[go: up one dir, main page]

UA80988C2 - 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders - Google Patents

4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders Download PDF

Info

Publication number
UA80988C2
UA80988C2 UAA200503862A UA2005003862A UA80988C2 UA 80988 C2 UA80988 C2 UA 80988C2 UA A200503862 A UAA200503862 A UA A200503862A UA 2005003862 A UA2005003862 A UA 2005003862A UA 80988 C2 UA80988 C2 UA 80988C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
methyl
phenyl
compound
group
Prior art date
Application number
UAA200503862A
Other languages
English (en)
Inventor
William Brown
Andrew Griffin
Nicklas Plobek
Cristopher Walpaul
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA80988C2 publication Critical patent/UA80988C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки є корисними у терапії, та, зокрема, для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів.
Рецептор ідентифіковано як такий, що грає роль у багатьох фізичних функціях, як-то циркуляторній та больовій системах. Тому ліганди с-рецептору можуть знайти потенційне застосування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні засоби. Також показано, що ліганди 5-рецептору мають імуномодуляторну активність. то Тепер добре ідентифіковані принаймні три різні популяції опіоїдних рецепторів ( , с та к), усі три є наявними у центральній та периферичній нервовій системах багатьох видів, охоплюючи людину. Аналгезію спостерігали у різних тварин при активації одного або більше цих рецепторів .
За декількома виключеннями легко доступні селективні опіощні 5-ліганди є пептидними за природою та непридатними для застосування системними шляхами. Одним приклад непептидного 5-агоністу є 5МС80
ІВіЇзКУ Е.. еї аі|., доигпа! ої Рнаптасоіоду та Ехрегітепіа| Тпегареціїсв, 273(1), рр.359-366 (1995)).
Багато сполук с-агоністу, що ідентифіковані на сучасному рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони мають погану фармакокінетику та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також задокументовано, що багато з цих сполук 5-агоністів виявляють значну конвульсивну дію при системному 2о застосуванні. (ІО.5. Патент Моб,130,222 до Корбегіз еї а| описує деякі 5-агоністи.
Однак, є необхідність в удосконаленні 5-агоністів.
Визначення
Якщо у цьому описі не визначено інше, застосована у цьому описі термінологія взагалі випливає з прикладів.Д./ СМ та норм, установлених у Мотепсіайшге ої Огдапіс Спетівігу, Зесіопв А, В, С, 0, Е, Е, апа Н, Регдатоп Ргезз, (5)
Охіога, 1979, котрі охоплені тут посиланнями для назв типових хімічних структур та норм найменування хімічних структур.
Термін "Ст." або "група Суд" застосовано самостійно, або як префікс відносно кожної групи, що має від т до п атомів карбону. с
Термін "вуглеводень", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кожної структури, що со містить тільки атоми карбону та гідрогену упритул до 14 атомів карбону.
Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс Ге) стосується кожної структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів з вуглеводню. о
Термін "алкіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентних вуглеводневих радикалів з лінійними або розгалуженими ланцюгами, що містять від 1 до приблизно 12 атомів карбону. "Алкіл" може, як варіант, містити один або більше ненасичених зв'язків карбон-карбон.
Термін "алкілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентних вуглеводневих радикалів з лінійними або розгалуженими ланцюгами, що містять від 1 до приблизно 12 атомів карбону, що « зв'язує дві структури разом.
Термін "алкеніл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентного - с вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один карбон-карбоновий а подвійний зв'язок та містить принаймні від 2 до приблизно 12 атомів карбону. ,» Термін "алкініл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного вуглеводневого радикала з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок та містить принаймні від 2 до приблизно 12 атомів карбону. (ее) Термін "циклоалкіл,, застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного о кільце-вмісного вуглеводневого радикала, що містить принаймні від З до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "циклоалкеніл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного се) кільце-вмісного вуглеводневого радикала, що має принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок та, що со 50 містить принаймні від З до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "циклоалкініл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного с кільце-вмісного вуглеводневого радикала, що має принаймні один карбон-карбоновий потрійний зв'язок та, що містить від близько 7 до приблизно 12 атомів карбону.
Термін "арил", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моно-валентного вуглеводневого радикала, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, які мають ароматичний о характер (наприклад 4п2 делокалізовані електрони) та містить від 5 до приблизно 14 атомів карбону.
Термін "арилен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентного їмо) вуглеводневого радикала, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець, які мають ароматичний характер, (наприклад 4п2 делокалізовані електрони) та містять від 5 до приблизно 14 атомів карбону, котрі 60 зв'язують дві структури разом.
Термін "гетероцикл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кільце-вмісної структури абомолекули, що мають один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних із М, 0,
Р та 5 як частини кільцевої структури, та що охоплюють принаймні від З та до приблизно 20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим, що містить один або більше подвійних зв'язків, і 65 гетероцикл може містити більше одного кільця. Коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Конденсовані кільця загалом стосуються принаймні двох кілець з двома атомами між ними. Гетероцикл може мати ароматичний характер або може не мати ароматичного характеру.
Термін "гетероароматичний", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується кільце-вмісної структури абомолекули, що має один або більше багатовалентних гетероатомів, незалежно вибраних від М, 0,
Р та 5 як частину кільцевої структури, та, що охоплює принаймні від З та до приблизно 20 атомів у кільці(х), де кільце-вмісна структура абомолекула має ароматичний характер (наприклад 4п1-2 делокалізовані електрони).
Термін "гетероциклічна група," "гетероциклічний компонент, "гетероциклічний, або "гетероцикло", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалу, похідного від гетероциклу видаленням 70 Від нього одного або більше гідрогенів.
Термін "гетероцикліл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується моновалентного радикала, похідного від гетероциклу видаленням від нього одного або більше гідрогенів.
Термін "гетероциклілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується двовалентного радикалу, похідного від гетероциклу видаленням двох гідрогенів, і котрий зв'язує дві структури разом.
Термін "гетероарил", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілу, що має ароматичний характер.
Термін "гетероцикпоалкіл", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілу, що не має ароматичного характеру.
Термін "гетероарилен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероциклілену, що 2ор має ароматичний характер.
Термін "гетероциклоалкілен", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується гетероцикпілену, що не має ароматичного характеру.
Термін "шестичленний" застосовано як префікс відносно групи, що має кільце, яке містить шість атомів.
Термін "п'ятичленний" застосовано як префікс відносно групи, що має кільце, яке містить п'ять атомів с
П'ятичленний кільцевий гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має п'ять атомів, де 1, 2 або 3 атоми кільця незалежно вибрано з М, О та 5. о
Типовими п'ятичленними кільцевими сгетероарилами є тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, ее 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленний кільцевий гетероарил є гетероарилом з кільцем, що має шість атомів, де 1, 2 або 3 атоми со кільця є незалежно вибраними з М, о та 5. Ге»)
Типовим шестичленними кільцевими гетероарилами є піридил, піразиніл, піримідиніл, тріазиніл та піридазиніл. о
Термін "заміщений", застосований як префікс, стосується структури,молекули або групи, де один або більше (се) гідрогенів заміщено одною або більше С. 6вуглеводневими групами, або одною або більше хімічними групами, що містять один або більше гетероатомів, вибраних із М, О, 5, Е, СІ, Вг, І, та Р. Типові хімічні групи, що містить один або більше гетероатомів, охоплюють -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ- ОК, -Ф(-О)ОН, -МН»о, -5Н, « -МНК, -МК»о, -З3К, -5О3Н, -5БОЖ, -5(-0О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-О)ОК, -С(-О)М», -МКО(-ОЖ, оксо (0), іміно (-МК), тіо (-5), та оксіміно (-М-ОК), де кожний "К" представляє С. вгідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл може - с стосуватися нітрофенілу, метоксифенілу, хлорфенілу, аміно-фенілу, тощо, де нітро, метоксил, хлор, та а аміногрупи можуть заміщати кожний придатний гідроген фенільного кільця. "» Термін "заміщений", застосований як суфікс першої структури,молекули або групи, супроводжуваний одною або більше назвами хімічних груп, стосується другої структури,молекули або групи, котра є результатом заміщення одного або більше гідрогенів першої структури,молекули або групи одною або більше названими (ее) хімічними групами. Наприклад, "феніл, заміщений нітро", стосується нітрофенілу. о Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, оксид етилену, етиленсульфід, азетидин, оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піразолін, діоксолан, сульфолан (се) 2,3-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідрофуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідропіридин, піперазин, со 50 морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин, 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, со 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, апа гексаметиленоксид.
На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, піразин, піримідин, піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол. і) На додаток, гетероцикп охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індолін, ізоіндолін, хінолін, ко тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксан, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, 2,3-дигідробензофуран, ізобензофуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксантин, тіантрен, індолізин, 60 ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенатридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензокса-зол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин, та хінолізидин.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, гетероцикп охоплює поліциклічні гетероцикли, де конденсація між двома або більше кільцями охоплює більш ніж один спільний для обох кілець зв'язок та більш 65 ніж два спільні для двох кілець атоми. Приклади таких місткових гетероциклів охоплюють хінуклідин, діазабіцикло|2.2.1 (гептан та 7-оксадициклої|2.2.1 Ігептан.
Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, 1,4-дигідропіридиніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепініл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил.
На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарил, наприклад, піридиніл, 70 піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл.
На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (охоплюючи обидва - ароматичні або неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолініл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індазоліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазоліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.
На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, де конденсація між двома або більше кільцями охоплює більш ніж один спільний для обох кілець зв'язок та більш ніж два спільні для двох кілець атоми. Приклади таких місткових гетероциклів охоплюють хінуклідиніл, діазабіцикло|2.2.1)гептил та 7-оксадицикло|2.2.1|гептил. сч
Термін "алкокси", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалів загальної формули -О-К, де К вибрано із вуглеводневого радикала. Типовий алкоксил охоплює метоксил, етоксил, (8) пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил, та пропарголоксил.
Термін "амін' або "аміно", застосований самостійно, або як суфікс чи префікс стосується радикалів со зо загальної формули -МЕВ", де ЕР та ВК" незалежно вибрані із гідрогену або вуглеводневого радикала.
Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. со "Галогенований," застосований як префікс групи, означає, що один або більше гідроге-нів на групу заміщено «Ф одним або більше галогенами.
Опис утілень о
У одному аспекті, представлений винахід стосується сполуки формули І, її фармацевтично прийнятної солі, с її діастереоізомерів, її енантіомерів, та їх сумішей: лою, »
А Л ж о7 - ! с м т з С 3 й
Со де
В" вибрано із групи: -Н, Свлрарил, Совгетероарил, Св оарил-С. далкіл, та Со вгетероарил-С. далкіл, де о вищезгадані Свлоарил, Совгетероарил, Своарил-Сі-далкіл та С»овгетероарил-Сіалкіл є, як варіант,
Ге) заміщеними одною або більше групами, вибраними із -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -РЕ, -СЕз, -ФЩ-ОЖ, -Ф(-ОФОН, 5о МН, -ЗН, -МНК, -МКо, -ЗК, -5ОЗН, -80О2К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Щ(5О)ОК, -Ф(5О)МКо, -МКО(-ОЖК, та бо -МКОС(-О)-ОК, де К є, незалежно, гідрогеном або С. валкілом; со В? вибрано із -Н, Сі валкілу та Сз вциклоалкілу, де вищезгадані Сі валкіл та Сз вциклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ(-О3)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МК», -З3К, -5О3ЗН, -5021к, -8(-О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ(-О)ОК, -С(О)М», -МКОС(-ОЖ, та -МКОС(-О)-ОК, де К є, незалежно, гідрогеном або С. валкілом; та о ВЗ вибрано із групи: С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані Сі валкіл та Сз вциклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(5О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -5Н, ко -МНЕ, -МК»о, -ЗК, -5О3Н, -502К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(О)ОК, -С(О)МК», -МКОС(-ОК, та -МКС(-О)-ОК, де К є, незалежно, гідрогеном або С. валкілом. 60 У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де
Ге представляє -СН 2-87, де В" вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазо-ліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та М-оксидо-піридил, де вищезгадані феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та М-оксидо-піридил є, як варіант, заміщеними одною або більше замісниками, вибраними із групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; бо В? вибрано із групи: -Н та С. залкіл; а
ВЗ вибрано із групи: С. валкіл, та Сз вциклоалкіл.
У ще одному втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де ВК! представляє -сн.-вУ, де 87 вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; пі-роліл та тіазоліл; 2 В: вибрано із групи: -Н та метил; та
ВЗ вибрано із групи: метил, етил, пропіл та ізопропіл.
У подальшому втіленні сполуки представленого винаходу є сполуками формули І, де КЕ! представляє -Н;
В? вибрано із групи: -Н та С. залкіл; та 70 ВЗ вибрано із групи: С. .валил, та Сз вцикпоалкіл.
Зрозуміло, що, коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеними як енантіомерні або діастереоізомерні форми, або як рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює усякі можливі енантіомери, діастереоізомери, рацемати або їх суміші сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним 75 хроматографічним розділенням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних речовин або асиметричним синтезом способами, описаними тут далі.
Зрозуміло, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад, Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполуки формули |.
Подалі зрозуміло, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули І.
Також зрозуміло, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як у сольватованих, наприклад, гідратованих, так і у несольватованих формах. Подалі зрозуміло, що представлений винахід охоплює усі такі сольватовані форми сполук формули |.
В рамках винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу можна отримувати застосуванням стандартних способів, добре відомих на рівні с техніки, наприклад, реакцією повністю основної сполуки, наприклад, алкіламіну з придатною кислотою, о наприклад, НСІ або оцтовою кислотою, що дає фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо одержати сіль відповідного лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужноземельного металу (як-то кальций) обробкою сполук представленого винаходу, що мають, відповідно, кислотний протон, як-то карбонова кислота або фенол, одним еквівалентом гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу або алкоксиду (як--о. 00 етоксиду або метоксиду), або відповідно основним органічним аміном (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім стандартною очисткою. со
В одному втіленні сполуку вищенаведеної формули | можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль (с) або сольват, особливо, у кислотно-адитивну сіль, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуолсульфонат. о
Нові сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для лікування різних больових станів, (ее) як-то хронічного болю, невропатичного болю, гострого болю, болю від раку, болю, обумовленого ревматоїдним артритом, мігрені, вісцерального болю тощо. Цей перелік, однак, не треба розуміти, як вичерпний.
Сполуки винаходу корисні як імуномодулятори, особливо для аутоїмунних хвороб, як-то артриту, для « пересадження шкіри, трансплантації органу та подібних хірургічних потреб, для хвороби колагену, різних алергій, для застосування як антипухлинних засобів та антивірусних засобів. - с Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, де присутня або залучена дегенерація або дисфункція ц опіоїдних рецепторів "» Це може залучати застосування мічених ізотопами варіантів сполук винаходу у способах діагностики та застосуваннях візуалізацій, як-то позитронна емісійна томографія (ПЕТ).
Сполуки винаходу корисні для лікування діареї, депресії, тривожності та розладів, пов'язаних із стресом, (ее) як-то післятравматичних стресових розладів, панічних розладів, генералізованих розладів тривожності, о соціальних фобій, та обсесивно-компульсивного розладу, сечового нетримання, передчасної еякуляції, різних психічних розладів, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, обстипації, (Се) функціональних шлунково-кишкових розладів, як--о синдрому кишкової подразливості та функціональної со 50 диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного ушкодження мозку, інсульту, кардіозахисту після інфаркту міокарду, спінального ушкодження та залежності від наркотичного засобу, со охоплюючи лікування від алкогольного, нікотинового, опіоїдного та ін. медикаментозного зловживання та розладів симпатичної нервової системи, наприклад, гіпертензії.
Сполуки винаходу корисні як аналгетики для застосування протягом загальної анестезії та моніторингу анестезійного нагляду. Комбінації засобів із відмінними властивостями часто застосовують для отримання балансу ефектів, потрібних для підтримання стану наркозу (наприклад, амнезії, аналгезії, м'язової релаксації
ІФ) та заспокоєння). Цією комбінацією охоплено дихальні анестетики, снотворні, анксіолітики, нейром'язові ко блокатори та опіоїди.
Також у рамках винаходу є застосування будь-яких сполук згідно з вищенаведеною формулою | для бо виробництва медикаменту для лікування будь-яких станів, розглянутих вище.
Подальшим аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, що страждає від будь-яких станів, розглянутих вище, у відповідності з яким ефективна кількість сполуки згідно з вищенаведеною формулою І! призначається пацієнту, що потребує такого лікування.
Таким чином, представлений винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі 65 або сольвату, як визначено вище, для застосування у терапії.
У подальшому аспекті, представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище, для виробництва медикаменту для застосування у терапії.
У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику", якщо не визначено інше.
Термін "терапевтичне" та "терапевтично" відповідно будуть пояснені. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу подалі охоплює застосування ефективної кількості сполуки представленого винаходу або для зм'якшення раніше існуючого хворобливого стану, гострого або хронічного, або зворотного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження зворотних станів та подовженої терапії для хронічних розладів. 70 Сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для терапії різних больових станів, охоплюючи, але не обмежуючись: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль від раку, та вісцеральний біль.
У застосування для терапії у теплокровної тварини, як-то людини, сполуки винаходу можна вживати у формі фармацевтичної композиції будь-яким способом - перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, локально, /5 інтраназально, інтраперитонально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно та ін'єкціями у суглоби.
В одному втіленні винаходу, спосіб застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим.
Дозування повинно залежати від способу застосування, суворості хвороби, віку та ваги пацієнта та інших факторів, звичайно, обгрунтованих лікарем при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування при найбільшому наближенні до особливості пацієнта.
Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу інертні, фармацевтично прийнятні носи можуть бути і твердими, і рідинними. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, дисперсні зерна, капсули, облатки та супозиторії. сч
Твердий носій може бути одною або більше речовинам, котрі також можуть діяти як розбавлявачі, ароматизуючі засоби, солюбілізатори, змащувані, суспендувальні засоби, з'вязувачі, або їстівні розбавлювачі; і) це також може бути інкапсульованою речовиною.
У порошках, носі є тонко розділеною твердою речовиною, котра представляє суміш із тонко розділеною сполукою винаходу, або активним компонентом. У таблетках, активний компонент змішано з носієм, який має (3 зо необхідні зв'язуючі властивості у придатних співвідношеннях, та запресовано у потрібну форму й розмір.
Для отримання супозиторних композицій низькоплавкий віск, як-то суміш жирних кислот гліцеридів та масло со какао, по-перше, розплавляють і у ньому розподілять активну складову, наприклад, перемішуванням. Тоді б розплавлену гомогенну суміш розливають у шаблони відповідного розміру та дають охолонути та затвердіти.
Придатними носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, о з5 трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, масло какао, тощо. со
Термін композиція також має на увазі уведення активного компоненту до складу з такою інкапсульованою речовиною як носій, що забезпечує капсулу, у котрій активний компонент (з або без інших носив) оточено носієм, котрий, таким чином, асоційований з ним. Подібно залучено облатки.
Таблетки, порошки, капсули, та облатки можна застосовувати як тверді форми дозування, придатні для « перорального застосування. в с Рідинна форма композиції залучає розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, рідинними препаратами . можуть бути стерильні водні або водні пропіленгліколеві розчини активних сполук, придатні для парентерального и?» застосування. Рідинні композиції можуть також бути сформованими у розчині у водному розчині поліетиленгліколю.
Водні розчини для перорального застосування можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді
Го! та додаванням придатних барвників, ароматизуючих засобів, стабілізаторів, та загущувальних засобів, як потрібно. Водні суспензії для перорального застосування можна робити диспергуванням тонко розділеного о активного компоненту у воді разом із грузлою речовиною, як-то натуральними синтетичними камедями, смолами, со метилцелюлозою, натрій карбоксиметилцелюлозою, та іншими суспендувальними засобами, відомими у 5р фармацевтичних композиціях у рівні техніки. со Залежно від способу застосування фармацевтична композиція може переважно містити від О,05масоб до с З9Омасов (відсоток маси), більш переважно від 0,10 до 5Омас.95 сполуки винаходу, усі відсотки базовані на сукупній композиції.
Для практики представленого винаходу терапевтично ефективну кількість можна визначити застосуванням в Відомого критерію, що охоплює вік, вагу та реакцію окремого пацієнта, та інтерпретувати у контексті хвороби, котру лікують або попереджують фахівці. (Ф, У рамках винаходу залучено застосування будь-яких сполук формули І, як визначено вище, для виробництва ка медикаменту.
Також у рамках винаходу залучено застосування будь-яких сполук формули І для виробництва медикаменту бо для терапії болю.
На додаток запропоновано застосування будь-яких сполук згідно з формулою | для виробництва медикаменту для терапії різних больових станів, охоплюючи, але, не обмежуючись: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль від раку, та вісцеральний біль.
Подальшим аспектом винаходу є спосіб терапії суб'єкта, що страждає від будь-яких станів, розглянутих 65 вище, У відповідності з яким пацієнту, що потребує такого лікування призначають ефективну кількість сполуки згідно з вищенаведеною формулою І.
На додаток запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм.
Особливо запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, більш особливо для терапії болю.
Подалі запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І, або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-яких станах, розглянутих вище.
У подальшому аспекті представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І. 70 В одному втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ІЇ, що містить:
ЇЇ
(З ! . вне
А І І: о а) реакцію сполуки формули ПІ:
ПІ с о
А но
М с зі сполукою формули ІМ со
ІМ Ф її о » о : й
М « ші с у присутності бензотриазолу;та "» Б) реакцію продукту, утвореного на етапі а), із сполукою формули М з утворенням сполуки формули ЇЇ, п
Й У со те о хо се) о 50 де
ВЗ вибрано із групи: С. валкіл-0О-С(-0)-, Своарил-Сі далкіл, та Со вгетероарил- С. далкіл, де вищезгадані со С. вапкіл-0-С(-0)-, Свлоарил-Су далкіл та Со вгетероарил-С .далкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше замісниками, вибраними із групи: С.-.валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; 29 М вибрано із групи: Її, Ма, К, -ИпХ, та -Мах", де Х! є галогеном; а В? вибрано із групи: гідроген, -К, -МО»,
ГФ) -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -ФЩ-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, - МК», -ЗК, -503Н, -502К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, кю -Ф(5Ф)Ок, -С(5О)МЕ», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де К представляє, незалежно, гідроген або С. вгідрокарбіл.
У ще одному втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули МІ: 60 б5
МІ
7 Х
А м ов" щи в мі що містить: реакцію сполуки формули МІЇЇ
У є.
І
І
Гу с
М 5) з Сі валкілкарбаматом з утворенням сполуки формули МІ, де
ВЗ вибрано із групи: Сі. валкіл-О-С(-0)-, Св.1оарил-С. далкіл, та Со вгетероарил- С. .лалкіл, де вищезгадані со
С. валкіл-О-С(-0)-, Свлоарил-С. далкіл та Со вгетероарил- С. далкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше ду групами, вибраними із -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ-О)К, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МК», -З3К, -5ОзЗН, -50»К, -5(5ОК, -СМ, -«ОН, -Ф(ООК, -ФК(ОМЕ», б -МКСТ(-ОК, та -МКОС(-О)-ОК, де К представляє незалежно гідроген або С. валкіл; ав
Х вибрано із групи: галоген, трифлуорацетат та сульфонамід; та В"! представляє С. валкіл. со
У подальшому втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули Х, х ма щ р Х ж З с що
М е " С я (ее) о х ік ; . що містить: (ее) 20 реакцію сполуки формули ІХ,
ІЧ е) в їх оч я заобеви
Ь ОК
Ф) М . ю С н 60
ІХ з В-СНО з утворенням сполуки формули Х, де 7 вибрано із групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазо-ліл; та бо М-оксидо-піридил, де вищезгадані феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та
М-оксидо-піридил, як варіант, заміщені одною або більше замісниками, вибраними із групи: С 4. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод;
В? вибрано із групи: -Н, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, заміщені одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩ(О)К, -С(О)ОН, -МН», -5Н, -МНК, -МКо, -ЗК, -5О3Н, -502К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -Ф(-О)ОК, -С(-О)МКо, -МКОС(-ОЖ, та -МКОС(-О)-ОК, де К представляє, незалежно, гідроген або С. валкіл; та
ВЗ вибрано із групи: С. в-алкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл є, як варіант, заміщеними одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩОК, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, 70. -МНК, -МК»о, -ЗК, -503Н, -502Кк, -5(-:0О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ-О)ОК, -Ф(-О)М», -МКО(-ОК, та -МКС(-О)-ОК, де К представляє, незалежно, гідроген або С. валкіл.
Особливо, сполуки представленого винаходу можна отримувати згідно зі способом синтезу за Схемами 1-7.
Схема 1 жк Б ння й | й св Н , Ь ч іонів 1 о
Іпівгулесіне й (о) м Во. н и тгх «й со
Го ин вав шани ті М Енн й мовчу слеботама С Ф кош г («в») (ее) іплвнтл ос вів З Ісйоганвсіаке 4 інтермедіат; ксантфос; метилкарбамат; діоксан; ТЕА-трифлуороцтова кислота (ТФОК) « - с з (ее) (ав) (се) о 50 со (Ф) ко бо б5 ве щ т аа став я:
Са - Ї З ре с ж о МБ потай КТ
Іванів ай, рокі ек еон екон Я п . со зо евро срвня й со шинки нені Ф щ ж що вен МН» їк ; Я. й й со вій зйбні: я. :з» -Аяй ке й ши ша й ошежеротвння дви щі й 1 СЕ я Щи ше ше Бо ко СІЙ ЗМ кон сій: Я й о як лива нови той
Ф Зопикіців - Як. в 7 овен с
Надписи до Схеми 2: Хіральне розділення; Інтермедіат, Сполуки: 1: В -феніл; 4: В-2-тієніл; 6: В/-3-тієніл; 8: к/-2-фурил; 10: К"-3-фурил; 11: К'-2-імідазоліл; 13: К'-2-піридил; 15: БК -4-піридил; 16: К-2-тіазоліл;
Сполуки: 2-К"-феніл; 3: Б -2-тієніл; 5: К-З-тієніл; 7: В'-2-фурил; 9: К'-З-фурил; 12: К'-2-піридил: 14:
Ге) В -4-піридил. юю Надписи до Схеми 3: Хіральне розділення; Інтермедіат З; Сполука 17 бо б5 й. яв р з то ній п рис р сій ще Ах А й ШИ ТЕ в. вк бе кН І пк МЕ кі
Ні ен вин ни ване ж ай г Бер й Й ше пиши
Що Я. І ві шко с закін; ссгссзрс НВК тес седвуя сс зл з й е. ім ай їх й шо ще. Ге! майя ше Ф
Ще ПАН ве: ух чи . св: сивая с навів :з» Надписи до Схеми 4: Інтермедіат 5, 6, 7, 8, 9; ТНЕ - ТГФ; толуол; піперазин; рацемічний; аДІ-п-толуїл-д-винна кислота; енантіомерно чистий; (ее) (ав) (се) со 7 со ко бо б5
Сива іо нано л: б оплатив Но: скине йнсяй я В зи и, ЩЕ - й Їх тя а о я су я я:
НА рт ди нн свв со зо анти ному со
Надписи до Схеми 5: Інтермедіат; 1,2-дихлоретан; толуол; ТГФ; Сполука 1. б
Охема 5 о (ее) їй шо щи ї й. нт й й і: й « явних наши Й сій Мк й Як ца с. шо с но піні він Й І то: Й . Я Шана СУ ПЕ ун й
С.Й о (се) со 7о » й Б. й со чи де. тн сх "ие й чу й а тя й; ся. й бен
Й й з ще. що дк вавівнвккй шо Що і і І еф, 5Б (З вдсгнсвня ї І й тн в лено: Ж ї ЗИ» НЕ
ГФ) щей М й в Ух чт З М їй
По) зе ей я
Надписи до Схеми 6: Інтермедіат; 1,2-дихлоретан; ТГФ; Х-З-піридил; 2-тіазоліл; толуол. б5 й Вр чу ИЙ Кене войниі Що ша о йо ШЕ й я 70 щи щи ет ще фе . Е Е є ж
ТК с Мн тн їх я їй С первісній ший І. ач дій: ж сч о що ана Бей Де ЩИ ша и сії ця Е Я Оз з іл да ; я як о й м ШИ о ай. й со я Шк - з» В) носи: борони і. Піно новні й в Я
Надписи до Схеми 7: ди-трет-бутилдикарбонат; натрій кабонат; вода/діоксан; залізо; етанол; ТГФ; вода;
Інтермедіат. (К) енантіомер; (5) енантіомер; енантіомерно чистий; толуол; трифлуороцтова кислота; со 1,2-дихлоретан; ОМЕ-ДМФ; ізомер: сполука,
Відповідно, подальшим аспектом винаходу є сполука формули ХІ, її фармацевтично прийнятна сіль, її о діастереоізомери, енантіомери або їх суміші: се) і Хі со й ра
Мо,
С
Ф) юю В.
Хі 60 де
В" вибрано із групи: -Н, Свлрарил, Совгетероарил, Св оарил-С. далкіл, та Со вгетероарил-С. далкіл, де вищезгадані Свлоарил, Совгетероарил, Своарил-Сі-далкіл та С»овгетероарил-Сіалкіл є, як варіант, 65 заміщеними одною або більше групами, вибраними із -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(-ОЖ, -Ф-ФООН, -МНь, -ЗН, -МНК, -МКо, -ЗК, -80О5Н, -502К, -5(-О)К, -СМ, -ОН, -ФЩ(-О)ОК, -С(-0О)МК», -МКС(-ОЖК, та
-МКОС(-О)-ОК, де К є, незалежно, гідрогеном або С. валкілом;
Біологічна оцінка
Виявлено, що сполуки винаходу активні стосовно 5-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини.
Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди б5-рецептору . Аналізи іп мйго, див. нижче, демонструють ці разючі активності, особливо відносно сили та ефективності агоністів, як показано у функціональному аналізі мозку щура та/або функціональному аналізі 5-рецептору людини (слабкий). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю іп мімо їі може не корелюватися лінійно з афінністю стосовно зв'язування. У цих аналізах іп міго сполуку перевіряютьна її активність відносно 5-рецепторів та отримують ІКво 70 для визначення селективної активності конкретних сполук стосовно 5-рецепторів. У цьому контексті ІКео загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено заміщення 5095 стандартної радіоактивності 5-рецептору ліганду.
Активності сполуки стосовно к та у рецепторів також визначено у подібному аналізі.
Модель іп міго 12 Культура клітин
Клітини, людини 2935, що експресують клоновані к- 5- та ц-рецептори людини, та резистентні щодо неоміцину, вирощують при 372С та 5956 СО» у колбах, що струшуються, у суспензії, яка містить вільний від кальцію ОМЕМ109о сироватки зародка теляти, 595 ВС, 0,190 Ріийгопіс Е-68, та бО0Омкг/мл генетицину.
В. Мозки щура зважують та промивають у крижаному сироватці зародка теляти (із вмістом 2,5ммоль ЕДТА, рН 4). Мозки гомогенізують політроном протягом ЗО с (щури) у крижанім лізис-буфері (Хоммоль Трис, рН7,0, 2,5ммоль ЕОТА із фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим точно перед застосуванням О0,5ммоль із 0,5М вихідного розчину у ДМСО етанолі).
Отримання мембран
Клітини гранулюють та знов суспендують у лізис-буфері (ббммоль Трис, рН7У,О, 2,55ммоль ЕОТА з сч 29 фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим точно перед застосуванням до 0,1ммоль із 1,0М вихідного розчину в Ге) етанолі), інкубують на льоду протягом 15 хвилин тоді гомогенізують політроном протягом 30 секунд. Суспензію 10009 (макс.) обертають протягом 10 хвилин при 42. Надосад зберігають на льоду й гранули знов суспендують та обертають, як раніше. Надосади від обох обертань поєднують та обертають 460009 (макс.) протягом 30 со 20 хвилин. Гранули знов суспендують у холодному Трис-буфері (Хоммоль Трис/СІ, рН7,О) та обертають знов.
Кінцеві гранули знов суспендують у мембранному буфері (Хоммоль Трис, 0,32М сахароза, рН7,0). Аліквоти (їІмл) с у поліпропіленових пробірках заморожують у сухому льоді/етанолі та зберігають при -709С до застосування. ФУ
Концентрації білку визначено модифікованим аналізом ГІ ом/гу із натрій додецилсульфатом.
Аналізи зв'язування («в»)
Мембрани розморожують при 372С, охолоджують на льоду, пропускають тричі через голку 25-го калібру, та со розбавляють у буфері зв'язування (Хоммоль Трис, Зммоль МаСІіІ, Імг/мл ВЗА (Зідта А-7888), рН7,4, котрий зберігають при 42С після фільтрування через 0,22т фільтр, та до котрого щойно додано бмкг/мл апротиніну, 10мкм бестатину, 10мкм дип-ротину А, без ОТТ). Аліквоти 100мкл додають до охолоджених льодом 12х75мМмМоль поліпропіленових пробірок, що містять 100мкл придатного радіоліганду та 10Омкл тест-сполуки при різних « 70 концентраціях. Загальне (33) та неспецифічне (НЗ) зв'язування визначено відповідно при відсутності або у - с присутності ТОмкм налоксону. Пробірки струшують та інкубують при 259С протягом 60-75 хвилин, після чого ц вміст швидко фільтрують під вакуумом та промивають близько 12мл/пробірку охолодженим льодом промивним ,» буфером (5Оммоль Трис, рН7,0, Зммоль МосСі») через фільтри СР/В (УУпагтап), попередньо просочені принаймні 2год. у 0,196 поліетиленіміні. Радіоактивність (розпадів на хвилину), утриману на фільтрах, визначено бета-лічильником після просочення фільтрів принаймні 12год. у мініампулах, що містять 6-7мл сцинтиляційної (ее) рідини. Якщо аналіз провадиться у 96-місцевих планшетках з глибокими комірками, фільтрування виконують о через 96-місцеві уніфільтри, просочені ПЕЇ, котрі промивають Зхімл промивним буфером та сушать у термостаті при 5597 протягом 2год. Фільтрувальні планшети вимірюють у ТорСошпі (РасКкага) після додавання 5Омкл се) сцинтиляційної рідини М5-20/комірку. со 50 Функціональний Аналіз
Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню, до котрого комплекс сполуки-рецептор со активує зв'язування СТР із с-білками, з котрими рецептори сполучаються. У аналізі зв'язування СТР, СТРІЙ? поєднують з тест-сполуками та мембранами із клітин НЕК-2935, що експресують клоновані опіоїдні рецептори людини, або з гомо-геніованого мозку щура та миші. Агоністи стимулюють зв'язування СТРІ УЗ у цих 29 мембранах. Значення ЕК 50 та Еуакс сполук визначено із графіків доза-реакція. Зрушення праворуч графіку
ГФ) реакції дози дельта-антагоністом налтриндолу виконують для перевірки, що активність агоністу опосередкована юю через дельта-рецептори. Для функціональних аналізів 5-рецептору людини ЕкК»бо (низьку) вимірюють, коли 5-рецептори людини, застосовані у дослідженні, експресовано при нижчих рівнях у порівнянні із застосованими у визначенні ЕКбго (високу). Значення Е уакс визначено відносно стандартного 5-агоністу 5МС80, 60 тобто, більше 10095 відповідає сполукам, що мають кращу ефективність ніж 5МС80.
Спосіб ЗТР щурячого мозку
Мембрани щурячого мозку розморожують при 37 2С, тричі пропускають через голку 25-калібру з тупим кінцем та розбавляють у зв'язуванні СТР у5 (5о0ммоль Гепес, 2оммоль Маон, 100ммоль Масі, тїммоль ЕДТА, 65 ммоль Масі», рН7,4, додають свіжі: їІммоль ОТТ, 0,195 ВБА). У кінцеві 120мкм СОР додають розбавлення мембран. ЕКьо та Еуакс сполук обчислюють із 10-крапкових графіків доза-реакція, одержаних у ЗООмкл із підхожою кількістю білку мембран (2Омкг/комірку) та 100000-130000 розкладів на хвилину СТРУ на комірку (0,11-0,14нМ). Базове та максимально стимульоване зв'язування визначено у відсутності чи присутності Змкм 5МО-80.
Аналіз даних
Специфічне зв'язування (СЗ3) розраховано як 33-НЗ та СЗ у присутності різних тест-сполук виражено як відсоток контрольного СЗ. Значення ІК 5о та Коефіцієнта Хілла (п,) для лігандів у заміщуючих специфічно зв'язаних радіолігандах розраховано у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за логарифмічним графіком або програмами підгонки кривих, як-то Гідапа, СгарпРай Ргізт, ЗідтаРіої, або 70 Кесеріоггїї. Значення К. розраховано за рівнянням Спепд-Ргиззоїї. Середнє значення - середня квадратична похибка ІК»о, К, та п, наведені для лігандів, перевірених принаймні у трьох графіках заміщення.
Базуючись на вищенаведених протоколах тестування, ми вважаємо, що сполуки представленого винаходу та деякі інтермедіати, застосовані у їх отриманні, є активними відносно 5-рецепторів людини . Біологічна активність сполук та вибраних інтермедіатів представленого винаходу показані у таблицях 1 та 2.
Жво ВКво(низью маю (чию 00050 сч 5)
Експерименти з насичення рецепторів
Значення Ко радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2-5 від визначених Ко (упритул до 10 разів, якщо можлива ее)
Кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку мембрани. Значення К 5 та Вудакю з окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності со специфічно зв'язаного (В) від НМ вільного радіоліганду (РЕ) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю. Ге»!
Визначення механо-алодинії. Застосовуючи тестування Ван Фрея
Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та ін. (1994). Щурів поміщали у о Клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути об протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Зіоейпо, 111, ОБА). Ворсини Ван Фрея « застосовували з-під поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати 70 легкий вигин лапи та утримати його приблизно 6-8 с Позитивну реакцію . відзначають, якщо лапу різко - с відсмикують. Відсмикування негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння ц вважають неоднозначною реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють. "» Протокол тестування
Тварин групи, обробленої ЕСА, тестовано у 1 післяопераційний день. 5095 поріг видалення визначено застосуванням реверсивного способу Диксона (1980). (ее) Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом о - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок (Се) оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 5095 порога, та підрахунок цих 6 реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше. У
Ме випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна
ІЧ е) чутливість) або 0,41 (максимально алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до таблиці із застосуванням умови, Х - немає відсмикування; О- відсмикування, та 5095 поріг відсмикування інтерполюють із застосуванням формули: 5Оор г поріг-1Оіо хі"к5у10,000 о де Хі останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (Ісд-одиниць); К- табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні/негативні реакції; а 5- середня відмінність між стимулами (Ісд-одиниці). ю Тут б: 0,224.
Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (96 ММЕ), згідно з Капланом та 60 ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку 96 ММЕ: до ММЕ- Поріг при обробці ліками (г) - поріг алодинії (г) х100
Поріг для контролю (г) - Поріг алодинії (г)
Застосування тест-речовини
Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорально) тест-речовиною перед бо тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи тест-сполуки корчення.
Тест на корчення
Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом.
Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального 7/0 дозування 1-140О0мкмоль/кг. () Отримання розчинів
Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання 2Омл кінцевого об'єму АсОН із кінцевою концентрацією 0,695. Тоді розчин змішують (струшують) і він готовий для ін'єкції.
Сполука (ліки); Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. (і) Застосування розчинів
Сполуку (ліки) застосовують перорапьно, інтраперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутрішньовенно (в.в.)) по 1Омл/кг (з огляду на середню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з категорією сполуки 2о та її характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центрально: інтравентрикулярно (і.в.) або інтратекально (і.т.) застосовують об'єм 5мкл.
АсОнН застосовують інтраперитонально (і.п.) ТОмл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві ділянки негайно перед тестуванням. (ії) Тестування сч
Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин і число випадків (рефлекс корчення) занотовують та компілюють наприкінці експерименту. Мишей розподіляють в окремі "бокси" - клітки з контактними підстилками. і)
Усіх 4 мишей звичайно обстежують одночасно: один контроль та три дози ліків.
Ефективність стосовно тривожності та тривожноподібних симптомів визначають конфліктним тестом деїег-зешШег у щура. со зо Ефективність стосовно симптому функціонального шлунково-кишкового розладу у щура можна визначити пробою, описаною |Соціпро 5М еї а), у Атегісап удоцигпа! ої РНузіоїрюду - Савігоіпіезіїпа! 5 І мег РНАузіоіоаду. со 282(2):5307-16,2002 Ре.) б
Додаткові протоколи тестування іп мімо
Суб'єкти та розміщення о
Звичайних самців щурів Зргадцие бамеу (175-2009) розміщено групами по 5 у помешкання з контрольованою со температурою (222, 40-7095 вологість, 12-годин світло/темрява). Експерименти виконують протягом світлої фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайно після отримання даних.
Зразок
Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якої обробки та інших, яких « обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е. соїї. Для експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єктують ЛПС, шщ с тоді одну із чотирьох груп обробляють носієм, в той час як інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм. й Другу серію експериментів проводять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують обробки ЛПС. Не піддана «» обробці група не отримує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи лікують носієм з ліками або без них. Це виконують для визначення анксіолітичної або седативної дії аналгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню БМ.
Застосування ЛПС о Щурам дають звикнути до експериментальної лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробкою.
Запалення індукують застосуванням ЛПС (ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соїї серотипу 0111:84, Зідта). о ЛПС (2,4мкг) ін'єктують інтрацеребровентрикулярно (і.Ц.в.) в об'ємі 1Омкл, застосуванням стандартної
Те) стереотаксичної хірургічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру між вух розтягують рострально та 5р роблять подовжній розріз близько 1см, що розкриває поверхню черепа. бо Ділянку пункції визначають координатами: О0,8мм позаду (наступно за брегмою), 1,5мм збоку (зліва) від со місця з'єднання ламбдовидного и стріловидного швів черепа (сагітальний шов), та мм нижче поверхні черепу (вертикальний) у боковому шлуночку. ЛПС ін'єкгують стерильною голкою з нержавіючої сталі (26-55 3/8) 5мм довжини, закріпленій на1!00-мкп шприці Натійоп з поліетиленовим тюбінгом (РЕ20; 10-15см). 4мм стопор,
Виготовлений з обрізаної голки (20-03) поміщено над голкою та закріплено на ній силіконовим КпееМ26-с, що створює потрібну глибину б5мм. іФ) Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її видаляють. ко Розріз закривають і щура повертають до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум 3,5 години перед тестуванням. во Експериментальна установка для стимуляції ударом повітря
Щурів залишають в експериментальній лабораторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосування сполуки (ліків). Під час тестування усіх щурів видаляють та поміщають зовні лабораторії. Одного щура у цей час переносять у лабораторію для тестування та поміщають у чистий бокс (9х9х18 см), котрий тоді поміщають у кабіну з вентиляцією та ослабленим звуком розміром 62(ш) хЗб5(д)х4б(в)см (ВКЗИ МЕ, Оім. Тесп-Зегм Іпс). Удар 65 повітря через форсунку повітряного отвору у 0,32см регулюють системою (Аігзіт, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною встановлювати тривалість повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність із частотою 1 удар у
10с. Застосовують максимально 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи з'являється першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації.
Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації.
Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин застосуванням мікрофонів (С.К.А.5. воцпа та мібгайопв,
Меараек, ОСептагк), поміщених усередині кожної кабіни та контрольованих програмним забезпеченням І М (І М5
САРБА-Х 3,58, Оаїа Асдиізйіоп Мопіог, Тгоу, Міспідап). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують ідентичним програмним забезпеченням (ІМ САБА-Х 3,58, Тіте Оайа Ргосеззіпд Мопіюг та ОРА (Озег Ргодгаттіпо та Апаїувів)). 70 Сполуки (ліки)
Усі сполуки (ліки) доведено до рН між 6,5 та 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосування сполуки (ліків) тварин повертають до їх вихідних кліток до часу тестування.
Аналіз
Реєстрацію проводять серіями статистичного та Фур'є аналізів для фільтрування (між 20-24кГЦ) та 7/5 розрахунку потрібних параметрів. Дані виражено як середнє -СВ. Статистична значимість оцінюється застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одношляховою
АМОМА, а потім тестом Дунетта (після цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущою при мінімальному значенні р«0,05. Експерименти повторюють мінімум 2 рази.
Приклади
Винахід далі описано більш детально наступними прикладами, котрі описують способи, якими можна отримувати, очищати, аналізувати і біологічно тестувати сполуки представленого винаходу, та котрі не обмежують винахід.
Інтермедіат 1: М,М-Діетил-4-формілбензамід
До суспензії 4-карбоксибензальдегіду (З0г, О0,2моля) у 100мл толуолу додають ОСІ 5 (97мл, 1,3молей) при с 602С. Реакційну композицію гріють до припинення виділення газу, а потім випарюють із толуолом (З х5Омл) до сухого стану. Це дає осад, котрий розчиняють у СН Сі» (200мл). До цього розчину, охолодженого у льодяній і) бані при перемішуванні додають діетиламін (5Омл). Перемішування продовжують одну годину і тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником ще годину. Після охолодження, суміш промивають послідовно НО, 2Н НОЇ, НоО тоді 2Н Маон та остаточно Н.О. Розчин сушать за допомогою МаЗО), фільтрують «є зо та концентрують до сухого стану, що дає 41г масла. Дистиляція при 140-150 2С/1,5 Торр дає 36,9г, 9090 інтермедіату 1. со
Інтермедіат 2: трет-Бутил 4-((3-бромфеніл)/4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)метил)піперазин-1-карбоксилат (Ге)
Розчин інтермедіату 1 (6,84г, 33,3ммоль), бензотриазолу (3,96г, 33,3ммоль) та М-Вос піперидину (6,19Гг, 33,Зммоль) у 200мл толуолу гріють протягом ночі в умовах Дина-Старка. Реакційну композицію концентрують, о розчиняють у 4бмл сухого ТГФ та охолоджують у льодяній бані. Через 15 хвилин до цього додають (оо)
З-бромфенілцинк йодид (0,5М у ТГФ, 100мл, 5Оммоль). Реакційну композицію гріють до кімнатної температури, перемішують протягом 30 хвилин, тоді гріють протягом ночі при 50 С. Реакційну суміш гасять МНАСІ, перемішують протягом 15 хвилин, тоді екстрагують 4 рази етилацетатом. Поєднані органічні шари сушать за « допомогою Ма5зО), фільтрують та концентрують. Утворене масло очищають флеш хроматографією, елюючи етилацетат/гептаном від 30/70 до 50/50. Вихід: 5,86г, 33905 інтермедіату 2. - с Інтермедіат З: 1,1-Диметилетиловий естер и 4-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|3-(метоксикарбоніл)аміно|феніл|метил|-1-піперазинкарбонової кислоти є» До розчину інтермедіату 2 (5,39г, 10,17ммоль) у сухому діоксані при барботуванні Мо додають метилкарбамат (0,99г, 13,2ммоль), ксантфос (0,47г, О,віммоль), Св»СО» (4,63г, 14, 2ммоль) апа Разх(авра)з (0,465г, О,51ммоль). Реакційну композицію гріють протягом 7 годин при температурі кипіння під зворотним холодильником, (ее) охолоджують та фільтрують Через діатоміт. Утворене масло очищають флеш-хроматографією о етилацетат/гептаном від 40/60 до 80/20. Отримують 3,Зг 6295 інтермедіату 3.
Інтермедіат 4: Метиловий естер се) ІЗ-ЦФ4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл/|-1-піперазинілметилі|феніл|-карбамінової кислоти со 50 До розчину інтермедіату З (0,788г, 1,5ммоль) у 15мл СНЬСІ» при 092 додають ТФОК (1,15мл, 15ммоль). Усе перемішують до завершення ВЕРХ. Розчин концентрують, розчиняють у 20мл етилацетату та промивають 1Омл со 2Н К»оСО». Органічний шар відокремлюють та водний шар промивають 5х2О0мл етилацетату. Органічні шари поєднують, сушать за допомогою Мазо,), фільтрують та концентрують, що дає 57Омг, 8995 інтермедіату 4.
Інтермедіат 4 відокремлюють хіральною ВЕРХ на СпПігадрак АО 2095 ЕЮН/8ВОЯо гептану, що дає 200мг 29 енантіомеру інтермедіату 4а та 185мг енантіомеру інтермедіату 46.
ГФ! Умови Аналітичної Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АО 15906 ЕН/В8590 гептану
Швидкість потоку Тмл/хвилину о Інтермедіат 4а: час утримання 25,7 хвилин
Інтермедіат 4р: час утримання 17,5 хвилин 60 Інтермедіат 5:4-Йод-М,М-діетилбензамід
До суміші 4-йод-бензоїлхлориду (75г) у Хб0мл СНоСІ» додають суміш ЕБМ (5Омл) та ЕБМН (100Омл) при 02С.
Після додавання утворену реакційну суміш гріють упритул до кімнатної температури 1 годину та тоді промивають насиченим амоній хлоридом. Органічний екстракт сушать (М950)), фільтрують та концентрують. Осад рекристалізують із гарячого гексану, що дає 80г інтермедіату 5. б5 Інтермедіат 6:4-Ігідрокси(З-нітрофеніл)метил/|-М,М-діетилбензамід
Інтермедіат 5, М,М-діетил-4-йодбензамід (5,0г, 1бммоль), розчиняють у ТГФ (150мл) та охолоджують до -782С під атмосферою нітрогену. Додають краплями розчин Н-Виї і (15мл, 1,07 М у гексані, 1бммоль) протягом 10 хвилин при -65 до -782С. Тоді розчин уводять через канюлю у З-нітробензальдегід (2,4г, 1бммоль) у суміші толуол/!ГФ (прибл. 1:1,100мл) при -782С. Через ЗО хвилин додають МНАСІ (водн.). Після концентрації у вакуумі, екстрагування ЕЮАс/вода, висушування (Мо5О ;) та випарювання органічної фази осад очищають хроматографією на оксиді силіцію (0-7595 ЕЮАс/гептан), що дає інтермедіат 6 (2,6г, 50965). "Н ЯМР (СОСІВ5) 5 1,0-1,3 (т, 6Н), 3,2, 3,5 (2т, 4Н), 5,90 (в, 1Н), 7,30-7,40 (т, 4Н), 7,50 (т, 1), 7,70 (а, 9-8Гц, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 8,28 (т, 1Н).
Інтермедіат 7: Рацемічний М,М-діетил-4-((З-нітрофеніл)(15-піперазиніл)метил|бензамід
До розчину інтермедіату 6 (10.01г, ЗО0,5ммоль) у дихлорметані (200мл) додають тіонілбромід (2,58мл, 33,бммоль). Після одної години при кімнатній температурі реакційну композицію промивають насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом (10Омл) та відокремлюють органічний шар. Водний шар промивають дихлорметаном (Зх10Омл) та поєднані органічні екстракти сушать (Ма»зО),), фільтрують та концентрують.
Утворений продукт у органічних екстрактах розчиняють в ацетонітрилі (З5Омл) та додають піперазин (10,5г, 122ммоль). Після нагрівання протягом одної години при 65 С реакційну композицію промивають насиченим амоній хлорид/(етилацетатом та відокремлюють органічний шар. Водний шар екстрагують етилацетатом (Зх10Омл) та поєднані органічні екстракти сушать Ма»5О), фільтрують та концентрують, що дає рацемічний інтермедіат 7.
Інтермедіат 8: (-)-М,М-діетил-4-КЗ-нітрофеніл)(1-піперазиніл)метил|бензамід
Рацемічний інтермедіат 7 розділяють, що дає енантіомерно чистий інтермедіат 8 таким чином:
Інтермедіат 7 розчиняють в етанолі (15Омл) та додають ди-п-толуїл-д-винну кислоту (11,79г, 1 еквівалент).
Продукт осаджується через 12 годин. Твердий продукт збирають фільтруванням та перерозчиняють у киплячому ря під зворотним холодильником етанолі до повного розчинення (приблизно 1200мл етанолу). Після охолодження см твердий продукт збирають фільтруванням та рекристалізацію повторюють вдруге. Твердий продукт збирають -:.О фільтруванням та оброблюють водним натрій гідроксидом (2М) і екстрагують етилацетатом. Тоді органічний екстракт сушать (Ма»ЗО)), фільтрують та концентрують, що дає 1,986г енантіомерно чистого інтермедіату 8. "ІН ЯМР (СОСІв) 5 1,11 (бг в, ЗН), 1,25 (рг 5, ЗН), 2,37 (Бг 8, 4Н), 2,91 (ї, У9-5Гц, 4Н)( 3,23 (Бг 8, 2Н), 3,52 (Бг со зо 8, 2Н), 4,38 (в, 1Н), 7,31-7,33 (т, 2Н), 7,41-7,43 (т, 2Н), 7,47 (Б У-8Гу, 1Н), 7,75-7,79 (т, 1Н), 8,06-8,09 (т, 1Н), 8,30-8,32 (т, 1Н). с
Хіральну чистоту визначено ВЕРХ, у таких умовах: Ге! колонка СпПігаІраск АОС (Оаїсе! Спетісаї Іпдивігієев)
Швидкість потоку Тмл/хвилину о
Час пробігу - ЗО хвилин при 2590 со
Ізократично 1595 етанолу 8595 гексану
Час утриманнямолекули -20 хвилин
Інтермедіат 9 можна отримувати вищенаведеним способом, але застосуванням ди-п-толуїл-І-винної кислоти замість ди-п-толуїл«|-ВИнНнОоЇї кислоти. «
Інтермедіат 10: М,М-діетил-4-((З-нітрофеніл)|(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил)|-бензамід шщ с До розчину інтермедіату 8 (1,407г, З,55ммоль) у 1,2-дихлоретані (ЗОмл) додають бензальдегід (0,58мл, й 5,71ммоль) та натрій триацетоксиборгідрид (1,21г, 5,71ммоль). Через 20 годин при кімнатній температурі "» реакцію гасять водним натрій гідрогенкарбонатом та відокремлюють органічний шар. Водний шар екстрагують дихлорметаном (Зх5Омл) та поєднані органічні екстракти сушать (Ма»зО)), фільтрують та концентрують. Осад очищають флеш-хроматографією, елюючи 595 метанолом у дихлорметані, що дає інтермедіат10 як безбарвну (о) піну (1,576г, 91905 вихід).
Інтермедіат 11: 4-(З-амінофеніл)(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил/)|-М,М-діетил-бензамід о До розчину інтермедіату 10 (1,57б6г, 3З,24ммоль) у суміші етанолу, тетрагідрофурану, води та водного (Се) насиченого амоній хлориду (4:2:1:1 об'ємна частка) (ЗОмл) додають гранули заліза (1,80г, 32,4ммоль). Після 4 годин при температурі кипіння під зворотним холодильником (902) реакційну суміш охолоджують до кімнатної со температури, фільтрують через целіт та концентрують. До осаду додають водний натрій гідрогенкарбонат та
ІЧ е) дихлорметан. Органічний шар відокремлюють та водний шар екстрагують дихлорметаном (Зх5Омл) та поєднані органічні екстракти сушать (Ма»зО)), фільтрують та концентрують. Продукт очищають на силікагелі, елюючи метанолом у дихлорметані від 190 до 595, що дає інтермедіат 11 (1,310г, 88905 вихід).
Умови хорального ВЕРХ: о Колонка СпПігаІраск АО (Огаісе! Спетісаї! Іпаивігіев)
Швидкість потоку: ТІмл/хвилину їмо) Час пробігу 30 хвилин при 2590
Ізократично 3095 ізопропанол/709о гексан 60 Час утриманнямолекули -18,7 хвилин
Інтермедіат 14: 4-(5)-(3-амінофеніл)(4-(піридин-3-ілметил)піперазин-1-ілІметил)-М,М-діетилбензамід
До розчину інтермедіату 9 (452мг) у 1,2-дихлоретані (ЛОмл) додають З-піридин карбоксальдегід (215мкл; 2екв.) та натрій триацетоксиборгідрид (483мг; 2екв.). Реагенти перемішують при кімнатній температурі під азотом протягом 18 годин та концентрують. Додають насичений натрій гідрогенкарбонат і водний розчин бо екстрагують трьома порціями дихлорметану та поєднані органічні продукти сушать за допомогою натрій сульфату, фільтрують та концентрують, що дає інтермедіат 12. Сирий інтермедіат 12 розчиняють у суміші етанолу, тетрагідрофурану, води та насиченого амоній хлориду (4мл; співвідношення 4:2:1:1 об'ємна частка).
Додають наночасточки заліза (З кінчика шпателя) і розчин гріють при 150 9С протягом 10 хвилин у мікрохвильовці. Утворену суміш охолоджують, фільтрують через целіт та концентрують. Осад очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом від 1956 до 10956 МеоН у дихлорметані, що дає інтермедіат 14 (312мг, 60905 вихід) як безбарвний твердий продукт.
Інтермедіат 15: 4-(5)-(3З-амінофеніл)|4-(1,3-тіазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|метил)-М,М-діетилбензамід
До розчину інтермедіату 9 (479мг) у 1,2-дихлоретані (1Змл) додають 2-тіазолкарбоксальдегід (212мкл; 2екв.) та натрій триацетоксиборгідрид (510мг; 2екв.). Реагенти перемішують при кімнатній температурі під /о азотом протягом 18 годин. Додають насичений натрій гідрогенкарбонат і водний розчин екстрагують трьома порціями дихлорметану та поєднані органічні продукти сушать за допомогою натрій сульфату, фільтрують та концентрують, що дає інтермедіат 13. Сирий інтермедіат 13 розчиняють у суміші етанолу, тетрагідрофурану, води та насиченого амоній хлориду (4мл; співвідношення 4:2:1:1 об'ємна частка). Додають наночасточки заліза (З кінчика шпателя) і розчин гріють при 15023 протягом 10 хвилин у мікрохвилях. Утворену суміш охолоджують, 75 фільтрують через целіт та концентрують. Осад очищають реверсивно-фазовою хроматографією, елюючи від 1095 до 4595 ацетонітрилом у воді, що містить 0,190 трифлуороцтову кислоту. Продукт отримують як сіль трифлуороцтової кислоти, її ліофілізують, що дає інтермедіат 15 (372мг, 39905 вихід) як безбарвний твердий продукт,
Інтермедіат 1ба або 1660: трет-Бутил 4-(3-амінофенілу4-((діетиламіно)карбоніл|Іфеніл)метил)піперазин-1-карбоксилат
До розчину інтермедіату 8 або 9 (З0Омг) у діоксані (40мл) додають ди-трет-бутил дикарбонат (247мгГг; 1,бекв.). Натрій карбонат (119мг; 1,5екв.) розчиняють у воді (15мл) і тоді додають у розчин діоксану. Після 12 годин розчин концентрують і тоді додають насичений натрій гідрогенкарбонат. Водний розчин екстрагують трьома порціями дихлорметану та поєднані органічні продукти сушать за допомогою натрій сульфату, Га фільтрують та концентрують, що дає білу піну. Без подальшої очистки піну розчиняють у суміші етанолу, тетрагідрофурану, води та насиченого амоній хлориду (15мл; співвідношення 4:2:1:1 об'ємна частка). Додають і) гранули заліза (422мг, 1Оекв.) та розчин гріють при 902 протягом 1,5 години. Утворену суміш охолоджують, фільтрують через целіт та концентрують. Додають насичений натрій гідрогенкарбонат і водний розчин екстрагують трьома порціями дихлорметану та поєднані органічні продукти сушать за допомогою натрій (се) сульфату, фільтрують та концентрують, що дає білу піну інтермедіату 1ба або 160, відповідно. Продукт можна со застосовувати без будь-якої подальшої очистки. (92-9995 вихід). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв) 1,06-1,16 (т, ЗН), 1,17-1,26 (т, ЗН), 1,44 (в, 9Н), 2,28-2,39 (т, 4Н), 3,20-3,31 (рг 8, 2Н), 3,37-3,44 (рг 8, 2Н), 3,48-3,58 (бг ФІ 5, 2Н), 3,60-3,70 (рг 85, 2Н), 4,12 (8, 1Н), 6,51-6,55 (т, 71Н), 6,72 (5 9у-2,13Гц, тн), 6,79 (а, 9-817Гц, о 1Н), 7,06 (ї, 2-7,46Гц, 1Н), 7,29 (а, 9-7,82Гц, 2Н), 7,43 (а, 9-7,82ГцЦ, 2Н). г) " к « - с 2» , 415 До розчину інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль), розчиненому у 5мл дихлоретану, додають бензальдегід о (95,5мкл, 0,94ммоль) та Мавн(ОАс)з (200мг, 0,94ммоль). Реагенти перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Тоді додають 5мл насиченого розчину Мансо з і водний шар екстрагують 4 рази СНьосСі». («в») Поєднані органічні шари сушать за допомогою МазО), фільтрують та концентрують. Очистка со реверсивно-фазовою хроматографією дає 188мг сполуки 1 за умов: ОМА С-18, градієнт 10-50906 В протягом 25 хвилин, потік: 4Омл/хвил., 2020, А: 0,190 ТФОК у Н2О, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ. бо ТН ЯМР (400МГЦц, СО300):5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,31 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,39 (т, со 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,34 (в, 2Н), 4,43 (в, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,2Гц, 2
Н), 7,48 (в, 5Н), 7,55 (а, 9У-8,2ГЦц, 2Н), 7,70 (в, 1Н). Розраховано для С 341Н33МаОзх2,10 СоНЕзОох0О,3 На: С, 55,66; Н, 5,40; М, 7,38. Визначено: С, 55,70; Н, 5,24; М, 7,41. МС (розраховано): 515,30 (МН"У), МС (визначено): 515,55 (МН"). ВЕРХ: К: 2,95; Чистота: 29995 (215нм), 299965 (254нм), 29995 (280нм). Умови: 7ограх С-18, градієнт о 30-80956 В за 25 хвилин, потік: Імл/хвил., 25920, А: 0,195 ТФОК у НЬО, В: 0,190 ТФОК у СНоСМ; Хіральна
Чистота: 290965 (215нм), 29490 (254нм), 29490 (28О0нм), К: 8,7 хвилин; Умови: Спігаїрак АО 3095 ІРА/7090 гексан. о Ротація: (917 у--14,52 (с-0,74, ЕН).
Сполука 1: Метиловий естер 60 К-ІЗ-(4-(діетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил|феніл|-карбамінової кислоти (інший спосіб синтезу)
Метилхлорформіат (0,008мл, 0,11ммоль) та пил цинку (8мг, 0,11ммоль) перемішують разом із їмл сухого толуолу при кімнатній температурі під азотом протягом 10 хвилин. Тоді додають краплями мл толуольного розчину інтермедіату 10 (5Омг, О,110ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 65 ночі. Тоді розчин розбавляють дихлорметаном та фільтрують. Органічну фазу промивають насиченим розчином
МансСоОз, розсолом та сушать безводним Ма»5О);. Продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи 5095 гексаном в ацетоні, що дає сполуку 1 (28мг, вихід 5095). "ЯН яЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,31 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,39 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,34 (в, 2Н), 4,43 (в, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (а,
У-8,2ГЦ, 2Н), 7,48 (8, 5Н), 7,55 (й, 9-8,2Гц, 2Н), 7,70 (в, 1Н). Розраховано для С з34Наз8МаОзх2,10 СоНЕзОзох0,3
НьЬО: С, 55,66; Н, 5,40; М, 7,38. Визначено: С, 55,70; Н, 5,24; М, 7,41. МС (розраховано): 515,30-"МН"), МС (визначено): 515,55 (МН"). ВЕРХ: К: 2,95; Чистота: 299905 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови: 7ограх
С-18, градієнт 30-8095 В за 25 хвилин, потік. тмл/хвил, 2590, А: 0,190 ТФОК у Н.О, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ;
Хіральна Чистота »9095 (215нм) х94965 (254нм) 29495 (280нм), Час утримання: 8,7 хвилин; Умови: Спігаїрак АО
ЗО9о ІРА/7090 гексан. Ротація: Іо1 ре-14,52 (с- 0,74, ЕЮН).
Сполука 2: 5-Метил 3-(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-бензил-піперазин-1-іл)уметил|фенілкарбамат
Зоо н 7»
Ї
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 46 (185мг, О0,4Зммоль) та бензальдегіду (100мкл, О,87ммоль) дає 178мг сполуки 2. с
ТН яЯМР(400МГЦц, СО3О0):51,09(т, ЗНУ1Т22(т, ЗН), 2,91 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,40 (т, ге) 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,34 (в, 2Н), 4,43 (в, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,2Гц, 2
Н), 7,48 (в, 5Н), 7,55 (0, 9-8,2Гц, 2Н), 7,71 (8, 1Н). Розраховано для С з54На8МаОзх1,60 СоНЕзОох0,6 НьО: С, 58,47; Н, 5,77 М, 7,98. Визначено: С, 58,50; Н, 5,70; М, 8,06. МС (розраховано): 515,30 (МН), МС (визначено): 20 515,57 (МН"). ВЕРХ: К: 3,00; Чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, со градієнт 30-8095 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 252С, А: 0,195 ТФОК у Н.О, В: 0,195 ТФОКу СНУсСМ; Хіральна с
Чистота: 29995 (215нм) 29990 (254нм) 29995 (280нм), Кр: 11,2 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АО, 3090 о
ІРА/7095 гексан. Ротація: (о) "д-17,19 (с-0,77, ЕН).
Сполука 3: 5-Метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(тієн-2-ілметил)піперазин-1-іл|ІметилІ/фенілкарбамат о г) жить ве ' | ї « и о з с ;» : : о Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 45 (200мг, 0,47ммоль) та 2-тіофенкарбоксальдепду (ббмкл, 0,7Оммоль) дає 21Змг сполуки 3. о ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,35 (Бг 5, 2Н), 3,04 (Бг 5, 2Н), 3,32 (т, 6Н),
Те) 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,44 (в, 1Н), 4,58 (в, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,13 (аа, 9-3,7, У-51ГцЦ, ЗН), 7,21 (т, со 50 2 Н), 7,32 (т, З Н), 7,55 (а, У-82Гц, 2Н), 7,62 (т, 1Н), 7,69 (Бг в, 1Н). Розраховано для С 29Нз6МлаОзЗх 1,40
СоНРзЗО»хО,9 НьЬО: С, 54,84; Н, 5,67; М, 8,04. Визначено: С, 54,76; Н, 5,65; М, 8,09. МС (розраховано): 521,26 со (МН), МС (визначено): 521,26 (МН"). ВЕРХ: К: 6,51; Чистота: 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29990 (280нм). Умови
ВЕРХ: 2ограх С-18, градієнт 30-8090 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,196 ТФОК у НьО, В: 0,190 ТФОК у
СНЗСМ; Хіральна Чистота: 297905 (215нм) 29695 (254нм) 29695 (28Онм), К;: 22,2 хвилини; Умови Хіральної ВЕРХ: 25 СпігаІрак АО, 30965 ІРА/709о гексан. Ротація: Го ре11,3е(с-1,14,меОН).
ГФ) Сполука 4: К-Метил 3-74-((діетиламіно)карбоніл|феніл/4-(тієн-2-ілметил)піперазин-1-іл|ІіметилІ/фенілкарбамат іме) 60 б5 шен ж ; А в.
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та 2-тіофенкарбоксальдегіду (ббмкл, 0,7Оммоль) дає 197мг сполуки 4.
ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,35 (Бг 5, 2Н), 3,02 (Бг 5, 2Н), 3,32 (т, 6Н), 75. 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,44 (в, 1Н), 4,58 (в, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 7,13 (т, 71Н), 7,21 (т, 2Н), 7,32 (т,
ЗН), 7,55 (а, 2-8,0Гц, 2Н), 7,62 (а, 9-5,1Гц, 2Н), 7,69 (в, 1Н). Розраховано для С »29Нз6еМаОз5х1,5 СоНЕзО»ох0,9
Ньо: С, 55,13; Н, 5,51; М, 8,04. Визначено: С, 55,14; Н, 5,55; М, 8,11. МО. (розраховано): 521,26 (МН"), МО. (визначено): 521,23 (МН"). ВЕРХ: К: 6,59; Чистота: 299965 (215нм), 29995 (254нм), 299905 (280нм). Умови ВЕРХ: 27ограх С-18, градієнт 20-50905 В за 25 хвилин, потік: тІмл/хвил, 252С, А: 0,195 ТФОК у НО, В: 0,195 ТФОК у СНЗСМ;
Хіральна Чистота: 29995 (215нм) 29995 (254нм) 299905 (280нм), Час утримання: 11,8 хвилин; Умови Хіральної
ВЕРХ: СпігаіІрак АО, 3095 ІРА/709о гексан. Ротація: Іо ре-12,89 (с-0,96, МеОнН).
Сполука 5: 5-Метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(тієн-3-ілметил)піперазин-1-іл|ІметилІ/фенілкарбамат с бак со (8) н АХ, ї с со я (22) . й | «в)
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 45 (200мг, 0,47ммоль) та
З-тіофенкарбоксальдегіду (ббмкп, О0,7Оммоль) дає 205мг сполуки 5. с "ІН ЯМР (400МГЦц, СО500):6 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,36 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 3,28 (т, 6Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,36 (в, 2Н), 4,42 (8, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,21 (т, ЗН), 7,32 (а, 9-8,0ГЦ, 2 Н), 7,55 (т,
ЗН), 7,67 (т, 2Н). Розраховано для С»29НзвМаОзОх1,7 СоНЕзОохО,З Но: С, 54,05; Н, 5,36; М, 7,78. Визначено: «
С, 54,08; Н, 5,36; М, 7,70. МС. (розраховано): 521,26 (МН"), МС. (визначено): 521,26 (МН"). ВЕРХ: Кк: 6,68; З7З 70 Чистота: 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, с потік: Тмл/хвил, 2592, А: 0,190 ТФОК у НЬО, В: 0,190 ТФОК у СНЬЗСМ; Хіральна Чистота: 29995 (215нм), 29990 :з» (254нм), 299965 (280нм), Час утримання: 13,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СтТігаІрак АОС, 3095 ІРА/7090о гексан.
Ротація: Ід ре11,32 (с-1,15, МеОнН).
Сполука 6: К-Метил 3-74-((діетиламіно)карбоніл|феніл/4-(тієн-3-ілметил)піперазин-1-іл|ІіметилІ/фенілкарбамат (ее) («в)
Ф 7 А, бе 70 у о Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та
З-тіофенкарбоксальдегіду (ббмкл, 0,7Оммоль) дає 199мг сполуки 6. ко "ІН ЯМР (400МГЦц, СО3500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,31 (Бг в, 2Н), 3,04 (Бг в, 2Н), 3,24 (т, 4Н), З(37 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,37 (8, 2Н), 4,43 (в, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,21 (т, ЗН), 7,32 (а, У-8.2Гу, 60 2Н), 7,55 (т, ЗН), 7,68 (т, 2Н). Розраховано для С 29Нз6МаОзЗх1,4 СоНЕзОох1,0 Ньо: С, 54,69; Н, 5,69; М, 8,02. Визначено: С, 54,74; Н, 5,63; М, 8,16. МС (розраховано): 521,26 (МН"), МС (визначено): 521,25 (МН.
ВЕРХ: К: 6,67; Чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 2ограх С-18, градієнт 20-5090
В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил, 2522, А: 0,195 ТФОК у НО, В: 0,195 ТФОК у СНаАСМ; Хіральна Чистота: 29990 ря (215нм) 29995 (254нм) 29995 (280нм), Час утримання: 9,0 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпПігаірак АЮ, 3090
ІРА/7095 гексан. Ротація: (а) р--12,92 (с-1,13, МеОН).
Сполука 7: 5-Метил 3-14-((діетиламіно)карбонілІфеніл/(4-(2-фурилметил)піперазин-1-ілІметилІ/фенілкарбамат пн. -
А н
К
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 45 (200мг, 0,47ммоль) та 2-фуральдепду (58мкл, 0,7Оммоль) дає 172мг сполуки 7. 75 ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,36 (рг 5, 2Н), 3,02 (Бг 5, 2Н), 3,31 (т, 6Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,42 (в, 2Н), 4,44 (в, 1), 6,52 (аа, 2-1,9, З1Гц, 1), 6,71 (а, 9-3,3ГцЦ, МН), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (49, 9-8,4Гц, 2Н), 7,55 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,69 (в, 1Н). Розраховано для С 29На36МаОдх1,5 СоНЕзОохО,б Но: С, 55,99; Н, 5,68; М, 8,16. Визначено: С, 56,02; Н, 5,74; М, 8,22. МО (розраховано): 505,28 (МН"У), МС (визначено): 505,26 (МН"). ВЕРХ: К: 5,92; Чистота: 29995 (215нм), »9995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,196 ТФОК у Н.О, В: 0,195 ТФОК у СНЗСМ; Хіральна Чистота: 295965 (215нм), 29596 (254нм), 29690 (280нм), Кр: 8,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АО, 30965 ІРА/7095 гексан. Ротація: Іо ре 14,4е (с-1,06, МеОнН).
Сполука 8: К-Метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(2-фурилметил)піперазин-1-іл|ІметилІ/фенілкарбамат с
Є І ! і9) р - р, о г с ( г) й (22)
І | «в)
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та со 2-фуральдегіду (58мкп, 0,7Оммоль) дає 5Омг сполуки 8.
ТН ЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 1,09 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,32 (Бг 8, 2Н), 3,06 (Бг в, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,42 (в, 2Н), 4,44 (в, 1), 6,53 (аа, 9-1,8, 31ГЦц, 1Н), 6,71 (а, «
У-3,ЗГЦ, 71Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 7,55 (ай, 9-8,2Гц, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,70 (8, 1Н). Розраховано для С 29Наз6МаОдх1,6 СоНЕзОохО,3 НьО: С, 55,85; Н, 5,56; М, 8,09. Визначено: С, 55,76; - с Н, 5,50; М, 8,25. МС (розраховано); 505,28 (МН), МС (визначено): 505,27 (МН). ВЕРХ: Кк: 6,00; "» Чистота: 29995(215нм),299965(254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, " потік: тмл/хвил., 2590, А: 0,196 ТФОК у НО, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ; Хіральна Чистота: »99965 (215нм), 29990 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання: 7,2 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АО, 3095 ЕРА/7095 гексан. 75 Ротація: (о)7р--13,82 (с-0,97, МеОН).
Со Сполука 9: З-Метил 3-Ц4-((діетиламіно)карбоніл|фенілІ(4-(3-фурилметил)піперазин-1-іл|метил)фенілкарбамат ат - й оо ва о 50 и е со ях (Ф. Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 45 (200мг, 0,47ммоль) та ко З-фуральдегіду (58мкл, 0,7Оммоль) дає 167мг сполуки 9.
ТН ЯМР (400МГгц, СО3О0): 5 1,09 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,32 (Бг 8, 2Н), 3,06 (Бг в, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 6о 340 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,42 (в, 2Н), 4,44 (в, 1Н), 6,53 (да, 9-1,8, З31Гц, 71), 6,71 (а,
У-3,ЗГЦ, 71Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 7,55 (ай, 9-8,2Гц, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,70 (8, 1Н). Розраховано для С »29Нз6МаО,Зх2,0 СоНЕзОохО,5 Но: С, 53,44; Н, 5,30; М, 7,55. Визначено: С, 53,42;
Н, 5,28; М, 7,68. МС (розраховано): 505,28 (МН"), МС (визначено): 505,27 (МН"). ВЕРХ: К: 5,99; Чистота: 29995 (215нм), х9995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: ограх С-18, фадієнт 20-50950 В за 25 хвилин, потік: 65 Зімл/хвил., 2590, А: 0,195 ТФОК у НЬО, В: 0,195 ТФОК у СНЗСМ; Хіральна Чистота: 297956 (215нм) 29790
(254нм) 29795 (280нм), ЕК: 13,8 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: Спігаїрак АО, 3095 ІРА/7095 гексан. Ротація: (1 р-13,92 (с-0,94, МЕеОН).
Сполука 10: К-Метил 9 З-пА-І(діетиламіно)карбонілІфеніл/і4-(3-фурилметил)піперазин-1-іл)їметил)фенілкарбамат
С вавсеве о я н й
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та
З-фургальдегіду (58мкл, 0,7Оммоль) дає 119мг сполуки 10.
ТН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,09 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,32 (бг 5, 2Н), 3,05 (Бг 5, 2Н), 3,21 (т, 4Н), 3,47 (т, 4Н), 3,72 (в, ЗН), 4,24 (в, 2Н), 4,43 (8, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,32 (а, 9-8,2Гц, 2 Н), 7,55 (а, У-8,2Гц, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,76 (8, 1Н). Розраховано для С 259На6МаО4Зх1,5
СоНЕзОох0,2 Но: С, 56,58; Н, 5,62; М, 8,25. Визначено: С, 56,50; Н, 5,56; М, 8,91. МС (розраховано): 505,28 (МН), МС (визначено): 505,27 (МН"). ВЕРХ: К: 6,02; Чистота: 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29990 (280нм). Умови
ВЕРХ: 2ограх С-18, фадієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,195 ТФОК у Н.О, В: 0,196 ТФОК у
СНЗСМ; Хіральна Чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 299905 (280нм), Час утримання: 8,7 хвилин; Умови с 29 Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак А, 30965 ІРА/7095 гексан. Ротація: (о р--14,99 (с -1,10, МеОнН). Го)
Сполука 11: К-Метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|фенілІ4-(1Н-імідазол-2-ілметил)піперазин-1-ілметил)фенілкарбамат - с он о
Ї со р: на а
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та « 2-імідазолкарбоксальдегіду (б8мг, 0,7Оммоль) дає 141мг сполуки 11. З 70 ТН ЯМР (400МГгЦц, СО500): 5 1,09 (т, ЗН), 1,23 (т, ЗН), 2,82 (Бг 8, 4Н), 3,02 (Бг в, 4Н), 3,24 (т, 2Н), с 3,52 (т, 2Н), 3,73 (в, ЗН), 3,98 (в, 2Н), 5503 (в, 1Н), 7,27 (т, ЗН), 7,42 (а, У-8,0Гц, 2Н), 749 (т, 2Н), 767 (а, :з» 38,ОГЦц, 2Н), 7,84 (в, 1Н). Розраховано для С о8НзеМеОзЗх2,1 СоНЕзОох1,5 НьО: С, 50,16; Н, 5,37; М, 10,90.
Визначено: С, 50,06; Н, 5,27; М, 11,02. МС (розраховано): 505,29 (МН"), МС (визначено): 505,28 (М"). ВЕРХ: К: 259; Чистота: 298905 (215нм), 297965 (254нм), 79770 (280нм). Умови ВЕРХ: 2ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25
Го) хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,195 ТФОК у НЬО, В: 0,195 ТФОК у СНЬСМ; Хіральна Чистота: 29990 (215нм), 299965 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання: 12,5 хвилин; Умови Хі-ральної ВЕРХ: СпігаІрак АО, 3090 о ІРА/7095 гексан. Ротація: (119 5--3,332 (с-1,08, МЕеОН). (Се) Сполука 12: 5-Метил со 50. 3-ЧА-І(діетиламіно)карбоніл|Іфеніл(4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-ілметил)фенілкарбамат
ІЧ е) ; ши й дик
ЩІ н
ЩЕ
Ф) іме) 60
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1 та застосування інтермедіату 46 (200мг, 0,47ммоль) та 2-піридинкарбоксальдегіду (7бмг, 0,7Оммоль) дає 21Змг сполуки 12. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,08 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,74 (рг з, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,48 (в, 2Н), 4,48 (в, 2Н), 7,11 (т, 1), 7,21 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-7,7Гц, 2 Н), 7,43 бо (т, 1 Н), 7,48 (т, 1 НН), 7,57 (а, 9-7,7Гц, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,66 (т, 1Н). Розраховано для
СзоНаз7М5ОзОх1,5 СоНЕзОох1,2 НьО: С, 55,96; Н, 5,82; М, 10,01. Визначено: С, 55,93; Н, 5,73; М, 10,01. МС (розраховано): 516,30 (МН"), МС (визначено): 516,29 (МН"). ВЕРХ: Кк: 0,88; Чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 299905 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 30-8095 В за 25 хвилин, потік: ТІмл/хвил., 2590, А: 0196 ТФОК у НОЮ, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ; Хіральна Чистота: 299965 (215нм), 299905 (254нм), 29990 (28Онм), Час утримання: 12,9 хвилин; Умови: СпігаІрак АО, 3095 ЕРА/7095 гексан. Ротація: Іо1 б ру-16,52 (с-1,24, МеОнН).
Сполука 13: К-Метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|сренілІ4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)метилуфенілкарбамат т Її щи й су
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та й й 2-піридинкарбоксальдегіду (7бмг, 0,7Оммоль) дає 187мг сполуки 13.
ТН ЯМРІ(дООМГЦц, СО30О0): 5 1,08 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,75 (рг в, 4Н), 3,24 (т, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 3,51 (т, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 448 (в, 2Н), 4,48 (8, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-8,0Гц, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,57 (а, 0-8,0Гц, 2Н), 7,73 (8, 1Н), 7,89 (в, 1Н), 8,66 (т, 1Н). Розраховано для с гв СзоНаз7М5ОзЗх1,7 СоНЕзОох0,8 Но: С, 55,42; Н, 5,61; М, 9,67. Визначено: С, 55,40; Н, 5,62; М, 9,83. МС о (розраховано): 516,30 (МН"), МС (визначено): 516,28 (МН"). ВЕРХ: К: 3,02; Чистота: 29795 (215нм), 29895 (254нм), 299905 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: ТІмл/хвил., 2590, А: 0,196 ТФОК у НО, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ); Хіральна Чистота: 299965 (215нм), 299905 (254нм), 29990 (28Онм), Час утримання: 11,3 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СПігаїрак АОС, 3095 ІРА/70905 гексан. Ротація: | а1'9р2-15,42 со (с-1,01, МеОН). со
Сполука 14: З-Метил 3-ЧА4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(піридин-4-ілметил) піпе-разин-1-іліуметил)фенілкарбамат іа «в) де г) н А, : « ші с н ;» " Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 45 (200мг, 0,47ммоль) та 4-піридинкарбоксальдегіду (7бмг, 0,7Оммоль) дає 217мг сполуки 14. со 395 ТН ЯМРе (Вільний амін, 400МГц, СОСІв): 5 1,09 (рг 5, ЗН), 1,21 Бг 8, ЗН), 2,43 (т, 8Н), 3,24 (рг в, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,51 (бг 85, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 4,22 (8, 1Н), 6,63 (в, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,22 (т, 4Н), 7,28 (а, (ав) У-8,2ГЦ, 2 Н), 7,42 (т, 1Н), 7,42 (а, 9-8,2Гц, 2 Н), 8,52 (8, 2Н). Розраховано для Сз9На7М5ОзЗх1,9 СоНЕзО»х1,8 со Нго: С, 53,09; Н, 5,60; М, 9,16. Визначено: С, 53,04; Н, 5,60; М, 9,18. МС (розраховано): 516,30 (МН"), МС 5р (визначено): 516,28 (МН"). ВЕРХ: К: 2,69; Чистота: 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ:
Со 2ограх С-18, фадієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: тїмлЛ«евил., 2590, А: 0,195 ТФОК у НЬО, В: 0,195 ТФОК у (Че) СНЗСМ; Хіральна Чистота: »9995 (215нм), 29990 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання: 12,9 хвилин; Умови
Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак А, 30965 ІРА/7095 гексан. Ротація: Іс б рено, 3е(с-1,25,МЕеОН).
Сполука 15: К-Метил 3-ЧА4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(піридин-4-ілметил) піпе-разин-1-іл)іуметил)фенілкарбамат
Ф) 60 с ХХ
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (200мг, 0,47ммоль) та
4-піридинкарбоксальдегіду (7бмг, 0,7Оммоль) дає 247мг сполуки 15. "ІН ЯМРе (Вільний амін, 400МГц, СОСІв): 5 1,09 (Бг в, ЗН), 1,21 (рг 5, ЗН), 2,45 (т, 8Н), 3,24 (Бг в, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,51 (Бг 5, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 4,22 (8, 1Н), 6,64 (в, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,22 (т, 4Н), 7,28 (а, уБВ2ГЦ, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,42 (а, 9-82Гц, 2Н), 8,52 (0, 9-5,7Гц, 2Н). Розраховано для С з0На7М5Озх2,6
СоНЕзО»ох1,0 Ньо: С, 50,93; Н, 5,05; М, 8,44 Визначено: С, 50,89; Н, 5,07; М, 8,50. МС (розраховано): 516,30 (МНУ), МС (визначено): 516,28 (МН). ВЕРХ: К: 2,69; Чистота: 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови
ВЕРХ: 2ограх С-18, фадієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,195 ТФОК у Н.О, В: 0,196 ТФОК у
СНЗСМ; Хіральна Чистота: 29995 (215нм), 299906 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання: 16,3 хвилин; Умови: то СпігаІрак АО, 30965 ІРА/709о гексан. Ротація: Іо 9 --8,19 (с-1,10, меон).
Сполука 16: К-Метил 3-Ц4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-(1,3-тіазол-2-ілметил)-піперазин-1-іл)метилуфенілкарбамат й оо т ти з
Застосування такого ж способу, як для сполуки 1, та застосування інтермедіату 4а (14Омг, О,ЗЗммоль) та с 2-тіазолкарбоксальдегіду (45мг, О0,39ммоль) дає 85мг сполуки 16. о "ЯН ЯМР (Вільний амін, 400МГц, СОСІз): 5 1,09 (Бг 8, ЗН), 1,21 Бг 5, ЗН), 2,44 (Бг в, 4Н), 2,61 (Бг в, 4Н), 3,23 (Бг 8, 2Н), 3,51 (Бг 5, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 3,88 (в, 2Н), 4,23 (в, 1Н), 6,61 (в, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,23 (т, З), 7,28 (0, 9-82ГЦ, 2 Н), 7,41 (т, тн), 7,43 (а, 9-82Гц, 2Н) 7,70 (а, 9-3,3Гц, 1Нн). МО (розраховано): 522,3 (МН"), МС (визначено): 522,2 (МН) ВЕРХ: Кк: 4,09; Чистота: 29995 (215нм), 299956 00 (254нм), 29995 (280нм). Умови ВЕРХ: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 252С, А: со 0,196 ТФОК у НО, В: 0,196 ТФОК у СНЗСМ); Хіральна Чистота: 299965 (215нм), 299905 (254нм), 29990 (28Онм), Час утримання: 9,5 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпПігаїрак А, 3095 ІРА/7090 гексан. Ротація: | а1'992-12,082 б (с-1,01,мМеонН). (ав)
Сполука 17: со
ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил|Іфеніл|метил-карбамінової кислоти метиловий естер «
Р ші с 07 "7 С (ее) («в) ік Інтермедіат З метилують натрій гідрид/метилиодидом та Вос-групу відщеплюють ТФОК. Другий амін реагує з
Го! 20 бензальдегідом та натрій триацетоксиборгідридом, що дає рацемічну сполуку 17. Цю речовину очищають
Хіральною ВЕРХ на СпігаІрак АО 2596 ЕЮН/759о5 Гептан, що дає енантіомерно чисту сполуку 17. со "ЯН яЯМР (400МГгц, С0500): О 1,09 (т, ЗН), 1,22 (т, ЗН), 2,31 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,25 (т, 4Н), 3,25 (5, ЗН), 3,40 (т, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,83 (в, ЗН), 4,34 (в, 2Н), 4,50 (в, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,32 (т, 4Н), 7,АЗ (в, 1Н), 7,49 (в, 5Н), 7,55 (д, 9У-8,2Гц, 2Н). МС (розраховано): 529,3 (МН"У), МС (визначено): 529,2 (МН.
ВЕРХ: К: 2,42; Чистота: 299965 (215нм), 29990 (254нм), 29995 (280нм). Умови: 7ограх С-18, градієнт 20-50905 В за
ГФ) 25 хвилин, потік: ТІмл/хвил., 2590, А: 0,190 ТФОК у Но, В:0,196 ТФОК у СНаЗСМ; Хіральна Чистота: 29990 г (215нм) 29895 (254нм) 29995 (280нм), Час утримання: 7,01 хвилини; Умови: СтТігаірак АО, 3095 ІРА/7090 гексан,
Іо 5--15,692 (с-1,06, МеОН). 60 Сполука 18: Метиловий естер
ІЗ-КЗ)-(4-((діетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(З-піридинілметил)-1-піперазиніл|метилі|феніл|-карбамінової кислоти б5
Метилхлорформіат (0,042мл, О,54ммоль) та пил цинку (З5мг, О,54ммоль) перемішують разом у Змл сухого толуолу при кімнатній температурі під азотом протягом 10 хвилин. Тоді додають краплями мл розчину 7/5 Інтермедіату 14 у толуолі (247мг, 0,54ммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Тоді розчин розбавляють дихлорметаном та фільтрують. Органічну фазу промивають насиченим розчином МанНсСоОз, розсолом та сушать безводним Ма»5О);. Продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи 3095 гексаном у ацетоні, підвищуючи гексан до 2795, 39о метанолом в ацетоні, що дає сполуку 18.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІщ): 5 1,09 (Бг 8, ЗН), 1,21 (Бг 8, ЗН), 2,31-2,54 (т, 8Н), 3,23 (Бг в, 2Н), 3,47-3,56 (т, 4Н), 3,76 (в, ЗН), 4,21 (8, 1Н), 6,68 (ргов8, 1), 7,08 (а 9-7,21 Гц 1,61Гц, МН), 7,18-7,25 (т, ЗН), 7,27 (а, У-7,86Гц, 2), 7,41 (а, 9У-8,02Гцу, 2Н), 7,64 (а 9У-7,69 Гц 1,92Гу, 1Н), 8,49 (аа, У-4,97Гу, 1,60Гц, 1), 8,52 (а, 2-1,76Гц, 1Н). Визначено: С, 56,47; Н, 6,76; М, 10,71. СзоНа7М5Озх1,0 Н»ОхХ2,9 НСІХ0,2
С.НІоО має С, 56,55; Н, 6,76; М, 10,7095. МС (розраховано): 516,3 (МН"), МС (визначено): 516,2 (МН"). ВЕРХ: се
Кк: 4,27; Чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм). Умови: 2ограх С-18, градієнт 10-5095 В за 25 о хвилин, потік: Тмл/хвил., 2590, А: 0,195 ТФОК у НЬО, В: 0,195 ТФОК у СНЬСМ; Хіральна Чистота: 29990 (215нм) 29890 (254нм) 299965 (280нм), Час утримання: 6,66 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АЮ, 5090 етанол/5090 гексан. Ротація: (о|р-7,642 (с-0,497, МеОН).
Сполука 19: Метиловий естер со 13-(8)-(4-((діеєтиламіно)карбоніл|фенілі|(4-(2-тіазолілметил)-1-піперазиніл|метиліфенілі| карбамінової кислоти со але й (о) р. ХХ. (ав)
С г) (г іх ші с Метилхлорформіат (0,031мл, О,4Оммоль) та пил цинку (2бмг, О0,40ммоль) перемішують разом у 2мл сухого й толуолу при кімнатній температурі під азотом протягом 10 хвилин. Тоді додають краплями бмл розчину «» інтермедіату 15 у толуолі (185мг, О04Оммоль) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі одну годину. Тоді розчин розбавляють дихлорметаном та фільтрують. Органічну фазу промивають насиченим розчином МаНСОз, розсолом та сушать безводним Ма»5О;. Продукт очищають флеш-хроматографією на о силікагелі, елюючи 3095 гексаном у ацетоні, підвищуючи гексан до 2795, 39о метанолом в ацетоні, що дає сполуку 19. о ТН яЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,06 ( 9-6,49Гц, ЗН), 1,19 (, 9У-6,93Гц, ЗН), 2,90-3,10 (т, 2Н), 3,17-3,25 се) (т, 2Н), 3,33-342 (т, 4Н), 3,45-3,52 (т, 2Н), 3,70 (в, ЗН), 4,59 (в, 2Н), 7,16-7,23 (т, 1 Н), 7,26 (а, со 50 у-400гц, 2), 7,36 (а, 0-7,81Гц, 2), 7,65 (а, 9-7,32ГЦ, 2Н), 7,73-7,8 (т, 2Н), 7,88-7,93 (т, 1Н).
Визначено: С, 56,81; Н, 6,53; М, 11,56. СовНаз5М5ОзЗх0,90 Но 1,5 НСІ має С, 56,75; Н, 6,51; М, 11,8295. МС со (розраховано): 522,3 (МН"), МС (визначено): 522,2 (МН"). ВЕРХ: К: 3,99; Чистота: 29995 (215нм), »9995 (254нм), 29995 (280нм). Умови: 7ограх С-18, градієнт 20-5095 В за 25 хвилин, потік: ТІмл/хвил., 2592С, А: 0,195 ТФОК у НО, В:0,196ТФОК у СНЗСМ; Хіральна Чистота: 299965 (215нм) 29996 (254нм) »9995 (280нм), Час утримання: 22 20,31 хвилин; Умови Хіральної ВЕРХ: СпігаІрак АС, 30965 етанол/7095 гексан. Ротація: (010-79,132 (с-1,06, МеОН).
ГФ) Сполука 20: Метил юю 3-(К)-14-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1-ілметил)фенілкарбамат 60 б5
Р
До розчину оптично чистого інтермедіату 4а (0,150г, О0,35Бммоль) у 4мл ДМФ додають КоСОз (0,122г,
О,8в8ммоль) та 4-(хлорметил)-1,3-тіазол (0,066бг, О,39ммоль) та суміш гріють при 6б02С протягом ночі. Розчинник випаровують та сиру речовину розчиняють у дихлорметані, промивають водою тоді розсолом. Органічний 7/5 екстракт сушать Ма»зО,, фільтрують та концентрують, що дає сирий продукт, який очищають реверсно-фазовою
ВЕРХ (градієнт 5-5095 СНЗСМ у Н2оО, що містить 0,195 ТФОК), що дає сполуку 20 (0,030г, 11,395 вихід) як сіль
ТФОК. Це речовину ліофілізують СНУСМ/Н.О, що продукує білий порошок.
ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,09 (5 9У-6,6Гц, ЗН), 1,22 (6 9-6,8ГЦ, ЗН), 2,36 (рг в., 2Н), 3,04 (бБг в., 2Н), 3,19-3,35 (т, 4Н), 3,42 (Бг 8., 2Н), 3,51 (а, 9У-6,6ГЦ, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,45 (8, 1Н), 4,52 (в, 2Н), 200710 (аб о-1,5,7,0Гц, 1), 7,16-7,24 (т, 2Н), 7,33 (а, 9-84Гц, 2Н), 7,56 (а, 9У-82Гц, 2), 7,71, (в, 1Н), 7,84 (85, 1Н), 9,1 (в, 1Н). Чистота (ВЕРХ): х»8995 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм); Умови: 7ограх С-18, градієнт: 10-9595 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 402 С, А-0,19060 Мурашина Кислота у НО, В-0,190 Мурашина кислота у Месм); Хі-ральна чистота: 29995 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання 6,67 хвилин;
Умови: СпігаІрак АО 5095ІРА/5Обвогексан. Ротація Іо б ре-14,72 (с-о, 88, меон) с
Сполука 21: Метил. (У 3-(5)-14-К(діетиламіно)карбоніл|феніл(4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1-іл)метилуфенілкарбамат
Оу ій а? сб пи я со о Ф
Й | «в) 35 . ; й; Й с
До розчину оптично чистого інтермедіату 45 (0,225г, 0,5З3ммоль) у 4мл ДМФ додають КоСО»з (0,183Гг, 1,3З3ммоль) і 4--хлорметил)-1,3-тіазол (0,099г, О,58ммоль) та суміш гріють при 602С протягом ночі. Розчинник « випарюють і сиру речовину розчиняють у дихлорметані, промивають водою тоді розсолом. Органічний екстракт сушать Ма»5О,, фільтрують та концентрують, що дає сирий продукт, який очищають реверсно-фазовою ВЕРХ (ЩО с (градієнт 5-5096 СНаЗСМ у НО, що містить 0,190 ТФОК), що дає сполуку 21 (0,166г, 41,795 вихід) як сіль ТФОК. хз Цю речовину ліофілізують СНУСМ/Н2О, що продукує білий порошок. " ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 0,97 (5 9У-7,2Гц, ЗН), 1,11 (6 9-6,8ГЦ, ЗН), 2,25 (рг в., 2Н), 2,91 (бБг в., 2Н), 3,07-3,21 (т, 4Н), 3,31 (рг 5., 2Н), 3,41 (а, 9У-6,8ГЦц, 2Н), 3,61 (85, ЗН), 4,34 (8, 1Н), 4,41 (в, 2Н), 6,99 (а 9-1,6, 7,0ГцЦ, 71), 7,05-7,13 (т, 2Н), 7,22 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 7,45 (а, 9-82Гц, 2Н), 7,60 (8, 1Н), (о) 7,74 (а, 20-2,0Гц, тн), 8,99 (а, 9-2,0ГЦ, 1Н), 9,13 (8, 1Н). Розраховано для С о8Нз5М5ОзЗх1,8ТЕАх1,1 Ньо: С, о 50,83; Н, 5,26; М, 9,38. Визначено: С, 50,82; Н, 5,23; М, 9,33. МС (розраховано): 552,2 (МН"), М5 (визначено): с 552,2 (МН). Чистота (ВЕРХ): 29996 (215нм), 29995 (254нм), 29995 (280нм); Умови: 7ограх С-18, фадієнт: 10-95965 В за 25 хвилин, потік: Ттмл/хвил., 4092, А-0,190 Мурашина Кислота у НО, В-0,190 Мурашина Кислота у Месм; (ее) 50 Хіральна Чистота: 299905 (215нм), 299905 (254нм), 299965 (280нм). Час утримання 6,66 хвилин; Умови: СпігаІрак АЮ со БОЗБІРА/5ОЗогексан. Ротація (о) бр-14,52 (с-1,07, МеОН)
Сполука 22: Метил 3-(к)-(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1-іл)метилуфенілкарбамат ю тоди іме)
Н з М
До розчину інтермедіату 4а (0,163г, О,3вммоль) у 1,2 дихлоретані (бмл) додають тіа-зол-5-карбоксальдегід бо (0,087г, 0,77ммоль) та Манв(ОАс)з (0,163г, 0,77ммоль). Реагенти перемішують протягом ночі при кімнатній температурі та гасять насиченим водним Мансо з. Шари відокремлюють та водний шар екстрагують дихлорметаном (2х15мл). Поєднані органічні шари промивають НьО, розсолом, тоді сушать Ма»зО,, фільтрують, концентрують та очищають реверсно-фазовою ВЕРХ (фадієнт 5-5095 СНЗСМ у Но, що містить 0,196 ТФОК), що дає сполуку 22 (0,205г, 71,295 вихід) як сіль ТФОК. Цю речовину ліофілізують СНЗСМ/Н2оО, що продукує блідо-жовту тверду речовину.
ТН яЯМР (400МГЦц, СО5О0) 5 1,09 (6 9-6,8Гц, ЗН), 1,22 (5 9У-6,8ГЦ, ЗН), 2,77 (рг в., 4Н), 3,18-3,40 (т, б6Н), 3,51 (а, 9У-7,0ГЦ, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 4,56 (85, 1Н), 4,63 (в, 20 2Н), 7,12 (а 9-1,9, 8,4ГцЦ, тн), 7,19 (дб 90-1,95, 84ГЦ, 1), 7,21-7,26 (т, 1), 7,34 (а, 0-8,4Гц, 2), 7,57 (а, 9-8,2ГцЦ, 2Н), 7,74 (в, 1Н), 8,05 70. (8, 1Н), 9,17 (в, 1Н). Розраховано для С»28Нз5М5ОзЗх2,6ТЕАхоО,З НЬЮ: С, 48,42; Н, 4,68; М, 8,50. Визначено: С, 48,49; Н, 4,83; М, 8,30. МС (розраховано): 552,2 (МН"), МС (визначено): 552,2 (МН"). Чистота (ВЕРХ): х9995 (215нм), 299905 (254нм), 29990 (280нм); Умови: 2ограх С-18, градієнт: 10-9590 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 409
С, А-0,196 Мурашина Кислота у Н.О, В-0,1965 Мурашина Кислота у Месм; Хіральна Чистота: 29995 (215нм), 29990 (254нм), 299965 (280нм), Час утримання 9,92 хвилин; Умови: СпігаІрак АО 5090ІРА/509огексан. Ротація
Ів ре-12,49 (с-1,01, Меон).
Сполука 23: Метил 3-(5)-14-К(діетиламіно)карбоніл|Іфеніл(4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1-іл)метилуфенілкарбамат ) і щі щ с о
До розчину інтермедіату 45 (0,223г, 0,5Зммоль) у 1,2 дихлоретані (8мл) додають тіазол-5-карбоксальдепд (0,119г, 1,05ммоль) та Манв(ОАс)» (0,223, 1,05ммоль). Реагенти перемішують протягом ночі та гасять насиченим со водним МансСоО»з. Шари відокремлюють та водну фазу екстрагують дихлорметаном (2х15мл). Поєднані органічні со екстракти промивають НоО, розсолом, сушать Ма»зО), фільтрують, концентрують та очищають реверсно-фазовою ВЕРХ (градієнт 5-50956 СНаУСМ у НО, що містить 0,195 ТФОК), що дає сполуку 23 (0,214г, іа 54,29о вихід) як сіль ТФОК. Цю речовину ліофілізують СНУСМ/Н2О, що продукує жовту тверду речовину. о
ТН яЯМР (400МГЦц, СО53О0) 5 1,09 (5 9У-6,3Гц, ЗН), 1,22 (5 9-6,6ГЦ, ЗН), 2,52 (рг в., 2Н), 2,97 (бБг в., со 2Н), 3,18-3,40 (т, 6Н), 3,51 (4, 9-6,8ГЦц, 2Н), 3,72 (8, ЗН), 4,56 (85, 1Н), 4,64 (в, 2Н), 7,11 (а 9-1,56, 7,АГЦ, 1), 7,17-7,21 (т, 71Н), 7,21-7,26 (т, 71Н), 7,35 (а, 90-8,2Гц, 2Н), 7,57 (а, 92-84 ГЦ), 7,74 (в, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 9,17 (в, 1Н). Чистота (ВЕРХ): х9895 (215нм), 299905 (254нм), 29995 (280нм); Умови: 7ограх С-18, градієнт: 10-95956 В за 25 хвилин, потік: Тмл/хвил., 402С, А-0,1956 Мурашина Кислота у НО, В-0,1956 Мурашина « 20 Кислота у Месм); Хіральна Чистота: 299905 (215нм), 299905 (254нм), 29995 (280нм), Час утримання 13,26 хвилин; -в с Умови: СпігаІрак АО 5095ІРА/5Обвогексан. Ротація Іоі б ре12,79 (с-0,97, МеОН). . и?

Claims (15)

  1. Формула винаходу о 1. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: о , («в) Ге) - М (8) бо о р Ще ЩІ р в? ї о с С р М в! Ф) ю пе В" вибрано із групи: -Н, Свлрарил, Совгетероарил, Св оарил-С.і-аалкіл та Со вгетероарил-С. далкіл, де вищезгадані Своарил, Со вгетероарил, Св оарил-С. алкіл та Со вгетероарил-С. лалкіл, як варіант, заміщені 60 одною або більше групами, вибраними із -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩОК, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕ, -МЕ2, -ЗЕ, -5ОзН, -502к, -5(5О)Р, -СМ, -ОН, -Ф(ФОк, -С(5О)МЕ», -МКО(-О)К та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. валкіл; В? вибрано із групи: -Н, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, в5 заміщені одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)К, -ФЩ(ООН, -МН»о, -5Н, -МНЕ, -МЕ», -3К, -ВОЗН, -5021К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)МЕ», -«МКО(ОК та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. валкіл; та ВЗ вибрано із групи: С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, заміщені одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -Ф(5О)К, -ФЩ(ООН, -МН»о, -5Н, -МНЕ, -МК»,-ЗК, -ЗОЗН, -502К, -5(2О)К, -СМ, -ОН, -Ф(2О)ОК, -К(5О)МК», -МКО(О)К та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. валкіл.
  2. 2. Сполука за п. 1, де Ге представляє -СН 2-2, де 87 вибрано із групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, триазоліл, піроліл, тіазоліл та М-оксидопіридил, де вищезгадані феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, триазоліл, 70 піроліл, тіазоліл, та М-оксидопіридил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; В? вибрано із групи: -Н та С. залкіл; а ВЗ вибрано із групи: С. валкіл та Сз вциклоалкіл.
  3. З. Сполука за п. 2, де 7 вибрано із групи: феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, піроліл та тіазоліл; 19 В: вибрано із групи: -Н та метил; та З вибрано із групи: метил, етил, пропіл та ізопропіл.
  4. 4. Сполука за п. 1, де в представляє -Н; В? вибрано із групи: -Н та С. .залкіл; та ВЗ вибрано із групи: С. валкіл та Сз вциклоалкіл.
  5. 5. Сполука за п. 1, де сполуку вибрано із групи: метил 3-(4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)(4-бензилпіперазин-1-іл)уметил|фенілкарбамат; метил 3-Ц4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-(тієн-2-ілметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; метил 3-Ц4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-(тієн-3-ілметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; метил 3-ЦА4-((діетиламіно)карбонілІ|феніл/(4-(2-фурилметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; сч метил 3-ЦА4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(З3-фурилметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; метил 3-714-((діетиламіно)карбоніл|Іфеніл(4-(1Н-імідазол-2-ілметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; і) метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|феніл4-(піридин-2-ілметил)піперазин-1-іл)метил)фенілкарбамат; метил 3-Ч4-((діетиламіно)карбоніл|фенілі4-(піридин-4-ілметил)піперазин-1-іліуметил)фенілкарбамат; метил 3-ЦА4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-2-ілметил)піперазин-1-іл|метил)фенілкарбамат; со зо ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил|феніл)карбамінової кислоти метиловий естер; со ІЗ-КЗ)-І4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)|(4-(З-піридинілметил)-1-піперазиніл|метилі|феніл|карбамінової Ге! кислоти метиловий естер; ІЗ-КЗ)-І4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)|4-(2-тіазолілметил)-1-піперазиніл|метилІ|феніл)карбамінової о З5 Кислоти метиловий естер; со метил 3-(К)-4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1-іл|метил)фенілкарбамат; метил 3-1(5)-14-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-4-ілметил)піперазин-1-ілметил)фенілкарбамат; метил 3-(К)-4-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1-іл|метил)фенілкарбамат; метил 3-1(5)-14-((діетиламіно)карбоніл|феніл/(4-(1,3-тіазол-5-ілметил)піперазин-1-іл|метил)фенілкарбамат; « ІЗ-Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл|-1-піперазинілметилі|феніл|карбамінової кислоти метиловий естер; з с її енантіомери та її фармацевтично прийнятні солі. .
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як медикаменту. и?»
  7. 7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 для виробництва медикаменту для терапії болю, тривожності або функціональних шлунково-кишкових розладів.
  8. 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтично прийнятний носій. Го!
  9. 9. Спосіб терапії болю у теплокровної тварини, що передбачає введення названій тварині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5. о
  10. 10. Спосіб терапії функціональних шлунково-кишкових розладів у теплокровної тварини, що передбачає Ге) введення названій тварині, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5. со
  11. 11. Спосіб терапії тривожності у теплокровної тварини, що передбачає введення названій тварині, яка с потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.
  12. 12. Спосіб отримання сполуки формули ЇЇ, в якому проводять: о ; (І) ра шешо юю щи М о ї і вв а) реакцію сполуки формули ПІ:
    Го (1) тус ни сно зі сполукою формули ІМ й (М) М то ( 1 М ре у присутності бензотриазолу; та Б) реакцію утвореного на етапі а) продукту зі сполукою формули М з утворенням сполуки формули Ії, г ' (М) М в? де ВЗ вибрано із групи: С. валкіл-О-С(-0)-, Свлоарил-С.і далкіл та Со вгетероарил-С. далкіл, де вищезгадані
    С. валкіл-О-С(-0)-, Свлоарил-Сі.алкіл та С» вгетероарил-С. далкіл, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи: С. валкіл, галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; с 29 М вибрано із групи: І і, Ма, К, -АХ та -Мах", дех!' представляє галоген; а Ге) К» вибрано із групи: гідроген, -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -ФЩ- ОК, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНК, - МК», -ЗК, -5ОЗН, -5021, -5(5О)К, -СМ, -ОН, -С(5О)ОК, -С(-О)МК», -МКС(-О)В та -МКОС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. всгідрокарбоніл. . , с зо
  13. 13. Спосіб отримання сполуки формули МІ: (8) ; (МІ) с р ак о І (2,0) З Н г К - с в якому проводять ч» реакцію сполуки формули МІЇЇ " (В) (МІ) ав ю со р ав) х МІ ій (С о 50 ї ІЧ е) в? з Сі валкілкарбаматом з утворенням сполуки формули МІЇ, де ВЗ вибрано із групи: С. валкіл-О-С(-0)-, Свлоарил-Сі далкіл та Со вгетероарил-С. лалкіл, де вищезгадані
    С. валкіл-О-С(-0)-, Свлоарил-Сі алкіл та С» вгетероарил-С. далкіл, як варіант, заміщені одною або більше ІФ) групами, вибраними із -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩ-ОК, -Ф(-О)ОН, -МН», -ЗН, -МНЕК, -МК», -З3К, -ЗОзН, -50К, іме) -(2ОК, -СМ, -«ОН, -С(5О)ОК, -С(О)МК», -«МКС(-ОК та -МКО(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або
    С. валкіл; 60 Х вибрано із групи: галоген, трифлуорацетат та сульфонамід; а В" представляє С. валкіл.
  14. 14. Спосіб отримання сполуки формули хХ: б5 о ;(х) роб А а Я, й в: Як З 170 Ї Е в якому проводять реакцію сполуки формули ІХ о (х) вшоеві А м ов? З е2 В Н с о з В7-СНО з утворенням сполуки формули Х, де В? вибрано із групи: феніл, піридил, тіеніл, фурил, імідазоліл, триазоліл, піроліл, тіазоліли та М-оксидопіридил, де вищезгадані феніл, піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, триазоліл, піроліл, тіазоліл та М-оксидопіридил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними із групи: С 4. валкіл, (ее) галогенований С..валкіл, -МО», -СЕз, С. валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; со В? вибрано із групи: -Н, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, заміщені одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕв, -С(2О)В, -С(О)ОН, -МНо, -ЗН, -МНЕ, (ФІ -МЕ», -3К, -«8ОЗН, -5021К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)М», -«МКО(ОК та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно о представляє гідроген або С. валкіл; та 3о ВЗ вибрано із групи: -Н, С. валкіл та Сз вциклоалкіл, де вищезгадані С. валкіл та Сз вциклоалкіл, як варіант, со заміщені одною або більше групами, вибраними з -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -СЕз, -Ф(5О)К, -ФЩ(ООН, -МН»о, -5Н, -МНЕ, -МЕ», -3К, -ВОЗН, -5021К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)МЕ», -«МКО(ОК та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно представляє гідроген або С. валкіл. «
  15. 15. Сполука формули ХІ, її фармацевтично прийнятна сіль, діастереомери, енантіомери або їх суміші: о (їх) як с и А МО 2 (ее) т я З і о 50 Ге) со де В" вибрано із групи: -Н, Свчоарил, Совгетероарил, Своарил-Сіалкіл та Со вгетероарил-Сі4алкіл, де вищезгадані Своарил, Со вгетероарил, Св оарил-С. алкіл та Со вгетероарил-С. лалкіл, як варіант, заміщені в ОДНОЮ або більше групами, вибраними із -К, -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Е, -«СЕз, -Ф(О)К, -ФЩ-ООН, -МН», -5Н, -МНК, -МЕ», -3К, -«8ОЗН, -5021К, -5(-О)К, -СМ, -«ОН, -Ф(-О)ОК, -Ф(-О)М», -«МКО(ОК та -МКС(-О)-ОК, де К незалежно (Ф, представляє гідроген або С. валкіл. іме) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних бо Мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UAA200503862A 2002-11-07 2003-05-11 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders UA80988C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0203303A SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Novel Compounds
PCT/SE2003/001707 WO2004041802A1 (en) 2002-11-07 2003-11-05 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA80988C2 true UA80988C2 (en) 2007-11-26

Family

ID=20289507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200503862A UA80988C2 (en) 2002-11-07 2003-05-11 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7253173B2 (uk)
EP (1) EP1562924A1 (uk)
JP (1) JP4528128B2 (uk)
KR (1) KR20050072482A (uk)
CN (1) CN100415729C (uk)
AR (1) AR041895A1 (uk)
AU (1) AU2003278665B2 (uk)
BR (1) BR0315995A (uk)
CA (1) CA2502732A1 (uk)
IS (1) IS7863A (uk)
MX (1) MXPA05004708A (uk)
NO (1) NO20052698D0 (uk)
NZ (1) NZ539484A (uk)
PL (1) PL376894A1 (uk)
RU (1) RU2005111985A (uk)
SE (1) SE0203303D0 (uk)
TW (1) TW200418822A (uk)
UA (1) UA80988C2 (uk)
WO (1) WO2004041802A1 (uk)
ZA (1) ZA200503556B (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1395567B1 (en) 2001-05-18 2009-01-14 AstraZeneca AB 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0203301D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR101255074B1 (ko) 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TW200803856A (en) 2005-09-02 2008-01-16 Mount Cook Biosciences Inc Method of treating parkinson's disease with diarylmethylpiperazine compounds exhibiting delta receptor agonist activity
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SI2041088T1 (sl) 2006-06-28 2014-05-30 Amgen Inc. Inhibitorji transporter-1 glicina
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder
EP3436013A4 (en) 2016-03-31 2019-11-13 Versi Group, LLC DELTA OPIOID AGONIST, MU OPIOID ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHOD FOR TREATING MORBUS PARKINSON
EP3681492A4 (en) * 2017-09-05 2021-03-17 The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS RAN GTPASE INHIBITORS

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (uk) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
AU632888B2 (en) 1989-11-22 1993-01-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of piperazine acetamide derivatives against reperfusion damage
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
EP0546102B1 (en) 1990-08-29 1997-10-15 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
WO1992006971A1 (en) 1990-10-10 1992-04-30 Schering Corporation Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5574159A (en) * 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
IL110512A (en) 1993-07-30 1998-10-30 Delta Pharmaceuticals Inc History of diarylmethyl piperazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
EP1049676B1 (en) 1997-12-24 2005-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1395567B1 (en) 2001-05-18 2009-01-14 AstraZeneca AB 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7030124B2 (en) * 2001-10-29 2006-04-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400027D0 (sv) 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
MX2007001240A (es) * 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
SE0401968D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
CN101128447A (zh) 2005-02-28 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 二芳基甲基哌嗪衍生物，其制备及其用途
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder

Also Published As

Publication number Publication date
BR0315995A (pt) 2005-09-27
JP4528128B2 (ja) 2010-08-18
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07
AR041895A1 (es) 2005-06-01
CA2502732A1 (en) 2004-05-21
ZA200503556B (en) 2006-08-30
US7253173B2 (en) 2007-08-07
NZ539484A (en) 2007-05-31
KR20050072482A (ko) 2005-07-11
CN1711252A (zh) 2005-12-21
WO2004041802A1 (en) 2004-05-21
RU2005111985A (ru) 2006-01-20
US20070254890A1 (en) 2007-11-01
JP2006514002A (ja) 2006-04-27
AU2003278665A1 (en) 2004-06-07
AU2003278665B2 (en) 2008-05-22
MXPA05004708A (es) 2005-08-03
EP1562924A1 (en) 2005-08-17
IS7863A (is) 2005-05-25
TW200418822A (en) 2004-10-01
NO20052698L (no) 2005-06-06
NO20052698D0 (no) 2005-06-06
WO2004041802A8 (en) 2005-03-10
US20060122193A1 (en) 2006-06-08
CN100415729C (zh) 2008-09-03
US7960389B2 (en) 2011-06-14
PL376894A1 (pl) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7960389B2 (en) 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US7396834B2 (en) 4(Phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US20060154964A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20110082173A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EP1590346B1 (en) 4- {'3-(sulfonylamino) phenyl] '1-(cyclymethyl) piperidin-4-ylidene] methyl} benazmide derivatives as delta opioid receptor ligands for the treatment of pain, anxiety and functional gastrointestinal disorder
US20060116399A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070066655A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opiod receptor agonists
EP1567496B1 (en) Phenyl-piperidin-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US20060287361A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof as opoid receptors ligands
US20060079555A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20080262038A1 (en) Diarylmethylidene Piperidine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
US20070066652A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US20070219249A1 (en) Diarylmethylidene Piperidine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof
US20070066653A1 (en) Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof