UA80964C2

UA80964C2 - Method for treating depression and kit therefor

Info

Publication number: UA80964C2
Application number: UA20040907532A
Authority: UA
Original assignee: Unimed Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-03-15
Filing date: 2003-03-14
Publication date: 2007-11-26
Also published as: TWI339122B; NZ535368A; IL163981A; IL215944A0; NO20044342L; US20110306582A1; EA200401210A1; US20090318398A1; BR0308584A; NO345056B1; TW200412976A; ZA200407403B; IL163981A0; IL215944A; OA12856A; HK1082677A1; AR036970A1; EA007431B1

Description

Опис винаходу

Дана заявка є частковим продовженням |заявки на винахід США 09/703,753, поданої 1 листопада 2000р., яка, 2 у свою чергу, є частковим продовженням заявки на винахід США 09/651,777, поданої ЗО серпня 2000р.). Заявка містить також домагання на пріоритет попередньої Ізаявки на винахід США 60/292398, поданої 21 травня 2001р.|.

Дана заявка містить також домагання на пріоритет всіх раніше поданих заявок, причому всі раніше подані заявки включені в даний документ шляхом посилань.

Даний винахід стосується способів, набору медичних засобів, комбінацій і композицій для лікування ознак 70 депресії у суб'єктів (пацієнтів) шляхом призначення пацієнту ефективної кількості стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону.

У 40-ї роки двадцятого століття декілька досліджень показали, що тестостерон та інші андрогени можуть з успіхом використовуватися для лікування депресивних синдромів у чоловіків середнього віку. Проте з розширенням використання електрошокової терапії та з появою трициклічних антидепресантів і інгібіторів 12 тирамінази у 50-і роки андрогени втратили свою популярність як медичні препарати для лікування депресії.

Незначне число досліджень у 70-і та 80-і роки підтвердили ефективність андрогенів, наприклад, мастеролону, при лікуванні депресії у чоловіків, однак інтерес до андрогенів як і досі залишався невисоким, можливо, через постійне впровадження нових класів антидепресантів, деякі з яких могли бути призначені представникам обох статей, а не обмежувалися вибірковістю дії тільки на чоловіків.

За результатами ряду інших досліджень, деякі чоловікию, що страждали на депресію, відрізнялися пониженими рівнями тестостерону, хоча цей стан досить складний і може залежати від ряду додаткових факторів. У чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, часто спостерігаються ознаки депресії, і лікування, що полягає у поповненні тестостерону, в основному усуває або знижує гостроту цих ознак. Цей висновок поширюється на чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, викликаний вірусом імунодефіциту, які реагують на с 29 тестостерон як на антидепресант. Крім того, у чоловіків, вживаючих дози, що значно виходять за межі Го) фізіологічної потреби, тестостерону та андрогенів, які належать до нього, наприклад, у чоловіків, що зловживають забороненими (наркотичними) анаболічними стероїдами, можуть виникати маніакальні або гіпоманіакальні симптоми під час приймання андрогена і симптоми депресії при припиненні його вживання.

За результатами останніх досліджень потенціал тестостерону як антидепресанта зазнавав перегляду. В М одному з досліджень, проведеному Зеїдтап, еї аЇ. |Зеїйдтап 5М, КарКіп ., 9. АНесіїме Оівогдег 1998; Ге) 48:157-161), енантат тестостерону був призначений внутрішньом'язово у кількості 400мг кожні два тижні п'яти чоловікам, які виявляли залишкові симптоми депресії, незважаючи на адекватне лікування селективними о інгібіторами повторного поглинання серотоніну (З5ЗКІ). Загальні рівні тестостерону у цих чоловіків були Га») низькими або гранично допустимими (200-35Онг/дл (нанограм/децилітр). Всі п'ять пацієнтів відчули полегшення. 39 їх середні показники депресії за шкалою депресії Гамільтона (НАМ-О) знижувалися від 19,2 у початковому стані со до 4,0 через вісім тижнів. Згодом чотирьом з п'яти чоловіків були призначені ін'єкції плацебо, і троє з цих чотирьох в межах двох тижнів перенесли рецидив. Слідом за даними дослідженнями Зеїдтап, еї аї. (9. Сііп.

Реуспіайу 2001;62:406-412| проводилися рандомізовані (методом сліпого добору) з плацебо-контролем « дослідження дії енантату тестостерону на чоловіків з більш важкими формами депресії, при цьому добиралися З пацієнти з рівнями тестостерону З5Онг/дл і нижче. Однак дані дослідження відрізнялися від раніше проведених с досліджень з відкритою назвою застосовуваного засобу тим, що пацієнти одержували тільки тестостерон, не

Із» вживаючи при цьому медикаментів у вигляді антидепресантів. По закінченні шести тижнів лікування дослідники не виявили значних розбіжностей між тестостероном і плацебо за шкалою депресії Гамільтона або при інвентаризації показників депресії (ВО). Відреагували 4095 пацієнтів, одержуючих тестостерон (за показаннями одержано 50-процентне і більш зниження показника за шкалою депресії Гамільтона), однак подібний результат бо характерний і для такого ж числа пацієнтів, одержуючих плацебо. Цікавий той факт, що шестеро з восьми ав | пацієнтів, які не відреагували на плацебо і на завершальному етапі досліджень одержали тестостерон з відкритою етикеткою, показали поліпшені результати. Беручи до уваги, що вказані вище спостереження, о можливо, містили системні помилки, обумовлені суб'єктивним фактором або неточністю приладу, автори

Ге»! 20 зробили припущення, що тестостерон володіє різноманітною і, можливо, ідіосинкразинною дією антидепресанта на деяких чоловіків, що у подальшому було підтверджене дослідженнями. Препарати тестостерону, призначені

Т» для введення через шкіру, забезпечують ефективну систему перенесення лікарського засобу для нормалізації рівнів сироваткового тестостерону у чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, попереджають клінічні симптоми і чинять тривалу дію на організм чоловіків з дефіцитом андрогена. Існуючі препарати тестостерону, призначені 52 для введення через шкіру, включають, наприклад, ТЕ2ТООЕКМО, ТЕБТООСЕКМОТТ5, а також АМОКОСЕКМО)

ГФ) Тестостерон також є в наявності в інших складах, включаючи й такі, які можуть вводитися у вигляді ін'єкцій, наприклад, ОЕРО-ТЕБТООЗТЕКОМЕФ (ципіонат тестостерону) і ОБГ ГАТЕЗТКІЇ ВТО (енантат тестостерону), о або наноситися у вигляді гелю, наприклад, АМОКОСЕЇ Ф, зареєстрованого правонаступником даної заявки

Опітеа Рнаптасеціїсаї, Іпс., Дірфілд, штат Ілінойс, США. 60 У чоловіків трансдермальні бляшки (призначені для введення тестостерону через шкіру) накладаються на скротальну (мошонкову) шкіру або на інші частини тіла. Недавно однопроцентний гель тестостерону був схвалений для лікування чоловіків. При цьому забезпечується гнучке дозування, що передбачає мінімальне подразнення шкірного покриву. Даний гель відомий на комерційному ринку під назвою АМОКОСЕЇ Ф. Проте, у даний час в США вся продукція, що містить тестостерон і призначена для введення через шкіру, протипоказана 62 жінкам. Більш того, жоден з нині існуючих ендогенних лікарських препаратів для жінок, наприклад,

метилтестостерон, призначений для орального приймання, внутрішньом'язові ефірні ін'єкції тестостерону або підшкірні імплантанти тестостерону не можуть забезпечити досягнення відтворюваних рівнів сироваткового тестостерону, виходячи із звичайної щоденної потреби.

А. Андрогени у чоловіків

Тестостерон, основний циркулюючий андроген в чоловічому організмі, синтезується з холестеролу.

Приблизно 500 мільйонів клітин І еудід в яєчках секретують більше 9595 6-7мг тестостерону, що виробляється щодня. Два гормони, що виробляються гіпофізом, - лютеїнізуючий гормон ("ІН") і фолікулостимулюючий гормон

СЕН"), необхідні для розвитку і підтримання тестикулярної функції і виявляють негативну регуляторну функцію 7/0 щодо відтворення тестостерону. Циркулюючий тестостерон у процесі обміну речовин перетворюється у різні види 17-кето-стероїдів. Перетворення здійснюється двома шляхами. У процесі обміну речовин тестостерон може перетворюватися у дигідротестостерон ("ОНТ") за допомогою ензим-5-альфа редактази або в естрадіол ("Е 2") за допомогою ароматазо-ензимного комплексу.

Тестостерон циркулює в крові у стані, на 9895 зв'язаному з протеїном. У чоловіків приблизно 4090 7/5 Зв'язування - це високоафінне зв'язування статевого гормону з глобуліном ("ЗНВО"). Решта 60905 слабо зв'язані з альбуміном. Таким чином, можуть бути придатними виміри тестостерону, взяті у клінічних лабораторіях. Термін "вільний" тестостерон у даному контексті стосується фракції тестостерону в крові, не зв'язаній з протеїном.

Термін "загальний тестостерон' або "тестостерон' у даному контексті означає: вільний тестостерон плюс тестостерон, зв'язаний з протеїном. Термін "біологічно доступний тестостерон' у даному контексті означає го тестостерон, зв'язаний з глобуліном, зв'язаним з нестатевим гормоном, і включає тестостерон, слабо зв'язаний з альбуміном.

У наведеній нижче Таблиці 1 подані концентрації гормонів у нормальних дорослих чоловіків, одержані в

ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіге.

Таблиця 1: Рівні гормонів у нормальних чоловіків с що о)

Тестостерон від 298 до 1043, нг/дл

Вільний тестостерон від 3,5 до 17,9, нг/дл

НТ від 31 до 193, нг/для

ОНТ/Т (відношення) й від 0,052 до 0,33 З зо |ОНнТтАтТ від 372 до 1349 нг/дл со

ЗНВОа від 10,8 до 46,6 вмол/дл (наномолів/децилітр) Ме)

Е5Н від 1,0 до 6,9 мл.а.о,м."/мл о

ІН від 1,0 до 6,9 мл.а.о.м./мл 35 Е від 17,1 до 46,1 щ(піко)г/мл (ее) ж ЦО (а.о.м. - атомна одиниця маси)

В літературі зустрічаються значні розбіжності у визначенні часу напівжиття тестостерону, наприклад, від « до 100 хвилин. А втім, дослідники одностайно прийшли до висновку, що циркулюючий тестостерон має добове коливання у нормальних молодих чоловіків. Максимальні рівні досягаються у періоди часу приблизно від - с 6:00 до 8:00 ранку, причому рівні знижуються протягом доби. Характеристичні показники мають максимальний ч рівень тестостерону 72Онг/дл і мінімальний рівень 42Знг/дл. Фізіологічна значимість даного добового циклу, я якщо такий існує, поки що не зрозуміла.

Грунтуючись на результатах дослідження зростання концентрації тестостерону при різних сексуальних діях і лібідо, вчені розробили методи введення тестостерону в організм людини. Ці методи включають (ог) внутрішньом'язові ін'єкції (4390), оральне приймання (2495), імплантанти у вигляді кульок, гранул, тампонів о (23905) і бляшок, нанесених на шкіру (10965). У таблиці 2 подано перелік цих методів.

Таблиця 2: Спосіб приймання і дозування різних препаратів, що містять ї-о тестостерон о 50 7 д

Препарат Тип введення в організм | Повне дозування із по 00000 дим

При клінічному призначенні

Енантат тестостерону Внутрішньом'язова 200-25,0 т кожних 2-3 о ін'єкція тижня ко Ципіонат тестостерону Внутрішньом'язова 200 мг кожних 2 тижня ін'єкція во Ундеканоат тестостеро Оральне приймання 2-4 капсули по 40 мг на б5

Бунін | | о

І уеотостерону через | Ї Єкраїальнатикн Ї вій З "Одеи мембрана то у як шкіру че | Я шо фаестостереку чере 0 Бесюрекавнаннкйр: 0 або рнетен ная юю війяеренну ділияну | тині в жіскців

МУсталишеюбки о Фе І НО і

Цркводекстрін» | гпджннию вн у нвіденя,

Ів о.

Уха лестовтеровУ ВБуУСИтньоМ яви: З 90 межові ! го | Мікросфери Внутрішивомязани: (ЗТ загееренягон СИ :

Ц оре кове евеветевон | обвдзнанеть» Е

Однак всі способи введення тестостерону, застосовувані у даний час, мають один або декілька недоліків.

Наприклад, імплантати у вигляді кульок, гранул тампонів, що вводяться під ділянки шкіри, а також ефірні ін'єкції є хворобливими і потребують відвідин лікаря. Багато з цих способів, наприклад, оральний/під Й язика/трансбуккальний (щічний), страждають небажаними фармакокінетичними ознаками - утворенням концентрацій тестостерону, що перевищують допустимі фізіологічні дії на організм людини, що закінчується ї-о поверненням до початкового стану. Трансдермальні бляшки, призначені для введення тестостерону через шкіру, Ге) мають недостатньо ефективні фармакокінетичні характеристики, незручні для багатьох пацієнтів і пов'язані із значними подразненнями шкірного покриву. Таким чином, незважаючи на те, що потреба в ефективній методиці о поповнення тестостерону існує не один десяток років, альтернативної терапії поповнення тестостерону, яка б (се) вирішила всі описані вище проблеми, поки що не розроблено.

В. Андрогени у жінок

Виділення андрогенних стероїдів в сечі дорослих жінок було продемонстроване понад 50 років тому. З того « часу фізіологи і клініцисти досліджують джерела і біологічні функції тестостерону та інших ендогенних андрогенних гормонів в жіночому організмі, |див., наприклад, Сеїві 5.Н., Апагодеп (Пегару іп Тетіе - с (Андрогенна терапія у жінок), 9. Сіїп. Епдосгіпої!.; 1:154-161). Відомо, що андрогени секретуються у жінок як а яєчниками, так і наднирковими залозами. Кожне джерело привносить 5095 (безпосередньо або через "» посередників) |див., наприклад, Абгапат С.Е. Омагіап ап адгепа! сопігіршіоп (о регірпега! апагодепз ашгіпд

Ше тепзвігца! сусіе (Функціональна участь яєчників і надниркових залоз у поповненні периферичних андрогенів під час менструального циклу), у. Сііп. Епдосгіпої. Мегар. 1974; 39:340-346| приблизно ЗО00цг тестостерону, що (ее) виробляється щодня в організмі здорової "диклюючої жінки" |див., наприклад, Зоційгеп А.І. еї аї., Ригпег о зіцду Ттасіоге апесіїпуд (Ше тейароїїс сіеагапсе ої (евіовіегопе іп тап (Подальше вивчення факторів, негативно впливаючих на ступінь метаболічного очищення тестостерону у людини), У. Сіїп. ЕпдосгіпоЇ. Мейар. 1968; (Се) 28:1105-1112)1. При несприятливому надмірному відтворенні андрогена, що трапляється при синдромі бу 50 полікистозного яєчника та за наявності деяких пухлин, що виробляють андроген, детально описаних |див., наприклад, обро К.А., розділ 20: Апагодеп ехсевзв іп Іптепійу. Сопігасеріоп апа Кергодисіїме Епдосгіпоїоду

Я» (Надлишок андрогена при безплідності. Контрацепція і репродуктивна ендокринологія), третя редакція. ОК

Мізпеїї, М. ЮОамаїап 45 МК. Горо, редактори. ВіасКмеії! Абсіепійіс Рибіїсайоп5, Бостон, с.422-446, 1991), нормальна фізіологічна функція андрогенів в організмі жінок явно недооцінювалася. Відповідно до висновків, зроблених за результатами досліджень тварин, фізіології чоловіків і ознак жінок з дефіцитом андрогена, о основні фізіологічні дії андрогенів в організмі нормальної жінки включають, але не обмежуються, анаболічні дії на м'язову тканину, стан шкіри, волосся і кісток; стимулюючу дію на еритропоез; модуляторні дії на імунну ко функцію, а також психологічний вплив на настрій, життєвий тонус і сексуальні функції.

Крім того, ендогенні андрогени відіграють важливу роль у розвитку лобкового волосся, а також 60 передбачається їх важлива роль у модулюванні дій естрогену і прогестину на різноманітність репродуктивних "тканин-мішеней". Існує також думка, що андрогени відіграють важливу роль у модулюванні секреторної функції слізних залоз.

П'ятдесят відсотків циркулюючого тестостерону є результатом безпосередньої секреторної діяльності яєчників в клітинах слизистих оболонок під контролем лютеїнізуючого гормону. Друга половина є похідними 65 периферійної конверсії дегідроепіандростерону, андростенедіону, дигідроепіандростерону сульфату, попередників андрогена надниркових залоз. Тестостерон може бути конвертований у дигідротестостерон або естрадіол. Таким чином, тестостерон служить як гормоном, так і прогормоном.

Тестостерон циркулює в крові у стані, на 9895 зв'язаному з протеїном. У жінок приблизно 6690 зв'язування - це високоафінне зв'язування статевого гормону з глобуліном. Решта 6095 слабо зв'язані з альбуміном. Таким чином, можуть бути придатні виміри тестостерону, взяті у клінічних лабораторіях. Термін "вільний" тестостерон у даному контексті стосується фракції тестостерону в крові, не зв'язаної з протеїном. Термін "загальний тестостерон" або "тестостерон" у даному контексті означає: вільний тестостерон плюс тестостерон, зв'язаний з протеїном. Термін "біологічно доступний тестостерон" у даному контексті означає тестостерон, зв'язаний з глобуліном, зв'язаним з нестатевим гормоном, і включає тестостерон, слабо зв'язаний з альбуміном. Порядок 7/0 бпорідненості стероїдів, найбільш сильно зв'язаних статевим гормоном, що зв'язує глобулін, такий: дигідротестостерон тестостерон андротестенеедіон естроген. Статевий гормон, зв'язуючий глобулін, слабо зв'язує дигідротестостегон, але не дигідро тестостеронсульфат. Таблиця 3 показує приблизні значення гормональних рівнів у нормальних жінок у віці, що передує менопаузі.

Таблиця Х. Гормональні рінаі є норминьних жк у віпі. про сісредує менопаузі 75. | Гормон і Середне значення «Серениєзпечення | Діапаюв олячеть ниє: Да и по "ГТестастерог 120 0,59 Гек ре 17

Фо | щ ми

Діютеїнізуючий таж |в 3-38, : торжеі - НИ ДИН й ' «Воліхулагли- дл | с ст -24 й «ЇЇ зо | мушишочий стерман (ТІЇ 1 й - ее,

Однак не існує загальноприйнятої концепції щодо визначення поняття "дефіцит тестостерону" у жінок, тому со що історично склалося так, що не було можливості розробити методику досліджень, яка б була здатна забезпечити вимір настільки низьких гормональних рівнів. Особливо це стосується виміру рівнів вільного і біологічно доступного тестостерону. Отже, існуючі у даний час лабораторні оцінки, що включають вимір рівнів загального, вільного і біологічно доступного сироваткового тестостерону, не були широко використані для « ідентифікації гіпоандрогенічних жінок (жінок з пониженим рівнем андрогена). з с Порівняно із станами, що характеризуються дефіцитом інших гормонів, дефіцит тестостерону у жінок, за . великим рахунком, ігнорувався як нозологічна форма. Проте існують добре відомі чітко виявлені і визначені а групи пацієнтів, у яких виразно проглядається дефіцит вироблення андрогена, причому симптоматологія зазначеного дефіциту вже описана, включаючи молодих жінок з видаленими яєчниками, з видаленою маткою,

Жінок, що характеризуються станом після менопаузи і потребують лікування, яке полягає у поповненні естрогену,

Го! жінок, орально вживаючих контрацептиви, жінок з дисфункцією надниркових залозів, жінок з пригніченням функції надниркових залозів, викликаним кортикостероїдами, жінок з позитивним показником вірусу людського о імунодефіциту. со Незважаючи на явні позитивні результати призначення тестостерону як нормальним жінкам, так і жінкам з дефіцитом тестостерону, майже всі препарати, що містять тестостерон для введення в людський організм,

Ме, призначені для лікування чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, які потребують значно більших кількостей ї» тестостерону, ніж жінки, що відчувають дефіцит тестостерону. Отже, згадані вище лікарські засоби, технології приготування лікарських засобів і пристрої для здійснення таких технологій не придатні для лікування жінок, потребуючих низьких доз тестостерону. Внутрішньом'язова ін'єкція ефірів тестостерону, наприклад, є

Популярним методом поповнення андрогена у чоловіків, але вона дає незадовільний результат у жінок через дуже високі рівні тестостерону в перші 2-3 дні після ін'єкції. Крім того, багато жінок повідомляють про

Ф) підвищення схильності до появи рубцюватих вугрів, а у деяких випадках й до андроманії у зв'язку з лікуванням ка у такий спосіб тестостероном. Суб'єкти, одержуючі ін'єкційну терапію, часто скаржаться на болісність введення ліків, яке викликає місцеві подразнення шкіри. во Жоден з нині існуючих засобів, призначених для поповнення тестостерону у жінок, в США не схвалений для лікування вказаних вище хронічних захворювань, пов'язаних з дефіцитом тестостерону. Причому наявні у даний час продукти метилтестостерону, які можуть призначатися орально, більш не рекомендовані як метод для поповнення тестостерону для чоловіків, страждаючих на гіпогонадизм, |див., наприклад, Соогеп |. 3). 5. Апа

РоІдегтап К.Н., Заїейу азресів ої апагодтв. Іп Тевіовіегоп: Асі, Оеїсіепсу, З(ЇрзійШшіоп (Питання безпеки 65 андрогенів у вигляді тестостерону: дія, дефіцит, заміщення) Е.Міезспіад апа НМ Венге, еаогв,

Зргіпдег-Мегіад, Неїдеїірего, с.136 (1990)). Ефіри тестостерону тривалої дії, що вводяться в організм людини у вигляді ін'єкцій, наприклад, енантату або ципіонату, призначаються для введення в організм чоловіків з використанням високих доз (наприклад, 200-300мг), причому результатом такого введення є вироблення дуже високих фізіологічних рівнів гормону, навіть у тих випадках, коли жінкам призначають більш низькі дози (наприклад, 50-100мг) |див., наприклад, ЗПпепліп В.В. і СеМапа М.М., ОШегепіаі вутріот гезропзе Юю рагепієга! евігодгп апа/ог апдгодеп адтіпізігайоп іп (Ше звигдіпаї тепорайзе (Різні симптоми реагування на парентеральне введення естрогену і/або андрогена при хірургічній менопаузі), Ат. ОбБзівеіСупесої. 1985; 151:153-160). Імплантанти тестостерону, які були використані раніше як експеримент, можуть викликати у жінок відтворення надвисоких фізіологічних рівнів гормону, |(див., наприклад, Вигдег Н.О. еї аІ,, Те тападетепі ої /о регвівіепі тепорайза! зутріоте м/йй оевзігадіоі-(евіовіегопе ітріапів: сіїпіса!, рід, апа огтопаї! гезиїв (Лікування стійких ознак менопаузи за допомогою оестрадіол-тестостеронових імплантантів: клінічні, ліпідні і гормональні наслідки), Маїйшйгйаз 1984; 6:351-358)|. Надмірні фізіологічні рівні андрогена, пов'язані з введенням таких продуктів, у деяких пацієнтів викликали побічні ефекти, зокрема вірилізацію, (див., наприклад, Вигдег Н.О. еї аї. (1984)). |Див., наприклад, також ЗПпеглміп В.В. і СеМапа М.М. (1985). Огтап В. 7/5 0 аї. ЕІемаїей зегит (езіовіегопе, Нігийвт апа мігіївт азвосіаїей м/йй сотбріпей апагодеп-евігодеп Погтопе геріасетепі (пегару (Підвищення вмісту сироваткового тестостерону; гірсутизм і вірилізм, викликані лікуванням методом поповнення комбінованого андроген-естрогенного гормону), ОБзіе(Супесої. 1991; 7:595-5981.

Проте ЕЗТКАТЕ5ТО, що являє собою сполуку метилтестостерону і естерифікованих естрогенів у лікарських засобах, приготовлених у вигляді таблеток для орального приймання, у даний час є традиційним засобом, що звичайно використовується в США для лікування жінок. А все ж таки у даний час його єдиним схваленим показанням є лікування вазомоторних синдромів від середнього до високого ступеня тяжкості, зв'язаних з менопаузою, у тих хворих, для яких не показане лікування тільки одними естрогенами. Фармакологічні дози метилтестостерону, перевищуючі дози, запропоновані для лікування чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, були використані також для лікування раку грудей у жінок. Однак оральне приймання приводить до вироблення с ов неадекватних рівнів тестостерону, при цьому неможливість передбачити особливості абсорбції лікарської речовини у кожного пацієнта повністю позбавляє такий спосіб приймання визначеності та вибірковості (ВисКіег і) 1998). Крім того, оскільки печінка перетворює препарат у процесі обміну речовин, існує небезпека гепатоксичності, якщо не говорити про перші етапи метаболізму.

Імплантати тестостерону у вигляді кульок, гранул (5Омг або 100мг тестостерону), впроваджені під місцевою «г зо анестезією в черевну стінку, протягом багатьох років використовувалися у зв'язку з впровадженням імплантатів у вигляді кульок або гранул з естрогеном. Рівні тестостерону досягали своєї вищої точки приблизно по ісе) закінченні місяця після імплантації, а потім до п'ятого або шостого місяця поверталися у початковий стан. Ге!

Дані рівні тестостерону є високими і характеризуються значними піднесеннями і спадами протягом декількох місяців, причому у цей період відносно до кожного пацієнта їм властиві індивідуальні коливання. Крім того, о зв Впровадження імплантатів потребує хірургічного втручання, на що багато чоловіків і жінок просто не со наважуються. Для чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, наприклад, лікування за допомогою імплантатів пов'язане з ризиком відторгнення (8,595), кровотечі (2,395) або занесення інфекції (0,695).

Зіткнувшись з проблемами, пов'язаними із способами введення тестостерону за допомогою ін'єкцій, оральним шляхом та із застосуванням імплантатів, останнім часом дослідники почали проведення експериментів «

З використанням більш жорсткого контролю ослаблених препаратів, які можуть забезпечити введення воорганізм 7-3) с жінки стабільних і фізіологічно доцільних рівнів тестостерону. Протягом останнього десятиріччя при лікуванні . жінок трансдермальне введення естрадіолу було визнане безпечним, фізіологічно доцільним і зручним для и?» пацієнта методом поповнення естрагону. Друге покоління бляшок, що містять естрадіол і виготовлені за технологією наклеюваних матриць, останнім часом стало популярним в США і країнах Європи. У даний час

Матрична технологія широко використовується для трансдермального введення фізіологічно доцільних

Го! кількостей тестостерону тільки для лікування жінок, що страждають на дефіцит андрогена. Оскільки вид пацієнтів, названих вище, характеризуються 5095 дефіцитом відтворення тестостерону, були розроблені о трансдермальні системи для введення приблизно половини нормальної добової норми відтворення

Ге) тестостерону у кількості 150цг на день. Трансдермальне введення тестостерону на основі матричної технології було успішно проведене у жінок для лікування виснаження при синдромі набутого імунодефіциту та дисфункції іа жіночої статевої системи після видалення яєчників.

Та» При проведенні клінічних досліджень на жінках були випробувані дві бляшки з вмістом тестостерону. ВисКіег і його співробітники проводили дослідження бляшки з вмістом тестостерону (Ейіса! Рпагтасеціїса!, ОК), що вводить будь-які 840, 1100, 3000 шг тестостерону на день і накладається двічі на тиждень на передню частину

Черевної стінки, однак складу бляшки не розкривали (ВискКіег, 1998). Інша бляшка ТМТО5 (У/аїзоп І арогагіев, о зак іке Сіу, ОТ), є прозорою бляшкою, що має площу поверхні 18см 2, у якій в безалкогольній матриці як підсилювач проникності використовується сорбітан-моноолеат, а також низькоалергенний акриловий клей. іме) Середня кількість тестостерону у кожній з бляшок - 4,1мг. Кожна бляшка призначена для введення тестостерону при номінальній інтенсивності 150г тестостерону на день з періодом лікування від трьох до чотирьох днів. 60 Таким чином, бляшка ТМТОЗ накладається двічі на тиждень (дамапракні еї а!. 2000).

У той час як клінічні дослідження надали інформацію щодо того, що бляшка, яка містить тестостерон, здатна підвищувати концентрації тестостерону у жінок із забезпеченням контрольованого щадного режиму введення ліків в організм, бляшки самі по собі не мають подібної гнучкості дозування. Крім того, візуальна доступність бляшок може виявитися неприйнятною для деяких жінок, при цьому вони мають звичай відпадати, особливо при 65 інтенсивних фізичних вправах.

З викладених вище та інших причин очевидно, що досить важко і разом з тим надзвичайно бажано внести удосконалення в існуючий рівень техніки для створення ефективного стероїду, що вводиться в організм через шкіру в синтетичному метаболічному шляху тестостерону у вигляді лікарського засобу, який наноситься безпосередньо на шкіру пацієнта у вигляді, наприклад, гелю, мазі або крему з метою лікування ознак депресії

Зокрема у пацієнтів, на яких не діють традиційні антидепресанти, і/або для лікування хворих з низькими чи гранично допустимими рівнями тестостерону.

На Фіг.1(а) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, перед одержанням 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день АпагосСек? або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). 70 На Фіг.1(Б5) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у перший день лікування за допомогою або 5,0г/день АпагобСе! Є, 10,Ог/день

Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.1(с) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагобе! Є, 10,Ог/день 7/5 АпагобеїФ, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.1(4) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагобе! Є, 10,Ог/день

На Фіг.1(єе) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які 2о страждають на гіпогонадизм, на 180-й день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосе! Є, 10,Ог/день

Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки (завершальна лікувальна група).

На Фіг.1(7) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 ії 180-й день лікування за допомогою призначення 5,Ог/день

Апагосе!ї(Ф. сч

На Фіг.1(9) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення 10,Ог/день (8)

Апагосе!ї(Ф.

На Фіг.1(й) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою накладення тестостеронової «г зо бляшки.

На Фіг.2(а) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у ісе) чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у перший день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосеї Ф), Ге! 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.2(Б) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у о чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, со 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.2(с) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). «

На Фіг.2(а) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у ше) с чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 180-й день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосеї! Ф, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (завершальна лікувальна група). ;» На Фіг.2(е) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення 5,Ог/день Апагосеко.

Го! На Фіг.2(ї) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0,1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення о 10,Ог/день Апагосе|(Ф).

Ге) На Фіг.2(9) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою накладення

Ме, тестостеррнової бляшки. ї» На Фіг.3 подано графік, що показує концентрації ОНТ у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, в період лікування від О до 180-го дня приймають будь-яке з призначень: 5,Ог/день Апагосе! Ф, 10,О0г/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.4 подано графік, що показує відношення ЮОНТ/Ї у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення

Ф) тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). ка На Фіг.5 подано графік, що показує концентрації (ОНТ.-Т) у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення бо тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.б подано графік, що показує концентрації Ео у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день АпагоСе! Ф, 10,Ог/день Апагосе|я, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.7 подано графік, що показує концентрації НВО у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в 65 період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.в(а) подано графік, що показує концентрації ЕЗН у чоловіків, що страждають на первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.8(Б) подано графік, що показує концентрації ЕЗН у чоловіків, що страждають на вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.в(с) подано графік, що показує концентрації ЕЗН у чоловіків, що страждають на віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 10,Ог/день Апагосе|, або /о накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.8(4) подано графік, що показує концентрації Е5Н у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм невиясненої природи і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагобе! Ф, 10,Ог/день

Апагосе!Ф), або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.У(а) подано графік, що показує концентрації ІН у чоловіків, які страждають на первинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.9(5Б) подано графік, що показує концентрації ІН у чоловіків, які страждають на вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.9(с) подано графік, що показує концентрації ІН у чоловіків, які страждають на віковий гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 10,Ог/день Апагосе|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.9(а) подано графік, що показує концентрації ЇН у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм невиясненої природи і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагобе! Ф, 10,Ог/день сч дв Апагосеї!Ф, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.1д(а) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуальної мотивації у чоловіків, які страждають і) на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 7,5г/день

Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!Ф), або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.1д(Б5) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуального бажання у чоловіків, які страждають на «г зо гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки. со

На Фіг.1ф(с) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуального задоволення (з партнером) у чоловіків, Ге! які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосеї! Ф, 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки. о

На Фіг.11(а) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуальної активності у чоловіків, які страждають со на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 7,5г/день

На Фіг.11(5) подано графік, що показує оцінку ступеня активності задоволення ерекції у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від О до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосеї Ф), « 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки. з с На Фіг.11(с) подано графік, що показує процентну оцінку ерекції у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, з 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.12(а) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, перед одержанням 5,Ог/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосе(! або накладенням

Го! тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.12(5) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, о які страждають на гіпогонадизм, у перший день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосеї Ф, 10,Ог/день

Ге) Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.12(с) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, ме) які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, 10,Ог/день ї» Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.12(4) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, 10,Ог/день дво АпагосеїФ, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.12(е) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, (Ф) які страждають на гіпогонадизм, на 180-й день лікування за допомогою або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 10,Ог/день ка Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки (завершальна лікувальна група).

На Фіг.12() подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, во які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 ії 180-й день лікування за допомогою призначення 5,0г/день

Апагосе!|Ф).

На Фіг.12(9) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення 10,Ог/день

Апагосе!|Ф). 65 На Фіг.12(п) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.13(а) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, у перший день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосеї Ф), 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.13(5Б) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 30-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.13(с) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у 70 чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й день лікування за допомогою або 5,Ог/день АпагосСеї! Ф, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.13(4) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 180-й день лікування за допомогою або 5,0г/день Апагосеї! Ф, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки (завершальна лікувальна група).

На Фіг.13(е) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення 5,Ог/день Апагосеко.

На Фіг.13()) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою призначення 10,Ог/день Апагосе|(Ф).

На Фіг.13(9) подано графік, що показує 24-годинний фармакокінетичний профіль вільного тестостерону у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 0, 1, 30, 90 і 180-й день лікування за допомогою накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.14 подано графік, що показує концентрації ОНТ у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в сч період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). і)

На Фіг.15 подано графік, що показує відношення ЮОНТ/Т у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). «г зо На Фіг.16 подано графік, що показує концентрації (ОНТТ) у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення со тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). Ге!

На Фіг.17 подано графік, що показує концентрації Е» у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день АпагоСе! Ф, 10,Ог/день Апагосе|я, або накладення о тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). со

На Фіг.18 подано графік, що показує концентрації НВО у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.19(а) подано графік, що показує концентрації Е5Н у чоловіків, які страждають на первинний « гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, з с або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.19(Б) подано графік, що показує концентрації ЕЗН у чоловіків, які страждають на вторинний з гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.19(с) подано графік, що показує концентрації ЕЗН у чоловіків, які страждають на віковий

Го! гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). о На Фіг.19(4) подано графік, що показує концентрації Е5Н у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм

Ге) невиясненої природи і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагобе! Ф, 10,Ог/день 5р /АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

Ме, На Фіг.20(а) подано графік, що показує концентрації ІН у чоловіків, які страждають на первинний ї» гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.20(5Б) подано графік, що показує концентрації ЇН у чоловіків, які страждають на вторинний гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

Ф) На Фіг.20(с) подано графік, що показує концентрації ІН у чоловіків, які страждають на віковий ка гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). во На Фіг.20(4) подано графік, що показує концентрації ЇН у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм невиясненої природи і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагобе! Ф, 10,Ог/день

На Фіг.21 (а) подана гістограма, що показує зміну у тазостегновому суглобі ВМО у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, після 180 днів лікування за допомогою: 5,Ог/день Апагобе! Ф, 7,5г/день Апагосе!|, 65 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладенням тестостеронової бляшки.

На Фіг.21(5Б) подана гістограма, що показує зміну в хребті ВМО у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, після 180 днів лікування за допомогою: 5,Ог/день Апагосбе! Я, 7,5г/день АпагосСеке, 10,Ог/день

Апагосе!Ф), або накладенням тестостеронової бляшки.

На Фіг.22 подано графік, що показує концентрації РТН у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.23 подано графік, що показує концентрації ЗАЇ Р у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група). 70 На Фіг.24 подано графік, що показує концентрації остеокальцину у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.25 подано графік, що показує концентрації проколагену типу | у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.2б подано графік, що показує відношення М-телопептид/Ст у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосев, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.27 подано графік, що показує відношення Са/Ст у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосе!Ф, 10,Ог/день Апагосеї|, або накладення тестостеронової бляшки (початкова лікувальна група).

На Фіг.28(а) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуальної мотивації у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 7,5г/день

Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!Ф), або накладення тестостеронової бляшки. сч

На Фіг.28(Б5) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуального бажання у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, (8) 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.28(с) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуального задоволення (з партнером) у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день Апагосеї! Ф, «г зо 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.29(а) подано графік, що показує оцінку ступеня сексуальної активності у чоловіків, які страждають ісе) на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосе! Ф, 7,5г/день Ге!

На Фіг.29(5) подано графік, що показує оцінку ступеня активності задоволення ерекції у чоловіків, які о зв страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,Ог/день Апагосеї Ф, со 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.29(с) подано графік, що показує процентну оцінку ерекції у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки. «

На Фіг.зО(а) подано графік, що показує оцінку позитивного настрою у чоловіків, які страждають на з с гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки. ;» На Фіг.зЗО(5Б) подано графік, що показує оцінку негативного настрою у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм і в період лікування від 0 до 180-го дня приймають або 5,0г/день АпагосСе! Ф, 7,5г/день Апагосев, 10,Оог/день Апагосе!Ф, або накладення тестостеронової бляшки.

Го! На Фіг.31(а) подана гістограма, що показує зміни у силі ноги у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під час якого чоловіки одержували або 5,0г/день Апдагобе! Ф, 7,5г/день о Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!Ф), або накладення тестостеронової бляшки.

Ге) На Фіг.31(Б) подана гістограма, що показує зміни у силі руки у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, 5о на 90-й і 180-й день лікування, під час якого чоловіки одержували або 5,0г/день Апагобе! Ф, 7,5г/день ме) Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!Ф), або накладення тестостеронової бляшки. ї» На Фіг.32(а) подана гістограма, що показує зміни у загальній масі тіла у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під час якого чоловіки одержували або 5,Ог/день Апагосеї Ф, 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.32(5) подана гістограма, що показує зміни у м'язовій масі тіла у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під час якого чоловіки одержували або 5,Ог/день Апагосеї Ф, (Ф) 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки. ка На Фіг.32(с) подана гістограма, що показує зміни у жировій масі тіла у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під час якого чоловіки одержували або 5,Ог/день Апагосеї Ф, во 7,5Бг/день Апагосеїв, 10,0г/день АпагосеїФ, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.32(4) подана гістограма, що показує зміни у процентному вмісті жирової маси тіла у чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, на 90-й і 180-й день лікування, під ас якого чоловіки одержували або 5,0г/день

Апагосе!Ф), 7,5г/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!|Ф, або накладення тестостеронової бляшки.

На Фіг.33 подана діаграма, що показує прогрес у стані здоров'я пацієнта протягом восьми тижнів 65 рандомізованих з плацебо-контролем досліджень дії трансдермального гелю з вмістом тестостерону.

На Фіг.34 подано лінійний графік, що простежує оцінку стану депресії за шкалою Гамільтона протягом восьми тижнів рандомізованих з плацебо-контролем досліджень дії трансдермального гелю з вмістом тестостерону на стан пацієнта.

На Фіг.35 подано лінійний графік, що простежує оцінку клінічних спостережень за рандомізованими з плацебо-контролем дослідженнями, які проводяться протягом восьми тижнів, дії трансдермального гелю з вмістом тестостерону на пацієнта у стані депресії.

На Фіг.3б6 подано лінійний графік, що простежує оцінку інвентаризації ознак депресії протягом восьми тижнів рандомізованих з плацебо-контролем досліджень дії трансдермального гелю з вмістом тестостерону на пацієнта у стані депресії. 70 Даний винахід може бути втілений у цілому ряді різних прикладів здійснення. У даному описі наведено декілька характерних прикладів, які слід розглядати тільки як ілюстраційний матеріал, що розкриває основні ознаки винаходу, без наміру обмежити обсяг його захисту. Незважаючи на те, що приклади здійснення винаходу у даному описі стосуються, зокрема, тестостерону, цілююом очевидно, що, за потреби, у синтетичному шляху тестостерону будь-який інший стероїд може частково або повністю замістити тестостерон у способах, наборі /5 медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних у даній заявці. Незважаючи на те, що у прикладах здійснення винаходу, описаних в матеріалах заявки, зокрема згадується метилтестостерон, цілком очевидно, що, при необхідності, будь-який інший засіб, який пригнічує синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін (5НВО), може частково або повністю замістити метилтестостерон у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях за даним винаходом. Незважаючи на те, що у прикладах здійснення винаходу у даному 2о описі згадується, зокрема, естроген, цілком очевидно, що, при необхідності, будь-який інший естрогенний гормон може частково або повністю замістити естроген у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях за даним винаходом.

Даний винахід націлений на створення способів, медичних засобів, комбінацій і композицій для лікування, профілактики і зниження ризику розвитку депресивного стану або симптомів, пов'язаних або маючих відношення с об до депресивного стану, у пацієнтів, потребуючих цього. Спосіб включає призначення (введення) пацієнту, наприклад, через кіру, ефективної для лікування депресивного стану кількості стероїду, наприклад, і) тестостерону, у синтетичному метаболічному шляху тестостерону. Даний винахід включає методи лікування (повернення хворого до колишнього стану), припинення або уповільнення розвитку депресивних порушень, якщо вони стають клінічно очевидними, або лікування симптомів, що пов'язані або належать до депресивного стану. У «г зо Момент призначення лікування пацієнт може вже мати депресивний стан або бути на межі його розвитку.

Даний винахід включає також спосіб введення в організм пацієнта, потребуючого лікування, стероїду, ісе) наприклад, тестостерону, у синтетичному метаболічному шляху тестостерону. В одному з прикладів здійснення б винаходу спосіб включає введення в організм пацієнта ефективної для лікування депресивного стану кількості черезшкірної композиції, що містить фармацевтично прийнятний стероїд у синтетичному метаболічному шляху о з5 тестостерону, наприклад, тестостерон, один або декілька спиртів, наприклад, етанол, або ізопропанол, засіб, (Ху що підсилює проникність, загусник і воду.

Способи, медичні засоби, комбінації і композиції за даним винаходом включають фармацевтичну композицію, що містить тестостерон у кількості, ефективній для лікування депресивного стану. В одному з прикладів здійснення композиція тестостерону виконана у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки. В іншому прикладі «

Здійснення винаходу композиція тестостерону подана у вигляді гідроспиртового гелю. Ще в одному прикладі в с здійснення композиція являє собою гель, який містить тестостерон, один або декілька спиртів, наприклад, . етанол або ізопропанол, засіб, що підсилює проникність, загусник і воду. а Даний винахід включає також набір медичних засобів для лікування депресивного стану, який складається з тестостерону, приготовленого таким чином, щоб його можна було вводити в організм Через шкіру. Набір

Медичних засобів містить також комплект інструкцій для пацієнта. Ще в одному прикладі здійснення винаходу

Го! способи, набори медичних засобів, комбінації і композиції використовуються у поєднанні з іншим стероїдом або фармацевтичною речовиною, ефективною при лікуванні, профілактиці чи зниженні ризику розвитку депресивного о стану. Фармацевтична речовина, ефективна при лікуванні, профілактиці або зниженні ризику розвитку со депресивного стану, включає, але не обмежується наступним складом: естрогенний гормон, засіб, що пригнічує синтез гормону, зв'язуючого глобулін, а також антидепресант.

Ме. В одному з прикладів здійснення композиція за даним винаходом вводиться в організм один, два або три ї» рази на день чи стільки разів, скільки це необхідне для досягнення очікуваного лікувального ефекту. В іншому прикладі здійснення композиція а даним винаходом вводиться в організм один, два або три рази на день кожного другого дня (через день). Ще в одному прикладі здійснення композиція за винаходом вводиться один, два, три рази на день щотижня, один раз у два тижні, один раз на місяць.

В одному з прикладів здійснення винаходу тестостерон використовується у поєднанні з фармакологічно (Ф, ефективною кількістю естрогенного гормону, засобу, який пригнічує синтез статевого гормону, зв'язуючого ка глобулін, або антидепресантом з однаковою формою дозування чи з різними формами дозування.

В іншому прикладі здійснення винаходу способи, медичні засоби, комбінації і композиції використовуються з бо іншим стероїдом або фармацевтичним засобом, який підвищує рівні тестостерону у пацієнта, наприклад, із засобом, який пригнічує синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін, наприклад, метилтестостероном або фтороксиместероном.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу подано пакет, обладнаний прокладним захисним матеріалом, що поєднується з компонентами гелю. В іншому прикладі здійснення винаходу способи, медичні засоби, комбінації і 65 Композиції включають композицію, яка витрачається з жорсткого контейнера (наприклад, з ручним насосом), розрахованого на множинні дозування, і який містить всередині пакет з фольги, призначений для зберігання композиції всередині контейнера. Подібні, але більш крупні пакети, можуть також містити поліетиленову прокладку за типом прокладки, описаної вище.

На додаток до викладеного вище, способи, медичні засоби, комбінації і композиції за даним винаходом

Можуть включати сіль, ефір, амід, енантіомер, ізомер, таутомер, проліки або похідне будь-якої речовини за даним винаходом, а також зм'якшувальний засіб, стабілізатор, протимікробну речовину, ароматичну речовину або прискорювач.

Способи, медичні засоби, комбінації і композиції за даним винаходом забезпечують більш ефективне лікування депресивного стану у пацієнтів, як у чоловіків, так і у жінок, порівняно з існуючими на даний момент. 70 Крім того, добре виявивши себе при лікуванні людей, даний винахід може бути застосований і в галузі ветеринарії при лікуванні ссавців, екзотичних тварин, тварин на звірівницьких фермах, включаючи ссавців, гризунів та інших. В одному з прикладів здійснення винаходу ссавці представлені конем, собакою і кішкою.

Клас стероїдів у метаболічному синтетичному шляху тестостерону, що використовується у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях за даним винаходом, включає стероїди в анаболічному та катаболічному шляху тестостерону. В широкому розумінні задач, вирішуваних даним винаходом, активні нгредієнти, що використовуються у винаході, можуть включати до свого складу такі анаболічні стероїди, як андроізоксазол, боластерон, клостебол, етилестренон, формілдієнолон, 4-гідрокси-19-нортестостерон, метенолон, метилтриєнолон, нандролон, оксиместерон, хінболон, стенболон, тенболон; андрогенні стероїди, такі як болденон, фтороксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17 с метилтестостерон, 17 2о альфа-метил-тестостерон З-циклопентил енол ефір, норетандролон, норметандрон, оксандролон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, дигідротестостерон; і прогестогени, такі як анагестон, хлормадинон ацетат, делмадинон ацетат, диметилстерон, дигідрогестерон, етинілестренол, етистерон, етинодіол, етинодіол діацетат, фторогестон ацетат, гестоген, гестонорон капроат, галопрогестерон, 17-гідрокси-1б6 метилен-прогестерон, 17 альфа-гідроксипрогестерон, 17 альфа-гідроксипрогестерон капроат, медрогестон, медроксипрогестерон, су мегестрон ацетат, меленгестрол, норетиндрон, норетиндрон ацетат, норетинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестрієнон, 19-норпрогестерон, норвіністерон, пентагестрон, прогестерон, промегестон, о хінгестрон, а також тренгестон; всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і похідні даних сполук (астково взято з переліку, представленого Те МегскК Іпдех, Мегск 5 СсКапуау, М.9.(1998)| Сполуки вищезазначених стероїдів можуть бути використані у способах, наборі медичних засобів, сполуках і композиціях, -«ф описаних в матеріалах даної заявки.

Антидепресанти, що використовуються у способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і композиціях за ке, даним винаходом, включають, наприклад, такі речовини, як біциклічні сполуки, наприклад, бінедалін, Ф кароксазон, циталопрам, диметазан, фенкамін, індалпін, інделоксзин-гідрохлорид, нефорам, номіфензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралін, тіазезим, тразодон; гідразиди/гідразини, такі як, наприклад, о бенмоксин, іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, ніаламід, октамоксин і фенелзин; піролідони, такі як, Ге) наприклад, континін, роліциприн або роліпрам; тетрациклічні речовини, наприклад, мапротилін, метраліндол, міансерин, а також мітразепін; такі як адиназолам, амітриптилін, амітриптиліноксид, амоксаприн, бутритилін, кломіпрамін, демексиртилін, дезипрамін, дибензапін, диметакрин, дотіепін, доксепін, фтороцизин, іміпрамін, іміпрамін М-оксид, іприндол, лофепрамін, мелітрасен, метапрамін, нортриптилін, ноксиптилін, опіпрамол, « пізотилін, пропізепін, протриптилін, хінупрамін, тіанептин і триміпрамін; а також інші речовини, наприклад, с адрафініл, амоксапін, бенактизин, бупропіон, бутацетин, діоксадрол, дулоксетин, етоперидон, фебарбамат, й фемоксетин, фепентадіол, фтороксетин, гематопорфірин, гіперицин, левофацеторан, медифоксамін, и? мілнаципран, мінаприн, моклобемід, мапротлін, миртазапін, нефазодон, оксафлозан, фенелзин, пібералін, пролінтан, пірисуксидеанол, ритансерин, роксиндол, рубідіумхлорид, сулприд, тандоспірон, тозалінон, тофенацин, толоксатон, танілципромін, тразодон, І-триптофан, венлафаксин, вілоксазин і зимелдін; і всі солі, о ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і похідні даних сполук (частково взято з переліку, представленого Те МегсК Іпдех, Мегск 5 Со.Капумау, М.).(1998)). Сполуки вищезазначених антидепресантів о можуть бути використані у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах

Те) даної заявки.

Інші класи антидепресантів, що використовуються у способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і

Ме композиціях за даним винаходом, включають, наприклад, речовини, що призначаються проти паркінсонізму, а

Та» саме амантадин, бенсеразид, б'єтанаутин, біпериден, бромокриптин, будипін, сарбідора, дексетимід, д'єтазин, дроксидопа, етопропазин, етилбензидрамін, лазабемід, леводопа, мофегілін, перголід, пірогептин, праміпексол, придинол, продипін, ропінірол, селегілін, таліпексол, тергурид, тригексифенідилгідрохлорид; антипсихотичні речовини, такі як бензаміди, а саме алізаприд, амізулприд, немоаприд, ремоксиприд, сулпірид, султоприд; бензизоксазоли, такі як рисперидон; бутирофенони, наприклад, бенперидол, спіперон, тиміперон і

Ф) трифлуперидол; фенотіазини, наприклад, ацетофеназин, бутаперазин, кврфеназин, хлорпроетазин, ко хлорпромазин, клоспіразин, ціамемазин, диксіранзин, флуфеназин, іміклопазин, мепазин, мезаридозин, метоксіпромазин, метофеназад, оксафлумазин, перазин, периціазин, периметазин, піперацетазин, піпотіазин, бо прохлорперазин, промазин, сульфоридазин, тіопропазат, тіопроперазин, тіоридазин, трифтороперазин і трифлупромазин; тіоксантени, наприклад, хлорпротиксен, клопентиксол, флурентиксол, тіотиксен; інші трициклічні речовини, наприклад, бензхінамід, карпіпрамід, клокапрамін, кломакран, клотіапін, клозапін, мозапрамін, оланзаприн, опіпрамол, протипендил, серокелФб), тетрабеназин і зотепін; а також інші речовини, що використовуються для лікування паркінсонізму, наприклад, бурамат, флуспірилен, молінбон, пенфлуридол, б5 Ппімозид, зипразидон; антагоністи допамінового рецептора, наприклад, бромокриптин, каберголін, кармоксирол, допексамін, фенолдопам, ібопамін, лізурид, перголід, праміпексол, хінаголід, гопінрол, роксиндол, таліпексол;

антагоністи рецептора допаміну, наприклад, амісульприд, клебоприд, домперидон, метоклопрамід, мозапрамін, немонаприд, ремоксиприд, рисперидол, сульпірид, сультоприд і зипразидон; моноамін-оксидаза (тираміназа)-пригнічувальні речовини, наприклад, іпроклозид, іпроніазид, ізокарбоксазид, лазабемід, мофегілін, моклобемід, октамоксин, паргілін, фенелзин, феноксіпропазин, півалілбензидразин, продипін, селегілін і толоксатон, транілципромін; і селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну, наприклад, циталопрам, фтороксетин, флувоксамін, венлафаксин, сертралін, пароксетин; і всі солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і похідні даних сполук |частково взято з переліку, представленого

Те МегсК Іпдех, Мегск й Со. Капмжау, М..(1998). Сполуки вищезазначених антидепресантів можуть бути 7/0 використані у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки.

Наводимо приклади антидепресантів, що викликають особливий інтерес у зв'язку з використанням у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки. Причому дані приклади виконують тільки ілюстративну функцію, не обмежуючи обсягу захисту винаходу.

Айувп?, Гібгіште, Гітьйтої?, Тгапхепе?, Уайшпе, Хапах", А(ягах", Вибраг?.

ЕЙехог?, Мебага!?, Мікоті", Рахії", іподаап, Ттівуії", Мізіагії?, Ветегоп", Хстгопе?, хмешьотіпю, Магії?, Рата(е", Сеїехає, Ргогас?, 70104, Бах, Бігайоп?, Могргатіц?,

Бштопіе, Міхасні?, Реракоїе", Векаїнне, Певішт, Сіфобіде, Кіопоріп", Сіогагії", Наїдої?,

Гохйапе?, Мобап?, Махапе", Огар", Візрегаа!", Хегодосі?, 7ургеха", Сотрагіпс?, Зетопіі",

Вівіагіпе?, ТВіогійагіпе?, ТеПаєоп), Ілімохе.

Сполуки вищезазначених антидепресантів можуть бути використані у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки.

Клас стероїдів або фармацевтичних засобів, що підвищують рівні тестостерону у пацієнтів, які можуть бути використані у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки, включають сполуки, які пригноблюють синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін. Статевим гормоном, що зв'язує глобулін, є сироватковий протеїн. Відома його здатність зв'язуватися з тестостеролом і сч ов естрадіолом, впливаючи при цьому на біологічну активність цих гормонів. Особливий інтерес викликають сполуки, що пригноблюють синтез статевого гормону, зв'язуючого глобулін, які включають, але не обмежуються і) метилтестостероном і фтороксиместероном, а також всіма солями, ефірами, амідами, енантіомерами, ізомерами, таутомерами, проліками і похідними цих сполук. Поєднання вищезазначених сполук можуть бути використані у способах, наборі медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної «г зо заявки. Метилтестостерон у даний час поширений у вигляді різних лікарських препаратів, включаючи такі, які призначені для орального приймання, наприклад, АМОКОЇЮФ і ТЕЗТКЕОФ). Фтороксиместерон також у даний час ісе) поширений у вигляді різних лікарських препаратів, включаючи такі, які призначені для орального приймання, Ге! наприклад, НАГОЗТЕЗТІМО).

Не вдаючись в подробиці теорії, констатуємо той факт, що метилтестостерон знижує печінковий синтез о

Зв ендогенних протеїнів, подібно статевому гормону, зв'язуючому глобулін. Таке зниження інтенсивності синтезу со призводить до відхилень у концентраціях в крові статевого гормону, зв'язуючого глобулін, який є основним засобом перенесення ендогенного гормону. Зниження статевого гормону, зв'язуючого глобулін, в подальшому призводить до зростання концентрації вільного гормону для зв'язування у рецептора. Трансдермальне введення андрогена, наприклад, тестостерону, або естрогену, наприклад, естрадіолу, обходить перший етап обміну «

Бечовин і може забезпечити засоби для збільшення концентрації гормону в крові. Таким чином, будучи з с використаними у вигляді комбінації, метилтестостерон і черезшкірно введений тестостерон (факультативно може бути введений й естрадіол) чинять більш ефективну лікувальну дію і забезпечують умови для підвищення ;» концентрації гормону у течії крові. Метилтестостерон і тестостерон (факультативно й естрадіол) виявляють більш інтенсивну терапевтичну дію, ніж кожен компонент окремо, оскільки зниження зв'язуючої здатності гормону пов'язане із збільшенням біологічної доступності гормону, виникненням більш високих концентрацій вільного

Го! гормону, ніж ті, яких можна було б чекати в результаті активності тільки одного тестостерону.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу естрогенним гормоном, який може бути використаний у зв'язку із о зазначеними вище способами, комплектами медичних засобів, комбінаціями і композиціями, звичайно ж є

Ге) естроген 17 бета-естрадіол; 1, 3, 5 (10)-естратриєн-3,17бета-діол). Інші естрогенні стероїдні гормони можуть бути використані при частковому або повному поповненні 17 бета-естрадіолу, наприклад, ефір, який є біологічно

Ме, сумісним і може бути успішно абсорбований через шкіру. Естрадіол-ефіри можуть бути подані як ї» естрадіол-3,17-діацетат; естрадіол-3З-ацетат; естрадіол-17-ацетат; естрадіол-3,17-дивалерат; естрадіол-З-валерат; естрадіол-1/-валерат; З-моно, 17-моно і 3,17-диприріонат-ефіри, відповідні таким компонентам, як ципіонат, гептаноат, бензоат і подібні ефіри; етиніл-естрадіол; естрон та інші естрогенні стероїди і солі, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і їх похідні, які можна вводити трансдермальним способом. Інші сполуки, що мають відношення до естрогену, які можуть бути використані у способах, комплектах (Ф, медичних засобів, комбінаціях і композиціях за даним винаходом, включають, але не обмежуються ними, ка кон'юговані естрогени (включаючи естрон-сульфат, еквілін і 17-альфа.-дигідроеквілін), естрадіол-валерат, естріол, естрон, естрон-сульфат, естропіпат, етиніл-естрадіол, местранол і всі солі, ефіри, аміди, бо енантіомери, ізомери, таутомери, проліки і похідні цих складів.

Естрогенні гормони у даний час існують в різних видах, включаючи, але не обмежуючись такими лікарськими засобами, як крем, маткове кільце, вагінальне кільце, вагінальна таблетка, трансдермальний препарат, гель і таблетка для орального приймання. Прикладами вагінальних кремів є РКЕМАКІМ 2 (кон'югований естроген),

ОоктТнНО ІЕМО5ТЕКОЇ Є (дієностерол)у і ОМЕБТІМЯ (естирол). Наявні склади маткових кілець включають 65 ОКТНО-СІМЕЗТО (естирол)у | ТАМРОМАСАМОЕ (стилбестрол). Прикладом вагінального кільця є ЕЗТКІМО Ф (естрадіол), а прикладом вагінальної таблетки є МАСІРЕМО (естрадіол). Доступні трансдермальні естрогенні препарати, що містять естрадіол, включають АКС АГОКА Я, СІИМАКАФ, ОЕЄЕКМЕЗТКІЇ Я, ЕЗБТКАОЕКМО,

ЕЗТКАРЕКМОТТ5, ЕЗТКАСЕКМОМХ, ЕМОКЕЇФ, РГЕМАТКІХЯ, РЕМРАТСНОЯ, РГЕМ5ЕМЕМОЯ, МЕМОКЕЗТО,

РКОСУМОМАЄТЗ5 і МІМЕІТЕФ). Естрогенні гелі, що містять естрадіол, представлені продуктом ЕЗТКАСЕЇ,, який

Знаходиться у стадії розробки у заявника, ії ЗАМОКЕМА Ф. Естрадіол також є в наявності у вигляді імплантатів (кульок та гранул), наприклад, ЕЗТКАОІОЇ ІМРІ АМТФ. Продукція у вигляді таблеток включає РКЕМАКІМ Ф (кон'югований естроген), ЕЗТКАТАВО (естерофікований естроген), ЕЗТКАТЕБТО (естерофікований естроген, метилтестостерон), МЕМЕБЗТЯ (естерофікований естроген), СІІМАСЕБЗТЯ! (естрадіол) СІИМАМАІФ (естрадіол) ЕП'ЕБТЕ ОГО (естрадіол) ЕЗТКАСЕФ (естрадіол), РКОСУМОМАФ (естрадіол), 2ХМЕМОМО 7/0 (естрадіол), НОКМОМІМО (естрадіол, естрон, естріолу), НАКМОЕМОУ (естрон), ОБЕМО (естропіпат), а також

ОКТНО-Е5ТО (естропіпат).

Сполуки (комбінації) згаданих вище естрогенних гормонів можуть бути використані у способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і композиціях, описаних в матеріалах даної заявки.

В одному з прикладів здійснення тестостерон поданий у вигляді гідроспиртового гелю. В іншому прикладі /5 Гель містить тестостерон, один або декілька низьких спиртів, наприклад, етанол або ізопропанол, засіб, що підсилює проникність, загусник і воду. Крім того, гель факультативно включає сіль, ефір, амід, енантіомер, ізомер, таутомер, проліки або похідне тестостерону, а також зм'якшувальний засіб, стабілізатор, протимікробний засіб, ароматичну речовину або прискорювач.

Деякі види лікарських препаратів за даним винаходом можуть, наприклад, забезпечувати введення пацієнту 20 приблизно від 0,1г до 100г тестостерону або його еквівалента в одній дозованій одиниці. В іншому прикладі здійснення винаходу лікарські препарати за даним винаходом можуть забезпечувати введення пацієнту приблизно від О,1г до 10г тестостерону або його еквівалента в одній дозованій одиниці. Ще в одному прикладі здійснення винаходу лікарські препарати за даним винаходом можуть забезпечувати введення пацієнту приблизно від 0,17г до 5г тестостерону або його еквівалента в одній дозованій одиниці. В іншому прикладі сч 25 здійснення винаходу лікарські препарати за даним винаходом можуть забезпечувати введення пацієнту приблизно 10г тестостерону або його еквівалента в одній дозованій одиниці. Ще в одному прикладі здійснення і) винаходу лікарські препарати за даним винаходом можуть забезпечувати введення пацієнту приблизно від 0,25г тестостерону або його еквівалента в одній дозованій одиниці. Так, наприклад, гель, мазь, крем або бляшка з вмістом тестостерону, сформовані у вигляді однієї єдиної дозованої одиниці, призначеної для одноразового «г зо добового приймання, містять близько 0,17г або 0,25г, або 0,5г тестостерону, або близько 1,0 тестостерону, тоді як гель, мазь, крем або бляшка з вмістом тестостерону, сформовані у вигляді однієї єдиної дозованої со одиниці, призначеної для приймання один раз на тиждень, містять близько 1,19г або 1,75г, або З3,50г Ге! тестостерону, або близько 7,0 тестостерону, відповідно.

В одному з прикладів здійснення лікарський препарат є гелем, маззю, кремом або бляшкою і включає до о з5 свого складу тестостерон; засіб, що підсилює проникність, наприклад, ізопропіл-міристат; загусник, наприклад, со карбопол; нижчий спирт, наприклад, етанол або ізопропанол; а також воду. В іншому прикладі здійснення лікарський препарат являє собою гель, мазь, крем або бляшку і включає до свого складу наступні речовини приблизно у поданому нижче процентному вмісті: « й З - с її зн ї» со о

Як приклад, у 100г композиції, поданої у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки, міститься приблизно: від (о) 0,01г до 70г тестостерону, від 0,01г до Б50г засобу, підсилюючого проникність, від 0,1г до 50г загусника, від

Т» ЗОг до 98г нижчого спирту. В іншому прикладі здійснення винаходу у 100г композиції, поданої у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки, може міститися приблизно: від 0,1г до 10г тестостерону, від О,1г до 5г засобу, підсилюючого проникність, від 0,1г до 5г згущувача, від 45г до З0г нижчого спирту.

Ще в одному прикладі здійснення композиція, подана у вигляді гелю, мазі, крему або бляшки, додатково містить гідроокис-секреторний засіб, наприклад, їдкий натр (наприклад, 0,1М Маон) у кількості приблизно від (Ф) 0,195 до 1095 за вагою (м//м) композиції. г В одному з прикладів здійснення винаходу лікарським засобом є гель, що складається з наступних речовин, приблизно у наступних вагових значеннях: во й

Карбопол 980 0,90г

; " Відповідає 67г етанолу.

Ще в одному з прикладів здійснення винаходу лікарським засобом є гель, що складається з наступних речовин, приблизно у наступних вагових значеннях: т і 2

Ще в одному прикладі здійснення композиція містить тестостерон у кількості більше 0,01905, засіб, що підсилює проникність, у кількості більше 0,195, загусник у кількості більше 0,195 і нижчий спирт у кількості більше 3090 за вагою (м//м) композиції. Ге

Гель, мазь, крем або бляшку втирають або поміщають на ділянку шкіри хворого і дають можливість о просохнути. В одному з прикладів здійснення винаходу гель, мазь або крем втирається в ділянку шкіри, наприклад, у верхній зовнішній частині стегна і/або тазостегнового суглоба один раз на день. Після цієї процедури хворий миє руки. Результатом нанесення гелю є підвищення рівня тестостерону, що має заданий фармакокінетичний профіль, ефективний при лікуванні, профілактиці або зниженні ризику розвитку депресивного «Ж стану, або симптомів, які пов'язані або стосуються депресивного стану хворого. Така композиція с використовується для лікування цілого ряду розладів, станів або хвороб як у чоловіків, так і у жінок.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу запропонований спосіб, що забезпечує лікування, профілактику (о) або зниження ризику розвитку депресивного стану у пацієнтів, потребуючих такого лікування, тобто, якщо у о пацієнта спостерігається депресивний стан або намічається його розвиток. Спосіб включає нанесення ефективного для лікування депресивного стану кількості композиції на ділянку шкіри пацієнта для введення (ее) стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону в сироватку крові даного пацієнта. Така композиція містить: (а) приблизно від 0,0195 до 7095 (м//м)(вага/вага) стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону; « (Б) приблизно від 0,0195 до 5095 (м/Лми)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; (с) приблизно від 0,0195 до 5095 (м//лм)(вага/вага) загусника; - с (4) приблизно від 3095 до 9895 (м//м)(вага/вага) нижчого спирту. ч Після нанесення композиції на шкіру вона здатна виділяти стероїд у такому ступені і протягом такого -» проміжку часу, при яких в сироватку крові пацієнта надходить близько 1Омг стероїду на день.

В одному з прикладів здійснення винаходу таким стероїдом у синтетичному метаболічному шляху тестостерону є тестостерон. (ее) В іншому прикладі здійснення способів, наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним о винаходом композиція після нанесення на шкіру пацієнта здатна виділяти тестостерон у такому ступені і протягом такого проміжку часу, при яких концентрація тестостерону у циркулюючій сироватці крові пацієнта (Се) досягає більше 400 нанограмів на децилітр сироватки протягом періоду часу, починаючи приблизно від 2 годин

Фу 50 після нанесення і закінчуючи приблизно 24 годинами після нанесення гелю.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним

Я» винаходом після нанесення на шкіру пацієнта композиція здатна виділяти тестостерон у такому ступені і протягом такого проміжку часу, при яких концентрація тестостерону у циркулюючій сироватці крові пацієнта досягає від 400 нанограмів тестостерону на децилітр сироватки до 1050 нанограмів тестостерону на децилітр сироватки. о Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом на кожні приблизно 0,1 грами денного нанесення композиції за даним винаходом на шкіру пацієнта ко припадає збільшення у пацієнта концентрації сироваткового тестостерону приблизно 5 нанограмів.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним бо винаходом композиція за винаходом приготовляється з розрахунку введення пацієнту денної дози приблизно від

О,1г до 10Гг.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом пацієнт, потребуючий лікування, має рівень сироваткового тестостерону перед першим нанесенням (попереднє лікування) композиції за даним винаходом менше приблизно 300 нанограмів. 65 Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом після приблизно щонайменше 30 днів щоденного приймання композиції за даним винаходом концентрація сироваткового тестостерону у пацієнта складає щонайменше приблизно від 49Онг/дл до 8бонг/дл.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом після приблизно щонайменше 30 днів щоденного приймання композиції за даним винаходом концентрація загального сироваткового андрогена у пацієнта складає приблизно більше 372нг/дл.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом композиція за даним винаходом вводиться пацієнту один, два або три рази на день щодня протягом щонайменше 7 днів.

Даний винахід також пропонує спосіб, що забезпечує лікування, профілактику або зниження ризику розвитку 7/0 депресивного стану у пацієнтів, потребуючих такого лікування, тобто, якщо у пацієнта спостерігається депресивний стан або намічається його розвиток, шляхом введення в організм пацієнта: (а) деякої кількості композиції, що містить: (Ї) приблизно від 0,0195 до 7095 (м//лм)(вага/вага) стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону; (ї) приблизно від 0,0195 до 5095 (м/м)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; (ії) приблизно від 0,0195 до 50905 (м/лм)(вага/вага) загусника; (мі) приблизно від 3090 до 9895 (м//м)(вага/вага) нижчого спирту; (Б) кількість лікувального засобу, що містить антидепресант, інгібітор синтезу статевого гормону, зв'язуючого глобулін, або естрогенний гормон.

Композиція наноситься на ділянку шкіри пацієнта для введення стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону в сироватку крові пацієнта і здатна після нанесення на шкіру виділяти стероїд з такою інтенсивністю і протягом такого проміжку часу, при яких в сироватку крові пацієнта надходить близько 10 дг стероїду на день. Кількість композиції і кількість лікувального засобу разом забезпечують кількість, ефективну для лікування депресивного стану.

В одному з прикладів здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним с винаходом композиція і лікувальний засіб забезпечуються у вигляді окремих компонентів набору медичних засобів. о

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом композиція і лікувальний засіб вводяться, в основному, одночасно або послідовно.

Ще в одному прикладі здійснення способів наборів медичних засобів, сполук і композицій за даним «І

Зо винаходом лікувальний засіб вводиться орально, через шкіру, внутрішньовенно, внутріпшьом'язово, або шляхом безпосередньої абсорбції через тканину слизистої оболонки. о

Даний винахід також пропонує фармацевтичну композицію, що містить: Ф (Ї) приблизно від 0,0195 до 7095 (м//лм)(вага/вага) стероїду у синтетичному метаболічному шляху тестостерону; (ї) приблизно від 0,0195 до 5095 (м/м)(вага/вага) засобу, підсилюючого проникність; - (ії) приблизно від 0,0195 до 50905 (м/лм)(вага/вага) загусника; с (мі) приблизно від 3090 до 9895 (м//м)(вага/вага) нижчого спирту; (у) лікувальний засіб, що містить антидепресант, інгібітор синтезу статевого гормону, зв'язуючого глобулін, або естрогенний гормон. «

Композиція наноситься на ділянку шкіри пацієнта для введення тестостерону і лікувального засобу в 470 сироватку крові пацієнта і здатна після нанесення на шкіру виділяти стероїд у такому ступені і протягом - с такого проміжку часу, при яких в сироватку крові пацієнта надходить близько 10мг стероїду на день. Кількість ц тестостерону і кількість лікувального засобу разом забезпечують кількість, ефективну для лікування "» депресивного стану.

Інтенсивність введення при досягненні мети, продемонстрована тестостероновим гелем, може бути оцінена на підставі фармакокінетичних показників дії тестостеронового гелю на чоловіків. Середні значення (оо) сироваткової концентрації (Само) у чоловіків після нанесення різних кількостей гелю на верхню частину тіла о наведені у таблиці 7.

Ф

Середні значення концентрацій сироваткового тестостерону та інтенсивність добового введення після нанесення 195 гелю тестостерону у

Ф т з о іме)

Базуючись на результатах, одержаних у чоловіків, доза гелю тестостерону 0,5г вводить приблизно З0брдг бо тестостерону на добу.

У прикладі здійснення для дорослих жінок ефективно діюча на депресивний стан кількість тестостерону у добовій дозі вводить в сироватку крові, як правило, приблизно понад 1Оцг тестостерону на добу або приблизно до 25цг тестостерону на добу, приблизно до 150цг тестостерону на добу, приблизно до ЗООцг тестостерону на добу. Таким чином, щоб досягти рівня тестостерону в сироватці крові 100 дг, композицію вводять у кількості бо 0,17г/день. При цьому на шкіру наноситься близько 1,7мг/добу тестостерону, з яких 0,1мг всмоктується. Щоб досягти рівня тестостерону в сироватці крові 150 цг, композицію вводять у кількості 0,25г/день. При цьому на шкіру наноситься близько 2,5мг/добу тестостерону, з яких 0,15мг всмоктується. Щоб досягти рівня тестостерону в сироватці крові ЗОбцг, композицію вводять у кількості 0,5г/день. При цьому на шкіру наноситься близько 5,Омг/добу тестостерону, з яких О,Змг всмоктується.

Вираз "депресивний стан" стосується стану, порушення стану або захворювання, типовими виявами яких є, наприклад, пригнічений настрій, ослаблене лібідо, меланхолія, реактивна депресія, ендогенна депресія, ендогеноморфна депресія, анаклітична депресія або інші депресивні симптоми, достатні для того, щоб з'явилася відповідність одному або декільком критеріям ОЗМ-ЇМ, якими визначається наявність основних існуючих у даний час депресивних станів, або будь-яких депресивних симптомів, які підвищують показник оцінки депресивного 7/0 стану за шкалою Гамільтона (Натійоп Каїйпо Зсаіє) або за довідником-визначником депресивних станів (Оергеззіоп Веск Юергезвіоп Іпмепіогу).

Термін "лікувати", "лікування" в контексті даного опису винаходу стосується будь-якого способу лікування стану ссавця, порушення у стані або захворювання, пов'язаного з депресивним станом, і включає, не обмежуючись вказаним переліком, профілактику стану, порушення у стані або захворювання у пацієнта, який 7/5 схильний опинитися у такому стані, до розвитку порушення стану або до виникнення захворювання, якому, проте, ще не був поставлений діагноз, підтверджуючий наявність згаданого стану, порушення у стані або захворювання; пригнічення (гальмування) стану, порушення, захворювання, наприклад, призупиняючи розвиток стану, порушення або захворювання; ослаблення стану, порушення, захворювання, наприклад, викликаючи регрес стану, порушення, захворювання; або заспокоєння стану, викликаного захворюванням або порушенням,

Наприклад, призупиняючи розвиток симптомів захворювання або порушення. В одному з прикладів здійснення винаходу термін "лікувати" або "лікування" включає, наприклад, поліпшення або пом'якшення розладу у настрої, підвищення лібідо, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів меланхолії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів реактивної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів ендогенної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів ендогеноморфної с депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів анаклітичної депресії або поліпшення, чи ослаблення яких би то не було депресивних симптомів, відповідних критеріям ЮОЗМ-ЇМ, якими визначається і) наявність основних існуючих у даний час депресивних станів, або поліпшення, або ослаблення будь-яких депресивних симптомів, які підвищують показник оцінки депресивного стану за шкалою Гамільтона або за довідником депресивних станів. «І

Терміни "здійснювати профілактику" або "профілактика" стосовно депресивного стану, порушення або захворювання означає виключення виникнення розвитку депресивного стану, порушення або захворювання у ее, випадку, якщо воно не спостерігалося раніше, або виключення подальшого розвитку депресивного стану, Ге»! порушення або захворювання, якщо такий розвиток вже мав місце.

Терміни "ефективна дія на депресивний стан з метою його лікування" і "кількість лікарського засобу, що - з5 ефективно діє на депресивний стан з метою його лікування" використовуються для кваліфікації кількості Ге) речовини, необхідної для лікування або здійснення профілактики депресивного стану у пацієнта, або для ослаблення до певного рівня одного чи декількох симптомів, що пов'язані або стосуються депресивного стану пацієнта. У ссавців це включає, але цим не обмежується, поліпшення або пом'якшення розладу у настрої, підвищення лібідо, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів меланхолії, поліпшення або « ослабленням одного чи декількох симптомів реактивної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи шщ с декількох симптомів ендогенної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів й ендогеноморфної депресії, поліпшення або ослаблення одного чи декількох симптомів анаклітичної депресії або и? поліпшення чи ослаблення яких би то не було депресивних симптомів, відповідних критеріям О5М-ЇМ, якими визначається наявність основних існуючих у даний час депресивних станів, або поліпшення чи ослаблення будь-яких депресивних симптомів, які підвищують показник оцінки депресивного стану за шкалою Гамільтона о або наведені у довіднику депресивних станів. Лікування пацієнта з використанням способів, наборів медичних засобів, комбінацій і композицій за даним винаходом включають також, наприклад, нормалізацію стану о гіпогонадизму; пониження статевої дисфункції; нормалізацію рівнів холестерину; нормалізацію порушень

Те) електрокардіограми пацієнтів і поліпшення вазомоторних функцій, поліпшення стану при діабетичній ретинопатії, 5р а також пониження потреби в інсуліні у хворих на діабет; зниження процентного вмісту жирового прошарку тіла;

Фо нормалізацію рівнів глюкози; зниження факторів ризику при серцево-судинному захворюванні, включаючи

Та» нормалізацію гіпертензії і лікування ожиріння; профілактику остеопорозів, порушення остеогенезу, вагінальної сухості і стоншування вагінальної стінки; ослаблення ознак, пов'язаних з менопаузою, і приливів; зниження гостроти дисфункції, що виявляється у дисонансі свідомості; лікування, профілактику і зниження ризику

Виникнення серцево-судинного захворювання, хвороби Альцгеймера, недоумства і катаракт; а також лікування, профілактику і зниження ризику розвитку раку матки, шийки матки або раку грудей. іФ) Якщо композиція за даним винаходом використовується у кількості, ефективно діючій на депресивний стан з ко метою його лікування, це означає, що концентрація лікувального засобу така, що лікувальний рівень лікарського засобу досягається в умовах, при яких композиція повинна бути використана. Така оптимальна доставка до бо Місця залежить від цілого ряду постійно змінюваних обставин, включаючи період часу, протягом якого індивідуально призначена доза речовини повинна бути використана, інтенсивності потоку (витрати) лікувального засобу, наприклад, тестостерону, з гелю, від площі поверхні зони введення засобу і т.п. Необхідна кількість лікувальної речовини може бути визначена дослідним шляхом, базуючись на інтенсивності потоку ліків, наприклад, через гель і через шкіру в умовах введення з прискорювачами та без них. Однак слід мати на увазі, б5 що специфічні дозовані рівні лікарських засобів за даним винаходом для кожного з пацієнтів залежать від безлічі факторів, включаючи активність призначеної використовуваної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, а також харчування пацієнта, часу приймання лікарського засобу, інтенсивності екскреції, комбінації ліків, а також від тяжкості окремого порушення стану здоров'я, що підлягає лікуванню, і від форми введення препарату в організм. Лікувальні дози можуть бути титровані з метою оптимізації ефективності та безпеки. Як правило, дослідження ефективності дозувань іп міїго і/або іп мімо насамперед можуть забезпечити корисні рекомендації щодо доз, що призначаються хворому відповідно до його стану. Дослідження, що проводяться на тваринах, можуть бути використані для складання інструкцій щодо ефективних дозувань для лікування менопауз відповідно до даного винаходу. Що стосується протоколів лікування, слід взяти до уваги, що призначене дозування залежатиме від декількох факторів, включаючи наявність окремих засобів, які 7/0 призначаються, шляху введення, індивідуального стану окремого пацієнта і т.д. Деякі фахівці виявляють бажання призначати таку кількість лікарської речовини, яка ефективна при досягненні сироваткового рівня, відповідного концентраціям, ефективність яких була визначена іп міїго. Таким чином, якщо зроблений висновок про те, що лікарський засіб демонструє іп міо активність, наприклад, при 1Онг/мл, буде прийняте рішення про призначення такої кількості вказаного засобу, яка виявиться ефективною для забезпечення концентрації приблизно 1Онг/мл іп мімо. Визначення цих параметрів відоме з рівня техніки. Такі висновки, а також фармацевтичні склади і методики введення лікарських засобів в організм також добре відомі з існуючого рівня техніки й описані у схвалених до використання навчальних посібниках.

З метою виміру і визначення кількості тестостерону, яка повинна бути введена пацієнту, щоб забезпечити пацієнта такою кількістю лікарської речовини, яка є ефективною для лікування депресивного стану, концентрації бироваткового тестостерону повинні бути виміряні з використанням стандартизованих випробувальних технічних засобів. Наприклад, рівні вільного сироваткового тестостерону вимірюються з використанням способу високочутливого рівноважного діалізу, який не так давно отримав захист і схвалений до використання, описаного у ІЗіппа-Нікіт ей аім., Те МОве ої а Зепвзійме Едийргішт Оіаїївів МефШой їТог Ше Меазигетепі ої Егее

Тезвіовіегопе І емеіїз іп Неакйу Сусіпд Муотеп апа (п НіІМ-Іптесігй Муотеп (Використання методу чутливого сч ов рівноважного діалізу для виміру рівнів вільного тестостерону у здорових нормально функціонуючих жінок та у

ВІЛ-інфікованих жінок), 83, У. Сіїпіса! Епдосгіпоїюду 5 Мейароїїзт 1312-18, (1998)). Дана публікація включена в і) дану заявку як матеріал для посилань.

Використані у даному описі терміни "дефіцит андрогена" або "дефіцит тестостерону" використовуються взаємно замінюючи один одного і стосуються нижчих рівнів сироватки вільного тестостерону у пацієнтів, «г зо порівняно з середніми рівнями сироватки у здорових суб'єктів того ж самого віку. Наприклад, нормально "циркулюючі" жінки виробляють приблизно 300 цг тестостерону на день. їх загальні рівні сироваткового ісе) тестостерону, в основному, знаходяться в діапазоні від 2Онг/дл до 8Онг/дл при середньому значенні 4Онг/дл. Ф

Наприклад, у здорових молодих жінок середні рівні вільного тестостерону складають, в основному, близько

З,бпг/мл. Проте існують деякі фактори, які чинять вплив на сироваткові рівні як загального, так і вільного -

Зз5 тестостерону. Так, наприклад, у жінки з регулярною овуляцією спостерігається незначне, але важливе со підвищення рівнів тестостерону у плазмі під час середньої третини менструального циклу. Проте середні рівні тестостерону (1,2нмол/л або ЗЗнг/дл) і середні рівні вільного тестостерону (12,врмол/ або З,брг/мл) під час лютеальної і фолікулярної фаз відрізняються не набагато. Крім того, відтворення тестостерону у віці після 30 років безперервно знижується, так що рівні сироваткового тестостерону у 6б0-річної жінки складають лише 5095 « рівнів ЗО-річної жінки. Процентний вміст вільного тестостерону, в основному, не змінюється з віком, але при шщ с цьому спостерігається зниження абсолютної величини вільного тестостерону. Таке зниження відбувається не й різко у момент настання менопаузи, навпаки, воно здійснюється поступово і безперервно в результаті "» обумовленого віком зниження відтворення андрогена як наднирковими залозами, так і яєчниками. Таким чином, жінка відразу ж починає відчувати симптоми, пов'язані з менопаузою, вже у віці, що передує менопаузі.

Зниження тестостерону, після якого настає менопауза, є результатом поєднання загасання функції яєчників, що о супроводиться зниженням ниркової секреції, ії периферичними змінами. Наприклад, після видалення яєчників концентрація тестостерону відразу ж знижується на 5095. Діагноз дефіциту тестостерону відомий лікарю о середньої кваліфікації, що практикує у відповідній галузі медицини.

Те) Використання терміну "Слизько; приблизно" у контексті даного опису означає "приблизно". Використання 5о терміну "близько" вказує на те, що дозування, які дещо відступають від значень встановленого діапазону, також б можуть бути ефективними та безпечними і входять в обсяг захисту, позначений формулою винаходу.

Та» Термін "проліки" означає лікарський препарат або сполуку (активний лікувальний засіб), фармакологічна активність якого є результатом перетворень, що відбуваються при метаболічному процесі (обміні речовин) в організмі людини. Проліки, в основному, вважаються попередниками лікарських засобів, які після введення в

Організм пацієнта і подальшого всмоктування перетворюються в активні або ще більш активні видоспецифічні речовини в результаті деяких процесів, що проходять в організмі, наприклад, в результаті процесу обміну іФ) речовин. Продукти, одержані в результаті процесу перетворення, легко засвоюються організмом. Проліки, в ко основному, забезпечені якою-небудь хімічною групою, присутньою на проліках, яка дещо знижує їх активність іМабо надає розчинності або деяких інших властивостей лікарському засобу. Як тільки хімічна група бо Відокремлюється від ліків, генерується більш активний лікарський засіб. Проліки можуть бути розроблені у вигляді відновлюваних похідних лікарських речовин і можуть використовуватися у вигляді (генів)-модифікаторів для забезпечення доставки лікарського засобу у тканини призначеної ділянки, що піддається лікувальній дії.

Метою розробки проліків було підвищення ефективності водної розчинності лікувальних сполук для забезпечення їх цільової доставки у ділянки, де вода є основним розчинником. Наприклад, (Редогак, еї а!., Ат. ббо 3. Рузіої, 269:5210-218 (1995)), описує дексаметазон-бета-О-глюкуронід. |Мсі оед, еї аїЇ, Сазпгоепіего)., 106:405-413 (1994)| описує дексаметазон-суксинат-декстрани. (Носппа!йз, еї аї.,, Віотей. Спгот., 6:283-286

(1992)| описує дексаметазон-21-сульфобензоат натр і дексаметазон-21-ізонікотинат. Крім того, .). І аггеп 4 Н.

Випадаага (пі 3. РНагтасеціїсв, 37,87 (1987) описує оцінку М-ацисульфонамідів як похідних проліків. ..

І агзеп еї аї., (йбї 9. РНагтасеціїсв, 47,103 (1988) описує оцінку М-метилсульфонамідів як потенційних похідних проліків. Проліки також описані у роботах, наприклад, |Зіпсціа еї а|., 3). Рпагт. Зсі., 64:181-210 (19753).

Термін "похідна" стосується сполуки, яка виробляється з іншої сполуки подібної структури шляхом компенсації заміщення одного атома, молекули або групи іншими. Наприклад, атом водню сполуки може бути заміщений алкілом, ацилом, аміно і т.п. з метою одержання похідного даної сполуки.

Фраза "фармацевтично прийнятний" у даному контексті означає, що модифікований компонент (іон) 70 підготовлений для використання у фармацевтичному продукті. Фармацевтично прийнятні катіони включають іони металів і органічні іони. Більш переважні металеві іони включають, але не обмежуються цим, солі лужних металів, солі лужноземельних металів та інші фізіологічно прийнятні металеві іони. Прикладами іонів можуть служити алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк із збереженням їх звичайної валентності.

Переважні органічні іони включають протоновані третинні аміни і четвертинні катіони амонію, включаючи, /5 Зокрема, триметиламін, діетиламін, М,М'єєибензилетиленедіамін, хлоропрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін) і прокаїн. В одному з прикладів здійснення винаходу перелік фармацевтично прийнятних кислот включає, не обмежуючись цим переліком, соляну кислоту, бромисто-водневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, метансульфокислоту, оцтову кислоту, мурашину кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, ізолимонну кислоту, бурштинову кислоту, го Молочну кислоту, глюконову кислоту, глюкуронову кислоту, піровиноградну кислоту, щавлевооцтову кислоту, фумарову кислоту, пропіонову кислоту, аспарагінову кислоту, глютамінову кислоту, бензойну кислоту та інші.

Фраза "засіб, що підсилює проникність" стосується речовин, відомих як інтенсифікатори введення (доставки) лікарського препарату через шкіру. Такі засоби стосуються також речовин, відомих під назвою прискорювачів, ад'ювантів, промоторів абсорбції, які зустрічаються під загальним визначенням "генів-підсилювачів" у даній с галузі знань. Даний клас речовин включає речовини з різними механізмами дії, включаючи такі, які мають функцію поліпшення розчинності і здатності до проникнення лікарського препарату, а також такі, які поліпшують о черезшкірну абсорбцію шляхом зміни здатності підкорнеального шару (зігайшт согпецт) утримувати вологу, зм'якшення шкіри, поліпшення просочуваності шкіри, діючи як інтенсифікатори (помічники у процесі черезшкірного проникнення) або як засоби, що відкривають волосяні фолікули чи змінюють стан шкіри, який є у «І даному випадку пограничним шаром. Засіб, підсилюючий проникність, за даним винаходом є функціональним похідним жирної кислоти, яке включає ізостеричні модифікації жирних кислот та некислотних похідних о карбоксильної функціональної групи жирної кислоти або її ізостеричних модифікацій. В одному з прикладів ду здійснення винаходу функціональним похідним жирної кислоти є ненасичена алкілована кислота, у якій

СООН-група заміщена її функціональним похідним, наприклад, спиртами, поліолами, амідами та їхніми - з5 заміщеними похідними. Термін "жирна кислота" означає таку жирну кислоту, яка має від чотирьох (4) до Ге) двадцяти чотирьох (24) атомів водню.

Необмежувальний перелік прикладів здійснення засобів, що підсилюють проникність, включає жирні кислоти

Св-Соо такі як ізостеаринова кислота, каприлова кислота, олеїнова кислота; жирні спирти С 8-Соо, наприклад, олеїловий спирт і лауриловий спирт; нижчі алкілові ефіри жирних кислот Св-Соо наприклад, етилолеат, « ізопропілміристат, бутилстеарат і метиллаурат; ди(нижчі)алкілові ефіри двоосновних кислот Се-Соо, наприклад, й) с діізопропіладипат; моногліцериди жирних кислот Св-Соо, наприклад, гліцерилмонолаурат; й поліетиленгліколь-ефір тетрагідрофурфурилового спирту; поліетиленгліколь, пропіленгліколь; «» 2-(2-етоксіетоксі)детанол, діетиленгліколь-монометилефір; алкіларил-ефіри окису поліетилену; монометил-ефіри окису окису поліетилену; диметил-ефіри окису поліетилену; диметилсульфоксид; гліцерол; етилацетат; ацетооцтовий ефір; М-алкілпіролідон; речовини терпенового ряду. о Використовувані загусники можуть включати аніонні полімери, наприклад, поліакрилову кислоту (САКВОРОЇ Я, що випускається компаніями В.Б. (Сзооайгіспй Зресіайу Роїутегв « СПетісаів Оімівіоп ої - СіІемеіепда, Огайо), карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлозу та інші подібні речовини, включаючи похідні

Те) полімерів Сагророї?), наприклад, Сагророкю ШНге 10, Сагророкю 940, Сагророкю 941, Сагроро 954, Сагроро(ю 980, Сагророкю 981, Сагророю ЕТО2001, СагророкЮ Е2-2,СагророкЮ 2-3 та інші полімери, наприклад,

Фо полімерні емульгатори РетшіепФ і полікарбофіли Момеопе. Додаткові приклади загусників, підсилювачів і

Та» ад'ювантів можуть бути знайдені у |Кетіпдіоп'є Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, Меаде Рибіїзпіпд Со.,

Опкеа 5іа(ез Ріпагтасореїа/Майопаї! Рогтшиіагу|.

У контексті даного винаходу термін "нижчий спирт", окремо або у поєднанні означає частку спиртів з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до приблизно шести атомів вуглецю. В одному з прикладів здійснення винаходу нижчий спирт містить від одного до приблизно 4 атомів вуглецю, в іншому прикладі іФ) здійснення винаходу нижчий спирт містить від двох до приблизно З атомів вуглецю. Приклади таких спиртових ко частин включають метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол, ізобутанол, сек-бутанол, терт-бутанол.

У контексті даного винаходу термін "нижчий алкіл" окремо або у поєднанні означає алкіловий радикал з бо прямими чи розгалуженими ланцюгами, що містить від одного до приблизно шести атомів вуглецю. Прикладами таких радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, ізобутил, сек-бутил і терт-бутил.

Понижене відтворення тестостерону у пацієнтів може бути викликане цілим поряд факторів, добре відомих фахівцям у відповідній галузі медицини. Наприклад, у жінок понижене відтворення тестостерону може бути викликане оральним прийманням контрацептивів, хірургічним втручанням, наприклад, видаленням матки 65 (гістеректомією) або видаленням одного чи обох яєчників (оваріопексії/оваріоектомії), терапією, націленою на поповнення естрогену у жінок в період постменопаузи; передчасним припиненням функціонування яєчників;

адренальної дисфункцією, наприклад, первинною адренальною недостатністю; адренальним пригніченням, викликаним введенням кортикостероїдів; пангіпопитуітаризмом; хронічними хворобами, наприклад, системним червоним вовчаком, ревматоїдним артритом, вірусним імунодефіцитом людини (ВІЛ), хронічною обструктуючою легеневою хворобою, останньою стадією ниркової хвороби.

Фізіологічні та психологічні порушення, пов'язані з дефіцитом тестостерону у пацієнта, включають, наприклад, погіршення настрою, зниження лібідо та сексуальної активності, зменшення кісткової мінеральної щільності і маркерів, що стосуються неї, погіршення будови тіла, синдром виснаження у зв'язку з вірусом людського імунодефіциту, пониження пізнавальної здатності, пригноблений настрій і втрату відчуття власної 7/0 Гідності, зниження мускульної маси і моторики, передменструальний синдром і аутоіїмунну хворобу.

В усякому разі, існують групи пацієнтів, що отримали чітке визначення, у яких спостерігається явне зниження відтворення тестостерону, симптоматологія якого вже була описана, при цьому такі групи пацієнтів розглядаються як такі, на яких поширюється обсяг захисту даного винаходу.

Пацієнтами, на яких поширюється спосіб лікування відповідно до даного винаходу, є суб'єкти, у яких 7/5 спостерігається загроза розвитку депресивного стану, або суб'єкти, які вже відчувають прояви такого депресивного стану. Стандартні фактори ризику депресивного стану відомі лікарю середньої кваліфікації, що практикує у даній галузі медицини. Суб'єкти, які ідентифікуються як такі, що мають один або декілька факторів ризику, відомі з рівня техніки як підпадаючі під загрозу розвитку депресивного стану. Такі суб'єкти підлягають включенню в групу людей, щодо яких є підстава припустити про наявність у них загрози 2о депресивного стану.

Крім того, зазначені за даним винаходом способи, медичні набори, комбінації і композиції ефективні при лікуванні дефіциту тестостерону у пацієнта, який характеризується недостатністю відтворення тестостерону або у якого асоційована симптоматологія, що стосується дефіциту відтворення тестостерону, є клінічно вираженою.

У чоловіків, наприклад, це - вік. У жінок до цієї групи належать, наприклад, жінки, прооперовані з приводу сч г видалення яєчників/видалення матки, жінки у стані пост-менопаузи, що одержують лікування, поповнююче вміст о естрогену, жінки, які орально приймають контрацептиви, жінки з видаленим яєчником, жінки з передчасним загасанням функції яєчника, жінки з адренальною дисфункцією, наприклад, первинною адренальною недостатністю, жінки з адренальним пригніченням, викликаним введенням кортикостероїдів, жінки з пангіпопитуїтаризмом і жінки з хронічними хворобами, наприклад, системним червоним вовчаком, ревматоїдним «г зо артритом, вірусним імунодефіцитом людини (ВІЛ), хронічною обструктуючою легеневою хворобою, останньою стадією ниркової хвороби. ісе)

В одному з прикладів здійснення винаходу способи, набори медичних засобів, комбінації і композиції Ге! показані при лікуванні жінок, які вже були прооперовані з приводу двостороннього видалення яєчників і одночасного видалення матки, особливо для жінок, які були прооперовані у молодому віці до природної о

Зв менопаузи. Тільки у Сполучених Штатах більше 250000 жінок щорічно зазнають оперативного втручання з со приводу одночасного видалення яєчників та матки і у яких виразно спостерігається дефіцит відтворення тестостерону. Рівні сироваткового тестостерону у жінки, прооперованої з приводу видалення яєчника, звичайно знижуються на 5095 порівняно з її передопераційними рівнями. Проте у деяких випадках ці рівні можуть все ще залишатися в межах нормального діапазону значень (приблизно 20-8Онг/дл). Рівні естрогену і прогестерону, які « насамперед залежать від секретивної діяльності яєчників, також значно знижуються після видалення яєчників. з с Виникаючий в результаті цього стан множинної гормональної недостатності пов'язаний з вазомоторними симптомами, широким остеопорозом, сексуальними розладами. Якщо естроген-поповнювальна терапія є ;» традиційною при лікуванні вазомоторних симптомів і остеопорозів у жінок, що перенесли операції з приводу видалення яєчників та матки, то супутня терапія з призначенням тестостерону не застосовується при лікуванні сексуальних розладів у жінок, як не застосовується його введення спільно з терапією поповнення естрогену з

Го! приводу кісткового метаболізму. Такі жінки підпадають під обсяг захисту даного винаходу.

В одному з прикладів здійснення винаходу способи, набори медичних засобів, комбінації і композиції о показані при лікуванні жінок, які перебувають у стані постменопаузи. На відміну від стану, що виник у зв'язку со з операцією з приводу видалення яєчників, яєчники у жінок в період постменопаузи можуть продовжувати синтезувати стромальну тканину в межах, які не обов'язково нижче, ніж в період до настання менопаузи. У

Ме, деяких жінок в період постменопаузи рівні тестостерону зростають внаслідок реакції стромальної тканини на ї» збільшені рівні лютеїнізуючого гормону, тоді як рівні тестостерону при цьому знижуються або залишаються незмінними. Оскільки терапія поповнення естрогену знижує рівні лютеїнізуючого гормону, секреція яєчника, що супроводжується виділенням тестостерону, імовірно, повинна знижуватися в період постменопаузи у жінок, 5в одержуючих естроген-поповнювальну терапію. При оральному прийманні лікарських препаратів, що поповнюють вміст естрогену, падіння рівнів тестостерону може приглушатися (стиратися) супутнім підвищенням рівнів

Ф) статевого гормону, зв'язуючого глобулін, яке знижує ясність картини, пов'язаної з тестостероном. Проте рівні ка вільного і/або біологічно доступного тестостерону визначаються як більш низькі в період постменопаузи у жінок, орально одержуючих лікування, що забезпечує поповнення естрогену. За ситуації, коли вплив бо трансдермальної терапії поповнення естрогену на стан андрогенного/лютеїнізуючого гормону у жінок в період постменопаузи досі не був вивчений, можна припустити зв'язок зниження рівнів загального і вільного тестостерону з пониженням рівнів лютеїнізуючого гормону. Оскільки багато жінок в період постменопаузи відчувають симптоми стану жіночого сексуального розладу, який не поліпшується терапією поповнення естрогену, можна зробити припущення, що дефіцит тестостерону є істотною ознакою, яка сприяє вирішенню 65 поставленої задачі, а така група жінок може підпадати під обсяг захисту даного винаходу.

У ще одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні жінок, які орально приймають контрацептиви. Приймання оральних контрацептивів один з найпростіших способів контрацепції серед підлітків, Ї приблизно понад 4695 сексуальноактивного населення використовує оральну контрацепцію. Найпоширеніший вид орального контрацептиву містить як естроген, так і прогестин, при цьому підтверджено його 9995 ефективність. Таким чином, майже половина всіх жінок у віці, що передує менопаузі (молодше 44 років), є потенційними споживачами оральних контрацептивів. Порівняно із здоровими "циклюючими" жінками, рівні тестостерону у жінок, що приймають лікарські препарати у вигляді естроген-вмісних оральних контрацептивів, значно нижчі, зокрема, якщо таке порівняння проводиться у передовулярній фазі нормального циклу, коли рівні тестостерону найвищі. Такий ефект є результатом 7/0 пригнічення лютеїнізуючого гормону оральними контрацептивами і аналогічний ефекту, що досягається при здійсненні описаної вище терапії, націленої на поповнення естрогену. Психо-сексуальні аспекти сприйняття пригнічуються низькими рівнями тестостерону і можуть бути віднесені до клінічних спостережень пониженого лібідо у деяких жінок, що приймають оральні контрацептиви.

У ще одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції /5 показані при лікуванні жінок, які зазнали оваріоектомії, наприклад, в результаті хірургічного втручання, хімічними засобами, у процесі опромінювання або внаслідок антагоністів гормону, що вивільнює гонадотропін.

Таке хірургічне втручання призводить до зниження андрогенного продукту, що виробляється яєчниками.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні жінок з передчасним ослабленням (втратою) функції яєчників. Передчасне ослаблення (втрата) функції яєчників, наприклад, пов'язане з синдромом Тернера або аутоїмунною реакцією чи ідіопатичною (неясного походження) деструкцією яєчників, пов'язаною з недостатністю відтворення тестостерону.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції показані при лікуванні пацієнтів з пониженою функцією надниркових залоз. Хворі з пониженою функцією надниркових залоз, яка може бути наслідком різних причин, становлять дещо іншу категорію хворих, у яких с

Відтворення тестостерону може бути знижене на 5095. Первинна адренокортикальна недостатність або хвороба

Аддісона являє собою рідкісне ендокринне порушення з множинними етіологіями, включаючи туберкульоз та і) мікоз. Встановлений рівень поширення захворювання у жінок складає приблизно 5 на 100000. Через відсутність глюко- та мінеральної кортикоїдної секреції хвороба Аддісона може становити небезпеку для життя.

Незважаючи на те, що деякі дослідники відзначили наявність у цьому випадку дефіциту тестостерону, замісна «г зо терапія (терапія поповнення тестостерону) часто ігнорується. Оскільки адренокортикотропний гормон виявляє себе як основний стимулятор адренального відтворення андрогена, недостатність секреції ікс, адренокортикотропного гормону може також призвести до дефіциту тестостерону у жінок. Причиною цього може ду бути захворювання гіпофіза або хірургічне втручання, наприклад, при вторинній адренокортикальній недостатності або фармокологічний вплив екзогенних кортикостероїдних препаратів, які можуть пригнічувати о з5 секрецію адренокортикотропного гормону. со

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні пацієнтів, стосовно яких постійно застосовувалася кортикостероїдна терапія. Постійно застосовувана кортикостероїдна терапія практикується при різних захворюваннях, до яких належать, наприклад, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, синдром Шагрена, імунне пригнічення трансплантатів, астма і « т.п. Таким чином, пригнічення адренальної функції при введенні кортикостероїдів може бути порівнянне з з с найбільшою групою пацієнтів з адренальною недостатністю відтворення андрогена. Дефіцит андрогена визнаний

Й фактором, сприяючим розвитку остеопорозів, викликаних введенням кортикостероїдів. Забезпечуючи и?» формування кісткової тканини (активізуючи остеобласт), поповнення тестостерону сприятливо впливає на лікування остеопорозів, викликаних введенням кортикостероїдів, у жінок у віці що передує менопаузі. У пацієнтів з аутоїммунними порушеннями, наприклад, ревматоїдним артритом і системним червоним вовчаком,

Го! дефіцит тестостерону може сприяти виникненню тенденції до вироблення аутоантитіл, що було продемонстроване на цілому ряді дослідів на тваринах з модельованим аутоїмунним захворюванням. Таким о чином, поповнення тестостерону може допомогти у поліпшенні лікування самого аутоїмунного захворювання. со Незважаючи на викладені вище висновки, потенційні терапевтичні переваги використання методики поповнення тестостерону при лікуванні пацієнтів з кортикостероїдними порушеннями, в основному, ігноруються.

Ме, Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції ї» показані при лікуванні жінок, що страждають на пангіпопитуітаризм. Пангіпопитуїтаризм різної природи супроводжується гострим дефіцитом тестостерону у зв'язку з порушеннями секреції андрогена як яєчниками, так і наднирковими залозами.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції показані при лікуванні хворих з діагнозом первинної адренальної недостатності. Первинна адренальна

Ф) недостатність пов'язана з дефіцитом тестостерону. ка Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні хворих, що страждають на хронічні захворювання. Хронічні хвороби супроводяться бо пониженням у хворого концентрацій циркулюючого тестостерону. Глюкокортикоїзні лікарські препарати пригнічують відтворення адренального андрогена через свою пригнічувальну дію на процес секретування адренокортикотропного гормону. Крім того, глюкокортикоїди чинять також пригнічувальну дію на всі рівні системи гіпоталамус-гіпофіз-яечники.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції 65 показані при лікуванні чоловіків і жінок, інфікованих вірусом людського імунодефіциту. На відміну від чоловіків, інфікованих вірусом людського імунодефіциту, у яких дефіцит тестостерону є показником цього захворювання, для жінок залишається невідомим, чи є дефіцит тестостерону показником для жінок, інфікованих вірусом людського імунодефіциту. Аменорея, що має тенденцію до посилення у жінок з синдромом надбаного імунного дефіциту (АІЮО5), може бути показником зниження функції яєчників при секретуванні стероїдів. При синдромі надбаного імунного дефіциту (АІЮ5) адренальна функція може бути також недостатньою через цитомегаловірусну інфекцію, туберкульоз і/або мікози. Мегестролацетат, речовина, що належить до прогестагенних засобів і стимулює апетит у пацієнтів, інфікованих вірусом людського імунодефіциту, пригнічує гонадотропіни, і треба думати, знижує рівні тестостерону у жінок, подібно такій його дії на чоловіків. Крім того, приймання оральних контрацептивів жінками, інфікованими вірусом людського імунодефіциту, також знижує 7/о рівні тестостерону, подібно такій їх дії на нормальних жінок. Фізіологічне поповнення рівнів тестостерону може бути використане як анаболічний засіб при лікуванні/профілактиці синдрому стомленості (виснаження, старіння) і для поліпшення якості життя у жінок.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції показані при лікуванні фізіологічних і психологічних параметрів, пов'язаних з дефіцитом тестостерону у чоловіка або у жінки, і включають, наприклад, підвищення лібідо та лікування дисфункції і поліпшення сексуальної активності, підвищення мінеральної щільності кісткової тканини та маркерів, що належать до неї, поліпшення будови тіла, попередження виникнення синдрому виснаження вірусом людського імунодефіциту, поліпшення розумової діяльності, підвищення життєвого тонусу, поліпшення настрою і збереження відчуття власної гідності, поліпшення мускульної маси і життєдіяльності, лікування передменструального синдрому, а 2о також лікування аутоїмунних захворювань.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції показані при лікуванні станів, пов'язаних з пониженим лібідо. Концентрації тестостерону чинять пряму дію на лібідо у чоловіків та у жінок. В останні декілька десятків років в результаті порівняльних досліджень було виявлено, що підвищені рівні тестостерону були пов'язані з меншим сексуальним стримуванням, великими с об сексуальними надмірностями, часто відвідуваними сексуальними думками, більшим ступенем ініціювання сексуальної активності, більш високими рівнями сексуального інтересу і бажання, а також більшим нетерпінням у і) передбаченні сексуальної активності (передчасним спонуканням до сексуальної активності). Зовсім недавно було виявлено співвідношення між сексуальним бажанням і рівнем тестостерону у жінок, інфікованих вірусом людського імунодефіциту. «г зо Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні станів, пов'язаних з порушеннями у виявах сексуальної активності пацієнта. Дослідження ісе) показали, що тестостерон чинить вплив на вияв сексуальної активності як у чоловіків, так і у жінок. Ге!

Наприклад, в результаті порівняльних досліджень виявлено, що у жінок рівні тестостерону пов'язані з більш високим ступенем сексуального збудження при перегляді еротичних фільмів, більш високою частотою о мастурбацій, підвищеною частотою коїтусу і більшим числом сексуальних партнерів. Інші порівняльні со дослідження показали, що рівні тестостерону пов'язані з пониженою вагінальною атрофією.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні жіночої сексуальної дисфункції. Менопауза, викликана хірургічним втручанням, а саме абдомінальна екстирпація і білатеральна салпінго-оваріоектомія, проведені до настання природної менопаузи, «

Викликають синдром жіночої сексуальної дисфункції у значного числа жінок, який не піддається лікуванню з с шляхом звичайного поповнення тестостерону. Сексуальні показники даного синдрому - це понижене лібідо, понижена активація, понижена здатність досягнення стану оргазму. Психологічні компоненти включають ;» понижену життєву енергію, пригнічений стан і загальне зниження життєвого тонусу. Ці відчуття, в основному, відрізняються від звичайних ознак дефіциту естрогену при вагінальній атрофії, пониженій змащуваності, приливах і емоційному стані, який може пригнічувально діяти на сексуальну функцію і психологічний стан жінок

Го! в період менопаузи, які не одержують адекватної терапії, поповнюючої вміст тестостерону. Навіть у більшій мірі, ніж дефіцит естрогену, гормональною основою вказаного вище синдрому є дефіцит тестостерону, причиною о якого є відсутність функції яєчників, виробляючих тестостерон та його посередників. со При проведенні одного з досліджень дії тестостерону, що вводиться трансдермально з використанням бляшок, виконували обстеження жінок з пониженою сексуальною функцією після настання менопаузи,

Ме, викликаної хірургічним втручанням. Сімдесят п'ять жінок у віці від З1 до 56 років, які перенесли операції по ї» видаленню яєчників та матки, одержували кон'юговані кінські естрогени (щонайменше 0,625мг на день оральним шляхом) і довільно 150 цг тестостерону та ЗООцг тестостерону на день трансдермально протягом 12 тижнів кожна. Виміри ефективності введення вказаних вище компонентів включали визначення показника сексуальної функції у жінок (ВІЗЕ), показника психологічного самопочуття (РОМУЇ), а також ведення журналу реєстрації сексуальної активності, який заповнювався інформацією, що передавалася по телефону. Середні ( -50) о концентрації сироваткового вільного тестостерону збільшувалися від 1,2 -0,впг/мд при лікуванні плацебо до ко 3,912,4пг/мд і 9,9-4,впг/мд при лікуванні 160 і ЗОбуг тестостерону на день, відповідно (нормальний діапазон від 1,3 до б,впг/мл). Незважаючи на цілком відчутний результат у відповідь на лікування плацебо, призначення 60 підвищеної дози тестостерону сприяло підвищенню показника сексуальної активності і оргазму за системою оцінки сексуальної функції у жінок (Р-0,03 для обох значень, порівнюваних з плацебо). При більш високій дозі відсоток жінок, які переживали сексуальні фантазії, мастурбували або вступали у сексуальні контакти щонайменше раз на тиждень, підвищувався у два-три рази порівняно з точкою відліку. Показники позитивного самопочуття, пригніченого настрою, а також загальні показники оцінки психологічного стану при більш високих 65 дозах тестостерону поліпшувалися (Р-0,04, Р-О0,04, відповідно, порівняно з плацебо), проте показники журналу, засновані на телефонній інформації, були поліпшені не набагато.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу лікування з використанням тестостерону об'єднували з лікуванням з використанням естрогену. Дослідження показали, що поповнення тестостерону і естрогену приводять до посилення сексуального бажання, частоти переживань сексуальних фантазій, сексуального збудження, а також до збільшення частоти коїтусу і оргазму, порівняно з теми пацієнтами, які одержували тільки естроген або плацебо. У звітах про такі дослідження міститься інформація, підтверджуюча той факт, що порівняно з жінками, які одержували тільки естроген, жінки, що одержували естроген спільно з тестостероном, переживають зросле лібідо, активність, задоволення, приємність, фантазії, оргазм, релевантність. Лікування премарином і метилтестостероном приводили до повідомлень про значне зростання задоволення від 70 мастурбації. Лікування естрогеном і метилтестостероном також приводили до підвищення сексуальної зацікавленості. Зовсім недавно було виявлено, що лікування методом введення тестостерону через шкіру у жінок, що перенесли операцію з приводу видалення яєчників, поліпшило сексуальну функцію і психологічний стан. Було визначено, що сприятливу лікувальну дію чинить введення тільки тестостерону без естрогену.

Наприклад, жінки з гіпоталамусною аменореєю одержують збільшені вагінальні судинні наповнення при лікуванні /5 Тестостероном у порівнянні з плацебо.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні пониженої щільності кістки у пацієнтів, наприклад, у жінок. Ще одним фізіологічним параметром, пов'язаним з призначенням тестостерону у жінок, є понижена мінеральна щільність кістки. Декілька порівняльних досліджень показали, що підвищені концентрації тестостерону пов'язані з підвищеною 2о Мінеральною щільністю кістки. Було виявлено, що підвищені рівні біологічно доступного тестостерону асоціюються з підвищеною мінеральною щільністю кістки в ультрадистальному відділі променевої кістки у жінок.

У жінок, що страждають на полікістозний синдром яєчників, кісткова мінеральна щільність шийки, безумовно, пов'язана з рівнями вільного тестостерону. Мінеральна щільність кістки верхньої частини тіла має дуже виражену залежність від тестостерону. Перехресні дослідження концентрацій статевого гормону і мінеральної сч ов щільності кістки у жінок, відібраних для обстеження з приводу фактора ризику, пов'язаного з розвитком остеопорозів, показали переконливі результати, підтверджуючі безумовний зв'язок між тестостероном і і) мінеральною щільністю кістки. Ще одне дослідження було проведене із залученням вікових розшарованих типових вибірок з числа 304 жінок, а також визначено коефіцієнт кореляції між мінеральною щільністю кістки і тестостероном, як показано у Таблиці 8. «г зо Ф з тестостероном І мінеральною щільніСТЮ кістки" 77772000 загальних тестостерон Біололнно доступний тестостерон о з со 4 - с Як й у випадку з лібідо та сексуальною активністю, тестостерон часто призначається у поєднанні з "» естрогеном для попередження розрідження кістки або підвищення мінеральної щільності кістки. Наприклад, при " перехресних дослідженнях було встановлено, що підшкірне введення естрадіолу (75мг) і тестостерону (100мг) запобігали остеопорозу і підтримували нормальну мінеральну щільність кістки у жінок в період постменопаузи.

За результатами ще одного дослідження порівнювалися впливи одиночного естрогену і естрогену, що вводився бо у поєднанні з ендрогенною терапією, на жінок в період постменопаузи. У той час ж група, що одержувала тільки о естроген, демонструвала зниження в сироваткових маркерах остеогенезу, жінки, які одержували комбіноване лікування з естрогену та тестостерону, виявляли підвищений вміст маркерів остеогенезу. В однаковій мірі було со продемонстровано, що поповнення естрогену і тестостерону за допомогою, наприклад, імплантованих кульок

ФО 20 підвищує масу кістки у більшому ступені, ніж імплантати, що містять тільки естроген, підвищуючи при цьому мінеральну щільність кістки на 5,795 у хребті та на 5,295 - у зоні шийки стегнової кістки. Лікування естрогеном їз» і метилтестостероном в однаковій мірі збільшує мінеральну щільність кістки хребта та стегна. Крім того, за результатами досліджень оральне приймання естрогену і метилтестостерону запобігає розрідженню кістки і підвищує мінеральну щільність кістки хребта та стегна. оо Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції о показані при поліпшенні будови тіла. Наприклад, тестостерон відомий як засіб, сприяючий поліпшенню будови тіла у жінки. Поза всяким сумнівом, тестостерон співвідноситься з показником маси тіла і з будовою тіла, на о яку чинять екзогенний вплив андрогени, і з розподілом жиру по окремих ділянках тіла у жінок, що страждають на ожиріння в період постменопаузи. За результатами інших досліджень виявлено збільшення вільної від жиру маси 60 тіла і зменшення значення відношення маси жиру до маси, вільної від жиру у жінок в період постменопаузи, приймаючих супутнє лікування естроген-тестостероном. Таким чином, призначення тестостерону нормальним жінкам або жінкам з дефіцитом тестостерону може сприяти терапевтичному поліпшенню будови тіла.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані при лікуванні або профілактиці синдрому виснаження організму людини при ураженні вірусом людського б5 імунодефіциту. Наприклад, останніми роками вчені-дослідники виявили, що введення тестостерону жінкам, інфікованим вірусом людського імунодефіциту, може справляти лікувальний або профілактичний вплив стосовно синдрому виснаження організму людини при ураженні вірусом людського імунодефіциту. Більш низькі рівні вільного тестостерону встановлені у жінок, інфікованих вірусом людського імунодефіциту, з використанням аналогового методу мічених атомів. Наприклад, поповнення тестостерону за допомогою бляшки, що переносить 150а.0.м. г/добу (цд/даау) тестостерону в організм жінки, інфікованої вірусом людського імунодефіциту, сприяло підвищенню ваги тіла на 495 протягом 12 тижнів. При цьому пацієнти відчули зрослу якість життя. Таким чином, призначення тестостерону може бути використане як метод профілактики виснаження у пацієнтів, що страждають на синдром надбаного імунодефіциту або пов'язані з ним порушення.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції 7/0 показані при лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних з короткочасною і довгочасною пам'яттю, та інших розладів вищого порядку, пов'язаних з розумовою діяльністю людини. Статеві стероїди відіграють важливу роль у станах, пов'язаних з короткочасною і довгочасною пам'яттю, та інших станах вищого порядку, пов'язаних з розумовою діяльністю людини. Наприклад, жінки, які одержували в період постменопаузи естроген у поєднанні з тестостероном після хірургічної операції з приводу видалення яєчників, продемонстрували більш високі /5 показники за результатами двох досліджень щодо короткочасної пам'яті, дослідження щодо довгочасної пам'яті і дослідження щодо логічного мислення. Було виявлено, що приймання тестостерону асоціюється з кращими зоровими і мовними функціями. Жінки з високими рівнями тестостерону продемонстрували більш високі показники при виконанні спеціальних/математичних завдань, ніж жінки з низькими концентраціями тестостерону.

Жінки з більш високими показниками, одержаними при дослідженні стану розумової діяльності за мінімальними го Вимогами, мали значно більш високі середні концентрації загального і біологічно доступного тестостерону.

Рівні тестостерону також чинять вплив на мовні функції. При цьому позитивний вплив приймання тестостерону на параметри свідомості може бути оптимізований супутнім прийманням естрогену. Наприклад, підшкірні імплантати оестрадіолу (4Омг) і тестостерону (100мг) сприяли демонстрації збільшень концентрацій.

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції сч ов показані при лікуванні або профілактиці захворювань, пов'язаних у пацієнтів з порушенням настрою або втратою відчуття власної гідності. Параметри, асоційовані з рівнями сироваткового тестостерону у пацієнтів, це - і) настрій і відчуття самоствердження (відчуття власної гідності). Наприклад, жінки, які в період менопаузи одержують як естроген, так і тестостерон, відчувають себе більш спокійними, у піднесеному настрої, енергійнішими, ніж ті, що приймали тільки тестостерон. В такій самій мірі концентрації тестостерону діють на «г зо Відчуття власної гідності. Таким чином, було встановлено, що лікування тестостероном сприяє поліпшенню настрою і життєвого тонусу при одиночному призначенні або, якщо йдеться про жінок, при призначенні у ікс, поєднанні з естрогеном. б

Ще в одному прикладі здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції показані при збільшенні розмірів м'язів та поліпшенні їх рухової функції у пацієнтів. Андрогени та анаболічні о стероїди вже давно використовуються для збільшення розмірів м'язів і поліпшення рухової функції у чоловіків. со

Не так давно дослідники прийшли до висновку, що тестостерон є важливим показником збільшеного розміру м'язів у жінок, які страждають на синдром полікістозу яєчників. Таким чином, приймання тестостерону може бути показане нормальним жінкам і жінкам з дефіцитом тестостерону для збільшення м'язової маси та поліпшення її функцій. «

Багато з описаних вище симптомів у жінок підпадають під загальне поняття, що отримало назву в с передменструальний синдром (РМ5). В основному, порівняно з контрольною групою, низькі рівні тестостерону

Й спостерігаються протягом всього менструального циклу у жінок, які страждають на передменструальний и?» синдром. У даний час поповнення тестостерону використовується як засіб лікування (невідкладної допомоги) передменструального синдрому у Об'єднаному Королівстві і Австралії. Невідкладна допомога при передменструальному синдромі з використанням як лікарський засіб імплантантів оестрадіолу/тестостерону

Го! поліпшують лібідо, підвищують задоволення від сексу, знижують стомлюваність. Таким чином, у зв'язку з описаним вище зроблено висновок про те, що способи, набори лікарських засобів, сполуки і композиції за даним о винаходом показані при лікуванні передменструального синдрому у жінок, особливо у поєднанні з прийманням со естрогенного гормону.

В одному з прикладів здійснення винаходу естрогенний гормон приготовляється у вигляді гідроспиртового ме) гелю для черезшкірного введення. Гель містить один або декілька нижчих спиртів, засіб, поліпшуючий ї» проникність, загусник і воду. Крім того, естрогенний гель може включати солі, зм'якшувальні засоби, стабілізатори, протимікробні засоби, ароматизувальні речовини і прискорювачі (інтенсифікатори).

В одному з прикладів здійснення винаходу естрогенний гель складається з наступних речовин, які у приблизних кількостях подані у таблиці 9. о ю 5 б5 , і. - ня й й й

Фахівець, кваліфікований у даній галузі медицини, може зрозуміти, що складові частини даного засобу можуть змінюватися в межах обсягу захисту даного винаходу. Наприклад, композиція може включати приблизно від 0,1 до 10г естрадіолу, від 0,1 до 5,О0г карбополу, від 0,1 до 5,0 триетаноламіну і від 30,0 до 98,0г етанолу.

Відповідно до ще одного прикладу здійснення винаходу способи, набори лікарських засобів, комбінації і композиції показані пацієнтам при пригніченні клітинно-опосередкованої і гуморальної імунних реакцій.

Андрогени здатні пригнічувати як клітинно-опосередковані, так і гуморальні імунні реакції. Багато дослідників виступають за збільшення рівнів тестостерону у пацієнтів, використовуючи його як засіб, що запобігає аутоїмунній хворобі, наприклад, ревматоїдним артритам. Таким чином, приймання тестостерону визнано ефективним для лікування пацієнтів з такими захворюваннями. 70 Токсичність і терапевтична ефективність лікувальних засобів за даним винаходом може бути визначена за допомогою традиційних фармацевтичних методик, наприклад, для визначення І 050 (дози, летальної для 5095 популяції) ії ЕО5О (дози, терапевтично ефективної у 5090 популяції). Співвідношення значень доз з токсичним і лікувальним ефектом являє собою терапевтичний показник, який може бути виражений у вигляді І О50О/ЕЮО5БО.

Більш прийнятні сполуки, які демонструють високі терапевтичні показники. Якщо використовуються сполуки, що /5 Виявляють токсичні побічні ефекти, слід розробити таку систему доставки даної сполуки в ділянку тканини, що підлягає дії лікарського засобу, при якій потенційне ураження неінфікованих (здорових) клітин було б мінімальна допустимим, і таким чином зменшити побічні ефекти.

Активні засоби за даним винаходом можуть вводитися, якщо буде потрібно, у вигляді солі, ефіру, аміду, енантіомера, ізомеру, таутомера, проліків, похідних або їм подібних речовин, за умови, що сіль, ефір, амід, 2о енантіомер, ізомер, таутомер, проліки, похідні або їм подібні речовини фармакологічно придатні, тобто їх використання є ефективним у даних способах, наборах медичних засобів, комбінаціях і композиціях. Солі, ефіри, аміди, енантіомери, ізомери, таутомери, проліки та інші похідні активних засобів можуть бути приготовлені за стандартними методиками, відомими фахівцям, кваліфікованим у галузі синтетичної органічної хімії і вже описаними, наприклад, МЮУ. Магсп, Адмапсей Огдапіс Спетівігу; Кеасіпв, Меспапізтве апа 5ігисішге (Сучасна сч ов Органічна хімія; реакції, механізми їх здійснення і структура), 4 Ей. (Мем/ Жогк: УмМіеу-Іпіегзсіепсе,1992)|.

Наприклад, солі з кислотними добавками приготовляються з вільної основи з використанням традиційної і) методики і вступають в реакцію з відповідною кислотою. Як правило, основна форма ліків розчиняється у полярному органічному розчиннику, щоб додати до нього метанол або етанол і кислоту. Одержана сіль або осідає, або вилучається з розчину в результаті додання менш полярного розчину. Перелік кислот, придатних для «Е зо приготування солей з кислотними добавками, включає як органічні кислоти, наприклад, оптову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малонову ікс, кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну (зу кислоту, коричну кислоту, мигдалеву кислоту, метансульфокислоту, етансульфокислоту, р-толуолсульфокислоту, саліцилову кислоту та інші, так і неорганічні кислоти, такі, наприклад, як соляна о

Зв КИСЛОТа, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та інші. Солі з со кислотними добавками можуть бути конвертовані у вільну основу шляхом обробки відповідною основою.

Переважними солями з кислотними добавками, що мають відношення до активних препаратів за даним винаходом, є солі галідів, такі, які можна приготовляти з використанням соляної або бромистоводневої кислоти.

Зокрема, переважними основними солями у даному контексті є солі лужних металів, наприклад, сіль натрію, і « солі міді. Приготування ефірів включає введення в реакцію гідроксильних або карбоксильних груп, які можуть з с бути присутні у молекулярній структурі або у ліках. Ефіри, як правило, являють собою ацил-заміщені похідні . груп вільних спиртів, тобто (половинні) частки, які є похідними карбонових кислот з формулою КСООН, де К є и?» алкілом, переважно нижчим алкілом. Якщо потрібно, ефіри можуть бути реконвертовані у вільні кислоти за допомогою використання традиційних технологій гідрогенолізу або гідролізу. Аміди і проліки можуть бути приготовлені з використанням технологій і технічних засобів, відомих кваліфікованим фахівцям у даній галузі

Го! або описаних у відповідній літературі. Наприклад, аміди можуть бути приготовлені з ефірів з використанням відповідних амінових реагентів, крім того, вони можуть бути приготовлені з ангідриду або кислотного хлориду в о результаті реакції з амонієм або аміном нижчого алкілу. Проліки звичайно приготовляються шляхом

Ге) ковалентного приєднання якої-небудь половинної частки, в результаті чого одержують сполуку, яка звичайно 5р залишається неактивною доти, поки не буде модифікована якоюсь індивідуальною метаболічною системою.

Фо Терапевтичні засоби за даним винаходом можуть бути приготовлені у вигляді одиночної фармацевтичної

Та» композиції, що містить, щонайменше, один терапевтичний засіб, наприклад, тільки тестостерон або тестостерон у поєднанні з антидепресантом, або у вигляді незалежних множинних композицій, серед яких кожна композиція містить, щонайменше, один терапевтичний засіб. Перелік фармацевтичних композицій відповідно до даного

Винаходу включає композиції, щонайменше, з одним терапевтичним засобом, розробленим для введення через шкіру. Черезшкірне введення включає трансдермальні системи доставки у вигляді бляшок, гелів, смуг і кремів, а (Ф, також може містити носії (зв'язуючі), наприклад, спирти, засоби, підсилюючі проникність, засоби, що виводять ко гідроокис, загусники, а також розріджувачі (розчинники) (наприклад, пропілен-гліколь, жовчні солі, амінокислоти), гідрофільні полімери (наприклад, полікарбофіл і полівінілпіролідон), а також клейкі та липкі бо речовини (наприклад, поліїзобутилени, клейкі речовини на основі кремнію, акрилати і полібутен).

Терапевтичні засоби за даним винаходом можуть вводитися через шкіру у вигляді дозованих складів, що містять традиційні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії, носії і ад'юванти, якщо необхідно.

Сполуки за даним винаходом можуть вводитися за допомогою звичайних наявних засобів, придатних для використання у поєднанні з лікарськими засобами або у вигляді окремих терапевтичних сполук, або у вигляді 65 Комбінації терапевтичних сполук.

Композиції за даним винаходом можуть призначатися для лікування, профілактики або зниження ризику розвитку дефіциту тестостерону, причому приймання їх може забезпечуватися будь-яким способом, при якому відбувається контакт вказаних сполук з ділянкою їх дії в організмі пацієнта, наприклад, введенням в клубову кишку, плазму або печінку пацієнта. Композиції можуть, наприклад, вводитися орально, Через пряму кишку, локально, трансбукально (щічним шляхом), парентерально.

Крім того, способи, набори лікарських засобів, комбінації (сполуки) і композиції за даним винаходом факультативно можуть включати солі, зм'якшувальні засоби, стабілізатори, протимікробні засоби, ароматизатори і інтенсифікатори (прискорювачі).

Ще в одному прикладі здійснення винаходу терапевтичні засоби надходять у вигляді наборів або упаковок, 7/0 що містять тестостерон. В одному з прикладів набори або упаковки містять тестостерон у вигляді дозованого компонента у формі, зручній для . введення через шкіру, наприклад, у вигляді гелю, крему, мазі або бляшки у кількостях, придатних для відповідного дозування ліків. Терапевтичні засоби за даним винаходом можуть бути розфасовані в комплекти або пакети, в яких містяться денні (або будь-якої іншої періодичності) дозування, відповідним чином розташовані для послідовного або одноразового приймання. Крім того, даний винахід /5 забезпечує набір або пакет, що містить певну кількість дозованих одиниць, пристосованих для послідовного щоденного приймання, причому кожна дозована одиниця містить щонайменше один з лікувальних засобів за даним винаходом. Така система доставки ліків може бути використана для полегшення приймання різних прикладів терапевтичних композицій. В одному з прикладів здійснення така система містить безліч дозованих одиниць, які можуть вводитися щодня або щотижня, при цьому щонайменше одна з доз приймається через шкіру. В іншому прикладі здійснення винаходу дана система містить безліч дозованих одиниць, які повинні прийматися щодня або щотижня, але при цьому щонайменше одна з доз приймається через шкіру і щонайменше одна з доз приймається орально. Крім того, набір медичних засобів обов'язково містить комплект інструкцій для пацієнтів.

Дані способи, набори медичних засобів, комбінації і композиції можуть бути також використані у сч "комбінованій терапії" спільно з іншим стероїдом або фармацевтичним засобом, який підвищує рівні тестостерону у пацієнта або естрогенним гормоном, або іншим фармацевтичним засобом, наприклад, і) антидепресантом.

Термін "комбінована терапія" означає введення стероїду у синтетичному шляху тестостерону у поєднанні з іншим стероїдом або фармацевтичним засобом, який підвищує рівні тестостерону у пацієнта, або естрогенним «г зо гормоном, або іншим фармацевтичним засобом, наприклад, антидепресантом, причому таке введення розглядається як частина призначеної методики лікування, націленої на одержання сприятливого результату, ікс, завдяки сумісній дії вказаних терапевтичних засобів на пацієнта у депресивному стані. Позитивний ефект Ге! комбінованого лікування включає, але не обмежується поняттям фармакокінетичної або фармакодинамічної сумісної дії, завдяки об'єднанню терапевтичних засобів у задану комбінацію. Приймання вказаних вище о з5 терапевтичних засобів у вигляді комбінацій проводиться звичайно протягом певного проміжку часу (звичайно, со одночасно, по хвилинах, годинах, днях, тижнях, місяцях або роках, залежно від обраної комбінації). Вміст поняття "комбінована терапія", в основному, не означає приймання двох або декількох таких терапевтичних засобів як частин окремих монотерапевтичних методик, які випадково або довільно утворюють комбінації за даним винаходом. "Комбінована терапія" означає приймання терапевтичних засобів безперервно, послідовно (за « певною виробленою схемою), тобто кожен терапевтичний засіб приймається у різний визначений для нього час,і З) с крім того, це поняття передбачає також приймання цих терапевтичних засобів або щонайменше двох з цих терапевтичних засобів одночасно. Одночасне приймання може бути здійснене, наприклад, при нанесенні одного ;» гелю з фіксованим вмістом кожного з лікарських засобів або їх співвідношенням у сукупності в результаті приймання капсул, таблеток або гелів кожної з лікарських речовин окремо. Послідовне або одночасне введення

КОЖжНОЇ з лікарських речовин може здійснюватися будь-яким зручним способом, наприклад, орально, через шкіру, о внутрішньовенно, внутрішньом'язово або безпосередньо при всмоктуванні через тканини слизистої оболонки.

Лікарські засоби можуть вводитися одним і тим самим способом або різними способами. Наприклад, перший о лікарський засіб обраної комбінації може вводитися орально, тоді як решта лікарських засобів цієї ж

Ге) комбінації може прийматися через шкіру. В іншому прикладі здійснення всі лікарські речовини можуть прийматися через шкіру, або всі лікарські речовини можуть прийматися внутрішньом'язово, всі лікарські

Ме. речовини можуть вводитися шляхом безпосереднього всмоктування тканиною слизистої оболонки. ї» Послідовність введення лікарських речовин не має жорстких обмежень. "Комбінована терапія" може також включати введення лікарських препаратів, як описано вище, але у поєднанні з додатковими біологічно активними інгредієнтами, такими як засоби для поліпшення сексуальної активності, наприклад, препаратом, ефективним дв при пригніченні активності фосфодіестерази, а також у поєднанні з лікуванням нелікарськими препаратами, наприклад, з хірургічними втручаннями.

Ф) Лікарські препарати, які використовуються при здійсненні комбінованої терапії, можуть вводитися у вигляді ка дозованої комбінації або у вигляді окремих дозованих речовин, які призначені для одночасного приймання.

Лікарські препарати, які використовуються при здійсненні комбінованої терапії, можуть також вводитися бо послідовно, коли будь-який терапевтичний засіб вводиться за методикою, що вимагає двоетапного приймання.

Так, наприклад, методика лікування може передбачати послідовне введення лікувальних препаратів з перервами у часі приймання окремих активних речовин. Період часу між прийманнями при множинних етапах введення лікарських препаратів може складати, наприклад, від декількох хвилин до декількох годин, днів, залежно від властивості кожного з лікувальних препаратів, наприклад, від ефективності, розчинності, 65 біологічної доступності, напівжиття плазми, а також кінетичного профілю лікарського препарату, при цьому не можна скидати з рахунку повноцінність харчування, вік і самопочуття пацієнта. Циркадне (близькодобове)

коливання концентрації молекул-мішеней також може визначати оптимальний інтервал між дозами. Лікарські препарати комбінованої терапії, що приймаються або одночасно, або переважно одночасно, або послідовно, можуть включатися в методики, які передбачають приймання одного лікарського засобу орально, а іншого Терапевтичного засобу - через шкіру. Незалежно від того, приймаються лікарські препарати комбінованої терапії орально, у вигляді розпилюваних аерозолів, локально, Через слизову ротової порожнини (під язик), чи парентерально (минуючи травний тракт), наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово, за допомогою внутрішньовенних та інтрадермальних ін'єкцій або методом вливань, окремо або разом, кожний лікувальний засіб повинен містити відповідний фармацевтичний склад фармацевтично допустимих наповнювачів, 7/0 розчинників (розріджувачів) або інших компонентів складу. Приклади придатних і фармацевтично допустимих складів, що містять лікарські засоби, наведені вище. Крім того, описи складів лікарських засобів подані, наприклад, у (Ноомег, допп Е., Кетіпдіоп5 РПАагтасецііїсаї Зсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп,

Реппзуїмапіа, 1975). Ще один опис складів лікарських препаратів можна знайти у | ірегтап, Н.А. і Гасптап, Ї.,

Еазв., Рпагтасеціїса! Оозаде Рогтз (Види фармацевтичних дозувань), Магсе! ОесКег, Мем Могк, М.У., 19801.

Далі здійснення даного винаходу підтверджується наступними прикладами, які не повинні розглядатися як обмеження обсягу захисту. За результатами досліджень даних наведеного нижче прикладу здійснення нормально "циклюючі" жінки виділяють приблизно З0О0 цг тестостерону на день, при цьому їхні рівні сироваткового тестостерону знаходяться в межах приблизно від 2Онг/дл до 8Онг/дл з середнім значенням 4Онг/дл. Хірургічне втручання з приводу двосторонньої оваріоектомії у жінок в період, що передує менопаузі, го знижує відтворення тестостерону приблизно на 5095, в результаті чого загальний рівень сироваткового тестостерону знижується приблизно до 2Онг/дл. За фізіологічним прогнозом, лікування тестостероном жінок, що перенесли операцію і переживають менопаузу в результаті хірургічного втручання, наприклад, у вигляді жіночої статевої дисфункції, повинне забезпечити поповнення втраченої функції яєчників, пов'язаної з відтворенням тестостерону приблизно на 150цг на день і відновити рівні тестостерону та його активного метаболічного с дигідротестостерону (ОНТ) до їх колишнього стану в межах нормального фізіологічного діапазону.

Наступні приклади ілюструють здійснення даного винаходу, жодною мірою не обмежуючи обсяг його захисту. о

Приклади

Приклад 1. Дозування тестостерону у жінок після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії

В одному з прикладів здійснення даного винаходу способи, медичні засоби, комбінації сполук і композиції «І включають склади тестостерону, що вводяться черезшкірно. У даному прикладі тестостерон приготовлений у вигляді гелю для трансдермального введення, як показано у таблиці 5а (Кеїїбгаф). іш

У модельованому прикладі здійснення 24-річні жінки після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в Ге») період, що передує менопаузі, були обрані за принципом випадкового відбору для введення: (а) 1,7г/день засобу

КеїїбгаФ, який доставляє 1,7мг/день тестостерону на шкіру, з яких О,їмг всмоктується протягом ЗО днів; або о (Б) 2,5г/день засобу Кеїїбгат, який доставляє 2,5мг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,15мг всмоктується ее протягом ЗО днів; або (с) 5г/день засобу КеїїргаФ, який доставляє 5мг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,ЗмМг всмоктується протягом З0 днів; або (4) гель, що містить плацебо протягом 30 днів. Гель втирається в чисту суху шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день. Після нанесення « покритим ділянкам дають можливість просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, миє руки.

За фізіологічним прогнозом заявники стверджують, що всі параметри дослідження повинні підтвердити - с поліпшення у жінок стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також поліпшення загальних ц показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, заявник вважає, що композиція може "» бути використана для поліпшення стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо, у жінок, що перенесли операцію з приводу двосторонньої оваріоектомії в період, що передує менопаузі. (оо) Приклад 2. Дозування тестостерону і метилтестостерону у жінок після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії о В одному з прикладів здійснення даного винаходу способи, медичні засоби, комбінації сполук і композиції се включають склад тестостерону, що вводиться черезшкірно, і склад метилтестостерону, що доставляється орально. У даному прикладі тестостерон приготовлений у вигляді гелю для трансдермального введення, як б показано у таблиці ба (Кеїїрга?), а метилтестостерон приготовлений у вигляді капсули для орального «з» приймання, причому кожна дозована одиниця містить 1Омг метилтестостерону.

У модельованому прикладі здійснення 24-річні жінки після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в період, що передує менопаузі, були обрані за принципом випадкового відбору для одержання оральним 5ь способом денної дози метилтестостерону у кількості 1Омг або 5Омг протягом 30 днів та для введення: (а) 1,7г/день засобу Кеїїргає, який доставляє 1,7мг/день тестостерону на шкіру, з яких О,їмг всмоктується

Ф, протягом З0 днів; або (Б) 2,5г/день засобу КеїїбгаФ), який доставляє 2,5мг/день тестостерону на шкіру, з яких ко 0,15мг всмоктується протягом 30 днів; або (с) 5г/день засобу КеїїбгаФ, який доставляє 5,Омг/день тестостерону на шкіру, з яких 0,Змг всмоктується протягом 30 днів; або (4) гель, що містить плацебо протягом 30 днів. Гель бо втирається в чисту суху шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день.

Після нанесення ділянці дають можливість просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, миє руки.

За фізіологічним прогнозом заявники стверджують, що всі параметри дослідження повинні підтвердити поліпшення у жінок стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також загальних показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, заявник вважає, що Кеїрга Ф у поєднанні з 65 метилтестостероном може бути використаний для поліпшення стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо, у жінок після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в період, що передує менопаузі.

Приклад 3. Дозування тестостерону і естрогену у жінок після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії

В одному з прикладів здійснення даного винаходу способи, медичні засоби, комбінації сполук і композиції

Включають склад тестостерону, що вводиться черезшкірно, і склад метилтестостерону, що доставляється неорально. У даному прикладі тестостерон приготовлений у вигляді гелю для трансдермального введення, як показано у таблиці 5а (КеїїбгаФ), а естрадіол приготовлений у вигляді гелю для трансдермального приймання відповідно до таблиці 9 (ЕЗТКАСЕЇ).

У модельованому прикладі здійснення 24-річні жінки після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в 70 період, що передує менопаузі, були обрані за принципом випадкового відбору для введення денної дози від 5г до 10г ЕЗТКАСЕЇ. протягом З0 днів і для введення: (а) 1,7г/день засобу Кеїїбга Ф, який доставляє 1,7мг/день тестостерону на шкіру, з яких О0,їмг всмоктується протягом ЗО днів; або (Б) 2,5г/день засобу Кеїїрга Ф, який доставляє 2,5мг/день тестостерону на шкіру, з яких О0,15мг всмоктується протягом ЗО днів; або (с) 5г/день. засобу Кеїїрга?, який доставляє 5,О0мг/день тестостерону на шкіру, з яких О0,Змг всмоктується протягом 30 7/5 ВНІв; або (4) гель, що містить плацебо протягом ЗО днів. Гель втирається в чисту суху шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день. Після нанесення дають ділянкам можливість просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, миє руки.

За фізіологічним прогнозом заявники стверджують, що всі параметри дослідження повинні підтвердити поліпшення у жінок стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також загальних показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо. Отже, заявник вважає, що Кеїрга Ф у поєднанні з естрадіолом може бути використаний для поліпшення стану, пов'язаного з жіночою статевою дисфункцією, а також показників, пов'язаних з депресивним станом, порівняно з плацебо, у жінок після операції з приводу двосторонньої оваріоектомії в період, що передує менопаузі. см й комбінації тестостерону і естрогену з зо Ф

Ф о з со

Гель втирається в чисту суху шкіру верхнього зовнішнього боку стегна і тазостегнового суглоба один раз на день. Після нанесення ділянкам дають можливість просохнути на повітрі. Особа, що наносила гель, миє руки. «

Застосування гелю підвищує рівень тестостерону при досягненні заданого фармакокінетичного профілю, 7 70 ідентичного профілю нормальних жінок. Таким чином, гель показаний при лікуванні цілого ряду станів або с захворювань у жінок, наприклад, депресивного стану. з Приклад 5. Спосіб поліпшення сексуальної активності та підвищення лібідо чоловіків, що страждають на гіпогонадизм

Один з прикладів здійснення даного винаходу включає процедуру трансдермального введення Апагосе! Є со 35 як спосіб поліпшення сексуальної активності та підвищення лібідо чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, без значного подразнення шкіри. (ав) Відповідно до даного прикладу здійснення у 16 центрах Сполучених Штатів були обрані чоловіки, що с страждають на сгіпогонадизм, у віці від 19 до 68 років. При скринінгу їхні ранкові одиничні рівні сироваткового тестостерону були менше або дорівнювали ЗОбОнг/вд (10,4 нмол/д). Загальна кількість пацієнтів

Ге») 20 склала 227: 73, 78 і 76 були довільно відібрані для введення 5,Ог/день Апагосе! Ф (з перенесенням на шкіру

І» 5Омг/день тестостерону, 1095 або 5мг з яких всмоктувалися), 1Ог/день Апагосбе! Є (з перенесенням на шкіру 100мг/день тестостерону, 1095 або 1Омг з яких всмоктувалися), або бляшки тестостерону АМОКООЕКМ ("Т-бляшки", що доставляли 5Омг/день тестостерону), відповідно. ря Як показано у таблиці 10, значних відхилень, пов'язаних з груповими відмінностями, у гранично допустимих показниках (основної лінії) характеристик пацієнтів не виявлено. о т во 65 Сироватковий тестостерон (нмол/л) 6,40-0,41 6,44-0,39 6,49-0,37

Причини потндиму 11111111 пт зи ш ши ЗИ ПО НЯ

Синдром Каллмана; 11111112 11210

Пеоталімчне поришення плофня, 11111131 1 60171111 60117113 о Пулиатлюфа 0000000000710818 51007686 і Види тотжреднх ормональниє люянь 1111111

Твенодермальнляши 11111111 12111178

Сорок один відсоток (93/227) пацієнтів раніше не одержували лікування, що поповнювало тестостерон.

Чоловіки, які лікувалися раніше, страждаючі на гіпогонадизм, були позбавлені ін'єкцій ефіру тестостерону протягом щонайменше шести тижнів, оральних і трансдермальних андрогенів - протягом чотирьох тижнів перед скринінгом. За винятком стану гіпогонадизму, пацієнти мали добре здоров'я, про що свідчили медична карта, с об'єктивне обстеження, клінічний аналіз крові, аналіз сечі, сироваткова біохімія. Якщо пацієнти приймали о ліпід-знижувальні засоби або транквілізатори, дози були стабілізовані протягом щонайменше трьох місяців перед експериментом. Менше 595 пацієнтів одержували додатково кальцій або вітамін ОО у процесі дослідження.

Пацієнти не страждали на хронічні захворювання, не зловживали алкоголем, не вживали наркотиків. Вони мали нормальні результати ректальних досліджень, рівень РЗА менше 4нг/мл, швидкість струму сечі 12мл/сабо вище. Ж

Пацієнтів виключали з групи, якщо у них помічали загальне захворювання шкіри, яке могло негативно вплинути «со на абсорбцію тестостерону, або якщо раніше у пацієнта спостерігалося подразнення шкіри при використанні бляшки АМОКООЕРМФ). Пацієнти, вага яких була менше 8095 або більше 14095 від їхньої ваги при ідеальному -Ф) стані тіла, також виключалися. о

Обрані за принципом випадковості, багатоцентрові паралельні дослідження порівнювали дві дози Апагосеї!Фє з бляшкою тестостерону АМОКОРЕКМ Ф. Дослідження були подвійно сліпими стосовно до дози АпагосеїФ і (ее) відкриті з розпізнавальною биркою стосовно до групи з бляшкою тестостерону. Протягом перших трьох місяців досліджень (дні від 1 по 90) відібрані за принципом випадковості пацієнти одержували 5,Ог/день Апагосеї!Ф), 10,Ог/день Апагобекю або дві нескротальні бляшки. У подальші три місяці (дні від 91 до 180) пацієнтам « вводили один з наступних лікувальних засобів: 5,Ог/день Апагосе!їє, 10,Ог/день Апагосе!Ф, 7,5г/день Апагосек або дві нескротальні бляшки. Пацієнти, що приймали АпагосСе!Ф, мали єдиний передуючий введенню на цьому т с етапі показник з сироваткового тестостерону, заміряний на 60-й день. Якщо рівні залишалися в межах ч нормального діапазону від З00 до 1ОООнг/дл (від 10,4 до 34,7нмол./л), то пацієнти залишалися на своїй » первинній дозі. Пацієнти з рівнями тестостерону менше ЗООнг/дл і ті, які з самого початку були призначені для введення 5г/день Апагобе!Ф, а також пацієнти з рівнями тестостерону більше 10О0Онг/день, які одержували

Ог/день Апагосе!Ф), потім перепризначувалися на введення 7,5г/день Апагосбе! є протягом періоду з 91 до 180 (о) днів. о Отже, у 90-і дні в групі АпагосеФ переглядали дозу, виходячи з передуючих прийманню рівнів сироваткового тестостерону на 60-й день. Двадцяти пацієнтам в групі 5,Ог/день Апагосбе! є призначили дозу, збільшену до (се) 7,5г/день. Двадцяти пацієнтам в групі 10,Ог/день Апагобе! 4 призначили дозу АпагосСей, зменшену до б 50 7,5г/день. Трьох пацієнтів в групі з бляшками тестостерону було переведено на 5,0г/день Апагосе!Ф у зв'язку з непереносимістю бляпюк. Один пацієнт з 1О0г/день Апагобе!Ф був перепризначений на одержання 5г/день і ї» один пацієнт з 5г/день Апагосеїє був перепризначений на одержання 2,5г/день. Кількість пацієнтів, що увійшли до періоду з 91 до 180 днів досліджень, включала: групу з 51 пацієнта, що одержували 5,Ог/день Апагобе!є, 40 пацієнтів, що одержували 7,5г/день Апагосеї|Ф), 52 пацієнти, що одержували 10,Ог/день Апагосе!Ф, при цьому 52 пацієнти продовжували приймати бляшку АМОКОРЕКМ 2. Таким чином, лікувальні групи у даному прикладі

Ге! можуть бути охарактеризовані двома шляхами, а саме або як "початкова" лікувальна група, або як "завершальна" лікувальна група. Пацієнти відвідували дослідницький центр на 0, 30, 60, 90, 120, 150 і 180-й ко день для клінічних обстежень, визначення ступеня подразнення шкіри і оцінки побічних дій.

Апагосе!в і бляшка АМОКОСЕКМО 60 Приблизно 250г АпагосСеє упаковували у скляні пляшки з дозуючими пристроями, які видавали по 2,25г гелю при кожному спрацьовуванні нагнітального пристрою (насоса). Пацієнти, призначені для введення 5,Ог/день тестостерону АпагодеІб, одержували одну пляшку Апагосеї!Ф і одну пляшку гелю плацебо (що містив носія, але не тестостерон), тоді як пацієнти, яким було призначено 10г/день АпагосСеї!Ф, одержували дві пляшки з активним

Апагобе! . Після цього пацієнтів проінструктували щодо нанесення вмісту пляшок на праві та ліві верхні 65 передпліччя/плечі і на правий та лівий боки живота, дотримуючи принципу черговості. Наприклад, у перший день досліджень пацієнти використовували дві порції з однієї пляшки - по одній на ліве та праве верхнє передпліччя/плече і дві порції з іншої пляшки - по одній на праву та ліву частини живота. Наступного дня лікування дії були повторені у зворотному порядку. Чергування ділянок нанесення гелю продовжувалося протягом всього періоду дослідження. Після нанесення гелю на шкіру ділянка шкіри висихала протягом декількох

Хвилин. Пацієнти ретельно мили руки водою з милом відразу ж після нанесення гелю.

Група з призначенням 7,5г/день Апагосбе! є одержувала свою дозу при відкритому доступі до етикетки на лікарській речовині. По закінченні 90 днів пацієнти з призначенням 7,5г/день Апагосбе!є одержували три пляшки, одна містила плацебо, а дві інші Апагосе!Ф. Пацієнтів інструктували щодо нанесення однієї порції з пляшки із плацебо і трьох порцій з пляшки Апагосбе!Ф на чотири різні ділянки тіла, як було описано вище. Черговість /о нанесення на ділянки змінювалася щодня відповідно до описаної вище послідовності.

Близько однієї третини пацієнтів, що брали участь у дослідженні, одержували бляшки тестостерону

АМОКООЕКМЄФ, кожна з яких доставляє 2,5мг тестостерону. Дані пацієнти були проінструктовані, яким чином наносити дві бляшки тестостерону на чисту суху ділянку шкіри спини, живота, верхніх ділянок передпліч, стегон один раз на день. Ділянки нанесення бляшок повторювалися приблизно з інтервалом сім днів між нанесеннями бляшок на одну і ту ж саму ділянку.

Під час досліджень, коли проводили оцінку стану пацієнтів, як гель, так і бляшки наносилися після одержання результатів такої оцінки. Протягом всього періоду, що наставав після оцінки стану, гель або бляшки тестостерону наносилися приблизно о 8:00 годині ранку протягом 180 днів.

Спосіб (методика) досліджень і результати

Фармакокінетика гормону

У дні 0, 1, 30, 90 ії 180-й у пацієнтів брали множинні проби крові для виміру вмісту тестостерону і вільного тестостерону через З0, 15 і 0 хвилин перед та через 2, 4, 8, 12, 16 і 24 годин після нанесення гелю

АпагосеїФф або бляшки. Крім того, пацієнти поверталися в центри на 60, 120 і 150-й день для взяття однієї єдиної проби крові перед нанесенням гелю або бляшки. Сироватковий ОНТ, Е 5, ЕН, ІМ ії ЗНВО виміряли на сч ов Зразках, узятих перед нанесенням у дні 0, 30, 60, 90, 120, 150 і 180-й. Сироватка для всіх гормонів зберігалася замороженою при мінус 202С перед проведенням аналізів. Всі проби пацієнтів по кожному гормону і) вимірювалися безпосередньо при проведенні аналізів, де це було можливим. Потім всі аналізи гормонів оцінювалися і вимірювалися в лабораторії ендокринних досліджень медичного центру ОСІ А-Нагрог Медісаї!

Сеп'іег. «І

У таблиці 11 подані фармакокінетичні параметри, виміряні у кожного пацієнта. (Се)

Ф о зв со « 7 щі я ; » флюктуації акумуляції заданий день до АОС у перший день (наприклад, АОСденьзо/АОСдень) 5 (ее) о Фармакокінетика тестостерону

Способи ісе) Рівні сироваткового тестостерону були виміряні після екстракції за допомогою етилацетату і гексану шляхом б 20 радіоїмуноаналізу ("БІА") з використанням реагентів ІСМ (Совіа Меза, СА). Перехресні реактивності антисироватки використовувалися при КІА тестостерону, де 2,095 - для ОНТ, 2,390 - для андростенедіону, 0,890 - ї» для 3- рД-андростанедіолу, 0,690 - для етіохоланолону і менше 0,0195 - для всієї решти бравших участь у випробуваннях стероїдів. Нижча межа кількісного визначення ("7103") для сироваткового тестостерону, виміряного під час цього аналізу, склала 25нг/дл (0,87нмол/л). Середня точність аналізу тестостерону, що 22 визначалася шляхом поширюваного (пікового) потенціалу вільної сироватки з різними кількостями тестостерону (ФІ (від О,Унмол/л до 52нмол/л) склала 10495 при діапазоні від 9295 до 117905. Коефіцієнт середньостатистичної погрішності методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів вільного тестостерона склав 1595 і ді 16,895 значень, відповідно, для дорослих осіб чоловічої статі. У дорослих нормальних чоловіків концентрація тестостерону знаходиться в межах від 298 до 104Знг/дл (від 10,33 до 36,17нмол/л), як визначено медичним 60 Центром ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіег.

Концентрація основної лінії (гранична концентрація)

Як показано у таблиці 12(а)-6(5Б) і на Фіг.1(а), у стані основної лінії середнє значення концентрацій сироваткового тестостерону протягом 24 годин (С середнє) ВИЯВИЛОСЯ ОДНаковим для всіх груп і нижчим за межу, характерну для дорослих пацієнтів. Більш того, зміни у концентраціях сироватки (базуючись на показниках 62 максимальної та мінімальної концентрації протягом 24-годинного періоду, С макс: і Смін, відповідно) протягом доби були також однакові для трьох груп. На Фіг.1(а) продемонстровано, що середні рівні тестостерону мали максимальне значення в період часу між 8 і 10 годинами ранку (тобто протягом проміжку від 0 до 2 годин), а мінімальне - у подальший період часу, що триває від 8 до 12 годин, з демонстрацією слабких добових змін у сироватковому тестостероні. близько однієї третини всіх пацієнтів у кожній групі мали показник Ссередне В. межах нижчого допустимого добового показника для дорослих нормальних чоловіків на день 0 (24/73 для групи 5,Ог/день Апагосзе|в), 26/78 для групи 10,Ог/день Апагосеї!Ф і 25/76 для групи з бляшкою тестостерону). Всі, за винятком трьох пацієнтів, відповідали критеріям реєстрації показників сироваткового тестостерону нижче

ЗООнг/дл (10, 4нмол/л), відповідно до яких пацієнти включалися у процес дослідження.

Фармакокінетичні параметри основної лінії, що характеризують початкову лікувальну групу (середнє-ЗО) 0 вооденетлль | зородане тель | Теляща З й го с 7 Тбливк тв о (Се) - - Сер (кгіднуриіВу ва лані; швах й . и? з» УМ іннідлійтунІВ ЗМ; ше ий мив (ее) о Бен бохййв або вве нофоася во се)

ФО 50 -к хз живи ік діл ож нн пвожвья шовк пододая. п ітвевдя

ЄСмиідфІвкьс Зб вс г Ши с» с ЦОКОКОВОЯЮІІ ЗСЖОЖОЮЮ 00 КорВУ НОЇ ВОВу ю Тек бок онюєя 0 ОБюБОУ вождя рю ВЕ КІ

Де як бо Вехдієнотя. оо

День 1

На Фіг.1(5Б) і в таблицях 12(с)-(4) поданий фармакокінетичний профіль для всіх трьох початкових бо лікувальних груп після першого нанесення трансдермального тестостерону. В принципі, лікування, проведене

АпагосеїфФ і бляшкою тестостерону, підвищує концентрації тестостерону достатньо високо, щоб повернути пацієнтів до нормального стану буквально протягом декількох годин. Проте вже в перший день фармакокінетичні профілі відчутно відрізнялися у груп, що приймали Апагосеї! Ф, порівняно з групами, що приймали бляшку Тестостерону. Сироватковий тестостерон зростав найбільш швидко у групі що приймала лікування за допомогою бляшки тестостерону, досягаючи максимальної концентрації (С макс) близько 12 годин (Туакс). На відміну від сказаного, сироватковий тестостерон підвищується рівномірно і стабільно до нормальних показників після приймання Апагосе! 2 з досягненням рівнів С уако. ДО 22 годин і 16 годин у групі з прийманням 5,Ог/день

Апагосеї!Ф та у групі з прийманням 10,Ог/день Апагосеї!Ф), відповідно.

Таблиця 12(с)

Фармакокінетичні параметри першого дня, що характеризують початкову лікувальну групу то (середнє з 52) 5.Ог/день, Т-тель 10,0 г/день, Т-тель Т-бляшка

Кількість 73 щи 74

Соня, (НГ/ДЛ) 398 к156 У4-227 482 -204

Снк (НД) 560 -269 748 - 349 645 --280

Тндко ( год.) 22.1(0.0-25.33 16.Х0.0-24.3) 11.8(1.8-24.0) зв Син, (нг/дл) 2285122 2505143 232 2132 сч

Тумінї год.) 1.9(0.0-24.0) 0.0.0-24.2) 1.5(0.0-24.03 о "Середнє значення (діапазон ) «

Таблиця 12(4) с

Фармакокінетичні параметри першого дня, що характеризують заверипальну лікувальну Ге»! групу (середнє 5І)) о

Дози, одержані під час початкової «"розширеної лікувальної стадії со 5.0 г/д 5.0 -257.5 г/д 10.0 -27.58г/д 10.0 г/день

Т-тель Т-гель Т-гель Т-гель Т-бляшка «

Ктьпадієнтів 53 2 ІЗ КІ М З с з Се) Я кІ60 зів 5 502 ок со Схах (нг/дл 573-285 ЗБЕ 8194359 таж баба («в) со шо (ко) 2200-53) 19.518-43) 15209-240) 23000-43) 1408-40) б 50

Ї» Сьн (Нг/дл) 272 МИ? 2655154 245 140 2325132 з Тнййою) СЖБОНЮ Хе й пою яром (Ф) СМС МИ ки А Бк ту Айр загони. ка та ясна. он ПОМ ре ов ИН

Ж ерехнєйначення да 30, 901 ТЯ0-

На Фіг.1(с) ії (4) поданий одиничний 24-годинний фармакокінетичний профіль пацієнтів, що приймали лікування з використанням Апагосбе! Ф, у дні ЗО і 90. У групі, що приймала Апагосеї!Ф, рівні вільного бо тестостерону виявляли невеличкі і змінні збільшення відразу після дозування. Після цього рівні поверталися до відносно стабільного показника. На відміну від вказаної вище групи пацієнти групи, що характеризується прийманням бляшки тестостерону, виявляли зростання протягом першого періоду від 8 до 12 годин, стабільний показник протягом іншого 8-годинного періоду, а потім спад до основної лінії попереднього дня. Після нанесення гелю як у день 30-1, так і у день 90-й С середнє для групи, що приймала 10,Ог/день Апагосе!Ф), було у 1,4 рази вище, ніж у групи, що приймала 5,Ог/день Апагосеї|Ф, і у 1,9 рази вище, ніж у групи, що приймала бляшку тестостерону. Крім того, група, що приймала бляшку тестостерону, мала показник С мін, істотно нижче за нижчу межу нормального діапазону. На 30-й день індекс акумуляції для групи з бляшкою тестостерону склав 0,94, тобто група з бляшкою тестостерону не виявила жодної акумуляції. Індекси акумуляції 1,54 і 1,9 були /о значно вищими у групах, що приймали 5,0г/день Апагосеї!Ф, і у групах, що приймали 10,0г/день Апагосе!Ф, відповідно. Відмінності в індексах акумуляції груп продовжували існувати і на 90-й день. Наведені дані вказують на те, що препарати АпагосбеюЮ мають більш тривалий ефективний період напівжиття, ніж бляшка тестостерону.

На Фіг.1(е) поданий 24-годинний фармакокінетичний профіль лікувальних груп на 180-й день. В принципі, і таблиця 12(е) показує 24-годинний фармакокінетичний профіль лікувальних груп на 180-й день. В основному, відповідно до таблиці 8(е), одержані концентрації сироваткового тестостерону і фармакокінетичні параметри ідентичні результатам, представленим на 30-й і 90-й день у пацієнтів, які продовжували за принципом випадкового відбору залишатися у своїй початковій лікувальній групі. Таблиця 8(Ї) показує, що пацієнти, призначені в групу приймання 7,5г/день Апагобе! Ф, були неоднорідні. Пацієнти, які раніше знаходилися у

Групі, що приймала 10,О0г/день, виявляли тенденцію до одержання більш високих рівнів сироваткового тестостерону, ніж ті, які раніше одержували 5,Ог/день. На 180-й день С середнє у пацієнтів групи з 10,Ог/день, які на 90-й день були конвертовані в групу з 7,5г/день, склало 744нг/дл, що у 1,7 рази вище, ніж С середнє 45Онг/дл у пацієнтів, титрованих у групу з 7,5г/день із групи з 5,Ог/день. Незважаючи на збільшення дози до 2,5г/день у групі пацієнтів, які були пере назначені з 5,0 на 7,5г/день, С середнє залишалося нижче, ніж у тих, хто сч ов залишався у групі з 5,Ог/день. У групі пацієнтів, які були переназначені з 10,0 на 7,ог/день, С середне ставало таким, яке було досягнуте у пацієнтів, які були залишені у групі з 10,Ог/день без титрування дози. Дані і) результати дають підставу припустити, що багато пацієнтів, які не досягай очікуваного ефекту в лікуванні, виявлялися просто нездатними виконати поставлене завдання. Наприклад, якщо пацієнт нанесе Апагобе! 9 неправильно (переважно, з плацебо контейнера або незадовго до прийняття ванни), то збільшення дози не «Е зо зможе дати додаткового позитивного ефекту. На Фіг.1()-(п) подана порівняльна характеристика фармакокінетичних профілів групи з 5,Ог/день Апагосбеї, групи з 10,Ог/день Апагобе!ї|й і групи з нанесенням ісе) бляшки тестостерону на 0, 1, 30, 90 і 180-й день. В основному, середнє значення рівнів тестостерону у групі з Ге! нанесенням бляшки тестостерону залишається на нижчій межі нормального діапазону протягом всього періоду лікування. Навпаки, середні рівні сироваткового тестостерону зберігали показники близько 490-57Онг/дл для о зв Групи з 5,Ог/день Апагосеїє і близько 630-86бОнг/дл для групи з 10,Ог/день Апагосе!Ф). со

Таблиця 1Х(е)

Фармакокінетичні параметри тестостерону першого дня, що характеризують початкову « лікувальну групу т с (середнє 5 50) . -» 5.0 г/день І-тель 10.0 г/день І-тель Т-бляшка 15 День 30-й к-ть 66 к-ть к-ть со Схерелн (НГ/ДЛ) 566 5 262 792 з 294 419 -163 о Сак (нГ/ДЛ) 876-466 1200-4482 5765223 іш Тек год) 7500-40) 78(00-243) 11.3(0.0-24.0)

Ф Ск (нг/пдл) 361 149 505 4233 235-122 2» т Тиж 7 (год) 8.0(0.0-24.13 8000.0-25.83. 2.0(0.0-24.2)

Інд. флюкт. 0.857 50.331 0.895 --0.434 0.823 -0.289

Ф) іме) 60 б5

Тбшеек 0006006 ІН бони

Дек, очі яв оі жав зе

Сет Ной звунат те 00 ВочХ ше Мена лова ета

Тене(тод) ййбойлу ббвою вибо; бан ЗБ ота лоу Із оВ б ав таДблояу вобоояя ВщОбООЇ

Лобо. Бі оди вс зо ЛИЖ ІбІБОЮЮ зош лю Влади "акумувнок свдевоку "Фон ау по «Вб жів: о ню бвод) бООЖОКОу ебоооу ТВоваВу зо Чат зіва явзица 0 Мая ч

Чий ПЯВжОЮО ІЖЕОООТЮ брав о

Яюдвною: СОфіЯьОЗН еіозозюю вої ій пакувеутці (ніднещоу 18 х ця сок й й три ії і со (верецнее Вр се)

ФО 20 т» 25

Ф) іме) 60 бо ос щі) ЯНя лве 00 ною ШПовацою влвноя тю Таекрюв) ЯБОЛОВОХ ВІООКЛУ ВОЛО ТОбОІУ КЕКВОВАЮ тв ЗМІЮ й МявІчОВ ОбзОВІВ боолеОМЮ бБвеоВях ово

Хвідношення)

Пешиж 000005850047 йод 2051393 Беббрех? ооутая. вкумгуляті (піднею:

Де же Ша 0 щеб18: ке ке вин щокяеве де вою о ВІ "Канд зобу ТЛОООКО леюовоЇ ток ту ЯЛЮЮТЮХ о.

Ди (інд ЗУ оба) бен о йбнйбу 0 біз зо Зидофлюоюи ОБЯЧУОЗЯІ бУМТОЯХ беючолю ОЯЖАОВЕ оббтнойй т.)

Чвілновевнї гакумужній банан: о г) а Чек (він Яйоии жашх Кбаявє взає вже - - Жекмцо) ЗЖООЗОХ ЗКО0ОУ тЯббонау ВОЮ 0 1обосоко);

Із Ха (ВОЮ: зи о ек «В І56 м З

Но бед Небо ЗБОЮ: що обо

Явіднонювих

ФО ЩО ех

Чл» - Ве Ж

Пропорційність дози Апагосекв

У таблиці 12(9) подані збільшення у значеннях АС 0.24 на З0, 90 і 180-й день порівняно з основною лінією (пег АОСогд), що передувала лікувальному процесу, розраховані з використанням середнього арифметичного.

ГФ) Щоб оцінити пропорційність дози, була виконана оцінка біологічної еквівалентності на логічно трансформованих значеннях АОС з використанням як єдиного показника "лікування". Значення АОС порівнювалися після де віднімання (виключення) частки АОС з показання ендогенної секреції тестостерону (АОС у 0-й день) і внесення змін з урахуванням подвійної різниці у застосовуваних дозах. Показник АОС на 30-й день склав 0, 95 (9095 С.І.: 60 0,75-1,193, а на 90-й день склав 0,92 (9095 С.І: 0,73-1,17). При об'єднанні даних 30-го і 90-го днів показник

АЦС склав 0,93 (9095 СІ.: 0,79-1,10).

Дані показують дозовану пропорційність при лікуванні з використанням Апагобе! Ф. Середнє геометричне значення збільшення АС 024 за період від 0-го до 30-го або 90-го дня виявилося у два рази більше як для групи, що приймала 10,Ог/день, так і для групи, що приймала 5,Ог/день. Середнє збільшення на 125нг/дл бо (Середнє) рівня сироваткового тестостерону забезпечувалося кожними 2,5г/день Апагосеї! 2. Іншими словами,

дані показують, що 1г/день Апагобек?, у середньому, забезпечує збільшення концентрації сироваткового тестостерону на 5нг/дл. Така пропорційність допомагає лікарю регулювати дози, що призначаються. Оскільки

Апагосеї!Фф розфасований в пакети вагою 2,5г (з вмістом 25мг тестостерону), кожен пакет може забезпечити, у середньому, збільшення на 125нг/дл показника Середнє для загального сироваткового тестостерону. 1 тлящка | лелеводюю | теельсосодено

Я

Збільшення значення АС 024, досягнуте порівняно з основною лінією групами з 10,Ог/день і 5,Ог/день, 75 виявилося приблизно у 2,7 і 1,7 рази вище, ніж результат, одержаний від накладення бляшки тестостерону. Дані показники вказують також на те, що бляшка АМОКОСЕКМЄ,, яка забезпечує збільшення С середнє Приблизно на 18Онг/дл, є еквівалентом приблизно 3, 5г/день Апагосе!Ф).

Фармакокінетика концентрації сироваткового вільного тестостерону

Способи

Сироватковий вільний тестостерон виміряли методом радіоіїмуноаналізу (КІА) діалізату відразу ж після рівноважного діалізу з використанням КіІА-реагентів, аналогічних реагентам, використовуваним при дослідженні тестостерону. ГО сироваткового вільного тестостерону, визначеного з використанням методу рівноважного діалізу, оцінили як 22пмол/л. Тоді як показник стероїдної вільної сироватки знаходився у піковому положенні при збільшенні доз тестостерону у дорослих осіб чоловічої статі, зростаючі кількості вільного тестостерону СУ відновлювалися з коефіцієнтом коливань значень в діапазоні від 11,0-18,595. Коефіцієнт середньостатистичної о погрішності методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів вільного тестостерону складали 1595 і 16,895 значень, відповідно, для дорослих осіб чоловічої статі. Відповідно до оцінки ОСІ А-Нагрог Меаісаї

Сепіег, концентрації вільного тестостерону знаходяться в діапазоні від 3,48-17,Унг/дл. (121-620пмол/л) у нормальних дорослих чоловіків. ч;Е

Фармакокінетичні результати

В основному, як показано у таблиці 13, фармакокінетичні параметри сироваткового вільного тестостерону є шо дзеркальним відображенням показників сироваткового загального тестостерону, описаних вище. У стані основної /Ф) лінії (0-й день) середні значення (С середнє) Концентрації сироваткового тестостерону були однакові для всіх о трьох груп, що мали нижчу межу, характерну для дорослих чоловічих осіб. Максимальна концентрація сироваткового вільного тестостерону виявлялася у проміжку часу від 8 до 10 годин ранку, а мінімальна 8-16-ма (ее) годинами пізніше. Вказані дані мають незначні добові відхилення у показниках сироваткового тестостерону.

На Фіг.2(а) подані 24-годинні фармакокінетичні профілі для трьох лікувальних груп у перший день. Після нанесення тестостеронової бляшки рівні вільного сироваткового тестостерону досягали пікового показника о 12 « годині, чотирма годинами раніше, ніж вони були досягнуті групами, одержуючими Апагосе!Ф). Після цього рівні вільного сироваткового тестостерону у групі з бляшкою тестостерону знижувалися, тоді як у групах з нанесенням /-щ- с Апагосеїє рівні вільного сироваткового тестостерону продовжували зростати. ц На Фіг.2(Б) і 2(с) подані фармакокінетичні профілі вільного тестостерону у групах, що приймали лікування -» Апагосеї! З які схожі на унікальні профілі тестостерону на 30-й та на 90-й день. Після нанесення АпагосСе! Ф середні значення рівнів вільного сироваткового тестостерону у трьох групах знаходилися в межах норми.

Подібно до результатів, досягнутих стосовно загального тестостерону, показник С середає Вільного тестостерону, (ее) досягнутий групою з 10,Ог/день, був у 1,4 рази вище, ніж показник, досягнутий групою з 5,Ог/день, і у 1,7 о рази вище, ніж показник, досягнутий групою, що одержувала бляшку тестостерону. Крім того, індекс акумуляції для бляшки тестостерону виявився значно нижчим, ніж для групи з 5,Ог/день Апагобеі У та для групи з (се) 10,Ог/день Апагосе!Ф).

Фу 50 На Фіг.2(4) подані концентрації вільного тестостерону, досягнуті завершальними лікувальними групами на 180-й день. В принципі, концентрації вільного тестостерону носили такий же характер, що й у випадку з

Я» сироватковим тестостероном. 24-годинні фармакокінетичні параметри були ідентичні параметрам на 30-й і 90-й день у пацієнтів, які знаходилися у трьох початкових рандомізованих групах. Знов-таки, що стосується пацієнтів, переведених на одержання 7,5г/день АпагосСеї!Ф), то їх групи не були однорідними. Показник вільного тестостерону Ссереднє У пацієнтів, чиї дози були підвищені з 5,0 до 7,5г/день, залишалися на 2995 нижче, ніж у о тих пацієнтів, які залишилися у групі з 5,Ог/день. Показник вільного тестостерону С середне У Пацієнтів, чиї дози були понижені з 10,0 до 7,5г/день, були на 1195 вище, ніж у тих пацієнтів, які залишилися у групі з 10,Ог/день. ко На Фіг.2(е)-(д) подані концентрації вільного тестостерону для трьох груп пацієнтів протягом всього 180-денного періоду лікування. Рівні вільного тестостерону відповідали рівням загального тестостерону. бо Середні рівні вільного тестостерону у всіх трьох групах знаходилися в межах норми, при цьому у групи з 10,Ог/день рівні вільного тестостерону залишалися вище, ніж у групи з 5,Ог/день і у групи з бляшкою тестостерону. б5 шо лікувалючу трупу ерадней: НО)

БО БО ТяЮЕНО ТО тетеНЬ ОДНЕ зо Тео їоль тань шо ше

Сена БУ а5 оууаих аеажею 404а35 зда їв Жінки) Зв бббавБдя ббрейбю 5 ВенО6 бливо пом шо в о в бані) З аЛє Забо6ю 0 зааблЯ 8099968 вва

М Бачбіод): ВООЗ 9ЖООЄЮ ОКУ Воірлоко тефдинакох

Босфеею: бббінОМО бобові оба обман бів (відношенні)

Деяк! яльбу лей ків ль шик. о

Мройнойн) БОЯЯЯУ бо бен вою Удав.

Свинина їбжежуйях бЯбнИЛе їбЗбнАІ аобавеї пав

Єви бах Зона. зба абедеє жена що

Теа(ом)у ОЖХОЮЖІ. ПВХ» Ок ОБО оду Ф

Демі: жать ЖтБІй 00ожлві9 же ВВ ьо о

Жов ви левля ТЯБеЗяА їблвОВаю туш 0 ВВ со

Жено БОМ баба Звлаєівдо ОЯйоЯ абавує

Таж ойу ВО; ВООЮБІУ ВОЮ жо ВОБОКОУ «

Є(нбуй бобіеи авіа бооштю Бовяикая йо не - Тен" ббй) ащОюзКІ ЗБ(ОІ жоюти ТВОЮОБЕ ОО ЕВу з Тидфноюк. бЕБУОЯЯІ ббузнйетю О5БіОйюЮ бевізон бббаби о (відання)

ФО божщінофру бйбиту. фобеаюю ітбічвяю блінеР Війнйю ї» «боже удйу вл5атюю СлБааЯЕ с5ооАІІМІ 18БраЯЛО 0 вФБНІ

Тобфйоду АВВОЗАО ОА) ВОЮ вебоюої П.Ю О) щі бли (ищО бат ал шЯє о5БЯЄЮТ Возяяу 38 ю аа ЛОтнь(оду бюїзнонва О8і5абобо ОВТжЖОЯВІ 8120555 бювВОЯОЇ

Хнд.йкумуляйй 1УББЯОЯВІ ПеВ-ЖІЄ ВОЛЮ ЗдбуетявЕ ТОБІ бо відконенню) б5

Бріїннь БО-9тяніднь ШЩочТятін Мфбпіжнь

Свеа (НИБ) БІОСЯБОЖ не же алею лою ех Що той ж: Епройжь он тв й дише НВО плен сваншсксвт. вет тен Бод межи пиву. дю фею в Я

Ск нювіди) 1бї-т3а ілбевЗв ббббнови 858553 оре)

Таажреді): ТУФЮЧНОУ ОЛІЯХ ТАФО-ЯЄЮО ЖОДКО-ЯОУ З-Д

Єма (нед Ліва ЮЄ 5306 бжнейя Блуза подо НЯ гі тк ийстьявся ке ник; жена ас ня, зії рені поойунсяк прове Ве

Тщебоду ово ПУЮВОЯЮМ БЛОФЮООУЯ. ІЩОбОл ощобовя

Тшофиюект ОВУ ОбІозово оБібнОвоЇ побтьодтю перрекумутяц лчьОЙ НА. не пизлятцевю тоб

Концентрації сивороткового ОНТ сч

Концентрації сироваткового ОНТ вимірювалися методом КІіІА після обробки зразка перманганатом калію, після чого проводили екстрагування. Способи і реагенти досліджень забезпечувалися О5І (УУерзіег, ТХ). і)

Перехресними реактивами антисироватки, використовуваними при здійсненні методу КІА для ОНТ, були: 6,590 3-р-андростанедіолу, 1,295 З-х-андростанедіолу, 0,495 З-5-андростанедіолу- глюкуроніду і 0,495 тестостерону (після обробки перманганатом калію та екстрагування) і менше 0,0195 інших стероїдів, що брали участь у «Її дослідженнях. Така низька перехресна реактивність щодо тестостерону була додатково підтверджена сплеском (у графічному зображенні) стероїдної вільної сироватки з ЗбБнмол/л (100Опг/дл) тестостерону і проведенням о зразка через ОНТ-дослідження. Результат навіть при сплеску тестостерону вище З5нмол/д був зміряний і склав Ф менше 0,Тнмол/л ОНТ. ГО сироваткового ОНТ в аналізі склав О0,4Знмол/л. Середня точність (повернення до норми) ОНтТ-аналізу, що визначалася за сплесками стероїдної вільної сироватки при змінах кількості ОНТ від - 0,4Знмол/д до Унмол/д, склала 10195 з діапазоном від 83 до 11495. Коефіцієнт середньо статистичної погрішності оз методу і коефіцієнт варіації для сірії кількісних аналізів вільного тестостерону склав 1595 і 16,895 значень, відповідно, для дорослих осіб чоловічої статі. Відповідно до оцінки ОСІ А-Нагрог Медаіса! Сепіег, діапазон ОНТ у нормальних дорослих чоловіків склав 30,7-193,2нг/дл (1,06-6,6бнмол/л). «

Як показано у таблиці 14, середні концентрації сироваткового ОНТ перед лікуванням складали від 36 до 42нг/дл, що наближалося до нижчої межі нормального діапазону для початкових лікувальних груп. У жодного з шщ с пацієнтів не спостерігалося концентрації ОНТ вище верхньої межі нормального діапазону у день, що передував й лікуванню, тоді як майже половина (103 пацієнти) мали концентрації нижче нижньої межі. «» На Фіг.3 показано, що після лікування відмінності між середніми концентраціями ОНТ, асоційованими з різними лікувальними групами, були статистично відчутними, при цьому пацієнти, що одержували Апагосеї!Ф, мали більш високі середні значення концентрації ОНТ, ніж пацієнти, що використовували бляшку і виявляли о залежність середніх концентрацій сироваткового ОНТ від дози. Зокрема, після накладення бляшки тестостерону середні рівні сироваткового ОНТ майже у 1,3 рази перевищили показання основної лінії. Натомість сироватковий - ОНТ порівняно з основною лінією збільшився від 3,6 до 4,8 рази після приймання 5,Ог/день і 10,Ог/день

Те) Апагосеї!Ф), відповідно. б 50 с»

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 14. Концентрації ОНТ (нг/дл) у кожен з днів оцінки результатів досліджень у початковій лікувальній групі (середнє значення З 513)

Дечь0 День30 Деньб0 День 90 День120 День 150 День 180

Мме-71 М-69 М-7 М-67М-65 М- Мм-65 5,0 г/день

Т-гель 36.0--19.9 1176-5749 122.4 ж5990,4 130.1 99.2 121.8 589.2 144.7110.5 1437-1059

М-7 М 78 Ми щ-75 щ-68 М-67 Мел 10,0 г/день

Т-тель 4205294 20041278 222051266 20775111 187.3597.3 189.15 1024 2061-1059

М-7 Мм-в Ме 68 М-66 М-19 М-а4йб 0 М-49

Т-бляшка 374214 50,85346 4935272 43.6526.9 53.0-52.8. 54.0542.5 52.15343

Перехр, ЕХ 9,604 00001 ОКО О001 ОО 0001

ФО с (8) "М кількість пацієнтів

Збільшення концентрацій ОНТ, очевидно, визначається розміщенням і концентрацією у шкірі 5 о-редактази. -

Наприклад, накопичення великої кількості 5 о-редактази у скротальній шкірі, імовірно, викликається Ге) збільшенням концентрацій ОНТ у бляшках ТЕЗТООЕКМ Ф). Навпаки, бляшки АМОКООЕКМО і ТЕБТООЕКМ

ТТ5Я викликають незначні зміни у рівнях ОНТ через незначну площу поверхні і зосередження невеликої б кількості Ба-редактази у нескротальній шкірі. Імовірно, Апагосбек! викликає підвищення рівнів ОНТ, оскільки о гель накладається на відносно широку ділянку шкіри і тому забезпечує доступ тестостерону до більшої кількості фе : г) рментів.

За результатами досліджень на даний момент підвищені рівні ОНТ не викликали клінічних ускладнень. Більш того, є підстава припустити, що підвищені рівні ОНТ можуть чинити пригнічувальну дію на рак простати.

Відношення ОНТ/Г «

Медичний центр СІ А-Нагрог Медіса! Сепіег повідомляє про показник відношення ОНТ/Ї в межах З 0,052-0,328 для нормальних дорослих чоловіків. У даному прикладі середні показники відношення для всіх трьох с лікувальних груп знаходилися в межах діапазону нормальних значень нульового дня (день 0). Як показано на "з Фіг4 та у таблиці 15, протягом 180-денного періоду лікування спостерігалися збільшення показників, що викликаються лікуванням і залежать від концентрації лікарського засобу. Зокрема, групи, що одержували лікування за допомогою Апагосе! є, виявили найбільш високі показники збільшення відношення ОНТ/Т. При со 35 цьому середні значення відношень для всіх лікувальних груп залишалися в межах норми протягом всіх днів спостереження. о Лаблиця 15. ВІДНО ТУ Ту козеня дев втіней резулитаня дрезшкень 50 пбчівит ов зх ува рух (рередне начення во»

ГТ» еВ. 29 ще - що ст нець в сельні сх сві сей денару я в (Ф) ее еВ 00; н-б Ще. ев бо Чеелю 0 ВО 157 ОО ЛОЮ Об 03а ОО оо" 02905045; тт 50160 б5

Ме Мн вче ще Мб вен не.

Шев он няння кжнкок дя кжненкч тв коня нав рев Щ-о ве М- М-а46 «ей плонає я Кіжінкийсте пацієнтів:

Загальний андроген (РНТГ)

Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег визначив, що нормальний показник концентрації загального андрогена складає від 372 до 135Онг/дл. Як показано на Фіг.5 та у таблиці 16, середні значення концентрації загального андрогена перед введенням, дозованих ліків для всіх лікувальних груп знаходилися нижче за нижню межу діапазону нормальних значень за станом нульового дня (дня 0), що передував лікуванню. Концентрації загального андрогена для обох груп, що одержували Апагосе!Ф, знаходилися в межах діапазону нормальних значень протягом всіх днів спостереження за процесом лікування. Натомість середні значення концентрацій для сч пацієнтів, що одержували лікування за допомогою тестостеронової бляшки, насилу досягали нормального рівня Го) концентрацій на 60-й і 120-й день, проте були нижче за нижню межу на 30, 90,150 і 180-й день. "Бебі 16. Вагавтатий овуровен: (ТВІТИ ТУ у ооякев ін о КВ Ку ня, Ясні дяєвне зо В півні ов ЗКУ Бук ксереннє нняаниня БІ) 000 ВУ ев 00оМейв щенв; щ-бВ ев; щеба

Зб, о зе Табв ОВЕН бхеао бітайзю боями Ба БЕ би» со м-я н-ж 0н-ЯК-Я 0 Жнб ночей

ЛОЮ День: рен Плддеетю, «дня жх паль сс пер ет Ди та А ч «

Літенв ЗО7ІВО Ятаввй с ач з» Тблюшеа банІі5О Зб рон 330517 зуенобо вежа вух п

Живеюнх блює ОРЖЕ боюї б ороюї боб за прах І Ез со ОВ ! о щ----- же

Се кінні пяцієнйв бу 70 Концентрації Ео

Рівні сироватки Е» вимірювалися безпосередньо у процесі досліджень без витягань за допомогою реагентів

Т» від ІСМ (Совіа Меза, СА).Показник середньостатистичної погрішності методу і коефіцієнт варіації для серії аналізів Е» склав 6, 5 і 7,196, відповідно. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег повідомив середній показник концентрації Е» у нормальних дорослих чоловіків від 7,1 до 46,1пг/мл (від 63 до 169пмол/л). Показник

ЦО для Е» склав 18пмол/л. Перехресна хімічна активність (реактивність) антитіла Ео склала 6,995 для естрону,

ГФ) 0,495 - для ехіленіну (еквіленіну) і менше 0,0195 - для всіх інших стероїдів, що брали участь у дослідженнях.

Точність досліджень (проб) Е» підтверджувалася сплеском стероїдної вільної сироватки при збільшенні кількості о Е» (від 18 до 275пмол/л). Середня відновлюваність Е 2 порівняно з доданою кількістю склала 99,195 і знаходилася в межах від 95 до 10195. 6о На Фіг.6 схематично представлені концентрації Ео протягом всього 180-денного періоду досліджень. Середнє значення концентрацій Ео в період, що передував лікуванню, для всіх трьох груп склало 23-24пг/мл. У процесі досліджень виявлено збільшення рівнів Е 5, у середньому, на 9,295 у групі, що приймала лікування у вигляді тестостеронової бляшки, на 30,995 у групі, що приймала 5,0г/день Апагосеї!Ф), і на 45,595 у групі, що приймала 10,Ог/день Апагосе|Ф). Всі середні значення концентрацій знаходилися в межах діапазону нормальних значень. б5

Таблиця 17. Концентрація естрадіолу (пг/мл) у кожен з днів оцінки результатівдосліджень у початковій лікувальній групі (середнє значення - 503) .-Депць 0 День30 День 60 День 90 День120 День150 Дель 180

М-73 Мм-69 М-68 М-67 Меб4 00 М-62 М-65 70 550) г/день

Т-гель 23,09, 2924110 28015100 314-119 28,5499 30,8512,5 32,3513,8 .

М-78 0-78 М-74 М-75 М-л М-66 М

ТО, гідень ше

Тетель яю ЗВИЖИТ ЗБЕ ЗТЯНІя ЗБбОХ ЗБожпи ЗА

Мет Мет Ме 0 мебб МНУЮ мелю мно 22 Жюля МЗЖН ЗБЖНОЖ ДЖ. ОБИчОН ЗклнВЯ дя» оБУчОВ

Показник Е» відіграє важливу роль у підтриманні нормального стану кістки. Крім того, Ео справляє позитивний вплив на сироваткові ліпідні профілі.

Концентрації сироваткових ЗНВО

Рівні сироваткових ЗНВО овимірювалися з використанням флуороіїмунометричних проб - (імунофлуоресцентних аналізів) ("БА"), одержаних від Оейа (УМайас, Сайпегрего, МО). Показник Ге середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії аналізів склали 595 і 1295, відповідно.

Показник ГО склав 18пмол/л. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меаіса! Сепіег визначив, що нормальний діапазон ме) значень ЗНВО для нормальних дорослих осіб чоловічої статі, відповідно до кількісного аналізу, складає від 0,8 о до 46,бнмол/л.

Зо Як подано на Фіг.7 та у показаннях таблиці 18, рівні сироваткових ЗНВО знаходилися в межах норми для со дорослих чоловічих осіб і у стані основної лінії були однакові у всіх трьох лікувальних групах. Жодна з лікувальних груп не виявила значних змін, порівняно з основною лінією, у встановлені дні відвідин медичних науково-дослідних центрів. Після поповнення тестостерону показники рівнів сироваткового НВО у всіх трьох « групах знизилися у незначній мірі. Найбільші зміни спостерігалися у групі, що одержувала 10,Ог/день Апагосе!Ф). - с Таблиця 18. Концентрація ЗНВО (нмол/л) у кожен з днів оцінки результатів ;» досліджень у початковій лікувальній групі (середнє значення ж 513) (ее) («в День 0 День 30 День 60 День 90 День120 День 50 День 180 іс) Ме 73 М-69 М-69 М-67 М-66 щ-65 М-65 ме) 5,0 г/день с»

Ф) іме) 60 б5

Чееяв ОБЛ НЯЮ ОйОБІЯЮ обоннНй БІ ЗБ ІОН Ю 2 К-Т 00 Ме ще 0 дру к- Мб: ет.

День обББІЛВ же НЯ5 ОБ БИ 55 Ве їх завай ши - шо . ція стен то ; І дж. з

Тблязна сауня овйюзя обльво вже овувівА олБб5 ОА ОБ. бю б 0 0лово щтвБЕ . «Мой

Гонадотропіни

Сироваткові ЕЗН і ІН вимірювалися у процесі виконання високочутливих спеціальних імунофлуоресцентних аналізів твердої фази (РІА) з використанням реагентів, поданих ЮОеніа (У/аМас, Сайпегрего, МО). Показник сч середньостатистичної похибки для методик імунофлуоресцентних аналізів І Н і ЕН склав 4,3 і 5,295, відповідно; коефіцієнт варіації для серії аналізів | Н і ЕЗН склав 11,095 і 1295, відповідно. Для обох аналізів, як для І Н, о так і для Е5Н, показник ГО) склав 0,2ІШ0/. Всі зразки, узяті у одного і того ж пацієнта, вимірювалися при виконанні одного і того ж дослідження. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег визначає, що діапазон значень ІН для нормальних дорослих осіб чоловічої статі складає 1,0-8,1 О/, а діапазон значень ЕЗН складає «г зо 1.0-6,9 ОЛ/..

ЕВН о

Таблиці 19(в)-(4) подають концентрації ЕЗН протягом всього 180-денного періоду лікування, залежно від Ге! причини, що викликала гіпогонадизм: (1) первинний, (2) вторинний, (3) віковий, (4) невідомого походження.

Пацієнти з діагнозом первинного гіпогонадизму виявляють механізм інтактного (здорового, незараженого) о зв ЗВОротНоГго зв'язку (реакції-відповіді), який полягає у тому, що низькі концентрації сироваткового со тестостерону асоціюються з високими концентраціями ЕЗН і ІН. Однак через тестикулярні або інші дисфункції високі концентрації І Н не здатні стимулювати відтворення тестостерону.

Вторинний гіпогонадизм залучає до хворобливого процесу гонадотропін (гормон, що впливає на функцію статевих залоз) або процесу ІН-секретуючої гормональної недостатності. Оскільки пацієнти з вторинним « Ліпогонадизмом не виявляють інтактного шляху зворотного зв'язку (реакції-відповіді), низькі концентрації з с тестостерону не асоціюються із зростаючими рівнями ІН або ЕЗН. Таким чином, такі чоловіки мають низькі сироваткові рівні тестостерону при нормальних показниках низьких меж гонадотропінів. ;» Гіпогонадизм може бути віковим. У віці приблизно після 20-30 років чоловіки зазнають повільного, але безперервного зниження відтворення сироваткового тестостерону. Такі не проліковані стани дефіциту тестостерону у немолодих чоловіків можуть викликати різні фізіологічні зміни. Кінцевим їх результатом є

Го! геріатричний гіпогонадизм або, іншими словами, "чоловіча менопауза".

Як вже згадувалося вище, пацієнти, які страждають на первинний гіпогонадизм, мають інтактний о метаболічний шлях інгібування за принципом зворотного зв'язку (реакції-відповіді), але яєчка не виробляють

Ге) тестостерон. В результаті зростання рівнів сироваткового тестостерону повинне приводити до зниження концентрацій сироваткових ЕЗН. У наведеному приклад здійснення винаходу всі 94 пацієнти були ідентифіковані

Ме, як такі, що страждають на первинний гіпогонадизм. Середні концентрації ЕЗН у трьох лікувальних групах, куди ї» входили вказані пацієнти, за станом на день 0 (0-й день), складали 21-26 тіШ/ті! (мл а.о.м./мл), вище за верхню межу нормального діапазону значень. Як показано на Фіг.в(а) та у таблиці 19(а), середні концентрації

ЕН протягом всього періоду лікування знижувалися у всіх трьох лікувальних схемах. Однак тільки група, що ов одержувала 10,Оог/день АпагосСеї|Ф), виявляла зниження середніх концентрацій до показників, що знаходилися в межах нормального діапазону значень протягом перших 90 днів лікування. Для досягнення стабільного стану

Ф) пацієнтам групи, що приймали 10,0г/день Апагосеї|й, було потрібне лікування тривалістю 120 днів. Середня ка концентрація ЕН у пацієнтів, що застосовували 5,Ог/день Апагобе!Ф), спочатку знижувалася, що закінчувалося до 30-го дня лікування, а наступна фаза зниження розпочиналася тільки на 120-й день і тривала аж до кінця бо Лікування. Середні концентрації ЕЗН у пацієнтів, що одержували бляшку тестостерону, досягали стабільного стану після З0 днів лікування, але були значно вищі за нормальний діапазон значень. у початковій лікувальній групі пацієнтів, страждаючих на первинний гіпогонадизм (середнє значення 450) бо М" Бг/день М 1Ог/день М Т-бляшка -дА-

о

Пацієнти з вторинним гіпогонадизмом мають систему недостатності тестостерону за типом негативного зворотного зв'язку. Як показано на Фіг.8(5), у 44 пацієнтів, ідентифікованих як страждаючих на вторинний гіпогонадизм, середні концентрації ЕЗН знижувалися протягом періоду лікування, хоча зниження у часі не було 75 статистично значним для тестостеронової бляшки. Середня концентрація ЕЗН у пацієнтів, що застосовували 5,Ог/день Апагосе!|Ф, знижувалася на 3595 до 30-го дня лікування без подальшого відчутного зниження до 60-го дня. Після 90-го дня середня концентрація ЕЗН у пацієнтів починала поволі повертатися до значення долікувального періоду. До 30-го дня уся група пацієнтів, що приймали 10,0г/день Апагобе! Ф, мала концентрації ЕН нижче за нижчу межу. 20 у початковій лікувальній групі пацієнтів, страждаючих на вторинний гіпогонадизм (середнє значення 50) овядвне | мо 0 лодвнь/ | Мо | Тбляше З сч зв о ч » Ф (22) о

Двадцяти п'яти пацієнтам був поставлений діагноз "віковий гіпогонадизм". Відповідно до Фіг.в(с) група, що г) приймала 5,Ог/день АпагосСеїФ, до початку лікування мала середню концентрацію ЕН вище нормальної межі значень. У даній лікувальній групі середня концентрація знаходилася в межах норми до 30-го дня і знижувалася більш, ніж на 5095 на 90-й день та на 180-й день. Зниження середньої концентрації Е5Н у групі, що приймала « 10,Ог/день Апагосейя, характеризується більш швидкою реакцією-відповіддю. Концентрації у всіх шести пацієнтів знизилися нижче за нижчу нормальну межу до 30-го дня і залишалися на цьому рівні на всьому протязі ші с періоду дослідження. Шість пацієнтів, що одержували лікування за допомогою тестостеронової бляшки, не "з продемонстрували жодного консистентного зразка з середнім рівнем ЕЗН; однак протягом всього періоду " лікування у всіх спостерігалася тенденція до зниження рівнів ЕН. 1 : у початковій лікувальній групі пацієнтів, страждаючих на віковий гіпогонадизм (середнє значення 50)

Ф ж 1 водню | о | зоддени | мо толяжа З

Ф до 0001090 вови 060000ваию 06000

Ф де 00010200 зеия 1060000оаюз0060000зло деше 0002000 0060000 09035 а9з3 ї» дю 0010000звио | 060000саю 0050000звию деетю 010000 заве | 06000саюї 00500023 5 дешто 01001 зои2 1060000о2ю2 1050102 о іме)

Шістдесят чотири пацієнти, що брали участь у дослідженнях, страждали від гіпогонадизму нез'ясованої 60 природи. Як показано на Фіг.8(5), пацієнти демонстрували відчутне і порівняно швидке зниження концентрації

ЕН у всіх трьох групах, з найбільшим результатом, досягнутим у групі, що приймала 10,Ог/день Апагосе! Ф).

Група, що приймала 10,Ог/день Апагосе!є, продемонструвала майже 9095 зниження середньої концентрації ЕЗН до 30-го дня і підтримувала такий стан аж до 180-го дня досліджень. Група, що приймала 5,Ог/день Апагосе! Ф, продемонструвала майже 7595 зниження середньої концентрації ЕЗН до 30-го дня і залишалася на цьому рівні бо протягом майже всього терміну лікування, що залишився. Група пацієнтів з 21 чоловік, що застосовували тестостеронову бляшку, продемонструвала 50956 зниження середньої концентрації ЕН до 30-го дня, і ця тенденція спостерігалася аж до 90-го дня, коли концентрація тестостерону знизилася до однієї третини значення, встановленого до початку лікування. й

Концентрація ЕЗН (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів дослідженьу початковій ж водню | мо | зоодян | мо | тояша я ів

Наведені дані показують, що інгібування за принципом зворотного зв'язку відносно секреції ЕН певною 20 Мірою є характерним для кожної з чотирьох субпопуляцій захворювання. Хворі на первинний гіпогонадизм продемонстрували залежність від призначених доз як відносно обсягу, так і відносно інтенсивності зниження рівнів ЕН. Чутливість процесу зворотного зв'язку знижувалася у групах пацієнтів з вторинним та віковим гіпогонадизмом, у яких тільки найвищі дози тестостерону чинили значну і тривалу дію на секрецію ЕН.

Натомість шлях інгібування за принципом зворотного зв'язку у пацієнтів, страждаючих на гіпогонадизм с 25 Нез'ясованої природи, реагував навіть на найнижчі дози екзогенного тестостерону.

ЇМ о

Реакція І М на тестостерон також була проаналізована окремо стосовно до тих же самих чотирьох вказаних вище субпопуляцій. Таблиці 20(а)-(4) показують концентрації І М протягом всього періоду лікування.

Як показано на Фіг.У(а) та у таблиці 2б(а), концентрації ЇМ перед входженням у процес лікування складали «І 30 близько 17595 верхньої межі діапазону нормальних значень у пацієнтів з первинним гіпогонадизмом. Середні концентрації ЇМ знижувалися протягом всього процесу лікування у пацієнтів всіх груп. Однак тільки групи, що о приймали АпагосСеї!Ф), виявляли таке зниження середніх концентрацій І М, яке було достатнім для відповідності Ф межам діапазону нормальних значень. Як і у випадку з ЕН, чоловіки з діагнозом первинного гіпогонадизму, що приймали Апагосеї|я?, виявляли залежність від призначених доз як щодо обсягу, так і щодо інтенсивності о 35 сприйнятливості ІМ. Ге)

Концентрація ІМ (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів дослідженьу початковій « й ж вд | мо содяю | км | Толяше З - г» со о

Ф б 50

Чоловіки з діагнозом вторинного гіпогонадизму були менш чутливі до екзогенного тестостерону. У 44

ЧТ» пацієнтів, ідентифікованих як хворі на вторинний гіпогонадизм, середні концентрації до початку лікування не виходили за межі нижчої межі діапазону нормальних значень. Як показано на Фіг.9(5) та у таблиці 20О(Б), середні концентрації І М знижувалися протягом всього періоду лікування для всіх трьох лікувальних схем. і ко лікувальній групі пацієнтів, страждаючих на вторинний гіпогонадизм (сумарне середнє значення 503) ж водно | ко | оддею | мо | теля во бо День 150 14 1,6-3,5 12 0,202 11 1,2-2,0 -4в-

2 Відповідно до показань Фіг.У(с) та таблиці 20(с), жоден з 25 пацієнтів, страждаючих на віковий гіпогонадизм, не мав до початку лікування концентрацій І М, що виходили за межі діапазону нормальних значень.

Протягом всього лікувального процесу пацієнти відчували наслідки значної дії Апагобе! Ф, чого не можна сказати про пацієнтів, що застосовували тестостеронову бляшку. й лікувальній групі пацієнтів, страждаючих на віковий гіпогонадизм (сумарне середнє значення 50) ж вд | м | ледь | мо | тояща до 000109 замо 10800 ив008000геюв дю 00102008 мюо 0080 лем де 00001200 06070080 02055 зав дено 11 ов? 016001бюю 14 01озня

ГУСТИНИ ПОЕМИ НЕННЯ ПОС НУО НО ЗУННЙ

20 детю 00000лям 60 | 050|ляйо

Жоден з 64 пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясованої природи, не мав до початку лікування с 25 концентрацій ЇМ, що перевищували верхню межу допустимих значень. Однак п'ятнадцять відсотків пацієнтів о мали до початку лікування концентрацію ЇМ нижче допустимого рівня. Пацієнти з діагнозом гіпогонадизму нез'ясованої природи виявляли порівняно швидкі зниження концентрації І М у всіх лікувальних групах, про що свідчать показники, подані на Фіг.9 та у таблиці 20(а4). « зо Ф

Концентрація ІМ (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів досліджень у початковій

Ф ж де | | одн | | Теляма о з со « о з с з

Підсумок: ІМ і ЕН со Пацієнти, що застосовували Апагосек? або тестостеронові бляшки, досягали "стабільного гормонального стану" тільки після тривалого лікування. Зокрема, дані, пов'язані із залученням ЇМ і ЕН, показують, що («в) вказані гормони не досягають стабільного стану до закінчення періоду часу, який визначається багатьма с тижнями після проведення лікування. Оскільки концентрації тестостерону негативно інгібуються І М і Е5Н, рівні тестостерону не досягають дійсно стабільного стану доти, поки дані відмінні від нього гормони також не (22) досягнуть стабільного стану. Проте оскільки дані гормони регулюють тільки ендогенний тестостерон (який є

Т» недостатнім для забезпечення адекватного процесу лікування чоловіків, страждаючих на гіпогонадизм) у механізмі інтактного зворотного зв'язку (якого може не бути, залежно від причини, що викликала гіпогонадизм), рівень ЇМ і/або ЕН може справляти незначний вплив на досягнення дійсних значних рівнів тестостерону. 5 Зрештою це призводить до того, що пацієнти не досягають "гормонального стабільного стану" щодо тестостерону навіть у тому випадку, якщо показники С середнє» Сміне Смако. тестостерону залишаються відносно

ГФ) постійними протягом декількох днів після завершення лікування.

Ге Лібідо і сексуальна активність

Лібідо і сексуальна активність оцінювалися шляхом опиту пацієнтів, які щодня відповідали на запитання, во які задавалися, протягом семи наступних днів перед відвідинами клінічного центру на 0-й день та 30, 60, 90, 120, 150 ї 180-ий день під час лікування методом нанесення гелю і бляшки. Робилися записи щодо того, чи відвідували пацієнтів сексуальні фантазії у денний час, чи відчували вони передчуття сексуальних стосунків, чи мав місце флірт, сексуальні стосунки (параметри сексуальних мотивацій) і оргазм, ерекція, мастурбація, еякуляція, коитус (параметри сексуальної активності) у кожен з семи днів. Під час досліджень показник в5 реєструвався як 0 (не спостерігалося) або 1 (мало місце), при цьому за семиденний період відповідно підсумовувалася кількість днів з параметрами, зазначеними пацієнтами. Середнє значення чотирьох параметрів -Д7-

сексуальної мотивації було прийняте за середній показник сексуальної мотивації, а середнє значення п'яти параметрів сексуальної активності було прийняте за середній показник сексуальної активності (від 0 до 7).

Пацієнти оцінювали також ступінь своїх сексуальних бажань, сексуального задоволення і задоволення ерекції за семибальною шкалою Лікерта (від О до 7), а також процентний показник повної ерекції від ОО до 100965.

Пацієнти оцінювали свій настрій за семибальною системою. Кожного тижня підраховувалися середні показники.

Подробиці таких опитів описувалися раніше і повністю включені в обсяг даного документа шляхом посилань.

ІДив. У/апо еї аї., Тевіовіегопе Керіасетепі Тпегару Ітргомез Мосй іп Нуродопада! Меп - А Сіїпіса! Кезеагсп

Сепіег ЗЩШау (Тестостерон-замісна терапія покращує життєвий тонус у чоловіків, страждаючих на гіпогонадизм, - 70 клінічні дослідження, проведені науково-дослідним центром, 81, У. СГПІМІСАГ ЕМООСКІМОГ ОСУ «МЕТАВОЇГ ІЗМ 3578-3583 (1996)).

Лібідо

Як показано на Фіг.1д(а), у початковому стані сексуальна мотивація була однаковою для всіх лікувальних груп. Після трансдермального введення тестостерону показник сексуальної мотивації значно поліпшувався. Але 7/5 при цьому зміни у підсумковому показнику, у порівнянні з початковим станом, для всіх трьох лікувальних груп були однакові.

Крім того, лібідо оцінювали за результатами реакції-відповіді за лінійною шкалою стосовно: (1) сексуального бажання, (2) задоволення від сексуальної активності (відчуття) без партнера, (3) задоволення від сексуальної активності (відчуття) з партнером. Відповідно до Фіг.10(Б) і таблиці 21, за 2о результатами оцінки параметрів стосовно групи після трансдермального приймання тестостерону сексуальне бажання зростало у всіх групах однаково. Сексуальне задоволення з партнером та без партнера також зростало у кожній з груп (Фіг.1О(с) і таблиці 22 та 23). в о

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникали у початковій лікувальній групі (середнє значення 50) Ге)

Бопдень ттель 0000велаинтеє ва зви вом. 0000000 їй зо

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникали у початковій лікувальній групі (середнє значення 450) «

Боїднеттнь 00ветєиев те я 0овия 00000000 7 З с Теле 0000000 в'ялена ою 0лбле 01000005 г» Перехресні тулирзнажння овБоє| сля 1000 ою 010 (ее) о

Ступінь сексуального задоволення з партнером

Ф я.

Ф ї» Лооудень тель 000вблвети ве Зою ва 00108 00000000

Перехресн тупи значення олія ол 00003010 о ко Сексуальна активність

Відповідно до Фіг.11(а), при однаковому початковому ступені сексуальної активності у всіх лікувальних бо групах результатом трансдермального приймання тестостерону виявилося підвищення у всіх цих групах ступеня сексуальної активності. Крім того, в результаті поповнення тестостерону у пацієнтів кожної з груп, без значних розбіжностей між групами, зросло відчуття самоповаги від задоволення ерекції (Фіг.11(5) і таблиця 24) і відсоток повної ерекції (Фіг.11(с) і таблиця 25). Покращення сексуальної функції не залежало від дози або від способу доставки тестостерону в організм пацієнта. Покращення також не пов'язується з рівнями б5 сироваткового тестостерону, забезпечуваними різними лікарськими препаратами, що містять тестостерон.

Одержані дані дають підставу принустити, що як тільки досягається певний поріг (напевне, рівень сироваткового тестостерону виявляється при низькому нормальному граничному значенні), відбувається нормалізація сексуальної функції. Збільшення рівнів сироваткового тестостерону вище за верхнє нормальне граничне значення не привносить нічого нового, що могло б покращити сексуальну мотивацію або активність.

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникали у початковій лікувальній групі (середнє значення 50) ?

Перехресні тулирзнажння олМ7| блю 100 ою 1 й

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникали у початковій лікувальній групі (середнє значення 450) зв Перехресні тули взачння| | олавю | | аз 1 бля 1 см о

Приклад 6. Спосіб підвищення лібідо у еугонадальних чоловіків з пониженим лібідо

Описані вище способи трансдермального приймання тестостерону через нанесення АпагоСе! Ф на шкіруу (Ж 30 чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, призводять до поліпшення лібідо та підвищення сексуальної со активності. Дослідження показали, що еугонадальні чоловіки з пониженим лібідо відчували підвищення інтересу до сексуальних стосунків після ін'єкцій тестостерону. |Див. С'Сайої й Вапсгой, Тевіовіегопе Тпегару ого

Зехца! Іпіегеві апа ЕгесіШе Юувіипсіоп іп Меп: А СопігоПей Бішау (Лікування тестостероном чоловіків зі о зниженим інтересом до сексуальних стосунків і еректильною дисфункцією: контрольовані дослідження), Вії. 5). 35 Реуспіайу 145:146-151 (1984)) Таким чином, даний приклад націлений на здійснення способу лікування (2,0) зниженого лібідо у еугонадальних чоловіків шляхом трансдермального введення тестостерону за допомогою нанесення на шкіру таких чоловіків гідроспиртового гелю, що містить тестостерон. В одному з прикладів здійснення андрогель наноситься на тіло відповідно до правил, узагальнених і поданих у прикладі 1 здійснення « винаходу. Лібідо оцінюється так само як і у прикладі 1. Передбачається, що чоловіки, які одержують Апагосеї! Є), 40 відчувають підвищення лібідо. - с Приклад 7. Спосіб підвищення лібідо у еугонадальних чоловіків з нормальним лібідо "» Як описано вище, трансдермальне приймання тестостерону Через нанесення Апагобе! Я на шкіру " еугонадальних чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, призводить до поліпшення лібідо і підвищення сексуальної активності. Дослідження показали, що дози тестостерону, перевищуючі фізіологічні потреби, що 45 призначаються еугонадальним чоловікам з нормальним лібідо, приводять до значного підвищення лібідо. Див. со Апаегзоп еї аїЇ., Те еПесі ої Еходепоиз Тевіовіегопе оп Зехцуаійу апа Мосйд ої Могта! Меп (Вплив екзогенного о тестостерону на сексуальність і життєвий тонус нормальних чоловіків), У. СІИІМІСАЇ ЕМООСКІМОГ ОСУ 85

МЕТАВОЇІЗМ 75:1505-1507 (1992); Вадайеїі еї аї., Мейароїїс 5 Вепаміогаї ЕПесів ої Ніап-ЮОозе, Еходепоив ре) Тевіозіегопе іп Неаййу Меп (Вплив високих доз екзогенного тестостерону на обмінні процеси і життєвий тонус

ФО 20 здорових чоловіків), У. СИ ІМІСАЇ ЕМООСКІМОГ ОСУ 5 МЕТАВОЇІЗМ 79:561-567 (19943). Таким чином, даний приклад націлений на здійснення способу підвищення лібідо у нормальних еугонадальних чоловіків шляхом їз» трансдермального введення тестостерону за допомогою нанесення на шкіру таких чоловіків гідроспиртового гелю, що містить тестостерон. В одному з прикладів здійснення андрогель наноситься на тіло відповідно до правил, узагальнених і поданих у прикладі 1 здійснення винаходу. Лібідо оцінюється так само як і у прикладі 1. Передбачається, що чоловіки, які одержують Апагосе!Ф), відчувають підвищення лібідо. о Приклад 8. Спосіб підвищення сексуальної активності у еугонадальних чоловіків з еректильною дисфункцією

У модельованому прикладі здійснення 10 еугонадальних чоловіків у віці 18 років і старше, що страждали на о еректильну дисфункцію, обираються за методом випадкового відбору (рандомізуються) для проведення лікування шляхом введення: (а) 5,Ог/день Апагобе! Ф (що доставляє на шкіру тестостерон у кількості 5Омг/день, бо 1095 або 5мг з яких всмоктуються) протягом 30 днів; або (Б) 10,Ог/день Апагобе! 4 (що доставляє на шкіру тестостерон у кількості 10О0мг/день, 1095 або 1Омг з яких всмоктуються) протягом ЗО днів; або (с) шляхом плацебо (тобто без лікувального засобу). Ефективність Апагосек! у поліпшенні сексуальної активності та при лікуванні еректильної дисфункції оцінюється за допомогою ряду вимірювальних приладів і методик. Основною методикою є методика опиту про стан сексуальної функції тобто методика визначення відповідності б5 міжнародному показнику еректильної функції ("ПЕЕ")М Два наступні запитання з методики визначення ПЕР служать основоположними при проведенні досліджень; повинні бути одержані чіткі відповіді на наступні запитання: (1) чи спостерігається здатність досягти стану ерекції, ступінь якої достатній для здійснення сексуального коїтусу, і (2) чи спостерігається збереження стану ерекції після проникнення. На такі запитання можуть бути надані наступні відповіді: (0) не спостерігалося спроб здійснення статевого акту, (1) - ніколи або майже ніколи, (2) - декілька разів, (3) - іноді, (4) - у більшості випадків і (5) - майже завжди або завжди. Крім того, складовою частиною методики визначення ПЕР є інформація про інші показники стану сексуальної функції, включаючи інформацію про еректильну функцію, оргазм, бажання, задоволення у процесі статевого акту і задоволення інших сексуальних потреб. Дані про сексуальною функцію щодня реєструються у щоденниках спостережень. Крім того, пацієнтам задаються запитання про загальну ефективність лікування, при 7/0 цьому факультативно використовується методика опиту партнера. Поліпшення еректильної дисфункції повинне описуватися з об'єктивною оцінкою стабільності і тривалості ерекції (Кідізсап Ф) при лікуванні Апагосеї!Ф, порівняно з плацебо. Заявник вважає, що всі параметри випробувань повинні показати поліпшення стану порівняно з плацебо.

Приклад 9. Спосіб підвищення сексуальної активності у еугонадальних чоловіків з нормальними ерекціями

У модельованому прикладі здійснення 10 еугонадальних чоловіків у віці 18 років і старше, що мають нормальні ерекції (тобто, без діагнозу еректильної дисфункції) обираються за методом випадкового відбору (рандомізуються) для введення: (а) 5,Ог/день Апдгобе! (Ф (що доставляє на шкіру тестостерон у кількості

БОмг/день, 1095 або б5мг з яких всмоктуються) протягом З0 днів; або (Б) 10,Ог/день Апагосеї! Ф (що доставляє на шкіру тестостерон у кількості 100мг/день, 1095 або 1Омг з яких всмоктуються) протягом З0 днів; або (с) шляхом плацебо (тобто без лікувального засобу). Ефективність Апагосеї!Ф оцінюється за допомогою ряду вимірювальних приладів і методик, описаних при аналізі прикладу здійснення 4. Заявник вважає, що всі параметри досліджень повинні продемонструвати зростання сексуальної активності порівняно з плацебо. Відповідно до цього заявник вважає, що Апагобекю може бути показаний до застосування нормальними чоловіками для підвищення сексуальної активності порівняно з основною лінією (граничним показником) нормальних значень. сч

Приклад 10. Лікування гіпогонадизму у осіб чоловічої статі

В одному з прикладів здійснення винаходу подано спосіб трансдермального введення Апагобе! 9 як спосіб (8) лікування гіпогонадизму у осіб чоловічої статі. Як буде продемонстроване нижче, застосування гелю забезпечить створення унікального фармакокінетичного профілю тестостерону, разом з модуляцією деяких інших статевих гормонів. Застосування гелю тестостерону стосовно осіб чоловічої статі, що страждають на гіпогонадизм, «г зо забезпечує також: (1) збільшення мінеральної щільності кістки, (2) підвищення лібідо, (3) підвищення еректильної здатності і спроможності до сексуального задоволення, (4) підвищення життєвого тонусу, (5) ісе) підвищення мускульної сили (моці), (6) поліпшення будови тіла, наприклад, збільшення загальної м'язової маси Ге! та зниження маси загального жирового прошарку. При цьому застосування гелю не викликає значного подразнення шкіри. о

Способи со

Відповідно до даного прикладу здійснення у 16 центрах США були обрані чоловікию, що страждали на гіпогонадизм, у віці від 19 до 68 років. При скринінгу їх ранкові одиничні рівні сироваткового тестостерону були менше або дорівнювали ЗООнг/дл (10,4нмол/л). Загальна кількість пацієнтів склала 227: 73, 78 і 76 були довільно відібрані для введення 5,Ог/день Апагосеї!Ф (з перенесенням на шкіру 5Омг/день тестостерону, 1095 або «

МГ З яких всмоктувалися), 10г/день Апагосе!їФ (з перенесенням на шкіру 100мг/день тестостерону, 1090 або Омг щу с з яких всмоктувалися), або бляшки тестостерону АМОКООЕКМ Ф ("Т-бляшки", що доставляли Б5Омг/день тестостерону), відповідно. ;» Як показано у таблиці 26, значних відхилень, пов'язаних з груповими відмінностями, у гранично допустимих показниках (основної лінії) характеристик пацієнтів не виявлено. (ее) («в) се) б 50 с»

Ф) іме) 60 б5 -БО0-

Що стрікноть Не Хноронання ра 00 уіБоцнй Пора то | Нисненякннв ше ш Я. джин Я нн винен Вон жання

ЕВЕВОНИУ а лиш пзасилизош я Зно шле | З сеі шешио ВО ша зелшї пн стос ВН

ІВалеікЕ), усві злояш сш УЮ 00 190БЯЬЯ, 00.19 і Первинний гіпогонадизне: Ех УДВЩ В г МИ Сивжром кн фентеве 19 пе в | Песторхівктомішанорюй 15 ії ІВ і ї ах 20 2

ГВториння недостатність: г її ї35 : Гунбтанівееє еру 15 Іа б: о кіпофіяи 16 16. в !

ГПухлинитівофіза- Ей М і !

ТВ ння свят раю поль В ожило першале Ос ще з кс | «

ГНЕ КЛИСИфНКВО с ше о ошннни паші ДВ а полщлн пиио ЩЮХ апнвлиьяі З,

Не че В 1 1 с Я (Се)

Вижннення (РОК) сн с й ДОЮ ОЦ НОЯ Ф

Е Й 1 7 Я. І « ото о ЗНШШИЙ ТІ и... 4 ша ЮК что Еривейетн лікування (роки) |58БЦО ЗНМ Або ш З - Сорок один відсоток (93/227) пацієнтів раніше не одержували лікування, що поповнювало тестостерон. и?» Чоловіки, що лікувалися раніше, страждаючі на гіпогонадизм, були позбавлені ін'єкцій ефіру тестостерону впродовж щонайменше шести тижнів, оральних і трансдермальних андрогенів - протягом чотирьох тижнів перед бкринінгом. За винятком стану гіпогонадизму, пацієнти мали добре здоров'я, про що свідчили медичні картки,

Го! об'єктивне обстеження, клінічний аналіз крові, аналіз сечі, сироваткова біохімія. Якщо пацієнти приймали ліпід-понижувальні засоби або транквілізатори, дози були стабілізовані впродовж щонайменше трьох місяців о перед експериментом. Менше 595 пацієнтів одержували додатково кальцій або вітамін О у процесі дослідження. со Пацієнти не страждали на хронічні захворювання, не зловживали алкоголем, не приймали наркотиків. Вони мали 5р Нормальні результати ректальних досліджень, рівень РЗА менше 4нг/мл, швидкість струму сечі 12мл/с або вище.

Ме. Пацієнтів виключали з групи, якщо у них відзначали загальне захворювання шкіри, яке могло негативно вплинути ї» на абсорбцію тестостерону, або якщо раніше у пацієнта спостерігалося подразнення шкіри при використовуванні бляшки АМОКООЕКМЄО. Пацієнти, вага яких була менше 8095 або більше 14095 від їх ваги при ідеальному стані їхнього тіла, також виключалися.

Обрані за принципом випадковості багатоцентрові паралельні дослідження порівнювали дві дози Апагосеї!Ф з бляшкою тестостерону АМОКООЕКМ Ф. Дослідження були "подвійно сліпими" щодо дози Апагобе! Є і (Ф, відкриті з розпізнавальною биркою щодо групи з бляшкою тестостерону. Протягом перших трьох місяців ка досліджень (дні від 1 по 90) відібрані за принципом випадковості пацієнти одержували 5,Ог/день Апагосеї!Ф), 10,Ог/день Апагобекю або дві нескротальні бляшки. У подальші три місяці (дні від 91 до 180) пацієнтам бо вводили один з наступних лікувальних засобів: 5,Ог/день Апагосе!Ф), 10,Ог/день Апагосе!Ф, 7,5г/день АпагосСекв або дві нескротальні бляшки. Пацієнти, що приймали АпагосСе!Ф, мали єдиний передуючий введенню на цьому етапі показник з сироваткового тестостерону, зміряний на 60-й день. Якщо рівні залишалися в межах нормального діапазону від З00 до 100Онг/дл (від 10,4 до 34,7нмолУл), то пацієнти залишалися на своїй початковій дозі. Пацієнти з рівнями тестостерону менше ЗООнг/дл і ті, які первинно були призначені для 65 введення Бг/день Апагосе!Ф, а також пацієнти з рівнями тестостерону більше 10О0Онг/день, які одержували 10г/день Апагосбе|ї, потім перепризначувалися на введення 7,5г/день Апагобекєе протягом періоду з 91 до 180 днів.

Отже, у 90-і дні у групі Апагосе|? переглядали дозу, виходячи з передуючих прийманню рівнів сироваткового тестостерону на 60-й день. Двадцяти пацієнтам у групі 5,Ог/день Апагобе! 9 призначили дозу, збільшену до 7,5г/день. Двадцяти пацієнтам у групі 10,Ог/день Апагобе! Є призначали дозу АпагобекЕ, зменшену до 7,Бг/день. Трьох пацієнтів у групі з бляшками тестостерону було переведено на 5,0г/день Апагосе! Ф у зв'язку з непереносимістю бляшок. Один пацієнт з 1Ог/день Апагобе! 9 був перепризначений на одержання 5г/день і один пацієнт з 5г/день Апагосеїє був перепризначений на одержання 2,5г/день. Кількість пацієнтів, що увійшли до періоду з 91 до 180 днів досліджень, включало: групу з 51 пацієнта, що одержувала 5,Ог/день Апагосе!ї, 40 7/о пацієнтів, що одержували 7,5г/день Апагосе|в, 52 пацієнти що одержували 10,0г/день Апагобеке, при цьому 52 пацієнти продовжували приймати бляшку АМОКОРЕКМ ФО. Таким чином, лікувальні групи у даному прикладі можуть бути охарактеризовані двома шляхами, а саме або як "початкова" лікувальна група, або як "завершальна" лікувальна група.

Пацієнти відвідували дослідницький центр на 0, 30, 60, 90, 120, 150 і 180-й день для клінічних обстежень, /5 визначення ступеня подразнення шкіри і оцінки побічних дій. Проби крові (голодні) на кальцій, неорганічний фосфор, паращитоподібний гормон ("РТН"), остеокальцин, проколаген типу І, скелетну специфічну лужну фосфотазу ("ЗАІЇ Р") були узяті на 0, 30, 90, 120 ї 180-день. Крім того, "голодні" проби сечі з 2-годинною витримкою для аналізу сечі на креатинів, кальцій і М-телопептиди ("М-телопептиди") з перехресним зв'язком колагену типу І були узяті на 0, ЗО, 90, 120 і 180-день. Були проведені також інші дослідження: (1) гематологічні дослідження: аналізи на гемоглобін, гематокрит, еритроцити, тромбоцити, лейкоцити з диференціацією (нейтрофілів, лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів і базофілів); (2) хімічні дослідження: аналізи на лужну фосфатазу, аланінову амінотрансферазу, сироваткову глутамінову піровинну трансаміназу (А Т/5ОРТ"), аспарат-амінотрансферазу/сироваткову глутамін-аксалооцтову трансаміназу ("АзТ/505ОТ"), загальний білірубін, креатинін, глюкозу і електроліти (натрій, калій, хлорид, с бікарбонат, кальцій і неорганічний фосфор); (3) ліпіди: загальний холестерол, ліпопротеїн високої щільності (НОЇ), ліпопротеїн низької щільності і) (ГО), їі тригліциди; (4) аналіз сечі: колір, зовнішній вигляд, питома вага, показник рН, протеїн, глюкоза, кетон, кров, білірубін і нітрит; «Е зо (5) інші дослідження: РБА (скринінг протягом 90-180 днів), пролактин (скринінг), тестостерон (скринінг), включаючи електроліти, глюкозу, дослідження ниркової і печінкової функцій і ліпідний профіль здійснювалися ісе) під час кожних відвідин клінічного центру. Дослідження мінеральної щільності кістки ("ВМО") проводилися у Ге! перший і 180-й день.

Апагосе!в і бляшка АМОКОСЕКМО о

Приблизно 250г Апагосеє упаковували у скляні пляшки з дозувальними пристроями, які видавали по 2,25гГ со гелю при кожному спрацьовуванні нагнітаючого пристрою (насоса). Пацієнти, призначені для введення 5,Ог/день тестостерону Апагоде!Ф, одержували одну пляшку АпагобСе! і одну пляшку гелю плацебо (що містить носія, але не тестостерон), тоді як пацієнти, яким було призначено 10г/день АпагобСеї! Є, одержували дві пляшки з активним Апагобеке. Після цього пацієнтів інструктували щодо нанесення вмісту пляшок на праві та ліві « верхні передпліччя/плечі і на правий та лівий боки живота, дотримуючись принципу черговості. Наприклад, У пу с перший день досліджень пацієнти використовували дві порції з однієї пляшки, по одній на ліве та праве верхнє передпліччя/плече і дві порції з іншої пляшки, по одній на праву та ліву частини живота. Наступного дня ;» лікування дії повторювалися у зворотному порядку. Чергування ділянок нанесення гелю продовжувалося протягом всього періоду дослідження. Після нанесення гелю на шкіру ділянка шкіри висихала протягом декількох

Го! Група з призначенням 7,5г/день Апагосбе! є одержувала свою дозу при відкритому доступі до етикетки на лікарській речовині. По закінченні 90 днів пацієнти з призначенням 7,5г/день Апагосбе!є одержували три пляшки, о одна містила плацебо, а дві інші Апагосе!Ф. Пацієнтів інструктували щодо нанесення однієї порції із пляшки з

Ге) плацебо і трьох порцій із пляшки Апагосей? на чотири різні ділянки тіла, як було описано вище. Черговість 5р нанесення на ділянці змінювалася щодня відповідно до описаної вище послідовності.

Ме, Близько однієї третини пацієнтів, що брали участь у дослідженні, одержували бляшки тестостерону ї» АМОКООЕКМЄФ, кожна з яких доставляє 2,5мг тестостерону. Дані пацієнти були проінструктовані, яким чином наносити дві бляшки тестостерону на чисту суху ділянку шкіри спини, живота, верхніх ділянок передпліч, стегон один раз на день. Ділянки нанесення бляшок повторювалися приблизно з інтервалом сім днів між нанесеннями бляшок на одну і ту ж саму ділянку.

Під час досліджень, коли проводили оцінку стану пацієнтів, як гель, так і бляшки наносилися після

Ф) одержання результатів такої оцінки. Протягом всього періоду, що тривав після оцінки стану, гель або бляшки ка тестостерону наносилися приблизно о 8:00 годині ранку протягом 180 днів.

Спосіб (методика) досліджень і результати во Фармакокінетика гормону

У дні 0, 1, 30, 90 ії 180-й у пацієнтів брали множинні проби крові для виміру вмісту тестостерону і вільного тестостерону через ЗО, 15 і О хвилин перед та через 2, 4, 8, 12, 16 і 24 години після нанесення гелю

АпагосеїФф або бляшки. Крім того, пацієнти поверталися у центри на 60, 120 і 150-й день для узяття однієї єдиної проби крові перед нанесенням гелю або бляшки. Сироваткові ОНТ, Е 5, ЕЗН, ІМ ії ЗНВО виміряли на 65 Зразках, узятих перед нанесенням у дні 0, 30, 60, 90, 120, 150 і 180-й. Сироватка для всіх гормонів зберігалася замороженою при мінус 202 (-2022)3 перед проведенням аналізів. Всі проби пацієнтів по кожному гормону вимірювалися безпосередньо при проведенні аналізів, де це було можливим. Потім всі аналізи гормонів оцінювалися і вимірювалися в лабораторії ендокринних досліджень медичного центру ОСІ А-Нагрог Медісаї!

Сеп'іег.

У наведеній нижче таблиці подані фармакокінетичні параметри, зміряні у кожного пацієнта:

СвшабоСу | Кондентрація основної лінії (транинна кониевтращіям. 5 г 1 як К. : Тр. они панни Терен ти Я, сс стаканів Повені кс НИ сн вив ВІННІ сіння в

МЕ АШС вок. и АБО воина 30,90, ІКОНИ ЕН АОС оз НАОХ седек. шо лилия

Фармакокінетика тестостерону «г зо Способи

Рівні сироваткового тестостерону були зміряні після екстракції за допомогою етилацетату і гексану шляхом ісе) радіоїмуноаналізу ("КІА") з використанням реагентів ІСМ (Совіа Меза, СА). Перехресні реактивності Ге! антисироватки використовувалися при КІА тестостерону, де 2,095 відводилися для ОНТ, 2,390 - для андростенедіону, 0,895 - для З-д-андростанедіолу, 0,695 - для етіохоланолону і менше 0,0195 - для решти інших, о що брали участь у випробуваннях стероїдів. Нижча межа кількісного визначення ("І.О") для сироваткового со тестостерону, зміряного під час цього аналізу, склала 25нг/дл (0,87нмол/л). Середня точність аналізу тестостерону, що визначалася шляхом поширюваного (пікового) потенціалу вільної сироватки з різними кількостями тестостерону (від О,Унмол/л до 52нмол/л), склала 10495 при діапазоні від 9295 до 11795. Коефіцієнт середньостатистичної погрішності методу кількісних аналізів і коефіцієнт варіації для серії аналізів проби « тестостерону склав 7, З і 11,195, відповідно, для групи нормальних дорослих осіб чоловічої статі. У дорослих шщ с нормальних чоловіків концентрація тестостерону знаходиться в межах від 298 до 1043 нг/дл (від 10,33 до й 36,17нмол/л), як визначено медичним центром ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіег. «» Концентрація основної лінії (гранична концентрація)

Як показано у таблиці 28(а) і (б) та на Фіг.12(а), у стані основної лінії, середнє значення концентрацій сироваткового тестостерону протягом 24 годин (С середнє) ВИЯВИЛОСЯ ОДНаковим для всіх груп і нижче за межу, о характерну для дорослих пацієнтів. Більш того, зміни у концентраціях сироватки (базуючись на показниках максимальної і мінімальної концентрації протягом 24-годинного періоду, Сакс. І Смін; Відповідно) протягом доби о були також однакові для трьох груп. На Фіг.12(а) продемонстровано, що середні рівні тестостерону мали

Те) максимальне значення у період часу між 8 і 10 годинами ранку (тобто протягом проміжку від 0 до 2 годин), а

Мінімальне у подальший період часу, що триває від 8 до 12 годин, з демонстрацією слабких добових змін у

Фо сироватковому тестостероні. Близько однієї третини всіх пацієнтів у кожній групі мали показник Ссереднє в

Та» межах нижчого допустимого добового показника для дорослих нормальних чоловіків на день 0 (24/73 для групи 5,Ог/день Апагосзе|в), 26/78 для групи 10,О0г/день Апагосеї!Ф і 25/76 для групи з бляшкою тестостерону). Всі, за винятком трьох пацієнтів, відповідали критеріям реєстрації показників сироваткового тестостерону нижче

ЗООнг/дл (10,4нмол/л), відповідно до яких пацієнти включалися у процес дослідження.

Ф) іме) 60 б5

Таблиця 28(а)

Фармакокінетичні параметри основної лінії, що характеризують початкову лікувальну групу (середнє значення 513) 5,0 г/день 10,0 г/день Т-бляшка

Т-гель Т-гель то

Сесрецеє (НГ/ДЛ) 237 130 248 з 140 237 5139

Сакс. (НГ/ДЛ) 328 5178 333 5 194 314 5179 5 4,0(0,0-24,5) |7,940,0-24,7) 14,0 (0,0-24,3 175-104 1885112 181 112 8,0100.,0-24,1) |8000,0-24,0) 1 8,0с(0,0-23,9

Індекс флюктуації 0,627 ж 0,479 0,556 --0,384 0,576 -0,341 відношення ж Середнє значення (діапазон?) зо бдтйшне. Ббейунідник Одне? іден: ЯОХУЕЙдене ню: с

Єбиоініщ) Я, ОО вив зжия й 7 Єевівоюу З За р Зб зва о я ше и ШЕ ТОБ ва 0 жп «

Тату КН 0 ОВУ о ес т і- Якефнию: беЮеОЯИ ОО обобков бно ох нмяооВ: оеМНЗИ :» ше о На Фіг.12(и) та у таблицях 28(с)-(4) показано фармакокінетичний профіль для всіх трьох початкових лікувальних груп після першого нанесення трансдермального тестостерону. В принципі, лікування, проведене ік АпагосеїфФ і бляшкою тестостерону, підвищує концентрації тестостерону достатньо високо, щоб повернути

Ге» 20 пацієнтів до нормального стану буквально протягом декількох годин. Однак вже у перший день фармакокінетичні профілі відчутно відрізнялися у груп, що приймали Апагосеї! Ф, порівняно з групами, що приймали бляшку ї» тестостерону. Сироватковий тестостерон зростав найбільш швидко у групі, що приймала лікування за допомогою бляшки тестостерону, досягаючи максимальної концентрації (С макс) близько 12 годин (Туакс). На відміну від сказаного, сироватковий тестостерон підвищується рівномірно і стабільно до нормальних показників 29 після приймання Апагосе! 2 з досягненням рівнів С удако. ДО 22 годин і 16 годин у групі з прийманням 5,Ог/день

ГФ) Апагосеї!Ф і у групі з прийманням 10,Ог/день Апагосеї!Ф), відповідно. іме) 60 б5 -Б4-

Живе (ВОД о снення ОВ 3). . ДОЮ о 5 МВП ВО) уй Хаівпазон) пан) пес за піші но й І Бр сем ря Мікувальну групу (середнє значення ВГ); бдсід онтазй Збрчетавніх Нбдіень обиктка ч зо Жавшлю 00 бтедв Яеренві Чесль с

Кльнедннив 8 Ж 5 57 Ка Ф ак (ків ше жене ви явне. ей о за Ма (вів) М война теж ою со чі МиоІ вена Бжи Зже нщВ

Сак ІН) Я Яка Би. мне ее «

Тайфо) Мав ема тшно Обери З 40. Зеніклитю с Вдйноке квт сша т й пек ч гтшяквівх си со Дело, о На Фіг.12(с) ії (4) подано одиничний 24-годинний фармакокінетичний профіль пацієнтів, що приймали

Ге) лікування з використанням Апагосбе! Ф, у дні ЗО і 90. У групі, що приймала Апагосеї!Ф, рівні вільного 5р тестостерону виявляли незначні і змінні збільшення відразу після дозування. Після цього рівні поверталися до

Ме, відносно стабільного показника. На відміну від вказаної вище групи, пацієнти групи, що характеризується ї» прийманням бляшки тестостерону, виявляли піднесення протягом першого періоду від 8 до 12 годин, стабільний показник протягом іншого 8-годинного періоду, а потім падіння до основної лінії попереднього дня. Після нанесення гелю як на день 30-й, так і на день 90-й, С середн. для групи, що приймала 10,0г/день Апагосе!?, було дв У 1,4 рази вище, ніж у групи, що приймала 5,Ог/день Апагосе!Ф, і у 1,9 рази вище, ніж у групи, що приймала бляшку тестостерону. Крім того, група, що приймала бляшку тестостерону, мала показник С ін істотно нижчий

Ф) за нижчу межу нормального діапазону. На 30-й день індекс акумуляції для групи з бляшкою тестостерону склав ка 0,94, тобто група з бляшкою тестостерону не виявила жодної акумуляції. Індекси акумуляції 1,54 і 1,9 були значно вищими у групах, що приймали 5,Ог/день АпагосСеїФ, та у групах, що приймали 10,Ог/день АпагосеФв, во відповідно. Відмінності в індексах акумуляції груп продовжували існувати і на 90-й день. Наведені дані вказують на те, що препарати АпагосбеюЮ мають більш тривалий ефективний період напівжиття, ніж бляшка тестостерону.

На Фіг.12(е) показано 24-годинний фармакокінетичний профіль лікувальних груп на 180-й день. У принципі і таблиця 28(е) подає 24-годинний фармакокінетичний профіль лікувальних груп на 180-й день. В основному, 65 відповідно до таблиці 28(е), одержані концентрації сироваткового тестостерону і фармакокінетичні параметри ідентичні результатам, одержаним на 30-й і 90-й день у пацієнтів, які продовжували за принципом випадкового відбору залишатися у своїй початковій лікувальній групі. Таблиця 28(Ї) показує, що пацієнти, призначені у групу приймання 7,5г/день Апагобе! Є, були неоднорідні. Пацієнти, які раніше знаходилися у групі, що приймала 10,Ог/день, виявляли тенденцію до одержання більш високих рівнів сироваткового тестостерону, ніж ті, які раніше одержували 5,0г/день. На 180-й день С середнє У пацієнтів групи з 10,Ог/день, які на 90-й день були конвертовані у групу з 7,5г/день, склало 744нг/дл, що у 1,7 рази вище, ніж Середнє 45Онг/дл у пацієнтів, титрованих у групу з 7,5г/день із групи з 5,Ог/день. Незважаючи на збільшення дози на 2,5г/день у групі, що змінила дозу з 5,0 на 7,5г/день, Срсереднє залишалося нижче, ніж у тих, хто залишався у групі з 5,Ог/день. У групі з переходом від 10,0 до 7,5г/день, Ссереднє ставало таким, як було досягнуте у пацієнтів, які були /о Залишені у групі з 10,Ог/день без титрування дози. Дані результати дають підставу припустити, що багато пацієнтів, які не досягли очікуваного ефекту у лікуванні, виявлялися просто нездатними виконати поставлене завдання. Наприклад, якщо пацієнт нанесе Апагобе! Ф неправильно (переважно, з плацебо контейнера або незадовго до прийняття ванни), то збільшення дози не зможе дати додаткового позитивного ефекту.

На Фіг.12()-(п) подана порівняльна характеристика фармакокінетичних профілів групи з 5,Ог/день 7/5 АпагобеїФ, групи з 10,Ог/день Апагосеке і групи з нанесенням бляшки тестостерону у 0, 1, 30, 90 і 180-й день. В основному середнє значення рівнів тестостерону у групі з нанесенням бляшки тестостерону залишається на нижчій межі нормального діапазону протягом всього періоду лікування. Натомість середні рівні сироваткового тестостерону зберігали показники близько 490-57Онг/дл для групи з 5,Ог/день Апагосе!Ф і близько 630-86бОнг/дл для групи з 10,Ог/день Апагосе!їФ). ж шко ожаєкою. «ОБ Кову лІсувінвну групу корені значентв: ІЙ сч

Й | | | (8) зо ний 5ББЖІБМ терті жів

Сен) Вб -а66 зба 876 ноо3;

Тек Крбдо: ТеФЮАОУ тож ЗО о

Сінді Зам вбея зії».

Та що ВО ие

Жин.фнюки бЯБУїАЯЗІ бленвя 0 паза во

ХаіннвіенняХ « с о Шокжниє іЛОВАОЛЬЮ ПИИЯВЮ обла з с акум, в) няні І и? с поста ріж вні ве що шніх шншоу со Єевнінх 53 бокавув тку

Фо "макс. род ДОШОСЯІ) ООо5) 0 вибо бу Є за 501 ж 195 зізаі105

ГТ» ог; шпора що 2 ОО) шо І 7 веж ди. свшшко жд, й пд

Жюкиещию 18650459 во 00 оютічавз о кумуляції бо ДецьЯвк кукі ють Й зелейй б5 -58в-

"те я вав "Вико. род; ЯщОООУ фефосяоу 0 Зеовощох

Собкішй ЗЕ й ззаалй

Ташоиу цеюороєо МЖоюоле одер то Хе феюке; бою 0 бявавної "оабій ів відношення). й

Жіоканню 1505 б 00 бобу й

ІОН: БО-етеень ТОХеТХТІДСНЕ ТОХУВІНЕКЕ "ТРА.

Чек їв рани Пен « зо дДета я-е й жи кв ль жів о сш Шо ВН В НН од «Же БійБОЮ МБАОЯЮ лщюжяяв ЩОЖаЯУЄ Був о зв Хом (тоді. ТВОЯ) Я.О(ОоаЯОу во) твбооіяу ТВО сю (ній ЗвТаї59 роб боже Яльжтяю оЗ5аУ

Ядеону вибовілу бі: бот ВОО0О5Ю 20003 4

Талнн: вет виБЮМЕ жи ожнаае сЮЗНе З

Відношення) - дожнан: БеаОлер рЯБаЗОДо СОЖЮНІЯЮЗ ЕФІР Поза

Янв со ри в и Но зав 1 йев85 0 жтьб о м ШЕ НН и НИ НН НН о «анбкй). ОусниБх ББаУКЮ ЗЕ ПИраМеЮ Ух

Ф) 7? Тижвд) ЗО тоб тео 90095 НОВО ї» «Єдініий ЗяаЯет ЗБбЯТ БШОИЖ. б, 35 "Че ки) ббібо053) обоБоно 004 жобозю) 2обовву є. ко 60 б5

Піжх-флоют СО БВОЯОЛОЇї ОДА 095950490 Ощобеб363 бозлаон

Фокании ББОЗВІУ Бут пляаЯОсНюЮ геБонзВИ вели відношення) дю НБН жива ве йо: ЛЬ о-ви

Фони) 8035347 ббоеввю Мбібнівй ловзяа 5ов-ово

Тео ббну БЖИНО-2А У. ХВОЯ ВО О-АОУ ИбОзЬОУ 1000 з баду ЗИ 0 Во50 БОБ бабі: зе

Чюрблеки ОБО МОо ббааеолаю ожоянооюою ощібо обезазке явне ; Й відно: Й ша туда ж щи міна зіжодн жнморн; срок, пешаме ТепяОбух пА МА. зоба онях доб заоувуняції

Пропорційність дози Апагосекв

У таблиці 28(9) подані збільшення у значеннях АОС 0.24 на ЗО, 90 і 180-й день, порівняно з основною лінією «г зо (пег АйсСо24), що передувала лікувальному процесу. Щоб оцінити пропорційність дози, була виконана оцінка біологічної еквівалентності на логічно трансформованих значеннях АОС з використанням як єдиний показник ісе) "лікування". Значення АОС порівнювалися після віднімання частки АОС з показання ендогенної секреції Ге! тестостерону (АОС у 0-й день) і внесення змін з урахуванням подвійної різниці у застосовуваних дозах.

Показник АОС на 30-й день склав 0,95 (9095 С.І: 0,75-1,19), а на 90-й день склав 0,92 (9095 С.І: 0,73-1,17). о

При об'єднанні даних 30-го і 90-го днів показник ЛОС склав 0,93 (9095 С.1І.: 0,79-1,10). со

Дані показують пропорційність дозування при лікуванні з використанням Апагосе! Ф. Середнє геометричне значення збільшення АС 0.24 за період від 0-го до 30-го або 90-го дня виявилося у два рази більше як для групи, що приймала 10,Ог/день, так і для групи, що приймала 5,Ог/день. Середнє збільшення на 125нг/дл (Ссередне) рівня сироваткового тестостерону забезпечувалося кожними 2,5г/день Апагосеї Ф. Іншими словами, « дані показують, що Тг/день Апдагобеке, у середньому, забезпечує збільшення концентрації сироваткового з с тестостерону на 5нг/дл. Така пропорційність допомагає лікарю регулювати дози, що призначаються. Оскільки

Апагосеї!Фф розфасований в пакети вагою 2,5г (з вмістом 25мг тестостерону), кожен пакет може забезпечити, у . а середньому, збільшення на 125нг/дл показника Ссередне ДЛЯ Загального сироваткового тестостерону. в со 1 тлящка | лелеводюю | теельсосодено о

Ф ще «г» Збільшення значення АС 024, досягнуте порівняно з основною лінією групами з 10,Ог/день і 5,Ог/день, виявилося приблизно у 2,7 і 1,7 рази вище, ніж результат, одержаний від накладення бляшки тестостерону. Дані показники вказують також на те, що бляшка АМОКООЕКМФ), яка забезпечує збільшення Средне приблизно на

А8Онг/дл, є еквівалентом приблизно З,5г/день Апагосе!Ф). о Фармакокінетика концентрації сироваткового вільного тестостерону.

Способи ко Сироватковий вільний тестостерон виміряли методом радіоіїмуноаналізу (КІА) діалізату відразу ж після рівноважного діалізу з використанням КіА-реагентів, аналогічних реагентам, що використовуються при 60о дослідженні тестостерону. ЇЇ) сироваткового вільного тестостерону, визначеного з використанням методу рівноважного діалізу, оцінили як 22пмол/л. Тоді як показник стероїдної вільної сироватки знаходився у піковому положенні при збільшенні доз тестостерону у дорослих осіб чоловічої статі, зростаючі кількості вільного тестостерону відновлювалися з коефіцієнтом коливань значень в діапазоні від 11,0-18,595. Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів вільного тестостерону 65 склав 1595 і 16,895 значень, відповідно, для дорослих осіб чоловічої статі. Відповідно до оцінки ОСІ А-Нагрог

Медіса! Сепіег, концентрації вільного тестостерону знаходяться в діапазоні від 3,48-17,Унг/дл (121-620пмол/л)

у нормальних дорослих чоловіків.

Фармакокінетичні результати

В основному, як показано у таблиці 29, фармакокінетичні параметри сироваткового вільного тестостерону є дзеркальним відображенням показників сироваткового загального тестостерону, описаних вище. у стані основної лінії (0-й дєнь) середні значення (С середнє) Концентрації сироваткового тестостерону були однакові для всіх трьох груп, що мали нижчу межу, характерну для дорослих осіб чоловічої статі. Максимальна концентрація сироваткового вільного тестостерону виявлялася у проміжку часу від 8 до 10 годин ранку, а мінімальна - 8-16 годинами пізніше. Вказані дані мають незначні добові відхилення у показниках сироваткового тестостерону. 70 На Фіг.13(а) подані 24-годинні фармакокінетичні профілі для трьох лікувальних груп у перший день. Після нанесення тестостеронової бляшки рівні вільного сироваткового тестостерону досягали пікового показника у 12 годин, чотирма годинами раніше, ніж вони були досягнуті групами, одержуючими Апагосе!Ф). Після цього рівні вільного сироваткового тестостерону у групі з бляшкою тестостерону знижувалися, тоді як у групах з нанесенням

Апагосеїє рівні вільного сироваткового тестостерону продовжували зростати.

На Фіг.13(и) і б(с) подані фармакокінетичні профілі вільного тестостерону у групах, що приймали лікування

Апагосе!Ф, які схожі на унікальні профілі тестостерону на 30-й та на 90-й день. Після нанесення Апагосе!Ї є середні значення рівнів вільного сироваткового тестостерону у трьох групах знаходилися в межах норми.

Подібно результатам, досягнутим щодо загального тестостерону, показник С середне Вільного тестостерону, досягнутий групою з 10,Ог/день, був у 1,4 рази вище, ніж показник, досягнутий групою з 5,Ог/день, і у 1,7 2о рази вище, ніж показник, досягнутий групою, що одержувала бляшку тестостерону. Крім того, індекс акумуляції для бляшки тестостерону виявився значно нижчим, ніж для групи з 5,Ог/день Апагобеі У та для групи з 10,Ог/день Апагосе|(Ф).

На Фіг.13(4) подані концентрації вільного тестостерону, досягнуті завершальними лікувальними групами на 180-й день. У принципі, концентрації вільного тестостерону носили такий же самий характер, що й у випадку з сч об сироватковим тестостероном. 24-годинні фармакокінетичні параметри були ідентичні параметрам на 30-й і 90-й день у пацієнтів, які знаходилися у трьох початкових рандомізованих групах. Знов-таки, що стосується і) пацієнтів, переведених на одержання 7,5г/день АпагосСеї!Ф), то їх групи не були однорідними. Показник вільного тестостерону Ссереднє У пацієнтів, чиї дози були підвищені з 5,0 до 7,5г/день, залишалися на 2995 нижче, ніж у тих пацієнтів, які залишилися у групі з 5,Ог/день. Показник вільного тестостерону С середне У Пацієнтів, чиї дози «г зо були знижені з 10,0 до 7,5г/день, були на 1195 вище, ніж у тих пацієнтів, які залишилися у групі з 10,Ог/день.

На Фіг.13(е)-(9)у подані концентрації вільного тестостерону для трьох груп пацієнтів протягом всього ісе) 180-денного періоду лікування. Рівні вільного тестостерону відповідали рівням загального тестостерону. Ге!

Середні рівні вільного тестостерону у всіх трьох групах знаходилися в межах норми, при цьому у групи з 10,Ог/день рівні вільного тестостерону залишалися вище, ніж у групи з 5,Ог/день та у групи з бляшкою о з5 тестостерону. со - . и? (ее) («в) се) (о) с» іме) 60 б5 сш , . : я й я З Й . "Відень Вдеену В кінень: 1Онеестнідене Од ідене Я бляніка 7 "Чаєль 0 їчеже Теелв: Ко дав Шль5м аю 00 ЗБ ЖлюБи вну:

Фіннінідйї аа М ЗАх аа ная На

Юшек ББЩИ) 5евИЮЮ 606805 бою Ввжнаає» фБРаОВ

Жежі"фтоді Ася ФОККОКО)М. ТОБОЮ) (ЮТЬ ЗВОДУ

Ста ККОЛИІ Зона Вибоюі ВлЛюеВ Зпонебє ЗбнавЕ со Бактбти)у ЖООООЯОу БУБОЯЕОЇ оф ОДУ ТОБОЮ)

Босфлюють ббонна з обтяноуєію 05520597 06330420: ОЖТЯНОЗВІ р "Аравії жати 5 п ВШ жи ж см

Сів 7ОеХ бббенея 9б4а50ї везаевою Зовні о

Се: кін) ЗОЕБЖІЙЄ ЛОЛОЖИЛУ 5ЗБАМУ. ЖЗВЯВЕЮ ФЕН

Тунбйюм) Тео во) 15290240 28508453 ЗОВ аву ч зо Ждайюінй ЖОУЯ3 Збеаж ЗАЖЮТ йо еє аб с и а нн, оОО59) ОО Ф я Шо іже шт: " педа ща шк: о зв ВЗ Ши ШЕ з ши НН со (Юоісінніля) СО Я6 тТВЕЗЮЖ лбНЯЛяЯ ІЗ 0 Ва « о, с ;» (ее) («в) се) б 50

ЧТ»

Ф іме) 60 б5

Че (бно бо пев еВ т3боу 00 пев

Тебфроду БОЛІ водеобяу боЮДовІу ВОМУ ЗОЮОТО баби) 6зюіВяи аЛЯЛЮ байт Фоянййі 441-020 «дрфнюют ОВОУОМІІ бБРЯОВІВ ОБО феоіайне бе «відношення рин : «рн: ри ск перли - сві

Задні Жетануює РЮюбУЕКЯХ 1953-ПбО6 ПОЗОВІ відношення)

Двево ж ву БІВ ж те

З борін ЛЕ ВОБаЗВ пУбНЮЯ ЗЛОЇ вибо

Є ну 185200 ПббнЯйе облюно БІО ВІ

Паші фюду оноюнюМ ВООІ Зищобовду 2о Фафнуву тбунаду ато Зб56а60: вАйяяяи жЗваалО

Мнд-абунулей БТБУнОввУ ТбІБаї8ІЄ 8030 ові яев ЗЮБіЕОоВ

Чвідношення) сч

Й Що Що Що І й що о

День вт живів і НН НН ов (видій ПЕ тля чалеу аляью Та 95

Ж вндйу 16ббеуз ібзБаиЯВ ббябатавя ібевебяу блуняв): -

Тмефову ЛеЮЛБОУ ОХОТУ) ВОНО ВЮКОЛЕОИЮУ. ЗІЛОФОТКО) Ф

Яідкінвініу ЗВУК БйнйОЄ ббвих дб Зббніаб Ф "емо Бодя Тео щоглу ть аею 50095 зв Зидофокг. ; бОї050). ОЖЗВОУ БЮИЯОЇ ОЖі5ОВеЇ боби со відношення)

Тедякунулиці іл1йзійИ КАФЕ ВАШЕ ОО бмерею Зорізолю з(відвошення) «

Кореневі дбяеюву З с і. сі а Концентрації сироваткового ОНТ "» Концентрації сироваткового ОНТ вимірювалися методом КІіІА після обробки зразка перманганатом калію, після чого проводилося екстрагування. Способи і реагенти досліджень забезпечувалися ЮО5І (УУервіег, ТХ).

Перехресними реактивами антисироватки, що використовувалися при здійсненні методу КІА для ОНТ, були: (ее) 6,59о З-р-андростанедіолу, 1,290 З-х-андростанедіолу, 0,490 З-х-андростанедіол-глюкуроніду і 0,490 тестостерону о (після обробки перманганатом калію та екстрагування) і менше 0,0195 інших стероїдів, що брали участь у дослідженнях. Така низька перехресна реактивність щодо тестостерону була додатково підтверджена (Се) піднесенням (у графічному зображенні) стероїдної вільної сироватки з З5нмол/л (100Опг/дл) тестостерону і

Фу 50 проведенням зразка через ЮНТ-дослідження. Результат навіть при піку тестостерону вище З5нмол/д був зміряний і склав менше 0О,Тнмол/л ОНТ. ГО сироваткового ОНТ в аналізі склав 0,4Знмол/л. Середня точність

Я» (повернення до норми) ОНтТ-аналізу, що визначалася за піками стероїдної вільної сироватки при змінах кількості

ОНТ від 04Знмол/д до Унмол/д склала 10195 при діапазоні від 83 до 11495. Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів вільного тестостерону склав 15905 і 16,890 значень, відповідно, для дорослих осіб чоловічої статі. Згідно з оцінкою ОСІ А-Нагрог Меаіса! Сепіег, діапазон о РНТ у нормальних дорослих чоловіків склав З30,7-193,2нг/дл (1,06-6,6бнмол/л).

Як показано у таблиці 30, середні концентрації сироваткового ОНТ перед лікуванням складали від 36 до іме) 42нг/дл, що наближалося до нижчої межі нормального діапазону для початкових лікувальних груп. У жодного із пацієнтів не спостерігалося концентрації ОНТ вище верхньої межі діапазону нормальних значень на день, що 60 передував лікуванню, тоді як майже половина (103 пацієнти) мали концентрації нижче нижньої межі.

На Фіг.14 показано, що після лікування відмінності між середніми концентраціями ОНТ, асоційованими з різними лікувальними групами, були статистично відчутними, при цьому пацієнти, що одержували Апагосеї!Ф, мали більш високі середні значення концентрації ОНТ, ніж пацієнти, що використовували бляшку і виявляли залежність середніх концентрацій сироваткового ОНТ від дози. Зокрема, після накладення бляшки . 65 тестостерону середні рівні сироваткового ОНТ майже у 1,3 рази перевищили показання основної лінії. Натомість сироватковий ОНТ порівняно з основною лінією збільшився від 3,6 до 4,8 рази після приймання 5,Ог/день і

10,Ог/день Апагосеї!Ф), відповідно.

День Двнн'ЯК Двийб Двик'Яй Деньї?б: День ЯбИ День ВО: ще Нб-у же -ту ощеву 0 ще щ-вЕ то доняне, панна онко сіяря ля новжудня ри жан:

Стели ЗБОЮ ПУБ ев тот Те ТТ чаю:

Же ОБО ФО АНА БО ОвОве О0УТО 155973 189иЕ Я. об6ЯО55. нн нн нь Шо В В ж НН

Береююк Об обо бою ооо бо бюро бо

Збільшення концентрацій ОНТ, імовірно, визначається концентрацією і розміщенням у шкірі 5 о-редактази.

Наприклад, великі кількості бо-редактази у скротальній шкірі, імовірно, викликаються збільшенням концентрацій с рнт у бляшках ТЕЗТОРЕКМО) Натомість бляшки АМОКООЕКМО і ТЕЗТОРЕКМ ТТ викликають незначні (У зміни у рівнях ОНТ, оскільки площа поверхні є невеличкою і у нескротальній шкірі зосереджено незначну кількість 5о-редактази. Імовірно, Апагобекю викликає підвищення рівнів ОНТ, оскільки гель накладається на відносно поширену ділянку шкіри і тому забезпечує доступ тестостерону до більшої кількості ферментів. «

За результатами досліджень на даний момент підвищені рівні ОНТ не чинили несприятливих клінічних дій.

Більш того, є підстава припустити, що підвищені рівні ОНТ можуть справляти пригнічуючий вплив на рак (Се) простати. Ф

Відношення ОНТ/Г

Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меаіса! Сепіег повідомляє про показник відношення ЮОНТ/Т 0,052-0,328 для І ав нормальних дорослих чоловіків. У даному прикладі середні значення відношення для всіх трьох лікувальних груп со знаходилися в межах діапазону нормальних значень нульового дня (день 0). Як показано на Фіг.15 та у таблиці 31, впродовж 180-денного періоду лікування спостерігалися збільшення значень, що викликаються лікуванням і залежать від концентрації лікарського засобу. Зокрема, групи, що одержували лікування за допомогою

Апагосе!Ф, виявляли найбільш високі показники збільшення відношення ОНТ/Т. При цьому середні значення « й відношень для всіх лікувальних груп залишалися в межах норми протягом всіх днів спостереження. -о с Ві дновення ПАН у кожен а іван фрету лися а в екрані. зе а т сою я ше яв пк, ний сш зе пана: зе; о щерх ке) с. ДН поро Щ бу 7 Чен ОЛевеОі57 Оз3окОте; во одлкно т ово осо в. 0775 ОИ5О

Т» Щщчи ж-К с: ші ШИ: Ше ЩЕ же

Же ОУОБНООЯ ОБУ внО во. 0 ЗНО ЗОБОВ Зоо бот ев нях Ще щей щей Шейб де

Ф) "облівннях ОО Зо оно вано ино і: ВИТеЕОДЮВ ФЛЕБЕОІЗЯ фронти вто ю тре ВХ ЛИ обоє во блбр од бою о ор 60 ши воїжх ЧЕ

Загальний андроген (РНТ УТ)

Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег визначив, що нормальний показник концентрації загального андрогена складає від 372 до 135Онг/дл. Як показано на Фіг.16 і у таблиці 32, середні значення концентрації 65 загального андрогена перед введенням, дозованих ліків для всіх лікувальних груп виявлялися нижче за нижню межу нормального діапазону за станом нульового дня (дня 0), що передував лікуванню. Концентрації загального андрогена для обох груп, що одержували Апагосе!Ф), знаходилися в межах нормального діапазону протягом всіх днів спостереження за процесом лікування. Натомість середні значення концентрацій для пацієнтів, що одержували лікування за допомогою тестостеронової бляшки, насилу досягали нормального рівня концентрацій на 60-й і 120-й день, проте були нижче нижньої межі на 30, 90, 150 і 180-й день.

Таблиця 52, Загальний аилровав Ну у кожен дав діння розгул досліджень у початковій лідувалиній групі (серслиє значення БІ; еко ДІОЄЗЮ Девбь лЕЬЯР Дежаою Дня левлях

В нині са яні кю тя Жтишкю ОЖукО бБОіаОЮ ІНАУ БобжиУК БІЙ ба: бич

ДОД о сннішик яжшк ви пд шо вяноян вашдолвя ляі дк ель ЗБУіІВО яз». і вОю Зрае оуаооі 0383 ою

Жбнащка. фі ЗБОЗІЄ Збінабо Здаійу Звеб5б боб Звзову

Шерехр,нж 07395 ОШОрІ ОдОФІ бОюЮТ боОбК бООРІ. ОХ

КВ нйіайсть пацієн сч

Концентрації Его і)

Рівні сироватки Ео вимірювалися безпосередньо у процесі досліджень без витягань за допомогою реагентів від ІСМ (Созіа Меза, СА). Показник середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії аналізів Е» склали 6,5 і 7,195, відповідно. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег повідомив середній «г

Зо показник концентрації Е» у нормальних дорослих чоловіків від 7,1 до 46,Тпг/мл (від 63 до 169пмол/л). Показник

СО для Е 2 склав 18пмол/л. Перехресна хімічна активність (реактивність) антитіла Е» складала 6,996 для ікс, естрону, 0,495 для ехіленіну і менше 0,0195 для решти інших стероїдів, що брали участь у дослідженнях. Точність Ге! досліджень (проб) Е» підтверджувалася сплеском стероїдної вільної сироватки при збільшенні кількості Е» (від 18 до 275пмол/л). Середня відновлюваність Е » порівняно з доданою кількістю склала 99,190 і знаходиться в о зв межах від 95 до 10195. со

На Фіг.17 схематично подані концентрації Е2 протягом всього 180-денного періоду досліджень. Середнє значення концентрацій Е»о у період, що передував лікуванню, для всіх трьох груп склало 23-24пг/мл. У процесі досліджень виявлено збільшення рівнів Е », у середньому на 9,295 у групі, що приймала лікування у вигляді тестостеронової бляшки, на 30995 - у групі, що приймала 5,Ог/день Апагосбе! Є, і на 45,595 - у групі, що « приймала 10,Ог/день Апагосеке. Всі середні значення концентрацій знаходилися в межах нормального з с діапазону.

І» Твбдидя 28, Конценктвиція всхредіоту (лоту у зояаен я. дети вия резуветитів: «пюблінжень у початковій пікуваливій трупі (середнє значення 5);

Со та, яру сао: З пад сот ; Ше - ств ж нище Я щ Дещо дез жньбо деою Дені Деніза Ден зо ВВЕ сон савтв ветоіка неї дввоюь Яра ка

Ф Теене ма лабр: волі Зав За бблеюю Зожеюю Зал ї» ре ев ж-е вет ве щ-66000В-Й з» Ль ПЕжщЕ ЗБК БАН ЗІ зкбнОМ ЗБОЮ Зб о Ми ме ме 0 Мебб ж ШЕ шо НИ» шко мо Лбиншики ОЯЖЩО ЗД ЗйЖе ббичаж буйна отраюю ббраца 60 о вйнйстя пайеняв

Показник Е» відіграє важливу роль у підтриманні нормального стану кістки. Крім того, Ео чинить позитивну дію на сироваткові ліпідні профілі. бо Концентрації сироваткових ЗНВО

Рівні сироваткових ЗНВО овимірювалися з використанням флуороіїмунометричних проб (імунофлуоресцентних аналізів) ("РІА"), одержаних від ОеМіа (УМаМас, Сайпегрегд, МО). Показник середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії аналізів склали 595 і 1295, відповідно.

Показник ГГ О склав О0,5нмол/л. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіег визначив, що нормальний діапазон значень ЗНВО для нормальних дорослих осіб чоловічої статі, відповідно до кількісного аналізу, складає від 0,8 до 46,бнмол/л.

Як показано на Фіг.18 та у показаннях таблиці 34, рівні сироваткових ЗНВО знаходилися в межах норми для дорослих осіб чоловічої статі і у стані основної лінії були однакові у всіх трьох лікувальних групах. Жодна з 70 лікувальних груп не виявила значних змін, порівняно з основною лінією, у встановлені дні відвідин медичних науково-дослідних центрів. Після поповнення тестостерону показники рівнів сироваткового НВО у всіх трьох групах знизилися незначною мірою. Найбільші зміни спостерігалися у групі, що одержувала 10,Ог/день

Апагосе!ї(Ф.

Твблили 34 Концентрація ЗНО вмисяй с Ду у кожен дев оцю цї і "уктультатів, досліджене ло ! й зу пове зірівін ти ВУ (сере ння Зо ВІ).

Мед н-ю Щ-69 щебу оЖМебб ЖЩ-65 00-65

Тис пКрчійя які ре оБАйну ЗУ ЗАаену ЗКЗНЯ

Мет ен мет нау ме Ме мет, сч и и Ши Ши ши В ен ни и и и НН З 30 і еітнтня чеелнн о рблонкйсть зидіртів:

Зо Гонадотропіни со

Сироваткові ЕЗН і ІН вимірювалися у процесі виконання високочутливих спеціальних імунофлуоресцентних аналізів твердої фази (РІА) з використанням реагентів, представлених ЮОейМіа (УМаЇМас, Сайпегрего, МО).

Показник середньостатистичної похибки для методик імунофлуоресцентних аналізів І Н і ЕЗН склав 4,3 і 5,295, « відповідно; коефіцієнт варіації для серії аналізів ІН і Е5Н склав 11,095 і 1295, відповідно. Для обох аналізів, 40 як для ІН, так і для ЕЗН, показник ГО склав 0,2І0/. Всі зразки, взяті у одного і того ж самого пацієнта, о) с вимірювалися при виконанні одного і того ж дослідження. Медичний центр ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег визначає, "» що діапазон значень ІН для нормальних дорослих осіб чоловічої статі складає 1,0-8,10/. (а.о.м./л), а діапазон " значень ЕН складає 1,0-6,90/|. (а.о.м./л).

ЕЗН

45 Таблиці 35(в)-(4) подають концентрації ЕЗН протягом всього 180-денного періоду лікування, залежно від со причини, що викликала гіпогонадизм: (1) первинний, (2) вторинний, (3) віковий, (4) невідомого походження. о Як було вказано вище, пацієнти з діагнозом первинного гіпогонадизму мають інтактний матаболічний шлях інгібування за типом зворотного зв'язку, але яєчка не секретують тестостерон. У результаті, підвищення рівнів і, сироваткового тестостерону веде до зниження концентрацій сироваткового ЕЗН. У наведеному прикладі

Ге» 20 здійснення винаходу всі 94 пацієнти були ідентифіковані як такі, що страждали на первинний гіпогонадизм.

Середні концентрації ЕН у трьох лікувальних групах, куди входили вказані пацієнти, за станом на день 0 (0-й

Т» день), складали 21-2бмл а.о.м./мл, вище за верхню межу нормального діапазону значень. Як показано на

Фіг.19(а) та у таблиці З5(а), середні концентрації ЕЗН протягом всього періоду лікування знижувалися у всіх трьох лікувальних схемах. Однак тільки група, що одержувала 10,Ог/день Апагобе|й, виявляла зниження середніх концентрацій до показників, що знаходилися в межах діапазону нормальних значень протягом перших

ГФ) 90 днів лікування. Для досягнення стабільного стану пацієнтам групи, що приймали 10,0г/день Апагосе! Є, було необхідне лікування тривалістю 120 днів. Середня концентрація ЕЗН у пацієнтів, що застосовували 5,0г/день де АпагосСея, спочатку знижувалася, що закінчувалося до 30-го дня лікування, а наступна фаза зниження розпочиналася на 120-й день і продовжувалася аж до закінчення лікування. Середні концентрації ЕЗН у 60 пацієнтів, що одержували бляшку тестостерону, досягали стабільного стану після 30 днів лікування, але були значно вищі за нормальний діапазон значень. 6БЕ лікувальній групі пацієнтів, що страждають на первинний гіпогонадизм (середнє значення 550)

М" Бг/день М 1Ог/день М Т-бляшка о

Пацієнти з вторинним гіпогонадизмом мають систему недостатності тестостерону за типом негативного зворотного зв'язку. Як показано на Фіг.19(Б), у 44 пацієнтів, ідентифікованих як такі, що страждають на вторинний гіпогонадизм, середні концентрації ЕЗН знижувалися протягом періоду лікування, хоча зниження у 75 часі не було статистично значним для тестостеронової бляшки. Середня концентрація ЕЗН у пацієнтів, що застосовували 5,0г/день АпагосСеї|Ф, знижувалася на 3595 до 30-го дня лікування без подальшого відчутного зниження до 60-го дня. Після 90-го дня середня концентрація ЕЗН у пацієнтів початку поволі повертатися до значення до лікувального періоду. До 30-го дня уся група пацієнтів, що приймали 10,Ог/день Апагосеї Ф, мала концентрації ЕЗН нижче нижньої межі. 20 лікувальній групі пацієнтів, що страждають на вторинний гіпогонадизм (середнє значенняї5О) рої вдень | мо одньо 0 мо теляма З сч зв о - зо те; (22) й 35 Двадцяти п'яти пацієнтам був поставлений діагноз "віковий гіпогонадизм". Відповідно до Фіг.19(с) група, (ее) що приймала 5,0г/день Апагосеї!|Ф), до початку лікування мала середню концентрацію ЕЗН вище нормальної межі значень. У даній лікувальній групі середня концентрація виявлялася в межах норми до 30-го дня і знизилася більш, ніж на 5095 на 90-й день та на 180-й день. Зниження середньої концентрації Е5Н у групі, що приймала « 10,Ог/день Апагосейя, характеризується більш швидкою реакцією-відповіддю. Концентрації у всіх шести 40 пацієнтів знизилися нижче за нижчу нормальну межу до 30-го дня і залишалися на цьому рівні на всьому протязі - с періоду дослідження. Шість пацієнтів, що одержували лікування за допомогою тестостеронової бляшки, не и продемонстрували жодного консистентного зразка з середнім рівнем ЕЗН; однак протягом всього періоду ,» лікування у всіх спостерігалася тенденція до зниження рівнів ЕН. й у початковійлікувальній групі пацієнтів, що страждають на віковий гіпогонадизм (середнє значення 50) о ж вдо | мо | од | мо теля

Ф дежо 00010300 воюи 010600 в2ия 00600 ю дю 00000020 яяия 080000бяюз 00800002 їй Дденево 010012 01зеює 061 о3юз 04 0001яава їх даже 00000000заиоо0060000оают0040000з6ию дееію 00000000 аа 080000бяюї 0040000 425 й дет 00 | ом 0060010о2юг 1500 о іме)

Шістдесят чотири пацієнти, що брали участь у дослідженнях, страждали від гіпогонадизму нез'ясованої 60 природи. Як показано на Фіг.19(а4), пацієнти демонстрували відчутне і порівняно швидке зниження концентрації

Група, що приймала 10,Ог/день Апагосе!є, продемонструвала майже 9095 зниження середньої концентрації ЕЗН до 30-го дня і підтримувала такий стан аж до 180-го дня досліджень. Група, що приймала 5,Ог/день Апагосе! Ф, продемонструвала майже 7595 падіння середньої концентрації ЕЗН до 30-го дня і залишалася на цьому рівні 65 протягом майже всього терміну лікування, що залишився. Група з 21 пацієнта, що застосовувала тестостеронову бляшку, продемонструвала 5095 зниження середньої концентрації ЕЗН до 30-го дня, і ця тенденція спостерігалася аж до 90-го дня, коли концентрація тестостерону знизилася до однієї третини значення, встановленого до початку лікування. й

Концентрація ЕЗН (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів досліджень у початковій ж | вд | ко | одн | м | Теля я ів

Наведені дані показують, що інгібування за принципом зворотного зв'язку стосовно секреції ЕЗН певною 20 Мірою характерний для кожної з чотирьох субпопуляцій захворювання. Хворі на первинний гіпогонадизм продемонстрували залежність від дози як щодо обсягу, так і щодо інтенсивності зниження рівнів ЕЗН. Чутливість процесу зворотного зв'язку знижувалася у групах пацієнтів з вторинним віковим гіпогонадизмом, у яких тільки найвищі дози тестостерону чинили значну і пролонговану дію на секрецію ЕЗН. Натомість шлях інгібування за принципом зворотного зв'язку у пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясованої природи, реагував навіть с 25 на найнижчі дози екзогенного тестостерону.

ЇМ о

Реакція ЇМ на тестостерон також була проаналізована окремо стосовно тих же самих чотирьох вказаних вище субпопуляцій. Таблиці 20(а)-(4) показують концентрації І М протягом всього періоду лікування.

Як показано на Фіг.2б(а) та у таблиці Зб(а), концентрації І М перед входженням у процес лікування складали «І 30 близько 17595 верхньої межі діапазону нормальних значень у пацієнтів з первинним гіпогонадизмом. Середні концентрації ЇМ знижувалися протягом всього процесу лікування у пацієнтів всіх груп. Однак тільки групи, що о приймали АпагосСеї!Ф), виявляли таке зниження середніх концентрацій І М, яке було достатнім для відповідності Ф межам діапазону нормальних значень. Як і у випадку з ЕН, чоловіки з діагнозом первинного гіпогонадизму, що приймали Апагосе!є, виявляли залежність від дози як щодо обсягу, так і щодо інтенсивності сприйнятливості о з5 ІМ. со

Концентрація ІМ (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів досліджень у початковій « й ж | яд | ко | одн | м | тота З - г» со о

Ф б 50

ЧТ» пацієнтів, ідентифікованих як хворі на вторинний гіпогонадизм, середні концентрації до початку лікування не виходили за межі нижчої межі діапазону нормальних значень. Як показано на Фіг.20(5Б) та у таблиці З6(Б), середні концентрації І М знижувалися протягом всього періоду лікування для всіх трьох лікувальних схем. о ко лікувальній групі пацієнтів, що страждають на вторинний гіпогонадизм (сумарне середнє значення 550) ж вн | | зоядену | мо 1 тота во бо День 150 14 1,6-3,5 12 0,202 11 1,2-2,0

9 Відповідно до показань Фіг.20(с) і таблиці Зб(с), жоден з 25 пацієнтів, що страждають на віковий гіпогонадизм, не мав до початку лікування концентрацій І М, що виходять за межі діапазону нормальних значень.

Протягом всього лікувального процесу пацієнти випробовували результати значної дії Апагобе! Ф, чого не можна сказати про пацієнтів, що застосовували тестостеронову бляшку. й лікувальній групі пацієнтів, що страждають на віковий гіпогонадизм (сумарне середнє значення 550) ж вд | ко сода | мо | толяжа З дже 0001090 зай 0080 вяив 080000гвюв дю 00100200 мо 0080 бло 080000ляим де 00100200 о6ю7 00800 ойюз 050 затв дев 11беи? 016000 040овия дееію 0|00010юйя 00801 блюо 040000 22ля 20 детю 00000 лваи00601ооо0040010ляйо

Жоден з 64 пацієнтів, що страждали на гіпогонадизм нез'ясованої природи, не мав до початку лікування с 25 концентрацій ЇМ, що перевищували верхню межу допустимих значень. Однак п'ятнадцять відсотків пацієнтів о мали до початку лікування концентрацію ЇМ нижче допустимого рівня. Пацієнти з діагнозом гіпогонадизму нез'ясованої природи виявляли порівняно швидкі зниження концентрації І М у всіх лікувальних групах, про що свідчать показники, показані на Фіг.20(а) та у таблиці З6(а9). « зо Ф

Концентрація ІМ (мл а.о.м./мл) у кожен з днів оцінки результатів досліджень у початковій лікувальній

Ф ж яд | ко яд | мо | теля З о з со « о З с з

Підсумок: ІМ і ЕН со Пацієнти, що застосовували Апагосе? або тестостеронові бляшки, досягають "гормонального стабільного стану" тільки після тривалого лікування. Зокрема, дані, пов'язані із залученням ЇМ і ЕН, показують, що («в) вказані гормони не досягають стабільного стану до закінчення періоду часу, що складається з багатьох тижнів с після проведення лікування. Оскільки концентрації тестостерону негативно інгібуються І Мі ЕН, рівні тестостерону не досягають дійсно стабільного стану доти, поки дані відмінні від нього гормони також не (22) досягнуть стабільного стану. Однак оскільки дані гормони регулюють тільки ендогенний тестостерон (який

Т» недостатній для забезпечення адекватного процесу лікування чоловіків, що страждають на гіпогонадизм) у механізмі інтактного зворотного зв'язку (якого може не бути, залежно від причини, що викликала гіпогонадизм), рівень ІМ і/або ЕЗН може справляти незначний вплив на досягнення дійсних рівнів тестостерону. У кінцевому 5 підсумку це приводить до того, що пацієнти не досягають "гормонального стабільного стану" щодо тестостерону навіть у тому випадку, якщо показники С середне» Смін» Смакс. тестостерону залишаються відносно постійними

ГФ) протягом декількох днів після завершення лікування.

Ге Мінеральна щільність кістки ("ВМО") і подібні маркери

ВМР во ВМО визначали методом рентгенівської абсорбціометри" ("ОЕХА") з використанням Ноіодісє ОЮК 2000 або 4500 (Ноїіодіс, ММактат, МА) у 0-й та 180-й день в ділянці поперекового відділу хребта та в ділянці лівої сторони стегна. ВМО хребта розраховували як середню величину ВМО у зоні від 11 до 14. ВМО лівої сторони стегна, яка включала трикутник Варда, розраховували як середню величину ВМО у зонах шийки, вертлюга (стегнової кістки) і зони між вертлюгами. Сканувальні показання централізовано аналізувалися і оброблялися в5 апаратурою Ноіодісє. Виміри ВМО виконувалися у 13 з 16 центрів (у 206 з 227 пацієнтів) через брак в деяких клінічних центрах спеціального устаткування ОЕХА.

Виходячи з даних, поданих у таблиці 37 та на Фіг.21(а)-14(5), показник ВМО щодо стану стегна і хребта у всіх трьох лікувальних групах до початку лікування залишався однаковим. Значне зростання ВМО спостерігалося тільки у пацієнтів групи, що приймала 10,Ог/день Апагосеї|я, або у тих пацієнтів, які були перепризначені з

ДОЗИ 10,Ог/день АпагосбСе на дозу 7,5г/день Апагобе. Протягом шестимісячного періоду лікування показник

ВМО підвищився на 195 щодо стегна і на 295 щодо хребта. Середній показник збільшення ВМО склав 0,695 і 195 для стегна і для хребта, спостерігався у тих пацієнтів, які одержували 5,0г/день АпагосСеї! Ф, при цьому у групі пацієнтів, що застосовували бляшки тестостерону, жодного збільшення не спостерігалося. то лебицентрації ВМ У б день те ТО: день у зкверіннявзния зувати

Чеередав зкнявння ЗЕ Я)

Завершальна. Ме (день 1 Ден» ЩО М Зміни відб)

Зо то ла 1 ев ниви Як НИ М ННЯ МИША АЙ Ц 7 СЯ блиютшка: 167 ООНООМИвв 187 | о99еНМю 37 10299 | в)

Зчев |! . Ї о са зд ісліоннн Й ой анти ой ас я переднє геометричне; ч кн ке пацієн не) с Показник ВМО стегна і хребта основної лінії і показник зміни ВМО на 180-й день не відрізняються тісним :з» взаємозв'язком з середньою концентрацією сироваткового тестостерону у 0-й день. Зміни показника ВМО у стегні або хребті після поповнення тестостерону особливо не відрізнялися у пацієнтів з первинним, вторинним, віковим гіпогонадизмом або гіпогонадизмом нез'ясованої природи; в однаковій мірі, не спостерігалося значних бо 15 відмінностей між пацієнтами, які ніколи не брали участі в експерименті, і пацієнтами, які раніше лікувалися з приводу поповнення тестостерону. Зміни у показниках ВМО негативно пов'язані із значеннями ВМО основної (ав) лінії, указуючи на те, що найбільше зростання ВМО спостерігалося у пацієнтів з найнижчими початковими со показниками ВМО. Збільшення ВМО стегна (але не хребта) після лікування тестостероном було пов'язане із змінами у рівнях сироваткового тестостерону. (о) 20 Маркери остеобластичної активності кістки

ГТ» Результати, описані вище, підтверджуються вимірами кількості сироватки уринових маркерів формування кістки. Зокрема, середні концентрації сироваткових маркерів (РТН, 5АГ Р, остеокальцину, проколагену типу І), в основному, підвищуються під час лікування у всіх групах. Крім того, співвідношення двох уринових маркерів формування кістки (відношення М-телопептид/креатинін і відношення кальцій/креатинін), імовірно, знижують резорбцію кістки.

ГФ) РТН (паращитоподібний або кальціотропний гормон) 7 Сироватковий інтактний РТН виміряли за допомогою двох наборів промислового виробництва для імунорадіометричних досліджень (КМА"), наданих Міспої8 Іпвійшще (бат дцап Сарівігапо, СА). Показник ГО проб РТН склав 12,5нг/л. Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії бо кількісних аналізів склав 6,990 і 9,695 значень, відповідно. У дорослих нормальних чоловіків концентрація РТН знаходиться в межах від 6,8 до 66б,4нг/л, як визначено раніше медичним центром ОСІ А-Нагрог Меадіса! Сепіег.

У таблиці 38 подані концентрації РТН протягом всього 180-денного періоду досліджень. Виходячи з Фіг.22, у всіх лікувальних групах середні рівні сироваткового РТН знаходилися в межах норми для осіб чоловічої статі у стані основної лінії. Статистично значущі підвищення сироваткового РТН спостерігалися у всіх пацієнтів у бо групі на 90-й день без будь-яких відмінностей між групами. Таке підвищення показника сироваткового РТН зберігалося і на 180-й день у всіх трьох групах. результатами дослідженьу завершальній лікувальній групі пацієнтів (середнє значення 50) 01101 дмеБодень тлель Мфвс»т вдень Тлель М 10757, бгідень тель М Опідень Тяель М Т-бляшка

Я Дечесо ат отлоитя? со ставіое Ле 7логеох БА сооителт ов отлвнтвл щі ЗАГ Р

ЗАГ Р підраховували за допомогою ІКМА з використанням реагентів, що поставляються Нургіесй (Зап Оіедо,

СА). Показник ПО проби 5АЇР склав З,8цг/л. Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів склав 2,995 і 6,590 значень, відповідно. У дорослих нормальних чоловіків концентрація ЗАЇ Р знаходиться в межах від 2,4 до 16,бг/л, як визначено раніше медичним центром ОСІ А-Нагрог

Меаіса! Сепіег.

Концентрації ЗАГ Р перед початком лікування знаходилися в межах норми. Відповідно до Фіг.23 і таблиці 39, рівні ЗАГ Р при лікуванні тестостероном підвищувалися у перші 90 днів і досягали статистичної диференціації у групі, що застосовувала тестостеронову бляшку. Після цього показник 5АЇ Р досягав стійкого стану у всіх групах. с й о за результатами дослідженьу завершальній лікувальній групі пацієнтів (середнє значення 450)

Се видень таль Мет водень тлель/ м Пот будень тлепь| х Попдене ттель/ м) т ляща. з » Ф

Ф о я щ-т10110011000000000001100000 "М кількість пацієнтів

Остеокальцин

Сироватковий остеокальцин виміряли за допомогою апаратури ІКМА, представленої Іттпшорісв (Зап « 20 СІетепіє, СА). Показник ГО) проби склав 0,45уг/л. Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і з коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів склав 5,695 і 4,495 значень, відповідно. У дорослих с нормальних чоловіків концентрація остеокальцину знаходиться в межах від 2,9 до 12,7 дг/л, як визначено :з» медичним центром ОСІ А-Нагброг Меадіса! Сепіег.

Відповідно до Фіг.24 і таблиці 40, середні рівні основної лінії остеокальцину знаходилися в межах норми у всіх лікувальних групах. У перші 90 днів лікування середній показник сироваткового остеокальцину підвищувався о в результаті поповнення тестостерону у всіх пацієнтів кожної з груп без відчутних відмінностей між групами.

При подальшому лікуванні показники або стабілізувалися, або збільшувалися до 180-го дня. («в) яд ! (є) досліджень у завершальній лікувальній групі пацієнтів (середнє значення 4503) щ ке рудень тель м вет водень тяель| х Лого будень ттель/ м Попдень ттель| м бляшка з Лето ят| явити 0 БлеИВ, 900 алея 55 аз в лег, о й зашшжее 2 - "М кількість пацієнтів 60

Проколаген типу

Сироватковий проколаген типу І виміряли з використанням комплекту апаратури КІА, представленої Іпсвіаг

Согр (З(ШШмаїег, ММ). Показник ПО проби проколагену склав 5дг/л; коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів склав 6б,б9Ую і 3,690 значень, відповідно. За д5 визначенням медичного центру ОСТ А-Нагрог Меадаіса! Сепіег у дорослих нормальних чоловіків концентрація проколагену типу І знаходиться в межах від 56 до З1Оуг/л.

Відповідно до Фіг.25 і таблиці 41 сироватковий проколаген, в основному, відповідає зразку сироваткового остеокальцину. Середні рівні основної лінії були ідентичні і знаходилися в межах норми у всіх лікувальних групах. При трансдермальному лікуванні показники сироваткового проколагену значно підвищувалися у всіх пацієнтів кожної з груп без відчутних відмінностей між групами. Найвищий показник зростання проколагену спостерігався на 30-й день, потім залишався стабільним аж до 120 дня, а до 180-го дня рівні сироваткового тестостерону поверталися до стану рівнів основної лінії. : за результатами досліджень у завершальній лікувальній групі пацієнтів (середнє значення -50)

Уринові маркери метаболізму кістки: М-телепептид/Ст і Са/Стг відношення

Уриновий кальцій і креатинін визначалися з використанням традиційних клінічних хімічних методик на автоаналізаторі, встановленому і функціонуючому в ОСІ А-Нагрог Раїпоіоду І арогагу. Методика здійснювалася з використанням автоматичної системи хімічних аналізаторів СОВА МІКА виробництва Коспе Оіадповіїс сч

Зувіетв. Чутливість дослідження на креатинін склала 8,Умг/дл; показник 0) - 8,Омг/дл. За визначенням медичного центру ОСІ А-Нагрог Медіса! Сепіег рівні креатиніну у дорослих нормальних чоловіків знаходиться в (о) межах від 2,1мМ до 45,1мМ, Чутливість досліджень на вміст кальцію склала 0,7мг/дл, при цьому ЇГО також дорівнювала 0,7мг/дл. Діапазон нормальних значень уринового кальцію - від О0,21мММ до 7,91мМ.

М-телепептиди вимірювалися з використанням проб імуносорбентного аналізу з ферментною міткою «

СЕСІЗА") від Овіех (Зеаше, ММА). 1 для проби М-телепептиду дорівнював нм еквівалента колагену кістки ("ВСЕ"). Коефіцієнт середньостатистичної похибки методу і коефіцієнт варіації для серії кількісних аналізів |се) склав 4,690 і 8,995 значень, відповідно. Діапазон нормальних значень досліджень на М-телепептиди склав від 48 Фо до 2529НМ ВСЕ. Зразки, що містять низькі і високі рівні сироватко/уринового маркера кістки, повторно досліджувалися після приведення до відповідності обсягу зразка або розчину, щоб переконатися, що всі зразки (ав) перевірені з належною точністю і акуратністю. со

Діапазон нормальних значень відношення М-телепептид/Сг для нормальних дорослих осіб чоловічої статі склав від 13 до 119нМ ВСЕ/НМ Ст. Відповідно до Фіг.26 і таблиці 42 відношення уринових М-телепептид/Стг були однакові у всіх трьох лікувальних групах у стані основної лінії, але значно знижувалися тільки у групі, що приймала 10,Ог/день Апагосеї|Ф, чого не можна було сказати про групу, що приймала 5,0г/день Апагосе!Ф, або « 70 Групу, що використовувала тестостеронову бляшку протягом перших 90 днів лікування. Зниження ш-в підтримувалося і на 180-й день у такій мірі, що відношення М-телепептид/Ст залишалося нижче основної лінії у с групі, що приймала 10,0г/день Апагосеї!Ф), і у тих пацієнтів, які були перепризначені на 7 Ог/день з 10,Ог/день. з

Відношення М-телепептид/Стг у кожен з днів спостережень с со о ю дежю 00000005 това то ввяоовя окомвме оз т

Ф їк й й й й й

Діапазон нормальних значень відношення Са/Ст складає від 0,022 до 0,745мМ/мМ. Фіг. підтверджує

ГФ) відсутність значних відмінностей у стані основної лінії відношень уринових показників Са/Ст для трьох груп. 7 При здійсненні замісної терапії за допомогою трансдермального тестостерону відношення уринових показників

Са/Сгт не продемонстрували значних знижень у жодній з лікувальних груп за станом на 90-й день. При наступному поповненні тестостерону аж до 180-го дня відношення уринових показників Са/Ст продемонструвало 60 марковану варіацію без значних змін у будь-якій з груп. за результатами досліджень у початковій лікувальній групі (середнє значення 550) 65 Початкова лікувальна група /М"/5,Ог/день Т-гель/| М (10,Ог/день Т-гель М) Т-бляшка |Перехресна група р-значення дено 00000005 олвосоле то отавголоя сволвмосею оз

Інтерес викликає той факт, що зміна відношення показників Са/Ст на 90-й день в порівнянні з основною лінією обернено пропорційно до відношень показників Са/Стг у стані основної лінії. Аналогічно зміна відношення уринових показників М-телепептид/Ст також обернено пропорційна відношенню показників М-телепептид/Стг у стані основної лінії (г--0,80, р-0,0001). Таким чином, пацієнти з маркерами найвищої кісткової резорбції у стані 75 основної лінії виявляли найбільш інтенсивне зменшення цих маркерів під час лікування методом трансдермального поповнення тестостерону. Зниження показників уринових маркерів кісткової резорбції були найбільш виражені у пацієнтів з найвищими значеннями основної лінії, створюючи грунт для припущення, що пацієнти, які страждають на гіпогонадизм з найважчими метаболічними кістковими порушеннями, найбільш гостро реагували на терапію поповнення тестостерону.

Сироватковий кальцій

Лікувальні групи мало чим відрізнялися одна від одної стосовно показника сироваткового кальцію як у стані початкової лінії, так і після поповнення тестостерону. Рівні сироваткового тестостерону незначно змінювалися у процесі поповнення тестостерону.

Лібідо, сексуальна активність і життєвий тонус Ге!

Сексуальна функція і життєвий тонус оцінювалися шляхом опиту пацієнтів, які щодня відповідали на о запитання, що задаються, протягом семи подальших днів перед відвідуванням клінічного центру на 0-й день та

ЗО, 60, 90, 120, 150 і 180-ий день під час лікування методом нанесення гелю і бляшки. Вівся запис стосовно того, чи відвідували пацієнтів сексуальні фантазії у денний час, передчуття сексуальних стосунків, чи мав місце флірт, сексуальні стосунки (наприклад, параметри сексуальних мотивацій) і оргазм, ерекція, мастурбація, Й еякуляція, коїтус (наприклад, параметри сексуальної активності) у кожний з семи днів. Під час досліджень показник реєструвався як 0 (не спостерігалося) або 1 (мало місце), при цьому за семиденний період відповідно ї-о підсумовувалася кількість днів з параметрами, відміченими пацієнтами. Середнє значення чотирьох параметрів (о) сексуальної мотивації було прийняте за середній показник сексуальної мотивації, і середнє значення п'яти параметрів сексуальної активності було прийняте за середній показник сексуальної активності (від 0 до 7). о

Пацієнти оцінювали також ступінь своїх сексуальних бажань, сексуальної жаги і задоволення ерекції за (ее) семибальною шкалою Лікерта (від 0 до 7), а також процентний показник повної ерекції від О до 10095. Пацієнти оцінювали свій настрій за семибальною системою. В перелік оцінюваних параметрів були включені такі позитивні емоції і відтінки настрою, як жвавість, доброзичливість, енергійність, добре світовідчуття, а також такі « негативні емоції і настрої, як злість, дратівливість, смуток, стомлюваність, нервозність. Кожного тижня підраховувалися середні показники. Подробиці таких опитувальників описувалися раніше і повністю включені в - с обсяг даного документа шляхом посилань. |Див. У/апо еї аї!., Тевіовіегопе Керіасетепі ТПегару Ітргомез Мооа іп а Нуродопада! Меп - А Сіїпіса! Кезеагсп Сепіег Зішау (Тестостерон-замісна терапія покращує життєвий тонус у ,» чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, - клінічні дослідження, проведені науково-дослідним центром, 81 2...

СІПІМІСАГ ЕМООСКІМОГ ОсУ МЕТАВОГІЗМ 3578-3583 (1996).

Лібідо (ее) Як показано на Фіг.28(а), у початковому стані сексуальна мотивація була однаковою для всіх лікувальних о груп. Після трансдермального введення тестостерону показник сексуальної мотивації значно покращав. Але при цьому зміни у підсумковому показнику у порівнянні з початковим станом для всіх трьох лікувальних груп були (се) однакові. б 50 Лібідо оцінювали за результатами реакції-відповіді за лінійною шкалою стосовно: (1) сексуального бажання, (2) задоволення від сексуальної активності (відчуття) без партнера, (3) задоволення від сексуальної чз» активності (відчуття) з партнером. Відповідно до Фіг.28(5) і таблиці 44, за результатами оцінки параметрів стосовно до групи, після трансдермального приймання тестостерону сексуальне бажання зростало у всіх групах однаковою мірою. Сексуальне задоволення з партнером та без партнера також зростало у кожній з груп (Фіг.286(с) і таблиці 45 та 46). о »

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникли у початковій лікувальній групі (середнє значення 50) во

Боїденеттль 0бриеез зви ю 0ляле 00000000

Перехреснттуливзачння овех5| о2мт 000081 й пен "М кількість пацієнтів

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникли у початковій лікувальній групі (середнє значення 50)

Боїденеттль 0беляев теле я 0овия 0000000

Телше 0000000 бвлятяня ван ою 0лойе 00000005 й Перехресні трупи значення обвовІ ле |00о6в 00000000 і 0-го до 180-го дня, що виникли у початковій лікувальній групі (середнє значення 50)

Зооидене тель 000 бблеєв| зо в, 01290000

Перехрезнттуливзатння олетя (ол 10031 сч о

Сексуальна активність

Відповідно до Фіг.29(а), при однаковому початковому ступені сексуальної активності у всіх лікувальних групах результатом трансдермального приймання тестостерону виявилося підвищення у всіх цих групах ступеня сексуальної активності. Крім того, в результаті поповнення тестостерону у пацієнтів кожної з груп, без чЕ значних розбіжностей між групами, зросло відчуття самоповаги від задоволення ерекції (Фіг.29(Б) і таблиця 47) та відсоток повної ерекції (Фіг.29(с) і таблиця 48). ї-оі

Покращення сексуальної функції не залежало від дози або від способу доставки тестостерону в організм Ге) пацієнта. Покращення також не пов'язується з рівнями сироваткового тестостерону, забезпечуваними різними лікарськими препаратами, що містять тестостерон. Одержані дані дають підставу припустити, що як тільки о досягається певний поріг (імовірно, рівень сироваткового тестостерону виявляється при низькому нормальному Ге в граничному значенні), відбувається нормалізація сексуальної функції. Подальше підвищення рівнів сироваткового тестостерону у бік верхнього нормального граничного значення не привносить нічого нового, що могло б поліпшити сексуальну мотивацію або активність. « 4 З -

Зміни, починаючи від 0-го до 180-го дня, що виникли у початковій лікувальній групі (середнє значення 50) ї» со о Перехресні трупи зняненя 017) ле | 000ов5ю 00000000

Ф б 50 щ

Відсоток повної ерекції 5 о ю

Перехресні трупи знання 030 оляю 0 0000оляи 01000000 в

Настрій

Зміна настрою пацієнтів (негативні і позитивні емоції) у відповідь на лікування поповненням тестостерону схематично зображена на Фіг.ЗО(а) і ЗО(Б). Всі пацієнти у всіх трьох групах мали однакові показники за станом бо основної лінії (на початок лікування), і всі пацієнти продемонстрували поліпшення показників, що характеризують позитивний настрій і життєвий тонус. При цьому пацієнти у всіх трьох групах мали однакові показники за станом основної лінії (на початок лікування) щодо негативних емоцій, і всі пацієнти у всіх групах однаково продемонстрували значне зниження показників, що характеризують негативні емоції. Зокрема, показники параметрів позитивного світовідчуття, наприклад, відчуття благополуччя і здоров'я, а також високого енергетичного рівня підвищувалися, а показники параметрів негативних емоцій, наприклад, смутку, дратівливості, знижувалися. Поліпшення у настрої досягалося на 30-й день і зберігалося протягом всього періоду лікування, що тривав. Поліпшення параметрів, які визначають настрій, не залежало від величини підвищення рівнів сироваткового тестостерону. Як тільки показник сироваткового тестостерону підіймався до /о найнижчої межі діапазону нормальних значень, наставало максимальне покращення параметрів, що визначають настрій. Таким чином, зміни у параметрах сексуальної функції і настрої чоловіків, які страждають на гіпогонадизм, в результаті лікування тестостероном залежать від досягнення пацієнтом критичного порогу показників сироваткового тестостерону, відповідних найнижчій межі діапазону нормальних значень.

Мускульна сила (мідь м'язів).

Міць м'язів оцінювалася за станом на 0, 90, 180-й день. Для виміру мускульної маси використовувалася методика "повторюваного один раз максимуму" ("1-КМ") з використанням фізичних навантажень на ноги у сидячому положенні та навантажень на тіло у положенні лежачи. У випробування включалися стегна, ноги (гомілки), плечі, передпліччя і груди. Методика 1-КМ дозволяла оцінити максимальну мускульну продуктивність м'язів, що беруть участь у випробуваннях, тобто максимальну здатність м'язів розвивати мускульну силу. Після

З-10-хвилинної ходьби і вправ розігрівання м'язів (потягувань) розпочиналися власне випробування з навантаженням, максимум якого розраховувався відповідно до максимальних здібностей пацієнта.

Випробування повторювалися зі збільшенням 2-10 фунтів навантаження до тих пір, поки пацієнт був у змозі піднімати додаткову вагу і знаходитися при цьому в адекватному стані. Мускульну силу оцінювали у 167 з 227 пацієнтів. Чотири з 16 центрів не брали участь у випробуваннях на визначення мускульної сили через сч ов Відсутність потрібного устаткування.

Результати випробувань м'язів на міць шляхом створення випробувальних навантажень на і) передпліччя/груди і на ноги показані на Фіг.З1(а) і З1(Б) та у таблиці 49. У стані основної лінії (на початок лікування) не спостерігалося статистично значущих відмінностей у показниках мускульної сили передпліччя/грудної клітки або ноги у пацієнтів всіх трьох груп. У принципі, міць м'язів збільшувалася як у «г зо передпліччях, так і в ногах у пацієнтів всіх трьох груп без особливих відмінностей між групами на 90-й і 180-й день. Результати випробувань на 90-й і на 180-й день показали більш високі показники поліпшення ісе) мускульної моці ніг, ніж рук (передпліч), що залишалося незмінним для всіх груп і для всіх днів, в які Ге! проводилися випробування. Зміна дози на 90-й день особливо не відбилася на залежності мускульної моці від одержуваних трансдермальних препаратів. о "ОД і зовн від О-КОсВ М Об нн го охо венге у вве ве ВЕ Ку ваитв ВЕУ - . и? (ее) («в) се) (о) с» іме) 60 б5 р ерупа ЩО 000000 зсящеж | пиву у зіоложення

І ! « цлнаненюєвюю 1 Вб (фуннй

І І й фунти; й З й селян; г: ши ши ЕКО ее пр т фїчею Фо узованоюа 15 Ж ТОС20, І

Ї Табею убб равюмею 1 оно

Ї ши я НЕ Ше І

Ї. сш БАНЮ и За левеоюю 0.1 зд. шо |Ябтйни 08 Е|Аююя 6 (вн

Етелю Я 15 Годвнніояе 315 З оввня

Мб5кдених Абе 005 реовявя 318 она і ре 0 фібфзобвююви Мовне С

Ї 0 цАБНЮ Міняоя М оіяовоя С тю |їбтйже 16 п озваняй йо рівня дев 099 00000 1мозаоеютеє ОО заения бкібтідвнюу ТАО-ОЮ. ТТ звомою м рианоя

І ро М Гадоюнвою МО гро «АВ з озаенвиа. С голяів сч |в 19 жене Я НЯ | о 9 В залавиея Я) полка

Тадню ож олови ГИ жена

Їщо збізаинех м (ран

Ї. блю 96 зт Я МИ з ж ВДЕ І Бе ШО | о тешежя 199. бою сю воно тва жов р рою Ф ! ВО 136 Пера ко 85 Гуде, і зало 96 ув з р ши прав пи В со

Будова тіла

Будова (склад) тіла визначалася за допомогою серій ОЕХА з використанням Ноіодіс 2000 або 4500А на 0-й, 90-й і 180-й день. Виміри проводилися у 168 пацієнтів з 227, оскільки устаткування ОЕХА Ноіодіс було відсутнє « 40. У З з 16 центрів. Всі результати вимірів будови (складу) тіла аналізувалися і оброблялися Ноіодіс (У/"айпат, МА). з с У початковому стані (у стані основної лінії) не спостерігалося особливих відмінностей у показниках . загальної маси тіла ("ТВМ"), загальної м'язової маси тіла ("ТІМ"), процентного вмісту жирового прошарку и?» СРЕТ") ії загальної жирової маси тіла ("ТЕТ") для всіх трьох лікувальних груп. Відповідно до Фіг.З2(а) і таблиці 50, у всіх лікувальних групах виявляли повсюдне збільшення ТВМ. Збільшення ТВМ відбувалося, в основному, завдяки збільшенню ТІМ. Відповідно до Фіг.32(5) і таблиці 50, по закінченні 90 днів лікування

Го! методом поповнення тестостерону більш інтенсивне збільшення ТІМ, порівняно з двома іншими групами, спостерігалося у групі, що приймала 10,Ог/день Апагосбе! Ф. На 180-й день збільшення ТІМ зростало або о зберігалося у всіх трьох групах, що приймали лікування за допомогою Апагобе! Ф, а також у групі, що со застосовувала тестостеронову бляшку.

На Фіг.32(с) і (4) наочно продемонстровано, що показники ТЕТ і РЕТ знижувалися у всіх групах, що приймали

Ме, лікування за допомогою трансдермального АпагосСе! Є. Протягом 90-х днів лікування у групах, що приймали ї» 5,Ог/день Апагобеке і 10,Ог/день Апагобекяе, спостерігалося значне зниження ТЕТ, хоча при цьому не спостерігалося ніяких змін у групі, що застосовувала тестостеронову бляшку. Таке зниження спостерігалося і на 180-й день. Відповідно, на 90 і 180 день показник зниження РЕТ залишався значно нижче у всіх групах, що приймали Апагосе!|Ф), у порівнянні з групою, що застосовувала тесторонову бляшку, в якій зниження РЕТ не було таким інтенсивним.

Ф) Підвищення показника ТІМ і зниження ТЕТ, асоційовані з лікуванням методом поповнення тестостерону, ка продемонстрували важливі взаємозв'язки з рівнем сироваткового тестостерону, забезпечуваним тестостероновою бляшкою і різними дозами Апагобе! Ф. Гель тестостерону, що приймається групою з бо дозуванням 10,Ог/день, більшою мірою сприяв збільшенню м'язової маси, ніж тестостеронова бляшка і

Апагосеїф с дозуванням 5,Ог/день. Зміни ставали очевидними на 90-й день після початку лікування і підтримувалися або посилювалися за станом на 180-й день. Такі зміни у будові тіла були досить значними навіть у тих випадках, коли пацієнти були усунуті від процесу попередньої тестостеронової терапії на шість тижнів.

Ступінь зниження показників ТЕТ і РЕТ пов'язаний також з досягнутим показником сироваткового тестостерону і 65 різний у кожній з лікувальних груп. Група, що застосовувала тестостеронову бляшку, не виявляла подальшого зниження показників ТЕТ і РЕТ після 180-го дня лікування. Лікування за допомогою Апагосеї| Ф (з дозуванням від

5,0 до 10,Ог/день) протягом 90 днів сприяло зниженню показників ТЕТ і РЕТ. Таке зниження зберігалося у групах з дозуванням 5,0 і 7,5г/день і у 180-ї дні, але потім інтенсивність зниження зменшувалася при лікуванні, що тривало, за допомогою більш високих доз Апагосе!Ф). 10 . Еш уосожо

Гоаніняннях Гоа нання тв вн;

ЕКОН о ані іл она бай

М вжідень Ти -МІ8ЗІ595 ГЗ35990М95 | 917613. ки ши ще кіденя; і5 |-999БІВЯУ гоБійковно ія |БТБЦЕ Ї

Т-тенв г. І Ї сійних ПИКА РЕ ЗНМ и Хр НУ в ИН ваше ми М Ге)

Іоввертальнь - ГБереню зенканязні вибо Нбівдню

І Тая ! | ! Ї й Ф

НЕСЕ и с з Ня НИ; ЗИ ПИ Я не шин з вдень 0016 Газа вя ЗОНУ? |2т6лню9) | о о. Ши СЕ Е пре, ! І В ; У й Т ча І : З « " еню зерня |ннах нене не З с й Кі ж рій лк т пен т ме па т ну са сіння оман ц ; "» Ліпідний профіль і біохімія крові

Рівні сироваткового загального НОЇ - і І ОІ -холестеролу у стані основної лінії особливо не відрізнялися у кожній з трьох лікувальних груп. При лікуванні методом трансдермального поповнення тестостерону не (ее) спостерігалося ніяких лікувальних дій і ніяких особливих відмінностей між групами стосовно сироваткових о концентрацій загального, НОЇ - і І СІ -холестеролу (Фіг.12(4)) і тригліцеридів (дані не надані). Спостерігалися значні зміни у концентраціях сироваткового загального холестеролу з часом (р-0,0001), концентрації на ЗО, 90 (се) і 180-й день були значно нижчими, ніж у 0-й день.

ФУ 50 Приблизно від 70 до 9595 пацієнтів не спостерігали ніяких змін у своєму ліпідному профілі протягом всього періоду лікування методом поповнення тестостерону. Рівні загального холестеролу, які спочатку були високі, чз» знизилися до нормальних значень (за показниками лабораторії центру) на 180-й день у 17,2; 204 і 12296 пацієнтів, що застосовували тестостеронову бляшку і приймали Апагосе! є 5,Ог/день та Апагосегтє 10,Ог/день, відповідно. Рівні сироваткового НОЇ -холестеролу (при початковій нормі) були знижені до більш низьких значень

В діапазоні нормальних значень (за показниками лабораторії центру) у 9,8; 4,0; 9,1 і 12,595 пацієнтів на 180-й день лікування у груп, що застосовували тестостеронову бляшку і приймали Апагосе! Ф 5,Ог/день, Апагосекв

ІФ) 7,Бг/день і Апагосеке 10,Ог/день, відповідно до дозування. Жодна з груп не продемонструвала будь-яких іме) клінічно значних змін нирково-печінкової функції.

Подразнення шкіри 60 Оцінка подразнення шкіри проводилася під час кожного з клінічних відвідин за наступною шкалою: 0-без еритеми; 1-мінімальна еритема; 2-середня еритема без гостро виражених країв; З-інтенсивна еритема з набряком і 4-інтенсивна еритема з набряком і пухирем/ерозією.

Витривалість щоденного застосування Апагобе! Є в дослідних дозуваннях була набагато краща, ніж при накладенні тестостеронової бляшки, що забезпечує підвищену проникність лікарського засобу. Мінімальне 65 подразнення шкіри (еритема) спостерігалося у трьох пацієнтів у групі, що приймала Апагосе! Ф з дозуванням 5,Ог/день (5, 790), і ще трьох у групі, що приймала Апагобе! з дозуванням 10,Ог/день (5,390). Інтенсивне подразнення шкіри від мінімального до значного (від слабкої еритеми до інтенсивного набряку з пухирями) спостерігалося у 65,895 пацієнтів групи, що застосовувала тестостеронову бляшку. Через подразнення шкіри тестостероновою бляшкою 16 пацієнтів припинили участь у дослідженні; 14 з них мали ускладнення щодо подразнення шкіри від середнього до високого ступеня тяжкості на ділянці стикання з лікарським засобом.

Жоден з пацієнтів, що наносив Апагосеї!Ф), не припинив участі у дослідженнях через серйозні проблеми з шкірою.

Відкрита система нанесення на шкіру і понижена концентрація спирту у лікарському препараті, що містить

Апагосеї!Ф, значно знизили подразнення шкіри, що свідчить про поліпшення витривалості даного засобу, у кінцевому рахунку позитивно впливаючи на можливість тривалого і безперервного лікування методом 7/0 поповнення тестостерону.

Крім того, виходячи з різниці у вазі витрачених і повернених пляшок з Апдгобе! Ф, середній відсоток пацієнтів, що дотримували режим лікування, склав: 93,190 і 96,095 для хворих з груп, що приймали Апагосе! 9 з дозуванням 5,Ог/день і Апагобе! 4 з дозуванням 10,Ог/день, відповідно, протягом періоду з першого по дев'яностий день лікування. Середній відсоток пацієнтів, що дотримували режим лікування, залишався вище 7/5 ЗЗУо для груп, що приймали Апагобе! Є протягом періоду з дев'яносто першого по сто восьмидесятий день лікування. Натомість виходячи з підрахунку повернених пацієнтами бляшок, режим лікування дотримувався тільки у 6595 пацієнтів у період з 1 по 90-ий день і у 7495 - у період з 91 по 180-й день лікування. Зниження показників у пацієнтів групи, що застосовувала бляшку, у переважній мірі визначалося реакцією шкіри, про що свідчать зареєстровані показання пацієнтів. що продовжували початкову схему лікування за початковою схемою 1 боодень тель меваорудень туель неви т бляша кт см щі о « зо Ф

Ф пгчччннн їй "М кількість пацієнтів г)

Сироваткова концентрація глюкози

У таблиці 52 подана концентрація глюкози, що виявляється завершальною лікувальною групою у кожен з днів спостереження у пацієнтів, чия сироваткова концентрація глюкози була вище 10Омг/дл на початку дослідження. « з -; с хз 0111 дмЧодень теель|М ве»тівудень Ттель/М 10257, Бгідень Тчель| М /10г /день Т-ель| М /Т-бляшка! : з со о

Ф б 50

У таблиці 53 подані зміни у показнику глюкози для пацієнтів, чия сироваткова концентрація глюкози була «з» вище 11Омг/дл на початку дослідження, що виявляється завершальною лікувальною групою у період від О до 180-го дня. ов о ю во

У таблиці 54 подані середні показники зміни вмісту загальної глюкози у пацієнтів з 0-го по 180-й день. бо Таблиця 54

Боіде тло 00000890 Меяов вл вл

Зодене тель 000075 11я 75) 590 (в60 п0о3

Теляма 00110001 моя вв ово о отв 70 Приклад 11. Спосіб лікування чоловіків, що страждають на еректильну дисфункцію, у поєднанні з іншими фармацевтичними препаратами

Як було зазначено вище, трансдермальне введення тестостерону чоловікам, що страждають на гіпогонадизм, за допомогою Апагосеє! веде до покращення лібідо і сексуальної активності. У даному прикладі здійснення подана методика цілеспрямованого використання Апагобе! (Ф у комбінації з фармацевтичними т препаратами, призначеними для лікування еректильної дисфункції. Такі фармацевтичні препарати включають будь-який засіб, який ефективно пригнічує активність фосфодіестерази. Відповідними інгібіторами фосфодіестерази є інгібітори фосфодіестерази типу ПП (сСАМР-специфічна-сЗМР поглинальна форма), фосфодіестерази типу ІМ (форма сСАМР високої високоафінної специфічності) і фосфодіестерази типу М (сОМР-специфічна форма). Додатковими інгібіторами, які можуть бути використані у зв'язку з даним винаходом, є інгібітори сСоМР-специфічної фосфодіестерази, відмінні від інгібіторів типу М.

Прикладами інгібіторів фосфодіестерази типу ІІ, які можуть бути призначені у зв'язку з даним винаходом, є біпіридини, наприклад, мілринон і аміринон, амідазолони, наприклад, піроксимон і еноксимон, дигідропіридазинони, наприклад, імазодан, 5-метил-імазодан, індолідан і ІСІ1118233, сполуки квінолінону (хінолінону), наприклад, цилостамід, нилостазол і веснаринон, а також інші молекули, наприклад, беморадан, с 29 анергрелід, сігуазодан, треквінзин (трихінзин), пімобендан, ЗКЕ-94120, ЗКЕ-95654, ліксазинон і ізомазол. Ге)

Прикладами інгібіторів фосфодіестерази типу ІМ, придатними для використання у зв'язку з даним винаходом, є роліпрам і похідні роліпраму, наприклад, КО20-1724, нітраквазон (нітрахазон) і похідні нітраквазону (нітрахазону), наприклад, СР-77059 і Кк5-25344-00, похідні ксантину, наприклад, денбуфілін і ІСІЄ3197, та інші сполуки, наприклад, ЕМО54622, | А5-31025 і етазолат. т

Прикладами інгібіторів фосфодіестерази типу М, придатними для використання у зв'язку з даним винаходом, (Се) є запринаст, МУ5445, дипіридамол і силденафіл. Інші приклади інгібіторів фосфодіестерази типу М розкриті у (публікаціях заявок РСТ: УУО 94/28902 і МО 96/16644). У даному прикладі здійснення винаходу використовується Ф інгібітор фосфодіестерази типу 5 ("РОЕ5"), наприклад, МІАОКА (силденафілцитрат ОБР). («в

Сполуками, описаними у Іпублікації заявки РСТ УУО 94/289021, є піразолопіримідинони. Приклади сполук інгібіторів включають со 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1-метил-3-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(5-морфоліноацетил-2-п-пропоксифеніл)-1-метил-З3-п-пропіл-1,6-дигідро-7-Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он, 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)-феніл)|1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піриміди « н-7-он,5-(2-алілокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)-феніл|1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-а -о 70 Іпіримідин-7-он, с 5-(2-етокси-5-І4-(2-пропіл)-1-піперазинілсульфоніл)-феніл|-1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|пі :з» римідин-7-он, 5-(2-етокси-5-І4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинілсульфоніл)-феніл|-1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7 Н-піразолої4, 3-а|-піримідин-7-он, со 395 5-(2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілкарбоніл)феніл/|-1-метил-3-п-пропіл-1,6-дигідро-7 Н-піразоло|4,3-4|Іпіримідин -7-он, 5-(2-етокси-5-(1-метил-2-імідазоліл)феніл|-1-метил-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло|4,3-4|піримідин-7-он. (ав) Інгібітори фосфодіестерази, описані у (публікації РСТ заявки УУО 96/16644), включають похідні гризеолової с кислоти, похідні 2-фенілпуринону, похідні фенілпіридону, розплавлені і осаджені піримідини, похідні піримідопіримідину, сполуки пуринів, сполуки квіназоліну (хінозоліну), похідні фенілпіримідинону, похідні (о) 50 імідазоквіноксалінону або їхні аза-аналоги, похідні фенілпіридону та інші. Специфічні приклади інгібіторів

І» фосфодіестерази, описані у (публікації РСТ заявки Ме) 96/16644), включають 1,3-диметил-5-бензилпіразоло|4,3-4|Іпіримідин-7-он, 2-(2-пропоксифеніл)-6-пуринон, 6-(2-пропоксифеніл)-1,2-дигідро-2-оксипіридин-3-карбоксамід, 2-(2-пропоксифеніл)-піридо|2,3-4|піримід-4(4Н)-он, 59 7-метилтіо-4-оксо-2-(2-пропоксифеніл)-3,4-дигідро-піримідо(|4,5-4|піримідин,

ГФ) б-гідрокси-2-(2-пропоксифеніл)піримідин-4-, 1-етил-З3-метилірнідазо|1,5а|квіноксалін(хіноксалін)-4(5Н)-он, 7 4-фенілметиламіно-б-хлоро-2-(1-імідазолоїл)квіназолін(хіназолін),

Б-етил-8-(3-(М-циклогексил-М-метилкарбамоїл)-пропілокси1-4,5-дигідро-4-оксо-піридоїЇЗ,2-е|піроло|1,2-а|піразин, 5-метил-3-(фенілметил)-строЇциклопентан-1, 7(8'Н)-(3'Н)-імідазо|(2,18)пурин|й(5'Н)-он, бо 1-(б-хлоро-4-(3,4-метилендіоксибензил)аміноквіназолін-2-іл)іпіперидин-4-карбонова кислота, (6К,95)-2-(4--рифторметил-феніл)метил-5-метил-3,4,5,ба,7,8,9,9а-октагідроциклопенті4,5)-імідазо|2,1-5|-пурин-4 -он, 1бутил-3-фенілметил-6-(4-піридил)піразоло!|3,4-4|піримід-4-он, 1-циклопентил-З-метил-6-(4-піридил)-4,5-дигідро-1Н піразоло!|З,4-4а|піримід-4-он, 2-бутил-1-(2-хлоробензил) б-етокси-карбонілбензимідаол, 2-(4-карбоксипіперидино)-4-(3,4-метиленедіоксибензил)аміно-6б-нітроквіназолін і бо 2-феніл-8-етоксициклогептимідазол.

Ще одні інгібітори фосфодіестерази типу М, що використовуються у зв'язку з даним винаходом, включають:

ІС-351 (СО); 4-бромо-5-(піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорофеніл)пропокси|-З3(2Н)піридазинон; 1-І4-К1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно)|-б-хлоро-2-квіназолініл|-4-піперидин-карбонової кислоти, мононатрієва сіль; (3)-цис-5,ба,7,9,9,9а-гексагідро-2-(4--трифторометил)фенілметил-5-метил-циклопент-4,5|імідазо(|2,1-5|пурин-Я(ЗН он; фуразлоцилін; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,ба,7,8,9,За-октагідроциклопенті4, 5іімідазо|2,1-8|Іпурин-4-он;

З-ацетил-1-(2-хлоробензил)-2-пропіліндол-б-карбоксилат; 4-бромо-5-(-піридилметиламіно)-6-(3-(4-хлорофеніл)пропокси)-3-(2Н)піридазинон; 7/0. 1-метил-5-(5-морфоліноацетил)-2-п-пропоксифеніл)-З-п-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-а)піримідин-7-он; 1-І4-К1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно)|-б-хлоро-2квіназолініл|-4-піперидинкарбонової кислоти, мононатрієва сіль; |Рпаптарго|есів Мо.4516 (СіІахо УУейЙсоте); Ріпагтарго|есів Мо.5051 (Вауег); Рпагтарго|есів Мо.5064 (Куома

Накко; див. МУО96/26940); Рпагтарго|есів Мо.5069 (Зспегіпд Ріоцди) СЕ-196960 (СіІахо УУеПсоте); Зсп-51866).

У способі за даним винаходом можуть бути використані інші інгібітори фосфодіестерази, включаючи такі /5 неспецифічні інгібітори фосфодіестерази, як теофілін, ІВМХ, пентоксифілін і папаверин, а також вазодилатори прямої дії, наприклад, гідралазин.

Активні засоби за даним винаходом можуть вводитися, якщо буде потрібно, у вигляді солі, ефіру, аміду, проліків, похідних або їм подібних речовин, за умови, що сіль, ефір, амід, проліки, похідні або їм подібні речовини фармакологічно придатні, тобто їх використання є ефективним у даному способі. Солі, ефіри, аміди, проліки та інші похідні активних засобів можуть бути приготовлені за стандартними методиками, відомими фахівцям, кваліфікованим у галузі синтетичної органічної хімії і вже описаними, наприклад, |У. Магсй,

Адуапсейд Огодапіс Спетівігу; Кеасійопз», Меспапізте апа зігисіцге, дп ЕЯ. (Мем /Могк:

УМПеу-Іпіегзсіепсе,1992)). Наприклад, солі з кислотними добавками приготовляються з вільної основи з використанням традиційної методики і вступають в реакцію з відповідною кислотою. Як правило, основна форма сч Ліків розчиняється у полярному органічному розчиннику, наприклад, метанолі або етанолі з доданням кислоти.

Одержана сіль або осідає, або вилучається з розчину в результаті додавання менш полярного розчину. Перелік і) кислот, придатних для приготування солей з кислотними добавками, включає як органічні кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, -«ф зо лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, р-толуолсульфокислота, саліцилова кислота та інші, так і неорганічні кислоти, такі, ісе) наприклад, як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та ду інші. Солі з кислотними добавками можуть бути конвертовані у вільну основу шляхом обробки відповідною основою. Переважними солями з кислотними добавками, що мають відношення до активних препаратів за даним о

Зв ВИиНнаходом, є солі галідів, такі, які можна приготувати з використанням соляної або бромистоводневої кислоти. со

Приготування основних солей кислотної частки, яка може бути присутня на молекулі інгібітора фосфодіестерази, здійснюється аналогічним способом з використанням фармацевтично прийнятних основ, наприклад, гідроокису натрію, гідроокису калію, гідроокису амонію, гідроокису кальцію, триметиламіну та інші.

Зокрема, переважними основними солями у даному контексті є солі лужних металів, наприклад, сіль натрію, і « солі міді. Приготування ефірів включає введення в реакцію гідроксильних або карбоксильних груп, які можуть з с бути присутні у молекулярній структурі або у ліках. Ефіри, як правило, являють собою ацил-заміщені похідні групи вільних спиртів, тобто (половинні) частки, які є похідними карбонових кислот з формулою КСООН, де К є ;» алкілом, переважно, нижчим алкілом. Якщо буде потрібно, ефіри можуть бути реконвертовані до вільних кислот за допомогою використання традиційних технологій гідрогенолізу або гідролізу. Аміди і проліки можуть бути приготовлені з використанням технологій і технічних засобів, відомих кваліфікованим фахівцям у даній галузі

Го! або описаних у відповідній літературі. Наприклад, аміди можуть бути приготовлені з ефірів з використанням відповідних амінових реагентів, крім того, вони можуть бути приготовлені з ангідриду або кислотного хлориду у о результаті реакції з амонієм чи аміном нижчого алкілу. Проліки звичайно приготовляються шляхом ковалентного со приєднання якоїсь половинної частки, в результаті чого одержують сполуку, яка звичайно залишається неактивною доти, поки не буде модифікована якою-небудь індивідуальною метаболічною системою.

Ме, Для лікування еректильної дисфункції можуть бути також використані інші сполуки, наприклад: ї» (а)дпентоксифілін (ТКЕМТАГ Ф); (Б) іогімбінгідрохлорид (АСТІВІМЕФ, МОСОМО, уТОМІМЕХФ); (с). апоморфін (ОРКІМАФ); (0) алпростадил (система МО5БЕФ, ТОРІС АМЯ, САМЕКЮОЕСТО); (е) папаваерин (РАМАВІЮОФ,

СЕКЕ5БРАМФ); (І) фентоламін (МАБОМАХФ, КЕСІТІМЕФ)), а також їх комбінації, солі, похідні і енантіомери.

Гель, що містить тестостерон, наприклад, АпагосСеїФ), призначається пацієнтам для збільшення і посилення терапевтичної активності таких лікарських препаратів у гіпоголадальних та еугонадальних чоловіків, що іФ) страждають на еректильну дисфункцію. Якщо такі фармацевтичні засоби, як наприклад МІАСОКАФ, впливають ко головним чином за рахунок активізації різних фізіологічних механізмів ініціювання і збереження ерекції, то тестостероновий гель, що застосовується відповідно до даного винаходу, чинить комплексний сприятливий бо фізіологічний вплив, стимулюючи як сексуальну мотивацію (тобто лібідо), так и сексуальну активність.

Тестостерон контролює експресію гена синтази окису азоту (пігіс охіде зупіпазе депе). |Див. Кейу еї аї.,

Апагодепіс Кедшіайоп ої МО Амайарійу іп Каї Репіе Егесіоп, 18). АМОКОГОСУ 110(1997; Рак еї аї.,

ЕпПесів ої Апдгодепз оп Ше Ехргезвіоп ої Мігіс Охіде Зупіпазе тКМАв іп Каї Согроиз Самегпозит, 83 ВО

ІП. 327(1999)). Таким чином, тестостерон та інші андрогени дійсно відіграють роль в еректильній б5 дисфункції. |Див. їду еї аі. Те Коїе ої Мігіс Охіде іп Егесійе Рипсіоп, 16/. АМОКОГОСУ 2(1995); Репвоп еї аі., Апдгодеп апа Рішйагу СопігоЇ ої Репі Миігіс Охіде Зупіпазе апа ЕгесіШе ЕРипсіоп іп (Ше Каї, 55

Віоіосду ої Кергодисіоп 576 (1996); Тгаївпй еї аІЇ., ЕПесів ої Савігайоп апа Апагодеп Керіасетепі оп ЕгесШе

Еипсіоп іп а Каррії Модеї, 140 Епадосгіпоїюду 1861(1999)). Крім того, поповнення тестостерону відновлює активність окису азоту. |Див.Ваба еї аіЇ., Юеіауед Тевіовіегопе Керіасетепі Кевіогез Мігіс Охіде Зупіпазе

Сопіаіїпіпуд Мегуе Рібгез апа (пе Егесіїйе Кезропзе іп Каї Репіз, ВО Іпбї 953(2000); Саграп еї аї.,

Кезіогайоп ої Могта! Адиїй Репійе Егесіе Кезропзе іп Адей Каїв Бу Гопд-Тепт Тгеайтепі мййп Апагодеп, 53

Віоосду ої Кергодисіоп 1365 (1995); Магіп еї аї., Апагодеп-дерепдепі Мійгіс Охіде Кеїеазе іп Каї Репів

Согтеїа(евз м/йй І емеів ої Сопвійшіме Міїгіс Охіде Зупіпазе Ізоевзітез, 61 Віоіоду ої Кергодисіоп 1012 (1999)

Відповідно до викладеного, адекватні рівні тестостерону в крові є важливими для еректильної функції. В 7/0 одному з прикладів здійснення Апагобсе! Ф наноситься на тіло пацієнта відповідно до протоколу, поданого у прикладі 1. Фармацевтичні препарати (препарат), призначені для лікування еректильної дисфункції, приймаються відповідно до вимог інструкції. Наприклад, дозовані кількості (ХОмг) МІАСКА Є приймаються, в основному, за 20-40 хвилин до сексуальних стосунків. Така комдинована терапія, зокрема, корисна для чоловіків, що страждають на гіпогонадизм, які потребують підвищених рівнів тестостерону для оптимізації дії 7/5 МАСКА і сексуального досвіду в цілому. У кінцевому рахунку досягається синергічний ефект. Більш прийнятно, якщо АпагобСе!Ф наноситься на тіло протягом достатньої кількості днів, достатньої для досягнення стійких рівнів вмісту тестостерону.

У модельованому прикладі здійснення 10 чоловіків у віці 18 років і старше обрані за методом випадкового відбору для введення: (а) 5,Ог/день Апагосе!Ф (що доставляють на шкіру 5Омг/день тестостерону, з яких близько 20090 або 5мг всмоктуються) протягом 30 днів плюс 5Омг зіїдепаїйї цитрату за 1 годину до сексуальних стосунків, щонайменше, через 1 день після приймання АпагосСе!Ф; або (б) 10,Ог/день Апагосеї|? (що доставляють на шкіру 100мг/день тестостерону, з яких близько 1095 або 10мг всмоктуються) протягом ЗО днів плюс 5Омг віїдепайі цитрату за 1 годину до сексуальних стосунків, щонайменше, через 1 день після приймання Апагосе! 2; або (с) 5,Ог/день Апагосеїв (що доставляють на шкіру 5Омг/день тестостерону протягом З0 днів) і О перед сексуальними сч ов стосунками. Лібідо, ерекція і сексуальна активність повинні досліджуватися за такою ж самою методикою, що й у попередніх прикладах здійснення. Заявник припускає, що всі досліджувані параметри будуть поліпшені, завдяки і) даній комбінованій терапії.

Приклад 12. Спосіб лікування пацієнтів з вираженим депресивним станом

Проводилося рандомізоване восьми-тижневе плацебо-контрольоване дослідження лікування методом «Е зо трансдермального введення тестостерону за допомогою нанесення гелю (Апагосе!Ф)). Дослідження проводилися на 22 чоловіках, що не піддаються лікуванню, з діагнозом вираженого депресивного стану з низькими або ікс, гранично низькими рівнями загального тестостерону (х»З5Онг/дл). Гель тестостерону, доданий до вже існуючих Ге! схем лікування антидемпресантами, сприяв значному покращенню, порівняно з плацебо, показників на шкалі

НАМ-О і СОЇ визначення ступеня тяжкості депресивного стану, чого не можна було сказати про ВО. -

Чоловіки у віці 30-65 років приймають адекватну дозу антидепресантів (відповідно до інформації, о опублікованої виробниками продукції) протягом, щонайменше, останніх чотирьох тижнів, але продовжують виявляти симптоми депресивного стану, які відповідають критеріям О5М-ІМ, що дозволяють оцінити наявність депресії досить високої тяжкості. Спочатку пацієнти пройшли процедуру скринінгу. Скринінг проводився за таким графіком, який би забезпечував одержання максимального добового рівня тестостерону (до 1Огод. ранку). Після « 70 Цього До пацієнтів застосовували методику визначення згідно з ОЗ5М-ІМ ступеню тяжкості депресивного стану шщ с (бігисіцга!. Сіїпіса! Іп(егміем/у) для підтвердження діагнозу яскраво вираженого депресивного стану високого й ступеня тяжкості. Після цього пацієнтів обстежували (Атегпісап ОгоІодіса!| Аззосіайоп (АША)) для визначення «» показника доброякісної гіперплазії простати (ВРН). Пацієнти з показником вище 14 виключалися. Був узятий аналіз крові на рівні загального тестостерону і на РБА.

Чоловіки, які демонстрували низькі або гранично низькі рівні тестостерону (100-35Онг/дл; діапазон о нормальних значень 270-107Онг/дл) і нормальні рівні РБЗА («1,5нг/мл для чоловіків у віці 30-39 років «2,5нг/мл для чоловіків у віці 40-49 років «З3,5нг/мл для чоловіків у віці 50-59 років «4,Онг/мл для чоловіків у віці 60-64 о років), були призначені для повторного скринінгу. Після цього чоловіки проходили тестування за наступною

Те) схемою: 1) основні демографічні питання; 2) залишок ЗСІЮ; З) питання, що стосуються історії попереднього лікування антидепресантами; 4) НАМ-О; 5) ВО; 6) клінічна глобальна шкала оцінки тяжкості депресивного стану

Фо (СО); 7) питання, що стосуються історії хвороби; 8) обстеження фізичного стану, включаючи показники життєво

Та» важливих функцій, зросту, ваги і комп'ютерне ректальне обстеження простати; лабораторні аналізи для визначення стандартних показників з біохімії, гематології досліджень сечі; ВіІЛ-серології; 10) електрокардіограма (ЕКГ), а також визначення жирового прошарку тіла за допомогою інструменту для визначення товщини жирового прошарку разом з розрахунком індексу маси тіла без жирового прошарку (ЕЕМІ) та вимірювання м'язової маси за методом, заздалегідь розробленим нашою лабораторією. З досліджень іФ) виключалися наступні пацієнти: 1) з непереносимістю якихось препаратів, що спостерігалася за останній рік ко (або які приймали недозволені анаболічні стероїди коли-небудь протягом всього життя); 2) з симптомами психопатії (психічно хворої людини), що наявні у даний час або у минулому; 3) з біполярними порушеннями; 4) з бо будь-якими відхиленнями, виявленими під час комп'ютерних ректальних досліджень або 5) при виявленні інших серйозних захворювань на основі знайомства з медичною карткою та результатами фізичного обстеження.

Відібрані пацієнти проходили тижневу єдину сліпу плацебо-обробку за допомогою плацебо-гелю. Всіх пацієнтів просили протягом всього періоду лікування продовжувати приймання існуючих доз призначених їм антидепресантів разом з іншими медикаментами, які їм були прописані раніше. 65 Основна лінія (тиждень 0): Пацієнтів оцінювали за шкалами: НАМ-О, ВОЇ, тяжкості СО; визначали ступінь тяжкості стану; оцінювали показники життєво важливих функцій. Вивчалися одержані результати лабораторних досліджень, розшифровки ЕКГ. Виключалися пацієнти: (а) які виявляли більше, ніж 50-процентне покращення показників НАМ-О або ВОЇ після лікування плацебо, (Б) які виявляли серйозні клінічні порушення за результатами лабораторних аналізів і ЕКГ. Потім рандомізованим пацієнтам вводили або 10г 195 Тестостеронового гелю, або плацебо протягом 7 днів щодня. Лікарський препарат і плацебо вручали в однакових пакетах, що містять 2,5г Апагосеї|є або плацебо-гель.

Тиждень 1: Пацієнтів оцінювали за шкалами: НАМ-О, ВОЇ ії СОЇ (на предмет тяжкості захворювання і покращення стану у порівнянні з основною лінією); визначали ступінь тяжкості стану; оцінювали показники життєво важливих функцій. Пацієнти здавали кров на рівень загального тестостерону, щонайменше, через 7/0 Чотири години після ранкового нанесення гелю на шкіру.

Тиждень 2, 4, 6 і 8: Пацієнтів оцінювали у 2, 4, 6 і 8-й тиждень за шкалами: НАМ-О, ВОЇ їі СО, визначали ступінь тяжкості стану; оцінювали показники життєво важливих функцій. У 8-й тиждень пацієнти проходили тести на додаткове визначення РБА, вимірювали вагу та жировий прошарок тіла. Сліпі призначення анулювалися і призначалася коректна схема лікування.

До закінчення 8 тижнів виключалися пацієнти: 1) добровільно, із будь-яких причин, 2) якщо дослідники виявили які-небудь клінічні, на їх погляд, серйозні ускладнення; 3) якщо пацієнти відмовлялися виконувати вимоги протоколу досліджень.

Статистичні дослідження: Характеристики основної лінії у кожній з груп порівнювалися з використанням точних проб Фішера для змінних з категорій і ї-тесту для безперервних змінних. Були визначені два види 2о пацієнтів: (1) група пацієнтів, що має намір пройти курс лікування, щонайменше, з одним дієвим показником, і (2) група, що завершила етап лікування, куди входять пацієнти, що завершили 8-тижневий період лікування.

Перші дослідження на ефективність, відповідно до протоколу, становили собою регресійні аналізи з повторними рандомізованими вимірами, які забезпечують порівняння інтенсивності зміни показників на шкалах

НАМ-О, ВО ї тяжкості СОЇ під час лікування між групами за методами, описаними в роботах |Оіддіе еї аї., сч сірропе еї а. Була використана модель для середнього значення вихідної змінної, що включає періоди лікування, час, взаємозв'язок між лікуванням і часом. Час як безперервна змінна модельований у вигляді тижнів і) в діапазоні від 0 (основна лінія) до 8 (після гандомізації). Визначення ефективності здійснювалося як визначення взаємозв'язку між лікуванням і часом (або як відмінність в інтенсивності зміни за одиницю часу, або як різницю у градієнті (кутовому коефіцієнті) відносно до часу) виміру ефективності. Для розрахунку «г зо Кореляцій спостережень в межах індивідуума стандартні помилки в параметричних оцінках були розраховані з використанням узагальнених розрахункових рівнянь, причому симетрія складу розглядається як робоча ікс, коваріантність, що передбачене командою РКОС ЗЕММО0О у програмному забезпеченні 5А5. Ге!

Як повторні розрахунки вихідних даних були використані два розрахунки інтенсивності змін від основної лінії до завершення досліджень: 1) розрахунок стосовно початкової групи з використанням останнього о з5 спостереження, проведеного на всіх пацієнтах, які завершили, щонайменше, один оціночний вимір після со основної лінії; і 2) розрахунок завершальних показників стосовно всіх пацієнтів, які завершили 8 тижнів рандомізованого лікування. Т-дослідження були використані для порівняння відмінностей між групами, показники яких змінювалися від основної лінії до завершального моменту на шкалах НАМ-О, ВОЇ ї СО1І-тяжкості.

Під час лабораторних вимірювань, включаючи жировий прошарок тіла і ЕЕМІ, були використані основні «

Відмінності між показниками вимірів у стані основної лінії ії завершального етапу лікування, а потім, з с використовуючи (-дослідження, порівнювалися лікувальні групи. Коефіцієнти кореляції розраховувалися за допомогою ранг-трансформованих даних (рангова кореляція Зреагтап). Всі статистичні дослідження були з двосторонніми з альфа-0,05.

Добір і плинність пацієнтів: Середній (ЗО) вік пацієнтів склав 46,9 (9,2) років (діапазон від ЗО до 65); всі 56 пацієнтів відповідали критеріям РБА і ВРН при проведенні досліджень, описаних вище. Рівні загального о тестостерону чоловіків, незважаючи на те, що вони вимірювалися майже як добові максимальні значення, були значно нижче норми для їхнього віку (1,27), при середньому значенні (інтерквартильний діапазон) всього лише о 376 (301,477) нг/дл. Загальні рівні тестостерону обернено пропорційно співвідносились з віком, але тільки

Ге) незначною мірою (Зреаптап - р--0,25; Р-0,06). Двадцять чотири (43,690о) пацієнти продемонстрували рівні 5о ЗоОнг/дл або менше. їхній середній рівень загального тестостерону основної лінії склав 292 (266,309) нг/дл.

Ме, Кожний з 22 пацієнтів, що залишилися, був рандомізований за станом на тиждень 0. З них троє (1495) були ї» вилучені у подальший період часу, 19 завершили повний 8-тижневий цикл досліджень (Фіг.33).

Ф) іме) 60 б5

І | ї прийканна тестостврну їтричиниякннебо 1

Ялти, й ж Ваня г

З Нанінніств: 1 ! 70 Фан жк !

Твій ре: о

Афропиериканець Гі: КЗ й ув ї ! з ТВНводружевнни 2 І !

З етеросексуви: Ін 10 ; | Гемоовксуах її шов о ШК !

Вшреюю 16900000 145 воші

Дек внуки зх жене Я у звіст аю 1-7 й сч 2 ГВие(щ) Б я о при Ї У ї же ж : їж Й кекене щі ие сон вакн нина й Я мн

Іа вва ніх хо й жОравої ет» т т Ж дин до жк З

Ггарошерну він) 15ца в | з зо |Мростатаєпенифічний . і

Грівень зано; Е : ; Ф унивниченнястуюеня СОУ що ї. со с Во - 1 ; В ї

Ку ща и : .

І Девіда вииавння ; Ір « и пнекий нання І аж лівих Я. с кхиДОсраження. з ж , КІ й чрорта г : І "» ІтижкОослЗаХВОВюВаННя 1 в / " Епос и НИ ях ск ей ток сп КВН інн м шоу еру сна "Пеказинк и таці гад сина; реа ба нених нич :- ба т ланих, 5, БВ

КМ квистьпацієнтів:

Характеристика пацієнтів у стані основної лінії: 12 пацієнтів, довільно обраних для введення (ав) тестостерону, мало чим відрізнялася від пацієнтів, довільно обраних для приймання плацебо, про що свідчать со показники, подані у таблиці 55, за винятком того, що пацієнти, що приймали плацебо, були дещо важче, ніж пацієнти, що одержували тестостерон. Схеми лікування пацієнтів антидепресантами були наступними: 55К1 (5 (о) пацієнтів приймали тестостерон, 8-плацебо), бупропіон (2 пацієнти приймали тестостерон), бупропіон плюс ЗК.

ГТ» (2 пацієнти приймали плацебо), венлаксин (З-тестостерон), нефазодон (1-тестостерон) і метилфенідат (1-тестостерон).

Розрахунок ефективності: Розрахунки ефективності, виконані за результатами досліджень 22 пацієнтів, ря щонайменше, з одним комплектом зміряних показників, дають підставу заявити, що пацієнти, які приймали тестостерон, продемонстрували набагато більшу інтенсивність зниження показників НАМ-О, ніж пацієнти, що

ГФ) приймали плацебо (Фіг.34). Таке покращення підтверджується показниками на НАМ-О підшкал (таблиця 28), що 7 відображали як вегетативні, так і афектні ознаки. Тестостерон також асоціюється з підвищеним ступенем зниження показників СО1І- тяжкості захворювання (Фіг.35), чого не можна сказати про показники ВО (Фіг.3б). во Дані, що характеризують ступені зміни показань, подані в узагальненому вигляді у таблиці 56. Розрахунки за станом завершального моменту досліджень показують такі ж самі результати, але з дещо меншою статистичною точністю, ніж розрахунки, що показують дослідження у розвитку. б5

«ТОН ЗВ: СОВКИ тов АН У ТВ НаіЄв Ян пок в в УВУ НН ва то ; віспрьсшошшоьио ЗЮ. 00 0 ЩО 00006

АК ува: тод ау я вд пика Ї за : Ж Й І Щ Ч. нон каня» Е У Т Я с афективнога | 1 і ! Чі

Есть в З 4. з. ГЕ рись «ге: 155: НИ й й ЩЕ Я ДИ АНЯ ж пе пирога ОГО. й 7. ЕВ й ГЕ дер ВИНІ ПИЧИНННИ З АННИ НН;

ЖК ннтнц : 1 и тя пос Ту тод кан ож еслна

ВІ узагальни ОО) в БА А 1 жі как, А М Е Ї | | й В кое нині тнттст тт пнтдоуни ет и тт рат с теріали; М осі-тежнай БЕ ІБ. ВФУ. СЕК

І ши о пноченіисї нецієвє ае герби дів рев саке ков я ов З ке вні відвідувань фол осковної яні; ча

Ку Текдень Ді Ж сзанершноний момене Досліджень» СН: (Се)

У осіб, що завершили дослідження, не спостерігалося особливих відмінностей між пацієнтами, одержуючими (о) тестостерон, і тими, хто одержував плацебо, стосовно зміни відсотка жирового прошарку тіла |І-2,8 (1,7)90 о ма8.-І9 (2,6)90; 1-0,90, аг17, р-0,38| або стосовно змін м'язової маси тіла, вираженого РЕМІ (1,1 (0,9) мв.0,6 (1,2) кг/м; 1-1,03, аг-17, р-0,321. (2,0)

Середні рівні тестостерону у тиждень 1 склали 789 (519) нг/день у групі, що приймала тестостерон, в порівнянні з 249 (68) нг/дл у групи, що приймала плацебо (1-3,26, аг-19, р-0,004). Зокрема, три пацієнта з 11, що приймали тестостерон, виявили «7Онг/день приріст в рівнях загального тестостерону при лікуванні за « допомогою гелю; ці декілька пацієнтів продемонстрували також незначне покращення у показниках депресивного стану (показники зміни 0,0 і 1, відповідно, для СОІ-тяжкості при завершенні досліджень). Решта 8 о, с пацієнтів досягли «20Онг/день приросту у рівнях загального тестостерону у 1-й тиждень; 4 (5095) з числа даних "з пацієнтів на 2 або більше пунктів покращили показник СоіІ-тяжкості, чого не можна сказати про жодного з 10 " пацієнтів, що приймали плацебо (р-0,023 при випробуваннях на точність згідно з Фішером, двохвостова проба).

Приймання гелю тестостерону покращило психологічні показники депресії (наприклад, щодо пригніченості стану духу, відчуття провини, психологічної невпевненості, тривоги, страхів за шкалою НАМ-Ю) майже до такого ж со ступеня, який характерний для соматичних показників депресії (за НАМ-О - це показники сну, апетиту, лібідо і о соматичні симптоми). Попередні дані дають підставу припустити, що при значно понижених дозах тестостерон може справляти лікувальну дію на стан депресії у жінок. ісе) Всі цитовані матеріали включені в обсяг даного документа шляхом посилань. Здійснення даного винаходу на

Ф 20 практиці можливе, якщо не обумовлене інше, за допомогою технічних засобів, існуючих у даному рівні техніки у галузі фармакології та фармацеї. ї» Незважаючи на те, що винахід описаний з посиланнями на конкретні приклади здійснення, цілком очевидно, що можуть бути використані й інші приклади здійснення, які з основних суттєвих ознак не виходять за рамки обсягу захисту, що визначений ознаками формули винаходу. Дія винаходу поширюється на всі і будь-які інші варіанти, модифікації або еквіваленти, що підпадають під обсяг захисту, визначений ознаками, включеними у

ГФ) пункти формули винаходу. іме)

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб лікування тяжкого хронічного депресивного стану у пацієнта, потребуючого лікування, який є стійким до дії тільки одного антидепресанту, що включає призначення даному пацієнту: (а) ефективної кількості водоспиртового гелю для нанесення на ділянку шкіри даного пацієнта, з метою перенесення тестостерону в сироватку крові вказаного пацієнта, причому водоспиртовий гель містить: бо тестостерон, один або декілька нижчих спиртів, активізатор проникнення лікарського засобу, загусник і воду; (р) ефективної кількості антидепресанту,

який відрізняється тим, що забезпечують водоспиртовий гель і антидепресант у таких кількостях, які разом є ефективними при лікуванні тяжкого хронічного депресивного стану, при цьому лікуванню піддають пацієнта, у якого перед початком лікування концентрація сироваткового тестостерону менша ніж З00 нг/дл.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що спирти вибирають з групи, що складається з етанолу і ізопропанолу.

3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що як нижчий спирт використовують етанол.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як активізатор проникнення лікарського засобу використовують ізопропілміристат. 70

5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як загусник використовують поліакрилову кислоту.

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують: нижчий спирт, яким є етанол, активізатор проникнення лікарського засобу, яким є ізопропілміристат, загусник, яким є поліакрилова кислота.

7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що застосовують водоспиртовий гель, що містить: (а) від 0,01 95 до 70 90 тестостерону; (Б) від 0,01 90 до 50 95 активізатора проникнення лікарського засобу; (с) від 0,01 95 до 50 95 загусника; (9) від 30 90 до 98 95 нижчого спирту, при цьому процентний вміст встановлюють, грунтуючись на співвідношенні ваги компонентів і ваги водоспиртового гелю.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що застосовують водоспиртовий гель, що містить: (а) від 0,1 95 до 10 90 тестостерону; (Б) від 0,1 95 до 5 95 активізатора проникнення лікарського засобу; (с) від 0,1 95 до 5 95 загусника; (9) від 45 95 до 90 95 нижчого спирту. с

9. Фармацевтичний набір для лікування тяжкого хронічного депресивного стану у пацієнта, потребуючого лікування, який є стійким до дії тільки одного антидепресанту, який відрізняється тим, що містить водоспиртовий (8) гель за будь-яким з пп. 1-8 і антидепресант, причому водоспиртовий гель і антидепресант присутні у таких кількостях, що разом є ефективними при лікуванні тяжкого хронічного депресивного стану. « (Се) (о) «в) г)

- . и? (ее) («в) се) (о) с» іме) 60 б5