UA80170C2 - Escitalopram hydrobromide - Google Patents
Escitalopram hydrobromide Download PDFInfo
- Publication number
- UA80170C2 UA80170C2 UAA200506077A UA2005006077A UA80170C2 UA 80170 C2 UA80170 C2 UA 80170C2 UA A200506077 A UAA200506077 A UA A200506077A UA 2005006077 A UA2005006077 A UA 2005006077A UA 80170 C2 UA80170 C2 UA 80170C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- escitalopram
- disorders
- disorder
- hydrobromide
- treatment
- Prior art date
Links
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 title claims description 13
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims abstract description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001511 high performance liquid chromatography nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується есциталопраму, що є 5-енантіомером добре відомого антидепресивного лікарського 2 засобу циталопраму, тобто (5)-1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилом у формі гідроброміду, а також до способу одержання вказаної сполуки.
Попередній рівень техніки
Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох 70 років і має наступну структуру: о і, З " "ен
І с щі . 6)
Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Циталопрам був вперше описаний о в(|ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США Мо4136193). чн
Діол, 4-(4-(диметиламіно)-1-(4-фторфеніл)-1-гідрокси-1-бутиліІ-3-(гідрокси-метил)бензонітрил, і застосування вказаної сполуки як проміжної сполуки при одержанні циталопраму описано, наприклад, |в патенті --
США Мо46508841. Га»)
З-енантіомер (есциталопрам) формули
Мо г) пери М о) с . и? Ф (ее) о г - п -І і антидепресивна дія вказаного енантіомера описані |в патенті США Мо4943590)|. У заявці (на патент ЕР с Мо1200081) описано застосування есциталопраму для лікування невротичних розладів, а (у УУМО 02/087566) описано застосування есциталопраму для лікування хворих депресією, спроби лікувати яких загальноприйнятими 55КІ виявилися неефективними, і для лікування ряду інших розладів. 29 Способи одержання есциталопраму описані |в патенті США Мо4943590)| і ряді інших патентних заявок.
ГФ) Ця заявка також описує вільну основу есциталопраму у вигляді олії, сіль есциталопраму і щавлевої кислоти, юю кислотно-адитивні солі есциталопраму та памової кислоти і І-(-)-винної кислоти. Внаслідок токсичності кислотно-адитивні солі памової кислоти не підходять для застосування у фармації.
Есциталопрам випускається в даний час як антидепресант, і виникла потреба в альтернативних солях 60 есциталопраму.
Під час пошуку солей, придатних для фармацевтичної композиції, вивчено понад 30 органічних і неорганічних кислот в різних системах розчинників і в різних умовах. Ці кислоти дають або олії, або аморфні тверді речовини з характеристиками гігроскопічності що змінюються від помірних до високих. Не були одержані негігроскопічні кристалічні тверді речовини з монокарбонових органічних кислот, і ці кислоти утворюють бо переважно олії. Двоосновні й триосновні органічні кислоти дали аморфні тверді речовини. Цікаво, що сіль,
утворена з І -винною кислотою є аморфною твердою речовиною.
Таким чином, тільки декілька кристалічних стабільних негігроскопічних солей есциталопраму є відомими.
Спроби одержання кристалічних солей з хлористоводневою кислотою і бромистоводневою кислотою до цього часу були безуспішні.
Тепер встановлено, що кристалічний есциталопраму гідробромід може бути одержаний при використанні газоподібного бромистого водню в умовах відсутності води.
Суть винаходу
Цей винахід стосується есциталопраму (5-циталопраму) у формі відповідної бромистоводневої солі. 70 У конкретному варіанті здійснення винахід стосується есциталопраму гідроброміду в твердій формі, такій як аморфна або кристалічна форма.
У ще одному конкретному варіанті здійснення винахід стосується есциталопраму гідроброміду в кристалічній формі.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить есциталопраму гідробромід і один або /5 декілька фармацевтично прийнятних носіїв, або розріджувачів, або наповнювачів.
Нарешті, цей винахід стосується застосування есциталопраму гідроброміду за пп.1-2 для одержання фармацевтичної композиції для лікування депресії, включаючи лікування пацієнтів, спроби лікувати яких загальноприйнятими ЗК! виявилися неефективними, невротичних розладів (таких як генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, обсесивно-кюомпульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад і панічні атаки, включаючи панічний розлад, соціофобію, специфічні фобії і агорафобію), гострих стресових розладів, розладів апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, дистимії, передменструального синдрому, когнітивних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю та токсикоманії.
Встановлено, що процес утворення солі дуже чутливий до наявності води, і тому одержання солі слід сч г проводити в умовах відсутності води. Переважно одержання солі здійснюють шляхом розчинення есциталопраму в безводному розчиннику, такому як ацетон або кетон з великою молекулярною масою, такий як і) метилізобутилкетон. Переважно безводним розчинником є такий розчинник, який погано поглинає воду.
Бромистоводневу кислоту в основному додають у вигляді газу.
Інший спосіб одержання кристалічного есциталопраму гідроброміду включає одержання безводного розчину (су зо або майже безводного розчину гідроброміду в органічному розчиннику (такому як ізопропіловий спирт) шляхом барботування органічного розчинника безводним газоподібним гідробромідом. Відповідну аліквоту цього розчину - додають потім до розчину основи есциталопраму в органічному розчиннику. «-
Третій спосіб одержання кристалічного есциталопраму гідроброміду включає додавання водного розчину бромистоводневої кислоти до вільної основи есциталопраму для одержання солі, після чого воду видаляють о відомими фахівцю у галузі хімії способами (наприклад, висушуванням шляхом азеотропної перегонки з со використанням, наприклад, толуолу або ізопропілового спирту, або сушкою з використанням твердого осушувача). Вільна основа есциталопраму може бути у формі твердої речовини, у формі олії або у формі розчину.
Приклади «
А) Дослід з газоподібним НОСІ. У круглодонну колбу на 25О0мл завантажують 5,7г вільної основи ств) с есциталопраму і 120мл ізопропанолу. Суміш перемішують до одержання гомогенного розчину. Суміш охолоджують до 52С і барботують газоподібним НС1 протягом 20 хвилин при охолоджуванні. Суміш поміщають ;» на ніч в холодильник. Твердого продукту не утворюється. Потім суміш концентрують у вакуумі до одержання олії, і олійний залишок розчиняють в ацетоні при нагріванні до 452 (розчин є 0,5 молярним розчином в ацетоні). Колбу скребуть скляною паличкою, щоб викликати кристалоутворення, і розчин стає каламутним. Розчин (ее) охолоджують до 59С протягом ночі. Рихлий продукт збирають фільтруванням, переносять в пляшку з жовтого о скла і сушать (502С, глибокий вакуум (НІ-МАС)) до одержання порошку. Зразок цього порошку залишають на повітрі, та він, як тільки поглинає воду з повітря, перетворюється на олію. Були зроблені спроби провести - перекристалізацію олії з використанням безлічі різних розчинників. Жоден з цих дослідів не привів до -1 50 одержання твердого продукту.
В) Експеримент з газоподібним НВг. Цей експеримент проводять точно так, як описано вище, за тим 62 винятком, що ізопропаноловий розчин барботують газоподібним НВг. Твердої речовини в ізопропанолі не утворюється, але при заміні розчинника на ацетон (0,5 молярний розчин) утворюється не зовсім білий твердий продукт. Тверду речовину збирають, промивають охолодженим ацетоном і одержують кристалічний продукт.
Кристалічний есциталопраму гідробромід, як встановлено за температурою плавлення, ВЕРХ і протонним ЯМР, о має хорошу чистоту. Зразок речовини був залишений на повітрі, та було встановлено, що він є негігроскопічним.
С) Експерименти з різними розчинниками. Ці експерименти здійснюють таким чином: до розчину вільної ко основи есциталопраму (близько 2095, мас/мас.) в сухому 2-пропанолі додають по краплях 0,9-1,О0екв. НВг (г), розчиненого в сухому 2-пропанолі. Осадження твердої речовини звичайно відбувається за 30 хвилин. Коли 60 осадження проводять в розчиннику, відмітному від 2-пропанолу, одержану суміш випарюють при зниженому тиску та додають відповідний розчинник, випарюють знов і до суміші ще раз додають відповідний розчинник перед остаточною кристалізацією.
Нижче в таблиці наведені результати, одержані з різними розчинниками: 65 Таблиця
Осадження есциталопраму гідроброміду з різних розчинників
Чистота (ВЕРХ) Температура плавлення
МТВЕЛРА(200:55) 7296 |98,396 1322
МТВЕ 93,49699,296 131,62С трет-Бутанол/РА (41) во |99,996 133-13420
БОдс вв (обр ни
МТВЕ - метилтретбутиловий етер; ІРА - ізопропанол; МІВК - метилізобутилкетон; ТГФ - тетрагідрофуран;
ЕОАс - етилацетат.
Були зроблені досліди й з іншими розчинниками, такими як ацетонітрил, метанол, етанол і пропіленкарбонат, сч але вони не привели до кристалізації.
Інший підхід полягає в розчиненні основи в 2-пропанолі, додаванні 0,9-1,0екв. водної бромистоводневої Ге) кислоти, відгонці розчинника і видаленні води повторюваними азеотропними перегонками (наприклад, із застосуванням 2-пропанолу і толуолу). Ця процедура нібито приводить до дещо менших виходів продукту. «в)
Claims (5)
1. Есциталопрам (5-циталопрам) у формі гідроброміду. --
2. Есциталопрам за п. 1 в твердій формі. ав
3. Есциталопраму гідробромід за п. 2 в кристалічній формі. Зо
4. Фармацевтична композиція, яка містить есциталопраму гідробромід за будь-яким з пп. 1-3 і фармацевтично со прийнятні носії або розріджувачі, або наповнювачі.
5. Застосування есциталопраму гідроброміду за будь-яким з пп. 1-3 для одержання фармацевтичної композиції для лікування депресії, включаючи лікування пацієнтів, спроби лікувати яких загальноприйнятими « ЗЗКІ виявилися неефективними, невротичних розладів (таких як генералізований тривожний розлад, соціальний - т0 тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад і панічні атаки, с включаючи панічний розлад, соціофобію, специфічні фобії і агорафобію), гострих стресових розладів, розладів "» апетиту, таких як булімія, анорексія й ожиріння, дистимії, передменструального синдрому, когнітивних розладів, розладів контролю імпульсів, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю та токсикоманії. со 45 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 13, 27.08.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ав! науки України. - -і (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200202005 | 2002-12-23 | ||
| PCT/DK2003/000902 WO2004056791A1 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80170C2 true UA80170C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=32668635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200506077A UA80170C2 (en) | 2002-12-23 | 2003-12-18 | Escitalopram hydrobromide |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040167209A1 (uk) |
| EP (1) | EP1578738B1 (uk) |
| JP (2) | JP4658613B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050086933A (uk) |
| CN (1) | CN100349885C (uk) |
| AR (1) | AR042652A1 (uk) |
| AT (1) | ATE388947T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003287919B2 (uk) |
| BR (1) | BR0317623A (uk) |
| CA (1) | CA2511142A1 (uk) |
| CY (1) | CY1107451T1 (uk) |
| DE (1) | DE60319739T2 (uk) |
| DK (1) | DK1578738T3 (uk) |
| EA (1) | EA013116B1 (uk) |
| EG (1) | EG24729A (uk) |
| ES (1) | ES2298595T3 (uk) |
| IL (1) | IL169125A0 (uk) |
| IS (1) | IS2654B (uk) |
| ME (1) | MEP5808A (uk) |
| MX (1) | MXPA05005772A (uk) |
| MY (1) | MY135468A (uk) |
| NO (1) | NO20053595L (uk) |
| NZ (1) | NZ540281A (uk) |
| PE (1) | PE20040924A1 (uk) |
| PL (1) | PL378275A1 (uk) |
| PT (1) | PT1578738E (uk) |
| RS (1) | RS51092B (uk) |
| TW (1) | TW200501943A (uk) |
| UA (1) | UA80170C2 (uk) |
| UY (1) | UY28148A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004056791A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200504109B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| EP1578738B1 (en) * | 2002-12-23 | 2008-03-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| CA2558198A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP1954257A4 (en) * | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
| KR20080075113A (ko) * | 2005-10-14 | 2008-08-14 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적제형 |
| TW200812993A (en) * | 2006-05-02 | 2008-03-16 | Lundbeck & Co As H | New uses of escitalopram |
| TWI399375B (zh) * | 2006-07-11 | 2013-06-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 嗎啉化合物之鹽 |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| FR3006594A1 (fr) * | 2013-06-11 | 2014-12-12 | Sorin Crm Sas | Microsonde implantable de detection/stimulation incorporant un agent anti-inflammatoire |
| CN108976188B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-12-06 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法 |
| PL3694843T3 (pl) * | 2017-10-09 | 2022-06-20 | Hasleton, Mark | Nowa sól i nowe stałe postacie escitalopramu |
| US20240100012A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US34712A (en) * | 1862-03-18 | James h | ||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| HK1043129B (zh) * | 1999-10-25 | 2004-10-21 | H‧隆德贝克有限公司 | 西酞普蘭的製備方法 |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| JP2002020379A (ja) * | 2000-05-02 | 2002-01-23 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | シタロプラム臭化水素酸塩の結晶およびその結晶化方法 |
| CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| BR0115908B1 (pt) * | 2000-12-04 | 2011-10-04 | processo para a produção de ésteres de ácido graxo. | |
| JP2004527551A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-09-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エナンチオ純粋なエスシタロプラムの使用方法 |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| EP1578738B1 (en) * | 2002-12-23 | 2008-03-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| US20050174782A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-08-11 | Chapman Leonard T. | Flashlight |
-
2003
- 2003-12-18 EP EP03779759A patent/EP1578738B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 JP JP2004561083A patent/JP4658613B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 KR KR1020057011704A patent/KR20050086933A/ko not_active Ceased
- 2003-12-18 WO PCT/DK2003/000902 patent/WO2004056791A1/en not_active Ceased
- 2003-12-18 UA UAA200506077A patent/UA80170C2/uk unknown
- 2003-12-18 AT AT03779759T patent/ATE388947T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 DE DE60319739T patent/DE60319739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 AU AU2003287919A patent/AU2003287919B2/en not_active Ceased
- 2003-12-18 RS YUP-2005/0487A patent/RS51092B/sr unknown
- 2003-12-18 PT PT03779759T patent/PT1578738E/pt unknown
- 2003-12-18 MX MXPA05005772A patent/MXPA05005772A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 CN CNB2003801063775A patent/CN100349885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 NZ NZ540281A patent/NZ540281A/en not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 EA EA200501046A patent/EA013116B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 PL PL378275A patent/PL378275A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2003-12-18 ES ES03779759T patent/ES2298595T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 CA CA002511142A patent/CA2511142A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-18 BR BR0317623-1A patent/BR0317623A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 DK DK03779759T patent/DK1578738T3/da active
- 2003-12-18 ME MEP-58/08A patent/MEP5808A/xx unknown
- 2003-12-22 MY MYPI20034949A patent/MY135468A/en unknown
- 2003-12-22 AR ARP030104777A patent/AR042652A1/es unknown
- 2003-12-22 TW TW092136380A patent/TW200501943A/zh unknown
- 2003-12-23 UY UY28148A patent/UY28148A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-23 US US10/746,913 patent/US20040167209A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-05 PE PE2004000013A patent/PE20040924A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-17 IS IS7848A patent/IS2654B/is unknown
- 2005-05-20 ZA ZA200504109A patent/ZA200504109B/en unknown
- 2005-06-09 IL IL169125A patent/IL169125A0/en unknown
- 2005-06-22 EG EGNA2005000345 patent/EG24729A/xx active
- 2005-07-25 NO NO20053595A patent/NO20053595L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-02 CY CY20081100470T patent/CY1107451T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-20 JP JP2010235287A patent/JP2011037893A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80170C2 (en) | Escitalopram hydrobromide | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| EP1181713B1 (en) | Method for the preparation of pure citalopram | |
| US8288568B2 (en) | Process for the preparation of escitalopram | |
| HK1087708B (en) | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof | |
| EP1485367B1 (en) | Purified citalopram salts | |
| CA2546422A1 (en) | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
| WO2003011847A1 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| AU2002325386A1 (en) | Process for the preparation of 5-formylphthalide | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide |