UA57824C2 - Похідні дигідроксигексанової кислоти, фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та спосіб лікування (варіанти) - Google Patents

Abstract

Похідні дигідроксигексанової кислоти загальної формули (1) використовуються при лікуванні запальних та інших імунних захворювань.

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових похідних дигідроксигексанової кислоти, способів їх використання та 2 фармацевтичних композицій, що їх містять.

Сполуки представленого винаходу є потенційними і селективними інгібіторами зв'язування МІР-1о; з їх ССК1 рецептором, що знаходиться в запалених і імуномодулюючих клітинах (переважно лейкоцитах і лімфоцитах).

ССК1 рецептор також іноді відносять до СССККІ1 рецепторів. Ці сполуки також інгібують МІР-1 у, (і залежний хемокін, що показує взаємодію з ССКІ1 (наприклад, КАМТЕ5 і МОСР-3)) індукуючи хемотаксис ТНР-1 клітин то людських лейкоцитів і, що потенційно використовується для лікування або попередження аутоімунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет І типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як т астма і атонічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоїдоз, проказа і туберкульоз),

МІР-19 і КАМТЕ5 є розчинними хемотактичними пептидами (хемокіни), які продукуються запаленними 720 клітинами, зокрема, СО8'- лімфоцитами, поліморфоядерними лейкоцитами (РММЗз) і макрофагами, .-). Віоії. Спет., 270 (30) 29671-29675 (1995). Ці хемокіни діють шляхом індукування міграції і активації ключів запалених і імуномодулюючих клітин. Встановлено підвищення рівнів хемокінів у синовіальній рідині пацієнтів хворих на артрит, пацієнтів, що страждають на хронічне відторгнення тканин і в назальній рідині пацієнтів, що сч ре страждають на алергічний риніт, після введення алергену (Тегап, еї аї., У. Іттипої.. 1806-1812 (1996), і Кипа еї аї.. У. АМПегду Сіїп. Іттипої. 321 (1994)). Антитіла, які стикаються з взаємодією хемокін/рецептор шляхом (о) нейтралізації МІР-1та або руйнуванням гену, забезпечують прямі докази ролі МІР-1 у і КАМТЕ5 в хворобах, що лімітуються задіянням моноцитів і СО8- лімфоцитів (тій еї аї.,.). Іттипої, 153, 4704 (1994) і Соок еї аї.,

Зсіепсе, 269, 1583 (1995)). Разом з цими даними, продемонстровано, що ССКІ1 антагоністи можуть бути «т зо ефективні при лікуванні деяких імунозалежних захворювань. Сполуки описані тут є високорозчинними, потенційними і селективними антагоністами ССК1. с

Патент 05 4,923,864, опублікований 8 травня, 1990, стосується деяких гетероциклічних гексанамідів, що со використовуються для лікування гіпертензії.

РСТ публікація УУО 89/01488, опублікована 23 лютого, 1989, стосується ренін інгібуючих пептидів, які мають в. 35 непептидні зв'язки. ю

РСТ публікація УУО 93/025057, опублікована 4 лютого, 1993, стосується дипептидних аналогів, які заявлені в якості інгібіторів ретровірусних протеаз.

РСТ публікація МУО 93/17003, опублікована 2 вересня, 1993, стосується інших дипептидних аналогів, які заявлені в якості інгібіторів ретровірусних протеаз. «

РСТ публікація УУО 92/17490, опублікована 15 жовтня, 1992, стосується пептидів, що містять принаймні один з с О-фосфат моноетер або діетер. Заявлені сполуки інгібують ретровіруси.

Європейська патентна публікація 708085, опублікована 24 квітня, 1996, стосується вірусних інгібіторів, що :з» є естерами аспартат протеази.

Заявка на патент ОБ 60/039169, подана 26 лютого, 1997, стосується інших похідних гексанових кислот, які також Е антагоністами МІР-ТЛСУКАМТЕЗ, що взаємодіють з ССК1. с Короткий опис винаходу

Представлений винахід стосується похідних дигідроксигексанової кислоти, які вибирають з групи, що містить: - ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3З-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; оо (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)амід 7,8-дифторхінолін-З-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)амідб,7,8-трифторхінолін-З-карбонової кислоти; їмо) ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти;

Їх» (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідрокси-карбамоїл-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти;

ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(2-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(2-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової вв КИСЛОТИ;

ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(2-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (Ф) (1(5)-(3,4-дифторбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктиліамід

ГІ хіноксалін-2-карбонової кислоти;

ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дифторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової во кислоти; або (4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафтален-1-ілметилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; і їх фармацевтично прийнятні солі, і які можна описати наступною загальною структурною формулою І: б5

!

Д ові

ДО ТУ ту ннх

І І

ОН - у-сн, сн, ОН в якій

В є хіноліном або хіноксаліном і які, необов'язково, заміщені до З атомів галогену,

В2 є бензилом або нафталіном і які, необов'язково, заміщені до 2 атомів галогену,

Х є Н або ОН.

Представлений винахід також стосується фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей сполук їз формули І. Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей вищезгаданих основних сполук цього винаходу, які утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, бітартратні, сущинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні Інаприклад, 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат),| солі.

