UA80605C2 - The indazoles having an analgesic activity - Google Patents

Description

або 2 атомами галогену, Сі-Сзалкільною групою б) якщо Х є МНОС(О) або МНС(О)СН», або Сі-Сзалкоксигрупою, Ас та На, які можуть бути однаковими або різними, і в якій Є Н, гідрокси, Сі-Сзалкокси, галогеном, аміно, ді- а) якщо Х є СІО)МНОН», (С1-Сз)алкіламіно, три-(С1-Сз)алкіламоніометилом,

Ас є гідрокси, аміно, ді-(Сі-Сз)алкіламіно, три-(Сч- нітро, трифторометилом, нітрилом, СНзС(ОМН,

Сз)алкіламоніометилом, нітро, трифторометилом, СНзеО»МН, СНз5О», В'В"М5О», де В та В" мають нітрилом, СНзС(О)МН, СНз5О»МН, /СНзбо», вищезазначені значення,

АВА"М5О», де В та В" є Н, або лінійним або або її фармацевтично прийнятну адитивну сіль з розгалуженим Сі-Свалкілом, органічною або неорганічною кислотою та

Ва є Н, гідрокси, аміно, ді-(Сі-Сз)алкіламіно, три- принаймні один фармацевтично прийнятний (С1-Сз)алкіламоніометилом, нітро, інертний інгредієнт. трифторометилом, нітрилом, СсНнзС(ОМН, 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка

СНз5О2МН, СНзЗО», В'Я"М5О», де В" та В" мають відрізняється тим, що містить сполуку за будь- вищезазначені значення, яким Кк! пп. Кк! 2 по б. за умови, що коли На та На обидва є Н, і Рь є ізопропілом, то Кс не є гідрокси,

Даний винахід стосується індазолу, який має Таким чином, у першому аспекті даний винахід анальгетичну активність, способу його одержання стосується індазолу загальної формули: та фармацевтичної композиції, яка його містить.

Хронічний біль є дуже поширеною проблемою. А, - в.

У середньому приблизно 2095 дорослого населення страждає від нього, і його зазвичай Фа -У, пов'язують із клінічними станами, які /М ' ча характеризуються хронічними та/або М дегенеративними пошкодженнями. М

Типовими прикладами патологій, які В, характеризуються хронічним болем, Є ревматоїдний артрит, остеоартрит, фіброміальгія, (0) невропатії і т. ін. (Аб5пригт МА, біааїв РБ. де

Мападетепі ої сПпгопіс раїп. Іапсеї 1999; 353: Х є ФС(О)МНОН», МНО(О) або МНО(О)СН»; 1865-69). Ва є Н, МН»С(О), СНзС(ОМН, СНзбо»,

Хронічний біль часто забирає багато сил і СНзВО2МН, лінійним або розгалуженим Сі1-Сз буває причиною втрати працездатності та низької алкілом, лінійним або розгалуженим С1-Сз алкокси якості життя. Таким чином, він також має негативні або галогеном; економічні та соціальні наслідки. АВь є Н, лінійним або розгалуженим Сі1-Св

Анальгетичні медикаменти, які нині алкілом; арил-(С1-Сз)алкілом, необов'язково застосовують для лікування від хронічного болю, заміщеним 1 або 2 атомами галогену, Сі- належать здебільшого до двох класів: Сзалкільною групою або С1і-Сзалкокси-групою; нестероїдних протизапальних ліків (М5АЇЮ), які і поєднують анальгетичну активність та а) якщо Х є СІО)МНОСН» протизапальну активність, і опіоїдних анальгетиків. Ас є гідрокси, аміно, ді-(С1-Сз)алкіл-аміно, три-(

Ці класи складають основу триступінчастої С1-Сз)алкіл-амоніометилом, нітро, "анальгетичної шкали", запропонованої трифторометилом, нітрилом, СснЗС(ОМН,

Всесвітньою організацією охорони здоров'я для СНз5О2МН, СНзбО», В'К"М5О», де В та В" є Н, або медикаментозного лікування від болю |ТГехіроок ої лінійним або розгалуженим Сі-Свалкілом,

Раїп. 4 еаййоп. РО Ума апа А Меїгаск Еадв. Ва є Н, гідрокси, аміно, ді-(С1і-Сз)алкіламіно,

Спитгенпії! І міпдвіопе, 1999). три-(С1-Сз)алкіл-амоніометилом, нітро,

Загальновідомо, що хронічний біль важко трифторометилом, нітрилом, СсНнзС(ОМН, піддається лікуванню з застосуванням наявних на СНЗВО»МН, СНз5О», В'В"М5О», де В та В" мають даний час засобів. Отже, розробка нових вищезазначені значення, анальгетиків завжди була однією з головних цілей однак, за умови, що коли Ва та Ва обидваєн, і фармацевтичної промисловості. Незважаючи на Вь є ізопропілом, то Не не є гідрокси; широкі дослідження, спрямовані на пошук б) коли Х є МНС(О) або МНС(О)СНг прийнятної анальгетичної сполуки, все ще існує Ас та На, які можуть бути однаковими або значна кількість пацієнтів, больовий стан яких і різними, є Н, гідрокси, Сі-Сзалкокси, галогеном, досі неможливо належним чином вилікувати аміно, дЦегСгалкіламіно, три-(С1-Сз)алкіл-

Ібспої2 9, ММоой Су. Сап же сопдцег раїп? Маї амоніометилом, нітро, трифторометилом,

Меивсі. 2002; 5: 1062-76). нітрилом, СНзС(О)МН, СНз5О»МН, /СНзБО»,

Несподівано було виявлено, що такі В'В"'М5О», де В' та В" мають вищезазначені властивості має нова група індазолів. значення,

та їх кислими адиційними солями з У другому аспекті даний винахід стосується фармацевтично прийнятними органічними та способу одержання сполуки формули (Її), у якій Х - неорганічними кислотами. С(О)МНОСН2О, та її кислих адиційних солей з

Типовими прикладами фармацевтично фармацевтичне прийнятними органічними або прийнятних кислот є: щавлева, малеїнова, неорганічними кислотами, який характеризується метансульфонова, паратолуолсульфонова, тим, що включає такі етапи: бурштинова, лимонна, винна, молочна, а) реакція аміну формули (ІІ) хлористоводнева, фосфорна, сірчана.

Оптимальними значеннями для Нз є Н та Сч-

Сзалкіл.

Оптимальними значеннями для Рь є Н та Сч- 9

Сзалкіл.

Оптимальними значеннями для Не є Н, МО»,

МНа», ОН та Сі-Сзалкокси.

Оптимальним значенням для На є Н. ні

Анальгетичну активність сполук формули (І) 2 визначали за допомогою двох експериментальних моделей на щурах: механічної гіпералгезії, (1) викликаної СЕА, та механічної гіпералгезії при де діабетичній невропатії, викликаної Ас та Ка мають однакові значення, як було стрептозоцином. зазначено вище, або, якщо Не або Ва є аміно- або

Як відомо спеціалістам у даній галузі, спиртовою групою, Нс та На можуть бути аміно- вищезгадані експериментальні моделі можна або спиртовою групою, захищеною захисною

З вважати такими, що дозволяють групою традиційного типу, з похідною індазол- прогнозувати активність у людському організмі. карбонової кислоти формули (Ша)

Викликана СРЕА гіпералгезія є синдромом, який . о У характеризується активацією кругообігів з метою контролювання запальної реакції, і є пов'язаним з й виникненням станів, які перешкоджають Ва М; сприйняттю болю. Ін'єкція СЕА фактично є здатною периферично викликати вивільнення М специфічних речовин (посередників запальної тв реакції та альгогенних агентів), які відповідають за локальне пошкодження, і центрально, на рівні (Ша) спинного мозку, визначати біохімічні зміни, які де підтримують посилення сприйняття болю. Ва та Рь мають вищезазначені значення, і

Загальновідомо, що ця модель являє собою У є атомом СІ або Вг, або ОВ або ОС(О)В дійсний засіб дослідження ліків для застосування у групою, де В є лінійним або розгалуженим лікуванні запального болю в людини і, зокрема, алкілом, який має від 1 до 6 атомів вуглецю, для боротьби з такими станами, як гіпералгезія та або з похідною індазол-карбонової кислоти алодинія. формули (ПІБ)

Типовими прикладами людських патологій, які характеризуються цим типом болю, пов'язаного з дегенеративними запальними процесами, є т Ва ревматоїдний артрит та остеоартрит. о. я

У свою чергу, діабетична невропатія, викликана стрептозоцином у щура, представляє д о інсулін-залежний синдром, який характеризується На і; супутнім зниженням швидкості провідності рухових шк та сенсорних нервів та виникненням багатьох відхилень у сприйнятті болю. Загальновідомо, що ця експериментальна модель є корисним засобом (ІНЬ) для дослідження ліків для застосування у лікуванні де невропатичного болю в людини. Зокрема, ця Ва має вищезгадане значення, модель є дійсним прикладом організму, що б) розщеплення будь-якої можливої захисної страждає від невропатичних болів, які групи вищезгаданої аміно- або спиртової групи і характеризуються такими явищами, гіпералгезії та в) необов'язкове утворення кислої адиційної алодинії внаслідок первинних пошкоджень або солі індазоламіду формули (І) з фармацевтичне дисфункцій нервової системи. Типовими прийнятною органічною або неорганічною прикладами людських патологій, які кислотою. характеризуються дисфункціями цього типу та У третьому аспекті даний винахід стосується наявністю невропатичного болю, є діабет, рак, способу одержання сполуки формули (І), у якій Х - імунодефіцитні хвороби, травми, ішемії, розсіяний МН(СО) або МН(СО)СН» та її кислих адиційних склероз, невралгії сідничного нерва, невралгія солей з фармацевтично прийнятними органічними трійчастого нерва та постгерпетичні синдроми.

або неорганічними кислотами, який стор. 778-783), тоді як сполуки формули (Ша), у характеризується тим, що включає такі етапи: яких У є ОА або ОС(О)В, одержують за допомогою а) реакція аміну формули (ІМ) відомих реакцій етерифікації або утворення

Мн, змішаних ангідридів (А.С. Іїагок, Сотргепепвіме

Огдапіс Тгапвіоптайоп5, МСН, стор. 965-966). У ва свою чергу, сполуки формули (ППБ) можуть бути . одержані згідно з (У.О.С. 1958, Мої. 23 стор. 6211.

Кі У свою чергу, сполуки формули (ІМ) можуть яь бути одержані згідно з традиційними способами, описаними у літературі, наприклад, у (публікаціях (ХМ) У. ої Неіегосусіїс Спетівзгу 1979 (16) 783-784, або де У.А.С.5., 1943 (65) 1804-1806).

Ва та Вь мають вищезазначені значення, Сполуки формули (М) також можуть бути конденсують з похідною карбонової кислоти одержані згідно з традиційними способами. формули (М) Наприклад, сполуки формули (М), у якій М є й хлором, можуть бути одержані шляхом омилення відповідних естерів 3 наступною обробкою тіонілхлоридом. й В оптимальному варіанті етапи (а) та (а) здійснюють шляхом реакції - сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули

М (Ша), у якій У є хлором, або 2 - сполуки формули (ІІ) зі сполукою формули (ІБ), або (У) - сполуки формули (ІМ) зі сполукою формули де (М), у якій У є хлором,

Ас та Ва мають однакові значення, як було у присутності прийнятного розріджувача і при зазначено вище, або, якщо Не або Ва є аміно- або температурі від 0 до 1407С протягом часу від 0,5 спиртовою групою, Не та Ва можуть бути аміно- або до 20 годин. Шо й спиртовою групою, захищеною захисною групою В оптимальному варіанті температура реакції традиційного типу, і становить від 15 до 40"С. В оптимальному варіанті 7 є групою С(О)У або СНеС(ОУ, у якій М є час реакції становить від 1 до 18 годин. атомом СІ або Вг, або ОВ або ОС(О)А групою, де В оптимальному варіанті розріджувач є

А є лінійним або розгалуженим алкілом, який має апротонним, полярним або неполярним. У ще від 1 до 6 атомів вуглецю, кращому варіанті він є апротонним неполярним. групи вищезгаданої аміно- або спиртової групи і розріджувачів є ароматичні вуглеводні, наприклад, с) необов'язкове утворення кислої адиційної толуол. Прикладами прийнятних апротонних солі індазоламіду формули (І) з фармацевтично полярних розріджувачів є диметилформамід та прийнятною органічною або /неорганічною диметилсульфоксид. кислотою. У варіантах втілення, у яких сполуку формули

Звичайному спеціалістові у даній галузі легко (1) піддають реакції зі сполукою формули (Іа), у стане зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) якій У є хлором, або у яких сполуку формули (ІМ) також можуть бути одержані з іншої сполуки піддають реакції зі сполукою формули (М), у якій У формули (І) традиційними способами. Наприклад, є хлором, вищезгадані етапи (а) та, відповідно, (а) сполуки формули (І), у якій Вс та/або Ва є МН». Прикладами прийнятних органічних акцепторів

Амін формули (І) одержують згідно з кислот є піридин, триетиламін та інші подібні традиційними способами. Наприклад, шляхом сполуки. Прикладами прийнятних неорганічних алкілування ізоніпекотаміду прийнятним галідом з акцепторів кислот є лужні карбонати та наступним відновленням аміду до первинного бікарбонати. аміну МО 9807728| або шляхом захисту На етапах (б) та (б) розщеплення захисної амінометилпіперидину бензальдегідом (бЗупіпейс групи аміно- або спиртової групи в оптимальному

Соттипісайопеь 22(16), 2357-2360, 19921, варіанті здІЙСНЮЮТЬ способами, відомими У ХІМІЇ алкілування прийнятним галідом та депротекції. захисних груп.

Проміжна сполука формули (ІІ), у якій Вс та Ва У свою чергу, перед етапами (в) та (в) в мають вищезазначені значення, є новою. Ця оптимальному варіанті здійснюють етап виділення проміжна сполука, таким чином, є іншим аспектом індазоламіду формули(). , даного винаходу. У ще одному аспекті даний винахід стосується

Сполуки формули (Ша) та (Шб) також фармацевтичної композиції, яка містить одержують згідно з традиційними способами. ефективну кількість сполуки формули (І) або її

Наприклад, сполуки формули (Ша), у яких М є адиційної солі з фармацевтичне прийнятною хпором, одержують із відповідної кислоти кислотою та принаймні один фармацевтично тіонілхлоридом (У. Мей. Спет., 1976, Мої. 19 (6), прийнятний інертний інгредієнт.

Типовим прикладом патологічного стану, який (МИ 1 -(2-(4-нітрофеніл)етил)-4- може бути поліпшений шляхом лікування з піперидил)метил-1Н-індазол-З-карбоксамід гідро застосуванням фармацевтичної композиції згідно з хлорид (АЕЗН298) даним винаходом, є хронічний біль. Як правило, (І. Аа - Аь - На - Н; Ас - 4-МО»; Х - цей хронічний біль є зумовленим хронічними С(О)МНеН») пошкодженнями або дегенеративними процесами, а) М-гексагідро-4-піридинідметил-М- такими як ревматоїдний артрит, остеоартрит, фенілметиліден-амін фіброміальгія, онкологічний біль, невропатичний Бензальдегід (4,6г; 0,044моль) по краплях біль і т. ін. додавали до розчину 4-амінометилпіперидину

В оптимальному варіанті фармацевтичні (5,0г; 0,044моль) у толуолі (20 мл). Одержаний композиції згідно з даним винаходом одержують у таким чином розчин перемішували протягом Згод. прийнятній дозованій формі. при кімнатній температурі. Потім розчинник

Прикладами прийнятних дозованих форм є видаляли шляхом випарювання під зниженим таблетки, капсули, вкриті таблетки, гранули, тиском і залишок двічі захоплювали толуолом для розчини та сиропи для перорального введення; одержання потрібного продукту, який креми, мазі та лікарські пластирі для місцевого використовували як такий без подальшого застосування; супозиторії для ректального очищення. застосування та стерильні розчини / для б) 1-(2-(4-нітрофеніл)етил)-4-піперидилметан- ін'єкційного, аерозольного або очного введення. амін

В оптимальному варіанті ці дозовані форми Продукт з Прикладу та) (8,8г; 0,044моль) рецептують таким чином, щоб забезпечувати розчиняли в абсолютному етанолі (50 мл) і контрольоване вивільнення з часом сполуки додавали до суспензії яка містила /2-(4- формули (І) або її солі з фармацевтичне нітрофеніллоетилбромід (10,0г; 0,044моль) та прийнятною кислотою. Дійсно, залежно від типу безводний карбонат калію (12,1г; 0,088моль) в лікування, потрібний час вивільнення може бути абсолютному етанолі (100мл). Одержану таким дуже коротким, нормальним або тривалим. чином суспензію окип'ятили з дефлегмацією

Дозовані форми також можуть містити інші протягом 16 годин. Реакційну суміш після цього традиційні інгредієнти, такі як: консерванти, залишали для охолодження до кімнатної стабілізатори, поверхнево-активні речовини, температури і фільтрували. Фільтрат випарювали буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, під зниженим тиском. Одержаний таким чином емульгатори, підсолоджувачі, барвники, залишок після цього суспендували у ЗМ НОСІ (50мл) ароматизатори і т. ін. і перемішували протягом Згод. при кімнатній

Крім того, якщо це вимагається конкретними температурі. Розчин після цього переносили до способами терапії, фармацевтична композиція ділильної лійки і кислотну водну фазу промивали згідно з даним винаходом може містити інші етилацетатом (4х50О0мл), водну фазу після цього фармакологічне активні інгредієнти, супутнє робили лужною шляхом додавання 6М Маон і застосування яких є терапевтично корисним. екстрагували дихлорометаном. Органічну фазу

Кількість сполуки формули (І) або її висушували над МабО. і, розчинник видаляли фармацевтичне прийнятної кислої солі у шляхом випарювання під зниженим тиском для фармацевтичній композиції згідно 3 даним одержання потрібного продукту (9г). винаходом може бути різною в широких межах, ІН-ЯМР (б, СОСІЗ - 020): 1,43-1,50 (т, ЗН); залежно від відомих чинників, таких як, наприклад 1,76 (4 9-12 Гц, 2Н); 2,03 (6 9У-12 Гц, 2Н); 2,67-2,52 тип хвороби, яку піддають лікуванню, тяжкість (т, 4Н); 2,82-3,06 (т, 4Н); 7,39 (а, У-9 Гц, 2Н); 8,12 хвороби, маса тіла пацієнта, дозована форма, (ад, 9У-9 Гц, 2Н); 7,95 (квінтет, 9-1 Гц, 1Н). вибраний шлях введення, кількість введень на в) М(1 -(2-(4-нітрофеніл)етил )-4- день та ефективність вибраної сполуки формули піперидил)метил)-1Н-індазол-З-карбоксамід (І). Однак оптимальна кількість легко і звично може гідрохлорид бути визначена спеціалістом у даній галузі. Розчин продукту з Прикладу 16) (84г;

Як правило, кількість сполуки формули (І) або 0032мМмоль) у толуолі (85мл) додавали, її солі з фармацевтичне прийнятною кислотою у застосовуючи крапельну лійку, до суспензії, яка фармацевтичній композиції згідно 3 даним містила 7Н,14Н-індазол(2",374,5)піразин(1,2- винаходом має бути такою, щоб забезпечувати Б)індазол-7,14,діон (4,бг; 0,016бмоль), одержаної, як рівень введення від 0,001 до 100мг/кг/день. У ще описано у (9У.О.С., 1958, Мої. 23, стор. 621), у кращому варіанті - від 0,1 до 1Омг/кг/день. толуолі (60 мл). Реакційну суміш перемішували

Дозовані форми фармацевтичної композиції при кімнатній температурі протягом 38 годин, а згідно з даним винаходом одержують згідно зі потім фільтрували. Тверду речовину способами, відомими хімікам-фармацевтам, і ці відокремлювали і додавали до перемішуваного способи включають змішування, гранулювання, насиченого розчину МансСОз (200мл) протягом пресування, розчинення, стерилізацію і т. ін. ггод. Реакційну суміш фільтрували їі, таким чином,

Представлені нижче приклади пояснюють одержаний твердий продукт перетворювали на винахід, жодним чином його не обмежуючи. відповідний гідрохлорид шляхом розчинення в

У представлених нижче прикладах замісники абсолютному етанолі, додавання хлористого на ароматичному кільці (Не та Ва) вказано водню в етанолі та рекристалізації з етанолу для жирними цифрами. одержання потрібного продукту (4,2Гг).

Приклад 1 т. пл.:251-252.570

Елементний аналіз для Сг2На5М5Оз. НОЇ стехіометричної кількості щавлевої кислоти та рекристалізації з етилацетату: етанолу - 9-1, двічі, 777777 | с | нм для одержання потрібної солі (3,5г). т. пл.: 98С (декомп))

Елементний аналіз для С25НзіМ5Оз. С2Н2г04 1/2 Н25О

ІН-ЯМР (б, ОМ5О): 1,52-2,11 (т, Б5Н); 2,85-302 (т, 2Н); 3,17-3,64 (т, ВН); 7,19-7,28 (т, 1Н); 7,36- нини ши и: В ТЯ 7,46 (т, 1Н); 7,53-7,56 (т, ЗН); 8,13-8,26 (т, ЗН); 8,55 (5 5-6 Гц, 1Н); 10,82 (в широк., 1Н); 13,70 (5, 1Нн).

Приклад 2 ІН-ЯМР (б, 0М5О - 020): 1,55 (а, 9-7 Гц, 6Н);

МИ -(2-(4-амінофеніл)етил)-4- 1,44-1,66 (т, 2Н); 1,83-2,02 (т, ЗН); 2,98 (, 9-12 піперидил)метил)-1Н-індазол-З-карбоксамід Гц, 2Н); 3,10-3,40 (т, 6Н); 3,55 (й, 9-12 Гц, 2Н); дигідрохлорид (АЕЗНОг) 5,07 (гептет, У-7 Гц, 1); 7,28 (І, 9-8 Гц, 1Н); 7,46 (0 Аа - Аь - На - Н, Не - 4-МН», Х - (б уУ-7 Гц, 1Н); 7,59 (а, 9-9 Гц; 2Н); 7,79 (а, 9-8 Гу;

С(ОМНеН») 1Н); 8,11-8,26 (т, ЗН); 8,42 (9-6 Гц, 1Н).

Розчин продукту з Прикладу 1в) у формі Приклад 4 основи (Зг; 0,007моль) у 95" етанолі (200мл) М(1-(2-(4-амінофеніл)етил)-4- гідрогенізували на 1095 Ра-С (0,3г) при 40 рві піперидил)метил)-1-(1-метилетил)-1Н-індазол-3- протягом З годин. Суміш після цього фільтрували і карбоксамід дигідрохлорид (АЕЗНА294) фільтрат концентрували під зниженим тиском. (І, Аа - На - Н, Аь - І-СзН7, Ве - 4-МН», Х -

Одержаний таким чином продукт кристалізували з С(О)МНеН») етилацетату і перетворювали на відповідний Розчин продукту з Прикладу 3, у формі основи гідрохлорид шляхом розчинення у суміші (2,77; 000бмоль) у 957" етанолі (ЗОмл) етилацетату; етанолу ї- 91 та додавання гідрогенізували на 1095 Ра-С (0,27г) при 40 рвзі хлористого водню в етанолі для одержання протягом 5 годин. Суміш після цього фільтрували і потрібного продукту (1,2). фільтрат концентрували під зниженим тиском. т. пл.: 271-2737С (декомп.) Одержаний таким чином продукт перетворювали

Елементний аналіз для С22Н27М5О. 2НСІ на відповідний гідрохлорид шляхом розчинення в но етилацетаті додавання хлористого водню в етанолі та рекристалізації з суміші етилацетату: ши жи,ишишшишилщ етанолу - 8:2, для одержання потрібного продукту (45. т; пл: 278'С (декомп.)

Елементний аналіз для С25НззМ5О. 2НСОЇ НгО

ІН-ЯМР (б, Ю0М5О -- 020): 1,45-1,66 (т, 2Н); 1,80-2,00 (т, ЗН); 2,86-3,14 (т, 4Н); 3,19-3,35 (т, пн и их І В ТЯ

АН); 3,46-3,80 (т, 2Н я НОЮ); 7,22-7,35 (т, ЗН); 7,35-7,49 (т, ЗН); 7,64 (й, 9-9 Гц; 1Н); 8,17 (й, 4-9

Гц, 1).

Приклад З ІН-ЯМР (б, ОМ50): 1,55 (й, У-7 Гц, 6Н); 1,45-

М(1-(2-(4-нітрофеніл)етил)-4- 2,13 (т, 5Н); 2,80-3,64 (т, ТОН); 5,08 (гептет, 9-7 піперидил)метил)-1-(1-метилетил)-1Н-індазол-3- Гц, 1Н); 7,20-7,49 (т, 6Н); 7,79 (й, 9-9 Гц; 1Н); 8,18 карбоксамід оксалат (АЕЗАЗО6) (а, 0-9 Гц, 1Н) 8,39 (ї, чУ-6 Гц, 1Н); 9,15-11,18 (т, (І, Аа - Аа - Н, Аь - іІ-СзіНУ, Не - 4-МО», Х - 4Н)

С(О)МНеНг) Приклад 5

Хлорид 1-(1-метилетил)-1Н-індазол-3- М-(1 -метил-1 Н-індазол-3-іл)-1 -(2- карбонової кислоти (2,45г; 0,011моль), одержаний, фенілетил)піперидин-4-карбоксамід гідрохлорид як описано (у ЕР-ВІ-0 975623), порціями (АЕЗАЗ34) додавали до розчину продукту 16) (3,0г; (І, Ва - Ве - Ва - Н, Нь - СНз, Х - МНО(О)) 0,011моль) та триетиламіну (4,б6мл; 0,03Змоль) у а) гідрохлорид 1-(2-фенілетил-4-піперидин- толуолі (5Омл). Суміш перемішували при кімнатній карбонової кислоти температурі протягом 18 год. Розчинник видаляли Суспензію 1-(2-фенілетил)-4- шляхом випарювання під зниженим тиском. карбетоксипіперидин (12,2г, 0,047моль), одержану,

Залишок захоплювали у ІМ Маон ххта як описано у |У. Мед. Спет. 1996 (39), 749-756), у дихлорометан. Суміш переносили до ділильної ІМ Маон (10Омл) нагрівали з дефлегмацією лійки. Органічну фазу відокремлювали (РІД протягом 4год. Після охолодження до кімнатної висушували над Ма»5О54. Розчинник видаляли температури розчин робили кислотним за шляхом випарювання під зниженим тиском і допомогою бМ НСІ, доводячи до рН 2, одержаний таким чином залишок очищали шляхом концентрували шляхом випарювання під зниженим флеш-хроматографії елююючи з етилацетатом тиском і одержану таким чином тверду речовину для одержання потрібного продукту (5,5г), який фільтрували і висушували в сушильній камері у після цього перетворювали на відповідний оксалат вакуумі для одержання потрібного продукту шляхом розчинення в етилацетаті, додавання (12105.

ІН-ЯМР (б, 0М5О - 020): 1,79-2,19 (т, 4Н); Названий продукт одержували (14 2г), беручи 2,43-3,74 (т, 9Н); 7,18-7,41 (т, 5Н); за вихідну сполуку продукт з Прикладу ба) (13,8г; б) 1-(2-фенілетил)-4-піперидинкарбонілхлорид 0,048моль), і шляхом обробки способом, подібним гідрохлорид до описаного у Прикладі 56). Одержаний таким

Суспензію продукту з Прикладу 5а) (2,0г; чином продукт використовували як такий без 0,007моль) та тіонілхлориду (0,8мл; 0,011моль) у подальшого очищення. толуолі (20мл) нагрівали з дефлегмацією протягом в) М-(1-метил-1Н-індазол-З-іл)-1-(4-

Згод. Розчинник після цього видаляли шляхом метоксифеніл)етил)піперидин-4-карбоксамід випарювання під зниженим тиском і залишок гідрохлорид захоплювали у толуол (2х20мл) для одержання Названий продукт одержували (9,2г), беручи потрібного продукту (2,2г), який використовували за вихідну сполуку продукт з Прикладу 66) (14 2г; як такий без подальшого очищення. 0,045моль) та 1-метил-1Н-3-індазоламін (6,6бг; в) М-(1 -метил-1Н-індазол-З-іл)-1-(2- 0,045моль) і шляхом обробки способом, подібним фенілетил)піперидин-4-карбоксамід гідрохлорид до описаного у Прикладі 5в). Суміш етилацетату:

Продукт з Прикладу 56) (1,68г; 0,00бмоль) етанолу (9:11) використовували як розчинник для додавали до розчину 1-метил-1нН-3-індазоламіну кристалізації. (0,86г; 0,00бмоль), одержаного, як описано у т. пл.: 137-139"С(декомп.) ркурналі доштаї ої Неїегосусіїс Спетівігу 1979 (16), Елементний аналіз для СгзНгвМаО». НСІ НгО 783-784|, та триетиламіну (24мл; 0,018моль) у толуолі (20мл). Реакційну суміш перемішували при шити жишишшшишщ кімнатній температурі протягом 18год., а потім розчинник видаляли шляхом випарювання під | Розраховано9б | 61,0 | 6,99 | 12,53 зниженим тиском. Одержаний таким чином залишок захоплювали у ІМ МаонН та дихлорометан ІН-ЯяЯМеР (б, рмо): 1,95-2,25 (т, 4Нн) 2,69-3,48 і переносили до ділильної лійки. (т, 7Н); 3,57-3,70 (т, 2Н); 3,74 (в, ЗН); 3,96 (5, ЗН);

Органічну фазу відокремлювали, висушували 6,92 (д, 9-9 Нл, 2Н); 7,08 (і, 9-9 Гц, 1Н); 7,20 (а, над Ма»25О. і розчинник видаляли шляхом ч-9 Гу, 2Н); 7,38 (5 9-8 Гц, 1Н); 7,56 (й, 9-9 Гу, випарювання під зниженим тиском. Одержаний 1ну; 7,76 (д, 9-8 Гц, 1Н); 10,36-11,07 (т, 2Н) таким чином продукт перетворювали на Приклад 7 відповідний гідрохлорид шляхом розчинення в М-(1-метил-1Н-індазол-З-іл)-1-2-4- етанолі, додавання хлористого водню в етанолі та гідроксифеніл)етил)піперидин-4-карбоксамід рекристалізації з етанолу для одержання потрібної гідрохлорид (АЕЗВ33О) солі (1,6г). (Ва - Ва - Н, Вь - СНе, Ве - 4-ОН, Х - т. пл.: 235-237Т МНО(О))

Елементний аналіз для Сгг2НавМ«О. НОСІ 1/4 НгО Розчин продукту з Прикладу бв) (6,7г; 0,017моль) у дихлорометані (ЗООмл) по краплях с | нм |і додавали до розчину ВВіз (8,5г; 0,034моль) у дихлорометані (5Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б год. Потім обережно додавали воду і суміш

ІН-ЯМР (б, МБО - 020): 1,91-2,27 (т, 4Н) робили лужною за допомогою ІМ Маон, доводячи 2,70-3,42 (т, 7Н); 3,63-3,75 (т, 2Н); 3,96 (в, ЗН); до рН о - 9, і переносили до ділильної лійки. 7,10 (9-8 Гц, 1); 7,22-7,46 (т; 6Н); 7,56 (й, 9-8 Органічну фазу відокремлювали, висушували над

Гц, 1Н) 7,74 (а, 9-8 Гц, 1Н); 10,51 (5, 1Н) Ма»5О4 і розчинник видаляли шляхом

Приклад 6 випарювання під зниженим тиском. Одержаний

М-(1-метил-1Н-індазол-3-іл)-1-(2-(4- таким чином залишок (4,4г) очищали шляхом метоксифеніл)етил)піперидин-4- карбоксамід флеш-хроматографії, застосовуючи суміш гідрохлорид (АЕЗАЗ28) СНСІ:МеоОон - 9:11 як елюент. Таким чином, (Ії Аа - Ва - Н, Рь - СНз, Не - 4-ОСН», Х - одержували 3 г продукту і перетворювали на

МНО(О)) відповідний гідрохлорид шляхом розчинення в а) гідрохлорид 1-(2-(4-метоксифеніл)етил)-4- етанолі, додавання хлористого водню в етанолі, піперидин-карбонової кислоти. випарювання розчинника та кристалізації з суміші

Названий продукт одержували (15,8г) шляхом етилацетату: етанолу (9:17 для одержання обробки способом, подібним до описаного у потрібного продукту (2,8г).

Прикладі 5а), але беручи за вихідну сполуку 1-(2- т. пл.: 249-25270 (4-метоксифеніл)етил)-4-карбетоксипіперидин Елементний аналіз для Сг2НовМаО». НС 2/3 (16,5г; 0,057моль), одержаний, як описано (у 05 6 но 017 931), замість 1-(2-фенілетил)-4- карбетоксипіперидину. Ш27З717с І н ЇЇ к 1 'Н ЯМР (б, ОМ8О): 1,80-2,17 (т, 4Н); 2,41-3,74 (т, 7Н); 3,73- (5, ЗН); 6,89 (а, 9-9 Гц, 2Н); 7,19 (а, 99 Гц, 2Н) 11,00 (5 широк., 1Н); 12,53 (в широк,., вне вве я 1 | "Н-ЯМР (б, ОМ5О): 1,96-2,25 (т, 4Н) 2,67-3,47 6 000015244-метоксифеніл)етил)-4- (т, 7Н); 3,63 (9, 9-12 Гц, 2Н); 3,95 (в, ЗН); 6,69-6,80 піперидинкарбонілхлорид гіДрО хлорид. (т, 2гн); 7,00-7,13 (т, ЗН); 7,38 (Ь 9-9 Гц, 1н); 7,56

(а, 9-9 Гц, 1Н); 7,76 (а, 2-9 Гц, 1Н); 9,37 (5 широк., Тіонілхлорид (6,78г; 0,057моль) додавали до 1Н); 10,35-10,90 (т, 2Н) суспензії продукту, приготовленого згідно з

Приклад 8 Прикладом дв) (4,01г; 0,019моль) у толуолі (7Омл),

М(1-(2-(4-гідроксифеніл)етил-4- і реакційну суміш нагрівали з дефлегмацією піперидін)уметил-5-метил-1-(1-метилетил)-1 Н- протягом 2 годин. Розчинник видаляли шляхом індазол-З-карбоксамід гідрохлорид (АЕЗН296) випарювання під зниженим тиском і двічі (І, Ва - СН», Вь х іІ-Сзін7, Не - 4-ОН, На - Н, Х - захоплювали толуолом (50 мл х 2) для одержання

С(ОМНеН») потрібного продукту (4,3г), який використовували а) 1-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-4- як такий без подальшого очищення. піперидилметан-амін д) М(1-(2-(4-гідроксифеніл)етил)-4-

Названий продукт одержували (9,3г) шляхом піперидил)метил)-5-метил-1-(1-метилетил)-1Н- обробки способом, подібним до описаного у індазол-З-карбоксамід гідрохлорид

Прикладі 16), але беручи за вихідну сполуку Обробка способом, подібним до описаного у продукт з Прикладу Та) (7,5г, 0,037моль) та 2-(4- Прикладі 3, але з використанням продукту з гідроксифеніл)етилбромід (7,5г; 0,037моль), Прикладу ва) (4,0г, 0,017моль) та хлориду 1-(1- одержаний, як описано в (Асіа Спетіса Зсапаіїпама метилетил)-5-метил-1 Н-індазол-З-карбонової (1947-1973) 1967, 21 (1), 52-62), замість 2-(4- кислоти (4,0г, 0,017моль), приготовленого, як нітрофеніл)етил броміду. описано у попередньому Прикладі 8г), одержували

ІН-ЯМР (б, СОСІЗ - 020): 1,15-1,41 (т, ЗН); 4,5г потрібного продукту і його перетворювали на 1,74 (9,.90-9 Гц, 2Н); 1,90-2,07 (т, 2Н); 2,45-2,61 (т, відповідний гідрохлорид шляхом розчинення в 4Н); 2,65-2,75 (т, 2Н); 3,01 (0, 9-12 Гц, 2Н); 6,75 (а, абсолютному етанолі, додавання хлористого 99 Гц, 2Н); 7,00 (9, 9-9 Гц, 2Н). водню в етанолі та рекристалізації з етанолу для б) ізопропіловий естер 1-(1-метилетил)-5- одержання потрібної солі (3,2г). метил-1Н-індазол-3-карбонової кислоти бою т. пл.: 257,5-259,576 суспензію йодиду натрію в мінеральній олії (17,1г; Елементний аналіз для СовНзаМаО» НОСІ 0,4Змоль) додавали до суспензії 5-метил-1Н- індазол-З-карбонової кислоти (30г; 0,17моль), шити жи,иши шити приготовленої, як описано у |У. Неїегосусіїс Спет. 1964, Мо. 1 (5) 239-241), у диметилформаміді (45О0мл), і реакційну суміш нагрівали до 7070.

Через 30 хвилин додавали ізопропілбромід (48мл, 1ІН-ЯМеР (б, рм59о): 1,53 (й, у-7 Гц, ВН); 1,44- 0,51моль). | | 1,76 (т, ЗН); 1,87 (9, 0-12 Гц, 2Н); 2,42 (8, ЗН);

Реакційну суміш перемішували протягом 6 2,79-3,45 (т, 8Н); 3,54 (й, 9-12 Гц, 2Н); 5,03 годин при 70"Сб. Після охолодження додавали (гептет, 9-7 Гц, 1н); 6,73 (а, 3-9 Гц, 2Н); 7,05 (а, воду. Реакційну суміш переносили до ділильної 9-9 Гц, 2Н); 7,26 (4,9 У-9,2 Гц, 1Н); 7,67 (а, 9-9 Гц; лІЙКИ | и екстрагували діетиловим етером. 1Н); 7,96 (з, 1Н); 8,30 (6 9-6 Гц, 1Н); 9,35 (в, 1Н);

Органічну фазу промивали водним сатуратом з 10,95 (5 широк., 1Н). бікарбонатом натрію і, нарешті, розчинник Випробування видаляли шляхом випарювання під зниженим 1. Механічна гіпералгезія, викликана шляхом тиском. - СЕРА у щура

Таким способом одержували 20г олії, яку Самців СО-щурів масою 150-200Гг очищали шляхом флеш-хроматографії, елююючи з використовували після надходження. сумішшю тексану: оетилацетату З 7:33 для Застосовуючи анальгезіометр, відбирали щурів, одержання 12г потрібного продукту. які мали поріг реакці на механічний "Н-ЯМР (б, СОСІЗ): 1,47 (й, 9-6 Гц, 6Н); 1,64 ноцицептивний подразник від 150 до 180г. Через (а, у-7 Гу, 6Н); 2,50 (й, У-1 Гц, ЗН); 4,92 (гептет, застосування поступового підвищення тиску на

У-7 Гц, 1Н); 5,39 (гептет, 9-6 Гу, ТН); 7,23 (да, дорсальну зону лівої задньої лапи щура 9-91 Гц, 1Н); 7,40 (9, 9-9 Гц, 1); 7,95 (квінтет, інструмент дозволяє записувати ноцифенсивну 9-1 Гу, тн). | реакцію, виражену у грамах, згідно з рухом, коли в) 01401 0 -метилетил)-5-метил-1Н-індазол-3- тварина відсмикує лапу (Вапааї! ГО апа бетіїе 9). карбонова кислота , А теїйодй г Ше теавигетепі ої апаїдевіс асіміу

Суспензію продукту, одержаного згідно з оп іпйатей (взие. Агоп. пі. Рпапптасодуп. Тег.

Прикладом 86) (8г; 0,0Змоль), у 1М Маон (4г2мл) 1957; 111: 409-419). нагрівали з дефлегмацією протягом З годин. Потім Гіпералгезію викликали шляхом однобічної

Її виливали у воду, підкислювали 2М НС і ін'єкції 150мкл повного ад'юванта Фройнда екстрагували дихлорометаном. Після (Сотрієїє Егеипаз Ад)имапі - СЕА) у підошовну випарювання розчинника під зниженим тиском поверхню лівої задньої лапи тварини |Апагем О, одержували Тг потрібного продукту. Стгеєпзрап 0. Меспапіса! апа пеаї зепейігайоп ої

Н-ЯМР (5, СОСІЗ): 1,61 (й 9-7 Гу, ОН); 2,44 (5, сшапеоив посісеріог5 айег регірпега! іппаттацйоп

ЗН); 4,88 (гептет, 9-7 Гц, 1Н); 7,19 (а, 9-9 Гц, 1Н); іп Ше гаї. / Мешигорпузіої 1999; 82(5): 2649-2656; 7,34 (9, 9-9 Гц, 1НуУ; 7,97 (в, 1Н); 9,32 (5 широк,, Наюгеамез К, Оирпег В, Вгом/п В, Ріогев С, Чогів 4. 1Н). І А пеж/ апа зепзійме теїйой юг теазигпд Шепгптаї г) хпорид 1-(1-метилетил)-5-метил-1Н-індазол- посісеріоп іп сишіапеоиз ПНурегаїдезіа. Раїп 1988;

З-карбонової кислоти 32: 77-88).

Досліджувані сполуки випробували (доза 1075 застосовували для досліджуваних продуктів. моль/кг) шляхом здійснення тесту через 23 години Результати показано у Таблиці 2. після ін'єкції СЕРА.

Через 1 год. після введення больовий поріг, Таблиця 2 виміряний у контрольних тварин, порівнювали з виміряним у тварин, яким вводили досліджуваний Вплив на діабетичну невропатію продукт. Контрольним тваринам вводили такий самий індиферентний наповнювач (воду), як і той, с, Больовий поріг (г) який застосовували для досліджуваних продуктів. Лікування Кількість через 2год. після

Результати показано у Таблиці 1. щурів введення

Носій | 8 | 240

Таблиця 1 о АРЗ3н294 | 8 | 985186 о АРЗВ2О6 | 8 | 154487

Вплив на СЕРА о АгЗн298 | 8 | 170-102

Е ст АєЗАЗОг | 8 | біб лікування | Сільксть | со одопсня | (С ОАЕЗАЩОЄ | 81 і8вакі38 щурів ведення Аєзна | 81 158562 посі о АРЗА330 | 8 | 171596

АЕЗАЗ334 17777 87777177 1вако5777 "

Больовий поріг нормальних тварин однакової маси/віку - 240167 ши

Больовий поріг нормальних тварин однакової маси/віку -155521г. 2. Механічна гіпералгезія у щурів з діабетом, викликаним стрептозотоцином Самців СО-щурів масою 240-300г використовували після надходження. Діабетичний синдром викликали однією внутрішньочеревинною (і.р.) ін'єкцією 80 мг/кг стрептозотоцину, розчиненого у стерильному фізіологічному розчині І(Соцпеїх С, Езспаїіег А,

Іамагеппе 9. Бігеріог2оїосіп-іпдисей аїабеїййс гаїв:

Брепаміоига! емідепсе їТог а тодеї! ої спгопіс раїп.

Раїп, 1993; 53: 81-88; Ваппоп АМУ, Оескег ММУ, Кіт

ОЇ, Сатрре!! УЕ, Атегпс 5Р. АВТ-594, а помеї! споїїпегдіє снаппе! тоашіацог, із ейісасіоив5 іп пегуе

Ідайоп о апа айарейс пейгораШшу тоадеїЇв ої пеигорайіс раїп. Вгаїп Нез. 1998; 801: 158-63).

Через принаймні три тижні після ін'єкції стрептозотоцину відбирали щурів, які мали рівень глікемії »ЗООмг/дл і мали поріг реакції на механічний ноцицептивний подразник «120г. Рівні глікемії вимірювали за допомогою рефлектометра з застосуванням реактивних смужок, просочених глюкозо-оксидазою. Больовий поріг вимірювали, застосовуючи анальгезіометр. Через застосування поступового підвищення тиску на дорсальну зону лівої задньої лапи щура інструмент дозволяє записувати ноцифенсивну реакцію, виражену у грамах, згідно з рухом, коли тварина відсмикує лапу.

Через 2год. після введення больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, порівнювали з виміряним у тварин, яким вводили досліджуваний продукт (доза 10моль/кг).

Контрольним тваринам вводили такий самий індиферентний наповнювач (воду), як і той, який