UA80832C2 - Quinuclidine amide derivatives - Google Patents
Quinuclidine amide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA80832C2 UA80832C2 UAA200500839A UA2005000839A UA80832C2 UA 80832 C2 UA80832 C2 UA 80832C2 UA A200500839 A UAA200500839 A UA A200500839A UA 2005000839 A UA2005000839 A UA 2005000839A UA 80832 C2 UA80832 C2 UA 80832C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydroxy
- octane
- azoniumbicyclo
- group
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- -1 Quinuclidine amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 207
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 75
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000175 2-thienyl group Chemical class S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical class O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- OZCJTNLELXWUTQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxamide Chemical group C1CN2C(C(=O)N)CC1CC2 OZCJTNLELXWUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical class O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical class S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical class [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical class [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC(O)=CC=C2N1 IDCLTMRSSAXUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XOFMKTIZCDSXFR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)C1=CC=CS1 XOFMKTIZCDSXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YLMOPFHUYOWWOX-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromothiophen-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=C(Br)S1 YLMOPFHUYOWWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMCNGVWJGLTDLF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-thiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1CCCC1 PMCNGVWJGLTDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PGIOANNVJQQCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N Na2O Inorganic materials [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-thiophen-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]SC=1 SNHOZPMHMQQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-methylsulfonio]butanoate Chemical compound OC1C(O)C(C[S+](CCC(N)C([O-])=O)C)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLUEQCOAQCQLP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1CCCC1 WFLUEQCOAQCQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101001059713 Homo sapiens Inner nuclear membrane protein Man1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028799 Inner nuclear membrane protein Man1 Human genes 0.000 description 1
- 241000291464 Macrophya oedipus Species 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001494457 Nemia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- YXPRYYDYOYHYLU-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-ethyl-4-methoxybenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].COC1=CC=C(C[CH2-])C=C1 YXPRYYDYOYHYLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-yne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC#[C-] QBNOPZJAURRQCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JVJUWCMBRUMDDQ-UHFFFAOYSA-N methylmercuric dicyanamide Chemical compound C[Hg]N=C(N)NC#N JVJUWCMBRUMDDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000075 poly(4-vinylpyridine) Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових терапевтично ефективних похідних хінуклідинаміду, деяких способів їх 2 одержання і фармацевтичних композицій, які включають вказані сполуки.
Нові сполуки за винаходом є антимускариновими агентами із сильнодіючою і тривалою дією. Сполуки насамперед мають високу спорідненість до мускаринових рецепторів М3. Цей підвид мускаринового рецептора присутній у залозах і гладеньких м'язах і опосередковує збуджуючі дії парасимпатичної системи на залозисту секрецію і на скорочення вісцерального гладенького м'яза |Н.Р. Капад і ін., Рпагтасоіоду, гл.б: Споїіїпегдіс 70 Тгапвтіввіоп, Спигопії Іміпдвіопе, Мем" Хогк (1995)).
У такий спосіб встановлено, що антагоністи МЗ3З застосовуються для лікування захворювань, асоційованих з підвищеним тонусом парасимпатичної системи, надлишковою залозистою секрецією або із скороченням гладенького м'яза ІК.М. Едіеп і 5.5. Недде, Огид Мемжм/в Реггресі, 10(8), 462-469 (1997).
Прикладами подібних захворювань є респіраторні порушення, такі, як хронічне обструктивне захворювання 72 легень (СОР), бронхіт, бронхіальна підвищена реактивність, астма, кашель, риніт; урологічні порушення, такі, як нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний або нестабільний сечовий міхур, цистоспазматичний і хронічний цистит; шлунково-кишкові порушення, такі, як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт і шлункова виразка; і серцево-судинні захворювання, такі, як синусна брадикардія, індукована блукаючим нервом |Соодтап і Сіїтап, гл.7: Мизсагіпіс Кесеріог Адопізіз апа Апіадопізів, Те РНагтасоіодісаї
Вавівої Тпегареціїсв, 101 еайіоп, МеОгам НІЇЇ, Мем Хогк (2001).
Сполуки за винаходом можна використовувати окремо або в сполученні з іншими лікарськими засобами, ефективними при лікуванні вказаних захворювань. Наприклад, сполуки можна вводити в комбінації з ро-агоністами, стероїдами, антиалергічними засобами, інгібіторами фосфодіестерази ІМ і/або антагоністами лейкотриєну 04 (І Т04) при одночасному, окремому або послідовному застосуванні при лікуванні респіраторного сч 729 порушення. о
Нові похідні хінуклідинаміду за винаходом характеризуються формулою (І)
Кк, ще В сч
Зо сні? о со
Ф со де о
Ку означає водень або необов'язково заміщену (нижч.)алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, со
Е» означає групу формули І) або ІЇ) у її) «
Кк, і і в) с о щ їй й Ф п де
Го! Ез означає групу, вибрану з ряду феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл або З-тієніл,
К; означає групу, вибрану з ряду необов'язково заміщений (нижч.)алкіл, необов'язково заміщений о (нижч.)алкеніл, необов'язково заміщений (нижч.)алкініл, циклоалкіл, циклоалкілметил, феніл, бензил, фенетил,
Го! 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл або З-тієніл, а К5 означає водень або гідрокси, метил або -СНООН групу; о бензольні цикли у формулі ІЇ) і циклічні групи К»з і К. кожна незалежно і необов'язково заміщені одним, двома
Ге або трьома замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, нітрогрупу, ціаногрупу, -СО2К або -МЕС'К", де Кі К" кожен незалежно означає ов Водень або необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, або К' і К" разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу, іФ) О означає простий зв'язок або -СН»о-, -СНо-СНе-, -О-, -0-СН»е-, -5-, -5-СНо- або групу -«СН-СНУ-, ка р дорівнює 1 або 2, а амідна група розташована в положеннях 2, З або 4 азабіциклічного циклу, і включають фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, у тому числі солі четвертинного амонію, во або їх індивідуальні стереоізомери і їх суміші, за умови, що, якщо р дорівнює 2, амідна група розташована в положенні З хінуклідинового циклу, Кі означає водень, а Кз і КЕ. обидва означають незаміщений феніл, то - якщо вказана сполука не означає фармацевтично прийнятну сіль або означає гідрохлорид, то К 5 не означає водень або гідрокси, і 65 - якщо вказана сполука означає сіль четвертинного амонію, який містить метальну групу, приєднану до атома азоту хінуклідинового циклу, то К»5 не означає гідрокси.
Сполуки за винаходом включають солі четвертинного амонію формули (ІЇ) й х М в
Ве (сНдутА-- сню--кдоні й І (в) де Ку, ЕК» і р мають значення, вказані вище, 70 т означає ціле число від О до 8, п означає ціле число від О до 4,
А означає групу, вибрану з ряду -СН 5-, -СН-СТК-, -СК-АСН-, -СЕ'К"-, -ФЩО)-, -О-, -5-, -5(0)-, -5(0)5- і -МК-, де Кі К" мають значення, вказані вище,
Ке означає водень або групу, вибрану з ряду необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або 75 розгалуженим ланцюгом, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, ціаногрупу, нітрогрупу, -СН-АСКАК", -Щ0О)ОК, -ОС(, -5ФС(О)К, -С(О)МАЖК" МАСОК", -МА'С(О)МК", циклоалкіл, феніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|діоксоліл, гетероарил або гетероцикліл, причому К' і К" мають значення, вказані вище; і де циклічні групи Ко незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, феніл, -ОК, -ЗА, -МАТ", -МНСОК, -СОМА КК", -СМ, -МО» і -СООК, причому К і К" мають значення, вказані вище,
Х- означає фармацевтично прийнятний аніон моно- або полівалентної кислоти, і всі індивідуальні стереоізомери і їх суміші, за умови, що, якщо р дорівнює 2, амідна група розташована в положенні З хінуклідинового циклу, Кі. означає «М водень, а Кз і К. обидва означають незаміщений феніл, К5е означає гідрокси, то в сполуках формули (Ії) о фрагмент К.-(СНо)п-А-(СНо)т- не означає метальну групу.
Іншими об'єктами даного винаходу є способи одержання вказаних сполук, фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість вказаних сполук, застосування сполук для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, чутливих до антагоністів мускаринових рецепторів М3З, і способи Ге лікування захворювань, симптоми яких поліпшуються завдяки антагоністам мускаринових рецепторів М3, причому способи включають введення сполук за винаходом суб'єкту, який має потребу в такому лікуванні. со
Деякі похідні хінуклідинаміду, які включені в обсяг даного винаходу, заявлені в ЮР 09328469 і МУО 93160481. (ее)
Алкільна група або алкільний залишок означає групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, звичайно (нижч.)алкільну групу або залишок. (Нижч.)алкільна група або залишок містить від 1 до 8, переважно від 1 до о 6, найбільш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважні (нижч.)алкільні групи або залишки включають (с метил, етил, пропіл, включаючи ізопропіл, або бутил, включаючи н-бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Алкенільна група або алкенільний залишок означає групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, звичайно (нижч.)алкенільну групу або залишок. (Нижч.)алкенільна група або залишок містить від 2 до 8, переважно від 2 « до 6, найбільш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Переважні (нижч.)алкенільні групи або залишки включають вініл, аліл або 1-пропеніл. - с Алкінільна група або алкінільний залишок означає групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, звичайно а (нижч.)алкінільну групу або залишок. (Нижч.)алкінільна група або залишок містить від 2 до 8, переважно від 2 "» до 6, найбільш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю. Переважні (нижч.)алкенільні групи або залишки включають
З-бутиніл або 1-пропініл.
Вказані вище необов'язково заміщені (нижч.)алкільна, алкенільна або алкінільна групи включають (ее) (нижч.)алкільну, алкенільну або алкінільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вказаним вище, о незаміщену або заміщену в будь-якому положенні одним або більше замісниками, наприклад, одним, двома або трьома замісниками. При наявності двох або більше замісників вони можуть бути однаковими або різними. (ее) Типовими замісниками є атоми галогену, переважно атоми фтору, гідрокси- або алкоксигрупи. о 50 Вказані алкоксигрупи звичайно означають (нижч.)алкоксигрупи з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, які містять від 1 до 8, переважно від 1 до 6, найбільш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, і до) необов'язково заміщені в будь-якому положенні одним або більше замісниками, наприклад, одним, двома або трьома замісниками. При наявності двох або більше замісників вони можуть бути однаковими або різними.
Типовими замісниками є атоми галогену, переважно атоми фтору, і гідроксигрупи. Переважні необов'язково заміщені алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси і дифторметокси, гідроксиметокси, гідроксіетокси або 2-гідроксипропокси. о Вказані вище циклічні групи включають карбоциклічні і гетероциклічні групи. Циклічні групи можуть містити іме) один або більше циклів. Карбоциклічні групи є ароматичними або аліциклічними, наприклад, циклоалкільними групами. Гетероциклічні групи включають також гетероарильні групи. Якщо не вказано інше, вказані вище 60 циклоалкільні групи й аліциклічні групи звичайно містять від З до 7 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи й аліциклічні цикли, які містять від З до 7 атомів вуглецю, включають циклопропіл, циклобутан, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Ароматична група, вказана в тексті заявки, звичайно містить від 5 до 14, переважно від 5 до 10 атомів вуглецю. Приклади ароматичних груп включають феніл або нафталініл. 65 Вказана вище гетероциклічна або гетероароматична група звичайно містить від 5 до 10 атомів, наприклад, 5, б або 7 атомів, і включає один або більше гетероатомів, вибраних з М, 5 і О. Звичайно гетероциклічна група містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, переважно 1 або 2 гетероатоми. Гетероциклічна або гетероароматична група може включати один, два або більше конденсовані цикли, де принаймні один цикл містить гетероатом. Приклади гетероциклічних груп включають піперидил, піролідил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл, ізоіндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, хінуклідиніл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл, тієніл і діоксоліл. Приклади гетероароматичних груп включають піридил, тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піридиніл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, ппіридазиніл, індоліл, 70 індазоліл, опіриніл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназоліл, циннолініл, триазоліл і піразоліл.
Атоми галогену включають фтор, хлор, бром або йод, звичайно фтор, хлор або бром.
Фармацевтично прийнятна сіль сполуки означає сіль фармацевтично прийнятної кислоти або основи.
Фармацевтично прийнятні солі включають солі неорганічних кислот, наприклад, хлористоводневої, сірчаної, фосфорної, дифосфорної, бромистоводневої і азотної кислоти, і солі органічних кислот, наприклад, лимонної, фумарової, мурашиної, малеїнової, яблучної, аскорбінової, янтарної, винної, бензойної, оцтової, метансульфонової, етансульфонової, бензолсульфонової або пара-толуолсульфонової кислоти. Фармацевтично прийнятні основи включають гідроксиди лужних металів (наприклад, калію або натрію), лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію) і органічних основ, наприклад, алкіламінів, аралкіламінів і гетероциклічних го амінів. Переважними солями сполук формули (І) є солі, утворені атомом азоту азабіциклічного циклу і неорганічною або органічною кислотою. Іншими переважними солями за винаходом є солі четвертинного амонію формули (ІІ), де еквівалент аніона (Х-) асоційований з позитивним зарядом атома азоту. Х- означає аніон різних неорганічних кислот, такий, як хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніон органічної кислоти, такий наприклад, як ацетат, форміат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, с об манделат, трифторацетат, метансульфонат і пара-толуолсульфонат. Переважно Х- означає аніон, вибраний з ряду хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат або трифторацетат. Більш і) переважно Х- означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат.
Переважні сполуки формули (І) або (Ії), де Ку означає водень, метил або етил, найбільш переважно водень.
У деяких переважних варіантах здійснення винаходу К » означає групу формули І), де Кз означає групу, с зо вибрану з ряду феніл, 2-тієніл, З-тієніл або 2-фурил і необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену. Більш переважно Ко означає групу формули І), де Кз означає групу феніл, 2-тієніл або 2-фурил, о необов'язково заміщену одним або більше галогенами. Найбільш переважно К»з означає феніл або 2-тієніл. со
Крім того, переважними сполуками, які містять групу формули І), є сполуки, де К 4 означає групу з прямим ланцюгом, вибрану з ряду етил, н-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл і 1-пропініл, або групу, вибрану з ряду о
Зб цИКлОопентил, циклогексил, феніл, бензил, фенетил, 2-тієніл і З-фурил, необов'язково заміщену одним або більше со атомами галогену, метальними або метоксигрупами. Більш переважними сполуками, які містять групу формули
І), є сполуки, де К; означає групу з прямим ланцюгом, вибрану з ряду етил, н-бутил, вініл, аліл і 1-пропініл, або групу, вибрану з ряду циклопентил, феніл, бензил, фенетил і 2-тієніл, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену, метальними або метоксигрупами. Найбільш переважно К, означає етил, н-бутил, « вініл, аліл, циклопентил, феніл, бензил або 2-тієніл. з с В інших переважних варіантах винаходу Ко означає групу формули Ії), де О означає простий зв'язок або атом кисню. ;» У найбільш переважних варіантах винаходу К» у групах І) або Ії) означає водень або гідрокси.
Переважно в сполуках формули (І) або (ІІ) р дорівнює 2, а амідна група розташована в положеннях З або 4 азабіцилічного циклу, найбільш переважно в положенні 3.
Го! Переважні насамперед сполуки формули (ІІ), у яких т означає ціле число від 0 до 6, а п означає ціле число від 0 до 4; найбільш переважно т дорівнює від 0 до 5, а п дорівнює від 0 до 2; А означає групу, вибрану з о ряду -СН»-, -СНАСН-, -О-, -ФЩ(О)-, -МК- і -5-; найбільш переважно А означає -СН»-, -СНАСН-, -О-; а К; означає
Го! водень, ціаногрупу, нітрогрупу, -ЧО)ОК, -ОС(ОЖ, -5С(ОЖК, -СНАСНо, -СНАСКК", С(ІОМА ЖК", С.-С,алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену одним або більше галогенами, о С.-С.алкоксигрупу з прямим ланцюгом, необов'язково заміщену одним або більше галогенами або
Із гідроксигрупами, або циклічну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними з ряду галоген, групи формули -С(О)МА'К" або метил, гідрокси, нітро або феніл, причому циклічну групу вибирають з ряду циклогексил, феніл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, 2-тієніл, 1-піролідиніл, 1-піроліл, бензо|1,3|діоксоліл, 2-бензотіазоліл, нафталініл і діоксоліл. Більш переважні сполуки формули (І), у яких т дорівнює цілому числу від 0 до 5, а п дорівнює цілому числу від 0 до 2; А означає групу, вибрану з ряду -СН --,
Ф) -бн-снН-, -0-, -ФЩ(0)-, -МК- і -5-; а Кв означає водень, ціаногрупу, -(О)ОК, -ОС(ОК, -ВС(О)Ж, -СНАСН», ка -Ф(О)МА'К", С.і-С,алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, трифторметил або циклічну групу, вибрану з ряду циклогексил, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, 2-тієніл, 1-піроліл, бензо|1,3|діоксоліл, 60 2-бензотіазоліл, нафталініл, діоксоліл і феніл, який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає атоми галогену, групи формули -С(О)МА'К", метил, гідрокси і феніл. Найбільш переважно Ко вибирають із групи, яка включає водень, С .-С;алкіл із прямим ланцюгом, -«СНАСН», циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ряду метил, гідрокси, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл і 2-тієніл. 65 Найбільш переважні сполуки формули (І), де фрагмент К-(СНо)п-А-(СНо)п- означає метил,
З-феноксипропіл, 3-(З-гідроксифенокси)пропіл, аліл, гептил, З-фенілпропіл, З-фенілаліл, 2-феноксіетил,
2-бензилоксіетил, циклогексилметил, 3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл, 5-(2,6-диметилфенокси)пентил, З-тієн-2-ілпропіл або З-циклогексилпропіл, а Х- означає бромід або трифторацетат.
Сполуки за даним винаходом формули (І) або (Ії), вказані вище, можуть містити один або більше асиметричних центрів, наприклад, атом вуглецю в положенні З хінуклідинового циклу; атом вуглецю, заміщений групами К., К, і Ко у сполуках, де Ко означає групу формули І); або атом вуглецю, приєднаний до карбонільної групи в сполуках, де Ко означає групу формули ІІ). Кожний із вказаних асиметричних атомів може знаходитися в
К або 5 конфігурації. Індивідуальні ізомери і суміші ізомерів включені в обсяг даного винаходу. 70 Переважні індивідуальні сполуки формули (І) включають
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід, -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илІ-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2,2-дитієн-2-ілацетамід,
М-(ЗК)-1-азабіцикло|/2.2.2)окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-илІ-2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-енамід, (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 1), (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 2), (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3-енамід (діастереомер 1), (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3-енамід (діастереомер 2),
М-КХЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2,3-дифенілпропанамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2-фенілгексанамід,
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід, сч
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід, -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамод, і)
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід,
М-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил-М-метил-9Н-ксантен-9-карбоксамід,
М-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил-М-етил-9Н-ксантен-9-карбоксамід, с зо М-1-азабіцикло|2.2.2)окт-4-ил-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетамід, о
М-ЗК)-1-азабіцикло|/2.2.2|окт-3-илІ-2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетамід, со
М-КЗК)-1-азабіцикло|/2.2.2|окт-3-ил|-2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3З-инамід,
М-КЗК)-1-азабіциюіо(2.2.2)окт-3-ил|-2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутанамід, о
М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-фур-3-ил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід, со
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил|-2-циклогексил-2-гідрокси-2-тієн-3-илацетамід,
М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил|-М-метил-9Н-ксантен-9-карбоксамід, (25)-М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід. « (С) Конфігурація не встановлена; можна одержати або (2К)-, або (25)-ізомери вищевказаних сполук). з с Переважні індивідуальні сполуки формули (Ії) включають . бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, и?» бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (З3К)-1-аліл-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану,
Го! трифторацетат (З3К)-1-гептил-3 -(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, о трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(Е)-3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану,
Го! бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, о трифторацетат
Ге (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-І3-(3-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2|октану, бромід (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану,
Ф) бромід (3К)-3-(2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, ка бромід 1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід 1-(3-феноксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, 60 бромід (3К)-1-(3-феноксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат (35)-1-аліл-3-КОН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (35)-1-гептил-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (35)-1-циклогексилметил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат(35)-1-(3-циклогексилпропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, 65 бромід (35)-1-(3-феноксипропіл)-3-КОН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат
(35)-1-І(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|-3-КУН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2. 2|октану, трифторацетат (35)-1-(5-(2,6-диметилфенокси)пентиліІ-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід 3-К(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід 3-(((9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)/карбоніл|аміно)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-1-ІЗ-(2-карбамоїлфенокси)пропілІ-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)ок /о тану, трифторацетат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил/)|-3-1(9-гідрокси-9УН-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|окт ану, трифторацетат 75. (3К)-3-Ц(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл)аміно)-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат 3-|Іметил-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат 1-ІЗ--дифеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(етил-«"-9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат (3К)-1-ІЗ-(бензої|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл/|-3-(2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2. сч дв 2.2|октану, трифторацетат і) (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)-3-(2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3З-иноїламіно)-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, с зо трифторацетат (3К)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-(4-метоксифеніл)бутириламіно|-1-(6-(4-фенілбутокси)гексил|)|-1-азонійбіцикло|2.2.2 о октану, со трифторацетат (3К)-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-(2-гідроксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, о трифторацетат со (3К)-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-(2-етоксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-12-(2-(2-гідроксіетокси)етокси|етил)-1-азонійбіцикл 9І2.2.2|октану, « трифторацетат з с (3К)-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат ; » (3К)-1-(4-ацетоксибутил)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)-1-азонійбіцикло (2.2.2октану, трифторацетат о (3К)-3-І(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно|-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азонійб іцикло(|2.2.2|октану, о трифторацетат
Го! (3К)-1-(3-ацетилсульфанілпропіл)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)|-1-азоні
Ййбіцикло|2.2.2)октану, о трифторацетат
Ге (3К)-1-(3-ціанопропіл)-3-(2-гідрокси-2-феніл-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат (3К)-1-(2-карбамоїлетил)-3-(2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-еноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, трифторацетат (3К)-1-(2-(11,3)діоксолан-2-ілетил)-3-(2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-еноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану,
Ф) трифторацетат ка 4-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетиламіно)-1-(4-метилпент-З3-еніл)-1-азонійбіцикло|2.2.2| октану, форміат во (3К)-1-ІЗ-(2-карбамоїлфенокси)пропілІ-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)ок тану, форміат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил/)|-3-Щ(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіциклої|2.2.2)окт ану, 65 хлорид (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану,
форміат (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-Іметил-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, хлорид (3К)-1-ІЗ-(дифеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(метил-(9Н-ксантен-9-карбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, хлорид (3К)-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3З-иноїламіно)-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід 70 (3К)-1-ІЗ-(бензої|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-З-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2 октану, хлорид (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(2-гідроксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, форміат (3К)-3-Щ1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилІаміно)-1-(2-етоксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)0 2о ктану, бромід (3К)-1-(4-ацетоксибутил)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)-1-азонійбіцикло (2.2.2октану, бромід с дв (3К)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)|-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азонійб іцикло(|2.2.2|октану, і) форміат (3К)-1-(3-ацетилсульфанілпротл)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)-1-азоній біцикло|2.2.2|октану, с зо бромід (3К)-1-(3-ціанопропіл)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, о форміат со (3К)-1-(2-карбамоїлетил)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід о (3К)-1-(2-11,3)діоксолан-2-ілетил)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)|-1-азонійбіцикло|2. со 2.2|октану.
В іншому варіанті даний винахід включає способи одержання нових похідних хінуклідинаміду формули (І) і (1).
Сполуки формули (І) можна одержати з відповідної карбонової кислоти формули (І) при наступному використанні двох різних методів (а) і (б), показаних на наступній схемі. « їй -
Мн п » йо що
Метод (г) й вою босує со трон Ми Ме о
О пі МА о (ее) с 50 Деякі сполуки формули (ІМ) є комерційними препаратами, наприклад, З-амінохінуклідин (фірма Аїагіси, дигідрохлорид), (ЗК)-амінохінуклідин (фірма А|їагіси, Ріпогда, дигідрохлорид) і (35)-амінохінуклідин (фірма до) Аїагісн, дигідрохлорид). (3К)-М-Метилхінуклідин-3-амін одержували, як описано в експериментальній частині.
Сполуки формули (І), у яких Ко означає групу формули І), а К5 означає гідроксигрупу, можна також одержати зі сполук формули (М) за реакцією з відповідною металоорганічною сполукою. в (Ф) Ї о кі мо |оо/х о у Сл М корон
Міснуй З Во МС 0
Метод (в) 60 (М) «у
Сполуки формули (М) одержують з відповідних гліоксилових кислот, а потім методами, аналогічними до методів (а) і (б), показаним на схемі 1.
Деякі сполуки формули (М) є новими і включені в обсяг даного винаходу, наприклад, такі сполуки, як бо М-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід,
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід, -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід.
Як показано на наступній схемі, похідні четвертинного амонію формули (ІІ) одержують за реакцією сполук формули (І) з алкілувальним агентом формули (МІ) методами (г) або (д), докладно описаними в експериментальній частині. Метод (д) включає застосування методів твердофазної екстракції, які дозволяють одночасно одержувати декілька сполук. й ся ко Врее-А-ЕВІсМ
Ів | Метод (ду 2 потен ння
У формулі (МІ) М/ означає будь-яку придатну групу, яка вилучається, переважно групу Х-, вказану вище для с сполук формули (ІІ). Якщо МУ є іншою групою, яка вилучається, (відмінною від Х-), то сіль четвертинного амонію о формули (ІІ) одержують із продукту, отриманого за способом (г) або (д), за стандартною реакцією іонного обміну з заміною аніона Му- на необхідний аніон Х-.
Сполуки загальної формули (МІ), які не є комерційними препаратами, одержують стандартними методами.
Наприклад, сполуки, де п дорівнює 0, а А означає -О-, -5-, МК, одержують за реакцією похідного відповідного С спирту, тіолу або аміну, або відповідної натрієвої або калієвої солі, з алкілувальним агентом загальної формули У-(СНо)тп-УУ, де М/ має значення, вказані вище; найбільш переважно М/ означає галоген, і М означає о галоген або сульфонатний ефір. В інших прикладах, сполуки загальної формули (МІ), де п означає принаймнії, ФО синтезують з відповідного похідного спирту загальної формули (МІЇ) відомими методами. о
Ве-(СНао)п-А-(СНо)т ОН (МІ) с
Сполуки за даним винаходом формули (І) або (Ії) можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю. Усі можливі стереоізомери, індивідуальні ізомери і суміші ізомерів також включені в обсяг даного винаходу. Діастереомери сполук розділяють звичайними методами, наприклад, хроматографією або « кристалізацією. шщ с Будову сполук підтверджували спектроскопією ядерного магнітного резонансу ("Н-ЯМР) і мас-спектрометрією ц (МС). Спектри ЯМР знімали на спектрометрі Магіап ЗООМГц або ВгиКег ОРХ-250. Хімічні зсуви виражали в "» мільйонних долях ( 5, част/млн) по відношенню до внутрішнього стандарту (тетраметилсилану). Ступінь очищення сполук визначали методом обернено-фазовою РХВР на хроматографі УУаїеге. Молекулярні іони одержували методом іонізації електророзпиленням на мас-спектрометрі Неміей Раскага. (ее) Метод (а)
Одержання М-((3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-фенілгексанаміду («в) (Приклад 27) (ее) 2-Фенілгексанову кислоту одержували алкілуванням фенілоцтової кислоти 1-хлорбутаном стандартним о 50 способом. Потім до розчину 1,62г 2-фенілгексанової кислоти (0,0084моля) і диметилформаміду (ДМФА, одна крапля) у 25мл СНО» (який не містить етанолу) при 02С додавали оксалілхлорид (0,88мл, 0,0101моля) і суміш що) примішували при нагріванні до кімнатної температури. Через 1год розчинники випарювали, залишок розчиняли в
СНОСЇз і розчинник випарювали. Вказану процедуру повторювали двічі. Отримане масло розчиняли в СНІ з, охолоджували до 02С, додавали розчин (ЗК)-амінохінуклідину (1,28г, 0,0101моля) у СНО» і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури. Через Тгод реакційну суміш розбавляли СНСЇ з, промивали 1090
Ге! розчином карбонату калію, водою, сушили над Мао, і упарювали, при цьому одержували 3,57г масла, яке очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: СНСІЗ/Меон/Ммн.Он, 90:10:1). Відповідні фракції де об'єднували й упарювали, при цьому одержували 2,42г твердої речовини. Після обробки отриманого продукгу ізопропіловим ефіром одержували 1,59г (63,195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші 60 діастереомерів. їл. 1362. МС: 301 |МА1)". "Н-ЯМР (ДМСО-айв): (суміш діастереомерів. 50:50) 5 0,84 (ї, ЗН), 1,10-1,60 (т, 9Н), 1,70 (ш, 1Н), 1,90 (т, 1), 2,25-2,50 (т, 1Н), 2,50-2,80 (т, 4Н), 2,94 ї 3,05 (т, 1Н), 3,50 (т, 71Н), 3,65 (т, 1Н), 7,15-7,40 (т, 5Н), 8,04 (т, 1Н, МН).
Одержання М-((З3К)-1-азабіцикло(2.2.2|окт-3-ил|-М-метил-9Н-ксантен-9-карбоксаміду (приклад 47) бо До розчину 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти (1,16г, О0,0051моля) і диметилформаміду (2 краплі) у 20мл СНСІз
(який не містить етанолу) при 02С додавали оксалілхлорид (0,54Омл, 0,0062моля) і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури. Через 1год реакційну суміш концентрували у вакуумі досуха, залишок розчиняли в СНСЇІз (15мл) і концентрували. Вказану процедуру повторювали двічі. Отриману суміш розчиняли в
СНеСЇз, розчин охолоджували до 02С, додавали розчин 0,865г (0,0062моля) (ЗК)-М-метилхінуклідин-3-аміну (проміжна сполука 1-4) у 10мл СНІ» і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури. Через 4год у реакційну суміш додавали насичений розчин К».СОз і водну фазу екстрагували СНСЇІз. Органічні фази об'єднували, промивали насиченим розчином КгСО» і водою, сушили над Ма»зО),, фільтрували і концентрували досуха. Отриманий залишок очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: градієнт від 70. СНСІЗ/МН.ОН, 99:11, до СНСІЗ/Меон/Ммн.Он, 98:2:1), при цьому одержували 9ООмг (5095) вказаної в заголовку сполуки. МС: 349 МА1. "Н-ЯМР (400МГЦц, 602С, СОСІЗ): 5 7,26-7,19 (т, 4Н), 7,10-7,01 (т, 4Н), 5.51 (з, 1Н), 4,18 (ушир.т, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 2,85-2,40 (т, 6Н), 1,85-1,20 (т, 5Н).
Одержання (З3К)-М-метилхінуклідин -3-аміну (проміжна сполука 1-4) 1г (0,0079моля) (ЗК)-Амінохінуклідину розчиняли в 20мл СН Сі» і додавали 1,22мл (0,0087моля) триетиламіну. Отриманий розчин охолоджували до 09С, додавали СІСО2ЕЇ (0,835мл, 0,0087моля) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15год. Потім розчинники випарювали у вакуумі, залишок розчиняли в СНО» і отриманий розчин промивали насиченим розчином КоСО»з і водою. Органічну фазу сушили над Ма»зО,), фільтрували і концентрували досуха. Отриманий залишок використовували без додаткового очищення, як описано нижче.
Продукт розчиняли в 1бмл ТГФ, розчин охолоджували до 09 і декількома порціями додавали 0,601г (0,01бмоля) ГІАІН,. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год, потім охолоджували до 02С і надлишок гідриду розкладали, обережно додаючи по краплях при перемішуванні О,бмл НО, 0О,бмл 1095 розчину Маон і 1,8мл Н.О. Після розкладання гідриду реакційну суміш фільтрували, залишок на фільтрі с промивали ТГФ і СНСІз, органічні фракції об'єднували і концентрували досуха, при цьому одержували 83О0мг. (У (7595) вказаного в заголовку продукту; структуру отриманої сполуки підтверджували спектрами "Н-ЯМР і ЗС-ЯМР. 1З36-ЯМР (СОСІЗз): 5 57,0 (СН), 56,5 (СН»), 47,5 (СНо), 46,9 (СН), 34,3 (СН), 26,1 (СНо), 24,6 (СН), 19,9 (СН). Га
Наступні сполуки формули (І) одержували з відповідної карбонової кислоти як описано в методі (а):
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-илІ|-2,3-дифенілпропанамід (з 2,3-дифенілпропіонової кислоти, приклад 25), о
М-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід (приклад 28), ее
М-КХЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід (приклад 31),
І-((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід (приклад 33). о
Останні три сполуки одержували з 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти. ее
Метод (б)
Одержання М-((З3К)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил)|-2,2-дитиєн-2-ілацетаміду (приклад 17) 2,2-дитієн-2-ілоцтову кислоту одержували гідролізом метилового ефіру 2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти, « попередньо отриманого, як описано (Б. Іеопага і І. Епгапійа), У. Ат. Спет. ос, 73, 2216 (1951)). 1,2г 470 (0,0054моля) 2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти розчиняли в 25мл ТГФ. До отриманого розчину додавали 0,96бг - с (0,00594моля) 1,1"-карбонілдіїмідазолу і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом год. Реакцію ц контролювали методом ТШХ за утворенням імідазолу. Після завершення реакції до суміші додавали 0,75г "» (0,00594моля) (З3К)-амінохінуклідину, реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16бгод, охолоджували, розбавляли ефіром і промивали водою. Органічний шар екстрагували 2н. НСІ, водний шар підлуговували додаванням К.»СО»з і екстрагували СНСІз. Органічний шар сушили над Ма»зО, і випарювали (оо) розчинник, при цьому одержували 0,6б0г масла, яке очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент:
СНСІЗ/Меон/МнН.онН, 90:10:1). Фракції, що містять продукт реакції, об'єднували й упарювали, при цьому ї-о одержували 0,31г (17,390) вказаної в заголовку сполуки. (л. 16520. МС: 333 |МА1І". бо 7ТН-ЯМР (СОСІз): 5 1,43 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 4Н), 3,31 (т, с 20 1Н), 3,97 (т, 1Н), 5,37 (в, 1Н), 5,98 (4, 1Н, МН), 7,0 (т, АН), 7,28 (т, 2Н).
Одержання М-3(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илІ-9-гідрокси-9Н-флуорен-9-кабоксаміду (приклад 44) г» У 5Омл сухого ДМФА розчиняли 5г (0,022моля) 9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбонової кислоти, додавали 4,2г (0,026 оля) 1,1-карбонілдімідазолу і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Потім додавали 3,2бг (0,02бмоля) (ЗК)-амінохінуклідину і 0,324г (0,0027моля) ДМАП (4-(диметиламіно)піридину) і 22 реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14год. Потім суміш концентрували у вакуумі
Ф! для видалення ДМФА, а залишок розчиняли в АСОЕЇї. Органічний шар промивали насиченим розчином Мансо з і водою, сушили над Ма»зо, і випарювали розчинник. Отриманий продукт очищали хроматографією на колонці із о силікагелем (елюент: градієнт від СНСІЗ/МН.АОН, 1001, до СНСІЗ/Меон/МмнН.ОнН, 80:20:1). Відповідні фракції об'єднували й упарювали, при цьому одержували Зб4мг (495) вказаної в заголовку сполуки. МС: 335 |МА1)". бо "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 7,67-7,62 (т, 2М), 7,42-7,36 (т, 4Н), 7,32-7,25 (т, 2Н), 6,08-5,93 (т, МН, 1Н), 3,74 (т, 1), 3,00-2,87 (т, 1), 2,52-2,27 (т, 4Н), 2,02-1,92 (т, 1Н), 1,80-1,76 (т, 1Н), 1,51-1,44 (т, 2Н), 1,26-1,17 (т, 2Н).
Одержання (25)-М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетаміду (приклад 49) б5 й й й .
Вказану в заголовку сполуку одержували з (25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілоцтової кислоти, як описано в прикладі 44. Отриманий продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: градієнт
СНСІЗ/Меон/мМн.он, від 99:1:11 до 97:3:1), при цьому одержували 8О00мг вказаної в заголовку сполуки з домішкою імідазолу. Отриманий продукт розчиняли в СНСЇІ»з і розчин тричі промивали водою. Органічну фазу бушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували у вакуумі, при цьому одержували 6б5Омг (4495 у розрахунку на вихідну кислоту) вказаної в заголовку сполуки. Структуру сполуки підтверджували спектром "Н-ЯМР і МС.
МС:335 |МАН1)".
ТНА-ЯМР (СОСІВ): 5 7,24 (т, 1Н), 7,08 (т, ІН), 6,97 (т, ІН), 6,64 (9, МН, ІН), 3,91-3,81 (т, 1Н), 3,33-3,23 (т, 1Н), 2,88-2,69 (т, 5Н), 2,42-2,33 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,69-1,36 (т, 12Н). (25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілоцтову кислоту одержували як описано в (МО /020535641.
Наступні сполуки формули (І) одержували з відповідної карбонової кислоти за методом (б):
М-КЗК)-1-азабіцикло|/2.2.2)окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід (приклад 19) одержували з 2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілоцтової кислоти, яку одержували гідролізом метилового ефіру 2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілоцтової кислоти, описаного |Е. АїКіпвоп і ін., У. Мей. Спет., 20, Мо12, 75..1612-1617 (1977) і УМО 02/053564),
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетамід (приклад 26) одержували з 2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти,
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід (приклад 28) одержували з 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти,
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід (приклад 41) одержували з 9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбонової кислоти.
Метод (в)
Одержання М-(З3К)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетаміду (проміжна сполука 1-1)
До розчину 6,68г (0,0428моля) 2-оксо-2-тієн-2-ілоцтової кислоти і ДМФА (декілька крапель) у 100мл СНО »з с 29 (що не містить етанолу) при 09С додавали оксалілхлорид (4,5мл, 0,051бмоля) і суміш перемішували при Ге) нагріванні до кімнатної температури. Через 2год розчинники випарювали, залишок розчиняли в СНО» і розчин упарювали. Вказану процедуру повторювали двічі. Отримане масло розчиняли в СНСІз, розчин охолоджували до 02С, додавали розчин (ЗК)-амінохінуклідину (5,91г, 0,0468моля) у Хомл СНСІз і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури. Через 18год реакційну суміш промивали розчином КоСО» і лужний водний сч розчин екстрагували СНСЇІз. Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над Ма»5О, і упарювали, «95 при цьому одержували 11,34г вказаної в заголовку сполуки. МС: 265 |М1)". со "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,40-1,85 (т, 4Н), 2,0 (т, 1), 2,60 (т, 1Н), 2,70-3,0 (т, 4Н), 3,4 (т, 1Н), 4,0 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,50 (а, 1Н, МН), 7,85 (т, 1Н), 8,40 (т, 1Н). о
Наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до того, як описано вище: с
І-((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід (проміжна сполука 1-2),
І-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід (проміжна сполука 1-3).
Одержання М-|((3К)-1-азабіцикло/2.2.2)окт-3-илі|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетаміду (приклад 4)
Розчин 15,4г (0,094моля) 2-бромтіофену в 150мл ТГФ обробляли 2,27г (0,094моля) магнію, при цьому « 0 одержували розчин броміду 2-тієнілмагнію. Отриманий розчин додавали до розчину 11,34г (0,04Змоля) - с М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетаміду (проміжна сполука І-ї) у 120мл ТГФ, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом год, з охолоджували й обробляли насиченим розчином хлориду амонію. Отриманий розчин підлуговували додаванням розчину К»СО» і екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали водою і сольовим розчином, сушили над
Ма»5зО), обробляли активованим вугіллям, фільтрували через целіт і випарювали розчинник, при цьому оо одержували тверду речовину, яку обробляли ефіром і відокремлювали фільтруванням, при цьому одержували 8,77г (56,5965) вказаного в заголовку продукту. ілл. 16920. МС: 349 |М-А1)". о 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,30 (т, 1), 1,42-1,75 (т, ЗН), 1,77 (т, 1Н), 2,50-2,75 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), (ее) 3,05 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,54 (в, 1Н, ОН), 7,97 (а, 1Н, МН). с 50 Наступні сполуки формули (І) одержували при взаємодії
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетаміду (проміжна сполука І-1) і реактиву Гриньяра що) за методом (в):
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-енамід (приклад 20), (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 1, приклад 21) і (27)-4-((3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 2, приклад 22), вказані діастереомери розділяли хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: СНСЇІ з)/іМеон/Мн.сн, о 90:10:1), у першій фракції одержували діастереомер 1, у другій фракції одержували діастереомер 2; іме) (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-гідрокси-2-илбут-3-енамід (діастереомер 1, приклад 23) і (27)-4-((3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-гідрокси-2-илбут-3-енамід (діастереомер 2, приклад 24), 60 вказані діастереомери розділяли хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: СНСІ З/Ммеон/Мн,.он, 90:10:1), у першій фракції одержували діастереомер 1, у другій фракції одержували діастереомер 2.
С) Конфігурація не визначена.
Наступні сполуки формули (І) також одержували за методом (в): -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-иліІ-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід (приклад 15) одержували з 65 проміжної сполуки 1-2 і 2-тієніллітію (комерційний препарат),
ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід (приклад 1) одержували з проміжної сполуки 1-3 і 2-тієніллітію.
Одержання
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илІ-2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетаміду (приклад 48)
До суспензії 2-(5-бромтієн-2-іл)-2-оксооцтової кислоти (2,6г, 0,011моля) і двох крапель ДМФА в ЗОмл СНСЇІз (який не містить етанолу) при 02С додавали оксалілхлорид (1,1бмл, 0,01Змоля) і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури протягом 1,5год. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі досуха, отриманий залишок розчиняли в СНСЇ з (1бмл) і концентрували. Вказану процедуру повторювали двічі.
Отриманий залишок розчиняли в СНСЇ з (ЗОмл), розчин охолоджували до 02С і додавали 1,67г (0,01Змоля) 70 («ЗК)-амінохінуклідину і суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом Згод. Потім реакційну суміш обробляли насиченим розчином КСО» і водний шар екстрагували СНоСі». Органічні шари об'єднували, промивали водою, сушили над Ма»5ЗО), фільтрували й упарювали. Отриманий продукт (м-КЗК)-1-азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2-(5-бромтієн-2-іл)-2-оксоацетамід) використовували без додаткового очищення, як описано нижче.
Отриманий продукт розчиняли в сухому ТГФ (45мл), розчин охолоджували до -802С, додавали 144мл 1М розчину 4-фтор-3-метилфенілмагнійброміду (0,014моля) у ТГФ і суміш перемішували при зниженій температурі протягом Згод. Потім реакційну суміш обробляли насиченим розчином МН /Сд і екстрагували АсСОЕЇї. Органічний шар сушили над Ма»зО),, фільтрували і розчинник випарювали. Отриманий продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: градієнт СНСІЗ/Меон/МмнН,Он, від 99:1:1 до 96:4:1), при цьому одержували 2,1г вказаної в заголовку сполуки (4295 у розрахунку на вихідну кислоту) у вигляді суміші діастереомерів. МО: 453,455 |Ма1)". 7"Н-ЯМР (СОСІв): (суміш діастереомерів) 5 7,35-7,20 (т, 2Н), 7,08-6,89 (т, ЗН), 6,80 (да, 1Н), 3,93-3,84 (т, 1Н), 3,18-3,07 (т, 1Н), 2,69-2,58 (т, 4Н), 2,33-2,22 (т, АН), 1,92-1,87 (т, 1Н), 1,63-1,42 (т, 4Н). 2-(5-бромтієн-2-іл)-2-оксооцтову кислоту одержували гідролізом етилового ефіру с 29 2-(5-бромтієн-2-іл)-2-оксооцтової кислоти в стандартних умовах (ЕН, 2н. Маон, 6о02С, 1,5год). ге)
Одержання М-((3К)-1-азабіцикло(2.2.2)окт-3-ил|-2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3-инаміду (приклад 45)
До суспензії 1,72г (0,012моля) 2-фур-2-ил-2-оксооцтової кислоти і двох крапель ДМФА в 40мл СНО» (який не містить етанолу) при 09 додавали оксалілхлорид (1,17мл, О0,01Змоля) і отриману суміш перемішували при нагріванні до кімнатної температури протягом год. Потім суміш концентрували у вакуумі досуха, отриманий сч залишок розчиняли в СНСЇІ» (20мл) і знову концентрували. Вказану процедуру повторювали двічі. Отриманий «9 продукт розчиняли в СНСІ з (5Омл), розчин охолоджували до 09С, додавали 1,7г (0,01Змоля) (ЗК)-амінохінуклідину і суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1бгод. Потім со реакційну суміш обробляли насиченим розчином К.2»СОз і водний шар екстрагували СНоСіо». Органічні шари «2 об'єднували, промивали водою, сушили над Ма»5ЗО), фільтрували й упарювали. Отриманий продукт со
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-(2-фурил)-2-оксоацетамід) використовували без додаткового очищення, як описано нижче.
