перемішують протягом 30 хвилин, потім отриманий осад фільтрують, промивають водою, потім сушать при зниженому тиску і отримують 16,6бг (55,7ммоль) цільового продукту М-арилювання в формі суміші ізомерів.
РХ-МС: 2 піки при 60,495 і 3895, що відповідають (МН) -298. 3.4 Хлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 3) і хлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензо(Ге|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 4)
У реактор об'ємом 2л вводять в інертній атмосфері 13г (43,66ммоль) суміші ізомерів, отриманої на стадії 3.3, 18,1г (131їммоль) тонкоподрібненого карбонату калію і 11,07мл (87,32ммоль) М,М- діетилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш суспендують в їл ацетонітрилу, нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджують. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в З0О0мл етилацетату і З0Омл води. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 200мл води, потім один раз 200мл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт містить обидва ізомери положення (сполуки З і 4). їх розділяють хроматографією на колонці (300г силікагелю Мегск 15-40 мікрон, елюенти: суміш і гептану і етилацетату).
Хлоргідрату 7-хлор-2-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 3)
Продукт МеЗ3, виділений таким чином, перетворюють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині 0,МТн. соляної кислоти в ізопропанолі. Розчин концентрують досуха при зниженому тиску. Розтирають в порошок в простому етиловому ефірі потім фільтрують і сушать при зниженому тиску, отримують 2,3г (5,79ммоль) кінцевого продукту.
Точка плавлення: 250-25170
І"Н-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,08 (т, ЗН), 1,31 (т, ЗН), 2,98 (м, 4Н), 3,3 (кв, 2Н), 3,68 (кв, ЗН), 7,27 (д, 1Н), 7,38 (дхд, 1Н), 7,46 (дхд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,87 (д, 2Н).
Хлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат (сполука 4)
Продукт Ме4, виділений таким чином, перетворюють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолі. Розчин концентрують досуха при зниженому тиску. Розтирають в порошок в простому етиловому ефірі фільтрують і сушать при зниженому тиску і отримують 6,2г (15,62ммМоОльЬ) кінцевого продукту.
Точка плавлення: 224-226"70
І"Н-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,18 (т, ЗН), 1,29 (т, ЗН), 3,02 (т, 2Н), 3,31 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2Н). 7,20 (д, 1Н), 7,32 (дхд, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,98 (д, 2Н).
Приклад 4 (сполука 5)
Хлоргідрату 8-метокси-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діетилкарбамат 4.1 Метил-б-метокси-2-гідрокси-3,4-дигідронафталін-1-ілоат
У реактор об'ємом їл вводять 3,4г (85,12ммоль) 6095-ного гідриду натрію в маслі 180мл толуолу і 4,78мл (56,75ммоль) диметилкарбонату. Реакційну суміш перемішують протягом 1 години із зворотним холодильником. Потім вводять розчин 5г (28,37ммоль) 7-метокси-3,4-дигідро-1Н-нафталін-2-ону в 100мл толуолу і потім перемішують. Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин.
Потім реакційну суміш охолоджують до 0"С, потім підкисляють шляхом додавання ЗОмл оцтової кислоти.
Вводять ЗОмл води і відділену органічну фазу відстоюють, промивають два рази 50мл води, потім 5О0мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Потім органічну фазу сушать на сульфаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску. Залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюентхуміш метиленхлориду і гептану) і отримують 3,9г (16,64ммоль) цільового продукту, який використовують як такий на наступній стадії. 4.2 1 -гідрокси-8-метокси-4,5-дигідро-2Н-бензо(е|індазол
У реактор об'ємом 0,5л вводять 3,9г (16,65ммоль) продукту, отриманого на стадії 4.1, і 4, 0бмл (83,24ммоль) гідразинмоногідрату. Суміш розчиняють в 16ббмл оцтової кислоти і нагрівають із зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім реакційну суміш охолоджують, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в 100мл етилацетату і 100мл води. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 100мл води, потім один раз 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий залишок розтирають в порошок в 50мл простого етилового ефіру, потім фільтрують і отримують 2,4г (11,1ммоль) цільового продукту. 4.3 1-гідрокси-8-метокси-2-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензої|е|індазол
У реактор об'ємом 0,1л вводять в інертній атмосфері 1,2г (5,55ммоль) продукту, отриманого на стадії 4.2, 1,36г (6, 6ббммоль) 4-йодпіридину, 0,3Змл (2,77ммоль) транс-1,2-діаміноциклогексану, 0,105г (0,55ммоль) йодиду міді і 2,94г (13,87ммоль) фосфату калію. Реакційну суміш суспендують в 55мл діоксану, нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджують. Потім суміш обробляють в 1л суміші 1/1 води і етилацетату. Органічну фазу відстоюють, потім промивають водою (5О0мл). Цю органічну фазу підкисляють до рН 5 шляхом послідовного введення добавок оцтової кислоти. Отриманий осад фільтрують і промивають водою, потім сушать при зниженому тиску і отримують 0,2г (0.6д8ммоль) очікуваного продукту
М-арилювання. Органічну фазу сушать на сульфаті магнію, потім концентрують при зниженому тиску.
Отриманий продукт очищають хроматографією на колонці з силікагелем (елюенти: суміш дихлорметану і метанолу) і отримують додатково 0,57г (1,94ммоль) цільового продукту М-арилювання.
ІН-ЯМР (ДМСО-йб): 5 (м.ч.) 2,89 (дхд, ЗН), 3,09 (дхд, 2Н). 3,73 (с, ЗН). 6,2 (дхд, 1Н), 7,1 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 8,6 (м, 2Н). 4.4 8-метокси-3-(піридин-4-іл)-4,5-дигідро-ЗН-бензог(е|індазол-1-іл-М,М-діегилкарбамат (сполука 5)
У реактор об'ємом 0,1л вводять в інертній атмосфері 0,77г (2,63ммоль) продукту, отриманого на стадії 4.3, 1,09г (7,868ммоль) тонкоподрібненого карбонату калію і 06б7мл (525ммоль) /-М,М- діетилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш суспендують в ЗОмл ацетонітрилу, нагрівають із зворотним холодильником протягом 24 годин, потім охолоджують. Реакційну суміш концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в 100мл етилацетату і 100мл води. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 50мл води, потім один раз 5Хбмл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску Отриманий продукт очищають хроматографією на колонці (90г силікагелю Мегсек 15-40 мікрон, елюенти:суміш гептану і етилацетату). Виділений таким чином продукт перекристалізовують в ізопропанолі потім повторно розчиняють в розчині 0,їн. соляної кислоти в ізопропанолі Розчин концентрують досуха при зниженому тиску. Розтирають в порошок в простому етиловому ефірі фільтрують і сушать при зниженому тиску і отримують 234мг (0,59ммоль) цільового продукту.
Точка плавлення: 225-22776
ІН-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,15 (т, ЗН), 1,3 (т, ЗН), 2,92 (т, 2Н), 3,2-3,4 (м, 4Н), 3,51 (кв, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 6,8 (м, 2Н), 7,2 (д, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 8,82 (д, 2Н).
Приклад 5 (сполука 82)
Хлоргідрату 7-хлор-4,5-дигідро-3-(піридин-4-іл)-ЗН-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діїізопропілкарбамат
У реактор об'ємом 1л в інертній атмосфері вводять по краплях і при 0"С в суспензію 0,4г (10,04ммоль) гідриду натрію в 17мл диметилформаміду, 23г (7,72ммоль) суміші ізомерів, отриманої на стадії 3.3 прикладу
З, в розчині в ЗОмл диметилформаміду. Перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі потім вводять по краплях 1,39г (8.5ммоль) М,М-дізопропілкарбамоїлхлориду в ЗОмл диметилформаміду.
Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі потім концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в З0О0мл етилацетату і ЗОбмл води. рН водної фази доводять до 5 шляхом додавання оцтової кислоти. Органічну фазу відстоюють, промивають два рази по 200мл води, потім один раз 200мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт очищають хроматографією на колонці (300г силікагелю Мегск 15-40 мікрон, елюенти:суміш дихлорметану і етилацетату). Виділений таким чином продукт перетворюють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині
Он. соляної кислоти в ізопропанолі. Розчин концентрують досуха при зниженому тиску. Розтирають в порошок в простому етиловому ефірі фільтрують і сушать при зниженому тиску і отримують 1,2г (2,6ммоль) цільового продукту.
Точка плавлення: 237-269"
ІН-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,29 (м, 12Н), 3,02 (м, 2Н), 3,19 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,35
(дхд, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,6 (д, 2Н), 8,7 (д, 2Н).
