UA80326C2 - Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- UA80326C2 UA80326C2 UAA200509025A UA2005009025A UA80326C2 UA 80326 C2 UA80326 C2 UA 80326C2 UA A200509025 A UAA200509025 A UA A200509025A UA 2005009025 A UA2005009025 A UA 2005009025A UA 80326 C2 UA80326 C2 UA 80326C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- oxo
- indol
- difluoro
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 4
- QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N indol-2-one 1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCO1.C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QSOIEACKWAXLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,3-difluoro-1-methylindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 NZKREZAIZZAEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3,3-difluoroindol-2-one Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 GUSGRNCCRWWBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3,3-difluoro-1-methyl-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UAQSLJSHPUOVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-methyl-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C)C(=O)C(F)(F)C2=C1 AROWSJMUCOGVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3-difluoro-5-nitroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 ARRNIHYZUQTUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=CC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NTSDOTAMHHORSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- -1 4-oxo-2-imidazolyl Chemical group 0.000 description 28
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(N)C(=O)CC2=C1 MHNAXLAGKSOPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M lithium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Li+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F MCVFFRWZNYZUIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- CUYUBEFFEABTMX-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,3-difluoro-2-oxoindol-5-yl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C2N(CC)C(=O)C(F)(F)C2=C1 CUYUBEFFEABTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCO1 KNWCDYSKJSREAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C(=O)CC2=C1 NACONAPBNNDYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-3h-oxathiazol-1-ium Chemical compound [O-][O+]1SNC=C1 QXMJAMBPNHRAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-5-nitro-1h-indol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(F)(F)C2=C1 LYOPOVPPAPVXHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class OCN1CCOC1=O BGKABGGFJSTLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NCC1CNC(=O)O1 HUHZAMBLEKHDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAIFRACTBXWXGY-JTTXIWGLSA-N COc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)[C@@]1(OC)C=C[C@@]35C[C@@H]1[C@](C)(O)CCc1ccccc1 Chemical compound COc1ccc2C[C@H]3N(C)CC[C@@]45[C@@H](Oc1c24)[C@@]1(OC)C=C[C@@]35C[C@@H]1[C@](C)(O)CCc1ccccc1 FAIFRACTBXWXGY-JTTXIWGLSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N Chlorfenson Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RZXLPPRPEOUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical group [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- UFVDXRZDNSEHDT-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound [CH2]CCCCCCCC=CC UFVDXRZDNSEHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових 2-оксінндоліл (або індол-2-он)оксазолідинонів, їх похідних, проміжних 2 сполук та їх одержання.
Оксазолідинонові протибактеріальні агенти є новим синтетичним класом протимікробних засобів з сильною активністю проти ряду патогенних мікроорганізмів людини і тварин (ветеринарія), включаючи грам-позитивні аеробні бактерії, такі як багато-резистентні стафілококи і стептококи, анаеробні організми, такі як бактероїди і види оклостридій, і стійкі до кислот організми, такі як Мусобрасіегішт ШБрегсціовів |і 70 Мусобасіегіит аміцт.
В одному аспекті винахід стосується сполук формули ї5 В ;
А мб вбора 00 Ноя с (8)
Формула І (Се) або їх фармацевтично прийнятних солей, де А являє собою залишки і, ії, ії або ім сч со «в)
І -- й Ї й нії ім щ с з ;» " де штрих-пунктирна лінія у формулі ії являє собою можливий подвійний зв'язок; п дорівнює 0 або 1; со 45 Х являє собою О, 5, ММ, М-алкіл, МОМ і МО-алкіл; 7 являє собою МНе(-О)В 7, МНнес-вв, с(«оМНе", С(хОМмНОН, МНе(с-мМосМА, МН-пеї, О-не!", 8-неї! («в) або Не; оо В' являє собою М, ММ 5, МНС 4-алкіл, Сі4-алкіл, Сод-алкеніл, -(СНо)тСс(5О)Сі 4-алкіл, ОС д-алкіл, з 50 ЗС. д-алкіл, (СНо)тСз-6-циклоалкіл, СНАСН-арил, сн-сн-неї", СНоС(-О)-арил або СНоС(-:О)-пе!", (причому) алкіл, арил або Неї, можливо являють собою заміщений алкіл, заміщений арил або заміщений Неї, відповідно; 4) 22 ї ВЗ незалежно один від одного являють собою М або Е;
В" являє собою Н, СІ, Е, СНа, СЕз, МНо, МО» або СМ; 25 ї 29 незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, заміщений алкіл, -5-алкіл, -О-алкіл, алкеніл, 25 заміщений алкеніл, гідроксигрупу, арил або галоген;
ГФ) В" являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, С(-О)-алкіл, С(-О)-заміщений алкіл, арил, алкеніл, т заміщений алкеніл, Неї, заміщений Неї або заміщений арил; пеї" являє собою С-зв'язане п'яти(5)- або шести(6)--ленне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 4 во гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту; пеїг являє собою М- або С-зв'язане п'яти(5)- або шести(6)--ленне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту; кожний т незалежно один від одного дорівнює 0, 1 або 2.
В іншому аспекті винахід представляє сполуку формули ЇЇ б5 де:
В
-К, 10 Е Е
Й з 15
В являє собою алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю;
М вибраний з групи, що складається з МО», МН», МНС(О)ОР» або залишку і 20 с
КЗ о (Се) 30 ч сч де КЗ являє собою алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил. о
У ще іншому аспекті винахід стосується застосування сполуки формули | для виготовлення лікарського (ав) препарату для лікування мікробних інфекцій у ссавців. Лікарський препарат готують для перорального, 35 парентерального, трансдермального або місцевого введення. Лікарський препарат може містити сполуку со формули І! у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 10Омг/кг маси тіла/день, більш переважно, у кількості від приблизно 1 до приблизно БОмг/кг маси тіла/день. Наприклад, лікарський препарат може містити від приблизно 0,1 до приблизно 100Омг, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 500мг сполуки формули І. « дю Ще в іншому аспекті у винаході запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули | і з фармацевтично прийнятний носій. с Переважно сполуки даного винаходу виявляють сильну протибактеріальну активність. :з» Використані наступні визначення, якщо не вказано інакше.
Вміст атомів вуглецю у різних вуглеводовмісних групах вказаний префіксом, що визначає мінімальне і максимальне число атомів вуглецю у групі, тобто префікс С; означає групу з числом атомів вуглецю від "і" до бо "/, включно. Так, наприклад, С. -алкіл відноситься до алкілу, що містить від одного до семи атомів вуглецю включно. (ав) Термін "галоген" відноситься до атома галогену, вибраного з СІ, Вг, | та РЕ. с Термін "алкіл" відноситься до груп як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгом. Якщо не вказано спеціально, алкільні групи містять від 1 до б атомів вуглецю. ко 20 Термін "алкеніл" відноситься до груп як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгом, які містить щонайменше
Ф одну групу -С-С-. Якщо не вказано спеціально, алкенільні групи містять від 1 до б атомів вуглецю.
Термін "алкініл" відноситься до груп як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгом, які містить щонайменше одну групу -«С-С-. Якщо не вказано спеціально, алкініл ьні групи містять від 1 до 6 атомів вуглецю.
Термін "алкокси" відноситься до -О-алкільних груп.
Термін "циклоалкіл" відноситься до циклічної алкільної групи. Якщо не вказано спеціально, циклоалкільні (Ф) групи можуть містити від З до 7 атомів вуглецю.
ГІ Термін "циклоалкеніл" відноситься до циклічної алкенільної групи. Якщо не вказано спеціально, циклоалкенільні групи можуть містити від З до 7 атомів вуглецю і щонайменше одну групу -С-С- всередині во кільця.
Термін "аміногрупа" відноситься до -ММ»о.
Термін "арил" відноситься до фенілу або нафтилу.
Термін "пе" відноситься до моно- або біциклічної кільцевої системи, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 0, 5 і М. Кожне моноциклічне кільце може бути ароматичним, насиченим або частково де Ненасиченим. Біциклічна кільцева система може містити моноциклічне кільце, яке містить щонайменше один гетероатом, сконденсований з циклоалкільною або арильною групою. Біциклічна кільцева система може також містити моноциклічну кільцеву систему, яка містить щонайменше один гетероатом, сконденсовану з іншою Пеї, моноциклічною кільцевою системою. Термін пе охоплює терміни Ппеї", пеї2 і гетероциклоалкіл, визначений у даному описі.
Прикладами "пе" є, але цим не обмежуються, піридин, тіофен, фуран, піразолін, піримідин, 2-піридил,
З-піридил, 4-піридил, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, З-піразиніл, 4-оксо-2-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 4-оксо-2-оксазоліл, 5-оксазоліл, 1,2,3-оксатіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 70 З-ізотіазол, 4-ізотіазол, 5-ізотіазол, 2-фураніл, З-фураніл, 2-тієніл, З-тієніл, 2-піроліл, З-піроліл,
З-ізопіроліл, 4-ізопіроліл, 5-ізопіроліл, 1,2,3-оксатіазол-1 -оксид, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-
Б-іл, 5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,5-тіадіазол-З-іл, 3-оксо-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-оксо-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,4-триазол-5-іл, 1,2,3,4-тетразол-5-іл, Б-оксазоліл, З-ізотіазоліл, д-ізотіазоліл, 75 5-ізотіазоліл, 1,3,4-оксадіазол, 4-оксо-2-тіазолініл, Б-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл, тіазолдіон, 1,2,3,4-тіатриазол, 1,2,4-дитіазолон, фталімід, хінолініл, морфолініл, бензоксазоїл, діазиніл, триазиніл, хінолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, гідантоїніл, оксатіоланіл, діоксоланіл, імідазолініл і азабіцикло|2.2.1|)гептил.
Термін "гетероарил" відноситься до ароматичного Пеї, прикладами яких є, але цим не обмежуються, піридин і тіофен.
Термін "заміщений алкіл" відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 4 замісників, вибраних з галогену, Неї, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, -029, -30340; -5(0)2040, -2(0)9ч0о, -О5(О)29ч40, -«С(-МО0)9ч40, -Ф-МОСл0)б1о, -ЗФ(О)010, -МОчобіо, -Ф(0)040, -С(5)Оїо, -Ф(0)0010, -ОС(0)040, -С(О)МО оо,
С(О)Ф(Ол6)200(0)010, -СМ, 50, 8-5, -МОлоб(0)010о, -МОоС(О)МО 010, -5(О0)2МОМоСМо, -МОло5(0)20100 с 25. -МОло8(0)940, -МО105О40, «МО» і -ЗМОХ0б.0о. Кожний Пеї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену і О.Б. о
Термін "заміщений арил" відноситься до арильної групи, що містить від 1 до З замісників, вибраних з -00.09, -ЗО1о, -З(0)2010, -5(0)0ч10о, -О5(О)2010о, -С(-МОчо)0чо, -ЗС(О0)91о, -МОчобчо, «С(О)9ч1о, -С(5)0чо, -(О)000о, -0Ф(0)010, -ФК(О)МОобчо, -С(О)С(О16)200(0)010о, -СМ, -МОчоб(О)01о, -«МОчоС(О)МО обо, -З(0)2МОчоОло, (о -МОло8(0)2040, -МОло5(0)040, -МОлоЗ04о, -МО», -ЗМО.оС.о, алкілу, заміщеного алкілу, Пеї, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 с замісниками, вибраними з галогену і Ов. со
Термін "заміщений Неї" відноситься до гетероциклічної групи, що містить від 1 до 4 замісників, вибраних з -0940, -ВОчо, -8(0)5Оч0, -8(0)0ч0, «08(0)2010, «С(-МОч0)0чо, «(МО оо, «ЗС(О)0чо, «МОмобно, (0), 35. Є(5)010о, -«Ф(О)0010о, -ОС(О)О1о, -С(О)МОчобчо, -«С(О)Є(О46)204(0)010, «СМ, -МОлоЄ(0)010, -МОлоС(О)МОлоб40о, 0 -550)2МО40940;. -МО105(0)2940, -МО105(0)О40, -МОчоЗО1о, «МО», -ЗМОоОчо, алкілу, заміщеного алкілу, Неї, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Замісник пеї також може бути заміщений одним або більше замісниками -О або -5, причому О або 5 приєднані до атома циклу, здатного містити подвійний зв'язок між « атомом циклу і О або 5. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними
З галогену і Св. - с Термін "заміщений алкеніл" відноситься до алкенільної групи, що містить від 1 до З замісників -00 49, -3040, ц -300)2040, -З(0)040; -О5(О)2040, -С(-МОМ0)040, -С(-МОСо)40о, -ЗС(О)040о, -МОМоФбіо, -С(0)040, -С(5)О0о, є» -ФК0)09ч10о, -ОЄ(О)О1о, -СК(0)МОоОчо, «С(О)С(О16)20К(0)91о, «СМ, 0, 5, -МОлоС(О)010о,. -МОоС(О)МО 10040, -550)2МО40940;. -МО105(0)2940, -МОл05(0)О40, -МОлоЗО10, «МО», -ЗМОо0Оло, алкілу, заміщеного алкілу, Неї, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3
Ге | замісниками, вибраними з галогену і Ов.
Термін "заміщена алкоксигрупа" відноситься до алкоксильної групи, що містить від 1 до З замісників -09 0, о -ЗО1о, -5(0)2010, -8(0)9ч1о, -05(0)2О40, -С(-МОо)0но, -ЗС(0)010,. «МОМобмо; «С(О)9чо, -Є(5)030; -С(О)09 о, (9) -0ОФ(0)010, -С(О)МОМобмо, -Ф(0)С(046)200(0)010, -СМ, 5-50, -55 -МОХоб(0)010, -МОчоб(О)МО 1090, з 50 -З(0)2МО40040, -МО105(0)2040, -МОло5(0)040, -МОло8Оло, -МО» -ЗМО400.о, алкілу, заміщеного алкілу, Неї, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 4») замісниками, вибраними з галогену і Ов.
Термін "заміщений циклоалкеніл" відноситься до циклоалкенільної групи, що містить від 1 до З замісників -Обо, -ЗО10о, -З(0)2010) -З(0)01о0, -О5(О)2О4о, -Ф(-МО,о)біо, -ЗС(0)030, -МОМобмої -С(О)0ч40, -С(5)Оо, 55. -С(0)09 о, -ОС(О)Оо, «С(ОМОчосно, -С(О)С(О16)20К(0)010, СМ, 0, З, -МОХоЄ(О)О о, -«МОоС(О)МО осно, -550)2МО40940;. -МО105(0)2040, -МОло5(0)О30о, -МОлоЗО4о, -МО», -ЗМОрюсіо, алкілу, заміщеного алкілу, Неї,
Ф, галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 ко замісниками, вибраними з галогену і Ов.
Термін "заміщена аміногрупа" означає аміногрупу, в якій один або обидві водні аміногрупи замінені групою, бо вибраною з -ОСо, -ЗСМо, -З(0)2010, -З(0)010, -О5(О)2010, -С(О)040, -С(5)04о, -С(0)001о, -ОСК(О)О о, -ФЩ«О)МО10940о, -С(0)С(046)20С2(0)0040, -СМ, алкілу, заміщеного алкілу, йпеїя галогену, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу. Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену і Ов.
Кожний з 040 незалежно один від одного вибраний з -Н, алкілу, циклоалкілу, пеї, циклоалкенілу і арилу. 65 Неї, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил можуть бути заміщені 1-3 замісниками, вибраними з галогену і С43.
Кожний з 044 незалежно один від одного вибраний з -Н, галогену, алкілу, арилу, циклоалкілу і Неї. Алкіл,
циклоалкіл і пеї можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, -МО», -СМ, -5, 50 і 044. Арил може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з галогену, -МО»5, -СМ і СО.
Кожний з 043 незалежно один від одного вибраний з С)44, -00344, -30344,-9(0)29414, -8(0)0414, -05(О0)2044, -Ф(-МО)044, -ЗФ(О)014, -МО14044, -ФЩ(0)044, -6(5)0ОХ, -Щ(0)0014, -0О6(0)944, -Ф(О)МО41944, -Ф(О)6(О016200(0)010, -СМ, 5-0, -5, -МО1Ф(0)044, -МО11Є(0)МО 11944, -5(0)2МО44044, «МО145(0)201, -МО445(0)944, -МО415944, «МО» і -ЗМО410)44, причому О)43 не означає хО або «5, якщо Со означає арил або Неї, які не містять атому, здатного утворювати подвійний зв'язок з О або 5. 70 Кожний з С)44 означає -Н або замісник, вибраний з алкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, фенілу або нафтилу, кожний з яких може бути заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з -Е, -СІ, -Вг, -Ї, -0046, -ЗО46, -5(0)2046, -(0)046, -О5(0)2О16, -«МО6О16, «С(О)06, -С(5)016, -С(О)096, -МО», -С(О)МО 66, -СМ, -МО6С(О)016, -МО6С(О)МО6О16, -5(0)2МО6ОЯ6 і -МОХ65(0)20)6. Алкіл, циклоалкіл і циклоалкеніл можуть бути додатково заміщені -О або -5.
Кожний з О)/5 означає алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, пеї, феніл або нафтил, кожний можливо заміщений 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з -ЕР, -СІ, Вг, -І. -0046, -ЗО46, -5(0)2О46, -5(0)О.6, -О5(О)2016, -С(-МО6)0ч6, -ЗС(О)016, «МО 616, «С(О)0ч6, -С(5)Омв6, -С(0)0016, -ОС(О)016, -С(О)МО Ов, -ФКО)К(О162905(0)016, «СМ, -МО6С(О)О 6, «МО6С(О)МО вв, -5(0)2МО6О16, «МО65(0)2016,. «МО 65(0)О 6, -МО465О 46, «МО» і -ЗМО6О)16. Алкіл, циклоалкіл і циклоалкеніл можуть бути додатково заміщені 5О або -5.
Кожний з 046 незалежно один від одного вибраний з -Н, алкілу і циклоалкілу. Алкіл і циклоалкіл можуть додатково містити від 1 до З (атомів) галогену.
Термін "ссавець" відноситься до людини або тварин.
Сполуки даного винаходу звичайно називають відповідно до системи номенклатури ІШРАС або СА5. Можуть бути використані скорочення, добре відомі звичайному фахівцеві у даній галузі (наприклад, "РА" для фенілу, сч "Ме" для метилу, "ЕС для етилу, "СО" для атома кисню, "5" для атома сірки, "М" для атома азоту, "год." для години або годин і "КТ" для кімнатної температури). і)
Сполуки даного винаходу можуть бути перетворені в їх солі, де це доцільно, звичайними способами.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до кислотно-адитивних солей, застосовних для введення сполук даного винаходу, і включають гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, сульфати, фосфати, ацетати, Ге зо пропіонати, лактати, мезилати, малеати, малати, сукцинати, тартрати, цитрати, 2-гідроксіетилсульфонати, фумарати і подібні. Вказані солі можуть бути у гідратованій формі. с
Сполуки формули І даного винаходу містять хіральний центр, а саме біля С-5 оксазолідинонового циклу, і як с такі вони знаходяться як у формі двох енантіомерів, так і їх рацемічної суміші. Винахід відноситься як до обох енантіомерів, які володіють описаними тут властивостями, так і до сумішей, що містять обидва ізомери. о
Додатково, в залежності від замісників, у сполуках формули | можуть бути присутніми додаткові хіральні центри со та інші ізомерні форми, і даний винахід включає всі можливі стереоізомери і геометричні форми.
Сполуки даного винаходу застосовні для лікування мікробних інфекцій у людини та інших теплокровних тварин, шляхом як парентерального, так і орального введення.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути виготовлені шляхом комбінування сполук даного « 70 винаходу з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм і, можливо, з фармацевтично прийнятними в с допоміжними речовинами і наповнювачами із застосуванням стандартних і загальноприйнятих методик. . Композиціями у твердій формі є порошки, таблетки, гранули, що диспергуються, капсули, крохмальні капсули і и?» супозиторії. Твердим носієм може бути щонайменше одна речовина, яка також може виконувати функцію розріджувача, віддушки, солюбілізатора, лубриканта, суспендуючого агента, зв'язуючого, дезінтегруючого агента та інкапсулюючого агента. Інертними твердими носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, о лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні матеріали, низькоплавкий віск, масло какао і подібні.
Композиціями у рідкій формі є розчини, суспензії та емульсії. Наприклад, можуть бути приготовані розчини о сполук даного винаходу, розчинені у воді та у системах вода-пропіленгліколь, що можливо містять придатні 2) загальноприйняті барвники, віддушки, стабілізатори і загусники.
Переважно фармацевтичну композицію готують з використанням загальноприйнятої методики в одиничній де дозованій формі, що містить ефективні або доцільні кількості активного компонента, тобто сполуки відповідно
Ф до даного винаходу.
Кількість активного компонента, який є сполукою відповідно до даного винаходу, у фармацевтичній композиції і його одиничній дозованій формі може варіюватися або пристосовуватися в залежності від дв Конкретного застосування, сили дії конкретної сполуки і бажаної концентрації. Звичайно кількість активного компонента знаходиться в інтервалі від 0,595 до 9090 від маси композиції.
Ф) При терапевтичному застосуванні для лікування або боротьби з бактеріальними інфекціями у теплокровних ка тварин сполуки або їх фармацевтичні композиції можуть вводитися перорально, парентерально і/або місцево у дозах для одержання і підтримки концентрації, тобто протибактеріально ефективної кількості або рівня бор активного компонента у крові у тварини, яка піддається лікуванню. Звичайно така протибактеріально ефективна кількість дози активного компонента знаходиться в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 100, більш переважно, від приблизно 3,0 до приблизно 5Омг/кг маси тіла/день. Потрібно розуміти, що дози можуть сильно залежати від потреб пацієнта, тяжкості бактеріальної інфекції, що лікується, і конкретної використовуваної сполуки. Крім того, потрібно розуміти, що початкова доза, яка вводиться, може бути збільшена за межі 65 вказаного вище рівня для швидкого досягнення бажаного рівня у крові або початкова доза може бути меншою оптимальної і щоденна доза може бути прогресивно збільшена під час курсу лікування в залежності від конкретної ситуації. За бажанням денна доза може також бути розбита на множину доз для введення, наприклад, від 2 до 4 разів на день.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені парентерально, наприклад, шляхом внутрішньовенного вливання або іншого парентерального шляху введення. Фармацевтичні композиції для парентерального введення звичайно містять фармацевтично прийнятну кількість розчинної солі (кислотно-адитивної солі або солі основи), розчиненої у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як, наприклад, вода для ін'єкцій і буферний розчин, для одержання відповідного буферного ізотонічного розчину, який, наприклад, має рН приблизно від 3,5 до 6. Придатними буферними агентами є, наприклад, 70 тринатрійортофосфат, бікарбонат натрію, цитрат натрію, М-метилглюкамін, І(ж)-лізин і І (к)-аргінін, що являють собою тільки декілька буферних агентів. Сполуки даного винаходу звичайно розчиняють у носії у кількості, достатній для забезпечення фармацевтично прийнятної для ін'єкцій концентрації в інтервалі від приблизно 1мг/мл до приблизно 400мг/мл розчину. Одержану рідку фармацевтичну композицію потрібно вводити таким чином, щоб одержати згадану вище протибактеріально ефективну кількість дози. Сполуки відповідно до даного /5 винаходу переважно вводять перорально у вигляді твердих або рідких дозованих форм.
При місцевому лікуванні ефективну кількість сполуки формули | змішують з фармацевтично прийнятним наповнювачем у вигляді гелю або крему, які можуть бути нанесені на шкіру пацієнтів у ділянці лікування.
Приготування вказаних кремів і гелів добре відоме з рівня техніки і може передбачати включення засобів, які поліпшують пенетрацію.
Оксазолідинонові протибактеріальні засоби даного винаходу володіють застосовною активністю проти різних організмів. Активність іп міго сполук даного винаходу може бути оцінена стандартними тестовими процедурами, такими як визначення мінімальної інгібуючої концентрації (МІС) шляхом розбавлення агаром, (як описано в "Арргомей Біапдага Меїйоайз Того Ойшіоп Апіійтісгоріаї Зивсеріїрійу Теві бог о Васіеїа Траї Огом
АегобрісаПу", З3-є вид., опубліковане у 1993 Маїййопа! Сопттійее їог Сіїпіса! Іарогаїгу Зіападагаз, МіПапома, сч ов Реппзумапіа, США).
Сполуки формули І можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі. Наприклад, сполуки і) формули І! можуть бути синтезовані за схемою І, як показано нижче.
Схема І Ф сч ре со «в) 3 чинни і ніннаннннння й (2,0) те « д в ші с . й т в со де малість Дрх («в) (95) му о І. й й ІСН)ь-2 о Є Формула
Відповідно до схеми І, функціоналізований нітрооксиндол А (Х-О) алкілують алкілгалогенідом або складним іФ) ефіром сульфонатом у присутності основи, такої як 1,8-діазобіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВУ) або карбонату калію ко з утворенням оксиндолу В. Шляхом відновлення нітрогрупи В, використовуючи, наприклад, каталітичне гідрування над паладієвим або платиновим каталізатором, одержують амінооксиндол С. Перетворення бо амінооксиндолу С у сполуки даного винаходу може бути досягнуто відомими способами або як описано у схемах нижче. Наприклад, як описано у схемі ІІ, амінооксиндол С може бути оброблений алкілхлорформіатом у присутності відповідної основи, такої як бікарбонат натрію, з утворенням проміжного карбамату Ю. Подальша обробка 2(5)-ацетиламіно-1--(хлорметил)етилацетатом (Геї ей 1996, 37 (44), 7937-7940| у присутності основи, такої як трет-бутилат літію, у розчиннику, такому як диметилфорамід, при температурі від приблизно 02 65 до 252С дає 5-(ацетиламінометил)оксазолідинон-оксиндол Е (М/-О, К метил).
Більш загальний синтез вказаних 5-(ациламінометил)оксазолідинон-оксиндолів, виходячи з карбамату 0,
показаний також на схемі ІІ. Обробка літієвою основою, такою як н-бутиллітій або гексаметилдисилазид літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі звичайно в інтервалі від -782С до -402С дає літійоване похідне, яке відразу обробляють (К)-гліцидилбутиратом і нагрівають до кімнатної температури, одержуючи 5-(гідроксиметил)оксазолідинон-оксиндол Р. Гідроксигрупу потім перетворюють у відповідну відхідну групу (19), таку як алкіл- або арилсульфонат, використовуючи реагенти алкіл- або арилсульфонілхлорид, у присутності аміну, що зв'язує кислоту, такого як триетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран.
Відхідну групу потім витісняють сіллю азиду (наприклад, азидом натрію) у розчиннику, такому як ацетон або диметилсульфоксид, при температурі звичайно в інтервалі приблизно від 252 до 7592 і одержаний алкілазид 70 потім відновлюють, одержуючи проміжний 5-(амінометил)оксазолідинон Н. Останній може бути підданий, наприклад, каталітичному гідруванню або шляхом реакції азиду з трифенілфосфіном у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, перетворений в імінофосфоран, який потім гідролізують до аміну при температурах приблизно від 202 до 602С при додаванні води. Амін потім адилюють (М/-О) або тідсзадилюють (МУ-5), використовуючи способи, відомі фахівцеві у даній галузі, одержуючи цільову структуру Е.
Схема П пт п й Я почни т те пеня в 25 с в Е то и ії о зо де е во сч о о ре чі т зв іа сі Е со ' а н
На схемі І нижче наведені загальні способи одержання сполук формули І, в яких А- оксазолідинону, п-1 і « 7-МНне!, Опеї або Зне!. Вихідними речовинами для вказаної процедури є гідроксиметилпохідні Е (описані у -о с попередній схемі), а перетворення вказаних проміжних продуктів у кінцеві сполуки | відомі у техніці (див.
Сгамевіоск, М.В., Іпіегпайопа!| Рибіїсайопе МО 99/64417 і М/О 00/21960). Спочатку гідроксигрупу перетворюють . . . . - и» у групу (9), що витісняється, таку як алкіл- або арисульфонат, бромід або йодид. Вказане активування може бути здійснене відповідно до способів, відомих фахівцям у даній галузі і як описано на схемі ІІ. Потім активоване гідроксипохідне вводять у реакцію зі сполукою формули НМ(Ра)йеї", НОВеї, Непег або з
Ге | відповідними солями алкоголятів металів М-МЖ(Ра)йе!, М-Онеї!, М-ЗНе!", де М являє собою лужний метал або інший метал, відомий як промотор О-алкілування (наприклад, срібло) і "Рд" являє собою відповідну захисну о групу. У вигляді альтернативи вихідна речовина може бути введена у реакцію зі сполукою формули НМ(Ра)пеє, (95) НОне!, Непе! при активуванні типу Міцунобу у присутності, наприклад, вільного або зв'язаного з полімером юю 50 трифенілфосфіну і діетил- (або діїзопропіл)азоди-карбоксилату. Як кінцеву стадію проводять видалення захисної групи, використовуючи відомі способи. 42)
Ф) іме) 60 б5
Схема ІІ ? м ч- т в злак нь 7 ве ре ре і н а
І
" ді г» Най
Знай : с ' Я о
Схема ІМ нижче описує вибрані способи одержання сполук формули !, в яких А- оксазолідинону, п-1 і 7-пет., Одержання вказаних аналогів з активованих гідроксиметилоксазолідинонів с відоме у техніці |див.
Сгамевіоск, М.В., Вейв, М.)., і Сгійп, О.А., Іпіегпайопа! Рибіісайопе МУУО 01/81350). Структура б може і-й просто реагувати з пе-Н у формі вільної основи або у формі аніону пе(?-, утвореного з вільної основи, і СМ утворювати цільову структуру у. Альтернативний спосіб для 1,2,3-триазолів (наприклад, структури І) передбачає с перетворення структури ОС в азид К (як описано у схемі Ії) з подальшим циклоприєднанням норборнадієну. Див. також Іпіегпайопа! Рибіїсайопе УМО 99/64417 і М/О 00/21960, МО 01/81350)| для додаткових шляхів синтезу (ав) у. структури со
Схема ГУ у « хз 7 й ші с 2 2 ро де со А ід - дз Сг де о й о М (95) з 50 42) " де 7 в
Кг іме) де с. та де бо Й й
Кк Е
Схема М ілюструє загальний спосіб одержання сполук формули !/, де А- оксазолідинону, п-1 і б5 7С(хО)МНЕ. Аніліни С (див. схему І) можуть бути перетворені в алкілові ефіри оксазолідинон-5-карбонової кислоти М двостадійним способом. Спочатку обробка алкіл-(2К)-епоксипропаноатом (або гліцидатом) і трифлатом літію у прийнятному розчиннику, такому як ацетонітрил, при прийнятній температурі, звичайно в інтервалі від 202 до 1102 в залежності від розчинника, дає проміжний аміноспирт внаслідок приєднання азоту аніліну до кінцевого вуглецю епоксидного циклу. Подальша обробка 1,1'-карбонілдіїімідазолом у розчиннику, такому як ацетонітрил або ТГФ, при відповідній температурі, звичайно в інтервалі від 209С до 602С, або фосгеном у розчиннику, такому як толуол або метиленхлорид або їх суміші, у присутності основи, такої як триетиламін, при відповідній температурі, звичайно в інтервалі від -102С до 259С, приводить потім до одержання проміжного оксазолідинону М (К3-С. /-алкіл). Вказана структура може бути перетворена у цільову структуру М, використовуючи способи, добре відомі фахівцеві у даній галузі, наприклад, взаємодією з амінами або похідними 70 амінів (К'МН».) у прийнятному розчиннику, такому як метанол.
Схема У
М а х, де че чати фе пот
Мн, о "ет У од? ВАВ дз на! о М с н о
Прийнятні проміжні продукти, застосовні при одержанні сполук формули І, і додаткові способи синтезу для використання в одержанні сполук формули І можуть бути знайдені, наприклад, у наступних публікаціях, кожна з яких наведена тут як посилання. с (Патент США Мо.5164510; заявка РСТ і публікації УУО 95/07271, МО 00/21960, МО 99/40094, УМО 99/64417, о
МО 99/64416, МУО 00/21960 і МУ/О 01/81350; Європейський патент Мо.ЕР 738726 і патент Німеччини Мо.ОєЕ 19802239.)
Прикладами сполук винаходу є, але цим не обмежуються: (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; |се) (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; сч (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; со
ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метиліацетамід; і о
ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл| метил) ацетамід.
У деяких варіантах виконання протибактеріальні сполуки є проліками сполук формули І. Вираз "проліки" г) означає похідне відомого безпосередньо діючого лікарського засобу, який перетворюється в активний лікарський засіб у результаті ферментативного або хімічного процесу. Проліки сполук формули ! одержують модифікуванням функціональних груп, присутніх у сполуці, таким чином, щоб модифікації розщеплювалися або « при звичайній маніпуляції, або іп мімо до вихідної сполуки. Проліками є, але цим не обмежуються, сполуки будови (І), в яких гідроксильна, аміно- або сульфгідрильна групи зв'язані з будь-якою групою таким чином, щоб т с при введенні тварині вона розщеплювалася з утворенням вільного гідроксилу, аміно- або сульфгідрильної групи, ч відповідно. Зразковими прикладами проліків є, але цим не обмежуються, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні » спиртових або амінних функціональних груп. Див. Моїагі, К.Е., "ТПпеогу ап Ргасііїсе ої Ргодгоид Кіпеїйсв",
Меїподз іп Епгутоїіоду, 112: 309-323 (1985); Водог, М., "Моме! Арргоаспез іп Ргодгид ЮОевідп", Огидв ої Ешиге, 6(3): 165-182 (1981); і Випддаага, Н., "Оевідп ої Ргодгиде: Віогемегвіріе-Оегімайевз їТог Магпоив Рипсіопаї! (ее) Сгоцмрз апа Спетіса! Епійев", іп Оевідпевз ої Ргодгоидз (Н. Випадаага, вид.), Еіземієг, М. М. (1985) о Приклади
Вважають, що без додаткових досліджень фахівець у даній галузі, використовуючи попередні описи, може у (65) повній мірі здійснити даний винахід. Наступні докладні приклади описують, яким чином одержують різні сполуки з 50 або здійснюють різні способи винаходу, і є тільки ілюстративними і жодним чином не обмежують винахід.
Фахівець у даній галузі зможе розпізнати відповідні варіанти як відносно реагентів, так і відносно умов
І) реакцій і обладнання.
Приклад 1 (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід
Ф) іме) 60 б5 й
Стадія 1: Одержання З3,3-дифтор-1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону запитань
Й чо 2 З сч о
Розчин 3,3-дифтор-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону 2 (Тейгапедгоп, 1999, 55, 1881-92, 7,05г, 32,9ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (ббмл) в атмосфері Мо по краплях обробляють 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-2-еном (6,4О0мл, 42,в8ммоль) і потім йодометаном (2,4бмл, 39,5ммоль). Реагуючу слабо екзотермічно реакційну суміш перемішують при звичайній температурі протягом 18 год., розбавляють Ге зо Водою з льодом (100мл) і фільтрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку 3, т.пл. 131,5-134,590
Стадія 2: Одержання 5-аміно-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону с
Е Е и о «в)
Гаї со
Ї ання ой . сн, . 4 ші с Суміш 3,3-дифтор-1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону З (стадія 1, З3,80г, 16,бммоль) і оксиду :з» платини (188мг, 0,828ммоль, 5мол.Уо) у суміші 1:11 ТГФ/Меон (10Омл) струшують на апараті Раїт під тиском водню 20фунт/кв. дюйм протягом 1,5год. Каталізатор потім видаляють фільтруванням через подушку целіту і фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи вказану у заголовку сполуку 4, М5 (ЕБІЖ) для й І со СеНеМоО г» т/2 199 (М.-Н)", яка може бути використана без додаткового очищення. Очищенням хроматографією на силікагелі (елюент 4096-на суміш ЕЮАс/гептан) одержують зразок для аналізу, т.пл. 186-990, («в Стадія З: Одержання бутил с (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату зо сн, 42) в а) нин
Е Отчий о бн, іме) 4 8 бо Суміш 5-аміно-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону 4 (стадія 2, 4,50г, 22,7мМммоль) і бутил(2К)-гліцидату (3,6б0г, 25,0ммоль) у сухому ацетонітрилі (11,4мл) в атмосфері Мо нагрівають до 7022 при енергійному перемішуванні і відразу обробляють трифторметансульфонатом літію (3,89г, 25,0ммоль). Одержану суміш нагрівають до слабкого кипіння, кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. і потім в5 концентрують при зниженому тиску. Суміш продуктів виливають у 10906-ну суміш Меон/СНьЬсСІ» (150мл), промивають водою (1О0Омл) і розсолом (5Омл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одержуючи сирий проміжний аміноспирт (М5 (ЕбБІЖ) для С6НооМ»ОдЕ»о т/2 343 (МАН), який використовують без додаткового очищення. Розчин вказаної проміжної сполуки у сухому ацетонітрилі (11Змл) в атмосфері Мо обробляють 1,1'-карбонілдімідазолом (5,52г, 34,1ммоль) і реакційну суміш перемішують при звичайній температурі протягом 24год. Розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок вносять у
СНЬСТ1Т» (125мл), промивають водною хлористоводневою кислотою (0,2М, Зх5Омл) і розсолом (5О0мл), сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і хроматографують на двох патронах з силікагелем масою 9Ог Віоїаде Біазп 40М, елююючи сумішшю ЕЮАс/СНоСІ» (33/97). Об'єднанням і концентруванням фракцій з Р,-0,40 шляхом ТШХ (суміш Е(Ас/гексан, 50/50) одержують вказану у заголовку 70 сполуку 5 М5 (ЕБІЮ для С.7НівМоОБЕо т/2 369 (МАН); "НЯМР (400МГц, ДМСО-дв) 5 7,96 (м, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 5,34 (дд, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,18 (м, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 1,62 (квінт, 2Н), 1,35 (секст, 2Н), 0,90 (т, ЗН).
Стадія А: Одержання (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 9 СМ сна і житель
Е о, чним в мн-сн,
Г. 7 с
Бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат Шо) (стадія 3, 5,55г, 15,1ммоль) обробляють 2М МемнН » у Меон (151мл) при енергійному перемішуванні. Одержану суспензію перемішують при звичайній температурі протягом год. і осаджений продукт відділяють фільтруванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку 1, т.пл. 242,5-2452С; М5 (ЕБІЖ) для С4АНі3Мз3ОдЕо т/2 со зо 326 (МЕН); ІСІ? -39 (с 0,95, ДМСО).
Приклад 2 (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід см со сн о г)
Е Е « ші с "з є " Бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат 5 (Приклад 1, стадія 4, З4Омг, 0,92З3ммоль) при енергійному перемішуванні обробляють 7н МН з у МОН (9,2мл). Одержану суспензію перемішують при звичайній температурі протягом 1год., розбавляють простим діетиловим со ефіром (5мл) і осаджений продукт виділяють фільтруванням, одержуючи вказану у заголовку сполуку 6, т.пл. ав! 274-790 (розкл.); МБ (ЕБІ-) для С43Н44МаОдЕ» т/2 310 (М-Н) 7; ІСІ? -22 (с 0,95, ДМСО). о Приклад 3 (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід ко 20 С 42)
Ф) й В 60 7
Стадія 1: Одержання З3,3-дифтор-1-етил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону б5
70 2 г
Дотримуючись Прикладу 1, стадії 1, і здійснюючи несуттєві зміни, тільки замінюючи йодметан на йодетан, одержують вказану у заголовку сполуку 8, т.пл. 111-290,
Стадія 2: Одержання 5-аміно-3,3-дифтор-1-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону пос» зані Шо м о сч 25 . й й й й
Дотримуючись Прикладу 1, стадії 2, і здійснюючи несуттєві зміни, тільки замінюючи о
З,3-дифтор-1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он З на 3,З-дифтор-1-етил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 8, одержують вказану у заголовку сполуку 9, т.пл. 124-72С; М5 (ЕБІю) для С4о0Н4іоМоОг» т/2 213 (М.Н).
Стадія З: Одержання бутил Ге) зо (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату сч
Е со «в)
Кн ння ці со . " - с Суміш 5-аміно-3,3-дифтор-1-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону 9 (стадія 2, 2,715мг, З,З7ммоль) і :з» бутил-(2К)-гліцидату (729мг, 5,0бммоль) у сухому ацетонітрилі (13,5мл) в атмосфері Мо обробляють трифторметансульфонатом літію (788мг, 5,05ммоль). Одержану суміш нагрівають до 7593, перемішують при вказаній температурі протягом 20год. і потім концентрують при зниженому тиску. Суміш продуктів вміщують у со 1096-ну суміш Меон/СНьЬсСІ» (40мл), промивають водою (20мл) і розсолом (20мл), сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одержуючи сирий проміжний аміноспирт М (ЕБІЖ) для о С.47Но2М2ОдЕо т/2 357 (МАН), який використовують без додаткового очищення. Розчин вказаної проміжної г) сполуки у сухому ацетонітрилі (З4мл) в атмосфері Мо обробляють 1,1'-карбонілдіїімідазолом (820мг, 5,05ммоль) 5р і реакційну суміш перемішують при звичайній температурі протягом 4 днів. Розчинник видаляють при зниженому о тиску, і залишок вміщують в СНоСі» (5б0мл), промивають водною хлористоводневою кислотою (0,1М, 2х25мл) і
ФО розсолом (25бмл), сушать над безводним сульфатом натрію, концентрують при зниженому тиску і хроматографують на патроні з силікагелем масою 9Ог Віоїаде Ріазп 40М, елююючи сумішшю ЕАс/СНьосСі» (5/95). Об'єднанням і концентруванням фракцій з К /-0,48 шляхом ТШХ (суміш Е(Ас/гексан, 50/50) одержують вказану у заголовку сполуку 10, МЗ (ЕБІЮ для С8НооМоОБЕ» т/2 383 (МАН); "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 7,96 о (м, 1), 7,75 (дд, 71Н), 7,35 (д, 1Н), 5,34 (дд, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 4,18 (м, ЗН), 3,75 (кв, 2Н), 1,62 (квінт, 2Н), 1,35 (секст, 2Н), 1,18 (Т, ЗМ), 0,90 (т, ЗН). іме) Стадія А: Одержання (5К)-(-)-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксаміду 60 б5 і ! о
Е. Очки Е: чн, т 10 | 7
Розчин бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилату 10 (стадія З, 440мг, 1,15ммоль) у МеонН (5мл) обробляють 2М ММ з у МеОнН (11,5мл) і суміш перемішують при 72 звичайній температурі протягом год. Розчинник видаляють при зниженому тиску і суміш продуктів хроматографують на патроні з силікагелем масою 40г Віоїаде Ріазпи 405, елююючи сумішшю Меон/сСньсі» (2/98). Об'єднанням і концентруванням фракцій з К 50,35 шляхом ТШХ (суміш Меон/снеї з, 10/90), розтиранням у порошок і фільтруванням з суміші СН 2СІ2/ЕЬБО виділяють вказану у заголовку сполуку 7, т.пл. 201-32С; М5 (ЕБІю для С44Ні3Ма3О4Е» т/2 326 (МАН); Те) на -20 (с 0,94, ДМСО).
Приклад 4 (5К)-(-)-3-(3,3-Дифтор-2,3-Дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід 7 с ч о т (Се) ій с й со " ве (ав) ш ! не ! ! ! ! г)
Дотримуючись Прикладу 1, стадії 4, і здійснюючи несуттєві зміни, тільки замінюючи бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат 5 на бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат 10 (Приклад 3, стадія 3), одержують вказану у заголовку сполуку 11, т.пл. 211-2132С; М5 (ЕБІЖ) для С.5Ні5Ма3ОЕо т/72 340 « 40. МН) ІЮІ25 у -36 (с 1,02, ДМСО). в с Приклад 5 з» ІМ-((55)-(-)-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід п (ее) («в) (95) з 50 42) 25 Стадія 1: Одержання бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамату
Ф) іме) 60 б5 у - «птн» Е 4 з
Суміш 5-аміно-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону 4 (Приклад 1, стадія 2, ЗООмг, 1,51ммоль) у суміші ТГФ/Н»О (2:11, 7,5мл) обробляють бікарбонатом натрію (254мг, З3,02ммоль) і далі бензиловим ефіром хлормурашиної кислоти (22бмкл, 1,59ммоль); двофазову суміш перемішують при звичайній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляють Н 20 (1Омл) і екстрагують ЕЮАс (20мл); органічну фазу промивають НО (1Омл) і розсолом (1Омл), сушать над безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Залишок перекристалізовують з суміші Е(Ас/гексан, одержуючи вказану у заголовку сполуку сч дв 13, т.пл. 174-175,59С; М (ЕБІж) для С47Н14М2ОзГ» т/2 333 (Мн).
Стадія 2: Одержання (8)
ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетаміду (Се) х сч о со
І "Сх й й 13 сн; ші с 12 ;» Суміш бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамату 13 (стадія 1, ЗООмг, 0,90Зммоль), (15)-2-(ацетаміно)-1-(хлорметил)етилацетату (З5Омг, 1,81ммоль) і Меон (7Змкл, 1,81ммоль) у сухому ДМФА (0,бмл) в атмосфері Мо охолоджують на льодяній бані і по краплях обробляють ЦіОїВи (1М у
Ге | гексані, 2,71мл, 2,71ммоль) протягом 5хв. Одержану двофазову суміш перемішують при 09С протягом ЗОХхв. і о при звичайній температурі протягом 21год. і потім гасять льодяною оцтовою кислотою (104мкл, 2еквів.), розбавляють МеоН (бмл) і шари розділяють. Шар суміші Меон/ДмМФА потім розбавляють Н 20 (15мл) і (4) екстрагують ЕЮАс (З3х25мл) і об'єднаний ЕЮАс-шар промивають НоО (2х20мл) і розсолом (20мл), сушать над юю 50 безводним сульфатом магнію і концентрують при зниженому тиску. Залишок хроматографують з силікагелем масою 40г Ріазі 405, елююючи сумішшю Меон/сСНесі» з перепадом (2/98-4/96), і фракції з К,50,20 шляхом ТШХ 4) (суміш Меон/сСНеїз, 5/95) об'єднують і концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку 12, т.пл. 125-1272С; М5 (Е8ІЮ для Сі5Н/5МаОуЕ» т/2 340 (МЕН).
Приклад 6 ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл) го метил| ацетамід
Ф) іме) 60 б5
18 и
Стадія 1: Одержання бензил 3,3-дифтор-1-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамату 7 о,
Е » сч 25 Е о 30 сч 5 че со «в) 35 Дотримуючись Прикладу 5, стадії 71, і здійснюючи несуттєві зміни, тільки замінюючи со 5-аміно-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 4 на 5-аміно-3,3-дифтор-1-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 9 (Приклад 3, стадія 2), одержують вказану у заголовку сполуку 15, т.пл. 152-15422; М5 (Е5І-) для Сі8Ні6М2оОзЕ2 т/2 345 (М-Н). « 20 Стадія 2: Одержання з с ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метилІацетаміду ;» 45 со о о (95) з 50
Ф о 14
Дотримуючись Прикладу 5, стадії 2, і здійснюючи несуттєві зміни, тільки замінюючи бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамат 13 на бензил о 3,3-дифтор-1-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамат 15 (стадія 1), і перекристалізовуючи продукт з ко суміші СНЬСІЯЛЕСЬБО з подальшим хроматографуванням, одержують вказану у заголовку сполуку 14, т.пл. 139-1412С; М5 (ЕБІЮ для Ст6Н4і7М3ОдЕ» т/2 354 (МАН); ІСІ? -22 (с 0,98, ДМСО). 60 Протибактеріальна активність:
Спосіб визначення мінімальної інгібуючої активності МІС
МІС іп міго випробовуваних сполук визначали стандартним методом розбавлення в агаровому гелі. Готували розчин вихідної лікарської речовини кожного аналога у переважному розчиннику, звичайно у суміші ДМСО:НЬО (1:3). Серійні 2-разові розбавлення кожного зразка здійснювали, використовуючи 1,0мл аліквоти стерильної бо дистильованої води. До кожної 1,Омл аліквоти лікарської речовини додавали Омл рідкого агарового середовища
Миегїег Ніпіоп. Завантажений лікарською речовиною агар перемішували, виливали у 15х100мм чашку Петрі і залишали для твердіння і висихання перед інокуляцією.
Пробірки кожного з випробовуваних організмів витримували замороженими у паровій фазі морозильника з рідким азотом. Випробовувані культури залишали на ніч при 359С на середовищі відповідного організму.
Колонії збирали стерильним тампоном і клітинну суспензію готували у бульйоні соєвої триптикази (Т5В) до каламутності 0,5 стандарту МеРапапа. Розбавлення кожної суспензії 1:20 проводили у ТВ. Чашки Петрі, що містять завантажений лікарською речовиною агар, інокулювали 0,00їмл краплею клітинної суспензії, використовуючи реплікатор Зіеег5, даючи приблизно від 107 до 109 клітин на пляму. Чашки Петрі інкубували 70 протягом ночі при 35960.
У процесі інкубації були зареєстровані і відмічені наступні мінімальні інгібуючі концентрації (МІС мкг/мл), найменші концентрації лікарської речовини, які інгібують видимий ріст організму. Дані наведені у таблиці. 5 а 11160112 19 виш лиш и пиши ши и ши 6 1 81 2
Ь 5. рпештопіав се о
Claims (14)
1. | о В полуки формули сч і 2 Гео) Ж (ав) т пеня Фо т ев Формула | « або їх фармацевтично прийнятні солі, де А являє собою залишки і, ії, ії або ім; 70 о і, Мої, а ії, а ім, 8 с х. ї ;» -к7 оч о - п - А - і: М. 75 де штрих-пунктирна лінія у формулі ії означає можливий подвійний зв'язок; Ме п дорівнює 0 або 1; о Х являє собою О, 5, МН, М-алкіл, МОН і МО-алкіл; сю 7 являє собою МНе(-О)В 7, МНнес-вв, с(«оМНе", С(хОМмНОН, МНе(с-мМосМА, МН-пеї, О-не!", 8-неї! або пес; о В' являє собою Н, МН 5, МН-С.і.4-алкіл, Сі.4-алкіл, Со-алкеніл, -(СНо)тс(50)-С4 д-алкіл,. ОС. д-алкіл, 4) зС. /-алкіл, (СНо)тСз-в-циклоалкіл, СНАСН-арил, снН-сн-неї", СНоС(-О)-арил або СНоС(-О)-Неї"; алкіл, арил або Неї можуть являти собою заміщений алкіл, заміщений арил або заміщений Неї, відповідно; В2 ї ВЗ незалежно один від одного являють собою Н або Е; 29 В являє собою Н, СІ, Е, СН, СЕз, МН», МО» або СМ; ГФ) 25 ї 29 незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, заміщений алкіл, -5-алкіл, -О-алкіл, алкеніл, з заміщений алкеніл, гідроксигрупу, арил або галоген; В являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, С(-О)-алкіл, С(-О)-заміщений алкіл, арил, алкеніл, во заміщений алкеніл, Неї, заміщений Неї або заміщений арил; пеї" являє собою С-зв'язане п'яти(5)- або шести(6)--ленне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту; пеїг являє собою М- або С-зв'язане п'яти(5)- або шести(6)--ленне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту; 65 кожний т незалежно один від одного дорівнює 0, 1 або 2.
2. Сполука за п. 1, де А являє собою о й Хо М
С
3. Сполука за п. 1, де В" являє собою алкіл або заміщений алкіл.
4. Сполука за п. 1, де З являє собою галоген.
5. Сполука за п. 4, де 25 являє собою галоген.
6. Сполука за п. 1, вибрана з групи:
а). (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; в) (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;
с). (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід;
а). (5К)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-М-метил-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксамід; е) ІМ-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-метил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метиліацетамід; і У ч-((55)-(-)-3-(3,3-дифтор-2,3-дигідро-1-етил-2-оксо-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідиніл|метил|ацетамід.
7. Сполука формули ІІ Е ЇЇ х М ст о км Кв см де: о В являє собою алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю; М вибраний з групи, що складається з МО», МН», МНС(О)ОВЗ або залишку і -к7 с АК с сов «в) де ВЗ являє собою алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або бензил.
8. Сполука за п. 7, де К" являє собою алкіл або заміщений алкіл. со У "Д щ
9. Сполука за п. 7, вибрана з групи: а) бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат; Б) бензил 1-етил-3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамат; « дю с) 5-аміно-1-етил-3,3-дифтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; з а) 1-етил-3,3-дифтор-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; с е) бензил 3,3-дифтор-1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілкарбамат; ; з» 7) 5-аміно-3,3-дифтор-1-метил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; а) 3,3-дифтор-1-метил-5-нітро-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і Р) бутил (5К)-3-(3,3-дифтор-1-етил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-оксо-5-оксазолідинкарбоксилат. бо 15
10. Застосування сполуки за п. 1 або 7 для одержання лікарського препарату для лікування мікробних інфекцій у ссавців. (ав)
11. Застосування за п. 10, в якому лікарський препарат приготований для орального, парентерального, о трансдермального або місцевого введення.
12. Застосування за п. 10, в якому лікарський препарат містить від приблизно 0,1 до приблизно 1000 мг ма 70 сполуки за п. 1 або 7. Ф
13. Застосування за п. 10, в якому лікарський препарат містить від приблизно 0,1 до приблизно 500 мг сполуки за п. 1 або 7.
14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або 7 і фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2007, М 14, 10.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 7 науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44973403P | 2003-02-24 | 2003-02-24 | |
| PCT/IB2004/000466 WO2004074282A1 (en) | 2003-02-24 | 2004-02-12 | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80326C2 true UA80326C2 (en) | 2007-09-10 |
Family
ID=32908714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200509025A UA80326C2 (en) | 2003-02-24 | 2004-12-02 | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7012088B2 (uk) |
| EP (1) | EP1599470A1 (uk) |
| JP (1) | JP3887396B2 (uk) |
| KR (1) | KR100701226B1 (uk) |
| CN (1) | CN100349892C (uk) |
| AP (1) | AP2005003375A0 (uk) |
| AU (1) | AU2004213246A1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0406824A (uk) |
| CA (1) | CA2515984A1 (uk) |
| CO (1) | CO5601039A2 (uk) |
| CR (1) | CR7956A (uk) |
| EA (1) | EA009725B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP055980A (uk) |
| GE (1) | GEP20084306B (uk) |
| HR (1) | HRP20050658A2 (uk) |
| IS (1) | IS7883A (uk) |
| MA (1) | MA27661A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05008960A (uk) |
| NO (1) | NO20052794L (uk) |
| OA (1) | OA13032A (uk) |
| PL (1) | PL377428A1 (uk) |
| RS (1) | RS20050649A (uk) |
| TN (1) | TNSN05202A1 (uk) |
| UA (1) | UA80326C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004074282A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200505225B (uk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AU2005270951A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents |
| AU2006231919A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| EP1869029A1 (en) * | 2005-04-06 | 2007-12-26 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
| CA2608116A1 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Intermune, Inc. | Method of modulating stress-activated protein kinase system |
| WO2007088478A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Indazole oxazolidinones as antibacterial agents |
| WO2007091147A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | Pfizer Products Inc. | Oxazolidinones containing oxindoles as antibacterial agents |
| CA3034994A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Intermune, Inc. | Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP5685384B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2015-03-18 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | ３，３−ジフルオロ−２，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体の製造方法 |
| AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
| EP2910547B1 (en) * | 2012-10-17 | 2017-06-14 | Okayama University | Compound; tautomer and geometric isomer thereof; salt of said compound, tautomer, or geometric isomer; method for manufacturing said compound, tautomer, isomer, or salt; antimicrobial agent; and anti-infective drug |
| CN103193794B (zh) * | 2013-04-12 | 2016-04-06 | 中国药科大学 | 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法 |
| CA2943363A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
| CN107151225B (zh) * | 2017-06-30 | 2020-05-08 | 贵州大学 | 2-羟基吲哚类衍生物、其制备方法和用途 |
| CN113773306B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-11-10 | 四川农业大学 | 3,3-二取代吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| US5225565A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-06 | The Upjohn Company | Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| JP2865211B2 (ja) | 1988-09-15 | 1999-03-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ５’―インドリニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類、３―（縮合環置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類および３―（窒素原子置換）フェニル―５β―アミドメチルオキサゾリジン―２―オン類 |
| MY115155A (en) | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| DE19601627A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| DE19604223A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| DE19805117A1 (de) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Bayer Ag | Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen |
| GB9812019D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| ID30299A (id) | 1998-06-05 | 2001-11-22 | Astrazeneca Ab | Turunan oksazolidinon, proses pembuatannya dan komposisi farmasi yang mengandungnya |
| GB9821938D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO2000029409A1 (de) | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue heterocyclyl-substituierte oxazolidon-derivate |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US8048386B2 (en) | 2002-02-25 | 2011-11-01 | Cepheid | Fluid processing and control |
| PE20030044A1 (es) | 2000-11-17 | 2003-02-09 | Upjohn Co | Isoxazolinonas biciclicas de formula i |
| JP2005512975A (ja) | 2001-10-25 | 2005-05-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体 |
-
2004
- 2004-01-22 US US10/762,838 patent/US7012088B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 EA EA200501341A patent/EA009725B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 KR KR1020057015556A patent/KR100701226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 BR BR0406824-6A patent/BRPI0406824A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-12 PL PL377428A patent/PL377428A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-02-12 MX MXPA05008960A patent/MXPA05008960A/es active IP Right Grant
- 2004-02-12 HR HR20050658A patent/HRP20050658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-12 CN CNB2004800027371A patent/CN100349892C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-12 WO PCT/IB2004/000466 patent/WO2004074282A1/en not_active Ceased
- 2004-02-12 AP AP2005003375A patent/AP2005003375A0/xx unknown
- 2004-02-12 AU AU2004213246A patent/AU2004213246A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-12 EP EP04710451A patent/EP1599470A1/en not_active Withdrawn
- 2004-02-12 RS YUP-2005/0649A patent/RS20050649A/sr unknown
- 2004-02-12 CA CA002515984A patent/CA2515984A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-12 GE GEAP20048948A patent/GEP20084306B/en unknown
- 2004-02-12 OA OA1200500233A patent/OA13032A/en unknown
- 2004-02-12 JP JP2005518544A patent/JP3887396B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-12-02 UA UAA200509025A patent/UA80326C2/uk unknown
-
2005
- 2005-06-09 IS IS7883A patent/IS7883A/is unknown
- 2005-06-09 NO NO20052794A patent/NO20052794L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-06-28 ZA ZA200505225A patent/ZA200505225B/en unknown
- 2005-08-19 CO CO05082195A patent/CO5601039A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-22 CR CR7956A patent/CR7956A/es unknown
- 2005-08-24 MA MA28456A patent/MA27661A1/fr unknown
- 2005-08-24 TN TNP2005000202A patent/TNSN05202A1/fr unknown
- 2005-08-24 EC EC2005005980A patent/ECSP055980A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1742008A (zh) | 2006-03-01 |
| GEP20084306B (en) | 2008-02-11 |
| ECSP055980A (es) | 2006-01-16 |
| CA2515984A1 (en) | 2004-09-02 |
| ZA200505225B (en) | 2006-11-29 |
| KR100701226B1 (ko) | 2007-03-29 |
| JP2006515012A (ja) | 2006-05-18 |
| HK1082253A1 (zh) | 2006-06-02 |
| EP1599470A1 (en) | 2005-11-30 |
| BRPI0406824A (pt) | 2005-12-27 |
| IS7883A (is) | 2005-06-09 |
| CR7956A (es) | 2005-12-01 |
| KR20050102135A (ko) | 2005-10-25 |
| MA27661A1 (fr) | 2005-12-01 |
| RS20050649A (sr) | 2007-11-15 |
| AU2004213246A1 (en) | 2004-09-02 |
| US7012088B2 (en) | 2006-03-14 |
| MXPA05008960A (es) | 2005-11-04 |
| EA009725B1 (ru) | 2008-02-28 |
| CO5601039A2 (es) | 2006-01-31 |
| TNSN05202A1 (fr) | 2007-06-11 |
| EA200501341A1 (ru) | 2006-02-24 |
| HRP20050658A2 (en) | 2005-12-31 |
| WO2004074282A1 (en) | 2004-09-02 |
| NO20052794L (no) | 2005-11-01 |
| CN100349892C (zh) | 2007-11-21 |
| OA13032A (en) | 2006-11-10 |
| NO20052794D0 (no) | 2005-06-09 |
| US20040176610A1 (en) | 2004-09-09 |
| PL377428A1 (pl) | 2006-02-06 |
| AP2005003375A0 (en) | 2005-09-30 |
| JP3887396B2 (ja) | 2007-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80326C2 (en) | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1668005B1 (en) | Acyloxymethylcarbamate prodrugs of oxazolidinones | |
| EA005567B1 (ru) | Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью | |
| US20040127530A1 (en) | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives | |
| JP2006522791A (ja) | 抗微生物性［３．１．０］ビシクロヘキシルフェニルオキサゾリジノン誘導体および類似体 | |
| EP1539745B1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives | |
| US6825225B2 (en) | Bicyclic isoxazolinones as antibacterial agents | |
| US20040204463A1 (en) | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives | |
| JP2007503426A (ja) | 新規な抗微生物性アリールオキサゾリジノン化合物 | |
| EP1565186B1 (en) | N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents | |
| KR100467309B1 (ko) | 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물 | |
| HK1082253B (en) | Antibacterial indolone oxazolidinones, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |