UA81388C2 - Pharmaceutical composition comprising estrogen and drospirenone for hormone replacement therapy - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising estrogen and drospirenone for hormone replacement therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA81388C2 UA81388C2 UA2002086809A UA2002086809A UA81388C2 UA 81388 C2 UA81388 C2 UA 81388C2 UA 2002086809 A UA2002086809 A UA 2002086809A UA 2002086809 A UA2002086809 A UA 2002086809A UA 81388 C2 UA81388 C2 UA 81388C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- estradiol
- estrogen
- dosage units
- drospirenone
- amount
- Prior art date
Links
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 163
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 163
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title abstract description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 134
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 131
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 127
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 81
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 106
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 claims description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 22
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 21
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 21
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims description 20
- GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 Chemical class S(N)(O)(=O)=O.[C@@H]12CCC(O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 GVBPNTAYETYXBE-WAJSLEGFSA-N 0.000 claims description 20
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 19
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 claims description 19
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 19
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 19
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 claims description 17
- 206010071018 Urogenital atrophy Diseases 0.000 claims description 17
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 17
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 claims description 16
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 12
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 claims description 12
- 206010024870 Loss of libido Diseases 0.000 claims description 12
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 claims description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 claims description 12
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 12
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 11
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 10
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 10
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006179 Breast atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 9
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 9
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 8
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 8
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003836 estriol succinate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 8
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 8
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 208000016685 primary ovarian failure Diseases 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 206010033165 Ovarian failure Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 9
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims 6
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims 1
- YJBYRYVLFAUXBJ-HFTRVMKXSA-N [(9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-9,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 YJBYRYVLFAUXBJ-HFTRVMKXSA-N 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 abstract 2
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 abstract 2
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 abstract 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 74
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 13
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 oxyiminopregnane Chemical class 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 6
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940077130 drospirenone and estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 2
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 2
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 2
- ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol;hydrate Chemical compound O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZVVGLAMWAQMPDR-WVEWYJOQSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043169 Tearfulness Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001327 anti-mineralocorticoid effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003851 estradiol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000007562 laser obscuration time method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010033103 otosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000539 ovarian failure Toxicity 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010490 psychological well-being Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає дроспіренон і естроген, і до способів 2 гормональної замісної терапії шляхом введення дроспіренону і естрогену жінкам з дефіцитом естрогенів.
Очікуване збільшення тривалості життя і пов'язане з цим збільшення кількості жінок в пері - і постменопаузі привело до підвищення суспільної і медичної обізнаності про клімактеричний період життя, що знаходиться в фазі переходу від репродуктивного періоду. Менопауза, остання менструація, у більшості жінок наступає між 45 і 55 роками. Множина чинників, включаючи расу, спадковість, харчування, зростання, куріння, 70 кількість родів живою дитиною, використання гормональної контрацепції, довжина менструального циклу і вік початку пубертату, вносять свій внесок, сприятливий або несприятливий, у вплив на вік настання останньої менструації.
Під час цих фаз життя ендокринна активність жінки зазнає ряду змін, внаслідок яких на фізичне і психологічне благополуччя багатьох жінок виявляється несприятливий вплив. Гормональна замісна терапія 19 направлена на поліпшення якості життя жінок під час цього природного процесу старіння, на полегшення симптомів, пов'язаних з цим часом переходу і на зниження ймовірності або сповільнення прогресування порушень і захворювань, пов'язаних зі зниженою гормональною активністю,
Дроспіренон відомий з ОЕ 26 52 761, в якому описане його застосування як діуретика.
Гестаген-подібна активність дроспіренону і, як наслідок, його придатність як контрацептивного агента при 20 рівні доз 0,5-5Омг описана в ОЕ 30 22 337.
Застосування і роль гестагенів в інших формах гормональної замісної терапії вивчалося науковим співтовариством (обро К.А., 1992; Боре! М.В., 1994); це відноситься і до режимів, що включають естрогени і гестагени (Соггоп 5.І.., 1993; допез К.Р., 19921).
Застосування препарату для замісної терапії і для оральної контрацепції, що включає щонайменше один с 29 гестагені щонайменше один естроген, в якому доза естрогену змінюється з такою періодичністю, що втрата крові (3 практично не спостерігається, описане в РСТ/ЕРО4А/02997.
Перший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як перший активний агент естроген (або його натуральне або синтетичне похідне) в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий со 30 активний агент - бВ, 7Д; 158; 16р- диметилен-З-оксо-17о-прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспіренон) в с кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями. о
У другому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як перший активний - ди агент естрадіол в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до Змг, для лікування захворювань, порушень і
Зо симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий активний агент -бр, 7р; 15р; со 16р- диметилен-З-оксо-17о-прег-4- ен-21,17-карболактон (дроспіренон) в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до З,5мг, для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. «
Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування комбінації естрогену і дроспіренону для З 79 виготовлення лікарського засобу, в якому кількість естрогену достатня для лікування захворювань, порушень і с симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, а кількість дроспіренону достатня для :з» захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену.
У ще одному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, який включає введення естрогену в кількостях, 35 достатніх для полегшення вказаних симптомів, і дроспіренону в кількостях, достатніх для захисту ендометрію со від несприятливих ефектів естрогену. - Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування і профілактики захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, який включає введення естрогену в оз 50 кількостях, відповідних добовим дозам від 1 до Змг, таких як 1, 2 або Змг, і дроспіренону в кількостях, (о е| відповідних добовим дозам від 1 до 3,5мг, таких як 1, 1,5, 2, 2,5, З або 3,5мг.
У даному контексті термін "цикл" сам по собі або коли він пов'язаний з терміном "менструальний" означає со кількість днів між менструаціями у жінки. Він може варіювати від 21 до 31 дня, звичайно 28 днів.
У даному контексті під терміном "менопауза" розуміють останню природну (індуковану яєчниками) менструацію. Вона являє собою однократну подію і результат вікової дисфункції фолікулів яєчників. Менопауза є результатом зниження вироблення статевих гормонів естрогену і прогестерону яєчниками. Коли кількість
ГФ) фолікулів падає нижче певного порога (поріг кровотечі), яєчники не можуть більш продукувати зрілі фолікули і статеві гормони. Здатність до репродукції закінчується з менопаузою. о Фаза періменопаузи починається з початком клімактеричних симптомів, коли цикл стає нерегулярним і во закінчується через рік після менопаузи. Кінець фази періменопаузи можна визначити після тривалого періоду часу без кровотеч. Постменопауза являє собою фазу, яка починається з менопаузою і продовжується до смерті.
Головною метою гормональної замісної терапії є відновлення рівнів статевих стероїдних гормонів у жінок, що знаходяться в природній або передчасній пременопаузі, менопаузі і постменопаузі, або встановлення вказаних рівнів у жінок із зниженою гормональною активністю статевих залоз.
Монотерапія, також названа одиничною терапією, являє собою лікування тільки естрогенами. Екзогенні б5 естрогени стимулюють проліферацію ендометрію. У терапії естрогенами протилежний ефект прогестерону, який зупиняє проліферацію, відсутній. Фаза десквамації, під час якої поверхневі шари ендометрію відторгаються, не спостерігається, і проліферація ендометрію відбувається в більшій мірі, ніж під час фаз аж до включеної фази пременопаузи. Результатом є гіперплазія, чинник ризику розвитку рака ендометрію.
Комбінована терапія, також названа подвійною терапією, являє собою лікування, при якому для захисту ендометрію від гіперплазії додають гестаген.
Застосування натурального прогестерону в комбінованій терапії обмежене низькою біодоступністю натурального прогестерону, навіть у мікронізованій формі. Був встановлений важливий факт, що комбінована терапія, що включає застосування дроспіренону як гестагену, є чудово ефективною. Дроспіренон (ОК5Р), /о похідне 17-о-спіронолактону, являє собою синтетичний гестаген, який має дивно схожий з прогестероном фізіологічний профіль і набагато більш високу біодоступність. Він являє собою перший синтетичний гестаген, який має схожий з прогестероном фармакологічний профіль в тому, що є антиестрогеном, антиандрогеном і володіє антимінералокортикоїдною дією.
Даний винахід охоплює фармацевтичну композицію, що включає естроген або його натуральне або 75 синтетичне похідне, в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, і як другий активний агент - 6 ДВ, 7р; 15р; 16р- диметилен-3-оксо-17 у5-прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспіренон) в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами або носіями.
Крім самих активних речовин, можна розглядати можливість застосування в даній композиції складного ефіру або проліків дроспіренону, наприклад, карболактону оксіїімінопрегнану, як описано в УУО 98/24801.
Дефіцит рівня естрогену може спостерігатися з багатьох причин. Композиція може бути такою, щоб адекватно боротися з дефіцитом рівня естрогену, незалежно від його причини. Випадки, які мається намір лікувати за допомогою вказаної терапії являють собою, без обмеження, природну пременопаузу, періменопаузу, Га постменопаузу, гіпогонадизм, кастрацію або первинну недостатність функції яєчників.
Низькі рівні естрогену, незалежно від їх причини, приводять до зниження якості життя жінок у всіх сенсах. о
Симптоми, захворювання і порушення варіюють від простої незручності до станів, які загрожують життю.
