[go: up one dir, main page]

UA55381C2 - Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань - Google Patents

Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань Download PDF

Info

Publication number
UA55381C2
UA55381C2 UA97073973A UA97073973A UA55381C2 UA 55381 C2 UA55381 C2 UA 55381C2 UA 97073973 A UA97073973 A UA 97073973A UA 97073973 A UA97073973 A UA 97073973A UA 55381 C2 UA55381 C2 UA 55381C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
naphthyl
ethyl
alkyl
independently represent
amino
Prior art date
Application number
UA97073973A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Йеспер ЛАУ
Бернд Пешке
Томас Крузе ХАНСЕН
Нільс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Мікаель Анкерсен
Original Assignee
Ново Нордіск А/С
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордіск А/С, Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордіск А/С
Publication of UA55381C2 publication Critical patent/UA55381C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Описані нові синтетичні пептиди загальної формули (I), в якій скорочення А, В, D, Е, F, G, J та m, n, р даються в описі винаходу. Сполуки формули (І) сприяють вивільненню гормону росту у людей і тварин. Також описані композиції, що сприяють росту, які містять сполуки формули (І) як активний інгредієнт, методи стимулювання вивільнення гормону росту, а також використання сполук формули (І). (I)

Description

Цей винахід стосується нових сполук, композицій, що їх вміщують, і їх використання для лікування медичних порушень в результаті дефіциту гормону росту.
Гормон росту - це гормон, який стимулює усі тканину здатні до розвитку. Крім того, гормон росту впливає на ряд метаболічних процесів, наприклад, стимулювання синтезу протеїну і мобілізація вільної жирної кислоти. Також він є причиною переходу в енергетичному метаболізмі від карбогідратного до жирнокислотного метаболізму. Дефіцит гормону росту призводить до ряду серйозних медичних порушень, наприклад до карликовості.
Гормон росту виділяється гіпофізом. Цей процес проходить під безпосереднім або непрямим жорстким контролем ряду гормонів і нейропередавачів. Виділення гормону росту може стимулюватися гормоном вивільнення гормону росту (Я4НАН) і уповільнюватися соматостатином. В обох випадках гормони вироблюються гіпоталамусом, але вступають в силу вони через специфічні рецептори, розташовані у гіпофізі.
Описуються також інші сполуки, які стимулюють виділення гіпофізом гормону росту. Наприклад, аргінін,
І -3,4-дигідроксифенілаланін (І-Юора), глюкагон, вазопресин, РАСАР (пептид, активізуючий гіпофізну аденіліл-циклазу), агоністи мускаринового рецептору і синтетичний гексапептид, НАР сприяють виділенню ендогенного гормону росту або прямою дією на гіпофіз, або впливаючи на процес виділення гіпоталамусом СННАН і / або соматостатину.
При порушеннях або умовах, коли бажано підвищити рівень гормону росту, природний протеін гормону росту якось діє, але парентеральне призначення не дає результатів. Крім того, інші безпосередньо діючі природні засоби, що посилюють секрецію, такі, як ЯНАН і РАСАР - поліпептиди пролонгової дії, оральне призначення яких теж безрезультативне.
Використання деяких сполук для підвищення рівнів гормону росту у ссавців вже було запропоновано раніше, наприклад в ЕР 18 072, ЕР 83 864, МО 89/07110, МО 89/01711, У/О 89/10933, УМО 88/9780, УМО 83/02272, МО 91/18016, МО 92/017111, У/О 93/04081, УМО 95/17422, МО 95/17423 і МО 95/14666.
Склад сполук для стимулювання секреції гормону росту повинен бути підібраний так, щоб їх ефективність не поступалася відповідним біоаналогам. Мета даного винаходу - забезпечити сполуками, що здатні вивільнювати гормон росту, та мають покращенні властивості, ніж відомі пептиди цього типу.
Представлений винахід відноситься до сполуки загальної формули І,
Іс: ов сн р ше г й: () (ення А (ва
К) де п-0 або 1; т - 1 або 2; р-0, 1 або 2;
Ає а в! ра, ' тр ' А
Її ї ві т Снишж ОНА - ' рн або ря де В! - водень або С-в - алкіл,
М -О або -5;
Ве о шт Я р ' ' ро що т г вп? -СНишСНЯ ря або І роя де В2 - водень або Сі-в - алкіл,
МУ 0 або -8; реє во 4 х "ДИ утент святе неон во ' яз або во во ? МАС (св'/вб).-- (сни м сн де кожен з ВУ, В", ВУ, В, В" та В? - водень, який може бути заміщений галогеном, аміно, гідроксі або арилом.
Ві Ве, В ї В", В? їі ВУ або В" і ВЗ можуть утворювати групи -(СНг)-Ш-(СНг)), де кожна змінна і та дорівнюють 1 та 2, та и :-0-, -5- або валентний зв'язок; м: -О-, -8-, -СНеСН., 2-5 В, , ве . або 5 що можуть бути заміщені воднем, аміно, гідроксі, Сі-є-алкілом або Сі-в-алкоксі; кожне з 0, г або ї дорівнює 0,1,2,3 або 4; кожне з 4 та 5 дорівнює 0 або 1; г--5-ї дорівнюють 1,2,3 або 4.
Е - водень
Кк к., я. пеня це й або т Х
Й , -М УМ де І - водень, -ОВУ, -СОМВУВ"О, Сів -алкіл, що можуть бути заміщені групою гідроксі або Сз-є алкоксі, або І є
Х 7
Ш- 72 Ше ЗХ й або ; ї-М уху де В? ії ВО незалежно - водень, Сі-в - алкіл, або разом утворюють -(СНг)к -Ш-(СНг)і, де К і І незалежно -1,2 або 3, і К--1 - 3, 4, 5, 10 або 6,
Ш є -О-, -5- або валентний зв'язок;
Хе -Щ(В11)-, -О-або -5-,
Ме -С(В2): або -М-,
Ме -С(В"З): або -М-, 76 -С(В'У « або -М-, кожен з В", ВЗ ї В!" - водень, -СООВ"», - СОМВА'5В!", - (СНа)мМв!еВ/", (СНа)ОВ", галоген, гідроксі, розгалужений або лінійний Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метил-(1,2,4|оксадіазол-2-іл; кожен з В!!, В», В/5 і ВД!" - водень або розгалужений або лінійний Сі-в-алкіл, заміщений арилом; і и та м незалежно - 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
К - водень або в! фа-- нут (свеодат, СН ві де В"У, ВУ, Во і ВД"! незалежно - водень, Сі-в- алкіл, що можуть бути заміщені галогеном, аміно, Сі1-6- алкіламіно, гідроксі або арилом; ВЗ ї ВЗ ї ВІВ ї В?! ії Д/З ії до ї до і др?! довільно утворюють -(СНг)к, -2- (Снг):-декії незалежно -1,2 або 3;
КА є 3, 4, 5 або 6; 7 є -0-, -5- або валентний зв'язок; реє або 1; а і а незалежно -0, 1, 2, З або 4; і ар від 1 до 4;
О » СВ». або » М.-, де В2-- водень або Сів - алкіл.
Еє наз ваз ро
М
. шо тр т -оНишоня, ра або роя де В2З - водень або Сі-в - алкіл
М" - О або-5; с- водень й с . М . т, я 1 й х ї або - 2 3
МН , М 5 можуть бути заміщені галогеном, аміно, гідроксі, Сі-є-алкілом або Сі-в -алкоксі; чує й й | " -ї І хо с ' М т : МН -ї Ї | --- ї) або -фй ІМ
Мн ' М З що можуть бути заміщені галогеном, аміно, гідрксі, С1і-є-алкілом або Сі-в-алкоксі; або фармацевтично сприйнятна сіль, і сполуки, згідно з формулою І, вміщують будь-які оптичні ізомери у розподіленому, чистому або частково чистому вигляді або їх рацемичні суміші.
З оглядом вищенаведених сполук основної формули І, замісники, яким надається перевага, згадуються у відповідних пунктах формули винаходу. Крім того, замісники, яким надається найбільша перевага, згадуються нижче.
Групами А, яким надається перевага, є в! -- іш н- о або сно ей би -ї
У де В" і МУ є такими, як вказано вище.
Групами В', яким надається перевага, є Сі-вє- алкіл, але найбільша перевага надається Сів - алкілу, такому як метил, етил, циклопропіл і ізопропіл.
Переважно, те. і / або р-1.
Групами В, яким надається перевага, є
В2 рай , Оси
К або -СНииСН-- м де В2 і М/ визначені вище.
Група В? переважно - Сі-в- алкіл, але найбільша перевага надається Сі-є - алкілу, такому як метил, етил, циклопропіл і ізопропіл.
О, якому надається перевага є я? р-ну (САТ Ай) -- (сну м Сн во де В», НЄ, В", ВВ, М, 5, ї, д і о є такими, як визначено вище. Перевага надається таким В: і ВЄ, Ве ї В", Во і ВЗ або В" ї НУ, що можуть приймати форму -(СНг)-0О-(СНг)2-, де М, і та | є такими, як визначено вище.
Переважно | - валентний зв'язок.
ЧЕ с
Переважно М: -О-, -СНЕСН- або
Переважно кожне з о, г та ї дорівнює 0,1,2 або 3.
Перевага надається 0 у вигляді 4-піперидиніла, З-піперидиніла, З-амінометилфеніла,
З-аміно-3-метил-бутеніла або 4-аміно-4-метил-пентеніла.
К, переважно, водень.
Е, переважно, є о 23 ра ай або М р Зааиит де ВЗ є таким, як визначено вище.
С, переважно, є
-ї «о , МН
Значення вище вказаних замісників, яким надається перевага, не слід розуміти як обмеження застосування цього винаходу. Репрезентативні сполуки цього винаходу вміщують слідуючи складові:
З-амінометил-М(18, 2Е, 45)-4-карбамил-5-(2-нафтил)-1 -"2-нафтил)метилпент-2-енил)бензамід: щ с 4 мА т о
Піперидин-4-карбонова кислота ((18, 2Е, 45)-4-карбамил-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)метилпент-2-енил) амід: 0 г і (в)
Су 4 Мн, нк з п
М-А(18)-1-(41 8)-1-((15)-5-Аміно-1-(диметилкарбамил)пентилкарбамил)-2-фенілетоксі)метил-2-(2- нафтил-етил)-3-амінометилбензамід: ої о є о Т"
Н сн, оди у
МН, Мн,
М-(18,45)-4-((15)-5-Аміно-1-(диметилкарбамил)-1-((2-нафтил)метил)-2-оксо-5-фенілпентил)-3- амінометилбензамід: ій о «
ПИШЕ Ї сн,
НМ НМ"
Мн, й: Мн,
М-А(1А, 28-45)-4-((5)-Аміно-1 --диметилкарбамил) пентил)карбамил)-2-гідроксі-1 -(2-нафтил)метил)-5- фенілпентил)-3-амінометилбензамід: в о : о т «сн, нн нм
Мн, Мн,
Піперидин-3-карбонова кислота (18, 28, 45)-4-((15)-5-Аміно-1-(диметил-карбамил)пентил) карбамил- 2-гідроксі-1-(2-нафтил)метил)-5-фенілпентил)-амід:
о /
О г о Т-
Ї сн,
МН он у
Мн, 5-(18)-1-(М-Метил-М-(2К)-3-(2-нафтил)метил)-2-(піперидин-4-карбоніл-аміно) пропіоніл) аміно)-2-(2- нафтил)етил)-(1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір: о Еф, У ф ма нк о ще " ФІ сн, -( (18) - 1 - (М-(28)-2-(3-Амінометилбензоіламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М-метиламіно) - 2 - (2- нафтил) етипл) - (1,2,4| оксадіазоль-3-карбонова кислота етил ефір: (в) ен я ни о о о ь
Мн, 5-(18)-1-(4-(28)-2-(3-Амінометилбензоіламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М-метиламіно)-2-фенілетил)-
И,З,оксадіазоль-2-карбонової кислоти амід: ї ду. : ог но
Ге) Мн,
МН,
Вважається, що сполуки формули | мають кращу резистентність до протеолітичної деградації ферментами, тому що вони не природні, зокрема тому, що природні амідні зв'язки заміщуються штучними псевдосиметріями амідного зв'язку. Підвищений опір протеолітичній деградації, об'єднаний зі зниженим розміром сполук винаходу у порівнянні з відомими пептидами, які вивільнюють гормон росту, покращує їх біопридатність у порівнянні з пептидами, які пропонувалися у попередній літературі.
У вищенаведених структурних формулах і від початку до кінця наведеного опису, слідуючи терміни мають такі визначені значення:
Сів -алкіл-групи, визначені вище, включають алкіл групи визначеної довжини лінійної або розгалуженої або циклічної конфігурації. Прикладами лінійного алкілу є метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил.
Прикладами розгалуженого алкілу є ізопропіл, сек-бутил, трет-бутил, ізопентил і ізогексил. Прикладами циклічного алкілу є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Особливу перевагу у Сі-вє-алкіл-групах надають Сі-з-алкіл-групам. Найбільшу перевагу у Сі-з-алкіл- групах надають метилу, етилу, ізопропілу і циклопропілу.
Сі-в-алкоксі--( рупи, визначені вище, включають алкоксі--рупи визначеної довжини лінійної або розгалуженої або циклісної конфігурації. Прикладами лінійного алкоксі є метоксі, етоксі, пропоксі, бутоксі, пентоксі і гекоксі. Прикладами розгалуженого алкоксі є ізопропоксі, сек-бутоксі, трет-бутоксі, ізопентоксі і ізогекоксі. Прикладами циклічного алкоксі є циклопропілоксі, циклобутилоксі, циклопентилоксі і циклогексилоксі.
Особливу перевагу у Сі-є-ал коксі -групах надають Сі-з-алкоксі--групам. Найбільшу перевагу у Сі-3- алкоксі-групах надають метоксі, етилоксі, ізопропілоксі і циклопропілоксі.
Сів -алкіламіно-групи, визначені вище, включають алкіламіно групи визначеної довжини лінійної або розгалуженої, або циклічної конфігурації. Прикладами лінійного алкіламіно є метиламіно, етиламіно, пропіламіно, бутиламіно, пентиламіно і гексиламіно. Прикладами розгалуженого алкіламіно є ізопропіламіно, сек-бутиламіно, трет-бутиламіно, ізопентиламіно і ізогексиламіно. Прикладами циклічного алкіламіно є циклопропіламіно, циклобутиламіно, циклопентиламіно і циклогексиламіно.
Особливу перевагу у Сі-в-алкіламіно-групах надають Сі-з-алкіламіно-групам. Найбільшу перевагу у Сч- з-апкіламіно-групах надають метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно і циклопропіламіно.
У представленому контексті термін "арил" призначений для включення ароматичних кілець, таких як карбоциклічні і гетероциклічні ароматичні кільця, які вибрані з групи, яка складається з фенілу, нафтилу, піридилу, 1-Н-теразол-5-ілу, тіазолілу, імідазолілу, індолілу, хіноліну, піридолілу, тіадіазолілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксалілу, тіофенеїілу, хінолінілу, піразинілу або ізотіазолілу, довільно заміщені одним або декілька Сі-є-алкілом, Сі-є -алкоксі, аміногалогеном або арилом. Переважно арил - це фенил, тіенил, імідазолил, піридил, індолил або нафтил, що можуть бути заміщені галогеном, аміно, гідроксі, Сі-в-алкілом або Сі-в-алкоксі. Термін "галоген" призначений для визначення СІ, Е, Вг і І.
Сполуки даного винаходу можуть мати один або більше асиметричних центрів і розділені, чисті або частково очищені стереоіїзомери або їх расемічні суміші, також включені у сферу винаходу. Сполуки представленого винаходу можуть бути одержані з натуральних або штучних залишків амінокислоти, як описано у наступних основних методах А-Е. Вихідні амінокислоти можуть бути виготовлені як:
Основний метод А
Схема реакції ув 2) а ре на ка оне сн,ЧотвОМ5 Е 2 - снИОн дн ру ВО нн ння ван (Вос)чн з) ма(но) 1 «НЕ З Ге!
Я І
А ши. ибоон воа, В «Юпез Мезад, ва 2) амміак Кн; то
Ге 4 5 а я. врБеоон ь
ЕОАСУНОВТ ще й вто в 6
Сполуки формули І можуть бути одержані, як показано в схемі реакції І, починаючи з відповідної М- захищеної амінокислоти, яка може бути конвертованою до сульфону 1 з використанням відомої процедури (наприклад, брайепзієїп, У.Огд.Спет1987, 52, 3759). Другий вихідний матеріал може бути одержаний з диметилмалонату і ароматичного алкіл галоїду, з наступним відновленням ГіАІНе, моносилування з ТВОМ5 і окисленням до альдегиду 2 в умовах бмегп згідно відомого процесу (Чептаїт, У.Огд.Спет 1994, 59, 1139). Реакція між 2 і 1 може бути здійснена за наявністю сильної основи, наприклад, Ви і у відповідному розчиннику, наприклад ТНЕ з відповідними умовами для відновлення (наприклад, амальгам натрію) і видалення силіл-захищеної групи відомими методами (наприклад ТМУ. (хгеєпе, Ргоїесіїме СгоиМрз іп Огдапіс
Зупіпевів, 2-е видання допп Ум/ієу апа бопв, 1991) для одержання алкену 3. Ці процеси можуть відбуватися одночасно або поступово. Проміжний продукт З може бути окислений, наприклад, реагентом Джонса до карбонової кислоти 4, яка може бути конвертована до аміду 5 при обробці, наприклад, тионіл хлоридом і аміаком. Сполука 5 може наприкінці реагувати з захищеною амінокислотою з використанням сприйнятної конденсуючої речовини (наприклад, ЮСС) і незахищеною згідно з методами, описаними, наприклад,
Т.М.Стгеепе (Ргоїесіїме Стгоимрзв іп Огдапіс Спетівігу, 2-е видання допп УМієу апа бопв, 1991) для утворення сполуки б, яка є сполукою формули І.
Основний метод В
Схема реакції ІЇ ос о й шах - н о 1)2п(сю) усно вос он тт З 2) тс (ОРГ) ори 7 ні т о в ОД й а ши (ОіРгсьт о т ту и з 709 то вос 1он дсОн нн база нм дн 2утвоМ8сі тд опт о мжо імідазоль
Ол С сн " толу Є піп о» і їв 3.) НобнОде (ен в " 12 вом з Том с вос о (сні р рос о (сну
Божок ОТР ном нм АЛ А. МН бр ----- т о тн о ж ту ТЕ зно голсмовт зно в 14 твоМ5 твом5 / в (в) с , в ну р ЗЕ 4 сно, тн ВМ А ку МН р" тон "м
Е ж 21)тТ8вОМ5сІ у Я ту пами лиш ЕРАСІНОВТ зн о стосу й 46 р о из ва оно (сна
Є панк пн поннотн є пал Ге)
Сполука формули І може бути одержана, як показано на схемі реакції ІІ, починаючи з синтезу проміжної речовини 10, використовуючи процедуру, наприклад А.Е. ОеСатр еї аї. (Теїгапедгоп І ейцегв, 1991, 32, 1867-1870). ТИтан-гомоенолат 9 може бути виділений з З-йодопропіонової кислоти 8 і приєднаний до відповідного альдегіду 7. Циклізація в, наприклад, оцтовій кислоті може представити лактон 11.
Алкілування лактону може бути зроблене як описано, наприклад, А.Н.Егау еї аї. (У.Огд.Спет., 1986, 511, 4828-4833). Енолат може бути генерований при обробці основою, такою як гексаметилдисилазан літію (НОБ) або діїзопропиламід літію (ОА), і реагувати з відповідним реагентом алкілування, таким як алкілхлорид для одержання сполуки типу 12. Лактон може бути трансформовано у силіл-захищену гідроксикислоту 13, як описано , наприклад, А.Н.Ргау еї аї. (У.Огд.Спет., 1986, 511, 4828-4833). Поєднання з аміном, який може вміщувати аміно-захисні групи, такі, як, наприклад, фталімідо або ЕМОС, при реакції з
ЕБАС і НОВІ може дати амід типу 14. Незахищеність аміногрупи з використанням відомих у літературі процесів (наприклад Т.М/.Стгеєпе , Ргоїесіїме Стгоцмрз іп Огдапіс Спетівігу, 2-е видання допп Умієу апа 5бопв, 1991) супроводжується приєднанням до відповідної кислоти, яка може вміщувати групу захисту при реагуванні з, наприклад, ЕСАС і НОВТ, і дає сполуку типу 16. Нарешті, групи захисту на змінюваних фрагментах можуть бути виділені методами, описаними у літературі (наприклад Т.МУ/.Сгеепе , Ргоїесіїме
Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп Уміеу апа бопв, 1991) для одержання кінцевого продукту 17, який є сполукою формули І.
Основний метод С
Схема реакції ПІ
ТВОМ5 вос р сн из ос а сну, є вос оно (Сн) нм х хо МН | х т Тр окислення ту Е еру я нта щі сн. о 7 (сна уся о 14. 18 б
Й (с) з 0 (в) и вос о (Сн 1)н ва о (сну порчу ----тт нм ан 2.) с є)
СН) щи нт о 19
ЕОАСІНОВТ у: В
Сполуки формули І можуть бути одержані, як показано на схемі ІІЇ, починаючи із зняття захисту з аміду типу 14 реакцією з, наприклад, фторидом тетрабутиламонію і послідуючим окисленням з відповідним реагентом, таким як РОСС або РСО для одержання сполуки 19. Аміногрупа може бути депротектована соляною кислотою на етилацетаті з наступним поєднанням з відповідною кислотою, яка може вміщувати групу захисту. Нарешті, групи захисту на змінюваних фрагментах можуть бути виділені методами,
описаними у літературі (наприклад Т.МУ.Стгеепе, Ргоїесіїме Споцре іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп
УМЛієу апа Зопв, 1991) для одержання кінцевого продукту 20, який є сполукою формули І.
Основний метод Ю
Схема реакції ІМ ? ? база
Ї зв 13 сну) (в) чуе об нн усна нини ЧИНИ ї шт т | 2)3(80осЬО
Н) 2) (сну о7 мн (сну їй
З с 24 З Мас 83) розщеплення
НІ! К! - (сн) Ге) ДЕ о (сни о вос. их о й вос. А Е н ти он -- ---- зни м ---х с ЕРАС, НОВТ в7 На) весно, 26
Х
К. в'сон "чені о о сну о ху Е -------- Дт ; ий . и рн рн а
ЕОАС, НОВТ влсн, с. НОВ в7сн, "и 28
Сполуки формули І! можуть бути одержані, як показано на схемі ІМ, починаючи з аміноспирту типу 21, який може реагувати с хлорацетилхлоридом, як описано в літературі, наприклад Е.О.Місоїаідев еї аї. (9-Мед.Спет.1986, 29, 959-971.). Реакція з основою, такою як гідрид натрію в ТНЕ може представити морфолінон 23, який може бути алкільованим при використанні такої основи як ОА або ІНОЗ і послідуючим додаванням відповідного реагенту алкілування, такого як алкіл хлорид. Після відділення діастереоізомерів, кільце може бути відкрите при реакції з кислотою, як описано, наприклад, А.Е.ТепВііпк (9-Ог9.Спет 1987, 52, 418-422), і аміногрупа може бути захищена для одержання сполуки 25. Е-фрагмент, який може вміщувати захищені функціональності, повинен бути приєднаним при реакції відповідного аміну з використанням, наприклад, 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодіїмід (ЕЮБАС) і 1-гідроксибензо- триазолю (НОВТ). Аміногрупа в 26 може бути депротектована при відповідних умовах, таких як хлорид водню в етилацетаті, і реагувати з відповідною кислотою, яка може вміщувати групи захисту, ЕОАС і НОВТ.
Видалення всіх груп захисту методами, відомими у літературі (наприклад, групи захисту на змінюваних фрагментах можуть бути виділені методами, описаними у літературі, наприклад Т.МУ. Стгеепе , Ргоїесіїме
Стоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп Уміеу апа бопв, 1991) для одержання кінцевого продукту 28, який є сполукою формули І.
Основній Метод Е
Схема реакції М о. 1)осс
Вос-НМ р НО
Те пон ШИ ШІ ОА НВ 2) в''с(монунна м ВОАС б зо о 23 Й піридин КИ ня о-Мм 0-М весні А "р ХМ деооооеиндедо, МесМВНУ ер ХМ дз зі Он
М сн тннту М птн б МгОН, 125 НОде б сс, ОМЕ 32 33 4 і В я! 9 в в о-М ВЗ ! о-М А : ї Ув? о во А КМ ви щі
МВ пе а ее В МВ; -Щ- я о вом о сс, ом (с) (с) 36
З 1 ою І
Неї : 9 «прп инянано Ж А і У де
Вод ву зд (в) б 38
Сполуки формули І можуть бути одержані, як показано на схемі реакції М, починаючи з М-захищеної амінокислоти 29, яка може бути активованою, наприклад, ЕСАС і потім реагувати з амідооксимом З0 в піридині з використанням відомого процесу (наприклад, .Неїегосусіїєс Спет.1989, 26,125) для одержання похідної (1,2,4|-оксадіазолю 31. Після депротекції аміногрупи з використанням відомих у літературі методів, які описані, наприклад, Т.М/.Сгеепе (Ргоїесіїме Стоир5 іп Огдапіс Зупіпеві5, 2-е видання допп Ум/ієу апа
Бопв, 1991), сполука може бути редуктивно алкільованою з використанням альдегіду і Сполуки формули 1 можуть бути одержані, як показано на схемі реакції М, починаючи з М-захищеної амінокислоти 29, яка може бути активованою, наприклад, ЕСАС і потім реагувати з амідооксимом 30 в піридині з використанням відомого процесу (наприклад, ..Неїегосусіс Спет.1989, 26,125) для одержання похідної (|1,2,4|- оксадіазолю 31. Після депротекції аміногрупи з використанням відомих у літературі методів, які описані, наприклад, Т.М. Стеєпе (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання Удопп Умієу апа бопв, 1991), сполука може бути редуктивно алкільованою з використанням альдегіду і поміркованим реагентом відновлення, таким як цианоборогідрид натрію, для одержання бажаного проміжного продукту 33.
Подальша реакція 33 з М-захищеною природньою або штучною амінокислотою 34 з використанням методик поєднання пептиду, як описано у літературі, (наприклад ОСС з'єднання в ОМЕ) може давати проміжний продукт 35, який після депротекції з соляною кислотою у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, може бути поєднаний з другою М-захищеною амінокислотою 37, використовуючи відому методику поєднання пептиду, таку, як поєднання ОСС в ЮОМЕ для одержання проміжного продукту, який після депротекції аміногрупи соляною кислотою у відповідному розчиннику, такому як етилацетат, буде давати бажаний продукт 38, який є сполукою формули І. Коли В"? є функціональною групою (наприклад, ефіром), ця група може бути деріватизована на відповідному етапі послідовними реакціями.
Основний метод Е
Схема ІМ ,/ос сні ї т , яіСндт 0 і г! г. вос й но-яй п не » бриття нн тр
РР
ОЕАО утбнто о о ві ві р о о ї тв х бр ний Мн, ЕрАС о .
ОВТ т Но о ра Ге) м м
Сполука формули 1 може бути одержана, як показано у схемі М, починаючи з лактону 40, який може реагувати з аміаком для одержання аміду 41. Реакція в умовах Міїзипори, як описано М.5.Мапназ 6ї аї. (9-Спет.бос.Реїкіп Тгапе і, 1975, 461-463) може дати ефір 42, який може бути депротектований в кислотних умовах. З'єднання з відповідною кислотою, яка може вміщувати захищену функціональність, повинно дати сполуку типу 43, яка може бути депротектована по методам, описаним у літературі (наприклад, Т.М/.Схгеєепе Ргоїесіїме Сптоирв іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп Умієу апа 5оп5, Мем Могк 1991) для одержання кінцевого продукту 44, який є сполукою формули І.
Основний метод
Схема МІ! б 13. кислотний ангідрид / в г Сну сна р 2) мавнай, Хо (восью он нн пн он птн тенту ни ня масн 1 в) Кк в
Ге нн -и с пр у: , о
СН р ІНМОс» Хе Ї
Ю вс. Лхн «попи пйордонціцодацонйоганінцтния ппачаєтеию фр ос. о. Ким І Щон,
Гу т діоксан / вода 47 48 о «МН ня ) о бо сна о "р 5о во. До з ТЕА во. ше нов онинвнннннн М «АХ ря пня
М он ЕВАС, НОАТ ГУ де в 49 ві вос Р І
Снир о 1 о ,;з 2 1 , Заз й о (Сну; о ТЕА гео ши шу; Ле е-
В де 5 ЕОАС, НОАТ вос7 М. й 52 4 к 53 я
КУ р-соон Ке я сн) о 1437 : сну о і. р ДУ ЕВАС й о Дт
М з и з р о ря ог н о. ж те я" 2)ТРА о, г де 54 55
Сполука формули | може бути одержана, як показано у схемі МІЇ, починаючи з амінокислоти 45, яка може бути ацетильована з, наприклад, кислотним ангідридом, і після цього може поступово відновлюватися з, наприклад, дибораном, борогідридом натрію/"алюміногідридом йоду або літію, як описано М.У. МеКеппоп ег.а!. (9У.Огд.Спет, 1993,58,3568-3571), у відповідному розчиннику, такому як ТНЕ, діетилефір, діоксан або вуглеводень для одержання аміноспирту 46. Для захисту можна обрати метод, відомий у літературі і описаний (наприклад Т.М. Сгеєпе, Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання
Уопп УМпеу апа опе, Мем МоїкК 1991), з, наприклад, ди-третбутоксидикарбонатом або хлоридом бензилкабонілу для одержання захищеного спирту 47. Реакція з етилдіазоцетатом в умовах каталізу ацетату родія (переважно 0.01-1595), як описано 9.Ніамасек і М.Кга! (СоПесі.Слесп. Спет.Соттінйп., 1992,57, 525-530), може давати ефір 48. Ефір може бути омиленим по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад Т.М. (хгеєепе (Ргоїесіїме Стор іп Огдапіс Зупіпевіб5, 2-е видання допп УМієу апа
Боп5, Мем ХоїК, 1991), з основами, такими як гідроксид літію або гідроксид калію для одержання кислоти 49, яка може бути активованою, наприклад, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід хлоридом водню і 2-гідрокси-бензотриазолем, або 1-гідроксі-7-азабензотриазолем, і реагувати з аміном 50 для одержання аміду 51. Аміногрупа в 51 може бути депротектована по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад Т.М. Стгеєпе (Ргоїесіїме Сгоицрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп Ум/ієу апа бопв, Мем Хогк, 1991), наприклад, хлоридом водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті. Кислота 34а може бути активована, наприклад, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїмід хлоридом водню, або комбінацією 1-
етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід хлоридом водню і 1-гідрокси-бензотриазолем або 1-гідроксі-7- азабензотриазолем, і реагувати у відповідному розчиннику, такому як ЮОМЕ, дихлорметану з 52 для одержання аміду 53. Аміно-захищена група може бути видалена по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Стеепе (Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання допп Ум/ієу апа
Боп5, Мем МоїК, 1991), так, як, наприклад, хлорид водню у етилацетаті або трифтороцтовій кислоті.
Захищена кислота 37 може бути активована, наприклад, 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїмід хлоридом водню або комбінацією 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)укарбодімід хлоридом водню і 1- гідрокси-бензотриазолем, або 1-гідроксі-7-азабензотриазолем, і реагувати з аміном 54 у відповідному розчиннику, такому, як ОМЕ або дихлорметан з 52 для одержання, після депротекції по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад ТЛМ/. (хгеєпе (Ргоїесіїме Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання допп
УМієу апа бопв, Мем Хоїк, 1991), наприклад хлориду водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті - 55, яка є сполукою формули І.