Вказаний продукт розчиняли в сухому ТГФ (50мл), отриманий розчин охолоджували до -802С, додавали 28мл 0,5М розчину 1-пропінілмагнійброміду (О0,014моля) у ТГФ і суміш перемішували при нагріванні до кімнатної «
Температури протягом Згод. Потім реакційну суміш обробляли насиченим розчином МНАСІ і екстрагували АСОЕЇ -о с і СНьЬСІ». Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»ЗО,, фільтрували і розчинник випарювали. Отриманий продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент: градієнт СНСІЗ/Меон/Мн,.Оон, від 97:3:1 :з» до 94:6:1), при цьому одержували 1,38г вказаної в заголовку сполуки (3995 у розрахунку на вихідну кислоту) У вигляді суміші діастереомерів. МС: 289 (М'-117.
ТН-ЯМР (СОСІ5): (суміш діастереомерів) 5 7,36-7,35 (т, 1Н), 6,87-6,76 (т, МН, 1Н), 6,54-6,52 (т, 1Н), (ос 6,34-6,532 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,29-3,17 (т, 1Н), 2,78-2,64 (т, 4Н), 2,47-2,35 (т, 1Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,92 (в, ЗН), 1,70-1,39 (т, 4Н). о Одержання М-((3К)-1-азабіцикло(2.2.2|окт-3-ил|-2-фур-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутанаміду (приклад 46) (ее) Вказаний продукт одержували за методикою, описаної в прикладі 45. При цьому 2г (0,014моля) 2-фур-2-ил-2-оксооцтової кислоту обробляли 4-метоксифенетилмагнійхлоридом (0,021моля, 4Змл 0,5М розчину
Мн в ТГФ) як реактив Гриньяра. Отриманий продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (елюент:
Кк» градієнт СНСІЗ/Меон/МмнН.ОнН від 99:1:11 до 97:3:1), при цьому одержували 2,4г вказаної в заголовку сполуки (4495 у розрахунку на вихідну кислоту) у вигляді суміші діастереомерів. МС: 385 |М-117. "Н-ЯМР (СОСІ8): (суміш діастереомерів) 5 7,39-7,38 (т, 1Н), 7,09 (4, 2Н), 6,82 (4, 2Н), 6,70-6,67 (т, МН,
АН), 641-6,35 (т, 2Н), 3,92 (т, ІН), 3,78 (в, ЗН), 3,33-3,24 (т, 1Н), 2,82-2,19 (т, 9Н), 1,96-1,87 (т, 1Н),
Ф! 1,67-1,40 (т, 4Н).
Метод (г) о Одержання броміду (3К)-1-(3-феноксипропіл)-3-К9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану (приклад 32) 60 О,Зг (0,00089моля) М-((ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксаміду (приклад 31) розчиняли в бмл ТГФ і до отриманого розчину додавали 0,21мл (0,287г, 0,001335моля) (3З-бромпропокси)бензолу. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4год, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 17год. Реакційну суміш фільтрували, отриману тверду речовину промивали декілька разів ефіром і висушували, при цьому одержували 0,48г (9895) вказаної в заголовку сполуки. (пл. 278,5-279,226. МС: 469 (М-ВИ". 65 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,05-2,30 (т, 4Н), 3,15-3,25 (т, 1Н), 3,30-3.65 (ш, 6Н), 3,82 (т,
1Н), 4,05 (ї, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 5,05 (в, 1Н), 6,90-7,0 (т, ЗН), 7,05-7,20 (т, 4Н), 7,25-7,42 (т, 6Н), 9,01 (а, 1Н, МН).
Одержання броміду 3-Щ(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану (приклад 42) 0,245г (0,0007Змоля) М-(1-азабіцикло(2.2.2окт-3-ил)-9-гідрокси-9Н-флуорен-9-карбоксаміду (приклад 41) розчиняли в 4мл ацетонітрилу і б мл СНСІз, до отриманого розчину додавали 5,4бмл 1М розчину бромистого метилу в ацетонітрилі і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Мо протягом 9бгод. Потім розчинники випарювали і залишок тричі упарювали в суміші з ефіром. До залишку додавали ефір і суміш перемішували. Отриману тверду речовину відокремлювали фільтруванням і декілька разів промивали ефіром, 7/0 при цьому одержували 0,26г (83,895) вказаної в заголовку сполуки. (пл. 197,5-203,62С. МС: 349 (М-ВИ". 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,96 (в, ЗН), 3,35-3,70 (т, 5Н), 3,78 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н, ОН), 7,30 (т, 2Н), 7,43 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 8,81 (й, 1Н, МН).
Метод (д)
Одержання трифторацетату 75. (35)-1-циклогексилметил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану (приклад 36) 28,15мг (0,0842ммоля) /- М-(35)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксаміду (приклад 33) розчиняли в О,бмл ДМСО, додавали розчин 74,37мг (0,421ммоля) (бромметил)циклогексану в О0бмл ДМСО і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш очищали на картриджі з катіонітом Меда
Вопа Еїші для твердофазної екстракції, який попередньо промивали О0,1М Ма РО, (рН 7,5). Реакційну суміш наносили на картридж, який промивали 2мл ДМСО, а потім тричі порціями по б5мл ацетонітрилом, при цьому елюювали усі вихідні матеріали. Похідне амонію елюювали бмл 0О,03М розчину ТФО в СНЗСМ/СНСІз, 271.
Елюат нейтралізували додаванням ЗООмг полі(4-вінілпіридину), фільтрували й упарювали досуха, при цьому одержували 12,4мг (27,090) вказаної в заголовку сполуки. МС: 431 |М-СЕЗСОО1".
Одержання трифторацетату с (3К)-3-(2-гідрокси-2.2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-(З-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану Ге) (приклад 12)
Вказану в заголовку сполуку одержували (12,7мг, 24905), як описано в прикладі Зб при взаємодії ЗОмг (0,0861ммоля) М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил/|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетаміду (приклад 4) (розчиненого в О,5мл ДМСО) і 78мг (0,418ммоля) 3-(3З-хлорпропокси)фенолу (розчиненого у О0,5мл ДМСО). МС: с д99о |М-СЕЗСООІ". со
Крім того, в обсяг даного винаходу включені фармацевтичні композиції, які як активний інгредієнт містять принаймні одне похідне хінуклідинаміду формули (І) або (ІІ) у суміші з фФармацевтично прийнятним носієм або со розріджувачем. Переважно композицію одержують у формі, придатній для перорального введення. о
Фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, які змішують з активною сполукою або сполуками з утворенням композиції за даним винаходом, відомі в даній галузі техніки, а вибір фактично використовуваних со ексципієнтів залежить від передбачуваного способу введення композиції.
Композиції за даним винаходом переважно призначені для перорального введення. Композиції для перорального введення одержують у формі таблеток, таблеток з покриттям, рідкої лікарської форми для « інгаляції, порошкоподібної лікарської форми для інгаляції або лікарської форми у вигляді аерозолю, причому 740 всі вказані форми містять одну або більше сполук за винаходом. Такі препарати одержують відомими не) с способами. з» Розріджувачі, які використовуються при одержанні композицій, включають рідкі і тверді розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, при необхідності в суміші з барвниками й ароматизаторами. Таблетки і таблетки з покриттям звичайно містять від 1 до 50Омг, переважно від 5 до ЗООмг активного інгредієнта.
Композиції для інгаляції можуть містити від їмкг до 100Омкг, переважно від 1Омкг до 8ООмкг активного бо інгредієнта. Доза сполуки формули (І) або (І) залежить від необхідної дії і тривалості лікування, при о введенні дорослому пацієнту доза звичайно становить від Змг до ЗО0Омг у добу у випадку прийому таблетки, і від 10мкг до 80Омкг у добу при введенні інгаляцією. со Фармакологічна дія г) 20 Нижче описаний аналіз зв'язування з мускариновими рецепторами людини й дослідження на моделі бронхоспазму в морських свинок. із Дослідження зв'язування з мускариновим рецептором людини
Зв'язування | ЗНІ-ММУ5 з мускариновими рецепторами людини визначали, як описано |(МуаєїБгоеск і ін., Мої.
Ріпагтасої!., 38, 267-273 (1990)). Аналіз проводили при 2523. Використовували мембранні препарати, отримані зі 59 стабільно трансфектованих клітин яєчника китайського хом'ячка К-1 (СНО), які експресують гени мускаринових
ГФ) рецепторів МЗ людини.
ГФ Для визначення ІС 5о мембранні препарати суспендували в ОРВ5З при кінцевій концентрації підвиду МЗ 8О9мкг/мл. Суспензію мембран інкубували зі сполукою, міченою тритієм, протягом бОхв. Після інкубації мембранну во фракцію відокремлювали фільтруванням і визначали зв'язану радіоактивну мітку. Неспецифічне зв'язування визначали при додаванні 107М атропіну. При побудові індивідуальних кривих конкурентного зв'язування аналіз проводили з використанням принаймні шести концентрацій з подвійним повтором.
Отримані результати свідчать про те, що сполуки за даним винаходом мають високу спорідненість до мускаринових рецепторів М3, переважно мускаринових рецепторів людини. Таким чином, у переважних сполук 65 за винаходом величина ІС5о становить менше 100НМ. У найбільш переважних сполук, таких, як сполуки, описані в прикладах 1, 3, 4, 8, 10, 11, 19, 30 і 32, описаних нижче, ІСбо становить менше бОнНМ.
Дослідження на моделі бронхоспазму в морських свинок
Дослідження проводили, як описано |Н.Коплей і РБ.Козвіег, Агсй. Ехр. Раїй. РНагтасої., 195, 71-74 (1940)). Водні розчини аналізованих сполук вводили інгаляцією при розпиленні анестезованим самцям морських свинок, які знаходиться на штучному диханні (ОипКіп-Нагіеу). До і після введення лікарського засобу визначали бронхіальну реакцію-відповідь на внутрішньовенне введення ацетилхоліну і реєстрували зміну опірності легень через певні проміжки часу (у відсотках пригнічення бронхоспазму).
Сполуки за даним винаходом інгібували реакцію-відповідь у вигляді бронхоспазму на ацетилхолін з високою і тривалою дією. 70 На основі отриманих результатів для фахівця в даній галузі є очевидним, що сполуки за даним винаходом мають надзвичайно високу антимускаринову М3З активність і, отже, можуть застосовуватися для лікування захворювань, асоційованих з мускариновим рецептором М3, включаючи респіраторні порушення, такі, як хронічне обструктивне захворювання легень (СОРО), бронхіт, бронхіальна підвищена реактивність, астма, кашель, риніт; урологічні порушення, такі, як нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний або нестабільний /5 сечовий міхур, цистоспазматичний і хронічний цистит; шлунково-кишкові порушення, такі, як синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт і шлункова виразка; і серцево-судинні захворювання, такі, як синусна брадикардія, індукована блукаючим нервом.
Крім того, у даному винаході пропонується сполука формули (І) або (ІЇ) або фармацевтично прийнятна композиція, яка включає сполуку формули (І) або (ІІ), для застосування в способі лікування людини або 2о тварини, насамперед для лікування респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення.
Крім того, у даному винаході пропонується застосування сполуки формули (І) або (Ії) або фармацевтично прийнятної композиції, яка включає сполуку формули (І) або (Ії), для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або с порушення.
Крім того, сполуки формули (І) або (ІІ) і фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (І) або і) (І), можна використовувати в способі лікування респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення, причому вказаний спосіб включає введення людині або тварині, які мають потребу в такому лікуванні, ефективної і нетоксичної кількості сполуки формули (І) або (ІІ) або с зо фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули (1) або (І).
Крім того, сполуки формули (І) або (ІІ) і фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (І) або о (І), можна використовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами, ефективними при лікуванні вказаних со захворювань. Наприклад, з ро агоністами, стероїдами, антиалергічними засобами, інгібіторами фосфодіестерази
ЇМ або інгібіторами лейкотриєну 04 (1704), при одночасному, окремому або послідовному застосуванні при - лікуванні респіраторного захворювання. Ге)
Даний винахід ілюструється наступними прикладами, які не обмежують його обсяг.
Приклад 1
М-(1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід «
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,67г, 15,295. їлл. 18520. МС: 349 МАТ)". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,30 (т, 1Н), 1,40-1,75 (т, ЗН), 1,77 (т, 1Н), 2,50-2,75 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), - с 3,05 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 6,94 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,53 (5, 1Н, ОН), 7,95 (д, 1Н, МН). "» Приклад 2 " Бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,16г, 6895. МС: 363 35 |М-ВІЇ. со ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,76 (т, 71Н), 1,85-2,08 (т, ЗН), 2,14 (т, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 3,30-3,60 (т, 5Н), («в) 3,75 (т, 1Н), 4,20 (в, 1Н), 7,0 (т, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,65 (5, 1Н, ОН), 8,64 (а, 1Н, МН). со Приклад З
Бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану
Ге) 50 Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,24г, 82,7905. їдл,
КЗ 180,6-188,32С. МС: 483 |М-ВИ". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,78 (т, ІН), 1,90-2,25 (т, 6Н), 3,30-3,65 (т, 7Н), 3,67-3,80 (т, 1Н), 4,05 (ї, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 6,94-7,0 (т, 5Н), 7,07 (т, 1Н), 7,13 (т, 71Н), 7,31 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,66 (в, 1Н, вв ОН), 8,74 (9, 1Н, МН).
Приклад 4 іФ) М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил/|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід ко Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 8,77г, 58,595. М 169920. МС: 349 |М1)". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,30 (т, 1Н), 1,42-1,75 (т, ЗН), 1,77 (т, 1Н), 2,50-2,75 (т, 4Н), 2,83 (т, 1Н), 6О 3,05 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,03 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,54 (в, 1Н, ОН), 7,97 (а, 1Н, МН).
Приклад 5
Трифторацетат (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,0124г, 30,25. МС: 363 |ІМ-СЕЗСОО|. бо Приклад 6
Трифторацетат (ЗК)-1-аліл-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,010г, 23,195. МС: 389 |М-СЕзСООІ".
Приклад 7
Трифторацетат (З3К)-1-гептил-3 -(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,0118г, 24495. МС: 447 |ІМ-СЕЗСОО)".
Приклад 8 70 Бромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,49г, 78905. (дл, 117,3-118,926. МС: 467 (М-ВИ". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,75 (т, ІН), 1,80-2,05 (т, 5Н), 2,09 (т, 71Н), 2,60 (т, 28), 3,16 (т, 2Н), 3,25-3,60 (т, 5Н), 3,68 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,04 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,20-7,40 (т, 5Н), 72 7,45 (т, 2Н), 7,62 (в, 1Н, ОН), 8,70 (4, 1Н, МН).
Приклад 9
Трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-((Е)-3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.21октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,0032г, 6,495. МС: 720 дев|М-СЕЗСООЇ.
Приклад 10
Бромід (3К)-3 -(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,47Ог, 74905. їдл. ря 112,6-113,926. МС: 469 (М-ВИ". сч "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,77 (т, 71Н), 1,90-2,15 (т, 4Н), 3,40-3,80 (т, 7Н), 3,86 (т, 1Н), 4,24 (т, 1Н), о 4,43 (т, 2Н), 6,95-7,0 (т, 5Н), 7,04 (т, 1Н), 7,11 (т, 71Н), 7,35 (т, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 7,66 (в, 1Н, ОН), 8,72 (й, 1Н, МН).
Приклад 11 с зо Бромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,65г, 80905. їпл, 18226. Ше
Ме: 483|М-Вг. (ее)
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,76 (т, 1Н), 1,85-2,25 (т, 6Н), 3,25-3,65 (т, 7Н), 3,65-3,82 (т, 1Н), 4,05 (ї, о 2Н), 4,23 (т, 71Н), 6,90-7,0 (т, 5Н), 7,04 (т, 1Н), 7,11 (т, 71Н), 7,31 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н,
Зо ОН), 8,73 (а, 1Н, МН). со
Приклад 12
Трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-І3-(3-гідроксифенокси)пропіл/)-1-азонійбіцикло(2.2.2|октану «
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,0127г, 24095. МС: 40. 499 |М-СЕЗСООГ. но) с Приклад 13 "» Трифторацетат " (3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та д. Вихід на кінцевій стадії 0,0146г, 28,495. МС: 75 483(|М-СЕЗСООГ. со Приклад 14 («в Бромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану со Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 049г, 7790. дл, 111,1-113,226. МС: 473 |М-ВИ". і ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,75 (т, ІН), 1,85-2,15 (т, 6Н), 2,84 (5 2Н), 3,17 (т, 2Н), 325-345 (т, ЗН),
Із 3,45-3,62 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 6,90-7,0 (т, 4Н), 7,05 (т, 1Н), 7,11 (т, 71Н), 7,38 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н, ОН), 8,71 (д, 1Н, МН).
Приклад 15 -((35)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,44г, 7,6795. МС: 349 |МаА1)". о "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,40-1,70 (т, 4Н), 1,98 (т, 1Н), 2,40-2,47 (т, 1Н), 2,60-2,85 (т, 4Н), 3,24 (т, 1Н), іме) 3,97 (т, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,15 (га, 2Н), 7,33 (т, 2Н).
Приклад 16 бо Бромід (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами в та г. Вихід на кінцевій стадії 0,36бг, 70,6905. їдл, 172,8-173,926. МС: 483 |М-ВИ". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,78 (т, 1М), 1,85-2,25 (т, 6Н), 3,25-3,65 (т, 7Н), 3,70-3,82 (т, 1Н), 4,04 (ї, 2Н), 4,24 (т, 1), 6,90-7,0 (т, 5Н), 7,06 (т, 1Н), 7,12 (т, 71Н), 7,31 (т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,65 (в, 1Н, 65 ОН), 8,74 (а, 1Н, МН).
Приклад 17
М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2,2-дитієн-2-ілацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом б. Вихід 0,31г, 17,395. їл. 16520. МС: 333 МаА1". "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,43 (т, 2Н), 1,63 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 2,4 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 4Н), 3,31 (т, 1Н), 3,97 (т, 1Н), 5,37 (в, 1Н), 5,98 (й, 1Н, МН), 7,0 (т, 4Н), 7,28 (т, 2Н).
Приклад 18
Бромід (З3К)-3-(2.2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами б та г. Вихід на кінцевій стадії 0,21г, 79,890. (дл, 70 135,6-137,126. МС: 467 (М-ВИ". "НА-ЯМР ДМСО-йв): 5 1,83 (т, 1Н), 1,94 (т, 2Н), 2,0-2,25 (т, 4Н), 3,19 (т, 1Н), 3,30-3,55 (т, 6Н), 3,86 (т, 1), 4,03 (Її, 2Н), 4,18 (т, 1Н), 5,65 (в, 1Н), 6,93-6,98 (т, 5Н), 7,01-7,06 (т, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 9,10 (д, 1Н, МН).
Приклад 19
М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом 6. Вихід 0,12г, 27,9965.
МС: 335 |МаА1". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): (суміш діастереомерів 50:50) 5 1,20-1,80 (т, 1З3Н), 2,50-2,90 (т, 6Н), 3,04 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 5,98 і 6,01 (в, ТН, ОН), 6,93 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н, МН).
Приклад 20
М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил/|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-енамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом в. Вихід 1,92г, 82,490. їлл. 54,4-58,32С. МС: 307 МАТ. с
ТН-яЯМР (ДМСО-ав): (суміш діастереомерів) 5 1,25 (т, 1Н), 1,40-1,75 (т, 4Н), 2,45-2,70 (т, 5Н), 2,70-3,10 о (т, ЗН), 3,65 (т, 1Н), 5,0-5,10 (т, 2Н), 5,60-5,80 (т, 1Н), 6,50 їі 6,52 (в, 1ТН, ОН), 6,95 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,60 (а, 1Н, МН).
Приклад 21 (27)-М4-(3К)-1-Азабіцикло|2.2.2окт-3-ил|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 1.70:30) с
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,19г, 3495 (у розрахунку на один ізомер). дл, с 139,0-140,720. МС: 295 МАТ)". 7Н-ЯМР (ДМСО-айв): (діастереомер 1, 70:30) 5 0,80 (ї, ЗН), 1,27 (т, 1Н), 1,40-1,80 (т, 4Н), 1,83 (т, 1Н), со 2,16 (т, 1Н), 2,45-2,70 (т, 4Н), 2,79 (т, 1Н), 2,90-3,10 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 6,28і 6,31 (5, ІН, ОН), 6984 о (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н, МН).
Зо (С): Конфігурація не встановлена. со
Приклад 22 (27)-4-(3К)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 2, 27:73)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,42г, 7595 (у розрахунку на один ізомер). дл, « 68,9-70,220. МС: 295 |МН1)7. -о с 70 "Н-ЯМР (ДМСО-дйв): (діастереомер 2, 27:73) 5 0,82 (Б, ЗН), 1,26 (т, 1Н), 1,40-1,80 (т, 4Н), 1,86 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 2,45-2,70 (т, 4Н), 2,78 (т, 1Н), 2,90-3,10 (т, 1Н), 3,67 (т, 1Н), 6,29 їі 6,32 (в, 1ІН, ОН), 6,93 з (т, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,62 (д, 1Н, МН). (С): Конфігурація не встановлена.
Приклад 23 о (27)-4-(3К)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3-енамід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,21г, 18,995 (у розрахунку на один ізомер). дл. о 171,7-173,226. МО: 293 |МА1Г. (ее) "Н-ЯМР (ДМСО-дй5): (діастереомер 1) 5 1,27 (т, 1Н), 1,40-1,75 (т, 4Н), 2,50-2,70 (т, 4Н), 2,77 (т, 1Н), сю 50 3,0 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 5,18 (а, тн), 5,38 (а, 1), 6,41 (ад, тн), 6,71 (в, ІН, ОН), 6,95 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,70 (д, ІН, МН). що) (С): Конфігурація не встановлена.
Приклад 24 (27)-4-(3К)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3-енамід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом в. Вихід 0,21г, 18,995 (у розрахунку на один ізомер). дл.
Ге! 53,8-55,020. МС: 293 |М.-11"7. "Н-ЯМР (ДМСО-дй5): (діастереомер 2) 5 1,27 (т, 1Н), 1,40-1,75 (т, 4Н), 2,50-2,70 (т, 4Н), 2,81 (т, 1Н), о 3,03 (т, 1Н), 3,69 (т, 1), 5,21 (а, їн), 540 (а, тн), 6,45 (ад, 1н), 6,74 (5, 1ТН, ОН), 6,96 (т, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,72 (д, ІН, МН). 60 (С): Конфігурація не встановлена.
Приклад 25
М-КЗК)-1-Азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2,3-дифенілпропанамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом а. Вихід 1,21г, 82,390. їдл. 14226. МО: 335 |МА1". 55 7Н-ЯМР (ДМСО-дв): (суміш діастереомерів) 5 0,95-1,30 (т, 2Н), 1,35-1,50 (т, 2Н), 1,52 (т, 1Н), 2,14-2,27
(т, 1), 2,50-2,65 (т, 4Н), 2,81-2,96 (т, 2Н), 3,24-3,32 (т, 1Н), 3,56 (т, 1Н), 3,78-3,89 (т, 1Н), 7,10-7,45 (т, ТОН), 8,13 (т, 1Н, МН).
Приклад 26
М-((ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом б. Вихід 0,25г, 28496. їпл. 69,8-73,320С. МС: 329 МАТ)".
ТН-ЯМР (ДМСО-а»в): (суміш діастереомерів) 5 1,25 (т, ЗН), 1,35-1,75 (т, 10ОН), 2,40-2,70 (т, 4Н), 2,76 (т, 1Н), 2,90-3,10 (т, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 5,60 і 5,62 (в, 1Н, ОН), 7,20-7,23 (т, 1Н), 7,27-7,33 (т, 2Н), 7,52-7,61 (т, ЗН).
Приклад 27
М-(ЗК)-1-Азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2-фенілгексанамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом а. Вихід 1,59Гг, 63,195. їдл. 13620. МС: 301 МА1І". 7Н-ЯМР (ДМСО-ад»ь): (суміш діастереомерів 50:50) 5 0,84 (Її, ЗН), 1,10-1,60 (т, 9Н), 1,70 (т, 1Н), 1,90 (т, 1), 2,25-2,50 (т, 7), 2,50-2,80 (т, 4Н), 2,94 ї 3,05 (т, 1Н), 3,50 (т, 1), 3,65 (т, 1Н), 7,15-7,40 (т, 5Н), 8,04 (т, 1Н, МН).
Приклад 28
М-(1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом б. Вихід 0,28г, 1990. їл, 25120. МС: 335 |МаА1". "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,25-1,60 (т, ЗН), 1,67 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 2,40-2,50 (т, 1Н), 2,55-2,75 (т,
ЗН), 2,82 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,62 (т, 1Н), 5,0 (в, 1Н), 7,05-7,15 (т, 4Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 8,51 (й, 1Н, МН).
Вказану в заголовку сполуку синтезували також за методом а. Вихід 2,11г, 52,690.
Приклад 29 с
Бромід 1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. Вихід на кінцевій стадії 0,25г, 77,6905. їдл. 31896. (8)
Ме: 349 |М-ВГ|. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,10 (т, 1), 2,22 (т, 1Н), 2,95 (з, ЗН), 3,10-3,20 (т, 1Н), 3,30-3,50 (т, 4Н), 3,80 (т, 1Н), 4,05 (т, 1Н), 5,06 (в, 1Н), 7,08-7,16 (т, 4Н), 7,28-7,35 (т, 4Н), 8,98 (а, 1Н, МН). с
Приклад 30 со
Бромід 1-(3-феноксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. Вихід на кінцевій стадії 0,44г, 100905. дл, 24296. (ее)
Ме: 469 М-ВИ". о "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,05-2,30 (т, 4Н), 3,25-3,70 (т, 7Н), 3,82 (т, 1Н), 4,05 (ї, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 5,15 (в, 1Н), 6,90-7,0 (т, ЗН), 7,05-7,20 (т, 4Н), 7,25-7,42 (т, 6Н), 9,16 (й, 1Н, МН). со
Приклад 31
М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом а. Вихід 1,03г, 43,495. їпд. 239,7-241,420. МС: 335 |М-А1). «
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,25-1,60 (т, ЗН), 1,66 (т, ІН), 1,82 (т, 1Н), 2,42-2,50 (т, 1Н), 2,55-2,75 (т, 73 с ЗН), 2,85 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 5,0 (в, 1Н), 7,05-7,15 (т, 4Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 8,52 (й, 1Н, МН). й Приклад 32 "» Бромід (З3К)-1-(З-феноксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2,2октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. Вихід на кінцевій стадії 0,48г, 9890. пд. 278,5-279,22с. МС: 469 М-ВГ". со 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,05-2,30 (т, 4Н), 3,15-3,25 (т, 1Н), 3,30-3,65 (т, 6Н), 3,82 (т, о 1Н), 4,05 (ї, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 5,05 (5, 1Н), 6,90-7,0 (т, ЗН), 7,05-7,20 (т, 4Н), 7,25-7,42 (т, 6Н), 9,01 (й, 1Н, МН).
Приклад 33 бо -((35)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід г) 20 Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом а. Вихід 1,1г, 60905. їдд, 244,2-244,920. МС: 335 |М.-11"7. ' "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,25-1,60 (т, ЗН), 1,66 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 2,42-2,50 (т, 1Н), 2,55-2,75 (т,
З ЗН), 2,83 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 3,60 (т, 1Н), 5,0 (в, 1Н), 7,05-7,15 (т, 4Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 8,53 (й, 1Н, МН).
Приклад 34
Трифторацетат (35)-1-аліл-3-КУН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло(|2.2,2)октану 59 Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0091г, 22,195. МС: (Ф) 375 ІМ-СЕЗСООЇ".
ГІ Приклад 35
Трифторацетат (35)-1-гептил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану во Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0097г, 21,095. МС: 433 ІМ-СЕЗСООІ".
Приклад 36
Трифторацетат (35)-1-циклогексилметил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0124г, 27095. МС: 65 431 |М-СЕЗСООІ".
Приклад 37
Трифторацетат (35)-1-(3 -диклогексилпропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0045г, 9,395. МС: 459 |ІМ-СЕЗСООІ".
Приклад 38
Бромід (35)-1-(3-феноксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. Вихід на кінцевій стадії 0,28г, 85960. дл. 279,0-280,42С. МС: 469 (М-ВГ. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,05-2,30 (т, 4Н), 3,20-3,30 (т, 1Н), 3,30-3,65 (т, 6Н), 3,82 (т, 70. 1Н), 4,05 (І, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 5,10 (в, 1Н), 6,90-7,0 (т, ЗН), 7,05-7,20 (т, 4Н), 7,25-7,42 (т, 6Н), 9,10 (а, 1Н, МН).
Приклад 39
Трифторацетат (35)-1-І(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|-3-КУН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2. 2|октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0114г, 21,295. МС: 523 |М-СЕзСООІ|".
Приклад 40
Трифторацетат (35)-1-(5-(2,6-диметилфенокси)пентил|/|-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.21октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і д. Вихід на кінцевій стадії 0,0101г, 18,795. МС: 525 |М-СЕзСООІ|".
Приклад 41
М-(1-Азабіцикло|2.2.21окт-3-ил)-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід ре Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом б. Вихід 1,06г, 17,6965. ММ2302С. МС: 335 |МА1)". сч "Н-ЯМР (СОСІВ): 5 1,0-1,30 (т, 2Н), 1,52 (т, 2Н), 1,79 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 2,36 (т, 1Н), 2,57 (т, о
ЗН), 3,05 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 5,45 (ушир, в, 1Н), 5,71 (й, 1Н, МН), 7,20-7,50 (т, 6Н), 7,55-7,70 (т, 2Н).
Приклад 42
Бромід 3-((9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)/карбоніл|аміно|-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану с зо Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами б та г. Вихід на кінцевій стадії 0,26бг, 83,890. (дл. 197,5-203,62С. МС: 349 (М-ВИ". Шк 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,10-2,25 (т, 2Н), 2,96 (в, ЗН), 3,35-3,70 (т, 5Н), 3,78 (т, 1), 0 4,15 (т, 1Н), 6,82 (5, 1Н, ОН), 7,30 (т, 2Н), 7,43 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 8,81 (й, 1Н, МН). о
Приклад 43
Бромід 3-Щ(9-гідрокси-9УН-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло(|2.2.2)октану г)
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами 6 та г. Вихід на кінцевій стадії 0,35г, 87,590. їлдл, 26496.
Ме: 469 |М-ВГ|. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,0 (т, ЗН), 2,10-2,30 (т, 4Н), 3,30-3,55 (т, 5Н), 3,67 (т, 2Н), 3,79 (т, 1Н), « дю 4,08 (І, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 6,82 (8, 1Н, ОН), 6,97 (т, ЗН), 7,32 (т, 4Н), 7,43 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 8,88 (й, 1Н, МН). -о
Приклад 44 с М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід :з» Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом б. Вихід 0,304г, 495. МС: 335 |М1)".
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 7,67-7,62 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 4Н), 7,32-7,25 (т, 2Н), 6,08-5,93 (т, МН, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 3,00-2,87 (т, 1Н), 2,52-2,27 (т, 4Н), 2,02-1,92 (т, 1Н), 1,80-1,76 (т, 1Н), 1,51-144 (т, 2Н), о 1,26-1,17 (т, 2Н).
Приклад 45 о -(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-фур-2-ил-2-гідроксипент-З-иламід о Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом в. Вихід 1,38г, 3990. сю 50 МС: 289 |М.А1І".
ТН-яЯМР (СОСІз): (суміш діастереомерів) 5 7,36-7,35 (т, 1Н), 6,87-6,76 (т, МН, 1Н), 6,54-6,52 (т, 1Н), о) 6,34-6,532 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 3,29-3,17 (т, 1Н), 2,78-2,64 (т, 4Н), 2,47-2,35 (т, 1Н), 2,00-1,90 (т, 1Н), 1,92 (в, ЗН), 1,70-1,39 (т, 4Н).
Приклад 46 оо М-КЗК)-1-Азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутанамід о Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом в. Вихід 2,4г, 44905.
МС: 385 |МА11". о "Н-ЯМР (СОСІ8): (суміш діастереомерів) 5 7,39-7,38 (т, 1Н), 7,09 (4, 2Н), 6,82 (4, 2Н), 6,70-6,67 (т, МН, 1Н), 6,41-6,35 (т, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,78 (в, ЗН), 3,33-3,24 (т, 1Н), 2,82-2,19 (т, 9Н), 1,96-1,87 (т, 1Н), 60 1,67-10 (т, 4Н).
Приклад 47
М-(ЗК)-1-Азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-М-метил-9Н-ксантен-9-карбоксамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом а. Вихід 0,9г, 5095. МС: 349 |М.-1І". 65 "Н-ЯМР (400МГЦ, 602С, СОСІВ): 5 7,26-7,19 (т, 4Н), 7,10-7,01 (т, 4Н), 5,51 (в, 1Н), 4,18 (ушир, ш, 1Н), 2,92 (в, ЗН), 2,85-2,40 (т, 6Н), 1,85-1,20 (т, 5Н).
Приклад 48
М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методом в. Вихід 2,1г, 42905.
МС: 453455 |МА1Г. 7"Н-ЯМР (СОСІз): (суміш діастереомерів) 5 7,35-7,20 (т, 2Н), 7,08-6,89 (т, ЗН), 6,80 (да, 1Н), 3,93-3,84 (т, 1Н), 3,18-3,07 (т, 1Н), 2,69-2,58 (т, 4Н), 2,33-2,22 (т, АН), 1,92-1,87 (т, 1Н), 1,63-1,42 (т, 4Н).
Приклад 49 (25)-М-(ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом б. Вихід 0,650г, 4495. МС: 335 |МА1)".
ТНА-ЯМР (СОСІВЗ): 5 7,24 (т, 1Н), 7,08 (т, ІН), 6,97 (т, ІН), 6,64 (9, МН, ІН), 3,91-3,81 (т, 1Н), 3,33-3,23 (т, 1Н), 2,88-2,69 (т, 5Н), 2,42-2,33 (т, 1Н), 1,87 (т, 1Н), 1,69-1,36 (т, 12Н).
Приклад 50
Хлорид (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г.
На кінцевій стадії час реакції становив 7 діб (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником).
Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,337г, 7595. МС: 480 |М-С1|". РХВР: суміш діастереомерів: 49:51.
ТН-ЯМР (ДМСО-ав): (суміш діастереомерів) 5 8,53-8,49 (т, МН, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,39 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 2Н), 6,43-6,38 (т, 2Н), 4,20-4,14 (т, 1Н), 4,05-3,99 (т, 2Н), 3,76-3,65 (т, 1Н), 3,60-3,20 (т, 7Н), 2,20-1,65 (т, 7Н), 1,87 (в, ЗН).
Приклад 51 с
Хлорид (3К)-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3З-иноїламіно)-1-(З-(нафталін-1-ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану о
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г.
На кінцевій стадії час реакції становив 7 діб (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником).
Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,252г, 5795. МС: 473 |М-С1|". РХВР: сч суміш діастереомерів 48:52.
ТН-ЯМР (ДМСО-ав): (суміш діастереомерів) 5 8,62-8,58 (т, МН, 71Н), 8,23 (т, 1Н), 7,90-7,86 (т, 1Н), Шк 7,61-7,40 (т, 5Н), 7,25 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,46-6,39 (т, 2Н), 4,30-4,20 (т, ЗН), 3,95-3,30 (т, 8Н), 0 2,42-2,25 (т, 2Н), 2,20-1,70 (т, 5Н), 1,89 (в,ЗН). о
Приклад 52
Бромід (ге) (3К)-1-ІЗ-(бензої|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-З-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2 октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г. «
На кінцевій стадії час реакції становив 2 доби (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником).
Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,320г, 7895. МС: 467 ІМ-ВИЦ". РХВР: о) с суміш діастереомерів, 52:48. з» "Н-ЯМР (ДМСО-йдв): (суміш діастереомерів) 5 8,54-8,49 (т, МН, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 7,21 (4, 1Н), 6,82 (а, 1Н), 6,65 (т, 1Н), 6,45-6,36 (т, ЗН), 5,96 (в, 2Н), 4,26-4,15 (т, 1Н), 4,00-3,95 (т, 2Н), 3,82-3,70 (т, 1Н), 3,61-3,28 (т, 7Н), 2,15-1,74 (т, 7Н), 1,89 (в,ЗН).
Приклад 53 бо Бромід ав! (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)0 ктану со Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом г із сполуки, описаної в прикладі 49. оз 20 Час реакції становив З доби (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт "з очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,183г, 7795. МС: 445 |М-ВИ".
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,28 (0, МН, тн), 7,38 (да, 1), 7,09 (да, їн), 6,94 (да, 1Н), 6,11 (з, ОН, 1Н), 4,21-4,12 (т, 1Н), 3,72 (т, 71Н), 3,59-3,30 (т, 5Н), 3,25-3,17 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,41-2,25 (т, 2Н), вк 205-1,80 (т, 6Н), 1,80-1,62 (т, 1Н), 1,62-1,30 (т, 8Н).
Приклад 54
Ф) Бромід ко (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(2-гідроксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методом г із сполуки, описаної в прикладі 49. во Час реакції становив 5 діб (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,174г, 8495. МС: 379 |М-ВИ". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,24 (4, МН, їн), 7,37 (аа, їн), 7,08 (да, їн), 6,94 (да, їн), 6,10 (в, ОН, 1Н), 5,27 (Б ОН, 1Н), 5,20-5,10 (т, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,85-3,75 (т, 2Н), 3,75-3,20 (т, 5Н), 2,83-2,77 (т, 1Н), 2,00-1,85 (т, 4Н), 1,77-1,66 (т, 1Н), 1,53-1,41 (т, 8Н). 65 Приклад 55
Бромід
(3К)-1-(4-ацетоксибутил)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)-1-азонійбіцикло (2.2.2октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г. На кінцевій стадії час реакції становив 41год (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,190г, 8895. МС: 569, 567 |М-ВИ. 7"Н-ЯМР (ДМСО-ав): (суміш діастереомерів) 5 8,72 (д, МН, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,36-7,18 (т, 2Н), 7,13-7,06 (т, 2Н), 6,91 (ї, 1), 4,25-4,18 (т, 1Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,72-3,26 (т, 6Н), 3,19-3,11 (т, 2Н), 2,20 (в,
ЗН), 2,21-1,84 (т, 1Н), 2,02 (в, ЗН), 1,95-1,54 (т, 8Н).
Приклад 56
Бромід (3К)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)|-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азонійб іцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г. На кінцевій 75 стадії час реакції становив 4бгод (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,201г, 9295. МС: 583, 581 М-ВІ". "Н-ЯМР (ДМСО-дй5): (суміш діастереомерів) 5 8,72 (4, МН, 1), 7,45 (4, 1Н), 7,36-7,18 (т, 2Н), 7,13-7,06 (т, 2Н), 6,91 (ї, 1), 4,26-4,16 (т, 1Н), 4,06 (д, 2Н), 3,65-3,30 (т, 6Н), 3,18-3,09 (т, 2Н), 2,40-2,32 (т, 2Н), 2,20 (в, ЗН), 2,08-1,48 (т, 9Н), 1,18 (ЕЗН).
Приклад 57
Бромід (3К)-1-(3-ціанопропіл)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)-1-азонійбіцикло(2.2.2|октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г. На кінцевій стадії час реакції становив З доби (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт с очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,113г, 6595. МС: 452 |М-ВИ". (о) "Н-ЯМР (ДМСО-йдв): (суміш діастереомерів) 5 8,49-8,40 (т, МН, ІН), 7,58 (в, 1Н), 7,09 (4, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 6,41-6,35 (т, 2Н), 6,33 (0, 1), 4,27-4,19 (т, 1Н), 3,80-3,65 (т, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 3,63-3,36 (т, 5Н), 3,23-3,17 (т, 2Н), 2,68-2,60 (т, ЗН), 2,40-1,73 (т, ТОН). с зо Приклад 58
Бромід о (3К)-1-(2-11,3)діоксолан-2-ілетил)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)|-1-азонійбіцикло|2. со 2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували у вигляді суміші діастереомерів за методами в та г. На кінцевій о стадії час реакції становив З доби (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт со очищали декількома промиваннями ефіром. Вихід 0,128г, 7095. МС: 485 М-ВИ". 7"Н-ЯМР (ДМСО-дв): (суміш діастереомерів) 5 8,47-8,37 (т, МН, 1Н), 7,58 (з, 1Н), 7,09 (4, 2Н), 6,84 (а, 2Н), 6,40-6,35 (т, 2Н), 6,32 (а, 1Н), 4,94-4,90 (т, 1Н), 4,21 (т, 71Н), 3,96-3,77 (т, 4Н), 3,71 (в, ЗН), « 3,59-3,21 (т, 7Н), 2,72-2,61 (т, 1Н), 2,41-1,74 (т, ТОН).
Приклад 59 - с Хлорид и (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|-1-азонійбіцикло(|2.2.2)|октану є» Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами б та г. На кінцевій стадії час реакції становив 20 діб (умови: ТГФ/СНСІ», 1:1, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали промиванням гарячим СНО» і ефіром. Вихід 0,052г, 3395. МС: 482 |М-С1)". бо "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,86 (4, МН, 1), 7,78 (4, 2Н), 7,45-7,16 (т, 8Н), 6,81-6,62 (т, 4Н), 4,23-4,14 (т, ав) 1Н), 3,76-3,53 (т, 2Н), 3,43-3,17 (т, 8Н), 2,91 (в, ЗН), 2,23-1,77 (т, 7Н).
Приклад 60 со Бромід (3К)-3-(метил-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану оз 20 Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. На кінцевій стадії час реакції становив 2 доби (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали декількома промиваннями їз ТГФ і ефіром. Вихід 0,257г, 8395. МС: 456 (М-В. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,34-7,06 (т, 8Н), 6,78 (т, 2Н), 6,01 (т, 2Н), 5,75 (в, 1Н), 4,47 (т, /1Н), 3,94-3,88 (т, 2Н), 3,72-3,25 (т, 6Н), 3,39 (в, ЗН), 3,20-3,05 (т, 2Н), 2,22-1,88 (т, 7Н).
Приклад 61
Ф) Хлорид ко (3К)-1-ІЗ-(дифеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(метил-(9Н-ксантен-9-карбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану
Вказану в заголовку сполуку синтезували за методами а і г. На кінцевій стадії час реакції становив 11 діб во (умови: ТГФ, кип'ятіння зі зворотним холодильником). Отриманий продукт очищали декількома промиваннями
ТГФ і ефіром. Вихід 0,195г, 5795. МС: 559 |М-С11". "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,62 (9, 4Н), 7,47-7,02 (т, 13Н), 5,77 (8, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,13-4,06 (т, 2Н), 3,82-3,31 (т, 8Н), 3,42 (в, ЗН), 2,25-1,91 (т, 7Н).
Фармацевтичні композиції за даним винаходом і способи їх одержання ілюструються наступними 65 прикладами.
Приклад 62
Одержання фармацевтичної композиції у вигляді таблеток
Склад:
Сполука за даним винаходом 5,0мг
Лактоза 113,бмг
Мікрокристалічна целюлоза 28,4мг
Пухкий кремнієвий ангідрид 1,5мг
Стеарат магнію 1,Бмг й й й 15г Сполуки за даним винаходом перемішували з використанням змішувача з 340,8г лактози і 85,2гГ мікрокристалічної целюлози. Суміш піддавали формуванню під тиском з використанням валкового преса з утворенням пластівчастого спресованого матеріалу. Пластівчастий спресований матеріал подрібнювали на молотковому млині і порошкоподібний матеріал просіювали через сито 20меш. Потім до просіяного матеріалу додавали 4,5г пухкого, кремнієвого ангідриду і 4,5г стеарату магнію і суміш перемішували. Суміш пресували на т5 таблетувальній машині, обладнаній формою діаметром 7,5мм, при цьому одержували 3000 таблеток, кожна масою 15О0мг.
Приклад 63
Одержання фармацевтичної композиції у вигляді таблеток з покриттям
Склад:
Сполука за даним винаходом 5,0мг
Лактоза 95,2мг
Кукурудзяний крохмаль дО вмг
Полівінілпіролідон. К25 7,5Мг с
Стеарат магнію 1,Бмг Ге)
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь 6000 О,4мМг
Діоксид титану 11мг с зо Очищений тальк О,7мг со 15г Сполуки за даним винаходом змішували в змішувачі для гранулювання в киплячому шарі з 285,6г лактози і 122,4г кукурудзяного крохмалю. В окремій посудині 22,5г полівінілпіролідону розчиняли в 127,5г води для со одержання сполучного розчину. На вказану суміш у машині для гранулювання наносили сполучний розчин з о утворенням гранул. До отриманих гранул додавали 4,5г стеарату магнію і суміш перемішували. Отриману суміш пресували на таблетувальній машині, обладнаною двоввігнутою формою діаметром б,бмм, при цьому со одержували 3000 таблеток, кожна масою 15О0мг.
В окремій посудині одержували розчин покриття, для цього в 72,б6г води змішували 6,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г поліетиленгліколю 6000, З,Зг діоксиду титану і 2,1г очищеного тальку. «
Отриманим розчином покривали 3000 таблеток, отриманих вище, при цьому одержували таблетки з плівковим З 50 покриттям, кожна масою 154,5мг. с Приклад 64 "з Одержання фармацевтичної композиції у вигляді рідкої лікарської форми для інгаляції
Склад:
Сполука за даним винаходом 40Омкг бо Фізіологічний розчин 1мл о и, . 40мг Сполуки за даним винаходом розчиняли в ЗОмл фізіологічного розчину і доводили до загального об'єму (о) 100мл додаванням фізіологічного розчину. Отриманий розчин фасували по 1мл в ампули об'ємом мл, а потім сю 50 стерилізували при 11523 впродовж ЗОхв з утворенням рідкої лікарської форми для інгаляції.
Приклад 65 о) Одержання фармацевтичної композиції у вигляді порошкоподібної лікарської форми для інгаляції
Склад:
Сполука за даним винаходом 200мкг
ГФ! Лактоза 400Омкг ко 20г Сполуки за даним винаходом рівномірно змішували з 400г лактози й отриманою сумішшю порціями по 200мг заповнювали інгалятор для ексклюзивного застосування у вигляді порошкоподібної лікарської форми для бо інгаляції.
Приклад 66
Одержання фармацевтичної композиції у вигляді лікарської форми для інгаляції агрозолем
Склад: 65 Сполука за даним винаходом 200Омкг
Дигідратований (абсолютний) етанол ЗР 840Омкг
1,1,1,2-Тетрафторетан (НЕС-134А) 46810мМкГг
Концентрат активного інгредієнта одержували при розчиненні 0,0480г сполуки за даним винаходом в 2,0160г етилового спирту. Концентрат поміщали у відповідний апарат для наповнення контейнерів. Потім концентратом активного інгредієнта заповнювали контейнер, вільний простір над розчином продували азотом або парами
НЕС-134А (інгредієнти для продування повинні містити не більше Тмлн. частини кисню) і закривали клапаном.
Потім закритий контейнер заповнювали під тиском 11,2344г газу-витискувача НЕС-134А.
Claims (31)
1. Сполука, яка є похідною хінуклідинаміду формули (І) " ЩО) / М в. м п осн, р о де Ку означає водень або необов'язково заміщену (нижч.)алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, Ко» означає групу формули і) або ії) тз й ге с ;і) о Не с а Ф й с де о Ез означає групу, вибрану з ряду феніл, 2-фурил, З-фурил, 2-тієніл або З-тієніл,
К. означає групу, вибрану з ряду необов'язково заміщений (нижч.)алкіл, необов'язково заміщений со (нижч.)алкеніл, необов'язково заміщений (нижч.)алкініл, циклоалкіл, циклоалкілметил, феніл, бензил, фенетил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл або З-тієніл, а К5 означає водень або гідрокси, метил або -СНОН групу, « бензольні цикли у формулі ії) і циклічні групи Кз і К. кожна незалежно і необов'язково заміщені одним, двома З або трьома замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з с прямим або розгалуженим ланцюгом, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкокси з прямим або з» розгалуженим ланцюгом, нітрогрупу, ціаногрупу, -«СОоК або -МА'К", де К' їі К" кожен незалежно означає водень або необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, або К' і К" разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють циклічну групу, О означає простий зв'язок або -СН»о-, -СНо-СНе-, -О-, -0-СНе-, -3-, -8-СНо- або групу -СН-СНУ-, бо р дорівнює 1 або 2, а амідна група розташована в положеннях 2, З або 4 о азабіциклічного циклу, або фармацевтично прийнятні солі вказаної сполуки, у тому числі солі четвертинного амонію, бо і всі її індивідуальні стереоізомери і їх суміші, Ге) 20 за умови, що, якщо р дорівнює 2, амідна група розташована в положенні З хінуклідинового циклу, Кі означає водень, а Кз і КЕ. обидва означають незаміщений феніл, то із - якщо вказана сполука не означає фармацевтично прийнятну сіль або означає гідрохлорид, то К 5 не означає водень або гідрокси, і - якщо вказана сполука означає сіль четвертинного амонію, який містить метильну групу, приєднану до атома 29 азоту хінуклідинового циклу, то К»5 не означає гідрокси. (ФІ
2. Сполука за п. 1, яка є сіллю четвертинного амонію формули (ІЇ) е ; (ПІ й І КЕ. бо вв- М (СНА-А-- («СН М. е з с зд СЯсНн й а де Ку, ЕК» і р мають значення, вказані в п. 1, т означає ціле число від О до 8, 65 п означає ціле число від 0 до 4, А означає групу, вибрану з ряду -СН», -СН-СК-, -СК-СН-, -СЕ'К"-, -ФЩО)-, -О-, -5-, -5(0)-, -5(0)5- і -МК-,
де К' Її К" мають значення, вказані в п. 1, Ке означає водень або групу, вибрану з ряду необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкокси з прямим або розгалуженим ланцюгом, ціаногрупу, нітрогрупу, -СНАСяК", -С(0)ОК, -ОС(ОЖ -5СОК, -ФЩО)МАя", -МАКЄ(3)ОК", -МАЄ(О)МА", циклоалкіл, феніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|)діоксоліл, гетероарил або гетероцикліл; К' і К" мають значення, вказані в п. 1; і де циклічні групи Кб незалежно заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, гідрокси, необов'язково заміщений (нижч.)алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, феніл, -ОК, -ЗА, -МААК", -МНСОК, -СОМА ЖК", -СМ, -МО» і -ВООК К і К" мають значення, вказані в п. 1, 70 Х означає фармацевтично прийнятний аніон моно- або полівалентної кислоти, і всі індивідуальні стереоізомери і їх суміші, за умови, що, якщо р дорівнює 2, амідна група розташована в положенні З хінуклідинового циклу, Кі означає водень, а Кз і К. обидва означають незаміщений феніл, К5 означає гідрокси, то в сполуках формули (ІІ) фрагмент К-(СНо)п-А-(СНо)т- не означає метильну групу.
3. Сполука за п. 1 або 2, де Кіозначає водень, метил або етил.
4. Сполука за п. 3, де Ку. означає водень.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Ко означає групу формули ії), де Кз означає групу, вибрану з ряду феніл, 2-тієніл, З-тієніл або 2-фурил, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену.
б. Сполука за п. 5, де Ко означає групу формули ії), де Кз означає феніл, 2-тієніл або 2-фурил, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену.
7. Сполука за будь-яким з пп. 5-6, де Ко означає групу формули ії), де Кз означає феніл або 2-тієніл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де К; означає групу з прямим ланцюгом, вибрану з ряду етил, н-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл і 1-пропініл, або групу, вибрану з ряду циклопентил, циклогексил, феніл, бензил, фенетил, 2-тієніл і З-фурил, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену, метильними або Га метоксигрупами.
9. Сполука за п. 8, де К, означає групу з прямим ланцюгом, вибрану з ряду етил, н-бутил, вініл, аліл і і9) 1-пропініл, або групу, вибрану з ряду циклопентил, феніл, бензил, фенетил і 2-тієніл, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену, метильними або метоксигрупами.
10. Сполука за будь-яким з пп. 8-9, де К ; означає групу, вибрану з ряду етил, н-бутил, вініл, аліл, Ге циклопентил, феніл, бензил або 2-тієніл.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Ко означає групу формули ії), де О означає простий зв'язок або атом о кисню. с
12. Сполука за будь-яким з вищевказаних пунктів, де К»5 означає водень або гідрокси.
13. Сполука за будь-яким з вищевказаних пунктів, де р дорівнює 2, а амідна група розташована в положеннях о З або 4 азабіциклічного циклу. с
14. Сполука за п. 13, де амідна група розташована в положенні З азабіциклічного циклу.
15. Сполука формули (ІІ) за будь-яким з пп. 2-14, де т означає ціле число від 0 до 6, а п означає ціле число від 0 до 4; А означає групу, вибрану з ряду -СН»-, - СНАСН-, -О-, -ФЩ(О)-, -МК- і -5-; а Ко; означає водень, « ціаногрупу, нітрогрупу, -О)ОК, -ОС(О)К, -ЗС(ОК, -СНАСНо, -СНАСК", С(О)МА'К", С4-Слалкільну групу з 770 прямим або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену одним або більше атомами галогену, -
с С.-С.алкоксигрупу з прямим ланцюгом, необов'язково заміщену одним або більше атомами або галогену ц гідроксигрупами, або циклічну групу, необов'язково заміщену одним або більше замісниками, вибраними з атомів "» галогену, груп формули -С(О)МА'К" ії метильних, гідрокси, нітро і фенільних груп, причому циклічну групу вибирають з ряду циклогексил, феніл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, 2-тієніл, 1-піролідиніл, 1-піроліл, бензо|1,3|діоксоліл, 2-бензотіазоліл, нафталініл і діоксоліл. (ее) 16. Сполука за п. 15, де т означає ціле число від 0 до 5, а п означає ціле число від 0 до 2; А означає групу, вибрану з ряду -СН 5-, -СНАСН-, -О-, -Ф(0)-, -МК' і -5-; а Ко означає водень, ціаногрупу, -«ССО)ОК, о -оФб(ож, -5ЗФ(ОК, -СНАСНо, -Ф(О)МАК", С.-С,алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, (ее) трифторметил, або циклічну групу, вибрану з ряду циклогексил, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, 2-тієніл, -піроліл, бензо|1,З|діоксоліл, 2-бензотіазоліл, нафталініл, діоксоліл і феніл, який необов'язково заміщений о одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка включає галоген, групи формули -С(О)МА'К", метильних, Кз гідрокси і фенільних груп.
17. Сполука за будь-яким з п. 15 і 16, де т означає ціле число від 0 до 5, а п означає ціле число від 0 до 2; А означає групу, вибрану з ряду -СН»-, - СН-СН-, -О-, а К; вибирають з ряду водень, С.і-С,алкіл із прямим ланцюгом, -«СНАСН», циклогексил, феніл, незаміщений або заміщений одним або двома замісниками, вибраними з ряду метил, гідрокси, 5,6,7 ,8-тетрагідронафталініл і 2-тієніл. Ф,
18. Сполука за п. 17, де фрагмент К.-(СНо)-А-(СНо)п- означає метил, З-феноксипропіл, ко 3-(3-гідроксифенокси)пропіл, аліл, гептал, З-фенілпропіл, З-фенілаліл, 2-феноксіетил, 2-бензилоксіетил, циклогексилметил, 3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл, 5-(2,6-диметилфенокси)пентил, 60 З-тієн-2-ілпропіл або З-циклогексилпропіл, а Х" означає бромід або трифторацетат.
19. Сполука за будь-яким з вищевказаних пунктів, яка означає індивідуальний ізомер.
20. Сполука за п. 1 або 2, вибрана з наступних сполук: ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід, М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід, 65 -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илІ-2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетамід, М- (ЗК)-1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил|-2,2-дитієн-2-ілацетамід,
М-(ЗК)-1-азабіцикло|/2.2.2)окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетамід, М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-илІ-2-гідрокси-2-тієн-2-ілпент-4-енамід, (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 1), (27)-4-(3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбутанамід (діастереомер 2), (27)-4-((3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3- енамід (діастереомер 1), (27)-4-((3К)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-илі|-2-гідрокси-2-тієн-2-ілбут-3- енамід (діастереомер 2), 70 М-КХЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2,3-дифенілпропанамід, М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2- фенілацетамід, М-КЗК)-1-азабіциклої|2.2.2)окт-3-ил|-2-фенілгексанамід, ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9Н-ксантен-9-карбоксамід, М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід, -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-9Н-ксантен-9-карбоксамід, ІМ-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)-9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбоксамід, М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2окт-3-ил|-М-метил-9Н-ксантен-9-карбоксамід, (25)-М-(КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн- 2-ілацетамід, бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (З3К)-1-аліл-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, сч трифторацетат (З3К)-1-гептил-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-фенілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, і) трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(Е)-3-фенілаліл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(2-феноксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, с зо трифторацетат (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-І3-(3-гідроксифенокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, о трифторацетат (З3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-азонійбіцикло со
(2.2.2октану, бромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2) октану, о бромід (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, со бромід (3К)-3-(2,2-дитієн-2-ілацетиламіно)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід 1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід 1-(3-феноксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (3К)-1-(3-феноксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, « трифторацетат (35)-1-аліл-3-КОН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, з с трифторацетат (35)-1-гептил-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат (35)-1-циклогексилметил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, ;» трифторацетат (35)-1-(3-циклогексилпропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (35)-1-(3-феноксипропіл)-3-КОН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, трифторацетат Го! (35)-1-І(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|-3-КУН-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2. 2|октану, о трифторацетат Го! (35)-1-(5-(2,6-диметилфенокси)пентиліІ-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід 3-К(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-метил-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, о бромід 3-(((9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)/карбоніл|аміно)-1-(3З-феноксипропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, Ге форміат (3К)-1-ІЗ-(2-карбамоїлфенокси)пропілІ-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)ок тану, форміат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил/)|-3-1(9-гідрокси-9УН-флуорен-9-іл)карбоніл|аміно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|окт О ану, іме) хлорид (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, во форміат (3К)-3-(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбонілІ|аміно)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (З3К)-3-Іметил-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)аміно|-1-(З-пірол-1-ілпропіл)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, хлорид (3К)-1-ІЗ-(дифеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(метил-(9Н-ксантен-9-карбоніл)аміно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, 65 хлорид (3К)-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3З-иноїламіно)-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану,
бромід (3К)-1-ІЗ-(бензої|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-З-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2 октану, хлорид (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)|-3-(2-фур-2-ил-2-гідроксипент-3-иноїламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2)октану, бромід (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(2-гідроксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, форміат 70 (3К)-3-Щ1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилІаміно)-1-(2-етоксіетил)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, бромід (3К)-3-1(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-тієн-2-ілацетилі|аміно)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1-азонійбіцикло|2.2.2)0 ктану, бромід (3К)-1-(4-ацетоксибутил)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)-1-азонійбіцикло
(2.2.2октану, бромід (3К)-3-І(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно|-1-(4-етоксикарбонілбутил)-1-азонійб іцикло(|2.2.2|октану, форміат (3К)-1-(3-ацетилсульфанілпропіл)-3-(2-(5-бромтієн-2-іл)-2-(4-фтор-3-метилфеніл)-2-гідроксіацетиламіно)|-1-азоні йбіцикло|2.2.2)октану, бромід (3К)-1-(3-ціанопропіл)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, сч форміат (3К)-1-(2-карбамоїлетил)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)|-1-азонійбіцикло|2.2.2|октану, і) бромід (3К)-1-(2-11,3)діоксолан-2-ілетил)-3-(2-фур-2-ил-2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)бутириламіно)|-1-азонійбіцикло|2.
2.2|октану. с зо
21. Спосіб одержання сполуки формули (І) за п. 1, де К 5» означає групу формули ї), а Кв означає гідроксигрупу, за яким проводять взаємодію сполуки формули (М) о її (в; ; (М) со лришк з зв М сн, й а (2,0) де Ку і Кз мають значення, вказані в п. 1, з відповідною металоорганічною сполукою К.-ІМа,/їЇ де К, має значення, вказані в п. 1. « 20
22. Сполука формули (М), вибрана з ряду ш-в М-1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід, с М-КЗК)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід, ; в» -((35)-1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил|-2-оксо-2-тієн-2-ілацетамід.
23. Спосіб одержання сполуки формули (ІЇ) за п. 2, за яким проводять взаємодію сполуки формули (І) за п. 1 з алкілувальним агентом формули Ке-(СНо)п-А-(СН»о)т-УУ, де Кв, п, А і т мають значення, вказані в п. 2, а о М означає будь-яку придатну групу, яка вилучається.
24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-20, у суміші з фармацевтично о прийнятним носієм або розріджувачем. о
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для лікування патологічного стану або захворювання, інтенсивність симптомів якого знижується завдяки антагоністичному впливу на мускаринові рецептори М3. о
26. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для одержання лікарського засобу, призначеного для Кз лікування патологічного стану або захворювання, інтенсивність симптомів якого знижується завдяки антагоністичному впливу на мускаринові рецептори М3.
27. Застосування за п. 26, де патологічний стан означає респіраторне, урологічне або шлунково-кишкове ов Захворювання або порушення.
28. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від патологічного стану або захворювання, що є чутливими до
(Ф. покращення шляхом антагонізму мускаринових рецепторів М3З, при якому вказаному суб'єкту вводять ефективну ГІ кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-20.
29. Спосіб за п. 28, де патологічний стан означає респіраторне, урологічне або шлунково-кишкове бо захворювання або порушення.
30. Комбінований продукт, який містить (1) сполуку за будь-яким з пп. 1-20 і (2) іншу сполуку, ефективну при лікуванні респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення при одночасному, окремому або послідовному застосуванні.
31. Комбінований продукт за п. 30, який містить (1) сполуку за будь-яким з пп. 1-20 і (2) агоніст В стероїд, 65 антиалергічний засіб, інгібітор фосфодіестерази ІМ і/або антагоніст лейкотриєну 04 (704) при одночасному, окремому або послідовному застосуванні при лікуванні респіраторного захворювання.
Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 18, 12.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с
(8) с со с «в) г) - с ;»
(ее) («в) (ее) о 50 Ко)
Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200201539A ES2204295B1 (es) | 2002-07-02 | 2002-07-02 | Nuevos derivados de quinuclidina-amida. |
| PCT/EP2003/006708 WO2004005285A1 (en) | 2002-07-02 | 2003-06-25 | New quinuclidine amide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80832C2 true UA80832C2 (en) | 2007-11-12 |
Family
ID=30011350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200500839A UA80832C2 (en) | 2002-07-02 | 2003-06-25 | Quinuclidine amide derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7488735B2 (uk) |
| EP (1) | EP1519933B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005533826A (uk) |
| CN (1) | CN100404533C (uk) |
| AR (1) | AR040351A1 (uk) |
| AT (1) | ATE467631T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003242757B2 (uk) |
| BR (1) | BR0312216A (uk) |
| CA (1) | CA2492535A1 (uk) |
| DE (1) | DE60332534D1 (uk) |
| EC (1) | ECSP045519A (uk) |
| ES (1) | ES2204295B1 (uk) |
| IL (1) | IL165923A (uk) |
| MX (1) | MXPA04012271A (uk) |
| MY (1) | MY130803A (uk) |
| NO (1) | NO20050164L (uk) |
| NZ (1) | NZ537341A (uk) |
| PE (1) | PE20040644A1 (uk) |
| RU (1) | RU2314306C2 (uk) |
| TW (1) | TW200402420A (uk) |
| UA (1) | UA80832C2 (uk) |
| UY (1) | UY27870A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004005285A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200410404B (uk) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| HUP0303529A3 (en) | 2000-12-22 | 2008-03-28 | Almirall Ag | New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2239546B1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados. |
| TWI363759B (en) * | 2004-04-27 | 2012-05-11 | Glaxo Group Ltd | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| US7598267B2 (en) * | 2004-05-13 | 2009-10-06 | Glaxo Group Limited | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2246170B1 (es) * | 2004-07-29 | 2007-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. |
| DE602004027555D1 (de) * | 2004-09-15 | 2010-07-15 | Shuqiang Zhao | Chinuclidinverbindungen mit quaternärer ammoniumgruppe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als acetylcholinblockierende mittel |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2532678A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| US9088384B2 (en) * | 2005-10-27 | 2015-07-21 | Qualcomm Incorporated | Pilot symbol transmission in wireless communication systems |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2457209C2 (ru) | 2006-04-21 | 2012-07-27 | Новартис Аг | Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а |
| ES2298049B1 (es) * | 2006-07-21 | 2009-10-20 | Laboratorios Almirall S.A. | Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano. |
| JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
| DK2104535T3 (da) | 2007-01-10 | 2011-04-04 | Irm Llc | Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer |
| BRPI0807615A8 (pt) * | 2007-02-23 | 2017-12-05 | Theravance Inc | Compostos de difenilmetil amônico quaternário úteis como antagonistas de receptor muscarínico |
| BRPI0811562A2 (pt) | 2007-05-07 | 2014-12-09 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| PT2231642E (pt) | 2008-01-11 | 2014-03-12 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
| WO2009098453A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | Azonia bicycloalkanes as m3 muscarinic acetylcholin receptor antagonists |
| WO2009098455A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Astrazeneca Ab | 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease |
| EP2100599A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| WO2009150137A2 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0814728D0 (en) * | 2008-08-12 | 2008-09-17 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| CN102176909A (zh) * | 2008-08-12 | 2011-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 2-羟基-乙磺酸盐 |
| GB0814729D0 (en) * | 2008-08-12 | 2008-09-17 | Argenta Discovery Ltd | New combination |
| WO2010088335A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| KR20120089643A (ko) | 2009-08-12 | 2012-08-13 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 히드라존 화합물, 및 암 및 염증을 치료하기 위한 그의 용도 |
| PE20170003A1 (es) | 2009-08-17 | 2017-03-15 | Intellikine Llc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
| IN2012DN01453A (uk) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| MX2012004792A (es) | 2009-10-22 | 2013-02-01 | Vertex Pharma | Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas. |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201391230A1 (ru) | 2011-02-25 | 2014-01-30 | АйАрЭм ЭлЭлСи | Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk |
| EP2510928A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-17 | Almirall, S.A. | Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients |
| EP2702041A1 (en) * | 2011-04-29 | 2014-03-05 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
| WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| WO2013078440A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| KR101823451B1 (ko) * | 2013-07-13 | 2018-01-30 | 베이징 에프에스웰컴 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 퀴논계 화합물, 이의 광학 이성질체 및 이의 제조 방법과 의약 용도 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| PL3134395T3 (pl) | 2014-04-24 | 2018-07-31 | Novartis Ag | Pochodne pirazyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu |
| JP6433509B2 (ja) | 2014-04-24 | 2018-12-05 | ノバルティス アーゲー | ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体 |
| BR112016024484A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
| EP3148518B1 (en) * | 2014-05-30 | 2022-11-30 | Sphaera Pharma Pvt. Ltd. | Novel compounds as anti-tubercular agents |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3174869B1 (en) | 2014-07-31 | 2020-08-19 | Novartis AG | Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor |
| MX2021015133A (es) | 2019-06-10 | 2022-01-24 | Novartis Ag | Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia. |
| CR20220060A (es) | 2019-08-28 | 2022-03-01 | Novartis Ag | Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades |
| CN110759904B (zh) * | 2019-10-21 | 2023-03-14 | 河南科技大学 | 9r-酰氧基奎宁类衍生物及其制备方法、奎宁或其衍生物的应用、植物源杀虫剂 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2762796A (en) * | 1956-09-11 | Iminodibenzyl derivative | ||
| GB1219606A (en) | 1968-07-15 | 1971-01-20 | Rech S Et D Applic Scient Soge | Quinuclidinol derivatives and preparation thereof |
| GB1246606A (en) | 1969-04-28 | 1971-09-15 | Starogardzkie Zakl Farma | Dibenzo-azepine derivatives |
| IL72788A (en) | 1984-08-28 | 1989-07-31 | Israel State | Bis quaternary oxy-bis methylene(or trimethylene)bis-n-quinuclidines,pyridines and piperidines,their preparation and antidotes against organophosphorus and carbamate poisoning containing them |
| GB2225574B (en) | 1987-12-24 | 1991-04-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8825505D0 (en) * | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8923590D0 (en) | 1989-10-19 | 1989-12-06 | Pfizer Ltd | Antimuscarinic bronchodilators |
| GB9201751D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9202443D0 (en) | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| AU7545894A (en) * | 1993-09-02 | 1995-03-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamate derivative and medicine containing the same |
| KR970701174A (ko) | 1994-02-10 | 1997-03-17 | 오노다 마사요시 | 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same) |
| NO2005012I1 (no) | 1994-12-28 | 2005-06-06 | Debio Rech Pharma Sa | Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav |
| AU7145996A (en) | 1995-10-13 | 1997-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted heteroaromatic derivatives |
| AUPN862996A0 (en) | 1996-03-13 | 1996-04-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A novel substituted-acetamide compound |
| PE92198A1 (es) * | 1996-08-01 | 1999-01-09 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,4-piperidina disustituida que contienen fluor |
| ES2165768B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| DK1300407T4 (da) | 2000-06-27 | 2011-09-05 | S A L V A T Lab Sa | Carbamater afledt af arylalkylaminer |
| HUP0303529A3 (en) | 2000-12-22 | 2008-03-28 | Almirall Ag | New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| SK287414B6 (sk) * | 2000-12-28 | 2010-09-07 | Laboratorios Almirall, S.A. | Chinuklidínové deriváty a kompozície s ich obsahom |
| EP1461336B1 (en) * | 2001-12-20 | 2013-05-22 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | 1-alkyl-1-azoniabicyclo (2.2.2) octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists |
| ES2203327B1 (es) | 2002-06-21 | 2005-06-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| CN100549011C (zh) * | 2002-09-19 | 2009-10-14 | 先灵公司 | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶 |
-
2002
- 2002-07-02 ES ES200201539A patent/ES2204295B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-25 UA UAA200500839A patent/UA80832C2/uk unknown
- 2003-06-25 US US10/518,714 patent/US7488735B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-25 NZ NZ537341A patent/NZ537341A/xx unknown
- 2003-06-25 JP JP2004518575A patent/JP2005533826A/ja active Pending
- 2003-06-25 EP EP03762514A patent/EP1519933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-25 BR BR0312216-6A patent/BR0312216A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 CA CA002492535A patent/CA2492535A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-25 AT AT03762514T patent/ATE467631T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 DE DE60332534T patent/DE60332534D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-25 AU AU2003242757A patent/AU2003242757B2/en not_active Ceased
- 2003-06-25 WO PCT/EP2003/006708 patent/WO2004005285A1/en not_active Ceased
- 2003-06-25 RU RU2005102585/04A patent/RU2314306C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-25 MX MXPA04012271A patent/MXPA04012271A/es active IP Right Grant
- 2003-06-25 CN CNB03820648XA patent/CN100404533C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-27 UY UY27870A patent/UY27870A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 PE PE2003000662A patent/PE20040644A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-30 AR ARP030102368A patent/AR040351A1/es unknown
- 2003-06-30 MY MYPI20032447A patent/MY130803A/en unknown
- 2003-07-02 TW TW092118081A patent/TW200402420A/zh unknown
-
2004
- 2004-12-22 IL IL165923A patent/IL165923A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 ZA ZA200410404A patent/ZA200410404B/xx unknown
- 2004-12-29 EC EC2004005519A patent/ECSP045519A/es unknown
-
2005
- 2005-01-12 NO NO20050164A patent/NO20050164L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-08 US US11/970,698 patent/US7718670B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20080234316A1 (en) | 2008-09-25 |
| MY130803A (en) | 2007-07-31 |
| AU2003242757A1 (en) | 2004-01-23 |
| US20060167042A1 (en) | 2006-07-27 |
| AR040351A1 (es) | 2005-03-30 |
| AU2003242757B2 (en) | 2009-01-08 |
| ATE467631T1 (de) | 2010-05-15 |
| EP1519933B1 (en) | 2010-05-12 |
| ECSP045519A (es) | 2005-03-10 |
| ES2204295A1 (es) | 2004-04-16 |
| DE60332534D1 (de) | 2010-06-24 |
| ES2204295B1 (es) | 2005-08-01 |
| RU2005102585A (ru) | 2005-10-10 |
| NO20050164L (no) | 2005-04-04 |
| IL165923A (en) | 2010-06-30 |
| WO2004005285A1 (en) | 2004-01-15 |
| RU2314306C2 (ru) | 2008-01-10 |
| CN100404533C (zh) | 2008-07-23 |
| JP2005533826A (ja) | 2005-11-10 |
| EP1519933A1 (en) | 2005-04-06 |
| CA2492535A1 (en) | 2004-01-15 |
| MXPA04012271A (es) | 2005-04-08 |
| IL165923A0 (en) | 2006-01-15 |
| NZ537341A (en) | 2006-04-28 |
| PE20040644A1 (es) | 2004-09-18 |
| BR0312216A (pt) | 2005-04-12 |
| TW200402420A (en) | 2004-02-16 |
| CN1678610A (zh) | 2005-10-05 |
| US7718670B2 (en) | 2010-05-18 |
| ZA200410404B (en) | 2005-09-05 |
| UY27870A1 (es) | 2003-10-31 |
| US7488735B2 (en) | 2009-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80832C2 (en) | Quinuclidine amide derivatives | |
| RU2282629C2 (ru) | Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1345937B1 (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists | |
| CN100363363C (zh) | 奎宁环衍生物及含有相同化合物的药用组合物 | |
| CA3196582A1 (en) | Bicyclic compounds and uses thereof for the treatment of diseases | |
| RU2382041C2 (ru) | Новые сложные эфиры кватернизованного хинуклидина | |
| EP4448100A1 (en) | Uses of bicyclic compounds for the treatment of diseases | |
| CA3248537A1 (en) | METHODS OF TREATMENT FOR NEUROPATHIES | |
| KR20050024450A (ko) | 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체 | |
| HK1055120B (en) | Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists |