UA82876C2

UA82876C2 - Hydroxamates, pharmaceutical composition and method for cancer treatment

Info

Publication number: UA82876C2
Application number: UAA200510426A
Authority: UA
Inventors: Eric G Werner; Chitra Baskaran
Priority date: 2003-04-07
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2008-05-26
Also published as: ZA200507751B; CN1768031A

Description

Опис винаходу

Цей винахід спрямований на певні похідні гідроксаматів, які є корисними при лікуванні гепатиту С. Ці 2 сполуки є також інгібіторами деацетилази гістонів і внаслідок цього є корисними при лікуванні хвороб, що пов'язані з деацетилазною активністю гістонів. Розкрито також фармацевтичні композиції і способи їх приготування.

Гепатит С.

Хронічний гепатит С - це повільно прогресуюче захворювання, що має істотний вплив на захворюваність та 70 смертність. Не зважаючи на те, що у багатьох пацієнтів, котрі інфіковані вірусом гепатиту С, може розвиватись субклінічна або легка форма захворювання, щонайменше, у 8095 осіб, які інфіковані вірусом гепатиту С, розвивається хронічна інфекція і гепатит. Число осіб, у яких в кінцевому результаті розвивається цироз, становить від 20 до 5095, і в 1-295 випадків розвивається рак печінки (Нооїпадіє, 9. Н.; 1997; НераїйоіІоду 26: 155-205). Число носіїв НСМ у всьому світі становить 170 мільйонів, і кінцева стадія захворювання печінки, 72 викликана НСУ, є зараз головною причиною трансплантації печінки. Лише в Сполучених Штатах Америки щороку від гепатиту С помирають від 8,000 до 10,000 людей.

Наразі, інтерферон-а2Б/рибавірин комбінована терапія є єдиним існуючим способом лікування. Тривала вірусна реакція до інтерферон-а2б-рибавірин комбінованої терапії відмічається у 40-4595 тих, щодо кого ця терапія була застосована. Для тих пацієнтів, для яких результати інтерферон-а2р/рибавірин комбінованої терапії були несприятливими, зараз не існує нічого іншого, щоб попередити прогресування хвороби печінки

Таким чином, існує потреба в опрацюванні альтернативної терапії для лікування хронічної НСУ-інфекції. Даний винахід задовольняє цю потребу.

Деацетилази гістонів:

Інтерес до деацетилазних ферментів гістонів (НАС) як до препаратів, що можуть бути використані в с фармацевтичній промисловості, полягає в їх здатності регулювати гени, що контролюють послідовність ге) клітинного циклу і виникненням та розвитком раку (огляд виконано Кгатег еї. аІ. 2001. Ттепаз Епадосгіпої!

Мегйар. 12:294-300). Ряд досліджень показали, що застосування різних клітинних ліній з НОАС інгібіторами призводить до гіперацетилювання білків гістонів і припинення клітинного циклу наприкінці (зі фази або під час

С2/М транзиції. Гени, які залучені до клітинного циклу, що, як було показано, значною мірою регулюють НОАС со інгібітори, включають р21, р27, р5З і циклін Е. Було встановлено, що циклін А і циклін ЮО меншою мірою р регулюються НОАС інгібіторами. Кілька досліджень показали, що в пухлинних клітинних лініях застосування

НОАС інгібіторів може призводити до пригнічення росту, припинення росту, термінального диференціювання со і/або апоптозу. Дослідження іп мімо показали гальмування росту пухлин і зменшення пухлинних метастазів, що сі відбуваються внаслідок застосування НОАС інгібіторів. 3о Існує надзвичайно чіткий зв'язок між анормальною НОАС активністю і випадками захворювання на рак при со гострій промієлоцитарній лейкемії. У цьому випадку, хромосомні транслокації призводять до зливання рецептора ретиноєвої кислоти КАКо з білками промієлоцитарної лейкемії (РМІ) або цинк-зв'язувальними білками промієлоцитарної лейкемії (РІ 7Е). Як РМІ-КАКо, , так і РІ 7Е-КАКо, сприяють прогресуванню лейкемії шляхом « репресування генів, що регулюють синтез ретиноєвої кислоти через анормальний рекрутмент 70 ЗМКТ-т5іп3-НОАС комплексу |Сіп еї. аіІ., 1998, Майшге 391:811-814; Огідпапі еї аіІ., 1998, Майшге 391:815-818). З с В той час як РМІ-КАКо, форма захворювання лікується за допомогою ретиноєвої кислоти, РІ 7Е-КАКо форма є :з» стійкою до цього способу лікування. Для пацієнтів з формою захворювання, резистентною до ретиноєвої кислоти, додавання бутирату натрію НОАС інгібітора до режиму дозування призводить до повної клінічної і цитогенетичної ремісії (ММаггеі ег аї.,, 1998, ..Майн.Сапсег.Іпеї. 90:1621-1625). Деацетилазні ферменти гістонів пов'язані також з хворобою Гантингтона |Зіепйап, еї аЇ.,, Маїйшге 413:739-744, "Нізіопе деасеїйуїазе со іппіріюгз агтеві роіудішатіпе-дерепадепі пеигодедепегайоп іп Огозорпйа").

КкЗз Виходя з цього, можна зробити висновок, що підвищення активності НОАС сприяє виникненню патології і/або симптоматології цілої низки захворювань. Відповідно, молекули, які інгібують активність НОАС, є корисними як со 50 терапевтичні засоби при лікуванні таких захворювань. -| В першому втіленні цей винахід забезпечує сполуку за формулою (1): б о ї ч ч (А; й, що ЕН

Аг СОоМНо--жх АС ТМ зле НН щі в якій: ' ко

ВЕ! є водень або алкіл; бо Х - це -О-, -МВ2-, або -5(О) г, де п являє собою 0-2 і ВК? - водень або алкіл;

М являє собою алкілен, необов'язково заміщений циклоалкілом, необов'язково заміщений феніл, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, необов'язково заміщений фенілалкілтіо, необов'язково заміщений фенілалкілсульфоніл, гідрокси, або необов'язково заміщений фенокси;

Аг! являє собою фенілен або гетероарилен, де вказаний Аг! необов'язково заміщений однією або двома бо групами, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алюокси, галоалкокси, або галоалкілу;

3 - це водень, алкіл, гідроксиалкіл, або необов'язково заміщений феніл; і Аг 2 - це арил, аралкіл, аралкеніл, гетероарил, гетероаралкіл, гетероаралкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикпоалкіл, або гетероциклоалкілалкіл; або фармацевтично прийнятна їх сіль.

У другому втіленні, цей винахід спрямований на отримання фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного наповнювача.

У третьому втіленні, цей винахід спрямований на опрацювання способу лікування хвороби, зумовленої

НОАС, у тварини, який включає введення тварині фармацевтичної композиції, що містить терапевтично 70 ефективну кількість сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного наповнювача. Переважно, хвороба являє собою проліферативний розлад, такий як рак, і біполярні розлади, а твариною є людина. Переважно, рак - це рак простати, рак грудей, меланома легень, рак шлунку, нейробластома, рак прямого кишківника, рак підшлункової залози, рак яєчників, Т-клітинна лімфома, або лейкемія, така як мієлогенна лейкемія (МЛ) і гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ).

У четвертому втіленні, цей винахід спрямований на опрацювання способу лікування раку у тварин, який включає введення тварині фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою (І) або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного наповнювача у поєднанні з променевою терапією і, необов'язково, у поєднанні з однією або кількома сполукою(ами), незалежно обраними з модулятора рецептора естрогену, модулятора рецептора андрогену, модулятора ретиноїдного рецептора, цитотоксичної речовини, іншої антипроліферативної речовини, інгібітора преніл-протеїнтрансферази, інгібітора

НМО-СоА редуктази, інгібітора ВІЛ-протеази, інгібітора зворотної транскриптази, інгібітора ангіогенезу або інгібітора ДНК-метилтрансферази.

Заявниками було також зроблено відкриття, що сполуки цього винаходу є корисними при лікуванні гепатиту

С. Відповідно, у п'ятому втіленні, цей винахід спрямований на опрацювання способу лікування гепатиту С у сеч тварини, який включає введення тварині фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за Формулою (І) або фармацевтично прийнятну її сіль і фармацевтично прийнятний о наповнювач, необов'язково, у поєднанні з однією або кількома речовинами для лікування гепатиту С.

Переважно, речовинами для лікування гепатиту С є інтерферон-а2Ь, рибавірин та інгібітори псу-полімерази.

У шостому втіленні, винахід спрямований на проміжні сполуки за Формулою (11): «се о їт- о «0 со дю--сомна-ж-х (А ок сч со (1 де ВО є водень або алкіл і Аг", Аг, ВУ, Х і М являють собою речовини, що були визначені вище для сполук за « 20 Формулою (3; або їх солі. Переважно, Аг", Аг, ВУ, Х і М являють собою речовини, які визначені у кращих З7З втіленнях нижче. с У сьомому втіленні, цей винахід спрямований на опрацювання способу приготування сполуки за Формулою :з» (І), який включає: (ії) взаємодію сполуки за Формулою (ПП): о со 2 з ; 51 щі Аі-- СОМ ОВ со що ат (42) де КЕ?! є гідрокси, алкокси, гало або сукцинімідо естер з гідроксиламіном за формулою МНоОВ", де ЕК" - це водень, алкіл або захисна група кисню; або (її) очистку сполуки за Формулою (ІМ): о;

Ф) ю Аг сОМАЗ-у- х-(му том - де М" - лужний метал з кислотою; після чого йде обробка за допомогою МНООВ", де В" - це водень, алкіл, або захисна група кисню; внаслідок чого отримують сполуку за Формулою (М): б5

(о:

Аг -СОМА? У-Х (му У мНОв"

ЩІ

70 (ії) необов'язково переміщення К" групи в сполуці (М), для того щоб отримати сполуку за Формулою (І) де В! - водень; (ім) необов'язково утворення кислої адитивної солі продукту, утвореного вище на стадії (і), (ії), або (ії); (у) необов'язково утворення вільної основи продукту, утвореного вище на стадії (1), (ії), (іїї), або (ім), або (мі) необов'язково модифікації будь-якої з Х, М, В 7, 82, 23, Аг і Аг? груп у продукту, утвореного вище на стадії (1), (ії), (ії), (м), або (хм).

У восьмому втіленні, цей винахід спрямований на використання сполук формули (І) або фармацевтично прийнятних їх солей у виробництві лікарських препаратів для лікування раку.

У дев'ятому втіленні, цей винахід спрямований на використання сполук формули (І) або (ІЇ) фармацевтично прийнятних їх солей у виробництві лікарських препаратів для лікування гепатиту С.

Визначення:

Якщо не стверджується щось інше, наступні терміни використовуються в детальному описі і та у формулі винаходу, що визначені для цілей цієї заявки і мають такі значення: "Алкіл" означає лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від одного до Га шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від о трьох до шести атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), пентил (включаючи всі ізомерні форми), тощо. "Алкілен" означає лінійний насичений двохвалентний вуглеводневий радикал, який включає від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений насичений двохвалентний вуглеводневий радикал, який включає від «о трьох до шести атомів вуглецю, якщо не було обумовлено щось інше, наприклад, метилен, етилен, пропілен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, бутилен, пентилен, тощо. їв. "Алкенілен" означає лінійний двохвалентний вуглеводневий радикал, який включає від двох до шести атомів. о вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, які включають один або два подвійних зв'язки, наприклад, етенілен, пропенілен, 2-пропенілен, с бутенілен (включаючи всі ізомерні форми), тощо. со "Алкілтіої означає -5ЗК радикал, в якому К є алкіл, як визначено вище, наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо (включаючи всі ізомерні форми), бутилтіо (включаючи всі ізомерні форми), тощо. "Алкілсульфініл" означає -5Б(О)Ж радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище, наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, пропілсульфініл (включаючи всі ізомерні форми), тощо. « "Алкілсульфоніл" означає -5021к радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище, наприклад, шщ с метилсульфоніл, етилсульфоніл, тощо. ц "Аміно" означає -МН»о; або похідну М-оксиду або захищені їх похідні, наприклад, -МН-» О, -МНВос, -МНОБз, є» тощо. Переважно, -МН». "Алкіламіно" означає -МНК радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище; або похідна М-оксиду або захищені їх похідні, наприклад, метиламіно, етиламіно, н-, ізо-пропіламіно, Н-, ізо-, терт-, бутиламіно, (ее) метиламіно-М-оксид, -М(ВоС)СНз, тощо т "Алкокси" означає -ОК радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, пропокси, або 2-пропокси, н-, ізо-, або терт-бутокси, тощо. (се) "Алкоксикарбоніл" означає -С(О)ОК радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, тощо. - "Алкоксиалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від одного до шести о атомів вуглецю або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від трьох до шести атомів вуглецю, заміщений за допомогою, щонайменше, однієї алкокси групи, краще однією або двома алкокси групами, як визначено вище, наприклад, 2-метоксиетил, 1-, 2- або З-метоксипропіл, 2-етоксиетил тощо. "Алкоксиалкілокси" означає -ОК радикал, в якому К - алкоксиалкіл, як визначено вище, наприклад, метоксиетокси, 2-етоксиетокси, тощо.

Ф, "Алкоксиалкілоксиалкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К - це алкоксиалкілокси, як визначено вище,

Ккз наприклад, метоксиетокси метил, 2-етоксиетоксиметил, тощо. "Аміноалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від одного до шести бо атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від трьох до шести атомів вуглецю, заміщений, щонайменше, однією, або краще двома, -МКК, де К - водень, алкіл, або -СОКУ, де Ка- алкіл, і В! обраний з водню, алкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілу, або галоалкілу; або похідної М-оксиду або його захищених похідних. Переважно, Ві В. є б5 незалежно обраними з водню, алкілу, або -«СОК-, де КК? - це алкіл, або похідна М-оксиду, або його захищена похідна, наприклад, амінометил, метиламіноетил, 2-етиламіно-2-метилетил, 1,3-диамінопропіл, диметиламінометил, диетиламіноетил, ацетиламінопропіл, амінометил-М-оксид, тощо. "Аміноалкокси" означає -ОК радикал, в якому К - це аміноалкіл, як визначено вище, наприклад, 2-аміноетокси, 2-диметиламінопропокси, тощо. "Амінокарбоніл" означає -«СОМКК радикал, в якому кожний К є незалежно водень або алкіл, як визначено вище, наприклад, -СОМН», метиламінокарбоніл, 2-диметиламінокарбоніл, тощо. "Ациламіно" означає -МНСОК радикал, в якому К - це алкіл, як визначено вище, наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно, тощо 70 "Арил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний вуглеводневий радикал, який включає від 6 до 12 атомів в кільці, наприклад, феніл, нафтил або антраценіл. Якщо не обумовлено щось інше, арильне кільце необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, гідроксиалкоксиалкілу, алкоксиалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного /фенілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилокси, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 2о Гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, -алкілен-в(О) 4-К2 (де п - ціле число від 0 до 2, а КУ - алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), -алкілен-МНЗО»-В (де В? - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково с 25 заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або о необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -алкілен-МНСО-К У (де КО - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), або -(алкілен)п1-СОМЕ 9В2е (де п1 дорівнює 0 або 1, КУ ї Бе є незалежно, водень, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, шо 3о необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, че необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл; або В 9 ї Ве разом со з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), в якому алкільний ланцюг в галоалкоксиалкілі, необов'язково заміщеному фенілоксиалкілі, необов'язково заміщеному Ге 35 гетероарилоксиалкілі, або аміноалкілі необов'язково заміщений однією або двома фторпохідними сполуками. со

Переважно, замісники є незалежно метокси, метил, етил, хлоро, трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-З-іл-метокси, 2-гідроксиетокси, 2-(|М,М-диметиламіно)-етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-іл-етил, морфоліно-4-іл-метил, М,М-диметиламінометил, і-пропоксиметил, або феноксиметил. « "Аралкіл" означає -(алкілену-К радикал, в якому К - це арил, як визначено вище. З7З "Аралкеніл" означає -(алкенілен)-К радикал, в якому К - це арил, як визначено вище. с "Циклоалкіл" означає циклічний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від трьох до :з» десяти атомів вуглецю, напр., циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або адамантил. Циклоалкіл необов'язково заміщений необов'язково заміщеним фенілом. "Циклоалкеніл" означає циклічний ненасичений одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від со трьох до шести атомів вуглецю, напр., циклопропеніл, циклобутеніл, циклогексеніл тощо.

Циклоалкілалкіл" означає -(алкілен)-К радикал, де К являє собою циклоалкіл, як визначено вище; напр., ко циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилетил або циклогексилметил тощо. "Циклоалкілокси" означає -ОК радикал, в якому К являє собою циклоалкіл, як визначено вище, наприклад, со 50 циклопропілокси, циклогексилокси, тощо. -І "Циклоалкенілокси" означає -ОК радикал, в якому К являє собою циклоалкеніл, як визначено вище, наприклад, циклопропенілокси, циклогексенілокси, тощо. щи "Диалкіламіно" означає -МКК радикал, в якому К і К' є незалежно алкіл, як визначено вище, наприклад, диметиламіно, диетиламіно, метилпропіламіно, метилетиламіно, н-, ізо-, або терт-бутиламіно, тощо. "Гало" означає фтор-, хлор-, бром- і йодзаміщені сполуки, краще, фтор- або хлорзаміщені сполуки. "Галоалкіл" означає алкіл, заміщений одним або кількома атомами галогенів, краще, від одного до п'яти

ГФ) атомами галогену, краще, фтору або хлору, включаючи також алкіли, заміщені різними галогенами, напр. - о СНьСІ, -СЕз, -СНЕ», -СРоСЕ»з, -СК(СН»)з, тощо.

Галоалкокси" означає -ОК радикал, в якому К - це галоалкіл, як визначено вище, наприклад, -ОСЕ з, во -ОСНЕ», тощо. "Галоалкоксиалкіл" означає -(алкілен)-ОК радикал, в якому К - це галоалкіл, як визначено вище, наприклад, трифторметилоксиметил, 2,2,2-трифторетилоксиметил, 2-трифторметоксиетил, тощо. "Гідроксиалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від одного до шести атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, який включає від трьох до шести 65 атомів вуглецю, заміщених однією або двома гідроксигрупами, однак за умови, якщо дві гідроксигрупи присутні, вони не зв'язані з одним і тим же атомом вуглецю. Репрезентативні приклади включають, однак не обмежені ними, гідроксиметил, 2-гідроксиетил, 2-гідроксипропіл, З-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, З-гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксиетил, 2,3-дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, краще, 2-гідроксиетил, 2,3-дигідроксипропіл, і 1-(гідроксиметил)-2-гідроксиетил. "Гідроксиалкокси" або "гідроксиалкілокси" означає -«ОК радикал, в якому К є гідроксиалкіл, як визначено вище. "Гідроксиалкоксиалкіл" або "гідроксиалкілоксиалкіл" означає -(алкілен)-ОК радикал, в якому К - це гідроксиалкіл, як визначено вище, наприклад, гідроксиметилоксиметил, гідроксиетилоксиметил, тощо. 70 "Гетероциклоалкіл" означає насичену або ненасичену одновалентну циклічну групу, що включає від З до 8 кільцевих атомів, в якій один або два кільцевих атоми є гетероатоми, обрані з М, О, або 5(О),, де п є ціле число від 0 до 2, а решта кільцевих атомів являють собою С. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть необов'язково бути заміщені -СО- групою. Більш специфічно, термін "гетероциклоалкіл" включає, але не обмежений ними, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, тетрагідропіраніл, тертагідрохілолініл. і 7/5 ліоморфоліно, та їх похідні (утворюються у тому випадку, коли гетероциклоалкільне кільце заміщується замісником, наведеним нижче); а також М-оксид або його захищені похідні. Гетероциклоалкіл необов'язково з'єднаний з арилом. Якщо не стверджується щось інше, гетероциклоалкільне кільце необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, гідроксиалкоксиалкілу, 2о алкоксиалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкіл, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково с об Заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, -алкілен-з(О)12-К? (в якому п є ціле число від О до 2, а К 2 - це алкіл, о галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), -алкілен-МНЯЗОа-В г (в якому БК 9? - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, (се) необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), -алкілен-МНСО-К 2 (в якому ча

КВ: - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), або -(алкілен)п1-СОМЕ 982 (в якому п1 со становить 0 або 1, БУ і Бе є незалежно, водень, алкіл, галоалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, аміноалкіл, ФМ необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, со необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, або В 9 ії Ве разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), в якому алкільний ланцюг в галоалкоксиалкілі, необов'язково заміщеному фенілоксиалкілі, необов'язково заміщеному гетероарилоксиалкілі або аміноалкілі необов'язково заміщений однією або двома фторпохідними. Переважно, « 70 замісниками є незалежно метокси, метил, етил, хлоро, трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, - с 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-З-іл-метокси, 2-гідроксиетокси, 2-(М,М-диметиламіно)етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-ілетил, морфоліно-4-іл-метил, М,М-диметиламінометил, і-пропоксиметил або з феноксиметил. »Гетероциклоалкілалкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К являє собою гетероциклоалкільне кільце, як визначено вище, наприклад, фуранілметил, піперазинілметил, морфолінілетил, тощо. оо "Гетероарил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний радикал, що включає від 5 до 10 кільцевих атомів, де один або більше, краще один, два або три кільцевих атоми, є гетероатоми, обрані з ко М, О, або 5, решта кільцевих атомів являють собою вуглець. Більш специфічно термін гетероарил включає, але о не обмежений ними, піридил, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, -І бензофураніл, бензопіраніл і тіазоліл, та їх похідні (які утворюються в тому випадку, якщо

Фо гетероциклоалкільне кільце заміщується замісниками, що перелічені вище); або М-оксид чи його захищену похідну. Якщо не обумовлено щось інше, гетероарильне кільце необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, алкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, гідроксиалкоксиалкілу, алкоксиалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного

ГФ) фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероарилокси,

Ф необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного фенілокси, во необов'язково заміщеного фенілалкілокси, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, -алкілен-5(О)0-К? (де п - це число від 0 до 2, а КУ - алкіл, гідроксиалкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або 65 необов'язково заміщений гетероаралкіл), -алкілен-МНВО 5-К? (де БК? - алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -алкілен-МНСО-В У (де КО - алкіл, галоалкіл, гідроксил, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -(алкілен)пі-СОМЕ ЗВ (де пі - 0 або 1, Я - водень або алкіл, а Б/ - водень, алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл, або ВУЗ ії В! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -алкілен-МЕ-алкілен-СОМЕСВУ (де КО має значення, що визначено вище, а 70 Ва ве є незалежно водень або алкіл), або карбоксиалкіламіноалкіл, в якому алкільний ланцюг в галоалкоксиалкілі, необов'язково заміщеному фенілоксиалкілі, необов'язково заміщеному гетероарилоксиалкілі або аміноалкілі необов'язково заміщений однією або двома фторпохідними сполуками. Переважно, замісники є незалежно метокси, метил, етил, хлоро, трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-3-ілметокси, 2-гідроксиетокси, 2-(М,М-диметиламіно)етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-ілетил, морфоліно-4-ілметил, М,М-диметиламіно-метил, і-'пропоксиметил або феноксиметил.

Якщо гетероарильне кільце двохвалентне, воно називається гетероарилен у цьому винаході. "Гетероариламіно" означає МНК радикал, в якому К - гетероарил, як визначено вище. "Гетероаралкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К - гетероарил, як визначено вище. "Гетероаралкеніл" означає -(алкенілен)-К радикал, в якому К - гетероарил, як визначено вище. "Метилендіокси" означає -0-СНо-О-.

Даний винахід також включає проліки сполук за формулою (І). Термін "проліки" призначений для того, щоб представити ковалентно зв'язані носії, які здатні вивільняти активний інгредієнт за Формулою (1) при введенні проліків ссавцеві. Вивільнення активного інгредієнта відбувається іп мімо. Проліки можуть бути виготовлені за допомогою методик, що відомі кожному з рівня техніки. Ці методики, як правило, модифікують прийнятну сч 29 функціональну групу в даній сполуці. Однак, ці модифіковані функціональні групи відновлюються до вихідних (У функціональних груп шляхом загальновідомих маніпуляцій або іп мімо. Проліки сполук за Формулою (1) включають сполуки, в яких гідрокси, аміно, карбоксильна або т.п. групи модифікуються. Приклади таких проліків включають, але не обмежені ними, естери (напр., похідні ацетатів, форміатів і бензоатів), карбамати (наприклад, М.іМ-диметиламінокарбоніл) гідрокси- або аміно- функціональних груп у сполуках за Формулою (І)), ее аміди (напр., трифторацетиламіно, ацетиламіно і т.п.) тощо. Проліки сполук за Формулою (І) також знаходяться че в межах даного винаходу.

Даний винахід також включає похідні М-оксидів і захищених похідних сполук за Формулою (І). Наприклад, со якщо сполуки за Формулою (І) містять атом азоту, здатний до окиснення, то атом азоту може бути перетворений су в М-оксид за допомогою методів, добре відомих з рівня техніки. Якщо сполуки за Формулою (І) містять групи, 32 такі як гідроксильна, карбоксильна, тіогрупа або будь-яка інша група, що містить атом(и) азоту, ці групи со можуть бути захищені за допомогою прийнятних захисних груп. Вичерпний перелік прийнятних захисних груп можна знайти в Т.М. Сгеепе, Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевзів, допп УмМіеу 4 Бопв, Іпс. 1981, який включено тут у повному обсязі як посилання. Захищені похідні сполук за Формулою (І) можуть бути отримані за допомогою « загальноприйнятих в галузі методів. 70 "Фенілен" означає двохвалентний феніл радикал. о, с "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, що є фармацевтично прийнятна і має бажану з» фармакологічну активність основних сполук. Такі солі включають: кислі адитивні солі, утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, тощо; або утворені органічними кислотами, такими як 75 оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, со піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова ко кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, со 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксиетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, -. 50 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4"-метилен-біс-(3-гідрокси-2-єн-1-карбонова кислота), 0 З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, і т.п.; 99 або солі, що утворюються, коли кислотний протон, який присутній у вихідній сполуці, заміщується або іоном

ГФ! металу, напр., сном лужних металів, сном лужноземельних металів, або іоном алюмінію; або органічною основою, такою як етаноламін, диетаноламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін, тощо. Зрозумілим є ко те, що фармацевтично прийнятні солі мають бути нетоксичними. Додаткову інформацію щодо фармацевтично прийнятних солей можна знайти в Кетіпдіоп'з Фармацевтичної Зсіепсез, 171й ед., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 60 Еазіоп, РА, 1985, який включений тут як посилання.

Сполуки даного винаходу можуть мати асиметричні центри. Сполуки даного винаходу, які включають асиметрично заміщений атом, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Добре відомо з рівня техніки, як можна приготувати оптично активні форми, зокрема, шляхом зворотного розчинення матеріалів.

Всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми знаходяться в межах цього винаходу, якщо особливі стерехімічні 62 властивості або ізомерні форми окремо не зазначені.

Певні сполуки за формулою (І) можуть існувати як таутомери і/або геометричні ізомери. Всі можливі таутомери, цис і транс ізомери, окремо або їх суміші знаходяться в межах цього винаходу. Крім того, як тут використовується, термін алкіл включає всі можливі ізомерні форми вказаної алкільної групи, хоча тут розкрито лише кілька прикладів. Крім того, коли заміщуються циклічні групи, такі як арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, вони включають всі можливі позиційні ізомери, хоча тут розкрито лише кілька прикладів. Крім того, всі поліморфні форми і гідрати сполук за Формулою (І) знаходяться в межах цього винаходу. "Необов'язково заміщений феніл" означає фенільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, алкілтіо, галоалкілу, галоалкокси, 7/0 гетероарилу (який є необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно), гетероциклоалкілу (який є необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно), аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, метилендіокси, амінокарбонілу, ациламіно, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу або карбокси або необов'язково заміщений п'ятьма атомами фтору. "Необов'язково заміщений фенілокси або фенокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщений феніл, як визначено вище, наприклад, фенокси, хлорофенокси, тощо. "Необов'язково заміщений фенілкарбоніламіно" означає -МНСОК радикал, в якому К є необов'язково заміщений феніл, як визначено вище, напр., бензоїламіно, тощо. "Необов'язково заміщений фенілалкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К є необов'язково заміщений феніл, як визначено вище, наприклад, бензил, фенілетил, тощо. "Необов'язково заміщений фенілалкілокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщений фенілалкіл, як визначено вище, наприклад, бензилокси, фенілетилокси, тощо. "Необов'язково заміщений фенілалкілтіо" означає -5-(алкілен)-А радикал, в якому К є необов'язково с заміщений феніл, як визначено вище, напр. бензилтіо, фенілетилтіо, тощо. "Необов'язково заміщений фенілалкілсульфоніл" означає -50 о-(алкілен)-К радикал, в якому К є (8) необов'язково заміщений феніл, як визначено вище, наприклад, бензилсульфоніл, фенілетилсульфоніл, тощо. "Необов'язково заміщений фенілалкеніл" означає -(алкенілен)-К радикал, в якому К є необов'язково заміщений, як визначено вище, напр., фенілетеніл, фенілпропеніл, тощо. «с зо "Необов'язково заміщений феноксиалкіл" означає -(алкілен)-ОР радикал, в якому К є необов'язково заміщений феніл, як визначено вище, напр., феноксиметил, феноксиетил, тощо. - "Необов'язково заміщений гетероарил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний с радикал, що включає від 5 до кільцевих 10 атомів, з яких один або більше, краще один, два, або три атоми в кільці є гетероатоми, обрані з М, О, або 5, решта атомів в кільці - це вуглець, що необов'язково заміщений с

Зз5 ОДНИМ, двома, або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, галоалкілу, галоалкокси, со аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, амінокарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного фенокси, карбокси або гетероарилу, який необов'язково заміщений алкілом, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно, гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, « гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно, гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного одним з с або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно, або гетероариламіно, необов'язково заміщеного одним або ддвома замісниками, незалежно :з» обраними з алкілу, гало, сгідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно або диалкіламіно. Точніше, термін "необов'язково заміщений гетероарил" включає, але не обмежений ними, піридил, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ооксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, со хінолініл, ізохінолініл, бензопіраніл, і тіазоліл, та їх похідні (утвореними, якщо гетероарильне кільце заміщується замісником, переліченим вище); або М-оксид чи його захищені похідні. ко "Необов'язково заміщений гетероарилокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщений о гетероарил, як визначено вище, напр., фуранілокси, піридинілокси, тощо. "Необов'язково заміщений гетероаралкілокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщене -і гетероаралкільне кільце, як визначено нижче.

Фо "Необов'язково заміщений гетероарилоксиалкіл" означає -(алкілен)-ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщене гетероарильне кільце, як визначено вище. "Необов'язково заміщений гетероаралкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К є необов'язково заміщене в Гетероарильне кільце, як визначено вище. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає насичену або ненасичену одновалентну циклічну групу,

ГФ) яка включає від З до 8 кільцевих атомів, серед яких один або два кільцевих атоми - гетероатоми, обрані з М,

Ф О, або 5(0),, де п є ціле число від 0 до 2, а решта кільцових атомів є С. Один або два атоми вуглецю в кільці можуть необов'язково бути заміщені -СО- групою. Точніше, термін "гетероциклоалкіл" включає, але не во обмежений ними, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, тетрагідропіраніл і тіоморфоліно, та їх похідні (що утворюються, якщо гетероциклоалкільне кільце заміщується замісником, переліченим нижче); або

М-оксид або його захищену похідну. Гетероциклоалкіл необов'язково зливається з арилом і необов'язково заміщений одним, двома, або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, циклоалкілу, гало, алкокси, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, необов'язково заміщеного 65 фенілалкілу, необов'язково заміщеного гетероаралкілу, амінокарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу або карбокси.

"Необов'язково заміщений гетероциклоалкілокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщене гетероциклоалкільне кільце, як визначено вище. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл" означає -(алкілен)-К радикал, в якому К є необов'язково Заміщене гетероциклоалкільне кільце, як визначено вище. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкілокси" означає -ОК радикал, в якому К є необов'язково заміщене гетероциклоалкілалкільне кільце, як визначено вище. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкілоксиалкіл" означає -(алкілен)-ОР радикал, в якому К є необов'язково заміщений гетероциклоалкіл, як визначено вище, напр., піперидинілоксиметил, 70 піролідинілоксиетил, тощо. "Опціонально" або "необов'язково" означає, що пізніше описана подія або обставина могла відбутись або ні, ії що опис включає випадки, коли подія або обставина мають місце, а також випадки, коли це не відбувається.

Наприклад, "гетероциклоалкільна група, необов'язково одно- або двозаміщена алкільною групою" означає, що алкіл може бути присутній, але потреби в цьому немає, і опис включає ситуації, в яких гетероциклоалкільна /5 група є одно- або двозаміщена алкільною групою, а також ситуації, в яких гетероциклоалкільна група не заміщена алкільною групою. "Фармацевтично прийнятний носій або наповнювач" означає носій або наповнювач, що є корисним при виготовленні фармацевтичної композиції, і який, як правило, є безпечним, нетоксичним, проти якого немає ні біологічних, а також жодних інших пересторог, і включає носій або наповнювач, що є прийнятним для

Використання у ветеринари", а також для фармацевтичного використання щодо людини. "Фармацевтично прийнятний носій/наповнювач", як використовується в цьому детальному описі винаходу і формулі винаходу, включає як один, так і більше одного такого наповнювача. "Лікування" або "курс лікування" хвороби включає: (1) Запобігання хворобі, тобто запобігання розвитку клінічних симптомів хвороби у ссавця, щодо якого с ов Їснує можливість захворіти або бути схильним до хвороби, однак він ще не потерпає від цієї хвороби і не виявляє її симптомів; (о) (2) Уповільнення розвитку хвороби, тобто, зупинення або зменшення розвитку хвороби або її клінічних симптомів; або (3) ослаблення хвороби, тобто, зумовлення зворотного розвитку хвороби або її клінічних симптомів. «с зо Термін "терапія раку" або "лікування раку" стосується введення лікарського засобу ссавцю, що уражений раком, і передбачає дію, що полегшує стан, зумовлений раком, за рахунок знищення ракових клітин, однак також цей термін включає дію, що призводить до затримки росту і/або метастазів ракової пухлини. со "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за Формулою (І), яка при введенні ссавцю для лікування хвороби, є достатньою для того, щоб забезпечити таке лікування цієї хвороби. "Терапевтично с ефективна кількість" буде варіювати залежно від сполуки, хвороби, ступеню її тяжкості, віку, ваги і т.п. со ссавця, щодо якого було застосовано лікування.

Репрезентативні сполуки за Формулою (І) розкрито нижче в Таблицях І-ІМ.

Сполуки за Формулою (І), де В! ї ЕЗ являють собою водень, Аг 7 - феніл, а Агг і М -, як визначено нижче в

Таблиці І: « о - с --Е ДЮ хз» Ан СОоМмНнА-Я С О-- 4 м со щі со - 2 т он 00000001 оно з вон о вав лнюню з » 6БЕ 16 4-терт-бутилфеніл -Сно-СНо-

я

Я

» см 7 о

Ф зо щ со сч 7 со їх з з с

І» : пирч со з со в фФернафея 00000000 бНасня т й з о ввели 00000000 бнасня ю 5 оммдтетемнонтятенюрняк 1 сннк бо величи 11111111 бнасни де 5-1 "циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензоф. 4 в-гіл 76 5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-іл --К-СнНо-СН(СН 3)-

; то ває витиетюттнатосн єн 0 бноню ю водний 00001 вн

Я те (вкаспалазяттадююття сн лю (юне 00000000 Звюнсноснюня 2 зв (ваєФнтоною 1000111 вюнвмуснх сч 2 еоотаєфентоноюо 00000000 воноертююни о 5опеєтеевоюо 00000000 бонбеидснх

Ф

» в. со сч » со « и. з с чо в йо со 7 в о ю в в оолз50 Ай метилпіперазин-1-ілуфеніл -16- 136 4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)феніл -Сно-СНо-

; ю

Я го сч 2 о

Ф

» в. со сч » со « и, з - «з м м со я 7

Ф з о км во і названі як:

М-гідрокси-4-(2-1бензолкарбоніламіно-етокси)бензамід; б5 М-гідрокси-4-(2-транс-циннамоїламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-транс-2-фенілциклопропілкарбоніламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-транс-4-метоксициннамоїламіноетокси)бензамід;

Н-гідрокси-4-(2-(2-фенілетилкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-3-ілметилкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-тіофен-2-ілкарбоніламіноетокси)бензамід,

М-гідрокси-4-(2-піридин-3-ілкарбоніламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-біфен-4- лкарбоніламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-біфен-3-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; 70 М-гідрокси-4-(2-(5-фенілтіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(тіофен-2-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(нафт-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хінолін-6-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-терт-бутилфенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-5-3-піридин-3-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-пірол-1-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-циклогексен-3-оксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(бензтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(бензоксазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(октагідроізохінолін-2-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(фуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3- ілфенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-2-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(бензімідазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; (8)

М-гідрокси-4-(2-(1Н-пірол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-бензоїламінофенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-4-ілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; «с зо М-гідрокси-4-(2--адмантан-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2,4-дифторфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; -

М-гідрокси-4-(2-(З-транс-3,4-метилендіоксифенілакрилоїламіно)етокси|-бензамід; со

М-гідрокси-4-(2-(3,4-метилендіоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(3,4-диметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід, с

М-гідрокси-4-(2-(3,5-диметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; со

М-гідрокси-4-(2-(3,4-дифторфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2,5-диметил феніл карбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2,3-дихлорфенткарбонтаміно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2,3-диметилфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; «

М-гідрокси-4-(2-(4-хлоро-2-метоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; з с М-гідрокси-4-(2-(З-етоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-метокси-2-метилфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; ; т М-гідрокси-4-(2-(3-фтор-4-метоксифенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2-тіофен-2-ілметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(З-тіофен-2-ілметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; оо М-гідрокси-4-(2-(біфен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; ко М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; о М-гідрокси-4-(2-(хінолін-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хінолін-8-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; -І М-гідрокси-4-(2-(1Н-індазол-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1Н-бензотріазол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; (42) . прЯЯоа й й у

М-гідрокси-4-(2-(ізохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(ізохінолін-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хіноксалін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(нафт-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-(2-(хінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

Ф М-гідрокси-4-(2-(2-пірол-1-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-фторонафт-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; во М-гідрокси-4-(2-(1Н-бензімідазол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1-метиліндол-3-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(3-метоксинафт-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2-метоксинафт-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; 65 М-гідрокси-4-(2-(хінолін-4-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-2-метилциннамоїламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2--2-М,М-диметиламінометилбензофуран-5-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-індолін-1-ілкарбоніламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4--25-|гранс-3-(5-гідроксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|бутокси)бензамід;

М-гідрокси-4--25-|гранс-3-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-іл)бут-2-еноїл-аміно|бутокси)бе нзамід;

М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-фенілбутокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; 70 М-гідрокси-4-4-25-І5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-бутокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метилетокси)бензамід

М-гідрокси-4-42-(5-(1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніл-аміно|-етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-І2К-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-3-бензилсульфонілпропокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І(2К-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-3-бензилтіопропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-3-(5-метоксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїлкарбоніламіно)-етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(ізоіндолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-бензилпіперазин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(3(К)-гідроксипіролідин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(піперидин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(б-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(2-метиліндолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(б-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)-етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(25-(ізоіндолін-1-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; (8)

М-гідрокси-4-ІЗ-«транс-циннамоїламіно)пропокси|бензамід,

М-гідрокси-4-ІЗ-«транс-4-метоксициннамоїламіно)пропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І3-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід, «с зо М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)пропокси)бензамід;

М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)пропокси)бензамід; -

М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилпентокси|Сензамід; со

М-гідрокси-4-І25-(транс-циннамоїламіно)-3-циклогексилпропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-3-метилбутокси|Сензамід; с

М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-фенілпропокси|Сензамід; со

М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-фенілпропокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І2К-(транс-циннамоїламіно)-4-метилпентокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І2К5-(транс-циннамоїламіно)-3-метилбутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2К5-(трансо-циннамоїламіно)гексилокси|бензамід; «

М-гідрокси-4-І2К5-(транс-циннамоїламіно)-3-(4-хлорофеніл)пропокси)бензамід; з с М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)бутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І2К-(/77ранс-циннамоїламіно)бутокси|Сензамід; ; т М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилтіобутокси)бензамід;

М-гідрокси-4-І(2К-(трансо-циннамоїламіно)-4-метилтіобутокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-2-фенілетокси|Сензамід; со М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-2-фенілетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилсульфонілбутокси|бензамід; ко М-гідрокси-4-І2К-(транс-циннамоїламіно)-4-метилсульфонілбутокси|бензамід; о М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-бензилсульфонілпропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(25-(тіофен-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; -І М-гідрокси-4-(25-(біфен-4-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(нафт-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; (42) . о, й .

М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-бензилтіопропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(бензенкарбоніламіно)бутокси|бензамід; 5Б М-гідрокси-4-І(25-(бензилкарбоніламіно)бутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(2-фенілетилкарбоніламіно)бутокси|бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-3-гідроксипропокси|бензамід;

Ф М-гідрокси-4-(25-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід,

М-гідрокси-4-(25-(транс-4-метоксициннамоїламіно)бутокси|Сензамід; во М-гідрокси-4-(25-(2-М,М-диметиламінометилбензофуран-5-ілкарбоніламіно)бутокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-циннамоїламіно)-1К-метилетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-циннамоїламіно)-15-метилетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)-15-метилетокси|бензамід; 65 М-гідрокси-4-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-4-метоксициннамоїламіно)-1к-метилетокси|бСензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(2-піридин-2-ілтіазол-5-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(7-хлоро-4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл)фенілкарбоніламіно)|-етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(2-піридин-4-іламінотіазол-5-іл)фенілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(4--4-метилпіперазин-1-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)уфенілкарбоніламіно|)етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(4--4-морфолін-4-ілметилтіазол-5-іл)фенілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(7-фтор-4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; 70 М-гідрокси-4-42-(7-фтор-4-(2-метоксиетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси). бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-гідроксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(7-фтор-4-феноксиметилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)тіазол-5-іл)уфенілкарбоніл-аміно|-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(піридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(3-гідроксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(б-гідроксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-42-(6-(4-нітрофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(4--2-метоксиетокси)хінолін-2-ткарбонтлам!но|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(4--2-М,М-диметиламіноетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(6-бромопіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-бромопіридин-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(25-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1-метоксинафт-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|бензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(5-фенілпіридин-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(б-бензилоксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; (8)

М-гідрокси-4-42-І(6-(2-метилпропілокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І6-(2-фенілетилокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(3,3,3-трифторпроптокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; «с зо М-гідрокси-4-425-І4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|бутокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|-1К-метил-етокси) бензамід; -

М-гідрокси-4-(2-(транс-3-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід; со

М-гідрокси-4-(2-(транс-4-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-42-(3'-(2-гідроксиетил)біфен-4-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; с

М-гідрокси-4-42-(3'-(2-гідроксиетил)біфен-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; со

М-гідрокси-4- 12-(2'-(2-гідроксиетил)біфен-4-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-2-бензофуран-2-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-42-(2'-(2-гідроксиетил)біфен-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-2-|5-(тіофен-з3-іл)піридин-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; «

М-гідрокси-4-42-(6-(4-ацетиламінофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; з с М-гідрокси-4-42-І(І6-(4-амінофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-2-метоксициннамоїламіно)етокси|бензамід; ; т М-гідрокси-4-(2-(транс-3-метоксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-42-І5--4-диметиламінофеніл)піридин-3-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(Ітранс-3-(5-бромотіофен-2-іл)іакрилотаміно|етокси)бензамід; со М-гідрокси-4-(2-(транс-3-фуран-з3-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-3-тіофен-3-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; ко М-гідрокси-4-(2-(транс-тіофен-2-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; о М-гідрокси-4-42-(транс-3-метилциннамоїламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-22-(транс-4-метилциннамоіламіно|етокси)бензамід; -І М-гідрокси-4-42-(транс-3-(бензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|етокси)бензамід;

Фо М-гідрокси-4-42-(цис-3-(бензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-4-диметиламіноциннамоїламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-3-індол-3-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-42-(транс-2-метилциннамоїламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(транс-2-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-42-(Ітранс-3-(7-метоксибензофуран-2-іл)іакрилоїламіно|етокси)бензамід;

Ф М-гідрокси-4--2К-транс-3-(7-метоксибензофуран-2-іл)акрилоїламіно|бутокси)бензамід;

М-гідрокси-4--25-|Ігранс-3-(5-метоксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|бутокси)бензамід; во М-гідрокси-4-(2-(транс-3-фуран-2-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; і

М-гідрокси-4-42-І4-(4-(2-морфолін-4-ілетил)тіазол-2-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)-бензамід.

Сполуки за Формулою (1), де В! є водень, Аг! є феніл, а 23, Аг? і М являють собою сполуки, наведені нижче в Таблиці І: б5 в о

І - До

АЙ с-тбом-уно- м

Н ю й 5001 снз Пранденястсні снисносня

Ї названі як: 20 М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-гідроксиетиламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-феніламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-метиламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-М-бензотіофен-2-іл-М-ізопропіламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-ізопропіламіноетокси)бензамід; і ря М-гідрокси-4-(3-М-транс-циннамоїл-М-метиламінопропокси)бензамід. ся

Сполуки за Формулою (І), де В її ВЗ є водень, Аг! є феніл, Аг? і М являють собою сполуки, наведені нижче в (о)

Таблиці ПІ: мк о (Се) яю Віт /- Дон Ф і и тсОомнн-у-о ДМ в 7 М й Н со 7 1 сч 35 со сеуюєт я 1 їх зо 6 100внеасня з с хз ' 51910000 сбнаснасня щі 30000000 юнемусну ю 80000000 бонуси со » 19000001 вюнемусну т

Ф

50000000 ююноснову з о км вові лнююню зов нн бо вою 00000000 сно в оо снюню

О |Б-метокси -СНо-СНо-

о» фо режюєютю 00000001 бнсню о Беморролнатетюю 00000000 беоню во Бтрднзтеюює 00000000 беню ; вовк о волю 100 снисню зо вомлдтетмтанняюєю 000 снснк ю зо о бенюєнювю 00000001 овеню оо еморролнатетюю 00000000 беоню трднзтеююю 00000000 бненю в 00000001 вн

Я во оозонююю 00000000 сниснк бю | зюютм 00000000 сн » во вжеволючтєм 00000000 онов во бхчдветмнмтю 00000000 баню обєм 00000000 бню во оте 00000000 снисню во оотонюєву 00000000 снисню сч 2 я (о тююлюят 0000000 ник о оо мдтетемюмт 00000010 беоню

Ф

» яоуюнююю 00000000 снесностю о теє 01100000 Сноспесн в. о вснюснютю 00 яМоноснсноу со 90011 вснснвметусну сч в 19111111 вюноноволюмтуону щі вв о Зафенлемиу 00111111 сНасня со

ПЕЛНСЯ СН ши со НН сх НН 0 залроюиронятметих 0000 сноснх «

И. оо зчопдроюироплеулсниметих 000000 сно з - во зіопдвюстропреулнюнтнетих 0 онеснх чо з |о зісжтуманаттттттемноютях 000 сно 800 ролю 00010000 оеонк оо ролет 00100000 онов я 80010 ріпдросюмнотрвониметнлниєтх | 00 оон 00 рових 00001000 беонк ю 9000001 бвуснюніреюютетяу со яв о запропо 0 снаснх » 5 | зоаожеюстетх сних т о бтоюююєтеу 00000010 беоню

Ф по бноюююютеу 00000010 бненю о режюеютююттю 00000000 беоню з 010 іридію 00000000 снесни о явори 0 снсн о то зооюопридинттюетму 0 снснх км то зооифюрекномеиу 1 снснк ро вамдаюрлієеююттях 00000 нов во тво ротик 010000 беонк во бполдятимх 00000000 бнеоню о бпевджтимех 00000000 беоню в зіпркторметнятеридинтнетих 000000 сно в зго яметипрерязнтлмету 00000000 онеснх яз о зізарифюртюпиююьти 0000000 снеснх 85 о 3-(4-фторфенілтіометил)- -Сно-СНо-

86 о (й Ффторфенілсульфінілметилу 00000000 Нас во затреенуттонимх 0 снеснх вв 0 аотрифторетоююиюметили 00000000 БСНетмлусня ; во нд 00000000 снюню о овяюю 00000000 бонеюня в фо дбхею 11111110 (снаснметлу 2 (0 придатне 1 снисню я Пс оНсл с зни ПО НН о комет 00000000 снон 5009 апвидинаіметюи 00000000 онесн

ПИ СтИ з НН ПОН в (0 омеюкюжтиююттх 0001онеттснх (ве 00 Вометоколетилоюиметил 00000000 (СНаснметлу яв о емдетеннмию 1 снисню аю о Ббмеюсютюю 00000010 онетсни ло 0 (блетапдропіраняіююи 00000000 сНасНх о 5 о Бтетепярранттюи 00000000 снення (103 | (Блетапдропіранятююи 00000000 (СНаснметилу 09 вблатиеютюю 0000 снон (ло 00 Б(опіролідинлчлетилеюих 00000000 ссНаснх 5 (о Біапролідинталетмюєи 00000000 воно сч 7 07 о БЧоліролідинтчлетилоюих 00000000 (сНаснметлу | о 50 віперядяатеєю 00000000 оон 9 19111111 бно сноветлусно юю 19171118 вуснсновоемлуснх Ф то ії названі як: -

М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід; со

М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід; се

М-гідрокси-4-(2-(1-метиліндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід, , , , , , , (се)

М-гідрокси-4-ІЗ-«бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)пропокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-ІЗ-«бензофуран-2-ілкарбоніламіно)пропокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-3-метилбутокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)бутокси|-бензамід; «

М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-пропокси|-бензамід; , , І ШИ ' -

М-гідрокси-4-(2К-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-пропокси)|-бензамід; с М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутокси)|-бензамід; ; в» М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-15-метилетокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(б-метоксибензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-метилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід; іо) М-гідрокси-4-(2-(3-хлоробензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід; со : : «пам по

М-гідрокси-4-(2-(б-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід; -ж| М-гідрокси-4-(2--«4--рифторметилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-фторбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід; (42) М-гі тов. : 8: : : Й ни гідрокси-4-(2-(5-метоксибензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбонтаміно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(7-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-42-(І5-(2-метоксиетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(І5-(2-морфолін-4-ілетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; ко М- Я -А.. 4 щ Й - і - і Й Й Щ т гідрокси-4-(2-І5-(піридин-3-ілметокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; во М-гідрокси-4-(2-(3-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(3-метилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І5-(2-гідроксиетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(2-М,М-диметиламіноетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)|-етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І6-(2-метоксиетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; 65 М-гідрокси-4-42-І(6-(2-морфолін-4-ілетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(б-(піридин-3-ілметокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(З-етилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-фторіндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-метоксиіндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-42-ІЗ-(метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-ІЗ--феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5,6-диметоксиіндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-42-ІЗ-"морфолін-4-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(І3--"М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; 70 М-гідрокси-4-42-ІЗ-(і-пропоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(7-«феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(7-«(«метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси). бензамід;

М-гідрокси-4-42-(7-«(морфолін-4-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(7-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-13-(5-(метил)бензотіофен-2-ілкарбоніламіно|Іпропокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-3-(б-(метокси)бензотіофен-2-ілкарбоніламіно|пропокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-13-(7-(метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|пропокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-13-(7-«феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|пропокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(І5-(2-метоксиетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1К-метил етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-(2Кк-бензофуран-2-ілкарбоніламіно-3-метилтіопропокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2к-бензофуран-2-ілкарбоніламіно-3-метилсульфонілпропокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(І3--2-фенілетил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-бензиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-2-фенілетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; с

М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілтіометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілсульфінілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; (8)

М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілсульфонілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-2-індол-3-ілетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(2-(3-трифторметилфеніл)етил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; «с зо М-гідрокси-4-42-І3-(2-(З-трифторметоксифеніл)етил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси). бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(М-гідроксиамінокарбонілметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензамід; -

М-гідрокси-4-42-І3--2-карбоксиетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси)бензамід; і со

М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)- ЛЯК5-феноксиметилетокси)-бензамід.

М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; с

М-гідрокси-4-42-І(3--2-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; со

М-гідрокси-4-42-І3--З-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(3--4-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(3--2-метоксиетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-2-ІЗ-«(піридин-4-ілоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; «

М-гідрокси-4-42-(3-(2,4,6-трифторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; з с М-гідрокси-4-42-І3-(2-оксопіридин-1-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-(3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; з М-гідрокси-4-42-І3-(4-імідазол-1-ілфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(3-(4-(1.2.41-триазин-1-ілфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніл-аміно|)етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-ІЗ-(піролідин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; со М-гідрокси-4-42-ІЗ-(піперидин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(3--4-трифторметилпіперидин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси) бензамід; ко М-гідрокси-4-42-(3--4-метилпіперазин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси)бензамід; о М-гідрокси-4-42-І3-(3,3,3-трифторпропілоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси). бензамід;

М-гідрокси-4-(2--4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси|бензамід; -І М-гідрокси-4-42-І3--4-фторфенілтіометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)|-етокси)-бензамід;

Фо М-гідрокси-4-42-І(І3--4-фторофенілсульфінілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-42-І(І3--4-фторофенілсульфонілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)|-етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-425-І3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-бутокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-гідроксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|-бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутокси|Сензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-(2-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метилетокси|Сензамід;

Ф М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3-ілметилоксиметилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси| бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; во М-гідрокси-4-42-І4--2-метоксиетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3-ілметилоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси|Сензамід,

М-гідрокси-4-(2-(4-метоксиіндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-4-25-|3-(-2-метоксиетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-бутокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(3--2-метоксиетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метил-етокси) бензамід; 65 М-гідрокси-4-42-І3-(М,М-діетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-4-25-|5-(2-метоксиетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)|-бутокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-|(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-425-|5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-|(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метил-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(І5-(2,2,2-трифтороетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-|І5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-425-|5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)-бензамід;

М-гідрокси-4-(2-|І5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1К-метил-етокси) бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(піперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)-бензамід; 70 М-гідрокси-4-(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-метилтіобутокси|бензамід; і

М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-метилсульфонілбутокси|Сензамід.

Сполуки за Формулою (І), де В її 23 є водень, Аг є ізоксазол-5-іл, а Аг- і У являють собою сполуки, наведені нижче в Таблиці 4: й До

З

Гай ле- совно я м-О

Й

Табіс ЇМ ій о

Ф

» - 81 зве 000 соноснисну со сч зв реа 000000 сбнеснх со 50000 збе 0000 неон « й з - :» 5 со щ со - 5 йй 5 о м й 65 і названі як:

М-гідрокси-3-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(25-(біфен-4-ілкарбоніламіно)бутокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(транс-циннамоїламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-І3-(4-(2-етоксифеніл)фенілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-(біфен-3-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-(біфен-4-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(нафт-2-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(3-метилбіфен-4-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; 70 М-гідрокси-3-(2-(2'-етоксибіфен-4-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ3-(З-метилбіфен-4-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-І3-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-(нафт-2-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-(нафт-1-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-13-(2-(2-фенілетил)фенілкарбоніламіно|пропокси)ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(нафт-1-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(25-(біфен-з3з-ілкарбоніламіно)бутокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-1кК-метилетокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(біфен-3-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(біфен-3-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-2-(2-(2-фенілетил)фенілкарбоніламіно|етокси)ізоксазол-5-ілкарбоксамід; с

М-гідрокси-3-(2-(біфен-2-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-(біфен-2-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; (8)

М-гідрокси-3-(25-(нафт-2-ілкарбоніламіно)бутокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(25-(нафт-1-ілкарбоніламіно)бутокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(нафт-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; «с зо М-гідрокси-3-(2-(нафт-1-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-ІЗ-«(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; -

М-гідрокси-3-ІЗ-"транс-циннамоіламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; і со

М-гідрокси-3-(2-(3-феноксиметилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|ізоксазол-5-іл-карбоксамід.

Незважаючи на те, що найповніше визначення цього винаходу наведено у Формулі Винаходу, певним с

Зв сполукам за Формулою (І) слід надати перевагу. Наприклад: со

Ї. Краща група сполук за Формулою (І) є та, де:

В - це водень або алкіл;

Х являє собою -О4 -МА2-, або -(О)у, де п дорівнює 0-2, а К2 - це водень або алкіл; «

У - це є алкілен, необов'язково заміщений циклоалкілом, необов'язково заміщеним фенілом, алкілтіо, алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним фенілалкілтіо, необов'язково заміщеним фенілалкілсульфонілом, шщ с або гідрокси; ч Аг! - це є фенілен або гетероарилен, де вказаний Аг! є необов'язково заміщений однією або двома групами, я незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, галоалкокси, або галоалкілу; в3- це водень, алкіл, гідроксиалкіл або необов'язково заміщений феніл; і Аг2 - це арил, аралкіл, аралкеніл,

Ггетероарил, гетероаралкіл, гетероаралкеніл, циклоалкіл, цикло алкіл алкіл, гетероциклоалкіл, або со гетероциклоалкілалкіл; т де терміни арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероциклоалкіл і аміноалкіл, самостійно або як частина іншого терміну о (напр., аралкіл, необов'язково заміщений феніл-алкілтіою, аміноалкокси, необов'язково заміщений -1 20 фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщений гетероарил і т.п.), включені вище в межі кращих Груп І, мають значення, що наводяться нижче: (42) "арил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний вуглеводневий радикал, який включає від 6 до 12 кільцевих атомів, напр., феніл, нафтил або антраценіл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, 22 алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, гідроксиалкоксиалкілу, о алкоксиалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного ко гетероарилокси, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково 60 заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, -алкілен-5(0),-К2 (де п знаходиться в межах від О до 2, а К 2 - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), -алкілен-МНВО 5-К? (де БК? - це алкіл, галоалкіл, бо необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил,

необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), або -алкілен-МНСО-К У (де КО - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), де алкільний ланцюг в галоалкоксиалкілі, необов'язково заміщеному фенілоксиалкілі, необов'язково заміщеному гетероарилоксиалкілі, або аміноалкілі є необов'язково заміщений однією або двома фторпохідними. Краще, арильне кільце є необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного 70 Ффенілалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного 75 гетероциклоалкілоксиалкілу, або необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси. Переважно, замісниками є незалежно метокси, метил, етил, хлоро, трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-3-ілметокси, 2-гідроксиетокси, 2-(М,М-диметиламіно)етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-ілетил, морфоліно-4-ілметил, М,М-диметиламінометил, і-пропоксиметил або феноксиметил; "гетероциклоалкіл" означає насичену одновалентну циклічну групу, що включає від З до 8 кільцевих атомів, в 'якій один або два кільцевих атоми - це гетероатоми, обрані з М, О, або 5(О),, де п є ціле число від 0 до 2, решта кільцевих атомів - С. Конкретніше, термін "гетероциклоалкіл" включає, але не обмежений ними, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, тетрагідропіраніл, тіоморфоліно та їх похідні (утворені, коли гетероциклоалкільне кільце заміщується замісником, перерахованим нижче); або М-оксид чи його захищені похідні. Гетероциклоалкіл необов'язково зливається з арилом і є необов'язково заміщений одним, двома або сеч трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково і) заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, амінсалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково «се зо заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, або необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси. Переважно, замісниками є незалежно метокси, метил, етил, хлоро, ї- трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-З-ілметокси, 2-гідроксиетокси, су 2-(М,М-диметиламіно)етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-ілетил, морфоліно-4-ілметил,

М,М-диметиламінометил, і-пропоксиметил, або феноксиметил; "гетероарил" означає одновалентний с мМоноциклічний або біциклічний ароматичний радикал, що включає від 5 до 10 кільцевих атомів, і містить один со або більше, краще один, два або три кільцевих гетероатомів, обраних з М, О, або 5, решта кільцевих атомів - це вуглець. Точніше, термін "гетероарил" включає, але не обмежений ними, піридил, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, бензотіофеніл, бензтіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензопіраніл, і тіазоліл, та їх похідні « 70 (утворюються, коли гетероарильне кільце заміщується замісником, наведеним нижче), або М-оксид чи його з с захищені похідні. Гетероарильне кільце необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, й незалежно обраними з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, и? гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, гідроксиалкоксиалкілу, алкоксиалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного

Го! гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, де необов'язково заміщеного гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу,

Го! необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, -алкілен-5(0),-К2 (де п - від 0 до 2, а КЗ? - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково - заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, або необов'язково заміщений гетероаралкіл), о -алкілен-МНЗО-К? (де ве - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), або -алкілен-МНСО-КО (де КО - це алкіл, галоалкіл, необов'язково заміщений 29 феніл, необов'язково заміщений фенілалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений о гетероаралкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), де алкільний ланцюг в галоалкоксиалкілі, необов'язково заміщеному фенілоксиалкілі, необов'язково заміщеному гетероарилоксиалкілі, або аміноалкілі є ко необов'язково заміщений однією або двома фтор. Краще, якщо замісники є незалежно обрані з алкілу, алкокси, гало, галоалкілу, галоалкокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, гідроксиалкілу, гідроксиалкілокси, 60 необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, циклоалкілокси, циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, аміноалкілу, аміноалкокси, алкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, метилендіокси, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково бо заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, або необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси. Краще,

замісниками є незалежно метокси, метил, оетил, хлоро, трифторметил, фтор, 2-метоксиетокси, 2-(морфолін-4-іл)етокси, піридин-З-ілметокси, 2-гідроксиетокси, 2-(М,М-диметиламіно)етокси, метоксиметил, феноксиметил, 2-морфоліно-4-ілетил, морфоліно-4-ілметил, М,М-диметиламінометил, і-пропоксиметил, або феноксиметил; "необов'язково заміщений феніл" означає фенільне кільце, необов'язково заміщене одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, алкілтіо, галоалкілу, галоалкокси, гетероарилу (який є необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно, або диалкіламіно), гетероциклоалкілу (який є необов'язково заміщений одним або 7/0 двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно, або диалкіламіно), аміно, алкіламіно, диалкіламіно, сгідрокси, ціано, нітро, метилендіокси, амінокарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу або карбокси або необов'язково заміщеного п'ятьма атомами фтору. Ще краще, якщо замісники є незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, алкілтіо, трифторметилу, трифторметокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, метилендіокси, амінокарбонілу, 7/5 Підроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу, або карбокси чи необов'язково заміщеного п'ятьма атомами фтору; "необов'язково заміщений гетероарил" означає одновалентний моноциклічний або біциклічний ароматичний радикал, що включає від 5 до 10 кільцевих атомів, і містить один або більше, краще один, два або три кільцевих гетероатомів, обраних з М, О, або 5, решта кільцевих атомів - вуглець, який необов'язково заміщений го одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, амінокарбонілу, гідроксиалкілу, алкоксикарбонілу, аміноалкілу, необов'язково заміщеного фенілу, необов'язково заміщеного фенокси, карбокси, або гетероарилу, який необов'язково заміщений алкіл, гало, гідрокси, алкокси, карбокси, аміно, алкіламіно, або диалкіламіно. Більш конкретно, термін "необов'язково заміщений гетероарил" включає, але не обмежений с об НИМИ, піридил, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, хіноліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензопіраніл, і тіазоліл, а також їх похідні (о) (що утворюються, коли гетероарильне кільце заміщене замісником, переліченим нижче), або М-оксид чи його захищені похідні; "необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" - це насичена одновалентна циклічна група, що містить від З до «с зо 8 кільцевих атомів, з яких один або два кільцевих атоми є гетероатоми, обрані з М, О, або 5(О),, де п є ціле число від О до 2, а решта кільцевих атомів - С. Гетероциклоалкіл необов'язково зливається з арилом і - необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно обраними з алкілу, гало, алкокси, с трифторметилу, трифторметокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, гідрокси, ціано, нітро, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного гетероаралкілу, амінокарбонілу, гідроксиалкілу, с 35 алкоксикарбонілу, аміноалкілу, або карбокси. Точніше, термін гетероциклоалкіл включає, але не обмежений со ними, піролідино, піперидино, морфоліно, піперазино, тетрагідропіраніл, і тіоморфоліно, та їх похідні (що утворюються, коли гетероциклоалкільне кільце заміщується замісником, зазначеним нижче); або М-оксид чи його захищені похідні; і "аміноалкіл" означає лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, що включає від двох до шести атомів « 40 Вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що включє від трьох до шести атомів - с вуглецю, заміщений щонайменше одним, краще одним або двома, -МЕВ", в якому В і ВЕ" є незалежно обрані з ц водню, алкілу, або -СОМК?, де МКУ? - це алкіл, а похідна М-оксиду, або його захищені похідні, напр., "» амінометил, метиламіноетил, 2-етиламіно-2-метилетил, 1,3-диамінопропіл, диметиламінометил, діетиламіноетил, ацетиламінопропіл, тощо; і 45 інші терміни, що знаходяться в межах кращої Групи І, є такими, як визначено в параграфі "Визначення"

Го | цього винаходу

В межах цієї Групи І: дк (А) Групу кращих сполук, яким слід надати перевагу, утворюють ті сполуки, в яких К " і ВЗ є водень, Х - це (се) -0О- і М - етилен або н-пропілен, краще етилен. -1 20 (В) Іншу групу кращих сполук утворюють сполуки, в яких В і ЕЗ - водень, Х являє собою -О-, а У являє собою -СН(СЬНь)СН»-, - СН(І-СзНАСнН»-, або -СН(СНУЗ)СН»- і стереохімія в хіральному вуглеці є (5). Ще краще, 42) якщо У являє собою -СН(СоНв)СН». (С) Ще одна група кращих сполук є та, в якій Б і КЗ - це водень, Х являє собою -О-, а М являє собою -СН.СН(СНУ) - і стереохімія в хіральному вуглеці є (К). (Ї) В межах групи (А)-(С), краща група сполуки включає сполуки, в яких Аг" є фенілен, в якому гідроксамат і (Ф) Х група перебувають в пара положенні один до одного, а Аг? являє собою арил. Переважно Аг? являє собою

Ф феніл і є необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з метокси, етокси, фенілу, метил, трет-бутилу, пірол-1-ілу, циклогексен-3-окси, піридин-З-ілу, піридин-2-ілу, бензоїламіно, бо фтор, хлоро, або тюфен-2-ілметокси. Ще краще, якщо Аг 2 являє собою феніл, 4-біфеніл, З-біфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-пірол-1-ілфеніл, 4-(циклогексен-3-окси)феніл, 4-(піридин-2-іл)феніл, 4-(піридин-3-іл)-феніл, 2,4-дифторфеніл, 3З,4-диметоксифеніл, З,5-диметоксифеніл, З,4-дифторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 4-хлоро-2-метоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, 2-тіофен-2-ілметоксифеніл, / З-тіофен-2-ілметоксифеніл, 65 2-біфеніл, або 2-пірол-1-ілфеніл. (ї) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг" являє собою фенілен, в якому гідроксамат і Х група перебувають в пара положенні один до одного, а Аг? є транс арил-СН-СН-.

Переважно Аг? являє собою транс феніл-СН-СН- і є необов'язково заміщений алкокси, краще метокси.

Переважно, Аг? являє собою транс феніл-СН-СН-. (її) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг! являє собою фенілен, в якому гідроксамат і Х група перебувають в пара положенні один до одного, а Аг? є гетероарил-СН-СН-.

Переважно Аг? являє собою піридиніл-СН-СН-. Переважно, Аг? є транс 5-бромотіофен-2-іл-СН-СН- або транс індол-3-іл-СНе:СН-, 70 (ім) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг, являє собою фенілен, в якому гідроксамат і Х група перебувають в пара положенні один до одного, а Аг? є гетероарил. Переважно Аг? являє собою піридин-З-іл, тіофен-2-іл, хінолін-б-іл, тіазол-2-іл, бензтіазол-2-іл, бензоксазол-2-іл, фураніл, пірол-2-іл, індол-5-іл, індол-З-іл, індазол-З-іл, хінолін-3-іл, хінолін-1-іл, хінолін-8-іл, бензотриазол-4-іл, бензофуран-5-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, або 7/5 бензімідазол-5-іл, в яких вказані кільця є необов'язково заміщені фенілом, піридин-4-ілом, метилом, метокси, або диметиламінометилом. (у) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг являє собою фенілен, в якому гідроксамат і Х група перебувають в пара положенні один до одного, а Аг? являє собою індол-2-іл, бензофуран-2-іл або бензотіофен-2-іл, який є необов'язково заміщений алкілом, алкокси, гало, галоалкілом, алкоксиалкілокси, необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщений гетероаралкілокси, гідроксиалкокси, амінсалкіл, аміноалкілокси, алкоксиалкілокси, алкоксиалкіл, необов'язково заміщений фенілоксиалкіл, або необов'язково заміщений гетероциклоалкілалкіл. Переважно, Аг 2 є бензофуран-2-іл або бензотіофен-2-іл, в якому бензофуран-2-іл або бензотіофен-2-іл необов'язково заміщений метокси, метилом, хлоро, трифторметилом, фтор, 2-метоксиетокси, 2-морфолін-4-ілетокси, піридин-З-ілметокси, ЄМ 2-пгідроксиетокси, 2-М,М-диметиламіноетокси, етилом, метоксиметилом, 2-пропілоксиметилом, феноксиметилом, о морфолін-4-ілметилом, або М,М-диметиламінометилом, який розташований в З-положенні або 5-положенні, краще в З-положенні, кілець бензотіофен-2-ілу або бензофуран-2-ілу. Навіть ще краще, якщо Аг? являє собою бензофуран-2-іл, 3-М,М-диметиламінометилбензофуран-2-іл, або З-феноксиметилбензофуран-2-іл. (мі) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг, являє собою фенілен, в о 3о якому гідроксамат і Х група є паразаміщеними один до одного, а Аг? являє собою індол-2-іл, бензофуран-2-іл че або бензотіофен-2-іл і є заміщений фенілоксиалкілом, заміщеним гетероарилоксиалкілом, заміщеним гетероциклоалкілоксиалкілом, або галоалкоксиалкілом, які розташовані в З-положенні кілець бензотіофен-2-ілу і со бензофуран-2-ілу. Навіть ще краще, якщо Аг? є 3-(2,2,2-трифторетилоксиметил)бензофуран-2-іл. Ге (мі) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг! являє собою со гетероарилен і Аг? являє собою арил. Переважно Аг є п'ятичленне кільце гетероарилену, що складається з одного, двох або трьох гетероатомів, незалежно обраних з М, О або 5, ще краще Аг! являє собою ізоксазоліл, в якому гідроксамат і Х групи знаходяться в 5- і З-положеннях кільця ізоксазолілу, атом кисню в кільці « перебуває в положенні 1, а Аг? - арил. Переважно Аг? являє собою феніл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з метокси, етокси, фенілу, необов'язково заміщеного етокси або /- с метилом, метилу, трет-бутилу, пірол-1-ілу, циклогексен-3-окси, піридин-З-ілу, піридин-2-ілу, бензоїламіно, "» фтор, хлоро, або тіофен-2-ілметокси. Ще краще, якщо Аг? являє собою феніл, 4-біфеніл, З-біфеніл, " 2-(2-етоксифеніл)феніл, З-метилбіфен-4-іл, 4-трет-бутилфеніл, 4-пірол-1-ілфеніл, 4-(циклогексен-3-окси)феніл, 4-(піридин-2-іл)феніл, 4-(піридин-З-іл)-феніл, 2,4-дифторфеніл, 3,4-диметоксифеніл, З,5-диметоксифеніл, З4-дифторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорофеніл, 2,3-диметилфеніл, 4-хлоро-2-метоксифеніл, со З-етоксифеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, 2-тіофен-2-ілметоксифеніл, т З-тіофен-2-ілметоксифеніл, 2-біфеніл, або 2-пірол-1-ілфеніл. (мії) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг! являє собою со гетероарилен, а Аг? - це арил-СНА-СН-. Переважно, Аг, являє собою п'ятичленне кільце гетероарилену, що -І 50 містить один, два або три гетероатоми, які незалежно обрані з М, О або 5, ще краще Аг! являє собою в» ізоксазоліл, в якому гідроксамат і Х групи розташовані в 5- і З-положеннях кільця ізоксазолілу, атом кисню в і кільці займає положення 1, а Аг? являє собою феніл-СН-СН- і є необов'язково заміщений алкокси. (іх) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг являє собою гетероарилен, а Аг? являє собою гетероарил-СН-СН-. Переважно Аг " являє собою п'ятичленне кільце гетероарилену, що містить один, два або три гетероатоми, незалежно обрані з М, О або 5, ще краще Аг! являє о собою ізоксазоліл, в якому гідроксамат і Х групи розташовані в 5- і З-положеннях кільця ізоксазолілу, атом ко кисню в кільці займає положення 1, а Аг? являє собою піридиніл-СН:СН-., (5) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг! являє собою бо гетероарилен, а Аг? - гетероарил. Переважно Аг! являє собою п'ятичленне кільце гетероарилену, що містить один, два або три гетероатоми, незалежно обрані з М, О або 5, ще краще Аг! являє собою ізоксазоліл, в якому гідроксамат і Х групи розташовані в 5- і З-положенні кільця ізоксазолілу, атом кисню в кільці займає положення 71, а Аг 2 являє собою піридин-З-іл, тіофен-2-іл, хінолін-б-іл, тіазол-2-іл, бензтіазол-2-іл, 65 бензоксазол-2-іл, фураніл, пірол-2-іл, індол-б-іл, індол-З-іл, індазол-З-іл, хінолін-З-іл, хінолін-8-іл, бензотриазол-4-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, або бензімідазол-б-іл, в яких вказані кільця необов'язково заміщені фенілом, піридин-4-ілом, метилом, метокси або диметиламінометилом. (хі) В межах групи (А)-(С) інша, ще краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг! являє собою гетероарилен, а Аг? являє собою індол-2-іл, бензофуран-2-іл або бензотіофен-2-іл, які є необов'язково заміщені алкілом, алкокси, гало, галоалкілом, алкоксиалкілокси, необов'язково заміщеним гетероциклоалкілалкілокси, необов'язково заміщеним гетероаралкілокси, гідроксиалкокси, аміноалкілокси, алкоксиалкілокси, алкоксиалкілом, необов'язково заміщеним фенілоксиалкілом, або необов'язково заміщеним гетероциклоалкілалкілом. Переважно, Аг!" являє собою п'ятичленне кільце гетероарилену, що містить один, два 70 або три гетероатоми, незалежно обрані з М, О або 5, ще краще Аг являє собою ізоксазоліл, в якому гідроксамат і Х групи розташовані в 5- і З-положенні кільця ізоксазолілу, атом кисню в кільці займає положення 1, а Аг? являє собою бензофуран-2-іл і бензотіофен-2-іл, які необов'язково заміщені метокси, метилом, хлоро, трифторметилом, фтор, 2-метоксиетокси, 2-морфолін-4-ілетокси, піридин-3З-ілметокси, 2-гідроксиетокси, 2-М,М-диметиламіноетокси, етилом, метоксиметилом, феноксиметилом, 19 морфолін-4-ілметилом, або диметиламінометилом і розташовані в З-положенні кілець бензотіофен-2-ї і бензофуран-2-іл. Навіть ще краще, якщо Аг? є бензофуран-2-іл або З-феноксиметилбензофуран-2-іл. (хії) В межах груп (А) і (В) інша, краща група сполук, включає сполуки, в яких Аг" заміщений алкоксиалкілокси, необов'язково заміщеним гетероциклоалкілалкілокси, гідроксиалкокси, аміноалкілокси, алкоксиалкілокси, алкоксиалкілом, необов'язково заміщеним фенілоксиалкілом, необов'язково заміщеним гетероарилоксиалкілом, або необов'язково заміщеним гетероциклоалкілалкілом. В межах цієї групи, до групи кращих сполук належать ті сполуки, в яких Аг! і Аг" мають значення, зазначені вище в кращих втіленнях.

І. До іншої кращої групи сполук за Формулою (І) належать сполуки, в яких Х являє собою -О-, ав і ВЗ - це водень. с

І. До ще однієї кращої групи сполук за Формулою (І) належать сполуки, в яких Х являє собою -5(0) д-, а о

Кв. це водень.

В межах вказаних вище кращих груп ІІ і І, можна виділити ще кращу групу сполук, в якій М являє собою алкілен.

В межах вказаних вище кращих груп ІІ і Ії, можна виділити ще кращу групу сполук, в якій У, являє собою (Се) алкілен, заміщений циклоалкілом, необов'язково заміщеним фенілом, алкілтіо, алкілсульфінілом, ча алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним фенілалкілтіо, необов'язково заміщеним фенілалкілсульфонілом, гідроксилом, або необов'язково заміщеним фенокси. со

В межах вказаних вище кращих груп ЇЇ і ШІ ї ще кращих груп, розглянутих тут, і навіть ще кращих груп сч сполук є ті, в яких Аг!" являє собою фенілен.

В межах вказаних вище кращих груп ЇЇ і ШІ ї ще кращих груп, розглянутих тут, і навіть ще кращих груп с сполук є ті, в яких Аг! являє собою гетероарилен.

В межах вказаних вище кращих груп ЇЇ і ШІ ї ще кращих груп, розглянутих тут, і навіть ще кращих груп сполук є ті, в яких Аг!" являє собою фенілен, особливо слід надати перевагу тим групам сполук, в яких -«СОМНОН « 20 і Х групи перебувають в положеннях 1 і 4 кільця фенілену. З с ІМ. Ще інша група кращих сполук за Формулою (І) включає сполуки, в яких Аг" являє собою фенілен, Х є -О-,

В'ї 83 - водень, і -СОМНОН і Х групи перебувають в положеннях 1 і 4 кільця фенілену. ;» В межах вказаної вище кращої групи ІМ, ще краща група сполук складається зі сполук, в яких М являє собою алкілен.

В межах вказаної вище кращої групи ІМ, інша, ще краща група сполук складається зі сполук, в яких У являє оо собою алкілен, заміщений циклоалкілом, необов'язково заміщеним фенілом, алкілтіо, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним фенілалкілтіо, необов'язково заміщеним фенілалкілсульфонілом, ко гідроксилом або необов'язково заміщеним фенокси. со () В межах вказаних вище кращих груп ІІ, І, ї М, ще краща група, і навіть ще краща і особливо краща 5р група, розглянута тут, і особливо найкраща група включає сполуки, в яких У являє собою аралкеніл. Переважно, - Аг? являє собою арил(Со-з)алкеніл. Ще краще Аг? представлений Формулами: й рпепуго з рем у дит ! я І; ГНН І о де феніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, ле метилендіокси, диалкіламіно або гідрокси, ще краще алкілу, алкокси, метилендіокси або гідрокси. во Навіть ще краще, якщо Аг? являє собою транс феніл-СН-СН-, транс 4-МеО-феніл-СН-СН-, транс

З,4-метилендіоксифенілСН-СН-, транс З-гідроксифеніл-СНАСН-, транс 4-гідроксифеніл-СНАСН-, транс 2-метоксифеніл-СНАСН-, транс З-метоксифеніл-СНАСН-, транс З-толіл-«СНАСН-, транс 4-толіл-СНАСН-, транс 4-диметиламінофеніл-СН-СН-, транс 2-толіл-СН-СН-, або транс 2-гідроксифеніл-СН-СН-. (її) В межах вказаних вище кращих груп ІІ, Ш, і ІМ, і ще кращих, а також навіть ще кращих, і особливо 65 найкращих груп, що розглянуті тут, інша найкраща крупа сполук представлена сполуками, в яких Аг 7? являє собою гетероарил(Со з)алкеніл. Переважно, Аг являє собою транс гетероарил-СН-СН- або транс гетероарил-С(СНУЗ)-СН-, переважно гетероарильне кільце являє собою піридиніл, бензофураніл, тієніл (тіофен), фураніл, або індоліл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, обраними з гідроксилу, алкокси, гало, або необов'язково заміщеного гетероциклоалкокси.

Ще краще, якщо Аг? являє собою транс піридин-3-іл-СН-СН-, транс 5-гідроксибензофуран-2-іл -«С(СН83)-СНУ-, транс 5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-іл. -С(СНа)-СН-, транс 5-метоксибензофуран-2-іл -ФСнНаз)-СН-, транс бензофуран-2-іл-СНАСН-, транс 5-бромотіофен-2-іл-СНА-СН-, транс фуран-з3-іл-СН-СН.-, транс // тіофен-3-іл-СНе:СН-, транс тіофен-2-іл-СН-СН-, транс бензофуран-2-іл-С(СНУ)-сСнН-, цис бензофуран-2-іл-С(СНя)-СН-, транс індол-3-іл-СНАСН-, транс 7-метоксибензофуран-2-іл-СНА-СН-, транс 70 5-метоксибензофуран-2-іл-С(СН 3): СН-, або транс фуран-2-іл-СН:СН. (ії) В межах вказаних вище кращих груп І, ПШ, ї М, ще краща група, і навіть ще краща і особливо краща група, розглянута тут, і ще особливо найкраща група включає сполуки, в яких Аг? являє собою арил. Переважно, замісники в арильному кільці незалежно обрані з необов'язково заміщеного фенілу, алкілу, алкокси, гало, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного циклоалкенілокси, необов'язково заміщеного 75 гетероаралкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного фенілкарбоніламіно, або метилендіокси. Ще краще, якщо Аг? являє собою феніл, 4-біфеніл, З-біфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-пірол-1-ілфеніл, 4-(піридин-З-іл)уфеніл, 4-(піридин-2-іл)феніл, 4-(бензоїламіно)феніл, 2,4-дифторфеніл,

З,4-метилендіоксифеніл, З,4-диметоксифеніл, З,5-диметоксифеніл, З3,4-дифторфеніл, 2,5-диметилфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 2,3-диметилфеніл, 4-хлоро-2-метоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-метокси-2-метилфеніл, З-фтор-4-метоксифеніл, 2-(тіофен-2-ілметокси)феніл, З3-(тіофен-2-ілметокси)-феніл, 2-біфеніл, нафт-1-іл, 2-пірол-1-іл-феніл, 4-фторнафт-1-іл, З-МеО-нафт-2-іл, 2-МеО-нафт-1-іл, нафт-2-іл, 4-(2-піридин-4-ілтіазол-5-іл)феніл, 4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл|-феніл, 4-(2-піридин-4-іламінотіазол-5-іл)феніл, 4-(4-метилпіперазин-1 -іл)феніл, 4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)феніл, 4-(4-морфолін-4-ілметилтіазол-2-іл)уфеніл, 4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)тіазол-5-іл|Іфеніл, с 1-метоксинафт-2-іл, 3-(2-гідроксиетил)біфен-4-іл, 3-(2-гідроксиетил)біфен-з-іл, о 2-(2-гідроксиетил)біфен-4-іл, 2'-(2-гідроксиетил)біфен-3-іл. або4-І4-(-2-морфолін-4-іл-етил)тіазол-2-іл|феніл. (м) В межах вказаних вище кращих груп Ії, ЇЇ, ії М, ще краща група, і навіть ще краща і особливо краща група, розглянута тут, і ще особливо найкраща група включає сполуки, в яких Аг ? являє собою гетероарил.

Переважно, Аг? являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно о обраними з алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, алкоксиалкілу, гідроксиалкокси, гідроксиалкоксиалкілу, ра алкоксиалкілокси, алкоксиалкілоксиалкілу, аміноалкіл, аміноалкокси, галоалкокси, галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, необов'язково заміщеного со гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, сі необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, ' : пап ; а ! а Фо необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, -алкілен-(О)пК 2 (де п має значення від О до 2, а К являє собою гідроксиалкіл або необов'язково заміщений феніл), -алкілен-МЕ. 2-алкілен-СОМЕСВУ (де КС являє собою гідроксил, а КУ ве є незалежно водень або алкіл), чи карбоксиалкіламіноалкіл.

Краще, якщо Аг? являє собою тіофен-2-іл, піридин-3З-іл, хінолін-б-іл, бензотіазол-2-іл, бензоксазол-2-іл, « 70 бензофуран-2-іл, бензофуран-5-іл, бензотієн-2-іл, фуран-2-іл, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1Н-пірол-2-іл, 73 с тіазол-2-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-3-іл, хінолін-3-іл, хінолін-8-іл, 1Н-індазол-3-іл, й 1Н-бензотриазол-б-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, 1Н-бензімідазол-5-іл, и? хінолін-1-іл, піридин-2-іл, піридин-2-іл, хінолін-2-іл, фуран-З-іл, тіофен-2-іл, або тіофен-3З-іл, ще краще, бензофуран-2-іл, або бензотієн-2-іл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, які щойно 5 були описані в параграфі вище. (се) Навіть ще краще, якщо Аг? являє собою бензофуран-2-іл і є однозаміщений в 3-, 4- або 5-положеннях або двозаміщений в 4- і 7- положеннях, краще бензофуран-2-іл, однозаміщений в 3- або 5- положеннях замісником, о який щойно був описаний в параграфі вище. Найкраще, якщо замісниками є незалежно обрані з хлоро, фтор, о трифторметилу, метилу, етилу, метокси, 1-циклопропілпіперидин-4-ілокси, 50.1-2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси, М,М-диметиламінометилу, М,М-діетиламінометилу, і 2-метоксиетоксиметилу, феноксиметилу, 2-метоксиетокси, 2-морфолін-4-ілетокси, піридин-З-іл метокси,

Пр 2-гідроксиетокси, /2-М,М-диметиламіноетокси, метоксиметилу, З-і-пропоксиметилу, морфолін-4-ілметилу,

З-гідроксипропілоксиметилу, 2-фторфеноксиметилу, З-фторфеноксиметилу, 4-фторфенокси-метилу,

З-метоксипропілоксиметилу, піридин-4-ілоксиметилу, 2,4,6-трифторфеноксиметилу, 2-оксопіридин-1-ілметилу, 2,2,2-трифторетоксиметилу, 4-імідазол-1-ілфеноксиметилу, 4-(1.2.4-триазин-1-іл-феноксиметилу, 2-фенілетилу, піролідин-1-ілметилу, піперидин-1-ілметилу, 4-трифторметилпіперидин-1-іл метилу, (Ф, 4-метилпіперазин-1-ілметилу, 3,3,3-трифторпропілоксиметилу, 4-фторфенілтіометилу,

Го) 4-фторфенілсульфінілметилу, 4-фторфенілсульфонілметилу, піридин-3З-ілметилоксиметилу, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетилокси, 2-піролідин-1-ілетилокси, піперидин-4-ілокси, 60 /М-метил-М-бензиламінометилу, М-метил-М-2-фенілетиламінометилу, З-гідроксипропілтіометилу,

З-гідроксипропілсульфінілметилу, З-гідроксипропілсульфоніл-метилу, М-метил-М-2-індол-3-ілетиламінометилу, 2-(4-трифторметилфеніл)етилу, 2-(З-трифторметоксифеніл)етилу, М-гідроксиамінокарбоніл-метиламінометилу, або 3-(2-карбоксиетиламіно-метилу).

Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою бензофуран-2-іл, який заміщений в З-положенні 65 М,М-диметиламінометилом, М,М-діетиламінометилом, 2-фторфеноксиметилом, З-фторфеноксиметилом, 4-фторфеноксиметилом, піридин-4-ілоксиметилом, 2,4,6-трифторфеноксиметилом, 2-оксопіридин-1-ілметилом,

2,2,2-трифторетокси-метилом, 4-імідазол-1-ілфенокси-метилом, 4-(1.2.41-триазин-1-іл-феноксиметилом, 2-фенілетилом, З-гідроксипропілоксиметилом, 2-метоксиетилоксиметилом, піролідин-1-ілметилом, піперидин-1 -ілметилом, 4-трифторметил-піперидин-1-ілметилом, 4-метил піперазин-1-ілметилом, 3,3,3-трифторпропілоксиметилом, 4-фторфенілтіометилом, 4-фторфеніл-сульфінілметилом, 4-фторфенілсульфонілметилом, 2-(З-трифторметоксифенілетилом)-, М-метил-М-бензил-амінометилом,

М-метил-М-2-фенілетиламінометилом, З-гідроксипропілтіометилом, З-гідроксипропілсульфінілметилом,

З-гідроксипропілсульфонілметилом, М-метил-М-2-індол-3-ілетиламінометилом, 2-(4-трифторметилфеніл)етилом,

М-гідроксиамінокарбоніл-метиламінометилом, або 2-карбоксиетиламіно-метилом. 70 Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою бензофуран-2-іл, який заміщений в 5-положенні 1-циклопропілпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-піролідин-1-ілетилокси, або 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси.

Навіть ще краще, якщо Аг 2 є /7-хлоро-4-метилбензофуран-2-іл, 4-метил-бензофуран-2-іл, 7-фтор-4-метилбензофуран-2-іл, або 7-фтор-4-феноксиметилбензофуран-2-іл.

Навіть ще краще, якщо Аг? являє собою тіофен-2-іл, піридин-З-іл, 5-фенілтіофен-2-іл, хінолін-б-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензоксазол-2-іл, фуран-2-іл, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1Н-пірол-2-іл, 4-(піридин-4-іл)-тіазол-2-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-3-іл, хінолін-3-іл, хінолін-8-іл, 1Н-індазол-3-іл, 1Н-бензотриазол-б-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, 1Н-бензімідазол-5-іл, 1-метил-індол-З-іл, 4-МеоО-хінолін-2-іл, хінолін-4-іл, 4-гідроксихінолін-2-іл, піридин-2-іл, З-гідроксипіридин-2-іл, б-гідроксипіридин-2-іл, 6-(4-нітрофенокси)піридин-2-іл, 4-(2-метоксиетокси)хінолін-2-іл, 4-(2-диметиламіноетокси)хінолін-2-іл, б-бромопіридин-2-іл, 5-бромопіридин-З-іл, 4-метоксихінолін-2-іл, 5-фенілпіридин-З-іл, б-бензилоксипіридин-2-іл, 6-(2-метилпропілокси)-піридин-2-іл, 6-(2-фенілетилокси)піридин-2-іл, 4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-іл, 5-тіофен-З3-ілпіридин-З-іл, 6-(4-ацетиламінофенокси)-піридин-2-іл, 6-(4-амінофенокси)-піридин-2-іл, або Є 5-4-диметиламінофеніл)піридин-З-іл. о

М. Іншу групу сполук за Формулою (І), яким слід надати перевагу, утворюють сполуки, в яких Аг? являє собою гетероарил. Переважно, Аг? являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними Кк! алкілу, гало, галоалкілу, алкокси, алкоксиалкілу, гідроксиалкокси, гідроксиалкоксиалкілу, алкоксиалкілокси, алкоксиалкілоксиалкілу, аміноалкілу, аміноалкокси, галоалкокси, со галоалкоксиалкілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксиалкілу, ча необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, необов'язково заміщеного гетероарилоксиалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного со гетероциклоалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, -алкілен-3(О) о К2 (де п має сч значення від 0 до 2, а К 92 являє собою гідроксиалкіл або необов'язково заміщений феніл), со -алкілен-МЕ 2-алкілен-«СОМЕ ВЗ (де ЕКО являє собою гідроксил, а В 4 ве є незалежно водень або алкіл), або карбоксиалкіламіноалкілу.

Ще краще, якщо Аг 2 являє собою тіофен-2-іл, піридин-З-іл, хінолін-б-іл, бензотіазол-2-іл, бензоксазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензофуран-5-іл, бензотієн-2-іл, фуран-2-іл, 1Н-бензімідазол-2-іл, «

Н-пірол-2-іл, тіазол-2-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-3-іл, хінолін-3-іл, хінолін-8-іл, - с 1Н-індазол-3-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, й 1Н-бензімідазол-б-іл, хінолін-1-іл, піридин-2-іл, піридин-2-іл, хінолін-2-іл, фуран-З-іл, тіофен-2-іл, або «» тіофен-3-іл, ще краще бензофуран-2-іл, або бензотієн-2-іл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками, щойно описаними в параграфі вище.

Навіть ще краще, якщо Аг? являє собою бензофуран-2-іл і є однозаміщений в 3, 4 або 5-му положенні або (о е| двозаміщений в 4 і 7 положеннях, переважно бензофуран-2-іл є однозаміщений в З або 5 положенні замісником, щойно описаним в параграфі вище. Краще надати перевагу замісникам, що обрані незалежно з хлоро, фтор, о трифторметилу, метилу, етил, метокси, і-іциклопропілпіперидин-4-ілокси, о 1--2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси, М,М-диметиламінометилу, М,М-діетиламінометилу, 2-метоксиетоксиметилу, феноксиметилу, 2-метоксиетокси, 2-морфолін-4-ілетокси, піридин-З-іл метокси, і 2-гідроксиетокси, /2-М,М-диметиламіноетокси, метоксиметилу, З-і-пропоксиметилу, морфолін-4-ілметилу,

Пр З-гідроксипропілоксиметилу, 2-фторфеноксиметилу, З-фторфеноксиметилу, 4-фторфенокси-метилу,

З-метоксипропілоксиметилу, піридин-4-ілоксиметилу, 2,4,6-трифторфеноксиметилу, 2-оксопіридин-1-ілметилу, 2,2,2-трифторетоксиметилу, 4-імідазол-1-ілфеноксиметилу, 4-(1.2 4-триазин-1-іл-феноксиметилу, 2-фенілетилу, піролідин-1-ілметилу, піперидин-1-ілметилу, 4-трифторметилпіперидин-1-ілметилу, 4-метилпіперазин-1-ілметилу, 3,3,3-трифторпропілоксиметилу, 4-фторфенілтіометилу, 4-фторфенілсульфінілметилу, (Ф, 4-фторфенілсульфонілметилу, піридин-3-ілметилоксиметилу, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетилокси,

Го) 2-піролідин-1-ілетилокси, піперидин-4-ілокси, М-метил-М-бензиламінометилу,

М-метил-М-2-фенілетиламінометилу, З-гідроксипропілтіометилу, З-гідроксипропілсульфінілметилу, 60о З-гідроксипропілсульфоніл-метилу, / М-метил-М-2-індол-З-ілетиламінометилу, 2-(4--рифторметилфеніл)етилу, 2-(З-трифторметоксифеніл)етилу, М-гідроксиамінокарбоніл-метиламінометилу, або 3-(2-карбоксиетиламіно-метилу).

Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою бензофуран-2-іл, який заміщений в З-положенні

М,М-диметиламінометилом, М,М-діетиламінометилом, 2-фторфеноксиметилом, З-фторфеноксиметилом, б5 4-фторфеноксиметил, піридин-4-ілоксиметилом, 2,4,6-трифторфеноксиметилом, 2-оксопіридин-1-ілметилом, 2,2,2-трифторетокси-метилом, 4-імідазол-1-ілфеноксиметилом, 4-(1.2.4-триазин-1-іл-феноксиметилом,

2-фенілетилом, З-гідроксипропілоксиметилом, 2-метоксиетилоксиметилом, піролідин-1-ілметилом, піперидин-1-іл метилом, 4-трифторметил-піперидин-1-ілметилом, 4-метилпіперазин-1-ілметилом, 3,3,3-трифторпропілоксиметилом, 4-фторфенілтіометилом, 4-фторфенілсульфінілметилом, 4-фторфенілсульфонілметилом, 2-(З-трифторметоксифенілетилом)-, М-метил-М-бензил-амінометилом,

М-метил-М-2-фенілетиламінометилом, З-гідроксипропілтіометилом, З-гідроксипропілсульфініл-метилом,

М-гідроксиамінокарбоніл-метиламінометилом, або 2-карбоксиетиламіно-метилом.

Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою бензофуран-2-іл, який заміщений в 5-положенні 70 і-циклопропілпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-піролідин-1-ілетилокси, або 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси.

Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою 7-хлоро-4-метилбензофуран-2-іл, 4-метил-бензофуран-2-іл, 7-фтор-4-метилбензофуран-2-іл, або 7-фтор-4-феноксиметилбензофуран-2-іл.

Навіть ще краще, якщо Аг 2 являє собою тіофен-2-іл, піридин-З-іл, 5-фенілтіофен-2-іл, хінолін-б-іл, 4-фенілтіазол-2-іл, бензотіазол-2-іл, бензоксазол-2-іл, фуран-2-іл, 1Н-бензімідазол-2-іл, 1Н-пірол-2-іл, 4-(піридин-4-іл)-тіазол-2-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-3-іл, хінолін-3-іл, хінолін-8-іл, 1Н-іназол-3-іл, 1Н-бензотриазол-б-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-2-іл, 1Н-бензімідазол-5-іл, 1-метил-індол-З-іл, 4-МеоО-хінолін-2-іл, хінолін-4-іл, 4-гідроксихінолін-2-іл, піридин-2-іл,

З-гідроксипіридин-2-іл, б-гідроксипіридин-2-іл, 6-(4-нітрофенокси)піридин-2-іл, 4-(2-метоксиетокси)хінолін-2-іл, 4-(2-диметиламіноетокси)хінолін-2-іл, б-бромопіридин-2-іл, 5-бромопіридин-З-іл, 4-метоксихінолін-2-іл, 5-фенілпіридин-З-іл, б-бензилоксипіридин-2-іл, 6-(2-метилпропілокси)-піридин-2-іл, 6-(2-фенілетилокси)піридин-2-іл, 4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-іл, 5-тіофен-З3-ілпіридин-З-іл, 6-(4-ацетиламінофенокси)-піридин-2-іл, 6-(4-амінофенокси)-піридин-2-іл, або 5-(4-диметиламінофеніл)піридин-З-іл. с

В межах вказаних вище кращих груп ЇЇ, ПП, ІМ ї М, ії ще кращих груп, і навіть ще кращих і особливо кращих о груп, розглянутих тут, найкраща група, якій слід надати перевагу, включає сполуки, в яких У являє собою прямий алкілен, краще етилен або п-пропілен, краще етилен.

В межах вказаних вище кращих груп ІЇ, Ш, ІМ ї М, ії ще кращих груп, і навіть ще кращих і особливо найкращих груп, розглянутих тут, ще одна група сполук, якій найбільше слід надати перевагу, включає сполуки, «О в 'яких М являє собою розгалужений алкілен, переважно -СН(С оНь)СН»-, -СН(І-СЗНАСН»-, або -СН(СНУЗ)СН»- і М стереохімію в хіральному вуглеці (5). Краще надати перевагу У, що являє собою -СН(СЬН)СН»о-.

В межах вказаних вище кращих груп ІЇ, ПІ, ІМ ї М, і ще кращих груп, і навіть ще кращих і особливо кращих 9 груп, розглянутих тут, ще одна група сполук, якій найбільше слід надати перевагу, включає сполуки, в яких У являє собою -СНЬСН(СН з) - і стереохімія в хіральному вуглеці є (К). ся

В межах вказаних вище кращих груп ІІ, ПШ, ІМ ї М, ії ще кращих груп, і навіть ще кращих і особливо о найкращих груп, розглянутих тут, ще одна група сполук, якій найбільше слід віддати перевагу, включає сполуки, в яких М являє собою -СН(ІСН 2К)СН»- або -«СН(ІСНоОСНЬОК)СН»-, де КК являє собою алкілтіо, алкілсульфоніл, необов'язково заміщений фенілалкілтіо, необов'язково заміщений фенілалкілсульфоніл, гідрокси, або « необов'язково заміщений фенокси, краще, феніл, фенокси, 4-хлорофеніл, циклогексил, бензилтіо, бензилсульфоніл, метилтіо, метилсульфоніл або гідрокси. - с МІ. Ще одна краща група сполук за Формулою (І), яким слід надати перевагу, де Х являє собою -О-.аві

Із» є водень, Аг! - фенілен, Аг - аралкеніл, ХУ являє собою розгалужений алкілен, а -СОМНОН і Х знаходяться в 1 і 4 положенні феніленового кільця. Переважно, Аг? являє собою транс феніл-СН-СН-, де феніл являє собою необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно обраними з алкілу, алкокси, метилендіокси, 15 або гідроксилу. со Межі термінів сполук, що входять вище до складу груп ІІ-М, визначені в розділі "Визначення" цієї Заявки.

Кз Посилання на кращі втілення, наведені вище, було зроблено для того, щоб включити всі комбінації окремих і кращих груп, якщо не обумовлено щось інше. со Загальний синтез -І 50 Сполуки цього винаходу можуть бути отримані за допомогою методів, описаних у схемах реакцій, що наведено нижче. ши Вихідні матеріали і реагенти, які використовуються для отримання цих сполук, є або доступними від комерційних постачальників, таких як АїЇагіспй Спетіса! Со., (Мім/аиКее, УУіз.), Васпет (Тоітапсе, Саїйї.), або

Зідта (51. І оців, Мо.), або можуть бути приготовлені за допомогою методів, добре відомих пересічному фахівцю в цій галузі, якщо дотримуватись методик, наведених у посиланнях, таких як Ріезег апа Ріеєзегз Кеадепів ог

Ф! Огдапіс Зупіпевів, Моїштев 1-17 (дойп УМпеу апа Бопв, 1991); Кодаз Спетівігу ої Сагроп Сотрошпаз, МоЇптев 1-5 апа Бирріетепіа! (ЕіІвеміег Зсіепсе Рибіїзпеге, 1989); Огдапіс Кеасіпвз, Моїштевз 1-40 (допп УМіеу апа кі опе, 1991), Магсійз Айдмапсей Огдапіс СПпетівігу, (допйп МУпеу апа Бопз, 4 Еаййоп) апа Ііагоск5

Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвїогтайопе (МСН Рибіїзпегв Іпс., 1989). Ці схеми є лише поясненнями до певних 60 методів, за допомогою яких сполуки цього винаходу можуть бути синтезовані, і різні модифікації цих схем можуть бути здійснені, і це буде запропоновано зробити кожному, хто має посилання на це розкриття. Вихідні матеріали і проміжні продукти реакції можуть бути виділені і очищені, якщо бажано, за допомогою традиційних методик, включаючи фільтрування, дистиляцію, кристалізацію, хроматографію тощо, що не обмежує застосування інших методик. Такі матеріали можуть бути описані за допомогою традиційних засобів, включаючи бо фізичні константи та спектральні дані.

Якщо не обумовлено щось протилежне, реакції, описані тут, відбуваються при атмосферному тиску в проміжку значень температури від, приблизно, -782С до, приблизно, 1502, краще - приблизно від 09С до, приблизно, 1252С, і, найкраще, при кімнатній температурі (або температурі оточуючого середовища), наприклад, біля 2096.

Сполуки за Формулою (І), в яких Х являє собою -О- або -5(0) ,-, де п має значення від 0 до 2, а інші групи, як описано в розділі "Суть Винаходу", можуть бути отримані за допомогою методики, що наведена та описана нижче на Схемі А.

СхемаА о о « І щ Ка нх--Слд) ож РОМН-Х-ОН ОО -- сервнмсу-х СА ТОД осн щ- 1 2 З о Е о

Ак-СОХ 4 5 с о о 1 де--сомна- ух (у сво н

І (Се)

Реакція сполуки за Формулою 1, де К є алкіл, Х є -О- або -5-, і Аг! має значення, як визначено в Суті т

Винаходу, з аміноспиртом за Формулою 2, де РО є прийнятна амінозахисна група, забезпечує сполуку за (со)

Формулою 3. Реакція відбувається в присутності трифенілфосфіну і диізопропілазодикарбоксилату в прийнятному органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, тощо. ся

Сполуки за Формулою 1, такі як метил 4-гідроксибензоат, метил 4-меркаптобензоат, і метил с о)

З-гідроксиізоксазол-5-карбоксилат, є комерційно доступними. Сполуки за Формулою 2 можна отримати з комерційно доступних аміноспиртів за допомогою реакції взаємодії аміну з прийнятною амінозахисною групою, такою як бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.п. за умов реакції, що добре відомі в галузі. Детальний « опис прийнятних амінозахисних груп і умов реакції для їх отримання можна знайти в Т.МуУ. Сгеепе, Ргогесіїпа

Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів, допп Уміеу б Бопв, Іпс. 1981, яка наведена тут у повному обсязі як посилання - с Аміноспирти, такі як 2-етаноламін, 2-аміно-1-пропанол, 2-метиламіноетанол, 2-аміно-2-метил-1-пропанол, ч 2-аміно-1-пропанол, 4-аміно-2-бутанол, і 1-аміно-2-бутанол є комерційно доступними. Крім того, сполуки за -» Формулою 2, можна виготовити з комерційно доступних амінокислот шляхом захищення аміногруп за допомогою прийнятних захисних груп з подальшим відновленням кислотної групи до гідроксильної групи за допомогою прийнятного відновника за умов, що добре відомі з рівня техніки. Якщо бажано отримати сполуки за Формулою о (І), в яких Х являє собою -50 5, відповідна сполука за Формулою З, в якій Х являє собою -5-, може бути оброблена окиснювачем, таким як ОХОМЕФ, т-хлоропербензойна кислота тощо. о Видалення амінозахисної групи зі сполуки за Формулою З забезпечує сполуку за Формулою 4. Умови реакції, (се) які використовуються для відщеплення амінозахисної групи, залежать від природи захисної групи. Наприклад, якщо захисною групою є трет-бутоксикарбоніл, вона видаляється в умовах кислої реакції. Прийнятними їх. кислотами є трифтороцтова кислота, соляна кислота, і т.п. у прийнятному органічному розчиннику, такому як

Я метанол, діоксан, тетрагідрофуран, тощо. Якщо захисною групою є бензил або бензилоксикарбоніл, вона видаляється в умовах реакції каталітичної гідрогенізації. Прийнятними каталізаторами є каталізатори на основі паладію та інші каталізатори, добре відомі в галузі. Інші умови реакцій, прийнятних для її видалення, можна знайти в ТМУ. ОСгеепе, Ргоїесііпд Сгоийирз іп Огдапіс Зупіпевзів, допйп УМПеу 8 Зопв, Іпс. 1981. Реакції здійснюють в інертному органічному розчиннику метиленхлориді, тетрагідрофурані, діоксані, тощо. о Реакція 4 з кислотою або похідними кислоти (наприклад, галогенангідридами) за Формулою Аг2-СО7, де 7 є іо) гідрокси або гало, забезпечує сполуку за Формулою 5. Крім того, умови реакції, які застосовують, залежать від природи 7 групи. Якщо 7 - гідрокси, реакція, як правило, проходить в присутності прийнятної зв'язуючої 60 речовини, наприклад, бензотриазол-1-ілокситриспіролідино-фосфонію гексафторфосфату (РУВОРФ),

О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметил-уронію гексафторфосфату (НВТу),

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уронію гексафторфосфату (НАТ)У), 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодиіміду гідрохлориду (ЕВС. НОЇ) або 1,3-дициклогексилкарбодиіміду (ОСС), необов'язково в присутності 1-гідроксибензотриазолу гідрату (НОВТ. Н 20), і основи, такої як бо /М,М-диізопропілетиламін, триетиламін, М-метилморфолін, тощо. Реакцію, як правило, проводять при температурі від 20 до 302, переважно при приблизно 252С, для завершення реакції потрібно від 2 до 24 годин. Прийнятні реакційні розчинники - це інертні органічні розчинники, такі як гапогенізовані органічні розчинники (наприклад, метилен хлорид, хлороформ, тощо), ацетонітрил, М,М-диметилформамід, ефірні розчинники, такі як тетрагідрофуран, діоксан, тощо.

Переважно, реакцію проводять з НОВІ. НО, ЕОС. НОСІ в дихлорметані або М,М-диметилформаміді.

Якщо АггСО7 є галогенангідрид, реакцію проводять у присутності прийнятної основи (напр., триетиламіну, диізопропілетиламіну, піридину, тощо). Прийнятні реакційні розчинники - це полярні органічні розчинники, такі як тетрагідрофуран, ацетонітрил, М,М-диметилформамід (ОМЕ), дихлорметан, або будь-які прийнятні їх суміші. 70 Галогенангідрид, такий як хлорангідрид, може бути отриманий за допомогою реакції відповідних кислот з галогенуючим агентом, таким як оксаліл хлорид, тіоніл хлорид, оксихлорид фосфору, тощо. Кислоти за

Формулою АггСО7 є або комерційно доступними, або вони можуть бути виготовлені з комерційно доступних вихідних матеріалів за допомогою методів, відомих в галузі. Наприклад, бензойна кислота, корична кислота, фенілоцтова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, З3-метилбензофуран-2-карбонова кислота, і 75 бензофуран-2-карбонова кислота є комерційно доступними. Інші кислоти, такі як

З-феноксиметилбензофуран-2-карбонову кислоту, можна легко приготувати з комерційно доступної

З-метилбензофуран-2-карбонової кислоти, спочатку перетворивши її на 2-бромометилбензофуран-2-карбонову кислоту (шляхом її бромування за допомогою М-бромосукциніміду за умов, що є загальновідомі в галузі), а потім реакцією з фенолом Сполуку 5, в якій КЗ - це водень, можна необов'язково перетворювати у відповідну сполуку за Формулою 5, в якій Б З не є водень, за допомогою її реакції з алкілюючим агентом за умов, що є загальновідомими в галузі.

Після цього Сполуку 5 перетворюють в сполуку за Формулою (1) за допомогою реакції з водним гідроксиламіном в присутності основи, такої як гідроксид натрію і суміші органічних розчинників, таких як тетрагідрофуран і метанол. Крім того, кислотна група в 5 спочатку активується прийнятним зв'язуючим агентом, с 29 таким як і-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодиіміду гідрохлорид (ЕОС. НС), або Ге) 1,3-дициклогексилкарбодиіїмід (ОСС), необов'язково в присутності 1-гідроксибензотриазолу гідрату (НОВТ.Н2О) в прийнятному органічному розчиннику, такому як диметилформамід, тощо, а потім, реагуючи з гідроксиламіну гідрохлоридом в присутності основи, такої як М,М-диізопропілетиламін, триетиламін, М-метилморфолін, тощо

Сполуки за Формулою (І) можна також приготувати зі сполуки 5 за допомогою методів, висвітлених в О.5. Райепі со 5998412, розкриття якого включено тут у повному обсязі як посилання. ча

Сполука за Формулою (І) може бути перетворена в інші сполуки за Формулою (І). Наприклад, сполука за

Формулою (І), де Аг' - це фенілен, Х являє собою -О-, У - це етилен, Аг ? являє собою со

З-диметиламінометилбензофуран-2-іл, ЕК і ВЗ - це водень, може бути приготовлена за допомогою реакції сполук. СМ зв За Формулою 4, де Ап - фенілен, Х являє собою -0-, М - етилен, і К - це алкіл з со

З-метилбензофуран-2-карбонова кислота, як описано вище, для того щоб отримати сполуку за Формулою 5, де

Аг? являє собою 3З-метилбензофуран-2-іл. Бромування метильної групи за допомогою прийнятного бромуючого агента, такого як М-бромосукцинімід, а потім реакцією з диметиламіном забезпечує отримання відповідної

З-диметиламінобензофуран-2-ільної сполуки, яку потім перетворюють на бажану сполуку за умов, що описані « вище. з с Використання й Сполуки цього винаходу є інгібіторами деацетилазних ферментів гістонів і, таким чином, є корисними при "» лікуванні проліферативних захворювань, таких як рак, а саме рак легень, прямого кишківника, гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ), мієломоноцитарна лейкемія (ММЛ), шкіри, грудей, яєчників, передміхурової залози, печінки,

Мозку і шкіри, псоріазу, фібропроліферативних розладів, таких як фіброз печінки, проліферативних розладів

Го! гладеньких м'язів, таких як атеросклероз і рестеноз, запальних хвороб, таких як артрит, хвороб, що включають ангіогенез, таких як рак, діабетична ретинопатія, гемопоетичних розладів, таких як анемія, грибкових, ко паразитарних і бактеріальних інфекцій, вірусних інфекцій, аутоїмунних захворювань, таких як артрит, розсіяний бо склероз, "вовчак" (люпус), алергії, астма, алергічні риніти, при трансплантації органів, а також біполярні розлади. Крім того, сполуки цього винаходу є корисними при лікуванні інфекційного гепатиту С. -і Тестування п Здатність сполук цього винаходу інгібувати деацетилазні ферменти гістонів може бути визначена в дослідженнях іп мійго і іп мімо, як описано нижче в біологічних тестах на Прикладах 1 і 2. Нсу-активність сполук цього винаходу було визначено за допомогою Псу-реплікон тесту в Джорджтаунському Університеті.

Сполуки можуть також бути протестовані на су активність за допомогою реплікон-тесту, описаного у Когпег, М.

ІМ. еєаї., Зсіепсе 1999 )ці 2:285 (5424)! 10-3. (Ф) Застосування і Фармацевтичні Композиції т Загалом, сполуки цього винаходу можуть бути введені в терапевтично ефективній кількості за допомогою будь-якого із прийнятих способів введення засобів, що мають подібне застосування. Дійсна кількість сполук бо цього винаходу, тобто, активного інгредієнту, буде залежати від цілої низки чинників, таких як ступінь тяжкості хвороби, що потребує лікування, вік і відносний стан здоров'я суб'єкта, ефективність сполук, що застосовуються, спосіб введення і форма лікарського засобу, та інших чинників.

Терапевтично ефективна кількість сполук за Формулою (І) може варіювати в межах приблизно 0.1-50мг на кілограм ваги тіла реципієнта протягом одного дня; переважно, приблизно, 0.5-20мг/кг/день. Таким чином, для б5 введення особі, маса тіла якої становить 7Окг, найкраще, якщо доза становитиме приблизно від ЗБ5мг до 1.4г протягом одного дня.

Загалом, сполуки цього винаходу можуть бути введені як фармацевтичні композиції будь-яким з наступних способів: перорального, системного (наприклад, трансдермально, інтраназально або за допомогою супозиторіїв), або парентерального (наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно) введення.

Кращим способом введення є пероральне або парентеральне з використанням прийнятного щоденного режиму дозування, який може бути узгоджений зі ступенем хвороби. Пероральні композиції можуть мати форму таблеток, драже, капсул, напівтвердих препаратів, порошків, препаратів, що забезпечують пульсуюче вивільнення, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолів або будь-яких інших прийнятних композицій.

Вибір технології приготування (форми) лікарського засобу залежить від різних чинників, таких як спосіб /о введення ліків (напр., для перорального застосування слід надати перевагу лікарським засобам, що мають вигляд таблеток, драже або капсул) та біологічна доступність лікарського засобу. До останнього часу фармацевтичні рецептури розробляли особливо для ліків, що виявляли низьку біодоступність, основуючись на принципі, що біодоступність можна підвищити за рахунок збільшення площі поверхні, тобто зменшуючи розмір частинок. Наприклад, О.5. Раї. Мо. 4,107,288 висвітлює фармацевтичну форму, що має розмір часточок, який /5 Варіює в інтервалі від 10 до 1,000нм, в яких активна речовина утримується на перехреснозв'язаному матриксі макромолекул. О.5. Раї. Мо. 5,145,684 висвітлює виготовлення фармацевтичної форми, в якій лікарська речовина розпилюється на наночасточки (середній розмір часточок становить 40Онм) у присутності поверхневого модифікатора, а потім диспергується в рідкому середовищі, що дає фармацевтичну форму, яка виявляє надзвичайно високу біодоступність.

В основному, композиції складаються зі сполуки за Формулою (І) у поєднанні з щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем. Прийнятні наповнювачі повинні бути нетоксичними, полегшувати введення лікарського засобу і не викликати зворотного ефекту проти терапевтичної дії сполук за Формулою (1).

Такими наповнювачами можуть бути будь-які тверді, рідкі, напівтверді або, у випадку аерозольних композицій, газоподібні наповнювачі, що, як правило, є доступні для будь-якого фахівця галузі. с

Тверді фармацевтичні наповнювачі включають крохмаль, целюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, мальтозу, рисове борошно, крейду, силікагель, стеарат магнію, стеарат натрію, гліцеролю о моностеарат, хлорид натрію, сухе знежирене молоко і т.п. Рідкі та напівтверді наповнювачі можуть бути обрані з гліцеролю, пропіленгліколю, води, етанолу та різних олій, включаючи продукти переробки нафти, олій тваринного, рослинного або синтетичного походження, напр., арахісової олії, соєвої олії, мінерального «с зо мастила, кунжутної олії, і т.п.

Кращими рідкими носіями, особливо для ін'єкційних розчинів, є вода, фізіологічний розчин, водний розчин і - декстрози і гліколі. со

Стиснуті гази можуть бути використані для розпилення сполук цього винаходу, що мають форму аерозолів.

Для цієї мети прийнятні інертні гази, такі як азот, двоокис вуглецю тощо. с

Інші прийнятні фармацевтичні наповнювачі і їх формули описано в Кетіпдіоп'з Рнагтасеціїса! Зсіепсев, со едіей Бу Е. МУ. Мапіп (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 18!" ед., 1990).

Кількість сполуки в композиції може варіювати значною мірою в широких межах, прийнятих в цій галузі. Як правило, композиція може містити, у вагових відсотках (від зв., 90), від приблизно 0.01-99.99 зв 95 сполуки за

Формули (І) від загальної ваги композиції, з урахуванням того, що присутній один або кілька прийнятних « фармацевтичних наповнювачів. Переважно, вміст сполуки становить приблизно 1-8095 (від 3.в.). Репрезентативні у с фармацевтичні рецептури, що містять сполуку за Формулою (І), описані нижче. й Як було встановлено раніше, сполуки цього винаходу можуть бути застосовані у поєднанні з відомими "» протираковими засобами. Такими відомими протираковими засобами є: модулятори естрогенового рецептора, модулятори андрогенового рецептора, модулятори ретиноїдного рецептора, цитотоксичні засоби, 5 антипроліферативні засоби, інгібітори пренілпротеїн трансферази, інгібітори НМО-СоА-редуктази, інгібітори

Го! ВІЛ-протеази, інгібітори зворотної транскриптази, інгібітори ДНК-метилтрансферази, та інші інгібітори ангіогенезу. Сполуки даного винаходу є особливо ефективними при застосуванні у поєднанні з променевою де терапією. Кращі інгібітори ангіогенезу обираються з групи, до якої входять інгібітор тирозинкінази, інгібітор

Го! епідермального фактора росту, інгібітор фактора росту фібробрастів, інгібітор тромбоцитарного фактора росту, інгібітор ММП (металопротеази матриксу), блокатор інтегрину, інтерферон-А, інтерлейкін-12, пентозану

Ш- полісульфат, інгібітор циклооксигенази, карбоксиамідотриазол, комбретастатин А-4, скваламін,

Фо 6-О-хлороацетил-карбоніл)-фумагілол, талідомід, ангіостатин, тропонін-1, і антитіла до МЕСЕ.

Кращими модуляторами естрогенового рецептора є тамоксифен і ралоксифен. "Модулятори естрогенового рецептора" належать до сполук, що припиняють або інгібують зв'язування естрогену з рецептором, незалежно

Від механізму. Приклади модуляторів естрогенового рецептора включають, але не обмежені ними, тамоксифен, ралоксифен, ідоксифен, І 353381, І М117081, тореміфен, фульвестрант, (Ф) 4-(7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-|4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-2Н-1-бензопіран-3-ілІ|-феніл-2,2- з диметилпропаноат, 4,4"-дигідроксибензофенон-2,4-динітрофеніл-гідразон, і 5Нб46. "Модулятори андрогенового рецептора" належать до сполук, які зупиняють або інгібують зв'язування бо андрогенів з рецептором, незалежно від механізму. Приклади модуляторів андрогенового рецептора включають фінастерид та інші інгібітори 5о, -редуктази, нілутамід, флутамід, бікалутамід, ліарозоль і абіратерону ацетат. "Модулятори ретиноїдного рецептора" належать до сполук, які зупиняють або інгібують зв'язування ретиноїдів з рецептором, незалежно від механізму. Приклади таких модуляторів ретиноїдного рецептора включають бексаторен, третиноїн, 13-цис-ретиноєву кислоту, 9-цис-ретиноєву кислоту, с -дифторметилорнітин, 65 1 Х23-7553, трансо-М-(4-гідроксифеніл) ретинамід, і М-4-карбоксифеніл ретинамід. "Цитотоксичні засоби" належить до сполук, що зумовлюють загибель клітин насамперед завдяки безпосередньому впливу на функціонування клітини або гальмуючи чи припиняючи мейоз, включають алкілюючі засоби, фактори некрозу пухлини, інтеркалятори, інгібітори мікротубуліну та інгібітори топоізомерази.

Приклади цитотоксичних засобів включають, але не обмежені ними, тирапазимін, сертенеф, кахектин, іфосфамід, тазонермін, лонідамін, карбоплатин, альтретамін, преднімустин, дибромодульцитол, ранімустин, фотемустин, недаплатин, оксаліплатин, темозоломід, гептаплатин, естрамустин, імпросульфану тозилат, трофосфамід, німустин, диброспіду хлорид, пумітепа, лобаплатин, сатраплатин, профіромуцин, цисплатин, ірофульвен, дексифосфамід, цис-аміндихлор(2-метил-піридин)платин, бензилгуанін, глюфосфамід, ЗРХ100, (транс, транс, 70 транс)-біс-му-(гексан-1,6-диамін)-му-|Ідиамін-платинацІІ)|біс|ідиамін(хлоро)платинаціІ))-тетрахлорид, диаризидинілспермін, миш'яку триоксид, 1--11-додециламіно-10-гідроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубіцин, ідарубіцин, даунорубіцин, бісантрен, мітоксантрон, пірарубіцин, пінафід, вальрубіцин, амрубіцин, антинеопластон, 3'-деаміно-3--морфоліно-13-деоксо-10-гідроксикарміноміцин, анаміцин, галарубіцин, елінафід,

МЕМ 10755, і 4-деметокси-3-деаміно-3-азиридиніл-4-метилсульфоніл-даунорубіцин (див. УМО 00/50032).

Приклади інгібіторів мікротубуліну включають паклітаксел, віндезину сульфат, 34 -дидегідро-4"-деокси-8'і-норвінкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мівобуліну ізотіонат, аурістатин, цематодин, КРЕ109881, вмМ5184476, вінфлунін, криптофіцин, 2,3,4,5,6-пентафтор-М-(3-фтор-4-метоксифеніл)бензолу сульфонамід, ангідровінбластин,

М,М-диметилз-і -валіл-| -валіл-М-метилч-і -валіл-! -проліл-І -пролін-і-бутиламід, ТОХ258, і ВМ5188797.

Деякими прикладами інгібіторів топоїзомерази є топотекан, сгикаптамін, іринотекан, рубітекан, б-етоксипропіоніл-3',4"-0О-ексо-бензиліден-шартрезин, 9-метокси-М,М-диметил-5-нітропіразоло!|З,4,5-клІакридин-2-(6Н)пропанамін, 1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|де|піраноїЇ3,4"5,71-індолізино|1,26бхінолін -10,13(9Н, 15Н)діон, люртотекан, 7-(2-(М-ізопропіламіно)-етил|-(205)камптотецин, ВМР1З50, ВМРНІТОО, ВМ80915, с вмМм80942, етопозиду фосфат, теніпозид, собузоксан, 2"--диметиламіно-2'--деокси-етопозид, СІ 331, -(2--(диметиламіно)етилі-9-гідрокси-5,6-диметил-бН-піродо|4,3-б|карбазол-1-карбоксамід, азулакрин, (ба, 5ав, (8) 8аа,95)-9-І(2-(М-(2--диметиламіно)етил|-М-метиламіно|етил/д|-5-І(4-гідрокси-3,5-диметоксифеніл|-5,5а,6,8,ва,З-гекс агідрофуро(3,4":6,7)колхік(2,3-9)-1,3-діоксол-б-он, 2,3-(метилендіокси)-5-метил-7-гідрокси-8-метоксибензої|с|-фенантридин, «с зо 6,9-біс((2-аміноетил)-аміно|бензої|д|ізогвінолін-5,10-діон, 5-(3-амінопропіламіно)-7,10-дигідрокси-2-(2-гідроксиетиламінометил)-6Н-піразоло|4,5,1-де|іакридин-6-он, -

ІМ-(1-(г(діетиламіно)етиламіно|-7-метокси-9-оксо-9Н-тіоксантен-4-ілметил|формамід, со

М-(2--диметиламіно)етил)акридин-4-карбоксамід, 6-(2-(диметиламіно)етил)аміно|-3-гідрокси-7 Н-інденао|2,

І-с)хінолін-7-он, і димесна. се "Антипроліферативні засоби" включають антисмислові РНК- і ДНК-олігонуклеотиди, такі як (33139, О0ЮМб98, со

КЕМАБККА5, ЗЕМ231, і ІМХЗ30О01, і антиметаболіти, такі як еноцитабін, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабін, капецитабін, галоцитабін, цитарабіну окфосфат, фостеабіну натрію гідрат, ральтитрексид, пальтитрексид, емітефур, тіазофурин, децитабін, нолатрексид, пеметрексид, нельзабарин, 2'-деокси-2'--метиліденцитидин, 2-фторметилен-2'--деоксицитидин, «

ІЧ-І5-(2,3-дигідро-бензофурил)сульфоніл|-М'-(3,4-дихлорфеніл)сечовина, М6-І(4-докси4-|(М2-(2(Е), з с 4(Е)-тетрадекадієноїл|гліциламіно)-І -гліцеро-В-І -манно-гептопіранозил|-аденін, аплідин,ектеїнасцидин, троксацитабін, 4-(2-аміно-4-оксо-4,6,7 8-тетрагідро-ЗМ-піримідиної|5.,4-51(І,тіазин-6б-іл- ; т (5)-етил)|-2,5-тієноїл-Ї -глутамінову кислоту, аміноптерин, 5-флюросурацил, аланозин, 11-ацетил-8-«(карбамоїлоксиметил)-4-форміл-6-метокси-14-окса-1,11-діазатетра цикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,б-трієн-о-іловий естер оцтової кислоти, свансонін, лометрексол, декстразоксан, со метионіназа, 2-ціано-2'-деокси-М4-пальмітоїл-1-8-О-арабіно фуранозил цитоОозин, і

З-амінопіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон. "Антипроліферативні засоби" також включає моноклональні ко антитіла до факторів росту, інші, ніж ті, що наведено під визначенням "інгібітори ангіогенезу", такі як о трастузумаб, і гени супресії пухлини, такі як р53, які можуть бути перенесені за допомогою рекомбінантних вірусних генів (наприклад, див. О.5. Раї. Мо. 6,069,134). -І "Інгібітори НМО-СоА редуктази" належать до інгібіторів З-гідрокси-З-метилглютарил -СоА редуктази.

Фо Сполуки, які виявляють інгібіторну активність щодо НМО-СоА редуктази, можна легко ідентифікувати за допомогою тестів, загальновідомих у цій галузі. Наприклад, слід звернутись до методів аналізу, що описані або процитовані в О.5. Раї. Мо. 4,231,938 аї сої. б, апа МУО 84/02131 аї рр. 30-33. Терміни "інгібітор НМО-СоА ов редуктази" і "НМО-СоА редуктази інгібітор" мають одне й те ж значення при використанні у цьому Винаході. Було встановлено (пі. у). Сапсег, 20:97(6):746-50, 2002), що комбінаційна терапія за допомогою ловастатину,

ГФ) інгібітора НМО-СоА редуктази бутирату, індуктора апоптозу показала на мишачій моделі карциноми легень

Ф Левіса потенціюючу протипухлинну дію.

Приклади інгібіторів НМО-СоА редуктази, які можуть бути використані, включають, але не обмежені ними, бо ловастатин (МЕМАСОКО); див. ).5. Раї. Мов. 4,231,938; 4,294,926; 4,319,039), симвастатин (27ОСОКФ; див. О.5.

Раї. Мов. 4,444,784; 4,820,850; 4,916,239), правастатин (РКАМАСНОЇ Є; див. 0 5. Раї Мов. 4,346,227; 4,537,859; 4,410,629; 5,030,447 і 5,180,589), флувастатин (І ЕБСОІ Я; див О.Б. Раї. Мов. 5,354,772; 4,911,165; 4,929,437; 5,189,164; 5,118,853; 5,290,946; 5,356,896), аторвастатин (ІІРІТОКЯ; див. И.5. Раї. Мов. 5,273,995; 4,681,893; 5,489,691; 5,342,952) і церівастатин (відомий також як ривастатин і ВАУСНОЇІ 2; див. 0.5. Раї. Мо. 65 5,177,080). Структурні формули цих та інших інгібіторів НМО-СоА редуктази, що можуть бути використані в даних методах, описано на стор. 87 в М. Маїрапі, "Споіевіегої! І омегіпд ЮОгидв", Спетівігу 5 Іпдивігу, рр. 85-89 (Реб.

5, 1996) і ШШ.5. Раї. Мов. 4,782,084 апа 4,885,314. Термін інгібітор НМО-СоА редуктази, як він тут використовується, включає всі фармацевтично прийнятні лактони і форми з "розкритими кислотами" (тобто, ті, де лактонне кільце розкривається і утворює вільну кислоту), а також солі і естери сполук, що мають здатність інгібувати НМО-СоА редуктазу, і колхіцин використання таких солей, естерів, форм з "розкритими кислотами" та лактонів включені в межі цього винаходу.

У інгібіторів НМО-СоА-редуктази, де можуть існувати форми з "розкритими" кислотами, солі і естери, можуть переважно, утворюватись з розкритих кислот, і всі такі форми включені в значення терміну "інгібітор НМО-СоА редуктази", як він тут використовується. Переважно, інгібітор НМО-СоА редуктази обирається з ловастатину і 7/0 симвастатину, і найкращим є симвастатин.

В цьому винаході, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосовно інгібіторів НМО-СоА редуктази можуть означати нетоксичні солі використаних сполук у цьому винаході, що, як правило, отримують шляхом реакції вільної кислоти з прийнятними органічними або неорганічними основами, зокрема, тими, що утворюються з катіонами, такими як натрій, калій, алюміній, кальцій, літій, магній, цинк і тетраметиламоній, а також ті солі, що утворюються з амінами, такими як аміак, етилендиамін, М-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М,М'-дибензилетилендиамін, хлоропрокаїн, диетаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін,

І-р-хлоробензил-2-піролідин-1'-іл-метилбензімідазол, діетиламін, піперазин, і тріс(гідроксиметил) амінометан.

Наступні приклади солей, що є інгібіторами НМО-СоА редуктази, включають, але не обмежені ними, ацетати, бензолсульфонати, бензоати, бікарбонати, бісульфати, бітартрати, борати, броміди, гідроксил кальцію, го Ккамсилати, карбонати, хлориди, клавуланати, цитрати, дигідрохлориди, гідроксили, едисилати, естолати, есилати, фумарати, глюцептати, глюконати, глутамати, гліколіларсанілати, гексилрезорцинати, гідрабаміни, гідроброміди, гідрохлориди, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, лаурати, малати, малеати, манделати, мезилати, метилсульфати, мукати, напсилати, нітрати, олеати, оксалати, памоати, пальмітати, пантотенати, фосфат/дифосфати, полігалактуронати, саліцилати, стеарати, субацетати, сукцинати, с ов таннати, тартрати, теоклати, тозилати, третйодиди, і валерати.

Ефірні похідні описаних сполук-інгібіторів НМО-СоА редуктази можуть діяти як проліки, які при (8) всмоктуванні у кровоносне русло теплокровних тварин можуть розщеплюватись і, таким чином, вивільняти лікарський засіб, що дає змогу підвищувати терапевтичну ефективність ліків. "Інгібітор преніл-протеїн-трансферази" належить до сполук, які інгібують кожну або будь-яку комбінацію «с зо преніл-протеїн трансферазних ферментів, включаючи фарнезил-протеїн трансферазу (ЕРТазве), геранілгераніл- протеїн трансферазу типу ! (сОРтТаза-І), і геранілгераніл-протеїн трансферазу типу-ЇЇ - (соРТаза-ЇЇ, також називається Кар зОоРтТаза). Приклади сполук, що інгібують преніл-протеїн трансферази, со включають (-3-6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метил|-4-(3З-хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, с (-)-6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метил/)-4-(3-хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, со (-3-6-(аміно(4-хлорофеніл)(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)метил|-4-(3З-хлорофеніл)-1-метил-2(1Н)-хінолінон, 5(5)-п-бутил-1-(2,3-диметилфеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазолілметилд|-2-піперазинон, (5)-1-(3-хлорофеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазолілметилід|-5-(2-«-етансульфоніл)-метил)-2-піперазинон, 5(5)-п-бутил-1-(2-метилфеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-5-імідазолілметил)|-2-піперазинон, « (5)-1-(3-хлорофеніл)-4-(1-(4-ціанобензил)-2-метил-5-імідазолілметил|)|-2-піперазинон, з с 1(2,2-дифенілетил)-3-(М-(1-(4-ціанобензил)-1Н-імідазол-5-ілетил)карбамоїл|піперидин, 4-(5-І4-гідроксиметил-4-(4-хлоропіридин-2-ілметил)-піперидин-1-ілметил)|-2-метилімідазол-1-ілметил)бензонітрил, ; т 4-(5-І4-гідроксиметил-4-(3-хлоробензил)-піперидин-1-ілметил|-2-метилімідазол-1-ілметил)бензонітрил, 4-(3-І4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)бензил|-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензонітрил, 4-(3-І4-(5-хлоро-2-оксо-2Н-|1,2біпіридин-5'-ілметилІ-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензонітрил, со 4-(3-І4-(2-оксо-2Н-І11,2Ібіпіридин-5'-ілметилі|-ЗН-імідазол-4-іл метил)бензонітрил, 4-І3-(2-оксо-1 -феніл-1,2-дигідропіридин-4-ілметил)-ЗН-імідазол-4-ілметил)бензонітрил, 18,19-дигідро-19-оксо-5Н, 17нН-6,10: ко 12,16-диметено-1Н-імідазо|4,3-сІ(1,11,4)діокса-азациклононадецин-9-карбонітрил, (-- бо )-19,20-дигідро-19-оксо-5Н-18,21-етано-2,14-етено-6,10-метено-22М-бензо|д|імідазої|4,3-к)(1,6,9,12)-оксатриаза- цикпооктадецин-9-карбонітрил, 19,20-дигідро-19-оксо-5Н, 17нН-18,21 -етано-6,10: - 12,16-диметено-22Н-імідазої3,4-Н1(1,8,11,1оксатриазацикло-ейкозин-9-карбонітрил, і б (--19,20-дигідро-3-метил-19-окса-5Н-18,21-етано-12,14-етено-6,10-метено-22Н-бензо|д)імідазої|4,3-КІ(1,6,9,121о кса-траизациклооктадецин-9-карбонітрил.

Інші приклади інгібіторів преніл-протеїн трансферази можна знайти в наступних публікаціях та патентах: УМО 96/30343, МО 97/18813, МО 97/21701, МО 97/23478, МО 97/38665, МО 98/28980, УМО 98/29119, МО 95/32987,

О.85. Раї Мов. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Ейгореап Раїепі Рирі. О 618 (Ф) 221, Ейгореап Раїепі Рирі. 0 675 112, Ейгореап Раїепі Рирі. 0 604 181, Еигореап Раїепі РибІ. 0 696 593, МО км 94/19357, МО 95/08542, УМО 95/11917, МО 95/12612, МО 95/12572, МО 95/10514, 0.5. Раї. Мо. 5,661,152, МО 95/10515, МО 95/10516, МО 95/24612, МО 95/34535, МО 95/25086, МО 96/05529, МО 96/06138, МО 96/06193, бо МО 96/16443, УМО 96/21701, МО 96/21456, МО 96/22278, МО 96/24611, МО 96/24612, МО 96/05168, МО 96/05169, МО 96/00736, 0.5. Раї. Мо. 5,571,792, МО 96/17861, МО 96/33159, МО 96/34850, УМО 96/34851, МО 96/30017, МО 96/30018, МО 96/30362, МО 96/30363, МО 96/31111, МО 96/31477, МО 96/31478, МО 96/31501,

МО 97/00252, МО 97/03047, МО 97/03050, МО 97/04785, МО 97/02920, МО 97/17070, МО 97/23478, МО 97/26246, МО 97/30053, УМО 97/44350, МО 98/02436, апа 0.5. Раї. Мо. 5,532,359 Наприклад, вплив інгібітора 65 преніл-протеїн трансферази на ангіогенез див. у -). ої Сапсег, Мої. 35, Мо. 9, рр. 1394-1401 (1999).

Приклади інгібіторів ВІЛ-протеази включають ампренавір, абакавір, СОР-73547, СОР-61755, ЮМР-450,

індинавір, нельфінавір, типранавір, ритонавір, саквінавір, АВТ-378, АС 1776, і ВМ5-232, 632. Приклади інгібіторів зворотної транскриптази включають делавіридин, ефавіренц, 535-840, НВ М097, ламівудин, невірапін,

АТ, ЗТС, аасС, і аді. Було показано (Маї Месї.; 8 (3):225-32, 2002), що інгібітори ВІЛ-протеази, такі як індинавір або саквінавір, мають сильну антиангіогенну активність і викликають регресію саркоми Капоші. "Інгібітори ангіогенезу" стосується сполук, які інгібують утворення нових кровоносних судин, незалежно від механізму. Приклади інгібіторів ангіогенезу включають, але не обмежені ними, інгібітори тирозинкінази, такі як інгібітори рецепторів тирозинкінази Е-1 (МЕСЕКТІ) і РІКАЛ/КОК (МЕСЕК2О), інгібітори епідермального, фібробластного або тромбоцитарного факторів росту, інгібітори матриксної металопротеази (ММП), блокатори 7/0 Інтегрину, інтерферон-ос, інтерлейкін-12, пентосану полісульфат, інгібітори циклооксигенази, включаючи нестероїдні протизапальні (МАЮ) на кшталт аспірину та ібупрофену, а також селективні інгібітори циклооксигенази-2 на шталт целекоксибу, валекоксибу і рофекоксибу (РМА5, Мої. 89, р. 7384 (1992); УМСІ, Мої. 69, р. 475 (1982); Агсп. Орійа|тої, Мої. 108, р.573 (1990); АпаІ Кес, Мої. 238, р. 68 (1994); РЕВ5 Іецегв,

Мої. 372, р. 83 (1995); Сііп., Оппор. Мої. 313, р. 76 (1995); 9. Мої. ЕпдосгіпоІї, Мої. 16, р.107 (1996);

Урп. У. РНаптасої., Мої. 75, р. 105 (1997); Сапсег Кев., Мої. 57, р. 1625 (1997); СеїЇ, Мої. 93, р. 705 (1998); пФ. 9. Мої. Мед, Мої. 2, р. 715 (1998); 3. Віої Спет., Мої. 274, р. 9116 (1999), карбоксиамідотриазолу, комбретастатину А-4, скваламіну, 6-0-хлороацетил-карбоніл)-фумагілолу, талідоміду, ангіостатину, тропонін-1, антагоністів ангіотензину І (див. Регпапде еї аї., 9. Га. Сі. Мей. 105:141-145 (1985)) та антитіла до МЕСЕ (див., Маїшге Віоїесппоіоду, Мої. 17, рр.963-968 (Осіорег 1999); Кіт еї аї.,

Маїшге, 362, 841-844 (1993); УМО 00/44777; апа УМО 00/61186).

Як описано вище, комбінації з М5АІЮО спрямовуються на використання М5ЗАЇ!Ю, які є сильнодіючими СОХ-2 інгібуючими агентами. З метою цієї специфікації М5АЇІО є сильнодіючим, якщо він має ІСво для інгібування СОХ-2 більший, ніж їмкМ, або менше, як було визначено за допомогою клітинного або мікросомального аналізу, що відомий в цій галузі. сч

Цей винахід також охоплює комбінації з МАО, які є селективними СОХ-2 інгібіторами. З метою цієї специфікації М5А!ОЮ, які є селективними інгібіторами СОХ-2, визначають як такі, що мають специфічність щодо (8) інгібування СОХ-2 над СОХ-1, щонайменше, у 100 разів більшу, як було визначено шляхом співвідношення ІС во для СОХ-2 над ІСво для СОХ-1, що було визначено за допомогою клітинного або мікросомального аналізу, який розкритий тут. Такі сполуки включають, але не обмежені тими сполуками, що розкриті в 0.5 Раї. Мо. 5,474,995, «с зо іззией ЮОес. 12, 1995, 5. Раї. Мо. 5,861,419, ізвцей Чуап. 19, 1999, О.5. Раї. Мо. 6,001,843, ізвцей ЮОес. 14,1999, Ш.8. Раї. Мо. 6,020,343, іввцей Бер. 1, 2000, Ш.85. Раї. Мо. 5,409,944, іввцей Арг. 25,1995, 0.5. ї-

Рам Мо. 5,436,265, ізвцей ШІ. 25, 1995, 0.5. Раї. Мо. 5,536,752, ізвцей ШІ. 16, 1996, 0.5. Раї. Мо. с 5,550,142, іввцей Аца. 27,1996, 0.5. Раї. Мо. 5,604,260, іззцей Рер. 18,1997, ОО 5. Раї. Мо. 5,698,584, ізвцей

Оес. 16, 1997, 0.5. Раї. Мо. 5,710,140, ізвцей Чап. 20, 1998, УУО 94/15932, рибіїзпей ші. 21, 1994, 0.8. Раї Є

Зв Мо. 5,344,991, іввцей дип. б, 1994, 0.5. Раї. Мо. 5,134,142, іввцей Уші. 28, 1992, 0,5. Раї. Мо. 5,380,738, со іззцей дап. 10, 1995, 5. Раї. Мо. 5,393,790, ізвцей Реб. 20, 1995, 0.5. Раї. Мо. 5,466,823, ізвцей Мом. 14, 1995, 5. Раї. Мо. 5,633,272, іввцей Мау 27, 1997, апа 0.5. Раї. Мо. 5,932,598, ізвциеа Аца. 3, 1999, кожен з яких включений тут як посилання. Інші приклади специфічних інгібіторів СОХ-2 включають ті інгібітори, що розкриті в Ш.5. Раїепі 6,313,138, розкриття якого включено тут у повному обсязі як посилання. Загальні і « бпецифічні методики синтезу для приготування сполук-інгібіторів СОХ-2 описані вище і знаходяться в ).5. Раї. з с Мо. 5,474,995, іввцей Юес. 12, 1995, И),5. Раї. Мо 5,861,419, івзцей Цап. 19, 1999, апа Ш.5. Раї. Мо. 6,001,843, ізвцей Оес. 14, 1999, всі з них включені тут як посилання. з Сполуки, що були описані як специфічні інгібітори СОХ-2, і є, таким чином, корисними в цьому винаході, включають, але не обмежені ними, наступні сполуки:

ЗОН; я » о З з не юю: а пит че са

М я ня - Мо й; Її сну Є ще що нащо 5053МНСОСсНоснУ щи СЕЗ або фармацевтично прийнятні їх солі. 59 Сполуки, що описані тут як специфічні інгібітори СОХ-2, і є, таким чином, корисними у цьому винаході, та о способи їх синтезу, можна знайти у наступних патентах, поданих заявках на винахід та публікаціях, що включені тут як посилання: МО 94/15932, рибріївпей ши. 21, 1994, 0.5. Раї. Мо. 5,344,991, ізвцей дип. б, 1994, 0.5. ко Рак Мо. 5,134,142, іввцей ші. 28,1992, ЦИ.5. Раї. Мо. 5,380,738, ізвцей ап. 10, 1995, 0,5. Раї. Мо. 5,393,790, ізвцей Рер. 20, 1995, 0.5. Раї. Мо. 5,466,23, івзцей Мом. 14, 1995, 0.5. Раї Мо. 5,633,272, 60 іввцей Мау 27,1997, апа 0.5. Раї. Мо. 5,932,598, іззцей Аца. З, 1999.

Сполуки, що є специфічними інгібіторами СОХ-2, і, таким чином, є корисними у цьому винаході, а також способи їх синтезу, можна знайти в наступних патентах, поданих заявках, і публікаціях, що включені тут як посилання: О.5. Раї. Мо. 5,474,995, ізвцей ЮОес. 12, 1995, О).5. Раї. Мо. 5,861,419, ізвцей дап. 19, 1999, 5.

Рай Мо. 6,001,843, іззцей ЮОес. 14, 1999, И,5. Раї Мо. 6,020,343, ізвцей Бер. 1, 2000, 0.5. Раї. Мо. бо 5,409,944, іввцей Арг. 25, 1995, 0.5. Раї. Мо. 5,436,265, іввцей ШІ. 25, 1995, О.85. Раї. Мо. 5,536,752,

івзцей ші. 16, 1996, 0.5. Раї. Мо. 5,550,142, ізвцей Аца. 27, 1996, 0.5. Раї. Мо. 5,604,260, іввцей Бер. 18, 1997, 0.5. Раї. Мо. 5,698,584, іззцей Оес. 16, 1997, апа 0.5. Раї. Мо. 5,710,140, ізвцейд дап. 20, 1998.

Інші приклади інгібіторів ангіогенезу включають, але не обмежені ними, ендостатин, україн, ранпірназ,

СМ101, скваламін, комбретастатин, КРІ4610, МХ31838, сульфатований маннопентози фосфат, 7,7-(карбоніл-біз(аміно-М-метил-4,2-піролокарбоніл-іміно|М-метил-4,2-піролІ|-карбоніліміно|-Біз-(1,3-нафталену дисульфонат), і 3-((2,4-диметилпірол-5-іл)уметилен|-2-індолінон (505416). 70 Як використовується вище, "блокатори інтегрину" належить до сполук, які селективно конкурують, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганда з оВз інтегрином, до сполук, які селективно конкурують, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганда з оУДВь інтегрином, до сполук, які селективно конкурують, інгібують або протидіють зв'язуванню фізіологічного ліганда як з оВз інтегрином, так і з оуДв інтегрином, і до сполук, що конкурують, інгібують або протидіють активності конкретного інтегрину(нів), який 75 експресується на клітинах ендотелію капілярів. Цей термін також належить до антагоністів оуУВв; оуВа» 944: 0284; ся» обі» і св інтегринів. Цей термін також належить до антагоністів будь-якої комбінації оВ3» оу/Вв» суВе» оуВв» са В» сов» БВ» ор 1 орд інтегринів.

Деякі специфічні приклади інгібіторів тирозинкінази включають

М-(трифторметилфеніл)-5-метилізоксазол-4-карбоксамід, 3-(2,4-диметилпірол-5-іл)метиліденіл)індолін-2-он, 17-«(аллаламіно)-17-деметоксигельданаміцин, 4-(3-хлоро-4-фторфеніламіно)-7-метокси-6-(3-(4-морфолініл)пропоксил)/дхіназолін,

М-(З-етинілфеніл)-6,7-Бів(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, ВІВХ1382, 2,3,9,10,11,12-гексагідро-10-(гідроксиметил)-10-гідрокси-9-метил-9,12-епокси-1Н-диіндоло|1,2,3-4:32,1/-кІ піроло|З,4-Ц11,6б|бензодіазоцин-1-он, Н2бВ, геністеїн, 5Т1571, СЕР2563, Є 29 4-(З-хлорофеніламіно)-5,6-диметил-7Н-піроло (2,3-4ДІпіриміденметану сульфонат, о 4-(3-бромо-4-гідроксифеніл)аміно-6б,7-диметоксихіназолін, 4-(4-гідроксифеніл)аміно-б,7-диметоксихіназолін,

Ибб668, 5011248, 5Т1І571А, М-4-хлорофеніл-4-(4-піридилметил)-1-фталазинамін, і ЕМО121974.

Дані сполуки є також корисними окремо або в комбінації з антагоністами рецепторів фібриногену тромбоцитів (СР ЇБЛІНа), такими як тирофібан, що інгібують метастази ракових клітин. Пухлинні клітини можуть активувати тромбоцити значною мірою через утворення тромбіну. Ця активація пов'язана з вивільненням МЕС. ї-

Вивільнення МЕСЕ посилює метастази завдяки зростанню транссудації в точках адгезії до васкулярного ендотелію (Атігкпозгамі, Ріайеїіеів 10, 285-292, 1999). Таким чином, дані сполуки можуть бути використані для (ге) інгібування метастазів, окремо або у комбінації з ОР Пр/Па антагоністами. Приклади інших антагоністів с фібриногенових рецепторів включають абциксімаб, ептифібатид, сибрафібан, ламіфібан, лотрафібан,

Зо кромофібан, і СТ5О352. со "Інгібітор ДНК-метилтрансферази" належить до сполук, які інгібують метилювання цитозинової основи ДНК в

С-5 положенні цієї основи за допомогою фермента ДНК-метилтрансферази. Приклади таких інгібіторів

ДНК-метилтрансферази включають сполуки, розкриті в патентах США 6,329,412 і 6,268,137. Специфічні « інгібітори ДНК-метилтрансфераз включають 5-азацитозин і зебуларинф).

При складанні рецептури лікарського засобу із фіксованими дозами, такі композиції включають сполуки цього - с винаходу в межах дозування, що описані вище, та інший фармацевтично активний агент(и) в межах апробованих "» меж його дозування. Сполуки цього винаходу можуть альтернативно бути застосовані послідовно з відомим " фармацевтично прийнятним засобом(ами), якщо композиція є неприйнятною.

Термін "застосування" або його варіанти (наприклад, "введення" сполук) стосовно сполук цього винаходу означає введення сполук або проліків сполук в систему тварини, що потребує лікування. Якщо сполука винаходу о або її проліки забезпечуються у комбінації з одним або двома активними агентами (наприклад, цитотоксичним т агентом, тощо), кожен має розуміти, що "застосування " та його варіанти включає одночасне або послідовне введення сполуки або її проліків та інших агентів. о Як тут використовується, термін "композиція" призначений для того, щоб охопити продукт, який включає - 20 задані інгредієнти в заданих кількостях, а також будь-який продукт, який отримують, безпосередньо або опосередковано, внаслідок комбінації заданих інгредієнтів в заданих кількостях. (42. Сполуки даного винаходу можуть також бути застосовані разом з іншими добре відомими терапевтичними засобами, обраними на основі їх особливої ефективності для лікування стану, що того потребує. Наприклад, сполуки даного винаходу можуть також бути застосовані разом з іншими добре відомими протираковими го терапевтичними засобами, що обрані на основі їх особливої ефективності для лікування раку. Включені в такі комбінації терапевтичних засобів є комбінації інгібіторів фарнезил-протеін трансферази, розкритих в 05 Раїепі о 6,313,138, і протипухлинного засобу. Відомо також, що такі комбінації протипухлинного засобу і інгібітора іо) фарнезил-протеїн трансферази можуть бути використані у поєднанні з іншими методами лікування раку і/або пухлин, включаючи променеву терапію і хірургію. 60 Приклади протипухлинних засобів включають, загалом, засоби, що полімеризують мікротрубочки (такий як паклітаксель (відомий також як Тахо!Ф), доцетаксель (відомий також як ТахоїегеФ, епотилон А, епотилон В, дезоксиепотилон А, дезоксиепотилон В або їх похідні); засоби, що стабілізують мікротрубочки; алкілюючі засоби, антиметаболіти; епідофілотоксин; протипухлинний фермент; інгібітор топоізомерази; прокарбазин; мітоксантрон; координаційні комплекси платини; модифікатори біологічної відповіді та інгібітори росту; бо гормональні/антигормональні терапевтичні засоби і гематопоетичні фактори росту.

Приклади класів протипухлинних засобів включають, наприклад, ліки родини антрациклінів, вінкаїнові препарати, мітоміцини, блеоміцини, цитотоксичні нуклеозиди, таксани, епотилони, дискодермоліди, ліки родини птеридинів, діуненези (діупепев) і подофілотоксини. Особливо корисні представники цього класу включають, наприклад, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, дихлор-метотрексат, мітоміцин С, порфіроміцин, Негсеріїпт, КйихапФ, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, цитозину арабінозид, подофілотоксин або похідні подофілотоксину, такі як колхіцини, етопозид, етопозиду фосфат або теніпозид, мельфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, віндезин, лейрозин, паклітаксел тощо. Інші корисні протипухлинні засоби включають естрамустин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, блеоміцин, тамоксифен, іфосфамід, мельфалан, гексаметилу меламін, тіотепа, цитарабін, 70 ідатрексат, триметрексат, дакарбазин, І-аспарагіназу, камптотецин, СРТ-11, топотекан, ага-С, бікалутамід, флутамід, лейпролід, похідні піридобензоіндолу, інтерферони та інтерлейкіни. Кращим класом протипухлиних засобів є таксани і кращим протипухлинним засобом є паклітаксел.

Променева терапія, включаючи рентгенівські промені або гама випромінення, що надходять від зовнішнього пучка, або від імплантованих мініатюрних радіоактивних джерел, може також бути використана у поєднанні зі 7/5 сполуками цього винаходу виключно для того, щоб лікувати рак.

ПРИКЛАДИ

Наступні препарати та приклади наведено для того, щоб дати змогу фахівцям, хто має досвід роботи в цій галузі, чітко зрозуміти та застосувати цей винахід. Не слід вважати, що вони обмежують винахід, вони лише ілюструють та представляють його.

Приклади синтезу

Приклад 1

Синтез М-гідрокси-4-(2-бензолкарбоніламіно-етокси)бензаміду

Ї сч щі І що о о; зо Те о М (ге)

Стадія 1

До розчину 2-аміноетанолу / (З3.1г, 5Оммоль) в тетрагідрофурані (ТНЕ) (ІОмл) додали сч трет-бутилоксикарбонілангідрид (10.9г, 5ХОммоль) в ТНЕ (15Омл). Реакційну суміш перемішували протягом З год, о після чого відфільтрували за допомогою етилацетату та промили 0.5М водним розчином НСЇ, і сольовим розчином.

Органічний шар був висушений (Мо50,;), відфільтрований і концентрований іп масцо, що дало 2-М-Вос-аміноетанол, який може бути безпосередньо використаний на наступному етапі. «

Стадія 2 шщ с До розчину трифенілфосфіну (17.7г, 67.5ммоль) у безводному ТНЕ (135мл) додавали ОІАО (13.бг, ц 67.Б5ммоль). Розчин перемішували до утворення білого осаду (від 2 до 1Охв.). Ще через бОхв., додали розчин ,» 2-М-Вос аміно-етанолу (7.2г, 45ммоль) і метил 4-гідроксибензоату (6.8г, 45ммоль) в ТНЕ (25мл) і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували іп масио і очищали за допомогою флеш-хроматографії, що дало метил 4-(2-М-Вос-аміноетокси)бензоат. Альтернативно, на наступній стадії може бути використаний неочищений (о е| матеріал.

Стадія З о До розчину неочищеного метил 4-(2-М-Вос-аміноетокси)бензоату в метанолі (2О0мл) додали 4М НеСі/діоксан о (180мл). Після перемішування протягом З год, додали діетиловий ефір (З0Омл), що призвело до утворення білого осаду. Твердий осад зібрали, суспендували в етилацетаті і перемішували протягом 15-20хв. Тверду - речовину зібрали знову і висушили над високим вакуумом, що дало метил 4-(2-аміноетокси)бензоату в гідрохлорид 6.Зг (6095 протягом 2 стадій).

Стадія 4

До суспензії метил 4-(2-аміно-етокси)бензоату гідрохлориду (0.232г, їммоль) в ТНЕ (бмл) додали бензоїл хлорид (0.140г, їммоль), а потім - триетиламін (0.121г, 1.2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. а потім розбавили етилацетатом. Органічний шар промили 0.5М водним НОСІЇ, насичений розчином

Ф) бікарбонату натрію, і сольовим розчином. Органічний шар концентрували іп масцо, що призвело до утворення ко метил 4-(2-бензолкарбоніламіно-етокси)бензоату, який був безпосередньо використаний на наступній стадії.

Стадія 5 60 До розчину неочищеного метил 4-(2-бензолкарбоніламіно-етокси)бензоату (0.Бммоль) в 1:1 суміші

ТНЕ/метанол (20мл) додали 50 зв.956 водний гідроксиламін (Змл), а потім ТМ водний розчин Маон (мл), доводячи рН до 10-11. Реакційну суміш перемішували протягом 14 год, нейтралізували до значень рН-7-8 за допомогою бМ водного розчину НСІ і концентрували іп масо. Осад зібрали і очистили за допомогою хроматографії високої розподільчої здатності (НРІ С), що дало вказану сполуку у вигляді білої твердої речовини. 65 Н'ЯМР (ДМСО - ав): 5 8.69 (т, 9У-5.8ГЦ, 1Н), 7.83 (д, 9У-7.5Гц, 2Н), 7.69 (д, У-9.1Гц, 2Н), 7.46 (м, ЗН), 6.99 (д, 9-9.1Гц, 2Н), 4.16 (т, У-5.8Гц, 2Н), 3.63 (кв, 9У-5.8Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 300.1; МС (ЕІ) м/е: 301.1 (М-1)7,

299.0 (МАТ).

Порядок виконання той же, що й у Прикладі 1, Стадії 1-4 вище, однак заміняючи 2-аміноетанол на (5)-(-)-2-аміно-ІТбутанол, що дає метил 4-(25-амінобутокси)бензоату гідрохлорид.

Приклад 2

Синтез М-гідрокси-4-І(І2-(бензофуран-2-іл-карбоніламіно)-етокси|-бензаміду ю й ' ! у с тий 75 І" Ь вк:

Стадія 1

Суміш бензофуран-2-карбонової кислоти (0.162г, Тммоль), (ЕЮОС). НСІ (0.268г, 1.44ммоль) і НОВТ. НьЬО (0.203г, 1.5ммоль) в ОМЕ (бмл) перемішували протягом 2 год. Додавали метил 4-(2-аміноетокси)бензоату гідрохлорид (0.232г, тммоль), потім триетиламін (0.121г, 1.2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., після чого розбавили етилацетатом, промили насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. с

Органічний шар концентрували іп масо, а неочищений 4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензоат був перетворений у потрібну сполуку, як описано вище в Прикладі 1, Стадія 5. о

Н 'ЯМР (0МСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 8.92 (т, 9У-5.6ГЦ, 71Н), 8.88 (с, 1Н), 7.76 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.70 (д, 3-9.2Гц, 2Н), 7.64 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.46 (т, 9-6.8ГЦ, 1Н), 7.32 (т, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.01 (д,

У-8.2Гц, 2Н), 4.18 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.67 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (ЕБІ)М/е: (МАН): 341.0, (М-1Н) 7: 339.1. «се

Приклад З

Синтез М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-іл-карбоніламіно)-етокси|-бензаміду ї- о (ге) ке а сч й МО С й

До суспензії метил 4-(2-аміноетокси)бензоату гідрохлориду (0.232г, Тммоль) в ТНЕ (бмл) додавали 73 с бензотіофен-2-карбоніл хлорид (0.150г, Тммоль), після чого додавали триетиламін (0.121г, 1.2ммоль). Реакційну й суміш перемішували протягом 1 год. і розбавили етилацетатом (5Омл). Органічний шар промивали 0.5М водним "» розчином НОЇ, насиченим розчином бікарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар концентрували іп масцо і неочищений метил 4-(2-(бензотіофен-2-іл-карбоніламіно)етокси|бензоат перетворювали в бажану сполуку, як описано вище в Прикладі 1, Стадія 5. со Порядок виконання той же, що й в Прикладі З вище, але заміняючи метил 4-(2-аміноетокси)бензоату гідрохлорид на метил 4-(25-амінобутокси)бензоату гідрохлорид і бензотіофен-2-карбоніл хлорид - на циннамоїл де хлорид, що дає М-гідрокси-4-(25-(транс-циннамоїламіно)бутокси|бензамід. о Приклад 4

Синтез М-гідрокси-4-(2-(3-диметиламінобензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси|-бензаміду -

Ф (НзС)оМ о ра о. ю што пн ча, во дОчнОНн

Стадія 1

До розчину З-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти (0.98г, 5.бммоль) і 5 краплин ОМЕ в ТНЕ (25мл) додавали оксаліл хлорид (0.53мл, 6б.1ммоль). Після перемішування розчину протягом 1 год. при кімнатній 65 температурі, додавали метанол (20мл) і третиламіні ТЕА (7мл). Суспензію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім концентрували, розчиняли в етилацетаті (10О0мл) і промивали слабким Мансо з

(100мл). Органічний шар висушували (Мо5О)), фільтрували і концентрували, що дало змогу зібрати

З-метил-бензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер (1г) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору. Сирий метиловий естер був використаний без подальшої очистки.

Стадія 2

Розчин З-метилбензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (1.0г, 5.Зммоль), МВ (0.95г, 5.Зммоль) і

АЇІВМ (87мг, 0.53ммоль) нагрівали у зворотному холодильнику в ССІ) (40мл) протягом З год, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті (МООмл ) і промивали водою (100мл). Органічний шар висушували (Ма5О)), фільтрували і концентрували, для того щоб зібрати 70 З-бромометилбензофуран-2-карбонової кислоти метиловий оестер (1.55г) у вигляді твердої речовини жовто-коричневого/жовтого кольору, який використовується на наступній стадії без подальшої очистки.

Стадія З

З3-Бромометилбензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер (269мг, ммоль) був розчинений у безводному ОМЕ, після чого додали 2М диметиламін/тНЕ розчин (1.5мл, Зммоль). Через 1-2 год., реакційну /5 буміш розбавили за допомогою ЕТОАс і промили двічі насиченим МанНсСО»з (вод.) і сольовим розчином.

Органічний екстракт був висушений над Ма»зО,, а потім концентрований іп масцо. Сирий продукт був очищений на колонці з силікагелем (590 Меон в дихлорметані), що дало З-диметиламінометилбензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер (131мгГ).

Стадія 4

До розчину З-диметиламінометилбензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (131мг, 0.5бммоль) в

Меон додавали 1М Маон (вод.) до тих пір, поки значення рН не досягло 13. Реакційну суміш перемішували протягом 60-9О0хв. По завершенні реакції реакційну суміш підкислили до рН 3 за допомогою НС! (вод.) і концентрували досуха, що дало диметиламінометилбензофуран-2-карбонової кислоти у вигляді НСІ солі, яка була використана на наступній Стадії без подальшої очистки. с

Стадія 5

До З-диметиламінометилбензофуран-2-карбонової кислоти (140мг, 0.5бммоль) було додано ЕЮОС. НС (8) (15Омг, 0.7в4ммоль) і НОВІ. НО (114мг, 0.в4ммоль) у безводному ОМЕ. Реакційну суміш перемішували протягом 30-бОхв., після чого були додані метил-(4-(2-етоксиамін))бензоату хлористоводнева сіль (13Омг, 0.5бммоль) і триетиламін (94мкл, 0.672ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавили за «о допомогою ЕТОАс і промили двічі насиченим МанНсСоО»з (вод.) і сольовим розчином. Органічний екстракт концентрували іп масо, що дало метил 4-(2-(3-диметиламінобензофуран-2-іл-карбоніламіно)етокси|бензоат, ї- який далі був використаний без подальшої очистки. с

Стадія 6

До розчину неочищеного метил 4-(2-(З-диметиламінобензофуран-2-іл-карбоніламіно)-етокси|-бензоату в с

Меон ії ТНЕ було додано надлишок водного розчину гідроксиламіну і Маон (вод.) до досягнення рН 10-11. с

Реакційну суміш перемішували протягом ночі, після чого нейтралізували до рН 7-8 за допомогою водного розчину соляної кислоти і концентрували іп масо. Залишок було розчинено в ацетонітрилі і воді і очищено за допомогою препарувальної НРІ С, що дало бажану сполуку (107мгГ). "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-ав5) 5 9.88 (м, 1Н), 9.31 (т, 9У-6.0ГЦ, 1), 8.04 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 7.70 (м, ЗН), « 407.57 (т, уе7.6бГЦ, 1Н), 7.45 (т, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.99 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.76 (д, 9У-4.8Гц, 2Н), 4.23 (т, 9-6.0ГЦ, пт) с 2Н), 3.71 (м, 2Н), 2.84 (с, ЗН), 2.83 (с, ЗН). в ЕМ (обчисл.): 397.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7": 398.1, (М-1Н) 7: 396.2. ,» Приклад 5

Синтез М-гідрокси-4-12-І3-(2,2,2-трифторетилоксиметил)бензофуран-2-іл-карбоніламіно|етокси)бензаміду со 45 Се. ю с со о (4 ще У їй о що ! Й нак

Ї, 0 н і о 7 соч ко

Стадія 60 Гідрид натрію (15мг, 0.5бммоль) суспендували в безводному ЮОМЕ і перемішували над Ма(г). Додали 2,2,2-Трифторетанол (27Омкл, 3.7ммоль) і після перемішування реакційної суміші протягом 15-20хв., додали

З-бромометилбензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер. Через 8 год., додали 1М Маон (вод.) і реакційну суміш перемішували протягом 10-15хв. Реакційну суміш підкислили до рН З за допомогою водного розчину соляної кислоти, після чого продукт був екстрагований за допомогою ЕАс. Органічний шар був бо висушений над Ма»ЗО, і концентрований іп мУуасцо, що дало

3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-карбонову кислоту (З8мг), яка далі була використана без подальшої очистки.

Стадія 2

До розчину 3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-карбонової кислоти (З8мг, 0.139ммоль) у безводному

ОМЕ додали ЕОС. НСІ (ЗУмг, 0.195ммоль) і НОВЕ НЬО (2бмг, 0.195ммоль). Через 60-90хв., додали метил-(4-(2-етоксиамін))бензоату хлористоводневу сіль (32мг, 0.139ммоль) і триетиламін (2Змкл, 0.167ммоль), після чого реакційну суміш перемішували протягом 1-2 год. Реакційну суміш розбавили за допомогою ЕОАс і двічі промили насиченим МанНсСоО»з (вод.), органічний екстракт о концентрували, що дало метил 70...4-2-Ї3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-іл-карбоніламіно|етокси)бензоат, який потім був використаний без подальшої очистки.

Стадія З 4-(2-І3-(-2,2,2-Трифторетоксиметил)бензофуран-2-іл-карбоніламіно)|-етокси)-бензоат був розчинений в Месон і надлишку водного розчину гідроксиламіну, потім було додано Маон (вод.) для того, щоб довести рН до 10-11. 7/5 Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш нейтралізували до рН 7-8 за допомогою водного розчину соляної кислоти. Реакційну суміш концентрували іп масо, що дало тверду речовину, яку зібрали і промили водою, потім розчинили в ацетонітрилі і воді та очистили за допомогою препарувальної НРІ С, що дало бажану сполуку (З5мгГ). "Н'ЯМР (400МГц, ЮМСО-ав) 5 11.04 (с, 1н), 8.95 (т, 9-5.6Гуц, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 7.81 (д, 9-7.6ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, уУ-8.8ГЦ, 2Н), 7.63 (д, уУ-8.8ГЦ, 1Н), 7.50 (т, 9У-8.8ГЦц, 1), 7.36 (т, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.00 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 5.25 (с, 2Н), 4.18 (м, 4Н), 3.67 (м, 2Н).

ЕМ (обчисл.): 452.1; МС (ЕІ) м/е (М-АА1Н) 7": 453.0, (М-1Н) 7: 451.0.

Приклад 6

Синтез М-гідрокси-4-(2-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси) бензаміду Ге о о о мл Ех Х рив о і Щи т і та Н фа що

СОМНОН ї- (ге)

Стадія 1 с 5-Метоксибензофуран-2-карбонову кислоту (5.04г, 2бммоль) зважили в 200-мл »круглодонній колбі Фо устаткованій паличкою для перемішування, мембраною і вхідним клапаном для азоту. Додали безводний Меон (5Омл) у атмосфері азоту. Розчин охолоджували на льодяній бані, по краплях додали тіоніл хлорид (2.Змл,

З2ммоль) при енергійному перемішуванні. Після перемішування протягом 72 год. при кімнатній температурі реакційну суміш вилили у воду (15Омл) і зібрали білу тверду речовину. Тверду речовину розчинили у толуолі « 40. (100мл), розчин промили 1М Мансо» і сольовим розчином і висушили над Ма5О4. Видалення органічного шару Ш-) с дало 5-метокси-бензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер у вигляді твердої білої речовини (5.15Г). а Стадія 2 "» Розчин 5-метоксибензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (5.15г, 25ммоль) у безводному метилен хлориді (15мл) охолоджували до -402 в атмосфері азоту. Трибромід бору в СНоСі» (27мл 1.0М) додали

Через 1 год. за допомогою шприца-насоса. Реакційну суміш залишили для охолодження до кімнатної о температури. Через 16 год., реакційну суміш охолодили на льодяній бані, а потім різко охолодили за допомогою

Меон (15мл). Реакційну суміш вилили в сольовий розчин (1ООмл) і екстрагували за допомогою Ес. Органічні о екстракти були висушені над безводним МаозоО,, і розчинник був видалений на ротаційному випарнику. Залишок (ее) був розтертий в порошок з гексаном, а жовта тверда речовина була відфільтрована і розчинена в безводному - 50 Меон (ЗОмл). Розчин охолодили на льодяній бані і додали краплинами тіоніл хлорид (1.9мл, 2бммоль). Через 72 год., додали воду (100мл) і зібрали тверду речовину. Очистка сирого продукту на ЗО0см? силікагелю в 5х15см (42. циліндрах за допомогою Е(Ас призвела до утворення 5-гідрокси-бензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (4.53Г).

Стадія З

Безводний тетрагідрофуран (15мл) додали до суміші 5-гідроксибензофуран-2-карбонової кислоти метилового о естеру (1.10г, 5.7ммоль), трифенілфосфіну (1.50г, 5.7ммоль), і 1-(2-гідроксиетил)-піролідину (0.6бг, 5.7ммоль) а атмосфері азоту. Диізопропілу азодикарбоксилат (1.15мл, 5.8ммоль) повільно додавали до розчину іо) при кімнатній температурі. Через 2 дні розчинник було видалено і залишок був розчинений в 2:1 суміші

ЕСБО:ЕЮАс (150мл). Розчин промили 1.0М водним розчином Маон. Продукт було екстраговано в 1.0М соляній 60 кислоті і об'єднані кислотні екстракти було промито ЕБО. Екстракти були охолоджені, рН екстрактів доведено до рН 12 за допомогою 5095 водного розчину МасоН. Основний розчин було екстраговано за допомогою СНесСі» і органічний шар був висушений над безводним Мо50О,;, що призвело до утворення 5-(2-піролідин-1-іл-етокси)бензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (0.96г) у вигляді твердої речовини бурштинового кольору. бо Стадія 4

До розчину 5-(2-піролідин-1-ілетокси)бензофуран-2-карбонової кислоти метилового естеру (96Омг, 3.Зммоль),

охолодженого на льодяній бані, в безводному етиленгліколі диметилового етеру (1О0мл) краплинами було додано дегазований водний розчин гідроксиду літію (2.О0мл, 2.0М). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год., розчин було охолоджено, рН доведено до 2 за допомогою 4.0М НОСІЇ у діоксані. Утворився бмолистий осад жовто-коричневого кольору. Розчинник було видалено, а смолистий залишок заморожений і ліофілізований. Жовто-коричневого кольору тверда речовина була розчинена в киплячому 2-пропанолі (9Омл), гарячий розчин був відфільтрований, а потім охолоджений, що дало 5-(2-піролідин-1-іл-етокси)-бензофуран-2-карбонову кислоту у вигляді голчастих кристалів, забарвлених в бежевий колір (528мг). Додатково з маточного розчину було отримано 153мг речовини. 70 Стадія 5

До розчину /5-(2-піролідин-1-ілетокси)бензофуран-2-карбонової кислоти (15бмг, О.5ОмМмоль) і 4-(2-аміноетокси)бензойної кислоти метилового естеру гідрохлориду (129мг, 0.5бммоль) в ОМЕ (4.5мл) в 20-мл пробірці було додано диізопропілетиламін (0.8вмл, 5.ммоль). Додали розчин

О-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату (74Омкл, 0.82М, 0.6б1ммоль) в ОМЕ, що /5 призвело до утворення розчину яскраво-жовтого кольору. Вміст пробірки було вивільнено за допомогою азоту, після чого перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Розчин було видалено, залишок розчинено в ЕЮОАс (25мл) і промито НО, 1.0М водним КоСоОз, і сольовим розчином. Органічний шар було висушено над безводним Мо950, і розчинник був видалений на ротаційному випарнику. Очистка залишка за допомогою колонкової хроматографії на колонках з силікагелем з використанням 93:5:2 СН 5Сі»"МеонН:ТЕА елюєнта 2о призвело до утворення 4-(2- І5-(2-піролідин-1-ілетокси)бензофуран-2-карбоніламіно|-етокси)-бензойної кислоти метилового естеру у вигляді твердої речовини бежевого кольору (174мгГ).

Стадія 6

До розчину /4-02- Д|5-(2-піролідин-1-ілетокси)бензофуран-2-карбоніламіно|-етокси)-бензойної //- кислоти метилового естеру (169мг, 0.37ммоль) в метанолі (8мл) і тетрагідрофурані (4мл) додавали гідроксиламін у воді с ов (2.Змл 50 зв.б5 розчину) і 4.0М водний розчин гідроксиду натрію (0.б65мл). Після перемішування протягом 18 год., органічні шари було видалено і водний розчин було охолоджено на льодяній/водяній бані і доведено рН до, (о) приблизно, 8 за допомогою 4.4мл 1.0М соляної кислоти, що викликало утворення осаду. Гетерогенний розчин було о нагріто до кімнатної температури, ацетонітрил додавали до розчинення осаду. Розчин було хроматографовано на С-18 НРІ С зі зворотною фазою. Фракції зі спектральною поглинальною здатністю при «с зо 214нм, були відібрані, заморожені і ліофілізовані, що дало бажану сполуку (З1мг) 'Н ЯМР (400Мгц, ОМСО-й4в) 5 : 11.05 (с, 1Н), 10.4 (с, 1Н), 8.91 (с, 2), 7.70 (д, 2Н, 9-7.4), 7.59 (дд, ї- 1Н, 9-3.7, 9.1), 7.51 (д, ТН, 9У-3.7ГЦ), 7.35 (с, 1Н), 7.13 (д, 1Н, 9У-9.0Гц), 7.00 (д, 2Н, 9-7.4Г3)), 437 (3 (м, 2Н), 4.18 (м, 2Н), 3.62 (м, 6Н), 3.12 (м, 2Н), 2.02 (м, 2Н), 1.89 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 453.2; МО (Е5І) м/е (МАН): 454.1, (М-АТН):: 452.2. с

Приклад 7 с

Синтез М-гідрокси-4-(2--3-диметиламінобензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етокси|-бензаміду гідрохлориду (НзСьМ « з - с і г» ї У. М дити. дн МС 1 -иш ще. НН щ со сОоМнНОон ко со Стадія 1 (2-Гідроксиетил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (152.0г, 0.942 моль) і 4-гідрокси-бензойної і кислоти метиловий естер (174.Ог, 1.12 моль) було розчинено в тетрагідрофурані (2000мл) і охолоджено до в 0-50. Трифенілфосфін (292.8г, 1.116 моль) було додано до охолодженої суміші. Розчин диізопропілу азодикарбоксилату (246.0г, 1.218 моль) в тетрагідрофурані (400мл) додавали краплинами протягом проміжку часу від однієї до двох годин, підтримуючи температуру реакції нижче 102 С. Після додавання, реакційну суміш го залишили повільно охолоджуватись при температурі навколишнього середовища, помішуючи протягом ночі.

Після завершення реакції, розчинник було дистильовано при зниженому тиску, а маслянисту рідину, яку було о отримано внаслідок цього, розчинено в етанолі (50Омл) і етилацетаті (200Омл). Протягом 15 хвилин додавали іо) краплинами ацетил хлорид (222.0г, 2.826 моль), при цьому температура піднялась до 402С. Суспензію, яку було отримано, перемішували при 402С до завершення реакції. Після завершення реакції, отримані кристали були бо відфільтровані на крупній фриті і промиті етилацетатом (З0Омл). Матеріал висушили іп масо, що дало 4-(2-аміноетокси)бензойної кислоти метилового естеру гідрохлорид (204.1г) у вигляді білої кристалічної речовини.

Стадія 2 4-(2-Аміноетокси)бензойної кислоти метилового естеру гідрохлорид (78.90г, 0.34Омоль) і бо З-метилбензофуран-2-карбонової кислоти (60.0г, 0.340 моль) були суспендовані в ацетонітрилі (ЗбОмл) і охолоджені до 0-59. Швидко було додано піридин (137.бмл, 1.702моль). Розчин оксихлориду фосфору (52.2Гг, 0.34Омоль) в ацетонітрилі (бОмл) було додано краплинами протягом від 30 до 45 хвилин при температурі, яку підтримували нижче 202С. Реакційну суміш перемішували протягом однієї години, нагріваючи повільно до температури оточуючого середовища. Після завершення реакції, розчин додали до суміші хлоробензолу (100Омл) і 1М соляної кислоти (100О0мл), яку енергійно перемішували при 0-5 "С. Реакційну суміш швидко перемішували і дали змогу нагрітись до кімнатної температури. Органічний шар промили водою, 3905 гідроксидом калію і знову водою. До промитого органічного шару додали хлоробензол (100мл). Після цього розчинник (100мл) дистилювали при атмосферному тиску доки температура куба досягла 1322С. Після охолодження до 70 температури оточуючого середовища, 4-2-((З-метилбензофуран-2-карбоніл)аміно|етокси)бензойної кислоти метиловий естер зберігали в розчині для використання на наступній Стадії.

Стадія З

Розчин 4-(2-(З-метилбензофуран-2-карбоніл)аміно|)етокси)бензойної кислоти метилового естеру (0.340 моль) у хлоробензолі (1000мл) було оброблено 2,2'-азобісбутиронітрилом (5.60г, 0.017моль) і М-бромосукцинімідом 75. (75.76г, 0.42бмоль). Суміш, отриману внаслідок цього, нагрівали до 802С і перемішували протягом однієї години.

Після завершення реакції, реакційну суміш охолоджували до температури оточуючого середовища і промивали водою, 390 гідрогенсульфітом натрію, і знову - водою. Розчинник було відігнано при зниженому тиску і після охолодження до температури оточуючого середовища, було додано дихлорметан, що призвело до утворення 4-2-((3-бромо-метилбензофуран-2-карбоніл)аміно|)етокси)бензойної кислоти метилового естеру, який було 20 використано на наступній Стадії.

Стадія 4

Розчин 4-2-(3-бромометилбензофуран-2-карбоніл)аміно|етокси)бензойної кислоти метилового естеру (0.340 моль) у хлоробензолі (200мл) і дихлорметані (800мл) було додано краплинами до 0-59 С розчину 2М диметиламіну в тетрагідрофурані (51Омл, 1.022 моль) протягом 30 хвилин при температурі нижче 2020. «ЄМ 25 Отриману внаслідок цього суміш перемішували протягом однієї години, для того щоб нагріти її до температури о оточуючого середовища. Після завершення реакції реакційну суміш промили 595 карбонатом калію і водою.

Розчинник був дистильований при атмосферному тиску, доки температура куба не досягла1!00 С. Після охолодження до -502С, ацетонітрил (400мл) і етилацетат (400мл) було додано в куб. Реакційну суміш нагрівали у зворотному холодильнику до повного розчинення твердої речовини. Реакційну суміш залишили для шо 30 охолодження, що дало 4-2-((З-диметиламінометил-бензофуран-2-карбоніл)аміно)етокси)бензойної кислоти че метиловий естер (76.6г) у вигляді білого порошку.

Стадія 5 со 4-2-(3-Диметиламінометилбензофуран-2-карбоніл)аміно|етокси)бензойної кислоти метиловий естер (70.0, су 0.177моль) був суспендований в метанолі (35Омл). Додали 50905 гідроксид калію (139.8г, 1.062моль), і реакційну

Зо суміш нагрівали до 602 С до завершення реакції. Після охолодження до кімнатної температури, кристали, що со утворились, було відфільтровано на крупній фриті і промито метанолом. Кристали були висушені іп масо, що дало 4-2-(З3-диметиламінометилбензофуран-2-карбоніл)аміно|)етокси)бензойної кислоти калієву сіль (72.0г) у вигляді білої твердої речовини. «

Стадія 6 70 4-2-(3-Диметиламінометилбензофуран-2-карбоніл)аміно|етокси)бензойної кислоти калієву сіль (20.Ог, в с 0.0476 моль) було суспендовано в М,М-диметилформаміді (10Омл). До суспензії додали 4 молярну соляну з кислоту в діоксані (11.9Умл, 0.047бмоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин при температурі навколишнього середовища, реакційну суміш відфільтрували через середній фриті. 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодиіміду гідрохлорид (10.94г, 0.0571моль) і 1-гідроксибензотриазол (7,71г, 0.0571моль) були додані до розчину, після чого реакційну суміш перемішували протягом однієї години со при температурі оточуючого середовища. В окремому кубі, гідроксиламіну гідрохлорид (13.2г, 1.904 моль)

Кз суспендували в М,М-диметилформаміді (10О0мл) і обробили триетиламіном (33.мл, 2.38О0моль). Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години, сіль відфільтрували, а отриманий внаслідок цього розчин со додали до активованого вище розчину кислоти і перемішували при температурі навколишнього середовища до -І 50 завершення реакції. Після того як продукт почав кристалізуватись, повільно протягом ЗО хвилин додавали метанол (150мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при температурі оточуючого середовища, потім ши охолодили до 0-52С, потім перемішували ще протягом 1 год. Кристали були відфільтровані і промиті метанолом (40мл) перед висушуванням іп масио, що призвело до утворення З-диметиламінометилбензофуран-2-карбонової 5 кислоти (2-(4-гідрокси-карбамоїлфенокси)етиліІаміду (11.88г) у вигляді білої твердої речовини. Сирий матеріал (13.25г, 0.033 моль) було суспендовано в М,М-диметилформаміді (8Омл) і нагріто до 1009С до утворення

ГФ) розчину. Після охолодження, протягом ЗО хвилин по краплях було додано етанол (8Омл), а отриману внаслідок цього суспензію залишили для охолодження протягом 1 години. Кристали відфільтрували і промили етанолом о (40мл), потім висушили, що дало чистий продукт (9.82 г) у вигляді твердої білої речовини. во Стадія 7

З-Диметиламінометилбензофуран-2-карбонової кислота (|2-(4-гідрокси-карбамоїлфенокси)етилІ|амід (22.7г, 0.057 моль) суспендували в 2-пропанолі (220мл). 12М НСЇІ (5.2мл, 0.063 моль) було додано у вигляді однієї порції, отриману суміш нагрівали у зворотному холодильнику. Краплинами додавали воду (44мл) до утворення гомогенного розчину. Реакційну суміш залишили для охолодження та кристалізації протягом ночі. Після 65 охолодження нижче 59 протягом 1 год., кристали відфільтрували і промили 2-пропанолом перед висушуванням іп масо, що дало бажану сполуку (22.0г) у вигляді білої твердої речовини.

Приклад 8 Синтез М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-етилсульфаніл|бензаміду о. ш-- - Ц

К 7 М ма и 5 вл нон С ! їх СОоМчнОН

Стадія 1

До розчину диізопропілу азодикарбоксилату (ОІАО, 4.04г, 2о0ммоль) в ТНЕ (100мл) при 092 С додали 75 трифенілфосфін (5.25г, 20ммоль). Через 1 годину додали розчин Вос-етаноламіну (3.22г, 20ммоль) в ТНЕ (1Омл). Через 20хв., додали розчин метил 4-меркаптобензоату (3.8бг, 2о0ммоль) в ТНЕ (1Омл), після чого реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш випарили, після чого додали етилацетат (15О0мл). Розчин промили 1М НСЇ, насиченим водним МанНсСО»з, сольовим розчином, висушили над Мо5О,, відфільтрували, і випарили насухо. Маслянистий жовтий залишок був елюйований через Колонку з силікагелем (0-20 етилацетат у гексані як рухлива фаза), після чого продукт рекристалізували з етеру і гексану, що дало метил 4-(2-трет-бутоксикарбоніламіноетилсульфаніл)бензоат (4.00 г).

Стадія 2

Розчин метил 4-(2-трет-бутоксикарбоніламіноетилсульфаніл)бензоату (1.00г, 3.21ммоль) в дихлорметані (вмл) обробляли розчином НС в діоксані (4М, мл, 10 екв.) при кімнатній температурі протягом З год. Додали с етер (100мл), суміш відфільтрували, промили етером і висушили за допомогою насоса насухо, що дало метил 4-(2-аміноетилсульфаніл)бензоату гідрохлорид. і)

Стадія З

Метил 4-(2-аміноетилсульфаніл)бензоату гідрохлориду (0.248г, 1.00ммоль) було з'єднано з бензофуран-2-карбоновою кислотою (0.162г, 1.00ммоль) і НВТО (0.379г, 1.00ммоль) в ОМЕ (5мл) при кімнатній «о зо температурі. Додали триетиламін (0.307мл, 2.2ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Насичений водний Мансо з (15мл) додавали до утворення осаду, який було зруйновано - додаванням води (20мл). Тверду речовину відфільтрували і "млинець" було розчинено в етилацетаті. Залишок со води було видалено за допомогою піпетки, після чого було додано гексан, що дало метил 4-2-((бензофуран-2-ілкарбоніл)-аміно|етилсульфаніл)убензоат (0.138г) у вигляді смолистої речовини, яку с ВИиКкористали на наступній стадії без подальшої очистки. со

Стадія 4

До розчину метил 4-12-(бензофуран-2-іл-карбоніл)амінодетилсульфаніл)-бензоату в ТНЕ (2мл) додали розчин 5090 гідроксиламіну у воді (4мл). Було додано метанол (2мл) і 0.1М Маон (0.1мл). Реакційну суміш перемішували протягом трьох днів при кімнатній температурі. Розчинники випарили, а залишок кристалізували з « дихлорметану/етилацетату, що дало бажану сполуку (46бмг). -о с Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.12 (2Н, м); 3.5 (2Н, м); 7.33 (ІН, т); 7.42 (2Н, д); 7.45 (ІН, м"); 7.53 (1Н, с); . 7.62 (1Н, д); 7.7 (2Н, д); 7.78 (1Н, д); 8.96 (1Н, т); 8.99 (1Н, розр. с). МС (М.н1): 357. «» Приклад 9 Синтез М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)детилсульфоніл|бензаміду зх о 0, то ре х. со б нн ч

СшОоМнОИан - (42) ,

Стадія 1

До розчину метил 4-(2-трет-бутоксикарбоніламіноетилсульфаніл)-бензоату (3.00г, 9.63ммоль) в метанол/вода (17, 10бмл) додали ОхопефФ (13.03г, 21.19ммоль). Через 48 год., метанол видалили при зниженому тиску, а залишок був розділений між етилацетатом (150мл) і насиченим водним МанНсСО»з (150О0мл). Органічну фазу (Ф) промили сольовим розчином (10О0мл), висушили над Мо950О;, відфільтрували, концентрували іп масицо, після т чого залишок був рекристалізований Кк! етилацетату/гексану, що дало метил 4-(2-трет-бутоксикарбоніламіно-етилсульфоніл)бензоат (2.86 г). во Стадія 2

Розчин метил 4-(2-трет-бутоксикарбоніламіноетилсульфоніл)бензоат (2.86г, 8.33ммоль) в дихлорметані (20мл) було оброблено 4М НС в діоксані (20Омл) протягом 2 год. Додали етер (200мл), суспензію відфільтрували, промили етером (2х5О0мл), гексаном (5Омл) і висушили насухо за допомогою насоса, що дало метил 4-(2-аміноетилсульфоніл)бензоату гідрохлорид (2.23г), який було конденсовано з бензофуран 2-карбоновою 65 Кислотою, як описано вище, що дало бажану сполуку. МС (М'н1): 388.

Порядок виконання той же, що описано вище в Прикладах 1-3, але наступні сполуки з Таблиць І-ІМ були приготовлені з використанням прийнятних комерційно доступних вихідних матеріалів.

Таблиця 1:

Спл.1 "Н'ЯМР (400МГЦц, ДМСО - ав) 5 8.69 (т, 9У-5.8ГЦ, 1), 7.83 (д, 9У-7.5ГЦ, 2Н), 7.69 (д, уУ- 9.1Гц, 2Н), 7.46 (м, ЗН), 6.99 (д, 9У-9.1Гц, 2Н), 4.16 (т, У-5.8ГцЦ, 2Н), 3.63 (кв, У-5.8ГЦ, 2Н). ЕМ (обчисл.): 300.1; МС (Е5І) м/е: 301.1 (М-1)7, 299.0 (М'А1) У.

Спл.2 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.08 (с, 1Н), 8.92 (с, 1Н), 8.41 (т, 9У-6ГЦ, 1), 7.74 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 70 7.58 (д, 9У-6.8ГЦц, 2Н), 7.46 (д, 9У-15.6Гц, 1), 7.45-7.37 (м, ЗН), 7.03 (д, У-8.8Гц, 2НО, 6.72 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 4.13 (т, У-5.2Гц, 2Н), 3.60 (кв, У-5.6Гц, 2Н).

ЕМ (обчисл.): 326.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 327.1, (МА1Н)7: 325.2.

Спл.З "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.07 (с, 1Н), 8.91 (с, 1Н), 8.42 (т, 9-4.8Гц, 1), 7.72 (д, 9У-8.4АГцЦ, 2Н), 79 Т.Рт (т, дЕТ.?Ггу, 2.0Гц), 7.18 (т, 9-7.2ГЦ, 1), 7.13 (д, 9У-7.2Гц, 2Н), 7.01 (д, 9У-8.8ГЦ, 2Н), 4.07 (т,

У5.6Гц, 2Н), 3.49 (дкв, 9У4-5.6Гц, 9У2-1.6Гц, 2Н), 2.28 (ддд, 94-4.0Гуц, 9У2-5.6Гц, 9У3-59.6Гц, 1Н), 1.95 (ддд, 344.1 гц, 9Уа-5.2ГЦ, У3-8.4 Гу, 1Н), 1.39 (ддд, 9У4-4.О0Гц, 9У2-5.2Гц, уУ329.2Гц, 1Н), 1.24 (ддд, 94 - 4.ОГуц, до - 6.АГЦ,

У4210.АГЦ, 1Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 341.2, (М-Т1Н): 339.2.

Спл.4 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 5 11.08 (с, 1Н), 8 92 (с, 1), 8 31 (т, 9У-5.6ГцЦ, 1Н), 7.73 (д, 9У-9.2Гуц, 2Н), 7.52 (д, 9-9.2ГЦ, 2Н), 7.41 (д, 9-15.6ГЦ, 1), 7.03 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.99 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.55 (д, 9-15.6ГЦ, 1Н), 4.12 (т, 9-5.6ГцЦ, 2Н), 3.81 (с, ЗН), 3.58 (кв, У-5.6Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 356.1; МС (Е5І) м/е (МАН): 357.2, (МА1Н) 7": 355.2.

Спл.5 ся "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-де) 5 10.96 (с, 1Н), 8 80 (с, 1Н), 8 01 (т, 9-4 8ГЦ, 1Н), 7 61 (д, У-8.8Гц, 23), ОО 7.14-7.02 (м, 5Н), 6.86 (д, 9У-8.8ГЦц, 2Н), 3.32 (кв, 9У-5.6ГцЦ, 2Н), 2.71 (т, 9У-7.2, 2Н), 2.30 (т, 9У-7.6Гц, 2Н).

ЕМ (обчисл.): 328.1; МС (ЕІ) м/е (МА1Н) 7: 329.2, (М-1Н) 7: 327.0.

Спл.б «с зо "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 11.11 (с, 1Н), 10.89 (с, 1Н), 8.95 (бр с, 1Н), 8.22 (т, 9-5.6Гц, 1Н), 7.76 (а, 2-8.8ГЦ, 2Н), 7.56 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.37 (д, 9У-8.4Гц, 1), 7.22 (д, 9У- 2.0ГЦц, 1), 7.08 (т, У-7.6Гц, - 1Н), 7.02 (д, 9У-8.АГЦ, 2Н), 6.93 (т, 9У-8.4Гц, 1Н), 4.09 (псевдо Її, 9У-6.0Гц, 2Н), 3.58 (с, 2Н), 3.50 (псевдо со кв, У-5.6Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 353.1; МС (ЕІ) м/е (МА1Н)": 353.9, (М-1Н) 7: 252.0.

Спл.7 с

Н яЯМР (400МГц, ДМСОо-ав) 5 11.11 (с, 1Н), 8.80 (т, 9-5.6ГЦ, 71Н), 7.82 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 7.81 (д, с

У-8.ОГЦц, 1Н), 7.76 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.19 (т, 9У4-5.2Гц, 1Н), 7.06 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 4.21 (псевдо т, 9У-6.0Гц, 2Н), 3.67 (псевдо кв, 4-5.6Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 306.1; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 307.0, (М-1Н) 7: 304.9.

Спл. 8 « "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав) 5 8.98 (с, 1Н), 8.9 (т, 9У-5.4ГЦ, 1), 8.67 (д, 9У-4.6Гц, 1Н), 8.16 (д, У-8.ГцЦ, 1Н), 7.69 (д, 9У-8.9ГЦ, 2Н), 7.48 (м, 1Н), 6.99 (д, 9У-8.9ГцЦ, 2Н), 4.17 (т, 9-5.4Гц, 2Н), 3.65 (м, 2Н). ЕМ - с (обчисл.): 301.11; МС (Е5І) м/е (М-1Н). 300.0. "» Спл. 9 " "Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йдв) 5 11.03 (1ІН, с), 8.87 (1Н, бс), 8.74 (1Н, т, 9У-5.6Гц), 7.93 (2Н, д, 9У-8.0Гу), 7.15 (2Н, д, 9У-8.0ГЦ), 7.69 (ЗН, м), 7.47 (1Н, т, 9У-8.0Гц), 7.39 (2Н, м), 6.99 (2Н, д, 9У-8.9Гц), 4.18 (2Н, т, но У5.6Гц), 3.66 (2Н, м). ЕМ (обчисл.): 376.41; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 377.1, (М-А1Н)": 375.0. со Спл. 10 іо) ЕМ (обчисл.): 376.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 376.9, (М-1Н)7: 375.1. со Спл. 11 "Н'ЯМРє (400МГц, ДМОСО-ав) 5 11.11 (с, 1 НО, 8.95 (с, 1Н), 8.84 (т, 9У-6.0ГЦ, 1Н), 7.83 (д, 9У-4.0Гуц, 1), -І 7.77 (д, 9-9.2ГцЦ, 2Н), 7.75 (д, 9У-7.2ГЦ, 2Н), 7.59 (д, 9У-4.0ГЦ, 71Н), 7.49 (псевдо т, 9-7.2Гц, 2Н), 7.41

Фо (псевдо т, 9-7.6Гц, 1Н), 7.07 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.22 (псевдо т, 9-5.6ГЦц, 2Н), 3.69 (псевдо кв, У-5.2Гц, 2Н).

ЕМ (обчисл.): 382.1; МС (ЕБ5І) м/е (МА1Н)": 383.1,(М-1Н): 381.0.

Спл. 12 "Н'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 10.15 (с, 1Н), 8.36 (т, 9У-5.6Гц, 1Н), 7.70 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.32 (м, 1Н), 6.97 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.92 (м, 1Н), 6.88 (м, 71Н), 4.04 (т, 9У-5.6ГЦц, 2Н), 3.66 (с, 2Н), 3.45

Ф, (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 320.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 320.9, (М-1Н): 319.0. ко Спл. 13 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.04 (с, 1Н), 8.87 (м, 2Н), 8.45 (с, 1Н), 7.97 (м, 4Н), 7.71 (д, уУ-8.8Гц, 60 2Н), 7.59 (м, 2Н), 7.02 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.21 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.71 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 350.1; МС (Е5І) м/е (Ман); 350,9, (М-1Н)": 349.1.

Спл. 14 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 5 11.04 (с, 1Н), 8.98 (м, 2Н), 8.52 (м, 2Н), 8.19 (д, 9У-8.8Гц, 1Н), 8.08 (д, 3-8.8ГЦ, 1), 7.71 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.02 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 4.22 (т, 9-5.6ГЦц, 2Н), 3.72 (м, 65 2Н). ЕМ (обчисл.): 351.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 351.8, (М-1Н) 7: 349.9.

Спл. 15

ЕМ (обчисл.): 383.1; МС (Е5І) м/е (М--1)": 383.9, (М-1)7: 382.2.

Спл. 16 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 11.04 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.61 (т, 9У-4.8ГЦ, 1Н), 7.78 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.70 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.46 (д, уУ-8.8Гц, 2Н), 6.99 (д, 9-8.6ГцЦ, 2Н), 4.15 (т, 9-5.6ГцЦ, 2Н), 3.62 (м, 2Н), 1.29 (с, 9Н). ЕМ (обчисл.): 356.2; МО (Е5І) м/е (МА1Н)": 357.0, (М-1Н): 355.1.

Спл.17 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.06 (с, 1Н), 8.95 (с, 1Н), 8.72 (д, 9-5.2ГцЦ, 1Н), 8.56 (т, 9У-4.8Гц, 1Н), 70 8.40 (д, 9-7.6ГЦ, 71Н), 7.80 (м, 1), 7.71 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.55 (д, 9У-16.0ГЦ, 1), 7.00 (д, У-8.8Гц, 2Н), 6.90 (д, 9-16.0ГцЦ, 1Н), 4.12 (т, 9У-5.6Гц, 2Н), 3.59 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 327.1; МС (ЕБ5І) м/е (МАН): 328.1, (М-1Н): 326.1.

Спл.18 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 11.04 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.73 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.93 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 9 769 (м, 4Н), 7.47 (т, 9-2.4ГЦ, 2Н), 7.01 (д, 9У-9.2ГцЦ, 2Н), 6.29 (т, 9У-2.4ГцЦ, 2Н), 4.18 (т, У-5.6Гц, 2Н), 3.66 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 365.1; МС (Е5І) м/е (М-1Н)": 366.0, (М-1Н) 7: 364.2.

Спл.19

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 11.04 (с, 1Н), 8.53 (т, 9У-5.6ГЦ, 71Н), 7.80 (д, 9У-9.2ГцЦ, 2Н), 7.70 (д, 5-9.2Гц, 2Н), 6.99 (м, 4Н), 5.95 (м, 1Н), 5.80 (м, 1Н), 4.96 (с, 1Н), 4.14 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.60 (м, 2Н), 2.00 (м, ЗН), 1.72 (м, ЗН). ЕМ (обчисл.): 396.2; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 397.1, (МАТН): 395.2.

Спл.20

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 11.08 (с, 1Н), 9.35 (т, 9У-5.6ГЦ, 71Н), 8.25 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 8.15 (д,

У-8.0Гц, 71Н), 7.73 (д, уУ-8.8Гц, 2Н), 7.68-7.58 (м, 2Н), 7.03 (д, 9У-9.2 Гц, 2Н), 4.23 (псевдот, У-6.4Гц, 2Н), с 3.74 (псевдо кв, У-6.ОГц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 357.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 358.1, (М-1Н) 7: 356.0.

Спл.21 о "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 11.07 (с, 1Н), 9.47 (т, 9-56 На, 1Н), 7.90 (псевдо т, 9-9.2Гц, 2Н), 7.73 (д, У-8.8ГцЦ, 2Н), 4.59 (тд, 9У4-7.6Гц, 9У2-0.8ГЦ, 1Н), 7.52 (тд, 9У2-8.0 Гц, д2-1.2Гц, 1Н), 7.03 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.24 (т, 96.0Гц, 2Н), 3.72 (псевдо кв, У-6.0Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 341.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 342.1, (М-А1Н) 7: 340.2. (се)

Спл.22 М "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.08 (с, 1Н), 9.70 (с, 1Н), 8.91, (т, 9У-5.6ГЦ, 1), 7.72 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 6.97 (д, У-8.4Гц, 2Н), 4.10 (м, 2Н), 3.93 (м, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 3.08 (м, 2Н), 2.21 (м, 1), 9 2.01 (м, 1Н), 1.51 (м, ТОН). ЕМ (обчисл.): 375.2; МС (ЕБІ) м/е (МА1ТН)": 376.1, (МАТН): 374.1. с

Спл.23

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 11.09 (с, 1Н), 8.35 (д, 9-6.8ГЦ, 2Н), 7.72 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 7.25 (д, 0

У-6.8Гц, 2Н), 6.98 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.10 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 3.54 (М, 10Н). ЕМ (обчисл.): 399.2;

МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 400.1, (М-1Н)": 398.1.

Спл.24 «

ЕМ (обчисл.): 290.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 291.1, (М-1Н) 7: 289.2. -о с Спл.25 й ЕМ (обчисл.): 377.1; МС (ЕБІ) м/е (М-н1)7: 377.9, (М-АТН): 376.0. "» Спл.26

ЕМ (обчисл ): 377.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7. 378.0, (М-1Н) 375 9

Спл.27

Го | "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 6 11.04 (с, 1Н), 9.11 (т, 9У-5.6Гц, 1Н), 7.70 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.62 (м, 2Н), з 7.29 (м, 2Н), 7.01 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 4.21 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.71 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 341.0, (М-Т1Н)7: 339.1. со Спл.28 -І 50 ЕМ (обчисл.): 289.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7": 290.0, (М-1Н) 7: 287.8.

Спл.29 0 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 11.04 (с 1Н), 10.43 (с, 1Н), 8.62 (т, 9У-6.0ГЦ, 1), 7.94 (д, 9У-6.4Гц, 2Н), 7.853 (м, 4Н), 7.70 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 7.60 (м, 1Н), 7.52 (м, 2Н), 7.00 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.16 (т, У-6.0Гц, 2Н), 3.63 (дт, У4-5.6Гц, 9У2-6.ОГц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 419.2; МО (Е5І) м/е (МАТН)": 420.2, (М-1Н): 418.3.

Спл.3О0

ГФ) "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.04 (с, 1Н), 9.23 (т, 9У-6.0ГЦ, 1Н), 9.01 (с, 1Н), 8.89 (д, 9У-6.8Гц, 2Н), з 8.38 (д, 9У-6.4Гц, 2Н), 7.70 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.00 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 4.22 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.71 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 384.1; МС (ЕІ) м/е (МАТН)": 384.9, (М- 1Н)7: 382.9. 6о Спл.31

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 11.04 (с, 1), 7.69 (д, уУ-8.4Гц, 2Н), 7.56 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.01 (д,

У-8.8Гц, 2Н), 4.01 (т, 9У-5.6Гц, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 1.95 (м, ЗН), 1.69 (м, 12Н). ЕМ (обчисл.): 358.2; МС (ЕЗ5І) м/е (М--1Н) 7": 358.9, (М-1Н)7: 357.2.

Спл.32 65 ЕМ (обчисл.): 336.09; МС (ЕІ) м/е (М-1Н) 7: 335.3.

Спл.33

ЕМ (обчисл.): 370.12; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 369.0.

Спл.34

ЕМ (обчисл.): 344.10, МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 345.0, (М-1Н)": 343.1.

Спл.35

ЕМ (обчисл.): 360.13, МС (ЕІ) м/е (М-1Н) 7: 359.1.

Спл.3б

ЕМ (обчисл.). 344.10, МС (ЕІ) м/е (М-1Н)": 358.8

Спл 37

ЕМ (обчисл.): 336.09; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 337.2, (М-1Н)": 335.0.

Спл.38

ЕМ (обчисл.): 328.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 329.2, (М-1Н)7: 327.2.

Спл.39 75 ЕМ (обчисл.): 368.03; МС (ЕІ) м/е (М-1Н) 7: 367 0.

Спл.40

ЕМ (обчисл.): 328.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)". 328.8, (М-1Н)7: 327.2.

Спл.41

ЕМ (обчисл.): 364.08; МС (Е5І) м/е (МАН): 365.1 (М-1Н): 363.2.

Спл.42

ЕМ (обчисл.): 344.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 345.1, (М-1Н)": 343.1.

Спл.43

ЕМ (обчисл.): 344.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 345.0, (М-1Н)": 343.2.

Спл.44 с

ЕМ (обчисл.): 348.11; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 348.8, (М-1Н): 346.9. Ге)

Спл.45

ЕМ (обчисл.): 412.11, МС (Е5І) м/е (МА1Н)". 413.3, (М-1Н). 411.0.

Спл.46

ЕМ (обчисл.): 412.11; МО (Е5І) м/е (МІН): 413.2, (М-1Н): 411.1. і-й 3о СплА7 М

ЕМ (обчисл.): 376.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 377.0, (М-А1Н): 375.2. (ге)

Спл.48

ЕМ (обчисл.): 339.12, МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 340.1, (М-1Н)": 338.3. с

Спл.49 со "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 11.53 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 8.12 (д, 2-7.6Гц, 2Н), 8.01 (с, 1Н), 7.70 (д, 3-9.2Гц, 2Н), 7.40 (д, 9У-8.0,ГЦ, 1), 7.10 (м, 2Н), 7.017 (д, 9-8 8Гц, 2Н), 4.16 (т, 9-5 б6Гц, 2Н), 3.64 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 339.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н) 7: 340 0, (М-1Н) 7: 338.1.

Спл.50 «

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 9.37 (с, 1Н), 9.21 (т, 9-5.2Гц, 1Н), 9.02 (с, 1Н), 8.15 (т, 9У-9.2Гц, 2Н), З с 7.94 (м, 71), 7.74 (м, ЗН), 7.02 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.24 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.75 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 351.1; ч МО (Е5І) м/е (МАТН)": 352.0, (М-1Н) 7: 349.9. я Спл. 51 пл.

НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав) 5 11.11 (с, 1Н) 9.09 (д, 9-44Гу, 1), 8.70 (д, 9-7.6Гц, 71), 8.65 (д, дЕТ.бГЦ, 1), 8.29 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.79 (м, 4Н), 7.10 (д, 9У-8.8ГЦ, 2Н), 4.30 (т, 9У-5.6Гц, 2Н), 3.89 (м, со 2Н). ЕМ (обчисл.): 351.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 352.0, (М-1Н) 7: 349.9. ко Спл.52 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 13.57 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.53 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 8.16 (д, со 3-8.0ГЦ, 71), 7.70 (д, 9-8.8Гц, 2Н), 7.60 (д, 9У-8.4ГЦ, 1Н), 7.40 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.23 (т, У-8.0ГцЦ, 1), -І 50 7.01 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 4.19 (т, 9-6.0Гц, 2Н), 3.68 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 341.1, (М-1Н)": 339.2. в Спл. 53 "Н'ЯМР (400МГц6, ЮМСО-аг) 5 11.04 (с, 1Н), 8.89 (м, 2Н), 8.45 (с, 1Н), 7.93 (с, 2Н), 7.70 (д, 9У-8.АГц, 5 2Н), 7.01 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.20 (т, У-5.6Гц, 2Н), 3.69 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 341.1; МС (ЕІ) м/е (МАН): 341.8, (М-1Н): 340.0. іФ) Спл.54 ко "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 9.07 (с, 1Н), 9.24 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 8.53 (м, 1Н), 8.03 (м, 2Н), 7.82 (т, 3-6.8ГЦ, 1), 7.71 (м, ЗН), 7.03 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 4.24 (т, 9-4.8ГЦц, 2Н), 3.76 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 351.1; 60 МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 351.9, (М-1Н): 350.1.

Спл.55 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-й65) 5 9.39 (с, 1Н), 9.11 (с, 1Н), 8.59 (с, 1Н), 8.25 (м, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.70 (м, 2Н), 7.02 (м, 2Н), 4.23 (с, 2Н), 3.76 (с, 2Н). ЕМ (обчисл.): 351 1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 351.8, (М-1Н): 349.9

Спл.56б бо "Н' ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдвь) 5 11 04 (с, 1Н), 9 47 (м, 1Н), 9 23 (м, 1Н), 8 19 (м, 2Н), 7.98 (м, 2Н), 7.70 -БО0-

(д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.02 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 4.25 (т, 9-5 2Гц, 2Н), 3.78 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 352.1; МС (Е5І) м/е (МАН); 352.8, (М-1Н). 350.9.

Спл.57

ЕМ (обчисл.): 350.11; МС (ЕБІ) м/е (МА1ТН)": 351.1, (МАТН) 7: 349.1.

Спл.58

ЕМ (обчисл.): 351.12; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 352.2, (М-1Н): 350.0.

Спл.59

ЕМ (обчисл.): 365.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 366.0, (М-1Н) 7: 364.2.

Спл.бо

ЕМ (обчисл.): 368.12; МС (ЕБІ) м/е (МА1ТН)": 369.0, (МАТН) 7: 367.1.

Спл.61 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 11.04 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.68 (т, У-5.6ГЦ, 1Н), 8.34 (с, 1Н), 8.14 (с, 1), 7.75 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.70 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.61 (д, 9-8 ОГЦ, 1Н), 7.01 (д, 9У-8.8ГЦ, 2Н), 4.18 (т, щі У-6.ОГц, 2Н), 3.66 (м, 2Н). ЕМ (обчисл): 340 1; МС (Е5І) м/е (МА-1Н)": 341.0, (М-1Н): 339.2

Спл.62 "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йдв) 5 11.04 (с, 1Н), 8.11 (м, 2Н), 7.98 (с, 1Н), 7.70 (д, 9-9.2 ГЦ.2Н), 7.47 (д,

У-7.6ГЦ, 1), 7.20 (т, 9-8.4ГЦ, 1Н), 7.13 (т, 9У-6.8ГЦ, 1Н),7.01 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.15 (т, 9У-6.0Гц, 2Н), 3.82 (с, ЗН), 3.62 (м, 2Н). ЕМ (обчисл ): 353.1; МС (ЕІ) м/е (МА1Н)": 354.0, (М-АТН): 351.9.

Спл. 63

НН ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 9.14 (т, 9-5.6ГЦ, 71Н), 8.19 (д, У-8.4ГЦ, 1Н), 8.08 (д,

У-8.4ГЦ, 1Н), 7.85 (т, 9У-8.4ГЦ, 1), 7.69 (м, 4Н), 7.03 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 4.24 (т, У-6.0ГЦ, 2Н), 4.15 (с,

ЗН), 3.78 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (ЕІ) м/е (МАТН)": 381.9, (М-1Н): 380.1. се

Спл.6б4 о

ЕМ (обчисл.): 380.14; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 381.0, (МАН): 379.0.

Спл.б5

ЕМ (обчисл.): 380.14; МС (ЕБІ) м/е (МА1ТН)": 381.2, (МАТН) 7: 378.9.

Спл.б6 со

ЕМ (обчисл.): 351.12; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 352.0, (М-ТНУ: 350.0. ча

Спл.67 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) б 11.05 (с, 1Н), 8.26 (т, 9-5.6ГЦц, 1Н), 7.70 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.41-7.35 (м, со 4Н), 7.29 (м, 1), 7.21 (с, 1Н), 7.00 (д, 9У-9.2, 2Н), 4.12 (т, 9У-6.0ГЦ, 2Н), 3.54 (псево кв, У-6.0Гц, 28), сч 2.01 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (ЕБІ) м/«е М.аАТ1Н)": 340.9, (М-1Н) 7: 339.2. с

Спл.б68 "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 11.08 (с, 1Н), 10.72 (бр с, 1Н), 8.81 (т, У-5.2ГЦ, 1Н), 7.94 (дд, 9У4-8.4Гц, 92-2.0Гц, 1), 7.73 (д, У-8.8ГЦ, 2Н), 7.32 (с, 1Н), 7.03 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 4.13 (псевдо т, 9У-5.6ГцЦ, 2Н), 3.70 (псевдо кв, 4/-5.2Гц, 2Н), 2.83 (с, 6Н). ЕМ (обчисл.): 397.2; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 398.1, (М-1Н): 396.0. «

Спл.71 -в с Н 'ЯМР (ДМСО-ав): 0.92 (ЗН, т, 7Гц); 1.53 (ІН, м); 1.72 (1Н, м); 2.48 (ЗН, с); 3.94 (1Н, м); 4.03 (2Н,

Й м); 6.62 (1Н, с); 6.78 (1Н, дд); 6.92 (1ІН, д); 7.01 (2Н, д); 7.08 (ІН, с); 7.31 (1ІН, д); 7.7 (2Н, д); 8.27 «» (2Н, д, 7Гц); 9.25 (1Н, с). МС (М-1): 425.

Спл.72

Н 'ЯМР (ДМСО-йв): 0.90 (2Н, дд); 0.91 (ЗН, т, 7Гц); 1.1 (2Н, бр. С); 1.52 (1ІН, м); 1.68 (ІН, м); 1.92 бо (ІН, м); 2.0-2.1 (ЗН, му; 2.25 (1Н, м); 2.48 (ЗН, с); 3.24 (1Н, м); 3.37 (4Н, м); 3.54 (1Н, м); 3.95 (1Н, м); 4.03 (2Н, м); 6.66 (1Н, с); 6.97 (1Н, м); 6.99 (2Н, д, 9Гц); 7.07 (ІН, дд, 9,2Гц); 7.12 (ІН, д, 6Гц): ко 7.28 (1Н, дд, 20,2Гц); 7.45 (1Н, т, 9Гц), 7.7 (2Н, д, 9Гц); 8.29 (1Н, д, 8Гц). МС (М--1): 548. со Спл.7З3

Н 'ЯМР (0МСО-йав): 2.00 (2Н, м); 2.64 (1ІН, м); 2.75 (1Н, м); 4.1 (ІН, м); 4.18 (ІН, м); 4.39 (1Н, м); -і 6.98 (2Н, д, 9Гц); 7.14 (1ІН, м); 7.19-7.28 (5Н, м); 7.32 (1Н, т, 8Гц); 7.45 (1ІН, м); 7.58 (1Н, с); 7.65 (1Н,

Ф д, 7Гц); 7.68 (2Н, д, 9Гц); 7.76 (1Н, д, 9У-7ГцЦ), 8.74 (1Н, д, 7Гц). МО (М-1): 443.

Спл.78

Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.56 (2Н, м); 4.15 (1ІН, м); 4.23 (1Н, м); 4.57 (2Н, с); 4.94 (1Н, м); 6.99 (2Н, д, вв ЗГЦ); 7,33 (1Н, т, 7Гщ); 7.38 (5Н, с); 7.47 (1Н, т, 7Гц) 7.58 (ІН, с); 7.65 (ІН, д, 8Гщ); 7.70 (2Н, д, 9Гу); 7. (1Н, д, 8Гц); 8.90 (1Н, с); 9.0 (1Н, д, 8Гц). МО (Мт): 509.

Ф) Спл. 79 з Н 'ЯМР (0МСО-йв): 2.7-2.81 (2Н, м); 3.78 (2Н, с); 4.12 (1Н, дд, 10.5Гц); 4.22 (1Н, дд, 10.7Гц); 4.51 (ІН, м); 6.97 (2Н, д, 9ГЦ); 7.22 (ІН, м); 7.28 (2Н, м); 7.29 (2Н, с); 7.33 (1Н, т, 7ГЦ); 7.46 (1Н, тд, во 07414); 7.58 (1Н, с); 7.65 (1Н, д, 8Гц); 7.70 (2Н, д, 9Гц); 7.77 (2Н, д, 8Гц); 8.79 (1Н, д, 8Гц). МО (Ма1): 475.

Спл.80 "Н ЯМР (О0МСО-дв): 2.47 (ЗН, д, 1Гц); 3.57-3.62 (ЗН, м); 3.77 (ЗН. с); 4.08 (1Н, т, 6Гц); 6 64 (1Н, с); 6.92 (ІН, дд, 9,3Гц); 6.99 (2Н, д, 9Гц); 7.12-7.15 (2Н, с ж д); 7.42 (1Н, д, 9 Гц); 7.7 (2Н, д, 9Гц); 8.49 (1Н, т, бГу); 8.88 (1Н, с). МС (М'-1): 411. 65 Спл.91 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) б 11.07 (с, 1Н), 8.91 (с, 1Н), 8.24 (т, 9У-5.6ГцЦ, 1Н), 7.73 (д, 9-9.2Гц, 2Н),

7.57 (д, 9У-6.8Гц, 2Н), 7.44 (д, 9У-16.0ГцЦ, 1Н, знаходиться під м при 7.41), 7.41 (м, ЗН), 7.00 (д, 9-8.8Гц, 2Н), 6.63 (д, 9У-16.0Гц, 1Н), 4.10 (псевдо т, 9У-6.0Гц, 2Н), 3.37 (псевдо кв, У-6.4ГцЦ, 2Н), 1.96 (псевдо п, 9УЕб.АГц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 341.2, (М-1Н)": 339.3.

Спл.92 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.07 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 7.73 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 7.51 (д, У-8.4ГцЦ, 2Н), 7.38 (д, 9У-15.6ГЦц, 1Н), 6.99 (м, 4Н), 6.48 (д, 92-15.6ГЦ, 71Н), 4.09 (псевдо т, У-6.0Гц, 2Н), 3.80 (с, ЗН), 3.35 (псевдо кв, У-5.2Гц, 2Н), 1.94 (псевдо кв, 4-6.0Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 370.2; МС (ЕБІ) м/е (МАТН)": 371.0, (М-1Н)": 368.9.

Спл.93 "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дйв) 5 10.96 (с, 1Н), 8.90 (т, У-5.6Гц, 1Н), 8.31 (с, 1Н), 7.98 (дд, У4-7.2Гц, 92-1.6Гц, 2Н), 7.62 (д, У-8.А4ГЦ, 2Н), 7.40 (псевдо т, У-7.2ГцЦ, 2Н), 7.31 (псевдо тт, У4-7.2Гц, 92-2.0Гц, 1Н), 6.9О(д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.03 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.42 (псевдо кв, У-6.0ГЦц, 2Н), 1.98 (псевдо п, У-6.0Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 397.1;

Ме 3.АЗ (Е5І) м/е (МА1Н)": 397.9, (М-1Н)": 396.0.

Спл.94

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 6 11,09 (с, 1Н), 8.26 (д, 9-7.2ГцЦ, 1), 7.74 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 7.58 (д,

У-7.2ГЦ, 2Н), 7.44 (м, 4Н), 7.05 (д, уУ-8.8Гц, 2Н), 6.68 (д, 9-16.4ГЦ, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 4.07 (м, тн), 3.96 (м, 1Н), 1.25 (д, У-6.8Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 341.1, (М-1Н): 339.1.

Спл.95

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 11.09 (с, 1Н), 8.27 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.74 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.58 (д,

У-7.2Гц, 2Н), 7.46 (д, 9У-16.0ГЦ, 1), 7.42 (м, ЗН), 7.04 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 6.68 (д, 9У-16.4ГЦ, 1Н), 4.27 (псевдо п, -6.8Гц, 1Н), 4.07 (дд, уУ4-5.6Гц, 9У2-10.0Гц, 1Н), 3.96 (дд, У4-5.6Гц, 9У2-9.6Гц, 1Н), 1.25 (д, 9У-7.2Гц,

ЗН). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (ЕІ) м/е (МАТН)": 341.1,(М-1Н): 339.1. сі

Спл.96б "Н ЯМР (400МГу, ДМСО-дйв) 6 11.05 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.12 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.67 (дт, У4-8,8Гуц, 9У2-2.0Гцу, і) 1Н), 7.54 (дд, 9У--8.4Гу, 92-1.6Гц, 2Н), 7.43-7.33 (м, 4Н), 6.99 (дт, 9У4-9.2Гц, 9У2-:2Гц, 2Н), 6.65 (д, У-15.6Гц, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.01 (дд, 9У4-9.6Гц, 9У2-4.8ГуЦ, 1Н), 3.94 (дд, У4-9.6Гу, 9У2-5.6ГЦ, 1Н), 1.66 (м, 1Н), 1.49 (м, 2Н), 0.91 (д, У-6.8Гц, ЗН), 0.87 (д, У-6.4Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 382.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 383.0, (М-1Н) 7: 381.1. (Те)

Спл.97 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-й5) 5 10.95 (с, 1Н), 8.81 (с, 1Н), 8.05 (д, 9У-8.4ГЦц, 1Н), 7.62 (д, У-8.8Гц, 2Н), - 7.47 (д, 9У-6.8Гц, 2Н), 7.37-7.28 (м, 4Н), 6.92 (дт, уУ4-8.4Гц, 9У2-1.6ГцЦ, 2Н), 6.61 (д, У-16ГЦ, 1Н), 4.21 (м, 1н), со 3.94 (м, 1), 3.86 (м, 7), 1.69 (д. 9У-12.4ГЦ, 1Н), 1.59-1.52 (М, 4Н), 1.42 (т, 9-7.2ГцЦ, 2Н), 1.28 (м, 1Н), 1.15-1.05 (м, ЗН), 0.90 (м, 1Н), 0.77 (м, 1Н). ЕМ (обчисл.): 422.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 423.2, (М-1Н):: 421.2. сі

Зо Спл.98 со "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.03 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.09 (д, У-8.4Гц, 1Н), 7.69 (дт, У4-8.8Гц, 9Уа-2.8Гц, 2Н), 7.432-7.32 (смуги м, 4Н), 6.99 (дт, 9У4-9.2Гц, 9У2-2.4Гц, 2Н), 6.73 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 4.05 (с, ЗН), 1.98 (м, 1Н), 0.95 (д, У-2.4Гц, ЗН), 0.93 (д, 9У-2.4Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 368.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 368.7, (М-1Н): 367 1. «

Спл.99 т0 "НН 'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-а65) 5 11.04 (с, 1Н), 8.32 (д, 9У-8ГЦ, 1Н), 7.69 (д, 9У-9.2ГцЦ, 2Н), 7.53 (м, 2Н), З с 7.43-7.34 (м, 4Н), 7.28-7.22 (м, ЗН), 7.18 (м, 2Н), 6.99 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 6.63 (д, 9У-16Гц, 1), 4.38 (М, :з» 1Н), 4.02 (д, У-6.АГЦц, 2Н), 2.99 (м, 1Н), 2.88 (м, 1Н). Бракує ОН або МН. ЕМ (обчисл.): 416.2; МС (Е5І) м/е (МАН): 417.3, (МА1Н) 7 415.2. 415 Спл.100 со "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.04 (с, 1Н), 8.78 (с, 1Н), 8.32 (д, У-8Гц, 1Н), 7.69 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.52 (дд, 34-8.4ГЦ, 9У2-1.6ГЦ, 2Н), 7.41-7.34 (м, 4Н), 7.28-7.23 (м, 4Н), 7.19-7.15 (м, 1Н), 6.99 (д, У-9.2Гц, 2Н), 6.63 іо) (д, 9-15.6Гц, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.01 (д, 9У-4.АГц, 2Н), 2.99 (дд, 9У4-13.6Гц, 9У2-6Гц, 1Н), 2.88 (дд, У4-14Гц, 95-8Гц, оо 1Н). ЕМ (обчисл.): 416.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 417.2, (М-А1Н): 415.2.

Спл.101 шо "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.12 (д, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.69 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), т 7.53 (д, 9У-7.2ГЦ, 2Н), 7.43-7.33 (м, 4Н), 6 99 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 6.65 (д, 9-15.6ГЦц, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.01 (дд, 9У-9.6Гц, 4 8ГЦ, 1Н), 3.94 (дд, 9У4-9.6Гц, 9Уа-5.6ГЦ, 1Н), 1.66 (м, 1Н), 11.48 (м, 2Н), 0.91 (д, 9У-6.8Гц, ЗН), 0.87 (д, У-6.4Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 382.2; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 383.2, (М-1Н) 7: 381.2.

Спл.102 "Н'ЯМР (400МГЦц, ДМОСО-ав) 5 11.03 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.08 (д, 9У-8Гуц, 1Н), 7.69 (д, уУ-8.8Гц, 2Н),

Ф, 7.55 (д, 9-1.2Гц, 2Н), 7.43-7.32 (м, 4Н), 6.99 (д, 9-9.2Гц, 2Н), 6.73 (д, 9У-16Гуц, 71), 4.05 (с, ЗН), 1.98 (м, ко 1Н), 0.946 (д, У-2Гц, ЗН), 0.93 (д, У-2.АГц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 368.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 369.1, (М-1Н) 7: 367.1.

Спл.103 бо "Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-дв) 5 11.04 (с, 1Н), 8.14 (д, У-8.4Гц, 1Н), 7.69 (дт, 9У4-8.8Гц, 92-2.8 Гц, 2Н), 7.54 (дд, 346.8, д2-1.2ГЦ, 2Н), 7.43-7.32 (м, 4Н), 6.99 (дт, уУ4-8.8Гц, 9У2-3.2Гц, 2Н), 6.66 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 4.16 (м, 1Н), 4.03 (дд, У4-10Гу, 9У2-5.6Гуц, 1Н), 3.96 (дд, У4-10ГЦ, 9У2-5.2ГЦ, 1Н), 1.67 (м, 1Н), 1.53 (м, 1Н), 1.36-1.27 (м, 4Н), 0.87 (т, У-6.4Гц, ЗН). Бракує 1Н, МН або ОН. ЕМ (обчисл.): 382.2; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 383.1, (М-1Н): 381.1.

Спл.104 бо "Н'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 10.97 (с, 1Н), 8.25 (д, У-8.4ГЦ, 1Н), 7.64 (дт, У4-8.8Гц, 95-2Гц, 2Н), 7.46 (дд,

У1-7.6бГц, 9У2-2ГЦц, 2Н), 7.34-7.18 (смуги м, 6Н), 6.93 (дт, 9У4-9.2Гц, 9У2-2.8Гц, 2Н), 6.54 (д, У-15.6Гц, 1Н), 4.31 (м, 7Н), 3.95 (д, У-4.8Гц, 2Н), 2.93 (дд, 9У4-13.6ГцЦ, 9Уа-5.6ГЦц, 1Н), 2.79 (дд, 9У4-13.6Гц, 9У.-8.4Гц, 1Н). ЕМ (обчисл.): 450.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7. 451.2, (М-1Н):: 449.2.

Спл.105 "Н ЯМР (400МГуц, ОМСО-ав) 5 10.97 (с, 1Н), 8.07 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 7.62 (дт, 9У4-8.8Гц, 92-2.8Гц, 2Н), 7.47 (дд,

У428.8Гц, 9У2-1.6Гц, 2Н), 7.34-7.26 (смуги м, 4Н), 6.93 (дт, У4-8.8Гц, 92-2.8Гц, 2Н), 6.61 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 4.04 (м, 1Н), 3.98 (дд, 9У4-15.6Гц, 9Уа-5.6Гц, 1Н), 3.90 (дд, 9У4-9.2, 9У2-5.6ГцЦ, 1Н), 1.64 (м, 1Н), 1.46 (м, 1Н), 0 85 (т,

У-6.8Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 354.2; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 354.6, (М-1Н) 7: 353.2.

Спл.106 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-арг) 5 10.97 (с, 1Н), 8.07 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7.62 (д У-8.8Гц, 2Н), 7.47 (дд, 9У4-6.8Гц,

У2-1.6Гц, 2Н), 7.35-7.62 (смуги м, 4Н), 6.93 (дт, 9У4-9.2, 92-2Гц, 2Н), 6.61 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 3.98 (дд, уУ4-9.6Гц, 3У25.6ГЦ, 1Н), 3.90 (дд, 9У4-9.6, 92-4.8ГЦ, 1Н), 1.65 (м, 1Н), 1.49 (м, 1Н), 0.85 (т, 9-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 354.2; МС (ЕБІ) м/'е(М-1Н) "7: 354.8, (М-1Н): 353.1.

Спл.107

ЕМ (обчисл.): 400.49; МС (Е5І) м/е (М.-1): 401.0, (М-1): 399.0.

Спл.108

ЕМ (обчисл.): 400.49; МС (Е5І) м/е (М.-1): 401.1, (М-1): 399.2.

Спл.109 "Н ЯМР (400МГц, ЮМСО-аг5) 65 10.97 (с, 1Н), 8.80 (бр с, 1Н), 8.73 (д, У-8.4ГцЦ, 1Н), 7.62 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.48 (д, 9У-6.8Гц, 2Н), 7.38-7.27 (смуги м, 8Н), 7.21 (т, 9У-7.2Гц, 1Н), 6.93 (д, У-8.8, 2Н), 6.69 (д,

У-15.6ГЦ, 71Н), 5.30 (дд, 9У4-13.6Гц, 9У2-7.6ГЦ, 1Н), 4.19 (д, 9У-6.4Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 402.2; МС (Е5І) м/е (Ман): 403.2, (М-1Н): 400.9. сч

Спл.110 "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО- дв) 5 10.97 (с, 1Н), 8.80 (бр с, 1Н), 8.74 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7.62 (дт, уУ4-8.8Гц, 9У5-2Гц, 2Н), (о) 7.48 (дд, У-6.4Гц, 92-1.6Гц, 2Н), 7.39-7.27 (смуги м, 8Н), 7.21 (тт. 9У4-7.6Гц, 92-1.2ГЦ, 1Н), 6.93 (дт, 9У4-9.2Гц, 32-2.4ГЦ, 2Н), 6.69 (д, 9У-15.6,1Н), 5.29 (дд, У4-9Гц, 9У2-6.4Гц, 1Н), 4.18 (д, У-6.4Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 402.2;

МО (Е5І) м/е (МАТН)": 402.9, (М-1Н) 7: 401.2. «се

Спл.111

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 8.25 (д, 9У-8ГЦ, 1), 7.83 (д, 9У-8.8ГцЦ, 2Н), 7.48 (д, 9-64 Гц, 2Н), - 7.39-7.27 (смуги м, 4Н), 7.01 (д, У-8.8Гц, 2Н), 6.58 (д, У-16.4Гц, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.03 (м, 2Н), 3.73 (м, со

ЗН), 3.12 (м, 2Н), 2.06 (м, 1Н), 1.93 (м, 1Н). ЕМ (обчисл.): 432.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 433.2, (М-1Н): 430.0.

Спл.112 с

НН яЯМР (400МГц, ОМСО-46) 5 8.24 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7.82 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.48 (д, У-8.8 Гц, 2Н), со 7.84-7.29 (смуги м, 4Н), 7.01 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.58 (д, 9У-16.4ГЦц, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 4.03 (м, 2Н), 3.70 (с,

ЗН), 3.13 (м, 2Н), 2.06 (м, 1Н), 1.93 (м, 1Н). ЕМ (обчисл.): 432.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 432.2, (М-А1Н) 7: 430.2.

Спл.113 « "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 8.50 (д, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.83 (дт, У4-9.2Гц, 9У2-2.8Гц, 2Н), 7.48 (дд, 9У--6Гц, д2-1.6Гц, 2Н), 7.39 (д, 9-16Гц, 1Н), 7.31 (м, 9Н), 6.97 (дт, У4-9.2Гц, 92-2.4Гц, 2Н), 6.57 (д, 9У-16Гц, 1Н), 4.72 - с (м, 1Н), 4.50 (с, 1Н), 4.16 (дд, 9У4-9.6 Гц, 9У2-5.2ГуЦ), 1Н, 4.08 (дд, У4-10Гц, 95-4.8Гц, 1Н), 3.45 (дд, 9У--14.4Гц,

Із» батоя Я 3.36 (дд, уУ4-14.АГц, 9д2-6.8Гц, 1Н). ЕМ (обчисл.): 492.2; МС (ЕІ) м/е (МА1Н) 7: 494.3, (М-1Н) 7: 492.2. пл. "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО) 5 11.07 (бр с, 1Н), 8.38 (д, У-7.6Гц, 2Н), 7.84 (дц, 9У4-3.6Гц, 92-1.2Гц, 1Н), 7.77 (дд, 395 У4-4.8Гц, 9У2-1.2ГЦ, 1Н), 7.72 (д, У-8.4ГЦц, 2Н), 7.16 (дд, У4-3.6Гц, 9У2-5.2Гц, 1Н), 7.02 (д, У4-8.4Гц, 2Н), 4.20 (м, со 1Н), 4.13 (дд, У4-6.4Гц, 9У2-9.6ГцЦ, 1Н), 4.04 (дд, У4-5.2Гц, 9Уа-9.2Гц, 2Н) 1.77 (м, 1Н), 1.63 (м, 1Н), 1.21 (д, ко 9УЕб.АГЦ, 1Н), 0.96 (д, У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 334.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 335.0, (М-1Н) 7: 333.0.

Спл.115 со 50 "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йдв) 5 11.03 (с, 1Н), 8.37 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.94 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.72 (м, 6Н), -і 7.А8 (м, 2Н), 7.39 (м, 1Н), 7.00 (д, 9-8.4ГЦц, 2Н), 4.24 (м, 7Н), 4.06 (м, 2Н), 1.74 (м, 2Н), 0.95 (т,

Ф У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 404.2; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н) 7: 405.2, (М-1Н) 7: 403.2.

Спл.116 "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.03 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.50 (д, У-8.4ГЦц, 1Н), 8.44 (с, 1Н), 7.97 (м, 4Н), 7.70 (д, У-8.8ГцЦ, 2Н), 7.59 (м, 2Н), 7.02 (д, 9У-8.8ГЦ, 2Н), 4.29 (м, 1Н), 4.14 (м, 2Н), 1.68 (м, 2Н), 0.98 (т, У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 378.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 378.9, (М-1Н)7: 377.0. іФ) Спл. 117 ко "Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-дв) 5 10.98 (с, 1Н), 8.82 (с, 1Н), 8.27 (д, У-8.4ГцЦ, 1Н), 7.64 (д, У-9.2Гц, 2Н), 7.48 (дд, 34-6.4ГЦц, 9Уа-1.6ГЦ, 2Н), 7.38 (д, 9У-15.6ГцЦ, 1), 7.36- 7.27 (м, ЗН), 7.23-7.19 (м, 4Н), 7.14 (м, тн), 6.92 60 (д, у-8.8Гц, 2Н), 6.61 (д, 9У-15.6ГЦ, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 4.08 (дд, 9У4-9.6Гц, 9Уа-5.6ГЦ, 1Н), 3.98 (дд, 94-9.6Гц, 32-4.АГЦ, 1Н), 3.70 (д, 9-2.4Гц, 2Н), 2.67 (дд, У-6.8Гц, 9У2-13.6Гуц, 1Н), 2.58 (дд, У,-13.2Гц, 9д2-7.2Гуц, 1Н). ЕМ (обчисл.): 460.2; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 460.8.

Спл.118

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 11.02 (с, 1Н), 8.31 (д, 9У-8.4ГЦ, 1Н), 7.83 (д, 9У-7.2Гц, 2Н), 7.68 (д, бо уде8.8ГЦц, 2Н), 7.52-7.42 (м, ЗН), 6.99 (д, У-9.2Гц, 2Н), 4.22 (м, 1Н), 4.11 (дд, У4-6.4Гц, уУ2-10.0Гц, 1Н), 4.01 (дд,

У4-6.0Гц, 92-9.6ГЦ, 1Н), 1.73 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н), 0.93 (т, У-7.6Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.); 328.1; МС (Е5І) м/е (Ман): 329.1. (МА1Н)7: 327.0.

Спл.119 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 5 11.03 (с, 1Н), 8.08 (д, 9У-7.2Гуц, 1Н), 7.69 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.24 (м, 5Н), 6.96 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 3.94 (м, ЗН), 3.43 (с, 2Н), 1.64 (м, 7Н), 1.47 (м, 1Н), 0.86 (т, 7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 342.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 343.0, (М-1Н)7: 341.1.

Спл.120 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.03 (с, 1Н), 7.81 (д, 9-7.6Гц, 1Н), 7.69 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.23-7.10 (м, 70 БН), 6.94 (д, У-9.2Гц, 2Н), 3.94 (м, 2Н), 3.84 (м, 1Н), 2.81 (т, 9-7.2ГЦ, 2Н), 2.40 (т, 9-7.6ГЦ, 2Н), 1.61 (ддд,

У1-4.4Гц, д2-7.6ГЦ, да-18.4Гц, 1), 1.41 (м, 1Н), 0.81 (т, У-6.8Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 356.2; МС (Е5І) м/е (МАН): 357.1, (М-АТН)": 355.1.

Спл.121

ЕМ (обчисл.): 356.38; МС (Е5І) м/е (Мн): 357.0, (М-1): 355.1.

Спл.122 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 10.96 (с, 1Н), 8.65 (д, 9У-8.8ГЦ, 71Н), 8.33 (с, 1Н), 8.00 (д, 9-7.2Гц, 2Н), 7.62 (д, 9У-8.4ГцЦ, 2Н), 7.39 (псевдо т, 9-7.2Гц, 2Н), 7.30 (псевдо т, 9У-7.6бГц, 1Н), 6.93 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.20 (м, 1Н), 4.23 (дд частково знаходиться під піком при 4.20,, 9 4-9.2Гц, 9д2-16.8Гц, 1Н), 4.05 (дд, У4-10.0Гц, 52-4.8Гц, 1Н), 1.69 (м 1Н), 1.62 (м, 1Н), 0.88 (т, У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 411.1; МС (Е5І) м/е (М-1Н): 410.1.

Спл. 123 нН'ЯМР (400МГц, ДМОСО-авб) 5 11.03 (с, 71Н), 8.03 (д, 9У-7.6бГуц, 1), 7.69 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.48 (д, 3-9.2Гц, 2Н), 7.36 (д, 9У-15.6ГЦ, 1Н), 6.99 (д, 9-9 2Гц, 2Н), 6.95 (д, У-8.8Гц, 2Н), 6.52 (д, 9У-15.6Гц, 1Н), 4 09 (м, 1Н), 4 04 (дд, 9У4-5.2Гц, 92-9.6ГЦ, 1Н), 3.95 (дд, 9У1-25.2ГЦ, 92- 9.6ГЦ, 1Н), 3.77 (с, ЗН), 1.71 (с, 1), сч 1.52 (м, 1Н), 0.91 (т, 9У-6.8Гц, ЗН) ЕМ (обчисл ): 384.2, МС (Е5І) м/е (МА1Н)" 385.0, (М-1Н) 7: 383.2.

Спл. 124 і) "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.07 (с, 1Н), 10.62 (бр с, 1Н), 8.43 (д, У-8.0ГЦ, 1Н), 8.28 (д, 9У-1.6Гц, 1Н), 7.94 (дд, 9У4-8.4Гуц, 9Уа-2.0ГЦ, 1), 7.23 (д, 9У-8.4ГЦ, 2Н), 7.32 (с, 1Н), 7.03 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 4.28 (м, 1Н),4.17 (дд, 9У4-10.0Гц, 9У2-6.8Гц, 1Н), 4.08 (дд, 9У4-10.4Гу, 92-6.0Гц, 1Н), 2.84 (с, 6Н), 1.80 (м, «0 1Н), 1.65 (м, 1Н), 0.98 (т, 9-7.6Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 425.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 426.2, (М-1Н):: 424.1. г

Спл. 125 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 10.96 (с, 1Н), 8.80 (с, 1Н), 8.27 (т, 9-5.2Гц, 1Н), 7.62 (у-8.8Гц, 2Н), 746 ДЩ 1сО (д, У-6.8ГцЦ, 2Н), 7.36 (д, 9-12.8ГЦ, 1), 7.33-7.28 (м, ЗН), 6.95 (д, У-8.4ГцЦ, 2Н), 6.60 (д, 9-12.8Гц, 1Н), сч 4.53 (ддд, 9У-5.6Гц, 1Н), 3.40 (м, 1Н), 3.29 (м, 1Н, прихована підводним піком), 1.19 (д, 9У-6.4Гц, ЗН). ЕМ

Зо (обчисл.): 340.1. со

Спл.126 "Н'ЯМР (400МГц6, ЮОМСО-ав) 5 11.02 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.34 (п, 9У-5.6ГЦц, 1Н), 7.68 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.53 (д, 9У-8.8ГцЦ, 2Н), 7.43 (д, 9-13.2ГЦ, 1), 7.40-7.35 (м, ЗН), 7.02 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.67 (д, 9У-16Гц, « 1Н), 4.60 (ддд, 9У4-6.0Гуц, 9Уа-11.6ГЦ, 9уУ3-17.6ГЦ, 1Н),3.47 (м, 1Н), 3.36 (м 1Н, прихована підводним піком), 1.26 т0 (д, 9-6.О0Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 341.0, (М-1Н)": 339.2. З с Спл.127 :з» ЕМ (обчисл.): 397.1; МС (Е5І) м/е (М-1Н): 396.1.

Спл.128

ЕМ (обчисл.): 3971; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 398.2, (М-1Н): 396.2. со Спл.129

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-й6) 5 10.96 (с, 1Н), 8.69 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.84 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 7.67 (д, ко У-8.4ГЦ, 1Н), 7.63 (м, 4Н), 7.40 (т, 9-7.6ГцЦ, 2Н), 7.32 (м, 1Н), 6.98 (д, 9У-12.0ГЦц, 2Н), 4.62 (ддд, 9У4-6.0Гц, о 9У2-:12.0ГЦ, 9У3-18.0Гу, 1Н), 3.52 (ддд, 9У4-6.4Гц, 9да-13.6Гц, 9У3-19.6ГЦ, 1Н), 3.31 (м, 1Н, прихована підводним піком), 1.23 (д, У-6.0Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 390.2; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 391.3, (М-1Н): 389.0. - Спл.130 п НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-авб) 5 11.03 (с, 1Н), 8.24 (т, 9У-5.2ГЦ, 71), 7.68 (д, 9У-8.8ГцЦ, 2Н), 7.48 (д, 3-8.8Гц, 2Н), 7.37 (д, 9-15.6ГЦ, 71Н), 7.02 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.95 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 6.51 (І, 9У-15.6Гц, 1), 4.58 (псевдо кв, .)-5.6ГцЦ, 1Н), 3.77 (с, ЗН), 3.46 (ддд, уУ4-4.8Гц, 9Уа-13.2Гц, уУ3-19.2Гу, 1Н), 3.32 (ддд, 9У4-5.2Гц, д2-10.8Гц, 9Уа-13.2Гц, 1Н), 1.25 (д, У-6.0Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 370.2; МС (ЕІ) м/е (МАТН)": 371.0, (М-1Н): 369.1.

Спл. 131 іФ) НН ЯМР (0МСО-йв): 3.67(кв, 2Н), 4.18(т, 2Н), 7.01 (д, 2Н), 7.7 (д, 2Н), 7.98 (д, 2Н), 8.12 (д, 2Н), іо) 8.17 (д, 2Н), 8.55 (с, 1Н), 8.79 (м, ЗН), 11.05 (с, 1Н). РХМС: (Ма-1)77 461.2, (М-А1Н)У" 459,0.

Спл.132 бо "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) б: 11.08 (с, 1Н), 8.94 (м, 2Н), 7.75 (м, ЗН), 7.47 (д, 1Н, 9У-8.1Гц), 7.16 (д, 1Н, 9-8.1Гц), 7.04 (д, 2Н, -9.6ГЦ), 4.22 (т, 2Н, 9-5.5ГЦ), 3.71 (т, 2Н, 9У-5.5ГЦ), 3.36 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 388.08; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 388.9, (М-ІН):: 387 1.

Спл.133

НН ЯМР (0МСО-йв): 2.85 (с, ЗН), 3.4 (с, 8Н), 3.65 (кв, 2Н), 4.17 (т, 2Н), 7.00 (д, 2Н), 7.54 (с, 1Н), 62 71 (д, 2Н), 7.9 (дд, 4Н), 8.74 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 10.2 (с, 1Н), 11.05 (с, 18). РХМС: (М.-1)77 482.0, (М-1)7 480.2. -Б4-

Спл.134

Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.66 (кв, 2Н), 4.18 (т, 2Н), 7.01 (д, 2Н), 7.69 (м, 4Н), 7.91 (д, 2Н), 8.02 (д, ЗН), 8.33 (дд, 2Н), 8.75 (т, 1Н), 9.16 (с, 1Н), 10.99 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н). РЖМС: (Ма-1)77 476.1, (М-1)7 474.9.

Спл.135

Н ЯМР (ДМСО-ав): 2.85 (с, ЗН), 3.01 (м, 4Н), 3.51 (д, 2Н), 3.60 (кв, 2Н), 4.00 (д, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 6.98 (дд, 4Н), 7.74 (дд, 4Н), 8.48 (т, 1Н), 9.97 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н). РМ: (М-1)77 399.3, (М-1)7 397.2.

Спл. 136 "Н ЯМР (0МСО-ав): 1.4 (м, 2Н), 1.8 (м, 2Н), 2.95 (м, 2Н), 3.6 (м, 5Н), 4.12 (т, 2Н), 4.69 (с, 1Н), 6.91 70. (д, 2Н), 6.99 (д, 2Н), 7.7 (дд, 4Н), 8.36 (т, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 11.03 (с, 1Н). РХМС: (Ма-1)77 400.2, (М-1)77 398.3.

Спл. 138 "Н 'ЯМР (400МГц, ЮМСО-аг) б : 9.02 (т, 2Н, 2-5.3ГЦ), 7.77-7.72 (м, ЗН), 7.27 (м, 1Н), 7.11 (м, 1Н), 7.03 (д, 2Н, У-8.8Гц), 4.22 (т, 2Н, 9-5.3Гц), 3.70 (т, 2Н, 9У-5.3ГЦ), 2.51 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 372; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 373.0, (М-АТН): 371.0. т Спл. 139

НН ЯМР (400мМГц, ОМОСО-а6) 6 : 11.04 (с, 1Н), 10.04 (с, 1Н), 9.02 (т, 1Н, У-5.7ГЦ), 7.74 (д, 1Н, 9-2.7Гцщ), 7.70 (д, 2Н, 9У-8.5ГЦ), 7.32 (м, 1), 7.25 (м, 7), 7.00 (д, 2Н, 9У-8.5Гц), 4.72 (с, 2Н), 4.19 (т, 2Н, 9-5.7Гц), 3.67 (м, 2Н), 3.59 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.24 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 446.15; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 447.4, (МА1Н): 445.3.

Спл.140 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 6 : 11.04 (розр с, 1Н), 9.25 (т, 1Н, У-5.9ГЦ), 8.07 (д, 1Н, 92-8.6Гц), 7.96 (д, 1Н, 2-8.6Гц), 7.70 (м, ЗН), 7.39 (т, 1Н 9-7.6Гц), 7.01 (д, 2Н, 9У-9.1Гуц), 6.88 (розр с, 1Н), 4.21 (т, 2Н, 9-5.9Гц), 3.70 (кв. 2Н, У-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 367; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 368.0, (М-1Н) 7: 366.2. с

Спл.141 "Н'ЯМР (400МГц, ОМОСО-ав) 5 ; 11.04 (розр с, 1Н), 9.04 (т, 1Н, 9У-5.9ГЦ), 7.80 (д, 1Н, 9У-2.6Гщ), 7.70 (д, о 1Н, 9уУ-8.7ГЦ), 7.40 (м, 2Н), 7.28 (т, 1Н, 9-8.1Гц), 7.05-6.92 (м, 5Н), 5.35 (с, 2Н), 4.18 (т, 2Н, 9У-5.9Гу), 3.66 (кв, 2Н, 9У-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 464; МО (Е5І) м/е (МА1Н)": 465.3, (М-1Н): 463.1.

Спл.143 (се)

Н 'ЯМР (0МСО-йав): 2.55 (т, ЗН), 2.80 (с, ЗН), 3.07 (д, ЗН), 3.4 (д, 2Н), 3.65 (кв, 2Н), 4.02 (с, 2Н), ча 4.17 (т, 2Н), 6.99 (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 7.91 (д, 2Н), 8.01 (д, 2Н), 8.23 (с, 1Н), 8.75 (т, 1Н), 9.6 (с, 1Н)У, 11.05 (с, 1Н). РХМС: (М-н1)77 496.3, (М-1Н)7 494.4 со

Спл.144 сч

МС (Е5І) м/е: (М-1Н)": 302.0, (М-1Н) 7: 300.2.

Спл.145 со

МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 318.1, (М-1Н) 7: 316.1.

Спл.146

МС (Е5І) м/е: (МА1ТН)": 318.1, (М-1Н) 7: 316.2. « 20 Спл.147 -о с "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав) 5 11.04 (с, 1Н), 8.28 (м, 2Н), 8.15 (м, 1Н), 7.94 (м, 2Н), 7.66 (м, 2Н), 7.41 й (м, ЗН), 6.89 (м, 2Н), 4.10 (м, 2Н), 3.63 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1ТН)": 439.2, (М-1Н) 7: 437.2. "» Спл.148

НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-а6) 5 11.04 (с, 1Н), 9.10 (т, 9У-8.0ГуЦ, 71), 8.18 (д, 9У-8.0Гц, 1), 8.06 (Її, у-8.0ГЦ, 1), 7.85 (т, У-8.0ГЦ, 1), 7.67 (м, 4Н), 7.04 (д, У-8.0ГЦц, 2Н), 4.45 (м, 2Н), 4.23 (т, У-8.0Гц, (се) 2Н), 3.84 (м, 2Н), 3.76 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1ТН)": 426.3, (М-1Н): 424.2.

Спл.149 о "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.06 (с, 1Н), 10.31 (с, 1Н), 9.10 (т, У-8.0ГЦ, 1Н), 8.40 (д, 9У-8.0ГцЦ, 1), о 8.07 (д, У-8.0ГЦ, 7), 7 86 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.69 (м, 4Н), 7.02 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 4.23 (т, -1 20 )-8.ОГЦ, 2Н), 3.77 (м, 2Н), 3.70 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е. (МАТН) 7: 439.3, (М-А1Н) 7: 437.3.

Спл.150 0 МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 379.9, (М-1Н) 7: 379.9.

Спл.151

МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 379.9, (М-1Н) 7: 379.9.

Спл.152

Ф! "Н ЯМР (400МГц, ЮМСО-ав) 6 : 11.04 (розр с, 1Н), 8.85 (д, 1Н, уУ-9.0Гуц), 8.20 (д, 1Н, 9У-1.2Гц), 8.18 (д, ко 1Н, 9-1.2Гц), 7.85 (м, 71Н), 7.70-7.65 (м, 4Н), 7.01 (т, 2Н, У-8.7ГЦ), 4.32 (м, 1Н), 4.25 (м, 1Н), 4.15 (с,

ЗН), 4.13 (м, 1Н), 1.77 (м, 2Н), 0.95 (т, ЗН, У-7.0). ЕМ (обчисл.): 409, МС (Е5Т) м/е (МА1Н)": 410.2, (М-1Н) 408.2. 60 Спл.153 "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 : 011.05 (с, 1Н), 10.17 (с, 1Н), 8.65 (м, 1Н), 8.14 (м, 1Н), 7.95 (м, тн), 7.88 (д, 71, уУ-8.2ГЦ), 7.73-7.66 (м, ЗН), 7.62-7.59 (м, 2Н), 7.05 (м, 2Н), 4.24 (м, 2Н), 3.89 (с, ЗН), 3.73 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 380; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 381.0, (М- 1Н)7: 379.1.

Спл.154 65 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 : 11.04 (с, 1Н), 9.14 (т, 1Н, У-6.0Гц), 8.18 (д, 1Н, 9У-7.7Гц), 8.07 (д, 1Н, 3-8.2Гц), 7.85 (т, 1Н, 9У-7.7ГЦ), 7.72-7.64 (м, 4Н), 7.08 (д, 2Н, 9-9.1Гц), 4.78 (м, 7), 4.14 (с, ЗН), 3.66

(м, 1Н), 3.55 (м, 1Н), 1.31 (д, ЗН, У-6.1Гц). ЕМ (обчисл.): 395; МС (ЕВ8І) м/е (МАН): 396.1, (МАН): 394.2

Спл.155

МС (ЕЗ8І) м/е: (МАТН)": 377.9, (МАТН)": 376.1.

Спл.156

МС (ЕЗ8І) м/е: (МА1ТН)": 408.3, (М-ТН): 406.2.

Спл.157

МС (ЕЗ8І) м/е: (МАТН)": 373.9, (МАТН) 7: 372.1.

Спл.158 70 МС (ЕЗ8І) м/е: (МА1ТН)": 422.3, (М-ТН): 420.3.

Спл. 159 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-4в) 5 : 11.04 (с, 1), 9.10 (т, 1Н, 9У-5.9Гц), 8.16 (д, 1Н, 9У-8.4Гц), 8.07 (д, МН, д-8.4ГЦ), 7.85 (т, ЯН, 9-7.9Гц), 7.71-7.65 (м, 4Н), 7.03 (д, ?2Н, 9-8.9Гц), 4.60 (т, ?2Н, 9-5.9Гц), 4.23 (т, ут5 ?Н,3е5ГЦ), 3.75 (кв, 2Н, 4-5.9ГЦ), 3.00 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 463; МС (ЕВІ) м/е (МАН): 464.3, (М-1НУ: 462.2.

Спл.160 "Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 : 11.04 (с, 1Н), 8.78 (д, 1Н, 9-9.0Гц), 8.15 (д, 1Н, У-8.3Гц), 8.09 (д, МН, д-8.5ГЦ), 7.85 (т, 1Н, 9-6.7Гц), 7.68 (м, 4Н), 7.00 (д, 2Н, 9-9.0Гц), 4.61 (т, ?2Н, 9У-5.9Гц), 4.32 (м, 1Н), 4.24 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 3.00 (м, ?Н), 1.76 (м, 2Н), 0.95 (т, ЗН, 9-7.0Гц). ЕМ (обчисл.): 491; МС (Е8І) м/е 20. (Ману: 492.1, (М-1Н)7: 49041.

Спл.161 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-с4в) 5 : 9.13 (т, 1Н, 9-6.1Ггц), 8.15 (І, 1Н, 9-8.1Гц), 8.07 (д, 1Н, 9У-8.3Гц), 7.86 (т, МН, 9-6.7Гщ), 7.71-7.67 (м, 4Н), 7.08 (д, ?2Н, 9У-8.7Гц), 4.78 (м, 1Н), 4.61 (т, ІН, 9-5.5Гцщ), 3.65 (м, 1Н), 3.55 (м, 1Н), 3.00 (м, 2Н), 1.31 (д, ЗН, У-6.0Гц). ЕМ (обчисл.): 477; МС (ЕВІ) м/е (МА1Н)": 477.9, (М-1Н): с 25 476.1.

Спл.162 о 'Н ЯМР (ОМСО-йв): 3.56 (с, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 6.57 (д, 1Н), 6.77 (д, 1Н), 6.95 (м, ЗН), 7.18 (т, 1Н), 7.32 (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 8.38 (т, 1Н), 9.6 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н). РИМС: (М-1)7" 343.2, (М-1)7 341.3.

Спл. 163 (се) зо Н ЯМР (ДМСО-4в): 3.55 (с, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.4 (д, 1Н), 6.8 (д, 2Н), 7.0 (д, 2Н), 7.35 (д, 1Н), 74 Кк, (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 8.25 (т, 1Н), 9.85 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н). РЮМС. (Ма1)7! 343 1, (М-1Н)" 341.1.

Спл.164 (ге)

ЕМ (обчисл.): 420.17; МС (Е8І) м/е (МАН) ": 421.2, (МАТН)": 419.5. сч

Спл.165 35 ЕМ (обчисл.): 420.17; МС (ЕБІ) м/е (МАН): 421.3, (М-1НУ: 419.3. со

Спл.166

ЕМ (обчисл.): 420.17; МС (Е8І) м/е (МАН) ": 421.3, (МАТН)": 419.3.

Спл.167 « ю Н ЯМР (ДМСО-4в); 5 8,89 (1Н, с), 8.58 (ІН, м), 7.71 (2Н, м), 7.65 (ІН, д), 7.56 (1Н, д), 7.41 (ІН, д), -- с 7.36 (1Н, т), 7.25 (1Н, т), 7.21 (1Н, с), 7.00 (2Н, д), 6.74 (1Н, дд), 4.11 (2Н, т), 3.58 (2Н, кв).

Спл.168 ;» ЕМ (обчисл.): 420.17; МС (Е8І) м/е (МАН) ": 421.2, (МАТН): 419.3.

Спл.169 "Н ЯМР (400МГгц, ДМСО-йде) 5 11.07 (с, 1Н), 9.14 (с, 1Н), 9.11 (т, 9-8.0ГЦ, 1Н), 8.93 (с, 1Н), 8.63 (т, со у-4.0гц, МН), 8.17 (м, 1Н), 7.72 (м, 4Н), 7.00 (д, У-8.0ГЦц, 2Н), 4.20 (т, 9-8.0 Гц, ?2Н), 3.71 (м, 2н). МС (ЕБІ) м/е: (МАН): 384.1, (М-1Н): 382.0. о Спл.170

Ге МС (ЕЗ8І) м/е: (МА1ТН)": 451.0, (М-ТН): 449.2. -1 50 Спл.171

МС (ЕЗ8І) м/е: (МА1ТН)": 409.3, (М-ТН) 7: 407.2. 4) Спл.172 'Н ЯМР (ОМСО-йв): 3.54 (кв, 2Н), 3.84 (с, ЗН), 4.08 (т, 2Н), 6.6 (д, 1Н), 6.98 (м, 4Н), 7.35 (т, 1Н), 7.5 (д, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.69 (д, 2Н), 8.36 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РХМС: (Ме-1)7" 356.9, (М-1)77 355.2.

Спл.173 о 'Н ЯМР (ОМСО-йв): 3.56 (кв, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 4.09 (т, 2Н), 6.66 (д, 1Н), 6.93 (м, 2Н), 6.99 (д, 2Н), 7.1 (д, 2Н), 7.29 (т, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 7.70 (д, 2Н), 7.87 (д, 1Н), 8.36 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.05 (с, 1). РЮМС: (МА)! кі 357.1, (М-1НУ" 355.1.

Спл.174 60 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 11.05 (с, 1Н), 9.21 (т, 9-8.0ГЦ, 1Н), 9.07 (с, 1Н), 8.92 (с, 1Н), 8.67 (с, 1Н), 7.70 (м, 4Н), 7.01 (д, 9-8.0Гц, 2Н), 6.92 (м, 1Н), 4.21 (т, У-8.0Гц, ?2Н), 3.71 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МАТН)": 421.2, (М-1Н)": 419.4.

Спл.175 в5 '"Н ЯМР (ДМСО-4в): 5 8.91 (1Н, с), 8.44 (1Н, т), 7.73 (2Н, д), 7.72 (1Н, с), 7.57 (1Н, д), 7.44 (1Н, д), 7.02 (2Н, д), 6.50 (1Н, д), 4.11 (2Н, т), 3.58 (2Н, кв). РХ/МС, Ма: 413.1.

Спл.176

Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.54 (кв, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 6.36 (д, 1Н), 6.68 (с, 1Н), 6.98 (д, 2Н), 7.32 (д, 1Н), 7.69 (м, ЗН), 7.98 (с, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с, 18). РХМС: (Ма-1)77 316.9, (М-1У71 315.3.

Спл.177

Н 'ЯМР (0МСО-йав): 3.55 (кв, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.47 (д, 1Н), 6.98 (д, 2Н), 7.31 (д, 1Н), 7.42 (д, 1Н), 7.58 (м, 1Н), 7.69 (д, 2Н), 7.78 (с, 1Н), 8.30 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с, 1). РХМС: (М-н1)7! 333.0, (М-1)77 331.0.

Спл.178 "Н ЯМР (ДМСО-йв): 5 8.91 (1Н, с), 8.40 (1Н, т), 7.73 (2Н, д), 7.61 (2Н, м), 7.38 (ІН, д), 7.11 (1Н, дд), 70.77.01 (2Н, д), 6.43 (1Н, д), 4.11 (2Н, т), 3.57 (2Н, кв). РХ/МС, М.н1: 333.0.

Спл.179

НН ЯМР (0МСО-йв): 2.31 (с, ЗН), 3.55 (кв, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 6.6 (д, 1Н), 6.99 (д, 2Н), 7.2-7.4 (м,

ЄН), 7.70 (д, 2Н), 8.33 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с. 13). РЮМС: (М-н1)77 341.1, (М-1Н)У" 3394.

Спл.180

НН ЯМР (ОМСО-йв): 2.31 (с, ЗН), 3.55 (кв, 2Н), 4.09 (т, 2Н), 6.6 (д, 1Н), 6.99 (д, 2Н), 7.2 (д, 2Н), 7.38 (д, 1Н), 7.42 (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 8.33 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РХМС: (Ма-1)77 341.2, (М-1)7 339.2.

Спл.181

Н 'ЯМР (0МСО-ав): 5 8.87 (ІН, с), 8.52 (1Н, т), 7.70 (2Н, д), 7.64 (1Н, д), 7.52 (1Н, д), 7.34 (1Н, м), 7.24 (1Н, т), 7.22 (1Н, с), 6.99 (2Н, д), 6.67 (1Н, м), 4.09 (2Н, т), 3.52 (2Н, кв), 2.48 (ЗН, м). РХ/МС, М.н1: 381.0.

Спл.182

Н 'ЯМР (0МСО-ав): 5 8.88 (ІН, с), 8.33 (ІН, т), 7.68 (2Н, д), 7.54 (1Н, м), 7.41 (1Н, д), 7.28 (1Н, с), 7.24 (1Н, М), 7.19 (1Н, м), 6.95 (2Н, д), 6.07 (1Н, м), 4.11 (2Н, т), 3.52 (2Н, кв), 2.15 (ЗН, м). РХ/МС, М.1: 381.1.

Спл.183

Н ЯМР (ДМСО-ав): 2.94 (с, 6Н), 3.54 (кв, 2Н), 4.07 (т, 2Н), 6.38 (д, 71Н), 6.69 (д, 2Н), 6.98 (д, 2Н), с 7.29 (д, 1Н), 7.35 (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 8.15 (т, 1Н), 8 87 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РЖМС: (Ма-1)77 370.1, (М-1У77 368.3. (о)

Спл.184

Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.57 (кв, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.65 (д, 1Н), 7.0 (д, 2Н), 7.14 (м, 2Н), 7.42 (м, 1Н), 7.6 (д, 1Н), 7.72 (м, ЗН), 7.87 (д, 1Н), 8.149 (т, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 11.52(с, 1Н). РХМС:(Ма1)77 366.2, «с зо (М-1у7 364.4.

Спл.185 -

Н ЯМР (ДМСО-ав): 2.36 (с, ЗН), 3.56 (кв, 2Н), 4.10 (т, 2Н), 6.56 (д, 71Н), 7.00 (д, 2Н), 7.23 (м, ЗН), со 7.5 (д, 1Н), 7.65 (д, 1Н), 7.7 (д, 2Н), 8.4 (т, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РЮМС: (Ма-1)7! 341.2, (М-1)77 339.3.

Спл.186 сч

Н ЯМР (ОМСО-йв): 3.55 (кв, 2Н), 3.93 (с, ЗН), 4.08 (т, 2Н), 6.66 (д, 1Н), 6.79 (т, 1Н), 6.86 (д, ІН), со 6.98 (д,2Н), 7.15 (м, 1Н), 7.4 (д, 1Н),7.65 (д, 1Н), 7.7 (д, 2Н), 8.31 (т, 1Н), 10.0 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РАХМС: (Ма-1)7! 343.1, (М-1У7! 340.9.

Спл.187 «

Н ЯМР (0МСО-йав): 3.57 (кв, 2Н), 3.93 (с, ЗН), 4.09 (т, 2Н), 6.75 (д, 1Н), 6.98 (м, ЗН), 7.18 (м, ЗН), 40. 7.38 (д, 1Н), 7.7 (д, 2Н), 8.5 (т, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 11.04 (с, 1). РХМС: (Ма-1)7! 396.7, (М-1)77 395.0. - с Спл.188 "» НН ЯМР (ДМСО-ав): 0.922 (т, ЗН), 1.5-1.8 (м, 2Н), 3.93 (с, ЗН), 3.95-4.07 (м, ЗН), 6.8 (д, 1Н), 6.98 " (м, ЗН), 7.19 (м, ЗН), 7.36 (д, 1Н), 7.69 (д, 2Н), 8.3 (д, 1Н), 11.03 (с, 1Н). РЮМС: (Ма-1)77 425.2, (М-1)7 423.2.

Спл.189 "Н ЯМР (0МСО-ав): 0.95 (ЗН, т, 7ГЦ); 1.53 (ІН, м); 1.72 (ІН, м); 2.52 (ЗН, с); 3.79 (ЗН, с); 3.94 (1Н, со с); 4.06 (2Н, с); 6.66 (1Н, с); 6.93 (ІН, дд); 7.02 (2Н, д); 7.15 (2Н, м); 7.42 (1Н, д); 7.7 (2Н, д); 8.27 з (2Н, д, 7Гц); 8.87 (1Н, д, 2Гц). МО (Мт): 439

Спл.190 со НН ЯМР (0МСО-йав): 3.54 (кв, 2Н), 4.08 (т, 2Н), 6.44 (д, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.98 (д, 2Н), -І 50 7.23 (д, 1Н), 7.70 (д, 2Н), 7.75 (с, 1Н), 8.41 (т, 1Н), 8.9 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н). РХМС: (Ма-1)377 317.0, (М-1У71 315.2.

Спл.191 м НН 'ЯМР (0МСО-йрв): 3.5-4.05 (м, 14Н), 4.18 (т, 2Н), 6.99 (д, 2Н), 7.69 (д, 2Н), 7.93 (д, 2Н), 8.02 (д, 2Н), 8.2 (с, 1Н), 8.76 (т, 1Н), 8.97 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н). РХМС: (М--1)77 497.4, (М-1)7 495.4.

Таблиця 2:

Спл.1

ГФ) ЕМ (обчисл.): 370.2; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 371.1, (М-1Н)": 369.2. т Спл.2 "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йдв) 5 11.03 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 7.67 (д, 9У-9.2ГЦ, 2Н), 7.51 (м, ЗН), 7.36 (м, 6о 8Н), 6.92 (д, У-9.2Гц, 2Н), 6.27 (д, 9-15.2Гц, 1Н), 4.16 (м, 4Н). ЕМ (обчисл.): 402.2; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 403.1, (М-1Н) 7 401.1.

Спл З

ЕМ (обчисл.): 340 1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 341.0, (М-1Н) 7: 339.4.

Спл.4 б5 ЕМ (обчисл.): 398.13; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 399.0, (М-1Н)": 397.1.

Спл.5

ЕМ (обчисл.): 36817; МО (ЕІ) м/е (МА1Н)": 368.8, (М-1Н) 7: 367.2.

Спл.б

ЕМ (обчисл.): 354.1; МС (ЕІ) м/е (МА1Н)": 354.8, (М-1Н) 7: 353.2.

Таблиця 3:

Спл.1 "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 11.11 (с, 1Н), 9.07 (т, У-5.2ГЦ, 1Н), 8.94 (с, 1Н), 8.16 (с, 1Н), 8.07 (дд, 9У4-2.4Гц, 32-8.АГЦ, 1Н), 7.99 (дд, 9У4-2.4Гу, 9У2-6.8ГЦ, 1), 7.77 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.50 (м. 2Н), 7.08 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 70 4.25 (псевдо т, У-5.6Гц, 2Н), 3.73 (псевдо кв, У-5.2Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 358.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 357.0, (М-1Н)7: 355.1.

Спл.2 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.05 (с, 1Н), 8.92 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 7.76 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, 9У-9.2ГцЦ, 2Н), 7.64 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.55 (с, 1Н), 7.46 (т, У-6.8ГЦц, 1Н), 7.32 (т, 9У-8.0ГЦ, МН), їз 7.01 (д, 9-8.2Гц, 2Н), 4.18 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.67 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 340.1; МС (Е5І) м/е: (МаА1Н)": 341.0, (М-1Н): 339.1.

Спл.З

НН ЯМР (400МГц, ЮОМСО-й5) 5 : 011.57 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 8.71 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.70 (д, 9-8.8Гц, 2Н), 7.59 (д, уУ-8.4ГЦ, 7Н), 7.40 (д, 9-8 4Гу, 1Н), 7.16 (т, У-8.4Гу, 1Н), 7.12 (М, 1), 7.00 (м, зн), 4.18 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.68 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 339.1; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 340.1, (М-ТН) 7: 338.3.

Спл.4

ЕМ (обчисл.): 353.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 354.1, (М-1Н) 7: 352.2.

Спл.5 Га "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 8.84 (т, У-5.6Гц, 1Н), 8.05 (с, 1Н), 7.99 (дд, уУ4-6.0Гц, 9а2-2.0ГЦ, 1Н), 7.91 (дд, о 34-6.4ГЦц, 9Уа-2.0ГЦ, 1), 7.65 (д, У-8.8ГЦ, 2Н), 7.42 (м, 2Н), 6.88 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 4.06 (т, 9У-6.0ГцЦ, 2Н), 3.43 (псевдо кв, У-5.6Гц, 2Н), 2.00 (псевдо п, У-6.0Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (ЕБІ) м/е (МАТН)": 371.1, (М-1Н): 369.0.

Спл.б со

НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-авб) 5 10.96 (с, 1Н), 8.74 (т, 9У-6.0ГЦ, 1), 7.67 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 7.62 (д, чн 3-8.А4ГЦц, 2Н), 7.44 (с, 1Н), 7.55 (дд, У4-8.4Гц, 9У2-0.8Гц, 1Н), 7.43 (д, 9У-0.8Гц, 1Н), 7.37 (тд, У4-7.2Гц, 9до-1.2Гцу, 1Н)У, 7.241 (тд, 9У4-8.0Гц, 92-0.8ГЦ, 71Н), 6.89 (д, 9У-8.8ГЦ, 2Н), 4.01 (т, 9У-64ГЦ, 2Н), 3.37 (псевдо кв, со

У-6.ОГц, 2Н), 1.94 (псевдо п, У-6.0Гц, 2Н). ЕМ (обчисл.): 354.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 355.2, (М-1Н): 353.1. сі

Спл.7 "Н'ЯМРє (400МГц, ДМОСО-ав) 6 11.07 (с, 1Н), 8.91 (с, 1Н), 8.65 (розр д, 9У-7.2Гц, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.03 со (м, 1), 7.95 (м, 1), 7.72 (д, У-8.4Гц, 2Н), 7.46 (м, 2Н), 7.03 (д, 9-8.8 Гц, 2Н), 4.20 (м, ЗН), 2.08 (м, 1Н)У, 1.02 (д, У-6.8Гц, 6Н). ЕМ (обчисл.): 398.1; МС (ЕІ) м/е (МАТН)": 399.0, (МА1Н) 7: 397.1.

Спл.в « 20 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.07 (с, 1Н), 8.91 (с, 1Н), 8.68 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 8.17 (с, 1Н), 8.03 (дд, -о с 34-252.0ГЦ, 9Уа-6.4Гу, 1), 7.96 (дд, 9У4-4.0Гу, 92-6.8ГЦ, 1), 7.73 (д, 9У-8.8Гц, 2Н), 7.46 (м, 4Н), 7.04 (д, 5-9.2ГЦц, 2Н), 4.24 (м, 1Н), 4.18 (дд, 9У--6.8Гц, 9У2-10.0Гц, 1Н), 4.09 (дд, У4-5.2Гц, 9У2-9.6ГцЦ,), 1.81 (м, 1Н), 1.67 ;» (м, 1Н), 0.99 (т, 9-7.6Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 384.1; МС (Е5І) м/е (МАН): 385.0, (М-1Н) 7: 383.1.

Спл.9 "Н' ЯМР (400МГЦц, ОМСО-дв) 6 11.11 (с, 1Н), 8.95 (розр с, 1Н), 8.80 (д, 9У-8.0ГуЦ, 1Н), 8.19 (с, 1Н), 8.06 (дд,

Го | У425.6ГЦ, 9Уа-1.6ГЦ, 1), 7.98 (дц, 9У4-6.8ГЦ, 9У2-1.6ГЦ, 1Н), 7.76 (д, 9У-8.4ГцЦ, 2Н), 7.49 (м, 2Н), 7.08 (д, 3-8.8Гц, 2Н), 4.42 (п, У-6.4ГЦ, 1Н), 4.20 (дд, 9У4-9.6Гц, 9У2-6.4Гуц, 1Н), 4.07 (дд, 9У4-9.6Гц, 9У2-5.6ГЦ, 1Н), 1.36 (д, дк У-6.8Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 370.1; МО (ЕІ) м/е (МА1ТН)": 371.0, (М-1Н)": 368.9 (ее) Спл.10 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-а65) 5 10.95 (с, 1Н), 8.65 (д, У-7.6ГЦ, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.91 (д, 9У-7.2Гц, 1), 7 7.83 (д, 9У-6.4ГЦ, 1Н), 7.61 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.34 (м, 2Н), 6.93 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.27 (п, 9-6.4Гц, 1Н), 4.05 (дд, (42) 3У4-6.8Гц, 9У2-10.0ГцЦ, 1Н), 3.92 (дц, 9У4-10.0Гуц, 9У2-6.0ГЦ, 1), 1.21 (д, 9У-5.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (ЕБІ) м/е (МАТН) 7: 370.9, (М-1Н) 7: 369.0.

Спл.11 29 нН'ЯМР (400МГц, ДМОСО-авб) 5 10.96 (с, 71Н), 8.54 (д, 9-8.4Гуц, 1), 7.68 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 7.61 (д, о У-8.АГЦ, 2Н), 7.58 (д, У-8.4ГцЦ, 1Н), 7.48 (д, 9У-0.8ГцЦ, 1Н), 7.38 (тд, У4-8.0 Гц, 95-0.8Гц, 1Н), 7.25 (тд, 9У4-7.2Гц, 4250.8Гц, 1Н), 6.92 (д, У-8.8Гц, 2Н), 4.19 (м, 1Н), 4.07 (дд, 9У4-10.4Гц, 9У2-6.АГц, 1Н), 3.99 (дд, 9У4-10.0Гц, 9У2-5.6Гц, о 1Н), 1.68 (м, 1Н), 1.55 (м, 1Н), 0.86 (т, У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 368.1; МО (Е5І) м/е (М-1Н)7: 367.1.

Спл 12 бо "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.06 (с, 1Н), 9.03 (т, 9У-6.0ГЦ, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.03 (д, 9-7.2ГцЦ, 1Н), 7.94 (д, 9У-6.4ГЦ, 1Н), 7.72 (д, У-8.8Гц, 2Н), 7.46 (м, 2Н), 7.07 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 4.72 (псевдо кв, 9-5.6Гц, 1Н), 3.62 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 1.34 (д, У-6.4Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 371.0, (МАТН) 7 369.1. 65 Спл.13 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.06 (с, 1Н), 9.03, (т, 9У-5.6Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 8.03 (д, 9У-6.8ГцЦ, 1Н),

7.94 (д, 9У-7.2ГЦ, 1), 7.72 (д, 9-8.4Гц, 2Н), 7.46 (псевдо п, У-5.6ГЦ, 2Н), 7.07 (д, У-8.4Гц, 2Н), 4.74 (псевдо кв, У-5.6ГцЦ, 1Н), 3.63 (м, 1Н), 3.42 (м, 1Н), 1.34 (д, 76.0Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (Е5І) м/е (МАН): 371.0, (МАН): 369.1.

Спл.14

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 11.02 (с, 1), 8.92 (т, 9У-6.0ГЦ, 1Н), 7.75 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 7.68 (д,

У-8.8ГЦ, 2Н), 7.54 (д, У-0.8ГцЦ, 1Н), 7.44 (тд, 9У4-7.2Гц, 9У2-0.8ГцЦ, 1Н), 7.31 (тд, У4-7.6Гц, 9У5-0.8ГЦ, 1Н), 7.03 (д, 35-9.2ГЦ, 2Н), 4.69 (псевдо кв, У-6.4Гц, 1Н), 3.59 (ддд, У4-6.4Гц, 9У2-13.6Гуц, уУ3-19.6Гц, 1Н), 3.39 (ддд, 44-6.0ГцЦ,

Уо12.АГЦ, У3-19.6ГЦ, 1), 1.29 (д, У-6.АГц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 354.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н) 7: 354.7, (М-1Н) 7: 353.1.

Спл 15

ЕМ (обчисл.): 386.09; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 384.7.

Спл.16

ЕМ (обчисл.): 370.10; МС (ЕІ) м/е (М-1Н) 7: 369.0.

Спл.17 т ЕМ (обчисл.): 390.0; МС (ЕІ) м/е (МАН) ": 391.2.

Спл.18

ЕМ (обчисл.): 354.12; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 353.2.

Спл.19

ЕМ (обчисл.): 354.12; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 353.1.

Спл.20

ЕМ (обчисл.): 424.07; МС (Е5І) м/е (М-1Н) 7: 423.9.

Спл.21

ЕМ (обчисл.): 374.0; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 375.0, (М-1Н)7: 373.0. с

Спл.22 о

ЕМ (обчисл.): 386.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 387.1, (М-1Н) 7: 384.7.

Спл.23

ЕМ (обчисл.): 374.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 374.9, (М-1Н)7: 372.9.

Спл.24 ре)

ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 370.8, (М-1Н) 7: 369.0. м-н

Спл.25

ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 371.0, (М-1Н) 7: 369.1. со

Спл.26 сеч

ЕМ (обчисл.): 414.14; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 415.2, (М-1Н):: 413.2. со

Спл.27

ЕМ (обчисл.): 469.18; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7": 470.1, (М-АТН): 468.4.

Спл.28

ЕМ (обчисл.): 447.14; МО (Е5І) м/е (М-1Н)": 448.1, (М-1Н)": 446.2. «

Спл 29 -о с ЕМ (обчисл.): 354.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 355.1, (М-1Н)7: 353.1. ц Спл.3О0 є» ЕМ (обчисл.): 370.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 371.0, (М-1Н) 7: 368.9.

Спл.. 31

ЕМ (обчисл.): 400.1; МС (Е5І) м/е (М-1Н)": 401.0, (М-1Н): 399.2. о Спл.32 т ЕМ (обчисл.): 427.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 428.2, (М-А1Н) 7: 426.2.

Спл.33 со ЕМ (обчисл.): 414.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 415.4, (М-1Н) 7: 413.2. -170 Спл.а

ЕМ (обчисл.): 469.2; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 470.1, (М-1Н) 7: 468.3. ше Спл 35

ЕМ (обчисл.): 447.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 448.2, (М-1Н) 7: 446.5.

Спл.3б

ЕМ (обчисл.): 368.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 369.0, (М-1Н) 7: 367.2. (Ф) Спл.37 т "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.69 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 8.77 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.70 (д, 9У-8.4Гц, 2Н), 7.39 (м, 2Н), 7.11 (с, 1Н), 7.05 (м, 7), 7.01 (д, 9-8.4Гц, 2Н), 4.18 (т, 9У-6.0Гц, 2Н), 3.67 (м, 2Н). ЕМ 60 (обчисл.): 357.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 357.8, (М-1Н) 7: 356.2.

Спл.38

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б 11.42 (с, 1Н), 11.05 (с, 1Н), 8.66, (т, 9У-5.6ГЦ, 71Н), 7.70 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.29 (д, У-8.4ГЦ, 1Н), 7.03 (м, 4Н), 6.81 (м, 1Н), 4.17 (т, 9У-5.6Гц, 2Н), 3.75 (с, ЗН), 3.66 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 369.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 369.9, (М-1Н) 7: 368.2. 65 Спл.39

ЕМ (обчисл.): 384.13; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 384.9, (М-1Н): 383.2.

Спл.40

ЕМ (обчисл.): 446.15; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 447.2, (М-1Н):: 445.А.

Спл.41 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 11.28 (с, 1Н), 11.04 (с, 1Н), 8.53 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.70 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 7.02 (м, 4Н), 6.86 (с, 1Н), 4.16 (т, 9У-5.6ГцЦ, 2Н), 3.76 (с, ЗН), 3.75 (с, ЗН), 3.63 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 399.1; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 400.0, (М-1Н)": 398.1.

Спл.42 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.09 (рс, 1Н), 10.60 (рс, 1Н), 9.29 (т, У-6.0Гц, 1Н), 8.08 (д, 9У-8.0Гц, 1), 7.70 (м, ЗН), 7.57 (т, 9-7.2Гц, 1), 7.45 (т, 9У-7.2ГЦ, 1), 7.00 (д, 2-9.2ГЦц, 2Н), 4.83 (м, 2Н), 4.23 (т, У-6.0Гц, 2Н), 3.94 (м, 2Н), 3.73 (м, 4Н), 3.44 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 439.2; МС (Е5БІ) м/е (МАН): 439.8, (М-1Н): 438.2. 75 Спл.44

ЕМ (обчисл.): 412.16; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 413.1, (М-1Н):: 411.3.

Спл.45

Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 6 11.05 (с, 1), 8.92 (т, 9У-5.2ГЦ, 1Н), 7.74 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 7.70 (д, 3-8.8ГЦ, 2Н), 7.59 (с, 1), 7.55 (д, 9У-6.8ГЦ, 71Н), 7.32 (м, ЗН), 7.06 (д, 9У-7.6Гц, 2Н), 7.00 (д, 9У-9.2Гц, 2Н), 6.95 (т, У9-7.2ГЦ, 1Н), 5.44 (с, 2Н), 4.19 (т, У-6.0Гц, 2Н), 3.69 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 446.2; МС (Е5І) м/е (МАН); 447.2, (М-1Н) 7: 445.3.

Спл.46 "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.08 (с, 1Н), 8.91 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 7.71 (м, ЗН), 7.58 (с, 1Н), 7.44 (д,

У-7.6ГЦ, 71), 7.32 (т, 9У-7.6ГЦ, 71Н), 7.03 (д, У-8.8ГЦц, 2Н), 4.78 (с, 2Н), 4.20 (т, 9-6.0Гц, 2Н), 3.69 (м, ЄМ ?Н), 3.36 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 384.1; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н) 7: 385.9, (М-1Н) 7: 383.2. (5)

Спл.47 "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.33 (с, 1Н), 11.09 (с, 1Н), 9.32 (т, 9-5.6ГЦ, 1Н),7.88 (д, 9У-8.4Гц, 1Н), 7.71 (м, ЗН), 7.61 (с, 1Н), 7.43 (т, 9О-7.6ГЦ, 71Н), 7.03 (д, уУ-8.8ГЦц, 7), 4.68 (с, 2Н), 4.23 (т, 9-5.6Гц, 2Н), 3.83 (м, 6Н), 3.37 (м, 2Н), 3.20 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 439.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 440.2, (М-1Н) 7: 438.4. со

Спл.48 М "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 11.09 (с, 1Н) 10.74 (с 1Н), 9.31 (т, 9У-5.6ГцЦ, 1Н), 7.88 (д, 9У- 8.0Гц, 1Н), 7.12 (д, 9У-8.6Гц, 2Н), 7.65 (д, 9У-7.2ГцЦ, 71), 7.62 (с, 1), 7.42 (т, 9У-8.0ГЦ, 7), 7.02 (д, 2-8.8Гц, 2Н), со 4.63 (д, 9У-5.2Гц, 2Н), 4.23 (т, У-6.0Гц, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 2.78 (с, ЗН), 2.770 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 397.2; сі

МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 398.0, (М-1Н). 396.1.

Спла9 со

ЕМ (обчисл.): 384.1; МС (ЕІ) м/е (М-1Н): 382.9.

Спл.50

ЕМ (обчисл.): 400.1; МС (ЕІ) м/е (М-1Н)": 398.7. «

Спл. 51 з с "Н ЯМРє (400МГц, ОМСО-йв) 5 11.07 (с, 1Н), 8.78 (т, 9У-6.0ГЦ, 1Н), 7.71 (м, ЗН), 7.54 (с, 1Н), 7.43 (д, . У-72ГЦ, 1Н), 7.32 (д, 9У-7.6Гц, 1Н), 6.99 (д, У-8.4Гц, 2Н), 4.77 (с, 2Н), 4.10 (т, 9-6.0Гц, 2Н), 3.47 (м, 2Н), "» 3.36 (с, ЗН), 2.02 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 398.2; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н) 7: 399.1, (М-1Н): 397.1.

Спл. 52 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-ав5) 5 8.82 (т, 9-5.6ГЦ, 1), 7.71 (м, ЗН), 7.54 (м, 2Н), 7.31 (м, ЗН), 7.06 (д, (ос) 3-8.0Гц, 2Н), 6.95 (м, ЗН), 5.43 (с, 2Н), 4.09 (т, У-6.0ГЦц, 2Н), 3.47 (м, 2Н), 2.02 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 460.2; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 461.0, (М-1Н)": 459.1. іо)

Спл.53 (ог) ЕМ (обчисл.): 428.16; МО (Е5І) м/е (МА1Н)": 428.9, (М-1Н)": 427 1. -1 20 Спл.54

НнН ЯМР (ДМСО-йв): 2.11 (ЗН, с); 2.78 (ІН, дд, 14,8Гц); 2.86 (1Н, дд, 14,5Гц); 4.17 (ІН, дд, 10,4Гу); (42) 4.23 (1Н, дд, 10,6Гц); 4.49 (1ІН, м); 7.00 (2Н, д, 9Гц); 7.32 (ІН, т, 7Гц); 7.46 (ІН, тд, 8,1Гц); 7.56 (1Н, с); 7.64 (1Н, д, 8Гц); 7.70 (2Н, д, 9Гц); 7.77 (1Н, д, 8Гц); 8.77 (1Н, д, 8Гц); 8.88 (1Н, с). МС (М.н1): 401.

Спл.55

Н ЯМР (ДМСО-ав): 3.31 (ЗН, с); 3.53 (1Н, дд, 13,3.5Гц); 3.66 (1Н, дд, 13,8Гц); 4.16 (1Н, дд, 9,6Гу); о 4.24 (1Н, дд, 98Гц); 4.87 (ІН, м); 7.00 (2Н, д, 9Гц); 7.33 (ІН, т, 7Гц); 7.47 (ІН, т, 8Гц); 7.57 (1Н, с); 7.65 (1Н, д, 8Гц); 7.70 (2Н, д, 9Гц); 7.77 (1Н, д, 8Гц); 8.89 (1Н, с); 9.0 (1Н, д, 8Гц). МО (М-1): 431. ко Спл.56

НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 : 7.92 (розр с, 1Н), 8.76 (т, 1Н, 9У-5.9ГЦ), 7.75 (м, ЗН), 7.60 (д, 1Н, 60 У-7.6Гц), 7.48 (т, 1Н, 7- 8.0ГЦ), 7.32 (т, 1Н, 9У-8.0Гщ), 7.27 (м. 5Н), 7.17 (м, 71Н), 7.04 (м, 2Н), 4.21 (т, 2Н, 9-5.9Гц), 3.69 (м, 2Н), 3.39 (м. 2Н), 2.96 (т, 2Н, 9У-8.3Гц). ЕМ (обчисл.): 444; МС (ЕБІ) м/е (МА1Н)": 445.3, (М-1Н): 443.3.

Спл.57 в5 "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.07 (с, 1Н), 9.38 (с, 1Н), 8.90 (с, 1Н), 7.94 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.57 (м, 10ОН), 6.97 (д, У-8.0Гц, 2Н), 4.80 (м, 2Н), 4.20 (с, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.31 (м, ЗН), 2.66 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е:

(Ман): 474.4, (МА1Н)7: 472.1.

Спл.58 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.05 (с, 1Н), 9.73 (м, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 7.75 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 7.70 (т, чу8.ОГЦ, 2Н), 7.61 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.43 (т, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.18 (м, 6Н), 6.98 (д, 9-8.0ГЦц, 2Н), 4.13 (т,

УЕ8.ОГц, 2Н), 3.95 (м, 2Н), 3.58 (м, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 1.24 (с, ЗН). МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 487.9, (М-ТН)-; 486.1.

Спл.59 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.04 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.84 (т, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.82 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 70 7.70 (д, 9-8.0ГЦ, 2Н), 7.59 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.48 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.34 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.00 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 4.31 (с, 2Н), 4.18 (т, У-8.0Гц, 2Н), 3.66 (м, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 2.45 (т, У-8.0Гц, 2Н), 1.65 (м, 28). МС (ЕБІ) м/е: (МА1Н)": 445.2, (М-1Н):: 443.1.

Спл.бОо

Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-а5) 5 11.05 (с, 1Н), 9.04 (т, 9У-8.0Гц, 1), 7.86 (д, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.70 (д, т5 3-8.0Гц, 2Н), 7.63 (д, 9У-8.0ГцЦ, 1), 7.50 (т, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.36 (т, У-8.0ГЦ, 1), 7.00 (д, У-8.0Гц, 2Н), 4.57 (м, 2Н), 4.18 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.65 (м, 2Н), 3.46 (т, 9У-8.0 Гц, 2Н), 2.77 (м, 2Н), 1.80 (м, 2Н). МО (ЕБІ) м/е: (МА1Н) 7: 461.0, (М-1Н): 459.1.

Спл.. 61 20 НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 11.04 (с, 1Н), 9.05 (т, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.87 (д, 9У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, 3-8.0Гц, 2Н), 7.64 (д, 9-8.0ГЦ, 1), 7.51 (т, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.38 (т, У-8.0ГЦ, 1), 7.00 (д, У-8.0Гц, 2Н), 5.11 (с, 2Н), 4.19 (т, У-8.0ГцЦ, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 3.44 (т, 2-8.0Гц, 2Н), 3.13 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н). МС (ЕІ) м/е: (МАТН) 477.0, (МА1Н): 475.0.

Спл.62 с 25 МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 527.6, (М-1) 525.5.

Спл.б63 о "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 : 11.04 (с, 1Н), 8.88 (розр с, 1Н), 8.73 (т, 1Н, 9У-5.9ГЦ), 7.75- 7.69 (м,

ЗН), 7.57-7.42 (м, 6Н), 7.28 (т, 1Н, 9У-7.7ГЦ), 7.00 (д, 2Н, 9У-8.7ГЦ), 4.17 (т, 2Н, 9У-5.9Гц), 3.65 (кв. 2Н, 4-5.9Гц) 3.40 (т, 2Н, У-6.9ГЦ), 3.04 (т, 2Н, 9-6.9ГЦ). ЕМ (обчисл.): 512; МС (ЕБІ) м/е (МАТН)": 513.3, (МАН): 511.2... ЦО 30 Спл.б64 М

Н 'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-йдв) 5 : 11.04 (с, 1Н), 8.87 (розр с, 1Н), 8.83 (т, 1Н, 92-5.9Гц), 7.70 (м, ЗН), 7.55 (д, 1Н, 9-8.3ГЦ), 7.43 (т, 1Н, 9У-7.4Гц), 7.34 (т, 1Н, 9-8.0Гц), 7.28-7.20 (м, ЗН), 7.11 (д, ІН, 8.0Гцщ), 99 7.00 (д, 2Н, 3У-8.6ГЦ), 4.17 (т, 2Н, 9-5.9ГЦ), 3.65 (кв, 2Н, 9У-5.9Гц) 3.38 (т, 2Н, 9У-8.3Гц), 3.00 (т, 2Н, с

У8.ЗГц). ЕМ (обчисл.): 528; МС (ЕІ) м/е (МА1Н) 7: 529.4, (М-1Н) 7: 527.5.

Зо Спл.65 со "Н'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-ав) 5 11.06 (с, 1Н), 10 93 (с, 1Н), 9.32 (м, 2Н), 9 23 (с, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 7.96 (д, У-8.0Гц, 1), 7.70 (м, ЗН), 7.56 (т, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.44 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.00 (д, У-8.0ГЦц, 2Н), 4.64 (с, 2Н), 4.23 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.71 (м, 4Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н) 7: 443.4, (М-1Н): 441.4. «

Спл.бб З "Н 'ЯМР (400МГц, ЮМСО-ав) 5 11.06 (с, 1Н), 9.33 (т, 9У-8.0ГЦц, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 8.00 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), с 7.71 (м, ЗН), 7.56 (т, 9-8.0Гц, 1), 7.43 (т, У-8.0ГЦ, ЗН), 7.00 (д, 9У-8.0ГЦц, 2Н), 4.60 (с, 2Н), 4.23 (т, :з» УЕв8.ОГцЦ, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 3.20 (т, У-8.О0Гц, 2Н), 2.72 (т, У9-8.0Гц, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 442.3, (М-1Н)7: 440.1.

Спл.67 "Н ЯМР (400МГц, ОМСО-йдв) 5: 9.11 (т, 1Н, У-6.0Гцщ), 7.82 (д, 1Н, 9У-7.7Гц), 7.76 (д, 2Н, 9-8.5Гц), 7.69

Го! (д, 1Н, 9У-8.5Гц), 7.62 (с, 1), 7.51 (т, 71Н, У-8.5ГЦ), 7.40-7.30 (м, ЗН), 7.21 (д, 2Н, У-8.5Гц), 7.00-6.97 (м, ЗН), 4.99 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 3.78 (м, 1Н), 3.70 (м, 1Н). ЕМ (обчисл.): 446.15; МС (Е5І) м/е (МА1ТН) о 15 447.4, (М-1Н). 445.3. о Спл.б8

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-4в) 6 11.04 (с, 1Н), 8.86 (т, 9У-4.0ГЦ, 1), 7.83 (д, 9У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, - 3-8.0ГцЦ, 2Н), 7.61 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.47 (т, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.33 (т, 9У-4.0ГЦ, 1), 7.00 (д, У-8.0Гц, 2Н),

ГЕ) 5.02 (с, 2Н), 4.18 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.65 (м, 2Н), 3.52 (т, 9У-8.0 Гц, 2Н), 3.44 (т, У-8.0ГЦ, 2Н), 1.68 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н) 7: 429.1, (М-1Н) 7: 426.9.

Спл. 69 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 65 : 11.04 (с, 1Н), 9.03 (т, 1Н, 9-5.9Гц), 7.86 (д, 1Н, 9У-9.2Гц), 7.70 (д, 2Н, о 3-8.3Гц),7.63 (д, 1Н, 9У-8.3Гц), 7.49 (т, 1Н, У-8.8Гц), 7.36 (т, 1Н, 9У-7.0Гц), 7.29 (т, 1Н, У-8.8Гц), 7.18 (м, 1), 7.07 (т, 1Н, У-7.0ГЦ), 7.00 (д, 1Н, у-8.3Гц), 6.91 (м, 71), 5.78 (с, 2Н), 4.20 (т, 2Н, У-5.9Гц), 3.68 ко (кв, 2Н, 9У-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 464; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 465.1, (М-1Н) 7: 463.1.

Спл.70 60 НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 : 11.04 (с, 1Н), 9.04 (т, 1Н, 9-5.9Гц), 9.00 (розр с, 1Н), 7.84 (д, 1Н,

У-7.3ГЦ), 7.70 (д, 2Н, 9У-9.2ГЦ), 7.63 (д, 71Н, 9-8.1Гц), 7.49 (т, 1Н, У-8.6ГЦ), 7.35 (т, 1Н, 9У-7.7ГЦ), 7.27 (м, 1), 7.18 (м, 1Н), 7.00 (д, 1Н, У-9.2Гц), 6.95 (м, 7Н), 6.87 (м, 7), 6.74 (м, 1), 5.71 (с, 2Н), 4.21 (т, 2Н, 9-5.9Гц), 3.69 (кв, 2Н, 9У-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 464; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 465.0, (М-1Н) 7: 463.1.

Спл.71 б5 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 65 : 11.04 (с, 1Н), 9.00 (т, 1Н, 9-5.9Гц), 7.84 (д, 1Н, 9У-8.4Гц), 7.70 (д, 2Н,

3-9.2ГЦ), 7.62 (д, 71Н, у-8.8Гц), 7.48 (т, 1Н, У-8.4ГЦ), 7.34 (т, 71Н, 9У-7.3ГЦ), 7.10-7.00 (м, 6Н), 5.67 (с, 2Н), 4.20 (т, 2Н, 7-5.9Гц), 3.68 (кв, 2Н, 9У-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 464; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 464.9, (М-1Н): 463.0.

Спл.72 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.04 (с, 1Н), 8.88 (м, 2Н), 7.86 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.70 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.61 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.47 (т, 9-8.0ГЦ, 1Н), 7.33 (т, 9У-4.0ГЦ, 1), 7.00 (д, 9-8.0Гц, 2Н), 5.05 (с, 2Н), 4.19 (т, У8.0Гц, 2Н), 3.65 (м, 2Н), 3.59 (м, 2Н), 3.47 (м, 2Н), 3.23 (с, ЗН). МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 428.9, (М-1Н): 426.9.

Спл.7З3

НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 9.20 (т, 9У-4.0ГЦ, 71Н), 8.83 (д, 9У-8.0ГЦц, 2Н), 7.86 (д, 3-8.0ГЦ, 71), 7.71 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 7.66 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.51 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.38 (т, У-8.0ГцЦ, 1), 7.25 (д, 9-8.О0Гц, 2Н), 6.98 (д, У-8.0Гц, 2Н), 6.07 (с, 2Н), 4.21 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.70 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МАТН)": 448.0, (МА1Н): 446.4.

Спл.74

Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-йд5) 5 : 8.86 (м, 1Н), 8.81 (розр с, 1Н), 7.80 (д, 1Н, 9У-8.2ГЦ), 7.63 (д, 2Н, 3-9.4ГЦ),7.57 (д, 71Н, 9У-8.2ГЦ), 7.44 (т, 1Н, У-7.8ГЦ), 7.32 (т, 1Н, 9У-7.0ГЦ), 7.12 (т, 1Н, 9У-9.0ГцЦ), 6.91 (т, 1Н, 2-8.6Гцу), 5.64 (с, 2Н), 4.06 (т, 2Н, У-6.0Гц), 3.54 (т, 2Н, У-6.0Гц). ЕМ (обчисл.): 500.13; МС (Е5І) м/е (МАН): 501.5, (МАТН):: 499.3

Спл.75 "Н'ЯМР (400МГц, ЮМСО-ав) 5 11.04 (с, 1Н), 9.14 (т, 9-4.0ГуЦ, 1Н), 7.89 (м, 1Н), 7.70 (м, ЗН), 7.61 (д, 3-8.0ГЦ, 71), 7.46 (м, 71), 7.40 (м, 1Н), 7.29 (т, 9-4.0ГЦ, 71), 7.02 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 6.43 (д, У-80Гц, 1), 6.23 (т, 9-4.ОГцЦ, 1Н), 5.62 (с, 2Н), 4.23 (т, У-4.0Гц, 2Н), 3.72 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1ТН)": 448.2, (М-1Н) 7: 446.4.

Спл.76 с "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.04 (с, 1Н), 8.96 (т, 9У-4.0ГЦ, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 7.82 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.63 (д, У-8 ОГЦц, 1), 7.50 (т, 9-8 ОГц, 1Н), 7.36 (т, У-8.0Гц, 1Н), 7.00 (д, У-8.0Гц, о 2Н), 5.24 (с, 2Н), 4.18 (м, 4Н), 3.66 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н) 7: 453.3, (М-1Н) 7: 451.1.

Спл.77 "Н ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 11.05 (с, 1Н), 9.04 (т, У-4.0ГЦц, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 7.87 (д,)ї (ФО дЕ8.О0ГЦ, 1), 7.70 (д, У-8.0ГЦ, 2Н), 7.63 (д, 9 -8.0ГЦ, 1), 7.89 (м, 1Н), 7.50 (м, ЗН), 7.35 (т, У-8.0Гц, ча 1Н), 7.17 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.03 (м, ЗН), 5.77 (с, 2Н), 4.22 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.70 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МАТН)": 513.1, (МАТН): 511.1. со

Спл.78 сеч "Н'ЯМР (400МГц6, ЮМСО-аг) 5 : 9.05 (с, 1Н), 8.97 (т, 1Н, У-5.9ГЦ), 8.81 (с, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 7.80 (д, 1Н, 2-7.6Гц), 7.66-7 62 (м, 4Н), 7.56 (д, 71Н, 9У-8.6Гц), 7.42 (т, 1Н, 9У-8.1Гц), 7.28 (т, 1Н, 9У-7.6Гц), 7.15 со (м, 2Н), 6.94 (д, 2Н, 2-8.6ГЦ), 5.70 (с, 2Н), 4.15 (т, 2Н, 9У-5.9Гц), 3.64 (т, 2Н, 92-5.9ГЦ). ЕМ (обчисл.): 513.16; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 514.2, (М-1Н) 7: 512.2.

Спл.79 « 20 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.08 (с, 1Н), 10.33 (с, 1Н), 9.25 (т, 9-4.0ГЦ, 1Н), 8.11 (д, У-8.0ГцЦ, 1), З7З с 7.70 (м, ЗН), 7.53 (т, 9-8.0ГЦ, 1Н), 7.44 (т, 9-8.0Гц, 4,1Н), 6.99 (д, 9-8.0ГЦц, 2Н), 4.84 (д, 9У-4.0Гц, 2Н), й 4.23 (т, У-8.0Гц, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.23 (м, 2Н), 2.04 (м, 2Н), 1.90 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1ТН)": "» 424.1, (МА1Н)7: 422.3.

Спл.80 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-й65) 5 11.06 (с, 1Н), 9.87 (с, 1Н), 9.29 (т, 9У-4.0Гуц, 1Н), 8.03 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), (се) 7.71 (м, ЗН), 7.57 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.45 (т, У-8.0ГЦ, 1Н), 6.99 (д, 9У-8.0ГЦц, 2Н), 4.77 (с, 2Н), 4.23 (т, з УЕ8.ОГц, 2Н), 3.70 (м, 2Н), 3.48 (м, 2Н), 3.04 (м, 2Н), 1.73 (м, 5Н), 1.38 (м, 1Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 438.0, (М-ТН)-; 436.3. со Спл.81 -І 20 "Н'ЯМР (400МГц, ЮМСО-аг) 5 11.05 (с, 1Н), 9.55 (т, 9У-4.0Гу, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 7.89 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.70 (д, 9У-8,0Гц, 2Н), 7.61 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.45 (т, 9-8.0ГЦ, 1), 7.33 (т, 9У-8.0Гц, 1Н), 6.99 (д, У-8.0Гц, м 2Н), 4.19 (т, У-8.0Гц, 2Н), 3.96 (с, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 2.95 (м, 2Н), 2.28 (м, 1Н), 2.09 (м, 2Н), 1.78 (м, 2Н), 1.44 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н) 7: 506.1, (М-1Н) 7: 504.2.

Спл.82 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 65 11.07 (с, 1Н), 9.18 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.70 (м, ЗН), 7.53 (т, 9У-8.0Гц,

ГФ) 1), 7.39 (т, У-8.0ГЦ, 1), 7.00 (д, У-8.0ГЦц, 2Н), 4.21 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.70 (м, 12Н), 2.76 (с, ЗН). МО т (ЕБІ) м/е: (МА1Н) 7: 453.0, (М-1Н) 7: 451.1.

Спл.83 60 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.05 (с, 1Н), 8.90 (м, 2Н), 7.83 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.70 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.61 (д, У-8.0ГЦ, 1), 7.48 (т, 9-8.0ГЦ, 1Н), 7.34 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.00 (д, 9-8.0Гц, 2Н), 5.08 (с, 2Н), 4.19 (т, 928.ОГц, 2Н), 3.68 (м, 4Н), 2.58 (м, 2Н). МО (Е5І) м/е: (МА1Н)": 467.0, (М-1Н) 7: 465.1.

Спл.84 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 : 11.07 (с, 1Н), 8.91 (м, 2Н), 7.73 (д, 2Н, 92-9.0ГЦ), 7.66 (с, 1Н), 7.47 (д, 65 НН, 9У-8.7ГЦЩ), 7.37 (т, 1Н, У-8.4ГЦ). 7.15 (д, ЯН, 9-7.4Гцщ), 7.04 (д, 2Н, 2У-9.0ГЦ), 4.21 (т, ЯН, У-5.7Гу), 3.69 (т, 2Н, У-5.7 Гц), 3.36 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 354.12; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 354.7, (М-1Н): 353.1.

Спл.85 "Н'ЯМР (400МГц, ЮМСО-аг) 5 11.05 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.80 (т, У-8.0ГЦц, 1Н), 7.76 (д, У-8.0ГцЦ, 1Н), 7.11 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.57 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.46 (т, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.32 (м, ЗН), 7.03 (м, 4Н), 4.76 (с, 2Н), 4.15 (т, 9-8.0Гц, 2Н), 3.62 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н) 7: 481.1, (М-1Н): 479.0.

Спл.86 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-йв5) 5 11.05 (с, 1Н), 8.88 (м, 2Н), 7.71 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 7.55 (м, 4Н), 7.46 (т, 3-8.0ГЦ, 1), 7.28 (м, ЗН), 7.00 (д, У-8.0ГЦц, 2Н), 4.77 (с, 2Н), 4.15 (т, У-8.0ГЦц, 2Н), 3.60 (м, 2Н). МО (ЕБІ) м/е: (МА1Н)": 497.3, (М-1Н) 7: 495.1.

Спл.87 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 65 11.05 (с, 1Н), 8.89 (с, 1Н), 8.82 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.74 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.71 (д, У-8.0Гц, 2Н), 7.63 (м, ЗН), 7.50 (т, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.34 (м, ЗН), 7.00 (д, 9-8.0Гц, 2Н), 5.32 (с, 2Н), 4.06 (т, У-8.0Гц, 2Н), 3.49 (м, 2Н). МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 513.2, (М-1Н) 7: 511.2.

Спл.88 12 "Н'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-аг) 5 11.03 (с, 1Н), 8.88 (с, 1Н), 8.68 (д, У-8.0ГЦ, 1Н), 7.81 (д, У-8.0Гц, 1Н), 7.69 (д, 9У-8.0Гц, 2Н), 7.64 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.50 (т, 9У-8.0ГЦц, 1), 7.36 (т, У-8.0Гц, 1Н), 6.98 (д, У-8.0Гц, 2Н), 5.25 (с, 2Н), 4.18 (м, 5Н), 1.72 (м, 2Н), 0.94 (т, У-8.0Гц, ЗН). МО (Е5І) м/е: (МА1Н)": 481.2, (М-1Н)7: 479.2.

Спл.89 "Н 'ЯМР (400МГц, ЮОМСО-ав) 5 : 11.94 (с, 1Н), 11.04 (м, 1Н), 9.36 (м, 71Н), 8.88 (розр с, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 7.71 (д, 2Н, 9-8.5ГЦ), 7.22 (т, 1Н, 9У-8.1Гц), 7.07 (дд, 1Н, 9-81, 1.7Гц), 7.02 (д, 2Н, 9У-8.5Гц), 6.65 (дд, 1Н, 9-7.6, 1.6Гц), 4.21 (т, 2Н, 9-5.6Гц), 3.73 (2Н, кв, У-5.2Гц). ЕМ (обчисл.): 356; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 357 2, (М-1Н)": 354.9.

Спл.90 сеч "Н'ЯМРє (400МГц, ДМОСО-ав) 6 : 11.03 (с, 1Н), 8.69 (д, 1Н, 9У-8.3Гц), 7.86 (д, 1Н, 9-2.1Гц), 7.69 (м, ЗН), 7.54 (с, 1Н), 7.47 (дд, 1Н, 9У-8.5Гц, 2.5Гц), 6.98 (д, 2Н, 9У-8.6Гц), 4.24 (м, 1Н), 4.13 (м, 1Н), 4.06 (м, 1Н), і) 1.75 (м, 1Н), 1.62 (м, 1Н), 0.93 (т, ЗН, 9-7.3Гц). ЕМ (обчисл.): 402; МО (Е5І) м/е (МА1Н)": 403.0, (М-1Н) 7: 400.9.

Спл.91 "Н ЯМР (400МГц, ЮОМСО-аг) 6 : 11.02 (с, 1Н), 9.00 (т, 1Н, 9У-5.8ГЦ), 7.85 (д, 1Н, 9-1.9Гц), 7.68 (м, ЗН), 7.52 (с, 1Н), 7.46 (дд, 1Н, У-8.5Гц, 1.9ГцЦ), 7.03 (д, 2Н, 2-8.5Гц), 4.69 (м, 71Н), 3.57 (м, 1Н), 3.40 (м, 1Н), М 1.32 (д, ЗН, 9-5.9Гц). ЕМ (обчисл.): 388; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 389.1, (М-А1Н) 7: 387.0.

Спл.92 со

Н 'ЯМР (400МГц, ЮМСО-ав) 65 : 11.05 (розр с, 1Н), 8.96 (т, 1Н, У-5.6Гц), 8.80 (д, ЯН, 9У-2.0Гц), 8.75 с (дд, 1Н, -5.6, 0.8Гц), 8.35, (д, 71Н, 9У-8.0ГЦ), 7.87 (дд, 1Н, 9-7.6, 5.6ГЦ), 7.71 (м, ЗН), 7.61 (д, 1Н, 3о 3-8.0ГЦ), 7.45 (т, 1Н, У-6.8ГЦ), 7.34 (д, 1Н, 9У-7.2ГЦ), 7.00 (м, 2Н), 4.91 (с, 2Н), 4.75 (с, 2Н), 4.18 (т, со 2Н, 9-5.6Гц), 3.66 (кв, 2Н, 9У-6.0Гц). ЕМ (обчисл.): 461; МС (Е5І) м/е (МА1ТН)": 462.2, (М-1Н) 7: 460.3.

Спл.93 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 : 11.00 (с, 1Н), 8.82 (м, 1Н), 8.37 (с, 1Н), 7.67 (дд, 2Н, У-6.8, 1.6Гуц), « дю 7.32-7.24 (м, 2Н), 7.01 (д, 2Н, 2-9.6Гц), 6.90 (д, ІН, 9-8.0Гцщ), 4.17 (т, 2Н, у- 5.2ГЦ), 3.89 (с, ЗН), 3.69 З (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 370; МС (ЕІ) м/е (МА1ТН)": 371.2, (М-1Н) : 369.1. с Спл.94 :з» "Н ЯМР (400МГц, ЮОМСО-ав) 6 : 11.04 (с, 1Н), 8.96 (т, 1Н, 9У-5.6Гц), 8.45 (с, 1Н), 7.70 (д. 2Н, У-8.4Гу), 7.37-7.30 (м, 2Н), 7.02 (д, 2Н, 9У-8.4ГцЦ), 6.98 (дд, 1Н, 9У-7.6, 0.8Гц), 4.37 (м, 2Н), 4.17 (т, 2Н, 9У-5.6Гу), 3.82 (м, 2Н), 3.69 (кв, 2Н, У-6.0Гц), 3.34 (с, ЗН). ЕМ (обчисл.): 414; МС (ЕІ) м/е (МАН) 7": 415.2, (М-1Н):: 413.3.

Го! Спл.95

НН ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 : 11.04 (розр с, 1Н), 8.86 (м, 7Н), 8.65 (т, 1Н, 5.6Гц), 8.61 (дд, 1Н, кі 3-4.8, 1.6ГЦ), 8.37 (с, 1Н), 8.13 (м, 1), 7.67 (м, 2Н), 7.54 (м, 1Н), 7.38-7.31 (м, 2Н), 7.07 (дд, /1Н, (ос) 3-7.6, 0.8Гц), 6.88 (м, 2Н), 5.40 (с, 2Н), 3.91 (т, 2Н, У-6.0ГЦ), 3.40 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 447; МС (Е5І) м/е 50. (МАН): 448.2, (М-А1Н) 7: 446.1. і Спл.96б

ГІ "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 : 11.57 (с, 1Н), 8.65 (т, 1Н, 9-4.5Гц), 7.69 (д, 2Н, 9У-8.5ГЦ), 7.20 (с, 1Н), 7.09-6.98 (м, 4Н), 6.48 (д. 1Н, 9У-7.9ГЦ), 4.17 (м, 2Н), 3.85 (с, ЗН), 3.65 (м, 2Н). ЕМ (обчисл.): 369; МС (ЕБІ) м/е (МАТН)": 370.1, (М-ТН): 368.2. 29 Спл.97 о "Н 'ЯМР (400МГц, ДМОСО-а6) 65 : 11.06 (с, 1Н), 8.62 (д, 1Н, 9У-8.7ГЦ), 7.88 (д, 1Н, 9У-7.6ГцЦ), 7.72 (д, 2Н, 3-8.5Гц), 7.65 (д, 1Н, 9У-8.5ГЦ), 7.50 (т, 1Н, 9У-8.5Гц), 7.36 (т, ІН, 9У-8.5ГЦ), 7.02 (д, 2Н, У-8.5Гц), 5.08 ко (с, 2Н), 4.29 (м, 1Н), 4.18 (м, 7Н), 4.10 (м, 71Н), 3.62 (м, 2Н), 3.51 (м, 2Н), 3.26 (с, ЗН), 1.77 (м, тн), 1.67 (м. 1Н), 0.97 (т, ЗН, 9-7.3Гц). ЕМ (обчисл.): 456; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 457.1, (М-1Н):: 455.2. 60 Спл.98 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 : 11.05 (с, 1Н), 8.91 (т, 1Н, У-6.1ГцЦ), 7.88 (д, 1Н, 9У-7.5Гц), 7.72 (д, 2Н, 3-8.4ГЦ), 7.63 (д, 71Н, 9У-8.4Гц), 7.50 (т, 1Н, У-8.5ГЦ), 7.36 (т, 1Н, 9У- 8.5ГЦ), 7.07 (д, 2Н, 9У-8.4Гц), 5.07 (с, 2Н), 4.74 (кв, ЯН, У-6.0ГцЦ), 3.60 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 3.45 (м, 2Н), 3.26 (с, ЗН), 1.32 (д, ЗН, 65 9УЕб.1Гу). ЕМ (обчисл.): 442; МС (Е5І) м/е (МА1Н) 7: 443.1, (М-А1Н) 7: 441.5.

Спл.99

"Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 : 11.09 (с, 1Н), 9.54 (с, 1Н), 9.40 (т, ІН, 9-5 6Гц), 8.04 (д, 1Н, 9У-7.8Гу), 7.14 (д, 2Н, 2У-8.3ГЦ), 7.61 (т, 1Н, 9-7 ЗГцЦ), 7.49 (т, ЯН, 2У-7.3ГЦ), 7.03 (д, 2Н, У-8.5ГЦ), 4.82 (с, 2Н), 4.26 (т, 2Н, 2-5.6ГЦ), 3.75 (кв, 2Н, 9-5.6ГЦ), 3.50 (м, 2Н), 3.25 (м, 4Н), 1.32 (т, бН, 9У-7.АГЦ). ЕМ (обчисл.): 425; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 426.1, (М-А1Н) 7: 424.2.

Спл.109

Н ЯМР (ДМСО-ав): 1.95 (2Н, м); 2.05 (ЗН, с); 2.48-2.62 (2Н, м); 4.08 (ІН, дд, 11,6Гц); 4.16 (1Н, дд, 11,7Гц); 4.45 (ІН, м); 6.99 (2Н, д, 9Гц); 7.32 (1ІН, т, 7Гц); 7.45 (ІН, тд, 8,1 Гц); 7.55 (1Н, д, 1Гц); 7.64 (ТН, д, 8Гу); 7.69 (2Н, д, 9Гц); 7.76 (1Н, д, 8Гц); 8.7 (1Н, д. 8Гц); 8.87 (1Н, с). МС (Мт): 415.

Спл.110

Н ЯМР (ДМСО-ав): 2.03-2.21 (2Н, м); 2.99 (1Н, с, ЗН); 3.22 (2Н, т, 7Гц); 4.12 (1Н, дд, 11,6Гц); 4.19 (ІН, дд, 11,7Гц); 4.46 (ІН, м); 7.00 (2Н, д. 9ГЦ); 7.33 (ІН, т, 7Гц); 7.46 (ІН, тд, 8,1ГЦ); 7.57 (1Н, д, 1Гц); 7.64 (1Н, д, 8Гц); 7.70 (2Н, д, 9Гц); 7.77 (1Н, д. 8Гц); 8.79 (1Н, Д, 8Гц); 8.88 (1Н, с). МС (М.-1): 447.

Таблиця 4:

Спл.1

ЕМ (обчисл.): 381.13; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 382.3, (М-1Н)- 380.2.

Спл.2

ЕМ (обчисл.): 395.15; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 396.1, (М-1Н)- 394.2.

Спл.3З

ЕМ (обчисл.): 331.08; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 331.7, (М-1Н)- 330.1.

Спл.4

ЕМ (обчисл.): 317.10; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 318.10, (М-1Н) 7: 315.9.

Спл.б

ЕМ (обчисл.): 425.2; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 426.1, (М-1Н) 7": 424.1. ся

Спл.б о

ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 382.0, (М-1Н)7: 380.1.

Спл.7

ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)": 382.0, (М-1)- 380.2. «се

Спл 8

ЕМ (обчисл.): 341.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 341.9, (М-1Н)7: 340.1. Ше

Спл.9 со

ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7": 381.8, (М-1Н) 7: 380.0.

Спл.10 с

Зо ЕМ (обчисл.): 411.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 412.0, (М-1Н) 7: 410.3. (ге)

Спл.11

ЕМ (обчисл.): 395.2; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 396.0, (М-1Н)": 394.2

Спл.12 «

ЕМ (обчисл.): 388.1; МС (Е5І) м/е (М--н1)7": 389.1, (М-1Н)7: 387.0. 70 Спл.13 З с ЕМ (обчисл.): 355.12; МС (Е5І) м/е (М--1)": 355.9, (М-1Н) 7: 354.1. :з» Спл.14

ЕМ (обчисл.): 355.1; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 355.9, (М-1Н) 7: 353.8.

Спл.15

Го! ЕМ (обчисл.): 409.2; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 410.2, (М-1Н) 7: 408.3.

Спл.16 і ЕМ (обчисл.): 341.1; МС (Е5І) м/е (М-н1)7: 341.8, (М-1Н) 7: 340.2. со Спл 17

НН ЯМР (400МГЦц, ОМСО-йв) 5 11.64 (с, 1Н), 8.66 (д, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.76 (д, 9У-8.0ГЦ, 1), 7.64 (а, - 3-8.0ГЦ, 71), 7.55 (с, 1Н), 7.46 (т, 9 -8.4ГцЦ, 1Н), 7.32 (т, 9-8 ОГЦ, 1Н), 6.72 (с, 1Н), 4.30 (м, ЗН), 1.67 4 (м, 2Н), 0.92 (т, У-7.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 359.1; МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 359.8, (М-1Н): 358.1.

Спл.18 "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-ав) 5 11.64 (с, 1Н), 9.48 (с, 1Н), 8.47 (д, 7-8.0Гц, 1Н), 8.09 (м, 1Н), 7.82 (м, 29 2Н), 7.71 (м, 2Н), 7.55 (т, 9У-8.0ГЦ, 1Н), 7.49 (м, 2Н), 7.39 (м, 1Н), 4.30 (м, ЗН), 1.69 (м, 2Н), 0.94 (т,

Ге! У1..2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 395.2; МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 395.8, (М-1Н) 7: 394.0.

Спл.19 ко НН ЯМР (400МГц, ДМОСО-авб) 5 11.63 (с, 1Н), 8.93 (т, 9У-5.6ГЦ, 71), 7.75 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 7.63 (д,

У-7.6ГЦ, 1), 7.54 (с, 1), 7.45 (т, 9-7.6ГЦ, 1), 7.32 (т, 9У-7.6ГЦ, 71Н), 6.72 (с, 1Н), 4.90 (м, 1), 3.56 бо (м, 2Н), 0.35 (д, 9-1.2Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 345.1; МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 345.8, (М-1Н): 344.0.

Спл.20 "Н 'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 5 11.64 (с, 1Н), 9.480 (с, 1Н), 8.83 (т, 9-5.6ГЦ, 1Н), 7.07 (м, 1Н), 7.80 (д,

У-7.6ГЦ, 71), 7.70 (д, 9-7.6ГцЦ, 1), 7.53 (т, 9У-7.6Гц, 1), 7.48 (м, 2Н), 7.39 (м, 1Н), 6.72 (с, 1Н), 4.91 65 (м, 1Н), 3.58 (м, 2Н), 1.36 (д, У-7.ОГц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 382.0, (М-1Н) 7: 380.0.

Спл.21

ЕМ (обчисл.): 367.1; МС (ЕБІ) м/е (М-н1)7: 367.8, (М-1Н) 7: 366.2.

Спл.22

ЕМ (обчисл.): 367.12; МС (Е5І) м/е (МА1Н)": 368.0, (М-1Н) 7: 366.1.

Спл.23

ЕМ (обчисл.): 374.0; МС (Е5І) м/е (М--1)7: 374.7, (М-1Н)7: 372.9.

Спл.24

ЕМ (обчисл.): 395.2; МС (Е5І) м/е (Ма-1)7: 396.1. (М-1Н)7: 394.1

Спл.25

ЕМ (обчисл.): 367.1; МС (Е5І) м/е (М--1)": 368.1, (М-1Н): 366.2.

Спл.. 26

ЕМ (обчисл.): 381.1; МС (ЕБІ) м/е (М-н1)": 382.0, (М-1Н)7: 380.1.

Спл.27 "Н'ЯМР (400МГц, ДМОСО-йв5) 5 11.62 (с, 1Н), 9.45 (с, 1Н), 8.54 (д, 2-7.6ГЦ, 1Н), 8.43 (с, 1Н), 7.97 (м, то АН), 7.60 (м, 2Н), 6.73 (с, 1Н), 4.33 (м, ЗН), 1.70 (м, 2Н), 0.96 (т, 9У-7.6Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.); 369.1; МС (Е5І) м/е: (МА-1Н)": 369.9, (М-1Н) 7: 368.0.

Спл.28 "Н'ЯМР (400МГц, ДМСО-а6) 5 11.66 (с, 1Н), 9.50 (с, 1Н), 8.53 (д, 9У-7.6ГЦ, 1Н), 8.11 (м, 1Н), 7.96 (м, 2Н), 7.55 (м, 4Н), 6.78 (с, 1Н), 4.33 (м, ЗН), 1.68 (м, 2Н), 1.01 (т, 9-7.2 Гу, ЗН). ЕМ (обчисл.): 369.1; МС (Е5І) м/е: (МА1Н)": 370.0, (М-1Н) 7: 368.2.

Спл.29 "Н'ЯМР (400МГц, ЮМСО-аг) 5 11.64 (с, 1Н), 8.86 (т, 9-5.6ГЦ, 1Н), 8.40 (с, 1Н), 7.90 (м, 4Н), 7.59 (м, 2Н), 6.73 (с, 1Н), 4.94 (м, 1Н), 3.60 (м, 2Н), 1.38 (д, У-6.0Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 355.1; МО (Е5І) м/е: (МАТН)": с 355.9, (М-А1Н): 353.9. о

Спл.30 "Н 'ЯМР (400МГц, ОМСО-ав) 5 11.66 (с, 1Н), 8.78 (т, 9У-5.6ГЦ, 1Н), 8.09 (д, У-7.6ГЦ, 1), 7.96 (м, 2Н), 7.50 (м, 4Н), 6.74 (с, 1Н), 4.97 (м, 1Н), 3.61 (м, 2Н), 1.41 (д, 2-6.4Гц, ЗН). ЕМ (обчисл.): 355.1; МС (Е5І) м/е: (МАН); 356.1, (М-1Н): 353.9. і-й 3о Спл. 31 М

ЕМ (обчисл.): 345.1; МС (ЕБІ) м/е (М--1)7: 345.8, (М-1)7: 344.0.

Спл. 32 со

ЕМ (обчисл.): 331.1; МС (Е5І) м/е (М--1)": 331.9, (М-1Н) 7: 330.2. с

Спл. 33 со

ЕМ (обчисл.): 437.12; МС (Е5І) м/е (МАТН)": 438.0, (М-1Н) 7: 436.2.

Приклад 4

Синтез ацетил-сіу-АІа-(М-ацетил-! уг)-АМС

Трет-Вос (М-Ацетил-ї уз)-АМС (445мг, ТІммоль, придбаний у Васпет) було розчинено в 4М НОСІ в діоксані, що « 420 дало Н-(М-ацетил-І уг)-АМС у вигляді білої твердої речовини. До розчину Н-(М-ацетил-І уг)- АМС в ДМФ (5мл) ш-в с додали Ас-с1у-АІа-ОН (188мг, Тїммоль) використовуючи РУВОР (520Омг, Тммоль), НОВІ (135мг, ТІммоль), і МММ й (0.296бмл, 2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. і контролювали за допомогою МС/РХ щодо «» наявності Н-(М-ацетил-І уз)-АМОС. Було додано додаткову кількість РУВОР (260Омг, 0.5ммоль), НОВІ (7Омг, 0О.Бммоль), і МММ (0.14бмл, тммоль), перемішування продовжували ще 4 год., після чого продукт був виділений

Кількісно. о Біологічні Приклади

Приклад 1 ле Інгібування НОАС іп мйго оо Здатність сполук цього винаходу інгібувати НОАС визначали іп міїго у такий спосіб.

Вимірювання було виконано в реакційному об'ємі 100мкл за допомогою 96-коміркових аналітичних планшетів. -. НОАС-1 (кінцева концентрація 200ч/мільйон) в реакційному буфері (Х0ОММ НЕРЕ5. 100мММ КСІ, 0.001956 Тмееп-20,

Фо 56 ДМСО, рН 7.4) змішували з інгібітором у різних концентраціях, інкубували протягом ЗО хвилин, після чого трипсин і ацетил-СІу-АІа-(М-ацетил-І уз)-АМС додавали до кінцевих концентрацій 5ОНМ і 25мкМ, відповідно, для того щоб ініціювати реакцію. Негативні контрольні реакції були виконані за відсутності інгібітора у восьми ПпОВТОрНОоСсТтЯХ.

Моніторинг реакції здійснювали за допомогою флуоресцентного планшет-рідера. Через З30-хвилинну (Ф) Іад-фазу, флуоресценцію вимірювали в З30-хвилинному режимі, використовуючи хвилі збудження довжиною з З55нм і хвилі виявлення довжиною 4бОнм. Зростання флуоресценції з часом було використано як міра швидкості реакції. Константи інгібування були отримані за допомогою програмного забезпечення ВаїснКі (Кигтіс еї а). бо /Апаї. Віоспет. 2000, 286, 45-50). Більшість сполук цього винаходу мали Кі, що « 40нм.

Приклад 2

Реакція проліферації клітин іп Міго

Здатність сполуки за Формулою (І) пригнічувати ріст пухлинних клітин іп міго було визначено у такий спосіб.

Вихідні культури клітинної лінії НСТ11Є6 карциноми прямого кишківника культивували в КРМІ середовищі 65 1640, що містить 1095 (в/в) фетальної бичачої сироватки, 2мМ І-глутаміну, ТММ пірувату натрію, 50 одиниць/мл пеніциліну, і 5Омкг/мл стрептоміцину при 372С в 595 СО» у зволоженій атмосфері. Клітини культивували в

75-см? культиваційних колбах, субкультивування проводили кожних 3-4 дні, для того щоб злиття культури не перевищувало 9095.

НСТІ116 клітини збирали для визначення реакції проліферації шляхом трипсинізації (0.059565 трипсин/0.53мММ ЕОТА), промивали двічі в культуральному середовищі, ресуспендували у прийнятному об'ємі середовища, а після цього підраховували за допомогою гемацитометра. Клітини були висіяні в плоскодонні 96-коміркові планшети із щільністю 5,000 клітин/комірку в 10Омкл. Клітини культивували протягом проміжку часу від 1.5 до 2 годин при 379 С.

Сполуки розводили з 10ММ вихідних розчинів в ДМСО. Серійні З-кратні розведення були здійснені в 70 середовищі, яке містить 0.696 ДМСО у комірках (у трьох повторностях ) 96-коміркових планшетів, комірки яких мають О-подібне дно, з бОмкМ розчином. Після того, як розведення було завершено, 100мкл кожного розведення сполуки (в трьох повторностях) було перенесено у призначені в трьох повторностях лунки 96б-коміркових планшетів, що містять клітини в їООмкл середовища. Кінцеві концентрації, залежні від дози, для сполук в аналітичних планшетах варіювали від 0.12 до ЗОмкМ. В контрольні комірки (клітини не були оброблені ніякою 75 речовиною) було додано 100мкл 0.690 ДМСО в культуральному середовищі. Комірки, що містили середовище без клітин, були використані як фонові комірки. Клітини культивували зі сполуками протягом 48 і 72 годин при 372С у зволоженому СО» інкубаторі.

Проліферацію клітин було виміряно шляхом вимірювання флуоресценції після додавання флуоресцентного окисно-відновного індикатора, АЇатаг Віцетм (Віобоцгсе Іпіегпайопа!. До кожної комірки 96-коміркового планшета(тів) було додано 1Омкл АІатаг Відетм за З або 4 години до закінчення часу інкубації. Аналітичні планшети було досліджено за допомогою флуоресцентного планшет-рідера (збудження, 5З3ОНМ; емісія, 62ОНМ).

С.5о значення (концентрація, при якій ріст пухлинних клітин інгібується до 5095) для сполуки було визначено за допомогою графіка залежності контрольного відсотка флуоресценції від логарифму концентрації сполуки.

Сполуки цього винаходу інгібували ріст пухлинних клітин. сі

Приклади Фармацевтичних Композицій ге)

Наступні прописи представляють фармацевтичні композиції, що містять сполуку за Формулою (І)

Склад таблетки

Наступні інгредієнти ретельно змішуються і пресуються в окремі таблетки. (Се)

Інгредієнт Кількість на одну Таблетку, мг

Сполука даного винаходу 400 т

Кукурудзяний крохмаль 50 (се)

Кроскармелоза натрію 25

Лактоза 120 см 3 Стеарат магнію 5 ге)

Склад капсули

Наступні інгредієнти ретельно змішують і наповнюють ними тверді желатинові капсули «

Інгредієнт Кількість на одну капсулу, мг шщ с Сполука даного винаходу 200 и Лактоза, висушена розпиленням 148 "» Стеарат магнію 2

Склад суспензії оо Наступні інгредієнти змішують, що дає суспензію для перорального застосування ко Інгредієнт Кількість оо Сполука даного винаходу 1.0г

Фумарова кислота ОБГ -І Хлорид натрію 2.0г

Фо Метил парабен 0л15г

Пропіл парабен 0.о5г

Гранульований цукор 25.5Г

Кукурудзяний крохмаль 50

Сорбітол (7095 розчин) 12.85г (Ф; Меедит К (Мапаегріїї Со.) 1.0г

Го) Ароматизатори О.оЗ5мл

Барвники О.Бмг 6бо Дистильована вода а.5. до 10Омл а.5. (дова зпаме) - в рецептурах

Склад ін'єкційної композиції

Наступні інгредієнти перемішують, що дає композицію, призначену для ін'єкцій і б5

Інгредієнт Кількість

Сполука даного винаходу 1.2г

Розчин лактатного буферу, 0.1 М 10.Омл

НО (ІМ) або масон (1Мм) а. 5. до потрібного РН

Фізіологічний розчин (необов'язково) 4.5. до потрібної осмоляльності

Вода (дистильована, стерильна) 4.5. до 20мл

Сполуку (1.27) об'єднують з 0.1М лактатним буфером (1Омл) і легко перемішують. Можна застосувати обробку ультразвуком протягом кількох хвилин, якщо необхідно досягти розчинення. Прийнятну кількість кислоти /0 УМ основи додають 4.5. до отримання прийнятного рН (переважно рН 4). Потім додають достатню кількість води а.8. до 20мл.

Склад супозиторіїв Її

Супозиторій загальною вагою 2.5г, які готують шляхом змішування сполуки винаходу з УМіерзо! тм |Н-15 (тригліцериди насиченої рослинної жирної кислоти; Кіспез-Меївоп, Іпс., Мем Могк), мають такий склад: сполука винаходу - 500мг міст УМерзоїтм Н-15 може змінюватись

Вищенаведений винахід був описаний в деяких деталях шляхом ілюстрацій і прикладів з метою чіткості та розуміння. Для пересічного фахівця в цій галузі буде очевидним, що в межах формули винаходу, яка наводиться нижче, можуть бути застосовані зміни та модифікації. Таким чином, слід зрозуміти, що наведений вище опис має го на меті проілюструвати винахід, а не обмежити його. Відповідно, межі цього винаходу повинні бути визначені, виходячи не з наведеного вище опису, а з формули винаходу, що додається, разом з повним набором еквівалентів, які названі у формулі винаходу.

Всі патенти, заявки на патенти, процитовані у цьому винаході, таким чином, включені у повному обсязі для використання з будь-якою метою шляхом посилання на них тією ж самою мірою, якби кожен окремий патент, сч об заявка на патент або публікація були окремо позначені. о

Claims

Формула винаходу (Се) зо 1. Сполука за формулою (1): а ! - (о Її гу» ов со м, М сч Ар МОХ Н о оо де: В! є водень або алкіл, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю; Х являє собою -О-, -МВ 2- або -5(О)у-, де п має значення відО до 2, а в2- це водень або алкіл, який включає « від 1 до б атомів вуглецю ; шщ с У - це алкілен, який включає 2 або З атоми вуглецю, необов'язково заміщений алкілом, який включає від 1 и до 6 атомів вуглецю, циклоалкілом, який включає від З до 10 атомів вуглецю, необов'язково заміщеним фенілом, є» алкілтіо, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, необов'язково заміщеним фенілалкілтіо, необов'язково заміщеним фенілалкілсульфонілом, гідроксилом або необов'язково заміщеним фенокси; 3 - це водень, алкіл, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю, гідроксіалкіл, який включає від 1 до 6 о атомів вуглецю або від З до 6 розгалужених насичених одновалентних атомів вуглецю, заміщених однією або т двома гідроксигрупами, за умови, якщо дві гідроксигрупи присутні, вони не зв'язані з одним і тим самим атомом вуглецю, або необов'язково заміщений феніл; і со Аг? - це необов'язково заміщений арил, який включає від б до 12 атомів вуглецю в кільці; аралкіл, де -І 20 адкіл є алкіленом, який включає від 17 до б атомів вуглецю, зв'язаних з арилом; аралкеніл, де алкеніл є алкеніленом, який включає від 2 до 6 лінійних двовалентних або від З до 6 розгалужених одновалентних атомів 0 вуглецю, які містять 1 або 2 подвійних зв'язки, зв'язаних з арилом; гетероарил, який включає від 5 до 10 атомів вуглецю в кільці, який включає 1, 2 або З кільцевих атоми, вибрані з М, О або 5, де решта кільцевих атомів являють собою С, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, який включає від 1 до б атомів вуглецю, гало, галоалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, гідроксіалкілу, о гідроксіалкоксіалкілу, алкоксіалкілокси, алкоксіалкілоксіалкілу, аміноалкілу, аміноалкокси, галоалкокси, галоалкоксіалкілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксіалкілу, ко необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, необов'язково заміщеного гетероарилоксіалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного 60 гетероциклоалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, -алкілен-5(О) 1-К? (де п о- це число від 0 до 2, а Ва - це гідроксіалкіл або необов'язково заміщений феніл), -алкілен-МЕ "-алкіленСОоМв св (де В - це гідроксил, а ВУ Її ве є незалежно водень або алкіл, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю) або карбоксіалкіламіноалкіл; гетероаралкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, який включає насичені і ненасичені 65 одновалентні циклічні групи, що мають від З до 8 кільцевих атомів, де один або два кільцеві атоми є гетероатоми, вибрані з М, О або 5(0),, решта атомів являють собою С, де один або два кільцевих атоми С можуть необов'язково бути заміщені -СО-групою, або гетероциклоалкілалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою -0-, а Е'івВ3- це водень.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою -5(0)-, а В і ВЗ - це водень.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що У являє собою незаміщений 2 або З атомами вуглецю алкілен.
5. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, яка відрізняється тим, що Аг? являє собою арил або аралкеніл.
6. Сполука за будь-яким з пп. 2- 4, яка відрізняється тим, що Аг? - це гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю, гало, 70 галоалкілу, алкокси, алкоксіалкілу, гідроксіалкокси, гідроксіалкоксіалкілу, алкоксіалкілокси, алкоксіалкілоксіалкілу, аміноалкілу, аміноалкокси, галоалкокси, галоалкоксіалкілу, необов'язково заміщеного фенілалкілу, необов'язково заміщеного фенілоксіалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероаралкілокси, необов'язково заміщеного гетероарилоксіалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілокси, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілалкілокси, -алкілен-5(О),К2 (де п має значення від 0 до 2, а КУ являє собою гідроксіалкіл або необов'язково заміщений феніл), -алкілен-МЕ. "-алкілен-«СОМЕСВЯУ (де ВО являє собою гідроксил, ав Чі ве - незалежно водень або алкіл, який включає від 1 до б лінійних насичених одновалентних або від З до 6 розгалужених насичених одновалентних атомів вуглецю) або карбоксіалкіламіноалкіл.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Аг? - це бензофуран-2-іл, і являє собою однозаміщене в З-положенні бензофуран-2-ілове кільце, де замісник є М,М-диметиламінометил, М,М-діетиламінометил, 2-фторфеноксиметил, З-фторфеноксиметил, 4-фторфеноксиметил, гідроксил-4-ілоксиметил, 2,4,6--трифторфеноксиметил, 2-оксопіридин-1-ілметил, 2,2,2-трифторетоксиметил, 4-імідазол-1-ілфеноксиметил, 4-(1.2.41-триазин-1-ілфеноксиметил, 2-фенілетил, З-гідроксипропілоксиметил, 2-метоксіетилоксиметил, с піролідин-1-ілметил, піперидин-1-ілметил, 4-трифторметилпіперидин-1-ілметил, 4-метилпіперазин-1-ілметил, 3,3,3-трифторпропілоксиметил, 4-фторфенілтіометил, 4-фторфенілсульфінілметил, (о) 4-фторфенілсульфонілметил, 2-(З-трифторметоксифенілетил), М-метил-М-бензиламінометил, М-метил-М-2-фенілетиламінометил, З-гідроксипропілтіометил, З-гідроксипропілсульфінілметил, З-гідроксипропілсульфонілметил, М-метил-М-2-індол-3-ілетиламінометил, 2-(4-трифторметилфеніл)етил, «с М-гідроксіамінокарбонілметиламінометил або 2-карбоксіетиламінометил.
8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Аг? - це бензофуран-2-іл, і являє собою однозаміщене в - Б-положенні бензофуран-2-ілове кільце. со
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що замісник - це циклопропілпіперидин-4-ілокси, піперидин-4-ілокси, тетрагідропіран-4-ілокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-піролідин-1-ілетилокси або. Є 1--2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси. со
10. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аг? - це аралкеніл.
11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що Аг? являє собою транс-фенілСН-СН-, в якому феніл є необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з алкілу, який включає від 1 до 6 лінійних насичених одновалентних або від З до б розгалужених насичених одновалентних атомів вуглецю, « 470 алкокси, метилендіокси або гідроксилу. шщ с
12. Сполука за п. 1, що має структуру: ;» о Ії ; с ялн Ср ра: М й до й Сх Го! самнан з або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за п. 1, що має структуру: о (Нзсь М , -і (8) Ф Со - ря а Н що СОоМнаиНн або її фармацевтично прийнятна сіль. (Ф,
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має структуру: ко ве ,

во. 60

Ї З. бло роса в! що 65 ОоМнаИНн або її фармацевтично прийнятна сіль.
15. Сполука за п. 1, що має структуру: я, І ЩВ) й З Ще о дж я--о Н щ сОоМчнаНн або її фармацевтично прийнятна сіль.
16. Сполука, яку вибирають з групи, що складається із сполук: М-гідрокси-4-(2-бензолкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-транс-циннамоїламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-транс-2-фенілциклопропілкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-транс-4-метоксициннамоїламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(2-фенілетилкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-3-ілметилкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-тіофен-2-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-піридин-3-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-біфен-4-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-біфен-3-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; с М-гідрокси-4-(2-(5-фенілтіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(тіофен-2-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід; о М-гідрокси-4-(2-(нафт-2-илкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(хінолін-6-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; «се М-гідрокси-4-(2-(4-трет-бутилфенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-піридин-3-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; - М-гідрокси-4-(2-(4-пірол-1-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; с М-гідрокси-4-(2-(4-циклогексен-3-оксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; се М-гідрокси-4-(2-(бензоксазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; со М-гідрокси-4-(2-(октагідроізохінолін-2-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-ілметилкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(фуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; « М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-2-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; - с М-гідрокси-4-(2-(бензімідазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; й М-гідрокси-4-(2-(1Н-пірол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; «» М-гідрокси-4-(2-(4-бензоїламінофенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-4-ілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2--адмантан-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; Го! М-гідрокси-4-(2-(2,4-дифторфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(З-транс-3,4-метилендіоксифенілакрилоїламіно)етокси|Сензамід; де М-гідрокси-4-(2-(3,4-метилендіоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; Го! М-гідрокси-4-(2-(3,4-диметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(3,5-диметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; Ш- М-гідрокси-4-(2-(3,4-дифторфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; Фо М-гідрокси-4-(2-(2,5-диметилфенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(2,3-дихлорфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(2,3-диметилфенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-хлоро-2-метоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(З-етоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; (Ф) М-гідрокси-4-(2-(4-метокси-2-метилфенілкарбоніламіно)етокси|бСензамід; з М-гідрокси-4-(2-(3-фтор-4-метоксифенілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(2-тіофен-2-ілметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; во М-гідрокси-4-(2-(З-тіофен-2-ілметоксифенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(біфен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(хінолін-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; 65 М-гідрокси-4-(2-(хінолін-8-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1Н-індазол-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-«"1Н-бензотриазол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(ізохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(ізохінолін-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хіноксалін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(нафт-1-илкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(2-пірол-1-ілфенілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-фторнафт-1-илкарбоніламіно)етокси|бензамід;

70 М-гідрокси-4-(2-(1Н-бензімідазол-5-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1-метиліндол-3-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(З-метоксинафт-2-илкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(2-метоксинафт-1-илкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(хінолін-4-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-2-метилциннамоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2--2-М,М-диметиламінометилбензофуран-5-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-індолін-1-ілкарбоніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4--25-|гранс-3-(5-гідроксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4--25-|гранс-3-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|бутокси)бен замід; М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-фенілбутокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; с

М-гідрокси-4-4-25-І5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(1-циклопропілпіперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метилетокси)бензамід (8) М-гідрокси-4-42-(5-(1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніл-аміно|)етокси)бензамід; М-гідрокси-4-І2К-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-3-бензилсульфонілпропокси|Сензамід; «с зо М-гідрокси-4-І(2К-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-3-бензилтіопропокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-(5-метоксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїлкарбоніламіно)етокси|бензамід; - М-гідрокси-4-(2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; со М-гідрокси-4-(2-(ізоіндолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(морфолін-4-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(4-бензилпіперазин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; со М-гідрокси-4-(2-(3(К)-гідроксипіролідин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(піперидин-1-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(б-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(2-метиліндолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; «

М-гідрокси-4-(2-(б-фтор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; з с М-гідрокси-4-(25-(ізоіндолін-1-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-ІЗ-«транс-циннамоїламіно)пропокси|бензамід;

; т М-гідрокси-4-ІЗ-«транс-4-метоксициннамоїламіно)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-І3-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І25-(транс-циннамоїламіно)пропокси|бензамід;

со М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилпентокси|Сензамід;

ко М-гідрокси-4-І25-(транс-циннамоїламіно)-3-циклогексилпропокси|бензамід;

о М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-3-метилбутокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-3-фенілпропокси|бензамід;

-І М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-фенілпропокси|Сензамід; М-гідрокси-4-І2К-(транс-циннамоїламіно)-4-метилпентокси|бензамід;

(42) . о, . М-гідрокси-4-І2К-(транс-циннамоїламіно)-3-метилбутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І2К5-(транс-циннамоїламіно)гексилокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І2К5-(транс-циннамоїламіно)-3-(4-хлорофеніл)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)бутокси|бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-І(2К-(транс-циннамоїламіно)бутокси|бензамід;

Ф М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилтіобутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(2К-(трансо-циннамоїламіно)-4-метилтіобутокси|Сензамід;

во М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-2-фенілетокси|Сензамід; М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-2-фенілетокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-4-метилсульфонілбутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І2К-(транс-циннамоїламіно)-4-метилсульфонілбутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-бензилсульфонілпропокси|бензамід;

65 М-гідрокси-4-(25-(тіофен-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(біфен-4-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(нафт-2-илкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І2К-(трансо-циннамоїламіно)-3-бензилтіопропокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(бензолкарбоніламіно)бутокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-І(25-(бензилкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(2-фенілетилкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(транс-циннамоїламіно)-3-гідроксипропокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(транс-4-метоксициннамоїламіно)бутокси|Сензамід;

70 М-гідрокси-4-(25-(2-М,М-диметиламінометилбензофуран-5-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-циннамоїламіно)-1К-метилетокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-«(транс-циннамоїламіно)-15-метилетокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)-15-метилетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-4-метоксициннамоїламіно)-1к-метилетокси|бСензамід; М-гідрокси-4-42-І4-(2-піридин-2-ілтіазол-5-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(7-хлоро-4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-І4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-5-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І4-(2-піридин-4-іламінотіазол-5-іл)фенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(4--4-метилпіперазин-1-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)уфенілкарбоніламіно|)етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(4--4-морфолін-4-ілметилтіазол-5-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(7-фтор-4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; с

М-гідрокси-4-42-(7-фтор-4-(2-метоксіетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-гідроксихінолін-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; (8) М-гідрокси-4-(2-(7-фтор-4-феноксиметилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-І(4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілметил)тіазол-2-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(піридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; «с зо М-гідрокси-4-(2-(3-гідроксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(б-гідроксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; - М-гідрокси-4-42-(6-(4-нітрофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; со М-гідрокси-4-42-І(4-(2-метоксіетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(4--2-М,М-диметиламіноетокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(6-бромопіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; со М-гідрокси-4-(2-(5-бромопіридин-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1-метоксинафт-2-илкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-метоксихінолін-2-ілкарбоніламіно)-1К-метилетокси|бензамід; «

М-гідрокси-4-(2-(5-фенілпіридин-3-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; з с М-гідрокси-4-(2-(б-бензилоксипіридин-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-42-І(6-(2-метилпропілокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

; т М-гідрокси-4-42-І6-(2-фенілетилокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|)етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-425-І4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід;

со М-гідрокси-4-42-І4-(3,3,3-трифторпропілокси)хінолін-2-ілкарбоніламіно|-1кК-метилетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

ко М-гідрокси-4-(2-(транс-4-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

о М-гідрокси-4-42-(3'-(2-гідроксіетил)біфен-4-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(3'-(2-гідроксіетил)біфен-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

-І М-гідрокси-4-42-(2-(2-гідроксіетил)біфен-4-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

Фо М-гідрокси-4-(2-(транс-2-бензофуран-2-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-(2-(2-гідроксіетил)біфен-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(тіофен-3-іл)піридин-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(6-(4-ацетиламінофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(І6-(4-амінофенокси)піридин-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-(2-(транс-2-метоксициннамоїламіно)етокси|бензамід;

Ф М-гідрокси-4-(2-(транс-3-метоксициннамоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-(І5-(4-диметиламінофеніл)піридин-3-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

во М-гідрокси-4-42-(Ітранс-3-(5-бромотіофен-2-іл)акрилоїламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-фуран-з3-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-тіофен-3-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-тіофен-2-ілакрилоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-(транс-3-метилциннамоїламіно|етокси)бензамід;

65 М-гідрокси-4-42-(транс-4-метилциннамоїламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(транс-3-(бензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(цис-3-(бензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-4-диметиламіноциннамоїламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-3-індол-3-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід;

М-гідрокси-4-42-(транс-2-метилциннамоїламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(транс-2-гідроксициннамоїламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-(Ітранс-3-(7-метоксибензофуран-2-іл)іакрилоїламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4--2К-Ітранс-3-(7-метоксибензофуран-2-іл)акрилоїламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4--25-|Ігранс-3-(5-метоксибензофуран-2-іл)бут-2-еноїламіно|бутокси)бензамід;

70 М-гідрокси-4-(2-(транс-3-фуран-2-ілакрилоїламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-42-І4-(4-(2-морфолін-4-ілетил)тіазол-2-іл)уфенілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-гідроксіетиламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-феніламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-метиламіноетокси)бензамід;

М-гідрокси-4-(2-М-бензотіофен-2-іл-М-ізопропіламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-М-транс-циннамоїл-М-ізопропіламіноетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(3-М-транс-циннамоїл-М-метиламінопропокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(1Н-індол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(1-метиліндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-ІЗ-«бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-ІЗ-«(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-3-метилбутокси|бСензамід; сч

М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)бутокси|бензамід; М-гідрокси-4-(25-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід; (8) М-гідрокси-4-(2К-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)пропокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|бензамід; «с зо М-гідрокси-4-(2-(бензотіофен-2-ілкарбоніламіно)-15-метилетокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-1кК-метилетокси|Сензамід; - М-гідрокси-4-(2-(б-метоксибензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; со М-гідрокси-4-(2-(5-метилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(З-хлоробензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; с

М-гідрокси-4-(2-(5-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; со М-гідрокси-4-(2-(б-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2--4--рифторметилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-фторбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-метоксибензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; «

М-гідрокси-4-(2-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; з с М-гідрокси-4-(2-(7-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

; т М-гідрокси-4-42-(5-(2-метоксіетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(2-морфолін-4-ілетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(піридин-3-ілметокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

со М-гідрокси-4-(2-(3-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(З3-метилбензотіофен-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

ко М-гідрокси-4-42-(5-(2-гідроксіетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

о М-гідрокси-4-42-(5-(2-М,М-диметиламіноетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(6-(2-метоксіетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

-І М-гідрокси-4-42-(6-(2-морфолін-4-ілетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(б-(піридин-3-ілметокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

(42) . . й й . М-гідрокси-4-(2-(З-етилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-фторіндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(5-метоксііндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-ІЗ-(метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-42-ІЗ--феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

Ф М-гідрокси-4-(2-(5,6-диметоксіїндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-42-ІЗ-"«морфолін-4-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

во М-гідрокси-4-42-ІЗ3--М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-ІЗ-(і-пропоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(7-«-феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(7-«(«метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(7-«(морфолін-4-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

65 М-гідрокси-4-42-(7-(М,М-диметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-13-(5-(метил)бензотіофен-2-ілкарбоніламіно|пропокси)бензамід;

М-гідрокси-4-3-(б-(метокси)бензотіофен-2-ілкарбоніламіно|пропокси)бензамід; М-гідрокси-4-13-(7-(метоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|пропокси)бензамід; М-гідрокси-4-13-(7-«(феноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|пропокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-(5-(2-метоксіетокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1к-метилетокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2Кк-бензофуран-2-ілкарбоніламіно-3-метилтіопропокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2к-бензофуран-2-ілкарбоніламіно-3-метилсульфонілпропокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(І3--2-фенілетил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-бензиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

70 М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-2-фенілетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілтіометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілсульфінілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропілсульфонілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(М-метил-М-2-індол-3-ілетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(2-(3-трифторметилфеніл)етил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(2-(3-трифторметоксифеніл)етил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(М-гідроксіамінокарбонілметиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(-2-карбоксіетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)- ЛІК5-феноксиметилетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-42-І3-(3-гідроксипропоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3--2-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-"З-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3--4-фторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(І3--2-метоксіетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; с

М-гідрокси-4-42-ІЗ-(піридин-4-ілоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(3-(2,4,6-трифторфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; (8) М-гідрокси-4-42-І3-(2-оксопіридин-1-ілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І(3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3-(4-імідазол-1-ілфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; «с зо М-гідрокси-4-42-(3-(4-(1.2.41-триазин-1-ілфеноксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-ІЗ-(піролідин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; - М-гідрокси-4-42-ІЗ-(піперидин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; со М-гідрокси-4-42-І(І3--4-трифторметилпіперидин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(3--4-метилпіперазин-1-метил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; с

М-гідрокси-4-42-І3-(3,3,3-трифторпропілоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; со М-гідрокси-4-(2--4-метилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід; М-гідрокси-4-42-І3--4-фторфенілтіометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-І3--4-фторфенілсульфінілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно)|- етокси)бензамід; «

М-гідрокси-4-42-І3--4-фторфенілсульфонілметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; з с М-гідрокси-4-425-|3-(2,2,2-трифторетоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-(2-(4-гідроксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

; т М-гідрокси-4-І(25-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутокси|Сензамід; М-гідрокси-4-(2-(5-хлоробензофуран-2-ілкарбоніламіно)-1к-метилетокси|бензамід;

М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3-ілметилоксиметилбензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|Сензамід;

со М-гідрокси-4-(2-(4-метоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід; М-гідрокси-4-42-І(4-(-2-метоксіетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

ко М-гідрокси-4-(2-(4-піридин-3-ілметилоксибензофуран-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

о М-гідрокси-4-(2-(4-метоксііндол-2-ілкарбоніламіно)етокси|бензамід;

М-гідрокси-4-4-25-|3-(2-метоксіетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід;

-І М-гідрокси-4-42-І(І3--2-метоксіетилоксиметил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|)-1кК-метилетокси)бензамід;

Фо М-гідрокси-4-42-І3-(М,М-діетиламінометил)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-425-|5-(2-метоксіетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

М-гідрокси-4-4-25-|5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід; М-гідрокси-4-2-(5-(тетрагідропіран-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1к-метилетокси)бензамід;

ГФ) М-гідрокси-4-42-(І5-(2,2,2-трифторетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід;

Ф М-гідрокси-4-42-(5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-425-|5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|бутокси)бензамід;

во М-гідрокси-4-42-(І5-(2-піролідин-1-ілетилокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|-1к-метилетокси)бензамід; М-гідрокси-4-42-(5-(піперидин-4-ілокси)бензофуран-2-ілкарбоніламіно|етокси)бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-метилтіобутокси|бензамід; М-гідрокси-4-І(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-4-метилсульфонілбутокси|бСензамід; М-гідрокси-3-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)-1кК-метилетоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід;

65 М-гідрокси-3-(25-(біфен-4-ілкарбоніламіно)бутоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід;

М-гідрокси-3-(2-(транс-циннамоїламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-І3-(4-(2-етоксифеніл)фенілкарбоніламіно)пропокси|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-І3-(біфен-3-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-І3-(біфен-4-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(нафт-2-илкарбоніламіно)етоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(3-метилбіфен-4-ілкарбоніламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(2'-етоксилбіфен-4-ілкарбоніламіно)етоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-ІЗ-(З-метилбіфен-4-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; 70 М-гідрокси-3-І3-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-ІЗ-«(нафт-2-илкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-ІЗ-(нафт-1-илкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-13-(2-(2-фенілетил)фенілкарбоніламіно|пропоксі)ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(нафт-1-илкарбоніламіно)етоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(25-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)бутоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(25-(біфен-з3-ілкарбоніламіно)бутоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)-1кК-метилетоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(біфен-3-ілкарбоніламіно)-1кК-метилетоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(біфен-3-ілкарбоніламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(біфен-4-ілкарбоніламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(4-фенілтіазол-2-ілкарбоніламіно)етоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-2-(2-(2-фенілетил)фенілкарбоніламіно|етоксі)ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(біфен-2-ілкарбоніламіно)етоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-І3-(біфен-2-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; с М-гідрокси-3-(25-(нафт-2-илкарбоніламіно)бутоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(25-(нафт-1-илкарбоніламіно)бутоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; (8) М-гідрокси-3-(2-(нафт-2-илкарбоніламіно)-1к-метилетоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-(2-(нафт-1-илкарбоніламіно)-1к-метилетоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; М-гідрокси-3-ІЗ-«(бензофуран-2-ілкарбоніламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід; «с зо М-гідрокси-3-ІЗ-«транс-циннамоїламіно)пропоксі|ізоксазол-5-ілкарбоксамід і М-гідрокси-3-(2-(3-феноксиметилбензофуран-2-іл-карбоніламіно)етоксі|їзоксазол-5-ілкарбоксамід або їх ї- фармацевтично прийнятні солі. со
17. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний наповнювач. с
18. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 16 або її со фармацевтично прийнятних солей і фармацевтично прийнятний наповнювач.
19. Спосіб лікування хвороби у тварин, зумовленої НОАС, при якому вводять сполуки за будь-яким з пп. 1-15.
20. Спосіб лікування хвороби у тварин, зумовленої НОАС, при якому вводять сполуки за п. 16.
21. Спосіб за будь-яким з пп. 19 або 20, який відрізняється тим, що хвороба - це рак. «
22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що рак - гостра мієлогенна лейкемія (ГМЛ) або мієломоноцитарна з с лейкемія (ММЛ).
23. Спосіб лікування раку у тварин, при якому вводять сполуки за будь-яким з пп. 1-15 у поєднанні з з однією або кількома сполукою(ами), незалежно вибраними з модулятора рецептора естрогену, модулятора рецептора антрогену, модулятора ретиноїдного рецептора, цитотоксичного засобу, інших антипроліферативних засобів, інгібітора пренілпротеїнтрансферази, інгібітора НМО-СоА редуктази, інгібітора ВіІЛ-протеази, со інгібітора зворотної транскриптази, інгібітора ДНК-метилтрансферази або інгібітора ангіогенезу.
24. Спосіб лікування раку у тварин, при якому вводять сполуки за п. 16 у поєднанні з однією або кількома ко сполукою(ами), незалежно вибраними з модулятора рецептора естрогену, модулятора рецептора антрогену, о модулятора ретиноїдного рецептора, цитотоксичного засобу, інших антипроліферативних засобів, інгібітора 5р пренілпротеїнтрансферази, інгібітора НМО-СоА редуктази, інгібітора ВіЛ-протеази, інгібітора зворотної -І транскриптази, інгібітора ДНК-метилтрансферази або інгібітора ангіогенезу. Фо 25. Спосіб лікування раку у тварин, при якому вводять сполуки за будь-яким з пп. 1-15 у поєднанні з променевою терапією і, необов'язково, у присутності однієї або кількох сполук(и), незалежно вибраних з модулятора рецептора естрогену, модулятора рецептора антрогену, модулятора ретиноїдного рецептора, дв ЦИТОТОКСИЧчНОГО засобу, інших антипроліферативних засобів, інгібітора пренілпротеїнтрансферази, інгібітора НМО-СоА редуктази, інгібітора ВІЛ-протеази, інгібітора зворотної транскриптази, інгібітора ГФ) ДНК-метилтрансферази або інгібітора ангіогенезу. Ф 26. Спосіб лікування раку у тварин, при якому вводять сполуки за п. 16 у поєднанні з променевою терапією і, необов'язково, у присутності однієї або кількох сполук(и), незалежно вибраних з модулятора рецептора бо естрогену, модулятора рецептора антрогену, модулятора ретиноїдного рецептора, цитотоксичного засобу, інших антипроліферативних засобів, інгібітора пренілпротеїнтрансферази, інгібітора НМО-СоА редуктази, інгібітора ВІЛ-протеази, інгібітора зворотної транскриптази, інгібітора ДНК-метилтрансферази або інгібітора ангіогенезу. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 65 мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.