UA60291C2 - Піридазинохіноліни, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція (варіанти) для лікування або профілактики нейродегенеративних порушень та способи лікування - Google Patents
Піридазинохіноліни, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція (варіанти) для лікування або профілактики нейродегенеративних порушень та способи лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA60291C2 UA60291C2 UA96041567A UA96041567A UA60291C2 UA 60291 C2 UA60291 C2 UA 60291C2 UA 96041567 A UA96041567 A UA 96041567A UA 96041567 A UA96041567 A UA 96041567A UA 60291 C2 UA60291 C2 UA 60291C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chloro
- hydroxy
- dione
- tetrahydropyridazine
- quinoline
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 307
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- BOYBQQBDCOIBIR-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-f]cinnoline Chemical class N1=CC=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=N1 BOYBQQBDCOIBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 94
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 155
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 94
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 59
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 46
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 15
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 11
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000004941 influx Effects 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N L-serine O-sulfate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COS(O)(=O)=O LFZGUGJDVUUGLK-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 2
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 9
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims 4
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 361
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 212
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 165
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 143
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 120
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 97
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 88
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 81
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 38
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 28
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 21
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 19
- JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 13
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 8
- LYUVEFJSRUXCKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoyl-7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(Cl)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 LYUVEFJSRUXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-dione Chemical class O=C1C=CN=NC1=O MYKHANQTTIRZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C(C)=C1 OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ARAFEULRMHFMDE-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)O1 ARAFEULRMHFMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NN YTWVOEWDYZBUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- BOQBCEWQCVGQEF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1Cl BOQBCEWQCVGQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWFWCTYACJWQKP-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 GWFWCTYACJWQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 3
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C(C)=C1 BDSHNNKBWNAZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical class CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VTMHBUDWQBDMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperazine Chemical compound C1NCCNC1C1=CC=CC=C1 RIMRLBGNCLMSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011556 gerbil model Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150115538 nero gene Proteins 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N para-methylaniline Natural products CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3-dione Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 SJSABZBUTDSWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000463 red nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000002182 synaptic membrane Anatomy 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 125000005190 thiohydroxy group Chemical group 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZTPAUBJZUBGGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N (2R,3R,4R,5S)-6-(methoxyamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CONC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO RBPHBLDGMYKMKY-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1OC SMLQYLWIEBFFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJUNJVKCSTWNJG-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=C1Cl GJUNJVKCSTWNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine Chemical class NNC1=CC=C(Br)C=C1 NRESDXFFSNBDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(Br)C=C1 RGGOWBBBHWTTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBVZXWFQHFXJJK-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(Cl)=CC=C1NN VBVZXWFQHFXJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine Chemical class NNC1=CC=C(F)C=C1 ZXBMIRYQUFQQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine Chemical class COC1=CC=C(NN)C=C1 PVRSIFAEUCUJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C=C1 FQHCPFMTXFJZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)hydrazine Chemical class CC(C)C1=CC=C(NN)C=C1 ZYATZFJUOXJFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound COC1=CC=C(NN)C=N1 SRQWKLIXHJRVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXWLUTQSNMPWMX-UHFFFAOYSA-N (tert-butylamino)-(thiophen-2-ylmethyl)carbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NN(C(O)=O)CC1=CC=CS1 XXWLUTQSNMPWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQZYVBROMDXCK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(4-chloro-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1NNCC1=CC=CC=C1 UMQZYVBROMDXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJINPXTMHVZGV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triphenyl-1h-tetrazol-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=CC=C1 LCJINPXTMHVZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGYNPJKKVHDQAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylpiperazin-1-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 UGYNPJKKVHDQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1C(O)=O LDOMKUVUXZRECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOPXITHLGNYVGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 FOPXITHLGNYVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBXSXVFOUKYDM-UHFFFAOYSA-O 2-hydroperoxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOO LCBXSXVFOUKYDM-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XEGLHVJDFKLJPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-N'-(4-methoxyphenyl)-2-methylpropanehydrazide Chemical compound OC(C(=O)NNC1=CC=C(C=C1)OC)(C)C XEGLHVJDFKLJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminoacetamide Chemical compound NC(=O)C=NO NXZLTPQEYLXQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPTQMIFSUCDRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylquinoline Chemical compound C1CCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 UPTQMIFSUCDRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OWGJCVMFEQELOK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC1(O)CCNC1=O OWGJCVMFEQELOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUXDFVRDBSZWBP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=CC2=C1 IUXDFVRDBSZWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxazole Chemical compound N1OOC=C1 BWCDLEQTELFBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodobenzoic acid Chemical compound IC1=CC(C(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 HKJUOMPYMPXLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZSEHBLBYCASPDO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-oxazolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 ZSEHBLBYCASPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethylhydantoin Chemical compound CC1(C)NC(=O)NC1=O YIROYDNZEPTFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 6'-hydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-9ah-xanthene]-1,3'-dione Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1C=CC(=O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 VDBJCDWTNCKRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHBJLNRXPAZMP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(O)=O)=C(C(=O)O)NC2=C1 RWHBJLNRXPAZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N [9-(dimethylamino)-10-methylbenzo[a]phenoxazin-5-ylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC(=[NH2+])C3=CC=CC=C3C2=NC2=C1C=C(N(C)C)C(C)=C2 ZHAFUINZIZIXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine Chemical class NNCC1=CC=CC=C1 NHOWLEZFTHYCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N benzylhydrazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC=C1 MSJHOJKVMMEMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 ZIMUBONJWUJBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFADFYMAJGGBTG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-1-hydroxy-2H-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(C(N(C2=C1)O)C(=O)OC)C(=O)OC FFADFYMAJGGBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N dimethyl quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1 LJLAVRGABNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N hydron;(2-methoxyphenyl)hydrazine;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NN HECSHXUNOVTAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSSYOCJFZSKNW-UHFFFAOYSA-N hydron;naphthalen-1-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(N[NH3+])=CC=CC2=C1 FYSSYOCJFZSKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008235 industrial water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGCAECLAOPHFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoyl-5,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(Cl)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1Cl PLGCAECLAOPHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DRXRCNHPTALKIK-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxycyclohexyl)formamide Chemical compound O=CNC1(O)CCCCC1 DRXRCNHPTALKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylhydrazine Chemical class C1=CC=C2C(NN)=CC=CC2=C1 XBCIOBSQHJYVBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006504 o-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFVMVMAUXYOQSW-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CC=C21 WFVMVMAUXYOQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2,3-bis(sulfanyl)propoxy]ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCOCC(S)CS YYMWVZQRBNARFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEZSJVJAVPWDDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hydrogen carbonate;hydrazine Chemical class NN.CC(C)(C)OC(O)=O DEZSJVJAVPWDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940054370 ultram Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Цей винахід відноситься до сполук, фармацевтичних композицій та способів застосування сполук формули (II) в лікуванні або профілактиці деяких захворювань або станів. В формулі (II), А вибирають з ортозаміщених арил- або гетероарилгруп, Z вибирають з -ОН, -SH, NH2 та R1 вибирають з (CH2)nL, де L може бути вибрано з різноманітних замісників, що включають арил-, гетероарил- та гетероциклічні групи. Сполуки корисні в лікуванні та/або профілактиці неврологічних захворювань пов’язаних зі збуджуючими амінокислотами.
Description
Опис винаходу
Данное изобретение относится к производньім пиридазиндиона. Используемьй в лечении неврологических 2 заболеваний, главньм образом, у млекопитающих, таких как человек. Болеє конкретно, соединения используются при лечениий припадков и/или других нейродегенеративньїх нарушений, таких как гипогликемия, корковьій паралич, преходящее нарушение коркового мозгового кровообращения, перинатальная асфиксия, зпилепсия, психоз, хорея Хантингтона (Нипііпдіоп), боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, оливо-понтоцеребеллярная атрофия, вьізванная вирусом, нейродегенерация, такая как 710 приобретенньй синдром иммунного дефицита и связанного с ним слабоумия, гипоксия, вьізванная утоплением, травмой спинного мозга или головного мозга, и хроническая болезнь, для предупреждения лекарственньх алкогольньїх синдромов отменьї, и подавления толерантности и зависимости от наркотических анальгетиков. В частности, изобретение относится к новьім производньім пиридазиндиона, используемь!м при восстановлений неврологической дегенерации, такой, которая может бьть вьізвана ударом, и возникающей в результате 79 ассоциативной функциональной недостаточности. Лечениє с использованиєм соєдинения по изобретению может бьіть лечебной или терапевтической при введений соединения после проявления ишемии для смягчения зффектов зтого заболевания. Обработка может также бьіть профилактической или перспективной при введений соединения в предвидении возможности проявления ишемии, например, пациенту, которьій склонен к ишемии.
Известно, что случай ишемии могут стать пусковьім механизмом очень сильного увеличения внеклеточньх концентраций возбуждающих аминокислот глутамата и аспартата, которье могут, в свою очередь, вьізвать длительное нейронное возбуждение, приводящее к массированному притоку кальция из внеклеточньїх участков к внутриклеточньїм участкам в невральньїх клетках головного мозга. Тем самь!м может бьіть создана кальциевая перегрузка, которая приводит к каскаду собьтий, ведущих к катаболизму клеток и в конечном счете виражающихся в смерти клеток. Предполагается, что М-метил-Оаспартат (ММОА) рецепторний комплекс играет с 22 существенную роль в потоке собьтий, приводящих к некрозу клеток, следующему за проявлениєем ишемии. Го)
Предложеннье в данном изобретений соединения могут о бьть ополезньь при целом ряде нейродегенеративньїх нарушений, поскольку они действуют как антагонистьї возбуждающих аминокислот. Они могут зто делать косвенно, путем аллостерической модуляции места связьмшвания глутамата, в частности, действуя как антагонисть! стрихнин-нечувствительного глицин рецептора на ММОА рецепторном комплексе. Они (7 могут также делать зто непосредственно, путем связьшвания самого глутамат участка ММОА рецепторного Ге») комплекса.
Согласно изобретению предложено соединение и его фармацевтические композиции, пригоднье для с лечения неврологических заболеваний, включающие соединение формуль І или его фармацевтивтически о приемлемую соль (формула вьінесена, вместе с другими формулами, обозначенньми римскими цифрами, на страниць, следующие за примерами) и их таутомерні. о где: 7 внібран из О, 5 или МН (или, когда В-кольцо М-таутомеризовано или В-кольцо восстановлено, 7 группа может бьть вьібрана из Н, ОН, ЗН или МН» с образованием соединения І). «
Кольцо вьібрано А из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или З Шшестичленного кольца, вьбранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или лтиенила, либо с незамещенного, либо полизамещенного по кольцевому углеродному атому радикалом Б", где К7 независимо :з» вьібран из группьї, содержащей галоген, (1-4С)алкил, МО», СМ, (С1-3)уперфторалкил, ОН, ОСЕ», (2-4С)алкенил, (2-4С)алкинил, О(1-4С)алкил, МАК", ЗОМ" или (ОО); гетероциклическую группу, МАКСОК", СО",
МАСО2", СО, СОМ"; б» 15 ЕК вьібран из Н или -(СН»),Ї, где І обозначает М или МУ;
М обозначает (ав) фенил или его бензопроизводнье и является либо незамещенньм, либо замещенньм 1,2,3 или 4 группами, юю вьібранньми из -0-(1-4С)алкила, -0-(2-4С)алкенила, -0-(2-4С)алкинила, -Ф(СО-Сбалкил) фенила, -ОН, -галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -(1-4С)алкилСЕз, МН(ІСО)К, -(1-4С) алкила, -МА'К", -СОоК, -СОМА'К", З(О)т, (Се) 50 ЗОМ", (С1-Сб)алкилокси-, (С1-Сб)алкилокси, гидрокси (С1-Сб)алкилокси-, окси (1-6С)алкилокси, которье щ могут образовьшать циклическое кольцо, присоединенное к фенильному кольцу в орто положении, арилокси(1-4С)алкилокси(1-4С)алкила, (С1-Сб)алкилокси-(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси-(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, -Б(С1-Сбалкил)МА К", -МА! (С1-Сб)алкиліМА КК", (С1-Сбалкил)мА К", -0- (1-43) перфторалкил, -(1-4С)перфторалкил, -МА" (С1-Сбалкилокси), -МАК(С1-Сбалкил-гидрокси), -«"С1-4алкил)окси(С1-4алкил), -«ФО(С1-4алкил)СООК, «СНУ МАК"СООК,, где п равно (Ф) 1-4, -(С1-далкил)МвВ'В", -(С1-далкил)ОвВ, -М'(СНоСООВ, -8(О)й(С1-4алкил) окси / (С1-далкил), ко (0) (С1-4алкил)окси(С1-4алкил)окси(С1-4алкил),. -МАК(С1-4ал-кил)окси(С1-4алкил), -МЕ (С1-4алкил)окси(С1-4алкил)окси(С1-4алкил); гетероцикл, в котором гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести 60 Мй/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или З гетероатома, вьібранньх из 0, М или 5, или их арил или гетероарил бензопроизводньїх, где М гетероцикла необязательно замещен К' и атом углерода или атом азота гетероцикла может бьіть замещен К или К, или атом углерода может бьіть дизамещенньм с образованием С5-С7 спиро-группьі, или атом углерода или атом серьі может бьіть замещен О с образованием карбонильной группь! или сульфонил группу (З(О)»т) при условийи, что гетероциклический азот не может бьть 65 связан с азотом трициклической кольцевой системь! формульі І; гетероарил, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов и их бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол или изотиазол (и их окисленнье производньсе, вьібраннье из 5(О) где т равно 0-2), пиридазин, пиримидин, пиразин, или из групп, содержащих три гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, такие как триазол или оксадиазол или триазин, или из групп, содержащих четьюре гетероатома, таких как тетразол, где М гетероарильной группь! необязательно замещен К и замещеннье ароматические заместители включают обьічнье ароматические заместители, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 2)4 Через атом углерода или гетероатом гетероарильной группь!; 70 М/ вьібран из ОН, ОК, СЕЗОСОК, (ОО), З(О)ММА КК", галоген, МАК", при условии, что МАК" не равен
МН», сок, МК СО", ОСОМК, МАСОК", (С3-6)уциклоалкила, МКСОМА'К", СО2К или СОМА КК" при условий что п больше нуля и: п вьібран из 0-6; 2 вьібран из Н или -(СН»о) ії, где Ї обозначает М или МУ, и
М представляет: фенил или его бензопроизводнье и является либо незамещенньм, либо замещенньм 1,2 или 3, вьібранньіми из -0О-(1-4С)алкила, -ОН, -галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -МН(ІСОЖК, -(1-4С)алкила, -МА'К", -СО»К, -СОМАфя", -5(О)0К, -502МКК, (С1-Сб)алкилокси(С1-С6) алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-С6) алкилокси-, -О(С1-СбалкилумМАТ К", -МАК(С1-Сбалкил)МА КК", -(С1-СбалкилуМА Кк", -ОСЕз, -МК (С1-Сбалкилокси), -МА! (С1-Сбалкилгидрокси); гетероцикл, где гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или З гетероатома, вьібранньх из О, М или 5, или его арильньїх или гетероарильньх бензопроизводньїх, где М гетероцикла необязательно замещен радикалом К и атом углерода или азота с гетероцикла может бьіть замещен К или К, или атом углерода может бьіть дизамещен с образованием С5-С7 о спиро-группьї, или атом углерода или атом серь! могут бьіть замещень О с образованием карбонильной группь! или сульфонильной группь! (5(О) т); гетероарил, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов и их бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, «7 ввібраннье из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, Ф содержащих четьіре гетероатома, таких как тетразол, где М гетероарильной группьї необязательно замещен с радикалом К и замещеннье ароматические заместители включают обьічнье ароматические заместители, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 5) о посредством атома углерода или гетероатома гетероарильной группь; (Се)
М вьібран из ОН, ОК, ОСОК, (ОО), галоген, З(О)МА АК", МАК", при условии, что МАК" не равен МН», сов, МКСОв" ОСОМе, МАСОК", (С3-6)циклоалкила, МЕСОМА'В", СО» или СОМ, при условий что п больше нуля, и: « п вьібран из 0-4;
К вьібирают из Н или (1-4С) алкила; - с К и К", независимо, вьібрань из Н, (1-4С) алкила, где алкил включаєет алкенил (С2-С4) и алкинил (С2-С4); а (3-6С)циклоалкила, фенил (0-42) алкила, гетероцикло (0О-4С) алкила или гетероарил (0О-4С) алкила, где фенил ,» или гетероцикл или гетероарил -такой, как определено вьше, и любой из вьішеприведенньїх радикалов необязательно замещен по одному или более углеродньх атомов огалогеном, Н, (1-4С)алкилом, (3-6С)циклоалкилом, фенилом, МО», СМ, СЕз, ОН, О-(1-4С) алкилом, МАК'К", 5(О)юкК или ЗОМ", где МАК" (о) может, необязательно, образовьвать М-алкил(С1-3)оксиалкил(С2-3)кольцо с М; о т вьібран из 0-2; при условий, что В! и 22 не равньї оба Нив фармацевтической композиции к соединению формуль! І или Г їмо) добавлен фармацевтически приемлемьй растворитель или носитель. со 50 Согласно изобретению предлагается соединение и фармацевтические композиции на его основе, подходящие для лечения неврологических заболеваний, включающие соединение формуль і! или его -З фармацевтивтически приемлемую соль (формула вьінесена, вместе с другими формулами, обозначенньми римскими цифрами, на страницьї, следующие за зкспериментальньми примерами) и их таутомерь, где 7 внібран из О, 5 или МН (или, когда В-кольцо М-таутомеризовано или В-кольцо восстановлено, 7 группа может бьть вьібрана из Н, ОН, 5Н или МН» с образованием соединения І). о Кольцо А вьбрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, вьбранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или тиенила, либо о незамещенного, либо полизамещенного у кольцевого углеродного атома радикалом КВ", где 7 независимо вьібран из группьї, содержащей галоген, (1-4С)алкил, МО», СМ, (С1-3)уперфторалкил, ОН, ОСЕ», (2-4С)алкенил, 60 (2-4С)алкинил, -О-(1-4С)алкил, МЕ'В", 50О2МВ'В" или (От;
ЕК внібирают из Н или -(СНао)ї,, где І представляет М или МУ;
М обозначает фенил или его бензопроизводнье и является либо незамещенньім, либо замещенньм 1,2 или З группами, вьібранньіми из О-(1-4С)алкила, -0-(2-4С)алкенила, -О-(2-4С)алкинила, -ОН, галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -(1-4С) бо алкилСЕ», -МХН(ІСОК, -(1-4С)алкила, -МА'К", -боОоК, -СоОМАК", -Б(О)тк, -502МАК",
(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, арилокси(1-4С)алкилокси(1-4С)алкила, (С1-Сб)алкилокси-(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-С6) алкилокси-, -0-(С1-Сбалкил)МА К", -МК(С1-Сбалкил)МА К", --С1-Сбалкил)МА К", -0-(1-4С)перфторалкила, -(1-4С)перфтор-алкила, -МК(С1-Сбалкилокси), -МК(С1-Сбалкилгидрокси); гетероцикл, где гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или З гетероатома, вьібранньмх из 0, М или 5, где М на гетероцикле, необязательно, замещен радикалом К' и атом углерода или атом азота на гетероцикле может бьіть замещен радикалом К или К, или атом углерода может бьть замещен О с образованием карбонильной группь!; гетероарил, где гетероарил 7/0 Вьібран из незамещенньхх или замещенньх ароматических радикалов и их бензопроизводньх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, вьібранньїх из М, О или 5, таких как триазол или оксадиазол, где М гетероарильной группьї, необязательно, замещен радикалом К, а замещеннье ароматические заместители включают обьічнье ароматические /5 заместители, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(«СНо)в посредством атома углерода или гетероатома гетероарильной группь;
М вьібран из ОН, ОК, ОСОК, (СО), МАК", при условии, что МАК" не равен МНо, МК'СОК", ОСОМК,
МАСОК", МАСОМА В", СО» или СОМКК, при условии, что п больше нуля, и: п вьібран из 0-4; 2 вьібран из Н или -(СН»о) ії, где Ї обозначает М или МУ, и
М обозначаеєт фенил или его бензопроизводнье и является либо незамещенньім, либо замещенньм 1,2 или З группами, вьібранньми из -0О-(1-4С)алкила, -ОН, -галогена, -МО», -СМ, -СЕз, МН(ІСОЖ, -(1-4С)алкила, -МА"'К", -СОЖ, -СОоМАя", -5(О)д, -5ООМАЖК", (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, (С1-С6) су 2; алкилокси-(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, -0О-(С1-Сбалкил)
МАТ", -МА (С1-Сбалкил)МА КК", -(С1-Свбалкил)МА'К", -ОСЕ»з, -МК(С1-Сбалкилокси), -МК(С1-Сбалкилгидрокси); і9) гетероцикл, где гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или З гетероатома, вьібранньїх из О, М или 5, где М гетероцикла, необязательно, замещен радикалом К и атом углерода или атом азота на гетероцикле может бьіть замещен радикалом К или К;; «- гетероарил, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов и их бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, б вьібранньєе из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, дитиол, оксатиол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол.ї СУ или из групп, содержащих три гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, таких как триазол, оксадиазол, диоксазол или оксатиазол, где М на гетероарильной группе, необязательно, замещен К, и замещеннье ароматические о заместители включают обьічньіе ароматические заместители, вьібранньюе из гидрокси, алкокси, галогена или «о циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 2)л посредством углеродного атома гетероарильной группь;
МУ вьібран из ОН, ОК, ОСОВ, З(О)пк, МАК", при условии что МАК" не равен МН», МК'СОК", ОСОМК, «
МАСО»", МАСОМАВ", СО или СОМКК, при условий что п больше нуля, и: п равно 1-4;
К вьібран из Н или (1-4С)алкила; - с К и КК", независимо, вьбрань из Н, (1-47) алкила, где алкил включаєт алкенил или алкинил; а фенил(О-4С)алкила, гетероцикло(О-4С)алкила или гетероарил(О-4С)алкила, где фенил или гетероцикл или ,» гетероарил -такие, как определено вьіше, и необязательно замещен по одному или более углеродньмм атомам галогеном, Н, (1-4С)алкилом, МО», СМ, СЕз, ОН, -0-(1-4С)алкилом, МАК", З(О)юКк или 5О2МА АК"; т вьібран из 0-2; и в фармацевтической композиции к соединению формуль і или ГГ прибавлен (о) фармацевтически приемлемьй растворитель или носитель. о Данное изобретение относится также к соединениям, которье используются в качестве в качестве промежуточньїх соединений при получений глицин рецепторньїх антагонистов, как определено вьіше, где М/ іме) обозначаєт галоиднье радикальі, такие как СІ, Вг или І. где п больше нуля. Дополнительно, соединения, со 50 полученнье новьім способом получения пиридазинхинолинов, указанньїм здесь, с В", вьібранньім из арила или гетероарила, как определено вьіше, является ключевьми промежуточньми продуктами для получения -З указанньїх соединений. Зти ключевье промежуточнье соединения представляют М-2-арил (или гетероарил)гидразидьї З-карбоалкокси-4-гидрокси-хинолин-2-карбоциклической кислотьі, которье используются для получения вьішеуказанньїх арильньїх или гетероарильньїх радикалов, где арил или гетероарил -такой, как определено вьше. Другие промежуточнье ключевье продуктьї включают промежуточнье производнье о З-карбоновой кислотьі-4-гидроксихинолин-2-пирролидинамида, которье используются для взаймодействия с воОо-замещенньми арил, гетероарил или замещенньіми алкил гидразинами с получением после связьівания с ко помощью дициклогексилдиимида или диизопропилдиимида в полярном растворителе, таком как ТГФ, метанол, дизтиловьій зфир, диоксан, СНЬСІ», СНЗСМ или ДМФ и кислота (например, СНУЗЗОЗН), другого ключевого 60 промежуточного продукта -2-пирролидинокарбамид-3-карбоновой кислоть-М-І| арил-, гетероарил-, замещенного алкил, арилалкил- или гетероарилалкилгидразида, которьій после снятия защить! или удаления ВОС или другой обьемной М-защитной группьї, приводит селективно к М-2-защдищенному РОЮ. Пирролидин может бьіть замещен зквивалентньм количеством амина, которьій приводит к амиду с ограниченной стерической доступностью и которьїй действует как подходящая уходящая группа. 65 В ЕРО номер 0516297 А| описаньі некоторне пиридазиндионь». Кроме того, соединения (І) тиено (2,3:5,6б|Іпиридої2,3-а|пиридазин-5,8,9 (4Н,6Н,7Н)-трион и (2) тиено ЇЗ,2 5, бІ-пиридої2,
З-4|Іпиридазин-4,5,8(6Н,7Н,9ЗН)-трион известньі, например из .). Не(егосусіїс Спет., 28, 205, (1991).
Другие производнье пиридазиндиона известньі, например, из ВеїЇвівїп"в Напдрисі дег Огдапізспеп Спетіев/
Соодага еї аї., Ви.бос.СПіт.Рг., 1588, (1972); и Кеїйд еї аі., Спет.Веї.,, 85, 204, (1952). С другой сторонь, боединения по настоящему изобретению относятся к новьім 2- или 3З-замещенньм пиридазиндионам или их таутомерам, как показано формулой І или Г.
Отдельнье группьі зтой широко определенной группьі соединений включают соединения, имеющие конкретнье формульі ІЇ или І, где, в случае формуль ІІ: 7 виібран из 0, 5 или МН; 70 Кольцо А вьібрано из ортозамещенного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, вьібранного из фенила, пиридила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо замещенного по одному или более углеродньім атомам кольца группой В", где ВЕ", независимо, вьібран из группьї, содержащей водород, галоген, (1-4С)алкил, МО», СМ, (С1-3)перфторалкил, ОН, ОСЕз, (2-4С)алкенил, (2-4С)алкинил,
О(1-4С)алкил, МА'К", ОМА" или (ОО);
В" обозначаєт -(СНо)пі,, где І. вьібран из:
ОН, -Ф(С1-Сдалкил), -«ФО(С1-С4алкил)арила, (С1-С4алкил) СООВ", ОСОВ!, З(О)пКк, МКК", при условий что
МАК" не равен МН», МЕ"СОК", ОСОМЕ, МА"СО»В", МКСОМАК", СОК или СОМКК, при условий что п больше нуля; арила или его бензопроизводньїх, либо незамещенньмх, либо моно-, ди- или тризамещенньїх ароматическими заместителями, включающим -галоген, -(С1-Сб)алкил, -"С2-Сб)алкенил или алкинил, -окси (СО-балкил) фенил, -ОН, (С1-С6б) алкокси, ОСЕз СЕз, МО», СМ, МН», З(О)щ, МН (С1-4алкил), гетероарил или М(С1-С4алкил)»; гетероцикла, где гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести и/или- семичленного гетероцикла, содержащего 1, 2 или З гетероатома, вьібранньїх из О, М или 5, где М гетероцикла, необязательно, замещен радикалом К и атом углерода или атом азота на гетероцикле может бьіть замещен Б или Б или атом углерода может бьть СМ дизамещен с образованием С5-С7 спиро-группьі, или атом углерода или атом серьі может бьіть замещен О с о образованием карбонильной группьі или сульфонильной группьі! (5(О)т); где гетероциклические группь! могут бьть вьбраньй из, о например, 2-пирролидинона, пиперазина, оксазолидона, 2,5-оксазолидиндиона, 2,4-имидазолидиндиона, 2,4-тиазолидиндиона или сукцинимида; его арил или бензо, или гетероарилбензо производньїх (3,4-пиридиндикарбоксимид, -1-фталимидо, ангидрид М-карбоксиантраниловой кислоть! (івайіс (7 аппуагає), ортобензойньій сульфимид), либо незамещенньх, либо моно-, ди-или тризамещенньїх алкильньми Ге! или ароматическими заместителями, включающими -галоген, -С1-Сбалкил, -ОН, С1-Сбалкокси, фенил, ОСЕ з,
СЕз, МО», СМ, МН», (От, МН(С1-4алкил) или М(С1-С4алкил)»; с гетероарила, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов ий их (З бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, і-й содержащих три гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, содержащих 4 гетероатома, таких как тетразол, где М гетероарильной группе необязательно замещен К, и замещеннье ароматические заместители включают обьчнье ароматические заместители, вьібраннье из « гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 5) через атом углерода З 70 или гетероатом гетероарильной группь!; с п равно 0-3;
Із» и их фармацевтически приемлемье соли. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям соединения формульі ІІ, указанного вьіше, с фармацевтически приемлемой добавкой. Кроме того, изобретение относится к важньмм промежуточньм продуктам, которье используются в синтезах соегдинения формуль ІЇ, где Ї в приведенной вьіше формуле вьібран из галогена (Вг, СІ, Е или І) и п -больше нуля. Зтот
Ф промежуточньйй продукт используется при получений некоторьїх глицин рецепторньїх антагонистов формульі ІІ. ав! В случае соединения формульі ПІ, 7 виібран из: О, 5 или МН; о кольцо А вьібрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или (Те) 20 Шшестичленного кольца, вьібранного из фенила, пиридила, пирролила или тиенила, либо незамещенного, либо щк полизамещенного по углероду кольца группой Р", где В", независимо, вьібран из группьі, содержащей водород, галоген, (1-4С)алкил, МО», СМ, (С1-3)перфторалкил, ОН, ОСЕ», (2-4С)алкенил, (2-4С)алкинил, О(1-4С)алкил,
МА", ЗОоМАВ" или (ОО); ря В2 обозначает -«"СНо)ї., где
Ї вьиібран из: (Ф) -ОН, -Ф(С1-Сдалкил), -Ф0(С1-Сдалкил)арила, (С1-С4-алкил)СООК; их арил или бензопроизводньїхх, либо г незамещенньмх, либо моно-, ди- или три-замещенньїх ароматическими заместителями, включающими галоген, -С1-Сбалкил, (ОО), -ОН, С1-Сбалкокси; СЕз, ОСЕз, МО», СМ, МН», МН (С1-Сдалкил) или М (С1-Сд4алкил)», бр /пви условий что п больше нуля; гетероцикла, где гетероцикл вьібран из пяти- и/или шести и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1,2 или З гетероатома, вьібранньх из 0, М или 5, где М гетероцикла, необязательно, замещен К и атом углерода или атом азота гетероцикла может бьіть замещен К или КК"; гетероарила, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов и их бе бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил, или из групп, содержащих два гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп,
содержащих три гетероатома, вьібранньх из М, О или 5, таких как триазол или оксадиазол, или из групп, содержащих четьіре гетероатома, таких как тетразол, где М гетероарильной группь! необязательно замещен К, и замещеннье ароматические заместители включают обьічнье ароматические заместители, вьібранньюе из пидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к («СН»); через атом углерода гетероарильной группь; п равно 0-3; и их фармацевтически приемлемьїх солей. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям соединения формульї Ії, указанного вьіше, с фармацевтически приемлемой добавкой. Кроме того, 7/0 Мзобретение относится к важньмм промежуточньм продуктам, которье используются в синтезах соединения формуль! І, где Її в приведенной вьіше формуле вьібран из галогена (Вг, СІ, Е или І). Зтот промежуточньй продукт используется при полученийи некоторьїх глицин рецепторньїх антагонистов формульі І.
Более конкретно подгруппьї включают соединения, имеющие конкретнье формульїі ІЇ или І, где 7 вьібран из кислорода; кольцо А вьібрано из фенила или замещенного фенила, где фенильньій цикл моно-, ди- или тризамещен галогеном, нитро или простьім С1-С4алкилом, включающим метил, зтил или пропил;
В", в случае формуль! ІЇ, вьібран из -(СНо) І, где І. вьібирают из: -СОН, -9(С1-Сдалкил), -ФО(С1-Сдалкил)арила, (С1-С4алкил)СОоК, ОСОК, (О)ДК, МКК", при условии, что
МАК" не равен МН»,
МАСОК", ОСОМК, МАСОК", МАСОМА'В", СО или СОМАК, при условий что п больше нуля; их арил или бензопроизводньїх, либо незамещенньх, либо моно-, ди- или тризамещенньїх ароматическими заместителями, включающими -галоген, -С1-Сбалкил, -ОН, С1-Сбалкокси, -окси(С1-С4) алкилфенил, -Сб2-далкенил, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, МН», -(О)МА КК", гетероарил, (ОО), МН (С1-Сдалкил) или М(С1-С4 алкил)»; сукцинимида; оксазолидона; пиперазина; или их замещенньїх производньїх, где заместители вьібранььсиз су (С1-С4алкила), фенила включая замещенньй фенил, где фенильнье заместители являются обьічньІми ароматическими заместителями, 2-пирролидинона и его замещенньїх производньїх (например, (С1-б)алкил, і9) гидрокси); 2,5-оксазолидиндиона или его замещенньх производньїх (например, алкил, диалкил, фенил, дифенил, спиро(С4-б)алкил), 2,4-тиазолидиндиона, 2,4-имидазолидиндиона или их замещенньїх производньмх (например, алкил, диалкил, фенил, дифенил), или их бензо или их гетероарил бензопроизводньх, вьібоанньіх из 00/с пе фталимидо, ортобензойного сульфимида, ангидрида М-карбоксиантраниловой кКИслОтЬІ или 3,4-пиридиндикарбоксимида; іа гетероарила, где группь! вьібраньі из тиофена, пиррола, фурана, пиразола, имидазола, триазола, тетразола су или пиридина; п равен 0-3 о и их фармацевтически приемлемьїх солей, включая их холиновье соли. 2, в случае формули Шисли «(о кольцом А, указанньїми вьіше, вьібран из -(СН»о)Ї.,, где І вьібран из: -ОН, (п»0), (С1-С4алкил)карбокси, их арил или бензопроизводнье, либо незамещенньєе, либо моно-, ди- или тризамещеннье обьічньмми ароматическими заместителями, включающими -галоген, -С1-Сбалкил, ОСЕ з, СЕз, « гидрокси, С1-Сбалкокси; МО», СМ, МН», МН(С1-4алкил), З(О)пК или М(С1-Сдалкил)»;
Более конкретно, в случає формуль! ІІ, В? вьібран из -«СН»)н, где п равно 0 и ГІ. вьібран из 4-5(О) п 'фенила, т с где т равен 0-2, 2-метилфенила, 2-метил-4-хлорфенила, З-нитрофенила, З-хлор-4-метилфенила, ч 4-трифторметилфенила, 3,4-диметоксифенила или 2, 4-дихлорфенила. ни Предпочтительно, настоящее изобретение относится к соединениям формуль! ІІ или их фармацевтически приемлемь!ім солям, где кольцо А вьібрано из ортоконденсированного // фенила, 7-хлорфенила, 7,9-дихлорфенила, (о) 7-хлор-9-метилфенила, 7-метил-9-хлорфенила, 7,9-диметилфенила, о 7-хлор-8-нитрофенила,7 9-дихлор-8-нитро-фенила, 7-хлор-9-зтилфенила, где цифровье обозначения относятся к положению на конечной пиридазинхинолиновой кольцевой системе; їмо) 7 вьібран из кислорода; со 70 ВЕ! вьібран из «СНо)ві,, где
Ї вьібран из: -ОН, -Ф(С1-Сдалкил), -О(С1-С4алкил)арила, (С1-С4алкил)СОокК, ОСОК, 5(О)дік, МАК", при ть условий, что МАЕ'К" не равно МНЬ, МАСОК", ОСОМК, МАК'СОЖ, МКСОМАК", СО»К или СОМЕВ, при условий что п больше нуля; арила или его бензопроизводньїх, либо незамещенньмх, либо моно-, ди- или тризамещенньїх ароматическими 29 заместителями, включающими -галоген, -С1-Сбалкил, -ОН, С1-Сбалкокси, ОСЕз, МО», СМ, СЕз, МН», З(О) НК,
ГФ) МН(С1-Сдалкил) или М(С1-Сдалкил)»; сукцинимида, пиперазина или его замещенньїх призводньїх, где заместители вьібрань! из (С1-4алкила), по фенила, включая замещенньй фенил, где фенильнье заместители являются обьчнье ароматические заместители: 2,5-оксазолидиндиона или его замещенньх производньх, вьібранньїх из С1-Сбалкила, фенила или 60 замещенного фенила, С3-Сбспироалкила; пирролидона и его замещенньїх производньїх, вьібранньїх из
С1-Сбалкила, гидрокси, фенила, 2,4-имидазолидиндиона или его замещенньїх производньїх, вьібранньх из
С1-Сбалкила, фенила или замещенного фенила; 2,4--мазолидиндиона или его замещенньїх производньх, вьібранньїх из С1-Сбалкила или фенила; или бензо или гетероарил бензо гетероциклических производньх, вьібранньїх из -1-фталимида, ортобензойного сульфимида, ангидрида М-карбоксиантраниловой кислоть! или бо 3,4-дикарбоксимида;
гетероарила, вьібранного из тиофена, имидазола, триазола, тетразола, фурана или пиридина; и п -0-2.
Преимущественно, для соединений формуль! ІІ, п равен нулю, и | вьібран из: фенила, 4-метоксифенила, 4-гидроксифенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, 4-изопропилфенила, нафтила, 4-фторфенила, 4-бромфенила, 2-метоксифенила, 2-гидроксифенила,
З-метоксифенила, З-гидроксифенила, 4-трифторметоксифенила, З-хлор-4-метоксифенила, 5-метокси-З-пиридила, 4-550)п1Ефенила, где т равно 0-2, и КК обозначает метил; З-хлорфенила,
З-хлор-4-гидроксифенила, 2-метил-4-хлорфенила, З-метилфенила, 2-метилфенила, З-фторфенила, 2,4-дифторфенила, З,5-трифторметилфенила, З-нитрофенила, 2-фторфенила, 2, 4-диметилфенила, 70 З-хлор-4-метилфенила, 4-трифторметилфенила, 4-йиодфенила, 3,4-диметилфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метил-4-метоксифенила, 2-метокси-4-бромфенила, 2-метил-4-гидроксифенила, 4-зтилфенила, 2,3-диметилфенила, З,4-дигидроксифенила, 2,4-диметоксифенила, 2,4-дихлорфенила, 4-нитрофенил-2,5-диметоксифенила, 2,5-диметилфенила, 4-оксибензилфенила, 2,5-дигидроксифенила, 4-винилфенила, 2,5-дифторфенила, 2-метил-4-фторфенила, 3,5-диметоксифенила, 4-карбоксифенила, 7/5 4-формамидофенила, 4-(М,М-дизтилформамидо)фенила, 4-цианофенила или 4-тетразолфенила.
Преимущественно, настоящее изобретение относится также к соединениям формуль! ІІ, где п равно 1, и Г. вьібран из какого-либо из указанньїх вьіше значений для п, равном нулю, и более конкретно, к соединениям, вьібранньїм из 1-фторфенила, 4-цианофенила, 4-трифторметилфенила, 4-метилфенила, пентафторфе-нила или 3,5-дитрифторметилфенила, или к соединениям формульі ІІ, где п равно трем, и І вьібран из какой-либо группь, 2о Ууказанной для п, равного нулю или единице, а более конкретно, к соединениям, вьібранньм из фенила или фенила, замещенного обьічньім ароматическим заместителем.
Из описанньїх здесь замещенньх алкил(С1-б)арилов, содержащие фенильнье заместители, увеличивающие липофильность с повьішением активности красньїх ядер, являются особенно полезньми. Например, повьішенную активность имеют фторированнье, алкилфтоированнье, алкил(С1-4) или моногалогенированнье сч бензильнье производнье. (С1-Сб)алкильнье группьї, замещеннье концевой СЕз группой особенно полезнь ввиду их неожиданной способности к растворимости, а также полезнь в связи с их липофильностью. і)
Пиридилбром соль, присоединенная к М-2-зтильному радикалу в РОЮ кольце, и где азот пиридила непосредственно присоединен к концевому углероду зтила, не обладает свойствами глицинового антагониста.
Пиридильнье кольца, присоеєдиненнье посредством атома углерода пиридильного кольца к (СНо)) группе пд зо соединения формуль! ІЇ, обладают значительной глицин рецепторной антагонистической активностью.
Настоящее изобретение предпочтительно также относится к соединениям формульі Ії, где п равно двум, и б» гетероциклическая часть, как описано здесь, присоединена к 2-зтиловому углероду и вьібрана из 1-фталимидо, су 4-фенилпиперазина, сукцинимида, 3,3-диметил-2,5-оксазолидиндиона, 1-метилпирролидина,
З-метил-3-фенил-2,5-оксазолидиндиона, 3-М-метил-2,5-имидазолидиндиона, о 4,4-диметил-2,5-имидазолидиндиона, 4, 4-дифенил-2,5-имидазолидиндиона, 2,4-тиазолидиндиона, З, «о 4-пиридиндикарбоксимида, сульфимида оротобензойной кКИслОтЬІ (сахарин), 4-цикло-гексилспиро-2,5-оксазолидиндиона, ангидрида /М-карбокси-антраниловой кислоть!, бензо|е)| (1.31 оксазин-2,4-диона, 4-фенил-2,5-оксазолидиндиона или З-гидрокси-3-метил-2-пирролидинона.
Предпочтительнье соединения, для которьїх п равно единице и І обозначаєт гетероцикл, включают группь, « Вьібраннье из тетрагидрофурана, пиперидина, М-метилпиперидина, тетрагидро-фурана, 1,3-диоксана, - с бензо-1,4-диоксана или сульфимида ортобензойной кислотьі. Настоящее изобретение также, предпочтительно, ц относится к соединения формуль ІЇ, где ЕК! равно (СНо)пі и где п равно единице, и І. обозначает гетероарил, "» вьібранньй из тиофена, или пиридила, или фурана, или их замещенньх производньмх, где заместители вьібрань из обьічньїх ароматических заместителей (например, гидрокси, галоген, С1-Сбалкил, фенил или гетероарил), мли из групп, вьібранньх из имидазола, тиазола, тиадиазола, пиридопиридина, пиримидина, пиразина, б пиридазина, бензотиофена, фурана, бензофурана, индола или триазола, или из замещенньїх производньх.
Предпочтительнье группьі, когда п равно двум и где гетероарильная группа присоединена к 2-зтиловому о углероду, включают члень, вьібраннье из имидазола, триазола, тетразола или пиридина. ко Настоящее изобретение относится также, преимущественно, к соединению формульі ІІ, где п равно двум, и !. равно МУ, где МУ вьбран из огруппь), содержащей: огидрокси, ацетокси, бензоиламидо, о 2-гидрокси-2-метилпропамидо, 4-метоксианилин, 1-формамидоцикло-гексанол, 2-гидроксибензамидо, - дифенилгидроксиацетамидо, -5-СНз, -5(0)5-СНз, -5-4-метоксифенил, 5-циклопентил, -5(0)2-зтил, -З-зтил, -З-бутил, -3(0)2-бутил или -В-пропил. Кроме того, зти группьі могут бьїть вьібраньі из Ор, галогена, -СНЬ-СООК или -«СНоОСОМАК", ОСНз3, ОСНЬСНоОСсН», -ОСНоСНоОСНЬьСН», -0-2-ме-токсифенила, -5(0)2Р и, -5(0)2МА'К", -«СК(СЕз)», «СРСР», -СЕ2Сг»СЕ»з, -0ОСОНБОсС» Нв, -«СНоМА'К" или -«СНоОСНЬСОСН з. о Настоящее изобретение относится также ок фармацевтическим композициям, содержащим ко предпочтительное соединение формульі ІІ, указанное вьіше, и фармацевтически приемлемьїй носитель.
Необходимо учесть, что описаннье здесь формуль могут бьть представленьй в виде различньх бо таутомерньх и связанньїх с расположением изомерньїх форм, как обсуждаєется далее. Настоящее изобретение включает, если не указано особо, такие альтернативнье формь, а также включает их соли, особенно фармацевтически приемлемьсе соли присоединения.
Многие из описанньїх здесь соединений могут существовать и бьіть представлень! в виде различньх точньх таутомерньхх форм (например, соединения соответствующие соединению формуль! 1). Указьівается, что 65 таутомернье формь! зтих соединений могут также существовать, когда 7 обозначаєт гидрокси, тиогидрокси, амино или алкиламино, как показано в формуле Г.
Специалисту в данной области будет должно бьїіть понятно, что некоторье соединения формуль | содержат асимметрически замещенньй атом углерода, и, следовательно, могут существовать и бьть вьіделень! в оптически-активньїх и рацемических формах. Кроме того, будет ясно, что некоторне соединения формуль! Є
Ннапример, соединения, содержащие двойную связь, могут существовать и бьіть вьіделеньі в виде раздельньх стереоизомерньїх форм (СЕ и 77) относительно зтой группьі. Некоторье соединения могут проявлять полиморфизм. Необходимо учесть, что настоящее изобретение включает любую рацемическую, оптически активную полиморфную и стереоизомерную форму, или их смеси, обладающую свойствами, используемьми при лечении нейродегенеративньїх заболеваний, при зтом хорошо известно в данной области, как получить 7/0 оптически-активнье формь (например, путем разделения рацемической формь или путем синтеза из оптически-активньїх исходньїх материалов) и индивидуальнье СЕ и 77 стереоизомерь (например, хроматографическим разделением из смеси), и как определить нейрозащитнье свойства путем описанньх здесь ниже стандартньх испьітаний.
Далее, изобретение относится к способу лечения неврологических заболеваний, включающий введение /5 Млекопитающему, при необходимости такого лечения, зффективного количества соединения согласно изобретению, как определено вьіше, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, как определено вьіше. МИзобретение также включаєт способ антагонизациийи ММОА рецептора у млекопитающих, включающий введение фармацевтически зффективного количества соединения или его соли, как заявлено в формуле изобретения, или фармацевтической композиции, как изложено здесь, нуждающемуся в лечений 2о пациенту. Предпочтительной областью терапевтического применения является профилактика и/или лечение припадка. Фармацевтически зффективное количество соединения, как заявлено в формуле изобретения и раскрьтто в настоящем изобретений, может вводиться сразу после ишемического приступа для предотвращения разрушения и/или отмирания клеток. Настоящее изобретение относится также к способу профилактики и/или лечения нарушения, вьізванного возбуждающими аминокислотами, такими как І-глутамат. Изобретение также с ов относится Кк способу предупреждения избьточного притока ионов кальция в центральньїх нейронов.
Изобретение относится к способу предупреждения ишемического нейронного повреждения после транзиторной і) глобальной ишемии и к способу уменьшения размера инфаркта после локального ишемического инсульта путем обработки пациента, при необходимости его лечения, фармацевтически зффективнь!м количеством соединения формуль! І или ! где 7, кольцо А и БК! и 2 -такие, как здесь указано. Кроме того, что они используются при «ч- лечении больньїх с внезапньм острьім приступом, соединения и композиции изобретения могут бьть чрезвьмчайно успешньми при профилактике нейрологической заболеваемости в процессе восстановления б сердечной деятельности или назначаться в качестве церебральньх профилактических средств в процессе с хирургического вмешательства с вьісокой степенью риска.
В данном описаний терминь "алкил" и "алкокси" включают как разветвленньвєе, так и линейнье радикаль,, но - следует учесть, что ссьілки на индивидуальнье радикаль!, такие как "пропил" или "пропокси" включают только «о линейнье ("нормальньсе") радикальі, изомерьі с разветвленной цепью, такие как "изопропил" или "изопрокси" указьіваются особо.
Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод, если не оговорено иного. «
Термин "гетероарил" включает гетероароматические группьі или их бензопроизводнье, которье конкретно 70 мли обобщенно описань или раскрьїтть! в данном описаний. - с Конкретньсе значения (1-4С)алкила включают метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, фтор-бутил и й трет-бутил. "» Конкретнье значения (2-4С)алкила, содержащие двойную или тройную связь, включают винил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-пропинил, (т.е. пропаргил), 2-бутенил и З-бутенил.
Конкретнье значения (1-4С)алкокси включают метокси, зтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и
Ге») трет-бутокси.
Конкретньсе значения (1-6С)алкила включают метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и о трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил. ко Конкретнье значения (2-6С)алкила, содержащего двойную или тройную связь, включают винил, 2-пропенил (те. аллил), 2-пропинил, (те. пропаргил), бут-2-енил, 2-пентенил, З-пентил, 4-пентенил, 4-пентинил, о Б-гексенил, 5-гексинил. - Конкретнье значения фенила, замещенного 0-4 заместителями, могут включать, но не ограничиваются для фенила; 2-, 3- и 4-галогенфенил; 2-, 3- и 4-аминофенил; 2-, 3- и 4-гидроксифенил; 2-, 3- и 4-цианофенил; 2-,
З- и 4-нитрофенил; 2-, 3- и 4-метилфенил; 2, З3- и 4-зтилфенил, 2-, 3- и 4-пропилфенил; 2,3 или 5ь 4-изопропилфенил; 2-, З- и 4-метоксифенил; 2-, 3- и 4-зтоксифенил; 2-, 3- и 4-пропоксифенил и 3,5-дигалогенфенил, 3-галоген-4-гидроксифенил и 3,5-дигалоген-4-гидроксифенил, и фенил замещенньй по 1, 2 о или З углеродньм атомам радикалом метоксизтокси, метоксизтилоксизтилокси, М,М-диметилзтилокси и ко М,М-диметилзтиламинил; З,4-диметокси; З3,4-дигидрокси; З,5-дигидрокси; З,5-диметокси; З,5-дигидрокси или 2,3,4-5Ме или 5Н и, кроме того, включает группьі, вьібраннье из 4--5025СНз)фенила, 2-метил-4-хлорфенила, бо 2,4-дигалогенфенила, 4-(тетразол)фенила, З, 5-трифторметилфенила, 2,4-диметилфенила,
З-галоген-4-метилфенила, 4-трифторметилфенила, З, 4-диметилфенила, 2-метил-4-метокси-фенила, 2-метокси-4-галогенфенила, 2-метил-4-гидроксифенила, 2,3-диметилфенила, 2,4-диметоксифенила, 2,5-диметоксифенила, 2,5-диметилфенила, 4-(бензилокси)фенила, 4-(зтокси)фенила, 2,5-дигидроксифенила, 4-винилфенила, 2,5-дигалогенфенила, 2-метил-4-фторфенила или 2,3 или 4 (СОМ К")фенила. 65 Конкретнье значения фенил(1-4С)алкила, замещенного 0-4 заместителями, могут включать бензил, фенилотил, фенилпропил, фенилбутил; 2-, 3-, 4- и бБ5-галогенбензил; 2, 3- и 4-СЕз-бензил, 2-, 3- и
4-аминобензил; 2-, 3-, 4-цианобензил, 2-, 3-й 4-нитробензил, 2, 3- и 4-метилбензил; 2-, 3- и 4-зтилбензил, 2-, 3-й 4-пропилбензил; 2-, 3-й 4-гидроксибензил; 2-, 3- и 4-метоксибензил; 2-, 3- и 4-зтоксибензил; 2-, 3- и 4-пропокси-бензил, и 3,5-дигалогенбензил, З-галоген-4-гидроксибензил, 3,5-диСсЕзбензил и 3,5-дигалоген-4-гидроксибензил или 2,3,4,5,6-пентагалогенбензил; и фенил(1-4С)алкил, замещенньій радикалом метоксизтилокси, метоксизтилоксизтилокси, М,М-диметилзтилокси и М,М-диметилзтиламинил; 3,4-диметокси;
З,4-дигидрокси; З,5-диметокси; З3,5-дигидрокси или 2,3,4-5Ме или 2,3,4-5Н. Конкретнье значения от 4- до 7--ленньїх колец, содержащих азот, могут включать пиперидино, пирролидинил и азетидинил. Конкретнье значения гетероциклических радикалов с 2 гетероатомами включают пиперазинил, морфолинил, оксазолинил 7/0 ли тиазинил. Конкретнье значения гетероциклов или их замещенньїх производньїх включают 2-пирролидинон, сукцинимид, оксазолидон, 2,5-оксазолидиндион, 2,4-тиазолидиндион, 2,4-имидазолидиндион и различнье бензопроизводнье, включающие фталимидо, ангидрид изатовой кислотьІ, бензо(е)|/1,3|оксазин-2,4-дион, 3,4-пиридин-дикарбоксимид или сульфимид ортобензойной кислоть.
Более частнье значения галогена включают хлор и бром.
Более частнье значения (1-3С)перфторалкила включают трифторметил и пентафторзтил.
Более частнье значения от 4- до 7-ч-ленньїх колец, содержащих азот, включают пиперидино, пиперазинил и пирролидинил.
Более частнье значения (1-3С)алкила, замещенного трифторметильной группой, включают трифторметил и 2-трифтор-ме тилзтил.
Более частнье значения гетероарила включают тетразол, фуран, тиофен, диазол, имидазол, триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин или пиразин.
Более частнье значения т включают 0-2.
Более частнье значения п включают 0-2.
Более частнье значения фенила, замещенного 0-3 заместителями, могут включать фенил; 2- и сч 4-галогенфенил; 2-й 4-аминофенил; 2-, 3- и 4-гидроксифенил; 2-, 3- и 4-метокси-фенил; 2,4-дигалогенфенил;
З,5-дигалогенфенил; 2,6-дигалоген-4-гидроксифенил, 2-галоген-4-метилфенил; 2-метокси-4-метилфенил; (8) 2-метил-4-метоксифенил; З-гидрокси-4-метилфенил; 2-гидрокси-4-метилфенил; 2-метил-4-метоксифенил, 2,4-диметилфенил, 3З,4-диметоксифенил; 2-метил-4-метоксифенил, З,4-дигидроксифенил или 2,4-диметилфенил; и включают значения радикалов, особо подтвержденнье в примерах. «- зо Более частнье значения фенил(1-4С)алкила, замещенного 0-3 заместителями, могут включать бензил, фенилотил, 2- и 4-гало-генбензил; 2- и 4-цианобензил, 2- и 4-нитробензил, 2- и 4-метоксибензил; Ме) 2,4-дигалогенбензил, З,5-дигалогенбензил и 2,6б-дигалоген-4-гидроксибензил. Соответствующие фенетиловье с изомерьі также могут бьіть включень.
Предпочтительнье значения Б ! включают гидроксизтил, ацетоксизтил, фталимидозтил, бромотил (как о промежуточньй продукт при ополучений глицин рецепторньїх антагонистов) фенил, 5ОоМе фенил, «о метоксифенил, гидроксифенил, бензил, (фенилпиперазино)зтил, фенетил, хлорфенил, метилфенил или (С1-С4 алкил) фенил.
Болеє частнье значения Б ! включают 2-гидрокси-зтил, 2-ацетоксизтил, 2-фталимидозтил, фенил, « 4-метокси-фенил, 4-гидроксифенил, бензил, 2-(4-фенилпиперазино)зтил, 2-фенетил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил или 4-изопропилфенил. - с Конечно, предпочтительнье значения для 7, кольца А, К тиви других, указанньїх в формулах І, Г, 1, "з Ш и т.д. включают значения или группь, которьге, в частности, представлень в примерах и/или на схемах. " Найиболее предпочтительньсе значения 7 включают О или ОН.
Предпочтительнье значения Б 7 включают водород, фтор, хлор, бром, йод, амино, метил, зтил, пропил, аллил, пропаргил, трифторметил, пентафторзтил, трифторметилозтил, нитро, метокси, зтокси, пропокси и циано. б Более предпочтительнье значения К 4 включают водород, фтор, хлор, бром, йод, метил, озтил, ав | трифторметил, нитро, метокси, амино и циано.
Предпочтительнье соединения, имеющие формулу І (или ІЇ) включают: з (а) (се) 20 7-Хлор-1-гидрокси-2-(2-гидроксизтил)-3, 4,5,10-тетрагидро-пиридазиної|Ї4,5-б|хинолин-4,10-дион; -М (в) 2-(2-Ацетоксизтил)-7-хлор-4-гидрокси-1, 2, 5,10-тетрагидро-пиридазиної|Ї4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; (с) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-фталимидозтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино (|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион;
ГФ) 7-Хлор-4-гидрокси-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; кю (є) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино (|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион;
Ф бо 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино (|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; (9) 4-Гидрокси-8-нитро-2-(фенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино (|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; (п) 2-Бензил-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; б5 ()
7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-(4-фенилпиперазино)зтил|д|-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; (ф 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-фенетил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион;
Ю) ( 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-хлорфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; () 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1,2, 5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; (т) 70 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион; (п) 7,9-Дихлор-1-гидрокси-2-фенил-1, 2, 5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; (с) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(1-нафтиламино)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; (р) 7-Хлор-2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1, 2, 5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; (4) 2-(4-Бромфенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; (9 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; (в) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; (9 7-Хлор-4-гидрокси-2-(З-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; сч (9) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; (8) (ху) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; (м) - зо 7-Хлор-2-(З-хлор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; со Ф 7-Хлор-2-(2-метоксипирид-5-ил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-б|Їхинолин-1,10-дион, и кроме с того, включают специфические и более предпочтительнье соединения, вьібранньєв из: (У о 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион.: или «о его М-метил-глюкаминовая соль; (2) 7-Хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; « (3) 7-Хлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; з (4) с 7-Хлор-2-(3,4-дигидроксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; ;» (5) 7-Хлор-2-(3,4-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2, 5,10-тетрагидропиридазиної|Ї4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; (6)
Ге» 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метилтиозтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; (7) о 7,9-Дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)|хинолин-1,10-дион, а
ГІ также включают соєдинения (8) ік 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метил-2-гидроксипропионамидозтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1, шк 10-дион или (95) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(фуран-2-илметил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино 1|4,5-Б| хинолин-1, 10-дион или их фармацевтически приемлемьсе соли. Предпочтительньїм является внутривенньй путь введения.
Пиридазиндионь! формуль І или Г! (или Ії, или Ії) могут бьіть полученьі способами, включающими способьї,
Ф) известнье в химической технике для получения структурно аналогичньїх соединений. Соединения, в которьїхх 7 ка обозначаєт Н могут бьіть получень путем хлорирования гидрокси группь! диалкил-4-ОН-хинолин-2,3-дикарбоксилата (исходное вещество) с использованием оксихлорида фосфора. Зтот во хлорированньй продукт затем восстанавливают, используя тетракистрифенилфосфин Ра(с) и формиат натрия для получения диметилхинолин-2,3-дикарбоксилата, которьій затем подвергают оставшимся химическим стадиям (например, добавляя гидразин и т.д.). Способьї получения пиридазиндиона формульї! І, как указано вьіше, приведеньі в качестве дополнительньїх признаков изобретения и иллюстрируются следующими далее методиками, в которьїх значения основньїх радикалов соответствуют приведенньім вьіше, если не оговорено б5 Много. (а) для получения соединения формульї І, путем обработки соответствующего сложного дизфира формульї
ІМ (где Е"З обозначаєт (С1-СЗ)алкил), арил или гетероарилзамещенньм гидразином, где арил вьібран из фенила или его бензопроизводного (например, нафтил), либо незамещенного, либо замещенного 1,2 или З группами, вьібранньіми из -О-(1-4С)алкила, -ОН, галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -МН(ІСОЖ, -(1-4С)3) алкила, -МА'К", -СООВ, -СОМЕ'В", -В(О)пВ, -50оМА В", -(С1-С6) алкилокси (С1-Сб) алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-,
О(С1-Сбалкил)МА К", -МК(С1-Сбалкил)МА К", --С1-СбалкилІМА"К", ОСЕ», -МвВ! (С1-Сбалкил), -МА(С1-Сбалкилгидрокси); и гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических радикалов и их бензопроизводньїх, включающих пиридил, тиенил, фуранил или из групп, содержащих два гетероатома, 70 ввібранньїх из М, О или 5, таких как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол или из групп, содержащих три гетероатома, вьбранньх из М, О или 5, таких как триазол, оксадиазол, где М на гетероарильной группе необязательно замещен радикалом К, и замещеннье ароматические заместители включают обьчнье ароматические заместители, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СНо)р посредством атома углерода на гетероарильной группе; что дает 75 соединение формуль! М (пирроло|З3,4-б|хинолин) при кипячении вьішеуказанньїх реагентов в (1) зтаноле или другом подходящем растворителе в течение 12 часов с последующим нагреванием до температурь! кипения в уксусной кислоте (АсОН). Соединение формульй М обрабатьвают затем метансульфононовой кислотой (МезозН) в кипящем метаноле или другом подходящем растворителе в течение восемнадцати часов с образованием соединения формуль І, где В! или В? обозначаєт арил, как зто указано вьіше (Схема 1); (Б) для получения соединения формуль І, путем обработки соответствующего сложного дизфира формуль!
ІМ (где ВЗ обозначаєт (С1-С3)алкил), (С1-Сб)алкиларил или (С1-Сб)алкилгетеро-арилзамещенньм гидразином, где арил или гетероарил -такие, как определено вьіше в (а), в (1) зтаноле при кипячений и (2) в уксусной кислоте при кипячений с образованием соединения формуль І, где В! и В? вьібрань из (С1-С6) алкиларила, где арил и гетероарил имеют вьшеуказаннье значения. Изомерь! положения, полученнье по данному способу, сч легко могут бьіть разделень! фракционированньім подкислением растворов меглумин/холина (Схема 2); Го) (с) для получения соединения формуль І путем обработки соєдинения формуль ІМ (где Б 73 обозначаєт (С1-СЗ)алкил), (С1-Сб)алкилзамещенньм гидразином, в котором алкильная группа дополнительно замещена заместителями, вьібранньми из ОН, ОК, ЗК или МКК" в зтаноле, при температуре кипения с последующей «- зо обработкой кипящей уксусной кислотой с образованием соединения формуль Мі или МІ, где Кк ти в? обозначают замещеннье алкильнье радикальі, как указано вьіше. Полученнье соединения (где У обозначает б»
ОН, 5Н или МНК) могут затем бьіть преобразовань! с образованием соединений, где МУ представляет -МАК'СОК", с
ОоСОоМК, МАКСО»К", МАСОМА", СО»К или СОМАК,, или как указано здесь далее (Схема 3). Изомерную смесь обрабатьвшают водньім меглумином или водной смесью меглумин/холина с образованием раствора, которьй о
Зз5 далее подкисляют уксусной кислотой до рНб-7. Твердьй осадок затем отфильтровьивают для отделения со изомера по З-положению, а фильтрат затем дополнительно обрабатьівают уксусной кислотой до рН около 5,5 с получениєм твердого продукта, которьій является изомером по 2-положению (МІ ). (4) для получения соединения формуль! І, как указано вьіше в (с), где замещенная алкильная группа « содержит гетероциклические радикаль,, путем (1) обработки соответствующего соединения формульі Мі или МІ (где МУ обозначаєт (-ОН)), галогенводородной кислотой (НВг) с образованиеєм соответствующих й) с галогенированньїх продуктов и (2) обработки зтого соединения нуклеофильньмми реагентами с получением а соединения формуль! І, где В! и ВК? обозначают -«СНо)пгетероцикл, где гетероцикл включает пяти- и/или шести ,» и/или семичленньій гетероцикл, содержащий 1,2 или З гетероатома, вьібранньх из ОО, М или 5, где М гетероцикла необязательно замещен радикалом К, и атом углерода или азота гетероцикла может бьть замещен радикалом К или К", или с получением соединения формуль І с К,, равньім -(СН»)Ми, где Ми также (о) равен АгМН-, К'"МН-, АгО-, АгЗ- или другому обьічному нуклеофилу, которьій может взаймодействовать с о алкилбромидом (Схема 4). Описанное здесь галогенированное промежуточное соединение также используют для получения карбоновой кислоть! и/или ее сложньїх производньїх путем взайимодействия бромпроизводного с іме) цианидом натрия и затем гидролизом или зтерификацией полученного цианопроиводного. с 50 (е) для получения соединения формуль! І описанньім здесь новьім способом, вбіполняемь!м согласно общей методике, описанной в схеме 5, и конкретно проиллюстрированной в опримерах 35-81. - 3-Карбоалкокси-4-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота (полученная из соответствующего сложного диалкилзфира (ІМ) взаймодействует с о тионилхлоридом со образованием соответствующего
З-карбоалкокси-2-хлорангидрида, которьій взаймодействует либо с арилгидразином, где арил -такой как определено вьіше (в соответствующих условиях, как показано в примерах), или с гетероарилгидразином, где о гетероарил является таким, как определено вьіше (при соответствующих условиях, приведенньїх в примерах).
Растворители, используемье для получения гидразида, включают любой безводньй органический де растворитель, вьбранньй из, например, ТГФ, толуола, СНоСІі» СНузСІ, гексана или любого инертного органического растворителя. бо Настоящее изобретение относится к новому способу получения 2-замещенньїх пиридазино-хинолинов формуль і! (или І), где Б' обозначаєт арил или гетероарил, которьій включаєт стадий (ї) образования промежуточного З-карбоалкокси-2-хлор-ангидрида из соответ-ствующего сложного диалкилового зфира формуль У и (ії) взаимодействие указанного хлорангидрида со стадии (і) либо с арилгидразином, где арил -такой, как определено вьіше, в условиях, описанньїх в примерах, либо с гетероарилгидразином, где гетероарил бо является таким, как определено вьіше, в условиях, описанньїх в примерах, с получением соединения формуль!
І, где ВК! обозначает арил или гетероарил. В зтом способе получается таюке некоторое количество 3-изомера.
Вьішеприведенньй новьій способ необязательно протекает через новое ключевое промежуточное соединение, вьібранное из М-2-арил (или гетероарил) гидразида 3-карбоалкокси-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть. Реакция циклизациий из ацилгидразида в РОЮ трициклическую кольцевую структуру оптимально осуществляеєется в метансульфоновой кислоте и метаноле. Однако, могут применяться алкилсульфоновье кислотьі низкого молекулярного веса (С1-С4) и спиртьії низкого молекулярного веса (С2-Сб алкил) с необязательньми сорастворителями, вьібранньми из, но не ограниченньми ими, ТГФ или диоксана или зквивалентньїх растворителей, которье растворяют реагенть. Кроме того, при некоторьїх обстоятельствах 70 (например, с заместителями, богатьми злектронами на ароматическом кольце) альтернативнье кислотьї, например, разбавл. НСІ в Н2О, могут также использоваться для достижения циклизации. Кроме того, могут бьіть также использовань!ї другие органические растворители, такие как дизтиловьій зфир, диоксан, СНоСі», СНЗСМ,
ДМФ или зквивалентньій растворитель для осуществления сочетания или циклизации. Зтот промежуточньй продукт, прейимущественно, используют при получений соєдинений формуль І, где БК! обозначает арил. 75 Гидразид может, в зависимости от арил или гетероарилза-местителей, переходить непосредственно в 2-замещенньй РОО или через промежуточное пятичленное пиррольное производное, которое дает затем как 2, так и З замещеннье РОЮ. Злектронодонорнье группьі на ариловом кольце способствуют селективному образованию 2-замещенного РОЮ. Стерические зффекть! также могут влиять на степень селективности. () для получения соединения формульї І новьім описанньім здесь способом, вьіполненньім согласно общей методике, описанной в Схеме 6, и конкретно проиллюстрированньїм в не ограничивающих примерах 42а и 43а и в примерах 82-103 и примерах 138-142. 2-Пирролидонкарбамидхинолин-3-карбоновая кислота, полученная гидролизом соответствующего З-метилового зфира, которьій получают взаймодействием соответствующей
З-карбометоксихинолин-2-карбоновой кислотьі с дициклогексилкарбодиимидом или другим подходящими диимидньім связьівающим реагентом, таким как диизопропилкарбодиимид и пирролидин, взаймодействует с. СМ / М-трет-бутоксикарбонил-М'-2(СНо)»М 0 (п-0-4) гидразином |(полученньм взаймодействием либо (а) о трет-бутилкарбазата и желаемого С1-С4 алкиларила или замещенного алкиларила или алкоксиалкил производного, где концевой алкильньій углерод имеет подходящую уходящую группу, вьібранную из галогена (Х) или трифлата, в растворителе, таком как ДМФ, СНьЬСІ» или СНЗСМ или их зквивалента, и основания, такого как Меїз или, для п-0 (например, прямое н-арильное замещение), других групп, которье могут легко «- взаймодействовать с трет-бутилкарбазатом с образованием исходного дизамещенного гидразина о трет-бутил-О-(СО)-М-М-В 7, включающего любой алкиларил, арилоксиалкил, алкилоксиалкил, алкилоксиалкилокси или алкилгетероарил, указанньій здесь, где алкильная группа имеет подходящую с уходящую группу, либо (Б) подходящего арила или замещенного арилгидразина с ди-трет-бутилдикарбонатом в о органическом растворителе (например, ТГФ или ему зквивалентньй), либо (с) (для п-1-4) подходящего арила или замещенного арилальдегида или замещенного алкилальдегида с трет-бутилкарбазатом в кипящем гексане Ф или зквивалентном органическом растворителе, с образованием соответствующего имина, которьій затем восстанавливают восстанавливающим агентом (например, ВНз ТГФ или ГАЇІН)), с образованием ключевого промежуточного гидразида, которьій циклизуют в СНз5ОзЗН/ТГФ или зквивалентном растворителе с целью « селективного образования 2-замещенного арила или алкиларила РОЮ или замещенного алкила РОЮ. Зтот способ может бьть обьчно использован для селективного получения соединения формуль! І. т с Трет-бутилкарбазат коммерчески доступен, а К!-замещенньи гидразин трет-бутилкарбоната легко получить. "» (9) М-2-арил- и гетероарилзамещеннье изомерь! могут легко и селективно бьіть получень,, как показано на " схеме 7, путем обработки арил- или гетероарилгидразина бензальдегидом с последующим восстановлением гидразидимина с образованием М-арил-М-бензилзамещенного гидразина. Зто соединение подвергают затем взаймодействию с З-карбокси-зфир-2-хлорангидрид хинолином с образованием ключевого гидразидного
Ме. промежуточного продукта, например, М-2-арил(или гетероарил)-М-1-бензил-гидра-зид о З-карбоалкокси-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кКИслОть, которьй обрабатьівают последовательно холингидроксидом при нагреваний (80-1807"С) и метансульфокислотой или зквивалентной кислотой в о присутствий или отсутствий растворителя для селективного образования М-2-арил РОЮ. (Те) 250 Следует отметить, что обьчно, когда используют несимметричнье гидразинь), например, где Б! и К2 ах являются различньіми группами, или когда используют монозамещенньй гидразин, должна получаться смесь 7" продуктов (2-замещеннье и 3-замещеннье, если не применять описанньй здесь новьій способ. Такие смеси разделяют стандартньми (например, хроматографией и перекристаллизацией) методиками, известньми в данной области и используемьми для зтих целей. Соединение формульі І, где Ї обозначает гетероциклический радикал, такой как 4-(С1-С6б)замещенньій пиперазин или 4-арилзамещенньій пиперазин или фталимидо или
ГФ) другой коммерчески доступньій нуклеофильньй гетероцикл, может бьть получено взаймодействием кю гетероциклических нуклеофильньх соединений с 2- или З3-галоген(С1-Сбалкил)пиридазиноїЇ4,5-Б)|Їхинолинами формульі І, последний из которьїх получают из соответствующих гидрокси соединений, как описано вьіше в (а).
Как будет показано в приведенньїх далее примерах, соединения в рамках данного изобретения получают 60 применением разнообразньх химических синтетических стадий или методик. Ключевье промежуточнье продукть! показань! на схемах или описань в тексте. Примерь 1-34 исходят, обьічно, из соединений формуль ІМ и дают, не селективньім способом, через промежуточньй продукт У' (за исключением примеров, где замещение или взаймодействие с М-2-гидроксиалкил производньм) желаемье или предпочтительнье М-2-арил- или замещенньій арилпроизводнье (например, К-арил или замещенньй арил, и п-0). Зтим способом получают бо также М-2-бензил- или фенетилпроизводньсе и их замещенньсе варианть. Изомерьї, полученнье зтим способом,
легко разделимь». Другие ключевье промежуточнье соединения в начальньїх примерах включают
М-2-гидроксиалкил РОЮ, которьій затем взаймодействует с (низший алкил)-(С1-4)-кислотами с образованием соответствующего сложного зфира. Углеродная цепь, связанная с М-2-азотом, может содержать 1-6 углеродньїх атомов с гидрокси группой на конце. М-2 арил производнье получают также в примерах З5 и т.д., где ключевьм промежуточньмм соединением является хинолин-2-хлорангидрид, которьій взаймодействует с арил гидразином, образуя, в некоторьїх случаях селективно, М-2-арил РОЮ. Конечно, М-метил-глюкамин или другие соли (например, холина, натрия и т.д.) лего получить из соответствующего предшественника. Промежуточньім продуктом, получаемьм из хлорангидрида, является М-2 арил (или замещенньй арил) гидразид 7/0 З-карбалкокси-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть, которьій при благоприятньїх условиях образует
М-2-арилзамещенньй РОЮ. Усовершенствованная методика, использующая 1 зкв. исходного арилгидразина, описана в примерах. Обьічно используют для циклизации промежуточного гидразида метансульфокислоту в метаноле или ТГФ. Конечно, любье метоксифенилпроизводнье могут бьіть гидролизовань! НВг или другой кислотой (например, СНіЗзЗОЗН), образуя соответствующие гидроксипроизводньє.
М-2-гидроксиалкил РОЮ производнье используются для получения соответствующих М-2-галогеналкил РОЮ производньїх, которье используются в качестве промежуточньїх соединений для получения, например,
М-2-алкил(С1-С4)тиосалкил(С1-С4)глицин рецепторньїх антагонистов. Соответствующий тиолят анион повергают взаймодействию в ДМФ с М-2-галогеналкил РОЮ. Конечно, аминьї, анилиньї или другие гетероциклические или гетероарильнье нуклеофиль могут взаймодействовать с о М-2-алкил-«С1-С4)галоген РОЮ, образуя 2о боответствующий нуклеофильньй замещенньй РОЮ. В зтом способе используют ДМФ или зквивалентньй органический растворитель.
Приведенньій в качестве примера, но не ограничивающий, ключевой способ селективного получения
М-2-арила, гетероарила, замещенного оалкила или других производньїх, полученньїх из любьх
М-2-промежуточньїх соединений, включает получение сначала 2-пирролидинамидозамещенного хинолина, с ов Которьій ообразуется из соответствующего 2-карбокси-3-карбоалкоксихинолина. Зто соединение или аналогичнье соединения (например, с группами, зквивалентньми пирролидинамидо) гидролизуют до і) образования соответствующего 2-пирролидинамидо-3-карбоксихинолина, которьій затем подвергают сочетанию с вьібранньм В 1-М-М-С(О)О-трет-бутил гидразином, используя вьібранньй диимид (например, ДСС или зквивалентньій), с получением ключевого гидразидного промежуточного соединения, например, «- 2-пирролидинамидо-З-карбоновой кислотьІ-МК-М(ВОС) гидразида, которьйй, в условиях циклизации, образует
М-2 замещенньій РОЮ без образования в каких-либо количествах М-3 замещенного РОЮ. Используемьсе в зтом о способе гидразиньі легко получают из коммерчески доступньїх продуктов, как описано здесь, где либо с трет-бутилкарбазат, либо ди-трет-бутилдикарбонат используются для БОС при одном из М гидразина, в зависимости от того, является ли Карилом, или алкиларилом, или замещенньїм алкилом, или гетероарилом, о или алкилгетероарилом. Например, бензил или замещеннье бензилпроизводнье, описаннье здесь, лемко и («о удобно получень из соответствующей 2-пирролидинамидо-3-карбоновой кКИслОтЬІ и
М-бензил-М'-трет-бутилкарбоксигидразина, которьій в настоящее время получают из соответствующего арилалкилгалогенида и трет-бутилкарбазата. Трет-бутилкарбазат легко вступает в обменную реакцию с « галогеном или спиртом, таким как трифлат, образуя желаемьй гидразин.
Другой промежуточньій и глицин рецепторньій антагонист включает М-2-арил РОЮ, замещенньій циано - с заместителем или заместителями. Зта группа (СМ) может бьіть затем преобразована с получением карбоновьсх а кислот, карбонилгалогенидов, сложньїх зфиров, амидов или тетразолов. Как указано ранее, для получения ,» различньїх гетероциклических соединений или их бензо- или гетероарилбензопрозводньїх, являющихся глицин рецепторньми антагонистами, используют анионное замещение (нуклеофильное замещение). /М-2 галоген(С1-4далкил РОО взаймодействует с вьібранньмм нуклеофилом (гетероциклический или гетероарильньй, (о) где гетероарил включаеєет, например, соединения, показаннье в примерах и описаннье здесь) с образованием о соответствующего М-2-нуклеофил-(С1-Далкил РОЮ.
Некоторье М-2-гетероциклические РОЮ могут бьіть затем гидролизованьі с образованием амидоспиртов, іме) входящих в обьем настоящего изобретения. Например, оксизолидиндионьі легко гидролизуются до с 50 соответствующих амидоспиртов, как показано в примере 112 и таблице 5. На страницах с формулами показань некоторье из ключевьх перечисленньх здесь промежуточньх соединений. Основнье промежуточнье -. й соединения включают соединения формул ХІМ-ХХ.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формуль ІЇ, включающему: (а) обработку соединения формульі М или ХІМ кислотой, вьібранной из низших алкил(С1-С4)сульфоновой
КИиСЛлОТЬІ, в ПОДХОДЯЩем органическом растворителе, или (Б)обработку соеєдинения формульі ІМ' алкиларил- или алкилгетероарилгидразином в среде полярного о растворителя и слабой кислоть!; или іме) (с) обработку соединения формуль! ІМ", где У вьібран из -ОН, -5Е или МНК, где К обозначаєт (С1-С4)адкил, реагентом, вьібранньм из (ї) В-МС(ОСІ; или (її) ВС(О)Х или (ії) ВОС(ОСІ; или (ім) НВІ/Масм/ньо или КОН; или 60 (м) КМСО, или К'ЄМС(ОСІ, или из другой злектрофильной группьії, перечисленной здесь, с образованием, в частности, соединения формуль ХХІ; или (дФобработку соединения формуль! ХУ, где Х обозначаєт галоген, нуклеофильньїм реагентом, вьібраннь/м из гетероцикла или его бензо-, или гетероарилбензопроизводньмх; или (е) обработку соединения формуль! ХХІ! замещенньм гидразином с образованием соединения формуль! ХМІЇ б5 в органическом растворителе в подходящих условиях; или (9 обработку соединения формуль! ХМІІЇ связьівающим реагентом, вьібранньім из диимида и дизамещенньм гидразином формуль! К-МНМНОС(О)О-трет-бутил в органическом растворителе в присутствиий соответствующей кислотьІ, или (4) последующую обработку соединения формульї ІЇ, как указано в п.2, где соединение содержит фенильное Кольцо замещенноеє метоксигруппой или группами, кислотой с получением фенильного заместителя или заместителей, или дальнейшую обработку соединения формульі Ії, где соединение не находится в форме соли, фармацевтически приемлемьм основанием с ополучением фармацевтически приемлемой соли, или дальнейшую обработку соединения формуль! ІІ, где соединение содержит фенильное кольцо замещенное цианогруппой или группами, (ї) основанием с получением карбокислотного заместителя или заместителей, или уо Чі) кислотой с получением амидного заместителя, или (ії) азидом с получением тетразольного заместителя, где карбокислотньій заместитель может бьіть затем обработан галогенирующим агентом и замещенньм амином формуль! НМА'К" с получением замещенного амидного заместителя, или карбокислотньій радикал может бьїть далее обработан спиртом (С1-С6) в присутствии кислоть! с получением сложнозфирного заместителя (С1-С6), или (п) последующую обработку соединения формуль ІІ, где соединение содержит оксозолидиндион, основанием в водном растворе с получением амидоспиртового заместителя качестве МУ, концевого для (СН 2)п углеродной цепи при п равном 1-4; или () последующую обработку соединения формуль ІІ, где соединение содержит сульфидную группу, окислительньїм агентом в подходящих условиях для образования (0) или 5(0)» группь!.
Если они не доступньі! коммерчески, необходимье исходнье продукть! для описанньїх вьіше превращений могут бьїть полученьі способами, которье вьбрань из стандартньх органических химических методик, способов, аналогичньїх синтезам известньїх, структурно подобньїх соединений, или способов, аналогичньїх описанньїм вьіше, или способов, описанньїх в примерах.
Некоторье сложнье дизфирь формуль ІМ для использования в реакциях с замещенньм гидразином с с ов целью получения соединения формуль І, могут бьїть полученьії обработкой соединений формуль! МІЇ подходящим основанием, таким как алкоголят щелочного металла (например, трет-бутоксид калия) в і) подходящем растворителе, таком как трет-бутанол, для осуществления замькания цикла и, тем самьм, получения желаемого сложного дизфира. В указанном соединениий формуль! МіЇ, значение У соответствует следующим, с получением соответствующего значения для 7, как указано: «- зо а. СНО, если желаемое значение 7 -водород;
Б. СООВ'» где КЗ обозначает (С1-С3) алкил, если желаемое значение 7 -гидрокси (таутомерно б зквивалентньй оксо); Указьівается, что могут использоваться алкилсложнье зфирь!, но они недают какого-либо с синтетического преимущества). с. СЗОВ З или С55В У, если для 7 желательно значение тиогидрокси (ЗН); й о а. СМ, если желаємое значение 7 -амино. (се)
Не требуется вьіделение соединения формуль! МІ для получения соответствующего соединения формуль!
ІМ". Лучше получить сложньйй дизфир формуль ІМ в одном реакторе, без вьіделения соєдинения формуль МІЇ из реакционной смеси. «
Сложньій дизтиловьій зфир формуль ІМ, где 7 обозначаеєет гидрокси (или оксо), может бьіть также получен обработкой ангидрида М-карбоксиантраниловой кислоть! формуль! Х непосредственно натриевой или калиевой т с солью (С1-СЗ)алкилового (например, дизтилового) зфира 2-оксоянтарной кислоть! в подходящем растворителе, "з таком как диметилформамид. " Сложньй дизфир оформульй М, где 7 обозначаєт тиогидрокси может бьть получен обработкой соответствующего сложного дизфира формульи М, где КО обозначаєт гидрокси, реактивом Лавессона (І амезвоп в), 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом в подходящем б растворителе, таком как толуол или диметоксизтан при температуре 50-11026. (ав) Замещенньй имид формуль У", где В-кольцевой М теряет Н, и 7 обозначаєт, например, МН», может бьть т получен обработкой сложного дизфира формуль ІМ, где значению 7 соответствует галоген группа, такая как 5р Хлор или бром, аммиаком с образованием фталимида, которьй взаймодействует затем с арилгидразином, се) образуя У", которьій затем реагирует обьічньім образом (Схема 1), образуя конечньій пиридазинохинолин. щ Соєдинение формуль МІЇ, где У обозначает СМ, СНО, СООВ"», СВО» или С85Е 5, где В!? обозначаєт
С1-С10 алкил, алкенил или алкинил группу, может бьть получено обработкой соответствующего МІ диалкилацетилендикарбоксилатом, таким как диметил-ацетилендикарбоксилат, в подходящем растворителе, вв таком как (С1-С4)спирт. В качестве растворителя предпочтителен трет-бутанол.
Орто-амин формуль! МІ может бьть получен зтерификацией соответствующей кислоть! формуль! МІ!" іФ) обьічньми способами. В свою очередь, кислота формуль МИ может бьть получена снятием защить! у ко соответствующего производного формульї МІ", где аминогруппа бьіла защищена обьічной защитной группой Рг (такой как трет-бутоксикарбонил, 1-ВОС). Соединение формуль! МІ", в свою очередь, может бьіть получено бо последовательньм взаймодействием амина формуль! ЇХ сначала с двумя зквивалентами литийорганического соединения (например, трет-бутиллития) с образованием дилитиевого производного, которое может бьть карбоксилировано путем взаймодействия с двуокисью углерода. Амин формуль ІХ может бьїть получен защитой соответствующего (незащищенного) амина обьічньіми способами.
Орто-амин формуль МІ, где У обозначает СООБ'?, также может бьть получен способом, которьй 65 отличается от только что описанного вьіше, тем, что стадию зтерификации осуществляют, используя основание (например, гидрида натрия) и затем алкилирующий агент Б 19Х с защищенной кислотой формуль! МІ", а не кислотой формуль МІ.
Орто-амин формуль МІ, где М обозначает СООВ'?, также может бьть получен соответствующего ангидрида М-карбоксиантраниловой кислотьії формульй Х основанием (таким как гидрооксись щелочного металла) в спиртовом растворителе формуль В ОН.
Ангидрид М-карбоксиантраниловой кислотьї формуль! Х может бьіть получен обработкой изатина формуль!
ХІ триоксидом хрома в присутствий уксусного ангидрида, или надоксикарбоновой кислотой, такой как магниевая соль мононадоксифталиевои кислоть, и в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота.
Мзатин о формульі Хі может бьть получен циклизацией гидроксииминацетамида формуль! Хі! в 70 концентрированной серной кислоте при температуре 60-807С.
Гидроксииминоацетамид формуль Хі! может бьть ополучен обработкой амина формульї ХІШШ с хлоральгидратом в присутствий сульфата натрия и гидрохлорида гидроксиламина и в подходящем растворителе, таком как вода. М-трет-бутоксикарбонилгидразиньії, используемье по настоящему изобретению, могут бьть полученьії согласно способу, приведенному далее в примере 820. Например, 75. М-трет-бутоксикарбонил-М'-пентафторбензилгидразин; М-трет-бутоксикарбонил-М -2-цианобензилгидразин;
М-трет-бутоксикарбо-нил-М'-З-хлорбензилгидразин;
М-трет-бутоксикарбонил-М'-3,5-дитри-фторметилбензилгидразин;
М-трет-бутоксикарбонил-М'-3-фенилпропилгидразин; М-трет-бутоксикарбонил-М'-4-метилбензил-гидразин;
М-трет-бутоксикарбонил-М'-4--рифторметилбензил-гидразин;
М-трет-бутоксикарбонил-М'-4-дцианобензилгидразин и М-трет-бутоксикарбонил-М'-2, 4-диметилфенилгидразин.
Кроме того, настоявшее изобретение относится также к зтим новьім гидразинпроизводньмм и к способу их получения и применения в качестве промежуточньїх продуктов для соединения с ключевой промежуточной 2-пирролидинокарбамидхинолин-З-карбоновой кислотой с целью образования соединения формуль. І! с помощью нового и оригинального способа, как описано здесь, в результате которого селективно образуется с
М-2-замещенньй РОЮ. Промежуточнье гидразиньї, используемье для получения М-2-арил или М-2-замещенньмх г) арил РОЮ, могут также бьть ополученьь согласно не оограничивающему опримеру 42а.
М'-трет-бутоксикарбонил-М"-арил или замещеннье арилпроизводнье получают с помощью отого нового способа, дающего возможность селективного получения М-2-замещенньх РОЮ. Зтот способ может бьть предпочтительньім для арилзамещенньїх производньх, перечисленньх здесь и в формуле изобретения. --
Следует отметить, что многие из исходньїх веществ для описанньїх вьіше способов синтеза являются Ге»! коммерчески доступньіми и/или широко известнь! в научной литературе.
Примерами подходящих фармацевтически приемлемьх солей служат соли, образованнье основаниями, с которне дают физиологически приемлемьй катион, такой как щелочной металл (особенно литий, натрий и «З калий), щелочноземельньй металл (особенно кальций и магний), соли алюминия или аммония, а также соли, полученнье с подходящими органическими основаниями, такими как холингидроксид, тризтиламин, морфолин, і-й пиперидин, зтилендиамин, лизин, зтаноламин, дизтаноламин, тризтаноламин, М-метил-О-глюкамин (меглумин), аргинин и трис(гидрокси-метил) аминометан. Предпочтительньі натриевье и калиевье соли холина и меглумина. Натриевье и калиевне соли холина особенно предпочтительнь. «
При внутривенном терапевтическом примененийи, после приступа, пиридазиндион формульї І обьічно вводят З 70 в виде подходящей фармацевтической композиции, которая содержит соединение по изобретению, указанное с вьше, вместе с фармацевтически приемлемь!м растворителем или носителем, при зтом композицию подбирают
Із» с учетом конкретного вьбранного пути введения. Такие композиции составляют следующий обьект изобретения. Они могут бьіть полученьі обьічньїми способами с использованием обьічньїх добавок и связующих веществ и могут бьїть в виде различньїх дозированньїх форм. Например, они могут бьїть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального введения; в форме суппозитариев для ректального
Ф введения; в форме стерильньх растворов или суспензий для введения путем внутривенной или ав) внутримьшечной иньекции или вливания; и в форме порошков вместе с фармацевтически приемлемьми инертньіми твердьми разбавителями, такими как лактоза, для введения путем вдувания. о Доза вводимого соединения согласно изобретению обязательно должна варьироваться в соответствий с (Те) 250 правилами хорошо известньїми в данной области, учитьівающими способ введения, степень пост ишемического ах поражения, вес и возраст пациента. Обьічно, соединение согласно изобретению вводится теплокровньм 7" животньім (таким как человек) в количестве, требуемом для достижения зффективной дозьі, обьічно дозь! в интервале приблизительно от 0,01 до 100мг/кг веса тела. Например, если соединение вводится внутривенно, его количество составляет приблизительно в интервале от 0,5дл 10Омг/кг веса тела. 25 Специалисту в данной области техники понятно, что соединение согласно изобретению может вводиться
ГФ) совместно с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или медикаментами, которье не являются с ними медицински несовместимьми. по Действие соединений согласно изобретению как антагонистов к глицин рецептору ММОА рецепторного комплекса могут бьіть продемонстрированьіь одним или более стандартньми исследованиями, такими как 60 исследованиеє на связьваниє | "НІі-глицина (испьтание А) и исследованиями іп мімо, такими как ишемия, индуцируемая каротидной окклюзией на модели песчанки (испьітание В). В дополнение к зтим испьттаниям, соединения данного изобретения проверяют испьітанием на красньїх ядрах клеток (испиітание С) и испьітанием на средней церебральной артерийи крьіс (испьітание О). Зти испьітания подтверждают, что соединения по изобретению являются ММОА рецепторньми антагонистами іп мійго и іп мімо. Некоторье соединения по 65 изобретению являются сильно действующими ММОА рецепторньми антагонистами. Некоторье из перечисленньмх соединений (то есть, 3-(2-ацетоксизтил), З-(п-метоксифенил) или
З-(п--гидроксифенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дионь!) имеют значение ІСво в (-НІСІуУ испьітании вьіше 100микромоль и, таким образом, менее активнь, чем их более сильно действующие аналоги. В частности, соединения по настоящему изобретению с ВК", обозначающим алкил, арил или гетероцикл, как определено здесь, и 2 равньм Н, являются сильно действующими рецепторньми (глицин) антагонистами.
Испьітание А
В исследований на связьввание (НІ-глицина нейрональнье синаптические мембрань получают из взросльхх 70 (около 250г) самцов крьіс Зргадцие Оаужлеу. Свежейиссеченнье образць корьі головного мозга и гипокампа гомогенизируются в 0,32М сукрозьі! (110мг/мл). Синаптосомь! вьіделяют центрифугированием (1000боб/мин, 1бмин), супернатант осаждают (20000об/мин, 20мин) и вновь суспендируют в дваждьі! дистиллированной воде.
Суспензию центрифугируют 20мин при 8000об/мин. Полученньій супернатант и лейкоцитную пленку дваждь промьівают (48000об/мин, 10 мин. вновь суспендируют в дваждьі! дейонизованной воде). Полученньій осадок 79 бістро замораживают (баня из сухого льда/зтанола) под слоем дваждьі! дейонизованной водь! и хранят при -7076.
В день зксперимента оттаяннье синаптические мембраньі гомогенизирзуют в тканевом гомогенизаторе
Вгіпктапп Роїуїгоп (іт. Вгіпктапп Іпвігитепів, УУевіригу, М.М) в 5БОмиллимоль трис(гидроксиметил)аминометанцитрате, рН7,1. Мембраньі инкубируют с 0,0495 Зцасі-АМР5 Х100 (іт. Ріегсе,
Роскога, ПП) в буфере в течение 20 минут при 37"С и промьшвают шесть раз путем центрифугирования (48000об/мин, ТОмин) и вновь суспендируют в буфере. Конечньій осадок гомогенизируют при 200мг вес влажного/мл буфера для исследования на связьівание.
Для |ЗНіІ-глицин связьівания М-метил-О-аспартат рецептору, 2Онаномоль | ЗНІ|-глицина (40-60Сі/ммоль, Мем
Епдіапа Масієаг, Вовзіоп, МА) инкубируют с мембранами, суспендированньми в 50 миллимоль с трис(гидроксиметил)аминометанцитрате, рН7,1, в течение ЗОминут при 4"С. Глицин, їмиллимоль, используют (9 для определения неспецифического связьвания. Связанньй | ЗНІ-глицин определяют от свободного, используя харвестер клеток Вгапае! (Віотедіса! Кезеагсп апа ОемеІортепі І арогайогіев, (зайпегзриго, МО) для вакуумной фильтрации через фильтрьї из стекловолокна (М/пайтап СБ/В їтот Вгапаеї, Сайпегзриго, МО), предварительно пропитаннье -- 0,02595 полизтиленимином. Образцьії, оставшиеся на фильтре из стекловолокна промьшвают З раза в общей (о) сложности 2,5мл холодного буфера. Радиоактивность измеряют жидкостньім сцинтилляционньім счетчиком.
Значение ІСво получают из регрессий по найменьшим квадратам Іодійіод (длиннье логарифмьї) обработки см данньїх. Характернье ІСво значения для соединений по изобретению составляют обьічно менее ХОмМкМ о (микромолей) и иллюстрируются соединением примера 1 (1050-40мкМ), примера 2 (ІС5о-0,50мкМ), примера 10 (ІСбо-0,12мкМ). Другие приведенньсе здесь примерь! описьівают глицин антагонисть. ї-о
Испьїтание В
При испьтаний іп мімо, использующим ишемическую модель песчанки, взрослье особи песчанок Моподоїїап (50-70г) анестезируют 2-3965 галотаном (паіоїпапе). Билатеральнье общие каротиднье артерии шеи раскрьівают « дю и накладьвают микроаневрические зажимь. Спустя 10 мин (если иного не указано) зажимь! удаляют, -о восстанавливают кровоток через каротиднье артериийи и кожу сшивают. Исследуемье соединения вводят с внутрибрюшинно как до, так и после окклюзии, например, за 45 минут до и через 5 минут после окклюзиий :з» каротидньїх артерий. Животньїх, которьім симулирована операция, обрабатьшвают аналогичньім способом, за исключением того, что артериий не пережимаются. Наблюдения за общим поведением, связанньм с моторной активностью, проводятся в течение 2 часов первого (24 часа) дня после окклюзии. Через 4 дня животньх б» 15 забивают (обезглавливаниєе), извлекают головной мозг, фиксируют, разрезают и окрашивают гематоксилин/зозином и крезилвиолетом. (ав) Секции головного мозга оценивают на нейрональнье поражения гиппокампуса, используя следующую юю оценочную шкалу: 0 - непораженнье, нормальнье (Се) 20 1 - слабое поражение (до 25965) -ограниченнье САІ/подлежащая ткань пределами ще 2 ж умереннье поражения (до 5095) -очевиднье поражения, ограниченнье менее, чем половиной САЇ области
З - заметнье поражения (до 7595) -включающие более чем половину САЇ области 4 - поражения, виіходящие за САЇ область 59 Срезь (7 микрон) каждого мозга, подвергаются оценке. Может бьіть отмечено случайное, асимметрическое
ГФ) поражение, и за рейтинговое значение принимается среднее показание двух сторон. 7 Регистрируют среднюю рейтинговую величину поражений мозга, и показатели нарушений для обработанньх лекарственньми средствами групп сравнивают с группой, обработанной растворителем, используя тест
Місохоп-Капк 5ит. бо Обьічнье значения, полученньсе в зтих испьітаниях для соединений согласно изобретению, иллюстрируются следующими результатами: 35956 нейрозащита (относительно контроля с имитированной операцией) для соединения примера 4, и свьішше 8095 нейрозащита для соединения примера 10, когда каждое соединение вводится внутрибрюшинно (ір) при уровне 1Омг/кг веса тела в соответствии с виішеприведенньмм режимом.
Испьїтание С 65 Испьітание красньїх ядер клеток
Цель зтого испьітания состоит в определений воздействия введенньїх внутривенно глицин антагонистов на индуцированную возбуждающую реакцию клеток, содержащих краснье ядра. НА-966 (рацемическая) и СОР 37849 являются стандартньми агентами, проявляющими активность в зтом испьітаний (1050 7,9 и 1,7мг/кг,
Внутрибрюшинно, соответственно).
Методика испьітания красньїх ядер клеток приведена далее. Крьіс анестезируют хлоральгидратом (40Омг/кг, внутрибрюшинно) и вводят катетер в бедренную вену для внутрибрюшинного введения лекарственного средства. Пятицилиндровьіе микропипетки размещают стереотаксикально в красньїх ядрах клеток. Обьчно, от трех до четьірех из пяти цилиндров заполняются следующим образом: цилиндр для регистрации -2М цитратом 7/о Калия, цилиндр общепринятого сопоставления 4М Масі, цилиндр для лекарственньїх средств -25ММ ММОА, а другой цилиндр для лекарственньїх средств -2,5ММ кискалевой (диізацаїїс) кислоть! (ОА используют только в исследованиях селективности). ММОА применяют ионофоретически при постоянном токе, которьій регулируется в зависимости от чувствительности каждой индивидуальной клетки, содержащей красное ядро. ММОА двигается по кругу вперед и назад (обьічно 30-бОсек вперед и 60-120сек назад) и степень возбуждения клетки во время /5 Ккаждого периода регистрируется. Как только нулевая степень возбуждения установлена, начинают внутривенно вводить испьітуемое соединение. Воздействие лекарственного средства на ММОА-индуцированную возбуждающую реакцию клетки, содержащей красное ядро, может бьть оценено как качественно, так и количественно из регистрируемьїх и необработанньїх накопленньїх данньїх. Соединения по изобретению проявляют значительную антагонистическую реакцию.
Испьітание Ю
Испьітание на средней церебральной артерии крьс.
В зтом испьтаний используют самцов крьс ЗНК, весящих 280-320г. Способ использованньій для непрерьівной окклюзии средней церебральной артерии (МСА) описан Вгіпі и др. (1988). Вкратце: локальную ишемию вьізьшают путем окклюзии сначала левой общей каротидной артерии и затем левой средней с ов Церебральной артерии, расположенной точно над носовьім отверстием. После окклюзии, лекарственнье средства вводят внутривенно через шейньй катетор. Спустя двадцать чЧетьіре часа после МСА/общей і) каротидной артерийи окклюзии, животньїх забивают и бьістро извлекают головной мозг.
Коронарнье срезьі ткани 1 мм толщиной делают, используя вибратом, и окрашивают 2,3,5-трифенил-2Н-тетразолхлоридньмм красителем (ТС). После окрашивания некротическую ткань легко «- зо отделяют от интактного мозга и участок инфарктной корьі головного мозга исследуют на анализаторе изображения. Размер инфаркта для каждого участка определяют количественно на анализаторе изображения и б» общий инфарктньй обьем рассчитьвают с помощью программь), суммирующей обьем всего интервала. См. 5. су
Вгіпі еї аї., У. Сегерга! Віоод Ріомж/ 8: 474-485 (1988). Статистический анализ различия между обьемом ишемического поражения в контроле с растворителем и обработанньїх лекарственньіми средствами животньх о з5 Вьіполняется на основе т-теста Стьюдента. Все даннье представ как среднее х 5.Е значение для п животньх. со
Соединения по изобретению уменьшают ишемические поражения.
Далее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. В примерах, если не оговорено иного: () температура дана в градусах Цельсия ("С); операцию вьіполняют при комнатной температуре или при « температуре окружающей средьї, т.е. при температуре в интервале 18-25"; з с (її) упаривание растворителя вьіполняют, используя роторньій испаритель при пониженном давлений (600-4000 Паскалей: 4,5-ЗОмм.рт.ст.) с температурой бани до 60"С; ;» (ії) флзш-хроматографию вьіполняют на Мегск КіезеїЇде! (Аг 9385) и колоночную хроматографию на Мегск
Кіезеїде! 60 (Аг 7734); |зти материальі получают от фирмь! Е. МегскК Рагтвіасаї, МУ. Септапу); тонкослойную хроматографию (ТСХ -ТІ.С) вьшолняют на АпаМКесп 0,25 мм силикагелевьх ВДЖХ пластинах (Аг 21521),
Ге» получаемьїх от фирмь! АпаКесп Мемжагк, ОЕ, ОБА; (м) обьічно, за ходом реакции следят методами ТСХ и ВДЖХ и реакционное время дается только для о иллюстрации;
ГІ (у) точки плавления приведень в точке, и (разл.) означает разложение; приведеннье точки плавления - зто 5о температурь, полученнье для продуктов, полученньїх как описано; полиморфизм может вьражаться в і, вьіделений веществ с различньіми температурами плавления при одном и том же способе получения; як (мі) все конечнье продуктьї, в основном, очищеньї ТСХ и ВДЖХ и дают удовлетворительньїй ядерньй магниторезонансньій спектр (ЯМР) (ЗООМГц ПМР в 0О-ДМСО, если не оговорено иного) и микроаналитические данньєе; (мії) вніходь! приведень! только для иллюстрации; (мії) пониженное давление вьіражено в виде абсолютного давления в Паскалях (Ра); другие давления (Ф, вьіраженьї в виде монометрических давлений в барах; ка (їх) химические символьі имеют их обьічнье значения; использованьі также следующие обозначения: об. (обьем), вес (вес), т.пл. (точка плавления), л |литр(ь)), мл (миллилитрь!), мМ (миллимели), г (Іграмм(ь)), мг бо Імиллиграмм(ь)), мин (минуть), ч (чась); и (9 соотношения растворителей дань в обьем:обьем (м/у) терминах.
Что касается М-2 арил соединений в рамках данного изобретения, орто-заместители на фенильном кольце оказьвают существенное воздействие на растворимость (водную) глицин рецепторньїх антагонистов. В частности, орто-метилзаместители повьішают растворимость и оактивность іп омімо. Кроме того, путь 65 представленньй на Схеме 7 (см. ниже), относится к зффективному способу получения М-2 гетероарилов в рамках настоящего изобретения. Кроме того, заявленное изобретение относится к способу отщепления
М-бензильньїх групп с помощью метансульфокислоть.
В приведенньх далее спектрах ЯМР принять! следующие обозначения: з -синглет, т -мультиплет а -дублет,
Бг -уширенньй сигнал,
Ї -триплет. аа -двойной дублет 70 Пример 1 7-хлор-1-гидрокси-3-(2-гидроксизтил)-3,4,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-|хинолин-4,10-дион;
К перемешиваємой смеси диметил 7-хлор-1-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (50,0г, 0,169М), в зтаноле (750мл) добавляют 2-гидроксизтилгидразин (286бг, 3,38м) 9095 чистотьі вещество). Полученную темно-коричневую смесь нагревают при температуре кипения с обратньмм холодильником в течение 18 часов и /5 затем оставляют охлаждаться до комнатной температурь! без перемешивания. Смесь фильтруют и собранньй твердьій продукт промьшвают один раз зтанолом и затем нагревают при температуре кипения в течение с обратньім холодильником З часов в ледяной уксусной кислоте (1,0л). Полученной смеси дают охладиться до комнатной температурь! и затем фильтруют, отделяя желтьй твердьй продукт. Зтот продукт сушат в течение ночи в вакууме, получая (41,83г) смеси изомерньх 2- и 3-(2-гидроксизтил) соединений в виде желтого твердого 2о продукта. Зту смесь разделяют на две фракции 20,23г и 21,6г. Меньшую фракцию (20,23г) растворяют при знергичном перемешиваний в воде (2700мл), содержащей М-метилглюкамин (54,0г). Зтот раствор осторожно подкисляют ледяной уксусной кислотой до достижения рН точно 7,0 и образовавшийся во время подкисления осадок отделяют фильтрацией. Собраннье твердье продукть! промьівают один раз водой, сушат и сохраняют.
Фильтрат и промьшшвную воду также обьединяют и сохраняют. Большую из двух первоначальньїх фракций с ов аналогичньм образом растворяют в воде (2880мл), содержащей М-метилглюкамин (57,бг) и аналогично подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН7,0О, получая вторую порцию твердьїх продуктов. Фильтрат и і) соответствующую промьівную воду, полученнье при зтом подкислении, также обьединяют и сохраняют. Две порции собранньїх твердьх продуктов обьединяют и получают указанное в заголовке 3-(2-гидроксизтил) соединение в виде светло-желтого твердого продукта (19,27г, 37,095). Перекристаллизация части зтого продукта - п зо из уксусной кислотьі дает аналитический образец указанного в заголовке соединения в виде светло-желтьх кристаллов. Т.пл. 377-378"; МО (СІ): 308 (М.--Н). Ме
Анализ для С13НіоСІМа3Оу: с
Рассчитано: С, 50.75; Н, 3.28; М, 13.66
Найдено: С,. 50.65; Н, 3.39; М, 13.78 о
ЯМР: 13.19 (5, 1ТН, способньій к обмену), 12.32 (85, 1Н, способньій к обмену), 8.22 (а, 9-9.0Гц, 1Н), 8.15 со (а, 90-1.8Гц, 71), 7.56 (аа, 9-9.0, 1.8Гц, 1), 4.83 (рг 85, 1Н, способньій к обмену), 4.10 (Її, 9У-5.7ГцЦ, 2Н), 3.75 (ї, 9-5.7Гц, 2Н).
Исходньїй диметил 7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат получают следующим образом: а. Диметил 7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат. «
Перемешиваемую смесь метил 2-амино-4-хлорбензоата (2,50г, 13,5ММ) и диметил ацетилендикарбоксилата ств) с (2,05г,144мММ) в трет-бутаноле (22мл) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 7 часов в атмосфере азота. После добавления дополнительного количества диметил ;» ацетилендикарбоксилата (1,16г, 8,13мММ) и дополнительного нагревания при температуре кипения с обратньім холодильником в течение 2,5 часов, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температурь! и добавляют за одну порцию трет-бутилата калия (1,56г,13,9мММ). Образовавшийся осадок и полученную смесь б нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьї и фильтруют для отделения твердьїх продуктов, которье промьівают о трет-бутанолом и дизтиловьм зфиром. Твердье продукть! растворяют в воде и подкисляют 1 н серной кислотой
ГІ до образования осадка. Полученную смесь зкстрагируют метиленхлоридом и обьединеннье зкстракть! промьвают раствором соли и водьі, сушат (Мо5ЗО4), фильтруют и концентрируют, получая зеленьй твердьй і, продукт. Перекристаллизация зтого твердого вещества из метанола дает диметил шк 7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат (1,15г, 28,94) в виде не совсем белого твердого продукта, Т.пл. 232-233"С; МО (СІ): 296 (М.Н).
Анализ для С43НіоСІМОБ:
Рассчитано: С, 52.81; Н, 3.41; М, 4.74
Найдено: С, 52.75; Н, 3.47; М, 4.69.
Ф) Пример 2 ка 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксизтил)-1,2, 5,10-тетрагидро-пиридазиної|Ї4,5-б)|хинолин-1,10-дион.
Все фильтрать! и промьівнье водьі оставшиеся от Примера 1 обьединяют и затем подкисляют ледяной бор Ууксусной кислотой до рН5,0О. Образовавшийся осадок собирают, промьівают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого продукта (12,27г, 23,595). Перекристаллизация части зтого вещества из уксусной кислоть! дает аналитический образец указанного соединения в виде не совсем белого кристаллического вещества. Т.пл. 335-3367С; МС (СІ): 308 (М.Н).
Анализ для С13НіоСІМа3Оу: 65 Рассчитано: С, 50.75; Н, 3.28; М, 13.66
Найдено: С, 50.54; Н, 3.39; М, 13.65
ЯМР: 12.53 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 11.87 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.17 (а, 9-8.7Гц, 1Н), 8.04 (в, 1Н), 7.45 (д, 92-8.7, Гц, 1Н), 4.82 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 3.99 (І, 9-6.1Гц, 2Н), 3.70 (ї, 9-6.1Гц, 2Н).
Пример З 2-(2-Ацектоксизтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино (|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион.
Оранжевую суспензию 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксизтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-диона (0,250г, 0,81мМ) в 3095 растворе бромистоводородной кислотьі в ледяной уксусной кислоте (мл) осторожно нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в течение 16 часов в атмосфере азота. Смесь охлаждают до комнатной температурьі и разбавляют водой (20мл) до образования осадка. Собраннье твердье продукть! 7/0 промьівают водой и метанолом и затем сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,242г, 8695) в виде рьїжевато-коричневого твердого вещества.
Т.пл. 307-309"; МО (СІ): 350 (МАН).
Анализ для Сі15Н412СІМ3Ов . 0,2СНзСоьнН:
Рассчитано: С, 51.10; Н, 3.57; М, 11.60
Найдено: С, 50.81; Н, 3.45; М, 11.86.
ЯМР: 12.64 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 11.91 (рг 5, 1ТН, способн, к обмену), 8.14 (а, 9У-8.64Гц, 1Н), 8.02 (а, 9-1.74Гц, 1), 7.43 (да, 2-1.74, 8.64Гцу), 4.32 (І, 9-5.54ГЦ, 2Н), 4.13 (І, 9-5.54ГЦ), 1.98 (в, ЗН).
Пример 4 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-фталимидозтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. 2-(2-Бромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропири-дазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион (5,00г, 13,50мММ)
М фталимид калия (10,50г, 56,70ММ) перемешивают и кипятят с обратньм холодильником в ДМФ (100мл) в течение 22 часов. Охлажденную желтую суспензию вьіливают в разбавленную соляную кислоту (1н, 1,0л) при хорошем перемешиваний. Образуется бельїй осадок, которьй собирают. Зтот твердьій продукт ресуспендируют в водном метаноле (5095, 1,07) и перемешивают/воздействуют ультразвуком, получая хорошую суспензию.
Фильтрация и повторное суспен-дирование в метаноле (0,25л) дают свободно текущую белую суспензию после су обработки ультразвуком и непродолжительного нагревания при температуре кипения с обратньм холодильником. Твердье продуктьї окончательно собирают и промьшвают метанолом, получая указанное в о заголовке соединение (4,65г, 7995) в виде белого порошка, Т.пл. 349-3527С; МС (СІ): 437 (М.Н).
Анализ для С24Н413СІМл Ов " 0,35Н20 " 01ОСНЗОН:
Рассчитано: С, 56.78; Н, 3.18; М, 12.55 «--
Найдено: С, 56.40; Н, 2.76; М, 12.59.
ЯМР: 12.54 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 11.88 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.11 (а, 9У-8.67Гц, 1Н), б» 8.00 (Бг 5, 1Н), 7.83 (в, 4Н), 7.42 (а, 9-8.67ГцЦ, 1Н), 4.13 (Бг т, 2Н), 3.93(рг т, 2Н). с
Исходньій /2-(2-бромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетра-гидроксипиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион готовят как описано ниже: о а. 2-(2-Бромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион Ге) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксизтил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион (8,00Гг, 26,00мММ) перемешивают в смеси: водная бромистоводородная кислота (5095, вОмл), 3095 бромистоводородная кислота в ледяной уксусной кислоте (1б6бмл) и метансульфокислота (мл), получая красньій раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 20 часов, за зто время « образуется осадок. Желтую суспензию охлаждают до комнатной температурь! и перемешивают 2 часа. Твердьй с продукт собирают и промьівают смесью ацетонитрил/дизтиловьй зфир и дизтиловьім зфиром и сушат порошок й на воздухе. МС (СІ): 370 (М'-Н). "» ЯМР: 13.00 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.23-8.18 (т, 2Н), 7.60 (аа, 9-2.04, 5.73ГЦ), 5.20(1, 9-9.37Гц, 2Н), 4.56 (І, У-9.37Гц 2Н).
Пример 5 Холиновая соль
Ге»! 7-Хлор-1-гидрокси-З-фенил-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-4,10-диона. б6-Хлор-2-анилин-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло-|3,4-Б|хинолин-1, З, 9У-трион (1,70г, 5,0ММ) перемешивают в о метаноле (0,85л) и добавляют метансульфокислоту (85мл). Желтую суспензию нагревают при температуре ко кипения с обратньм холодильником 16 часов и охлаждают до комнатной температурь. Полученную смесь фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере б) и собраннье твердье продукть! промьтвают іс, метанолом и сушат, получая 7-хлор-4-гидрокси-3-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-4,10-дион - М (0,48г, 28905) в виде желтого порошка. Зтот порошок перемешивают в метаноле и добавляют гидроокись холина (45весов.9о в метаноле, 0,5мл), получая раствор янтарного цвета. Зтот раствор концентрируют и остаток разбавляют толуолом и концентрируют. Остаток растворяют в толуоле и концентрируют два дополнительньх раза, и полученньй твердьй остаток, растирают со смесью озтанол/толуол (2095, 25мл), получая кристаллический твердьій продукт. Твердьй продукт собирают, получая указанное в заголовке соединение іФ) (0,49г, 7895) в виде желтого порошка, Т.пл. 253-257"; МО (СІ): 340 (М'-Н). ке Анализ для С.47НіоСІНзОз . С5НІАМО . 0,3оноо:
Рассчитано: С, 58.90; Н, 5.31; М, 12.50 во Найдено: С, 58.88; Н, 5.18; М, 12.41.
ЯМР: 15.00 (5, ІН, способн, к обмену), 8.22 (а, а-8.79Гц, тн), 7.85 (а, 9-2.01Гц, 1), 7.61(а, 9-7.53ГЦ, 2Н), 7.45 (5 90-7.53ГЦ, 2Н), 7.38-7.28 (т, 2Н), 5.31 (85, ІН, способн, к обмену), 3.83 (рг от, 2Н), 3.39(Бг т, 2Н), 3.10(в, 9Н).
Исходньй б-хлор-2-анилин-2, 3,4, 9-тетрагидро-1Н-пирроло-ІЗ,4-б|хинолин-1,3,9-трион получают следующим 65 способом: а. 6-Хлор-2-анилин-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-Бхинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензий диметил 7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (2,50г, 8,45ММ) в зтаноле (З5мл) добавляют фенилгидразин (5,82мл, 59,20мММ), получая коричневьй раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в течение 16 часов, за зто время образуется осадок. Суспензию фильтруют горячей и собраннье твердье продуктьі промьшвают зтанолом, получая фенилгидразиновую соль указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,10г). Зтот продукт перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (5Омл) в течение 2 часов. Полученную желтую суспензию охлаждают до комнатной температурь! и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (1,70г, 5995) в виде желтого твердого продукта, Т.пл. 39772; МО (СІ): 70340 (МНН).
Анализ для С47НіоСіІМ3Оз:
Рассчитано: С, 60.10; Н, 2.97; М, 12.40
Найдено: С, 59.96; Н, 2.79; М, 12.45.
ЯМР: 13.80 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.54 (з, ІН, способн, к обмену), 8.23 (а, 9У-8.70Гц, 1), 7.89 75 (а, 9-1.89Гц, 1Н), 7.58(а9, У-1.89, 8.70Гц, 1Н), 7.18(Ь У-8.01Гц, 2Н), 6.82(т, ЗН).
Пример 6 7-Хлор-4-гидрокси-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидрокси-пиридазиної|Ї4,5-б)Їхинолин-1,10-дион.
Фильтрат, сохраненньій из Примера 5, разбавляют водой (0,80л) и полученную рьжевато-коричневую суспензию перемешивают час. Твердье продукть! собирают и промьівают водньім метанолом (5095), получая указанное в заголовке соединение (1,20г, 7195) в виде не совсем белого порошка, Т.пл. 347-349"; МО (СІ): 340 (Мн).
Анализ для С.47НіоСІМ3О» " 0,10Н20:
Рассчитано: С, 59.8.0; Н, 3.01; М, 12.30
Найдено: С, 59.64; Н, 2.76; М, 12.27.
ЯМР: 12.8 (Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.1 (Бг 5, 1ТН, способн, к обмену), 8.16 (а, 9У-8.67Гц, 1Н), 8.06 с ге (а, У-1.80Гц, 1Н), 7.56-7.33(т, 6Н).
Пример 7 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-б|хинолин-4,10-дион. і) 6-Хлор-2-(4-метоксианилин)-2,3,4, 9-тетрагидро-ТН-пирроло|З,4-Б|хинолин-1,3,9--рион о (2,72г, 7 40ММ) перемешивают в метаноле (200мл) и добавляют метансульфокислоту (5Омл). Рьиіжевато-коричневую суспензию нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 16 часов, во время чего она «- зо становится желтой. Зту желтую суспензию охлаждают до комнатной температурьі и фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 8). Собраннье твердье продукть! промьувают метанолом, получая б» указанное в заголовке соединение в виде желтого порошка (1,19г, 4495), Т.пл. 371-3737С; МО (СІ): 370 (М'-Н). с
Анализ для Сі8Н412СІМ3Оу:
Рассчитано: С, 58.50; Н, 3.27; М, 11.36 о
Найдено: С, 58.30; Н, 3.41; М, 10.92. «о
ЯМР: 13.33 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.47 (85, 1ТН, способн, к обмену), 8.30 (а, 9У-8.73Гц, 1Н), 8.23 (рг 5, 1Н), 7.61 (т, ЗН), 7.08 (а, У-8.90ГцЦ, 2Н), 3.83(8, ЗН).
МИсходньій / б-Хлор-2-(4-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|Ї3,4-Б)Їхинолин-1,3,9-трион получают следующим способом: « а. б-Хлор-2-(4-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло-І|З,4-вБ|хинолин-1,3,9-трион. з с К перемешиваемой суспензиий диметил 7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (0,500г, 1,69мММ) в . зтаноле (17мл) добавляют 4-метоксифенил гидразин гидрохлорид (2,07г, 11,83мММ). Добавляют тризтиламин и?» (1,8в8мл, 13,52мМ) и смесь нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в течение 40 часов,
Полученную суспензию фильтруют горячей, собраннье твердье продукть! промьівают зтанолом, получая соль 4-метоксифенил гидразина с названньм в заголовке соединением (0,700г) в виде светлого б рьїжевато-коричневого твердого продукта. Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (20мл) в течение 2 часов, получая коричневую суспензию. о Суспензию охлаждают до комнатной температурь!. Твердье продукть! собирают и промьівают ледяной уксусной ко кислотой, метанолом и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,331г, 5395) в виде 5р рьжевато-коричневого порошка, Т.пл. З3657С (разл.); МС (СІ): 370 (М'нН). і, Анализ для Сі8Н412СІМ3Оу: шк Рассчитано: С, 58.50; Н, 3.27; М, 11.36
Найдено: С, 58.29; Н, 3.41; М, 11.14.
ЯМР: 13.79 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.22 (рг а, 9-8.70ГЦ, 2Н, 1Н способн, к обмену), 7.88 (а, вв 1.79Гу, 1Н), 7.57 (да, У-1.79, 8.70Гцу, 1Н), 6.78 (8, 4Н), 3.67(5, ЗН).
Пример 8 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион.
Ф) Сохраненньій фильтрат от Примера 7 разбавляют водой (250мл), получая желтую суспензию. Собирают ка твердье продуктьї и промьівают водньім метанолом (5095), получая указанное в заголовке соединение (1,22г, 4590) в виде желтоватого порошка, Т.пл. 351-353"; МО (СІ): 370 (М.Н). во Анализ для Сі8Н412СІМ3Оу:
Рассчитано: С, 58.50; Н, 3.27; М, 11.36
Найдено: С, 58.51; Н, 3.44; М, 11.03.
ЯМР: 12.74 (8, 1Н, способн, к обмену), 12.01 (з, 1Н, способн, к обмену), 8.15 (а, 9-8.70Гц, 1Н), 8.05 (рг 8, 1Н), 7.44 (мультиплет, ЗН), 7.02 (рг а, 2-6.96Гц, 2Н), 3.80(в, ЗН). 65 Пример 9 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-4,10-дион. 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-метоксифенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-4,10-дион (0,800Гг,
2,16мММ) перемешивают в метансульфокислоте (1бмл), получая янтарно-желтьй раствор. Зтот раствор нагревают при 160"С 6 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Добавление дизтилового зфира (250мл) дает рьїжевато-коричневьй осадок, которьій перемешивают 1 час. Твердьій продукт собирают и промьівают бсмесью метанол/дизтиловьій зфир, получая указанное в заголовке соединение (0,661г, 7795) в виде рьїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 393-395"; МО (СІ): 356 (М.--Н).
Анализ для С47НіоСІМ304 -0,2 СНаззОзН » 1,3Н50:
Рассчитано: С, 51.86; Н, 3.39; М, 10.55;
Найдено: С, 51.76; Н, 3.02; М, 10.37. 70 ЯМР: 13.30 (5, 1Н, способьі), к обмену), 12.5 (м Бг 5, 1Н, способн. к обмену), 10.8 (Бг 8, ІН, способь, к обмену), 8.29 (а, 2-8.76ГЦ, 1Н), 8.23 (Бг 8, ІН), 7.61 (рг а, 9у-8.76Гц, ІН), 7.45 (а, 2-8.81Гц, 2Н), 6.88 (а, а-8.81Гц, 2Н), 2.32(8, 0,5Н).
Пример 10 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-БЇхинолин-1,10-дион (0,800Гг, 7/5 2.16ММ) перемешивают в метансульфокислоте (1бмл), получая раствор янтарного цвета. Зтот раствор нагревают при 1507" б часов и охлаждают до комнатной температурь. Добавление дизтилового раствора (250мл) и метанола (5Омл) дает рьжевато-коричневьй осадок. Твердьй продукт собирают и промьівают, получая указанное в заголовке соединение (0,530г, 5195) в виде рьжевато-коричневого порошка, Т.пл. 316-318"; МО (СІ): 356 (МНН).
Анализ для С47НіоСІМ3ОХ . СНзЗБОЗН . 1,3 ньо:
Рассчитано: С, 45.49; Н, 3.52; М, 8.84;
Найдено: С, 45.45; Н, 3.24; М, 8.64.
ЯМР: 12.80 (м рг 8, 1Н, способн. к обмену), 8.15 (а, 9-8.68Гц, 1Н), 8.04 (а, ю0-1.84ГЦц, 1), 7.44 (аа, 4-1.84, 8.68ГцЦ, 1Н), 7.28 (а, 9-8.74Гц, 2Н), 6.81 (а, У-8.74Гц, 2Н), 2.35(в, ЗН). с
Пример 11 4-Гидрокси-8-нитро-2-фенил-1,2,5,10-тетра-гидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. 2-Анилино-7-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|!З,4-Б|хинолин-1,3,9-трион (0,830г, 2,37мММ) растворяют при о перемешиваний в метансульфокислоте (42мл), получая темно-оранжевьй раствор. Добавляют метанол (420мл) и полученньйй желтьйй раствор нагревают при температуре кипения с обратньмм холодильником 2 часа, получая желтую суспензию. Нагрев убирают и суспензию перемешивают при комнатной температуре З часа. Твердье че зо продуктьі отделяют фильтрацией и фильтрат оставляют стоять на 20 часов. За зто время в фильтрате образуется дополнительное количество твердьїх продуктов и суспензию повторно фильтруют. Зтот фильтрат о концентрируют затем приблизительно до 250мл и разбавляют водой (400мл), получая желтьій осадок. Зти Га твердье продуктьії собирают и промьівают водньмм метанолом (5090) и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,590г, 7195) в виде желтого порошка, Т.пл. 382-38572; МО (СІ): 351 (М'-Н). о
Анализ для С47НіоМ2Оз . 0,1С, Ніро . 1,150: (Се)
Рассчитано: С, 55.40; Н, 3.52; М, 14.80;
Найдено: С, 55.42; Н, 3.46; М, 14.60.
ЯМР: 12.91 (Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.44 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.86 (в, 1Н), 8.53 (й, « 5-9.18Гц, 1Н), 8.15 (а, 2-9.18Гц, 1Н), 7.57-7.35 (т, 5Н).
Исходньїй 2-анилин-7-нитро-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|3,4-Б|хинолин-1,3,9-трион получают следующим ей с способом: ц а. 2-Анилин-7-нитро-2,3,4, 9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З,4-б|хинолин-1,3,9-трион. "» К перемешиваеємой суспензии дизтил б-нитро-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (1,670г, 5,00ММ) в зтаноле (ЗОмл) добавляют фенилгидразин (3,44мл, 35,00мММ), получая темно-красньій раствор. Раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником їчас и концентрируют приблизительно до
Ге») 15мл. Дальнейшее нагревание дает густую суспензию, которую разбавляют зтанолом (мл) и нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником дополнительно 16 часов. Смесь охлаждают до комнатной о температурьі и фильтруют, получая фенил гидразиновую соль указанного в заголовке соединения в виде ко рьїжевато-коричневого твердого вещества. Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (25мл) в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температурь!. шо Фильтрация дает указанное в заголовке соединение (1,01г, 5890) в виде рьіїжевато-коричневого порошка, Т.пл. -ь 368" (разл.); МО (СІ): 351 (МАН).
Анализ для С47НіоМАаОбБ:
Рассчитано: С, 58.30; Н, 2.88; М, 16.00;
Найдено: С, 58.21; Н, 3.07; М, 16.15.
ЯМР: 8.91(4, 2-2.76Гуц, 1Н), 8.60 (да, 9-2.76, 9.18Гуц, 1Н), 8.06(а, 9-9.18Гц, 1), 7.18 (5, 9-7.23ГЦц, 2Н), і) 6.82 (т, ЗН). ко Пример 12 2-Бензил-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион.
К перемешиваемой суспензиий диметил 7-хлор-4-гидроксихи-нолин-2,3-дикарбоксилита (5,00г, 16,90мМ) и бо бензилгидразин дигидрохлорида (46,15г, 236,50ММ) в зтаноле (100мл) добавляют тризтиламин (75,8мл, 541,0ММ). Смесь нагревают, получая коричневьій раствор, которьій нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 40 часов, за зто время образуется осадок. Суспензию охлаждают до комнатной температурьі и фильтруют, получая бензилгидразиновую соль указанного в заголовке соединения в виде содержащего примесь желтого твердого вещества. Многократная кристаллизация из зтанольного хлористого 65 водорода и метанола дает указанное в заголовке соединение (0,370г, 690) в виде белого порошка, Т.пл. 347-350"; МО (СІ): 354 (М.Н).
Анализ для Сі8Н412СІМз3Оз:
Рассчитано: С, 61.10; Н, 3.42; М, 11.90;
Найдено: С, 60.68; Н, 3.61; М, 11.80.
ЯМР: 12.65 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 11.93 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.15(4, 9У-8.67Гц, 1Н), 8.02(4, 9-1.83, 1Н), 7.43 (а, 9-8.55Гц, 1Н), 7.36-7.23(т, 5Н), 5.11 (в, 2Н).
Пример 13 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-(4-фенилпиперазино)-зтилі|-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион. 2(2-Бромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-БЇхинолин-1,10-дион (0,500г, 1,35мММ) 7/0 перемешивают в диметилформамиде (10 мл) и добавляют М-фенилпиперазин (1Омл, 10,6бг, 65,5мММ).
Полученную желтую суспензию нагревают до 110"С, получая прозрачньїй желтьй раствор. Раствор нагревают 6 часов, за зто время образуется осадок. Суспензию охлаждают до комнатной температурь! и перемешивают пять дней. Полученную желтую суспензию растворяют в водном метаноле (500мл, 5095). рН зтого раствора осторожно доводят до рН-б с помощью 1 н хлористоводородной кислоть (-20мл), что дает желтьїй осадок. Зту /5 Ссуспензию перемешивают 1 час и фильтруют, получая указанное в заголовке соединение, загрязненное
М-фенилпиперазином (0,753г). Зтот продукт перекристаллизуют из зтанола (200мл), получая указанное в заголовке соединение (0,428г, 70905) в виде желтого порошка, Т.пл. 361-364"; МО (СІ): 452 (М.Н).
Анализ для СозНо»СіІМ5Оз:
Рассчитано: С, 61.10; Н, 4.91; М, 15.50;
Найдено: С, 60.72; Н, 5.06; М, 15.30.
ЯМР: 7.95(40, 9-8.67ГЦ, 7Н), 7.64 (рг 85, 1Н), 7.26-7.18 (т, ЗН), 6.95(й0, 9У-8.07ГЦц, 2Н), 6.78(, 9-7.32, 1Н), 4.15 (Бг 8, 2Н), 3.55-2.85 (г т, 1ОН).
Пример 14 Холиновая соль 7-Хлор-1-гидрокси-3-(2-фенетил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-4,10-диона. сч «К перемешиваемому раствору гидроокиси натрия (9,46г, 236,6мМ) в зтаноле (100мл) при 4573 добавляют сульфатную соль 2-фенетилгидразина (27,бг 118,3мММ) наряду с дополнительньім количеством зтанола (50Омл). і)
Полученную густую белую суспензию перемешивают 2 часа. Твердьй продукт удаляют фильтрацией и промьівают зтанолом (5Омл). Прозрачньійй обьединенньй фильтрат концентрируют до "7/Омл и добавляют диметил 7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилат (2,50г, 8,45ММ), что дает коричневьй раствор. Раствор «- зо нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 16 часов, за зто время образуется желтьй осадок. Суспензию фильтруют горячей и промьівают зтанолом (50Омл), получая 2-фенетилгидразиновую соль Ме 7-хлор-1-гидрокси-3-(2-фенетил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-4,10-дион в виде желтого су порошка (2,90г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (БОмл) в течение 2 часов и, после охлаждения до комнатной температурьі, полученную о зв суспензию фильтруют, получая смесь 7-хлор-1-гидрокси-3-(2-фенетил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазино |4, 5-БІ «о хинолин-4, 10-диона и соответствующего 2-замещен-ного фенетил изомера в виде желтого твердого продукта (220г, 6890). Смесь перемешивают в метаноле (250мл) и растворе метил-О-глюкамина (15,0г метил-О-глюкамина в 250мл водьі)). Затем добавляют раствор холин гидроксида (9, О0мл, 5Овес.95 в воде), получая раствор насьіщенного янтарного цвета. Зтот раствор осторожно подкисляют до рНО ледяной уксусной « Кислотой, после чего образуется желтьй осадок. После перемешивания зтой желтой суспензии в течение 1 в с часа, твердье продуктьь собирают и промьшвают последовательно водньм метанолом (5095), смесью . метанол/зфир и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (свободная кислота, 1,13Гг, а 5490) в виде желтого порошка. Фильтрат и промьівнье водьі собирают и сохраняют для использования в
Примере 15.
Вьіделенньій ранее 7-хлор-1-гидрокси-3-(2-фенетил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазино (4, 5-Б5| хинолин-4,
Ге» 10-дион (1,00г, 2,72мММ), вьіделенньїйй ранее, перемешивают в метаноле (5Омл) и добавляют раствор гидроокиси холина (1,0мл, 45вес.9о в метаноле). Полученную суспензию перемешивают и обрабатьвают ультразвуком в о течение 1 часа, что дает раствор янтарного цвета. Зтот раствор триждь! подвергают азеотропной перегонке из ко смеси метанол/толуол (1095, 5Омл), получая оранжевьй твердьй продукт. Растирание с толуолом (5Омл), 5р бодержащим зтанол (Змл), дает свободно текущую суспензию, которую перемешивают 16 часов. Твердьй і, продукт собирают и промьшвают толуолом и дизтиловьім зфиром, получая рьїжевато-коричневьй порошок як (1,19г). Зтот порошок сушат при глубоком вакууме (50мТтТ) при 1007С в течение 72 часов, что даєет указанное в заголовке соединение (1,00г, 7895) в виде порошка золотистого цвета, Т.пл. 227-2297С; МО (СІ): 368 (М.Н).
Анализ для Сл9НІЗСІМзОз . С5НІАМО . 0,2ньо:
Рассчитано: С, 60.70; Н, 5.82; М, 11.81;
Найдено: С, 60.41; Н, 5.74; М, 11.68. (Ф, ЯМР: 14.86 (5, ІН, способн, к обмену), 8.17(4, 9У-8.82ГЦ, 1Н), 7.80 (в, 1Н), 7.33-7.19 (т, 6Н), 5.37(Бг в, ка 1Н, способн, к обмену), 4.13 (ї, 9У-7.29, 2Н), 3.84 (Бг 8, 2Н), 3.37 (т, 2Н), 3.10 (в, 9Н), 3.00(, 9У-7.29Гц, 2Н).
Пример 15 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-фенетил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион. 60 Фильтрат и промьівньсе водь, сохраненнье из Примера 14, подкисляют ледяной уксусной кислотой, что дает осадок. Твердье продуктьь собирают и промьшвают последовательно метанолом, водой, метанолом и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,81г, 3995) в виде светло-желтого порошка,
Т.пл. 327-330"С; МО (СІ): 368 (МАН).
Анализ для С19Н14СІМ3О3 г 0,150: 65 Рассчитано: С, 61.70; Н, 3.87 М, 11.36;
Найдено: С, 61.60; Н, 3.99; М, 10.98.
ЯМР: 12.60 (м 85, 1Н, способн, к разлож.), 11.95 (м 5, 1Н, способн, к разлож.), 8.15(а, 9У-8.63Гц, 1Н), 8.01(а, 9-1.35Гц, 1), 7.43(а, 2-8.63ГцЦ, 1Н), 7.33-7.22 (т, 5Н), 4.11 (ї, 9У-7.46, 2Н), 2.99(Ї, 9-7.46Гц, 2Н).
Пример 16 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-хлорфенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-4,10-дион.
Перемешиваемую суспензию б-хлор-2-(4-хлоранилин)-2,3, 4, 9-тетрагидро-1Н-пирролої|!З3,4-Б|хинолин-1,3,9-триона (0,670г, 1,79мММ) в метаноле (бОмл) и метансульфокислоте (15мл) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником З часа и охлаждают до комнатной температурьі. Смесь фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 17), и собраннье желтье твердье продуктьї промьїівают метанолом и дизтиловьім зфиром, что дает указанное в заголовке соединение 7/0 (0,156г, 23965) в виде желтого порошка, Т.пл. 524007С; МС (СІ): 374 (МН).
Анализ для С47НоС42М3Оз:
Рассчитано: С, 54.60; Н, 2.42 М, 11.23;
Найдено: С, 54.29; Н, 2.19; М, 11.20.
ЯМР: 13.40 (85, ІН, способн, к обмену), 12.54 (85, ІН, способн, к обмену), 8.30(а, 9-8.79Гц, 1Н), 8.23(4, 75 У-1.89Гу, 1Н), 7.75(а, У-6.90Гу, 2Н), 7.63 (т, ЗН).
Исходньій б-хлор-2-(4-хлоранилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-б|хинолин-1,3,р9--трион получают как описано ниже: а. б-хлор-2-(4-хлоранилин)-2,3,4, 9-тетрагидро-1Н-пирроло!|3,4-БЇхинолин-1,3,8-трион
К перемешиваемой суспензий диметил 7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (2,50г, 8,45ММ) и 2о 4-хлорфенил-гидразина (10,60г, 59,20ММ) в зтаноле (50мл) добавляют тризтиламин (9,43Змл), получая коричневьій раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 24 часа и затем охлаждают до комнатной температурь. Разбавление водой (25мл) дает коричневьй осадок. Зту суспензию перемешивают 16 часов и фильтруют, для отделения твердьїх продуктов, которье отбрасьвваются.
После хранения фильтрата в течение семи дней образуется другой осадок. Зтот твердьій продукт собирают и с ов промьшвают метанолом (5076) и дизтиловьім зфиром, получая соль 4-хлофенилгидразина, указанного в заголовке соединения, в виде коричневого порошка (1,20г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с і) обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (25мл) в течение З часов и охлаждают до комнатной температурьі. Полученную оранжевую суспензию фильтруют и твердье продукть! промьівают ледяной уксусной кислотой и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,810г, 2590) в виде - зо светло-оранжевого порошка, Т.пл. 399-4017С; МС (СІ): 374 (МН).
Анализ для С17НОСІ»МО»: Ме
Рассчитано: С, 54.60; Н, 2.42 М, 11.23; с
Найдено: С, 54.29; Н, 2.61; М, 11.12.
ЯМР: 13.80 (м Бго5, 1Н, способн, к обмену), 8.67 (8, 1Н, способн, к обмену), 8.22(а4, 9-8.67ГЦ, 1Н), о зе 7.88(а, 9-1.73Гц, 1Н), 7.57(а, 9-1.73, 8.67Гу, 1Н), 7.21(а, У-8.79, 2Н), 6.87(а, У-8.79Гу, 2Н). со
Пример 17 7-Хлор-4-гидрокси-2--4-хлорфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион.
Фильтрат сохраненньй из Примера 16 разбавляют водой (75мл), получая белую суспензию, которую перемешивают 16 часов. Зту суспензию фильтруют, и собраннье твердье продуктьі промьвают последовательно водой, водньім метанолом, метанол/дизтиловьім зфиром и дизтиловьім зфиром, получая « указанное в заголовке соединение (0,420г, 6390) в виде белого твердого порошка, Т.пл. 359-360"; МО (СІ) 374 плтв) с (МН). ц Анализ для С.47НоСі»М3Оз . 0,550 . 0,2сНЗБоЗзН: и? Рассчитано: С, 51.30; Н, 2.71; М, 10.40;
Найдено: С, 51.44; Н, 2.64; М, 0.60.
ЯМР: 12.91 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.07 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.16(4, 9У-8.64Гц, 1Н), б 8.06(9, 9У-1.62Гц, 1Н), 7.63-7.46(т, 5Н).
Пример 18 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-метилфенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)Їхинолин-4,10-дион. о Перемешиваемую суспензию ка б-хлор-2-(4-метиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|З,4-Б|хинолин-1,3,9-триона (1,60г, 4,53мММ) в растворе 5ор метанола (128мл) и метансульфокислотьі (32мл) нагревают при температуре кипения 4 с обратньм о холодильником часа и охлаждают до комнатной температурьі Полученную желтую суспензию перемешивают - при комнатной температуре пять дней и затем фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 19). Собраннье твердье продукть! промьівают метанолом и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,594г, 37905) в виде желтого порошка, Т.пл. 2400"С; МО (СІ): 354 (М'-Н).
Анализ для Сів8НІ2СІМзОз . 0,4ноо:
Рассчитано: С, 59.89; Н, 3.57; М, 11.64; (Ф, Найдено: С, 59.47; Н, 3.14; М, 11.57. ко ЯМР: 13.34 (85, 1Н, способн, к обмену), 12.48 (85, 1Н, способн, к обмену), 8.30(4, 9У-8.75ГЦ, 1Н), 8.22 (Брг в, 1Н), 7.62(а, 9-8.75Гц, 1), 7.55(4, У-8.01Гц, 2Н), 7.33(а, 9-8.01Гц, 2Н), 2.38 (в, ЗН). во ИсхХОдДнНЬйЙй б-хлор-2-(4-метиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|З,4-вБ|хинолин-1,3,9-трион получают следующим способом: а. б-Хлор-2-(4-метиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З,4-рб|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензий диметил 7-хлор-4-гидрохинолин-2,3-дикарбоксилата (3,90г, 13,3ММ) и 4-метилфенилгидразин гидрохлорида (14,8г, 93,2ММ) в зтаноле (140мл) добавляют тризтиламин (14,8мл, 65 106,4мММ). Полученньй коричневьй раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 16 часов, за зто время вьшпадает осадок. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температурь! и фильтруют, получая соль 4-метилфенилгидразина указанного в заголовке соединения в виде серого порошка (2,30г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (45мл) в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Полученную коричневую суспензию фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (1,60г, 3490) в виде рьїжевато-коричневого порошка,
Т.пл. 380-3827"С; МО (СІ): 354 (МАН).
Анализ для Сі8Н412СІМ303 » 0,2Н20:
Рассчитано: С, 60.49; Н, 3.50; М, 11.76;
Найдено: С, 60.66; Н, 3.26; М, 11.76. 70 ЯМР: 13.81 (м рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.39(5, 1Н, способн, к обмену), 8.22(а, 9-8.58ГцЦ, 1Н), 7.в9(а, 9-1.97Гц, 1), 7.58(4а4, 9-1.97, 8.58ГЦ, 1Н), 6.98(а, 2-8.28Гц, 2Н), 6.73(а, У-8.28ГцЦ, 2Н), 2.19 (в, ЗН).
Пример 19 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|Ї4,5-б)Їхинолин-1,10-дион.
Фильтрат сохраненньій в Примере 18 разбавляют водой (16б0мл), получая рьиїжевато-коричневую суспензию, которую перемешивают З часа. Суспензию о фильтруют, и собраннье твердье продуктьі промьвают /5 последовательно водой, метанол/зфиром и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,855г, 5396) в виде риіжевато-коричневого порошка, Т.пл. 368-370"; МО (СІ): 354 (М'-Н).
Анализ для Сі8Н12СІМ3О»з " 0,2Н20:
Рассчитано: С, 60.50; Н, 3.50; М, 11.76;
Найдено: С, 60.52; Н, 3.23; М, 11.79.
ЯМР: 12.75 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.00 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.15(4, 9У-8.61Гц, 1Н), 8.04(а, 9-1.50Гц, 1), 7.43(т, ЗН), 7.26(а, 9-8.25Гц, 2Н), 2.36 (в, ЗН).
Пример 20 7-Хлор-1-гидрокси-3-(4-изопропилфенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-4,10-дион.
Перемешиваемую суспензию б-хлор-2-(4-изопропиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|З,4-бЇхинолин-1,3,9--риосна (1,13г, 2,98мММ) в сч ов растворе метанола (90мл) и метансульфокислоть! (23мл) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 7 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Смесь фильтруют (фильтрат сохраняют для і) использования в Примере 21), собраннье желтье твердье продуктьі промьівают метанолом и дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,401г, 3595) в виде желтого порошка, Т.пл. 393-3947С; МС (СІ): 382 (М.Н). «- зо Анализ для С2оНівСІМа3Оз " 0,220:
Рассчитано: С, 62.33; Н, 4.29; М, 10.90; Ме)
Найдено: С, 62.16; Н, 3.98; М, 10.82. с
ЯМР: 13.33 (85, ІН, способн, к обмену), 12.48 (85, ІН, способн, к обмену), 8.28(4, 9-8.76Гц, 1Н), 8.22(4, 9-1.77Гц, 1Н), 7.63-7.58(т, ЗН), 7.40(й, У-8.49ГцЦ, 2Н), 2.98(септет, У-6.96Гц, 1Н), 1.25(а, У-6.96Гц, 6Н). о
Исходньй б-хлор-2-(4-изопропиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-Б|хинолин-1,3, 9-трион получают «о следующим способом: а. б-Хлор-2-(4-изопропиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|!З,4-Б|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензий диметил 7-хлор-4-гидрохинолин-2,3-дикарбоксилата (2,01г, 6,80мММ) и 4-изопропилфенилгидразин гидрохлорида (8,90г, 47,6ММ) в зтаноле (72мл) добавляют тризтиламин (7,бмл, « 54,9ММ), получая коричневьій раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньм з с холодильником 16 часов, охлаждают до комнатной температурьй и затем медленно добавляют к смеси . хлористоводородной кислоть! (12н, 100мл) при знергичном перемешиваниий, в результате чего образуется а розовая суспензия. Суспензию фильтруют и собраннье твердье продукть! промьівают охлажденньїм раствором, приготовленньім смешением метанола (10Омл), соляной кислоть! (10Омл, 12н) и льда, получая соль 4-изопропилфенилгидразина указанного в заголовке соединения в виде порошка пурпурного цвета (1,80г). ЗУтот б продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (15мл) З часа, получая рьжевато-коричневую суспензию. Суспензию охлаждают до комнатной температурь и о фильтруют. Собраннье твердье продуктьіь промьівают ледяной уксусной кислотой (1Омл) и дизтиловьм ко зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,125г, 4390) в виде рьиїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 367-369"; МС (СІ) : 382 (М.Н). і, Анализ для СооНівСІМ3Оз » 0,120: шк Рассчитано: С, 62.60; Н, 4.26; М, 10.95;
Найдено: С, 62.60; Н, 4.35; М, 10.73.
ЯМР: 13.82 (м Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.41 (85, 1ТН, способн, к обмену), 8.23(4, 9-8.64ГЦ, 1Н), вв 7.89(а, 9-1.98ГЦ, 1Н), 7.610494, 9-1.98, 8.64Гц, 1Н), 7.04(й, 9У-8.42Гц, 2Н), 6.74(а, 0-8.42Гц, 2Н), 2.т8(септет, У-6.87Гц, 1Н), 1.15(а, У-6.87Гц, 6Н).
Ф) Пример 21 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. ка Фильтрат сохраненньій в Примере 20 разбавляют водой (115мл), получая светло-желтую суспензию, которую перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Суспензию фильтруют и собраннье твердье бр продуктьї промьшвают последовательно водой, водньім метанолом (5095), метанол/дизтиловьім зфиром и дизтиловьім зфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,418г, 3790) в виде рьїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 323-3267С; МО (СІ): 382 (М.Н).
Анализ для СгоНівСІМзОз . 0,550 . о 1сНнЗБОЗН:
Рассчитано: С, 60.29; Н, 4.38; М, 10.49; 65 Найдено: С, 60.13; Н, 4.10; М, 10.40.
ЯМР: 12.73 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.00 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.15(4, 9У-8.70Гц, 1Н),
8.05(а, 9У-1.74Гц, 1Н), 7.45(т, ЗН), 7.33(а, 9У-8.40Гц, 2Н), 2.95(септет, У-6.90ГцЦ, 1Н), 1.24(а, 2-6.90Гц, 6Н).
Пример 22 7,9-Дихлор-1-гидрокси-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. 6,8-Дихлор-2-анилин-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|!З3,4-Б|хинолин-1,3,9-трион (0,60г, 1,60ММ) перемешивают
В метаноле (200мл) и метансульфокислоту (20мл) добавляют при охлажденийи, поддерживая температуру ниже 207"С. Полученньй оранжевьй раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Образовавшийся за ночь осадок и оранжевую суспензию нагревают при температуре кипения в течение с обратньм холодильником 1 часа. Суспензию охлаждают до комнатной температурь! и оставляют стоять в течение ночи без перемешивания. Суспензию фильтруют и фильтрат медленно разбавляют водой (200мл), 7/0 получая желтую суспензию. Зту суспензию перемешивают 2 часа и твердьй продукт собирают и промьтвают водой, водньім метанолом, 5096 метанол/дизтиловьім зфиром и дизтиловьим зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,368г, 6195) в виде светлого рижевато-коричневого порошка, Т.пл. 361-363"; МО (СІ): 374 (МН).
Анализ для С47НоСі»МзОз " 0,302:
Рассчитано: С, 53.80; Н, 2.55 М, 11.07;
Найдено: С, 53.71; Н, 2.64; М, 10.97.
ПН ЯяЯМР: 12.84 (5, ІН, способн, к обмену), 11.96 (8, 1Н, способн, к обмену), 8.04(а, 9-2.02Гц, 1Н), 7.55-7.45(т, 5Н), 7.36(ї, 9-6.84Гц, 1Н).
ИсхХОднЬьІй 6,8-Дихлор-2-анилин-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пир-роло|З,4-Б|хинолин-1,3,9-трион получают нижеописанньім способом: а. 6,8-Дихлор-2-анилин-2, 3,4, 9-тетрагидро-1Н-пирролої|З,4-Б|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензии диметил 5,7-дихлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилата (3,00г, 9,09мММ) в зтаноле (42мл) добавляют фенилгидразин (6,2бмл, 63,6мММ). Полученньій зеленьй раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 16 часов, за зто время образуется небольшое количество с
Красного осадка. Зту суспензию охлаждают до комнатной температурь при перемешивании, вьїзьівая дополнительное осаждение продукта и образование густой риїжевато-коричневой суспензии. Твердье продукть! і) собирают и промьшвают зтанолом (зтанольнье промьівнье водь сохраняют). Собранньій твердьй продукт перекристаллизовьивают из зтанола (1/20л), получая фенил гидразиновую соль указанного в заголовке соединения (1/17г) в виде рьжевато-коричневого порошка. Зтот продукт перемешивают и нагревают при «ч- температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (15 мл) в течение 2,5 часов и затем охлаждают до комнатной температурь при перемешиваний. Полученную оранжевую суспензию б фильтруют, получая указанное в заголовке соединение (0/629 г, 1995) в виде оранжевого порошка, которьй сі слегка загрязнен. Аналитический образец указанного в заголовке соединения получают из оставленньїх ранее зтанольньїх промьівньїх вод фильтрацией осадка, образовавшегося после того, как зти промьівнье водь! стояли о в течение нескольких часов. Перекристаллизация зтого собранного рьїжевато-коричневого порошка (0,126г) из Ге) ледяной уксусной кислоть! (2мл) дает чистое указанное в заголовке соединение (0,083г) в виде оранжевого порошка, Т.пл. 364-367"; МО (СІ): 374 (М.Н).
Анализ для С47НоСі»НзОз "г 0,30НЬО . 0ЛОСНУССЬН: «
Рассчитано: С, 53.60; Н, 2.61; М, 10.90;
Найдено: С, 53.49; Н, 2.77; М, 10.82. - с ТН ЯМР: 8.53 (5, 1Н, способн, к обмену), 7.85(а, У-1.94Гц, 1), 7.65(й, 9-1.94Гц, 1Н), 7.18 (ї, 9-7.84Гц, в 2Н), 6.82с(а, 2-7.84Гц, ЗН). -» Пример 23 7-Хлор-1-гидрокси-3-(1-нафтил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-4,10-дион. 6-Хлор-2-(1-нафтиламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|З,4-вБ|хинолин-1,3,9-трион (1,30г, 3,34ММ) перемешивают в метаноле (0,65л) и добавляют метансульфокислоту (б5мл). Коричневую суспензию нагревают (22) при температуре кипения с обратньм холодильником 16 часов, за зто время твердье продукть! растворяются, о образуя коричневьій раствор. Зтот раствор охлаждают до комнатной температурьі. Добавление льда (1Омл) дает рьїжевато-коричневую суспензию, которую перемешивают 1,5 часа. Суспензию фильтруют (фильтрат іме) сохраняют для использования в Примере 24) и собраннье твердье продуктьї промьмвают метанолом и с 50 дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,560г, 4395) в виде слабо-желтого порошка,
Т.пл. 374-376"С; МО (СІ): 390 (МАН). -з Анализ для С24Н.2СІМзОз » 0,250:
Рассчитано: С, 64.10; Н, 3.18; М, 10.68;
Найдено: С, 63.91; Н, 3.42; М, 10.61. оо ПН ЯяЯМР: 13.40 (5, ІН, способн, к обмену), 12.58 (8, 1Н, способн, к обмену), 8.35(а, 4-8.70ГЦ, 1Н),
Ге) 8.25(9, 9-1.76Гц, 1Н), 8.12-8.07 (т, 2Н), 7.74-7.53 (т, 6Н).
Исходньій б-хлор-2-(1-нафтиламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|Ї3,4-Б)Їхинолин-1,3,9-трион получают как о описано ниже: а. б-Хлор-2-(1-нафтиламино)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-Бхинолин-1,3,9-трион. 60 К перемешиваемой суспензии диметил-7-хлор-4-гидро-ксихинолин-2,3-дикарбоксилата (2,00г, 6,80мММ) и 1-нафтил гидразин гидрохлорида (9,26г, 47,6мММ) в зтаноле (72мл) добавляют тризтиламин (7,бОмл), получая коричневьіїй раствор. После нагревания при температуре кипения с обратньмм холодильником в течение 4 дней, раствор охлаждают до комнатной температурь и разбавляют зтилацетатом (0,30л), получая рьїжевато-коричневую суспензию. Зту суспензию фильтруют, удаляя твердье продуктьї, которье отбрасьівают. бо Затем фильтрат вьіливают в зтилацетат (500мл), которьій промьівают хлористоводородной кислотой (З х 500мл, 1н). Промьїтьій раствор разбавляют дизти-ловьім зфиром (250мл), получая риїжевато-коричневую суспензию.
Твердьсе продукть! собирают, получая 1-нафтил гидразиновую соль указанного в заголовке соединения в виде рьїжевато-коричневого порошка (2,09г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (50мл) в течение 2 часов, охлаждают до комнатной температурь и фильтруют. Собранньюе твердье продуктьі промьівают ледяной уксусной кислотой и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,44г, 5490), в виде риїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 3687С (разложение); МС (СІ): 390 (МАН).
Анализ для С24Н12СІМ3О3 " О,ЗОСНЗСОьН:
Рассчитано: С, 63.60; Н, 3.26 М, 10.30; 70 Найдено: С, 63.90; Н, 3.43; М, 9.97.
ТН ЯМР: 9,06 (з, 1Н, способн, к обмену), 8.27-8.22 (т, 2Н), 7.92-7.88 (т, 2Н), 7.63-7.52 (т, ЗН), 7.41(д,
У-8.17ГцЦ, 1Н), 1.21 (ї, у9-7.86Гц, 1Н), 6.в80(а, 9У-7.86Гц, 1Н).
Пример 24 7-Хлор-4-гидрокси-2-(1-нафтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион.
Фильтрат сохраненньй от Примера 23 разбавляют водой (0,75л) и затем частично концентрируют на 75 роторном испарителе, получая коричневую суспензию. Твердье продукть! из суспензии собирают и промьівают водой, метанол/дизтиловьі!м зфиром и дизтиловьім зфиром, получая коричневьїй порошок (0,535г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в метаноле (2З3мл) и фильтруют горячим для удаления не растворившихся твердьїх продуктов, которье отбрасьвают. Фильтрат концентрируют досуха и растворяют с зтилацетатом (2О0мл). Полученную суспензию фильтруют и собраннье твердье продукть! промьівают зтилацетатом и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,240г, 1890) в виде серого порошка, Т.пл. 395-3377С; МО (СІ): 390 (МАН).
Анализ для С24Н.12СІМзОз . 0,60ньО . 0,4осСНнІЗОоЗН . 0,200) Ніро . 0,150, Нео»:
Рассчитано: С, 58.60; Н, 3.88 М, 9.00;
Найдено: С, 58.37; Н, 3.53; М, 9.14. Га
ТН ЯМР: 12.80 (Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 12.1 (г 8, 1Н, способн, к обмену), 8.15-8.03 (рг т, 4Н), о 7.67-7.50 (рг т, 6Н).
Пример 25 7-Хлор-3-(4-фторфенил)-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-4,10-дион.
Перемешиваемую суспензию б-хлор-2-(4-фторанилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З,4-б|хинолин-1,3,9--риона (1,40г, З,9О0мММ) в растворе «- метанола (0,7З3л) и метансульфокислотьї (7Змл) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 16 часов и охлаждают до комнатной температурь. Полученную оранжевую суспензию Ф фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 26) и собраннье твердье продукть! промьівают Ге метанолом и дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,374г, 2790) в виде светло-оранжевого порошка, Т.пл. 24007С; МО (СІ): 358 (МАН). о
Анализ для С47НоСіІ1М3О53 " НьО: (се)
Рассчитано: С, 54.30; Н, 2.95; М, 11.20;
Найдено: С, 54.08; Н, 2.62; М, 10.98.
ТН ЯМР: 13.38 (5, 1Н, способн, к обмену), 12.51 (85, 1Н, способн, к обмену), 8.30(а, 9-8.75ГцЦ, 1Н), « 8.22(а, 9-1.78Гц, 1), 7.76-7.71 (т, 2Н), 7.63(ад, 9-1.78, 8.75ГцЦ, 1Н), 7.40-7.35 (т, 2Н).
Исходньій 6б-хлор-2-(4-фторанилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-б|Їхинолин-1,3,9-трион получают как т с описано ниже: ч а. 6-Хлор-2-(4-фторанилин)-2,3,4, 9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-Щхинолин-1,3,9-трион. -» К перемешиваеємой суспензии диметил-7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилата (2,59г, 8,79ММ) и 4-фторфенил гидразин гидрохлорида (10,00г, 61,5ММ) в зтаноле (48мл) добавляют тризтиламин (9,8мл, 70,3ММ). Полученньій коричневьій раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 48 (22) часов, охлаждают до комнатной температурь и разбавляют зтилацетатом (15Омл), получая бельй о кристаллический осадок, которьій удаляют фильтрацией и отбрасьвают. Фильтрат промьмшвают соляной кислотой (3 х 50Омл, їн), что вьізьівает осаждение в зтилацетатном слое. Осадок собирают и промьівают їмо) последовательно зтилацетат-дизтиловьім зфиром и дизтиловьім зфиром, получая 4-фторфенил гидразиновую о 50 соль указанного в заголовке соединения (2,14г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в ледяной уксусной кислоте (20мл) в течение 2 часов. После охлаждения уксуснокислого -З раствора до комнатной температурь), образовавшийся осадок и твердье продуктьі собирают, получая указанное в заголовке соединение (1,48г, 4795)) в виде желтого порошка, Т.пл. 390-392"; МО (СІ): 358 (М'-Н).
Анализ для С47НоСІЕМ3Оз г" 0,40НьО0: 25 Рассчитано: С, 55.95; Н, 2.71 М, 11.51;
Ге! Найдено: С, 56.01; Н, 2.67; М, 11.54.
ТН ЯМР: 13.78 (Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.52 (в, 1Н, способн, к обмену), 8.22(4, 9У-8.71Гц, 1Н), 7.89 о (а, 9-2.0ГцЦ, 1Н), 7.58(аа, 92.01, 8.71ГцЦ, 1Н), 7.05-6.98(т, 2Н), 6.89-6.85 (т, 2Н).
Пример 26 7-Хлор-2-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион. 6о Фильтрат сохраненньій от Примера 25 разбавляют водой (0,800л), получая светло-зеленую суспензию, которую перемешивают З часа. Суспензию фильтруют и собраннье твердье продуктьї промьівают водой, метанол/дизтиловь!м зфиром и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,910г, 6590) в виде серого порошка, Т.пл. 353-3567С; МО (СІ): 358 (МАН).
Анализ для С47НоСІЕМз3Оз " 2,00Н2О . 0,06СНЗЗОзН: бо Рассчитано: С, 51.30; Н, 3.34; М, 10.52;
Найдено: С, 51.58; Н, 3.00; М, 10.47.
ТН ЯМР: 11.95 (рг 8, ІН, способн, к обмену), 12.50 (Бг в, 1Н, способн, к обмену), 8.15 (Бг а, У-8.26Гц, 1Н), 8.07 (Бг в, 1Н), 7.58(Бг 5, 2Н), 7.43 (рга, 9-8.26Гц, 1Н), 7.29-7.24(рг т, 2Н).
Пример 27 3-(4-Бромфенил)-7-хлор-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-4,10-дион.
Перемешиваемую суспензию 2-(4-броманилин)-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|3,4-Б)Їхинолин-1,3,9-триона (1,00г, 2,39ММ) в растворе метанола (500О0мл) и метансульфокислотьі (5Омл) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 16 часов и охлаждают до комнатной температурь. Полученную желтую суспензию фильтруют 70. (фильтрат сохраняют для использования в Примере 28). Собраннье твердье продукть! промьівают метанолом и затем дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,222г, 2290) в виде желтого порошка,
Т.пл. 2400"С; МО (СІ): 420 (М.Н).
Анализ для С.47НоВгСІМз3зО»з " 0,302:
Рассчитано: С, 48.15; Н, 2.28; М, 9.91;
Найдено: С, 48.15; Н, 2.36; М, 9.88.
ТН ЯМР: 13.36 (5, 1ТН, способн, к обмену), 12.51 (85, 1ІН, способн, к обмену), 8.25 (й, 2-8.73Гц, 1Н), 8.19 (90, 9-1.55Гц, 1), 7.75-7,67(т, 4Н), 7.60 (ад, 9-1.55, 8.73ГЦ, 1Н).
ИсхХОдДнНЬйЙй 2-(4-броманилин)-6б-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-Бхинолин-1,3,9-трион получают приведенньім ниже способом: а. 2-(4-Броманилин)-6б-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З,4-б|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензиий диметил 7-хлор-4-гидроксихинолин-2,3-дикарбоксилата (1,90г, 6,40мММ) и 4-бромфенил гидразин гидрохлорида (10,00г, 44,7МмМ) в зтаноле (Збмл) добавляют тризтиламин (7,1мл, 51,1мМ). Полученньій коричневьй раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 22 часа, за зто время образуется рьїжевато-коричневьйй осадок. Зту смесь охлаждают до комнатной температурь! с
М фильтруют, получая 4-бромфенил гидразиновую соль указанного в заголовке соединения в виде белого о порошка (1,69г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (20мл) в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температурь. Полученную рьїжевато-коричневую суспензию фильтруют и твердье продуктьі промьїивают ледяной уксусной кислотой и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,15г, 4395) в виде ч- рьжевато-коричневого порошка, Т.пл. 393-394"; МО (СІ): 420 (М.--Н).
Анализ для С.47НоВгСІМз3О»з " 0,30НьЬО: Ф
Рассчитано: С, 48.77; Н, 2.17 М, 10.04; с
Найдено: С, 48.52; Н, 2.26; М, 10.00. о
ТН ЯМР: 13.84 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.71 (8, ІН, способн, к обмену), 8.23 (4, У-8.63Гц, 1Н), 7.89 (а, 9-1.98Гц, 1Н), 7.58(аа, 9У-1.98, 8.63ГЦ, 1Н), 7.32 (й, 9-8.70Гц, 2Н), 6.84(а, 9-8.70Гц, 2Н). (Се)
Пример 28 2-(4-Бромфенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион.
Фильтрат сохраненньй от Примера 27 разбавляют водой (550мл), получая риіїжевато-коричневую суспензию, которую перемешивают 2 часа. Суспензию фильтруют и промьвают последовательно водой, « метанол/дизтиловь!м зфиром и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,716г, 7290) в виде рьиїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 359-3617С; МО (СІ): 420 (М.-Н). т с Анализ для С47НоВгСІМз3зО»з »е 1,30Н»0: ч Рассчитано: С, 46.20; Н, 2.64; М, 9.51; ни Найдено: С, 46.26; Н, 2.66; М, 9.37.
ТН ЯМР: 12.60 (Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 11.95 (бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.16 (а, У-8.61Гц, 1Н), 8.06 (а, 9-1.67Гц, 1Н), 7.64(й, У-8.78Гц, 2Н), 7.55 (й, У-8.78Гц, 2Н), 7.43 (а, 9-8.61Гц, 1Н).
Ме. Пример 29 7-Хлор-1-гидрокси-3-(2-метоксифенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-4,10-дион. о Перемешиваемую суспензию б-хлор-2-(2-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|3,4-Щхинолин-1,3,9-триона (1,78г, 4,81мМ) в ю растворе метанола (285мл) и метансульфокислоть! (89Умл) нагревают при температуре кипения с обратньім со 20 холодильником 8 часов, за зто время образуется рьжевато-коричневьй осадок. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температурь! и перемешивают 16 часов. Суспензию фильтруют (фильтрат сохраняют "З для использования в Примере 30), собраннье твердье продукть! промьівают метанолом и дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,889г, 5095) в виде желтого порошка, Т.пл. 356-359"; МО (СІ): 370 (МН).
Анализ для Сі8Н42СІМзО» " 1,20СНЗОН:
ГФ) Рассчитано: С, 56.50; Н, 4.15; М, 10.30;
Найдено: С, 56.50; Н, 4.15; М, 10.55. о ТН ЯМР: 13.34 (з, 1Н, способн, к обмену), 12.45 (в, 1Н, способн, к обмену), 8.30 (а, 9У-8.61Гц, 1Н), 8.21 (5, 71), 7.63 (а, 9-8.61ГЦ, 1Н), 7.48 (ї, 9-8.10Гц, 1Н), 7.40 (а, О-7.46Гц, 1), 7.23 (а, У-8.10Гц, 1), 7.10 60 (Б 0-7.46Гц, 1Н), 3.77 (в, ЗН).
Мсходньій / б-хлор-2-(2-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3,4-б|хинолин-1,3,9--рион / готовят следующим способом: а. б-Хлор-2-(2-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирролої|З,4-Б|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензии диметил-7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (0,218г, 0,74мММ) и бо 2-метоксифенил гидразин гидрохлорида (0,900г, 5,20ММ) в зтаноле (4мл) добавляют тризтиламин (0,83мл,
51,9ММ). Полученньїй коричневьй раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 22 часа. Раствор охлаждают до комнатной температурь и в результате осаждения образуется суспензия рьїжевато-коричневого цвета, которую перемешивают 16 часов. Суспензию фильтруют и собранньїй твердьй продукт отбрасьвают. Фильтрат разбавляют зтилацетатом (5Омл) и промьівают хлористоводородной кислотой (З х 5Омл, 1н) и раствором соли (50Омл). Концентрация промьтого раствора в токе газообразного азота дает рьїжевато-коричневьй порошок (0,527г). Зтот продукт нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (5мл) 2 часа, получая густую рьиіжевато-коричневую суспензию. Зту суспензию охлаждают до комнатной температурь и перемешивают 16 часов. Суспензию фильтруют и 7/0 собраннье твердье продуктьї промьівают ледяной уксусной кислотой и затем дизтиловьім зфиром, получая рьіїжевато-коричневьій порошок (0,378г). Зтот продукт перемешивают в растворе водь (мл) и метанола (мл), получая рьжевато-коричневую суспензию, которую перемешивают 16 часов. Суспензию фильтруют и собраннье твердье продуктьї промьівают последовательно водой, метанолом и затем дизтиловьім зфиром указанное в заголовке соединение (0,126г, 4695) в виде риіїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 39072 (разл.); МС 75 (СІ): 370 (М'нН).
Анализ для Сі8Н412СІМаОу " 0,20Н250:
Рассчитано: С, 57.90; Н, 3.35; М, 11.25;
Найдено: С, 57.92; Н, 3.48; М, 10.93.
ТН ЯМР: 13,80 (Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.23 (д, У-8.67Гц, 1), 7.89 (4, 9-1.98Гц, 1Н), 7.79(в, 1Н, способн, к обмену), 7.58 (ад, 9У-1.98, 8.67Гц, 1Н), 6.97 (а, У-7.62Гц, 1Н), 6.80-6.73 (т, ЗН), 3.86 (з, ЗН).
Пример 30 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион.
Фильтрат сохраненньй от Примера 30 разбавляют водой (б00мл), получая рьиїжевато-коричневую суспензию, которую перемешивают при 0"С в течение 1 часа фильтруют, удаляя твердье продуктьі. Фильтрат частично концентрируют в токе газообразного азота, получая белую суспензию. Зту суспензию фильтруют и названнье су твердне продукть! промьівают водой, получая указанное в заголовке соединение (0,347г, 1995) в виде белого порошка, Т.пл. 347-349"; МО (СІ): 370 (М.--Н). і9)
Анализ для СівН12оСІМ3Оу " 1,30Н5О0 . 01ОСНзЗЗОЗзН:
Рассчитано: С, 54.00; Н, 3.75; М, 10.43;
Найдено: С, 54.07; Н, 3.33; М, 10.41. ч-
ГЕ ЯМР: 12.68 (Бг 85, 1Н, способн, к обмену), 12.00 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.16 (а, 9-8.61ГцЦ, 1Н), Фу 8.07 (в, 1Н), 7.48-7.40 (т, 2Н), 7.32 (а, 9-7.59Гц, 1Н), 7.16 (а, У-8.31,Гц, 1Н), 7.05 (ї, 9-7.59ГцЦ, 1Н), 3.75 (в, ЗН).
Пример 31 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. с
Раствор 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|Їхинолин-1,10-диона о (0,288г, 0,78ММ) в метансульфокислоте (бмл) нагревают при 1407"С 7 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Коричневьйй раствор разбавляют водой (5мл), что вьізьівает зкзотермический разогрев до 80"С и (Се) вьіпадение осадка с образование коричневой суспензии.
Зту суспензию разбавляют затем водой (1Омл) и фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают водой (25мл) и дизтиловьім зфиром, что дает коричневьй твердьй продукт (0,23г). Зтот продукт суспендируют в « воде (1Змл) и добавляют раствор гидроокиси холина (45вес.9о в метаноле, 0,5мл), получая коричневьій раствор. Зтот раствор нагревают до 50"С в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Добавляют - с соляную кислоту (5мл, ін), получая серую суспензию. Зту суспензию фильтруют и собраннье твердье продукть! и промьівают водой и затем дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,225г, 8195) в виде -» серого порошка, Т.пл. 2400"; МО (СІ): 356 (МАН).
Анализ для С47НіоСІМ3ОХ . 0,воньЬо- 0,10С, Ніро:
Рассчитано: С, 55.35; Н, 3.36 М, 11.13;
Ге) Найдено: С, 55.53; Н, 3.00; М, 10.89. о ПН яЯМР: 12.68 (5, ІН, способн, к обмену), 12.01 (в, 1Н, способн, к обмену), 9.53(5, 1Н, способн, к обмену), 8.16 (а, 9-8.18Гц, 1Н), 8.06 (в, 1Н), 7.46 (а, 92-8.18,ГЦц, 1), 7.23 (т, 2Н), 6.95 (й, 9-7.80Гц, 1Н), ко 6.87 (ї, 9-7.17ГцЦ, 1Н). о 20 Пример 32 7-Хлор-4-гидрокси-3-(3З-метоксифенил)-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-4,10-дион
Перемешиваемую суспензию б-хлор-2-(3-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло|3, -З 4-Бхинолин-1,3,9-триона (1,85г, 5,00мММ) в растворе метанола (0,9Зл) и метансульфокислоть! (9Змл) нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 16 часов, получая риіжевато-коричневую суспензию.
Зту суспензию охлаждают до комнатной температурь и перемешивают 24 часа. Суспензию фильтруют 29 (фильтрат сохраняют для использования в Примере 33), собраннье твердье продукть! промьівают метанолом и
ГФ! затем дизтиловьим озфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,385г, 2190) в виде рьїжевато-коричневого порошка, Т.пл. 393-395"; МО (СІ): 370 (М.--Н). о Анализ для Сі8Н12СІМ3О54 " 0,50Н50. 0О5СНЗОН:
Рассчитано: С, 57.00; Н, 3.50; М, 11.05; бо Найдено: С, 56.73; Н, 3.11; М, 10.98.
ТЕ ЯМР: 13.35 (в, 1Н, способн, к обмену), 12.47 (в, ІН, способн, к обмену), 8.28 (4, 9-8.75Гц, 1Н), 8.20 (а, 2-1.83Гц, їн), 7.60 (аа, 0-1.83, 8.75ГЦ, 1Н), 7.47-7.42 (5 9-8.06ГЦ, 1), 7.28-7.26 (т, 2Н), 7,01 (аа, 4-1.38, 8.06ГцЦ, 1Н), 3.81 (в, ЗН).
Исходньй-6-хлор-2-(3-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З3,4-БЇхинолин-1,3,9-трион получают бо следующим способом:
а. б-Хлор-2-(3-метоксианилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З,4-б|хинолин-1,3,9-трион.
К перемешиваемой суспензии диметил-7-хлор-4-гидро-ксихинолин-2,3-дикарбоксилата (4,61г, 15,6мММ) и
З-мето-ксифенил гидразин гидрохлорида (19,10г, 109мММ) в зтаноле (84мл) добавляют тризтиламин (17,4мл, 125мММ). Полученньій коричневьій раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 40 часов и охлаждают до комнатной температурь. Добавляют зтилацетат (430мл) для получения рьїжевато-коричневой суспензиий. Зту суспензию фильтруют для удаления твердьх продуктов, которье отбрасьюшвают. Фильтрат промьувают хлористоводородной кислотой (3 х 75Омл, ін), что вьізьвает осаждение зтилацетатного слоя. Зтот зтилацетатньйй раствор фильтруют, получая риіжевато-коричневьйй твердьй продукт 7/0 (0,940г). Фильтрат сохраняют. Обьединеннье хлористоводороднье промьівнье водьі повторно зкстрагируют зтилацетатом и зти зкстрактьь обьбединяют с оставленньім ранее зтилацетатньм фильтратом. Зтот раствор концентрируют, получая твердьй продукт, которьій растирают с дизтиловьій зфир/зтилацетатом, получая рьїжевато-коричневую суспензию. Зту суспензию фильтруют, что дает вторую порцию рьїжевато-коричневого твердого вещества (1,60г). Фильтрат концентрируют до твердого продукта с дизтиловьій зфир/зтилацетатом, /5 получая суспензию. Зту суспензию фильтруют, получая третий сбор рьіжевато-коричневого твердого продукта (0,70г). Твердье продукть! сохраненнье после вьішеописанньїх фильтраций обьединяют (3,24г) и нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в ледяной уксусной кислоте (32мл) в течение З часов.
Полученную суспензию охлаждают до комнатной температурь и перемешивают 16 часов. Зту суспензию фильтруют и собраннье твердье продуктьі промьівают ледяной уксусной кислотой и затем дизтиловьм Зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,93г, 3390) в виде рьіжевато-коричневого порошка, Т.пл. 3697 (разл.); МО (СІ): 370 (МАН).
Анализ для Сі8Н412СІМ3О54 »" 0,50Н20:
Рассчитано: С, 57.10; Н, 3.46; М, 11.10
Найдено: С, 57.21; Н, 3.53; М, 10.86. сч
ТН яЯМР: 13.75 (Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.51(рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.23(4, У-8.69Гц, 1Н), 7.89(9, 9-1.87Гц, 1Н), 5.58 (ад, 9У-1.87, 8.69ГЦ, 1Н), 7.08 (ї, 9У-7.96Гц, 1Н), 6.42-6.39 (т, ЗН), 3.69 (в, ЗН). і)
Пример 33 7-Хлор-4-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4, 5-Б|хинолин-1,10-дион.
Фильтрат неийспользованньій и сохраненньй от Примера 32 разбавляют водой/льдом (1,0л), получая коричневую суспензию, которую перемешивают 16 часов. Суспензию фильтруют и собраннье твердье че продуктьї промьіувают водой и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,04г, 5695) в виде риіжевато-коричневого порошка, Т.пл. 312-31572; МО (СІ): 370 (М.Н). о
Анализ для Сів8НІ2СІМ3ОХ . 0,20н5О0 . о лосНнЗЗОозНн: се
Рассчитано: С, 56.80; Н, 3.37; М, 10.97
Найдено: С, 56.90; Н, 3.55; М, 10.93. о 1 ЯМР: 8.17 (а, У-8.64Гц, 1Н), 8.06 (й, 9-1.71Ггц, 1Н), 7.43 (ай, 9-1.71, 8.64Гц, 1Н), 7.36 ( у-8.49Ггц, «о 1Н), 7.15-7.12 (т, 2Н), 6,93 (й, У-8.49Ти, 1Н), 3.79 (в, ЗН).
Пример 34 7-Хлор-4-гидрокси-2- (З-гидроксифенил) -1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино |4, 5-5) хинолин-1, 10-дион. «
Раствор 7-хлор-4 -гидрокси-2- (З-метоксифенил) -1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино |4, 5-6) хинолин-1, 10-диона (0,600г, 1,62мММ) в метансульфокислоте (12мл) нагревают при 130-140"С 3,5 часа и охлаждают до - с комнатной температурь». Коричневьй раствор разбавляют водой (Збмл), что вьізьшваєт зкзотермическое в вьіделение тепла и вьіделение осадка, образующего коричневую суспензию. Зту суспензию фильтруют и я полученнье твердье вещества промьівают водой (5О0мл) и дизтиловьім зфиром, получая коричневьй твердьй продукт (0,447г). Зтот продукт суспендируют в воде (2бмл) и добавляют раствор гидроокиси холина (45вес.9о в метаноле, 1,5мл), получая коричневьй раствор. Зтот раствор нагревают до 50"С З часа и охлаждают до (о) комнатной температурь. Добавляют хлористоводородную кислоту (1Омл, 7н) и получают коричневую о суспензию, которую фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают водой и затем дизтиловьм зфиром, получая коричневьій порошок (0,302г). Зтот коричневьій порошок суспендируют в метаноле и полученную іме) суспензию концентрируют до остающегося коричневого твердого продукта. Твердьій продукт суспендируют в с 50 метаноле и концентрируют два дополнительньїх раза, получая указанное в заголовке соединение (0,260г, 4590) в виде коричневого порошка, Т.пл. 3337С (разл.); МО (СІ): 356 (МАН). -з Анализ для С47НіоСІМа3О, " 1,0Н50- 1,4ОНСЇІ:
Рассчитано: С, 48.1; Н, 3.18; М, 9.89
Найдено: С, 48.5; Н, 3.16; М, 9.45. оо ІН ЯМмР: 9.6б(рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.15(Бг 5, 1), 8.06(рг 5, 1), 7.46(рг 5, 1), 7.23(рг 5, 1Н),
Ге) 6.95(Бг 5, 1Н), 6.75(Ьг 5, 1Н).
Пример 35 о 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион.
К перемешиваемой суспензийи З-карбометокси-7-хлор-4-гидро-ксихинолин-2-карбоновой кКИслОтЬІ 60 0 м-2-(4-трифторметоксифенил)-гидразида (бООмг, 1,3мММ) в метаноле (85мл) при температуре окружающей средь! добавляют метансульфокислоту (Змл). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 68 часов, за зто время образуется небольшое количество осадка. Твердьій продукт удаляют фильтрацией. Добавляют воду (150мл) к фильтрату, получая светлую суспензию, которую отделяют вакуумной фильтрацией и сушат над пятиокисьюо фосфора, получая указанное в заголовке соединение (467мг, 84905) в виде бо твердого вещества персикового цвета, Т.пл. 320-322"; МО (СІ): 424 (МАН).
Анализ для Сі8НоМзсІ « 0,8НьО:
Рассчитано: С, 49.34; Н, 2.44; М, 9.59
Найдено: С, 49.01; Н, 2.10; М, 9.55.
ТН о ЯМР: 12.07(Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.16(а, У-8.64Гц, 1Н), 8.06(5, 1Н), 7.71 (а, 2Н, -8.82), 7.45-7.50 (т, ЗН).
ИсхХОдДнНЬйЙй З-карбометокси-7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2-карбо-новой кИслОтьІ
М-2-(4--рифторметоксифенил)гидразид получают следующим способом: а. 3-Карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновая кислота
К перемешиваемой суспензии диметил-7-хлор-4-гидрокси-хинолин-2,3-дикарбоксилата (1,0г, 3,38ММ) в воде 70 (2Омл) добавляют водньій раствор гидроокси натрия (0,27мл, 6,75ММ). В процессе добавления суспензия растворяется. Реакционную смесь нагревают при 60"С 1 час. По окончанийи зтого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь, и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Продукт зкстрагируют затем дизтиловьім зфиром и дизтилацетатом. Органические зкстрактьь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде 75 неочищенного твердого продукта (900мг). Зтот продукт чистят перекристаллизацией, используя систему смешанного растворителя зтилацетат/гексан, что дает указанное в заголовке соединение (571мг, 6095) в виде белого твердого вещества, Т.пл. 2967С (разл.); МС (СІ)-238(МН).
Анализ для С1НаМОБСсІ « 045СНзСОосСНосСнН» . 0,10Н50:
Рассчитано: С, 51.30, Н, 3.68; М, 4.34
Найдено: С, 51.28; Н, 3.62; М, 3.97.
ТН ЯМР: 8.22 (4, 9-8.7ГЦ, 1Н), 7.92 (а, 9-1.8Гц, 1Н), 7.28 (ад, У-8.7, 1.8,Гц, 1Н), 3.90 (в, ЗН). р. 3-Карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть! М-2-(4-трифторметоксифенил)гидразид.
Свободное основание 4-(трифторметокси)фенилгидразина получают из хлористоводородной соли путем обработки суспендиро-ванной соли (400мг, 1,75ММ) в зтилацетате (5бмл) 2н гидроокисью натрия (5Омл). Ге Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая свободное (5) основание 4-(трифторметокси)фенилгидразина (325мг, 1,69мММ). тот продукт помещают в безводньй тетрагидрофуран (Бмл) и охлаждают до ес в атмосфере азота. Одновременно,
З-карбо-метокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбонил хлорид получают из
З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть! (121мг, 0,43ММ) нагреванием при б60С в «- тионилхлориде (4мл). Через З часа неочищенньій хлорангидрид вьіделяют отгонкой избьтка тионил хлорида. Фу
Сьрой З-карбометокси-7-хлор-4-сгидроксихинолин-2-карбонил хлорид (13Омг, 0,43мММ) помещают затем в безводньйй тетрагидрофуран (Змл) при температуре окружающей средьі и добавляют через стеклянную трубкукй СМ раствору 4-(трифторметокси)фенил гидразина. Через 30 минут реакционную смесь вьливают в 1,Он о хлористоводородную кислоту, вьізьІвВающую осаждение. Твердьй продукт вьіделяют, получая указанное в заголовке соединение (185мг, 9595) в виде не совсем белого твердого вещества, Т.пл. 346-350"; МС 456 (М--Н). (се)
ПН ЯМР 12.67(5, ІН, способн, к обмену), 10.79(3, 1Н, способн, к обмену), 8.37(Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.13 (а, 9-8.61Гуц, 1), 7.83(а, 9-1.76Гц, 1Н), 7.48(а9, 9У-8.61, 1.76Гц, 1), 7.21са, 9У-8.50Гц, 2Н)), 6.94(а, 9-8.50Гц, 2Н), 3.79(3, ЗН). «
Пример 35 7-Хлор-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-4,10-дион; о) с Перемешиваемьй раствор З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихи-нолин-2-карбоновой кКИслОтЬІ "» М-2-(3-хлор-4-метоксифенил)гидразида (2,25г, 5,16мММ) в метаноле (1,13л) и метансульфокислоте (11Змл) " нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 1 часа, за зто время образуется коричневьій осадок. Зту суспензию охлаждают до комнатной температурь, перемешивают 16 часов и фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 37). Собраннье твердье продукть! промьівают (22) метанолом и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,153г, 790) в виде желтого о порошка/ Т.пл. 395-3967С; МС (СІ) : 404 (М.--Н).
Анализ для Сі8Н414СІ2М3О,у " 1,20Н50: ко Рассчитано: С, 50.70/ Н, 3.17; М, 9.87 о 20 Найдено: С, 50.33; Н, 2.87; М, 9.61.
ТН ЯМР: 13.36(5, ІН, способн. к обмену), 12.50(5, ІН, способн, к обмену), 8.28(4, У-8.78Гц, 1Н), 8.22(а, та 3-1.74Гц, 1), 7.770804, 9-2.42, Гц, 1), 7.670аа, -2.42, 8.91ГЦц, МН, ), 7.62(аа, ОКІ./74, 8.78ГЦ, 1), 7.3Ф(а, 9-8.91Гц, 1Н), 3.94(5, ЗН).
ИсхХОдДнНЬйЙй З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбо-новой кИслОтьІ 29 М-2-(З-хлор-4-метоксифенил)гидразид получают приведенньім ниже способом: (ФІ а. З-Хлор-4-метоксифенилгидразин
Раствор 3-хлор-п-анизидин гидрохлорида (10г, 52мММ) в соляной кислоте (48мл, 12н) охлаждают до -1070. К о реакционной смеси медленно добавляют раствор нитрита натрия (3,56г, 52ММ) в воде (19,5мл), так чтобь температура не превьішала -57С. Затем реакционную смесь перемешивают 1 час при 0"С. Полученньй раствор 60 соли диазония добавляют затем к охлажденному (0"С, ледяная баня) раствору дигидрата хлорида олова. (44г, 193мММ) в соляной кислоте (29мл, 12н) при такой скорости, чтобьі температура не превьішала 5"С. Образуется пурпурного цвета пенистая суспензия, и после добавления водь (20 мл), смесь перемешивают З часа при 0"С.
Пурпурньїй твердьй продукт отфильтровьвают, промьтвают зтилацетатом и затем добавляют водньій раствор бикарбоната натрия. Образовавшуюся смесь растворяют в зтилацетате и всю смесь фильтруют для отделения бо нерастворимьх солей олова. Собранньеє соли олова промьівают водой и зтил-ацетатом. Зтилацетатньй слой от начальной фильтрации и зтил-ацетат из промьівньїх вод для солей олова обьединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (4,49г, 5195) в виде коричневого твердого продукта МС(СІ): 172 (М-І) "Н ЯМР 6.94-6.90 (т, 2Н), 6.71 (ад, У-2.70, 9.00Гц, 1Н), 3.73 (в, ЗН). р. З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть! М-2-(3-хлор-4-метоксифенил)гидразид.
К раствору 3З-хлор-4-метоксифенил гидразина (4.26г, 24.7мММ) в 355) в тетрагидрофуране (200мл) добавляют раствор З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбонил хлорида (3,54г, 11,8мММ, как получено в примере
З5р) в тетрагидрофуране (100мл) при 0"С. Полученную желтую суспензию перемешивают при 07С 30 минут и разбавляют водой (200мл), получая желтьй раствор. Зтот раствор разбавляют затем соляной кислотой (бООмл, 70. Зн), получая суспензию рьжевато-коричневого цвета, которую перемешивают 1 час. Суспензию фильтруют (фильтрат сохраняют) и собраннье твердье продукть! промьівают водой и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (2,30г 4595) в виде порошка риіжевато-коричневого цвета, МС(С1): 436 (МНН), которое использовали в ранее описанном синтезе для 7-хлор-3-(Зхлор-4-метсксифенил)-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропири-дазиної|4,5-б|хинолин-4,10-диона.
ІН Яке: 12.69 (5, 1ТН, способн, к обмену), 10.72 (85, 1Н, способн, к обмену), 8.14 (а, 9У-8.50ГцЦ, 1Н), 8.00(рг 85, 1Н, способн. к обмену), 7.76 (в, 1Н), 7.468040, 9-8.50ГЦ, 1), 7.05 (а, 9-6.60ГЦц, тн), 6.98 (а, у-2.28Гц, 1Н), 6.85 (да, 9-2.28, 8.80ГцЦ, 1Н,), 3.78(8, ЗН), 3.70 (в, ЗН).
После вьдерживания в течение пяти дней наблюдается дальнейшее образование осадка в вьішеупомянутом сохраненном кислотном фильтрате. Твердье продукть! собирают, получая вещество (1,80Гг), содержащее смесь указанного в заголовке соединения (6096). 7-хлор-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-диона (3595) и 7-хлор-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропири-дазино|4,5-БЇхинолин-4,10-диона (595).
Пример 37 7-Хлор-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. с
Фильтрат сохраненньій от Примера 36 концентрируют приблизительно до 500мл и разбавляют водой/льдом о (1,1л), получая светло-зеленую суспензию, которую перемешивают З часа. Суспензию фильтруют и собраннье твердье продуктьі ресуспендируют в вроде (500мл) и перемешивают 16 часов. Зту суспензию фильтруют сосраннье твердье продуктьі последовательно промьівают водой ацетонитрил/дизтиловьім зфиром и затем дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,42г, 6895) в виде зеленого порошка, Т.пл. ч- зо 346-3517С; МС (СІ): 404 (М.Н).
Анализ для СівНІ СІ МзСа . 1,20н5О0 . 0,50 сСНЗЗОозН: Ф
Рассчитано: С, 46.89; Н, 3.27; М, 8.87 с
Найдено: С, 46.54; Н, 2.96; М, 8.91. о
ТН яЯМР: 12.82(Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 12.05(Бг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.16(4, У-9.01Гц, 1Н), 8.об(а, 9-1.56Гц, 1Н, 7.64(да, 9-2.37Гц, МН), 7.52(а4, 9У-2.37, 8.89ГЦ, 1Н), 7.45(аа, 9-1.56, 9.01гц, 1), Ф 7,23(4, 8.89ГЦц, 1Н), 3.91 (в, 2Н).
Пример 38 7-Хлор-2-(2-метоксипирид-5-ил) -4-гидрокси-1,2, 5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. «
К охлажденному (ледяная баня) перемешиваеємому раствору 5-гидразино-2-метоксипиридина (0,839Гг, 6,03мММ) в безводном ТГФ (40мл) добавляют по каплям раствор З-карбометокси-7-хлор-4-гидрокси о) с хинолин-2-карбонилхлорида (1,67г, 5,59ММ) в ТГФ (40мл). После перемешивания при 0"С в течение З часов "» реакционной смеси дают охладиться до комнатной температурьї и перемешивают дополнительно 17 часов. " Реакционную смесь разбавляют водой/зтилацетатом (ЗОмл/40мл) и рН полученной смеси доводят до 4, добавляя 2н гидроокись натрия. Полученную смесь фильтруют и собраннье органические продукть! растирают затем в теплом метаноле (10мл) и фильтруют, вьіделяя указанноє в заголовке соединение (0,17г, 5,795) в виде ме) коричневого твердого продукта, Т.пл. 235-2372С (разл.); МО (СІ): 371 (МАН). о Анализ для С47Н414СІМуО, " 1,45Н50:
Рассчитано: С, 51,45; Н, 3.53; М, 14.12 ко Наг:денс: С, 51.26; Н, 2.95; М, 14.18. (Се) 20 ТН ЯМР: 12,88 (Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.09 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.34 (а, 9-2.24Гц, 1Н), що 8.16 (90, 9-7.65ГЦц, 1Н), 8.05 (в, 1Н), 7.85 (аа, 9у-8.7, 2.24Гц, 1Н), 7.46 (а, 0-76, Гц, 1Нн), 6.93(а, 9У-8.7Гц, 1Н), 3.88 (зв, ЗН).
Исходнье З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбонил хлорид и 5-гидразин-2-метоксипиридин получают следующим способом 25 а. 3-Карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбонил хлорид.
ГФ) После нагревания с обратнь!м холодильником смеси юю З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть (1,56г, 5,6ММ) и тионил хлорида (5мл, 68,5ММ) в метиленхлориде (12мл) в течение 2 часов, полученньій мутньій раствор концентрируют, оставляя твердье продукть!ї, которне снова обрабатьшают ТГФ и концентрируют, после чего остается неочищенное указанное в 60 заголовке соединение (1,67г, 10095) в виде твердого вещества кремового цвета. р. 5-Гидразин-2-метоксипиридин
К перемешиваеємому охлажденному раствору (-10"С) 5-амино-2-метокспппридина (5,01г, 404ММ) в концентрированной соляной кислоте (50мл) добавляют по каплям раствор нитрита натрия (2,9г, 42мММ) в воде (1Омл). После перемешивания при -10"С в течение 1Омлн. реакционную смесь добавляют порциями к бо охлажденному (-20С) перемешиваемому раствору дигидрата хлорида двухвалентного олова (22,9г, 101мММ) в концентрированной соляной кислоте (15мл). Полученную сгустую смесь разбавляют водой (1Омл) и концентрированной соляной кислотой (15мл) и продолжают перемешивание при -10"С дополнительно 1 час.
Затем смесь фильтруют и собраннье твердье продукть! промьівают дизтиловьім зфиром (три порции по 40Омл)
М сушат в вакууме до получения неочищенной соли гидрохлорида (7,03г, 12595) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества розового цвета. Часть (3,97г, 22мММ) зтого вещества суспендируют в зтилацетат/дизтиловом зфире (75мл/25мл) и добавляют 2н гидроокись натрия к образовавшейся перемешиваемой суспензии до достижения рНб,5. После перемешивания в течение 15мин. органическую фазу отделяют и водную фазу зкстрагируют дваждьй 5О0мл порциями зтилацетат/дизтиловьм зфиром (1:1). 7/0 Органические фазь обьединяют, сушат (Мао 5), фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (0,839г, 2795) в виде сьірого твердого продукта, которьій используют без дальнейшей очистки.
Пример 39 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тстригидропиридазино ІЇ, 5-Б|хинолин-1,10-дион.
К перемешиваєемой суспензии 7-хлор-3З-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигпдро-хннолин-2-карбоновой кислоть
М-2-(4-метокси-2-метилфенил)гидразида (З3,Омг, 7,2ММ)и твердьїх продуктов (0,6г, 1,6МмМ смеси, состоящей из 7-хлор-4-гидрокси-2- (4-метокси-2метилфенл)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-5| хинолин-1, 10-дпона и б-хлор-2-(4-метокси-2-метиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиррліЗ,4,-Б)Їхинолин-1,3,9-триона), собранньх из концентрированого фильтрата, описанного в Примере ла), ниже, в метаноле (50О0мл) добавляют 2о метансульфоновую кислоту (50мл) и полученную перемешиваеюую суспензию нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 7 часов. Образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляют бО0Омл лед/вода, получая риіжевато-коричневую суспензию.
После перемешивания в течение 2 часов, суспензию фильтруют, получая твердьй продукт (2,8г, 100905).
Перекристаллизация зтого вещества из кипящего метанола (500мл) дает указанное в заголовке соединение в с ов виде белого порошка (1,7г, 61905), Т.пл. 354-35670.
Анализ для Сл9НІАСІМ3ОХ . 1,5Н50 . 0,2снЗон . 0,2(СоНе)»о: (8)
Рассчитано: С, 55.60; Н, 4.62; М, 9.73
Найдено: С, 55.25; Н, 4.35; М, 9.60.
ІН яЯМР (ДМСО-йв): 12.74(рг 85, 1Н, способн, к обмену), 12.00(рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.16(д, -- зо у-8.8ГЦ, 1), 8.06 (5, 1), 7.46(а, 2-8.8Гц, 1), 7.21(а, 9-8.6Гц, 1Н), 6.91 (в, 1Н), 6.85(а, 9У-8.6ГцЦ, 1), 3.79 (в, ЗН), 2.08 (в, ЗН). Ф
ИсхХОднЬьІй 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-2-карбоновой КИСЛлОТЬІ Ге!
М-2-(4-метокси-2-метилфенил)-гидразид получают следующим способом: а. 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-2-карооновой кИслОтьІ о
М-2-(4-метокси-2-метилфенил)гидразид. (Се) 4-Метокси-2-метилфенилгидразин гидрохлорид (4,7г7, 25ММ) распределяют между дизтиловьм зфиром (З0Омл) и 2н гидроокисью натрия (5Омл). Зфирньй слой отделяют и водньїй слой зкстрагируют дополнительнь!м количеством дизтилового зфира (З0бил) . Обьединенньй зфирньій зкстракт сушат (М95О5), фильтруют и « концентрируют до остаточного свободного гидразина в виде желтого порошка. Зтот гидразин растворяют в безводном тетрагидрофуране (180мл). После охлаждения полученного янтарно-желтого раствора до 07С - с раствор 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-сксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбонил хлорида (3,0.г, 10,0мММ) в ТГФ (9Омл) ц добавляют по каплям за 15 минут. По завершений добавления, полученную желтую суспензию перемешивают ,» при 0"С в течение 30 минут и затем 2 часа при комнатной температуре.
Реакцию прерьівают, добавляя «200г водь/льда и затем 500мл охлажденной соляной кислотьі. Полученную
Жжелтую суспензию перемешивают 1 час и желтье твердье продуктьї собирают фильтрацией, промьівают водой,
Ге») затем дизтиловьім зфиром и сушат на воздухе до получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого порошка (3,3г, 7990). Фильтрат частично концентрируют для удаления основной части ТГФ и о полученную суспензию фильтруют, что дает дополнительно «0,бг твердого вещества, содержащего (ВДЖХ ко анализ) 3590 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил) -1,2,5,10-тетрагидропиридазино |Щ,5-Б|Їхинолин-1,10-диона и 6590 б-хлор-2-(4-метокси-2-метиланилин)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пирроло!|З, шо 4-Бхинолин-1,3,9-триона. - М 7-Хлер-3-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбонил хлорид, используемьй в Примере З9а, получают следующим способом: р. 7-хлор-3-метокспкароонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбонил хлорид.
К перемешиваемой суспензии 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть! (полученной из сложного зфира) (35,0г, 0,124М) в свободном от спирта хлороформе (850мл) в атмосфере азота
ІФ) добавляют за одну порцию тионилхлорид (60,3г, З7мл, 0,507М). Полученную смесь нагревают пси температуре іме) кипения с обратньм холодильником до превращения в раствор (1,54.). После охлаждения до комнатной температурь! раствор концентрируют, используя роторньїй испаритель (температура бани - 25"С), до получения бо рьїжевато-коричневого твердого вещества. Зтот продукт сушат в вакууме при комнатной температуре в течение двух дней, что дает названньйй в заголовке хлорангидрид (34,7г, 93,295) в виде риіжевато-коричневого твердого вещества. 2-Метил-4-метоксифенилгидразин гидрохлорид, использованньй в Примере 39а получают следующим способом: 65 с) 2-Метил-4-метоксифенилгидразин гидрохлорид.
Раствор нитрата натрия (5,60г, 81,2ММ) в воде (5бмл) добавляют в течение 20 минут к механически перемешиваемой суспензии 2-метил-4-метоксианилина (10,42мл, 81,0ММ) в смеси 12 н НСІ (бОмл) и водь (бімл), вьідерживаємой при -57С. Темньїй раствор охлаждают до -157С за 15 минут и добавляют в течение 30 минут раствор ЗпС42 . 2Н250О (53,3г, 236,2мММ) в 12 н НСЇ (Збмл), поддерживая температуру между -15 и -10760. Розовую суспензию перемешивают ЗО минут при -159С0 и добавляют по каплям зтанол (25мл). Суспензию перемешивают при -157С З часа и фильтруют в Мо (газ). Фильтрация вьіполняется при -107С (воронка с двойньіми стенками) и занимает 2 часа. Слежавшийся осадок отсасьвают досуха и промьмвают 5095 зтанол/дизтиловьім зфиром (200мл) и дизтиловьім зфиром (500мл). Твердьій продукт сушат в токе М» газі 20 часов, получая хлористоводородную соль указанного в заголовке ее единения (8,60г, 5695) в виде серого 70 порошка, Т.лл.-107 (разл.); МО (СІ): 152 (МАН).
Анализ для С8Н.2М2О » НОСІ г НьО:
Рассчитано: С, 46.49; Н, 7.32; М, 13.55
Найдено: С, 46.46; Н, 6.92; К, 13.00.
З00гц "Н ЯМР (ДМСО-йв) : 10.01 (в, ЗН, способн, к обмену), 7.48 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 6.94 75 (а, 9-8.8Гц, 1Н), 6.77-6.74 (т, 2Н), 3.70 (в, ЗН), 2.19 (в, ЗН).
Пример 39(2) Альтернативньій синтез 7-хлор-3З-метоксикарбо-нил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть! М-2-(4-мето-кси-2-метилфенил)гидразида приведен ниже. 4-Метокси-2-метилфенилгидразин гидрохлорид (11,38г, 60,32ММ) суспендируют в сухом тетрагидрофуране (264мл) в атмосфере аргона и обрабатьшвают 2, б-лутидином (14, 0бмл 120,6мММ). Зту реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбонил хлорида (18,14г, 60,32мММ) в ТГФ (328мл) со скоростью, позволяющей поддерживать температуру реакционной смеси при 2-59ФС. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают 25 минут при 0-22С и затем добавляют при перемешиваний к охлаждаемой льдом 1,0н НС! (1300мл). Перемешиваниє продолжают несколько часов, пока смесь не СМ 29 превратится в свободно текущую суспензию. Твердье продуктьі отделяют фильтрацией, промьівают водой и о сушат на воздухе, получал указанное в заголовке соединение (17,57г, 7090) в виде рьжевато-коричневого твердого продукта, которьій циклизуют до укатанного в заголовке соединения (39), используя стандартнье условия.
Примечание: 2,6-ди-трет-бутилпиридин может бьіть использован вместо 2, б-лутидина(2, «- 6-диметилпиридина) в приведенной вьіше методике. о
Пример 40 М-Метил-глюкаминовая соль 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-БЇхинолин-1,10-диона. с 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4, 5-Біхинолин-1, 10-дион о (0,45г, 1,17мММ) перемешивают в метаноле (20мл) и добавляют М-метил-О-глюкамин (0,23г, 1,17мММ) до
Зо получения прозрачного желтого раствора. Зтот раствор концентрируют и остаток растворяют в воде (20мл), ре) получая желтьій раствор. Зтот раствор фильтруют через СзеІтап 0,45 ут Асгодізс и концентрируют, получая желтьій остаток. Остаток растворяют с 2-пропанолом (20мл), получая желтую суспензию. Твердье продукть собирают и промьівают 2-пропанолом, получая указанное в заголовке соединение (0,20г, 2995) в виде желтого « порошка, Т.пл. 1777С (разл.).
Анализ для Сл9НІАСІМ3О3 . СУНіВМОБ . 1,5Н5О: т с Рассчитано: С, 51.53; Н, 5.65; М, 9.24 "» Найдено: С, 51.17; Н, 5.28; М, 8.88 " 200гц "НН ЯМР (ДМСО-айв): 8.14 (в, 1), 8.10 (а, 9-8.6Гц, 1Н), 7.33 (4, 9У-8.6Гц, 1), 7.06(а, У-8.0Гу, 1Н), 6.76 (рг от, 2Н), 3.84 (т, 71Н), 3.76 (в, ЗН), 3.65-3.56 (т, 2Н), 3.48-3.38 (т, ЗН), 2.95-2.87 (т, 2Н), 2.51-2.46 (т, ЗН), 2.02 (в, ЗН).
Ме Пример 41 о 7-Хлор-3-(4-хлор-2-метилфенил)-4-гидрокси-3,4,1,10-тетрагидропиридазиної4,5-б|Їхинолин-4,10-дион. 7-Хлор-3-метоксикарбонпл-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть! М-2- (4-хлор-2-метилфенил) о гидразид (2,00г, 4,76мММ) суспендируют в метаноле (1,0) и добавляют бьістрьми каплями при хорошем
Ге) 20 перемешиваниий метансульфокислоту (100мл). Полученную желтую суспензию нагревают с обратньм холодильником четьіре дня, получая оранжевьй раствор. Метанол (500мл) оттгоняют и концентрированньй ть раствор охлаждают до комнатной температурь, получая желтую суспензию. Зту суспензию фильтруют (фильтрат сохраняют для использования в Примере 42). Собраннье твердье продукть! промьівают метанолом и дизтиловьім зфиром, получая указанное в заголовке соединение (0,72г, 3995) в виде желтого порошка, Т.пл. 22 336-3397С; МС(СІ): 388 (МН).
Ф! Анализ для Сі8Н414СІ2М3О»з " 1,15Н50:
Рассчитано: С, 52.87; Н, 3.27; М, 10.28 о Найдено: С, 52.51; Н, 2.87; М, 10.12
З00МГгц Н ЯМР (ДМСО-йв): 13.40 (з, ІН, способн. к обмену), 12.55 (85, 1Н, способн, к обмену), 8.30 (а, 60 -8.8ГЦ, 1Н), 6.10 (в, 1Н), 7.62 (а, 9-8.8ГцЦ, 1Н), 7.53(8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 2.16 (в, ЗН).
Пример 42 7-Хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил) -4-гпдрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион.
Фильтрат, сохраненньїй от Примера 41, разбавляют водой (1,0л) и полученную суспензию перемешивают 2 часа. Твердье продуктьї собирают, промьвают водой и затем дизтиловьим зфиром, получая указанное в 65 заголовке соединение (0,54 г, 2990) в виде не совсем белого порошка, Т.пл. 355-3577С; МС(СІ): 388 (МНН).
Анализ для Сі8Н414СІ2Мз3Оз -0,20Н50:
Рассчитано: С, 55.18; Н, 2.93; М, 10.72
Найдено: С, 55.00; Н, 2.62; М, 10.66
З00МГгц НН ЯМР (ДМСО-дйв): 12.84 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 12.07 (рг 5, 1Н, способн. к обмену), 8.16 (а, У-8.6Гц, 1Н), 8.07 (в, 1Н), 7.47-7.33 (т, 4Н), 2.12 (в, ЗН).
Пример 42а
Альтернативно, указанное в заголовке соединение получают следующим способом, приведенном в общем виде в Схеме б, ив условиях, аналогичньїх описанньм в Примере 82, где К перемешиваемой суспензийи 70. 2-пирролидинокарбамид-7-хлор-4-гидроксн хинолин З-карбоновой кислотьі в ТГФ добавляют ОСС. Сразу же к описанной вьше суспензий добавляют ТГФ раствор М-трет-оутоксн карОонил-М -4-хлор-2-метилфенил гидразина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 4 часа. По завершеним сочетания (после проверки подходящим хровіатсградгическим способом, например, ТСХ или ВДЖХ) мочевину, являющуюся побочньм продуктом, удаляют вакуумной фильтрацией. Частичная счистка с применением 75 флзш-хроматографии и использованием 595 метанол/СНьОСі» дает заданньй огидразид. К гидразиду, суспендированному в ТГФ добавляют метансульфокислоту. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа и затем вьпивают в ледяную воду. Полученньй осадок отделяют, сушат и растирают/обрабатьввают ультразвуком с метанолом и вьіделяют, получая указанное в заголовке соединение.
МИсходньій / 2-ппрролидинокарбамид-7-хлор-4-гидроксихинолин-3-карбоновую кислоту и родственнье исходнье продукть! получают по методикам, списанньім в Примере 82а и Б (ниже).
Исходньй М-трет-бутоксикарбонил-М'-4-хлор-2-метилфенил гидразин получают следующим способом:
К суспензии 4-хлор-2-метилфенилгидразина (992мг, 6,33ММ) и карбоната калия (1,44г, 10.4ММ) в насьщенном водном растворе добавляют раствор ди-трет-бутил бикарбоната (1,52г, 6,96ММ) в ТГФ (24мл).
Через 2,5 часа, смесь распределяют между дизтиловьім зфиром и водньм слоем. Органические зкстракть! с обьединяют и промьмшвают водой и раствором соли, сушат (МаЗО 5), фильтруют и концентрируют в вакууме. о
Сьрой продукт чистят флзш колоночной хроматографией с 2595 дизтиловьй зфир-гексань! в качестве злюента, получая указанное в заголовке соединение (1,56бг, 9690) в виде рьїжевато-коричневого твердого вещества,
МС(сС: 256 (М).
З00гц НО ЯМР (ДМСО-йдв): 8.81 (ргов, 1Н), 7.17 (бго8, ЯН), 7,17 (бг 8, 1Н), 7.00-7.08 (т, 28), ї- 6.55-6.62 (т, 1Н), 2.09(в, 1Н), 1.41 (в, 9Н). Фо
Пример 43 7-Хлор-2-(2, 4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4, 5-5| хпнолин-1, 10-дион. с 7-Хлор-3-метскспкарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-кароонсвой кИслОтьІ М-2-(2, о 4-диметилфенил)гидразид (3,80г, 9,50ММ) суспекдируют в метаноле (3З3ЗОмл) и добавляют бьістрьми каплями при хорошем перемешиваний метансульфокислоту (8Змл). Полученную оранжевую суспензию нагревают при Ф температуре кипения с обратньмм холодильником 20 часов, получая янтарного цвета раствор. Зтот раствор охлаждают до комнатной температурь! и добавляют по каплям воду (75мл), получая желтую суспензию, которую перемешивают 2 часа. Твердье продукть! отфильтровьівают и фильтрат разбавляют водой (З0Омл), получая « желтую суспензию, которую перемешивают 20 часов. Твердье продуктьі собирают и промьвают водой, метанол/дизтиловьім зфиром, затем дизтиловьм зфиром, получая неочищенное указанное в заголовке т с соединение (1,80г). Перекристаллизация из метанола даєт указанное соединение (0,58г, 1790) в виде ч рьїжевато-коричневого порошка, Т.пл.-349-3517С; МС(СІ): 368 (М.--Н). -» Анализ для Сл9НІАСІ2М3Оз . ньо . 0,5СНЗзОН:
Рассчитано: С, 56.25; Н, 4.34; М, 10.06
Найдено: С, 56.01; Н, 4.36; М, 9.90
Ме. З00Мгц Но ЯМР (ДМСО-дв): 12.72 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 12.02 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), о 8.16 (а, 9-8.7ГцЦ, 1Н), 8.06 (в, 1Н), 7.46 (а, 9-8.7Гц, 1Н), 7.18(т, ЗН), 2.33 (в, ЗН), 2.07 (в, ЗН).
Исходньїй гидразид получают из соответствующего хлорангидрида, которьій получают из соответствующего о сложного дизфира. со 020 Пример 4За
Альтернативно, исходное соединение получают по общей »методике, списанной в 42а, исключая -6ь использование соответствующего М-трет-бутокси карбонил-М'-2,4-метилфенилгидразина, которьій получают как описано в 42а, кроме 2,4-диметилфенил-гидразина, взаимодействием с ди-трет-бутилдикарбонатом.
Пример 44 7-Хлор-2-(3, 4-дигилроксифенил) 99 -4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагпдропиридазиної|4,5-б|хпнолин-1,10-дион.
ГФ) 7-Хлор-4-гидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-1,2, 5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион (1,00Гг, 2,50мММ) нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником в 4895 НВг (40мл) б часов, получая о оранжевую суспензию. Нагрев убирают и суспензию фильтруют, пока она еще теплая. Собраннье твердье продукть! промьівают водой и затем дизтиловьім зфиром, получая неочищенньй продукт (0,94г) в виде желтого 60 порошка. Зтот продукт перекристаллизовьівают из кипящего метанола (б00мл), получая указанное в заголовке соединение (0,63г, 6895) виде желтого порошка, Т.пл.-269-2727С; МС(СІ): 372 (М.Н).
Анализ для С47НіоСІМа3Оз " 0,5Н250 " 0,75СНЗОН:
Рассчитано: С, 52.67; Н, 3.49; М, 10.38
Найдено: С, 52.66; Н, 3.64; М, 10.14 бо 309МГгц НО ЯМ (ДМСО-йв): 12.67(рг 5, 1Н, способн, к обмену), 11,97(рг 85, 1Н, способн, к обмену),
9,19(рг 8, 1Н, способн. К обмену), 9.10 (Бг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.15 (а, 9У-8.3Гц, 1Н), 8.04 (5, 1Н), 7.44 (а, 2-8.3Гц, 1Н), 6.89-6.73 (т, ЗН).
Исходньій 7-Хлер-4-гидрокси-2-(3,4-диметоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидролиридазиної4, 5-б|хинолин-1,10-дион получают как списане в Примере 45.
Пример 45 7-Хлор-4-гидрокси-2-(3,4-диметоксифенил)-1,2,5,1,-тетрагидропиридазиної!4, 5-Б|хинолин-1,10-дион. 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карознил хлорид (7,00г, 23,3ММ) растворяют в тетрагидрофуране (210мл) и добавляют по каплям за 20Омин к охлажденному (0"С) раствору 7/0. 3,4-диметоксифенилгидразина (9,80г, 58,3ММ) в тетрагидрофуране (420мл) при перемешиваний. Полученную коричневую суспензию перемешивают при 07С 30 минут и 2 часа при комнатной температуре. Кашицу лед/вода (450 мл) добавляют к реакционной смеси и впоследствий 1н НСЇІ (1/2л) и коричневую суспензию перемешивают час. Твердье продукть! отделяют фильтрацией и промьівают водой и затем дизтиловьм зфиром до получения 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидроксихино-лин-2-карбоновой кислоть 75. М-2-(2,4-диметоксифенил)гидразида (15г, влаж.). Обьединенньй фильтрат и промьівнье водь частично концентрируют, удаляя ТГФ, в результате чего образуется осадок. Зтот осадок собирают и промьівают водой, затем дизтиловьім зфиром, получая сьюрой продукт -указанное в заголовке соединение (2,00Гг).
Перекристаллизация зтого сьюрого продукта из кипящего метанола (500мл) дает указанное в заголовке соединение (0,96г, 1095) в виде риїжевато-коричневого порошка, Т.пл.-334-3367С; МО(СІ): 400 (М.Н).
Анализ для С19Н14СІМ3Ов " СНЗОН:
Рассчитано: С, 55.63; Н, 4.20; М, 9.73
Найдене: С, 55.27; Н, 4.31; М, 9.56
З00МГгц НН ЯМР (ДМСО-дв): 12.75 (в, 1Н, способн. к обмену), 12.01 (8, 1Н, способн, к обмену), 8.16 (а, -8.6ГЦ, 1Н), 8.05 (в, 1Н), 7.45 (д, 9-8.6Гц, 1Н), 7.13(8, 1Н), 7.03 (в, 2Н), 3.80 (в, ЗН), 3.76 (в, ЗН). с
Припер 46 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метилтиозтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион.
К суспензии тиометоксида натрия (23Омг, 3,2ММ) в диме-тилформамиде (20мл), добавляют за один прием і9) 2-(2-бромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион (0,4г, 1,08мММ, полученньій в Примере 4а заявки Мо 37811) в виде сухого порошка. Смесь нагревают до слабого кипения около трех часов. В зто время нагрев удаляют и реакционную смесь вьіливают в охлажденную льдом 1,2н НСІ(10О0мл) -" не ми перемеширсіют около одного часа. Полученньій осадок отделяют вакуумной фильтрацией и промьівают водой и дизтиловьім зфиром, -атем сушат в вакууме при 50"С, получая ЗЗОмг (9195) указанного в заголовке б соединения в виде не совсем белого порошка, Т.пл.-275-2772С; МС(СІ): 338 (МН). Ге
Анализ для С454Н12СІМ3О39:
Рассчитано: С, 49.75; Н, 3.58 М, 12.44 о
Найдено: С, 49.73; Н, 3.73; М, 12.30 (се)
ЯКР: 2,11 (в, ЗН), 2.79(, 2Н, 9-7.13Гу), 4090 2Н, 9-7,08Гу), 7.42(даа, ЯН, У-8.59, 1.6Гц), 8.57(а, 1Н, -1.77Гц), 8,13 (а, 1Н 2-8.64Гц,, 11.8 (рг 5, 1Н), 12.64(Ьг 8, 1Н).
Пример 47 7,9-Дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної!4, « 5-Б|хинолин-1,10-дион.
К перемешиваемой суспензии / 5,7-дихлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой щей) с кислоть! М-2-(2,4-диметил-фенил і гидразида (3,60г, 8,31ММ) в метаноле (151мл) медленно добавляют ц метансульфокислоту (7,2мл) и полученную смесь нагревают до температурь кипения. После 2 часов "» нагревания при температуре кипения с обратньм холодильником, реакционной смеси дают охладиться до комнатной температурьй и затем фильтруют, для отделения осажденньіїх твердьх продуктов. Фильтрат разбавляют водой(15Омл), в результате чего вьіпадает бельій осадок. Зту смесь перемешивают в течение ночи
Ге») при комнатной температуре и твердье продукть! собирают фильтрацией, затем промьівают водой и дизтиловь!м зфиром, и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (2,78г, 84905), о Т.пл. 335-3367С; МО (СІ): 402 (МНН). ко Анализ для С19,Н13С12М3О53 г 0,220:
Рассчитано: С, 56.25; Н, 3.37; М, 10.09 шо Найдено: С, 56.23; Н, 3.33; М, 10.35 -М ЯМР: 12.73 (рг 85, 1ІН, способн, к обмену), 11.92 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.03(5, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 7.17-7.08 (т, ЗН), 2.32 (в, 1Н), 2.06 (в, 1Н).
Мсходньй 5, 7-дихлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидро-ксихинолин-2-карбоновой кислоть! /-М-2-(2, 4-диметилфенил) гидразид получают следующим способом: а) 3-Карбометокси-5,7-дихлор-4-гидроксихинолин-2-кабоновая кислота. о К перемешиваеємой суспензии диметил 5,7-дихлор-4-гпдрокспхинслин-2,3-дикарбоксилата (4,0г, 12,2мММ) в ко воде (72мп) добавляют водньій раствор гидроокиси натрия (0,97г, 24,2мММ е 22мл водьї). Твердье продукть сразу же растворяются и полученньій раствор нагревают при 557С ЗОмин; Реакционную смесь затем медленно 60 охлаждают до 207"С и подкисляют добавлением бн соляной кислоть (4мл), поддерживая при зтом температуру ниже 202С. Образуется осадок, и после перемешивания суспензий в течение 2 часов, смесь фильтруют, собраннье твердье продукть! промьівают последовательно водой, зтанол/метанолом и дизтиловьм зфиром.
Сушка на воздухе дает указанное соединение (2,82г, 7490) в виде рьіїжевато-коричневого твердого продукта.
Аналитический образец указанного в заголовке соединения получают перекристаллизацией небольшой порции 65 Ввьіделенного твердого вещества из зтилацетата до получения риіїжевато-коричневого твердого продукта, Т.пл. 339-3407С;
Анализ для С12Н7СІ2М2ОБМ:
Рассчитано: С, 45.6; Н, 2.23; М, 4.43
Найдено: С, 45.78; Н, 2.43; М, 4.52
ІН ЯМР (меО0б): 7.82 (й, У-2.0Гц, 1Н), 7.44(д, У-2.0Гу 1Н), 3.86 (з, ЗН). в) 3-Кароометокси-5, 7-дихлор-4-гидроксихпнолин-2-карбонил хлорид.
Тионилхлорид (1,50г, 12,6ММ) добавляют к перемешиваемой суспензии З-карбометокси-5, 7-дихлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой кислоть (1,0г, 3,17мММ) в свободном от зтанола хлороформе (25мл).
Полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником 5 часов, в результате 70 чего образуєтся раствор. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температурьі и затем концентрируют, получая в остатке названньй в заголовке хлорангидрид (0,88г, 8295 в виде рьїжевато-коричневого твердого продукта. Зтот продукт используют как есть для получения гидразида кислоть. с) 5,7-Дихлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть! М-2-(2, 4-диметилфенил) гидразид.
З-Карбометокси-5, 7-дихлор-4-гидроксихинолин-2-карбонил хлорид (3,65г, 11,0ММ) растворяют в тетрагидрофуране (274мл) и добавляют по каплям к охлажденному (0"С) раствору 2,4-диметилфенилгидразина (3,13г, 23,0мММ) в тетрагидрофуран (172мл) при перемешиваний. Медленно образуется коричнево-красная суспензия и полученную смесь перемешивают при 0"С ЗОмин. Реакцию прерьівают добавлением охлажденной водьі (22З3мл) и последующим добавлением їн НСІ (6б9мл). Полученную смесь перемешивают 1 час, затем фильтруют для отделения осадившихся твердьїх веществ. Собраннье твердье продукть! промьівают водой и затем дизтиловьім зфиром, получая, после сушки на воздухе, указанное в заголовке соединение (З3,бОг, 7690) в виде белого порошка, МС(СІ): 434 (МАН). "ЯН яЯМР (ДМСО-ав): 12.55 (рг 85, 1Н, способн. к обмену), 10.67 (рг 8, 1Н, способн. к обмену), 7.76 (4, -1.6ГцЦ, 1Н), 7.54 (а, 9-1.6Гц, 1Н), 7.19 (рг в, способн. к обмену 1Н), 6.91-6.76 (т, ЗН), 3.69 (в, 2Н), 2.19 (в, 6Н). с
Пример 48 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидролиридазино |4, 5-5) хинолин-1, о 10-дион натриевая соль.
К перемешиваєемой суспензий 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино |4, 5-5| хинолин-1, 10-диона (2,00г, 5,22мММ) в 0,їн гидроксиде натрия (52,2мМл, 5,22ММ) добавляют воду (100мл) и метанол (Змл). После не продолжительной обработки ультразвуком твердье с: продукть! растворяются и полученньій раствор фильтруют через СеІтап Сіазз Асгодізс фильтр (0,45 ультрам) и концентрируют досуха. Остаток растирают с изопропанолом (100мл) и фильтруют, отделяя твердье продукть. Ф
Твердье вещества промьівают несколько раз изопропанолом и затем сушат в вакууме при 100"С в течение С ночи, получая указанное в заголовке соединение (1,64г, 7890) в виде желтого порошка, Т.пл. 356 (разл.).
Анализ для С19Н4і1з3СІМа3О, " 1,0Ма. 0, 02 (СНУ)»ЬСНнОНн » 1,850: о
Рассчитано: С, 52.10; Н, 3.84; М, 9.56 (се)
Найдено: С, 52.10; Н, 3.71; М, 9.40
ТН яЯМР (ДМСО-йв): 8.15-8.17 (т, 2Н), 7.31 (да, 9У-8.7, 2.0Гц, 71Н), 7.11(а4, 9-8.4Гц, 1Н), 6.83-6.76 (т, 2Н), 3.76 (8, ЗН), 2.07 (в, ЗН). «
Пример 49 Холиновая соль 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метплфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-диона. о) с К перемешиваемой суспензийи "» 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метплфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазнноїЇ4,5-б)|хинолин-1,10-диона (4ООмг, " 1,03мММ) в метаноле (4мл) добавляют холин гидрохлорид (45956 по весу в метаноле, 295,6 ультра-л, 1,03ММ).
После не продолжительной обработки ультразвуком, все твердье продуктьі растворяются и полученньй раствор пропускают через через Сеітап Сіазз Асгодізс фильтр (0,45 ультра-м) наряду с дополнительньм
Ме количеством метанола (8З8мл). Фильтрат концентрируют досуха и оставшееся масло перемешивают с о изопропанолом (15мл) и зтанолом (8мл), что вьізьівает кристаллизацию. Твердье продукть! собирают и сушат в вакууме при 1007"С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение (411г, 81960) в виде желтого ко твердого продукта, Т.пл. 229-23076. (Те) 20 Анализ для Сл9НІЗСІМ3ОХ . С5НІАМО . 1150:
Рассчитано: С, 56.88; Н, 5.81; М, 11.06 -ь Найдено: С, 56.91; Н, 5.47, М, 10.98
ТН ЯМР (ДМСО-дйв): 8.09-8.12 (т, 2Н), 7.31 (да, 9-86, 2.1Ггц, 1Н), 7.07(4, 9У-8.5Гц, 1Н), 6.75-6.82 (т, 2Н), 3.80-3.85 (т, 2Н), 3.77 (в, ЗН), 3.37-3.40 (т, 2Н), 3.09 (в, 9Н), 2.04 (2, ЗН). 29 Припер 50 Холиновая соль (ФІ 2-(4-бензнлоксифенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4,5-Б|Їхинолин-1,10-диона
К перемешиваемой суспензии 7-хлор-3З-петоксикарбонил-4-оксо-1,4-дпгадрохпнолин-2-карбоновой кислоть о М-2-(4-бензилоксифенил)гидразида (1,19г, 2,50ММ) в метаноле (50Омл) добавляют метансульфокислоту (2,4мл) и полученную смесь нагревают при температуре кипения в течение с обратньмм холодильником 1 часа. бо После охлаждения до комнатной температурь, реакционную смесь фильтруют и собраннье твердье продуктьї промьівают дизтиловьм зфиром и сушат на воздухе, получая 900мг продукта, которьій сохраняют для дальнейшей очистки. Фильтрат разбавляют равньім обьемом водь и, после перемешивания в течение ЗОмин, полученную суспензию фильтруют, собраннье твердье продуктьі промьівают водой и дизтиловьм зфиром и сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (151,8мг) в форме свободной кислоть!. Твердье бо продукть (900мг), которне бьіли первоначально собрань и сохраненьі, перекристаллизуют путем растворения в горячей смеси метанола (3,8л) и метансульфокислотьі (б3мл) и затем дают охладиться до комнатной температурьі Полученную суспензию фильтруют для удаления осадка и фильтрат разбавляют равньм обьемом водьі и перемешивают в течение ночи. Образовавшийся в результате осадок собирают, промьївают водой дизтиловьім зфиром и затем сушат на воздухе, получая указанное в заголовке соединение (422,2мг) в форме свободной кислоть! (Общий обьединенньй вьїход указанного в заголовке соединения в виде свободной кислоть!: 574Ммг, 5296); МС(СІ): 446 (М.Н).
З0О0МГгц НН ЯМР (ДМСО-дйв): 12.71 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 11.98 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 8.14 (а, 2-8.6ГЦ, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.47-7.32 (т, 9Н), 7.07(й, 9-8.9Гц, 1Н), 5.14 (в, 2Н).
К перемешиваемой суспензийи 2-(4-бензилесксифенил)-7-хлор-4-гидроксп-1,2,5,10-тетрагидрспиридазино|4,5-б|хинолпн-1,10-диона (515мг, 1,16мМ) в метаноле (77мл) добавляют гидроокись холина, (4595 по весу в метаноле, 0,Збмл, 1,28мММ).
Полученную смесь фильтруют для отделения небольшого количества мелких твердь частиц и фильтрат концентрируют, получая в остатке масло. Зтот остаток разбавляют смесью толуол/зтанол (7Омл/20мл) и 75 Концентрируют. Остаток разбавляют окончательно порцией толуола (7Омл) и концентрируют, получая холиновую соль указанного в заголовке соединения (6б4Омг, 9995) в виде желто-зеленого твердого продукта,
Т.пл. 304-306"С; МС (ЕАВ); 446 (Мн). 444 (М-1).
Анализ для С2АНІвСІМ3ОХ . 0,550 . 1,005Н34МО:
Рассчитано: С, 61.95; Н, 5.43 М, 9.89
Найдено: С, 62,31; Н, 5.59, М, 10.02
ЗО0МГгц Но яЯМР (ДМСО-йв): 8.11-8.09 (т, 2Н), 7.48-7.28(т, 8Н), 7.00 (4, 9-8.88,ГЦ, 2Н), 5.13 (в, 2Н), 3.83 (Бг 5, 2Н), 3.39 (рг 5, 2Н), 3.09 (рг в, 9Н). а) 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кИслОтьІ
М-2-(4-бензилоксифенил)гидразид, Ге 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновей кислоть о
М-2-(4-оензилокси-фенил)гидразид, использованньй в Примере 50 получают согласно способу, использованному в Примере 41 за тем исключением, что используют 4-бензшюксифенилгидразин вместо 4-хлор-2-метилфенилгидразина.
Пример 51 7-Хлор-2-(2, 4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино,|(4, же 5-Щ|хинолин-1,10-дион. Фу
К перемешиваемой суспензии 7-хлор-3З-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрсхинолин-2-карбоновой кислоть
М-2- (2, 4-дихлорфенил) гидразида (3,00г, 6,81ММ) в метаноле (1500мл) добавляют метансульфокислоту с (150мл). Полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 9 дней и о образовавшийся раствор затем охлаждают до температурь! окружающей средь! и концентрируют до половинь! первоначального обьема, используя роторньій испаритель. Полученную суспензию перемешивают при (Се) комнатной температуре ЗОмин и фильтруют для отделения твердьїх продуктов. Фильтрат разбавляют равньм обьемом водь, после чего образуется осадок. Зту смесь перемешивают при температуре окружающей средь! в течение ночи и затем фильтруют. Собраннье твердье продуктьї промьівают дизтиловьим зфиром и затем « суспендируют в метаноле (500мл) и обрабатьвают ультразвуком в течение 5 мин. Полученную смесь фильтруют для отделения твердьїх продуктов и фильтрат концентрируют. Остаток суспендируют в дизтиловом - с зфире и фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают водой и дизтиловьім зфиром и затем сушат на ч воздухе, получая указанное в заголовке соегдинение (198,5г, 790) в виде желтого твердого продукта, Т.пл. я 3600-3617; МС (СІ); 408 (М'ні).
Анализ для С.47НаСіІМз3О»з " 0,2Н50 " 01ОСНЗЗОЗзнН:
Рассчитано: С, 49.02; Н, 2.35; М, 9.75 (22) Найдено: С, 48.69; Н, 2.10, М, 9.96 о З0О0МГгц НН ЯМР (ДМСО-дйв): 12.99 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 12.12 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.15 (а, 2-8.67Гц, 1Н, 8,07 (а, 9-1.23Гц, 1Н), 7.85 (а, 9-1.02ГЦ, 1Н),7.60 (в, 2Н), 7,47 (да, 9-1.61, 8.63Гц 1Н). де а) 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбоновой кИслОтьІ «со 050 М-2-2,4-дихлорфенил)гидразида 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбоновой кИслОтьІ -З М-2-(2,4-дихлорфенил)гидразид, использованньій в Примере 51 получают по способу, использованному в
Примере 41а) за тем исключением, что 2,4-дихлорфенилгидразин используют вместо 4-хлор-2-метилфенилгидразина. 29 Пример 52 7-Хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3,4,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|Їхинолин-4,10-дион
ГФ! К перемешиваемой суспензии 7-хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть!
М-2-(2,4-дихлорфенил) гидразида (1,28г, 2,92мММ) в метаноле (645мл) добавляют метансульфокислоту (б5мл). о Полученную суспензию нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 10 дней и образовавшийся раствор охлаждают до температуре окружающей средь, в результате чего вьіпадаєт осадок. 60 Смесь фильтруют, отделяя твердье продукть! и фильтрат разбавляют водой (З00мл) до образования другого осадка. Зтот осадок собирают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (266,5мг, 2295) в виде желтого твердого вещества, Т.пл. 342-3437С; МС (СІ); 408
Анализ для С .47НаСіІзМ3Оз - 0.10СНУЗОЗН о 02НьЬО: Рассчитано: С, 48.73; Н, 2.16; М, 9.95 Найдено: С, 48.69; Н, 2.10, М, 9.96 бо З00МГгц НО яЯМР (ДМСО-йв): 13.50 (рг 8, ЯН, способн, к обмену), 8.29 (4, 4-8.76ГЦ, 71Н), 8.19 (4,
-1.26Гц, 1Н), 7.92 (а, 20-1.71Гц, 1Н), 7.70-7.61 (т, ЗН). а) 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбонсвой кИслОтьІ М-2-(2, 4 -дихлорфенил)гидразид. 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоть
М-2-(2,4-дихлорфенил)гидразид, использованньій в Примере 52 получают по способу, использованному в
Примере 51.
Пример 53 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-(4-метоксианилин)зтил/|-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б1 хинолин-1,10-дион. 70 2-(2-Вромзтил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2, 5,10-тетрагидропиридазино (4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион (1,00г, 2,7мММ), полученньй в Примере 4 а и п-анизидин (1,33г, 10,8МмМ) перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в ДМФ (20мл) в течение 1,5 часа, получая коричневьй раствор. Раствор охлаждают до комнатной температурьї и добавляют дизтиловьій зфир (8Омл), получая темную суспензию. Суспензию перемешивают два часа и фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают дизтиловьім зфиром (150 мл), /5 получая указанное в заголовке соединение в виде рьіжевато-коричневого порошка (1,17г, 6090) Т.пл. 239-241";
МС (СІ): 413.
Анализ для С20Н4і7СІМ/ Оу " НВге 3,0С3НУМО " 0,550:
Рассчитано: С, 48.24; Н, 5.58; М, 13.58
Найдено: С, 47.80; Н, 5.20; М, 13.93
З00МГгц Но ЯМР (ДМСО-ав): 8.14 (а, 9-8.7Гц, 1Н), 8.09 (4, 9-1.9Гц, 1), 7.35 (0, 9-8.7Гц, 1Н), 6.75 (9, 9-8.9, Гц, 2Н), 6.58 (а, У-8.9Гц, 2Н), З 96 (ї, У-6.8Гц, 2Н), 3.62 (8, ЗН), 3.27 (І, 2-6.8Гц, 2Н).
Пример 54 7-Хлор-2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-4-гидрокси-1,1,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион. 7-Хлор-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-б|хинолин-1,10-дион Га (получен ранее в Примере 37, 1,00г, 2,47мММ) перемешивают в метансульфокислоте (20мл), получая черньй раствор. Зтот раствор нагревают при 1457С 6 часов и охлаждают до комнатной температурьі. Добавляя воду і9) (бОмл) до получения рьїжевато-коричневой суспензии, которую перемешивают З часа и фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьтвают водой и дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде порошка золотистого цвета (0,98г, 76905), Т.пл. 350-3537С; МО (СІ): 390. --
Анализ для С47НоСі»М3ОХ . ньо . 1,22СНзЗ5ОоЗН
Рассчитано: С, 41.76; Н, 3.04;М, 8.02 б
Найдено: С, 41.74; Н, 2.76; М, 7.68 Ге
З00Мгц Но ЯМР (ДМСО-дв): 8.15 (й, 9-85, Гц, 1Н), 8.05 (й, 9-1.9ГЦ, МН), 7.53 (д, 9-2.2ГЦ, 1Н), 7.45 (а, 9-8.5ГцЦ, 1), 7.33 (аа, 2-2.2, 8.7Гц, 1Н), 7.03 (а, У-8.7Гц, 2Н). о
Пример 55 7-Хлор-4-гидрокси-2- (4-гидрокси-2-метилфенил) «0 -1,2,5,10-тетрагидрогшридазпно|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион (1,00г, 2,61мММ) перемешивают в метансульфокислоте (1Омл), получая коричневьій раствор. Зтот раствор « нагревают при 1507 З часа и охлаждают до комнатной температурьі Охлажденньй раствор добавляют по каплям к воде (Ббмл) при перемешиваниий, получая серую суспензию, которую перемешивают 20 часов и - с фильтруют. Собраннье твердье продуктьі промьівают водой и затем суспендируют в воде (5Омл). К зтой и суспензий добавляют раствор гидроокиси холина (2мл/45вес.9о в метаноле), которьій растворяя твердье ,» продуктьії дает коричневьй раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 1 час, вносят дополнительное количество раствора гидроокиси холина (2мл) и раствор нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником З часа. Раствор охлаждают до комнатной (о) температурь! и подкисляют до рН-1 1н НОСІ, получая коричневую суспензию. Суспензию фильтруют и собраннье о твердье продукть! промьівают водой, получая коричневое твердое вещество. Несколько перекристаллизацией из горячего метанола дают указанное в заголовке соединение в виде совсем белого порошка (0,35г, 36905), Т.пл. іме) 2877С (разл.)/ МО (СІ): 370. со 50 Анализ для Сі8Н412СІМ3Оу " НьО " 0,7СНЗОН:
Рассчитано: С, 54.75; Н, 4.13; М, 10.24 "- Найдено: С, 54.75; Н, 3.87; Н, 10.18
З0О0МГгц Но яЯМР (ДМСО-йв): 12.60 (рг 5, 1Н, способн. к омену), 12.60 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 9.55 (рг 85, 1Н, способн. к обмену), 6.16 (а, 9-8.6, ГЦ, 71Н), 8.06 (в, 1Н), 7.45 (а, 9-8.6Гц, 1), 7.07 (а, у8.4АГЦ, 1Н), 6.70(в, 1Н), 6.66 (й, У-8.4Гц, 1Н), 2,00 (в, ЗН).
Ге! Пример 56 7-Хлор-2--4-хлор-2-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4, 5-Б|хинолин-1,10-дион. Представлен альтернативньй синтез зтого соединения, описанного ранее в Примере 42. ко З-Бензил-7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1, 2,34, 5,10-гексагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,4,10-трион, 0,61г, 1,28мМ) перемешивают в метансульфокислоте (12мл), получая вязкий раствор янтарного цвета. Зтот 60 раствор нагревают при 4573 6,5 часов/ получая суспензию цвета зеленого порошка, которую охлаждают до комнатной температурь. Добавляют лед (5О0мл) при перемешивании, получая светло-зеленую суспензию, которую фильтруют. Собраннье твердье продуктьії промьівают водой и дизтиловьім зфиром, получая серьй порошок (0,49г). Часть зтого порошка (0,3бг) перемешивают в метаноле и добавляют раствор гидроокиси холина (2мл, 1М). Большинство твердьїх продуктов растворяется и смесь фильтруют, удаляя нерастворимье 65 вещества. Профильтрованньй раствор подкисляют до рН-1 с помощью Ін НСЇІ, получая риіжевато-коричневую суспензию. Метанол (2мл) удаляют в токе газообразного Мо и суспензию фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают водой и дизтиловьм зфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого порошка (0,30г, 8295), идентифицированного как вещество, полученное ранее в Примере 42.
Исходньій З-бензил-7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1,2,3,4,5,10-гексагидропиридазино!|4, 5-Б|хинолин-1,4,10-трион получают следующим способом: а) 2-Еензилиден-1-(4-хлор-2-метилфенил)гидразин.
К перемешиваемой суспензии 4-хлор-2-метилфенилгидразин гидрохлорида (1,00г, 5,18мМ) в зтаноле (15мл) добавляют бензальдегид (0,66бг, 6,22ММ) и ацетат натрия (0,51г, 6,2ММ). После перемешивания полученной смеси в течение З часов при комнатной температуре, добавляют дополнительное количество бензальдегида 7/0. (б11г, 1,9ММ) и перемешивание продолжают ЗОмин. Реакционную смесь вьіливают в воду и образующуюся смесь зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Обьединеннье зфирнье зкстрактьь сушат (М95О)), фильтруют и концентрируют до остаточного желтого масла (1/71г), содержащего указанное в заголовке соединение, смешанное с дизтил ацеталем бензальдегида. Ацеталь отгоняют нагреванием (70"С) смеси в глубоком вакууме.
Остаток представляет чистое указанное в заголовке соединение (1,23г, 97906) в виде оранжевого твердого /5 вещества, которое используют как оно есть в следующей стадий 300 МГц ЯН ЯМР (СОСІв): 7.79 (в, 1Н), 7.68 (в, 1Н), 7.65(8, 1Н), 7.49 (0, 9-6.3Гц, 1Н), 7.42-7.26 (т, 4Н), 7.16 (да, 2-2.5, 6.ОГцЦ, 1Н), 7.06 (а, 9-2.5ГЦ, 1Н), 2.21(8, ЗН).
Б) 1-Еензил-2-(4-хлор-2-метилфенил)гидразин.
К перемешиваемому раствору 2-бензилиден-1-(4-хлор-2-метилфенил)гидразина (2,40г, 9,81мММ) в безводном тетрагидрофуране (43мл) добавляют по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (4,бмл, 1М раствора, 4,6ММ). Вьіделение газа наблюдаєтся в процессе добавления и после него. По завершений добавления реакционную смесь перемешивают 2Омин при комнатной температуре и затем тщательно насьщают газообразньм хлористьмм водородом при комнатной температуре. Постепенно, по мере добавления газообразного НСІ к реакционной смеси образуется бельій осадок. После добавления НСІ реакционную смесь Га перемешивают в течение 20 минут и затем реакцию прерьшвают осторожньм добавлением по каплям последовательно водьі (15О0мл) и 1095 соляной кислоть! (бмл). Полученньй раствор концентрируют для і) удаления основного количества тетрагидрофурана. Среду в оставшейся смеси делают щелочной, добавляя твердьй карбонат калия и затем зкстрагируют дизтиловьім зфиром. Обьединенньсе зкстракть! сушат (Ма95О 4), фильтруют и концентрируют до остаточного бледно-желтого масла (2,38г). Зтот продукт подвергают че флзш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве злюента гексан/дизтиловьй зфир (3:1). Фракции, содержащие заданньїй продукт обьеединяют и концентрируют до остаточного указанного в заголовке соединения б в виде желтого масла (1,30г, 53,790); МО (СІ): 247 (М'-Н). сі
ЗО0МГгц Но ЯМР (СОСІВ): 7.22-7.41 (т, б), 7.14(4, 9-2.4ГЦ, 1), 7.01 (0, 9-2.АГц), 4.90 (г в, МН, способн, к обмену), 3.95 (в, 2Н), 3.77 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 1.98(з5, ЗН). о с) 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кИслОтьІ М-1-бензил-М-2- «0 (4-хлор-2-метилфенил)гидразид 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбонил хлорид (0,58г, 1,93ММ) растворяют в тетрагидро-фуране (БОмл) и добавляют по каплям за 15 минут Кк раствору « 1-бензил-2-(4-хлор-2-метилфенил)гидразина (1,00г, 4,05мМ) в тетрагидрофуране (100мл) при 07С. Полученньй раствор янтарного цвета перемешивают 45 минут при 0"С и разбавляют водой (75мл), поддерживая 07 - с охлаждением. Полученньїй раствор разбавляют затем при 07С Мн НСЇІ (180мл) до образования белой суспензии. а Суспензию перемешивают при 07С 1 час и фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьівают 1н НОСІЇ, водой ,» и дизтиловьім зфиром, получая после сушки на воздухе, указанное в заголовке соединение в виде белого порошка (0,83г, 84905), Т.пл. 172-17576.
Анализ для СобН»аї1Сі»М3О4 " 0,6НьЬО » 0,4С)Ніоо:
Ге) Рассчитано: С, 60.18; Н, 4.79; М, 7.63 о Найдено: С, 60.21; Н, 4.44; М, 7.70
З0О0МГгц Но яЯМР (ДМСО-йв): 12.44 (8, 1Н, способн. к обмену), 8.04 (4, 9-8.6Гц, 1), 7.52 (а, 9-1.4ГЦ, їмо) 1Н), 7.43-7.31 (т, 6Н), 7.11-6.85 (т, ЗН), 4.85 (Бг 5, 2Н), 3.69 (в, ЗН), 1.76(в, ЗН). о 20 а) 3-Бензил-7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1,2, З, 4,5,10-гексагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,4,10-трион. 7-Хлор-3-метоксикарбонил-4-оксо-1, 4-дигидрохинолин-2-карбсновой кИслОтьІ "6 М-1-бензил-М-2-(4-хлор-2-метилфенил)гидразид (0,92г, 1,80ММ) перемешивают в метаноле (З7мл) и добавляют раствор гидрооксиси холина (1,03мл, 45весоо в метаноле), получая бледно-коричневьй раствор. Зтот раствор нагревают при температуре кипения с обратньім холодильником в течение 12 часов до комнатной температурь!.
Метанол удаляют в токе газообразного азота, получая остаток янтарного цвета. Добавляют раствор гидроокиси о холина (1, мл, 45вес.956 в метаноле) и полученньій густой раствор перемешивают 1 час. Добавляют метанол (40мл) и раствор ох-лаждают до -157С. Добавляют по каплям їн НСІ (1Омл) при -15"С и перемешиваниий, де получая белую суспензию. Метанол (15мл) удаляют в токе газообразного М о и суспензию фильтруют.
Собраннье твердье продуктьї промьівают водой и дизтиловьмм зфиром, получая указанное в заголовке 60 соединение в виде не совсем белого порошка (0,76г, 89905), Т.пл. 279-281"; МО (СІ): 478.
Анализ для СоБН.І7СІ2Мз3зОз . ньо . о,ЗснЗОн:
Рассчитано: С, 60.06; Н, 4.02; М, 8.31
Найдено: С, 60.14; Н, 3.90; М, 8.34
З00МГгц Но ЯМР (ДМСО-дв): 12.68 (в, 1Н, способн. к обмену), 8.19 (а, 9-1.97Гц, 1Н), 8.16 (а, У-8.6Гц, бо 1Н), 7.50 (аа, 9-1.9; 8.6ГЦ, 71Н), 7.35-7.24 (т, б6Н), 6.94-6.91 (т, 2Н;, 5.28 (й, 9-16.3ГЦ, 1Н), 4.60 (а,
-16.3ГцЦ, 1Н), 1.69 (в, ЗН).
Пример 57 Натриевая соль 7,9-дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси -1,2,5,10-тетрагидролиридазиної!|4, 5-б|хинолин-1,10-диона. Натриевая соль соединения, полученного в Примере 47. 7,9-Дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2, 5,10-тетра-гидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион (получен, как описано в Примере 47, 375мг, 0,925мММ) растворяют в воде (20мл), содержащей 0,1н гидроокись натрия (9,25мл, 0,925ММ) и метанол (4мл) при вращений и обработке ультразвуком. Полученньій раствор фильтруют через Сеїгаап Сіазз Асгодівс фильтр (045микрон) и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают с изопропанолом (1Омл) и полученную смесь фильтруют. Собраннье твердье продукть! промьївают 7/0 Мзопропанолом (5мл) и затем сушат в глубоком вакууме при 1007"С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого продукта (310,4мг, 79905), Т.пл. 369-370".
Анализ для С19Н42Сі»МзО»з г 1,0Ма » 1,70Н50 » 0,02 (СН3З»ЬСНнОНн:
Рассчитано: С, 50.32; Н, 3.12; М, 9.08
Найдено: С, 50.20; Н, 3.44; М, 9.21 "Н ЯМР (ДМСО-абв): 8.01 (а, 9-2.2Гц, 1Н), 7.28(4, 9-2.0ГЦ, 1Н), 7.01-7.08 (т, ЗН), 2.30 (5, ЗН), 2.04 (в, ЗН).
Примерь 58-81 представлень! в Таблице 1 на страницах, соседних ее страницами, содержащими формульї! и схемьі, перед формулой изобретения.
Пример 92 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-фторбензил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазинон, І4,5-б|Їхинолин-1,10-дион.
К перемешиваемой суспензии 2-пирролидинокарбамид-7-хлор-4-гидроксихинолин-З-карбоновой /кислоть (1,068г, ЗмММ) в тетрагидрофуране (бОмл) при температуре окружающей средьій добавляют дициклогексилкарбодиийимид (0,795Г, З,85ММ). Тетрагидрофурановьй раствор (20мл)
М-трет-бутоксикарбонил-Н "-2-фторбензилгидразина (1,10г, 4,59ММ, получен как описано в 82с) добавляют непосредственно в вьішеприведенную суспензию. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре четьіре часа. По окончаний сочетания, мочевину в качестве побочного продукта удаляют с вакуумной фильтрацией. Частичная очистка флзш колоночной хроматографией, использующей 595 метанола в о метиленхлориде дает заданньй гидразид (1,67г, ЗОмММ, 9295). К гидразиду, суспендированному в тетрагидрофуране (8Омл) добавляют метансульфокислоту (9, О0мл, 139мМ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа и затем вьіливают в ледяную воду (бОбОмл) Полученньй осадок вьіделяют, сушат и растирают/обрабатьвают ультразвуком с метанолом (20мл) и вьіделяют, получая после сушки в «- вакууме при 507С 0,733г (65,995) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта,
Т.пл. 2300"С; МО (СІ): 372 (МАН). Ф
Анализ для Сі8Н14М3ОзЕсІ: Ге
Рассчитано: С, 58.16; Н, 2.98 М; 11.30
Найдено: С, 57.81; Н, 3.20; М, 11.08 о
З00МГгц Н ЯМР (ДМСО-йв): 12.68 (з, 1Н, способн. к обмену), 11.96 (85, ІН, способн, к обмену), 5.15 (4, (0 -8.7ГЦ, 1Н), 8.03 (в, 1Н), 7.43 (а, 1Н, У-8.6 Но»), 7.15-7.32 (т, АН), 5.17 (в, 2Н). а) Исходную 2-пирролидинокарбамид-7-хлор-4-гидрокси-хинолин-3-карбоновую кислоту получают следующим способом: «
К суспензии З-карбометокси-2-пирролидинокарбамид-7-хлор-4--гидрокси хинолина (2,52г, 7,5ММ) в дейонизованной воде (40мл) добавляют по каплям раствор (20мл) водной гидроокиси калия (882мг, 15,75ММ). т с По завершению добавления, реакционную смесь нагревают до 60"С. Через 3 часа реакционную смесь в фильтруют для удаления небольшого количества нерастворимого вещества. Фильтрат затем подкисляют до » рнН-, что даєт бельїй осадок. Твердьій продукт вбіделяют вакуумной фильтрацией, промьівают водой и сушат при З0"С в вакууме в течение 16 часов. Зто дает указанное в заголовке соединение (1,5г, 6495) в виде белого твердого вещества, Т.пл.- 225-8"С; МО (СІ): 321 (М'-Н). іа ЗО00МГгц Но ЯМР (ДМСО-йв): 8,28 (а, 9У-8.8ГЦ, 1Н), 7.77 (81), 7.64(а, МН, 9У-8.7), 3,52-3.57 (т, 2Н), о 3.17-3.19 (т, 2Н), 1.83-1.98 (т, 4Н).
Б) сходньій З3-карбометокси-2-пирролидинокарбамид-7-хлор-4--гидроксихинолин получают следующим о способом:
Ге) 20 К суспензии / З-карбометокси-7-хлор-4-гидроксихинолин-2-карбоновой окислотьі (2,25г, 80ММ) в тетрагидрофуране (20мл) при температуре окружающей средьй в атмосфере Мо добавляют -6ь дициклогексилкарбодиимид (1,65г, 8,0ММ) и пирролидин (0,596г, 8,4ММ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 часов, после зтого времени мочевину как побочньій продукт, удаляют вакуумной фильтрацией. Заданньй продукт чистят флзш-хроматографией на колонке, используя 5956 метанол в 5о Хплороформе для получения указанного в заголовке соединения (2,52г, 94,395) в виде рьїжевато-коричневого
ГФ) твердого вещества, Т.пл. 21572; МО (СІ): 335 (МАН).
З00МГгц НО яЯМР (ДМСО-йв): 8.12 (а, 9-8.7Гц, 71Н), 7.60 (а, їн 0-1.8Гц), 7.47(а9, ЯН, 9-8.8, 2.0Гц), по 3.69(в5, ЗН), 3.40-3.49 (т, 2Н), 3.27-3.33 (т, 2Н), 1.80-1.96 (т, 4Н).
Исходньйй М-трет-бутоксикарбонил-М' -2-фторбензилгидразин получают следующим способом; 60 с) К смеси трет-бутилкарбазата (17,84г, 135мММ) и 2-фторбензилбромида (32мл, 265МмММ) в диметилформамиде (ЗОмл) нагретой до 50"С добавляют тризтиламин (7,4мл, 53,1ММ). После перемешивания при 50"С в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют водой и зкстрагируют метиленхлоридом.
Обьединеннье органические зкстракть! промьівают водой, раствором соли, сушат над Мо95Оу и концентрируют в вакууме. Сьірой продукт чистят флзш колоночной хроматографией, используя 1:1 дизтиловьй зфир: гексан в бо качестве злюента. Зто дает указанное в заголовке соединение (5,13г, 8095) в виде белого твердого вещества,
МС (СІ): 241 (М.Н).
З00МГгц Но ЯМР (ДМСО-йв): 8.27 (рг 8, 1), 7.40-7.50 (т, 1Н), 7.25-7.36 (т, 1Н), 7.09-7.20 (т, 2Н), 4.48(рг 5, 1Н), 3.87-3.94(т, 2Н), 1,37 (в, 9Н).
Пример 83 7-Хлор-1-гидрокси-3-(З-нитрофенил)-3 4, 5, 10-тетрагидропиридазино |4, 5-5) хинолин-4, 10-дион.
Указанное е заголовке соединение получают в основном как описано ранее в Примере 14, используя соответствующие подходящие исходнье соединения для получения указанного е заголовке соединения и бутанол вместо зтанола. Кроме того, продукт вьіделяют предварительно перед обработкой в метаноле метансульфокислотой. 70 Анализ для С47НоМАОБсІ:
Рассчитано: С, 53.07; К, 2.36; М, 11.02
Найдено: С, 53.55; Н, 2.54; М, 10.94
ЯМР (ДМСО-ав): 7.63 (а, 9-8.9ГЦ, 71Н), 7.80-7.91 (т, 1Н), 8.18-8.36 (т, 4Н), 8.64 (в, 1Н), 12.71 (БЬг в, 1Н), 13.36(Бг в, 1Н).
Мессі): зво(М нн).
Т.пл. (С): 2250
Пример 84 7-Хлор-2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион.
Указанное в заголовке соединение получают в основном как описано ранее в Примере 15, используя соответствующие подходящее исходнье соединения для получения перечисленньїх соединений.
Анализ для С47НоМз3ОзСІЕ:
Рассчитано: С, 53.57; Н, 3.07; М, 14.56
Найден: С, 53.55; Н, 2.94; М, 14.44
ЯМР (ДМСО-йв): 7.18-7.32 (т, 1Н), 7.46-7.60 (т, 4Н), 8.06 (в, ІН, 8.17 (а, 9-8.7ГЦ, 1Н), 12.09 (Бг в, 1Н), 12.92(Бг в, 1Н). с
Ме(сІ: з56(МН).
Т.пл. (Се): 2250 і9)
Примерь 85-94 получают/ в основном, как описано ранее е Примере 55, используя подходящие соответствующие исходнье соединения. Физические характеристики и вьїходьї из предшествующего ацилгидразида представлень в Таблице 2, на страницах, предшествующих формуле изобретения. «-
Примерь 95-103 получень, в основном, как описано ранее в Примере 80, использованием соответствующих подходящих исходнье соединений из 2-пирролидино хинолин предшественников, с Физическими Ф характеристиками и вніходами представленньіми в Таолице З перед формулой изобретения. с
Пример 104 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2, б-дигидрофенил)-1,2, 5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. о
Суспензийи (се) 7-хлор-4-гидрокси-2-(2,6-диметоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион (0,5618Г, 1,4мММ) оставляют кипеть в 50 мл 4895 бромистоводородной кислотьі. После приблизительно 45 минут суспензия превращается в ораньевьй раствор. После 2 часов нагревания при температуре кипеня с обратньм « холодильником, ВДЖХ анализ показьвваєт, что реакция завершилась. После охлаждения раствор дает осадок, Ккоторьій удаляют фильтрацией и промьівают водой до отсутствия кислотной реакции промьїівньїх вод. Затем - с твердье продукть! растворяют в 4мп 4595 гидроокиси холина в метаноле и фильтруют через воронку Бюхнера с ц мелкопористьм стеклянньм фильтром для отделения твердьх частиц. Подкисление конц. НС! дает "» рьїжевато-коричневьїй осадок, которьій удаляют фильтрацией. Мокрьїй твердьїй продукт растворяют в метаноле и растворитель упаривают, получая заданньій продукт (0,230г, 44,395) в виде рьїжевато-коричневого твердого вещества.
Ге) Анализ для С.47Н414М3ОБСІ . 0,7НВг: о Рассчитано: С, 47.55; Н, 2.75; М, 9.78
Найдено: С, 47.85; Н, 3.85; М, 9.70 ко Химическая ионизация: тт: 372 о 50 З00Мгц Но ЯМР. (ДМСО-дв/ТФА-а): 12.65 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.2 (а, 1Н, 9-9.0Гц), 8.12 (в, 1Н), 7.47(49, 2-9.0Гу), 6.80 (а, 1Н, У-6.0Гц), 6.74(й, 1Н), 6.70 (в, 1Н). -З Пример 105 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-БЇхинолин-1,10-дион.
Суспензия / 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-дианофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|Їхинолин-1,10-диона (0,400г, 1,04мМ) в 5бмл їн КОН нагревают при температуре кипения с обратньм холодильником 5 часов, течение реакции контролируют ВДЖХ. Исходная суспензия медленно превращаєтся в желтьй раствор. Как о показьивает ВДЖХ, полное превращение в новое вещество з.ьершается за Е часов. Раствор охлаждают до 0'С и подкисляют конц. НОСІ. При подкислении сразу же образуется осадок, которьій удаляютфильтрацией с о отстаиванием. Желтьй спекшийся осадок промьшвают водой и затем суспендируют в 1:1 растворе зтанол:метанол и растворитель удаляют в вакууме при 502С. Процедуру повторяют до тех пор, пока желтьй 60 порошок не превратится в свободном пересьпающийся твердьй продукт (0,400г, 1.095), соответствующий заданному соединению.
Анализ для Сі8НіоМзОБсСІ . 2,7НСЇ:
Рассчитано: С, 44.38; К, 2.87 М, 9.15
Найдено: С, 44.83; Н, 2.65, М, 5.71 бо Химическая йонизация: ті: 384
ЗООМГЦц протон ЯМР (ДМСО-ав/ГтФА-а): 13.04 (рг 5, 1Н, способн, к обмену), 12.20 (рг 8, 1Н, способн, к обмену), 8.1 (а, 1Н, У-9.0Гц), 8.08 (в, 1Н), 8.03(а, 2Н, 9У-9.0Гц), 7.70 (а, 2Н, 9-9,0Гц), 7.465(49, 1Н).
Пример 106 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3,2,5,10-тетрагидропиридазино ІЇ, 5-Б|хинолин-1,10-дион.
К 5ОмМл раствора 51 4890 НВг:метансульфокислота добавляют 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидро-пирпдагпно|4,5-БЇхиналин-1,10-дион (1,0328Гг, 27,9мММ). Полученную суспензию нагревают при 11022 3,5 часа. ВДЖХ показьввает полное превращение в новое соединение. Суспензию охлаждают до комнатной температурьї и фильтруют через воронку Бюхнера. Желтьй 7/0 твердьій продукт промьівают 2х100мл порциями дистиллированной водьі и затем 200мл 1:1 раствора ТГФ: дизтиловьій зфир. Затем продукт промьівают гексаном до тех пор, пока твердое вещество, не станет свободно пересьпающимся. Перед проведением анализа зто вещество сушат 72 часа на воздухе. Для зтой реакции процентньй вьїход не зарегистрирован.
Анализ для С47НоМ3О4 Сі» " 2,3НВГг:
Рассчитано: С, 35.43; Н, 1.97; М, 7.29
Найдене: С, 35.40; Н, 1.95; М, 6.65
Химическая ионизация: тт!: 390
ЗООМГц протон ЯМР (ДМСО-йр/ТФА-4): 8.08 (в, 1Н), 7.49 (в, 1Н), 7.30(а, 2Н, У-8.73ГЦ), с.в(а, 2Н, 9-6.73).
Пример 107 20. 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксамидофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. в 5Омл круглодонную колбу помещают 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-дианофеєнил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-б|хинолин-1,10-дион (0,2040г, 0,558мММ).
Зто вещество растворяют в бмл НьЗО,) и нагревают до 50"С. Тепльй раствор вьіливают затем в 10,0г ледяной крошки, в результате чего образуется желтьй твердьй продукт. Твердьй продукт удаляют из водного раствора сі фильтрацией с отсосом и промьшвают бОмл дистиллированной водьії и затем ЗОшт їн МансСО»з. Полученную желтую пасту суспендируют в 1:1 зтанол:метанол и растворитель удаляют в вакууме до тех пор, пока твердьй о продукт не станет свободно пересьіпаться. Дополнительная промьівка бОмл метанола и затем 200мл ТГФ дает желтьїй твердьйй продукт, которьій свободно пересьіпается. После дополнительной сушки на воздухе получают заданньй продукт (0,187г, 87,795) в виде твердого желтого вещества. «-
Анализ для: Сі18Н411М4ОСІ » 1,3 Н.О:
Рассчитано: С, 42.37; Н, 2.68; М, 10.96 б»
Найдено: С, 42.75; Н, 3.10; М, 10.61 Га
ЕАВ: т1 277.2, 257.1, 299.1, 383.1
ЗООМГц протон ЯМР (ДМСО-йдв/гФА-а): 8.23 (в, 1Н), 8.10 (в, ІН, 8.05 (а, 2Н, 9-6.49Гцщ), 7.70 (а, 2нН, о 38.49), 7.465 (й, .-8.49). Ге)
Пример 108 7-Хлор-4-п:дрокси-2-(4-тетразслфенил)-1,1,5,10-тетрагпдропиридазпноїЇ4, 5-Б|Їхинолин-1,10-дион.
К 10мл ММ добавляют 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-дцианофенил)-1,2,5,10-тетрагпдрзпиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион (0,5г, 1,37ММ) и впоследствиий тризтиламин (0,20бг, 1,57ММ) и азид натрия (0,534г, 8,22мММ). Зту суспензию знергично « 0 перемешивают и нагревают при 170"С б часов. К зтому времени ВДЖХ анализ показьвает, что реакция шщ с завершилась. Раствору дают охладиться, при зтом начинает образовьіваться осадок. К охлажденной суспензии й добавляют дизтиловьій зфир до прекращения дальнейшего образования осадка. Твердьій продукт удаляют "» фильтрацией с отсосом и промьшвают дизтиловьім зфиром, превращение твердого вещества в свободно пересьпающийся рьїжевато-коричневьій порошок. Порошок суспендируют потом в 100мл Мн НСІ для удаления иЗбьтка азида натрия и тризтиламин гидрохлорида. Твердьй продукт уделяют фильтрацией и промьввают 1:1 б метанол:дизтилоеьій зфир раствором до превращения рьїжевато-коричневого твердого продукта в свободно пересьпающийся порошок. После дополнительной сушки на воздухе зарегистрирован заданньй продукт о (0,552г, 99,196). ка Аналіз для Сі8Н414М4О4СІ »« 2,4 НьЬО:
Расчитано: С, 47.93; Н, 3.30; М, 21.73 іс, Найено: С, 47.36; Н, 3.32; М, 10.57 - ЕАВ: тк1 277.2, 2571
ЗООМГЦц протон ЯМР (ДМСО-ав/ГтФА-а): 12.10 (рг 85, 1Н, способн, к обмену), 8.19-8.12 (т, 4Н), 8.065 (в, 1н), 7.85(а, ЗН, У-9.00Гу).
Пример 109 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-М,М-диметилкарбоксамидофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4, 5-6) хинолин-1,10-дион. іФ) Е 20мл безводного ТгФ суспендпруют 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксифенил) ко -1,2,5,10-тетрагпдропиридазино |4, 5-Б|хинолпн-1,10-дион (0,3436бг, 0,897ММ) в атмосфере азота. К зтой суспензиий добавляют ЗОСІ» (0,1Змл, 1,79мММ). Смесь нагревают затем при температуре кипения с обратньм бо холодильником около 60 минут и добавляют їмл ДМФ. По окончаний добавления ДМФ суспензия сразу же превращается в светло-желтьй раствор, которьій Через пять минут опять превращается, в конечном счете, в желтую суспензию. ТГФ удаляют при пониженном давлениий и добавляют 1Омл ДМФ при комнатной температуре. Полученньій темно-оранжевьй раствор охлаждают до -107С. К зтому раствору добавляют дизтиламин (0,27мп, 2,69мМ). Сразу же после добавления дизтнламина образуется темно-красньій осадок. Зту б5 суспензию поддерживают охлажденной во время медленного добавления 5Омл ін НСІ наряду с Б5Омл насьшщенного Масі,, приводящих к образованию желтого осадка. Осадок отделяют фильтрацией и прерьівают
200мл водьї и впоследствий 700мл дизтилового зфира. Дополнительная промьвка 4:1 дизтиловьй зфир:метанол приводит к свободно пересьпающемуся твердому веществу. После дополнительной сушки на воздухе получают заданньй продукт (0,1465г, 38,195) в виде желтого твердого вещества.
Анализ для С22Н19МАОАСІ » 1,7 НОСІ:
Рассчитано: С, 52.75; Н, 4.16; М, 11.18
Найден: С, 52.62; Н, 4.45; М, 10.65
Химическая ионизация: тт: 439
ЗООМГЦц протон ЯМР (ДМСО-ав/ГтФА-а): 12.90 (рг 85, 1Н, способн. к обмену), 12.08 (рг 8, 1Н, способн. к 7/0 обмену), 8.21 (в, 1Н, У-9.00ГЦ), 8.11(5, 1Н), 87.67 (а, 2Н, 9У-9.00Гу), 7.48-7.46 (т, ЗН, 9У-6.15), 3.47-3.25 (рг т, 4Н), 1.15 (Бг 5, 6Н).
Пример 110 7-Хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксиметилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино!|4, 5-Б|хинолин-1,10-дион.
К БОмп абсолютного метанола добавляют 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-б|хино-лин-1,10-дион (0,30ОГг, 0,785ММ). К зтой белой суспензий добавляют две капли концентрированной Н ЗО) и суспензию оставляют нагреваться при температуре кипения с обратньмм холодильником, контролируя реакцию ВДЖХ в течение 26 часов. Суспензии дают охладиться до комнатной температурьі, после чего суспензию разбавляют дизтиловь!м зфиром (100мл), вьізьівая дополнитепьное осаждение. Осадок удаляют фильтрацией с отсосом и промьівают
Збмл 7 дизтиловьій зфир:метанолом. После сушки на воздухе получают заданньй продукт (0,327г, 10090) в виде белого твердого вещества.
Анализ для С19Н412М3О3СІ » 1,5НСЇ:
Расчитано: С, 50,43; Н, 3,01; М, 9.21
Найдено: С, 50.91; Н, 3,60; М, 9.36 сч
Химическая ионизация: тт: 398
ЗООМГц протон ЯМР (ДМСО-йв/ГгФА-а): 8.15(0, ЯН, -9.00), 8.05 (а, ЗНУ, 7.75 (а, 2Н, 9-9.00ГЦ), 7.47 і) (д, 1Н, у-9.00), 3.87 (в, ЗН).
Припер 111 7-Хлор-4-гидрокси-2-4,4-динетил-2,5-диоксо-оксазолидин-лил-зтил)-1,2,5, 10-тетрагидропиридазино (4, 5-б)хинолин-1,10-дпон. «- зо Гидрид натрия, 60956 в минеральном масле (15О0мг, З3,75ММ) промьївают сухим гексаном и суспендируют в диметилформамиде (2Омл). 4,4-Диметил-оксазолин-2,5-дион (580Омг, 4,5мММ) добавляют порцией за 15 минут при Ме комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают 15-20 минут при комнатной температуре. По с окончаниий зтого времени исходньй / 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-оромзтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4, 5-БЇхинолин-1,10-дион добавляют и реакционную смесь бьістро нагревают до 15072. После приблизительно о з5 трех часов при зтой температуре, нагрев убирают и реакционную смесь ььширают в охлажденную льдом Ін НС со (100мл). Зту смесь перемешивают приблизительно 5-10 минут и фильтруют с отсосом. Полученньій на фильтре осадок промьівают водой и дизтиловьім зфиром, затем сушат в вакууме, получая заданньій продукт в виде белого твердого вещества (280мг, 6790).
Пример 112. 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метил-2-гидроксппропионамидозтил) -1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино « 40. |, 5-0) хинолин-1, 10-дион (9740-178-1). з с ИсхХОднЬьІй 7-хлор-4-гидрокси-2-(4, 4-диметил-2, 5-диоксооксазолидин-лилзтил)-ї, 2, 5, 10 . -тетрагидропиридазино |4, 5-5) хинолин-1, 10-дион (400мг, 0,95мМ) суспендируют в воде (ЗОмл) при комнатной и?» температуре. К суспензии добавляют 1Тн Маон (2,Омл). Образуется прозрачньй раствор, которьій нагревают при 50"7С 2 часа. По прошествий зтого времени добавляют 1,2н НСІ (мл). Смесь перемешивают еще 30 минут при
З0'С, затем охлаждают до комнатной температурьі. Бельїй осадок вьіделяют фильтрацией и сушат, получая
Ге» указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (З3ЗОмг, 8990).
Пример 113. 7-Хлор-4-гидрокси-2-(2-метилтиозтил)-1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино Ц|4,5-6Б| хинолин-1, о 10-дион. ко К суспензим МазСНз (230мг, 3,2ММ) в диметилформамиде (2О0мл) добавляют за одну порцию 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-бромоатил)-1, 2, 5, 10-тетрагидропиридазино |4, 5-5Б| хинолин-1, 10-дион в виде сухого і, порошка. Зту смесь нагревают до слабого кипения с обратньм холодильником приблизительно в течение трех як часов. Затем нагрев удаляют и реакционную смесь вьіливают в охлажденную льдом НСІ (1ООмл) и перемешивают около одного часа. Полученньйй осадок отделяют вакуумной фильтрацией и промьівают водой и дизтиловьім зфиром, затем сушат в вакууме при 50"С, получая ЗЗОмг (9195) не совсем белого порошка. вв Тпл.;г75-2779С; МС: ЗЗ8(М 1).
ЯМР: 2.11 (в, ЗН), 2.79 (Б 2Н, -7,13), 4.09 (Б 2Н, ю-7,08), 7.42 (аа, їн, 21-8.59, 902-1.6), 8.57 (а, іФ) 1Н, 9-1.77), 8.13 (а, 1Н, У-8.64), 11.8 (рг 5, 1Н), 12.64 (Бг в, 1Н). ко Пример 114. 7-Хлор-4-гидрокси-2- 2-метплсульфонилотил(-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион. во К раствору /1-хлор-4-гидрокси-2-(2-метилтиозтил)-1,2,5,10-тетрагидрсппрпдазпної|4,5-б|хинолин-1,10-дисна (0.11г, 0323ММ) в метаноле (мл) перемешиваемому при комнаткой температуре, добавляют оксон, моноперсульфат соединение (250мг, 1,0мММ), растворенное в воде (Імл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 17 часов. Добавляют воду (1Омл) и реакционную смесь фильтруют. Сьтрой продукт снова перемешивают с водой до полного удаления оксиданта. Фильтрация и вакуумная сушка дают б5 аналитически чистьій продукт в виде белого твердого вещества. Вьіделено 95мг, 7595.
Пример 115
7-Хлор-4-гидрокси-2-(тиофен-2-илметил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион.
К раствору 2-(тиофен-2-илметил)-трет-бутилкарбазата (1,Ог, 4. АММ) и 2-пирроламидо-3-кароокси-7-хлорхинолин-4-она (1,2г, З,6ММ) в тетрагидрофуране (75мл), перемешиваемому при комнатной температуре, добавляют диизопропилкарбодиимид (0,84мп, 5,4ММ). Зту смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 часа, затем фильтруют с отсосом во второй реакционньій сосуд. К Фильтрату (перемешиваемому при комнатной температуре) доабавляют метансульфокислоту (12мл, 185мМ). Полученньй раствор перемешивают при комнатной температуре 17 часов. ТСХ анализ к зтому времени показьвает завершение реакции. Реакционную смесь вьіливают в ледяную воду (200мл). Зту суспензию перемешивают 7/0 около 15 минут и фильтруют Спекшийся осадок после фильтрования промьівают водой и дизтиловьім зфиром, затем сушат в вакууме, получая аналитически чистое указанное соединение (1,1г, 8490).
Физические характеристики для примеров 111-144 представленьій в таблицах 4-8 перед формулой изобретения.
Алкил (С1-С6) амино соединения легко реагируют с бензоилхлоридами, образуя алкилбензамид РОЮ». 75 Например, получен В е виде 2-зтилбензамид производного, активньій в качестве глицин рецепторного антагониста.
Пример 145
Приведеннье далее иллюстрированнье фармацевтические дозированнье формь!і, содержащие соединения формуль І или его фармацевтически приемлемую соль, дань! для примера применения в терапевтических и профилактических целях любого из предьдущих примеров соединения (далее обозначенного здесь "совединение Х"): (а) Таблетка м/г таблетка
Соединение Х БО с
Маннитол, Фармакопея США 223,15 о
Натрий кроскармелоза 6,0
Майсовьїй крахмал 15,0
Гудрокспиропилметилцеллюлоза (НРМС)
Фармакопея США 2,25 ч-
Магний стеарат 3,0 (5) Капсула о
Соединение Х 10,0 се
Маннитол, фармакопея США 488,5 натрій кроскармелоза 15,0 о
Магний стеарат 1,5 І«о)
Приведеннье вьіше составьі могут бьть полученьй обьчньми способами, хорошо известньми в фармацевтической технике.
Таблетки могут бьїть покрьїтьї знтеросолюбильной оболочкой общепринятьми способами, например, « оболочка из целлюлозьї ацетатфалата. - с Пример 146 й Приведен состав, подходящий для парентерального применения, полученньій с применением соединения "» примера 2:
Парентеральньй состав: мг/мл б Соединение 10,0
Меглумин 19,5 о Декстроза, безводная 39,5 ко Стерильная вода для иньекций, в количестведо мл іс) Раствор готовят, используя обьічнье приемь!, хорошо известнье в области фармацевтики. Обьічно составь ще для зтого класса соединений и их солей, не являющихся ацилированньіми соединениями, могут бьіть получень растворением активного соединения в родном растворе меглумина (М-метилглюкамина), содержащем зквимолярное количество или, если растворение затруднено, молярньій избьток меглумина относительно боединения. При изготовлениий составов предпочтительньі соли холина. Добавки, такие как декстроза, могут сьіть добавленьі для поддержания осмоляльности состава. Вода для иньекции добавляется для приведения (Ф. раствора к конечному обьему. Или же иначе, амино основания, такие как триметамин или І -аргинин могут бьіть
ГІ использованьї для растворения активного соединения.
Пример 147 во Состав готовят как; в примере 146, за исключением, что соль колика, соединения Х используют вместо соединения примера 2.
Пример 148
Готовят состав включающий 595 водньій раствор декстрозьії, содержащий 1Омг/мл соли холина соединения
Х. Приведеннье вьіше примерь! не являются ограничивающими, таким образом, соединения формул І или ГІ 65 (иди ЇЇ, или І) и содержащие из формацевтические композиции могут бьіть использованьі для лечения или профилактики приступов или, связанньїх с ними заболеваний. Приведеннье далее схемь! к формуль! дань! для -4в-
пояснения, как получать соединения изобретения.
Соединения приведеннье в примерах 5. 1, 9, 16, 18 и 20 оказались неактивньми в іп мйго глицин рецепторном испьтании и, в частности, исключеньі из соединений формуль! | или ЇЇ.
Claims (29)
1. Пиридазинохинолинь!ї формульі ІЇ или их фармацевтически приемлемьге соли и таутомерь!: 70 шо ' А | М М то в Н он Пп где: 7 вьібран из О, З или МН, или, когда кольцо В М-таутомеризовано, группа 7 может бьїтть вьібрана из Н, ОН, ЗН или МН», кольцо А вьібрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, вьібранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или тиенила, как незамещенного, так и замещенного у одного или нескольких кольцевьїх атомов углерода радикалом Б", где Б" независимо /-СМ ввібран из группьії, включающей галоген, (С1-С4)алкил, МО», СМ, (С1-СЗ)перфторалкил, ОН, ОСЕ», о (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, О(С1-С4)алкил, МАК", ОМА" или ЗО, МКСОК", СО", МАС", СсОж, СОМ", 5-7--ленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или З гетероатома, вьібранньсе из 0, М или 5, или его арил или гетероарилбензпроизводное, где атом азота гетероциклического кольца необязательно замещен К", и атом углерода или азота гетероциклического кольца может бьіть замещен К или 0/7 Кк, или атом углерода может бьіть дизамещен с образованием С5-С7 спирогруппь, или атом углерода или атом Фо серь! могут бьіть замещеньі О с образованием карбонильной группьі или сульфонильной группьі (5(О)т), при условий, что атом азота гетероциклической группь! не может бьіть присоединен к атому азота трициклической СМ кольцевой системь; о В! представляет собой -«СНО) ії, где І. обозначаєт М; М представляет собой фенил или его бензпроизводньєе, и является как незамещенньм, так и замещенньм 1, ікс, 2, 3 или 4 группами, вьбранньми из -О(С1-4С)алкила, -Ф(С2-С4)алкенила, -0(С2-С4)алкинила, -О(СО-Сбалкил)фенила, -ОН, -галогена, -МО», СМ, -СЕз, -«С1-4С)алкилСЕз, винила, тетразолила, -МН(ІСОК, --61-4Сб)алкила, -МАКяК", -СО2К, -СОМАКЖК", -5О.К о, -З02МАКК", (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, « гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, окси(С1-6С)алкилокси, которьій может образовьшвать циклическое кольцо, присоединенное Кк фенильному кольцу в ортоположении, арилокси(С1-СО)алкилокси(С1-Сд)алкил, З с (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, "з -Б(С1-Сбалкил)МА КК", -МК(С1-Сбалкил)МА К", --С1-Сбалкил)МА К", -0(С1-С4)перфторалкил, " --С1-С4)перфторалкил, МАК(С1-Сбалкилокси), -МК'(С1-Сбалкилгидрокси), -(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -0(С1-СдалкитіСООК, -СН)УМАККСООК, где по оравно 1-4, -(С1-Сдалкил)ІМАф" Кк", -(С1-С4алкилок, -МВ(СНоСООВ, -8(О)т(С1-С4алкил)окси(С1-Сд4алкил), іа -(О)1(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -МК(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), о -МК(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(С1-С4алкил); гетероарил, где гетероарил вьбран из незамещенньх или замещенньх ароматических групп и их о бензпроизводньхх, включая пиридил, тиенил, фуранил или группьї, содержащие два гетероатома, вьібранньсе из Ге) 20 М, или 8, такие как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол или изотиазол (и их окисленнье производнье, вьібраннье из 5(О)2, где т равно 71 или 2), пиридазин, пиримидин, пиразин, или группь, ть содержащие три гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, такие как триазол или оксадиазол или триазин, или группьі, содержащие четьіре гетероатома, такие как тетразол, где М в гетероарильной группе необязательно замещен радикалом К, и заместители ароматических групп включают обьічнье заместители ароматических 22 групп, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 2)п ГФ) через атом углерода или гетероатом на гетероарильной группе; п равно 0; ді К вьібран из Н или (1-4С)алкила; К и К" независимо виьібрань из Н, (С1-С4)алкила, где алкил включаєт алкенил(С2-С4) и алкинил(С2-С4); 60 (с3-Сб)циклоалкил, фенил(СО-С4)алкил-, гетероцикл(СО-Сд)алкил- или гетероарил(СО-С4)алкил-, где фенил или гетероарил определень вьше, и гетероцикл вьбран из пяти- и/или шести- и/или семичленного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или З гетероатома, вьібраннье из О, М или 5, или арила или его гетероарилбензпроизводного, и любая из вьішеуказанньх групп необязательно замещена по одному или нескольким атомам углерода галогеном, Н, (С1-С4)алкилом, (С3-Сб)циклоалкилом, фенилом, МО», СМ, СЕз, бо ОН, О(С1-Сд)алкилом, МЕ"В"З(О)юв или 50О2МЕ'В", где МЕ" может необязательно образовьввать с атомом азота кольцо М-алкил(С1-СЗ)оксиалкил(С2-С3); т вьібран из 0-2.
2. Соединение по п. 1 и его фармацевтически приемлемьге соли и таутомерьї, где: 7 виібран из 0, 5 или МН; кольцо А вьібрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или шестичленного кольца, вьібранного из фенила, пиридила, пирролила или тиенила, как незамещенного, так и замещенного у одного или нескольких атомов углерода кольца радикалом Б", где КЕ? независимо вьібран из группьї, содержащей галоген, (С1-4С)алкил, МО», СМ, (С1-СЗ)перфтороалкил, ОН, ОСЕз, (С2-С4)алкенил,
70. (С2-С4)алкинил, Ф(С1-С4)алкил, МАК", ОМА" или ЗО; в! представляет собой -«"СНо)Ї., где Ї вьиібран из: фенила или его бензпроизводньїх и является как незамещенньм, так и замещенньм 1, 2, З или 4 группами, вьібранньми из -ФО(С1-С4)алкила, -Ф0(С2-С4)алкенила, -Ф0(С2-С4)алкинила, -О(СО-Сбалкил)фенила, -ОН, 75 -галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -«"С1-С4)алкилС»з, винила, тетразолила, -МН(ІСО)К, -«С1-С4)алкила, МАК", -СОК, -СОоМАК", -ЗОтК, -502МАК", (С1-Сб)алкилокси (С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, окси(С1-Сб)алкилокси, которьій может образовьвать циклическое кольцо, присоединенное к фенильному кольцу в ортоположении, арилокси(С1-С4)алкилокси(С1-С4)алкила, (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, -0(С1-СбалкилМА КК", -МК(С1-Сбалкил)МА К", --С1-Сбалкил)МА К", -0(С1-С4)перфторалкила, --С1-С4)перфторалкила, -МК(С1-Сбалкилокси), -МК(С1-Сбалкилгидрокси), -(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -0(С1-СдалкитіСООК, -СН)УМАККСООК, где по оравно 1-4, -(С1-Сдалкил)ІМАф" Кк", -(С1-С4алкилок, -МК(СНоСОоОК, -(0)(СІ-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -5Х0)и(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -МК(С1-Сдалкил)окси(С1-Сд4алкил), -МК(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(СІ-С4-алкил); с гетероарила, где гетероарил вьбран из незамещенньх или замещенньх ароматических групп и их о бензпроизводньх, включая пиридил, тиенил, фуранил, или группьї, содержащие два гетероатома, вьібранньсе из М, О или 5, такие как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол, или группьії, содержащие три гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, такие как триазол или оксадиазол, или группьі, содержащие 4 гетероатома, такие как тетразол, где М в гетероарильной группе необязательно замещен радикалом К, и «- заместители ароматических групп включают обьчнье заместители ароматических групп, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 2); через атом углерода Ф или гетероатом на гетероарильной группе; с п равно 0; К, К, К" и т такие, как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, где І вьібран из группьії, включающей: о фенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, нафтил, «0 4-фторфенил, 4-бромфенил, 2-метоксифенил, 2-гидроксифенил, З-метоксифенил, З-гидроксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 5-метокси-З-пиридил, 4-50) фенил, где т равно 0-2 и КК представляет собой метил; З-хлорфенил, З-хлор-4-гидроксифенил, 2-метил-4-хлорфенил, З-метилфенил, « 2-метилфенил, З-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-трифторметилфенил, З-нитрофенил, 2-фторфенил, 2,4-диметилфенил, З-хлор-4-метилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-йодфенил, 3,4-диметилфенил, - с 3З,4-диметоксифенил, 2-метил-4-метоксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 2-метил-4-гидроксифенил, а 4-зтилфенил, 2,3-диметилфенил, 3,4-дигидроксифенил, 2,4-диметоксифенил, 2,4-дихлорфенил, 4-нитрофенил, ,» 2,5-диметоксифенил, 2,5-диметилфенил, 4-оксибензилфенил, 2,5-дигидроксифенил, 4-винилфенил, 2,5-дифторфенил, 2-метил-4-фторфенил, 3,5-диметоксифенил, 4-карбоксифенил, 4-карбоксамидофенил, А-«М,М-дизтилкарбоксамидо)фенил, 4-цианфенил или 4-тетразолфенил. (о)
4. Соединение по п. З, внібранное из группьі, включающей: о 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; ко 7-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; со 50 7-хлор-2-(3,4-дигидроксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3,4-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; - 7,9-дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-БЇхинолин-1,10-дион; .- и 7-хлор-4-гидрокси-2-(фуран-2-илметил)-І,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; или их фармацевтически приемлемье соли.
5. Соединение по п. 4, представляющее собой 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-Б|хинолин-1,10-дион или его о фармацевтически приемлемье соли. іме)
6. Соединение по п. 5, вьібранное из группьії, включающей: 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)хинолин-!,10-дион, бо М-метилглюкаминовая соль; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион, натриевая соль; и 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-І,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион, соль хХолинОвВоЙй кКислоть. 65
7. Соединение по п. 6, представляющее собой натриевую соль 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино |4,5-БЇхинолин-1,10-диона.
8. Соединение по п. 3, вьібранное из группьії, включающей: 7-хлор-4-гидрокси-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 4-гидрокси-8-нитро-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-хлорфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 70 7,9-дихлор-4-гидрокси-2-фенил-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(1-нафтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(4-фрторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 2-(4-бромфенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(3-метоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(З-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4--рифторметоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)|хинолин-1,10-дион.: и 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-метоксипирид-5-ил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; или их фармацевтически приемлемьге соли.
9. Соединение по п. 3, вьібранное из группьії, включающей: 2-(4-бензилоксифенил)-7-хлор-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-БЇхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2,4-дихлорфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; сч 7-хлор-2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; (8) 7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-4гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7,9-дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; «- зо 7-хлор-2-(3,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2,4-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; Ме) 7-хлор-2-(2,5-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; с 7-хлор-2-(2,5-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазині(і4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3-хлорфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; о 7-хлор-4-гидрокси-2-(3-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; «о 7-хлор-4-гидрокси-2-(4--иометоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2,3-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(4-зтилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б)Їхинолин-1,10-дион; « 7-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; з с 7-хлор-2-(3,5-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион;
. 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-йодфенил)-І,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-б|хинолин-1,10-дион; и?» 7-хлор-2-(4-бром-2-метоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-БЇхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; Ге» 7-хлор-2-ІЗ,5-ди(трифторметил)фенил|-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2,4-дифторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; о 7-хлор-2-(2,5-дифторфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; ко 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-«4--рифторметилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; ік 7-хлор-4-гидрокси-2-(З-нитрофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; як 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-сульфонилметилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(2,5-дигидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-б|хинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксамидофенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-БЇхинолин-1,10-дион; Ф) 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-тетразолфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-б)|хинолин-1,10-дион.: и ка 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-(М,М-дизтилкарбоксамидо)фенилі/д-1,2,5,10-тетрагидропиридазино|4,5-б|хинолин-1,10- дион; 60 или его фармацевтически приемлемье соли.
10. Соединение по п. 2, вьібранное из группьії, включающей: 7-хлор-2-(4-зтоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної4,5-б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-изопропилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион.: и 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-карбоксиметилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-БЇхинолин-1,10-дион; 65 или его фармацевтически приемлемье соли.
11. Соединение по п. 1 для использования в медицине.
12. Соединение по п. 1 для приготовления лекарства для лечения припадка или зпилептических конвульсий или поражений или состояний, связанньїх с поступлением избьтка кальция в мозг.
13. Способ получения производньїх пиридазинохинолинов по п. 1, включающий обработку соединения формуль М или ХІМ: й а ' М-МНАх М ВЕ Н а чу ї (о) ' - А че М-АМНЕ, ЕКЗ а кащУ где значения В, В", А, Аг и 7 указаньвв п. 1, с кислотой, вьбранной из низшей алкил(С1-С4)сульфоновой кислотьії в подходящем органическом о растворителе; и при необходимости, последующую обработку полученного соединения формульі ІЇ, где соединение содержит фенильное кольцо, замещенное метоксигруппой или метоксигруппами, кислотой с получением других заместителя или заместителей фенильного кольца, или последующую обработку соединения формульї! Ії, где - соединение не является солью, фармацевтически приемлемьм основанием с получениегм фармацевтически Фу приемлемой соли, или последующую обработку соединения формульї ІІ, где соединение содержит фенильное кольцо, замещенноеє цианогруппой или группами, () основанием с получением карбоксильного кислотного ЄМ заместителя или заместителей, или (ії) кислотой с получением амидного заместителя, или (ії) азидом с о получением тетразольного заместителя, где карбокислотньій заместитель может бьть затем обработан галогенирующим агентом и замещенньм амином формульй НМА" с образованием замещенного амидного заместителя, или карбоксильная группа может бьіть далее обработана спиртом (С1-Сб) в присутствийи кислоть! с получением сложнозфирного заместителя (С1-Сб), и/или при необходимости, последующую обработку соединения формульї ІІ, где соединение содержит сульфидную « группу, окисляющим агентом в подходящих условиях с образованием радикалов 5(0)4 или 5(0)».
14. Способ получения производньїх пиридазинохинолинов по п. 1, включающий обработку соединения т с формуль ХМІІ!: хз» й о Он (о) | МЕЖ" (ав) Еї Н ко (8) со ХУШ ще где К и К" вместе с атомом азота, к которому они присоединень, образуют 5- или б-членное гетероциклическое кольцо, и значения В" и 7 указань в п. 1, связьвающим реагентом, вьібранньм из одиимида ос дизамещенньм гидразином / формуль! В!-МнМНе(О0О-трет-бутил в органическом растворителе в присутствиий подходящей кислотьї, и при необходимости, последующую обработку полученного соединения формульі ІЇ, где соединение содержит (Ф, фенильное кольцо, замещенное метоксигруппой или метоксигруппами, кислотой с получением других ка заместителя или заместителей фенильного кольца, или последующую обработку соединения формульї! Ії, где соединение не является солью, фармацевтически приемлемьм основанием с получением фармацевтически бо приемлемой соли, или последующую обработку соединения формуль Ії, где соединение содержит фенильное кольцо, замещенное цианогруппой или группами, () основанием с получением карбоксильного кислотного заместителя или заместителей, или (ії) кислотой с получением амидного заместителя, или (ії) азидом с получением тетразольного заместителя, где карбокислотньій заместитель может бьть затем обработан галогенирующим агентом и замещенньм амином формульй НМАК'К" с образованием замещенного амидного 65 Ззаместителя, или карбоксильная группа может бьіть далее обработана спиртом (С1-Сб) в присутствий кислоть с получением сложнозфирного заместителя (С1-Сб), и/или -БО0-
при необходимости, последующую обработку соединения формульї ІІ, где соединение содержит сульфидную группу, окисляющим агентом в подходящих условиях с образованием радикалов 5(0)4 или 5(0)».
15. Способ получения по любому из пп. 13 или 14, в котором получают такие производнье пиридазинохинолина, как: 7-хлор-4-гидрокси-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-б|хинолин-1,10-дион или его соль М-метилглюкаминовой кислоть; 7-хлор-2-(4-хлор-2-метилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 70 7-хлор-2-(3,4-дигидроксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-Б|Їхинолин-1,10-дион; 7-хлор-2-(3-4-диметоксифенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиної|4,5-б|хинолин-1,10-дион.: и 7,9-дихлор-2-(2,4-диметилфенил)-4-гидрокси-1,2,5,10-тетрагидропиридазиноїЇ4,5-Б)Їхинолин-1,10-дион, или их фармацевтически приемлемьгсе соли.
16. Промежуточнье для синтеза пиридазинохинолинов соединения формуль ХІХ или ХХ: - о нн й о м сов | д А Ше пОМ-мя, ІМ МЕТ" М МК" ВЕ н ВЕ н (о; (о; ХІХ Ки К" вместе образуют 5-или 6-ч-ленное кольцо с М, К представляет собой С1-С6 ХХ Ки К" вместе образуют 5- или Ге разветвленньій алкильньій заместитель б-членное кольцо с М (8) где: 7 вьібран из О, З или МН, или, когда кольцо В М-таутомеризовано, группа 7 может бьїтть вьібрана из Н, ОН, ЗН или МН», кольцо А вьібрано из ортоконденсированного ароматического или гетероароматического пяти- или - шестичленного кольца, вьібранного из фенила, пиридила, фурила, пирролила или тиенила, какнезамещенного, Ф) так и замещенного по одному или нескольким атомам углерода кольца радикалом БК", где К7 независимо сч вьібран из группьі, включающей галоген, (С1-С4)алкил, МО», СМ, (С1-СЗ)перфторалкил, ОН, ОСЕ,», (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, О(С1-С4)алкил, МАК", ЗОМ" или ОД, пяти- и/или шести- и/или (ав) з семи-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или З гетероатома, вьібранньєе из 0, М или 5, или его с арил или гетероарилбензпроизводное, где атом азота гетероциклического кольца необязательно замещен К, и атом углерода или азота гетероциклического кольца может бьіть замещен К или К, или атом углерода может бьіть дизамещен с образованием С5-С7 спирогруппьї, или атом углерода или атом серь!ї могут бьіть замещень О с образованием карбонильной группьі или сульфонильной группьі (5(О)21), при условии, что атом азота « 20 гетероциклической группьі не может бьть присоединен к атому азота трициклической кольцевой системь, -в с МАСОК", СО" МКСО»К", СО или СОМАК"; в! представляет собой -(СНо)Ї,, где Ї. обозначаєт М; з М представляет собой фенил или его бензпроизводньєе, и является как незамещенньм, так и замещенньм 1, 2, 3 или 4 группами, вьбранньми из -О(С1-С4)алкила, -Ф(С2-С4)алкенила, -Ф0(С2-С4)алкинила, -О0(СО-Сбалкил)фенила, -ОН, -галогена, -МО», -СМ, -СЕз, -«С1-Сд)алкилСЕз, -МНІСО)К, -(С1-С4)алкила, б -МА",-СОоКк, -СОМА'К", -5ОД, -502МЧА ЯК", (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси-, окси(С1-6С)алкилокси, которьій может образовьвать циклическое кольцо, присоединенное к фенильному кольцу о в орто положении, арилокси(С1-С4)алкилокси(С1-С4)алкил, г (С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, гидрокси(С1-Сб)алкилокси(С1-Сб)алкилокси-, -Б(С1-Сбалкил)МА КК", -МК(С1-Сбалкил)МА К", --С1-Сбалкил)МА К", -0(С1-С4)перфторалкил, се) --С1-С4)перфторалкил, -МК(С1-Сбалкилокси), -МК(С1-Сбалкилгидрокси), -(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), ке -0(С1-СдалкитіСООК, -СН)УМАККСООК, где по оравно 1-4, -(С1-Сдалкил)ІМАф" Кк", -(С1-С4алкилок, -МК(СНоСОоОК, -З(О)т (С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил), -(О)1(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -МК(С1-С4алкил)окси(С1-Сдалкил), -МК(С1-Сдалкил)окси(С1-С4алкил)окси(С1-С4алкил); гетероарил, где гетероарил вьібран из незамещенньїх или замещенньїх ароматических соединений и их (Ф) бензпроизводньхх, включая пиридил, тиенил, фуранил или группьї, содержащие два гетероатома, вьібранньсе из ко М, О или З, такие как пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, тиазол или изотиазол (и их окисленнье производнье, вьібраннье из 5(О)2, где т равно 71 или 2), пиридазин, пиримидин, пиразин, или группь, бо содержащие три гетероатома, вьібраннье из М, О или 5, такие как триазол или оксадиазол или триазин, или группьі, содержащие четьіре гетероатома, такие как тетразол, где М в гетероарильной группе необязательно замещен радикалом К, и заместители ароматических групп включают обьічнье заместители ароматических групп, вьібраннье из гидрокси, алкокси, галогена или циано, и гетероарильная группа присоединена к -(СН 2)п через атом углерода или гетероатом на гетероарильной группе; 65 п равно 0; К вьібран из Н или (С1-С4)алкила;
К и К" независимо виьібрань из Н, (С1-С4)алкила, где алкил включаєт алкенил(С2-С4) и алкинил(С2-С4); (С3-Сб)циклоалкил, фенил(СО-С4)алкил-, гетероцикло(СО-С4)алкил- или гетероарил(СО-С4)алкил-, где фенил или гетероарил определень вьіше, и гетероцикл вьбран из пяти- и/или шести- и/или семичленного Гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или З гетероатома, вьібранньх из 0, М или 5, или арила или его гетероарилбензпроизводного, и любая вьішеуказанная группа необязательно замещена по одному или нескольким атомам углерода галогеном, Н, (С1-С4)алкилом, (С3-6С)циклоалкилом, фенилом, МО», СМ, СЕз, ОН, О(С1-С4)алкилом, МК'К"Б(О)пЛК или ЗО2МА'К", где МАК" может необязательно образовьвать с атомом азота кольцо М-алкил(С1-СЗ)оксиалкил(С2-С3); 70 т вьібран из 0-2.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нейродегенеративньїх нарушений, связанньїх с возбуждающими аминокислотами, таких как ишемическое повреждение, неврологическое повреждение, припадок или зпилептические конвульсии или заболевания или нарушения, связанньюе с поступлением избьтка кальция в омозг, вьзванного возбуждающими аминокислотами, у пациента, /5 нуждающегося в таком лечений, содержащая зффективное количество соединения по любому из пп. 1 или 2 й фармацевтически приемлемьй носитель или разбавитель.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17 для лечения или профилактики ишемического повреждения.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17 для лечения припадка или зпилептических конвульсий.
20. Фармацевтическая композиция по п. 17 для лечения заболеваний или нарушений, связанньх с поступлением избьтка кальция в мозг, вьізванного возбуждающими аминокислотами.
21. Фармацевтическая композиция по п. 17 для лечения или профилактики неврологического повреждения.
22. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических повреждений, содержащая зффективное количество соединения по любому из пп. 3-7 и фармацевтически приемлемьїй носитель или разбавитель.
23. Фармацевтическая композиция для лечения неврологических повреждений, содержащая зффективное с об Количество соединения по любому из пп. 8-10.
24. Способ лечения или профилактики ишемического повреждения у пациента, нуждающегося в таком і) лечении, включающий введение указанному пациенту фармацевтически зффективного количества соединения по п. 1.
25. Способ лечения или профилактики неврологического повреждения, связанного с возбуждающими «- зо аминокислотами у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту фармацевтически зффективного количества соединения по п. 1. Ме
26. Способ лечения припадка или зпилептических конвульсий или заболеваний, или нарушений, связаннькс су поступлением избьтка кальция в мозг, вьізванньм возбуждающими аминокислотами, включающий введение указанному пациенту фармацевтически зффективного количества соединения по п. 1. о
27. Способ лечения неврологических повреждений, включающий введение пациенту при необходимости со такого лечения зффективного количества соединения по любому из пп. 1 или 2.
28. Способ лечения неврологических повреждений, включающий введение пациенту при необходимости такого лечения зффективного количества соединения по любому из пп. 3-7.
29. Способ лечения неврологических повреждений, включающий введение пациенту при необходимости « такого лечения зффективного количества соединения по любому из пп. 8-10. з с ;» (22) («в) іме) о 50 - Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939321854A GB9321854D0 (en) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | Pyridazino quinoline compounds |
| GB9417171A GB9417171D0 (en) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Pyridazino quinoline compounds |
| PCT/GB1994/002295 WO1995011244A1 (en) | 1993-10-22 | 1994-10-20 | Pyridazino quinoline compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60291C2 true UA60291C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=26303731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96041567A UA60291C2 (uk) | 1993-10-22 | 1994-10-20 | Піридазинохіноліни, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція (варіанти) для лікування або профілактики нейродегенеративних порушень та способи лікування |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5744471A (uk) |
| EP (2) | EP0724583B1 (uk) |
| JP (1) | JP3583132B2 (uk) |
| KR (1) | KR100261209B1 (uk) |
| CN (1) | CN1053189C (uk) |
| AT (2) | ATE295846T1 (uk) |
| AU (2) | AU688393B2 (uk) |
| CA (1) | CA2171332A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ292311B6 (uk) |
| DE (2) | DE69426422T2 (uk) |
| DK (2) | DK0724583T3 (uk) |
| ES (2) | ES2154686T3 (uk) |
| FI (2) | FI113865B (uk) |
| GB (1) | GB9420590D0 (uk) |
| GR (1) | GR3035080T3 (uk) |
| HU (1) | HUT74161A (uk) |
| IL (1) | IL111266A (uk) |
| MY (2) | MY132875A (uk) |
| NO (1) | NO306995B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ275472A (uk) |
| PL (1) | PL180679B1 (uk) |
| PT (2) | PT724583E (uk) |
| RU (1) | RU2168511C2 (uk) |
| SG (2) | SG92630A1 (uk) |
| SI (2) | SI1004582T1 (uk) |
| SK (1) | SK282491B6 (uk) |
| TW (1) | TW406082B (uk) |
| UA (1) | UA60291C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995011244A1 (uk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9420590D0 (en) * | 1993-10-22 | 1994-11-30 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
| GB9422894D0 (en) * | 1994-11-12 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
| US6214826B1 (en) | 1994-11-12 | 2001-04-10 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
| GB9507318D0 (en) | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Zeneca Ltd | Alpha substituted pyridazino quinoline compounds |
| DE60026883T2 (de) * | 1999-12-23 | 2006-11-23 | Astrazeneca Ab | Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen |
| SI1244662T1 (uk) * | 1999-12-23 | 2005-08-31 | Astrazeneca Ab | |
| US20030176435A1 (en) * | 2002-12-17 | 2003-09-18 | Brown Dean Gordon | Compounds and methods for the treatment of pain |
| US6787547B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-07 | Astrazeneca Ab | Compound and method for the treatment of pain |
| JP2003519148A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-06-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 痛みの処置のための化合物および方法 |
| US6730675B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-05-04 | Astrazeneca Ab | Compounds and methods for the treatment of pain |
| WO2001047927A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | Compound and method for the treatment of pain |
| AU2420101A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-09 | Astrazeneca Ab | Method and composition for the treatment of pain |
| HK1048767A1 (zh) * | 1999-12-23 | 2003-04-17 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 治疗疼痛的方法和组合物 |
| JP2003519147A (ja) * | 1999-12-23 | 2003-06-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 痛みの処置のための化合物および方法 |
| AU2566101A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and methods for the treatment of pain |
| US6943165B2 (en) * | 1999-12-23 | 2005-09-13 | Astrazeneca Ab | Compound and method for the treatment of pain |
| US6403818B1 (en) | 2000-02-28 | 2002-06-11 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound |
| WO2002026741A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Astrazeneca Ab | 1,2,5,10-TETRAHYDROPYRIDAZINO[4,5-b]QUINOLINE-1,10-DIONES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF PAIN |
| AU2001292498A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Astrazeneca Ab | 1,2,5,10-tetrahydropyridazino(4,5-b)quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain |
| JP2004509964A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルエチル）−１，２，５，１０−テトラヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，１０−ジオン及び疼痛治療のためのその使用 |
| EP1325005A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-09 | AstraZeneca AB | 1,2,5,10-tetrahydropyridazino 4,5-b]quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain |
| RU2278112C2 (ru) * | 2001-05-31 | 2006-06-20 | Санофи-Авентис | Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3 |
| EP1655301B1 (en) | 2003-08-04 | 2015-03-11 | Valery Khazhmuratovich Zhilov | Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon |
| RS56873B1 (sr) | 2004-06-24 | 2018-04-30 | Vertex Pharma | Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| CA2634113A1 (en) * | 2005-12-24 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters |
| EP3219705B1 (en) | 2005-12-28 | 2020-03-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| PT2408750E (pt) | 2009-03-20 | 2015-10-15 | Vertex Pharma | Processo para a produção de modeladores do regulador de condutância transmembranar da fibrose cística |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| EP2819670A1 (en) | 2012-02-27 | 2015-01-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8814458D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9109972D0 (en) * | 1991-05-09 | 1991-07-03 | Ici Plc | Therapeutic compounds |
| GB9208511D0 (en) * | 1991-05-09 | 1992-06-03 | Ici Plc | Compounds |
| GB9420590D0 (en) * | 1993-10-22 | 1994-11-30 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
| GB9422894D0 (en) * | 1994-11-12 | 1995-01-04 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
| GB9507318D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Zeneca Ltd | Alpha substituted pyridazino quinoline compounds |
-
1994
- 1994-10-12 GB GB9420590A patent/GB9420590D0/en active Pending
- 1994-10-12 IL IL11126694A patent/IL111266A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 SK SK504-96A patent/SK282491B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 MY MYPI98002508A patent/MY132875A/en unknown
- 1994-10-20 HU HU9600889A patent/HUT74161A/hu unknown
- 1994-10-20 AT AT00101917T patent/ATE295846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 JP JP51152195A patent/JP3583132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 DE DE69426422T patent/DE69426422T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 PT PT94930275T patent/PT724583E/pt unknown
- 1994-10-20 DK DK94930275T patent/DK0724583T3/da active
- 1994-10-20 ES ES94930275T patent/ES2154686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-20 DE DE69434380T patent/DE69434380T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 NZ NZ275472A patent/NZ275472A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 PL PL94314041A patent/PL180679B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 ES ES00101917T patent/ES2241513T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-20 SG SG9900943A patent/SG92630A1/en unknown
- 1994-10-20 SG SG1996007261A patent/SG59971A1/en unknown
- 1994-10-20 WO PCT/GB1994/002295 patent/WO1995011244A1/en not_active Ceased
- 1994-10-20 CN CN94194578A patent/CN1053189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 CZ CZ19961138A patent/CZ292311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 MY MYPI94002796A patent/MY124316A/en unknown
- 1994-10-20 SI SI9430476T patent/SI1004582T1/xx unknown
- 1994-10-20 CA CA002171332A patent/CA2171332A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-20 KR KR1019960702011A patent/KR100261209B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 SI SI9430314T patent/SI0724583T1/xx unknown
- 1994-10-20 AU AU79440/94A patent/AU688393B2/en not_active Ceased
- 1994-10-20 PT PT00101917T patent/PT1004582E/pt unknown
- 1994-10-20 US US08/637,641 patent/US5744471A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-20 UA UA96041567A patent/UA60291C2/uk unknown
- 1994-10-20 DK DK00101917T patent/DK1004582T3/da active
- 1994-10-20 RU RU96109470/04A patent/RU2168511C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 EP EP94930275A patent/EP0724583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-20 NZ NZ329303A patent/NZ329303A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-20 EP EP00101917A patent/EP1004582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-20 AT AT94930275T patent/ATE198072T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 TW TW083110721A patent/TW406082B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-18 FI FI961696A patent/FI113865B/fi active
- 1996-04-19 NO NO961584A patent/NO306995B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-03 FI FI970907A patent/FI114916B/fi active IP Right Grant
-
1998
- 1998-03-19 US US09/044,109 patent/US6232313B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-27 AU AU68999/98A patent/AU721139B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-06 US US09/455,096 patent/US6103721A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-12-14 GR GR20000402690T patent/GR3035080T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60291C2 (uk) | Піридазинохіноліни, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки, фармацевтична композиція (варіанти) для лікування або профілактики нейродегенеративних порушень та способи лікування | |
| TW495504B (en) | 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators | |
| JP5122974B2 (ja) | 炎症性障害およびアレルギー障害の治療に有用な新規な複素環式化合物 | |
| US5475008A (en) | Quinolone derivatives | |
| JPH02503317A (ja) | 化合物 | |
| KR19980701668A (ko) | 글리신/ｎｍｄａ 수용체 길항물질의 아자 및 아자 (ｎ-옥시) | |
| US5527910A (en) | Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria | |
| JPH08283266A (ja) | α−置換ピリダジノキノリン化合物 | |
| JPH06116241A (ja) | アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 | |
| WO2007124544A1 (en) | Integrase inhibitors - 1 | |
| EP0790996B1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
| JP3868492B2 (ja) | 抗菌剤としてのｎ−オキシド | |
| US6214826B1 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| RU2279432C2 (ru) | Производные пиридазинохинолина | |
| KR100295148B1 (ko) | 피리다지노퀴놀린 화합물 | |
| TW202529740A (zh) | Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法 | |
| CN117460731A (zh) | 杂环内酰胺类化合物，其制法与医药上的用途 | |
| HK1013997B (en) | Pyridazino quinoline compounds |