Приклад 6 (сполука 84)
Хлоргідрату 7-хлор-3-(піридин-4-іл)-ЗН-бензо(е|індазол-1-іл-М,М-діїзопропілкарбамат
У реактор об'ємом 10О0мл вводять 1,65г (3,38ммоль) 7-хлор-4,5-дигідро-3-(піридин-4-іл)-ЗІН- бензог(е|індазол-1-іл-М,М-діїззопропілкарбамату, отриманого методом, описаним в прикладі 5, 1,105г (6,21ммоль) М-бромсукциніміду і 0,127г (0,78ммоль) 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу). Суміш розчиняють в 40мл тетрахлориду вуглецю, перемішують протягом 24 годин із зворотним холодильником при зниженому тиску. Отриманий продукт обробляють в З00мл дихлорметану і 2мл концентрованого водного розчину аміаку. Органічну фазу відділяють, промивають 200мл води, потім 200мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічну фазу потім сушать на сульфаті магнію, після чого концентрують при зниженому тиску. Отриманий продукт очищають хроматографією на колонці з оксидом алюмінію (елюенти:суміш дихлорметану і метанолу), потім на колонці з кремнеземом (елюенти:суміш дихлорметану і етилацетату).
Виділений таким чином продукт перетворюють в хлоргідрат шляхом розчинення в розчині 0,1н. соляної кислоти в ізопропанолію Розчин концентрують досуха при зниженому тиску. Розтирають в порошок в простому етиловому ефірі, фільтрують і сушать при зниженому тиску і отримують 1,2г (2,6ммоль) цільового продукту.
Точка плавлення: 234-248"70
І"Н-ЯМР (ДМСО): 5 (м.ч.) 1,42 (м, 12Н), 4,02 (м, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 7,6 (дхд, 1Н) 7,8 (м, ЗН), 7,92 (д, 2Н), 8,15 (д, 1Н), 8,79 (д, 2Н).
Нижченаведена таблиця 2 ілюструє хімічні структури і фізичні властивості декількох сполук загальної формули (І) згідно з винаходом.
У колонці «Сіль» цієї таблиці «НС» означає хлоргідрат, «-» означає сполуку в стані основи. Молярні відношення кислота:основа вказані в тій же колонці. У колонці «РЕ» вказані точки плавлення продуктів, при цьому аморфні сполуки охарактеризовані результатами їх аналізу шляхом мас-спектрометрії (М5).
Таблиця 2 х,
Хот (сб) (05) ? сте ра хе та сої с () "ос ху га ве южіхі хх |хи м МВ, Явно ве сіль РЕ 2С3 (рн Ноні |Щ(СНеН,)»| простий |2-(4-фторфеніл)).- - що затв но ненсюм мет ення в зовано вот, тости рення м зернова о нсвсть пня ревеню
Шк 2-4- 130- риф жевх вет шен 1 пек дю о ржевен тет речяннню 0 перерв 0 кет оженнн ВІ ее веьх Гете еттння 15 ря романс жен возаанннн то т . 155- ну| ноу нон о м(сн(енО»» простий |2-(3-хлорфеніл) 116-118 7.
Зно н н М(СНАСН,);» | простий 2-фенітї ік парні сі ноГніо МмеСтсСНу простий 2-феніл 114-116 піну ні Ноні | М(енНУРІї | простий 2-(З-хлорфеніл)! - 0175-78)
М(СНОСНУ; простий (2-(2-хлорфеніл)! - | 3965 о ЇМ(СнСНу»| простий | детил | - 60-61 о | М(СНУРК | простий | -єтил. | - | ЗХ тя 2-(222- ж пе нн нн (о. М(СНУРЬ / простий трифторетилу | 7 40» н нон. МНН»); простий |2-(4-фторфеніл)!.-- п з. ні нн іно існу»), простий |2-(4-фторфеніл) пін Інініно М(СНІРЕ простий 2-(4-фторфеніл)|. - Ток уч о й 174- г лу . 175- 7 -(4-.
МІСНІ» 1 простий ТУОсхлорфеніог 72115 203- уні но ноніо еенсногу простий ой хлорфені зх 207- зін|ні|н но) М(СНО)РЕ | простий оча-хлорфеніт) - | Хе у; ! Й | 22- пгнуІн нн ро простий |2-(4-хлорфеніл) пк знін н М(СНІ)» | простий |2-(4-фторфеніл) з зи н ро ко яню се 11 зн н Ноні мен(н»)))», простий 2-феніл їх міні ні ноніо) Мм(снУура простий 2-феніл те 7 зе вім ні Мов ярма ки 131
ПВ є МО ВісрІМОНАЧЬВ пе МефеуфиК х
ОВ ЯВ євоють РЕ ення щу щі в : вів ів: о ПдСНяНх прик! понамай 5. МмкКц ямб міні мові монюнидо щкихи ЕВ ОЇ, НІ 12120004. МІП ЕЖО до мі во єрі ноінісь шорльмі явки ЗНО БЕ
Модерн бифіиіпнніині А ОЖЕИИЯЖНЕМ МИ
Не : : ж : : Н МЛ и. : : :
ОН КОМІ ІМ НАВІЩО 1ТВЕ:
НОВ ОО НО В А АВ ке оАИНННИАНАНН
НН ЩЕ ИН НЕ ШІ:
ІН НН НН З В ВН НО он о в в В ПІДНВ
ЯНІВ МЕЛЬ деки поряведканся ЛОВ : Ї В ї іа ї нав ни по о и й Ще гаї б ЯВИ ВОЗІ ІМЗО МІ ди МЧА фиММИ я: не :
ВНОЇ Же: МОМ ОНИ проеет ча кнемютян З 1 зд! я НЕ : ів ІН ВоменЯть вки: пак . вах
НОЯ НОМ БОНН ложі лика 01000 мові ої Во сів Момот полювання каві
НЕ МЕ ННН МНН НЕ ННЕ В Кс Нв Ок В в З ПИ ВВ
НА НН У НВ З ІН НН З плац и Моя: ої
КВОТИ доводи, МАННУ ММВВК п же ОВІ НОВО іні МЕМ кою З з ЯМІ
Боді очі рентні нні днини МН КМ ЕТ Бій ішШОНО ВОРОН ОЇнМО з они ехждянці КО. рр
Н : : Н Н : Ї й т т. ХеУуоиеНиУ МИ ПНО
З НН НМ В п В В ПО ЛО о в в о о ПИ ВІ
ІРР РІ МО ІМНііМЦНЯМ кихцвкац В, 1
ДОННА и НА А о В
ПЕ ОВ ЕО Воіно а меносно нати СЕМ 0 М
Тефит й ий Мити ій М ММ МУЖИК Я
ПК в : с ! В ПНІ Не ОЖСНЖТ дк ведено деєхийнни р. : як :
ІМК ОЕМ ЩОІМО ЄКІМЦЬИМВО правий ПенрмлнвеИ Мі АД :
РІВ: ВОІВ ЛІМЕН СВІ цеху Сепареаниом ще роді міо вів Оімжнкзь» арх мекавннии
ЗЕ НЕ : т | Е ів з І Мена пеки Пінікдю чих ще ще коні РО Мово Мен тщя звкня півень шо оно шенкві хист зон АК
ПЛІТ : І х Н Б ПЛ, попки Орди НАУ : 742 : во нії ! М во й ема, птн Пк фія Не це : онов коні Мову жк боже
ОН ЄКІ ОН ОН є Ммененоь пихтй Земфеежмия ос
НШФОМО рі МО КОЛ ІМЕжНАв ема ПМ фун, ЩЕ ще І
НИ о оо а ол нм в в з А КЕ
НЕ ВО ОВ : п ІН є ПЧЕНУТЬК: прхнхя панрнажеююи проза пива вові є онов прю нка
ОБЛ ВИННОНя МАО п ННЯ жі КЖрі В сні хо ерхин ог фнврнни ВК
НеЕя и : гу : В ві о пчЕНЕЮНИ кину ПБфйоаммві; й : ле :
НЯ Не : їЛ : НН ІН: Не ПСИ ЖИМ щрхек пбКех ен м : м : збі м о мобомжнова яв 0000000
ВІВАТ рт еенм І
Нв НН нн М В В ВО сс п В В ке вм нини п ро ПИО НИ З МИНЕ
НЕ НУ : і НУ НЬшЯ я ІВМОЛІМКОХ, о в оо Й в. пЕІЯ ОРІ НОЇНО ЇЇ мизфра кр Пібуванеьнх ос це : в іс Міні евевью зник Омліреяминак щі я ! сом ся В: всвнх. пекти Зккіривначькх ше.
Пій й ПП
М: Й ! Їх : к НЕ їн ПЖЕМАЛеК: УНН поосприднисак рі ха: В : ЕУНИНІУ НЕ Не ПЕСЛНСН додання упірнан Я Но Я пах : 85 н а У / простий 2-(піридин-і-іл) їн Тесй 86 нс С) простий |3-(піридин-4-іл) на ак воно с нонро монсноох простий ірніяннох 0 н о |жсніснов простий |2-(піразин-2-іл) Ноя зврно со нон о Меонісндюулодвійний З (пірядин-2-й) - Ки с вера ревно юанів вита (но мон езвлнні сонет ЗК хІМНІ
Сполуки згідно з винаходом піддавали фармакологічним випробуванням, які виявили, що вони представляють інтерес як речовини, що мають терапевтичну активність.