Винахід також стосується основноадитивних солей формули І. Хімічні основи, що можуть бути використані в якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних солей сполук формули І, що є кислотами, і що здатні утворювати нетоксичні основні солі з такими сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, але не см обмежуються похідними таких фармацевтичне прийнятних катіонів, таких як катіони лужних металів (наприклад, Го) калію і натрію) і катіони лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), амоній або водорозчинні аміноддитивні солі, такі як М-метилглюкамін-(меглумін), і нижчі алканоламіни і інші основні солі фармацевтичне прийнятних органічних амінів. «

Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет | типу се (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, со ревматоїдна поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне ЇМ реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атопічний дерматит), запалення ю пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоїдоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що включає ефективну, для лікування або « дю попередження такого захворювання або стану, кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль - і фармацевтично прийнятний носій. с Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження :з» захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР-1 о, з рецептором ССКІ у ссавця, переважно людини, що включає ефективну, для лікування або попередження такого

Захворювання або стану, кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятну сіль і фармацевтичне сл прийнятний носій. Приклади таких захворювань і станів приведені в попередньому абзаці.

Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану вибраного з -і аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет | типу (початкова стадія), запальні о захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром іме) повнолітніих, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження (і

Т» гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атопічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВіІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження (Ф) ефективної, для лікування або попередження такого захворювання або стану, кількості сполуки формули І або її г фармацевтичне прийнятної солі.

Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану у ссавця, що бр Може бути вилікуване або попереджене шляхом інгібування зв'язування МІР-1 у з рецептором ССКІ1 у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження ефективної, для лікування або попередження такого захворювання або стану, кількості сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі.

Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження б5 Захворювання або стану вибраного з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет | типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз,

ревматоїдна поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атонічний дерматит), запалення пов'язані з інфекцією (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоїдоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що включає ефективну кількість антагоністу

ССКІ рецептора, що є сполукою формули І або її фармацевтичне прийнятною сіллю, і фармацевтичне 7/0 прийнятний носій.

Представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені антагоністом ССКІ1 рецептора у ссавця, переважно людини, що включає ефективну кількість антагоністу ССК1 рецептора, що є сполукою формули І або її фармацевтичне прийнятною сіллю, і фармацевтичне прийнятний носій.

Представлений винахід також способу лікування або попередження захворювання або стану вибраного з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет | типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження (|і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атонічний дерматит), інфекції пов'язані з запаленням (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, рестеноз, ВіІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз), у ссавця, переважно людини, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження с ов ефективної кількості антагоністу ССК1 рецептора, що є сполукою формули | або її фармацевтичне прийнятною о сіллю.

Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить і способу лікування:, що полягає у призначенні, пролікв сполук формули І. Сполуки формули !/| мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, які можуть бути перетворені у проліки. Проліки включають сполуки, в яких амінокислотні «г зо залишки або поліпептидні ланцюги двох або більшої кількості (наприклад, три або чотири) амінокислотних залишків ковалентне зв'язані за допомогою пептидних зв'язків з вільними аміно, гідрокси або карбоксильними с групами сполук формули І. Амінокислотні залишки включають 20 природних амінокислот, що зазвичай со позначаються за допомогою трилітерних символів і також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демосин, ізодемосин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-амінобутанова кислота, цитрулін, гомоцистеїін, в.

Зв Гомосерин, орнітин і метіонінсульфон. Проліки також включають сполуки, в яких карбонат, карбамат, амід і ю алкіловий естер ковалентне зв'язані з попередньо згаданими замісниками формули І через карбонільний атом вуглецю бічного ланцюга пролікарського засобу. Проліки також включають сполуки формули І, в яких атом азоту аміду і гідроксигрупа, коли вони узяті разом, утворюють циклічну групу, таку як представлено далі, формули: «

Й рі ові щ - в МО нх

І» м ' ох

І

(сну нс-Т-сн, он 1 - в якій

В! є хіноліном або хіноксаліном і, які, необов'язково, заміщені до З атомів галогену, бо В2 є бензилом або нафталіном і, які, необов'язково, заміщені до 2 атомів галогену, ма о Х єНабоон,і

У та М, незалежно, карбоніл, метилен, 50» або 50», і 5 є цілим числом від одного до трьох, в якій кожна

Т» метиленова група, необов'язково, заміщена гідроксигрупою.

Детальний опис винаходу ря Сполуки формули І можуть бути одержані згідно до наступної реакційної Схеми і обговорень.

Ф) іме) 60 б5

СХЕМА 1

Кк:

Р--К т тд,

У

Р- 85 - -- н І 70 о в (в рт М ни 4

Ь тре (в)

Ін 5 (9) в

Х сн

В шах н Н о й о о», ра І г о "Є о сч т» бу о бно

Дон, сну Ьн ! «

Схема 1 стосується одержання сполук формули І, що мають виключно наступну конфігурацію: сч ! о) ве (0) со

Д ХХ ї- в Й : то МНХ ю он уен, сн, ОН « т0 сполуки формули | або будь які їх інтермедіати можуть бути розділені за допомогою колонковою 8 с хроматографією, згідно до методів добре відомих середньому спеціалісту в цій галузі, для одержання чистих "з сполук формули |.

Пояснення до Схеми 1, сполуки формули І, можуть бути одержані з сполук формули ІІ за допомогою реакції з аміаком або іншим низькокиплячим низькомолекулярним аміном в полярному розчиннику при температурі від приблизно -107С до приблизно 35"С, переважно приблизно при 30"С. Прийнятні розчинники включають спирти,

Мн такі як метанол, етанол або бутанол; або етери, такі як глім або діоксан (може бути використаний кислотний -І каталізатор при проведенні реакції в етері). Переважно розчинником є матанол. со Сполуки формули ІЇ одержуються шляхом конденсування сполуки формули ІІ з кислотою формули В СОН (або її хлорангідридом, в якому Б! є хіноксалін-2-карбоновою кислотою, 7,8-дифторхінолін-З-карбоновою їмо) кислотою або 6,7,8-трифторхінолін-3-карбоновою кислотою). Такі реакції конденсування зазвичай проводять при

Їх» температурі від приблизно -30"С до приблизно 80"С, переважно, від приблизно 0"С до приблизно 2576.

Прикладами прийнятних конденсуючих реагентів, які активують карбоксифункцію є дициклогексилкарбодіїмід/гідроксибензтріазол (ОСС/НВТ), М-З-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодіїмід (ЕОС)УНВТ, 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕСБО), карбонілдіїмідазол (СО)/диметиламінопіридин (ОМАР) ї діетилфосфорілцианід. Конденсування проводять в інертному розчиннику, переважно апротонному (Ф) розчиннику, такому як ацетонітрил, дихлорметан, хлороформ і диметилформамід. Переважним розчинником є

ГІ дихлорметан.

Для довідки, можливе використання інших умов для одержання амідів, див. Ноишреп-У/еуї, Мої. ХМ, рагі ІІ. Е. во МУцпзсй, Ед. Сеогде ТПеіте Мегіад, 1974, Біда, та описане в М. Водапва2Ку. Ргіпсіріевг ої Реріїде

Зупіпевів, Зргіпдег-Мегіад, Вегіп (1984), і Те Реріїдез. Апаїувзіз, Зупіпевзів апа Віоіоду (ей. Е. ОСговзв та

У. Меїіеппогег), Мої 1-5. (Асадетіс Ргезв. Мем Хогк) 1979-1983.

Сполуки формули І можуть бути одержані зняттям захисту і гідролізом алкену сполуки формули ІМ використовуючи реакцію з трифтороцтовою кислотою. Прийнятні захисні групи формули Р включають 65 т-бутоксикарбоніл.

Сполуки формули ІМ можуть бути одержані реакцією сполуки формули М з 4-бром-2-метил-2-бутаном в присутності сильної основи в апротонному полярному розчиннику. Прийнятні основи включають літійдіалкіламіди, такі як літій М-ізопропіл-М-циклогексиламід (ІСА) або гідрид калію. Прийнятні розчинники включають етери (такі як, ТГФ, глім або діоксан), бензол або толуол, переважно ТГФ. Вищезгадану реакцію проводять при температурі від приблизно -787С до приблизно 0"С, переважно приблизно при -7870.

Сполуки формули М можуть бути одержані за методами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі або є комерційне досяжними. Зокрема, сполуки формули М можуть бути одержані за методом НЕгау еї аї.. (9. Ога.

Спет., 51, 4828-4833 (1986)) використовуючи (5)-альдегід формули: 70 Н, р2 МІ в--К оно

Сполуки формули МІ! одержуються відновленням амінокислот або аміноестерів до спиртів (З(апбеїйа еї аї.. 75 4). Ога. Спет. 46, 4799-4800 (1981), Зоаі еї аі.,, Вий. Спет. Зос. Урп., 57, 2327 (1984)) з наступним окисленням спирту до альдегіду формули МІЇ (І шу еї аї.. У.Огд. Спет., 53 (26), 6109-6112 (1988) та ЮОепів еї аІ.,, У Ога. Спет.. 56 (24), 6939-6942 (1991).). Неприродні амінокислоти можуть бути одержані згідно до методу описаного Муегз еї аї., Теї. І ей. 36, (1995) та Муегз еї а). 9). Ат. Спет. 5ос., 117, 8488-8489 (1995).

Альтернативно, сполуки формули М можуть також бути одержані використовуючи метод ЮОеСатр еї аї., «(Темгапейдгоп І ей., 32,1867 (1991)).

Якщо не вказано інше, тиск кожної з вищезгаданих реакцій не є критичним. Зазвичай, реакції проводять при тиску від приблизно однієї до трьох атмосфер, переважно при нормальному тиску (приблизно одна атмосфера).

Сполуки формули | основної природи здатні утворювати широкий спектр різноманітних солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Також, такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для Га призначення тваринам, часто бажано з практичної точки зору, спочатку виділити сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтичне неприйнятної солі і потім просто перетворити сполуку у вільну основу і) обробляючи лужним реагентом, і надалі перетворити вільну основу у фармацевтичне прийнятну кислотноадитивну сіль. Кислотноадитивні солі сполук цього винаходу основної природи легко одержується взаємодією основної сполуки з прийнятною еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти «Ж у водному середовищі або прийнятному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол. Шляхом обережного випарювання розчинника легко одержується бажана тверда сіль. сч

Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтичне прийнятних кислотноадитивних солей ее) основних сполук цього винаходу, які утворюють не токсичні кислотноадитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, в бісульфатні, фосфатні, кисло-фосфатні, ацетатні, лактатні, цитратні, кисло-цитратні, тартратні, бітартратні, сукцинатні, малеатні, фумаратні, глюконатні, сахаратні, бензоатні, метансульфонатні, етансульфонатні, бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні та памоатні Інаприклад, 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)) солі.

Сполуки формули І, які також є кислими за природою здатні утворювати основні солі з різноманітними « фармацевтично прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних і лужноземельних металів і особливо, натрієві і калієві солі. Такі солі можуть бути одержані за відповідними методиками. В - с якості реагентів при одержанні фармацевтично прийнятних основних солей цього винаходу, використовують ц хімічні основи, що утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут сполуками формули І, що мають кислу "» природу. Такими нетоксичними основними солями є наступні фармацевтично прийнятні катіони, як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Ці солі можуть легко утворюватись під час взаємодії відповідної кислотної сполуки з водним розчином, що містить бажаний фармацевтично прийнятний катіон, і подальшим випарюванням 1 одержаного розчину до суха, переважно, під вакуумом. Альтернативно, вони можуть також бути одержані змішуванням нижче спиртового розчину кислотної сполуки і бажаного алкоголяту лужного металу і подальшим - упарюванням одержаного розчину до суха за умов, що приведені вище. В будь якому випадку, переважно (оо) використовували стехіометричні кількості реагенту для гарантування повного закінчення реакції і одержання максимального виходу бажаного продукту. о Сполуки формули І і їх фармацевтично прийнятні солі (в подальшому також згадаються, як "активні сполуки") «з» є потенційними антагоністами ССКІ1 рецепторів. Активні сполуки використовуються для лікування або попередження аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет | типу (початкова стадія), запальні захворювання внутрішніх органів, оптичний нейрит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматоїдна Пполіміалгія, увеїт і васкуліт), гострі і хронічні стани запалення (такі як остеоартрит, респіраторний дистрессиндром повнолітніх, респіраторний дистрессиндром неповнолітніх, ішемічне реперфузивне ушкодження о і гломерулонефріт), алергічні стани (такі як астма і атопічний дерматит), інфекції пов'язані з запаленням ко (такі як вірусні запалення (включаючи грип і гепатит) і хвороба Джуліана-Барра), відторгненням трансплантованих тканин (хронічне і гостре), відторгнення органів (хронічне і гостре), атеросклероз, 60 рестеноз, ВІЧ-інфекція (сорецепторне звернення), грануломатозні захворювання (включаючи саркоідоз, проказа і туберкульоз).

Активність сполук винаходу може бути оцінена відповідно до методик відомих середньому спеціалісту в цій галузі. Приклади признаних методів для визначення ССКІ викликаного міграцією можуть бути знайдені в

Соііїдап, 9. Е., Кгиівреек, А.М., Магошіез, О.Н., Зпемаси, Е.М., Бігорег. МУ. еййоге: Ситепі РгофосоїЇв п 65 Іттипоіоду, 6.12.1-6.12.3. (опп УМіеу апа Зопв, МУ, 1991). Один специфічний приклад, як визначити активність сполук у інгібуванні міграції описаний в деталях нижче.

Дослідження хемотаксису:

Здатність сполук інгібувати хемотаксис різноманітних хемокінів може бути виміряна використовуючи стандартні 48 або 96 комірки Бойдена Чамберса з 5 мікронними полікарбонатними фільтрами. Всі реагенти і клітини можуть бути використані в стандартному КРМІ (ВіоууУпійкКег Іпс.) середовищі тканин культур доповненому 1 мг/мл телячої сироватка альбуміну. Коротко, МІР-1 о, (Рергоїесі, Іпс., Р.О. Вох 275, КоскКу НіїЇ

МУ) або інші тестуємі агоністи, поміщають в нижні комірки комірок Бойдена. Полікарбонатний фільтр використовувся і у верхній закріпленій комірці. Кількість вибраного агоністу визначають таким чином, щоб одержати максимальну кількість хемотаксису в цій системі (наприклад, їНМ для МІР-1 5 повинен бути 70 адекватний).

ТНР-1 клітини (АТС ТІВ-202), первинні людські моноцити, або первинні лімфоцити ізолювали за стандартними методами і тоді додавали до верхніх комірок у трьох примірниках разом з різними концентраціями тестуемої сполуки. Розчини сполук можуть бути одержані використовуючи стандартну серологічну методику і змішані з клітинами і потім додавали до комірок.

Після прийнятного часу інкубування 37 градусів Цельсія (наприклад, 3,5 годин для ТНР-1 клітин, 90 хвилин для первинних моноцитів), клітини відокремлювали, клітини в верхніх комірках видаляли, верхні комірки фільтрів протирали і визначали кількість мігруючих клітин згідно з наступною методикою.

Для ТНР-1 клітин, комірки (різноманітні 96 коміркові платівки виробляються Меийгоргоре) можуть бути піддані центрифугуванню, щоб видавити клітини до нижньої комірки і визначали кількість клітин порівняно з кривою зміни кольору забарвлюючого флуороцеїін діацетату.

Для первинних людських моноцитів або лімфоцитів фільтр може бути помічений Ой Оціке барвником (Атегісап Зсіепіййс Ргодисів) і кількість мігруючих клітин може бути визначена мікроскопічно.

Кількість мігруючих клітин в присутності сполук відокремлювали від кількості сполук, що мігрують в контрольних комірках (без сполук). Квотант є відсотком інгібування для сполук, які можуть бути приготовлені Га використовуючи стандартні графічні методи разом з концентраціями використовуємих сполук. Тоді визначається точка 5095 інгубування використовуючи лінійну залежність аналізу для всіх тестуємих концентрацій. Лінія, і) прийнятна для всіх точкових даних повинна мати коефіцієнт кореляції (К в квадраті) » 9095, які потрібно розглядати як дійсні значення дослідження.

Всі сполуки винаходу, що були піддані тестуванню мають ІСво менше ніж 25мкМ, у дослідженні хемотаксису. «І

Композиції представленого винаходу можуть бути одержані використовуючи загальноприйняті методики використовуючи один або більшу кількість фармацевтичне прийнятних носіїв. Таким чином, активні сполуки с цього винаходу можуть бути сформовані в рецептуру для орального, букального, інтраназального, ее) перентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального призначення або у формі прийнятних для введення за допомогою інгаляції або вдування. Активні сполуки - з5 винаходу можуть також входити до складу харчової домішки. ю

Для орального призначення, фармацевтичні композиції можуть бути узяті у формі, наприклад, таблеток або капсул, одержаних відповідним чином, з фармацевтичне прийнятними наповнювачами, такими як зв'язуючі агенти (наприклад, прежелатинізований крохмаль кукурудзи, полівінілпіролідон або « гідроксипропілметилцелюлоза); наповнювач (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію); змазки (наприклад, стеарат магнію, тальк або кремній); речовини, що сприяють розпаданню - с (наприклад, картопляний крохмаль або натрійглюконатцелюлози; або зволожуючі агенти (наприклад, ц лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть покриті за методами добре відомими в цій галузі. Рідкі рецептури для "» орального призначення можуть використовуватись у формі, наприклад, розчинів, сиропів, або суспензій або вони можуть існувати у вигляді сухих продуктів для складів з водою або іншим прийнятним розчинником перед використанням. Такі рідкі рецептури можуть бути одержані відповідним чином з фармацевтичне прийнятними 1 наповнювачами, такими як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідрогеновані їстівні жири); емульсифікатори (наприклад, лецитин або акація); неводні розчинники (наприклад, мигдальне масло, естерифіковані масла або етиловий спирт); і консерванти (наприклад, метил або пропіл (ее) п-гідроксибензоат або сорбітна кислота).

Для букального призначення, композиції можуть використовуватись у формі таблеток або млинців, о одержаних відповідним чином. «з» Активні сполуки винаходу, можуть бути сформовані для парентерального призначення у вигляді ін'єкцій, включаючи використання характерних методик або інфузій. Рецептури для ін'єкцій можуть бути присутні у формі одиничних доз, наприклад, в ампулах або мультидозованих контейнерах, з додаванням консервантів.

Композиції також можуть використовуватись у формі суспензій, розчинів або емульсій у маслі або водному розчиннику, і можуть містити стабілізуючі агенти, такі як суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі агенти. і) Альтернативно, активні інгредієнти можуть бути у вигляді порошку для розведення прийнятним розчинником, іме) наприклад, стерильною пірогенвільною водою, перед використанням.

Активні сполуки винаходу можуть також бути введені у склад композицій для ректального використання, бо таких як супозиторії або клізми затримки, наприклад, що містять відповідні основи супозиторіїв, такі як какаове масло або інші гліцеріди.

Для інтраназального призначення або призначення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу зазвичай використовують у формі розчинів або суспензій з контейнером, що містить насос для розпилення, що стискається або накачується пацієнтом або у формі аерозольного спрею представленого герметичним 65 контейнером або розпилювачем, з використанням прийнятного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого прийнятного газу. У випадку герметичного аерозолю одинична доза може визначатись шляхом забезпечення балона регулятором кількості

Герметичний контейнер або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки Капсули або картриджі (виготовлені наприклад з желатину) для використання в Інгаляторі можуть бути сформовані у порошкоподібну суміш, що містить сполуку винаходу | прийнятну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль.

Пропонуєма доза активної сполуки винаходу для орального, парентерального або букального призначення для середньої повнолітньої людини для лікування станів позначених вище (наприклад, ревматоїдний артрит) знаходиться в межах від 0,1 до 1000мг активної сполуки на одиничну дозу, | може бути призначена, наприклад, 70 від 1 до 4 разів на день

Аерозольні рецептури для лікування станів описаних вище (наприклад, ревматоїдного артриту) для середньої людини вибирають таким чином щоб кожна вимірювана доза або "пшик" аерозолю містив від 20мг до 1000мг сполуки винаходу. Повна добова доза аерозолю лежить в межах від 0,1мг до 1000мг. Препарат може вводитись декілька разів на день, наприклад 2, 3, 4 або 8 раз, одержуючи наприклад, 1, 2 або З дози кожний раз.

Активні агенти можуть бути сформовані у прийнятні лікарські форми відповідно з методами добре відомими середньому спеціалісту в цій галузі. Приклади таких рецептур можуть бути знайдені в Патентах 5 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 та 3492397.

Сполуки винаходу можуть бути використані в комбінаторній терапії з юІншими терапевтичними агентами, такими як імуносупресанти, такі як циклоспорін А та ЕК-506, Целцепт (СейПсер)Ф, рапаміцин, леуфлонамід або з го Класичними антизапальними агентами (наприклад, інгібітори циклооксигенази/ліпоксегенези), такі як тенідап, аспірин, ацетамінофен, напрксен і піроксикам, стероїди, включаючи преднізон, азатіопрін і біологічні агенти, такі як ОКТ-3, анти ІІ -2 моноклональні антитіла (такі як ТАС).

Сполуки представленого винаходу неочікувано мають добру розчинність, що не могло бути передбачено спираючись на відомості одержані з заявки на патент 05 60/039169, подана 26 лютого, 1997. Зокрема, всі сч сполуки представленого винаходу мають принаймні 13 кратну кращу розчинність ніж очікувалось спираючись на відомості одержані Кк! заявки на патент Ов 60/039169. Зокрема, (8) (2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїл-1(5)-нафтален-2-ілметилгептил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (Приклад 127) і М-1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлорнікотинамід (Приклад 247) обидві сполуки мають розчинність менше ніж 5мкг/мл, при виконанні дослідження згідно методики «г зо дослідження кінетичної розчинності описаної вище.

Наступні приклади ілюструють одержання сполук представленого винаходу. Температури плавлення не с коректували. Данні ЯМР знімали в частинах на мільйон (5) і відносно місцевого сигналу дейтерованого зразка со розчинника (дейтерохлороформ, принаймні якщо не вказано інше). Комерційні реагенти використовували без попередньої очистки. ТГФ стосується тетрагідрофурану. ДМФА стосується М,М-диметилформаміду. Термін - хроматографія стосується колонкової хроматографії, яку виконують на 32-63мм силікагелю і виконують під ю тиском азоту (флеш хроматографія). Високороздільну масспектроскопію (ВРМС) знімали або на Немей РаскКага 59899, використовуючи хімічну іонізацію (аміак), або Різопз (або Місго Мазв) АгтозрПегіс Ргеззиге Спетісаї

Іопігайоп (АРСІі) платформу, яка використовує 50/50 суміш ацетонітрил/вода і 0,195 мурашину кислоту в якості іонізуючого агенту. Термін кімнатна температура або температура навколишнього середовища стосується « температури 20-25". Всі реакції, що мали місце в неводному розчині проводили в атмосфері азоту для шщ с покращання і підвищення виходу кінцевих продуктів. Термін концентрація залишку під тиском означає й використання роторного випаровувача. Назви сполук винаходу були зроблені Аціопот 2.0 РС-раїсп версією для «» Веїївівїп Іптогтайопззувіете СтрЬН (ІЗВМ 3-89536-976-4).

Розчинність сполук визначали шляхом дослідження кінетичної розчинності, так як описано в Адмапсей Огод Оеїїмегу Кемієжм 23, 3-25 (1997). Одне з втілень методу описано в Адмапсей Огид Оеїїмегу Кеміем, 23, 3-25 сл (1997) і описано нижче. Будь який середній спеціаліст повинен розуміти, що розчинність може бути визначена будь якими іншими методами.

Ше Розчинність сполук визначали для чотирьох фіксованих концентрацій і виражали в мкг/мл. Розчинність або о нерозчинність вимірювали у фосфатному буфері, використовуючи турбідометричний платівковий зчитувач з 5о автоматичним мікрододавачем сполук, попередньо розчинених в ДМСО. Розчинність при 50, 100, 200 та 250 або де 100, 200, 400 та 500 мікрограм/мл може бути визначена попереднім розчиненням 7мг сполуки в достатній

Та» кількості ДМСО до одержання початкової концентрації від 20 або 4Омкг/мкл. 96 спектрамакс 250 ОМ прозорих мікроплатівок наповнювали 200мкл рН 7 фосфатного буферного розчину

Стока. Знімали серію 25 поглинальних зчитувань на матриці 5 на 5, з довжиною хвилі 492нм для кожної Міїкроплатівки, що містить рН буфер. Це сканування використовували в якості "заготовки", і необроблені значення оптичної дисперсії (ОД) використовували як базову лінію. (Ф, Сполуки в розчині ДМСО додавали (за допомогою колонки) до мікроплатівок. Виконували до двадцяти ко чотирьох зразків випробувань для кожної сполуки, що були розміщені в чотирьох близьких додавань з колонки.

Кожна колонка мікроплатівки містила чотири концентрації сполуки в порядку збільшення концентрації і порядку бо Збільшення ряду (А-О0), або ряду (Е-Н). Об'єм готового розчину ДМСО доданого до кожної комірки лежав в інтервалі від 0,25 до 1,2595 об'єму буферу комірки. Платівки збовтували протягом 20 хвилин до повного змішування. в Ряд мкл Об'єм мкг сполуки в ДМСО 96 ДМСО)

А 0,5 20 0,25 ві ло 1112011 вав 11112о ов нини

Рядімкт об'єм мкг сполуєи в ДМСО 5 ДМСО. о

Після додавання сполук знімали другу серію 25 поглинальних зчитувань на матриці 5 на 5, для кожної міікроплатівки з тією ж довжиною хвилі, що і в першому скануванні. Для ряду сполук значення ОД для кожного зчитування на матриці 5 на 5 віднімали від відповідних значень "заготовки" матриці 5 на 5 одержаного ряду розчинностей даних ОД.

Данні одержували на Тесап 5ІТ Зресіга Ітаде Кеадег і потім аналізували використовуючи комп'ютерну програму Мізпцаї! Вазіс (або можуть бути розраховані вручну згідно методів добре відомих середньому спеціалісту в цій галузі), щоб одержати данні розчинності для кожної сполуки. Сполука не розглядається, коли значення абсорбції більше в три рази основного значення. Всі сполуки винаходу мали розчинність більше ніж 10Омкг/мл.

ПРИГОТУВАННЯ 1

СПОСІБА

АЛІЛЬНЕ АЛКІЛУВАННЯ

11(5)-(48-(3-МЕТИЛБУТ-2-ЕНІЛ)-5- ОКСО-ТЕТРАГІДРОФУРАН-2(5)-ІЛІ-2-ФЕНІЛЕТИЛІ-КАРБАМІНОВОЇ КИСЛОТИ

ТРЕТ-БУТИЛОВИЙ ЕСТЕР с

До висушеної полум'ям круглодонної колби в атмосфері азоту додавали тетрагідрофуран (4Омл) і потім 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилілазан (дмл, 37,8 ммоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали н-бетиллітій (8) (14,5мл 2,5М розчину в гексані, 36,0 ммоль). Суміш перемішували 15 хвилин і потім охолоджували до -787С на бані сухий льод/ацетон. Через шприц по краплям до суміші додавали 1(8)-(5-оксотетрагідрофуран-2(5)-іл)|-2-фенілетил)карбамінової кислоти третбутиловий естер (5, 16,4МмМоль) «ф зо (одержували за способом Егау, у. Огд. Спет.. (51) 4828 (1986)) розчинений в тетрагідрофурані (50мл) і суміш перемішували ЗО хвилин. Через шприц додавали розчин 4-бром-2-метил-2-бутану (2,07мл, 18,0 ммоль) в 40мл с

ТГФ. Суміш переміщували протягом З годин і температуру підтримували в межах -60"С. Суміш гасили повільним о додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію (25мл). Нагрівали до кімнатної температури, розчин розводили ефіром (З0Омл) і переносили в роздільну воронку. Органічну фазу промивали насиченим водним - зв Возчином лимонної кислоти (2х100мл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (МанСО») (2х100мл) і 100мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію (Ма5О)) і розчинник видаляли під вакуумом. Тонко шарова хроматографія в 1:2 гекскан/діетиловий ефір (ЕЇ20О) показувала продукт з К, 0,8. Одержаний залишок у вигляді масла хроматографували на силікагелі (225г) використовуючи в якості елюенту 2:1 гескан/діетиловий ефір до одержання 4,73Зг (7795) вказаної в заголовку сполуки. ТШХ: 1:2 « 70 гексан/ЕБі2О Кк 0,8. ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 7,27м.ч. (БН, м), 5,02 (1Н, д), 4,52 (1Н, д, У-9,3Гц), 442 ЩЕЗ с (ІН, т, 9У-7,1Гц), 3,98 (1Н, дт, 4-8,5, 7,8ГЦ), 2,93 (2Н, м), 2,88 (1ІН, д), 2,68 (ІН, м), 2,41 (1ІН, м), 2,24 ц (ІН, м), 1,92 (1Н, м), 1,65 (ЗН, с), 1,58 (ЗН, с), 1,37 (9Н, с). ,» СПОСІБ Б 1(8)БЕНЗИЛ-4(В)-КАРБАМОЇЛ-2(5),7-ДИГІДРОКСИ-7-МЕТИЛОКТИЛІАМІД /ХІНОКСАЛІН-2-КАРБОНОВОЇ

КИСЛОТИ с До лактону з способу А (100Омг, 0,27 ммоль) додавали нерозведену трифтороцтову кислоту (1мл). Одержаний розчин перемішували протягом 1 години і трифтороцтову кислоту видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли в -і й й я в . метиленхлориді (1Омл) і триетиламіні (О,15мл, 1,07 ммоль). Додавали твердий хіноксалілхлорид (58мг, 0,3 (ее) ммоль) і суміш перемішували 18 годин. Суміш переносили у роздільну воронку і промивали лимонної кислотою (2х10мл), МансСо» (10мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл). Органічний шар сушили над о (Ма50О),) і розчин фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом і одержаний залишок хроматографували на «з» силікагелі (10г) використовуючи в якості елюенту 2:1 гексан: етил ацетат до одержання 9Омг хіноксалінаміду.

Цей продукт розчиняли в Меон і крізь розчин протягом 5 хвилин барботували аміак. Одержаний розчин перемішували 16 годин і розчинник видаляли під вакуумом. Залишок перекристалізували (метиленхлорид/метанол/гексан) до одержання вказаної в заголовку сполуки (9Омг, 7295). "Н ЯМР (400МГЦ, о СО3О0): 5 9,38 (1Н, с), 8,21 (ІН, дд, 9-44, 2,5ГЦ), 8,14 (ІН, дд, 9-44, 2,5Гц), 7,93 (2Н, м), 7,26 (2Н, д,

У-6,9ГЦ), 7,17 (2Н, т, 9У-7,1Гц), 7,09 (1Н, т, 9У-7,3ГЦ), 4,30 (ІН, м), 3,75 (1ІН, м), 3,03-2,98 (2Н, м), 2,47 о (ІН, м), 1,77 (1Н, м), 1,56 (2Н, м), 1,4 (2Н, м), 1,07 (6Н, с).

ПРИКЛАД 1 60 (4(Е3-КАРБАМОЇЛ-2(5),7-ДИГІДРОКСИ-7-МЕТИЛ-1(І)-ТІОФЕН-2-ІЛМЕТИЛОКТИЛАМІД

ХІНОКСАЛІН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ

До висушеної полум'ям круглодонної колби в атмосфері азоту додавали тетрагідрофуран (бмл) і потім 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилілазан (0,78мл, 3,7 ммоль). Суміш охолоджували до 0"С і додавали н-бетиллітій (1,4мл 2,5М розчину в гексані, 3,38 ммоль). Суміш перемішували 15 хвилин і потім охолоджували до -787С на бо бані сухий льод/ацетон. Через шприц по краплям до суміші додавали 11(5)-(5-оксотетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-тієнілетилікарбамінової кислоти третбутиловий естер (5О0Омг, 1,61 ммоль) (одержували за способом НЕгау, 9. Огуд. Спет.. (51) 4828 (1986) використовуючи в якості вихідної сполуки вос-1-2-тієнілаланін) розчинений в тетрагідрофурані (бмл) і суміш перемішували 30 хвилин. Через шприц додавали розчин 4-бром-2-метил-2-бутану (0,21мл, 1,77 ммоль) в бмл ТГФ. Суміш переміщували протягом З

ГОДИН і температуру підтримували в межах -60"С. Суміш гасили повільним додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію. Нагрівали до кімнатної температури, розчин розводили ефіром і переносили в роздільну воронку. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином лимонної кислоти, насиченим водним розчином бікарбонату натрію (МансСо)»з) і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над сульфатом магнію (МаозО)) і розчинник видаляли під вакуумом. Тонко шарова хроматографія в 1:2 70 гекскан/діетгиловий ефір (ЕБО) показувала продукт з К,; 0,25. Одержаний залишок у вигляді масла хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту 2:1 гескан/діетиловий ефір до одержання 45Омг (7495) лактону.

До лактону описаного вище (45О0мг, 1,19 ммоль) додавали нерозведену трифтороцтову кислоту (4,5мл).

Одержаний розчин перемішували протягом 1 години і трифтороцтову кислоту видаляли під вакуумом. Одержану 7/5 біль аміну (100мг, 0,34 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (15мл) і триетиламіні (0,2мл, 1,34 ммоль). Додавали твердий хіноксалілхлорид (71мг, 0,37 ммоль) і суміш перемішували 18 годин. Суміш переносили у роздільну воронку і промивали лимонної кислотою, МанНсСо» і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над (Ма5ЗО)) і розчин фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом і одержаний залишок хроматографували на силікагелі використовуючи в якості елюенту 2:1 гексан'етилацетат до одержання 108мМг Хіноксалінаміду. Цей продукт розчиняли в Меон і крізь розчин протягом 5 хвилин барботували аміак. Одержаний розчин перемішували 16 годин і розчинник видаляли під вакуумом. Залишок перекристалізували (метиленхлорид/метанол/гексан) до одержання вказаної в заголовку сполуки (бОмг, 5390). Температура плавлення (Тпл.) 158-159. Високороздільна масспектроскопія (ВРМС) 471, 453, 436. Розчинність більше ніж 25Омг/мл. сч

В Таблиці 1 описано приготування сполук формули | за способами подібними до способів Приготування 1 і

Прикладу 1. і) « ї кислоти 481, 464 се 3 (1535бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)амід 7,8-дифторхінолін-З-карбонової |171-173|501, 484 | Ж5250мкг/мл ши В А в Мою й кислоти 465, 448 " е кислоти

ШЕ інн ійніінінйніііні нний ій У Боні кислоти 464, 4АТ

ВШ інн іній НИЙ пінні ШО» кислоти ш-в т0 (1(8)-(2-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|амід 130-131) 499 2 /|225Омкг/мл

Фо жен що ДДТ внентеттвктвтнетя ю Ж янех щі кислоти хіноксалін-2-карбонової кислоти 499, 466 е хіноксалін-2-карбонової кислоти 483, 466 з хіноксалін-2-карбонової кислоти 497, 480 (ее) з 50

Та»

Claims (7)

Формула винаходу

1. Похідні дигідроксигексанової кислоти, які вибирають з групи, що містить: оо ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3З-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; о (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)амід 7,8-дифторхінолін-З-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)амід 6,7,8-трифторхінолін-3-карбонової кислоти; ю ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; 60 ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(2-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(2-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(2-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; І1(5)-(3,4-дифторбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктиліамід 65 хіноксалін-2-карбонової кислоти; ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дифторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти або (4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафтален-1-ілметилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти.

2. Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, вибраного з аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, пов'язаного з інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВіІЧ-інфекції і грануломатозу у ссавця, що включає ефективну для лікування або попередження такого захворювання або стану кількість сполуки згідно з пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій. 70

3. Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР-1 є з рецептором ССК!1 у ссавця, що включає ефективну для лікування або попередження такого захворювання або стану кількість сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.

4. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, вибраного з аутоімунних захворювань, 7/5 гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, пов'язаного з інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВІЧ-інфекції і грануломатозу у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження, ефективної для лікування або попередження такого захворювання або стану кількості сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

5. Спосіб лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути вилікувані або попереджені шляхом інгібування зв'язування МІР-1 є з рецептором ССКІ1 у ссавця, що полягає у призначенні ссавцю, що потребує такого лікування або попередження, ефективної для лікування або попередження такого захворювання або стану кількості сполуки згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

6. Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, вибраного з с аутоїмунних захворювань, гострих і хронічних станів запалення, алергічних станів, запалення, пов'язаного з інфекціями, ві інфекції інфекціями, вірусами, відторгненням трансплантованих тканин, атеросклерозу, рестенозу, ВіІЧ-інфекції і грануломатозу у ссавця, що включає ефективну кількість антагоніста ССКІ1 рецептора, що є сполукою згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично прийнятний носій.

7. Фармацевтична композиція для лікування або попередження захворювання або стану, що можуть бути «Е зо Вилікувані або попереджені антагоністом ССК1 рецептора у ссавця, що включає ефективну кількість антагоніста ССКІ1 рецептора, що є сполукою згідно з пунктом 1 або її фармацевтично прийнятною сіллю, і фармацевтично с прийнятний носій. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ї- мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ю науки України.

-

. и? 1 -і (ее) іме) с» іме) 60 б5