Основний метод Н
Схема МІ! ,8 с! сн, ОН сну, «в воєн тра БМ Вос. Хо ою, вос, зн я! о. я 5 ЕЮН ру МН,
Бе о
Бе о - нетто р в) 8 во сну, о 1180с, ст Вос чні зрос, -
МЕ о о 2) толуви ; рефлюкс бо ;З в сн, щ сн, води - 2 ВОС, оо ТЕА
М ! - і І птн
Е М о І: М 2-4
Що "М мн, ві сн, во
КІ
Іс) сн, ще 2 «5 т» то я о СН); ру фу Зав вост" Де о
М мн, , ко У ін 2 63 ва ві га 1у 0-соон б ре Хо У те с,
М о (в. ЕСАС о. ом я о
Й понти й М ж - 2)ТЕА у ще
Н) М мн, о / в с, вв
Сполука формули | може бути одержана, як показано у схемі МІЇЇ, починаючи з амінокислот 56. Як описано, наприклад, 5.Вого еї.аї. (9У.Огд.Спет.1995, 60, 3112-3120), 56 може бути трансформована в ефір 57 по реакції з етанолом у присутності М-(З-диметиламінопропил)-М-етилкарбодіїмід гідрохлориду і 4- диметиламінопіридином, який може послідовно реагувати з гідратом гідразину для одержання гідразиду 58. Ефір 60 може бути одержаний з 58 при реагуванні з етил оксаліл хлоридом (59) у присутності такої основи, як триетиламін. Кільце може замкнутися, наприклад, тіоніл хлоридом/піридином і при додатковому нагріванні, отримуючи і (1,3,4| оксадіазоль 61. Амід 62 може бути одержаний при амінолізі ефірної половини у рідкому аміаку. Депротекція аміногрупи проводиться по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад Т.М. (хгеєепе (Ргоїесіїме Стор іп Огдапіс Зупіпевіб5, 2-е видання допп УМієу апа
Боп5, Мем Хогк, 1991), так як, наприклад, хлорид водню у етилацетаті або трифтороцтовій кислоті може видати амін 63. Сприйнятна захищена амінокислота 34а може бути поєднана з 63 за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі М-(З-диметиламінопропил)-М-етилкарбодіїмід гідрохлориду, або комбінації М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіммід гідрохлоріду та 1- гідроксибензотриазолю або 1-гідроксі-7-азабензотриазоля для одержання 64. Депротекція проводиться по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад Т.М. Стгеепе (Ргоїесіїме Спгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 2-е видання Чдопп УМієу апа бопв5, Мем Хоїк, 1991), так як, наприклад, хлорид водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті може видати амін 65. Він може бути поєднаним за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі М(З-диметиламінопропил)-7-етилкарбодіїмід гідрохлоріду, або комбінації М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлоріду і 1-гідроксибензотриазолю або 1- гідроксі-7-азабензотриазолю з відповідною захищеною амінокислотою 37 для одержання після депротектування по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, ТМ. Сгеепе (Ргоїесіїме Стоире їп Огдапіс Зупіпевзіз, 2-е видання Чдопп УМіеу апа боп5, Мемж/ Моїк, 1991, наприклад, хлориду водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті 66, яка є сполукою формули І.
Оснваний метод у
Схема ІХ по рмзо и? с й й р (сосію сн, вмМу7 я н сно ос. он. пня ве. оси нять і, ме | І н и нн В он 47 р: 87 83 о 1149-88М сно), 13 НСУЕЮАс сна ошннттнннню ВО. вно - 5 о ж Хо 23 ) масннго? і дн 23ТЕА на Одес з нн он 59 70
ВО. Хо» б о оо св, заз ща нок ТРА ппннниннн інт тор вос М Одес » нон
К! "1 с о в т о Я оон то о сну, ни 37 . о й н ОАЄ 00 СК н оде п он Ге) нон ві Н! т" , ри 73 о іст, назон р ІК шт с тн Мій у он о п он
К. 74
Сполука формули І може бути одержана, як показано на схемі ІХ, починаючи з сприйнятного захищеного аміноспирту, наприклад 47, який може бути окислений по методу, відомому у літературі з реактивами, такими як ОМ5О/оксаліл хлорид/триетиламіном (А.Е. ОеСатр, А.Т. Кауладиспі, А.Р. Моїіапіє, І.
ЗПпіпКаї, Темапеадгоп І ецегв, 1991, 32, 1867-1870; 9.8. І шу, У.Е. ОеїІапа, 9.9). Ріацпег, 9У.Г. бодегдніві, М.М, у.
Огда. Спет.1987, 52, 1487-1492) або ОМ5О/сірка (ІМ) оксид піридинієвий комплекс/триетиламін (9.5. Ма,
С.А. Рігубуїа, С. Пи, 9.0. Меп, Е.М. МиеїІпег, С.Г. М/еукег, Теманедгоп 1995, 51, 6397-6410; РІ. Веашцієи, 0.
Мегпіс, у.-55-:Юисерре, У. Сипаоп, Теїганедгоп І екКегз, 1995, 36, 3317-3320.) для одержання альдегіду 67.
Альдегід повинен реагувати з реактивом Сиїдпага, наприклад, алілмагнійбромід для одержання ненасиченої сполуки 68. Гідроборування з, наприклад, 9-борабіцикло|3.3.1|Інонаном і наступна обробка пероксидом водню і гідрохлоридом натрію може видати діол 69. Аміногрупа може бути депротектована, згідно з методом, відомим у літературі і описаним, наприклад, Т.М. Стгеєпе (Ргоїесіїме Стоирв5 іп Огдапіс
Зупіпевзіз, 2-е видання Чопп УМіеу апа бопв5, Мем/ Хогк, 1991) при реакції, наприклад, хлориду водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті для одержання 70. Сприйнятна захищена амінокислота 34а може бути поєднана з 70 за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі 1-етил-3-(3- диметиламінопропил) гідрохлориду або комбінації 1-етил-3-(З-диметиламінопропил) гідрохлориду і 1- гідроксибензотриазолю або 1-гідроксі-7-азабензотриазолю у відповідному розчиннику, такому як ОМЕ дихлорметану для одержання 71. Депротекція відбувається по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Сгеепе (Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання допп Умієу апа бопв, Мем/ Хогк, 1991), так як, трифтороцтова кислота може видати амін 72. Відповідно захищена амінокислота 37 може бути поєднаною за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі 1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїмід гідрохлоріду або комбінації 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодіїмід гідрохлоріду і 1-гідроксибензотриазолю або 1-гідроксі-7-азабензотриазолю з відповідним розчинником, таким як ОМЕ дихлорметану для одержання після депротектування по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Стеепе (Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання допп Ум/ієу апа
Зоп5, Мем Хогк, 1991) реакцією , наприклад, з трифтороцтовою кислотою, сполуки 73. 73 може бути омилене по методу, відомому у літературі і описаному у наприклад Т.МУ. Стеєпе (Ргоїесіїме Сптоимрз іп
Огдапіс Зупіпевзів, 2-е видання допп УмМієу апа оп, Мем Хогк, 1991) реакцією , наприклад, з гідроксидом калію або гідроксидом натрію для одержання 74, який є сполукою формули І.
Основний метод К
Схема Х о га ня
І Х ін Їх ЛА, напилення о ос. у о о7сн, вос. о ит он к Ці в 75
В р - в ! г
Де о о о сну, о Зла Де ня зитон птн нонтчннтнттннстооттаттино фр веб, о итчон я й к тв К 7 о іс. ра - КД пут чн о 37
В
У
78 с ' й ») М о р тен о е н й 78,
Ефір 48 може бути відновлений по методу, відомому у літературі, наприклад, борогідридом літію, борогідридом натрію або гідридом діїізобутилалюмінію для одержання спирту 75. Аміногрупа може бути депротектована по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Сгеепе (Ргоїесіїме Стгоимрз іп
Огдапіс Зупіпеві5, 2-е видання УЧопп УМієу апа бопз, Мем/ МогКк, 1991) при реакції, наприклад, хлориду водню в етилацетаті або трифтороцтовій кислоті для одержання аміну 76. Сприйнятна захищена амінокислота 34а може бути поєднана з 76 за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі 1-етил-3-(З3-диметиламінопропил)карбодіїмід гідрохлоріду або комбінації /1-етил-3-(3- диметиламінопропил)карбодіїмід гідрохлоріду -/ та 1-гідроксибензотриазолю або 1-гідроксі-7- азабензотриазолю у відповідному розчиннику, такому як ОМЕ дихлорметану для одержання 77.
Депротекція відбувається по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Сгеепе (Ргоїесіїме
Стоцмрз іп Огдапіс Зупійевзів, 2-е видання допп УМієу апа бопз, Мем/ Моїк, 1991), так як, трифтороцтова кислота або хлорид водню у етил ацетаті може видати амін 78. Відповідно захищена амінокислота 37 може бути поєднаною з 78 за допомогою поєднуючого реагенту, наприклад, відомих у літературі 1-етил-3-(3- диметиламінопропил) карбодіїмід гідрохлоріду або комбінації 1-етил-3-(З-диметиламінопропил)карбодіїмід гідрохлоріду і 1-гідроксибензотриазолю або 1-гідроксі-7-азабензотриазолю з відповідним розчинником, таким як ОМЕ дихлорметану для одержання після депротектування по методу, відомому у літературі і описаному, наприклад, Т.М. Стеепе (Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання допп Ум/ієу апа
Бопв5, Мем Хогк, 1991), по реакції, наприклад, з трифтороцтовою кислотою - 79, яке є сполукою формули І.
Для посилення виходу можна сирий продукт омилити реактивами, відомомими у літературі і описаними, наприклад, Т.М. Сгеепе (Ргоїесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Зупіпезів, 2-е видання допп Умієу апа бопв, Мем/ Хогк, 1991), такими, як гідроксид калію в метанолі для розщеплення ефірів, які можуть утворюватися на етапах амідного поєднання.
Основний метод Ї
Схема ХІ о о ра ра
СН Ів СН
Во Мн, -- Во Мн. і, І, і о Кк 5 во 81
Тіоаміди 81 можуть бути введені за тими ж методами, що і в методі К. Вони можуть бути одержані з відповідних амідів 80 при дії реактиву І амжеззопя (18). Ця методика описана у 5.5сПеїру, В.5.,
В.5.Редегзеп, 5.0.І амеззоп, ВиїЇ.Спіт.бос.Ве!д., 1978, 229-38.
Основний метод М
Схема ХІЇ о с ра М
СН); РРАЗ, ОБАЮ сн 11
Во чне я-- ВО М
ТМ5Ма | М в ІФ) в м-М / в" 82 83
Аналоги тетразолю 83 амідів 82 можуть бути введені за тими ж методами, що і в методі К. Вони можуть бути одержані при дії трифенілфосфіну, діетилазодикарбоксилату і триметилсилілазиду на аміди, подібні 82. Ця методика описана у У.М. Юипіса, М.Е. Рієгсе, 9У.В. ЗапіеПа І, У. Огд.Спет.1991, 56, 2395-2400.
Основний метод М
Схема ХІЇ в
Й г сн), - база 1 - (с! у і Хо. й п ву 9 (5 « п'бсосі з й о о в? 85 84 86 се! те іа уж
Но В сн),
Во МН ік во, М о ' ій дн в! в) Е 8 о о та
Це в 88 895
Тіазолі 89 можуть бути введені за тою самою технологією, що і метод Е. 89 може бути синтезовано при ацитилюванні аміну 84 з використанням сильної основи, такої як третбутоксид калію або діізопропиламід літію, і реактиву ацитилювання, такого як кислотний хлорид 85. Одержаний 3-кето-амінооксид 86 може бути поєднаний з дипептидом 88 згідно з відомими методами, такими як метод асиметричного ангідриду з використанням такого реагенту, як ізобутилхлороформат як речовини поєднування. Діпептид 88 може бути циклізований рядом методів, наприклад, реактивом І амжевзопзг (І А) для одержання бажаних тіазолів 89. Ця методика була описана у Т.О. Согаоп, 9). 5іпдни, Р.Н. Напгеп, В.А. Могодап, Тей.І еїї, 1993, 1901-1904.
Фармацевтичне сприйнятні солі, особливо солі з додаванням кислоти сполук формули І, - це солі, одержані при реагуванні сполуки з неорганічними або органічними кислотами, такими як соляна, гідробромна, сірчана, оцтова, фосфорна, молочна, малеїнова, фталева, лимонна, глутарова, глюконова, метансульфонова, саліцилова, бурштинна, тартарова, толуолсульфонова, трифтороцтова, сульфамінова або фумарова кислота.
В іншому аспекті представлений винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка вміщує як активний інгредієнт сполуку основної формули | або фармацевтичне сприйнятну сіль разом з фармацевтичне сприйнятним носієм або розчинником.
Фармацевтичні композиції, які вміщують сполуку представленого винаходу, можуть бути приготовлені згідно з ухваленими методами, наприклад, методом, що запропонований у виданні Ремінгтонські фармацевтичні науки, 1985 р. Композиції можуть бути у відповідних до потреб формах, наприклад, капсулах, таблетках, аерозолях, розчинах, суспензіях або у формі, пристосованій для локальних призначень.
Фармацевтичний носій або розчинник може бути твердим або рідким. Прикладами твердих носіїв є лактоза, терра альба, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, акація, стеарат магнію або нижчі алкілефіри целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, горіхове масло, оливкове масло, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирної кислоти, поліоксиетилен або вода.
Також, носій або розчинник може вміщувати будь-який матеріал подовженого вивільнення, відомий у літературі, такий як гліцеролмоностеарат або гліцеролдистеарат, окремо або у суміші з воском.
Якщо твердий носій використовується для орального вживання, препарат може бути таблетований, розміщений у твердій желатиновій капсулі в порошковій або пигулевій формі або мати форму драже.
Кількість твердого носія може змінюватися у широкому диапазон), але, як правило, від 25мг до 1г. Якщо використовується рідкий носій, препарат може бути у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильного розчину для ін'єкцій, такого як водна або безводна рідка суспензія або розчин.
Звичайна таблетка, яка може бути виготовлена згідно з відповідними технологіями таблетування, буде вміщувати:
Сердцевина:
Активна сполука (як вільна сполука або сіль) 100мг
Колоїдний диоксид кремнію (Аеросил) 1.5мг
Мікрокристалічна целюлоза (Авіцел) 7Омг
Модифікована целюлозна гумка (Ак-ди- соль) 7.5мМг
Стеарат магнію
Покриття:
НРМС приблизно 9мг "Мівацетт 9-40 Т приблизно 0.9мг "Ацетильований моногліцерид використовується як пластифікатор для плівкового покриття.
Для носового призначення препарат може вміщувати сполуку формули І, розчинену або у вигляді взвісі у рідкому носії, зокрема водний носій для аерозольного призначення. Носій може вміщувати добавки, такі як стабілізуючі речовини, наприклад, пропілен гліколь, поверхнево-активні речовини, посилювачі адсорбції, такі як лецитин (фосфатидилхолін) або циклодекстрин, або консерванти, такі як парабени.
Загалом, сполуки представленого винаходу розподіляються на однодозові форми, кожна з яких вміщує 50-200мг активного інгредієнту разом з фармацевтично сприйнятним носієм.
Доза сполук, згідно з цим винаходом, - 0.1-500мг/день, наприклад, від 5 до 50мг, найкраще біля 10мг на дозу, якщо призначати як лікарняний засіб, наприклад, для людини.
Було продемонстровано, що сполуки основної формули | мають властивість вивільнювати ендогенний гормон росту іп мімо. Сполуки можуть бути використані при лікуванні за умов, коли потрібні підвищені рівні гормону росту у плазмі, так, наприклад, при дефіциті гормону росту у людини, або у пацієнтів похилого віку або у домашніх тварин.
Таким чином, у частному аспекті, представлений винахід пов'язаний з Фбрармацевтичною композицією для стимулювання виділення гормону росту гіпофізом; ця композиція включає в себе, як активний інгредієнт, основну формулу І або фармацевтично сприйнятну сіль разом з фармацевтично сприйнятним носієм або розчинником.
У другому аспекті представлений винахід пов'язаний з методом стимулювання виділення гормону росту гіпофізом, згідно з яким суб'єкту призначається при потребі необхідна кількість сполуки основної формули І або фармацевтично сприйнятної солі.
Ще в одному аспекті представлений винахід пов'язаний з використанням сполуки основної формули або фармацевтично сприйнятної солі для приготування ліків для стимулювання виділення гормону росту гіпофізом.
З літературі добре відомо, що вже існуючі і потенційні використання гормону росту при лікуванні людей постійно змінюються і примножуються. Таким чином, сполуки формули І можуть бути призначені з метою стимулювання виділення гормону росту гіпофізом і будуть діяти або використовуватися так само, як і сам природній гормон росту. Використання гормону росту можна підсумувати так: стимулювання вивільнення гормону росту у людей похилого віку; попередження катаболічних побічних дій глюкокортикоїдів; запобігання і лікування остеопорозу; стимулювання імунної системи; прискорення заживлення ран; прискорення одужання при переломах кісток; лікування уражень нирок або ниркової недостатності у зв'язку з затримками росту; лікування фізіологічне малої статури, включаючи дефіцит гормону росту у дітей і статури, яка пов'язана з хронічним захворюванням; лікування ожиріння і уповільнення росту, пов'язаного з ожирінням; лікування уповільнення росту, пов'язаного з синдромом Прадера-Віллі (Ргаде!-МЛІіЇї) і синдромом Тернера (Титеїг); прискорення одужання і зниження днів перебування у лікарні у пацієнтів з опіками; лікування уповільнення росту плоду у череві матері; скелетна дисплазія; гіперкортисолізм і синдром Кушинга (Сиепіпо); збудження вивільнення пульсуючого гормону росту; заміщення гормону росту у збуджених пацієнтів; лікування остеохондродисплазій; синдрому Нунана (Моопап); шизофренії; хвороби
Альцгеймера; затримки заживлення ран і втрати психосоціального стану; лікування легеневих дисфункцій і залежності від респіратору; послаблення білкових катаболічних реакцій після складної операції; відновлення ваги при кахексії і білкової втрати внаслідок хронічних хвороб, таких як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії, включаючи гіперплазію панкреатичних острівців; допоміжне лікування для стимулювання овуляції, стимулювання тимусного розвитку і запобігання зниження тимусної функції, пов'язаної з віком; лікування імуносупресивних пацієнтів; поліпшення міцності м'язів, мобільності, підтримка товщини шкіри, метаболічного гомеостазу, ниркового гомеостазу у хворих людей похилого віку; стимулювання остеобласта, корекція кісток і нарощування хрящів; стимулювання імунної системи у домашніх тварин і лікування у них вікових порушень; стимуляція росту худоби і стимулювання росту вовни у овець.
Згідно з вищевказаними призначеннями дозування буде змінюватися залежно від сполуки формули І, способу введення і терапії. Однак, в основному, для одержання бажаного вивільнення ендогенного гормону росту пацієнтам і тваринам призначають рівень дози між 0.0001 і 10Омг/кг ваги тіла щоденно. Як правило, дозові форми, сприйнятні для орального, носового, пульмонального або підшкірного введення, вміщують від 0.0001 і 100мг/кг, бажано від 0.001 до 50мг активної речовини, тобто сполуки формули І, змішаної з фармацевтичне сприйнятним носієм або розчинником.
Сполуки формули І можуть призначатися у фармацевтичне сприйнятній формі кислої солі або, якщо необхідно, як лужний метал, або лужно-земельний метал, або нижча алкіламонієва сіль. Такі форми солі мають приблизно однаковий ступінь активності з формами свободної основи.
Спосіб призначення може бути будь-яким для ефективного транспортування активної сполуки до сприйнятного або бажаного місця дії, наприклад, оральний, назальний, дегеневий, підшкірний або парентеральний, але перевага надається оральному призначенню.
Поруч з фармацевтичним використанням сполук формули І, вони можуть бути корисні іп мйго як знаряддя для оцінки здатності виділення гормону росту гіпофізом. Наприклад, зразки сироватки, взяті до і після призначення цих сполук у людей, можна вивчати на гормон росту. Порівнюванням рівню гормону росту у кожному зразку сироватки можна безпосередньо визначити здатність гіпофізу пацієнта до секреції гормону росту.
Сполуки формули І можна призначати для комерційне важливих тварин з метою підвищення зростання розміру та росту і збільшення продуктивності молока.
Ще одне використання сполук, які посилюють секрецію гормону росту, згідно з формулою І, полягає в їх комбінації з іншими засобами, які посилюють виділення гормону, такими як СНАН (2 або 6), СНЕАН і їхні аналоги, саме гормон рост і його аналоги або соматомедини, включаючи ІСЕ-1 і (аЕ-2.
Сполуки формули | можуть оцінюватися іп міо на ефективність і потенцію виділення гормону росту первинними культурами гіпофізу щурів.
Ізоляція клітин гіпофізу щурів є модифікацією о.Запог єї аі., Епдосгіпоїоду 116, 1985, С.952-957. Білі щури, самці Зргадое-бамієу (вагою 250 -/- 25г), були закуплені у Данії, МоПедаага, Ше Зкепвмед. Гризуни були розміщені у клітинах (по 4 у кожній) і у кімнаті з 12-годинним світовим циклом. Температура у приміщенні коливалась між 19 до 24 "С і вологість - від ЗО до 60905.
Голови щурів відділялися, далі проводилось розсічення гіпофізів. Видалялися нейропроміжні долі та тканина, яка залишилась, зразу ж розміщувалася у буферному розчині з льодовою ізоляцією (середовище
Сіву (Сібсо 041-04030) з додаванням 0.2595 Ю-глюкози, 2956 неосновних амінокислот Сеу (с1рсо 043-01140) і 195 бичачого альбуміну сироватки (ВЗА) (бБідта А-4503). Тканина розрізалася на маленькі шматочки і передавалася в ізолюючий буферний розчин з додаванням 3.8мг/мл трипсину (М/оппіпдіоп Ж 3707 ТВІ -3) та ЗЗбиг/мл ОМазе (бідта 0-4527). Ця суміш інкубувалась при 70-ти обертах на хвилину протягом 35 хвилин при 37"С в 95/5956 атмосфері О2/СО». Тканина промивалася тричі у вищезгаданому буферному розчині. За допомогою стандартної пастеризованої піпетки тканина аспірувалася у моноклітини. Після дисперсії, клітини фільтрувалися через найлоновий фільтр (160 дм) для видалення неперевареної тканини.
Суспензія клітини промивається тричі буферним ізоляційним розчином з додаванням інгібітору трипсину (0.75мг/мл, Уоппіпдіюп Ж 2829) і, нарешті, знову підвішується у середовище культури; ОМЕМ (Сірсо 041- 01965) додається з 25ММ НЕРЕЗ (5ідта Н-3375), 4ММ глутаміну (Сірсо 043-05030Н), 0.07595 бікарбонату натрію (Зідта 5-8875), 0.195 неосновної амінокислоти, 2.595 ембріональної сироватки теляти (ЕС5, (Їрсо 0011-6290), 395 кінської сироватки (Сібсо 034-06050), 1095 свіжої сироватки щура, 1пМ Тз (бБідта Т-2752) і 40нг// дексаметазону (Зідта 0-4902) рН 7.3, до густини 2 х 105 клітин/мл. Клітини висіваються на мікротитровані пластини (Мипс, Оептагк), 200нг/на лунку, і вирощують на протязі З днів при 37"С і 895 СО».
Після вирощування клітини промиваються двічі буферним стимулюючим розчином (Напке збалансований сольовий розчин (с1ірсо 041-04020) з додаванням 195 В5А (Зідта А-4503), 0.2595 Ю-глюкози (бБідта с-5250) і 25мММ НЕРЕЗ (5ідта Н-3375) рН 7.3) і попередньо інкубуються на протязі години при 37"С.
Буферний розчин замінюється на 90дл буферного стимулюючого розчину (37"С). Додадають 10мл розчину тестової сполуки, і пластини інкубують на протязі 15 хвилин при 37"С і 595 СО». Середовище відфільтрували та проаналізували на вміст СН (гормону росту) по тестовій системі Ган 5РА.
Всі сполуки тестували в дозах від 1О0рМ до ТО00иМ. Сконструювали зв'язок: доза - відповідна реакція, за допомогою рівняння Нії (фиг. Р, Віохої), Ефективність (максимальне виділення СН, Етах) була виражена у 95 Етах від СЯНАР-6. Потенція (ЕСво) визначалася як концентрація, яка викликає половину максимального стимулювання для виділення СН.
Сполуки формули І можуть бути оцінені по їх метаболічній стабільності.
Сполуки розчинялись до концентрації Тшг/нл у воді. 25н/л цього розчину додається до 175дл ферментного розчину (співвідношення ферменту до субстрату у процентному співвідношенні маси приблизно 1:5). Розчин залишають на ніч при 37"С. 10цл розчинів з різною деградацією аналізували порівняно з відповідним нульовим зразком за допомогою електророзпилюючої мас-спектрометрії (ЕБМ5) поточної ін'єкції з контролем вибраного іону. Якщо сигнал зменшується більше, ніж на 2095 в порівнянні з нульовим зразком, залишок розчину аналізується НРІ С (високоефективною рідинною хроматографією) для точної ідентифікації місця і поширення деградації.
Деякі стандартні пептиди (АСТН 4-10, Ангіотензин 1-14 і Глюкагон) були включені у тести на стабільність для перевірки здатності різних розчинів руйнувати пептиди.
Стандартні пептиди (ангіотензин 1-146 АСТН 4-10 і глюкагон) були закуплені у Зідта, МО, ОА).
Ферменти (трипсин, хімотрипсин, амінопептидаза еластази М і карбоксіпептидаза У і В) закупались у
Военгіпдег Маппнеїт СсітрН (Маппнеїт, Септапу).
Суміш панкреатичних ферментів: трипсину, хімотрипсину і еластази у 100мМ амонійкарбонаті з рН 8.0 (всі концентрації 0.025ийг/нл).
Суміш карбоксіпептидази: карбоксіпептидаза МУ і В у 5ОММ амонійацетаті з рН 4.5 (всі концентрації 0.025ийг/нл).
Розчин амінопептидази М: амінопептидаза М (0.025йл/дл) у 100мМ амонійкарбонаті з рН 8.0.
Мас-спектрометричний аналіз проводився з використанням двох різних мас-спектрометрів. Потрійний квадрупольний 1С-М5 Зсіех АРІ ШШ пристрій (Зсіех іпвігитепів, Тогппії, Опіагіо) забезпечував електророзсіяним іоно-джерелом і пристроєм для десорбції плазми Біо-Іон 20 (з Віо-Іоп Могаїс АВ, Орргаїа,
Швеція).
Кількісна оцінка сполук (до і після деградації) проводилась на пристрої АРІ НІ з використанням моноконтролю молекулярного іону з поточною ін'єкцією аналіту. Рідкий потік (МеОН:вода - 1:71) 100нл/хвилину контролювався за допомогою пристрою НРІ С АРІ 1408 (Реїкіп-ЕІтег Арріїєа Віозувіетв5
Оімівіоп5, Еозіег Сіїу, Канада). Параметри інструменту встановлювалися згідно з стандартними робочими умовами, і контроль 5ІМ виконувався за допомогою найбільш інтенсивного молекулярного іону (у більшості випадків це відповідало подвійно заряженому молекулярному іону).
Ідентифікація продуктів деградації включала використання мас-спектрометрії десорбції плазми (РОМБ) з використанням зразку на вкритих нітроцелюлозою анодах або стандартних інструментальних простроях.
Точність встановлення мас була більше, ніж 0.1905.
Сепарація і ізоляція продуктів деградації виконувались з використанням реверсивної фази типу НУ-
ТАСН 0-18 НРІС колонки 4.6х195мм (Немей-Раскагі Сотрапу, Раю Ай, Канада) в присутності стандартного ацетонітрилу: ТЕА розподілений градієнт. Використовувана система НРІС - НРІО9ОМ (Немлей-Раскага Сотрапу, Раїо АЮ, Канада),
Таблиця й Я Я Суміш панкреатичних оСтандарвти.їд////Ї771111111111С111г
АСТНАЛО | лаяв | 77777771 11111111 оГлюкаюн. 77777711 3483/871.8....ДГ/ | 77777771 оінсулін(В23-29). | 859.1/4306 | //СССССС/////Є/-: оАнготензин 7-44 | л1760ЛУЮВТО | : - 77/17 оеннР | 7777 81744096 | 7777/7771 оенвРЄ | 7 87264374. | 7777/1171 ж Стійка (менше, ніж 2095 зменшення у сигналі 5ІМ після 24 годин у розчині деградації). - Нестійка (більше, ніж 2095 зменшення у сигналі 5ІМ після 24 годин у розчині деградації).
Будь-яка ознака, або комбінація ознак, описаних тут - вважається головним для цього винаходу.
Приклади:
Процес приготування сполук формули І і препаратів, вміщуючих їх, буде далі проілюстрований слідуючими прикладами, але їх не слід розуміти як обмеження області застосування цього винаходу.
Структури сполук підтверджуються або елементним аналізом (МА) ядерного магнітного резонансу (ММЕ) або мас-спектрометрією (М5). Зсуви ММА (6) подаються у частках на мільйон (ррт), і наводяться тільки вибрані піки, тр - точка плавлення і дається у "С. Колонкова хроматографія проводиться з використанням методу, описаному 51 аї аї,9.Огд.Спет. 1978, 43, 2923-2925 на силікагелі 60 Меїк (Ай 9385). Сполуки, які використовуються як стартові матеріали, є відомими сполуками, або сполуками, які можна легко приготувати згідно з відомими по суті методами.
Скорочення:
ТІ с: тонкошарова хроматографія. рмМ5о: диметилсульфоксид. тіп: хвилина. н: година.
ЕБМ5: електророзсіювана мас-спектрометрія.
РОМБ: мас-спектрометрії десорбції плазми.
НРІ С - аналіз
Метода а
Аналіз АР-НРІ С проводиться з використанням ОМ-детекції на довжині хвилі 254нм і колонки 5иМ типу
Пепгозогр АР-18, яка елюювалась зі швидкістю 1мл/хвилину.
Використовувались дві системи розчинників:
Система розчинника І: 0.195 трифторооцтова кислота в ацетонітрилі.
Система розчинника ІІ: 0.195 трифторооцтова кислота у воді.
Колонка врівноважувалась сумішшю, яка складалась з 2095 розчинної системи І і 8095 розчинної системи Ії. Після ін'єкції зразку градієнт 2095-8090 системи розчинника І! в системі розчинника ІЇ працював понад 30 хвилин. Потім градієнт поширювався до 10095 системи розчинника І та працював понад 5 хвилин із наступним ізократичним елююванням 10095 цієї системи протягом 6 хвилин.
Метод Й
Аналіз АР проводився за допомогою ОМ-визначення на довжині хвиль 214, 254, 276 і З01нм на силікагелевій колонці 4.6х250мм 5и С-18 218ТРБ4 (Тпе берегайопз Сптоир, Незреїпа), яка елюювалась зі швидкістю 1мл/хвилину. Колонка врівноважувалась 595 ацетинітрилом в буферному розчині, який містить 0.1М сульфату амонію, з відрегульованим рн 2.5 з 4М сірчаної кислоти. Після ін'єкції зразок елюювався градієнтом 5965-6095 ацетонітрилу в тому ж буферному розчині протягом 50 хвилин.
Приклад 1 (ЗА)-піперидин З-карбонова кислота (18)-1-((18)-(З-метил-(1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2- фенілетилкарбамил)-2-(2-нафтил)етиліамід: че
І
-т
ЛА т
М т і: М шк
Сх ци ЛК су му то їн
МН о "о
Готувався по методу Е.
І1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил| карбаминової кислоти третбутилефір: сн, ну с
ОМ . мин; сн. о - і
С
1,3-діциклогексилкарбодіїмід (10.1г, 49ммоль) розчиняли в дихлорметані (100мл) і додавали до розчину (А) М-третбутоксикарбоніл-фенілаланін (10.0г, 37.7ммоль) в дихлорметані (250мл) при 0-56.
Реакційна суміш нагрівалась до 20"С і перемішувалась при цій температурі протягом години. Ацетамід оксим (3.63г, 49ммоль) суспендували у піридині (200мл) і М.М-диметилформаміді (4О0мл) і додавали до реакційної суміші. Дихлорметан випаровувався, і реакційна суміш нагрівалась в колбі із зворотним холодильником до стандартної температури протягом 18 годин. Реакційна суміш охолоджувалася до 0"С і фільтрувалася. Фільтрат розчинявся етилацетатом (100мл) і промивався водним розчином лимонної кислоти (1095, ЗхХ5Омл) та водою (Зх5Омл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрувався в вакуумі і викристалізовувався з етилацетату і гептану для одержання (ПН) |1-(З-метил-/(1,2,4|оксадіазоль-5- іл)-2-фенілетилі карбаминової кислоти третбутилефіру. тр 94-9870С 1ТН-ММА - (ОМ5О-дбв) 6 1.30 (в, 9Н); 2.32 (з, ЗН); 4.90-5.10 (т, 1Н); 7.15-7.30 (т, 5Н).
НРІС: В, - 26.7хв. (Метод а) (А) 1 -(З-метил-(1,24|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетиламінігідрохлорид: сн, ї на, нм у (8). П1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил| карбаминової кислоти третбутилефір (2.4г, 7.9ммоль) розводили в насиченому розчині хлориду водню в етилацетаті (40мл). Після 5 годин при 207"С реакційна суміш концентрувалася у вакуумі. Залишок кристалізувався з етилацетату для одержання 2.05г (А) 1-(З-метил-/1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетиламінгідрохлориду. тр 114-14870 1Н-ММ - (0М50-йв) 5 2.35 (5, ЗН); 3.21 (ад, 1); 3.49 (да, 1Н); 5.05 (аа, 1Н); 7.13-7.35 (т, 5Н)
НРІС: Ві- 9.2хв. (Метод а). (18)-1-(1 8)-1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил)-2-(2-нафтил)етил)карбаминової кислоти третбутилефір: сн, нсснО г м-
ХМ А х Мн ММ. нетто кн о 9)
М-(З3-Диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид (6.3г, 32.9ммоль) і 1-гідроксібензотриазоль моногідрат (5.0г, 32.9уммоль) додавали до розчину (В) М-бутоксикарбоніл-3-(2-нафтил)-аланіну (10.4г, 32.9ммоль) в М,М-диметилформаміді (140мл). Через годину при 20"С додавали суміш 1-(3-метил-
П1,2,оксадіазол-5-іл)-2-фенілетиламіну гідрохлориду (5.6г, 23.5ммоль) та триетиламіну (2.37г, 23.5ммоль) в М,М-диметилформаміді (100мл). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш виливали на воду (1.4л) і екстрагували декілька разів етилацетатом (всього 1.4л).
Комбіновані органічні фази промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 200мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (200мл) та водою (3 х 200мл).
Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і кристалізували з етилацетату і гептану для одержання 9.45г ((1 2)-1-(1 8)-1-(З-метил-(/1,2,4| оксадіазоль-5-іл) - 2 - фенілетилкарбамил) - 2 - (2-нафтил) етил) карбаминової кислоти третбутилефіру. тр 118-15070 1ТН-ММА - (ОМ5О-дбв) 6 1.25 (в, 9Н); 2.29 (з, ЗН); 4.25-4.35 (т, 1Н); 5.25-5.35 (в, 1Н); 7.15-7.85 (т, 12Н).
НРІС: В, - 29.6хв. (Метод а)
Підраховано для СгоНз2МаОх:
С, 69.58; Н, 6.44; М,11.1995; знайдено:
С, 69.40; Н, 6.65; М, 10.9395. (28)-2-Аміно-М-(1 А2)-1-(3З-метил-(1,2,оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил|-3-(2-нафтил)етил)пропіонаміду гідрохлорид: сн, не м о . не уито сно ай
Ї се (18)-1-(18)-1-(3З-метил-/1,2,4|оксад'азоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил)-2-(2- нафтил)етил)карбаминової кислоти третбутилефір (4.5г, 8.99ммоль) суспендували в етилацетаті (50мл) і додавали насичену суміш хлориду водню з етилацетатом (45мл). Через З години при 20"С реакційна суміш фільтрувалась для одержання 3.17г (28)-2-аміно-М-1 2)-1-(3-метил-/1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилі- 3-(2-нафтил)етил)пропіонаміду гідрохлориду. тр 197-19970 1ТН-ММА - (ОМ5О-дбв) 5 2.28 (в, ЗН); 3.15-3.35 (т, 4Н); 4.15 (Її, 1Н); 5.95 (а, 1Н); 7.20-7.90 (т, 12Н).
НРІС: Ві- 18.5хв. (Метода)
Підраховано для СгаНгаМаО», НОСІ:
С, 65.97; Н, 5.77; М,12.8295; знайдено:
С5 66.20; Н, 5.90; М, 12.5796. (38)-3-(18)-1-Ц1 2)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамилі|-2-(2- нафтил)етилкарбамил/іпіперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефір: шк (в; : й, суч б м о оо н.с Я-сн, сн,
М-(З3-Диметиламинопропил)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.42г, 2.18ммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.33г, 2.13ммоль) додавали до розчину (Н)- М-третбутоксикарбоніл-3- піперидин карбонової кислоти (0.50г, 2.13ммоль) в М,М-диметилформаміді (7мл). Через 30 хвилин при 207 додавали суміш (28)-2-Аміно-М-(1 Р)-1-(З-метил-/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил|-3-(2- нафтил)етил)пропіонаміду гідрохлориду (0.6бг, 1.5бммоль) та триетиламіну (0.16г, 1.5бммоль) в М,М- диметилформаміді (Змл). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш виливали на льодяну воду (9О0мл) і екстрагували декілька разів етилацетатом (всього 90мл). Збирали органічні фази і промивали водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З х 15мл) і водою (З х 15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і очищали струменевою хроматографією на силікагелі (90г) з використанням етилацетату і гептану (3:2) як елюенту для одержання 0.83г (38)-3-(18)-1-(18)-1-(З-метил-/1,2,41| оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил|-2-(2-нафтил) етилкарбамил) піперидин -1-карбонової кислоти третбутилефіру. 1ТН-ММ - (0М50-дйв) 5 1.37 (5, 9Н); 2.30 (5, ЗН); 4.60-4.70 (т, 1Н); 5.25-5.35(т,1Н);7.15-7.85(т12Н).
НРІС: АВ, - 31.6бхв. (Метод а) 3-Ц1 8)-1-(1 А8)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фентетилкарбамилі|-2-(2-нафтил) етилкарбамил) піперидин -1-карбонової кислоти третбутилефіру (0.80г, 1.3їммоль) розчиняли у етилацетаті (20мл) і додавали насичений розчин хлориду водню в етилацетаті (20мл). Через 2 години при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполука кристалізувалась з суміші метанолу і етилацетату для одержання 0.66бг названої сполуки. тр 198-2007С 1ТН-ММА - (0М50-ав) 6 1.10-1.80 (т, 4Н); 2.30 (5, ЗН); 4.60-4.70 (т, 1Н); 5.25-5.35 (т, 1Н); 7.20-7.90 (т,
12Н).
НРІС: В, - 20.9 хв. (Метод а)
Підраховано для СтіоНззМ5Оз5, НОСІ:
С, 65.74; Н, 6.25; М,12.7890; знайдено:
С, 65.57; Н, 6.35; М, 12.46965.
Приклад 2 4-аміно-4-метил-пент-2-еноєва кислота|(1 2)-1-41 2)-(З-метил-(1,2,4) оксадіазоль -Б-іл)-2- фенілетилкарбамил)-2-(2-нафтил)етиліамід: й не о т 6 нау кун її сн, о
Приготовлено по методу Е.
М-2-гідроксі-1.1-диметилетил карбаминової кислоти третбутилефір: нут то мно оН 2-аміно-2-метилпропан-1-ол (10.0г, 112ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (10Омл). Додавали 1М розчин гідроксиду натрію у воді (112мл, 112ммоль). Розчин ди-трет-бутил дикарбонат (29.3г, 134ммоль) в тетрагідрофурані (100мл) додавали на протязі 15 хвилин. Розчин перемішували при 20"С на протязі 16 годин. Додавали воду (100мл). Розділяли фази. Водна фаза екстрагувалась з етилацетатом (3 х 150мл) а комбіновані органічні фази висушувались (сульфат магнію). Розчинник видаляли у вакуумі, і сирий продукт хроматографували на силікагелі(180г) з етилацетатом/гептаном 1:1 як елюентом для одержання 19.6г М-2- гідроксі-1,1-диметилетил карбаминової кислоти третбутилефіру: тр 537С 1Н-ММВ - (СОСІз): 6 1.22 (в, 6Н); 1.45 (з, 9Н); 3.58 (9, 2Н); 4.05(бг, 1Н); 4.65 (рі, 1Н). 2-трет-бугоксикарбоніламіно-2-метилпропаналь: нс сн, ОН сн, но нн-о
ОМ5О (12.А4мл, 174.4ммоль) розчиняли в дихлорметані (240мл), і розчин охолоджували до - 7870.
Оксалілхлорид (7.бмл, 87ммоль) добавляли краплями. Розчин перемішували при - 78 "С на протязі 15 хвилин. Розчин М-2-гідроксі-1,1-диметилетил карбаминової кислоти третбутилефіру у дихлорметані (ЗОмл) теж додавали краплями. Розчин перемішували на потязі 30 хвилин при - 78"С. Триетиламін (55.23мл, 396.3 моль) добавляли дуже повільно. Після 5 хвилин витримки при 78"С розчин підігрівали до 20"С, розчиняли дихлорметаном (З0О0мл) і промивали 1М соляною кислотою ( З х 200мл). Комбіновані водні фази екстрагували дихлорметаном (2 х 200мл). Комбіновані органічні шари промивалися насиченим розчином гідрокарбонату натрію (2 х 200мл) і висушувались (сульфат магнію). Розчинник видаляли у вакуумі, і сирий продукт хроматографу вал и на силікагелі (180г) з етилацетатом/гептаном 1:1 як елюентом для одержання 13.47 2-трет-бутоксикарбоніламін-2-метилпропаналю. тр 84-857С 1Н-ММВ - (СОСІз): 6 1.35 (з, 6Н); 1.45 (5, 9Н); 5.00 (г, 1Н); 9.45 (в, 1Н). (Б) трет бутоксикарбоніламіно 4-метилпент-?-еноєвої кислоти етилефір: сн, ОН сн не З З сн по неятчуони з в)
Триетилфосфоноацетат (9.бмл, 48ммоль) повільно додавали до суспензії третбутоксиду калію (5.39Г, 48ммоль) в тетрагідрофурані (14Омл). Через 30 хвилин при 20"С додавали 2-трет-бутоксикарбоніламіно-2- метилпропаналь (5.0г, 2бммоль). Ще через 2.5 години при 207"С поступово додавали 1М соляну кислоту (8дОмл). Суміш екстрагували етилацетатом (120мл, 2 х 5О0мл), і комбіновані органічні шари промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл) і висушували (сульфат магнію). Розчинник видаляли у вакуумі, і сирий продукт хроматографували на силікагелі (100г) з етилацетатом/гептаном 1:4 як елюентом для одержання 5.7г (2Е)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-метилпент-2-еноєвої кислоти етилефіру. тр 40-417С (гептан) 1Н-ММА - (СОСІз): б 1.29 (ї, ЗН); 1.41 (в, 6Н); 1.43 (5, 9Н); 4.19(д, 2Н); 4.65 (г, 1Н); 5.84 (0,9 - 15.9 Н2г, 1Н); 6.99 (0, У - 16.0 На, 1Н). (2Е)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпент-2-еноєва кислота:
сн, ОН сн ну з - он пе о нія в) (2Е)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метилпент-2-еноєвої кислоти етилефір (5.0г, 19.4ммоль) розчиняли у диоксані (5О0мл). Додавали розчин гідроксиду літію (0.61г, 25.3ммоль) у воді (25мл). Розчин пермішували протягом 16 годин при 20 "С. Додавали етилацетат (75мл) і воду (20мл). Фази розділяли, і водна фаза екстрагувалась етилацетатом (20мл). Комбіновані органічні фази екстрагувалися 1М розчином гідроксиду натрію (ЗОмл). Комбіновані водні фази підкислювались 1М розчином гідросульфату натрію до рН - 2. Водна фаза екстрагувалася етилацетатом (2 х 50мл). Комбіновані органічні фази висушувались (сульфат магнію), і розчинник видалявся у вакуумі. Сирий продукт (2Е) - 4 - трет - бутоксикарбоніламіно - 4 - метилпент - 2 - еноєва кислота використовувався для подальшого синтезу. 1Н-ММ - (СОСІз): 6 1.39 (в, 6Н); 1.43 (5, 9Н); 4.79 (бі, 1); 5.75(й, 1Н); 7.12 (а, 1н); 9.50-11.50 (БІ 1). (1,1-диметил-3-(1 8)-1-((1 8)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил)-2-(2-нафтил- етилкарбамиліаліл)/карбаминової кислоти третбутилефір: не о: ск га СН, о не сн, .
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0,42г, 2.18ммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.33г, 2.18ммоль) додавали до розчину 4-третбутоксикарбоніламіно-4- метилпент-еноєвої кислоти (0.50г, 2.18ммоль) в М.М-диметилфломаміді (/мл). Через 30 хвилин при 207 додавали суміш (28)-2-аміно-М-1 2)-1-(З-метил-/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил|-3-(2-нафтил) пропіонамід гідрохлориду (0.68г, 1.5бммоль) і триетиламіну (0.16г, 1.5бммоль) в М,М-диметилформаміді (дВмл). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш виливали на льодяну воду (9Омл) і екстрагували декілька разів етилацетатом (всього 90мл).
Органічні фази збиралися і промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (Зх15мл) і водою (З3х15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і очищали струменевою хроматографією на силікагелі (95г) з використанням етилацетату і гептану (1:11) як елюенту для одержання 0.90г (1,1-диметил-3-(А)-1-(З-метил-
І1,2,4|оксадіазол-б-іл)у-2-фенілетил и карбамил)-2-(2-нафтил)-етилкарбамилі|аліл)укарбаминової кислоти третбутилефіру. 1ТН-ММВ- (ОМ50О-адбв) 5 1.22 (5, ЗН); 2.28 (5, ЗН); 4.70-4.80 (т, 1Н); 5.72-5.82(т, 1Н); 5.89 (а, 1Н).; 6.72 (Д,1Н); 6.72 (9,1); 7.15-7.85 (т, 12Н).
НРІС: В, - 30.Зхв. (Метод а) (1,1-диметил-3-К18)-1-(18) - 1 - (3 - метил- (|1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил карбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамоил| аліл)у карбаминової кислоти третбутилефір (0.90г, 1.47ммоль) розчиняли в етилацетаті (1Омл) і додавали насичений розчин хлориду водню в етилацетаті (20мл). Через З години при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі для одержання 0.70г названої сполуки. тр 161-167" 1ТН-ММА- (0М5О-дйв) 6 1.32 (85, ЗН); 1.34 (в, ЗН); 2.28 (в, ЗН); 4.75-4.83(т, 1Н); 5.23-5.33 (т, 1Н); 6.12 (а,1н); 6.61 (а,1Н); 7.15-7.88 (т, 12Н).
НРІС: В, - 20.6 хв. (Метод а)
Підраховано для СіоНззМ5О5, НСІ, 0.75Н20:
С, 64.16; Н, 6.45; М,12.4795; знайдено:
С, 64.42; Н, 6.43; М.12.0395.
Приклад З
З-амінометил-М-(1 А)-1-Ц1 2)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилі бензамід: аг ер сег й (в)
Готувався по методу Е. (3-41 2)-1-(01 А2)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил|-2-(2-нафтил)етилкарбамил)- бензил) карбам и нової кислоти третбутилефір:
не по ще я
Нео си ; о
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0,92г, 4.82ммоль) і 1-гідроксібензотриазоль моногідрат (0,74г, 4.83ммоль) додавали до розчину М-третбутоксикарбоніл-З-амінобензойної кислоти (1.21г, 4.82ммоль) в М.М-диметилфломаміді (15мл). Через годину при 20"С додавали суміш (28)-2-аміно-М-
ІЯ)-1. -(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил|-3-(2-нтафтил) про- піонаміду гідрохлориду (1.50Гг, 3.4Зммоль) і триетиламіну (0.35г, 3.4бммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл). Через 18 годин при 207"С реакційну суміш виливають на льодяну воду (18О0мл) і екстрагують декілька разів дихлорметаном (всього 180мл).
Органічні фази збираються і промиваються водним розчином лимонної кислоти (1095, 25мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З3х25мл) і водою (3х25мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і ізолювали з етилацетату 1.80г (3-(1 2)-1-(1 2)-1-(З-метил-|1,2,4 оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамил|-2-(2-нафтил) етилкарбамил)-бензил)карбаминової кислоти третбутилефір. тр 176-17870 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 1.39 (5, 9Н); 2.30 (5, ЗН); 4.70-4.80 (т, 1Н); 5.29-5.39(т, 1Н); 7.15-7.85 (т, 17Н).
НРІС: В, - 31.4ХВ. (Метода)
Підраховано для Сз7НзеМ5О5:
С, 70.12; Н, 6.20; М,11.0595; знайдено:
С, 70.20; Н, 6.34; М, 10.8695. (3-(1А)-1 -Д1я)-1 -(З-метил-(1,2,41| оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилкарбамилі|-2-(2- нафтил)етилкарбамил)-бензил)карбаминової кислоти третбутилефір (5.51г, 2.38дммоль) суспендували в етилацетаті (20мл) і додавали насичений розчин хлориду водню (ЗОмл). Через 4 години при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і викристалізовувалась з етилацетату для одержання 1.26г названої сполуки. тр 240-2417С 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 2.31 (5, ЗН); 4.03 (5, 2Н); 4.75-4.85 (т, 1Н); 5.38-5.48(т, 1Н); 7.15-7.90 (т, 16Н).
НРІС: АВ, - 24.6 хв. (Метод а)
Підраховано для Сз2НзіМ5О5, НОСІ:
С, 67.42; Н, 5.66; М,12.2895; знайдено:
С, 67.26; Н, 5,76; М, 12.0095.
Приклад 4:
Піперидин 4-карбонова кислота-М-Ц1 А)-1-41 2)-1-(3-метил-/1,2 4|оксадіазоль-5-іл)-2- фенілетилкарбамил)-2-(2-нафтил)етиліамід:
Те теде нм о
НМ ів)
Готувався по методу Е. 4-(18)-1 -(18)-1 -(З-метил-|І1,2,4| оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїіл|-2-(2-нафтил)етилкарбамоіл)- піперидин-1 -карбонова кислота третбутилефір: : . о г ч сту
ОМ.М о не ре с 37 сн.
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.92г, 4.82ммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.74г, 4.83ммоль) додавали до розчину М-третбутоксикарбоніл-4- піперидин карбонової кислоти (1.10г, 4.80ммоль) в М.М-диметилфломаміді (15мл). Через 30 хвилин при 2070 додавали суміш (2Н8)-2-аміно-М-(1А8)-1 -(З-метил-/1,2,Аоксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил|-3-(2-нафтил) пропіонаміду гідрохлориду (1.50г, 3.43ммоль) і триетиламіну (0.35г, 3.А4бммоль) в М.М-диметилформаміді (І5мл). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш виливають на льодяну воду (18Омл) і екстрагують декілька разів дихлорметаном (всього 18О0мл). Органічні фази збираються і промиваються водним розчином лимонної кислоти (1095, 25мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З3х25мл) і водою (з3х25мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і викристалізовували з етил ацетату для одержання 1.84 г 4-(18)-1-К1 2)-1-(3-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл) - 2-фенілетилкарбамилі/-2- (2-нафтил) етилкарбамоіл) піперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефіру. тр 152-15570 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 1.35 (5, 9Н); 2.29 (в, ЗН); 4.60-4.70 (т, 1Н); 5.25-5.35(т, 1Н); 7.15-7.85 (т, 12Н).
НРІС: Ві- 31.3 хв. (Метод а)
Підраховано для Сз5На М5О5:
С, 68.72; Н, 6.76; М,11.45905; знайдено:
С, 68.65; Н, 6.95; М, 11.3495 4 -(18)-1-(1 2)-1-(3-метил-(1,2 ,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетил-карбамилі -2- (2- нафтил)етилкарбамил)-піперидин-! -карбонової кислоти третбутилефір (1.57г 2.57ммоль) розчиняли в етилацетаті (20мл) і додавали насичений розчин хлориду водню в етилацетаті (ЗОмл). Через 4 години при 20"С реакційна суміш фільтрувалася, і одержували 1.34г названої сполуки. тр 238-2417С
ТН-ММА (0М50О-дбв) 5 2.30 (5, ЗН); 4.60-4.70 (т, 1Н); 5.25-5.35 (тн); 7.20-7.85 (т, 12Н).
НРІС: Ві-23.7 хвилин (Метод а)
Підраховано для СзоНззіМ5О5, НОСІ:
С, 64.74; Н, 6.25; М,12.7895; знайдено:
С, 65.91; Н, 6.39; М, 12.4296.
Приклад 5: 5-Ц18)-1-(28)-2-(3-амінометилбензоламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніламіно|-2-фенілетил)-
І1,2,4|оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір, трифтороцтова кислота: 9
ТЕ, ш о пе - он, : Й
Єр о
Готували по методу Е. (В) 5-(1-трет-бутоксикарбоніламіно-2-фенілетил)-(1,2,4оксадіазоль-3 карбонової кислоти етилефір: о 4 не м З 3 ,о. Мн ММ ще ВІЙ о сн, о 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (2.1г, ї/0ммоль) розчиняли у дихлорметані (25мл) і додавали до розчину (АВ) М-третбутоксикарбонілфенілаланіну (2.2г, 10ммоль) у дихлорметані (50Омл) при 0-5"С. Реакційна суміш нагрівалась до 20"С і перемішувалась при цій температурі протягом 30 хвилин. Етил 2-аміно-2- (гідроксиаміно)ацетат (1.3г, ТОммоль) розчиняли у піридині (ЗХомл) і додавали до реакційної суміші.
Дихлорметан випаровувався, і реакційна суміш нагрівались у колбі зі зворотним холодильником 18 годин.
Реакційна суміш охолоджувалась до 0"С і фільтрувалась. Фільтрат розчинявся етилацетатом (25мл) і промивався водним розчином лимонної кислоти (1095, Зхі5мл) і водою (З3хі5мл). Після висушування (сульфат магнію) фільтрат очищався методом хроматографічного розподілення на силікагелі (90г) з використанням етилацетату і гептану (1:1), розчинник видалявся вакуумом для отримання 1.68г (А) 5-(1- трет-бутоксикарбоніламіно-2-фенілетил)-(1,2,4оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру. тр 72-767С 1ТН-ММА -(ОМ50-ав) 5 1.30 (5, 9Н); 1.32 (ї, ЗН); 3.10-3.30 (т, 2Н); 4.41 (д, 2Н); 5.10 (д, 1Н); 7.20-7.50 (т, 5Н). (В) 5 - (1-аміно-2-фенілетил) - (1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір гідрохлорид:
о де
К х, сн, / нс, Н.Н. о т (2)5-(1-трет-бутоксикарбоніламіно-2-фенілетил)-(1,2,оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір (1.5г, 4.2ммоль) розчиняли у насиченому розчині хлориду водню в етилацетаті (40мл). Через 5 годин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі для отримання 1.2г (В) 5 - (1-аміно-2-фенілетил)- |1,2.41 оксадіазоль-3З-карбонової кислоти етилефір гідрохлорид. 1Т7Н-ММА (ОМ50О-ав) 5 1.32 (ї, ЗН); 4.41 (д, 2Н), 5.20 (ад, 1Н); 7.10-7.30 (т, 5Н). 5-І18)-1-(2А)-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіоніламіно)-2-фенілетилі-І(1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір: ф о ог: с сн, Її : кт
Е ! з МН , деочту ро о
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0,77г, 4.0З3ммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.62г, 32.9ммоль) додавали до розчину (А). М-трет-бутоксикарбоніл-3-(2-нафтил)аланіну (1.27г, 4.03ммоль) в М,М-диметилфломаміді (20мл).
Через 30 хвилин при 20"С додавали розчин (А) етил 5-(1-аміно-2-фенілетил)- (|(1,2,4| оксадіазоль-3- карбоксилату гідрохлориду (1.20г, 4.0З3ммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл). Реакційна суміш нагрівалась до 50"С на протязі З годин, змішувалася з водою (400мл) і екстрагувалась декілька разів дихлорметаном (всього З350мл), Комбіновані органічні фракції промиваються насиченим розчином гідрокарбонату натрію (2х50мл) і висушуються (сульфат магнію) Розчин очищався методом хроматографічного розподілення на силікагелі (40г) з використанням етилацетату і гептану (3:7), розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.41г 5-(18)-1-(28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил) пропіоніламіно) - 2 - фенілетилі - (1,2,4| оксадіазоль - З - карбонової кислоти етилефіру. 1ТН-ММА (0М50-йв) 5 1.23 (5, 9Н); 1.32 (І, ЗН); 4.25-4.35 (т, 1Н); 4.38-4.45 (д, 2Н); 5.38-5.48 (т, 1Н); 7.20-7.85 (т, 12Н). 5-М1 8)-А-10-(28)-2-аміно-3-(2-нафтил)пропіоніліаміно-2-фенілетилі-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір гідрохлорид: 5-5 ре о! утен,; вд : І шх
Е М
Мн , . не, набу о 8; 5-І18)-1-(2А8)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіоніламіно)-2-фенілетил|- П1.2.4) оксадіазоль-3З-карбонової кислоти етилефір (0.41г, 0.7ммоль) суспендували у насиченому розчині хлориду водню в етилацетаті (1Омл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш фільтрувалась для отримання 0.39г 5-К18)-1-(28)-2-аміно-3-(2-нафтил)пропіоніламіно)-2-фенілетилі-(1,2,4| оксадіазоль-З-карбонової кислоти етилефір гідрохлориду. 1ТН-ММА (0М50-йв) 5 1.32 (ї, ЗН); 4,10-4.20 (т, 1Н); 4.40-4.45 (т, 2Н); 5.40 - 5.50 (т, 1Н). 5-18)-1-(28)-2-((З-трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоламіно-3-(2-нафтил) пропіоніламіно) -2- фенілетилі- (1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір:
9) Тен, ра но Й ПМ (в) -
І с
М-(З-діметіламінопропіл)-М' -етілкарбодіїміду гідрохлорид (0.23г, 1.20ммоль) та 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.18г, 1.2ммоль) додавали до розчину З-(трет- бутоксікарбоніламінометил)бензоєвої кислоти (0.30г, 1.2ммоль) в М,М-діметилформаміді (Змл). Після витримання 1 годину при 207"С додавали суміш 5-(18)-1-(8)-2-аміно-3-(2-нафтіл) пропіоніламіно) - 2 - фенілетил| - 1(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір гідрохлориду (0.39г, 0.79ммоль) і триетиламіну (0.08г, 0.79ммоль) в М,М-діметилформаміді (2мл). Після18 годин при 20"С реакційну суміш змішували з водою (7Омл) та екстрагували декілька раз етилацетатом (сумарно 8Омл). Органічні фракції розподілялися та промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (1Омл) та водою (З3хіОмл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрувався в вакуумі та викристалізовувався з суміши етилацетату та гептану для отримання 0.44г - ((1в8)-1- (28) -2- ((З-трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоламіно)-3--2 нафтил)пропіламіно)-2- фенилетилі-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру. тр 170-17670 1ТН-ММА (0М5О-йв) 2: 1.30-1.40 (т, 12Н); 4.42(д, 2Н), 4.80-4.90 (т, 1Н); 5.40-5.50 (т, 1Н). 5-18)-1-(28)-2-((З-трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоламіно-3-(2-нафтил) пропіоніламіно) -2- фенілетилі-(1,2,4| оксадіазоль-З-карбонової кислоти етилефір (0.40г, 0.58ммоль) суспендували у насиченому розчині хлориду водню в етилацетаті (1Омл). Через 5 годин при 20"С реакційну суміш концентрували в вакуумі. Суміш очищали методом хроматографічного розподілення на силікагелі (40г) з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку в етанолі (9:1) як елюенту для одержання 0.14 г згаданої сполуки. Згодом сполуку очищали напівпрепаративною НРІ С у три етапи на колонці 25мм х 250мм на силікагелі 7н. С-18, попередньо відкаліброваній 3095 ацетонітрилом у 0.5М розчині сульфату аміаку, який регулювався до рН 2.5 сірчаною кислотою (4М). Колонка вимивалася градієнтом 2495-5095 ацетонітрилу у 0.5М сульфату амонію, рН 2.5, зі швидкістю 10 мл/хв протягом 47 хвилин при 40"С, фракції, що відповідали максимальним пікам, збиралися, розчинялися трьома об'ємами води, а далі переміщалися до С-18 картриджу Зер-Ракеб (Ууаїег рай й У/АТОЗ36915). Після попередньої калібровки 0.195 ТЕА, сполука вимивалася з картриджу Зер-Ракфб за допомогою 7095 ТЕА і ізолювалася з елюату ліофілізацією. 1ТН-ММА (0М5О-дв) -: 1.35 (ї, ЗН); 4.40 (а, 2Н); 4.85-4.95 (т, 1Н); 5.35-5.45 (т, 1Н); 7.10-7.85 (т, 16Н).
НРІ С: Ві-28.4 хв (метод: 0-9095 0.195 ТЕА в ацетонітрилі понад 50 хв)
Підраховано для СзаНззМ5О5, ТЕА, 1.5Н20:
С, 59.01; Н, 5.09; М,9.5695; знайдено:
С, 68,89; Н, 5.10; М, 9.744965.
Приклад 6: 5-1-(2-(3-Амінометилбензол)-3-(2-нафтил)пропіоніл-М-метиламіно)|-2-(2-нафтил)етил)- 1.2.4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір: (Я в (9; її х-СВ, о сн, М
М ІМ нм МН о а
Готували по методу Е. (2)-3-(2-нафтил) аланін метилефір: зоре ди нету СН,
ІФ)
Тионілхлорід (Хмл) додавався краплями більш 15 хвилин до отримання суспензії (А)-3-(2-нафтил)
аланіну (5.0г) в метанолі (5Омл) при 35"С. Після додавання суміш нагрівали до 60"С на протязі години, охолоджували, і розчинник видалявся вакуумом. Додаються вода (/5мл) і етилацетат (125мл), і рн регулюється до 8.5 карбонатом натрію. Органічна фракція відокремлюється і висушується (сульфат магнію) для отримання 4.86г (Н)-3-(2-нафтил) аланін метилефіру.
І"Н-ММА (СОСІз) а 1.50 (в(рі), 2Н); 3.03 (да, 1Н); 3.27(д9а, 1); 3.71 (5, ЗН); 3.84 (ай, 1Н); 7.30-7.82 (т, 7Н). (8)-2-(З-трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоіламіно)-3-(2-нафтил) пропіонової кислоти метилефір; сно ОО не З м о
Н теру у 7 3 о
З-(трет-бутоксикарбоніламінометил) бензоєву кислоту (5.32г; 21.2ммоль) розводили в М,М- диметилформаміді (20мл). Потім додавали 1-етил-3-(діметилламінопропил)-карбодіміду гідрохлорид (4.06г, 21.2ммоль) і суміш перемішували на протязі 20хв. Додавався розчин (Н)-3-(2-нафтил) аланін метилефіру (4.85г, 21.2ммоль) в М.М-діметилформаміді (20мл) та триетиламіні (4.4мл), і перемішування продовжувалося ще 18 годин. Суміш розчиняли етилацетатом (400мл), органічна фракція промивалася водою (200мл), 1095 водним розчином гідросульфату натрію (5Омл), 595 водним розчином гідрокарбонату натрію (10Омл) та водою (10Омл). Фракції розподілялися, органічна фракції висушувалася (сульфат магнію), розчинник видалявся вакуумом для отримання 8.9г (Н)-2-(3-(трет-бутоксикарбоніламіно- метил)бензоламіно)-3-(2-нафтил) пропіонової кислоти метилефіру. 1ТН-ММА (СОСІз) 2: 1.44(5, 9Н); 3.40 (Її, 2Н); 3.76 (5, ЗН); 4.28 (9, 2Н); 5.00 (5(рг), 1Н); 6.75 (9,1); 7.20-7.80 (т, 11) (8)-2-(З-трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоіламіно)-3-(2-нафтил) пропіонова кислота: воло труо он (В) - 2 - (3 - (трет-бутоксикарбоніламінометил) бензоіламіно) - З - (2-нчафтил) пропіонової кислоти метилефір (8.8г, 19.1ммоль) розчиняли в метанолі (100мл) і додавали гідроксид літію (0.55г, 22.2ммоль).
Через дві години додавали дихлорметан (200мл), воду (200мл) і ЗМ гідросульфат натрію (50мл). Органічна фракція відокремлювалась і промивалась водою (100мл), висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 7.9г (Н)-2-(3-(трет-бутоксикарбоніламінометил) бензоіламіно) -3- (2- нафтил) пропіонової кислоти. 1ТН-ММА (0М5О) -: 1.38, 1.39 (два 5, 9Н); 3.30 (т, 2Н); 4.12 (й, 2Н); 4.71 (т, 1Н); 6.10 (5(Б), 1Н); 7.30- 7.90 (т, 11); 8.75 (й, 1Н); 12.80 (5(рп), 1Н). (2)-5-(1./ -(М-метил-трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(З-нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль -З-карбонової кислоти етилефір: о тен, вд не сн, М-
Ом. Ж М перу сн, о 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (1.88г, 9.1ммоль) розчиняли у дихлорметані (25мл) і додавали до розчину (А) М-трет-бутоксикарбоніл-(2-нафтил)аланін (3.0г, 9.1ммоль) у дихлорметані (5ХОмл) при 0-50.
Реакційну суміш підігрівали до 207С і перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин. Етил 2-аміно- 2-(гідроксіїміно) ацетат (1.2г, 9.1ммоль) розчиняли у піридині (ХОмл) і додавали до реакційної суміші.