Сполуки згідно з винаходом мають також властивість розчинятися у воді яка сприяє їх високій активності іп мімо.
Дослідження зв'язування ІЗНІКо5-4864 з рецепторами периферичного типу бензодіазепінів (сайти р або
РВВА)
Визначали спорідненість сполук згідно з винаходом до сайтів р або РВЕ (сайти зв'язку периферичного типу з бензодіазепінами).
Рецептори сайтів р селективно мітили в ниркових мембранах щура, інкубованих в присутності ІЗН|КОо5- 4864. Спорідненість сполук згідно з винаходом відносно вказаних рецепторів досліджували іп міго.
Використовували самців щурів Зргадое Оамлеу (Ша Стгедо) вагою від 180 до ЗОбОмг. Після обезголовлювання витягували нирку і тканину гомогенізували при 4"С за допомогою гомогенізатора
Роїуїоптм протягом 2 хвилин з швидкістю, що дорівнює 6/10 максимальної швидкості в 35 об'ємах фосфатного буфера МагНРО»Х 50мМ, з рН, доведеним до 7,5 з допомогою МанегРО». Мембранний гомогенат фільтрували через газ (зиг дае) і піддавали десятиразовому розведенню буфером. (ЗНІ|Ко5-4864 (специфічна активність: 70-90Кі/мМоль; Мем Епдіапа Мисіеаг) в концентрації 0,5нНМ інкубували в присутності 10мкл мембранного гомогенату в кінцевому об'ємі що дорівнює 1мл, буфера, що містить сполуку, що тестується.
Після інкубування протягом З годин при 0"С мембрани відділяли фільтруванням через фільтри
УМпаїйтап СР/ВТМ, промивали 2 рази за допомогою 4,5л буфера холодного інкубування (0"С). Кількість радіоактивності на фільтрі вимірювали рідинною сцинтиграфією.
Для кожної концентрації сполуки, що досліджується, визначали процент інгібування зв'язку (ЗНІКОо5- 4864, потім концентрацію СІ5О, концентрацію, яка інгібує специфічне зв'язування на 5095.
Значення СІ5О сполук згідно з винаходом, що мають найбільшу активність, складали від 0,5нМ до
ЗООНМ. Зокрема, сполуки 14, 20 і 56 в таблиці 2 мають значення СІ5О 1,6нМ, 2,8нМ і 1, 4нНМ відповідно.
Сполуки згідно з винаходом є таким чином лігандами, що мають спорідненість до рецепторів бензодіазепінів периферичного типу.
Дослідження нейропротекторної активності
Тест на виживання рухових нейронів після розтину лицьового нерва щура у віці 4 днів
Після ураження лицьового нерва чотириденного щура мотонейрони лицьового ядра піддавали нейронній смерті шляхом апоптозу. Оцінку виживання нейронів проводили гістологічними методами і підрахунком нейронів.
Проводили анестезію чотириденних щурів пентобарбіталом (Змг/кг шляхом і.р.).
Правий лицьовий нерв витягували і розрізали на його виході з шилососкоподібного отвору. Щурят, що прокинулися, повертали матері і протягом 7 днів проводили лікування шляхом перорального і внутрішьноочеревинного введення доз від 1 до 1Омг/кг один або два рази на день.
Через 7 днів після розтину тварин обезголовлювали і заморожували мозок в ізопентані при -407С.
Лицеве ядро повністю розрізали кріостатом на секції розміром 1Омкм. Мотонейрони забарвлювали фіолетовим крезилом і підраховували з використанням програми Нівіюотм (Віосот" м),
У цій моделі сполуки згідно з винаходом підвищували виживання нейронів на 38-7895. Нижче в таблиці
З наведені результати тесту на виживання рухових нейронів відносно сполук 14, 20 і 56 з таблиці 2.
Таблиця З 777. Мме 7777 | 14 | го | 56 то підвищення виживання
Результати випробувань показують, що сполуки згідно з винаходом, що мають найбільшу активність, сприяють нейропротекції.
Таким чином, сполуки згідно з винаходом можна використовувати для отримання лікарських засобів, зокрема, для отримання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування патології в якій беруть участь рецептори периферичного типу бензодіазепінів.
Таким чином, винахід відповідно до іншого свого аспекту відноситься до лікарських засобів, які містять сполуку формули (І) або сіль приєднання останньої і фармацевтично прийнятної кислоти або гідрату або сольвату.
Ці лікарські засоби знаходять застосування в терапії зокрема, для профілактики і/або лікування невропатій різних типів, таких як травматичні або ішемічні невропатії, інфекційна, алкогольні діабетичні медикаментозні або генетичні невропатії, а також ураження рухових нейронів, такі як хребтові аміотрофії і боковий аміотрофічний склероз. Ці лікарські засоби також знаходять застосування в лікуванні нейродегенеративних захворювань центральної нервової системи або гострого типу, таких як порушення мозкового кровообігу і черепно-мозкові травми, або хронічного типу, таких як аутоїмунні захворювання (розсіяний склероз), хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і будь-яке інше захворювання, при якому застосування нейропротекторних/нейротрофних чинників повинно мати терапевтичний ефект.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати для отримання лікарських засобів, призначених для профілактики і/або лікування тривоги, епілепсії і порушень сну. Дійсно, ліганди сайтів р або РВЕ стимулюють продукування нейросіероїдів, таких як прегненолон, дегідроепіандростерон і 3- альфагідроксі-5--альфапрегнан-20-он, сприяючи переходу холестерину ззовні всередину мітохондріальної мембрани. Ці нейростероїди модулюють активність макромолекулярного комплексу САВАА-канал хлорид і таким чином можуть продукувати активність, що пригнічує тривогу, протисудомну і седативну.
Сполуки згідно з винаходом можна і акож використати при лікуванні гострої або хронічної ниркової недостатності гломерулонефриту, діабетичної нефропатії, ішемії і серцевої недостатності інфаркту міокарда, ішемії нижніх кінцівок, вазоспазму коронарних судин, стенокардії, патології, пов'язаної з серцевими клапанами, запальних захворювань серця, побічних ефектів, пов'язаних з кардіотоксичними препаратами або з наслідками операцій на серці атеросклерозу і його тромбоемболічних ускладнень, рестенозу, відторгнення трансплантатів, станів, пов'язаних з проліферацією або неправильною міграцією клітин гладенької мускулатури.
Крім того, опубліковані нові дані показують, що рецептор бензодіазепінів периферичного типу, очевидно, відіграє фундаментальну роль в регуляції клітинної проліферації і в процесах канцеризації.
Звичайно в порівнянні з нормальними тканинами підвищена щільність рецепторів бензодіазепінів периферичного гину спостерігається в різних видах пухлин і раку.
У людських астоцитомах рівень експресії рецептора бензодіазепінів периферичного типу корелює із ступенем злоякісності пухлини, індексом проліферації і виживання пацієнтів. У пухлинах мозку людини збільшення кількості рецепторів бензодіазепінів периферичного типу використовують як критерій діагностики при медичній візуалізації і як терапевтичну мішень для кон'югатів, утворених з ліганду рецептора бензодіазепінів периферичного типу і цитостатичного препарату. Підвищена щільність рецепторів бензодіазепінів периферичного типу також спостерігається в карциномах яєчників і в злоякісних пухлинах молочної залози. Відносно останніх було показано, що рівень експресії рецепторів бензодіазепінів периферичного типу пов'язаний з агресивним потенціалом пухлини; до того ж присутність агоніста рецептора бензодіазепінів периферичного типу стимулює ріст ракової лінії молочної залози.
Сукупність цих результатів, яка вказує на функцію делеції рецептора бензодіазепінів периферичного типу в процесах канцеризації, є основоположною для пошуку синтетичних специфічних лігандів рецептора бензодіазепінів периферичного типу, здатних блокувати його дію.
Таким чином, сполуки можна використовувати для лікування пухлин і раку.
Рецептори бензодіазепінів периферичного типу присутні також на рівні шкіри, і в зв'язку з цим сполуки згідно з винаходом можна застосовувати для профілактики або лікування шкірних стресів.
Під шкірним стресом розуміють різні ситуації, які можуть викликати порушення, зокрема, на рівні епідермісу незалежно від агента, який викликає цей стрес. Цей агент може бути внутрішнім і/або зовнішнім по відношенню до організму, таким як хімічний або що містить вільні радикали агент, або зовнішнім, таким як ультрафіолетове випромінювання.
Таким чином, сполуки, що застосовуються згідно з винаходом, призначені для профілактики або лікування шкірних подразнень, лишаю, еритеми, спотворення чутливості відчуття печії, шкірного зуду і/або зуду слизових, старіння і можуть також застосовуватися при шкірних порушеннях, таких як псоріаз, захворювання, що викликають зуд, герпес, фотодерматози, атопічні дерматити, контактні дерматити, ліхен, пруриго, зуд, укуси комах, при фіброзах і інших порушеннях дозрівання колагенів, при імунологічних порушеннях або при дерматологічних захворюваннях, таких як екзема.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати для профілактики і лікування хронічних запальних захворювань, зокрема, ревматоїдного поліартриту і легеневих запальних захворювань.
Відповідно до іншого свого аспекту даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять як активну речовину сполуки згідно з винаходом. Ці фармацевтичні композиції містять ефективну дозу щонайменше однієї сполуки згідно з винаходом або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват вказаної сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Вказані ексципієнти вибирають відповідно до фармацевтичної форми і необхідного способу введення з традиційних ексципієнтів, відомих фахівцеві.
У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом для перорального, сублінгвального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, місцевого, локального, інтратрахеального, інтраназального, черезшкірного або ректального введення активну речовину вказаної вище формули (1), або можливо її сіль, сольват або гідрат, можна вводити в формі для разового прийому, в суміші з класичними фармацевтичними ексципієнтами, тваринам або людині для профілактики або лікування вказаних порушень або захворювань.
До прийнятних форм для разового введення відносяться форми для перорального введення, такі як таблетки, м'які або тверді желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального прийому, форми для введення сублінгвального, перорального, інтратрахеального, внутрішньоочного, інтраназального, шляхом інгаляції, форми для місцевого, черезшкірного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, форми для ректального введення або імплантати. Для місцевого застосування можна застосовувати сполуки згідно з винаходом в складі кремів, гелів, мазей або лосьйонів.
Як приклад форма для разового введення сполука згідно з винаходом в формі таблетки може містити наступні компоненти:
Сполука згідно з винаходом 50,0мг
Маніт 223,75Ммг
Натрієва кроскарамелоза б,Омг
Кукурудзяний крохмаль 15,0мг
Гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мМі
Стеарат магнію 3,Омг
Вказані разові форми мають дозування, що забезпечує добову дозу від 0,001 до 20мг активної речовини на кг маси тіла відповідно до галенової форми.
В окремих випадках може вимагатися більші або менші дозування, такі дозування не виходять за рамки винаходу. Відповідно до традиційної практики дозування, що вимагається для кожного пацієнта.
Визначається лікарем в залежності від способу введення, маси тіла і індивідуальної реакції даного пацієнта.
Відповідно до іншого свого аспекту даний винахід відноситься також до способу лікування вказаних патологій, який включає в себе введення пацієнту ефективної дози сполуки згідно з винаходом або однієї з її фармацевтично прийнятних солей або гідратів або сольватів.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0405055A FR2870239B1 (fr) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| PCT/FR2005/001154 WO2005121099A1 (fr) | 2004-05-11 | 2005-05-10 | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA85866C2 true UA85866C2 (uk) | 2009-03-10 |
Family
ID=34947852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200609699A UA85866C2 (uk) | 2004-05-11 | 2005-10-05 | Похідні 2h або 3h-бензо[e]індазол-1-ілкарбамату, їх отримання і їх застосування в терапії |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7501449B2 (uk) |
| EP (1) | EP1747201B8 (uk) |
| JP (1) | JP4909889B2 (uk) |
| KR (1) | KR101165483B1 (uk) |
| CN (1) | CN100577648C (uk) |
| AR (1) | AR049090A1 (uk) |
| AT (1) | ATE411295T1 (uk) |
| AU (1) | AU2005251982B2 (uk) |
| BR (1) | BRPI0508563A (uk) |
| CA (1) | CA2557942C (uk) |
| CR (1) | CR8570A (uk) |
| CY (1) | CY1108710T1 (uk) |
| DE (1) | DE602005010418D1 (uk) |
| DK (1) | DK1747201T3 (uk) |
| EC (1) | ECSP066810A (uk) |
| ES (1) | ES2315898T3 (uk) |
| FR (1) | FR2870239B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20090012T3 (uk) |
| IL (1) | IL177632A (uk) |
| MA (1) | MA28372A1 (uk) |
| NO (1) | NO20064073L (uk) |
| NZ (1) | NZ549330A (uk) |
| PL (1) | PL1747201T3 (uk) |
| PT (1) | PT1747201E (uk) |
| RS (1) | RS50724B (uk) |
| RU (1) | RU2379293C2 (uk) |
| SI (1) | SI1747201T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN06258A1 (uk) |
| TW (1) | TWI349004B (uk) |
| UA (1) | UA85866C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005121099A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200607244B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2007088528A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Microtubule targeting agents |
| CL2008000793A1 (es) * | 2007-03-23 | 2008-05-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de dihidroindazol; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno del hierro. |
| EP3022185B1 (en) * | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Basf Se | Pesticide compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| TW403738B (en) * | 1994-08-12 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | Tricyclic pyrazole derivatives |
| FR2741073B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives de 4,5-dihydroimidazo(1,2-a)pyrrolo(1,2,3-cd) benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ID16283A (id) * | 1996-03-20 | 1997-09-18 | Astra Pharma Prod | Senyawa yang berguna dibidang farmasi |
| ZA9810490B (en) * | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| CA2419966A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Neurogen Corporation | Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor |
| IL154709A0 (en) * | 2000-09-18 | 2003-10-31 | Eisai Co Ltd | Pyridazinone and triazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2870239B1 (fr) * | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
2004
- 2004-05-11 FR FR0405055A patent/FR2870239B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-09 AR ARP050101865A patent/AR049090A1/es unknown
- 2005-05-10 RS RSP-2009/0012A patent/RS50724B/sr unknown
- 2005-05-10 PT PT05770962T patent/PT1747201E/pt unknown
- 2005-05-10 DE DE602005010418T patent/DE602005010418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-10 EP EP05770962A patent/EP1747201B8/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-10 CN CN200580007686A patent/CN100577648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 SI SI200530546T patent/SI1747201T1/sl unknown
- 2005-05-10 DK DK05770962T patent/DK1747201T3/da active
- 2005-05-10 WO PCT/FR2005/001154 patent/WO2005121099A1/fr not_active Ceased
- 2005-05-10 AT AT05770962T patent/ATE411295T1/de active
- 2005-05-10 AU AU2005251982A patent/AU2005251982B2/en not_active Ceased
- 2005-05-10 PL PL05770962T patent/PL1747201T3/pl unknown
- 2005-05-10 CA CA2557942A patent/CA2557942C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 HR HR20090012T patent/HRP20090012T3/xx unknown
- 2005-05-10 TW TW094114981A patent/TWI349004B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 RU RU2006132325/04A patent/RU2379293C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 KR KR1020067018339A patent/KR101165483B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 BR BRPI0508563-2A patent/BRPI0508563A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-05-10 ES ES05770962T patent/ES2315898T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-05-10 JP JP2007512277A patent/JP4909889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-10 NZ NZ549330A patent/NZ549330A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-05 UA UAA200609699A patent/UA85866C2/uk unknown
-
2006
- 2006-08-15 TN TNP2006000258A patent/TNSN06258A1/fr unknown
- 2006-08-22 IL IL177632A patent/IL177632A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-24 CR CR8570A patent/CR8570A/es unknown
- 2006-08-29 EC EC2006006810A patent/ECSP066810A/es unknown
- 2006-08-29 MA MA29294A patent/MA28372A1/fr unknown
- 2006-08-30 ZA ZA2006/07244A patent/ZA200607244B/en unknown
- 2006-09-11 NO NO20064073A patent/NO20064073L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-10-13 US US11/549,293 patent/US7501449B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-01-14 CY CY20091100042T patent/CY1108710T1/el unknown
- 2009-01-27 US US12/360,535 patent/US8114899B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-11 US US13/348,241 patent/US8258168B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106220644B (zh) | 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 | |
| JP2019031537A (ja) | エストロゲン受容体調節剤としての６，７−ジヒドロ−５ｈ−ベンゾ［７］アヌレン誘導体 | |
| CN111757884B (zh) | 取代的大环吲哚衍生物 | |
| CA2927641C (en) | Pyrazolopyrimidone or pyrrolotriazone derivatives, method of preparing same, and pharmaceutical applications thereof | |
| JP2016536311A (ja) | ヘテロアリール置換ピラゾール類 | |
| US11066370B2 (en) | Kinase inhibitor compounds, compositions, and methods of treating cancer | |
| WO2020200158A1 (zh) | 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物 | |
| EP3710456B1 (en) | Macrocyclic indole derivatives | |
| CN112521369A (zh) | 用于抑制fasn的化合物及组合物 | |
| JP6257835B2 (ja) | 新規なトリアゾロピリミジノン又はトリアゾロピリジノン誘導体、及びこれらの用途 | |
| WO2022017494A1 (zh) | 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用 | |
| JP2022519080A (ja) | 過剰増殖性疾患を治療するための１，２，４－トリアジン－３（２ｈ）－オン化合物 | |
| US8258168B2 (en) | 2H or 3H-benzo[E]indazol-1-YL carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| JP6927959B2 (ja) | ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法 | |
| HRP20040911A2 (en) | 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives, preparation and use thereof in medicaments | |
| HK1104288B (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| HK40060627A (en) | 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases | |
| MXPA06009859A (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| HK1102371B (en) | Intermediate compound of 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives |