[go: up one dir, main page]

UA73749C2 - Diarylenines - Google Patents

Diarylenines Download PDF

Info

Publication number
UA73749C2
UA73749C2 UA2002043703A UA2002043703A UA73749C2 UA 73749 C2 UA73749 C2 UA 73749C2 UA 2002043703 A UA2002043703 A UA 2002043703A UA 2002043703 A UA2002043703 A UA 2002043703A UA 73749 C2 UA73749 C2 UA 73749C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
penten
sarcosine
group
usarcosine
Prior art date
Application number
UA2002043703A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73749C2 publication Critical patent/UA73749C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується класу діарил-єнінів, фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки, і способів 2 лікування неврологічних та невропсихічних розладів з використанням цих сполук.
Синаптична трансмісія є складною формою міжклітинного зв'язку, яка включає в себе значний комплекс спеціалізованих структур у пресинаптичних та постсинаптичних термінальних та оточуючих гліальних клітинах
ЇКаннер і Шульдінер - Каппег апа Зспшіаїпег, САС Стйісаї Кеміємув іп Віоспетівігу, 22, 1987: 1032).
Транспортери ізолюють нейротрансмітер від синапсу, тим самим регулюючи концентрацію нейротрансмітера в 70 синапсі, а також тривалість його перебування там, тобто фактори, які в сукупності впливають на інтенсивність синаптичної трансмісії. Крім того, запобігаючи розповсюдженню трансмітера по сусідніх синапсах, транспортери підтримують точність синаптичної трансмісії. Нарешті, ізолюючи виділений трансмітер у пресинаптичний термінал, транспортери забезпечують можливість повторного використання трансмітера.
Транспорт нейротрансмітера залежить від позаклітинного натрію та від різниці потенціалів на мембрані; в 72 умовах інтенсивного нейронного збудження, як, наприклад, під час епілептичного нападу, транспортери можуть діяти зворотнім чином, виділяючи нейротрансмітер у незалежному від кальцію, не екзоцитозному режимі |(Атвел та інші - Абмеї! еї аїЇ., Мейгоп, 11, 1993: 401-407). Таким чином, фармакологічне модулювання транспортерів нейротрансмітера є засобом модифікування синаптичної активності, який забезпечує ефективну терапію неврологічних та психічних розладів.
Основним нейротрансмітером у центральній нервовій системі ссавців, який діє як на гальмівні, так і на збуджувальні синапси, є амінокислота гліцин. Термін "нервова система" охоплює як центральну, так і периферичну частини нервової системи. Ці різні функції гліцину опосередковані двома різними типами рецепторів, кожен з яких пов'язаний з окремим класом транспортерів гліцину. В гальмівній активності гліцину посередниками є рецептори гліцину, чутливі до алкалоїду судомної дії - стрихніну, отже, їх називають с "стрихніно--утливими". Такі рецептори містять власний хлоридний канал, який відкривається при зв'язуванні Ге) гліцину з рецептором; підвищення провідності під впливом хлоридів спричиняє підвищення порогу збудження потенціалу дії. Стрихніно-ч-утливі рецептори гліцину знаходяться переважно у спинному мозку та у стовбурі головного мозку, і фармакологічні агенти, які підвищують активацію цих рецепторів, таким чином, інтенсифікують інгібіторну нейротрансмісію в цих областях. о
Гліцин також функціонує в збуджувальній трансмісії шляхом модулювання дії глутамату - головного «Її збуджувального нейротрансмітера у центральній нервовій системі |Джонсон і Ашер - хоппзоп апа Азспег, Майиге, 325, 1987: 529-531; Флетчер та інші "Трансмісія гліцину", під ред. Оттерсона і Шторм-Матісена - РіІеіспег еї в аІ,, СіІусіпе Тгапзтіззіоп, ОМегвоп апа 5іогт-Маїйізеп, еав., 1990:193-219). Зокрема, гліцин є обов'язковим со ко-агоністом класу рецептора глутамату, який зветься рецептором М-метил-О-аспарагінату (ММОА). Активація 3о рецепторів ММОА підвищує натрієву та кальцієву провідність, яка сприяє деполяризації нейрона, тим самим в підвищуючи вірогідність створення потенціалу дії.
Рецептори ММОА в області гіпокампа головного мозку відкрають важливу роль у моделі синаптичної пластичності, відомій як довготривале потенціювання (І ТР), яка є елементом деяких типів здатності до навчання « та пам'яті (Геб, "Організація поведінки" - Нерь 0.0. (1949), Тне Огдапігайнйоп ої Вепаміог, МУйПеу, МУ; Блісс і З 50 Колінгрідж - Віївв апа СоїІіпогідде (1993), Майте 361: 31-39; Морріс та інші - Моїтів еї аї. (1986), Маїшге с 319:774-776). Посилена експресія певних субодиниць рецепторів ММОА у трансгенних мишей приводить до
Із» підвищення сили струмів, опосередкованих рецепторами ММОА, підвищення І ТР та покращення характеристик у деяких тестах на здатність до навчання та пам'ять |Тан та інші - Тапо еї аї. (1999), Макиге 401: 63).
Навпаки, послаблена експресія певних субодиниць рецепторів ММОА у трансгенних мишей викликає риси поведінки, подібні до фармакологічно індукованих тваринних моделей шизофренії, в тому числі підвищену і рухливість, посилену стереотипію та дефекти у соціальних та статевих взаємодіях |Мон та інші - Мопп еї аї. оз (1999), Се! 98: 427-436). Ці відхилення поведінки можна коригувати, вживаючи антипсихотичні препарати галоперидол та клозапін. і Рецептори ММОА широко розповсюджені в головному мозку, особливо висока їх густина в корі мозку та в «їз» 20 тіпокампі.
Молекулярне клонування виявило, що в мозку ссавців існують два класи транспортерів гліцину, які одержали с позначення С1ІУТ-1 та СІуТ-2. СІуУТ-1 виявлений у всіх частинах мозку та в спинному мозку, і припускається, що його розподіл відповідає розподілу глутаматергічних шляхів та рецепторів ММОА (Сміт та інші - Зтійй еї аї.,
Мецйгоп, 8, 1992: 927-935). Крім того, при молекулярному клонуванні виявлено існування трьох різновидів 29 СІУТ-1, які позначено (ІУТ-Та, СІУТ-15 та СІуУТ-1с. Два з цих різновидів (Та та 15) знайдено у гризунів, при
ГФ) цьому кожний з них має характерний розподіл у головному мозку та в периферичних тканинах (Боровський та інші - ВогомузКі еї аїЇ.,, Мейгоп, 10, 1993: 851-863; Адамс та інші - Адатв еї аї., У. Мецйгозсіепсе, 15, 1995: о 2524-25321. Третій різновид, 1с, виявлено тільки в тканинах людини |Кім та інші - Кіт еї аї., МоіІесшаг
РПпагтасоіоду, 45, 1994: 6008-6171. Ці різновиди виникають шляхом диференційного зрощування та використання 60 ексонів і відрізняються М-термінальними областями. Навпаки, СІуУТ-2 знаходять переважно у стовбурі головного мозку та в спинному мозку, і його розподіл відповідає розподілу стрихніно-ч-утливих рецепторів гліцину |/Лю та інші -- іш еї аї., 9. Віоіодіса! Спетівігу, 268, 1993:22802-22808; Юрський і Нельсон - дигеКу апа Меївоп, 9.
Меигоспетівігу, 64, 1995:1026-1033). Іншою відмінністю транспорту гліцину, опосередкованого С1ІуТ-2, є те, що він не інгібується саркозином, як транспорт гліцину, опосередкований СІУТ-1. Ці дані узгоджуються з думкою, бо що СїУТ-1 ї СІуУТ-2, регулюючи синаптичні рівні гліцину, селективно впливають на активність відповідно рецепторів ММОА і стрихніно-чутливих рецепторів гліцину.
Можна очікувати, що сполуки, які інгібують або активують транспортери гліцину, будуть змінювати функції рецепторів і, таким чином, забезпечуватимуть терапевтичні ефекти при різноманітних розладах.
Наприклад, сполуки, які інгібують транспорт гліцину, опосередкований СІуУТ-1, підвищують концентрацію гліцину в рецепторах ММОА, які розташовані, зокрема, в передньому мозку. Це підвищення концентрації збільшує активність рецепторів ММОА, тим самим полегшуючи шизофренічний стан та поліпшуючи пізнавальну функцію. З іншого боку, сполуки, які безпосередньо взаємодіють із компонентом рецептора ММОА, що є рецептором гліцину, можуть спричиняти однаковий або подібний ефект, відповідно полегшуючи або утруднюючи 7/0 доступність позаклітинного гліцину, викликану інгібуванням або підвищенням активності СІУТ-1. Дивись, наприклад, Піткянен та інші Рікаєпеп еї аїЇ., Еиг. 9. Рпаптасої., 253, 125-129 (1994)); Тільс та інші (ТпієїЇв еї аїЇ.,, Мецйговзсіепсе, 46, 501-509 (1992); і (Кречмер та Шмідт Кгеївсптег апа Зсптіді у. Меишговсі., 16, 1561-1569 (1996)).
Цей винахід пропонує сполуки, які впливають на транспорт гліцину. Винахід пропонує також композиції, 7/5 Корисні при лікуванні хворобливих станів, при яких показане вживання модуляторів транспорту гліцину і, зокрема, інгібіторів поглинання гліцину.
Згідно з одним аспектом винаходу, пропонуються сполуки Формули І:
Аг що пе й хх М.Я 2 к 1
Формула І с де:
Аг та Аго є обрані незалежно одна від одної арильні групи, факультативно заміщені замісниками кількістю і) до п'яти, обраними незалежно один від одного із групи, до якої входять алкіл, алкоксигрупа, циклоалкіл, циклоалкілоксигрупа, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілоксигрупа, алканоїл, тіоалкіл, аралкіл, аралкілоксигрупа, арилоксіалкіл, арилоксіалкоксигрупа, алкіл, заміщений циклоалкілом, алкіл, заміщений Ге! зо циклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілоксигрупою, алкіл, заміщений гетероциклоалкілом, алкіл, заміщений гетероциклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена - гетероциклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілоксигрупою, тіоарил, аралкілтіогрупа, Кк. тіоарилалкіл, аралкілтіоалкіл, галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, алкілендіоксигрупа, ЗО2МКК, МКК, СО (де К та КК незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл) і друга арильна група, яка може бути ме) з5 Заміщена, як вказано вище; ча
Ку обраний із групи, до якої входять Н і алкіл;
Е» обраний із групи, до якої входять Н, алкіл і бензил;
Ез обраний із групи, до якої входять СООК, СОМЕК, СОМН(ОН), СО5Е, 502МКК, РО(ОКХОК)) і тетразоліл, де К та К' незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл; « і солі, сольвати або гідрати таких сполук. з с Виявлено, що сполуки Формули ! інгібують транспорт (або повторне поглинання) гліцину за участю . транспортера СІуУТ-1 або є попередниками (наприклад, проліками) таких сполук і, таким чином, корисні при и?» лікуванні шизофренії, а також інших розладів, пов'язаних з центральною нервовою системою, наприклад, розладів пізнавальної функції, слабоумства (в тому числі пов'язаного із хворобою Альцгеймера), дефіциту уваги
Та депресії. -І Згідно з іншим аспектом винаходу, пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули | у кількості, ефективній для інгібування транспорту гліцину, та фармацевтично прийнятний носій. о Згідно зі ще одним аспектом винаходу, пропонуються композиції, які містять вищезазначені сполуки в -І кількостях, придатних для фармацевтичного використання при лікуванні хворобливих станів, при яких показане 5р вживання інгібіторів транспорту гліцину. Перевага віддається композиціям, які містять сполуки, корисні при ве лікуванні хворобливих станів, при якому необхідне інгібування транспорту гліцину, опосередкованого (С1УТ-1,
Ге) наприклад, при лікуванні шизофренії або розладів пізнавальної функції.
Термін "арил" у значенні, вживаному в цьому описі, означає моноциклічну ароматичну групу, таку як феніл, піридил, фурил, тієніл тощо, або ароматичну групу, конденсовану з бензольним циклом, таким як нафтил, дв Інданіл, хінолініл, флуореніл тощо.