Композиція лікування, що пропонується, приблизно дає ефективне полегшення всіх фізіологічних і психологічних ознак дефіциту естрогенів. со
Скороминущі симптоми, такі як вазомоторні ознаки і психологічні симптоми, зрозуміло, включені в сферу лікування. Вазомоторні ознаки включають, без обмеження, приливи, надмірну пітливість, таку як нічний піт, і со серцебиття. Психологічні симптоми дефіциту естрогенів включають, без обмеження, безсоння і інші порушення Го! сну, погану пам'ять, втрату упевненості в собі, перепади настрою, тривожність, втрату лібідо, трудності із зосередженням, ускладнення в прийнятті рішень, зниження енергії і стимулу, дратівливість і плаксивість. -
Лікування згаданих вище симптомів може бути пов'язане з фазою періменопаузи в житті жінки або після неї, со іноді набагато пізніше менопаузи. Очікується, що даний винахід буде мати застосування при даних і інших скороминущих симптомах під час фази періменопаузи, менопаузи або фази постменопаузи. Крім того, згадані вище симптоми можна полегшити, якщо причиною дефіциту естрогенів є гіпогонадизм, кастрація або первинна недостатність функції яєчників. «
У іншому варіанті здійснення даного винаходу вказану терапію використовують для лікування перманентних з с ефектів дефіциту естрогенів. Перманентні ефекти включають фізичні зміни, такі як урогенітальна атрофія, ц атрофія молочних залоз, серцево-судинне захворювання, зміни типу оволосіння, товщини волосся, зміни стану "» шкіри і остеопороз.
Урогенітальна атрофія, стани, пов'язані з нею, такі як сухість піхви, підвищення рН вагінального секрету | подальші зміни флори, або явища, які приводять до вказаної атрофії, такі як зменшення кількості кровоносних
Го | судин, фрагментація еластичних волокон, злиття колагенових волокон або зменшення клітинного об'єму, являють собою симптоми, які, як представляється, особливо підходять для лікування за допомогою вказаної - терапії. Крім цього, даний винахід, як представляється, особливо підходить для лікування інших урогенітальних оз змін, пов'язаних з дефіцитом естрогенів, таких як зменшення довжини і/або діаметра піхви, зменшення вироблення слизу, зміни клітинної популяції, зменшення вироблення глікогену, зменшення зростання со молочнокислих бактерій або збільшення зростання стрептококів, стафілококів або коліформних бактерій. Інші о пов'язані зміни, яким, як вважають, можна запобігти за допомогою даного винаходу, являють собою такі зміни, які можуть зробити піхву чутливою до пошкодження або інфекції, таким як ексудативні виділення, вагініт і диспареунія. Крім того, інфекції сечовивідних шляхів і неутримання сечі являють собою поширені симптоми, пов'язані із зниженими рівнями естрогенів.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають запобігання або полегшенню фізичних змін, пов'язаних
Ф) з дефіцитом естрогенів, таких як зміни шкіри, зміни оволосіння, товщини волосся, атрофія молочних залоз або км остеопороз.
Профілактика і лікування остеопорозу, особливо остеопорозу, пов'язаного з постменопаузою, являє собою 60о особливо цікавий варіант здійснення даного винаходу. Крім того, демінералізація кісток, зменшення маси і щільності кісток, потоншення і розриви трабекул і/або подальше збільшення частоти переломів кісток або кісткових деформацій, як представляється, є особливо відповідними для лікування за даним винаходом.
Профілактичне лікування остеопорозу являє собою цікаве терапевтичне застосування даного винаходу.
Особливо цікавий варіант здійснення даного винаходу включає застосування композиції для зниження 65 частоти, стійкості, тривалості і/або важкості приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, зниження енергії і стимулу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і остеопорозу, особливо, приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, або для профілактики або лікування остеопорозу.
Фармацевтична композиція для ГЗТ, описана в цьому документі, включає естроген. У переважному варіанті здійснення даного винаходу, естроген вибирають з групи, що складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, естрону, естріолу, естріолсукцинату і кон'югованих естрогенів, включаючи кон'юговані кінські естрогени, такі як естронсульфат, 17 р-естрадіолу сульфат, 70 Т/о-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17р-дигідроеквіліну сульфат, 17о-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17р-дигідроеквіленіну сульфат і 17о-дигідроеквіленіну сульфат, або їх сумішей. Особливо цікаві естрогени вибирають з групи, що складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону і естронсульфату або їх сумішей, особливо, естрадіолу, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і естрадіолсульфаматів. Найбільш переважними є естрадіол або естрадіолсульфамати, 75 особливо естрадіол.
Вважають, що особливо відповідними для даного винаходу є мікронізовані форми естрогенів, такі як мікронізований естрадіол, мікронізовані естрадіолсульфамати, мікронізований естрадіолвалеріат, мікронізований естрадіолбензоат, мікронізований оестрон або мікронізований естронсульфат або їх суміші, особливо, мікронізований естрадіол, мікронізований естрадіолвалеріат, мікронізований естрадіолбензоат або мікронізовані естрадіолсульфамати. Найбільш переважним є мікронізований естрадіол або мікронізовані естрадіолсульфамати, особливо, мікронізований естрадіол.
У деяких варіантах здійснення даного винаходу, в яких композиція включає більше одного естрогену, один або більше естрогенів можуть бути в мікронізованій формі, наприклад, 2 або всі естрогени.
Крім того, цікавий варіант здійснення даного винаходу включає композицію, в якій дроспіренон (ОКР) Га знаходиться в мікронізованій формі, наприклад, один або більше естрогенів і ОКЗР знаходяться в мікронізованій формі, переважно, і естроген і ОК5Р знаходяться в мікронізованій формі. о
Дроспіренон, який можна одержати, практично як описано, наприклад, в 05 4 129 564 або УМО 98/06738, являє собою речовину, помірно розчинну у воді і водних буферах з різними величинами рН. Крім того, дроспіренон в кислих умовах переходить в неактивний ізомер, і гідролізується в лужних умовах. Для того щоб «оо гарантувати хорошу біодоступність сполуки, її, таким чином, бажано виготовляти, в такій формі, яка сприяє її швидкому розчиненню. со
Було встановлено, що коли дроспіренон присутній в фармацевтичній композиції в мікронізованій формі, «З спостерігається швидке розчинення активної сполуки з композиції іп міго. Мікронізована речовина така, що тест-серія (приблизно 200мг) частинок, тут - частинок дроспіренону, має площу поверхні більше 10000см 2/г, і -- має наступний розподіл розмірів частинок для дроспіренону, за результатами мікроскопії: не більше 295 частинок. с в даній серії (приблизно 20Омг) з діаметром більше ЗОмкм, і, переважно, « 2095 частинок з діаметром » 10мкм і «
ЗОмкм. Термін "швидке розчинення" визначають як розчинення щонайменше 7095 протягом приблизно 30 хвилин, зокрема, щонайменше 8095 протягом приблизно 20 хвилин, дроспіренону з препарату таблетки, що « містить Змг дроспіренону в 90О0мл води при 372С, за визначенням способом Фармакопеї США (ОР) ХХІ! Радаїе
Метод, з використанням апарату 2 для тесту-розчинення (ОР) при 50об./хв. - с Як альтернатива для одержання дроспіренону в мікронізованій формі, можливо розчиняти його у в відповідному розчиннику, наприклад, метанолі або етилацетаті, і розпилювати його на поверхню частинок » інертного носія, а потім інкорпорувати частинки, що містять дроспіренон на своїй поверхні, в композицію.
Без наміру обмежуватися якою б то не було конкретною теорією, представляється, що іп міго розчинення дроспіренону пов'язане з швидкістю розчинення іп мімо, що приводить до швидкого всмоктування дроспіренону іп со мімо після перорального введення сполуки. Це являє собою перевагу, оскільки ізомеризація сполуки в - шлунковому вмісті і/або гідролізі в кишечнику значно зменшуються, що приводить до високої біодоступності сполуки. бо Що стосується естрогену, який також може являти собою речовину, помірно розчинну у воді, хоча звичайно со 20 менш чутливо до розкладання, ніж дроспіренон, в умовах, переважаючих в шлунково-кишковому тракті, також вигідно забезпечити його в мікронізованій формі або розпиляним з розчину, наприклад, в етанолі, на поверхню (Че) частинок інертного носія. Це створює додаткову перевагу у вигляді полегшення більш гомогенного розподілу естрогену в композиції. У випадку, коли естроген присутній в мікронізованій формі, він, переважно, має наступний розподіл розмірів, за результатами мікроскопії: 10095 частинок мають діаметр « 15,0мкм, 9995 частинок мають діаметр « 12,5мкм, 9595 частинок мають діаметр « 10,О0мкм і 5095 частинок мають діаметр «
З,Омкм. Крім того, відсутні частинки, діаметр яких більше 20мкм, і « 10 частинок мають діаметр » 15мкмі « о 20мкм. ко Розподіл розмірів частинок для естрадіолу і естрадіолу півгідрату переважно є таким, що 10095 частинок в даній серії мають діаметр менше за 15,0мкм, 9995 мають діаметр менше 12,5мкм, 9595 мають діаметр менше 60 10,Омкм, 5095 мають діаметр менше З3,Омкм або 4095 мають діаметр менше 1,1мкм.
Для одержання більш високої швидкості розчинення переважно включати носії або наповнювачі, які сприяють розчиненню обох активних речовин.
Приклади вказаних носіїв і наповнювачів включають речовини, які легко розчиняються у воді, такі як похідна целюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, бо жельований крохмаль, желатин або полівінілпіролідон. Зокрема, очікується, що полівінілпіролідон може бути особливо корисним для полегшення розчинення.
Доза дроспіренону в кожній композиції переважно є такою, яка захищає ендометрій від несприятливих ефектів естрогену. ОК5Р в достатніх дозах можна використати як опонент естрогену для захисту ендометрію від гіперплазії або рака.
У деяких випадках, однак, доза ОК5Р може бути достатньою для стабілізації менструального циклу і характеру кровотеч. У вказаних випадках дози естрогену можуть бути низькими або бути відсутнім. Вироблення естрогенів жировою тканиною може бути таке, що для стабілізації менструального циклу і характеру кровотеч потрібні дуже низькі дози естрогену або не потрібні зовсім. Більш того в певних варіантах здійснення даного винаходу, коли жінка страждає іншими порушеннями, не сумісними з використанням екзогенного джерела 7/о естрогенів (як у випадках абсолютних протипоказань у зв'язку з важкими захворюваннями печінки і вагітністю, або відносних протипоказань у зв'язку з раком ендометрію і ендометріозом, раком молочної залози, венозним тромбозом, гіпертензією, цукровим діабетом, отосклерозом і меланомою), в композиції можуть бути дуже малі кількості естрогену, або він може бути відсутнім зовсім. У вказаних варіантах здійснення даного винаходу доза
ОК5Р може бути такою, щоб полегшити порушення, захворювання або симптом.
У переважних варіантах здійснення даного винаходу доза ОК5Р відповідає 15-7Омг на цикл, наприклад, від до бОмг на цикл, особливо від 40 до бОмг на цикл. Тривалість циклу, як було сказано вище, може варіювати від 21 до 31 дня. З урахуванням цього, композиція може включати кількість ОК5Р, відповідну добовій дозі в інтервалі від 0,25 до 10, наприклад, приблизно від 0,25 до 8, від 0,25 до 6, від 0,25 до 5, від 0,5 до 4,5, від'їдо 4 і від 1,5 до 3,5мг. 20 Доза естрогену може бути різною для різних жінок, в залежності від фази її життя (періменопауза або постменопауза), ендогенного рівня естрогенів, важкості симптому (симптомів), порушення або захворювання, порушення, захворювання або симптому, які є метою лікування, застосування жінкою інших лікарських засобів з іншими цілями і інших фармакокінетичних змінних.
У інших варіантах здійснення даного винаходу доза естрогену і/або ОК5Р є достатньою для лікування с об приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, зниження енергії, зниження стимулу, (8) дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри або для профілактики або лікування остеопорозу.
Доза естрогену і/або ОК5Р може залежати від лікування, будь те лікування для захисту ендометрію, такого со зо як характер кровотеч, для профілактики або лікування остеопорозу, для лікування симптомів менопаузи, такого як зменшення кількості, частоти і важкості приливів, нічного поту, серцебиття, пов'язане з перепадами с настрою, безсоння і інші порушення сну, перепади настрою, нервозність, тривожність, погана пам'ять, втрата с упевненості в собі, втрата лібідо, трудності із зосередженням, зменшення енергії, зменшення стимулу і дратівливість. ч-
У таких варіантах здійснення даного винаходу, в яких естрогеном є естрадіол, кількість естрадіолу со відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,01 до 5мг, наприклад, приблизно від 0,2 до 4,5, від 0,5 до 4, від 1 до З, зокрема 1, 2 або Змг.
Що стосується доз похідних естрадіолу, що мають більш високу активність, наприклад, естрадіолвалеріату, порівнянну дозу можна розрахувати шляхом приведення вказаних вище доз у відповідність з відносною « активністю. з с У таких варіантах здійснення даного винаходу, коли жінка знаходиться в періменопаузі, доза естрогену і/або ОК5Р може залежати від дня циклу, тобто, знаходиться вона в преовуляторній або постовуляторній фазі з циклу, і скільки вже продовжується кожна фаза. У таких варіантах здійснення даного винаходу, коли жінка знаходиться в постменопаузі або навіть в пременопаузі, доза естрогену і/або ОКЗР може залежати від часу, що пройшов від останньої менструації. со У певних варіантах здійснення даного винаходу лікарський засіб вводять у формі ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для - перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 день, такого як щонайменше 28 днів, такого як с щонайменше 30 або 31 день. У вказаних варіантах здійснення даного винаходу доза естрогену і/або ОКР може бути однаковою в кожній дозованій одиниці або може змінюватися. У таких варіантах здійснення даного (ог) винаходу, в яких кількість ОК5Р і/або естрогену в дозованій одиниці змінюється в залежності від фази або дня (о протягом періоду часу щонайменше 21 день, такого як щонайменше 28 днів, протягом яких вказану дозовану одиницю потрібно вводити, вказані композиції, способи лікування і препарати називають багатофазними.
Співвідношення доз може змінюватися відповідно до її застосування. У переважних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення доз естрогену і дроспіренону для виготовлення лікарського засобу така, що дози естрогену повинні лікувати захворювання, порушення і симптоми, пов'язані з дефіцитом рівня ендогенного
ГФ) естрогену, а кількість дроспіренону є достатньою для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену.
Ф У переважних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення доз є достатнім для лікування приливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати бо упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, зниження енергії, зниження стимулу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинних захворювань, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри або для профілактики або лікування остеопорозу.
Даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, що включає введення естрогену в кількостях, достатніх для полегшення 65 вказаних симптомів, і дроспіренону в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих ефектів естрогену. Переважно, дефіцит рівня естрогену, при яких застосовується даний спосіб, є результатом природної менопаузи, періменопаузи, постменопаузи, гіпогонадизму, кастрації або первинної недостатності функції яєчників.
Захворювання, порушення і симптоми, при яких застосовується даний спосіб, включають приливи, пітливість, серцебиття, порушення сну, перепади настрою, нервозність, тривожність, погану пам'ять, втрату упевненості в собі, втрату лібідо, трудності із зосередженням, зменшення енергії, зменшення стимулу, дратівливість, урогенітальну атрофію, атрофію молочних залоз, серцево-судинне захворювання, зміни оволосіння, товщини волосся, зміни стану шкіри, або застосування для профілактики або лікування остеопорозу. Конкретно, очікується, що даний спосіб буде застосовуватися при приливах, пітливості, серцебитті, порушеннях сну, 7/0 перепадах настрою, нервозності, тривожності, урогенітальній атрофії, атрофії молочних залоз, або для профілактики або лікування остеопорозу.
Даний спосіб відноситься до введення естрогену, переважно, естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, естрону, естріолу, естріолу сукцинату і кон'югованих естрогенів, включаючи кон'юговані кінські естрогени, такі як естронсульфат, 17 р-естрадіолу сульфат, 75 М/о-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17р-дигідроеквіліну сульфат, 17о-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17р-дигідроеквіленіну сульфат і 17о-дигідроеквіленіну сульфат, або їх сумішей, найбільш переважно, естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону «Іі естронсульфату або їх сумішей, особливо, естрадіолу.
Особливо привабливий варіант здійснення даного винаходу включає введення дроспіренону (ОКЗР) і/або естрогену в мікронізованій формі. Крім того, особливий інтерес представляє варіант, при якому естрогеном є естрадіол в мікронізованій формі. У вказаних варіантах здійснення один або обидва активних інгредієнти вводять в мікронізованій формі.
У певних варіантах здійснення даного винаходу вказаний спосіб включає введення дози ОК5Р, відповідної 15-70мг на цикл, наприклад, від 20 до бОмг на цикл, особливо від 40 до бОмг на цикл. Вказаний спосіб Сеч переважно включає введення дози ОК5Р, в якій кількість ОК5Р відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,25 до 10мг, наприклад, приблизна від 0,25 до 8, від 0,25 до 6, від 0,25 до 5, від 0,5 до 4,5, від 1 до 4 або від і) 1,5 до 3,5мг.
Кількість естрадіолу, що вводиться може відповідати добовій дозі в інтервалі від 0,1 до Бмг, наприклад, приблизна від 0,2 до 4,5, від 0,5 до 4, від 1 до 3, зокрема, 1, 2 або Змг. со
Особливо відповідний варіант здійснення даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає як перший активний агент естрадіол в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до Змг, для лікування со захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенних естрогенів у жінок, і як другий Го! активний агент - бр, 78; 15р; 16Д-диметилен-3-оксо-17 д-прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспіренон) в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до З,5мг, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих - ефектів естрогену, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. о
Певні переважні комбінації, в тому, що стосується активних інгредієнтів в композиції, в якій естрогеном є естрадіол, включають 1мг естрадіолу з О,5мг ОК5Р, 1мг естрадіолу з їмг ОК5Р, 1мг естрадіолу з 1,5мг ОК5Р, 1мг естрадіолу з 2мг ОК5Р, 1мг естрадіолу з 2,5мг ОК5Р, 1мг естрадіолу з Змг ОК5Р, 2мг естрадіолу з їмг ОКР і 2мг естрадіолу з 4Амг ОК5Р. «
У переважному варіанті, переважний варіант здійснення даного винаходу відноситься до фармацевтичної 8 с композиції, що включає як перший активний агент естрадіол в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до ц Змг, такий як 1, 1,5, 2, 2,5 або Змг естрадіолу, і як другий активний агент б д, 78; 15р; є» 16р-диметилен-3-оксо-17 х-прег-4-ен-21,17-карболактон (дроспіренон) в кількостях, відповідних добовій дозі від 1 до З,Б5мг, такий як 1, 1,5, 2, 2,5, З або З,5мг ОК5Р, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. (ее) Відповідно, переважний варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування і профілактики - захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенного естрогену у жінок, що включає введення естрадіолу в кількостях, відповідних добовим дозам від 1 до Змг, таким як 1, 2 або Змг, і (6) дроспіренону в кількостях, відповідних добовим дозам від 1 до 3,5мг, таким як 1,1,5, 2, 2,5, З або З3,5мг. со 20 З урахуванням того, що дефіцит рівня ендогенних естрогенів може бути пов'язаний, крім інших причин, з природної менопаузою, періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною 12; недостатністю функції яєчників, спосіб лікування і профілактики пов'язаних з ними захворювань, порушень і симптомів може продовжуватися аж до смерті індивідуума. Іншими словами, композицію можна вводити від моменту постановки діагнозу захворювання, порушення або симптомів і протягом всього життя індивідуума. У го певних варіантах здійснення даного винаходу спосіб і композиція можуть засновуватися на ритмі менструального циклу. У інших варіантах здійснення спосіб може повністю ігнорувати природний цикл.
ІФ) Вказаний спосіб переважно є багатофазним. Спосіб може включати введення протягом 10-12 днів добових ке стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і подальше введення протягом 10-12 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, 60 відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до Бмг, і дроспіренон, в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг; і подальше введення протягом 4-8 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до 5мгГг.
Подібно цьому, багатофазний спосіб може включати введення протягом 10-12 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до бмг; і подальше бо введення протягом 10-12 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і дроспіренон в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг; і подальше введення протягом 4-8 днів добових стандартних доз, що не містять активного початку, пустушку або плацебо.
Режим способу може включати введення протягом щонайменше 21 дні добових стандартних доз, що
Включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і дроспіренон в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг; і подальше введення протягом не більше 7 днів добових стандартних доз, що включають плацебо або пустушку. Схожий режим способу може включати введення протягом щонайменше 21 дні добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і дроспіренон в кількостях, відповідних добовим дозам в 70 інтервалі від 0,25 до бмг; і подальше введення протягом не більше 7 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг.
Альтернативно, режим способу може включати введення протягом щонайменше 21 дні добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і дроспіренон в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг; і далі відсутність введення доз протягом у75Б Не більше 7 днів.
Альтернативний варіант здійснення способу включає введення протягом 21-28 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і дроспіренон в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг.
Режим може включати безперервне введення; іншими словами протягом 21-28 днів вводять добову дозу 2о естрогену. Подібно цьому, дроспіренон можна вводити безперервно, таким чином, що один з них або обидва, естроген і ОК5Р, вводять безперервно.
У іншому варіанті здійснення естроген вводять безперервно, а дроспіренон вводять послідовно. У подібному варіанті здійснення на фоні безперервного введення естрогену ОКЗР вводять з регулярними інтервалами, протягом 1-20 днів, такими як 3-15 днів, 5-14 днів, особливо, 6-14 днів. У іншому цікавому варіанті с здійснення режиму даного способу доза естрогену нижче протягом 1-7 днів, негайно наступних за вказаним послідовним введенням дроспіренону. о)
Крім того, в одному варіанті здійснення даного винаходу спосіб лікування і профілактики захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом рівня ендогенних естрогенів у жінок, включає безперервне введення естрогену і переривчасте введення гестагену. Конкретно, в способі можна вводити естроген со зо безперервно протягом 21-30 днів, а дроспіренон - у вигляді циклу "З дні прийом - З дні пропуск". Особливо привабливим варіантом здійснення в межах вказаної альтернативи - введення дроспіренону з 4 до 6, з 10 по 12, с з 16 по 18, з 22 по 24 і з 28 по 30 день, в той час як естрадіол вводять безперервно. с
Композицію стандартної дозованої одиниці можна виготовляти будь-яким звичайним способом, прийнятим в фармації. Зокрема, як указано вище, композицію можна виготовляти способом, що включає включення у вказану же зв Ддозовану лікарську форму дроспіренону, і, якщо бажано, естрогену, такого як естрадіол, в мікронізованій формі со або розпиляним з розчину на частинки інертного носія, в суміші з одним або більш фармацевтично прийнятними наповнювачами, для полегшення розчинення дроспіренону і естрогену, щоб сприяти швидкому розчиненню дроспіренону і, переважно, естрадіолу, після перорального введення. Приклади відповідних наповнювачів включають такі наповнювачі як цукрі, наприклад, лактоза, глюкоза або сахароза, цукрові спирти, така як маніт, « 70 крохмаль, такий як кукурудзяний або картопляний крохмаль або модифікований крохмаль, змащуючі агенти, - с такий як тальк або стеарат магнію, і зв'язуючі агенти, такий як полівінілпіролідон, похідна целюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза або желатин, :з» для виготовлення таких лікарських форм для перорального введення як таблетки, пілюлі або капсули. Зручно наносити на таблетки покриття з відповідного плівкоутворюючого агента, наприклад, Підроксипропілметилцелюлози. Дана композиція може також бути виготовлена в рідкій формі, наприклад, у оо вигляді розчинів або емульсій, разом із звичайними розріджувачами або наповнювачами, способом, відомим рег зе у фармацевтиці. -й Особливо цікавий режим застосування багатофазної фармацевтичної композиції включає послідовне сз введення як естрогену, так і дроспіренону. Привабливий варіант подібного режиму буде включати інтервал без лікування, при якому дозована одиниця не вводиться, наприклад, який включає введення протягом 20-24 днів (ог) добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 со до 5мг, і дроспіренон, в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг протягом останніх 10-12 днів з вказаних 20-24 днів, і відсутність введення яких би то не було доз протягом 4-8 днів.
Альтернативно, під час будь-якого інтервалу, коли не вводиться ні ОК5Р, ні естроген, вводять плацебо або ов пустушку. Подібний режим гормональної замісної терапії може ефективно включати спосіб, що включає введення протягом 20-24 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних
ГФ) добовим дозам в інтервалі від 0,1 до 5мг, і подальше введення дроспіренону в кількостях, відповідних добовим
Ф дозам в інтервалі від 0,25 до бмг, протягом останніх 10-12 днів з вказаних 20-24 днів, ії подальше введення протягом 4-8 днів добових доз, що не включають активного інгредієнта. во Альтернативний режим включає введення протягом 20-24 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,1 до Ббмг, і подальше введення дроспіренону в кількостях, відповідних добовим дозам в інтервалі від 0,25 до бмг, протягом останніх 10-12 днів з вказаних 20-24 днів, і подальше введення протягом 4-8 днів добових стандартних доз, що включають естрадіол в кількостях менше добової дози, яку вводили протягом 20-24 днів введення естрадіолу. 65 У таких варіантах здійснення даного винаходу, коли лікарський засіб знаходиться у формі ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 день, в яких естрогеном є естрадіол, переважно, щонайменше 21 добова дозована одиниця містить комбінацію естрадіолу в кількості приблизно від 0,1 до БбБмг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до бмг; і 7 або менше добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості приблизно від 0,1 до 5мг.
Альтернативно, лікарський засіб може бути у формі ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 28 днів, і щонайменше 21 добова дозована одиниця містить комбінацію естрадіолу в кількості приблизно від 0,1 до бмг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до /0 бмг 17 або менше добових, що не містять активного початку, дозованих одиниць (пустушки) або плацебо.
Звідси легко зробити висновок про те, що лікарський засіб може бути у формі ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 28 днів, і щонайменше 21 добова дозована одиниця містить комбінацію естрадіолу в кількості приблизно від 0,1 до Ббмг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до бмг. Для останніх 7 або менше днів режиму дозованих одиниць може не бути зовсім.
Додержання пацієнтом режиму і схеми лікування при багатьох варіантах здійснення режиму можна досягти за допомогою виготовлення фармацевтичного препарату, що відповідає потребам або звичкам пацієнтів. Один такий препарат може складатися з ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 дні, такого як щонайменше 28 днів, в якому вказані добові стандартні дози включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5Бмг, і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до бмг.
Крім того, додержанню пацієнтом режиму і схеми лікування при багатьох варіантах здійснення режиму може допомогти режим, що включає багатофазний фармацевтичний препарат. сч
Кожний режим може легко додержуватися багатофазного фармацевтичного препарату, такого як препарат, що складається з ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки окремо, вміщених о в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу 28 днів, в якому вказані добові стандартні дози включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5мгГ, і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до бмг. У подібному препараті кількість активного со зо інгредієнта змінюється протягом 28-денного періоду.
Привабливий варіант здійснення даного винаходу відноситься до багатофазного фармацевтичного со препарату, що складається з ряду роздільно упакованих і дозованих одиниць, що вилучаються з упаковки с окремо, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу від 21 до ЗО днів підряд, в якому від 10 до 15 вказаних добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в ч- кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5мг, і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до со бмг;, і від 10 до 15 вказаних добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до бмг. Даний варіант здійснення даного винаходу особливо підходить для препаратів, в яких естроген вводиться безперервно протягом 21-30 днів, а дроспіренон вводиться у вигляді циклу "З дні прийом - З дні пропуск". Переважно, в межах даного варіанту здійснення даного винаходу препарат виготовлений таким чином, « 40. ЩО дроспіренон вводиться з 4 по 6, з 10 по 12, з 16 по 18, з 22 по 24 і з 28 по ЗО день. з с Крім того, багатофазний фармацевтичний препарат, в якому ряд добових дозованих одиниць становить 21 або 28, або множину з 21 або 28, таку як від 2 до 24, таку як від 2 до 12, особливо від 2 до 8, таку як :з» множини від 2 до 6.
Подібно цьому, даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, порушень і симптомів, пов'язаних з дефіцитом естрогенів, що включає багатофазний фармацевтичний препарат, що включає добові со стандартні дози, які вводяться протягом від 1 до 12, переважно, від 2 до 8, наприклад, 2, 3, 4, 5,6, 7 та 8 множин з 28 днів. - Одиниця упаковки, що включає добові стандартні дози, описані вище, може бути виготовлена способом, сз аналогічним тому, який використовується для виготовлення оральних контрацептивів або гормональних замісних схем. Вона може являти собою наприклад, звичайну блістерну упаковку або будь-яку іншу форму, відому для со цієї мети, наприклад, упаковку, що включає відповідну кількість дозованих одиниць (в цьому випадку, со щонайменше, 28, або для конкретного застосування, множина з 28) в герметично запечатаній блістерній упаковці з картонною, паперовою, з фольги або пластиковою основою і закриту відповідним покриттям. Зручно, якщо кожний блістерний контейнер може буде пронумерований або як-небудь інакше помічений.
Також пропонується, що дана композиція може бути у формі композиції для парентерального введення, такої як підшкірний імплантат або композиція для крізьшкірного введення. Для виготовлення імплантатів можна зручно (Ф) компонувати активні агенти разом з одним або більше полімерів, які поступово вимиваються або розкладаються
Ф в процесі використання, наприклад, силіконових полімерів, етиленвінілацетату, поліетилену або поліпропілену.
Що стосується композицій для крізьшкірного введення, їх можна виготовляти у формі матриць або мембран во або рідких або в'язких композицій в маслі або гідрогелях. У крізьшкірні пластири потрібно включати адгезив, який є сумісним з шкірою, такий як поліакрилат, силіконовий клей або поліїізобутилен, а також фольгу, виготовлену, наприклад, з поліетилену, поліпропілену, етиленвінілацетату, полівінілхлориду, полівінілиденхлориду або поліефіру, і захисну фольгу, що видаляється, виготовлену, наприклад, з поліефіру або паперу, покритого силіконом або фторполімером. Для виготовлення крізьшкірних розчинів або гелів можна 65 Використати воду або органічні розчинники або їх суміші. Крізьшкірні гелі можуть, крім того, містити один або більше відповідних желюючих агентів або згущувачів, таких як силікон, трагакант, крохмаль або похідні крохмалю, целюлоза або похідна целюлоза або поліакрилові кислоти або їх похідні. Крізьшкірні композиції можуть зручно містити одну або більше речовин, які посилюють всмоктування через шкіру, такі як жовчні кислоти або їх похідні і/або фосфоліпіди.
Відповідні крізьшкірні композиції можуть, наприклад, виготовлятися способом, аналогічним тому, який описаний в УУО 94/04157 для З-кетодезогестрелу. Альтернативно, крізьшкірні композиції можна виготовляти у відповідності зі способом, описаним, наприклад, в В.МУ. Вагу, "ЮОептайоіІодіса! Рогтиайопз, Регсцапеоиз
Арзогрійоп", Магсе! ЮОекКег Іпс., Мем МогкК - Вазе!ї, 1983, або М.МуУ. СНіеп, "Ттапздегта! СопігоПед БЗувіетіс
Меаїсайопвг", Магсе! ОекКкКег Іпс., Мем ХогКк - Вазеї, 1987. 70 Даний винахід далі описаний в наступних прикладах, які ніяким чином не призначені для обмеження заявленого об'єму даного винаходу.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Приклад 1
Таблетки, що містять дроспіренон і естрадіол, можна виготовляти таким чином
Серцевинну частину таблеток наступного складу мікронізований дроспіренон З,бОмг мікронізований естрадіол 1,00, 2,00, З,ООмг моногідрат лактози 45,2, Аб, 2, АТ 2мг кукурудзяний крохмаль 14,40мг модифікований крохмаль 9,6Омг полівінілпіролідон 25 000 4, ООмг стеарат магнію О,вОмг ! с ре виготовляють, завантажуючи в гранулятор з псевдозрідженим шаром 31,68кг кукурудзяного крохмалю, 21,12кг модифікованого крохмалю, 6,б0мг мікронізованого дроспіренону, 2,20, 4,40 або 6,бкг мікронізованого Го) естрадіолу (для дози мг, 2мг і Змг, відповідно) і 99,44, 101,64 або 103,84кг моногідрату лактози (для дози
Змг, 2мг і їмг, відповідно) і активуючи поточний шар. Водний розчин 8,80кг полівінілпіролідону 25 000 в 46,20кг очищеної води безперервно розпилюють на псевдозріджений шар, одночасно висушуючи його струмом со 20 нагрітого повітря. До кінця процесу в гранулятор засмоктують 1,7бкг стеарату магнію і змішують з гранулами при підтримці псевдозрідженого шару. Одержаний гранулят пресують для одержання серцевинних частин (ге) таблеток на ротаційному пресі для виготовлення таблеток.
Для таблеток, що включають 1мг естрадіолу, 2,22464кг гідроксипропілметилцелюлози і 0,44528кг макроголу Бк 6000 розчиняють в 14,67кг очищеної води. 0,44528кг тальку, 1,25906бкг діоксиду титану і 0,02575кг пігменту че з оксиду заліза суспендують в 10,2бкг очищеної води при перемішуванні і гомогенізують. Розчин і суспензію со об'єднують і використовують для покриття серцевинних частин таблеток шляхом безперервного нанесення покриваючої суспензії в апараті для нанесення покриття. Для таблеток, що включають 2 або Змг естрадіолу, легко розрахувати конкретні ваги реагентів для виготовлення покриття.
Альтернативна композиція для покриття 1їмг таблеток включає 2,22464кг гідроксипропілметилцелюлози, « 20 0,44528кг макроголу 600, 0,44528кг тальку, 1,1732бкг діоксиду титану, 0,07634кг пігменту оксиду заліза, З жовтого, і 0,03520кг пігменти оксиду заліза, червоного. Можлива композиція для покриття 2мг таблеток включає с 2,22464кг гідроксипропілметилцелюлози, 0,44528кг макроголу 600, 0,44528кг тальку, 1,19636кг діоксиду титану і :з» 0,о8844кг пігменту оксиду заліза, червоного. Можлива композиція для покриття Змг таблеток включає 2,22464кг гідроксипропілметилцелюлози, 0,44528кг макроголу 600, 0,44528кг тальку, 1,25906кг діоксиду титану і 0,02574кг пігменту оксиду заліза, червоного. й й й
Приклад 2: Відносна біодоступність со оці ! х ві ! . ! ! не ! цінку відносної біодоступності естрадіолу (Е2) і дроспіренону (ОКР) здійснювали в рандомізованому - двосторонньому перехресному дослідженні з участю добровольців. Е2/ОК5Р після лікування або 2мг Е2 ж 2мг
ОКР, або 2мг Е2 ї бмг ОК5Р таблетками в оболонці п/о порівнювали з пероральним розчином, що містив 2мг о Е2 - 2Мг Око й (о е| Приклад 3: Повторна доза
Здійснювали оцінку фармакокінетики повторних доз (акумуляцію) і потенційної взаємодії між естрадіолом і со дроспіреноном. Дане відкрите, рандомізоване, інтраіндивідуальне перехресне дослідження комбінацій двох доз з фазою відсутності лікування (4 тижні), що перемежається, і багаторазовим введенням протягом 28 днів 5 здійснювали з використанням 4 комбінацій доз. 4-тижневий період спостереження проводили після останньої дози.
ГФ) Лікування А: мг Е2 ї- мг ОК5Р, щодня, п/о.
Лікування В: мг Е2 ї- 4мг ОК5Р, щодня, п/о. о Лікування С: 2мг Е2 ї- 1мг ОК5Р, щодня, п/о. во Лікування 0: 2мг Е2 - 4мг ОК5Р, щодня, п/о.
Оцінка: Між двома активними інгредієнтами статистично достовірної взаємодії не спостерігалося.
Приклад 4: Захист ендометрію
Головна задача: Оцінити ефективність тринадцяти 28-денних циклів безперервного застосування Е2-ОК5Р в порівнянні з безперервним застосуванням Е2 шляхом аналізу захисту від гіперплазії у жінок в постменопаузі. в5 Другорядні задачі: Оцінити вплив на морфологію ендометрію, характер кровотеч, метаболічні і гемостатичні лабораторні параметри. Благополуччя жінок в постменопаузі за оцінкою за допомогою анкет МУотеп'з Неайй
Опевзііоппаіїге (М/НО) і Тне Меадіса! Оцісотез Зіщшау 36-КМет Зпоп-Богт Неайй Зигмеу (ЗЕ-36). Вплив на частоту і важкість приливів і на полегшення урогенітальних симптомів. Рівні ОК5Р і Е2. Детальна оцінка метаболічних параметрів за підгрупами.
Короткий огляд:
Групи дозування: Е2 1мг; Е2 мг - ОК5БР О,5мг; Е2 мг - ОКР мг; Е2 Тмг - ОК5Р 2мг; Е2 мг - ОК5Р Змг.
Жінок в постменопаузі, що мають або не мають симптомів менопаузи, розподіляють для одержання режимів з 1 по 5. Вплив на ендометрій оцінюють за результатами біопсії для визначення частоти гіперплазії ендометрію.
Симптоми і характер кровотеч оцінюють за щоденниковими записами учасників. Оцінюють загальну безпеку і 7/0 Вплив на конкретні біохімічні і гематологічні параметри. Також проводиться оцінка пацієнтом якості життя в постменопаузі і оцінка задоволення пацієнта якістю життя.
На деяких дільницях були виконані двогодинні тести на толерантність до глюкози і 15-хвилинні тести на толерантність до інсуліну.
Аналіз даних
Біопсія ендометрію під час візиту 1 і останнього візиту. Інформація за характером кровотеч відмічається в щоденниках протягом всього дослідження.
Виконують два аналізи змінної первинної ефективності: 1) двостороннє порівняння схем лікування і 2) одностороння, в межах групового інтервалу, оцінка ефекту дози.
Під час візитів, коли виконується біопсія ендометрію, одержують таблиці частот. Вказані таблиці показують
Кількість Ї процентну частку пацієнтів за кожною категорією реакції ендометрію для кожної групи лікування (їі центром, у разі взаємодії центрів). Виконують загальне і міжгрупове порівняння частоти гіперплазії серед груп лікування. Даний аналіз являє собою аналіз "спрямованості на лікування" і перевіряють неіснуючу гіпотезу про відсутність відмінностей в реакції на лікування (лікування одним естрадіолом в порівнянні з комплексним лікуванням), при приведенні до центра. с
Оцінка інтервалів відповіді на дозу
Імовірність х, оцінюється для кожної дози ОКР (Її 0,0, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0). Крім того, для кожної л, окремо (о) розраховується верхня межа одностороннього 9595 довірчого інтервалу. Це означає, що довірчі інтервали не співпадають.
Приклад 5: Профілактика остеопорозу с
Головна задача: Мінеральна щільність кісток стегна після 104 тижнів лікування.
Другорядні задачі: Мінеральна щільність кісток (ВМО) стегна після 12, 28, 52 і 80 тижнів лікування. ВМО со поперекового відділу хребта, середньої частини променевої кістки, всього тіла. Вплив на параметри кісткового с метаболізму. Характер кровотеч. Загальна безпека.
Дослідження виконують як подвійне сліпе випробування з плацебо-контролем, з участю 240 здорових жінокв ж" постменопаузі, яких випадковим чином розподілять на 4 групи з 60 чоловік після одержання їх згоди на основі со повної інформації про дослідження.
Групи наступні: 1мг Е2 ї- мг ОК5оР 1Мг ЕЕ? «2мг ОР « 1мг Е2 ї- Змі ОК5Р -о с Короткий огляд: й У кожній групі введено в дію сорок остеопенічних пацієнтів (Т-бальність ВМО стегна між -1 і -2,5) і 20 «» неостеопенічних пацієнтів. Всі види лікування здійснюють щодня рег оз протягом всього періоду лікування тривалістю 2 року, без перерв. Крім того, пацієнтів забезпечують таблетками кальцію (500мг кальцію щоденно).
Вимірювання мінеральної щільності стегна проводять на лівій стороні з використанням абсорбціометри
Го! рентгенівськими променями подвійної енергії, при скринінгу, визначенні вихідних величин і після 12, 28, 52, 80 і 104 тижнів лікування. Біохімічні маркери ремоделювання кістки вимірюють з інтервалами. Додатково - оцінюють специфічну для кісток лужну фосфатазу в сироватці крові, М-тій остеокальцин сироватки крові, со кальцій/креатин сечі (друге ранкове сечовипускання) і СтоззіарзФ/креатин сечі (друге ранкове сечовипускання).
Приклад 6: Симптоми менопаузи со Мета: Продемонструвати, що терапевтична ефективність Е2-ОК5БР відносно симптомів менопаузи с перевершує ефективність плацебо.
Головна задача: Приливи
Другорядні задачі: Епізоди потіння, проблеми зі сном, депресивний настрій, урогенітальні симптоми (сухість піхви, полакіурія, ноктурія), характер кровотеч. Загальна безпека
Короткий огляд (Ф; Подвійне сліпе випробування з плацебо-контролем, з участю здорових жінок в постменопаузі, яких т випадковим чином розподілять в одну з 4 груп 1мг Е2 ї- мг ОК5оР во мг Е2 я 2мг ОКР 1мг Е2 ї- Змі ОК5Р плацебо
Короткий огляд:
Головний критерій включення: Мінімум 5 приливів в день від помірних до важких за період щонайменше 7 65 днів протягом 2-тижневого періоду, що передував лікуванню.
Тривалість лікування становить 16 тижнів (4 28-денних цикли).
Приливи оцінюють за допомогою записів частоти і важкості (легкий, помірний, важкий) і порівняння даних між групами лікування і плацебо. Пацієнт відмічає частоту і важкість приливів і веде щоденник. Крім цього, дослідник при кожному візиті розпитує пацієнта про інші типові симптоми менопаузи (епізоди потіння, проблеми зі сном, депресивний настрій, нервозність, урогенітальні симптоми). Інтенсивність симптомів оцінюється як легка, помірна або важка.
Якщо у пацієнтки матка інтактна, наявність кровотечі відмічається в щоденниках щодня протягом всього дослідження. Пацієнтка робить записи в щоденнику щодня, відповідно до визначень інтенсивності кровотечі, представлених нижче.
Со відутюсть вапнальної ово ема 0001 кожний день) 5
Для урогенітальних симптомів використовуються наступні параметри і категорії: сечовипускань з дослідженню) (8)
Аналіз даних
Для параметрів ефективності виконують спосіб валідного аналізу (МОА) і аналізу "спрямованості на лікування" (ІТТ). Головною змінною-мішенню є індивідуальна відносна зміна (С) кількості приливів. (С) со визначають як (Т-В)/В, де Т і В являють собою індивідуальні середні величини. Т означає середню кількість приливів на тиждень, розраховану шляхом спостережень протягом тижнів з З по 16 під час фази лікування. (В) со означає середню кількість приливів на тиждень, розраховану шляхом спостережень протягом 2 тижнів фази, що со передувала лікуванню.
Приклад 7: Ліпідний профіль ч-
Мета: Головною метою даного дослідження є порівняння двох схем лікування Е2/ОК5Р і со
Ргегаіїдоев/РгетейПетя в тому, що стосується ліпідного профілю. Ліпідний профіль звичайно приймається за сурогатний кінцевий результат для оцінки серцево-судинного ризику.
Головна задача: Ліпідний склад, включаючи холестерин ЛВЩ, холестерин ЛНЩ
Другорядні задачі: Ліпідний склад, включаючи загальний холестерин, тригліцериди, холестерин ЛВЩІ2, « 70 Холестерин ЛВЩ3З, холестерин ЛДНЩ, аполіпопротеїни (А-1, А-2, В, Е), Їр(а); симптоми менопаузи; характер З7З кровотеч; безпека ендометрію; загальна безпека. с План експерименту: Дослідження виконують як відкрите, багатоцентрове, порівняльне дослідження з участю :з» З00 жінок в постменопаузі, випадковим чином розподілених за З групами з 100 чоловік, після одержання їх згоди на основі повної інформації про дослідження.
Групи: со 1мг Е2 я 2мг ОКР 1мг Е2 ї- Змі ОК5Р -йй Ргетідсеф/Ргетегетв: 0,625мг кон'югованих естрогенів ї- 5мМг МРА с Всі види лікування здійснюються щодня, пероральним прийомом, протягом всього періоду лікування тривалістю 2 роки без перерв. Вимірювання ліпідного профілю виконуються при скринінгу і після 12, 28, 52 і (се) 104 тижнів лікування, а також через шість тижнів після лікування. ії»)
Claims (157)
1. Фармацевтична композиція в пероральній дозованій формі, призначена для лікування та профілактики (ФІ захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, яка включає естроген за винятком етинілестрадіолу; і дроспіренон в кількості, яка відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,25 до 10 мг, і во фармацевтично прийнятний наповнювач або носій, причому дроспіренон присутній у формі, яка має площу поверхні більше ніж 10000 см/г.
2. Композиція за п. 1, в якій дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія.
З. Композиція за п. 1 або 2, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону, естріолу, естріолсукцинату, 65 кон'югованих естрогенів і їх сумішей.
4. Композиція за п. З, в якій кон'юговані естрогени вибирають із групи, яка включає естронсульфат,
17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, 17А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат.
5. Композиція за п. З, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей.
6. Композиція за п. 5, в якій естрогеном є естрадіол.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, в якій естроген знаходиться в мікронізованій формі.
8. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, в якій дроспіренон знаходиться в кількостях, достатніх для захисту ендометрія від несприятливих впливів естрогену. 70
9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, в якій кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг.
10. Композиція за будь-яким з пп. 1-9, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок.
11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для лікування /5 захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, берцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і остеопорозу.
12. Композиція за будь-яким з пп. 1-11, в якій кількість естрадіолу відповідає добовій дозі в інтервалі від0,1 до 5 мг.
13. Композиція за будь-яким з пп. 1-12, де пероральна дозована форма являє собою таблетку, капсулу або пілюлю. с
14. Фармацевтична композиція в пероральній дозованій формі, призначена для лікування та профілактики захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, яка включає (8) естроген за винятком етинілестрадіолу; дроспіренон в кількості, яка відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,25 до 10 мг, і фармацевтично прийнятний наповнювач або носій, со зо причому дроспіренон присутній у швидкорозчинній формі, яка характеризується тим, що принаймні 70 95 дроспіренону розчиняється впродовж З0 хв. при проведенні тесту на розчинення композиції в 900 мл води при 37 со об і при швидкості перемішування 50 об./хв. відповідно до способу Фармакопеї США (О5Р) ХХІЇ!! Радаїе с Меїйноа І.
15. Композиція за п. 14, в якій дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія. ч-
16. Композиція за п. 14 або 15, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, со естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону, естріолу, естріолсукцинату, кон'югованих естрогенів і їх сумішей.
17. Композиція за п. 16, в якій кон'юговані естрогени вибирають із групи, яка включає естронсульфат, 17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, « 7 А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат. -о с
18. Композиція за п. 16, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, й естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей. «»
19. Композиція за п. 18, в якій естрогеном є естрадіол.
20. Композиція за будь-яким з пп. 14-19, в якій естроген знаходиться в мікронізованій формі.
21. Композиція за будь-яким з пп. 14-19, в якій дроспіренон знаходиться в кількостях, достатніх для Го! захисту ендометрія від несприятливих впливів естрогену.
22. Композиція за будь-яким з пп. 14-21, в якій кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в - інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг. со
23. Композиція за будь-яким з пп. 14-22, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для Лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок. (ог)
24. Композиція за будь-яким з пп. 14-23, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для с лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, урогенітальної атрофії, (Ф) атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і т остеопорозу.
25. Композиція за будь-яким з пп. 14-24, в якій кількість естрадіолу відповідає добовій дозі в інтервалі во відо до 5 мг.
26. Композиція за будь-яким з пп. 14-25, де пероральна дозована форма являє собою таблетку, капсулу або пілюлю.
27. Фармацевтична композиція в пероральній дозованій формі, призначена для лікування та профілактики захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, яка включає 65 естроген за винятком етинілестрадіолу; мікронізований дроспіренон в кількості, яка відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,25 до 10 мг;
і фармацевтично прийнятний наповнювач або носій.
28. Композиція за п. 27, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, естрону, естріолу, естріолсукцинату, кон'югованих естрогенів і їх сумішей.
29. Композиція за п. 28, в якій кон'юговані естрогени вибирають із групи, яка включає естронсульфат, 17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, 17А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат.
ЗО. Композиція за п. 28, в якій естроген вибирають із групи, яка складається з естрадіолу, /о естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей.
31. Композиція за п. ЗО, в якій естрогеном є естрадіол.
32. Композиція за будь-яким з пп. 27-31, в якій естроген знаходиться в мікронізованій формі.
33. Композиція за будь-яким з пп. 27-31, в якій дроспіренон знаходиться в кількостях, достатніх для захисту ендометрію від несприятливих впливів естрогену.
34. Композиція за будь-яким з пп. 27-33, в якій кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в інтервалі від приблизно 0,5 до 4,5 мг.
35. Композиція за будь-яким з пп. 27-34, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок.
36. Композиція за будь-яким з пп. 27-35, в якій естроген знаходиться в кількостях, достатніх для 2о лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, урогенітальної атрофії, с ов атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і остеопорозу. о
37. Композиція за будь-яким з пп. 27-36, в якій кількість естрадіолу відповідає добовій дозі в інтервалі від0,1 до 5 мг.
38. Композиція за будь-яким з пп. 27-37, де пероральна дозована форма являє собою таблетку, капсулу або со зо пілюлю.
39. Фармацевтичний набір, призначений для лікування та профілактики захворювань, порушень та со симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, який складається з ряду окремо с упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 день, вякому вказані ж добові дозовані одиниці, включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг, |і со дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, причому дроспіренон присутній у формі, яка має площу поверхні більше ніж 10000 см?/г.
40. Набір за п. 39 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів.
41. Набір за п. 39 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів, « в якому щонайменше 21 дозована одиниця включає комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно (у с від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і не більше 7 дозованих й одиниць включають пустушку, плацебо або естрадіол у кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг. «»
42. Набір за п. 39 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 М Го! щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і - не більше 8 дозованих одиниць включають плацебо або пустушку. з
43. Набір за п. 39 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно со від 0,1 до 5 мг; «о щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і не більше 8 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5
МГ.
44. Набір за п. 39 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 21-30 днів підряд, (Ф; в якому від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі з приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг. во
45. Набір за будь-яким з пп. 39-44, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях змінюється залежно від дня впродовж періоду часу, що становить щонайменше 21 день.
46. Набір за будь-яким з пп. 39-44, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях однаковий в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
47. Набір за будь-яким з пп. 39-46, в якому вміст дроспіренону в дозованих одиницях однакових в кожній 65 дозованій одиниці в одиниці упаковки.
48. Набір за будь-яким з пп. 39-47, в якому дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія.
49. Набір за будь-яким з пп. 39-48, в якому естрадіол знаходиться в мікронізованій формі або розпилений з розчину на частинки інертного носія.
50. Набір за будь-яким з пп. 39 та 43-49, в якому кількість добових дозованих одиниць становить щонайменше 21 або кратна 21.
51. Набір за п. 50, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 21, як-то від 2 до 12.
52. Набір за будь-яким з пп. 39-49, в якому кількість добових дозованих одиниць становить 28 або кратна 28.
53. Набір за п. 52, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 12. 70
54. Набір за п. 53, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 6.
55. Набір за будь-яким з пп. 39-54, в якому пероральна дозована форма являє собою таблетку, капсулу або пілюлю.
56. Фармацевтичний набір, призначений для лікування та профілактики захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, який складається з ряду окремо /5 упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 день, в якому вказані добові дозовані одиниці включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг, |і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до б мг, причому дроспіренон присутній у швидкорозчинній формі, яка характеризується тим, що принаймні 70 95 дроспіренону розчиняється впродовж 30 го хв. при проведенні тесту на розчинення дозованої одиниці в 900 мл води при З/ С і при швидкості перемішування 50 об./хв. відповідно до способу Фармакопеї США (ЗР) ХХІЇЇ Радае Меййоса 1.
57. Набір за п. 56 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів.
58. Набір за п. 56 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів, в якому щонайменше 21 дозована одиниця включає комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно с Від0О,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і не більше 7 дозованих одиниць включають пустушку, плацебо або естрадіол в кількості в інтервалі і) приблизно від 0,1 до 5 мг.
59. Набір за п. 56 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 с МГ, щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі со приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і с не більше 8 дозованих одиниць включають плацебо або пустушку.
60. Набір за п. 56 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому ч- щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 со МГ; щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і не більше 8 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до « 5 мг. з с
61. Набір за п. 56 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 21-30 днів підряд, в й якому від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі и? приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають естрадіол у кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг. Го!
62. Набір за будь-яким з пп. 56-61, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях змінюється залежно від дня впродовж періоду часу, що становить щонайменше 21 день. -
63. Набір за будь-яким з пп. 56-61, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях однаковий в кожній со дозованій одиниці в одиниці упаковки.
64. Набір за будь-яким з пп. 56-63, в якому вміст дроспіренону в дозованих одиницях однакових в кожній (ог) дозованій одиниці в одиниці упаковки. о
65. Набір за будь-яким з пп. 56-64, в якому дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія.
66. Набір за будь-яким з пп. 56-65, в якому естрадіол знаходиться в мікронізованій формі або розпилений з розчину на частинки інертного носія.
67. Набір за будь-яким з пп. 56 та 60-66, в якому кількість добових дозованих одиниць становить (Ф) щонайменше 21 або кратна 21. т
68. Набір за п. 67, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 21, як-то від 2 до 12.
69. Набір за будь-яким з пп. 56-66, в якому кількість добових дозованих одиниць становить 28 або кратна 28. во
70. Набір за п. 69, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 12.
71. Набір за п. 70, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 6.
72. Набір за будь-яким з пп. 56-71, в якому пероральна дозована форма являє собою таблетку, капсулу або пілюлю.
73. Фармацевтичний набір, призначений для лікування та профілактики захворювань, порушень та б5 симптомів, пов'язаних із дефіцитом рівнів ендогенного естрогену у жінок, який складається з ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу щонайменше 21 день, в якому вказані добові дозовані одиниці включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг, |і мікронізованого дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг.
74. Набір за п. 73 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів.
75. Набір за п. 73 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів, в якому щонайменше 21 дозована одиниця включає комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і не більше 7 дозованих одиниць включають пустушку, плацебо або естрадіол в кількості в інтервалі 70 приблизно від 0,1 до 5 мг.
76. Набір за п. 73 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 МГ; щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і не більше 8 дозованих одиниць включають плацебо або пустушку.
77. Набір за п. 73 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 28 днів підряд, в якому щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 МГ; щонайменше 10 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг; і не більше 8 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг.
78. Набір за п. 73 для перорального введення протягом періоду часу, що становить 21-30 днів підряд, с в якому від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають комбінацію естрадіолу в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг і дроспіренону в кількості в інтервалі приблизно від 0,25 до 6 мг, і (о) ще від 10 до 15 добових дозованих одиниць включають естрадіол в кількості в інтервалі приблизно від 0,1 до 5 мг.
79. Набір за будь-яким з пп. 73-78, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях змінюється залежно від со зо дня впродовж періоду часу, що становить щонайменше 21 день.
80. Набір за будь-яким з пп. 73-78, в якому вміст естрадіолу в дозованих одиницях однаковий в кожній с дозованій одиниці в одиниці упаковки. с
81. Набір за будь-яким з пп. 73-80, в якому вміст дроспіренону в дозованих одиницях однаковий в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки. ч-
82. Набір за будь-яким з пп. 73-81, в якому дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного со носія.
83. Набір за будь-яким з пп. 73-82, в якому естрадіол знаходиться в мікронізованій формі або розпилений з розчину на частинки інертного носія.
84. Набір за будь-яким з пп. 73 та 77-83, в якому кількість добових дозованих одиниць становить « щонайменше 21 або кратна 21. - с
85. Набір за п. 84, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 21, як-то від 2 до 12.
86. Набір за будь-яким з пп. 73-83, в якому кількість добових дозованих одиниць становить 28 або кратна 28. :з»
87. Набір за п. 86, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 12.
88. Набір за п. 87, в якому кількість добових дозованих одиниць кратна 28, як-то від 2 до 6.
89. Набір за будь-яким з пп. 73-88, в якому пероральна дозована форма представляє собою таблетку, оо капсулу або пілюлю.
90. Спосіб лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, -й періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у сз жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в (ог) собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, со урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини волосся, змін стану шкіри і остеопорозу, який передбачає пероральне введення лікарського засобу, який включає комбінацію естрогену і дроспіренону, де дроспіренон знаходиться в кількостях, достатніх для захисту в ендометрія від несприятливих впливів естрогену, і у формі, яка має площу поверхні більше ніж 10000 см /г.
91. Спосіб за п. 90, в якому дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія. (Ф)
92. Спосіб за п. 90 або 91, в якому естроген знаходиться в мікронізованій формі. з
93. Спосіб за п. 92, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 100 до частинок мають діаметр «15,0 мкм. 60
94. Спосіб за п. 93, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 95 95 частинок мають діаметр «10,0 мкм.
95. Спосіб за будь-яким з пп. 90-94, в якому естроген використовують у кількості, достатній для лікування захворювань, порушень і симптомів, вибраних з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз або 65 для профілактики або лікування остеопорозу.
96. Спосіб за п. 95, в якому естроген використовують у кількості, достатній для лікування припливів,
пітливості, серцебиття.
97. Спосіб за будь-яким з пп. 90-96, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, естрону, естріолу, естріолсукцинату, і кон'югованих естрогенів.
98. Спосіб за п. 97, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка містить естронсульфат, 17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, 17А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат.
99. Спосіб за п. 97, в якому естроген вибраний із групи, яка складається з естрадіолу, /о естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей.
100. Спосіб за п. 99, в якому естрогеном є естрадіол.
101. Спосіб за будь-яким з пп. 90-100, в якому кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,5 до 4,5 мг.
102. Спосіб за п. 101, в якому кількість естрогену відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,1 до 5 мг.
103. Спосіб за будь-яким з пп. 90-102, в якому лікарський засіб вводять у пероральній формі у вигляді таблетки, капсули або пілюлі.
104. Спосіб за будь-яким з пп. 90-102, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу, який становить щонайменше 21 день, 2о переважно 28 днів.
105. Спосіб за п. 104, в якому доза естрогену однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
106. Спосіб за п. 104 або 105, в якому доза дроспіренону однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
107. Спосіб за будь-яким з пп. 104-106, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, с ов Знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 1-13.
108. Спосіб за будь-яким з пп. 104-106, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, (о) знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 14-26.
109. Спосіб за будь-яким з пп. 104-106, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 27-38. со зо
110. Спосіб за будь-яким з пп. 107-109, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою со фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 39-55. с
111. Спосіб за будь-яким з пп. 107-109, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою ч- фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 56-72. со
112. Спосіб за будь-яким з пп. 107-109, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 73-89.
113. Спосіб лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, « періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у з с жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в :з» собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини Волосся, змін стану шкіри і остеопорозу, який передбачає пероральне введення лікарського засобу, який со включає комбінацію естрогену і дроспіренону, де дроспіренон знаходиться в кількостях, достатніх для захисту ендометрія від несприятливих впливів естрогену, і у формі, яка характеризується тим, що принаймні 70 90 -й дроспіренону розчиняється впродовж ЗО хв. при проведенні тесту на розчинення дозованої одиниці в 900 мл с води при 37 2С і при швидкості перемішування 50 об./хв. відповідно до способу Фармакопеї США (О5Р) ХХІЇ! Радае Мейо І. со
114. Спосіб за п. 113, в якому дроспіренон розпилений з його розчину на частинки інертного носія. о
115. Спосіб за п. 113 або 114, в якому естроген знаходиться в мікронізованій формі.
116. Спосіб за п. 115, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 100 95 частинок мають діаметр «15,0 мкм.
117. Спосіб за п. 116, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 95 до частинок мають діаметр «10,0 мкм. Ф)
118. Спосіб за будь-яким з пп. 113-117, в якому естроген використовують у кількості, достатній для км лікування захворювань, порушень і симптомів, вибраних з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, урогенітальної атрофії, атрофії бо молочних залоз або для профілактики або лікування остеопорозу.
119, Спосіб за п. 118, в якому естроген використовують у кількості, достатній для лікування припливів, пітливості, серцебиття.
120. Спосіб за будь-яким з пп. 113-119, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, 65 естрону, естріолу, естріолсукцинату, і кон'югованих естрогенів.
121. Спосіб за п. 120, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка містить естронсульфат,
17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, 17А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат.
122. Спосіб за п. 120, в якому естроген вибраний із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей.
123. Спосіб за п. 122, в якому естрогеном є естрадіол.
124. Спосіб за будь-яким з пп. 113-123, в якому кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,5 до 4,5 мг.
125. Спосіб за п. 124, в якому кількість естрогену відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,1 до 5 мг. 70
126. Спосіб за будь-яким з пп. 113-125, в якому лікарський засіб вводять у пероральній формі у вигляді таблетки, капсули або пілюлі.
127. Спосіб за будь-яким з пп. 113-125, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу, який становить щонайменше 21 /5 день, переважно 28 днів.
128. Спосіб за п. 127, в якому доза естрогену однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
129. Спосіб за п. 127 або 128, в якому доза дроспіренону однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
130. Спосіб за будь-яким з пп. 127-129, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, 2о Знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 1-13.
131. Спосіб за будь-яким з пп. 127-129, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 14-26.
132. Спосіб за будь-яким з пп. 127-129, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 27-38. с
133. Спосіб за будь-яким з пунктів 130-132, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і о являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 39-55.
134. Спосіб за будь-яким з пунктів 130-132, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і со зо являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 56-72.
135. Спосіб за будь-яким з пунктів 130-132, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо со упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і с являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 73-89.
136. Спосіб лікування захворювань, порушень та симптомів, пов'язаних із природною менопаузою, ч- періменопаузою, постменопаузою, гіпогонадизмом, кастрацією або первинною недостатністю функції яєчників у со жінок, де захворювання, порушення і симптоми вибирають з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, поганої пам'яті, втрати упевненості в собі, втрати лібідо, труднощів із зосередженням, втомлюваності, зниження потягу, дратівливості, урогенітальної атрофії, атрофії молочних залоз, серцево-судинного захворювання, змін оволосіння, товщини « Волосся, змін стану шкіри і остеопорозу, який передбачає пероральне введення лікарського засобу, який - с включає комбінацію естрогену і дроспіренону, де дроспіренон знаходиться у мікронізованій формі в кількостях, достатніх для захисту ендометрія від несприятливих впливів естрогену. з
137. Спосіб за п. 136, в якому естроген знаходиться в мікронізованій формі.
138. Спосіб за п. 137, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 100 95 частинок мають діаметр «15,0 мкм. Го!
139. Спосіб за п. 138, де мікронізований естроген характеризується розподілом розмірів, згідно із яким 95 до частинок мають діаметр «10,0 мкм. -
140. Спосіб за будь-яким з пп. 136-139, в якому естроген використовують у кількості, достатній для з лікування захворювань, порушень і симптомів, вибраних з групи, яка складається з припливів, пітливості, серцебиття, порушень сну, перепадів настрою, нервозності, тривожності, урогенітальної атрофії, атрофії со молочних залоз або для профілактики або лікування остеопорозу. с
141. Спосіб за п. 140, в якому естроген використовують у кількості, достатній для лікування припливів, пітливості, серцебиття.
142. Спосіб за будь-яким з пп. 136-141, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату, етинілестрадіолу, естрону, естріолу, естріолсукцинату, і кон'югованих естрогенів.
(Ф.
143. Спосіб за п. 142, в якому використовують естроген, вибираний із групи, яка містить естронсульфат, ко 17В-естрадіолу сульфат, 17А-естрадіолу сульфат, еквілінсульфат, 17В-дигідроеквіліну сульфат, 17А-дигідроеквіліну сульфат, еквіленінсульфат, 17В-дигідроеквіленіну сульфат і 17А-дигідроеквіленіну сульфат. 60
144. Спосіб за п. 142, в якому естроген вибраний із групи, яка складається з естрадіолу, естрадіолсульфаматів, естрадіолвалеріату, естрадіолбензоату і їх сумішей.
145. Спосіб за п. 144, в якому естрогеном є естрадіол.
146. Спосіб за будь-яким з пп. 136-145, в якому кількість дроспіренону відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,5 до 4,5 мг. 65
147. Спосіб за п. 146, в якому кількість естрогену відповідає добовій дозі в інтервалі від 0,1 до 5 мг.
148. Спосіб за будь-яким з пп. 136-147, в якому лікарський засіб вводять у пероральній формі у вигляді таблетки, капсули або пілюлі.
149. Спосіб за будь-яким з пп. 136-147, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, які вилучаються з упаковки індивідуально, вміщених в одиницю упаковки і призначених для перорального введення протягом періоду часу, який становить щонайменше 21 день, переважно 28 днів.
150. Спосіб за п. 149, в якому доза естрогену однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки.
151. Спосіб за п. 149 або 150, в якому доза дроспіренону однакова в кожній дозованій одиниці в одиниці упаковки. 70
152. Спосіб за будь-яким з пп. 149-151, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 1-13.
153. Спосіб за будь-яким з пп. 149-151, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 14-26.
154. Спосіб за будь-яким з пп. 149-151, в якому дозовані одиниці, які вилучаються індивідуально, /5 Знаходяться в формі композиції, охарактеризованої в будь-якому з пп. 27-38.
155. Спосіб за будь-яким з пунктів 152-154, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 39-55.
156. Спосіб за будь-яким з пунктів 152-154, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо 2о упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 56-72.
157. Спосіб за будь-яким з пунктів 152-154, в якому лікарський засіб присутній у формі ряду окремо упакованих добових дозованих одиниць, що вилучаються індивідуально, які вміщені в одиницю упаковки і являють собою фармацевтичний набір за будь-яким з пп. 73-89. сч
0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних (8) мікросхем", 2008, М 1, 10.01.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (ге) (ге) (зе) «-- Зо со -
с . и? со - (55) со ії») Ф) ко 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00200183 | 2000-01-18 | ||
| PCT/IB2001/000041 WO2001052857A1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Drospirenone for hormone replacement therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA81388C2 true UA81388C2 (en) | 2008-01-10 |
Family
ID=38170612
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002086809A UA81388C2 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Pharmaceutical composition comprising estrogen and drospirenone for hormone replacement therapy |
| UAA200612100A UA89180C2 (uk) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Дроспіренон для гормональної замісної терапії |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200612100A UA89180C2 (uk) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Дроспіренон для гормональної замісної терапії |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR035633A1 (uk) |
| CO (1) | CO5280075A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20070360B1 (uk) |
| JO (1) | JO2334B1 (uk) |
| PE (1) | PE20011051A1 (uk) |
| SA (1) | SA01210754B1 (uk) |
| UA (2) | UA81388C2 (uk) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4426601A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
| DE19654609A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Schering Ag | Therapeutische Gestagene zur Behandlung von Premenstrual Dysphoric Disorder |
| KR101019361B1 (ko) * | 1999-08-31 | 2011-03-07 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과드로스피렌온의 약학적 조합 |
-
2001
- 2001-01-11 JO JO200110A patent/JO2334B1/en active
- 2001-01-15 PE PE2001000035A patent/PE20011051A1/es active IP Right Grant
- 2001-01-17 CO CO01003045A patent/CO5280075A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-17 AR ARP010100199 patent/AR035633A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 UA UA2002086809A patent/UA81388C2/uk unknown
- 2001-01-18 UA UAA200612100A patent/UA89180C2/uk unknown
- 2001-01-18 HR HRP20070360AA patent/HRP20070360B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 SA SA01210754A patent/SA01210754B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR035633A1 (es) | 2004-06-23 |
| UA89180C2 (uk) | 2010-01-11 |
| HRP20070360B1 (hr) | 2014-11-21 |
| PE20011051A1 (es) | 2001-10-17 |
| SA01210754B1 (ar) | 2007-02-17 |
| CO5280075A1 (es) | 2003-05-30 |
| HRP20070360A2 (hr) | 2008-12-31 |
| JO2334B1 (en) | 2006-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2402331C2 (ru) | Дроспиренон для гормональной заместительной терапии | |
| US20040009960A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| AU2001225413A1 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy | |
| US20030191096A1 (en) | Method of hormonal therapy | |
| UA81388C2 (en) | Pharmaceutical composition comprising estrogen and drospirenone for hormone replacement therapy | |
| HRP20020666A2 (en) | Drospirenone for hormone replacement therapy |