Термін "алкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільний радикал нормальної або розгалуженої (Ф) будови, який містить від 1 до 6 вуглецевих атомів, в тому числі метил, етил тощо. ка Термін "циклоалкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає карбоциклічну групу, яка містить від З до 8 вуглецевих атомів, в тому числі циклопропіл, циклогексил тощо. Аналогічно, термін бо "Чиклоалкілокси(група)" стосується такої карбоциклічної групи, яка приєднана до іншої групи через атом кисню, в тому числі циклогексилоксигрупи тощо.
Термін "гетероциклоалкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає цикл з кількістю членів від З до 8, який містить до двох гетероатомів, обраних із групи, до якої входять М, 5 та О, і охоплює піперидиніл, піперазиніл, тіопіраніл тощо. Такі цикли, приєднані до інших груп через атом кисню, наприклад, 65 Ппіперидинілоксигрупа тощо, називаються гетероциклоалкілоксигрупами.
Терміни "аралкіл", "арилоксіалкіл", "аралкілокси(група), та "арилоксіалкокси(група)у, у значеннях,
вживаних в цьому описі, стосуються алкільного або алкоксильного радикалів, заміщених арилом або арилоксигрупою, і охоплюють бензил, фенетил, бензилоксигрупу, 2-феноксіетил тощо. Аналогічно, терміни "алкіл, заміщений циклоалкілом", "алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом", "алкіл, заміщений гетероциклоалкілом" та "алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілом", означають групи типу 2-циклогексилетилу тощо. Далі, замісники, в яких алкіл або алкоксигрупа заміщені іншими групами через кисневий місток, називаються в цьому описі "алкіл, заміщений циклоалкілоксигрупою", "алкоксигрупа, заміщена циклоалкілоксигрупою", "алкіл, заміщений гетероциклоалкілоксигрупою" та "алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілоксигрупою".
Терміни "алкілен" (наприклад, -СНо-СНео-), "алкенілен'" (наприклад, -«СНАСІН-) та "алкінілен" (наприклад, 7/0 7б-С-) у значеннях, вживаних в цьому описі, означають двовалентні радикали нормальної або розгалуженої будови, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метилен, етилен, вінілен, пропенілен та етинілен.
Термін "алкокси(група)" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкоксильні радикали нормальної або розгалуженої будови, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і охоплює метоксигрупу, етоксигрупу тощо.
Термін "тіоалкіл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає алкільні радикали нормальної або /5 розгалуженої будови, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і охоплює (СНз-5), тіопропіл тощо.
Термін "тіосарил" стосується арилу, з'єднаного з іншою групою через атом сірки. Аналогічно, тісарилалкілом зветься тіоарил, з'єднаний з іншою групою через місточкову алкіленову групу. Далі, аралкілтід(групою) зветься аралкіл, такий як бензил, з'єднаний з іншою групою через атом сірки. Далі, арилалкілтіоалкіл - це арилалкіл, з'єднаний з іншою групою Через місточковий тіоалкіл.
Термін "алканоїл" у значенні, вживаному в цьому описі, означає радикали нормальної або розгалуженої будови, які містять від 1 до б атомів вуглецю, і охоплює ацетил, пропіоніл тощо.
Термін "галоїд" у значенні, вживаному в цьому описі, означає атом галогену і охоплює фтор, хлор, бром тощо. Термін "галоїдний алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або кількома обраними незалежно один від одного галоїдами, такими як -СЕз. Аналогічно, термін "галоїдалкокси(група)" стосується алкоксигрупи, сч заміщеної одним або кількома обраними незалежно один від одного галоїдами, такими як -ОСЕ».
Термін "алкілендіокси(група)" стосується групи формули -О-(СН 2)4-О-, в якій кінцеві атоми кисню, як і) правило, з'єднані з атомами арилу так, що утворюється біциклічна система, і охоплює метилендіоксигрупу, етилендіоксигрупу тощо.
Термін "гетероатом" у значенні, вживаному в цьому описі, означає інші атоми, крім вуглецевих, і охоплює (зу зо М, 5 та 0.
Геометрія сполук Формули І! відносно подвійного зв'язку відповідає зображеній формулі. Тобто група Аг» і - атом вуглецю, до якого приєднана група К., знаходяться у взаємному цис-положенні. ї-
До сполук Формули І належать сполуки, в яких Аг. та Аго є обрані незалежно одна від одної факультативно заміщені арильні групи. ме)
Розташування замісників при циклах Аг. та Аго на практиці обмежене атомами вуглецю, через які цикл не ї- приєднаний до скелету молекули. Наприклад, бензольний цикл може нести до 5 замісників; піридиновий та пірановий цикли можуть мати до 4 замісників, пірол, фуран і тіофен можуть мати до З замісників; імідазол - 2 замісники, а триазол може нести лише один замісник.
У варіантах здійснення винаходу Агі є факультативно моноциклічна ароматична група, наприклад, бензол, « Піридин, піран, тіофен, фуран, пірол, імідазол і триазол. Група Аг і може мати при ароматичному циклі 1,2... с або З замісники, які можуть бути обрані з таких груп, як алкіл, алкоксигрупа, циклоалкіл, циклоалкілоксигрупа, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілоксигрупа, алканоїл, тіоалкіл, аралкіл, ;» аралкілоксигрупа, арилоксіалкіл, арилоксіалкоксигрупа, алкіл, заміщений циклоалкілом, алкіл, заміщений циклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілоксигрупою,
ВлКіл, заміщений гетероциклоалкілом, алкіл, заміщений гетероциклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена -І гетероциклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілоксигрупою, тіоарил, аралкілтіогрупа, тіоарилалкіл, галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, метилендіоксигрупа, етилендіоксигрупа, ЗО2МКК, МКК, СОЖ (де К та о К незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл) або арильна група, факультативно -І заміщена, як вказано вище.
У придатних для використання варіантах здійснення винаходу Аг о обраний із групи, до якої входять ве бензол, піридин, піран, тіофен, фуран і пірол, факультативно заміщені 1, 2 або З замісниками, обраними із
Ге) групи, до якої входять галоїд, МО 5, СЕз, СМ, ОН, алкіл, алкоксигрупа, арил, аралкіл та К"Х),, деп є 0 або 1, Х - СНо або гетероатом, а К" - Н, алкіл або арил, факультативно заміщений замісниками кількістю до трьох, обраними із групи, до якої входять алкіл, галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, 50О2МАК, МКК ії СО (де К та К' незалежно дв ОДИН від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл).
У конкретних варіантах здійснення винаходу Аг. - феніл, факультативно заміщений 1, 2 або З замісниками, (Ф) обраними із групи, до якої входять галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН та К"(Х)в, деп є 0 або 1, Х - СН», О, 5 або МК, а К" ка - Н, алкіл або арил, факультативно заміщений замісниками кількістю до трьох, обраними незалежно один від одного із групи, до якої входять алкіл, галоїд, МО 5, СЕз, СМ, ОН, 5О2МКК, МКК, СОЖ (де К та К' незалежно бо один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл).
Згідно з більш конкретними варіантами здійснення винаходу, Аг. - феніл, факультативно заміщений 1 або 2 замісниками, обраними із групи, до якої входять алкіл, тіоалкіл, алкоксигрупа, галоїд, галоїдний алкіл, галоїдалкоксигрупа, заміщений або незаміщений арил, заміщена або незаміщена арилоксигрупа та заміщений або незаміщений аралкіл. 65 Згідно з окремими варіантами здійснення винаходу Аг. - монозаміщений феніл, в якому замісник стоїть у положенні 4 і обраний із групи, до якої входять метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, З3-фурил і З3-тієніл.
Згідно з іншими варіантами здійснення винаходу, Аг 1 - факультативно заміщена конденсована бензоароматична система, така як нафталін, хінолін, індол, антрацен, флуореніл, алкілендіоксифеніл тощо, де замісники можуть бути обрані із групи, до якої входять галоїд, МО 5, СЕз, СМ, ОН, алкіл, алкоксигрупа, арил, аралкіл та К"(Х), де п є 0 або 1, Х - СН» або гетероатом, а К" - Н, алкіл або арил, факультативно заміщений замісниками числом до трьох, обраними із групи, до якої входять алкіл, галоїд, МО», СЕз5, СМ, ОН, 50О2МКК, МАК і СОжЖ (де К та К' незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл).
У конкретних варіантах здійснення винаходу Аг 4 може бути нафтил, хінолініл, інданіл або алкілендіоксифеніл, факультативно заміщений 1 або 2 замісниками, обраними із групи, до якої входять алкіл, /о алкоксигрупа, тіоалкіл та арил.
Згідно з одним окремим варіантом здійснення винаходу, Аг. обраний із групи, до якої входять незаміщений нафталін та метилендіоксифеніл.
В інших варіантах здійснення винаходу Аго є факультативно заміщений арил, де арил - моноциклічна ароматична група, така як бензол, піридин, піран, фуран, тіофен, піролідин тощо, або конденсована бензоароматична система, така як нафталін, хінолін, індол, антрацен, флуореніл, алкілендіоксифеніл тощо. Ця група може нести 1, 2 або З замісники, які можуть бути незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять галоїд, галоїдний алкіл, алкіл, галоїдалкоксигрупа та алкоксигрупа.
В конкретному варіанті Аго - моноциклічна ароматична група, яка несе до трьох замісників, обраних незалежно один від одного із групи, до якої входять галоїд, галоїдний алкіл, алкіл, галоїдалкоксигрупа та 2о алкоксигрупа. Згідно з більш конкретними варіантами, Аго є моно- або двозаміщений феніл, де замісники обрані із групи, до якої входять галоїд, галоїдний алкіл, алкіл, галоїдалкоксигрупа та алкоксигрупа.
У конкретних варіантах Аго - феніл, не заміщений або заміщений одним замісником, а саме, галоїдом або алкоксигрупою.
Згідно з більш конкретними варіантами здійснення винаходу, Аго - незаміщений феніл або заміщений феніл, сч ов де замісником є хлор або фтор.
Згідно з іншими варіантами здійснення винаходу, КЗ обраний із групи, до якої входять -СО Кк, -СОМКК, (8) -СОМН(ОН), -СО5К, -502МКК, -"РО(ОКХОК) і тетразоліл, де К та К' незалежно один від одного обрані із групи, до якої входять Н і алкіл.
В конкретних варіантах Кз - СООК. У варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, Кз - СООН. Ге! зо До сполук Формули І належать такі, в яких К. обраний із групи, до якої входять Н і алкіл. Перевага серед значень Ку віддається Н. «
До сполук Формули | належать такі, в яких К » обраний із групи, до якої входять Н, алкіл і бензил. М
Придатними є сполуки, де К» - алкіл; більша перевага віддається сполукам, де К» - метил.
У варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, сполуками Формули І! є сполуки, де К 4 - Н, К» - і)
Зв Метил, Кз - СООН. У цьому контексті бажано, щоб Аг. та Аго являли собою заміщені або незаміщені феніли. У ї- варіантах, яким віддається перевага, Аг. - феніл або феніл, заміщений у положенні 4. В разі такого заміщення бажано, щоб Аг. був 4-алкілфенілом, і особлива перевага віддається групам, де цей алкіл має нормальну будову, в тому числі 4-етилфенілу та 4-я-пропілфенілу. Перевага віддається також 4-ізопропілфенілу. У комбінації з таким Аг. або незалежно від нього перевага серед значень Аго віддається хлор- або « фторзаміщеному фенілу. з с В іншому варіанті, якому віддається перевага, К. - Н, К»о - метил, Кз - СООН, Аг» - незаміщений феніл і Аг4 /- 4-алкілзаміщений феніл, де алкіл є ланцюгом С..4 нормальної будови. з Ще в одному варіанті, якому віддається перевага, К 4 - Н, К»о - метил, Кз - СООН, Аг» - 2-хлорфеніл і Аг. /- 4-алкілфеніл, де алкільний замісник є етил або пропіл.
Ще в одному варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, К 4 - Н, К» - метил, Кз - СООН, Аг - -І нафтил, зокрема, 2-нафтил, і Аго - феніл.
В іншому варіанті здійснення винаходу, якому віддається перевага, К 4 - Н, Ко - метил, Кз - СООН, Аг. - о 3,4-метилендіоксифеніл і Аго - З-фторфеніл. -І Згідно зі ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, К. - Н, К» - метил, Кз - СООН, 500 Аго - феніл і Аг - феніл, заміщений факультативно заміщеним арилом. пи У варіанті здійснення винаходу, якому віддається більша перевага, К 4 - Н, К» - метил, Кз - СООН, Аг» -
Ге) феніл і Аг. - феніл, заміщений факультативно заміщеним 5--ленним гетероарилом.
У варіанті здійснення винаходу, якому віддається найбільша перевага, К 4 - Н, К»о - метил, Кз - СООН, Аго /- феніл і Аг. - 4--3-фурил)феніл.
До конкретних сполук Формули І належать: (1). мч-(5-(4-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин
Ф) (2). М-(5-(2-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин ка (3). М-(5-(2,4-дифторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (4). М-(5-(З-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин во (5). М-(5-(4-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (6). М-(З-феніл-5-(2-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (7). М-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (8). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (9). М-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин 65 (10). М-(3,5-дифеніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (11). м-(5-(4-біфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин
(12). М-(5-(4-трифторметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (13). М-(5-(4-бензилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (143. М-(5-(4-етилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (153. М-(5-(4-п-пропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (16). М-(5-(4-п-бутилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (17). М-(5-(4-л-пентилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (18). М-(5-(4-феноксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (19). М-(5-(1-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин 70 (20). М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (21). М-(5-(3-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (223. М-(5-(2-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (23). М-(5-(3,4-диметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (24). М-(5-(2-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (25). М-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (26). М-(5-(4-піролілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (27). М-(5-(4-трифторметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (28). М-(5-(3,4-диметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (29). М-(З-феніл-5-(4-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (30). М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (31). М-(З-феніл-5-(З-тіофен)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (32). М-(3-феніл-5-(4-трет-бутилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (33). М-(5-(4-(3-фурил)-феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (34). М-(5-(4-(З-тіофен)-феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин сч (35). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-трифторметил)феніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (36). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин і) (37). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (38). М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (39). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин Ге! зо (40). М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (41). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин - (42). Мч-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин М (43). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3З-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (44). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3-тієніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин ме) (45). Мч-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин ї- (46). М-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (47). М-(5-(4-етилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин (48). М-(5-(4-пропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин
Сполуки Формули | можна розглядати як амінокислоти або їх похідні. Сполуки, які замість карбоксильної «
Групи містять "еквіваленти карбоксилу", такі як гідроксамові кислоти, фосфонові кислоти, фосфінові кислоти, з с сульфокислоти, сульфінові кислоти, аміди або тетразоли, також вважаються варіантами здійснення цього винаходу. ;» Згідно з іншим варіантом здійснення винаходу, пропонується сполука Формули І! у міченій формі, такій як у радіоактивно мічена форма (тобто мічена шляхом введення в її структуру ЗН або "С, або шляхом
Зв'язування з 125|), В аспекті здійснення винаходу, якому віддається перевага, такі сполуки, що переважно -і зв'язуються з СІУТ-1, можуть бути використані для ідентифікування лігандів рецептора СІУТ-1 способами, сю відомими в галузі. Це може бути здійснено шляхом інкубування рецептора або тканини у присутності гаданого ліганду з подальшим інкубуванням одержаного препарату з еквімолярною кількістю радіоактивно міченої сполуки -і згідно з винаходом. Таким чином ліганди рецептора СІуТ-1 виявляються як такі, що значною мірою займають їх 50 місце СІУТ-1 і перешкоджають зв'язуванню радіоактивно міченої сполуки згідно з винаходом. Згідно з альтернативним варіантом гадані ліганди рецептора СІУТ-1 можна ідентифікувати шляхом інкубування спочатку іЧе) радіоактивно міченої сполуки згідно з винаходом, а потім інкубування одержаного препарату у присутності гаданого ліганду. Більш ефективний ліганд рецептора СІуУТ-1 при еквімолярній концентрації буде витісняти радіоактивно мічену сполуку згідно з винаходом.
Солі сполук Формули І з кислотами найкраще одержувати на основі фармацевтично прийнятних кислот, і о вони включають в себе, наприклад, солі неорганічних кислот, наприклад, хлористоводневої, сірчаної або фосфорної кислоти, а також органічних кислот, наприклад, бурштинової, малеїнової, оцтової або фумарової ко кислоти. Інші фармацевтично неприйнятні солі, наприклад, оксалати, можна використовувати, наприклад, для виділення сполук Формули | для лабораторного використання або для подальшого перетворення в солі бо фармацевтично прийнятних кислот. Цей винахід охоплює також солі, одержані доданням основ, (такі як натрієві, калієві та амонієві солі), сольвати та гідрати сполук згідно з винаходом. Перевага віддається солям, одержаним доданням основ, а особлива перевага - натрієвим та калієвим солям.
Перетворення даної солі сполуки в бажану сіль досягається використанням стандартних способів, добре відомих обізнаним фахівцям. 65 Сполуки згідно з цим винаходом можна одержати способом, аналогічним відомим у галузі методам.
Наприклад, сполуки Формули І! легко одержати за методом, показаним на Схемі 1, наведеній нижче. Проміжний продукт С був одержаний за методом Троста ІВ.М. Тгові, М.Т. Зогит, С. Спап, А.Е. Нагтв, б. КиїПег, 9. Ат.
Спет. бос. 1997, 119, 698-708; В.М. Тгові, І. Наспіуа, М.С. Мсіпіозіи, Теїгапедгоп Ген. 1998, 39, 6445-6448) шляхом сполучення арилпропіолового складного ефіру, такого як А, із триметилсилілацетиленом В у присутності ацетату паладію і трис(2,6-диметоксифеніл)фосфіну. Відновленням складного ефіру до спирту та обробкою
М-бромсукцинімідом одержано бромід 0. Реакція О зі складним ефіром саркозину (таким як трет-бутилсаркозин) у присутності основи дала проміжну похідну Е саркозину. Після відщеплення триметилсилільної групи (наприклад, шляхом оброблення карбонатом калію в метанолі) і наступного введення другої арильної групи способом сполучення Соногасіра ІК. Зоподазпіга, У. Мопаа, М. Надінага, Теїігапеагоп І! ей. 1975, 4467| одержано 7/0 Віарильну сполуку б, з якої шляхом відщеплення групи захисту, наприклад, мурашиною кислотою, одержано кінцевий продукт Н.
Цей спосіб є сприятливим для паралельного синтезу низки аналогічних сполук, в яких група Аго однакова, а група Аг представлена різноманітними арилами. Спільну похідну Е можна приготувати у значній кількості, а потім просто обробляти відповідними йодистими арилами в умовах синтезу Соногасіра, одержуючи бажані 7/5 продукти. н Ме
І! й Й г. | са тн 2 шк 7 с о
А в | .
І і ех ГТ сови ве
Аг пря м ім г сч ро в в Ши. о
Тк, Е м .
Да т о
А: з ; я «
Реагенти: (ї) ацетат паладію, ліганд фосфіну; (ІІ) (а) гідрид діїзобутилалюмінію, (5) М-бромсукцинімід, Її» трифенілфосфін; (ії) трет-бутилсаркозин, КоСО», КІ; (м) КоСО», метанол; (М) Аг--І, СиІ, РЯІ(РРПНз)4, триетиламін; со (мі) мурашина кислота, 502С
Схема 1 -
В альтернативному варіанті такі сполуки можна одержати також за способом, показаним нижче на Схемі 2.
Цей спосіб доповнює вищезазначений в тому, що він забезпечує можливість паралельних синтезів аналогічних сполук, в яких група Аг. однакова, а група Аго представлена різноманітними арилами. В цьому випадку спільну « похідну Ї можна приготувати у значній кількості, а потім просто обробляти відповідними арилпропіоловими складними ефірами О (які легко одержати з йодистого арилу М шляхом обробки складним ефіром пропіолової - с кислоти М у присутності Си та РА(РРІз)4) У вищезазначених умовах, одержуючи після відщеплення групи ч захисту бажані продукти Н. є» ; тм5 й
АЖ ЖЕНЛМ5О ---- м питну п 1 ! К! "жк га -І (95) і в - Арі - БОЮ ---- Аф-жЕ ож и и о їз 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 г он со, м м Щ ри тт ж Да 1 г з а ї Р
Х, 70 : айк и ра
ФІ ши ши м, - 5 А, т , ї с н
Реагенти: (ї) Си, РЯА(РРАз)4, триетиламін; (ії) КСО», метанол; (ії) ацетат паладію, ліганд фосфіну, толуол; (ім) гідрид діізобутилалюмінію, толуол, -782С; (М) М-бромсукцинімід, трифенілфосфін; (мі) трет-бутилсаркозин,
КСО», КІ, ацетонітрил; (мії) мурашина кислота, 509
Схема 2
Для одержання сполук, де Аг. є арилзаміщений феніл (Аг--феніл), корисним є спосіб синтезу, показаний на
Схемі 3. Проміжний продукт Е можна одержати згідно зі Схемою 1, а потім сполучити з бромйодбензолом за методом Соногасіра, одержуючи сполуку 5. Арилбромід сполуки З потім можна ввести в реакцію з борною кислотою (Агз-борною кислотою) в умовах сполучення за методом Судзукі з одержанням проміжного продукту С. су (С є еквівалент ОС за Схемою 1, де Аг. є Агз-феніл). Потім від С" можна відщепити групу захисту за Схемою 1 і одержати Н'. о теки пед
Мо сом Мо сови тн содва
І і з т ра ія лт ра Ф
Н її Аг чІ
Е з о е - со 35 . - і « чеки рон - с Ї
А,
І» " з н -І Реагенти: (ії) 4-бромйодбензол, Си!, РЯ(РРАз)4, триетиламін, температура приміщення, протягом ночі; (Ії)
Агз-борна кислота, Ра(РРИ»з)ї, 2М карбонат натрію, диметиловий ефір етиленгліколю, 1109, год.; (її) мні мурашина кислота, 402С, протягом ночі. -і Схема З їх 50 Сполуки, які інгібують транспорт гліцину, опосередкований С1ІУТ-1, підвищують концентрацію гліцину в рецепторах ММОА, які розташовані, зокрема, в передньому мозку. Це підвищення концентрації збільшує іЧе) активність рецепторів ММОА, тим самим полегшуючи шизофренічний стан та поліпшуючи пізнавальну функцію. З іншого боку, сполуки, які безпосередньо взаємодіють із компонентом рецептора ММОА, який є рецептором гліцину, можуть спричиняти однаковий або подібний ефект, відповідно полегшуючи або утруднюючи доступність позаклітинного гліцину, викликану інгібуванням або підвищенням активності СІУТ-1. Дивись, наприклад, о Піткянен та інші (РіКаеєпеп еї аїЇ.,, Ецг. У. РІаптасої., 253, 125-129 (19923); (Гільс та інші (ТНівїв еї аї.,
Меипгозсіепсе, 46, 501-509 (19923); і Кречмер та Шмідт (Кгеївесптег апа ситі! 9. Меийговсі., 16, 1561-1569 їмо) (1996).
Сполуки згідно з цим винаходом можна вживати, наприклад, пероральним, під'язичним, ректальним, бо інтраназальним, вагінальним, місцевим шляхами (в тому числі з використанням пластирів або інших засобів для черезшкірного введення), через легені з використанням аерозолю, або парентерально, в тому числі, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньоочеревинним, внутрішньоартеріальним, внутрішньовенним або внутрішньооболонковим способами. Сполуки можна вводити періодично або безперервно з використанням насоса. Сполуки згідно з винаходом вживають окремо або в комбінації з фФфармацевтично прийнятним носієм або 65 розріджувачем відповідно до стандартних фармацевтичних процедур та правил. При пероральному способі вживання сполуки згідно з винаходом використовують у формі таблеток, капсул, пастилок, жувальної гумки,
коржиків, порошків, сиропів, еліксирів, водних розчинів та суспензій тощо. При приготуванні таблеток використовують носії, до яких належать лактоза, цитрат натрію та солі фосфорної кислоти. Як правило, до складу таблеток вводять різноманітні дезінтегратори, такі як крохмаль, та змащувальні агенти, такі як стеарат магнію та тальк. Для перорального вживання у формі капсул корисними розріджувачами є лактоза та високомолекулярні поліетиленгліколі. При бажанні можна додавати певні підсолоджувачі та/або ароматизатори.
Для парентерального вживання звичайно готують стерильні розчини сполук згідно з винаходом, при цьому відповідним чином встановлюють значення рН розчинів за допомогою буферів. Для внутрішньовенного введення загальні концентрації розчинених речовин слід контролювати з урахуванням досягнення ізотонічності препаратів. 7/0 Для введення в очі можна використовувати мазі або краплі з застосуванням систем введення, відомих у практиці, наприклад, аплікаторів або очних піпеток. Такі композиції можуть містити мукоміметики, такі як гіалуронова кислота, хондроїтин-сульфат, гідроксипропіл-метилцелюлоза або полівініловий спирт, консерванти, такі як сорбінова кислота, етилендіамін-тетраоцтова кислота або бензилхром-хлорид, а також звичайні кількості розріджувачів та/або носіїв. Для введення в легені розріджувачі та/або носії обирають відповідним чином для /5 забезпечення утворення аерозолів.
Композиції на основі сполук згідно з винаходом у формі супозиторіїв корисні для введення вагінальним, уретральним та ректальним шляхом. Такі супозиторії звичайно виготовляють із використанням суміші речовин, яка при кімнатній температурі є твердою, але розплавляється при температурі тіла. До речовин, які звичайно використовують для приготування таких основ, належать масло какао, гліцеринований желатин, гідрогенізовані 2о рослинні олії, суміші поліетиленгліколів різних молекулярних мас та складні ефіри поліетиленгліколів із жирними кислотами. Більш детально дозовані лікарські засоби у формі супозиторіїв розглянуто в монографії
Ремінгтона "Фармація" |Кептіпдіоп'є РНаптасешіса! Зсіепсе, 16 Шо Ба. Маск Рибі., Еавіоп, РА, 1980, рр. 1530-1533). Для введення вагінальним, уретральним та ректальним шляхом можна застосовувати також гелі або креми. с
Численні можливі варіанти лікарських форм, в тому числі форми з затриманим виділенням, ліпосомні форми та полімерні матриці, ясні для обізнаного фахівця. і9)
Прикладами фармацевтично прийнятних солей кислот для використання в цьому винаході є солі мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, метафосфорної, азотної та сірчаної кислот, та солі органічних кислот, наприклад, винної, оцтової, лимонної, яблучної, молочної, Ге»! фумарової, бензойної, гліколевої, глюконової, бурштинової кислот, пара-толуолсульфокислоти та арилсульфокислот. Прикладами фармацевтично прийнятних солей основ для використання в цьому винаході є З солі нетоксичних металів, наприклад, натрію або калію, солі амонію та солі органічних амінів, наприклад, рч- триетиламіну. Численні солі, придатні для цієї мети, відомі обізнаним фахівцям.
Терапевт або інший фахівець в галузі медицини здатний обрати відповідну дозу та режим лікування з о урахуванням маси тіла, віку та фізичного стану пацієнта. Дозування, як правило, слід обирати з розрахунком на - забезпечення концентрації сполук згідно з винаходом у плазмі крові в межах від приблизно 0,01мкг/см З до приблизно 100Омкг/сму, перевага віддається концентраціям від приблизно 0,1мкг/см З до приблизно 10Омкг/сму.
При парентеральному введенні альтернативна доза сполуки, якій віддається перевага, лежить у межах від « приблизно 0,001мг/кг до приблизно 1Омг/кг (альтернативно від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 1Омг/кг), більша перевага віддається дозам від приблизно 0,01мг/кг до приблизно мг/кг (від приблизно 0,1мг/кг до - с приблизно мг/кг). При пероральному введенні альтернативна доза сполуки, якій віддається перевага, лежить у ч» межах від приблизно 0,001мг/кг до приблизно 1Омг/кг (від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 1Омг/кг), більша " перевага віддається дозам від приблизно 0,01мг/кг до приблизно мг/кг (від приблизно 0О,1мг/кг до приблизно 1мг/кг). При вживанні у формі супозиторіїв альтернативна доза сполуки, якій віддається перевага, лежить у межах від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 1Омг/кг, більша перевага віддається дозам від приблизно 0,1мг/кг до - приблизно мг/кг. о Для використання при випробуваннях активності інгібування транспорту гліцину еукаріотні клітини, переважно клітини ОТ-6, виділені з фібробластів куріпки, піддавали трансфектуванню для експресії одного із -і трьох відомих різновидів (СІУТ-1 людини, а саме: СІуТ-Та, СІУТ-15 або сїуТ-1с, або сСуТ-2 людини. їз 50 Послідовності в цих транспортерах СІУТ-1 описані в роботі Кіма та інших (Кіт еї аї., Моїес. РНагт. 45:608-617, 1994), з тим винятком, що послідовність, яка кодує зовнішній М-термінал СІуУТ-1, була постульована і3е) як ідентична відповідній послідовності, визначеній для пацюків. На цей час підтверджено, що ця послідовність, яка кодує М-термінал протеїну, відповідає тій, яку припустили Кім та інші. Послідовність для СІУТ-2 людини описана Альбертом та іншими (Аїрегі еї аі!.) у заявці на патент США Мо08/700,013 від 20 серпня 1996р., яку в повному обсязі включено до цього опису за посиланням. До відповідних векторів експресії належать, поряд з
Ге! іншими, рКкс/СММ (фірма Іпмийгодеп), гар Ехргезз Месіог (фірма 5ігаїадепе Сіотпд Зузіетв, І адоПа, СА, далі "Бігаїадепе"), вектори рВК/СММ або рвк-К5М (Зігаїадепе), Вісезсгірі ПІ ЗК ч-/- Рпадетій Месіогз (5ігагадепе), де Гасзм/йсп (Зігаїадепе), РМАМ та рМАМ пео (фірма Сіопіесп). Придатний для цієї мети вектор експресії здатен сприяти експресії ДНК, включеної до С1ІУТ-1, у відповідній клітині-хазяїні, переважно у клітинах-хазяїнах 60 не-ссавців, які можуть бути еукаріотними, грибковими або прокаріотними. До клітин-хазяїв, яким віддається перевага, належать клітини амфібій, птахів, грибів, комах та рептилій.
Приклад 1: 1-метоксикарбоніл-2-феніл-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С)
До розчину ацетату паладію (28мг, 0,125ммоль) у безводному толуолі (бмл) додавали трис(2,6-диметоксифеніл)фосфін (55мг, 0,125ммоль). Через 15хв. додавали розчин метилфенілпропіолату 65 (1,00г, 6,24ммоль) у безводному толуолі (мл). Ще через 5хв. додавали триметилсилілацетилен (0,88мл, 0,61г, 6,24ммоль). Через 16бгод. реакційну суміш концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 1090 етилацетату в гексані) одержано єнін С (1,39г, 8695) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР: (СОСІз, ЗО0ОМГц) 0,21 (85, 9Н), 3,62 (8, ЗН), 6,34 (в, 1Н), 7,33-7 44 (т, 5Н).
Приклад 2: 1-гідрокси-3-феніл-5-триметилсиліл-2-бутен-4-ін
Розчин складного ефіру С (1,30г, 5,0З3ммоль) у безводному толуолі (20мл) охолоджували в бані з сумішшю сухого льоду з ацетоном. Додавали 1,0М розчин гідриду дізобутилалюмінію в толуолі (12,бмл, 12,бммоль).
Через 5хв. охолоджувальну баню видаляли. Ще через 15хв. реакційну суміш знов охолоджували у льодовій бані.
Припиняли реакцію при додаванні целіту та 10-водного сульфату натрію. Суспензію розбавляли етилацетатом і фільтрували через целіт. Осад на фільтрі тричі промивали етилацетатом. Фільтрат промивали водою та 70 розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи проміжний продукт - спирт (0,821г, 7195) у вигляді масла жовтого кольору. "Н ЯМР: (СОСІз, ЗООМГц) 0,20 (в, 9Н), 1,40 (ї, 1Н), 4,31 (ав, 2Н), 6,37 (ї, 1Н), 7,33-7,37 (т, 5Н).
Приклад 3: 1-бром-3-феніл-5-триметилсиліл-2-бутен-4-ін (0)
Розчин вищезазначеного спирту (0,82г, 3,5бммоль) у безводному хлористому метилені (20мл) охолоджували 75 в бані з сумішшю сухого льоду з ацетонітрилом. Додавали трифенілфосфін (1,40г, 5,34ммоль) і
М-бромсукцинімід (0,95г, 5,34ммоль). Через ЗОхв. реакцію припиняли додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Реакційну суміш розподіляли між насиченим розчином бікарбонату натрію і хлористим метиленом. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували, одержуючи неочищений алілбромід 0, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад 4: М-(З-феніл-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
До розчину вищезазначеного броміду в безводному ацетонітрилі (1бмл) додавали гідрохлорид трет-бутилсаркозину (0,71г, З3,9О0ммоль), карбонат калію (4,91г, 35,5ммоль) і йодид калію (2,95г, 17,8ммоль).
Через 16бгод. реакційну суміш фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали етилацетатом. Фільтрат виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили над. с сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 2595 етилацетату (5) в гексані) одержано продукт Е (0,74г, вихід по двох стадіях 58965) у вигляді масла світло-жовтого кольору. "Н
ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 0,19 (в, 9Н), 1,41 (в, 9Н), 2,32 (в, ЗН), 3,10 (в, 2Н), 3,31 (а, 2Н), 6,33 (ї 1Н), 7,26-7,38 (т, 5Н).
Приклад 5: М-(З-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р) (є)
До розчину вищезазначеної сполуки (0,74г, 2,0бммоль) у метанолі (1Омл) додавали карбонат калію (1,42г, « 10,Зммоль). Через 20Охв. реакційну суміш виливали у воду і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. її
Одержано ацетиленову похідну Е (0,58г, 9996) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини. "Н ЯМР: (СОСІв, с
ЗООМГц) 1,41 (в, 9Н), 2,33 (в, ЗН), 2,96 (в, 1Н), 3,10 (в, 2Н), 3,33 (а, 2Н), 6,37 (ї, 1Н), 7,26-7,39 (т, 5Н).
Зо Приклад 6-1: М-(5-(4-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) ї-
До розчину ацетиленової похідної Е (50мг, 0,175ммоль) у триетиламіні (2мл) додавали 4-фторйодбензол (2бмкл, 51мг, 0,228ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (0) (20мг, 0,0175ммоль) і йодид міді (І) (1Омг, 0,0525ммоль). Через 1бгод. реакційну суміш розбавляли хлористим метиленом і фільтрували. Фільтрат « концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 25905 етилацетату в гексані) одержано ацетиленову похідну С (51мг, вихід 7790) у вигляді жовтого масла. "ІН ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 1,42 (в, 9Н), 2,35 (в, ЗН), не) с 3,13 (в, 2Н), 3,36 (9, 2Н), 6,37 (ї, 1Н), 7,00 (аа, 2Н), 7,26-7 44 (т, 7Н). з» Аналогічним способом із проміжного продукту Е і відповідних арилиодидів, взятих у кількості 1,3 еквіваленту, у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 6-2: М-(5-(2-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) - 15 Одержано аналогічним способом з 2-фторйодбензолу, вихід 45мг (68965) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 1,42 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 3,14 (в, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 6,43 (ї, 1Н), 7,06 (ад, 2Н), 7,24-7 44 (т, 7Н). (95) 6-3: М-(5-(2,4-дифторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) - Одержано аналогічним способом з 2,4-дифторйодбензолу, вихід 49мг (7095) у вигляді жовтого масла. тн 50 ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦц) 1,42 (в, 9Н), 2,36 (8, ЗН), 3,13 (в, 2Н), 3,38 (а, 2Н), 642 (ї тн), 6,83 (аа, 2Н), т. 7,26-7 44 (т, 6Н).
Ге) 6-4: М-(5-(3-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з З-нітройодбензолу, вихід 7Змг (10295) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 1,42 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 3.13 (в, 2Н), 3,38 (й, 2Н), 645 (ф 1), 7,26-7,40 (т, 5Н), вв 748 (да, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 8,13 (а, 1Н), 8,27 (8, 1Н). 6-5: М-(5-(4-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) о Одержано аналогічним способом з 4-нітройодбензолу, вихід З1мг (4495) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: іме) (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 1,42 (8, 9Н), 2,36 (85, ЗН), 3.14 (в, 2Н), 3,38 (а, 2Н), 6,47 (ї, 1Н), 7,34-743 (т, 5Н), 7,57 (а, 2н), 8,17 (а, 2Н). во 6-6: М-(3-феніл-5-(2-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 2-тіометилиодбензолу, вихід 19мг (2695) у вигляді жовтого масла. ТН ЯМР: (СОСІз) 1,42 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 2,46 (в, ЗН), 3,14 (в, 2Н), 3,39 (й, 2Н), 6,45 (ї тн), 7,06 (аа, мн), 7,14 (а, 1н), 7,24-7,40 (т, 6Н), 7,46 (4, 1Н). 6-7: М-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0) б5 Одержано аналогічним способом з 4-хлорйодбензолу, вихід 52мг (7595) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 1,42 (в, 9Н), 2,35 (8, ЗН), 3,13 (в, 2Н), 3,36 (й, 2Н), 6,38 (ї, 1Н), 7,26-7,39 (т, 9Н).
6-8: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-ізопропілйодбензолу, вихід ЗЗмг (5395) у вигляді жовтого масла. "Н
ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 1,23 (0, 6Н), 1,42 (в, 9Н), 2,36 (85, ЗН), 2,89 (гептет, 1Н), 3,13 (в, 2Н), 3,36 (а, 2Н), 6,36 (І, 1Н), 7,16 (а, 2Н), 7,26-7,42 (т, 7Н). 6-9: М-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (6)
Одержано аналогічним способом з 3,5-біс(трифторметил)-йодбензолу, вихід 40мг (46905) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 1,42 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 3,14 (в, 2), 3,38 (8, 2Н), 647 (Б МН), 70..7,26-7 44 (т, 5Н), 7,77 (в, 1Н), 7,86 (в, 2Н). 6-10: М-(3,5-дифеніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0)
Одержано аналогічним способом з йодбензолу, вихід 4бмг (3395) у вигляді жовтого масла. ТН ЯМ: (СОСІ»,
ЗООМГц) 1,42 (8, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 3,13 (в, 2Н), 3,36 (а, 2Н), 6,38 (ї, 1Н), 7,26-7,46 (т, 1ОН). 6-11: М-(3-феніл-5-(4-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-тіометилиодбензолу, вихід З0,Омг (7095) у вигляді жовтого масла. 6-12: М-(3-феніл-5-(4-метилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-метилиодбензолу, вихід 33,Омг (8595) у вигляді жовтого масла. 6-13: М-(5-(З-тіофен)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з З3-йодтіофену, вихід ЗО,Омг (7890) у вигляді коричневого масла. 6-14: М-(3-феніл-5-(4-трет-бутилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-трет-бутилиодбензолу, вихід 38,Омг (86905) у вигляді жовтого масла. 6-15: М-(5-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-метоксийодбензолу, вихід 31,Омг (7395) у вигляді жовтого масла. 6-16: М-(5-(2-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (С) с
Одержано аналогічним способом з 2-ізопропілиодбензолу, вихід 27,Омг (64905) у вигляді масла бурштинового о кольору. 6-17: М-(5-(4-біфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-біфенілйодбензолу, вихід 2бОмг (8595) у вигляді жовтого масла. 6-18: М-(5-(4-трифторметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) (є)
Одержано аналогічним способом з 4-трифторметилйиодбензолу, вихід 24Омг (80905) у вигляді жовтого масла. «т 6-19: М-(5-(4-бензилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-бензилиодбензолу, вихід 24Омг (8095) у вигляді світло-жовтого масла. - 6-20: М-(5-(4-етилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) со
Одержано аналогічним способом з 4-етилийодбензолу, вихід продукту 24Омг (8896). "Н-ЯМР: (СОСІз, ЗО0МГц) 32 1,22 (5 З3Н),1,43 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 2,63 (д, 2Н), 313 (в, 2Н), 3,36 (а, 2Н), 6,37 (5 1), 7,13 (а, - 2Н), 7,26-7,43 (т, 7Н). 6-21: М-(5-(4-п-пропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0)
Одержано аналогічним способом з 4-п-пропілйиодбензолу, вихід продукту 24Омг (8595). "Н-ЯМР: (СОСІв, «
ЗООМГц) 0,93 (Її, ЗН), 1,3 (в, 9Н), 1,57 (секстет, 2Н), 2,36 (в, ЗН), 2,57 (ї 2Н), 3,14 (в, 2Н), 3,37 (а, З т0 2Н), 6,37 (ї, 1Н), 7,12 (9, 2Н), 7,24-7 43 (т, 7Н). с 6-22: М-(5-(4-п-бутилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) з» Одержано аналогічним способом з 4-п-бутилиодбензолу, вихід 26бОмг (89905) у вигляді жовтого масла. 6-23: М-(5-(4-п-пентилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-п-пентилиодбензолу, вихід 24Омг (7995) у вигляді жовтого масла. 6-24: М-(5-(4-феноксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) і Одержано аналогічним способом з 4-феноксийодбензолу, вихід 34,7мг (5695) у вигляді жовтої плівки. оз 6-25: М-(5-(1-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0) - Одержано аналогічним способом з 1-йоднафталіну, вихід продукту 35,8мг (63,595). "Н-ЯМР: (СОСІз, З0ОМГц) 1,43 (8, 9Н), 2,40 (85, ЗН), 3,17 (в, 2Н), 3,42 (0, 2Н), 6,53 (ф 1), 7,33-7,57 (т, 8Н), 7,67 (а, МН), т. 50 7,75-7,85 (т, 2Н), 8,30 (а, 1Нн). с 6-26: М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-метилиодбензолу, вихід 34,7мг (88905) у вигляді світло-жовтого масла. 6-27: М-(5-(3-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (С)
Одержано аналогічним способом з З-ізопропілйодбензолу, вихід продукту 17,бмг (42965). "Н-ЯМР: (СОСІв),
ЗООМГц) 1,23 (й, 6Н), 1,42 (в, 9Н), 2,36 (в, ЗН), 2,87 (септет, 71Н), 3,13 (в, 2Н), 3,36 (а, 2Н), 6,38 (ї, (Ф. 1Н), 7,15-7,42 (т, 8Н), 7,70-7,71 (т, 1Н).
ГІ 6-28: М-(5-(2-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0)
Одержано аналогічним способом з 2-йоднафталіну, вихід З0,Омг (69905) у вигляді безбарвного масла. во 6-29: М-(5-(3,4-диметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0)
Одержано аналогічним способом з 3,4-диметилиодбензолу, вихід. 40,Омг (9895) у вигляді жовтої плівки. 6-30: М-(5-(2-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (С)
Одержано аналогічним способом з 2-ізопропілиодбензолу, вихід 27,Омг (64905) у вигляді масла бурштинового кольору. 65 6-31: М-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 3,4-метилендіокси-йодбензолу, вихід 40,Омг (9495) у вигляді жовтого масла. 6-32: М-(5-(4-піролілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-піролілиодбензолу, вихід 41,Омг (9295) у вигляді світло-жовтого масла. 6-33: М-(5-(4-трифторметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 4-трифторметокси-йодбензолу, вихід продукту 28,5мг (6196). "Н-ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 1,2 (8, 9Н), 2,35 (в, ЗН), 3,13 (в, 2Н), 3,36 (а, 2), 6,39 (5 1), 7,15 (49, 2Н), 7,26-7,39 (4, 2Н), 7,46 (а, 2Н). 6-34: М-(5-(3,4-диметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) 70 Одержано аналогічним способом з 3,4-диметоксийодбензолу, вихід 35,О0мг (8095) у вигляді безбарвного масла.
Аналогічним способом із проміжного продукту Е і відповідних арилиодидів, взятих у кількості 1,3 еквіваленту, у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 6-35: М-(5-(2-хінолін)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з 2-йодхіноліну. 6-36: М-(5-(інданіл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом з йодіндану.
Приклад 7-1: М-(5-(4-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Розчин трет-бутилового складного ефіру 6-1 (51мг, 0,135ммоль) у 9695-ній мурашиній кислоті нагрівали при 409С протягом 1бгод. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в хлористому метилені і пропускали через екстракційну трубку з 2г твердої фази, виконуючи елюювання послідовно спочатку хлористим метиленом, потім етилацетатом і, наприкінці, метанолом. Метанольну фракцію концентрували і одержували амінокислоту 7-1 (ЗОмг, 90965) у вигляді безбарвної піни. "Н ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 2,72 (в, ЗН), 3,49 (в, 2Н), 3,92 (й, 2Н), 6,38 (ї, 1Н), 6,98 (аа, 2Н), 7,26-7,42 (т, 7Н). Мас-спектр високого розрізнення сем (МОСВР): розраховано 324,1400, одержано 324,1386. о
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 7-2: М-(5-(2-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-2, вихід Зімг (8195) у вигляді безбарвної піни. "Н Ме)
ЯМР: (СОСІз, ЗООМГц) 2,68 (в, ЗН), 3,47 (в, 2Н), 3,90 (в, 2Н), 6,43 (в, 1Н), 7,05 (аа, 2Н), 7,23-7,42 (т, « 7Н). МСВР розраховано 324,1400, одержано 324,1408. 7-3: М-(5-(2,4-дифторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) -
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-3, вихід Замг (8295) у вигляді безбарвної піни. "Н со
ЯМР: (СОСІз, ЗООМГЦ) 2,70 (в, ЗН), 3,48 (в, 2Н), 3,91 (в, 2Н), 6,42 (в, 1Н), 6,78 (аа, 2Н), 7,26-7,38 (т, вН). МСВР розраховано 342,1306, одержано 342,1333. - 7-4: М-(5-(З-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-4, вихід 42мг (6895) у вигляді безбарвної піни. "Н
ЯМР: (СОСІ, ЗООМГц) 2,72 (8, ЗН), 3,50 (в, 2Н), 3,94 (0, 2Н), 6,50 (ї, 1Н), 7,26-7,48 (т, 6Н), 7,70 (а, « 1Н), 8,12 (й, 1Н), 8,22 (в, 18). МСВР розраховано 351,1345, одержано 351,1353. 7 70 7-5: М-(5-(4-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) с Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-5, вихід 21мг (8095) у вигляді безбарвної піни. "Н :з» ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГЦ) 2,66 (85, ЗН), 3,43 (в, 2Н), 3,85 (40, 2Н), 6,51 (85, 71Н), 7,26-7,53 (т, 5Н), 7,54 (а, 2Н), 8,14 (а, 2Нн). 15 7-6: М-(З-феніл-5-(2-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н) -І Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-6, вихід 14мг (8795) у вигляді безбарвної піни. "Н
ЯМР: (СОСІ», ЗООМГЦ) 2,42 (в, ЗН), 2,66 (в, ЗН), 3,48 (в, 2Н), 3,88 (8, 2Н), 6,40 (в, 1Н), 7,12-7,68 (т, 9Н). і 7-7: М-А(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) -І Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-7, вихід 4Омг (9095) у вигляді безбарвної піни. "Н їз 50 ЯМР: (СОСІз, ЗООМГц) 2,68 (8, ЗН), 3,48 (в, 2Н), 3,87 (в, 2Н), 6,39 (в, 1Н), 7,24-7,37 (т, 9Н). МОВР розраховано 340,1104, одержано 340,1097.
Ге) 7-8: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-8, вихід З2мг (9996) у вигляді безбарвної піни. "Н
ЯМР: (СОСІз, ЗООМГц) 1,21 (а, 6Н), 2,65 (5, ЗН), 2,86 (гептет, 1Н), 3,43 (в, 2Н), 3,86 (а, 2Н), 6,36 (ї, 1Н), 7,14 (а, 2Н), 7,26-7,36 (т, 7Н), МСВР розраховано 348,1964, одержано 348,1998. о 7-9: М-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-9, вихід 26мг (7695) у вигляді безбарвної піни. "Н іме) ЯМР: (СОСІ, ЗООМГЦ) 2,67 (8, ЗН), 3,46 (в, 2Н), 3,87 (й, 2), 6,52 (Б 1), 7,26-7,40 (т, 5Н), 7,77 (в, 1Н), 7,83 (5, 2Н). МСВР розраховано 442,1242, одержано 442,1173. бо 7-10: М-(3,5-дифеніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-10, вихід 18мг (4695) у вигляді безбарвної піни. "Н
ЯМР: (СОСІЗ, ЗООМГц) 2,69 (в, ЗН), 3,48 (в, 2Н), 3,89 (й, 2), 6,40 (Б 1Н), 7,26-7,44 (т, 10Н). МОСВР розраховано 306,1494, одержано 306,1432. 7-11: М-(5-(4-біфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) бо Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-17, вихід 220,Омг (9790) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
7-12: М-(5-(4-трифторметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-18, вихід 200,Омг (9695) у вигляді плівки жовтого кольору. 7-18: М-(5-(4-бензилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-19, вихід 190,Омг (8790) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 7-14: М-(5-(4-етилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-20, вихід 176,1мг (87905) у вигляді твердої речовини 7/0 Сіро-зеленого кольору. 7-15: М-(5-(4-п-пропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-21, вихід 190,Омг (93905) у вигляді твердої речовини оранжево-білого кольору. 7-16: М-(5-(4-п-бутилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-22, вихід 206,Омг (9190) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 7-17: М-(5-(4-п-пентилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-23, вихід 204 4мг (9890) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 7-18: М-(5-(4-феноксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-24, вихід 33,Омг (100905) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 7-19: М-(5-(1-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-25, вихід 25,4мг (8295) у вигляді жовтого масла. с 7-20: М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-26, вихід 12,бмг (5595) у вигляді твердої речовини і) жовтого кольору. 7-21: М-(5-(3-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-27, вихід 12,бмг (8395) у вигляді б зо Ззеплено-коричневого масла. 7-22: М-(5-(2-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) -
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-28, вихід 25,1мг (97905) у вигляді твердої речовини ч- жовтого кольору. 7-23: М-(5-(3,4-диметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н) ме)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-29, вихід 33,2мг (97905) у вигляді твердої речовини М світло-жовтого кольору. 7-24: М-(5-(2-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-30, вихід 15,2мг (6695) у вигляді пластівчастої твердої речовини жовтого кольору. « 7-25: М-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) з с Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-31, вихід 9,5мг (31905) у вигляді злегка забарвленої . твердої речовини. и?» 7-26: М-(5-(4-піролілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-32, вихід 24,1мг (6895) у вигляді твердої речовини
Жовтого кольору. -І 7-27: М-(5-(4--рифторметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-33, вихід 23,Омг (92905) у вигляді твердої речовини о жовтого кольору. -І 7-28: М-(5-(3,4-диметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-34, вихід 25,7мг (86905) у вигляді твердої речовини о жовтого кольору.
Ге) Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 7-29: М-(5-(2-хінолін)-3-феніл-2-пентен-4-ін- 1-ілу-саркозин
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-35. 7-30: М-(5-(інданіл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин
Ф) Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-36. ка Приклад 8-1: Н-(З-феніл-5-(4-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Розчин трет-бутилового складного ефіру 6-11 С(мі) (30,О0мг, 0,073бммоль) у 96б95-ній мурашиній кислоті бо нагрівали при 5092 протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли в хлористому метилені і пропускали через екстракційну трубку з 2г твердої фази, виконуючи елюювання послідовно спочатку хлористим метиленом, потім етилацетатом і, наприкінці, метанолом. Метанольну фракцію концентрували і одержували амінокислоту 8-1 (14,9мг, 5890) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів у вищевказаних умовах були одержані перелічені бб5 Нижче сполуки: 8-2: М-(5-(«4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-12, вихід ЗО,Омг (9195) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 8-3: М-(З-феніл-5-(З-тіофен)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-13, вихід 22,0мг (8795) у вигляді твердої піни коричневого кольору. 8-4: М-(3-феніл-5-(4-трет-бутилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 6-14, вихід 22,9мг (6695) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 70 Приклад 9: М-(5-(4-бромфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
До розчину ацетиленової похідної Е (3,25г, 11,4ммоль) у триетиламіні (/5мл) додавали 4-бромйодбензол (4,19г, 14, вммоль), тетракіс(трифеніл-фосфін)-паладій (1,32г, 1,14ммоль) і йодид міді (І) (0,65г, 3,42ммоль).
Суміш перемішували протягом ночі і концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 10905 етилацетату в гексані) одержано бромід 5 (3,84г, 7695) у вигляді жовтого масла.
Приклад 10-1: М-(5-(4--3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
До розчину броміду З (3,84г, 8,72ммоль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (25мл) додавали 3-фуранборну кислоту (1,47г, 13,1ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)-паладій (1,01г, О0,872ммоль) і 2М розчин карбонату натрію (25мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год, охолоджували і розподіляли між етилацетатом і водою. Органічну фазу промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 10-12,596 етилацетату в гексані) одержано складний ефір С (2,62г, 7895) у вигляді жовтого масла.
Аналогічним способом із відповідного проміжного продукту у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: с 10-2:. М-(5-(4-(3-тіофен)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (0)
Одержано аналогічним способом з З-тіофенборної кислоти, вихід 21,Омг (4695) у вигляді безбарвної плівки. і)
Аналогічним способом із відповідних похідних борної кислоти у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 10-3: М-(5-(4--4-метал-З-тіофен)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір Ге! зо Одержано аналогічним способом з З і 4-метил-З-тіофенборної кислоти. 10-4: М-(5-(4--4-метил-3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір -
Одержано аналогічним способом з З і 4-метил-3-фуранборної кислоти. М 10-5: М-(5-(4-"(циклогексил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір
Одержано аналогічним способом з З і циклогексилборної кислоти. ме) 10-6: М-(5-(4-(циклопентил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір ї-
Одержано аналогічним способом з 5 і циклопентилборної кислоти.
Приклад 11-1: М-(5-(4-(3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (НУ)
Складний ефір с" (2,62г, 6,13ммоль) розчиняли в 9695-ній мурашиній кислоті (2бмл). Нагрівали розчин при 409С протягом ночі, а потім концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 0-895 метанолу в « хлористому метилені) одержано твердий продукт блідо-жовтого кольору. Після розтирання з метанолом - с одержано чистий Н'(0,78г, 3490) у вигляді білої твердої речовини. Сполуку 11-11 перетворювали у відповідну ц натрієву сіль шляхом суспендування 11-1 у метанолі і додавання 1 еквівалента ЄМ розчину гідроксиду натрію. "» Потім розчин концентрували і розтирали залишок з ізопропанолом, одержуючи тверду білу речовину.
Аналогічним способом із відповідного проміжного продукту у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: -І 11-21. 4-(5-(4-(3-тіофен)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (НУ)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 10-2, вихід 11,7мг (59965) у вигляді злегка
Мн забарвленої твердої речовини. -І 11-81. 4-(5-(4-(4-метил-З-тіофен)феніл)-З-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 10-3. ве 11-41. М-(5-(4--4-метил-3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Че) Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 10-4. 11-65: М-(5-(4-(циклогексил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 10-5. 11-6:. М-(5-(4-(циклопентил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 10-6. о Приклад 12-1: Етил-4-(трифторметил)фенілпропіолат (А) ко До розчину 4-йодбензотрифториду (256бмг, 0,941ммоль) у триетиламіні (2,5мл) додавали етилпропіолат (0,124мл, 12Омг, 1,22ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)паладій (109мг, 0,0941ммоль) і йодид міді (І) (54мг, бо 0,282ммоль). Через 24год. реакційну суміш концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 1090 етилацетату в гексані) одержано сполуку 12-1 (149мг, 6595) у вигляді безбарвного масла.
Аналогічним способом із відповідних арилйодидів і 1,3 еквівалента етилпропіолату у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 12-2: Етил-4-фторфенілпропіолат (А) 65 Одержано аналогічним способом з 4-фторйодбензолу, вихід ЗЗмг (495) у вигляді безбарвної твердої речовини.
12-3: Етил-2-фторфенілпропіолат (А)
Одержано аналогічним способом з 2-фторйодбензолу, вихід 3,46бг (93905) у вигляді безбарвного масла. 12-4: Етил-4-хлорфенілпропіолат (А)
Одержано аналогічним способом з 4-хлорйодбензолу, вихід 4,60г (10090) у вигляді безбарвної твердої речовини. 12-5: Етил-2-хлорфенілпропіолат (А)
Одержано аналогічним способом з 2-хлорйодбензолу, вихід 7,64г (10095) у вигляді жовтої рідини. 12-6: Етил-З-тієнілпропіолат (А) 76 Одержано аналогічним способом з З-тієнілиодбензолу, вихід ЗОмг (5395) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 12-7: Етил-4-метоксифенілпропіолат (А)
Одержано аналогічним способом з 4-метоксийодбензолу, вихід 117мг (13905) у вигляді безбарвного масла.
Приклад 13-1: 1-етоксикарбоніл-2-(4--трифторметил)феніл)-4-триметил-силіл-1-бутен-4-ін (С)
До розчину ацетату паладію (2,бмг, 0,0115ммоль) у толуолі (2мл) додавали трис(2,6-диметоксифеніл)фосфін (5,1мг, 0,0115ммоль). Через 15хв. додавали розчин сполуки 12-1 (117мг, 0,57З3ммоль) у толуолі (Змл). Через бхв. додавали (триметилсиліл)уацетилен (0,08їмл, 5бмг, 0,57З3ммоль). Через 21 год реакційну суміш концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 1095 етилацетату в гексані) одержано сполуку 13-1 (144мг, 8395) у вигляді жовтого масла.
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів - пропіолатів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 13-2: 1-етоксикарбоніл-2-(4-фторфеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-2, вихід 29мг (58905) у вигляді жовтого масла. 13-3: 1-етоксикарбоніл-2-(2-фторфеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С) сч
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-3, вихід 4,19г (8095) у вигляді жовтого масла. 13-4: 1-етоксикарбоніл-2-(4-хлорфеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С) і)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-4, вихід 4,04г (6095) у вигляді коричневого масла. 13-5: 1-етоксикарбоніл-2-(2-хлорфеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-5, вихід 10,4г (9395) у вигляді коричневого масла. б зо 13-6: 1-етоксикарбоніл-2-(3-фторфеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С)
Одержано аналогічним способом з комерційно доступного проміжного продукту етил-З-фторфенілпропіолату, - вихід 0,7Зг (8595) у вигляді жовтого масла. ч- 13-7: 1-етоксикарбоніл-2-(3-тієніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-6, вихід 12Змг (9095) у вигляді жовтого масла. о 13-8: 1-етоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-триметилсиліл-1-бутен-4-ін (С) ї-
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 12-7, вихід 144мг (8395) у вигляді жовтого масла.
Приклад 14-1: 1-гідрокси-3-(4--рифторметил)феніл-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін
Розчин сполуки 13-1 (144мг, 0,47бммоль) у безводному толуолі (2мл) охолоджували в бані з сумішшю сухого льоду з ацетоном. Додавали крапля за краплею 1,0М розчин гідриду діззобутилалюмінію в толуолі (1,2мл, « 119ммоль). Через 5хв. охолоджувальну баню видаляли. Ще через 15хв. реакційну суміш знов охолоджували у шву) с льодовій бані і додавали целіт та Ма»5О,-10Н2О для припинення реакції. Фільтрували реакційну суміш через й целіт. Фільтрат концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 2095 етилацетату в гексані) "» одержано сполуку 14-1 (114мг, 9290) у вигляді жовтого масла.
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів - складних ефірів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: -і 14-2:. 1-гідрокси-3-(4-фторфеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-2, вихід 19мг (80905) у вигляді безбарвного масла. о 14-3:. 1-гідрокси-3-(2-фторфеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін -І Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-3, вихід 2,65г (7495) у вигляді жовтого масла. 14-4:. 1-гідрокси-3-(4-хлорфеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін ть Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-4, вихід 2,16г (6295) у вигляді жовтого масла.
Ге) 14-5:. 1-гідрокси-3-(2-хлорфеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-5, вихід 4,86г (5495) у вигляді жовтого масла. 14-6:. 1-гідрокси-3-(3-фторфеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-6, вихід 0,47г (7495) у вигляді світло-жовтого масла. іФ) 14-7: 1-гідрокси-3-(З-тієніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін ко Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-7, вихід 5бмг (7790) у вигляді жовтого масла. 14-8:. 1-гідрокси-3-(4-метоксифеніл)-5-триметилсиліл-2-пентен-4-ін во Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 13-8, вихід 114мг (9295) у вигляді жовтого масла.
Приклад 15-1: М-(3-(4--трифторметил)феніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Розчин сполуки 14-1 (115мг, О0,385ммоль) у безводному хлористому метилені (4мл) охолоджували в бані з сумішшю сухого льоду з ацетонітрилом. Додавали трифенілфосфін (152мг, 0,578ммоль) і М-бромсукцинімід 65 1оЗмг, 0,57вммоль). Через 40хв. додавали насичений розчин бікарбонату натрію. Реакційну суміш розподіляли між насиченим розчином бікарбонату натрію і хлористим метиленом. Органічну фазу промивали розсолом,
сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Одержаний неочищений проміжний продукт Ю (1-бром-3-(4--трифторметил)феніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину неочищеного броміду 0 (139мг, 0,385бммоль) в безводному ацетонітрилі (4мл) додавали гідрохлорид трет-бутилсаркозину (77мг, 0,424ммоль), карбонат калію (532мг, 3,85ммоль) і йодид калію (32Омг, 1,92ммоль). Через 24год. реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою та розсолом, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 1595 етилацетату в гексані) одержано сполуку 16-1 (б2мг, вихід по двох 7/о стадіях 3890) у вигляді безбарвного масла.
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів -- складних ефірів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 15-2: М-(3-(4-фторфеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-2, вихід 18мг (6395 по двох стадіях) у вигляді /5 безбарвного масла. 15-3:. М-(3-(2-фторфеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-3, вихід 3,24г (8195 по двох стадіях) у вигляді жовтого масла. 15-4:. М-(3-(4-хлорфеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-4, вихід 1,55г (4995) у вигляді жовтого масла. 15-5:. М-(3-(2-хлорфеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-5, вихід 5,39г (7595) у вигляді світло-жовтого масла. 15-6:. М-(3-(3-фторфеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е) сч
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-6, вихід 0,6Зг (8995) у вигляді жовтого масла. 15-7: М-(3-(3-тієніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е) і)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-7, вихід б1мг (71905) у вигляді жовтого масла. 15-8: М-(3-(4-метоксифеніл)-5-(триметилсиліл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Е)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 14-8, вихід 14мг (10905) у вигляді жовтого масла. б зо Приклад 16-1: М-(3-(4--трифторметил)феніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р)
До розчину сполуки 15-1 (62мг, 0,14бммоль) в метанолі (2мл) додавали карбонат калію (101мг, 0,73Оммоль). -
Через 15хв. реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали М розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Одержано сполуку 16-1 (Збмг, 7190) у вигляді жовтого масла. о
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів - триметилсилільних похідних у вищевказаних ї- умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 16-2: М-(3-(4-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-2, вихід 1Змг (93905) у вигляді жовтого масла. 16-3: М-(3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р) «
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-3, вихід 2,22г (85905) у вигляді безбарвного масла. шщ с 16-4:М--(3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р) . Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-4, вихід 0,80г (7695) у вигляді жовтого масла. и?» 16-5:М-(3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-5, вихід З3,72г (8595) у вигляді жовтого масла. 16-6: М-(3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р) -І Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-6, вихід 0,42г (8390) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. о 16-7: М-(3-(3-тієніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Є) -І Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-7, вихід 4бмг (96905) у вигляді твердої речовини
Жовтого кольору. ве 16-8: М-(3-(4-метоксифеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (Р)
Ге) Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 15-8, вихід 15мг (13695) у вигляді жовтого масла.
Приклад 17-1: ІМ-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-(трифторметил)феніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
До розчину сполуки 16-1 (Зб5мг, 0,099ммоль) у триетиламіні (2мл) додавали 4-йодізопропілбензол (З32мгГ, 0,129ммоль), тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (11мг, 0,0099ммоль) і йодид міді (І) (5,5мг, 0,029ммоль).
Ф) Через 18год. реакційну суміш концентрували. Після хроматографування на колонці (елюент 1095 етилацетату в ка гексані) одержано сполуку 17-1 (40Омг, 86905) у вигляді безбарвного масла.
Аналогічним способом із використанням 1,3 еквівалента відповідного арилиодиду та відповідного проміжного бор продукту - алкіну у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: 17-2: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-2 і 4-ізопропілиодбензолу, вихід 14мг (7695) у вигляді безбарвного масла. 17-3: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) 65 Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-3 і 4-ізопропілиодбензолу, вихід 44Омг (79905) у вигляді жовтого масла.
17-4:. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-3 і 4-трет-бутилиодбензолу, вихід 50Омг (87905). У
ВиИгляді жовтого масла. 17-5: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (6)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-4 і 4-ізопропілйодбензолу, вихід О,50г (8895). у вигляді світло-жовтого масла. 17-6:. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір 70 (8)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-4 і 4-трет-бутилиодбензолу, вихід 514мг (8395) у вигляді світло-жовтого масла. 17-7: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (6)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-5 і 4-ізопропілйодбензолу, вихід 0,53г (9795) у /5 Вигляді жовтого масла. 17-8:.. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-5 і 4-трет-бутилиодбензолу, вихід 0,52г (92905) у вигляді жовтого масла. 17-9: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-6 і 4-ізопропілйодбензолу, вихід 0,16г (10390) у вигляді жовтого масла. 17-10: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3-тієніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-7 і 4-ізопропілиодбензолу, вихід 54мг (8695) у с г Вигляді жовтого масла. 17-11: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-"4-метоксифеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний і) ефір (С)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-8 і 4-ізопропілиодбензолу, вихід 21мг (12995) у вигляді жовтого масла. б зо 17-12: ІМ-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) -
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-6 і 3,4-метилендіоксийодбензолу, вихід 74,1мг М (10695) у вигляді коричневого масла. 17-18: Мч-(5-(4-етилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-ілу-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5) ме)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-5 і 4-етилийодбензолу, вихід 44,О0мг (11095). у М вигляді світло-жовтого масла. 17-14: М-(5-(4-пропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин, трет-бутиловий складний ефір (5)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 16-5 і 4-пропілиодбензолу, вихід 39,5мг (96905). у вигляді світло-жовтого масла. «
Приклад 18-1: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4--трифторметил)феніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) з с Розчин сполуки 17-1 (40мг, 0,0849ммоль) у мурашиній кислоті (2мл) нагрівали при 402 протягом 18год. й Реакційну суміш концентрували. Після хроматографування на колонці (0-10095 метанолу в хлористому метилені) "» одержано сполуку 18-1 (Збмг, 9990) у вигляді жовтого масла.
Аналогічним способом із відповідних проміжних продуктів - трет-бутилових складних ефірів у вищевказаних умовах були одержані перелічені нижче сполуки: -і 18-2:. М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-2, вихід 1Змг (10795) у вигляді безбарвного о масла. -І 18-3:. М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-3, вихід 37Омг (99965) у вигляді світло-жовтого шк масла.
Ге) 18-4:. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-4, вихід 434мг (100965) у вигляді жовтого масла. 18-5:. М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-5, вихід 43бмг (96905) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. іФ) 18-6:. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н) ко Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-6, вихід 408мг (88905) у вигляді твердої речовини бежевого кольору. во 18-7:. М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-7, вихід 438мг (9595) у вигляді злегка забарвленої піни. 18-8:. М-(5-(4-трет-бутилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-8, вихід 448мг (97965) у вигляді безбарвної піни. 65 18-9:. М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3З-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-9, вихід 0,12г (93905) у вигляді безбарвного масла.
18-10: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3-тієніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-10, вихід З4мг (7290) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. 18-11: М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-11, вихід 14мг (7695) у вигляді безбарвного масла. 18-12: Ч-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-12, вихід 64,1мг (88905) у вигляді 7/о0 оранжево-коричневого масла. 18-13: М-(5-(4-етилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-13, вихід ЗО, мг (7995) у вигляді безбарвного масла. 18-14. М-(5-(4-пропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)у-саркозин (Н)
Одержано аналогічним способом із проміжного продукту 17-14, вихід 13,9мг (40905) у вигляді світло-жовтого масла.
Приклад 19: Випробування транспорту через СІУТ-1
Цей приклад ілюструє спосіб вимірювання поглинання гліцину культурою трансфікованих клітин.
Клітини, стабільно трансфіковані СІУТ-1 с (дивись Кім та інші - Кіт еї аЇ., МоїІесціаг РНпагтасоіоду, 45, 1994, 608-617) двічі промивали сольовим розчином із добавкою 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазин-етансульфокислоти (НЕРЕ5) як буфера (НВ). Потім інкубували клітини при 372С протягом ТОхв., після чого додавали 5О0нНМ | ЗНІ-гліцину (17,5Кі/ммоль) і реагент згідно з одним із трьох варіантів: (а) без потенціального конкурента, (Б) 10ММ нерадіоактивного гліцину або (с) певну концентрацію гаданого лікарського засобу. З метою одержання даних для обчислення концентрації, яка дає 5096-ний ефект сі (тобто ІСво, або концентрації лікарського засобу, яка інгібує поглинання гліцину на 5095), застосовували о певний діапазон концентрацій гаданих лікарських засобів. Потім клітини інкубували ще протягом 10хв. при 372С, після чого культуру відділяли відсмоктуванням і тричі промивали НВ5, охолодженим льодом. Відділяли клітини, додавали до них сцинтилятор, струшували протягом ЗОхв. і вимірювали радіоактивність клітин, застосовуючи сцинтиляційний лічильник. Зіставляли дані для однакових клітин, які перебували та не перебували в контакті з Ге) гаданим лікарським засобом, залежно від умов проведення випробувань. «
Виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом діють як інгібітори СІУТ-1.
Приклад 20: Випробування зв'язування з рецепторами ММОА -
Цей приклад ілюструє випробування зв'язування з метою вимірювання взаємодії сполук згідно з винаходом із с гліциновим паратопом рецептора ММОА. 3 Пряме зв'язування | ЗНІ-гліцину із гліциновим паратопом рецептора ММОА виконували за методом Грімвуда Її та інших (Сгітмоод еї аї., Моіесціаг Рнагтасоіоду, 41, 923-930 (1992)) та Йонеда та інших (Уопеда еї! аї.,..
Мешигоспет., 62, 102-112 (1994).
Випробування зв'язування виконували в пробірках Еппендорфа, які містили 150мкг мембранного протеїну і «
БОНМ (|ЗНІ-гліцину в об'ємі 0,5мл. Неспецифічне зв'язування визначали з застосуванням 1мМ гліцину. Лікарські сполуки розчиняли в буферному розчині (Х0ММ Трис-ацетату, рН7,) або в диметилсульфоксиді (кінцева З с концентрація 0,195). Мембрани інкубували на льоду протягом ЗОхв. і відділяли зв'язаний радіоактивно мічений "з ліганд від вільного радіоактивно міченого ліганду шляхом фільтрування через скловолоконний фільтр МУпайтап " СРГ/В або центрифугування (18000хо, 20хв.). Фільтри або центрифугований осад швидко тричі промивали охолодженим льодом 5ММ трис-ацетатним буфером. Фільтри висушували, вміщували в сцинтиляційні пробірки і підраховували сцинтиляції. Осади розчиняли в деоксихолаті з гідроксидом натрію (0,1М) протягом ночі, - нейтралізували і вимірювали радіоактивність шляхом підрахунку сцинтиляцій. о Другий тест на зв'язування для гліцинового паратопу ММОА виконували з використанням
І-НІ-дихлоркінуренової кислоти (ОСКА) і мембран, підготованих, як описано вище. Дивись Йонеда та інші їм (уопеда еї аї., У. Меийгоспет., 60, 634-645 (1993)). Випробування зв'язування виконували, як описано вище для т» 50 І"НіІ-гліцину, з тим винятком, що для мічення гліцинового паратопу використовували | ЗНІОСКА. Кінцева
Ге; концентрація (-НІ-ОСКА становила 10НМ, а випробування виконували протягом 10хв. на льоду.
Третій тест на зв'язування гліцинового паратопу ММОА виконували з використанням непрямого оцінювання спорідненості лігандів із паратопом шляхом вимірювання зв'язування | ЗНІ-МК-801 (дізоцилпіну). Дивись Палмер дв | Берне (Раїтег апа Витв, .). Мешигоспет., 62, 187-196 (1994)). Мембрани готували для тесту, як описано вище.
Методика забезпечувала роздільне детектування антагоністів і агоністів. (Ф, Для ідентифікування антагоністів третій тест на зв'язування виконували таким способом: 100мкг мембран ка додавали у лунки 9б-луночної чашки Петрі разом із глутаматом (1ОмкМ) і гліцином (200ОНМ) їі різними концентраціями випробовуваних лігандів. Випробування починали з додавання 5нМ | ЗНІ-МК-801 (23,9Кі/ммоль), бо який зв'язується з іонними каналами, пов'язаними з рецепторами ММОА. Кінцевий об'єм проби становив 200мкл.
Випробування виконували протягом год. при кімнатній температурі. Зв'язану радіоактивну сполуку відділяли від вільного залишку шляхом фільтрування з використанням пристрою ТОМТЕС. Активність антагоністів визначали з даних по зниженню радіоактивності, зв'язаної з рецептором ММОА, при підвищенні концентрації випробовуваного ліганду. 65 Для ідентифікування агоністів третій тест на зв'язування виконували, як описано вище, з тим винятком, що концентрація гліцину була 200нМ. Активність антагоністів визначали з даних по збільшенню радіоактивності,
зв'язаної з рецептором ММОА, при підвищенні концентрації випробовуваного ліганду.

Claims (39)

Формула винаходу
1. Сполука формули І: де В. що 70 шо зи КЗ Ат В де: Аг та Аго вибрані незалежно одна від одної арильні групи, факультативно заміщені замісниками кількістю до п'яти, вибраними незалежно один від одного із групи, до якої входять алкіл, алкоксигрупа, циклоалкіл, циклоалкілоксигрупа, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілоксигрупа, алканоїл, тіоалкіл, аралкіл, аралкілоксигрупа, арилоксіалкіл, арилоксіалкоксигрупа, алкіл, заміщений циклоалкілом, алкіл, заміщений циклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена циклоалкілоксигрупою, 2о апкіл, заміщений гетероциклоалкілом, алкіл, заміщений гетероциклоалкілоксигрупою, алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілом, алкоксигрупа, заміщена гетероциклоалкілоксигрупою, тіоарил, аралкілтіогрупа, тіоарилалкіл, аралкілтіоалкіл, галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, алкілендіоксигрупа, ХО2МКК, МКК, СОЖ (де К та незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять Н і алкіл) і друга арильна група, яка може бути заміщена, як вказано вище, та, Аг. - замісник формули К"(Х)-, Х - СН», МК, 5 або О та КК" - арил, факультативно с заміщений замісниками кількістю до трьох, вибраними з групи, до якої входять алкіл, галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, 5О2МКЕ, МАК та СОР, де К та К' незалежно один від одного вибрані, як вказано вище; і) Ку вибраний із групи, до якої входять Н і алкіл; Е» вибраний із групи, до якої входять Н, алкіл і бензил; Кз вибраний із групи, до якої входять СО ок, СОМАК, СОМН(ОН), СОБК, ЗОМ, РО(КХОК) і ду зо тетразоліл, де К та К' незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять Н і алкіл; і сіль, сольват або гідрат такої сполуки. «
2. Сполука за п. 1, де Аг - арил, факультативно заміщений замісниками кількістю до трьох, вибраними М незалежно один від одного із групи, до якої входять галоїд, МО», СЕз, СМ, ОН, 5О2МКА, МКК, СОж (де К та незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять Н і алкіл) і замісник формули К"Х),, де п є 0 або 1; і Х - СНо або МЕ, 5, 0; М К" - Н, алкіл або арил, факультативно заміщений замісниками кількістю до трьох, вибраними із групи, до якої входять алкіл, галоїд, МО 5, СЕз, СМ, ОН, 5О2МКК, МКК і СО, де К та К незалежно один від одного вибрані із групи, до якої входять Н і алкіл.
З. Сполука за п. 2, де Аг. - феніл. «
4. Сполука за п. 2, де Аг. - заміщений феніл. шщ с
5. Сполука за п. 4, де Аг - феніл, заміщений факультативно заміщеною п'ятичленною арильною групою. .
6. Сполука за п. 5, де зазначена п'ятичленна арильна група містить щонайменше один гетероатом.
а
7. Сполука за п. 6, де зазначена п'ятичленна арильна група є З-фурилом.
8. Сполука за п. 7, де Аг - 4-(3-фурил)феніл.
9. Сполука за п. 7, де Аг. - 4-(З-тієніл)уфеніл. -і
10. Сполука за п. 7, де Аг. - 4-(З-піроліл)феніл.
11. Сполука за п. 4, де Аг. - феніл, заміщений нижчим алкілом. о
12. Сполука за п. 11, де Аг. - 4-(алкіл)феніл. -і
13. Сполука за п. 12, де зазначений алкіл вибраний із групи, до якої входять метил, етил, п-пропіл, бор ізопропіл та п-бутил. ве
14. Сполука за п. 1, де Аг. - алкілендіоксифеніл. Ге)
15. Сполука за п. 14, де Аг. - метилендіоксифеніл.
16. Сполука за п. 15, де Аг. - 3,4-метилендіоксифеніл.
17. Сполука за п. 1, де Аг. - конденсована бензоароматична система.
18. Сполука за п. 17, де Аг - карбоциклічна система.
19. Сполука за п. 18, де Аг. - нафтил. Ф)
20. Сполука за п. 19, де Аг. - 2-нафтил. ка
21. Сполука за будь-яким із пп. 1-20, де Аго - арил, факультативно заміщений замісниками кількістю до трьох, вибраними незалежно один від одного із групи, до якої входять галоїд, галоїдний алкіл, алкіл, бо галоїдалкоксигрупа та алкоксигрупа.
22. Сполука за п. 21, де Аго - незаміщений арил.
23. Сполука за п. 22, де Аг» - феніл.
24. Сполука за п. 21, де Аго - заміщений феніл.
25. Сполука за п. 24, де Аг» - феніл, заміщений галоїдом. 65
26. Сполука за п. 25, де Аго - феніл, заміщений хлором або фтором.
27. Сполука за будь-яким із пп. 1-26, де К. - Н.
28. Сполука за будь-яким із пп. 1-27, де К» - Н.
29. Сполука за будь-яким із пп. 1-27, де К» - метил.
30. Сполука за будь-яким із пп. 1-29, де Кз - СООВ.
31. Сполука за п. ЗО, де Кз - СООН.
32. Сполука згідно з п. 1, вибрана з перелічених нижче:
(1). М-(5-(4-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин,
(2). М-(5-(2-фторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (3) М(5-(2,4-дифторфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, 70 (4). Мч-(5-(З-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин,
(5). М-(5-(4-нітрофеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин,
(6). М-(З-феніл-5-(2-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин,
(7). Мм-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин,
(8). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин,
(9). М-(5-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (10). М-(3,5-дифеніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (11). М-(5-(4-біфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (12). М-(5-(4--трифторметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (13). М-(5-(4-бензилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (143. м-(5-(4-етилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (153. М-(5-(4-п-пропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (16). М-(5-(4-п-бутилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, (17). М-(5-(4-п-пентилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-ілусаркозин, (18). М-(5-(4-феноксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, сч (19). М-(5-(1-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (20). М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, і) (21). М-(5-(3-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (223. М-(5-(2-нафтил)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (23). М-(5-(3,4-диметилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, Ге! зо (24). М-(5-(2-ізопропілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (25). М(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, - (26). М-(5-(4-піролілфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, М (27). М-(5-(4-трифторметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (28). М-(5-(3,4-диметоксифеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, ме) (29). М-(З-феніл-5-(4-тіометилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, ї- (30). М-(5-(4-метилфеніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (31). М-(З-феніл-5-(З-тіофен)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (32). М-(3-феніл-5-(4-третбутилфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, (33). М-(5-(4-(3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, « (34). М-(5-(4-(З-тіофен)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, з с (35). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-«4--рифторметил)феніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, . (36). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, и?» (37). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, (38). М-(5-(4-третбутилфеніл)-3-(2-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, (39). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, -І (40). ч-(5-(4-третбутилфеніл)-3-(4-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (41). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, о (42). ч-(5-(4-третбутилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, -І (43). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(З-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин, (44). М-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(3-тієніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, ве (45). Мч-(5-(4-ізопропілфеніл)-3-(4-метоксифеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, Ге) (46). М-(5-(3,4-метилендіоксифеніл)-3-(3-фторфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин, (47) М-(5-(4-етилфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин та (48). М-(5-(4-пропілфеніл)-3-(2-хлорфеніл)-2-пентен-4-ін-1-іл)усаркозин.
33. Сполука М-(5-(4-(3-фурил)феніл)-3-феніл-2-пентен-4-ін-1-іл)саркозин.
34. Композиція, яка містить сполуку вказану в будь-якому з пп. 1-33 і носій. Ф)
35. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому ка з пп. 1-33, і фармацевтично прийнятний носій.
36. Спосіб лікування пацієнта, який перебуває в хворобливому стані, при якому показаним є інгібітор бо транспорту гліцину, при якому в організм пацієнта вводять фармацевтичну композицію за п. 35.
37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що хворобливим станом є шизофренія.
38. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що хворобливим станом є розлад пізнавальної функції.
39. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що хворобливим станом є хвороба Альцгеймера. 65 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і
UA2002043703A 1999-11-01 2000-01-11 Diarylenines UA73749C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43102299A 1999-11-01 1999-11-01
PCT/US2000/030074 WO2001032602A1 (en) 1999-11-01 2000-11-01 Diaryl-enynes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73749C2 true UA73749C2 (en) 2005-09-15

Family

ID=23710104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002043703A UA73749C2 (en) 1999-11-01 2000-01-11 Diarylenines

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1226108A4 (uk)
JP (1) JP2003513063A (uk)
KR (1) KR100702717B1 (uk)
CN (1) CN100357274C (uk)
AU (1) AU780922C (uk)
BG (1) BG65275B1 (uk)
BR (1) BR0015199A (uk)
CA (1) CA2387660A1 (uk)
CZ (1) CZ20021545A3 (uk)
EA (1) EA004602B1 (uk)
EE (1) EE05031B1 (uk)
HR (1) HRP20020376A2 (uk)
HU (1) HUP0203182A3 (uk)
IL (1) IL149347A0 (uk)
MX (1) MXPA02004354A (uk)
NO (1) NO20021936L (uk)
NZ (1) NZ529245A (uk)
PL (1) PL355425A1 (uk)
SK (1) SK6202002A3 (uk)
UA (1) UA73749C2 (uk)
WO (1) WO2001032602A1 (uk)
ZA (1) ZA200203458B (uk)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04225953A (ja) * 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
DE69118700D1 (de) * 1990-08-13 1996-05-15 Searle & Co Verwendung von heterozyklischen aminoalkoholverbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von erkrankungen des zns
JP2000501707A (ja) * 1995-12-07 2000-02-15 ジャビット，ダニエル・シー グリシン捕捉性アンタゴニストを用いる拒絶性および認知性精神分裂病症候群の処置
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
TR200002570T2 (tr) * 1998-03-06 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Glisin naklini önleyiciler
EP1059922A2 (en) * 1998-03-06 2000-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
PE20000728A1 (es) * 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
US6103743A (en) * 1999-08-06 2000-08-15 Allelix Neuroscience, Inc. Unsaturated amino acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA004602B1 (ru) 2004-06-24
JP2003513063A (ja) 2003-04-08
PL355425A1 (en) 2004-04-19
CN1387507A (zh) 2002-12-25
HUP0203182A3 (en) 2003-04-28
SK6202002A3 (en) 2002-10-08
BG65275B1 (bg) 2007-11-30
KR20020060961A (ko) 2002-07-19
CZ20021545A3 (cs) 2002-10-16
BR0015199A (pt) 2002-07-09
WO2001032602A1 (en) 2001-05-10
EE200200229A (et) 2003-06-16
NO20021936D0 (no) 2002-04-24
AU780922B2 (en) 2005-04-28
CA2387660A1 (en) 2001-05-10
NZ529245A (en) 2005-09-30
EP1226108A1 (en) 2002-07-31
ZA200203458B (en) 2003-10-29
IL149347A0 (en) 2002-11-10
EP1226108A4 (en) 2004-06-16
HUP0203182A2 (hu) 2003-01-28
AU1450701A (en) 2001-05-14
NO20021936L (no) 2002-07-01
AU780922C (en) 2005-10-20
EE05031B1 (et) 2008-06-16
HRP20020376A2 (en) 2004-02-29
MXPA02004354A (es) 2003-10-06
CN100357274C (zh) 2007-12-26
EA200200521A1 (ru) 2002-10-31
BG106671A (en) 2003-02-28
KR100702717B1 (ko) 2007-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6426364B1 (en) Diaryl-enynes
EP0400495B1 (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation.
JP2003128637A (ja) ジフルオロメチレン芳香族エーテル類
CA2556826A1 (en) Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
AU737095B2 (en) Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
ES2230326T3 (es) Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captacion de glicina.
US6166072A (en) Amino acid derivatives
US6162824A (en) Tricylic amino-acid derivatives
AU7347794A (en) Bicyclo (2.2.2) octane derivatives cholecystokinin and/or gastrin antagonists
UA73749C2 (en) Diarylenines
WO1999034790A1 (en) Glycine transport inhibitors
TW442451B (en) Novel substituted alkyldiamine derivatives
WO1999041227A1 (en) Tricyclic compounds as glycine transport inhibitors
US6103743A (en) Unsaturated amino acid derivatives
CA2572775A1 (en) Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
HK1006453B (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
HK1006453A1 (en) N-phenylalkyl substituted alfa-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
DK159152B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme pyrimidooe1,6-aaa-indolderivater eller salte deraf.