Дихлорметан випарювався, і реакційна суміш нагрівалася в колбі з зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційна суміш охолоджувалася до 0"С і фільтрувалася. Елюент концентрувався у вакуумі, знову розчинявся у етилацетаті (25мл) і промивався водним розчином лимонної кислоти (10905, ЗХ1 мл) і водою (зх15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі та очищали методом хроматографічного розподілення на силікагелі (90г), використовуючи етилацетат і гептан (1:4) для отримання 1.59г (Р) 5 - ( 1- (М-метил-трет-бутоксикарбоніламіно) - 2- (З-нафтил) етил) - |1,2,оксадіазоль -
З-карбонової кислоти етилефіру. тр99 - 102"С 1ТН-ММА (ОМ5О-дв) 2: 1.30-1.40 (т, ЗН); 4.40-4.50 (т, 2Н); 5.70-5.90 (тн); 7.45-7.90 (т, 7Н). (2)-5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-(1,2,4) оксадіазоль-З-карбонової кислоти етилефіру гідрохлорид: (9; тен, в
НС Мо ї м ' хо, (8) 5-(11 -(М-метил-трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль -З-карбонової кислоти етилефір (0.77г, 1.8ммоль) розчиняли в насіченому розчині хлориду водню в етилацетаті (15мл).
Через 5 годин при 20"С реакційну суміш концентрували у вакуумі для одержання 0.72г (А) 5-(1-ме- тиламіно-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4|оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру гідрохлориду. 1ТН-ММА (0М5О-йв) 2» 1.32 (ї, ЗН); 2.71 (5, ЗН); 4.40 (д, 2Н); 5.45 (д, 1Н); 7.30-7.90 (т, 7Н).
НРІ С: В-19.7хв (Метод а) 5-411-(2-(3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоіламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл о -М-метиламіно1|-2-(2- нафтил/)етил) -І1,2,4| оксадіазоль -3-карбонової кислоти етил ефір:
С ви
Є нев 1 с о мн МН М (о 9) г
М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (0.51г, 2.бммоль) та 1-гідроксі-7- азабензотриазоль додавали до розчину /2-(3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоіламіно)-3-(2- нафтил)пропіонової кислоти (1.18г, 2.6бммоль) в М.М-диметилформамиді (15мл). Після витримання Зохв при температурі 20"С було добавлено суміш (В) 5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4| оксадиазоль-3- карбонової кислоти етилефіру гідрохлориду (0.69г, 1.9уммоль) і триетиламіну (0.19г, 1.9уммоль) в М,М- диметилформамиді (1Омл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (175мл) та екстрагували деякий час з етилацетатом (сумарно 175мл). Комбіновані органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 20мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (25мл), водою (З3х25мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищався методом хроматографічного розподілення на силікагелі (80г) за допомогою етилацетату та гептану (2:3) для отримання 0.8г суміши (1:1) двох діастереоізомерів 5-11-(2-(3-(трет- бутоксикарбоніламінометил) бензиламіно)-3-(2-нафтил) пропіоніл - М-метиламіно|-2-(2-нафтил) етил)-
І1,2,4|оксадіазоль -3-карбонової кислоти етилефіру.
ТН-ММА (0М5О-дв) -» 1.30-1.42 (т, 12Н), 4.40-4.48 (т, 2Н); 4.90-5.20 (т, 1Н); 6.00-6.10 (т, 1Н).
НРІ С: діастереоізомер І; Р-25.бхв (Метод а) діастереоізомер ІІ; Р-30.81хв (Метод а) 5-411-(2-(3-(трет-бутоксикарбоніламінометил)бензоіламіно)-3-(2нафтил)пропіоніл-М-метиламіно|-2-(2- нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль -3-карбонової кислоти етилефір (0.34г, 0.5ммоль) суспендували у суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1:11, 20мл). Через 10 хвилин при 20"С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали на силікагелі (40г) за допомогою методу хроматографічного розподілення з використанням дихлорметану і 1090 розчину аміаку в етанолі (85:15) для отримання 0.14г двох діастереоізомерів названої сполуки.
ТН-ММА (0М5О-дв) 2: 1.35-1.50 (т, ЗН); 4.40-4.50 (т, 2Н); 5.00-5.20 (т, 1Н); 5.98-6.13 (т, 1Н).
НРІ С: діастереоізомер І; - 26.9хв (Метод а) діастереоізомер ІІ; Р-37.7хв (Метод а)
Розраховано для СзеНз7М5О5:
С, 71.43; Н, 5.69; М,10.6895; знайдено:
С, 71.05; Н, 5.54; М, 10.4195.
Приклад 7: 5- (8) -1 - (28) - 2 -(піперидин - 4 - карбоніламіно) - З - (2-нафтил) пропіоніл-М-метиламіно) - 2 - (2- нафтил/)етил) -І1,2,4| оксадіазоль - З - карбонової кислоти етил ефір: іх . - пд
Е сн
Го І сн М Се з му" о ни о 7
Готувалось по методу Е. 5-(18)-1 - (2) - 2 - трет - бутоксикарбоніламіно) - З - (2- нафтил) пропіоніл- М-метиламіно|-2-(2- нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль -3-карбонової кислоти етилефір: їх о);
Снюь о ж сн, М (о. ї п | хе
Кк. Х М . вони
Ще
М о -(З-диметиламінопропіл)- М'-етилкарбодііміду гідрохлорид (0.54г, 2.8ммоль) і 1-гідроксі-7- азабензотриазоль (0.38г, 2.4ммоль) додавали до розчину (А) М-трет-бутоксикарбоніл-3-(2-нафтил)аланіну (0.88г, 2.дммоль) в М,М-диметилформаміді (15мл). Через ЗОхв при 20"С хвилин додавали суміш (НА) 5-(1- метиламіно-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етил ефіру гідрохлориду (0.7г, 2.0ммоль) у М,М-диметилформаміді (15мл). Реакційну суміш підігрівали до 50"С протягом З годин, змішували з водою (18Омл) і екстрагували декілька разів етилацетатом (всього 200мл). Змішані органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 25мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл), водою (ЗхЗОмл) і висушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрували у вакуумі для отримання /1.3г 5-(18)-1-(28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл-М- метиламіної) - 2 - (2-нафтил)етил) - (1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру. "Н-ММВ- (ОМ5О-дв) 6 1.00-1.40 (т, 12Н); 4.45 (д, 2Н); 5.90-6.20 (т, 1Н). 5-(18)-1-Ц28)-2-аміно-3-(2-нафтил)пропіоніл-М-метиламіно|-2-(2-нафтил)етилі)-(1,2,4| оксадіазоль -3- карбонової кислоти етилефір: ви й ВД : з Нм ну о
Ше - (18) - 1 - (28) - 2 - терт - бутоксикарбоніламіно - З - (2-нафтил) пропіоніл-М-метиламіно|-2-(2- нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль-З-карбонової кислоти етилефір (1.3г, 2.0ммоль) суспендували у насиченому розчині трифтороцтової кислоти та дихлорметану (1:11, 5Обмл). Через 10 хвилин при 207" реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали на силікагелі (100г) за допомогою методу хромотографічного розподілення з використанням дихлорметану і 1095 розчину аміаку в етанолі (95:5) як елюенту для отримання 0.9г 5-1 (18)-1-(2А)-2-аміно-3-(2-нафтил) пропіоніл - М -метиламіне| - 2 - 2- нафтил)етил)-(1,2,оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру. 1ТН-ММА (0М5О-дбв) 5 1.35 (і, ЗН); 4.45 (д, 2Н); 5.88-6.20 (т, 1Н). 4- (18)-1-(Ц1 8)-1-(3-етоксикарбоніл-(1,2,4| оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір:
ке 4 ї-
ДІ ик
Мт о
Со Ге! ! ти МВ Я Фф що о
М --(З-диметиламінопропіл)- М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.40г, 2.1ммоль) і 1- гідроксибензотриазоль (0.32г, 2.1ммоль) додавали до розчину М-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидин- карбонової кислоти (0.48г, 2.1ммоль) в М,М-диметилформаміді (1Омл). Через годину при 20"С додавали розчин 5-(1н8)-1-(2А)-2-аміно-3-(2-нафтил) пропіоніл -М -метиламіно|-2-(2-нафтил)етил)-|1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефіру (0.73г, 1.4ммоль) в М,М-диметилформаміді (2мл). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш змішували з водою (120мл) і екстрагували декілька разів етилацетатом (всього 140мл). Органічні фракції комбінувалися та промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (15мл), і водою (Зх20мл), і висушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрували у вакуумі і очищали на силікагелі (40г) за допомогою методу хроматографічного розподілення з використанням етилацетату і гептану (1:1) для отримання 0.9г 4-((1 А)-1-
Ф(18)-1-(З-етоксикарбоніл-|И1,2,Аоксадіазол-5-іл) - 2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил)піперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефіру. 1Н-ММВ- (ОМ5О-дбв) 5 1.30-1.45 (т, 9Н); 6.00-6.15 (т, 1Н).
НРІС: В-33.Охв. (Метод а) 4-(18-1-Щ4(1 В-1-(З-етоксикарбоніл-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин-і -карбонова кислота третбутил ефіру (0.21, 0.29ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти в дихлорметані (1:11, ї2мл). Через 10 хвилин при 20"С реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали на силікагелі (40г) за допомогою методу хроматографічного розподілення з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку в етанолі (4:1) як елюенту для отримання 0.12г названої сполуки. 1ТН-ММВ- (0ОМ50-ав) 5 1.30-1.40 (т, ЗН); 2.80-2.90 (25, ЗН); 4.40-4.50 (т, 2Н); 5.98-6.20 (т, 1Н).
НРІС: В-25.Охв. (Метод а)
Розраховано для Сз7НзоМ5О5, НгО:
С, 68.19; Н, 6.34; М, 10,7595 знайдено:
С, 68.23; Н, 6.25; М.10,6090
Приклад 8;
Піперидин-4- карбонова /кислота(1-(11-(З-карбамил-|1,2,4| оксадіазоль-5-т)-2-(2-нафтил)етил|-М- метилкарбамил)-2-(2-нафтил)етил)амід:
Фа вд о сі М щі ом
МН о
НМ о й
Готувалось по методу Е. 4-(1-41-(З-карбамил-(1,2,А|оксадіазол-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір:
СЯ в
Я" (в; сн, м
МН М о" не ОО ою о ой ф нс о З 4- (18)-1-441 8)-1-(З-етоксикарбоніл-|1,2,4)| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (0.67г, 0.91ммоль) суспендували у рідкому аміаку при Татм., нагрітому у колбі зі зворотним холодильником. Через 18 годин реакційну суміш концентрували у вакуумі для отримання 0.58г двох діастереоізомерів 4- (1)-4(1)-1-(3-карбамил-|1,2.4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|метилкарбамил)-2-(2-нафтил)етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру.
ТН-ММВ- (ОМ5О-дв) 6 1.30-1.40 (т, 9Н); 4.80-4.95 (т, 1Н); 6.00-6.13 (т, 1Н).
НРІС: діастереоізомер І; Н-28.9хв. (Метод а) діастереоізомер ІІ; Р:-29.4хв. (Метод а)
Суміш діастереомеру 4-(1-11-(3-карбамил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил) метилкарбамил) - 2 - (г2-нафтил) етилкарбамил)-піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру (0.58г, 0.29ммоль) розчиняли в суміші трифтороцтової кислоти з дихлорметаном (1:11, 12мл). Через 5 хвилин при 20" реакційну суміш концентрували у вакуумі і очищали на силікагелі (80г) за допомогою методу хроматографічного розподілення з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку в етанолі (7:3) як елюенту для отримання 0.44г двох діастереоізомерів названої сполуки. 1Н-ММВ- (0М50О-ав) 5 2.88-2.92 (25, ЗН); 4.79-5.00 (т, 1Н); 6.00-6.13 (т, 1Н).
НРІ Ссгдіастереоізомер І; Ві-21.2хв. (Метод а) діастереоізомер ІІ; Р:-22.1хв. (Метод а)
Приклад 9:
З-амінометил-Ім-((1 А, 2Е)-4-(гідроксиметил)-1-((2-нафтил)-метил-5-фенілпент-2-еніл)бензамід:
КА же х он а
Готували по методу А. (18, 2Е) - 4 - (трет-бутилдиметилсиланілоксиметил) - 1 - (2-нафтил)метил - 5-фенілпент-2- еніл)укарбаминової кислоти третбутилефір: їх!
Не ок нос усн, нер ую вро, сн, 0 нс сн,
Розчин метоксиду дізопропілалюмінію готували шляхом розміщення гідриду дізопропілалюмінію (17,9мл 2595 розчину в толуолі; 26.бммоль) в азоті, охолодженому у льодовій бані і поступово обробленому сухим метанолом (1.1мл, 26.бммоль), («((18)-1-бензолсульфонілметил-2-(2-нафтил)-етил)карбонової кислоти третбутилефір (2.14г; 5.О0ммоль) (готували по методу браї(епзівїп еї аї. 9У.Огуд. Спет., 52, 3759-66, 1987) нагрівали у колбі із зворотним холодильником у сухому тетрагідрофурані (250мл). Реакційну суміш охолоджували до - 707С . Через 10хв додавали п-бутил-літій (3.92мл, 2.5М розчин в гексані, 9.8ммоль), та розчин знов перемішувався ЗОхв. Рацемічний розчин 2-(трет-бутилдиметилсиланілоксиметил)-3- фенілпропіоналдегіду (2.1г, 7.бммоль) (готували як Уептаїт еї а!. У.Огд. Спет., 59, 1139-48, 1994) в сухому тетрагідрофурані (1Омл) в присутності нітрогену охолоджували до - 70"С та обробляли зазделегідь підготовленим розчином метоксиду діззопропилалюмінію (5.4мл; 7.бммоль). Зразу ж після цього додавали алюмінієвий комплекс через канюлі (пробірки) до сульфон-аніонного розчину. Охолодження тривало протягом ЗО хвилин. Потім додавали водний розчин хлориду амонію (40мл; 1095), води (200мл) і дихлорметану (200мл). Фракції розділялись, органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 5.50 г жиру. Суспензія цього жиру в метанолі (150мл) давала твердий осад, який відфільтровували і відкидали. Дінатрійгідрофосфат (1.7г) додавався до розчину метанолу, охолоджувався до 5"С і проходив обробку у вакуумі, а залишок хроматографувався на диоксиді кремнію (80г) з використанням діетилефіру/гептану (1:6) як елюенту. Це давало 0.85г суміші ізомерів ((1 В, 2Е)-4-(трет-бутилдиметилсі-ланілоксиметил)-1-(2-нафтил)-метил-5-фенілпент-2-еніл) карбаминової кислоти третбутилефіру, який використовувався на наступному етапі без подальшого очищення. 1нН-ММВ- (СОСІз) 6-0.02-0.08 (чотири 5, 6Н); 0.85-0.90 (чотири 5, 9Н); 1.40-1.45 (чотири 5, 9Н); 2.40-3.60 (т, 7Н); 4.45 (5(рі), 2Н); 5.20- 5.46 (т, 2Н); 7.02-7.82 (т, 12Н).
Ак; 0.2 диетилефір/гептан (1:6) (18, 2Е) - 4-гідроксиметил -1-(2-нафтил)-метил-5-фенілпент-2-еніл) карбаминової кислоти третбутилефір: нс о я сн. о -Вд. (18, 2Е) - 4 - (трет-бутилдиметилсиланілоксиметил) - 1 - (2-нафтил)-метил-5-фенілпент-2-еніл) карбнамиової кислоти третбутилефір (0.75г, 1.3дммоль) розчиняли у 2956 фториді водню в ацетонитрилі (5Омл) і перемішували при кімнатній температурі З години. Розчинник видаляли вакуумом, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (80г) з використанням дихлорметану/гептану/метанолу (4/10/1) як елюенту. Три фракції, які вміщують сполуки з Не 0.1-0.2, вилучалися. Головна фракція (вилучена другою) концентрувалась у вакуумі для отримання 0.35 г (18, 2Е)-4-гідроксиметил - 1 - (2-нафтил) -метил-5- фенілпент-2-еніл) карбаминової кислоти третбутилефіру як суміші діастереомерів. 1Н-ММВ- (СОСІз) а 1.38,1.40 (два 5, 9Н); 2.46-3.55 (т, 7Н); 4.95 (т.1Н); 4.55 (5(р1), 1); 5.28- 5.43 (т, 2Н); 7.01-7.82 (т, 12Н). (ЗЕ,5Р)-5-аміно-2-бензил-6-(2-нафтил)гекс-2-ен-1-ол: на Фо он у пУ (18,2Е)-4-гідроксиметил-1 -(--нафтил)-метил-5-фенілпент-2-еніл) карбаминової кислоти третбутилефір (350мг, 0.81ммоль) розчиняли в дихлорметані і додавали трифтороцтову кислоту (5 мл).
Через 9Охв розчинник видалявся вакуумом, залишок розчиняли у дихлорметані (5мл), і знову випаровували. Нарешті суміш ліофілізували у воді, яка підкислена 4 М НСІ (2мл) для отримання 0.3г двох діастереоізомерів (ЗЕ.5А)- 5 - аміно - 2- бензил - 6 - (2-нафтил)гекс-2-ен-1-олу як гідрохлориду, який використовувався на наступному етапі без подальшого очищення. 1Н-ММВ - (СОСІз) а 1.8 (в(ро), 2Н); 2.45-3.70 (т, 7Н); 4.35 (т, 1Н); 5.32 -5.60 (т, 2Н); 7.03-7.72 (т, 12Н). 3- (трет-бутоксикарбоніламінометил)бензойну кислоту (407мг) розчиняли у дихлорметані (бмл) і потім конвертували до симетричного ангідриду шляхом змішування з М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)- карбодіїміду гідрохлориду (155мг) на протязі 10 хв. Розчин (ЗЕ, 5А)-5-аміно-2-бензил-6-(2-нафтил) гекс-3- ен-1-ол гідрохлориду (149мг) і М.М-діізопропілетиламіну (7Онл) в дихлорметані (Змл) додавався до суміші, і реакція проходила 20 годин при 20"С. Реакційну суміш потім концентрували до масла і знову розчиняли у етилацетаті (5Омл). Розчин послідовно екстрагували 595 водним розчином гідрокарбонату натрію (100мл) і водою (2х100мл). Змішані органічні фракції висушувалися (сульфат натрію) і концентрувалися у вакуумі до жиру. Жир потім розчиняли у дихлорметані/трифтороцтовій кислоті 1:11 (бмл) і перемішували. Через 10 хвилин суміш концентрували потоком азоту, і одержаний жир знов розчиняли у оцтовій кислоті (мл). Потім додавались вода (40мл) і ацетонітрил (12мл). Розчин сирого продукту названої сполуки очищувався напівпрепаративною НРІС у п'ять етапів на колонці 25мм х 250мм, наповненою 7н С-18 диоксидом кремнію. Колонка зазделегідь калібрувалась 3095 ацетонітрилом в 0.05М сульфату амонію і рН доводили до 2.5 за допомогою 4М сірчаної кислоти.
Колонка вимивалася градієнтом 3090-4595 ацетонітрилу в 0.05М сульфату амонію, рН 2.5 (використовуючи 4М сірчану кислоту) зі швидкістю 1Омл/хв на протязі 47хв при 40"С, потім Фракції розділялись на два головних компоненти, розчинені З частинами води та розміщені на двох картриджах
Зер-Рак-, зв'язаних послідовно (У/аїеге рап.Ж:51910), попередньо відкаліброваних 0.195 трифтороцтовою кислотою. Суміш вимивалася на картриджах бер-Рак? 7095 ацетонітрилом, 0.195 трифтороцтовою кислотою та виводилася з елюенту ліофілізацією після розчинення водою.
Отримані кінцеві продукти характеризувалися аналітичною ВР-НРІС зі зворотною фазою (час утримання) і мас-спектрометрією плазмової десорбції (молекулярна маса). Молекулярні маси для ізомеру І і ізомеру Ії дорівнювали 464.1 і 464.5, відповідно, що відповідає очікуваній структурі у рамках експериментальної погрішності методу (2 0.9аом") (" -атомна одиниця маси).
Аналіз АР-НРІ С проводився за допомогою ШМ-детекції при довжині хвилі 214нм і Мудас 218ТРБА колонкою 4.бмм х 250 5 н, 0-18 з диоксидом кремнію (Те Зерагайопз Сгоцир, Незрепа), що вимивався зі швидкістю 1мл/хв. при 42"С. Використовувалися умови для двох різних способів вимивання:
А1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом у буферному розчині, який вміщував 0.1М сульфату амонію, доведений до рН 2.5 за допомогою 4М сірчаної кислоти, і вимивалась градієнтом 5965-6095 ацетонітрилу у тому ж буферному розчині протягом 50 хвилин.
В1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом / 0.1956 трифтороцтовою кислотою / водою та вимивалась градієнтом 595 ацетонітрилу / 0.1906 трифтороцтовою кислотою / водою з 609о ацетонітрилу /0.195 трифтороцтовою кислотою / водою на протязі 50 хвилин.
Час затримки з використанням умов вимивання А1 і В1 дорівнював 32.97 хвилини та 34.52 хвилини відповідно для ізомеру І, і 33.67 хвилини і 33.67 хвилини відповідно для ізомеру ЇЇ.
Приклад 10: (ЗА) Піперидин - З - карбонова кислота ((18, 2Е) - 4 - гідроксиметил - 1 - (д-нафтил)метил-5-фенілпент- 2-еніл)амід:
Дн а он о
Готували по методу А. (ЗА) Піперидин-З-карбонова кислота((1А, 2Е)-4-гідроксиметил-1-(2-нафтил)метил-5-фенілпент-2- еніл)амід готувався і характеризувався згідно з процесами прикладу 10. Молекулярні маси для ізомеру І та ізомеру ІІ - 442.6 і 442.5 відповідно, що узгоджується з очікуваною структурою у рамках експериментальної погрішності методу (50.9аом).
Час затримки АР-НРІ С з використанням умов А! і В1 було знайдено 30.02 і 31.30 хвилин відповідно для ізомеру І, і 30.56 хвилин і 31.95 хвилин відповідно для ізомеру ЇЇ.
Приклад 11: (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноєва кислота 4(18)-1-(М-метил-М-(1 8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5- іл)-2-(2-нафтил) етил|-карбамил|-2-(2-нафтил)етил) амід: сн, нс сн, 9 в СН, м нд нн о а
Готували по методу Е.
З-гідроксі-1,1 -диметилпропілкарбаминової кислоти третбутилефір: сн, не сн не з з з нс нн тон
При 0"С, хлороформат етилу (1.10мл, 11.5ммоль) додавали по краплям до розчину З-трет- бутоксикарбоніламіно-3-метилбутанової кислоти (2.50г, 11.5ммоль) і триетиламіну (1.92мл, 13.8ммоль) в
ТНЕ (1Омл). Розчин перемішували протягом 40 хвилин при 0"С. Одержаний осад відфільтровувався і промивався ТНЕ (20мл). Рідина зразу ж охолоджувалась до 0"С. 2М розчин борогідриду літію в ТНЕ (14.4мл, 28.8ммоль) додавався по краплям. Розчин перемішувався при О "С протягом 2 годин і потім підігрівався до кімнатної температури понад 4 годин. Потім він охолоджувався до 0"С. Додавали обережно метанол (мл). Додавали 1М соляної кислоти (100мл). Розчин екстрагували етилацетатом (2х100мл,
Зх5Омл). Змішані органічні шари промивались насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл) і висушували над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт хроматографували на диоксиді кремнію (110г) етилацетатом/гептаном (1:2) для одержання 1.84г З-гідроксі-1,1-ді метил пропіл карбаминової кислоти третбутилефіру. 400мМгГц -ІН-ММА (СОСІз): 1.33 (5, 6Н); 1.44 (в, 9Н); 1.88 (І, 2Н); 1.94 (рг, 1Н); 3.75 (ад, 2Н); 4.98 (Б, 1Н).
З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-З-метилбутанал: сн. о не сн о: чу ре н.с о МН о
При -78"С ОМ5О (1.22мл. 17.2ммоль) було дабавлено до розчину оксалил хлориду (1.1мл, 12.9ммоль) в діхлорметані (15мл). Суміш перемішували на протязі 15хв при -78"С. Розчин 3-гідроксі-1,1- діметилпропілкарбонової кислоти третбутилефіру (1.75г, 8.бммоль) в діхлорметані (1Омл) додавався по краплям на протязі 15хв. Розчин знов перемішували при -78"С наступні 15хв. Далі додавали триетиламін (б.Омл, 4Зммоль). Розчин перемішали при -787С 5хв, а потім підігрівався до кімнатної температури. Розчин розбавляли діхлорметаном (100мл) та екстрагували з 1М хлористоводневою кислотою (100мл). Рідинні фракції екстрагувалися з діхлорметаном (50Омл). Комбіновані органічні фракції промивалися насиченим розчином гідрокарбонату натрію (100мл) та висушувалися до сульфату магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт очищався за допомогою колонкової хромотографії на діоксиді кремнію (140г) з етил ацетатом/гептаном (1:3) для отримання 1.10г 3-(трет-бутоксікарбоніламіно)-З-метилбутаналу. 4оомМгц-тн-МмМА (СОСІз): а-1.39 (5, 6Н); 1.45 (5, 9Н); 2.85 (а, 2Н); 4.73 (Б, 1Н); 9.80 (Її, 1Н).
Етил Ко трет бутоксикарбоніламіно) 5-метилгекс -р-еноат: ве То сн зи осн,
Триетилфосфоноацетат (1.96мл, 9.дммоль) розчинявся в ТНЕ (ЗОмл). Далі додавали трет-бутоксид калію (1.10г, 9.дммоль). Розчин перемішували 40хв при кімнатній температурі. Потім повільно додавали розчин 3-(трет-бутоксікарбоніламіно)-3-метилбутаналу. Знов все перемішували при кімнатній температурі 75хв. Отриманий розчин розбавляли етил ацетатом (100мл) та 1М хлористоводневої кислоти (100мл).
Рідинні фракції екстрагувалися етил- ацетатом (2х50мл). Комбіновані органічні фракції промивалися насиченим розчином гідрокарбонату натрію (бОбмл) та висушувалися до сульфату магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт очищався за допомогою колонкової хромотографії на діоксиді кремнію (90г) з етилацетатом/гептаном (1:14) для отримання 1.27г етил (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5- метилгекс -2-еноату. 2г0омМгц-Тн-мМА (СОСІз): 2» -1.30 (в, 6Н); 1.30 (ї, ЗН); 1.46 (5, 9Н); 2.62 (а, 2Н); 4.27 (а, 2Н); 4.42 (ріг, 1Н); 5.88 (а, 1Н); 6.94 (а, тн).
Етил (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс -2-еноєва кислота:
Етил (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-еноат (1.233г, 4.54ммоль) розчиняли у диоксані (20мл). Гідроксид літію (0.120г, 5.00ммоль) додавали як тверду речовину. Додавали воду (1О0мл). Розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин розбавляли водою (7Омл) і екстрагували третбутилметилефіром (2х100мл). Водна фракція підкислювалась 1М розчином гідросульфату натрію (рН - 1) і екстрагувалася трет-бутилметилефіром (З3х7Омл). Ці органічні фракції змішувались і висушувались у вакуумі для отримання 1.05г (2Е)-5-(трет-бутоксикарбоніламіно)-5- метилгекс-2-еноєвої кислоти. Сирий продукт використовувався для подальшого синтезу. 400 Мгц-ТН-ММА-(ОМ5О ав): 62» -1.15(5, 6Н); 1.35 (5, 9Н); 2.53 (9, 2Н); 5.75 (й, 1Н); 6.57 (ріг, 1Н); 6.75 (4, 1Н); 2.15 (5, 1Н). (в) М-метил-Ім-(1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил| карбаминової кислоти третбутилефір: сн, не о сн, жк не М шй о сн, о
Ізо-бутилхлороформат (1.22г, 9.0ммоль) по краплям додавався до розчину (В) М-метил-М-трет- бутоксикарбоніл-3-(2-нафтил)аланін (3.0г, Уммоль) і М-метилморфоліну (0.91г, 9.0ммоль) в дихлорметані (40мл) при - 2070. Через 30 хвилин при - 20"С реакційна суміш підігрівалась до 207С і розчинявся в М,М- диметилформаміді (40мл). Дихлорметан випаровувався у вакуумі і реакційна суміш змішувалась з водою (120мл) і екстрагувалася етилацетатом (всього 180мл). Органічні фракції збирались, промивалися водою (4Омл) і висушувались (сульфат магнію). Розчин концентрували у вакуумі для отримання 3.5г сирого (В) М- метил - М |1-(З-метил-/1,2,оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил| карбаминової кислоти третбутилефіру, який використовувався без подальшого очищення. (А) М-метил- ІМ-(1-(З-метил-/(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил) амін гідрохлорид:
сн, сн, м-
Не), НМ са, о (А) М-метил-М-(1 - (З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл) - 2 - (2- нафтил) етил| карбаминової кислоти третбутилефір (3.3г, 9.0ммоль) розчиняли у насиченому розчині хлориду водню в етилацетаті (75мл).
Через З години при 20"С реакційна суміш фільтрувалась для отримання 1.52г (А) М-метил-Ім-(1-(З-метил- 1,2 ,оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил)аміногідрохлориду. тр 198-2022760. "Н-ММВ- (ОМ50О-дв) 6 2.35 (в, ЗН); 3.43 (да, 1Н); 3.80 (да, 1); 5.29 (аа, 1); 7.30 (а, 1н); 7.45-7.90 (т, 7Н).
НРІС: В-16.Зхв (Метод а)
Розраховано для СівНі7МзОч, НОСІ:
С, 63.26; Н, 5.97; М, 13,8395 знайдено:
С, 63.37; Н, 6.11; М, 13,5395. (18)-1 -(М-метил- /М-К1В)-1 -(З-метил-/(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|карбамил)-2-(2- нафтил)етил)карбаминової кислоти третбутилефір: : сн,
СПО І пооу Д Е й м
Небо о і
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (1.12г, 5.85ммоль) і 1-гідроксі-7- азабензотриазоль (0.8г, 5.85ммоль) додавались до розчину (А) М-трет-бутоксикарбоніл-(2-нафтил)аланіну (1.84г, 5.85ммоль) у М.М-диметилформаміді (45мл). Через 30 хвилин при 207"С додавали суміш (А) М- метил-ім-(1-(З-метил-(/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил)амін гідрохлориду (1.27г, 4.18ммоль) і триетиламіну (0.42г, 4.18ммоль) у М.М-диметилформаміді (15мл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш змішувалась з водою (200мл) і екстрагувалась декілька разів етилацетатом (всього 110мл). Комбіновані органічні фракції промивались водним розчином лимонної кислоти (1095, 40мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (3 х 40мл) і водою (3 х 40мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі для отримання 2.4г сирого (1 В )-1-(М-метил-М-((1 2)-1-(З-метил-/1,2,оксадіазоль-
Б-іл) - 2- (2 - нафтил) етилі| карбамил) -2 - (2-нафтил) етил)карбаминової кислоти третбутилефіру, який використовувався для слідуючого етапу без подальшого очищення. (28)-2-аміно-М-метил-М-(1 А)-1-(З-метил-(1,2 4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|/|-3-(2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтова кислота:
Е с, СЯ сЕзсООН, о,
Ще (18)-1 -(М-метил-М-К1 8)-1-(З-метил-|1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил| карбамил)-2-(2- нафтил)етил) карбаминової кислоти третбутилефіру (2.4г, 4.2ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (40мл) і дихлорметану (40мл) при 20"С. Через 10 хвилин реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і ковипаровувалась з дихлорметану (8ВОмл). Залишок викристалізовувався з етилацетату для отримання 1.19г (28)-2-аміно-М-метил-М-((1 А8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл) - 2 - (2-нафтил) етилі - З - (2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтової кислоти. тр 190-19170 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 2.33 (5, ЗН); 2.88 (5, ЗН); 3.00-3.15 (т, 2Н); 3.45 (да, 1); 3.65 (а9, 1); 4.71 (1); 7.25-7.95 (т, 14Н).
НРІС: В, - 24.Зхв (Метод а)
Розраховано для СгоНгвМм«О», СЕЗСООН:
С, 64.35; Н, 5.05; М, 9,6895 знайдено:
С, 64.30; Н, 5.13; М, 9,4495.
П1,1-диметил-4-(1 8)-1-(М-метил-1 2)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етилікарбамил)- 2-(2-нафтил)етилкарбамил)бут-3-енілІікарбаминової кислоти третбутилефір: не сн, ово сн, о Е сн,
Н с Ж Кк АД Е сном-ї з о Мн Шо кн і о" а
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.28г, 1.4вммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.23г, 1.4в8ммоль) додавались до розчину (2Е)-5- (третбутоксикарбоніламіно)-5-метилгекс-2-еноєвої кислоти (0.36г, 1.48ммоль) у М,М-диметилформаміді (бмл). Через 30 хвилин при 20"С додавалася суміш (2Н8)-2-аміно-М-метил-Мм-(1 А)-1-(З-метил- 1,2 ,оксадіазоль5-іл)-2-(2-нафтил)етил)-3-(2-нафтил)| пропіонамід, трифтороцтової кислоти (0.61, 1.0бммоль) і триетиламіну (0.11г, 1.0бммоль) у М.М-диметилформаміді (Умл). Через 18 годин при 207 реакційна суміш змішувалась з водою (8Омл) і екстрагувалася декілька разів етилацетатом (всього 40мл).
Органічні фракції збиралися і промивались водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З х 15мл) і водою (3х15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі для отримання 0.71г сирого (|1,1-диметил-4-(1 А)-1-(М-метил-1 2)-1-(З-метил-
І1,2,4| оксадіазоль-5-іл)- 2 -(2-нафтил) етил| карбамил) - 2 - (2-нафтил) етилкарбамил)бут-3-еніл карбаминової кислоти третбутилефіру, який використовувався на слідуючому етапі без подальшого очищення.
НРІС: В-34.Охв (Метод а)
П,1-диметил-4- / ((18)-1-(М-метил-(1 Н8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-б5-іл) -2-(2-нафтил) етил карбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил) бут-3-еніл| карбаминової кислоти третбутилефір (0.71г, 1.0З3ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (1Омл) і дихлорметану (1ІОмл). Через 10 хвилин при 207 реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполука хроматографувалась на диоксиді кремнію (80г) з використанням 1095 суміші аміаку у етанолі і дихлорметану (9:91) у якості елюента для отримання 0.44г названої сполуки.
НРІС: В, - 23.бхв (Метод а)
Розраховано для СзвНзеМ5Оз, 0.75 НгО:
С, 71.68; Н, 6.77; М,11,6195; знайдено:
С, 71.76; Н, 6.73; М, 11,1296.
Приклад 12: 4-аміно-4-метилпент-2-еноєва кислота (1 2)-1-(М-метил-М-|(1 А)-1-(З-метил-/(1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-(2- нафтил)етилікарбамил)-2-(2-нафтил)етиліамід: необ Ес низу нт со, сн, о ф
Готували по методу Е. 11,1-диметил-3-(1 8)-1-(М-метил-М-(1 А)-1-(З-метил-(1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил) карбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил)| етилкарбамилі аліл) карбаминової кислоти третбутилефіру:
І сн, не БО Е б повна о нс З сн, о не о з сн,
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.26г, 1.3вммоль) і 1- гідроксибензотриазоль моногідрат (0.21г, 1.3в8ммоль) додавались до розчину М-третбутоксикарбоніл-4- аміно-4-метилпент-2-еноєвої кислоти (0.32г, 1.3в8ммоль) у М,М-диметилформаміді (мл). Через 330 хвилин при 20"С додавалася суміш /(2А8)-2-аміно-М-метил-М-|(1 А)-1-(З-метил-П1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-(2- нафтил)етил|-3-(2-нафтил)пропіонамід, трифтороцтової кислоти (0.57г, 0.99ммоль) і триетиламіну (0.10г, 0.99ммоль) у М,М-диметилформаміді (бмл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш змішувалась з водою (75мл) і екстрагувалася декілька разів етилацетатом (всього ЗОмл). Органічні фракції збиралися |і промивались водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (3 х 15мл) і водою (З3х15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі для отримання 0.6б8г сирого (1,1-диметил-3-(1 А)-1-/М-метил-М-(1 А)-1-(З-метил-/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2- нафтил)етилікарбамил)-2-(2-нафтил)етилкарбамил|алілу карбаминової кислоти третбутил ефіру, який використовувався на наступному етапі без подальшого очищення.
НРІС: В, - 33.4хв (Метод а) 11,1-диметил-3-(1 8)-1-(М-метил-М-(1 А)-1-(З-метил-(1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил) карбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамилі| етилкарбамил| алілу карбаминової кислоти третбутилефір (0.68Гг, 1.01ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (1Омл) і дихлорметану (1Омл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрували у вакуумі і хроматографували на силікагелі (80г) з використанням суміші 1095 аміаку в етанолі і дихлорметану (1:9), що виступали у якості елюента для отримання 0.48г названої сполуки.
НРІС: Ві- 23.Зхв (Метод а)
Розраховано для Сз5Нз7М5Оз, 0.5 НгО:
С, 71.90; Н, 6.55; М, 11,9895 знайдено:
С, 71.82; Н, 6.55; М, 11,7195.
Приклад 13: (2Е)-4-аміно-4-метилпент-2-еноєва кислота М -МК18)-1-7М -метил- М-(1 2)-1-(З-метил-/1,2 Аоксадіазоль- 5-іл)-2-(2-нафтил)етилі карбамил)-2-(2-нафтил) етил|- М -метиламід: : сн, не 00 Е сн м сн, сно
Готували по методу Е.
М о - метил - М - ((18)-1--М-метил-М-М1 А)-1-(З-метил-|(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етилі карбамил) - 2 - (2-чнафтил) етилі| карбаминової кислоти третбутил ефір: : сн, се Ес жк нс о му о сн, о
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (1.34г, 7.00ммоль) і 1-гідрокси-7-
азабензотриазоль (0.95г, 7.00ммоль) додавались до розчину (НВ) М-третбутоксикарбоніл-3-(2- нафтил)аланіну (2.31г, 7.0О0ммоль) у М.М-диметилформаміді (5Омл). Через 30 хвилин при 20"С додавалась суміш (А)-М-метил-М-(1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етиліамінгідрохлориду (1.52г, 5.Оммоль) і М.М-диметилформаміду (1Омл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш змішувалася з водою (250мл) і екстрагувалася декілька разів етилацетатом (всього 130мл). Органічні фракції збиралися і промивались водним розчином лимонної кислоти (10905, 5ХО0мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З х 5О0мл) і водою (3 х 50мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і хроматографували на диоксиді кремнію (110г) з використанням гептану і етилацетату (1:1) для отримання 2.4Аг М - метил - М - (18)-1--/М-метил-М-(1А) - 1 - (З-метил - (1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил карбами)-2-(2-нафтил) етил|-карбаминової кислоти третбутил ефіру.
НРІ С: В, - 36.5хв (Метод а) (28) - 2 - метиламіне - М - метил - М - | 8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-3-(2- нафтил)пропіонамід, трифтороцтова кислота:
І сн, се певну о
СсЕгзСоОНн, о ф
М-метил-М-(1 А)-1 - (М метил-м-М-Г1 А)-1 -(ЗФЗметил 1,241 оксадіазоль-5-іл)-2-(2- нафтил)етилікарбамил)2-(2-нафтил)етил) карбаминової кислоти третбутилефір (2.4г, 4.2ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (40мл) і дихлорметану (40мл) при 2070. Через 10 хвилин реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і ковипаровувалась з дихлорметану (8Омл). Залишок кристалізувався з етилацетатом для отримання 1.9г (28)-2-метиламіно- М -метил-М-/1 8)-1-(З-метил-/1,2,4| оксадіазоль-5-іл)- 2-(2-нафтил) етил|-3-(2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтової кислоти. тр 184-188760. 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 1.53 (5, ЗН); 2.34 (5, ЗН); 2.63 (з, ЗН); 3.05 (94, 1Н); 3.21 (аа, 1н); 3.40 (да, 1н); 3.55 (да, 1н); 4.60 (М 1); 6.35 (да, 1); 7.25 (а, 1); 7.40-7.90 (т, 14Н).
НРІС: В-24.Охв (Метод а)
Розраховано для СзоНзомаО», СЕЗСООН:
С, 64.86; Н, 5.27; М, 9,4595 знайдено:
С, 65.01; Н, 5.35; М.9,3295. (2Е)-11,1-диметил-З3-|М-(1 А)-1-(М-метил- М - (1 8)-1-(З-метил/1,2 4|оксадіазоль -5-іл)-2-(2-нафтил) етил) карбамил)-2-(2-нафтил) етил)-М-метилкарбамилі аліл) карбаминової кислоти третбутилефір: : сн, не ДЕ сн
М у як М - не 5 сн ні й » А: В; зо нен Фф
А
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.31г, 1.бммоль) (і 1-гідрокси-7- азабензотриазоль (0.22г, 1.6ммоль) додавались до розчину (2Е)-4-третбутоксикарбоніламіно-4-метилпент- 2-еноєвої кислоти (0.37г, 1.6бммоль) у М.М-диметилформаміді (мл). Через 30 хвилин при 20"С додавалась суміш (28) -2-метиламіно-М-метил-Мм-(1 8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-3-(2- нафтил)пропіонамід, трифтороцтової кислоти (0.68г, 1.2ммоль) і триетиламіну (0.12г, 1.2ммоль) в М,М- диметилформаміді (бмл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш змішувалась з водою (8Омл) і екстрагувалася декілька разів етилацетатом (всього 55мл). Органічні фракції збиралися і промивались водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (З х 15мл) і водою (3 х 15мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і хроматографували на силікагелі (80г) з використанням гептану і етилацетату (3:7) у якості елюенту для отримання 0.75г. «2Е)-1,1-диметил-3-|М-(1 А)-1-/М-метил-М-(1 А)-1-(З-метил-/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2- нафтил)етил) карбамил)-2-(2-нафтил) етил)-М-метилкарбамилі аліл) карбаминової кислоти третбутилефіру.
НРІС: В, - 33.вхв (Метод а)
К2Е)-1,1-диметил-3-|ІМ-(1 8)-1-/М-метил- М - (1 28)-1-(3-метил/1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил) карбамил)-2-(2-нафтил) етил)-М-метилкарбамил| аліл)у карбаминової кислоти третбутилефір (0.62г, 1.9ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (д9мл) та дихлорметану (дмл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і хроматографувалась на силікагелі (80г) за допомогою суміші 1095 аміаку в етанолі та дихлорметану (5:95), що виступала у якості елюенту для отримання 0.44г названої сполуки.
НРІС: В - 26,4хв (Метод а)
Розраховано для СзвіНзоМ5Оз, 0.75Н2О:
С, 71.68; Н, 6.77; М,11,6195 знайдено:
С, 71,81; Н, 6.72; М,11.1790.
Приклад 14:
З - амінометил - М - (18)- (М-(К1А8)-1-((диметилкарбамил) метокси) метил-2-фенілетил| - М - метилкарбамил)-2-(2-нафтил) етил)- М-метил бензамід: сн, о ; о
НА КА ло. А. уисн» ; ух о сн, сн,
Готували по методу С (28)-2-(метиламіно)-3-фенилпропан-1-ол: (28)-2-(метиламіно)-3-фенилпропан-1-ол готувався аналогічно М.У. МеКеппоп апа А.і.Меуегв, К. ЮОгацйх апа мМ. 5спжмагт, У.Огуд.СНпет. 1993 (58), 3568-3571. тр 69-69"С (література: М.).МеКеппоп апа А.і.Меуегз, К.Огацйх апа М.5спмжмагт, У.Огд.СНпет. 1993 (58), 3568-357: 71-747С; а/Капт, А.Мопгеих, Е.Реїйй, с.Виопо, сх.РеїмНег, С.5ім, ).Огдапотеї.Спет.1986, 317, 93: 687С для (28)-2-(метиламіно)-3-фенілпропан-1-ол).
М-(18)-1-гідроксиметил-2-фенілетил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутил- ефір: не о - па сн, сон (28)-2-(метиламіно)-3-фенілпропан-1-ол (6.00г, 3б,зммоль) розчиняли в ТНЕ (8Омл). Додають 1М розчин гідроксиду натрію (36.Змл, 36.Зммоль). Поступово додавали при кімнатній температурі розчин дитретбутилдикарбонату (9.50г, 43.бммоль) у ТНЕ (бОмл). Розчин перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали воду (200мл) і етилацетат (200'мл). Фракції розділялись. Водна фракція промивалась етилацетатом (2 х 100мл). Змішані органічні фракції висушувались над сульфатом магнію.
Розчинник видалявся вакуумом. Продукт очищався на диоксиді кремнію (170г) етилацетатом/гептаном (1:11) для отримання 7.85г М-((18)-1-пдроксиметил-2-фентетил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутил ефіру. 1н-МІМ- (СОСІз) б 1.32-1.40 (рг, 9Н); 2.55-2.95 (т, 5Н); 3.65-3.67 (БІГ, 2Н); 4.10 -4.35 (рі, 1Н); 7.05-7.35 (т, 5Н). (28)-2-( (трет-бутоксикарбоніл) метиламіно) - З - фенілпропоксі) оцтової кислоти етилефір: ся
Мов ре не о ну о см, в. осн,
М-А(Ц1 А)-1-гідроксиметил-2-фенілетил)-М-метилкарбаминову кислоту (3.98г, 15.0ммоль) розчиняли. у 1,2-дихлоретані (150О0мл). Розчин підігрівався до 75-80"С. Додавали ацетат родію (ІІ) (0.1г, О0.4ммоль) у дихлорметані (100мл). Після 6 годин витримки додавався розчин етилдіазоацетату (2.4мл, 22.5ммоль) у дихлорметані (100мл). Через З години додавали другу частину родію (ІІ) (0.1г, 0.4ммоль). Після того, як додали увесь ацетат родію, розчин охолоджували до кімнатної температури. Потім фільтрували через целітну мембрану. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт хроматографу вал и на диоксиді кремнію (100г) для отримання 1.53г ((28)-2-((трет-бутоксикарбоніл) метиламіно)-3-феніл-пропоксі) оцтової кислоти етилефіру. 1нН-ММВ- (СОСІз) 6 1. 28 (т, ЗН); 1.39 і 1.48 (5, 9Н); 2.65-2.95 (т, 9Н); 3.58 (т, 1Н); 3.67 (Біг, 1Н); 3.98-4.27 (т, 4Н); 4.35-4.55 (рі, 1Н); 3.597.10-7.30 (т, 5Н).
(28)-2-«трет.-бутоксикарбоніл)метиламіно)-3-фенілпропоксі) оцтова кислота:
І га небсо
КА,
АД он (28)-2-«трет.-бутоксикарбоніл)уметиламіно)-3-фенілпропоксі) оцтової кислоти етилефір (0.60, 1.71ммоль) розчиняли у діоксані (мл). Додавався розчин гідроксиду літію (0.05г, 2.20ммоль) у воді (2мл).
Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 56 годин. Додавали етилацетат (1Омл) і воду (2мл). Фракції розділяли. Водна фракція екстрагувалась етилацетатом (1Омл). Змішані органічні фракції екстрагувались 1М розчином гідроксиду натрію (20мл). Змішані водні фракції підкислювались 1М розчином гідросульфату натрію (рН - 2) і екстрагувались етилацетатом (2 х 20мл). Ці етилацетатні фракції змішувались і висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.38г сирого ((28)-2-((трет-бутоксикарбоніл) метиламіно)-З-фенілпропоксі) оцтової кислоти етилефіру, який використовувався на подальших етапах. 1ТН-ММВ- (0М5О ав) 6 1.15 і 1.27 (обидва 5, разом 9Н); 2.55 - 2.70 (т, 5Н); 3.45-3.65 (т, 2Н); 4.00 -4.10 (т, 2Н); 4.30-4.50 (т, 1Н); 7.15-7.35 (т, 5Н); 13.60 (рі, 1Н).
М,М-диметил-2-(ВА)-2-метиламіно-3-фенілпропокси)ацетамід:
Ж ; о щини ровн сю, КІ (28)-2-«трет-бутоксикарбоніл)уметиламіно)-3-фенілпропоксі) оцтову кислоту (0.37г, 1.14ммоль) і 1- гідроксі-7-азабензотриазоль (0.26г, 1.14ммоль) розчиняли у М,М-диметилформаміді (7мл). Додавали М- етил-М'-(З-диметил-амінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (0.26г, 1.37ммоль). Розчин перемішувався протягом 30 хвилин. Додавався 3395 розчин диметиламіну в етанолі (0.3Змл, 1.2бммоль). Розчин перемішувався протягом ночі. Додавались вода (20мл) і етилацетат (15мл). Органічна фракція промивалась 1М розчином гідросульфату натрію (ЗОмл) і насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл). Висушували над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт хроматографували на диоксиді кремнію (15г), використовуючи етилацетат і дихлорметан (1:1) у якості елюенту. Цей продукт розчиняли у дихлорметані (Змл) і охолоджували до 0"С. Додавали трифтороцтову кислоту (мл). Розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчиняли у дихлорметані (1Омл) і 1М розчином гідроксиду натрію (1Омл). Фракції розділялись. Водна фракція екстрагувалась дихлорметаном (4 х 10мл).
Змішані органічні шари висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом для отримання 140мг сирого М,М-диметил-2-(ВА)-2-метиламіно-3-фенілпропокси)ацетамід, який використовується для подальшого синтезу. 1Н-ММВ- (СОСІв) 5 2. 25 (в, 1Н); 2.45 (в, ЗН); 2.60-3.10 (т, ЗН); 3.94 (5, 1Н); 3.99 (5, ЗН); 3.35-3.55 (т, 2Н); 4,15 (5, 2Н); 7.10-7.40 (т, 5Н).
НРІС: В-12.18хв (Метод б).
М - (18)-1-(М-|Ї (118) - 1 - ((диметилкарбамил)метоксі)метил)-2-фенілетилі| -М-метилкарбамил) - 2 - (2- нафтил) етил) - М - метилкарбаминової кислоти третбутилефір; сн, о Ж о йо й у ун не о сн, ін шо сн,
М,М-диметил-2-(2НА)-2-метиламіно-3-фенілпропокси) ацетамід (12бмг, 0.50ммоль), (28)-2(трет- бутоксикарбоніл)метиламіно)-3-(2-нафтил) пропіонову кислоту (250мг, 0.7бммоль) і 1-гідроксі-7- азабензотриазоль (10Змг, 0.7бммоль) розчиняли у дихлорметані (бмл) і М,М-диметилформаміді (5мл) і потім перемішували 30 хвилин при 0"С з М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)-карбодіїміду гідрохлоридом (146мг). Діїзопропілетиламін (87 дл) додавали і перемішували безперервно протягом години при 0"С. Після цього дихлорметан випаровувався з суміші потоком азоту, і додавався етилацетат (25мл). Суміш екстрагувався послідовно 595 водним розчином гідрокарбонату натрію (2 х 25мл), 595 водним розчином гідросульфату калію (2 х 25мл) і водою (25мл); органічна фракція висушувалась (сульфат натрію) і концентрувалась у вакуумі для отримання 265мг сирого М-(18)-1-(4-(1 8)-1-«((диметилкарбамил) метоксі) метил)-2-фенілетил| - М - метилкарбамил 4/-2-(2-нафтил" етил ) - М - метилкарбаминової кислоти третбутилефіру.
З - амінометил - 0 0МО0- (18)-1-44-(18)-1-((диметилкарбамил)метоксі) метил)-2-фенілетил/|-М-
метилкарбамил /2-(2-нафтил)етил)-М-метилбензамід; те о Ж о п м ник е лен, 9 с й
Половину сирого М-(1 8)-1-47М-Ц1 В)-1-((диметилкарбамил)метоксі)метил)-2-фенілетил|-ІМ- метилкарбамил /)-2-(2-нафтил) етил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутил ефіру (132мг, 0,2З3ммоль) розчиняли у суміші дихлорметану і трифтороцтової кислоти 1:1 (2мл) і перемішували 10 хвилин. Суміш концентрували потоком азоту і одержаний жир знову розчиняли у їмл 1М соляної кислоти, розбавляли водою до об'єму 5бмл і ліофілізували. В цей ліофілізований продукт додавали розчин З-трет- бутилоксикарбоніламінометил-бензойної кислоти (503мг, 2.0ммоль) в дихлорметані (5мл), який безпосередньо до цього був конвертований у симетричний ангідрид при змішуванні з М-етил-М'-(3- диметиламінопропіл)-карбодіїміду гідрохлоридом (191.бмг, 1.0ммоль) протягом 15 хвилин. Реакційна суміш концентрувалась до масла і знову розчинялась у етилацетаті (25мл). Ця суміш екстрагувалась послідовно 595 водним розчином гідрокарбонату натрію (5Омл), 5906 водним розчином гідросульфату калію (5Омл) і водою (50мл), органічна фракція висушувалась (сульфат натрію) і концентрувалася потоком азоту до сухості. Цей продукт розчиняється у суміші дихлорметану і трифтороцтової кислоти 1:1 (4мл). Через 10 хвилин суміш концентрувалась потоком азоту, і одержаний жир знову розчинявся у 5 мл 7095 ацетонітрилу 7 0.195 трифтороцтової кислоти та розводився водою до об'єму 50 мл. Сирий продукт названої сполуки очищався потім на полупрепаративній НРІ С у чотири етапи на колонці 25мм х 250мм, упакованою 7 С-18 диоксидом кремнію, який до того калібрувався 2995 ацетонітрилом в 0.05М сульфату амонію, кислотність якого регулювалася до рн 2.5 4 М сірчаною кислотою. Колонка елюювалась градієнтом 2995-3995 ацетонітрилу у 0.05М сульфата амонію, рН 2.5 при 10мл. хвилину протягом 47 хвилин при 40"С, пептид- вміщуючі фракції збирались, розчинялись З об'ємами води і розміщувались на картріджі бер-Раке С18 з 7095 ацетонітрилом/0.195 трифтороцтовою кислотою і ізолювались з елюату ліофілізацією після розчинення водою.
Одержаний кінцевий продукт характеризувався аналітичною АР-НРІС (час затримки) і мас- спектрометрією плазмової десорбції (молекулярна маса). Знайдена молекулярна вага (МН": 592.9аом) узгоджується з очікуваною структурою (теоретично МН": 593.4ао0м) у рамках експериментальної погрішності методу.
Аналіз АР-НРІ С проводився з використанням ОМ визначення на довжині хвилі 214нм і колонкою з диоксидом кремнію Мудас 218ТРБА 4.6 х 250мм 5и С-18 (Ше Зерагайопз Сігоир, Незреїа), що вимивається зі швидкістю Тмл/хв при 42"С. Використовувалися умови двох різних вимивань:
А1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом у буферному розчині, що вміщував 0.1М сульфату амонію, кислотність якого регулювалася до рН 2.5 за допомогою 4М сірчаної кислоти і вимивалась градієнтом 5965-6095 ацетонітрилу у тому ж буферному розчині протягом 50 хвилин.
В1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом/0.1956 трифтороцтової кислоти/водою і вимивалась градієнтом 5956 ацетонітрилу/0.195 трифтороцтової кислоти/водою до б0Обо ацетонітрилу/0.1905 трифтороцтовою кислотою/водою протягом 50 хвилин.
Час затримки з використанням умов вимивання Аї7 і Еї дорівнював 30.92 хвилин і 35.15 хвилин відповідно.
Приклад 15 5-(18)-1-((28)-2-((2Е)-4-аміно-4-метилпент-2-еноіл)метіламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)уметиламіно)-2- фенілетил)-І1,3,4|-оксадіазоль-2-карбонової кислоти амід:
Ге оочих: не бо ооезв з А "М Фо ;М ню тр й сн, сн, 0 й
Ф
(28)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти етилефір: неї жк аа сн. о (28)-2-(трет-бутоксикарбоніл)метиламіно)-3-фенілпропіонову кислоту (4.0г, 14.27ммоль) розчиняли в дихлорметані (5мл) і етанолі (0.95мл, 16.27ммоль). Додавали 4-диметиламінопіридин (0.19г, 1.57ммоль).
Розчин охолоджували до 0"С і додавали М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (2.98Гг, 15.55ммоль). Реакційну суміш перемішували 2 години при 0"С, потім ще 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли вакуумом, залишок розчиняли у етилацетаті/воді (ЗОмл/ЗОмл). Фракції розділялись. Органічна фракція промивалась насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою і висушувалась над сульфатом магнію. Сирий продукт очищався методом хроматографічного розподілення на диоксиді кремнію (180г) етилацетатом/гептаном (1:22) для отримання 1.95г (28)-2-(трет- бутоксикарбоніл)метиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти етилефіру. 1нН-ММВ- (СОСІз) 6 1.15 -1.50 (т, 12Н); 2.71 (т, ЗН); 3.00 (т, 1Н); 3.80 (т, 1Н); 4.20 (Бг а, 2Н); 4.55 і 4.90 (обидва бг ад, разом 1Н); 7.10 - 7.40 (т, 5Н). (18) - 1 - гідрозинокарбоніл - 2 - фенілетил) метилкарбаминової кислоти третбутилефір: сн, о ре не" Е нео суч, сн, о (28)-2-(трет-бутоксикарбоніл)уметиламіно)-3-фенілпропіонової кислоти етилефір (1.9г, 6.1бммоль) розчиняли у безводному етанолі (15мл). Гідрат гідразину (3.Омл, 61.бммоль) додавали краплями. Розчин перемішували при кімнатній температурі всю ніч. Розчин концентрували в вакуумі, а залишок розчиняли в етилацетаті (40мл) і промивали водою (40мл). Органічна фракція висушувалась над сульфатом магнію.
Після видалення розчинника вакуумом одержували 1.40г сирого (18)-1-гідразинокарбоніл-2-фенілетил) метилкарбонової кислоти третбутил ефіру, який використовувався для подальшого синтезу. 1нН-ММВ- (СОСІз) б 1. 20 -1.50 (т, 9Н); 2.76 (в, ЗН); 3.00 (т,1Н); 3.35 (т, 1Н); 3.85 (Бг, 2Н); 4.75 і 4.85 (обидва т, разом 1Н); 7.10 - 7.40 (т, 5Н); 7.45 (Бі, 1Н). 1. - (28) - 2 - ((трет-бутоксикарбоніл) ометиламіне) - З - фенілпропіоніл) - 2. я- етоксикарбонілформілгідразин: не б 9 ла о з Н ето ср рос, сн, 0 (в) (18)-1 -гідразинокарбоніл-2-фенілетил) метилкарбаминової кислоти третбутилефір (1.4г, 4.67ммоль) розчиняли у дихлорметані (40мл). Триетиламін (0.8мл, 5.71ммоль) додавали і розчин охолоджували до - 15"С. Краплями додавали етил оксаліл хлорид (0.59мл, 5.24ммоль). Розчин перемішували протягом 15 хвилин при -15"С. Нагрівали до кімнатної температури і екстрагували водою (2 х 20мл) і 595 лимонною кислотою (Збмл) і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічна фракція висушувалася над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом, і сирий продукт хроматографічне очищувався над диоксидом кремнію (140г) етилацетатом/дихлорметаном 1:3 для отримання 1.40г 1- (22) - 2 - ((трет-бутоксикарбоніл) метиламіно) - З - фенілпропіоніл) - 2 етоксикарбонілформілгідразину. 1Н-ММВА-(СОСІз): б 1.30-1.50 (т, 12Н); 2.80 (бг, ЗН); 3.05 (т, 1Н); 3.35 (т, 1Н); 4.37 (бг т, 2Н);4..821і1 4.95 (Бгі Бгї, разом 1Н); 3.36 7.05 - 7.35 (т, 5Н); 8.60, 8.95, 9.15, 9.45 (всі рг, разом 2Н). 5-(18)-1-(трет-бутоксикарбоніл)метиламіно)2-фенілетил)-(1,3,4| оксадіазоль-2-карбонової кислоти етилефір: не. Її ді 3 т но тр о сн, Що щ сн, 1.- (28 - 2 - ((трет-бутоксикарбоніл) о метиламіне) - З - фенілпропіоніл) - 2 - етоксикарбонілформілгідразин (1.4г, 3.55ммоль) розчиняли у ефірі (25мл) і ТНЕ (10мл). Піридин (1.44мл, 17.75ммоль) додавали, і розчин охолоджували до 0"С. По краплям додавали тионіл хлорид (0.Змл, 3.90ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 0"С. Осад отфільтровували. Розчинник видалявся вакуумом без нагрівання. Залишок розчиняли у толуолі (25мл) і розчин підігрівали протягом 2 годин у колбі зі зворотним холодильником. Розчинник видалявся вакуумом, і сирий продукт очищався над диоксидом кремнію методом хромотографічного розподілення (70г) етилацетатом/дихлорметаном 1:2 для отримання 721г 5-(18)-1-(трет-бутоксикарбоніл)метиламіно)2-фенілетил)-|(1,3,4| оксадіазоль-2-карбонової кислоти етилефіру. 1нН-ММВ- (СОСІз): 6 1.35 (Бг а, 9Н); 1.47 (ї, ЗН); 2.70 (бг, ЗН); 3.30 (бг, 1Н); 3.50 (рг, 1Н); 4.52 (рг, 2Н); 5.55 і 5.88 (обидва бг, разом 1Н); 7.15-7.40 (т, 5Н).
(18)-1-(5-карбамил)-(1,3,4оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил)метилкарбаминової кислоти третбутилефір; сн. о ре не з т нео у о (9. сн, М. р, с
М як, 5-(18)-1-(трет-бутоксикарбоніл)метиламіно)2-фенілетил)-(1,3,4| оксадіазоль-2-карбонової кислоти етилефір (б0Омг, 1.бммоль) розчиняли у ТНЕ (4мл) і додавали до аміаку, підігрітому у колбі зі зворотним холодильником. Розчин перемішували протягом З годин. Аміак видалявся потоком азоту. Залишок розчиняли у етил ацетаті/1095 розчином гідросульфату натрію (20мл/20мл). Фракції розділялись, органічна фракція промивалась насиченим розчином гідрокарбонату натрію і висушувалась над сульфатом магнію.
Розчинник видаляли вакуумом. Сирий продукт очищали хроматографічне на диоксиді кремнію (40г) з етилацетатом/гептаном 2:11 для отримання З83Змг ((18)-1-((5-карбамил)-(1,3,4| оксадіазоль-2-іл)-2- фенілетил)метил карбаминової кислоти третбутилефіру. 1н-кІМА- (СОСІз): 6 1.30 (бг, 9Н); 2.75 (рг а, ЗН); 3.30 (аа, 1); 3.50 (р, 1Н); 5.55 і 5.85 (обидва б, разом 1Н); 6.27 (г, 1Н); 7.10 (Бі, 1Н); 7.20-7.40 (т, 5Н). 5-(18)-1-метиламіно-2-фенілетил)-(1,3,4оксадіазоль-2-карбонової кислоти амід: наро (9) ! - сн, мок кн 2 (18)-1-(5-карбамил)-І(1,3,4) оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил)метил карбаминової кислоти третбутилефір (З35О0мг, 1.01моль) розчиняли у дихлорметані (бмл). Розчин охолоджували до 0"С. По краплям додавали трифтороцтову кислоту (2мл). Розчин перемішували протягом ЗО хвилин. Розчинник видалявся вакуумом.
Залишок розчиняли у дихлорметані (бмл) і розчинник видалявся вакуумом. Залишок потім розчиняли знову у дихлорметані (бмл) і розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у дихлорметані (1Омл). Ця фракція промивалась водою. Водна фракція ліофілізувалась для одержання 247мг сирого 5-((1А8)-1- метиламіно-2-фенілетил)-(1,3,оксадіазоль-2-карбонової кислоти аміду, який використовувався для подальшого синтезу. 1ТН-ЯМР- (0М50О ав): 6 2.65 (в, ЗН); 3.35 (да, 1Н); 3.62 (да, 1); 5.20 (аа, 1); 7.10 - 7.40 (т, 5Н); 8.35 (в, 1Н); 8.68 (5, 1Н). (18)-1-4(18)-1-(5-карбамил)-(1,3,оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил)уметил о карбамил)-2-(2-нафтил)етил) метилкарбаминової кислоти третбутилефір: о Е п м кн, : ІЩУ ою вк
Ан і насе сн? 5-(18)-1-метиламіно-2-фенілетил)-І1,3,4|оксадіазоль-2-карбонової кислоти амід (240мг, 0.98ммоль), (В) - 2 - ((третбутоксикарбоніл) метиламіне) - З - ( 2 -нафтил) пропіонову кислоту (320мг, 0.98ммоль) і 1- гідрокси-7-азабензотриазоль (13 мг, 0.99ммоль) розчиняли у дихлорметані (дмл) їі ОМЕ (4мл). Розчин охолоджували до 0"С і додавали М-(З-диметиламінопропіл)- М' -етилкарбодіїміду гідрохлорид (230мг, 1.1в8ммоль). Розчин перемішували протягом 1 години при 0"С і потім 16 годин при кімнатній температурі.
Розчин розчинявся етилацетатом (ЗОмл) і водою (20мл). Фракції розділялись, і водна фракція екстрагувалась етилацетатом (20мл). Комбіновані органічні фракції промивались насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) і висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом.
Сирий продукт очищався хроматографічне на диоксиді кремнію (50г) етилацетатом для отримання (1 В)-1 - ((18)-1 -(б-карбамил)-(1,3,4|оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил)метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етил)метилкарбаминової кислоти трет-бутилефіру. 1нН-ММВ- (СОСІз): 6 0.84, 0.95, 1.07, 1.25 (всі 5, разом 9Н); 2.05, 2.15, 2.42, 2.15, 2.16, 2.17, 2.87, 3.98 (всі 85, разом 6Н); 6.90-7.90 (т, 12Н). 5-(18)-1-(метил((2Н)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)аміно)-2-(2-фенілетил)-(1,3 оксадіазоль-2- карбонової кислоти амід:
бур не о) (18)-1-(( 1) - 1 - ( 5-карбамил) - (1,3,4)| оксадіазоль-2-іл) - 2 - фенілетил) метилкарбамил ) - 2 -(2- нафтил)етил)метилкарбонової кислоти третбутилефір (З00мг, 0.55ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл) і охолподжували до 0"С. По краплям додавали трифтороцтову кислоту (Змл). Розчин перемішували протягом 5 хвилин. Розчин концентрувався в вакуумі, залишок розчинявся в етилацетаті (5мл) і розчинник видалявся вакуумом. Залишок потім розчиняли у ЗМ хлориді водню в етилацетаті (5мл), розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у ЗМ хлориду водню в етилацетаті (5мл), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 238мг сирого 5-(118)-1 -(метил (2НА)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)пропіоніл)аміно)- 2-(2-фенілетил)-(1,3,4|оксадіазоль-2-карбонової кислоти аміду, який використовувався для подальшого синтезу. 1ТН-ММА (СОСІз): 6 2.40 (с, ЗН); 2.55 - 4.40 (т, 9Н); 7.10 - 7.90 (т, 9Н). (ЕЕ) - 3 - ( (18) - 1 - ((18)-1-(5-карбамил)-(1,3,оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил) метил карбамил)-2-(2- нафтил)етил)метилкарбамил)1,1-диметилаліл)карбаминової кислоти третбутилефір: о з ї ; М х ще Тв с й є м сн, 07 сн, сн, о (2Е)-4-трет-бутоксикарбоніламіно-4-метил пент-2-еноєву кислоту (143мг, 0,62ммоль) розчиняли у дихлорметані (4мл). Додавали послідовно 1-гідрокси-7-азабензотриазоль (85мг, 0.б2ммоль) і М-(3- диметиламінопропіл)- М' -етилкарбодіїміду гідрохлорид (119мг, 0.62ммоль). Розчин перемішували протягом хвилин при кімнатній температурі Додавали 5-(18)-1-(метил и ((28)-2-метиламіно-3-(2- нафтил)пропіоніл)аміно)-2-(2-фенілетил)-И1,3,4|оксадіазоль-2-карбонової кислоти амід. Розчин перемішували протягом 5 хвилин і для реакційної суміші брали етилдізопропіламін (0.11мл, 0.б2ммоль).
Перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі, розчиняли етилацетатом (20мл) і екстрагували водою (20мл). Фракції розділялись. Водна фракція екстрагувалась етилацетатом (2 х 10мл).
Комбіновані органічні фракції промиваються насиченим розчином гідрокарбонату натрію і висушуються над сульфатом магнію. Сирий продукт оочищався хроматографічне на диоксиді кремнію /(40г) дихлорметаном/етилацетатом (1:11) для одержання 126бмг ((Е)-3-(18)-1-((1 8)-1-(5-карбамил)-
І1,3,4|оксадіазоль-2-іл)у - 2 -фенілетил) метил карбамил) - 2 - (2-нафтил) етил) метилкарбамил) 1,1- диметилаліл) карбаминової кислоти трет-бутилефіру. 1Н-ММ - (СОСІз): 6 1.1 - 1.5 (т, 15Н); 2.6 - 3.7 (т, 12Н).
НРІ С (Метод Б): Не - 44.95 хв,
РОМБ: 668.8 (МІ) (Е)-93-(18)-1-(((18) - 1 - (б-карбамил) - (1,3,4| оксадіазоль-2-іл)-2-фенілетил) метил карбамил)-2-(2- нафтил)етил)метилкарбамил)1,1-диметилаліл)укарбаминової кислоти третбутилефір (120мг, 0.1д8ммоль) розчиняли в дихлорметані (Змл). Розчин охолоджували до 0"С. По краплям додавали трифтороцтову кислоту (3). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин при 0"С. Осад отфільтровували. Розчинник видалявся вакуумом без нагрівання. Залишок розчиняли у дихлорметані (мл), розчинник видалявся вакуумом. Цей останній процес повторювали два рази. Залишок розчинявся у воді (5мл) і додавали 1М соляної кислоти (мл, їммоль). Розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчиняли у ЗМ хлориді водню у етилацетаті (Змл), і розчинник видалявся вакуумом. Останню процедуру повторювали. Сирий продукт очищувався НРІ Сх над колонкою з диоксидом кремнію 25мм х 250мм 5 н е С18 градієнтом 2895-3895 ацетонітрилу у 0.1М буферного розчину сульфату амонію, який регулювали до рН 2.5 за допомогою сірчаної кислоти для одержання б4мг названої сполуки.
НРІ С (Метод Б): Не - 30.133хв.
РОМБ: 569.6 (МАНІ)
Приклад 16
Піперидин - 4 - карбонова кислота М-метил-М-(-1 (метил-(1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-( 2- нафтил) етилікарбамил)-2- (2-нафтил) етил ) амід:
сн, о сн, -
М
М й о ! нк нс о ф
Приготовано по методу Е.
М -метил- М-Ц1 А)-1-(М -метил- М-(1Н)-1-(3-метил-(1,2,4) оксадіазоль -5-іл)-2-(2-нафтил)етилІ|карбами)- 2-(2-нафтил)етилікарбаминової кислоти третбутил- ефір:
І сн, носно Е сн, я- ний М , лом о
МІ сн, ф
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (1.34г, 7.Оммоль) і 1-гідрокси-7- азабензотриазоль (0.95г, 7.0ммоль) додавались до розчину (А) М -метил- М-трет-бутоксикарбоніл -3-(2- нафтил)аланін (2.31г, 7.0ммоль) в М,М-диметилформаміді (5Омл). Через 30 хвилин при 20"С додавалась суміш (8)- /М-метил-М-(1-(З-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил)амінгідрохлориду (1.52Г, 5.О0ммоль) і триетиламіну (0.51г, 5.0ммоль) у М.М-диметилформаміді (1Омл). Через 18 годин при 20"С реакційна суміш змішувалась з водою (250мл) і екстрагувалась декілька разів етилацетатом (всього 13Омл). Органічні фракції збиралися і промивались водним розчином лимонної кислоти (10905, 50мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5Омл) і водою (З х 50мл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрували у вакуумі і хроматографу вал и на диоксиді кремнію (110г) з використанням етилацетату і гептану (1.1) у якості елюенту для отримання 2.4г М -метил- М-(1 8)-1-(М -метил-М-((1 А)-1-(3- метил-(1,2,оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил| карбами)-2-(2-нафтил)етил/карбаминової кислоти третбутилефіру як форми.
НРІС: В, - 36.5 хв (Метод а) (28) - 2-метиламіно - М - метил-М-М1 А) - 1 - (З-метил-/1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-3-(2- нафтил) пропіонамід, трифтороцтова кислота:
Н СН,
ШЕ
СЕЗСООН, не а Геї
Ку ше
М -метил- М-Ц18)-1-/М -метил- М-(Ц1 А)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль -5-іл)-2-(2-нафтил)етил|карбамил)- 2-(2-лнафтил)етилу карбаминової кислоти третбутил- ефір (2.4г, 4.2ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (40мл) і дихлорметану (4бмл) при 20"С. Через 10 хвилин реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і ковипаровувалась з гептану (8дОмл) і дихлорметану (8Омл). Залишок викристалізовували з етилацетату для отримання 1.12г (28)-2-метиламіно-М-метил-М-(1 А) -1-(З-метил-
П1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-3-(2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтової кислоти. тр 184- 18870 1ТН-ММВ- (0М50-дв) 5 1.52(5,3Н); 2.32 (5, ЗН); 2.68 (5, ЗН); 3.03 (49, 1Н); 3.22 (дай, 1Н); 3.55 (99, 1Н); 4.62 (Б 1); 6.35 (ай, 1Н); 7.25-7.95 (т, 14Н).
НРІС: Ві- 24.9хв (Метод а)
Розраховано для СзоНзоМаО», СЕЗСООН, 0.25ЕЮАс:
С, 64.49; Н, 5.41; М,9.1295 знайдено:
С, 65.01; Н, 5.35; М, 9,3295. 4 - (М-метил-М-(1 А)-1-(М-метил-М-метил-М-(1 Н)-1-(З-метил-/1,2,4|оксад'азоль -5-іл)-2-(2-нафтил)етил) карбамил)|-2-(2-нафтил) етил) карбамил) піперидин - 1-карбонової кислоти третбутилефір: ро сн, о Е ск хо м й
М о
Нео с М що нс о о
М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (0.37тг, 1.91ммоль) та 1- гідроксібензотріазоль моногидрат (0.2бг, 1.9іммоль) додавали до розчину М-трет-бутоксікарбоніл-4- піперидин карбонової кислоти (0.44г, 1.91ммоль) в М.М-диметилформамиді (5мл). Після витримання 45хв при температурі 20"С було добавлено суміш (28)-2-метиламіно-М-метил-М-Ц(1А) - 1 - (З-метил-|1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-3-(2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтової кислоти (0.81г, 1.37ммоль) і триетиламіну (0.19г, 1.37ммоль) в М,М-диметилформамиді (1Омл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (100мл) та екстрагували декілька раз етилацетатом (сумарно 7Омл). Органічні фракції розподілялися та промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 20 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20мл), водою (3х20мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищався хроматографічне на силікагелі (80г) за допомогою етилацетату та гептану (3:2) для отримання 0.88г 4 - (М-метил-Мм-((1 АК)-1-(М-метил-М-метил-М- (18)-1 -(З-метил-(1,2,А|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил| карбамил|-2-(2-нафтил) етил) карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру.
НРІС: Ві- 36.1хв (Метод а) 4-(М-метил-м-(1 8)-1-|М-метил-М-метил-м-((1 А)-1-(3-метил-(/1,2 4|оксадіазоль-5-іл) -2-(2-нафтил) етил) карбамил|-2-(2-нафтил) етил) карбамоіїл)у піперидин-! -карбонової кислоти третбутилефір (0.88Гг, 1.28ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (12мл) і дихлорметану (12мл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполука хроматографувалась на диоксиді кремнію (75мг) з використанням суміші 1095 аміаку у етанолі і дихлорметану (1:90) у якості елюенту для отримання 0.56г двох ізомерів названої сполуки.
НРІ С: діастереоізомер І; Н- 25.24 хв. (Метод а) діастереоізомер ІІ; Рі- 25.26 хв. (Метод а)
Розраховано для СзоНзеМ5Оз, НгО:
С, 71.15; Н, 6.80; М,11.5295; знайдено:
С, 71.27; Н, 6.68; М, 11.2895.
Приклад 17
Піперидин-4-карбонова кислота М-11-(М-(метил-М-(1-(З-метил-(1,2,4| оксадіа- золь-5-іл)-2-(2-нафтил) етилі карбамил)-2-(2-нафтил)етилуіамід: й 9 ге) о Ї са ен мМ М М сн,
МА в) тоща
Приготовано по методу Е. 4-(Ц1 8)-1-(«М-метил-М-(1 8)-1-(З-метил-(1,2,4| оксадіазоль -5-іл)-2-(2-нафтил) етил| карбамил)-2-(2- нафтил) етил) карбамилпіперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефір:
(Я не
С вих - о)
СНУ о я сн 0 не Н жуть а
М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (0.42г, 2.2ммМоль) та 1- гідроксібензотріазоль моногидрат (0.34г, 2.2ммоль) додавали до розчину М-трет-бутоксікарбоніл-4- піперидин карбонової кислоти (0.50г, 2.2ммоль) в М.М-диметилформамиді (5мл). Після витримання ЗОхв при температурі 20"С було добавлено суміш (2А8)-2-метиламіно-М-метил-КІ-К1А) - 1 - (З-метил-|1,2,4) оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-3-(2-нафтил) пропіонамід, трифтороцтової кислоти (0.9г, 1.54 ммоль) і триетиламіну (0.16 г, 1.54 ммоль) в М.М-диметилформамиді (1Омл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (85мл) та екстрагували декілька раз етилацетатом (сумарно 9Омл). Органічні фракції розподілялися та промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 15мл), насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (15мл), водою (3х15мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищався хроматографічне на силікагелі (110г) за допомогою етилацетату та гептану (1:1) для отримання 0.50г 4 - (М-метил-М-(1 8)-1 -(М-метил-М-метил-М- (18)-1 -(З-метил-(1,2,А|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил| карбамил|-2-(2-нафтил) етил) карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру. 1ТН-ММА- (О0М50-ав) 5 2.40 (в, ЗН); 2.95 (в, ЗН); 3.45 (ай, 1Нн); 3.60 (аа, 1); 4.85 (т, 1Н); 6.08 (т, 1Н); 7.10 (а, 1); 7.40 - 7.90 (т, 1З3Н).
НРІС: В, - 34.Охв (Метод а) 4-(Ц1 8)-1-ІМ-метил-М-(1 А)-1-(3-метил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|карбамил|-2-(2-нафтил) етил) карбамилпіперидин-! -карбонової кислоти третбутилефір (0.50г, 0.74ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (12мл) і дихлорметану (1Омл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполука хроматографувалась на диоксиді кремнію (З8мг) з використанням суміші 10950 аміаку у етанолі і дихлорметану (3:7) у якості елюенту для отримання 0.26г двох ізомерів названої сполуки. 1ТН-ММВ- (0М50-йв) 6 3.45 (аа, 1Н); 3.61 (ай, 1Н); 4.72 (т, 1); 6.10 (да, 1); 7.20 (а, 1Н); 7.40- 8.00 (т, 14Н).
НРІС: В, - 24.8 хв (Метод а)
Розраховано для Сз5іНз7М5Оз, 0.5 НгО:
С, 71.90; Н, 6.55; М,11.9895; знайдено:
С, 71.77; Н, 6.52; М, 12.09965.
Приклад-18: 5-41-ІМ-2-(піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М- метиламіне| -2-(2-нафтил)етил -І(1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2- пропіл)ефір: с ;
Я те о сн, М Є т тв
М - сн,
МН о
Су (В) 5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2-пропіл) ефір: не о сн 4 сн. М о (АВ) (1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти етилефір гідрохлорид
(1.64г, 4.5ммоль) суспендували в 2-прапанолі (З5мл). Після додавання тетраіїзопропилу титанату (1.3г, 4.5ммоль) реакційну суміш перемішували 18 годин. Після додавання хлористоводневої кислоти (1 М, ЗОмл) реакційна суміш екстрагувалася етилацетатом (150мл). Органічні фракції промивалися насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію (5Омл) та водою (Зх5Омл). Після висушування (сульфат магнію) розчин концентрувався в вакуумі для отримання 1.3г (А) 5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-/1,2,4| оксадіазоль-3- карбонової кислоти (2-пропіл) ефіру, який буде використовуватися на наступних стадіях. 1ТН-ММВ- (0М50-ав) 5 1.31 (а, 6Н); 2.21 (й, ЗН); 3.3 (т, 2Н); 4.40 (і, 1Н); 5.72 (т, 1Н); 7.35 - 7.95 (т, 7Н).
НРІС: В, - 20.5 хв (Метод а) 5-(18)-1-(М-(2А8)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)-пропіоніл)-М-метиламіно|-2-(2-нафтил) етил) (1,2,4) оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2-пропіл) ефір:
Фея
С я 2 о)
СН о Я сн 6 не х З тд т, оса (А). М-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (2.15г, б.вммоль) та 1-гідроксі-7- азабензотріазоль (0.93г, б.дммоль) додавали до розчину М-трет-бутоксікарбоніл-3-(2-нафтил) аланіну (2.15г, б6.дммоль) в М,М-диметилформамиді (5Омл). Після витримання З0хв при температурі 207С добавили розчин (В) 5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-(1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2-пропіл) ефіру (1.65г, 4.9ммоль) в М,М-диметилформамиді (15мл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого зміщували з водою (500 мл) та екстрагували декілька раз етилацетатом (сумарно 450мл).
Виділені органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (109565, 75мл), насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (75мл), водою (3х75мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищувався хроматографічно на силікагелі (160г) за допомогою етилацетату та гептану (1:2) для отримання 2.4г 5-(18)-1-(М-(2А8)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)-пропіоніл)-
М-метиламіно|-2-(2-нафтил)етил)- (1,2,оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2-пропіл) ефіру.
НРІС: В, - 36.4хв (Метод а) 5-(1н8)-11М-(2А)-2-аміно-3-(2-нафтил) пропіоніл)-М-метиламіно|-2-(2-нафтил) етил)-/1,2,4| оксадіазоль-
З-карбонової кислоти (2- пропіл) ефір, трифтороцтова кислота:
І не
Ф о сн, ча : йо Шк
ТЕА, вм (в; ї - ((18)-1-ІМ-(28)-2 - трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)-пропіоніл)-М-метиламіно| - 2. .- (2- нафтил) етил)-(1,2,4оксадіазоль-3-карбонової кислоти (2-пропіл) ефір (2.1г. 3.Зммоль) суспендували у насиченому розчині трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1:1, бОомл). Через 10 хвилин при 207С, реакційну суміш концентрували у вакуумі для отримання 2.2г 5 - (18)-1|М-(2 В) -2 - аміно - З - (2-нафтил) пропіоніл) - М - метиламіно|-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4| оксадіазоль-З-карбонової кислоти (2-пропіл) ефір трифторацетату, який використовувався на слідуючому етапі без подальшого очищення. 4-(Ц1 8)-1-4-(1 8)-1-(3-(2-пропокси)карбоніл-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етилі - М - метилкарбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил) піперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефір:
ТЯ не
СЯ вуду ба
Ге) е с, Кк С
Мн о и кош (8) Мм-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (1.22г, б.ЗбБммоль) та 1- гідроксібензотріазоль моногидрат (0.97г, б.35ммоль) додавали до розчину М-трет-бутоксікарбоніл-4- піперидинкарбонової кислоти (1.46г, 6.35ммоль) в М,М-диметилформамиді (20мл). Після витримання ЗОхв при температурі 20"С добавили розчин 5-(1Н8)-1-ІМ-(2А)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)- пропіоніл)-М-метиламіно|-2-(2-нафтил)етил)-(1,2,4оксадіазоль-3-карбонової кислоти(2-пропіл) ефіру (2.95Гг, 4.53ммоль) та триетиламіну (0.47г, 4.53ммоль) в М,М-диметилформамиді (20мл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (240мл) та екстрагували деякий час етилацетатом (сумарно 240мл). Виділені органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, З5мл), насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (75мл), водою (Зх35мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищувався хроматографічно на силікагелі (110г) за допомогою етилацетату та гептану (1:1) для отримання 2.6бг 4-(1 А)-1-1М4-(1 2)-1-(3-(2- пропокси)карбоніл-(1,2,4оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) - метилкарбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру. 1ТН-ММВ- (ОМ50О- дв) 6
НРІС: В, - 35.9хв (Метод а) -(18)-1-44-((1 8)-1-(3-(2-пропокси) карбоніл - (1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-М- метилкарбамил) - 2 - (2-нафтил) етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (1.Ог, 1.34ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1:1, 25мл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполуку очищали методом хроматографічного розподілення з силикагелем (75г) з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку в етанолі (9:11) у якості елюенту для одержання 0.7 7г названої сполуки. 1ТН-ММЕ - (ОМ50О- дв) 6.
Приклад 19: 5-1 -(М-2-(піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М- метиламіно|-2-(2-нафтил)етил)-
І1,2,4|оксадіазоль-3-карбонова кислота, трифторацетат:
Б: вд
ТРА, 9) Тіз і хм
МН ів; нм (о) С
Готували за методом Е. 4-(1-(1-(3-карбоксі-(1,2,оксадіазоль-б-іл)у - 2 -(2-нафтил) етил|-М-метилкарбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил)піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір: / ; - вд (9; : з М С
Мн Ї
Нео С Те о вел г Фф нс о З 4-(18)-1-4418)-1-(З-етоксикарбоніл-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин-! -карбонової кислоти третбутилефір (0.79г, 1.0бммоль) розчиняли у диоксані (5.5мл), додавали воду (Змл) і твердий гідроксид літію (0.03г). Через 18 годин при 20"С реакційну суміш розчиняли водою (15мл) і екстрагували третбутилметилефіром (2 х 10мл). Водна фракція підкислювалась 1М водним розчином гідрогенфосфату натрію (2.5мл) і екстрагували третбутилметилефіром (3 х 40мл). Зібрані органічні фракції висушувались (сульфат магнію) і концентрувались у вакуумі. Залишок хроматографували на диоксиді кремнію (60г) з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку у етанолі (4:1) у якості елюенту для отримання 0.41г 4-(1-(1-(З-карбоксі-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2 - (2-нафтил) етил|-М-метилкарбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил) піперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефіру. 1ТН-ММВ- (ОМ50О- дв) 6 4-(1-41-(3-карбоксі-(1,2,41 оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етил|-М-метилкарбамил) 2-(2-нафтил) етилкарбамил)піперидин-! -карбонової кислоти третбутилефір (0.41г, 0.5вммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1:11, 12мл). Через 1Охвили при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі для отримання 0.4г названої сполуки у вигляді сирого продукту.
РОМ: (теоретично МН" - 606.7; практично МН" - 605.9)
Приклад 20:
Піперидин-4-карбонова кислота (1-11-(М-П1-метилкарбамил-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил)етилі карбамил)-2-(2-нафтил)етиліамід:
й Ф о св і в) СН. М
Зм
МН о)
НМ в)
Приготовано по методу Е. 4 - (1-4М-1-(З-метилкарбамил - |1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2-(2-нафтил) етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил) етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір:
ФІ 9; сн,
В о сн. М й у М не Мн (в)
ОМ 9) ой ЛГ нс о
І чі 4 0-(18)-1-90М-018) -1-(З-пропоксікарбоніл-(1,2,4| оксадіазоль /-5-іл)-2-(2-нафтил) /етил|-М- метилкарбамоїіл)- 2 - (2-нафтил) етилкарбамоїіл) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (0.80Гг, 1.07ммоль) розчиняли у 33905 метиламіну в етанолі і перемішували при 90"С протягом 18 годин у закритому реакційному сосуді. Реакційна суміш концентрувалась у вакуумі, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (б0г) з використанням етилацетату і гептану (7:3) у якості елюенту для отримання 0.15г 4 -(1-1М-(11- (З-метилкарбамил-(1,2,оксадіазоль-5 -іл)-2-(2д-нафтил)етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етилкарбамил) піперидин -1 -карбонової кислоти третбутилефіру.
НРІС: В, - 31.5хв (Метод а) 4 - (1-(4-11-(З-метилкарбамилі-(1,2,4| оксадіазоль-5-іл) - 2 - (2-нафтил) етил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил) етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (0.15г, 0.21ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти і дихлорметану (1:11, 4мл). Через 5 хвилин при 20"С реакційна суміш концентрувалась у вакуумі. Сполука очищалась хроматографічно на силикагелі (40г) з використанням суміші дихлорметану і 1095 аміаку у етанолі (9:1) у якості елюенту для отримання 0.8г названої сполуки.
НРІ С: В, - 20.9хв (Метод а)
Приклад 21: (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноєва кислота (1- |М-(1-(3-бензилкарбамилі-(1,2,4| оксадіазоль-5 - іл) - 2- фенілетил)-2-фенілетил)-М-метил-карбамил|-2-(2-нафтил) етил) амід:
Я о -У нс сну о сн, М
ІМ нок М о о) (В) 5 - (1 - метиламіно - 2-фенілетил) - (1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти бензиламід:
В, ди
Кт (8) 5 - (1-метиламіно-2-фенілетил) -(1,2,4| оксадіазоль - З - карбонової кислоти етилефір (3.3ЗГг, 9.0ммоль) розчиняли в етанолі (ЗОмл). Додавали бензиламін (Змл), і реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 20"С. Реакційна суміш концентрувалась у вакуумі, і залишок викристалізовувався з етанолу для отримання 2.07г (В) 5 - (1-метиламіно-2-фенілетил) - (1,2,4| оксадіазоль-3-карбонової кислоти бензиламіду. тр 128-128.5"С 1ТН-ММВ- (0М50-адв) 5 2.22 (5, ЗН); 3.08 (да, 1); 3.18 (да, 1); 4.26 (і, 1Н); 4.45 (а, 2Н); 7.10-7.45 (т, 1Н); 9.50 (Б 1Н).
НРІС: Ві- 17.Зхв (Метод а)
Розраховано для Ст19НгоМаО», 0.25 ЕЇ ОН:
С, 67.32; Н, 6.23; М,16.1095; знайдено:
С, 67.35; Н, 6.03; М, 16.25905. ((18)-1 - (М-метил-М-(18)-1 --3-бензилкарбамил-|1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенилетил|карбамил)-2-(2- нафтил)етил) карбаминової кислоти третбутилефір: 19) є нссвоО ЕЕ сн, М -(3
ОД я АЛ нетто (в) ів) тТ-(З-диметиламінопропил)-М'-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (1.64г, 8.57ммоль) та 1-гідроксі-7- азабензотріазоль (1.17г, 8.57ммоль) додавали до розчину (А) М-трет-бутоксікарбоніл-3-(2-нафтил) аланіну (2.70г, 8.57ммоль) в М,М-диметилформамиді (40мл). Після витримання 20хв при температурі 2070 добавили розчин (В) 5-(1-метиламіно-2-(2-нафтил) етил)-(1,2,4| оксадіазоль-З-карбонової кислоти бензаламіду (2.06г, 6.12ммоль) в М.М-диметилформамиді (40мл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (250мл) та екстрагували деякий час етилацетатом (сумарно 200мл). Виділені органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 50мл), насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (Зх5О0мл), водою (З3х50мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищався хроматографічне на силікагелі (150г) за допомогою етилацетату та гептану (1:1) як елюенту для отримання 3.9г (18)-1--"М-метил-М-(1 А)-1 -(3-бензилкарбамил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенилетиліІкарбами)-2-(2- нафтил)етил) карбаминової кислоти третбутилефіру. 2-аміно-М-метил-М-(1-(3-бензилкарбамил-(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенилетил|-3-(2- нафтил)пропіонамід, трифтороцтова кислота: -о тп че
В їз Пк
СЕЗСООН, нм о о і у (18)-1--М-метил-М-(1 2)-1-(3-бензилкарбамилі-|1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенилетилікарбами)-2-(2- нафтил) етил) карбаминової кислоти третбутилефір (3.9г, 6.15ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (40мл) і дихлорметану (40мл) при 20"С. Через 10 хвилин реакційна суміш концентрувалась у вакуумі і випаровувалась з гептану , потім з дихлорметану для отримання 4г двох ізомерів сирої 2-аміно-М- метил-м-(1-(3-бензилкарбамил-(|1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенилетил|-3-(2-нафтил)пропіонаміду, трифтороцтової кислоти, яка потім використовувалась на наступному етапі без подальшого очищення. 1Н-КІМА- (0М50-ав) 5 2.88 (5); 3.21 (5); 3.32 (т); 3.55 (т); 4.52 (т); 5.95 (т); 6.21 (т).
НРІ С:ізомер І: Р-24.2 хв (Метод а) ізомері: Н-25.4хв (Метод а)
КегЕ)-Д-1 -диметил-4-(1-(М-метил-М-(1 -(З-бензилкарбамил-|(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2- фенілетилікарбами)-2-(2-нафтил)етилкарбамил)бут-3-енілікарбаминової кислоти третбутилефір:
Я з не НМ
М слот мн З МН М о о -й-
І ча (8) /М-(З-диметиламінопропил)-М'є-етилкарбодіїмиду гідрохлорид (0.40г, 2ммоль) та 1- гідроксібензотріазоль моногидрат (0.32г, 2.35ммоль) додавали до розчину /(2Е)-5-(трет-
бутоксікарбоніламіно)-5-метилекс-2-еноєвої кислоти (0.51г, 2.1ммоль) в М,М-диметилформамиді (5мл).
Після витримання З0хв при температурі 207"С добавили суміш 2-аміно-М-метил-М-|1-(3-бензилкарбамоіл-
П1,2,оксидіазоль-5-іл)-2-фенилетил|-3-(2-н-афтил)пропіонамиду, трифтороцтової кислоти (1.0г, 1.5ммоль) та триетиламіну (0.15г, 1.5ммоль) в М.М-диметилформамиді (12мл). Реакційну суміш витримували 18 годин при температурі 20"С, після чого змішували з водою (100мл) та екстрагували деякий час етилацетатом (сумарно б5мл). Виділені органічні фракції промивалися водним розчином лимонної кислоти (1095, 20мл), насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (20мл), водою (3х20мл) та просушувалися (сульфат магнію). Розчин концентрувався в вакуумі та очищався хроматографічне на силікагелі (85г) за допомогою етилацетату та гептану (1:1) для отримання 0.77г двох ізомерів К2Е)-1,1 -диметил-4-(1 -М-метил-М-|1 -(3- бензилкарбамоїіл-/1,2,4|оксадіазоль-5-іл)-2-фенілетилІкарбамил)-2-(2-нафтил) етилкарбамил)бут-3- енілІікарбаминової кислоти третбутилефіру.
НРІС: ізомер І: Не - 34.1 хв (Метод а) ізомер І!: А; - 34.4 хв (Метод а) (2Е)-1,1-диметил-4-(1-(М-метил-М-Г1-(3-бензилкарбамил-(1,2,оксадіазоль-5-іл)-2- фенілетил|карбамил)-2-(2-нафтил)етилкарбамил)бут-3-енілц|карбаминової кислоти третбутилефір (0.77г, 1.0ммоль) розчиняли у суміші трифтороцтової кислоти (2мл) і дихлорметану (2мл). Через 10 хвилин при 20"С реакційна суміш розчинялась дихлорметаном (25мл) і нейтралізувалась насиченим водним розчином гідроген карбонату натрію. Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію) і концентрувалась у вакуумі для отримання 0.7г двох ізомерів названої сполуки.
НРІС: ізомер І: Не - 24.5 хв (Метод а) ізомер ІІ: Ак - 35.3 хв (Метод а)
Приклада 22: (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноєва кислота М-(18-1 -ІМ-(18)-1 -бензил-2,5-дигідроксипентил)-М- метилкарбамил|-2-(2-нафтил)етил)-М-метиламід: не М Я неутя ху ту он сн, о сн, он
Готували згідно методу у.
М-А(1 А)-1-формил-2-фенілетил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутилефір: нер Д ЖД н,с в! Утуи сн, о
Оксаліл хлорид (4.24мл, 48.61ммоль) розчиняли у дихлорметані (ЗОмл). Розчин охолоджували до - 63"С. Розчин ЮОМ5О (4.бмл, 64.81ммоль) у дихлорметані додавали по краплям. Розчин перемішували протягом 5 хвилин, і далі додавали по краплям впродовзі ЗОхв розчин М-(Ц1 А)-1-(гідроксіметил)-2- фенілетил)-М-метилкарбонової кислоти третбутилефіру (8.6г, 32.41ммоль) в дихлорметані (200мл).
Реакційну суміш перемішували 20хв при -63"С. Далі на протязі 25хв додавали розчин триетиламіну (18.07г, 129.62ммоль) в дихлорметані (40мл). Розчин підігріли до -357С і знов поступово охолодили до -63"С. При цій температурі суміш знову перемішували на протязі 1 години. Реакційна суміш нагрівалася до 10"7С та промивалася водою (2х200мл) і насиченим розчином гідроген карбонату натрію (150мл). Органічні фракції висушуються (сульфат магнію). Розчинник видаляється вакуумом для отримання 7.536г М-((1 8)-1-форміл- 2-фенілетил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутилефіру. 1Н-ММ - (СОСІз): 6 -1.40 та 1.44 (обидва 5, разом 9Н); 2.52 та 2.58 (обидва 5, разом ЗН); 2.90 та 3.00 (обидва 44, разом 1Н); 3.81 (а9, 1Н); 4.00 та 4.20 (обидва да, разом 1Н); 7.10- 7.10-7.35 (т, 5Н)
М - ((1В) - 1 - бензил - 2 - гідроксипент-4-еніл)-М-метилкарбаминової кислоти третбутилефір: не сн, о Ж і
З ОД ОА ичясн, сн, он
М-А(Ц1 А)-1-форміл-2-фенілетил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутилефір (6.0г, 20.Оммоль) розчиняли у ефірі (15О0мл). Розчин охолоджували до - 78"С і бромід алілмагнію (22мл 1.0 М розчину у ефірі, 22ммоль) додавали краплями. Розчин охолоджували до кімнатної температури. Він змішувався з 1095 розчином хлориду амонію у воді (200мл). Фракції розділялись. Водна фракція екстрагувалась етилацетатом (3 х 5Б50мл). Органічні фракції змішувались і промивались насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію (100 мл) і висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом.
Сирий продукт очищався хроматографічне на диоксиді кремнію (260г) етилацетатом/гептаном 1:1 для отримання 4.00г М-(1 А)-1-бензил-2-гідроксипент-4-еніл)-М-метилкарбаминової кислоти третбутил ефіру. 1Н-ММ - (СОСІз): 6 -1.10- 1.50 (т, разом 9Н); 1.90 - 3.40 (т, 8Н); 3.50- 4.10 (т, 2Н); 5.00 - 5.30 (т, 2Н); 5.90 (т, 1Н); 7.10 - 7.40 (т, 5Н). (18)-1-бензил-2, 5-дігідроксірентил)метил)карбаминової кислоти тертбутилефір; ку не то мучить он сн, он
М-А(Ц1 А)-1-бензил-2-гідроксипент-4-еніл)-М-метилкарбаминової кислоти третбутилефір (3.95г, 11.6бммоль) розчиняли у ТНЕ (9Омл) і додавали до розчину 9-борабіциклої|3.3.1|Інонана (46.б64мл 0.5М розчину у ТНЕ, 23.32ммоль) у ТНЕ (9Омл). Розчин нагрівався у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш охолоджувалась до кімнатної температури. По краплям додавався етанол (22мл).
Поступово додавались 6М розчину гідроксиду натрію у воді (б.бмл, 39, 44ммоль) і пероксид водню (35905 розчину у воді). Реакційна суміш нагрівалась у колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години і охолоджувалась до кімнатної температури. Далі суміш подавалася на 1М розчин гідроксиду натрію (200мл). Фракції розділялись. Рідинна фракція екстрагувалась етилацетатом (З х 5Омл). Органічні фракції змішувались і промивались 3795 розчином гідрогенсульфіту натрію (150мл), висушувались над сульфатом магнію, знов промивались 3795 розчином гідрогенсульфіту натрію (200мл) і висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у етилацетаті (200мл), промивався 37905 розчином гідрогенсульфіту натрію (200мл) і висушувався над сульфатом магнію. Сирий продукт хроматографувався на диоксиді кремнію (180г) з етилацетатом, і ще раз повільно на диоксиді кремнію (100г) з дихлорметаном/метанолом/2595 водним розчином аміаку 100:10:1 для отримання 586бмг (1 А)-1- бензил-2,5-дигідроксипент)метилкарбаминової кислоти третбутилефіру. М5 (ЕЇ): 365 (2095; (М я 11") 1Н-ММА - (СОСІз): б 21.22 та 1.40 (обидва 5, разом 9Н); 1.60 та 1.90 (т, БН); 2.50, 2.60 та 2.73 (всі 5, разом ЗН); 2.80-4.00 (т, 7Н); 7.10-7.35 (т, 5Н) (58)-4-гідрокси-5-(метиламіно)-6-фенілгексил ацетат: ї і в) нут он,
Сн, он (18)-1-бензил-2,5-дігидропентил) метилкарбаминової кислоти третбутилефір (560мг, 1.52ммоль) розчиняли в етилацетаті (1Омл). ЗМ хлорид водню в етилацетаті додавали в кількості (2.О0мл, 6.08ммоль).
Розчин перемішували при кімнатній температурі на протязі 1 години, далі розчиняли етилацетатом (ІОмл)ута екстрагували 1М розчином гідроксиду натрію (ЗОмл). Рідинні фракції екстрагувалися етилацетатом (З3х1Омл). Комбіновані органічні фракції висушувалися (сульфат магнію). Розчин охолоджувався до 0"С. Трифторацетатна кислота (5мл) додавалася до розчину, та все перемішувалося при тій самій температурі 5хв. Розчинники видалялися вакуумом. Залишок розчинявся в етилацетаті (1Омл). Рідинні фракції екстрагувалися етилацетатом (2х5мл). Комбіновані органічні Фракції просушувалися (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт очищався за допомогою методу хроматографічного розподілення на сілікагелі (40г) з діхлорметаном/метанолом/2595 водного аммонію 100:10:1 для отримання 13Збмг (5Н8)-4-гідрокси-5-(метиламіно)-6-фенілгексилацетату. 1Н-ММА - (СОСІд): 6 -1.50- 2.05 (т, 4Н); 2.07 (5, ЗН); 2.30 (5, ЗН); 2.55 (аа, 1Н); 2.65 (а, 1Н); 2.82 (да, 1Н); 3.75 (9, 1Н); 4.15 (т, 2Н); 7.15-7.35 (т, 5Н).
НРІ С (метод В): 17.87(8595) (БА) - 5 - (( вВ)- 2- |((2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноіл)метиламіно|-3-(2-нафтил) пропіоніл) метиламіно)- 4-пдрокси-6-фенілгексил ацетат: сн, тт З не м ї Ї вер зро сн, а сн, он (58)-4-гідрокси-5-(метиламіно)-6-фенілгексилацетат (126мг, 0.475ммоль), (28)-2-трет- бутоксікарбонілметиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (313мг, 0.95ммоль) та 1-гідроксі-7-
азабензотриазоль (б5мг, 0.475ммоль) розчиняли в діхлорметані/діметилформамиді 2:1 (Фмл) при 0"С.
Додавався /М-етил-М'-(З-діметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (91мг, 0.475ммоль), суміш перемішувалася при 0"С на протязі години, а потім при кімнатній температурі 48 годин. Дихлорметан випарювався з суміші за допомогою нітрогенного потоку та етилацетату (50мг). Отриманий розчин екстрагувався 595 водним гідрогенкарбонатом натрію (5Омл), водою (50мл), 595 водним гідрогенсульфатом калію (5Омл) та водою (50мл). Отримані органічні фракції просушувалися (сульфат магнію) та концентрувалися в вакуумі в роторному випаровувачі для підсушування. Цей сухий матеріал розчинявся в діхлорметані (2мл) та дифторацетатній кислоті (2мл) (реакція тривала 10хв), потім збирався на жирі, використовуючи нітрогенний поток. Отриманий жир розчинявся в 7095 ацетонітрилу (Імл). 1М хлористоводнева кислота (3 мл) та вода (47мл) додавалися, та ця суміш заморожувалася та ліофілізувалася. Ліофілізований продукт розчинявся в діхлорметані/діметилформаміді 2:1 (Умл) та (2Е)-5- трет-бутилоксікарбіламіно-5-метилекс-2-еноєвій кислоті (231мг, 0.95ммоль) та додавався 1-гідроксі-7- азабензотриазоль (129мг, 0.95ммоль). Суміш охолоджувалася до 0"С, потім додавався М-етил-М'-(3- діметиламінопропіл)-карбодіїміду гідрохлорид (91мг) та дізопропілетиламін (8імл, 0.475ммоль). Суміш перемішувалася 1 годину при ОС, і ще 18 годин при кімнатній температурі. Діхлорметан випаровувався за допомогою нітрогенного потоку, та додавався етилацетат (5Омл). Отриманий розчин екстрагувався з 590 водним гідроген карбонатом натрію (50мл), водою (50мл), 595 гідрогенсульфатом калію (5Омл) та водою (5Омл). Отримані органічні фракції просушувалися (сульфат магнію) та концентрувалися в вакуумі в роторному випаровувачі.
Сухий матеріал розчинявся в діхлорметані (2мл) та трифторацетатній кислоті (2 мл) (реакція тривала 10хв), потім концентрувався до жиру, використовуючи гідрогенний потік. Отриманий жир розчинявся в 7095 ацетонітрилу (5мл) та води (45мл). 15мл розчину з градації (58) - 5 - ((В)- 2- ((2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноіл)метиламіно|-3-(2-нафтил) пропіонілу метиламіно)-4-пдрокси-б-фенілгексил ацетату охолоджувалося до 0"С. Далі по краплям додавався 1М гідроксид натрію (15мл). Після 10хв перемішування при 0"С додавалася оцтова кислота (2мл) та вода (5Омл). Продукт виділявся з розчину методом напівпрепаративної НРІС в три етапи на колонці 25мм х 250мм з 7мл сілікагелем С-18, який гасився 2895 ацетонітрилу в 0.05М сульфату амонію з доведеною до рнН 2.5 кислотністю 4М сірчаної кислоти.
Колонка елюювалась градієнтом 2895-3890 ацетонітрилом у 0.05 сульфаті амонію, рН при 10мл/хвилину протягом 47 хвилин при 40"С, відбирались пептид-вміщуючі фракції, розчинялись З об'ємами води і використовувались для С-18 картриджу Зер-Рак? (Ууаїєг рай й УАТОЗ36915). Після попередньої калібровки 0.195 ТФК, пептид вимивався з картриджу бер-Рак? за допомогою 7095 ацетонітрилу та 0.1956 трифтороцтової кислотої і ізолювався з елюату ліофілізацією після розчинення водою.
Одержаний кінцевий продукт характеризувався аналітичною АР-НРІС зі зворотною фазою (час затримки) і мас-спектрометрією плазмової десорбції (молекулярна маса). Мас-спектрометрія використовувала інструментарій Біо-лон 20 (Віо-Іоп Могаїс АВ, Оррзаїа Зууедеп). Результат узгоджувався з очікуваною структурою (МаАН знайдено 560.2, теоретично М4-Н - 560.8).
Аналіз АР-НРІ С проводився з використанням ШМ-детекції при 214нм і колонки з диоксидом кремнію
Мудас 218ТРБ4 4.б6мм х 250мм Би С-18 (Те Зерагайоп Стор, Незрепа), що вимивалась зі швидкістю 1Тмл/хв при 42"С. Використовувалися умови двох різних вимивань:
А1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом у буферному розчині, який вміщував 0.1М сульфату амонію, який регулювався до рН 2.5 за допомогою 4М сірчаної кислоти і вимилась градієнтом 5905-6095 ацетонітрилу у тому ж буферному розчині протягом 50 хвилин.
В1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом/0.195 трифтороцтової кислоти/водою і вимивалась градієнтом 5956 ацетонітрилу/0.195 трифтороцтової кислоти/водою до б0Обо ацетонітрилу/0.1905 трифтороцтовою кислотою/водою протягом 50 хвилин.
Час затримки з використанням умов вимивання Аї7 і Ві! дорівнював 30.8 хвилин і 31.78 хвилин відповідно.
Приклад 23:
З-амінометил-м-(1 А)-1М-(1 2)-1-(2- гідроксіетоксиметил)-2-фенілетил|-М-метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етил)- М-метилбензамід: не ть б ро
Я м
Ц о сн,
Готували по методу К
М-АЦ1 А)-1-(2- гідроксіетоксиметил )-2-фенілетил)- М -метилкарбаминової кислоти третбутилефір:
сн, о ді нео Х А ну о ни ит он сн, (28)-2-(трет-бутоксикарбонілметиламіно)-3-фенілпропоксі)оцтової кислоти етил-ефір (0.50г, 1. 42ммоль) розчиняли у ТНЕ (4мл), додавали по краплям боронгідрид літію (1,56мл 2.0М розчину у ТНЕ, 3.1Зммоль). Додавали етанол (дЗмл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин підкислювався 10956 лимонною кислотою до рН4. Розчинник видалявся вакуумом.
Залишок розчинявся у дихлорметані (3 х 40мл). Комбіновані органічні фракції висушувались над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом. Сирий продукт очищався хроматографічне на диоксиді кремнію (З0г) з дихлорметаном/етил ацетатом (1:1) для отримання 0.29г М-((1 8)-1-(2-гідроксіетоксиметил)- 2-фенілетил|-М -метилкарбаминової кислоти третбутил- ефіру. 1Н-ММА - (СОСІз): 6 1. 32 і 1.41 (обидва 5, разом 9Н); 2.50 - 2.85 (т, 5Н); 3,40 -3.80 (т, 6Н); 4.40 і 4.60 (обидва бБг, разом 1Н); 7.10-7.35 (т, 5Н). 2-(28)-2-метиламіно-3-фенілпропоксі) етанол:
НИ ин сн,
М-АЦ1 А)-1-(2- гідроксіетоксиметил)-2-фенілетил)- М -метилкарбаминової кислото третбутилефір (0.29г, 0.9б0ммоль) розчиняли у дихлорметані (Змл). Додавалась трифтороцтова кислота (мл). Розчин перемішували протягом при 0"С потягом 15 хвилин. Розчинники видалялись вакуумом. Залишок розчинявся у дихлорметані (1Омл) і екстрагувався 1М гідроксидом натрію (1Омл). Органічна фракція висушувалась над сульфатом магнію. Розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.11г сирого 2-(28)- 2-метиламіно-3-фенілпро- поксі)етанолу, який використовувався для подальшого синтезу.
НРІ С (метод Б): 9.10 хвилин 1ТН-ММЕА - (СОСІз): 5 2. 48 (в, ЗН); 2.75 (й, 1); 2.80 - 3.00 (т, 2Н); 3.40 (ад, 1Н); 3.45-3.65 (т, ЗН); 3.65- 3.80 (т, 2Н); 7.15 - 7.35 (т, 5Н) 2-Ц(28)-2-метиламіно-3-фенілпропоксі)етанол (91мг, 0.435мМмольЬ), (28)-2-(трет- бутоксикарбонілметиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (215мг, 0.653ммоль) і 1-гідроксі-7- азабензотриазоль (НОАТ) (89мг, 0.653ммоль) розчиняли у дихлорметані (1Омл) і М,М'-диметилформаміді (5мл). Після охолодження до 0"С додавали М-(З-диметиламінопропіл)-М'-еєтилкарбодіїміду гідрохлорид (125мг, 0.653ммоль), і після перемішування суміші при 0"С протягом 30 хвилин додавали діізопропілетиламін (/5нл, 0.435ммоль) Після перемішування при кімнатній температурі дихлорметан видалявся потоком азоту, далі додавали етилацетат (25мл). Суміш екстрагували 595 гідрогенкарбонатом натрію (2 х 25мл), 595 гідрогенсульфатом калію і водою (25мл). Органічна фракція висушувалась над сульфатом натрію і концентрувалася у вакуумі для отримання /М-(18)-1- (М-(1 А)-1-(2- гідроксіетоксиметил)-2-фенілетил)- М -метилкарбамил)-2-(2-нафтил)етил)- М-метилкарбаминової кислоти третбутилефіру у якості сухого залишку (240мгГ).
Половину цього М-((1 А)-1- (М-(1 2)-1-(2- гідроксиетоксиметил)-2-фенілетил)- М -метилкарбамил)-2-(2- нафтил)етил)-М-метилкарбаминової кислоти третбутил- ефіру (120мг, 0.230ммоль) розчиняли у дихлорметані (мл) і трифтороцтовій кислоті (мл), дозволяли прореагувати протягом 10 хвилин, а потім концентрували до жиру, використовуючи потік азоту. Одержаний жир розчиняли у 7095 ацетонітрілі (1мл).
Додавались 1М соляна кислота (1мл) і вода (5О0мл), і одержана суміш зразу ж заморожувалась і ліофілізувалась.
Цей ліофлізований продукт розчинявся у дихлорметані (бмл) і розчині /3З-(трет- бутоксикарбоніламінометил)бензойної кислоти (503мг, 2.0ммоль) і М-етил-М'-(З-диметиламінопропил)- карбодіїміду гідрохлориду (192мг. 1ммоль) у дихлорметані (5мл), що потім викликало реакцію при 0"С на протязі 15хв. Далі суміш перемішувалась протягом 72 годин при кімнатній температурі. Дихлорметан випаровувався з суміші з використанням потоку азоту, додавався етилацетат (25мл). Одержаний розчин екстрагувався послідовно 5956 водним розчином гідрогенкарбонатом натрію (2 х 25мл), водою (25мл), 590 водним розчином гідрогенсульфату калію (25мл) і водою (25 мл). Одержана органічна фракція висушувалась сульфатом натрію і концентрувалась у вакуумі на роторному випаровувачі до сухості. Сухий матеріал розчинявся у дихлорметані (2мл) і трифтороцтовій кислоті (2мл) і реагував протягом 10 хвилин, а потім концентрувався до жиру з використанням потоку азоту. Одержаний жир розчиняли у 70905 ацетонітрилу (5мл) і воді (400мл).
Аналітична НРІС, використовуючи умови А!, показала присутність двох основних піків з часом затримки 28.82 хвилини і 35.67 хвилин, найменший пік - при 29.98 хвилинах. Плазма десорбувалася мас- спектрометрією зібраних фракцій. Мас спектрометрія, яка проводилась з використанням інструментарію
Біо-лон 20 (Віо-іоп Могаїс АВ, Оррзаїа Зуедеп), показала, що менший продукт був очікуваним продуктом.
Результат узгоджувався з очікуваною структурою (МАН знайдено - 553.0, МАН теоретично - 554.7). Інші два продукти у результаті ацилювання протягом синтезу гідроксигрупи залишились незахищеними.
Усі три сполуки ізолювались напівпрепаративною НРІ С у чотири етапи на колонці 25мм х 250мм з 7 б-18 диоксидом кремнію, яка була попередньо відкалібрована 3795 ацетонітрилом у 0.05М сульфаті амонію, який регулювався до рН 2.5 4М сірчаною кислотою. Колонка елюювалась градієнтом 3795 - 4495 ацетонітрилу у 0.05М сульфаті амонію, рН 2,5 при 1Омл/хв протягом 47 хвилин при 40"С, і кожна з продуктвміщуючих фракцій збиралась, розчинялась З об'ємами води і розміщалась на картриджах 5ер-
Рак? (у/аїеге ра. Ж 51910), який калібрувався 0.195 трифтороцтовою кислотою. Продукт вимивався з картриджу Зер-Раке за допомогою 7095 ацетонітрилу, 0.195 трифтороцтової кислоти і ізолювався з елюату ліофілізацією після розчинення водою.
Сполуки, які відповідали двом основним пікам, омилювались для реверсування небажаних ацилювань та підвищення виходу цільової сполуки. Сполуки розчинялись у 1.5мл 0.066 М гідроксиду натрію протягом хвилин з послідуючою нейтралізацією напівпрепаративною НРІС із застосуванням процесу, аналогичному описаному вище. Кінцевий продукт характеризувався аналітичним ВР-НРІ С (час затримки).
АВАР-НРІ С-аналіз проводився з використанням ШМ-детекції при 214 нм і на колонці з диоксидом кремнію
Мудас 218ТРБА 4.бмм х 250мм 5и С-18 (Те Зерагайоп Стоцр, Незреїгіа), яка вимивалась зі швидкістю 1Тмл/хв при 4226.
Використовувалися умови двох різних вимивань:
А1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом у буферному розчині, що вміщував 0.1М сульфату амонію, який регулювався до рН 2.5 за допомогою 4М сірчаної кислоти і вимилась градієнтом 5905-6095 ацетонітрилу у тому ж буферному розчині протягом 50 хвилин.
В1: Колонка калібрувалась 595 ацетонітрилом/0.195 трифтороцтовою кислотою/водою і вимивалась градієнтом 5956 ацетонітрилу/0.195 трифтороцтової кислоти/водою до б0Обо ацетонітрилу/0.1905 трифтороцтової кислоти/водою протягом 50 хвилин.
Час затримки з використанням умов вимивання Аї7 і В1 дорівнював 29.87 хвилин і 34.28 хвилин відповідно.
Приклад 24:
Піперидин -4-карбонова кислота ((18, 2Е)-4-гідроксиметил-5-(2-нафтил)-1-((2-нафтил)метил)пент-2- еніл)амід: ок Фі
МН че он (9) ((18)-4-«(трет-бутилдиметилсіланілоксометил)-1 -(2-нафтил)метил)-5-(2-нафтил) пент-2- еніл)укарбаминової кислоти третбутилефір: о НИ у о т зві"
Ї ГК
Ця сполука готувалась, як і в прикладі 9. ((18)-1-бензолсульфонілметил-2-(2- нафтил)етил)укарбаминової кислоти третбутилефір (3.71г; 8.74мМмоль) і 2-(трет- бутилдиметилсиланілоксиметил)-3-(2-нафтил)пропіональдегид (4.3г; 13.11їммоль) використовували як стартові матеріали. Хроматографію виконували з використанням діетилефіру/гептану 1:3 у якості елюенту на диоксиді кремнію (5 х 25см) для отримання 2.20г (1 8)-4-(трет-бутилдиметилсіланілоксометил)-1-((2- нафтил)метил)-5-(2-нафтил)пент-2-еніл)карбаминової кислоти третбутил- ефіру у вигляді суміші ізомерів. 1ТН-ММ - (СОСІіз) (вибрані піки) 5 - 0.0-0.05 (45, 6Н); 0.85-0.95 (45, 9Н); 1.30-1.40 (Зв, 9Н); 5.2-5.5 (т, 2). (ЗЕ, 58)-5-аміно-6-(2-нафтил)-2-((2-нафтил)метил)гекс-3-ен-1-ол: ус ((18)-4-«(трет-бутилдиметилсіланілоксометил)-1-((2-нафтил) метил)-5-(2-нафтил) пент-2- еніл)укарбаминової кислоти третбутилефір (2.20г; 3.6бммоль) розчиняли у суміші ацетонітрилу (100мл) і водному розчині фториду водню (4895, 4,5мл). Після перемішування протягом З годин додавали суміш етилацетату (200мл) і водний розчин карбонату натрію (1095, 200мл). Фракції розділялись, органічна фракція висушувалась (сульфат магнію) і випаровувалась у вакуумі. Залишок хроматографували на диоксиді кремнію (4 х Звсм) з використанням суміші етилацетату (8595), етанолу (1495) і концентрованого водного аміаку (195) у якості елюенту. Таким шляхом одержували два замкнених кільця. Одне, де було декілька ізомерів, елюювалась першим, та очищалося НРІ С. Перша фракція мала Е-геометрію, і 220мг (ЗЕ, 58)-5-аміно-6-(2-нафтил)-2-(2-нафтил)метил)гекс-3-ен-1-ол були взяті на слідуючий етап. 1Н-ММА - (СОСІз): 6 1.45 (в (рі), ЗН); 2.55-2.92 (т, 5Н); 3.35 - 3.68 (т, ЗН); 5.37 (ай, частина АВХ-сист.,
У -15Гц, да -7 Гц, 1Н); 5.52 (да,частина АВХ-сист., У1 - 15 ГЦ, уУг - 5 Гц, 1Н); 7.15-7.84 (т, 14Н). (М-трет-бутилоксикарбоніл-піперидин-4-карбонова кислота ((18,2Е)(4-гідрокси-метил)-5-(2-нафтил)-1- нафтил)метил) пент-2-еніл) амід: ; зро с (т-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-карбонову кислоту (378мг; 0.99їммоль) і ЕРАС (198мг; 1,03вммоль) розчиняли у метиленхлориді (15мл) і перемішували протягом 15 хвилин. (ЗЕ, 5Н8)-5-аміно-6-(2- нафтил)-2-(2-нафтил)метил)гекс-3-ен-1-ол (180мг; 0.472ммоль) додавали, і суміш перемішували протягом б годин. Органічна фракція промивалась гідросульфатом натрію (1095, 1Омл) і насиченим розчином гідрокарбонату натрію (15мл), висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (30 х 2.5см) з використанням етилацетату/гептану 1:1 у якості елюенту для отримання 220мг (М-трет-бутилоксикарбоніл-піперидин-4-карбонова кислота ((18,2Е)-4- (гідроксиметил)-5-(2-нафтил)-1-((2-нафтил) ме- тил)пент-2-еніл)аміду. 1Н-ММА - (СОСІз): б 1.35-1.55 (т, (5 при 1.45); 15Н); 1.93-2.01 (т, 1Н); 2.55-2.68 (т, 4Н); 2.70-2.90 (т, 2Н); 3.01 (аа, 1Нн); 3.38 (а9, 1н); 3.55 (4(60, 1); 4.67 (р, 1Н); 5.18 (а, 1); 5.31 (аа, 1н); 5.37 (да, 1Н); 7.15- 7.79 (т, 14Н). (М-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-карбонова кислота ((18,2Е)-(4-гідроксиметил)-5-(2-нафтил)-1- (2-нафтил)метил)пент-2-енілляамід (220мг; 0.371їммоль) розчиняли у метиленхлориді (5мл) і трифтороцтовій кислоті (5мл) і перемішували протягом 90 хвилин. Летучі речовини видалялись вакуумом тричі для отримання 170г названої сполуки. 1ТН-ММВ - (СОСІз) (вибрані піки) 6 4.60 (1Н); 5.43, (т, 2Н); 7.00-7.77(141-1), 8.7 і 9.05 (5(р),2Н).
ЕБМ5 (МанН)": 493.2
НРІ-С (АЇ): Не 36.15 хвилин
Приклад 25:
Піперидин -4-карбонова кислота ((18)-2-(2-нафтил)-1-((1 8)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5- іл)етил-карбамил) етил) амід: ((18)-2-(2-нафтил)-1-(фенетилкарбамил) етил) карбаминової кислоти третбутил- ефір: ї ще
О-трет-бутилоксикарбоніл-(2-нафтил)аланін (5.0г, 15.5ммоль) розчиняли у сухому метиленхлориді (ЗВОмл). Додавались НОВІ (2.14г; 15.85ммоль) і ЕОАС (3.34; 17.43ммоль), і суміш перемішувалась 24 години при кімнатній температурі. Додавався метиленхлорид (200мл), і органічна фракція промивалась водою (100мл), гідрокарбонатом натрію (насичений, 100мл) і висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (3.5 х 40см) з використанням метилен- хлориду/етилацетату (6:11) у якості елюенту для отримання 4.95г ((1Н8)-2-(2-нафтил)-1- (фенетилкарбамил)етил)карбаминової кислоти третбутилефіру.
Н-ММЕА - (СОСІ»з): 6 1.39 (в, 9Н); 2.52 (т, 1Н); 2.64 (т, 1Н); 3.15 (49, 1Н); 3.23 (ай, 1Н); 3.36 (т, 1Н); 3.45 (т, 1Н); 4.31 (аа, 1Н); 5.08 (с(бг); 1Н); 5.62 (в(рб071Н); 6.85-7.82 (12 аром.)
((18)-2-(2-нафтил)-1 -(1 -фенетил-1 Н-тетразол-5-іл)етил) карбаминової кислоти третбутилефір: сн ІФ!
З І
Н с, ре Н нео МноеМ
М
Щи (18)-2-(2-нафтил)-1-(фенетилкарбамил)етил)карбаминової кислоти третбутил- ефір (2.20г, 5.26ммоль) розчиняли у сухому ТНЕ (50мл). Додавались трифенілфосфін (2.76г; 10.52ммоль), діетилазодикарбоксилат (1.66г, 10.52ммоль) та триметилсилілацид (1.22г, 10.52ммоль). Суміш перемішували усю ніч при кімнатній температурі, церіловий нітрат амонію (23.06г; 21.04ммоль) розчинявся у воді (400мл) і додавався краплями до реакційної суміші. Додавали ТНЕ (120мл), і реакційна суміш екстрагувалась метиленхлоридом (3 х
Зб0Омл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом. Залишок хроматографувався на диоксиді кремнію (5 х 40см) з використанням етилацетату/гептану у якості елюенту (1:11) для отримання 0.30г ((1 2)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл) етил) карбаминової кислоти третбутилефіру.
Н-ММА - (СОСІз): 65 1.32 (в, 9Н); 2.72 (т, 1Н); 2.98 (т, 1Н); 3.13 (да, 1Н); 3.41 (аа, 1); 4.42 (ії, 2Н); 4.99 (да, 1); 5.12 (9, 1); 6.82-7.80 (12 аром.Н) (18)-2-(2-нафтил)-1 -1 -фенетил-1 Н-тетразол-5-іл) етиламін: в рем
М
- (18)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл)етил)укарбаминової кислоти трет-бутилефіру 90.30Гг;
О.бЗ3ммоль) розчиняли у метиленхлориді (20мл) і додавали трифтороцтову кислоту (2мл). Суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Розчинник видалявся вакуумом, залишок розчинявся у метиленхлориді (5Омл) і промивався гідрокарбонатом натрію (1095; ЗОмл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом. Залишок хроматографували на диоксиді кремнію (2.5 х 15см) з використанням етилацетату у якості елюенту для одержання 17О0мг (18)-2-(2- нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл)етиламіну.
Н-ММА - (СОСів): 6 1.75 (в (рі); 2Н); 3.00 (т, 2Н); 3.09 (й, 2Н); 3.92 (І, 1Н); 4.25 (т, 21Н); 6.85-7.85 (12 аром.Н) (18)-2-(2-нафтил)-1-(1 2)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1! Н-тетразол-5- іл)уетилкарбамил)етил)карбаминової кислоти третбутилефіру: сн нУ,с м ре Е м-м х / не МН /М зе м о з
О-трет-бутилоксикарбоніл-(2-нафтил)аланін (0.129г;0.408ммоль) розчиняли у метиленхлориді (10мл).
Додавались НОВТ (55мг; 0.408ммоль) і ЕОАС (8бмг; 0.449ммоль), і суміш перемішувалась протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавався (1 А)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл)етиламін) етиламін (141мг; 0.408ммоль), і суміш перемішувалась усю ніч. Додавався метиленхлорид (25мл), і органічна фракція промивалась гідрокарбонатом натрію (11095; 25мл), гідросульфатом натрію (1095; 25мл) і водою (25мл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 237мг ((1 2)-2-(2-нафтил)-1 «(1 8)-2-(2-нафтил)-1 -(1 -фенетил-1 Н-тетразол-5-іл) етилкарбамоіл) етил) карбаминової кислоти третбутилефіру.
Н-ММА - (СОСІз): 6 1.30 (5, 9Н); 2.75 (т, 1Н); 2.95 (т, 4Н); 3.33 (а9, 1Н); 4.15 (т, 2Н); 4.30 (т, 1Н); 4.65 (а(рО, 1); 5.18 (аа, 1Н); 6.60-7.85 (19 аром.нН). (28)-2-аміно-3-(2-нафтил)-М-(1 В)-2-(2-нафтил)-1-(1 -фенетил-1 Н-тетразол-5-іл)етил) пропіонамід: с,
І І п в (18) - 2 - (2-нафтил)-1-(18)-2-(2д-нафтил) - 1 - (1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл) етил карбамил) етил)карбаминової кислоти третбутилефір (215мг; 0.34ммоль) розчиняли у суміші метиленхлоріду (4мл) і трифтороцтової кислоти (2мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник видалявся вакуумом, і залишок розчинявся у етиленацетаті і водному розчині гідрокарбонату натрію (1090; 1Омл). Фракції розділялись, органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), розчинник видалявся вакуумом. Залишок хроматографували на диоксиді кремнію (3 х 20см) з використанням етилацетату у якості елюенту для отримання 152мг (2Н8)-2-аміно-3-(2-нафтил)-Мм-((1 8)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1 Н- тетразол-5-іл)етил) пропіонаміду.
Н-ММА - (СОСІ»з): 6 2.16 (аа, 1н); 2.80-3.15 (т, 4Н); 3.35-3.55 (т, 2Н); 4.48 (да, 2Н); 5.19 (аа, 1Н); 6.90- 8.02 (21 Н). 4-(1н8)-2-(2-нафтил)-1-(1 8)-2-(2-нафтил)-1 -11 -фенетил-1 Н-тетра-зол-5-іл) етилкарбамил) етилкарбамил) піперидин -1-карбонової кислоти третбутилефір: о Ге уч не ЗК А лк М не79 рел
М о -трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-карбонову кислоту (бд8мг; 0.296бммоль) розчиняли у метиленхлориді (7мл). НОВТ (40мг; 0.296ммоль) і ЕВАС (62мг; 0.32в6ммоль) додавали, і суміш змішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавали (28)-2-аміно -3-(2-нафтил)-М-(1 8)-2-(2-нафтил)- 1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл)етил)іпропіонамід (152мг; 0.296бммоль) і перемішували протягом ночі.
Додавали метиленхлорид (25мл). Органічна фракція промивалась водним розчином гідрокарбонату натрію (25мл), водним розчином гідросульфату натрію (1095, 25мл) і водою (25мл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 170мг 4-(1Н)-2-(2- нафтил)-1-(18)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил-1Н-тетразол-5-іл/етилкарбамил)етилкарбамил)піперидин- 1- карбонової кислоти третбутилефіру.
Н-ММА - (СОСІіз): 6 1.25-1.52 (т та 5, 13Н); 1.79 (т, 1Н); 2.58 (т, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 2.75 (т, 1Н); 2.86 (аа, 1н); 2.96 (аа, 1); 3.05 (а, 2Н); 3.27 (аа, 1Н); 3.98 (т,2Н); 4.15 (т, 2Н); 4.5 (аа, 1н); 5.04 (да, 1н); 5.72 (Д(Б60; 1Н); 6.53 (Д(60; 1); 6.71-7.80. (19 аром.Н). 4-(18)-2-(2-нафтил)-1 -(18)-2-(2-нафтил)-1 -11 -фенетил-1Н-тетразол-5-іл) етилкарбамил) етилкарбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (164мг; 0.218ммоль) розчиняли у метиленхлориді (бмл) і трифтороцтовій кислоті (Змл) і перемішували протягом 20 хвилин при ВТ.
Розчинник видалявся вакуумом. Додавали метиленхлорид. (1Омл). Органічна фракція промивалась водним розчином гідрокарбонату натрію (1095; 10мл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у етилацетаті (Хмл) і додавався хлорид водню в етилацетаті (ЗМ; 2мл). Розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у метанолі (5мл) і випаровувався. Це повторювалось З рази з метиленхлоридом для отримання 110мг названої сполуки у вигляді гідрохлориду.
Н-ММЕА - (СОСІз) (вибрані піки) 6 2.50 (т, 2Н); 2.73, (т, 1Н); 2.89-3.09 (т, 7Н); 3.31 (ай, 1Н); 4.21 (т, 2Н); 4.68 (аа, 1); 5.10 (аа, 1Н); 6.70-7.75 (19 аром.Н)
НРІС: Ві- 38.07 хвилин (А1)
Приклад 26
Піперидин -4-карбонова кислота М -метил- М- /((18)-2-(2-нафтил)-1-((1А8)-2-(2-нафтил)-1-
тіокарбамилетилкарбамил)етил)амід:
ОО Е 5 ям
М МН ср
НМ сн. о і ; (28)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти метил ефір:
Не. А ло и сн,
А о з ото сен, не (28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (10.0г; 32.79ммоль) розчиняли. у сухому ОМЕ (100мл). Додавали іодометан (12.25мл; 196.72ммоль) і окис срібла (26.6; 114.75ммоль).
Реакційну суміш перемішували 12 годин при АТ (кімнатній температурі). Реакційну суміш фільтрували і додавали метиленхлорид (400мл) до фільтрату. Органічна фракція промивалась водним розчином цианіду калію (595; 2 х 100мл), водою (3 х 150мл) і висушувалась (М9504). Розчинник видалявся вакуумом для отримання 10.9г (28)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти метилефіру. 1Н-ММА - (СОСІз) 5 (суміш з ротаметрів) 1.30, 1.35 (два 5, 9Н); 2.71, 2.74 ( два 5, ЗН); 3.45,3.19 (два т, 2Н); 3.72, 3.74 (два 5, ЗН); 4.65, 5.06 (два аа, 1Н); 7.30-7.80 (7 аром.Н) (28)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонова кислота: тод сн, ще ню-ї-о (в) не (28)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти метилефір (15.ОГг; 43.73ммоль) розчиняли у диоксані (150мл) і охолоджували у льодовій бані. Додавали воду (115мл) і гідроксид літію (1.15г; 48.10ммоль). Реакційну суміш перемішували 4 години при ВТ. Додавали етилацетат (З0Омл) і воду (200мл). Гідросульфат натрію (395) додавали до проходження кислотної реакції (рН-2.5).
Органічна фракція промивалась водою (200мл) і висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом для отримання 13.5г (2Н8)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл-М-метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти. 1Н-ММ - (СОСІз) 5 (суміш ротамерів) 1.30, 1.47 (два 5, 9Н); 2.66, 2.78 (два 5, ЗН); 3.21,3.38 (два аа, 1Н); 3.48, 3.51 (два й, 1Н); 4.75,4.83 (два ад, 1Н); 7.31-7.82 (7 аром.н). (18)-2-(2-нафтил)-1 -тіокарбамоілетил)карбаминової кислоти третбутилефір: сн. о
З ш сл) Ж Д А пе Ге! там (28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіонової кислоти амід (1.058г; 3.3бммоль) і 2,4-біс(4- метоксифеніл)-1,3,-дітіа-2,4 -дифосфогетан-2,4-дисульфід (реагент Іамжеввоп) (0.71г; 1.7бммоль) розчиняли у диоксані (бмл). Реакційну суміш нагрівали 30 хвилин при 60"С і перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалявся вакуумом, і залишок додавався до суміші вода/гідрокарбонат натрію (1:1; 15мл). Все перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш фільтрувалась. Тверду речовину промивали водою (2х5мл) і хроматографували на диоксиді кремнію (2 х 15см) з використанням етилацетату/гептану (2:11) для отримання 0.914г ((18)-2-(2-нафтил)-1-
тіокарбамилетил) карбаминової кислоти третбутилефіру. 1Н-ММВ - (СОСІз) 6 1.44 (5, 9Н); 3.28 (т, 2Н); 4.74 (а, 1Н); 4.94 (4(рО, 1Н); 7.35-7.79(7аром.нН). (28) 2-аміно-3-(2-нафтил)пропіонтіоамід: тр ((18)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамилетил)карбаминової кислоти третбутилефір (0.45г; 1.36бммоль) розчиняли у метиленхлориді (1.5мл) і додавали трифтороцтову кислоту (1.5мл). Суміш перемішували 40хв при кімнатній температурі. Розчинник видалявся вакуумом, і залишок розчиняли у метиленхлориді.
Додавали водний розчин гідрокарбонату натрію під час основної реакції, і водна фракція екстрагувалась метиленхлорідом (3 х 15мл). Змішані органічні фракції висушувались (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для одержання 0,311г (28) 2-аміно-3-(2-нафтил)пропіонтіоаміду. 1Н-ММВ - (СОСІз) 6 2.36 (ай, 1Н); 3.79 (ад, 1Н); 4.19 (ай, 1); 7.40-7.85 (7 аром.Н).
М-метил-М-((1 В) - 2 - (2 - нафтил) - 1 - (18) - 2- (2д-нчафтил)-1-тіокарбамил) етил) карбаминової кислоти третбутилефір: не х Мн нео ши Мн, сн, о (28). 2-аміно-3-(2-нафтил)пропіонтіоамід (0.290г; 1.2ммоль), (28)-2-(М-трет-бутоксикарбоніл- М - метиламіно)-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (0.436г, 1.Зммоль), НОВТ (0.176г; 1.З3ммоль) і ЕВАС (0.267 г; 1.4ммоль) розчиняли у метиленхлориді (20мл) і перемішували протягом 12 годин при кімнатній температурі. Додавали метиленхлорид (40мл). Органічна фракція промивалась водним розчином гідрокарбонату натрію (1095, 40мл), насиченим водним розчином гідросульфату натрію (насиченим, 40мл).
Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), і розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.53г
М -метил- М-((1 8)-2-(2-нафтил)-1-(1 2)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамоїіл)етил) карбаминової кислоти третбутил ефіру.
Н-ММА - (СОСІз): 6 (суміш з ротаметрів, вибрані піки) 1.28(5,9Н); 2.45, 2.51 (два 5, ЗН); 4.90 (т, 1Н); 5.12, 5.20 (два т, 1Н). (28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)-М-((1 8)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамилетил) пропіонамід
Е З
НА МН з - мір свв,
Ше
М-метил-М-(1 А)-2-(2-нафтил)-1 -(18)-2-(2-нафтил)-1 -тіокарбамилетилкарбамил) етил) карбаминової кислоти третбутилефір (0.25г; 0.462ммоль) розчиняли у метиленхлориді (1.5мл) і додавали трифтороцтову кислоту (1.5мл). Реакційна суміш перемішувалась протягом години при кімнатній температурі. Розчинник видалявся вакуумом, залишок розчиняли у метиленхлориді (5мл) і промивали водним розчином гідрокарбонату натрію (5мл). Органічна фракція висушувалась (сульфат магнію), розчинник видаляли вакуумом для отримання 0.201г (28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)-М-((1 А)-2-(2-нафтил)-1 -тіокарбамилетил) пропіонаміду. 1Н-ММВ - (СОСІіз) 6 2.16 (5 ЗН); 2.46 (дай, 1Н); 3.07 (49, 1Н); 3.20-3.41 (т, 4Н); 5.09 (да, 1); 7.12-8.13 (т, 16Н) 4-(М-метил-М-(1 8)-2-(2-нафтил)-1-(1 8)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамил-етилкарба-мил)етил)карбамил) піперидин-1 -карбонової кислоти третбутилефір:
сн о фі пато Фо зом СН, Ос й му,
Ше
М о //-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-карбонову кислоту (97мг; 0.424ммоль) розчиняли у метиленхлориді (2мл). Додавали НОАї (58мг; 0.424ммоль)») і ЕРАС (85мг; 0.444ммоль). Суміш перемішували 15 хвилин при ВТ. (28)-2-метиламіно-3-(2-нафтил)-М-(1 А)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамоілетил) пропіонамід (17мг; 0.38бммоль) розчиняли у метиленхлориді (2мл) і додавали діїзопропілетиламін (0.07Змл; 0.424ммоль). Реакційну суміш перемішували 12 годин при ВТ. Третбутилметилефір (25мл) додавали, реакційну суміш промивали водою (25мл), водним розчином гідрокарбонату натрію (15мл), водним розчином гідросульфату натрію (1095, 15мл), водою (15мл) і висушували (сульфат магнію).
Розчинник видаляли вакуумом, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (3.5 х ЗО0см) з використанням градієнтного елюювання, починаючи з етилацетату/гептану (1:11), підвищивши їх концентрацію до (2:11), для отримання 0.190г 4-(М -метил-М-((1 8)-2-(2-нафтил)-1-(1 8)-2-(2-нафтил)-1- тіокарбамиллетилкарбамил)етил)карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру.
Н-ММА - (СОСіз) 6 (суміш з ротаметрів, вибрані піки) 1.40, 1.42 (5, 9Н); 2.49, 2.70 (в, 9Н); 2.49, 2.70 (в,
ЗН); 3.10 (аа, тн); 3.48 (аа, 1); 5.00,5.09 (да, тн). 4 - (М - метил - М - ((18)-2-(2-нафтил)-1-(1 2)-2-(2-нафтил)-1-тіокарбамил-етил карбамил)етил)карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефір (0.190г; 0.291ммоль) розчиняли у метиленхлориді (5Хмл). Додавали трифтороцтову кислоту (5мл), і реакційну суміш перемішували 15 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли вакуумом, залишок розчиняли у метиленхлориді і випаровували (2х5мл). Потім цей залишок хроматографували на диоксиді кремнію (2 х ЗО0см) з використанням 2595 водного аміаку/етанолу/метиленхлоріду (1:9:90) у якості елюенту для отримання 57мг названої сполуки.
ЕБМ5 (МН): 553.2
НРІ С (АЇ): Не 29.4 хвилин
Приклад 27:
Піперидин-4-карбонова кислота ((1 8)-1-(1 2)-1-(4-карбамил -5-феніл-1,3-тіазол-2-іл)- 2-(2-нафтил) етилкарбамил)-2-(2-нафтил) етил) амід:
Фе
Се
О х М .
Не о 2-аміно-3-оксо-фенілпропіонова кислота метилефір: о нео о, сн,
Сухий тетрагідрофуран (250мл) охолоджували до - 78"С. Третбутоксид калію (6.37г; 56.72ммоль) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (10О0мл) і додавали. Додавалась (Бензгідриліденеаміно)оцтова кислота метилефір (14.35г, 56.72ммоль), і реакційна суміш перемішувалась 30 хвилин при - 7870.
Додавався по краплям бензилхлорид (6.59г, 56.72ммоль), і реакційна суміш ще перемішувалась 30 хвилин при - 78"С. Соляна кислота (1.ОМ, 175мл) додавалась по краплям. Реакційна суміш нагрівалась до НТ, 2/3 розчинника видалялось вакуумом. Додавалась вода (7О0Омл), і реакційна суміш промивалась диетилефіром (400 мл). Водна фракція випаровувалась у вакуумі, залишок розчиняли у метанолі і випаровували (2 х 150мл). Додавався метанол (8Омл). Суміш фільтрувалась, і фільтрат випаровувався у вакуумі. Залишок рекристалізовувався з тетрагідрофурану/діетилефірі для одержання 8.86г 2-аміно-3-оксо- фенілпропіонова кислота метилефіру. 1ТН-ММВ- (ОМ50О) 5 3.66 (5, ЗН); 6.25 (в, 1Н); 7.57-8.17 (5 аром.Н); 9.20 (5 (рі); ЗН). 2-((28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіоніламіно)-3-оксо-3-фенілпропіонової кислоти метилефір:
сн. о - й о
З ш не. : Ї не об 0; оо сн, (28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіонова кислота (5.49г; 17.42ммоль) розчинялась у сухому тетрагідрофурані (200мл), і додавався М-метилморфолін (1.92мл; 17.42ммоль). Реакційна суміш охолоджувалась до -20"С і перемішувалась 15 хвилин. Ізобутил хлороформат (2.27мл; 17.42ммоль) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (Змл) і додавали по краплям до реакційної суміші при 2076.
Додавали М-метилморфолін (1.92мл; 17.42ммоль) і 2-аміно-3-оксо-3-фенілпропіонової кислоти метилефір (4.Ог; 17.42ммоль), суміш перемішували 30 хвилин при - 20"С. Реакційна суміш нагрівалась до кімнатної температури, і розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчиняли у метиленхлориді (200мл), промивали водою (200мл) і висушували (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, і залишок хроматографу вал и на диоксиді кремнію (5 х 45см) з використанням гептану/етилацетату /метиленхлориду (2:1:1) у якості елюенту для отримання 6.19г 2-(2В8) - 2 - трет - бутоксикарбоніламіно - З - (2-нафтил) пропіоніламіно)-3- оксо-3-фенілпропіонової кислоти метилефіру.
Н-ММЕА - (СОСІз) 6 1.48 (в, 9Н); 3.28 (т, 2Н); 3.59, 3.67 (два 5, ЗН); 4.58 (5(Ббг), 1Н); 5.00-5.03 (два т, 1Н); 6.13-6.17 (два й, 1Н); 7.28-8.12 (т, 1ЗН). 2-(18)-1-трет-бутоксикарбоніламіно-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти метилефір: вен гу о-сн, 2-(28)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіоніламіно)-3-оксо-3-фенілпропіонової кислоти метилефір (2.2 г; 4.069 ммоль) і 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дітіа-2,4- дифосфетан-2,4-дисульфід (реагент
Ї ажезвоп) (4.1 г; 10.17 ммоль) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником 6 годин у присутності 50 мл тетрагідрофурану. Розчинник видалявся вакуумом, залишок хроматографували на диоксиді кремнію; (4 х см) з використанням етилацетату/гептану (1:1) у якості елюенту. Залишок викрісталізовували з етилацетату/гептану (1:1; 50 мл) для отримання 1.45 г 2-(1Р)-1-трет-бутоксикарбоніламіно-2-(2-нафтил)- етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти метилефіру.
Н-ММА - (СОСУ 61.39 (в, 9Н); 3.48 (Й4(60, 1); 3.55 (аа, 1); 3.85 (5, ЗН); 5.26 (5(Бі), 1Н); 5.38 (т, 1Н); 7.24-7.81 (12 аром Н). 2-(18)-1-(1-трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонова кислота: сво 0-7 : ето МН рей о 5-7 он 2-(28)-1-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти метилефір (0.35г; 0.71бммоль) розчиняли у етанолі (9995, 40мл) і додавали гідроксид літію (0.112г; 4.654ммоль). Реакційна суміш перемішувалась 12 годин при кімнатній температурі. Розчинник видалявся вакуумом, залишок розчинявся у воді (5Омл) і диетилефірі (5Омл). Розчин ставав кислим у присутності гідросульфату натрію (1095), органічна фракція висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.185г 2-(1Н8)-1-(1-трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3- тиазоль-4-карбонової кислоти.
Н-ММА- (0М509) 5 1.24 (в, 9Н); 3.20 (аа, 1); 3.55 (аа, 1Н); 3.55 (аа, 1); 5.11 (т, 1Н); 7.48-7.93 (12 аром.нН). 2-((18)-1-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти амід:
Яд ду
Н І вето Мне М о с мн, 2-(18)-1 -(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонову кислоту (0.17г, 0.362ммоль) розчиняли у метиленхлоріді (дмл). Додавали 1-гідроксибензотриазоль (0.049Гг, 0.362ммоль) і М -(З-диметиламінопропіл)- М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид (0.083г, 0.434ммоль). Реакційна суміш перемішувалась 15 хвилин при ВТ. Гідрокарбонат амонію (0.057г, 0.724ммоль) додавали, реакційна суміш перемішувалась 12 годин при НТ. Додавали метиленхлорід (20 мл), і реакційна суміш промивалась гідрокарбонатом натрію (1095, 10 мл), гідросульфатом натрію (595, 2 х 10мл) і висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, залишок хроматографувався на диоксиді натрію (2 х 15см), використовуючи етилацетат/гептан (1:1) у якості елюенту для отримання 0.155г 2-((18)-1-(«трет- бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил)-5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти аміду. 1ТН-ММА - (СОСІз) б 1.38 (5, 9Н); 3.39-3.35 (т, 2Н); 5.17 (Д(0г), 1Н); 5.35 (т, 1Н); 5.52 (5(рІ), 1Н); 7.15 (5(00), 1Н); 7.22-7.82 (12 аром Н). 2-(18) -1-аміно-2-(2-нафтил)етил) -5-феніл-1,3-тіазоль -4-карбонової кислоти амід:
І М о мур у
МЕ
2-(18) -1-(трет-бутоксикарбоніламіно)-2-(2-нафтил)етил). -5-феніл-1,3-тіазоль -4-карбонової кислоти амід (0.155г, 0.327ммоль) розчиняли у метиленхлориді (4мл) і додавали трифтороцтову кислоту (4мл).
Реакційна суміш перемішувалась годину при ВТ, і розчинник видалявся вакуумом. Залишок розчинявся у метиленхлориді і випаровувався (2х2мл). Залишок розчиняли у диетилефірі (2мл). Додавались соляна кислота (1М, Змл) і метанол (10мл). Розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.106г 2-((1 В) -1-аміно- 2-(2-нафтил)етил) -5-феніл-1,3-тіазоль -4-карбонової кислоти аміду.
Н-ММЕА - (СОСІз) (вибрані піки) 6 3.45-3.60 (т, 2Н); 5.28 (т, 1Н). (18)-1-(18)-1-(4-карбамил-5-феніл-1,3-тіазоль-2-іл)- 2- (2-нафтил) етилкарбамил)- 2 -(2-нафтил) етил) карбаминової кислоти третбутилефір: / сно - М МН
З т 2 не-К ДА вні ото чну З (28). -2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(2-нафтил)пропіонову кислоту (0.107г, 0.341ммоль) розчиняли у метиленхлориді/диметилформаміді (5:11, 20мл). Додавалися 1-гідроксибензотриазоль (0..46г, 0.341ммоль) і
М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.071г, 0.369ммоль). Реакційна суміш перемішувалась 15 хвилин при НТ, і додавався 2-(1НА8)-1-аміно-2-(2-нафтил)етил)-5-феніл-1,3-тиазоль-4- карбонової кислоти амід (0.106г, 0.284ммоль). Реакційна суміш перемішувалась 12 годин при ВТ.
Реакційна суміш промивалась водою (20мл), гідросульфатом натрію (1095, 20мл), гідрокарбонатом натрію (насичений, 20мл), водою (20мл) і висушувалась (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, і залишок хроматографували на диоксиді кремнію (2 х 15см) з використанням етилацетату /гептану (21) у якості елюенту для отримання 0.22г ((18)-1-(18)-1-(4-карбамоіл-5-феніл-1,3-тіазоль-2-іл)-2-(2-нафтил) етилкарбамоїл) - 2 - (2-нафтил) етил) карбаминової кислоти третбутилефіру. 1Н-ММВ- (СОСІз) (вибрані піки) 5 1.32 (5, 9Н); 3.13-3.41 (т, 4Н), 4.42 (да, 1Н); 5.56 (49,1Н). 2-(18)-1-(28)-2-аміно-3-(2-нафтил)етил)-5-феніл-1,3-тіазоль-4-карбонової кислоти амід:
Ф р т М мн тро що (18)-1-(1Р)-1-(4-карбамил-5-феніл-1,3-тіазоль-2-іл) - 2 -(2-нафтил) етил карбамил) -2-(2-нафтил)етил) карбаминової кислоти третбутилефір (0.22г; 0.328ммоль) розчиняли у метиленхлориді (2.5мл) і додавали трифтороцтову кислоту (2,5мл). Реакційна суміш перемішувалась 1 годину при ВТ, і розчинник видалявся вакуумом. Осад розчиняли у метиленхлориді та випаровували (2х5мл). Залишок розчиняли у метиленхлориді (1О0мл), промивали гідрокарбонатом натрію (насиченим, 1Омл), водою (1Омл) і висушували (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом для отримання 0.155г 2((18)-1 - (28) -2-аміно-3-(2- нафтил) етил)-5-феніл-1,3-тіазоль-4-карбонової кислоти аміду.
Н-ММВ- (СОСІз) 6 2.55 (ад, 1н); 3.22 (аа, 1); 3.40 (аа, 1); 3.52 (49, 1н); 3.69 (аа, 1); 5.53 (5(Б0), 1); 5.67 (аа, 1Н); 7.13-8.12 (т, 22Н). 4-((18)-1-(18)-1-(4-карбамил-5-феніл-1,3-тиазоль-2-іл)-2-(2-нафтил)етилкарбамил)-2-(2-нафтил)етил) карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутил- ефір:
Со й сн, ж--о ТЕ М чн ур що
М-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-карбонову кислоту (0.140г, 0.612ммоль) розчиняли у метиленхлориді (5мл) і додавали М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду гідрохлорид (0.058Гг, 0О.ЗО0бммоль). Реакційна суміш перемішувалась 15 хвилин при АТ. 2-(1Н8)-1-(28)-2-(аміно-3-(--нафтил)- пропіоніламіно)- 2- (2-нафтил) етил)-5-феніл-1,3-тиазоль-4-карбонової кислоти амід (0,155г, 0.278ммоль) розчиняли у метиленхлориді (1Омл) і додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували 8 годин при АТ, промивали водою (20мл), гідрокарбонатом натрію (насиченим, 20мл) і висушували (сульфат магнію). Розчинник видалявся вакуумом, залишок хроматографу вал и на диоксиді кремнію (2.5 х ЗОсм) з використанням етилацетату для отримання 0.171г 4-((1 8)-1-(1 8)-1-(4-карбамил-5-феніл-1,3-тиазоль-2-іл)- 2-(2-нафтил) етилкарбамил)-2-(2-нафтил)етил)карбамил) піперидин-1-карбонової кислоти третбутилефіру. 1Н-ММВ- (СОСІз) (вибрані піки) 5 1.44 (в, 9Н); 2.81 (ї 1), 3.12 (т, 2Н); 3.42 (д9,1Н); 3.85-4.02 (т, АН); 4.88 (Д4,1Н); 5.52 (да, тн). 4-((18)-1-(118) - 1 - (4-карбамил-5-феніл-1,3-тиазоль-2-іл) - 2 - (2-нафтил) етил карбамил)-2-(2-нафтил) етил)карбамил) піперидин-! -карбонової кислоти трет-бутилефір (0.171г, 0.219ммоль) розчиняли у метиленхлориді /трифтороцтовій кислоті (111, їОмл) і перемішували 20 хвилин при ВТ. Розчинник видаляли вакуумом, залишок розчиняли у метиленхлориді і випаровували у вакуумі тричі (Зх5мл) для отримання 0.175г названої сполуки. 1Н-ММВ- (СОС) (вибрані піки) 5 3.37 (т, 2Н); 3.44 (ад, 1Н), 4.80 (т, 1Н); 5.55 (Д9,1Н).
ЕМО: (МН-Н)": 682.4
НРІ С (метод В): Не - 35.08 хвилин
Слідуючу сполуку можна приготувати з використанням того ж методу, що і у прикладі 21, з використанням метиламіну замість бензиламіну: (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноєва кислота (11-І4-(1-(З-диметилкарбамил-|(1,2,4|оксадіазоль-5-іл)- 2'фенілетил)-М-метил-карбамил|-2-(2-нафтил)-етил) амід:
ї че «о о) их нс осн, о сн, м
ІМ нон Мито (9)
Слідуючу сполуку можна приготувати з використанням того ж методу, що і у прикладі 21, з використанням диметилметиламіну замість бензиламіну: (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-еноєва кислота (1-ІМ-(1-(З-диметилкарбамил (|1,2,4| оксадіазоль-5-іл)-2- феншетил)-М-метил-карбамил|-2-(2-нафтил)-етил)амід:
Я в . іх не - МН М о о
Слідуючу сполуку можна приготувати згідно з методом К, аналогічно прикладу 23, з використанням (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-5-метилгекс-2-еноєвої кислоти замість З-трет- бутоксикарбоніламінометилбензойної кислоти. (2Е)-5-аміно-5-метил-М-(1 А)-1-(М-(1 8)-1-(2-гідроксиетоксиметил)-2-фенілетил)- М-метилкарбамил)-2- (2-нафтил)етил)-М-метилгекскарбамил)-2-(2-нафтил)етил)- М-метилгекс-2-еноєвої кислоти амід: н тая . й ака дим нс сн, | он о сн,
Слідуючу сполуку можна приготувати аналогічно прикладу 23, з використанням броміду метилмагнезію замість борогідріду літію, і (2Е)-5-трет-бутоксикарбоніламіно-5-метилгекс-2-еноєвої кислоти замість 3З-трет- бутоксикарбоніламінометилбензойної кислоти. (2Е) /-5-аміно-5-метил-М-(1 А)-1-(М-(1 2)-1-(2-гідрокси-2-метилпропоксіметил)-2-фенілетил) - М - метилкарбамил) - 2 - (2-нафтил) етил)-М-метилгекс-2-еноєва кислота: нд з її "ню сн, г І омани ми он
Ну сн, І о сн,

Claims (1)

1. Похідне пептиду загальної формули І б о. / в сн, А я вк ! , 0 де п являє собою 0 або 1, т являє собою 1 або 2, р являє собою 0, 1 або 2, А являє собою ді -бниЕЕСН- Оу , тт М в' в щей И/ М в) т т, в) ра або , де В! - водень або Сі.4-алкіл, У є -О або -5, за умови, що коли п - 1 1 А - вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, В або Е не є амідом або аміном, В являє собою 2 ія 07 т А о ра в ? ! м - сн 2 сн-- 2 , рі - й ра або , де Ко - водень або Сі .6-алкіл, М являє собою -О або -5, О являє собою в В о М -(сну--(св'яЗр-(сну--м - -сн-- и І, К Кк або до » м-яс(енв- (св/яб)5-- (сну) и- (Мід (Снів вб де В, В", ВО, В9. В 1 ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, Вів ВІВ Ві Кк або В/ її ВЗ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»);, де і та ) незалежно являють собою 1 або 2 1 О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, д : або - Я -5 М 8 необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г таї- незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, Ч та 5 - незалежно являють 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4, Е являє собою водень, Ї -а -й7х -сн-255 ; -М му або , де І, - водень, -«ОВ7, -СОМЕРЕ. С.у.в-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі-6- алкокси, або І, являє собою - ех ТК то / ї- М або ; де В7 і КО незалежно являють собою водень, Сі.в-алкіл або разом утворюють -СНою ОО -(СНо) -, де К 1 І незалежно являють собою 1, 2 або 3 1 КН являє собою 3, 4, 5 абоб, (7 являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Х являє собою -М(В1)3-, -О- або -5-, У являє собою -С(К!")- або -М-, У являє собою -С(К )- або -М-,
7. являє собою -С(В)- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, К являє собою водень або д18 а -(снуи- (сов), ---(СНо)д--- д19 де ВЗ ВІ ВО КЕ! незалежно являють собою водень, Сі в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, Сі-в-алкіламін, гідрокси або арил, В''їЇ ВМ, В" її ВХ або В ї В"! необов'язково утворюють -(СНо)2-2-(СНо)р - де К 11" незалежно являють собою І, 2 або 3,1 КЕ А-Г становить 3, 4, 5 або б,
7. являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Ь становить 0 або І, а та й незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, 1ачб-від і до 4, О являє собою "СК". або »М-, де В?" являє собою водень або Сі в-алкіл, Е являє собою 23 23 в 07 (в) М ри , ра в м" - сни сн-- 23 рриря й М кт р або , де В? являє собою водень або Сі в-алкіл, У" являє собою -О або -5, С являє собою водень, й ч- М МН Й М МН я й 5 ; М або , необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, / являє собою А І ча , М , МН х -Е -- - й М М 5 МН , ; або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сів-алкіл або Сі-в-алкокси, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають оптичні ізомери у вигляді окремих, чистих або частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічні суміші.
2. Похідне пептиду загальної формули І Є)
б. у В сн, А ЕЕ (сн) т Й (Р)п З 0) де п являє собою 0 або 1, т являє собою 1 або 2, р являє собою 0, 1 або 2, А являє собою (6) 1 ра -кт Ї - сні-сН-- ра З М, 1 в' А / щей : ід) ро М кт Ат ? або ; де В являє собою водень або Сі .в-алкіл, У являє собою -О або -5, за умови, що коли А включає вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, ні В ані Е не включають вторинний або третинний амід, або вторинний або третинний амін, В являє собою р во ве о 6) А , ще , м о в2 - сн- сн, ра М я або 0-7 , де В? - водень або Сі.в-алкіл, М являє собою -О або -5, І являє собою в В о м--(снин-(св'яЗи-(снии- -М--сн- и І, Кк Кк або до » м-яс(енв- (св/яб)5-- (сну) и- (Мід (Снів вб де В, В", ВО, В9. В 1 ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В ві В або В/ ї КУ необов'язково утворюють -(СН2)-О-(СНо);, де і та і незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-,
сх Ф " " або " необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4, Е являє собою водень, й І -- - -к г у-у - сн й У-М , , або де І, - водень, -«ОВ7, -СОМЕРЕ. С.у.в-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі-6- алкокси, або І, являє собою хо, -йх і -У ч-М т або , де В? ї ВО незалежно являють собою водень, С/і-6-алкіл або разом утворюють -(СНо)к-(- (СНно-, де К 1 І незалежно являють собою І, 2 або 3, 1 КІ становить 3, 4, 5 або б, (7 являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Х являє собою -М(В1)3-, -О- або -5-, У являє собою -С(В7)- або -М-, У являє собою -С(В)- або -М-,
7. являє собою -С(К!У)- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або б, К являє собою водень або в18 а -(сную-- (сВ2оВ21), ---(СН2)у-- д19 де КРУ. В" ВО КЕ! незалежно являють собою водень, Сі.6-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, Сі-в-алкіламін, гідрокси або арил, В''їЇ ВМ, В" її ВХ або В ї В"! необов'язково утворюють -(СНо)2-2-(СНо)р - де К 11" незалежно являють собою І, 2 або 3,1 К-Т являють собою 3, 4, 5 або б,
7. являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Ь становить 0 або І, а та й незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, і а-5 становить від І до 4, О являє собою "СЕ". або »М-, де В?" являє собою водень або Сі в-алкіл, Е являє собою в23 ВЗ ра о ей ре о р М в м" або (9) 23 -сн сн-- рань й М а р де В? являє собою водень або Сі в-алкіл, У" є -О або -5, С являє собою водень 7 с , М , Мн І ) 4 З М МН , або , необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-в6-алкіл або Сі-6-алкокси, / являє собою - с , М , Мн І ) 4 З М МН , або , необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сів-алкіл або Сі-в-алкокси, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають оптичні ізомери у вигляді окремих, чистих або частково очищених оптичних ізомерів або їх рацемічні суміші.
3. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1 - 2, яке відрізняється тим, що пі та р незалежно являють собою І або 2, С являє собою І й чу М 5 Мід Мн -й -і , М З або , а А, В, О, У, Е, Е та п визначені у попередніх пунктах.
4. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що
А являє собою в! -он-сН-- ра ри М й М ; або де В! - водень або Сі.в-алкіл, М являє собою -О або -5,1 В,0, О, У, Е, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
5. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що О являє собою до
8 -. -- и (сут (св'яб)в-- (сн. -- (Мі (СН»ів до необов'язково заміщене на галоген, аміно, гідрокси, Сі-в-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4, 1ІА,В,О, У, Е, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
б. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що С 1 )/ незалежно являють собою -є К-е ; або , 2А,В,ПО,Е, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
7. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що О являє собою до ? м--(ония- (св'ябв-- (сн) и- (Мід (Снів дб де ВО, 9, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, РІВ В Ві В або К/ї ВУ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»),;, де і та ) незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН- або ел ша необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4,
д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4, 2А,В,О, У, Е, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
8. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що О являє собою во и-енут- (св'яВ)- (СНД (Мід (СН) дб де ВО, 9, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, Вів ВІВ Ві Кк або В/ її ВЗ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»);, де і та незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН- або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, Ч являє собою І, з являє собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4, 1ІА,В,О, У, Е, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
9. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що Е являє собою водень, Кк 7 ц х. Ох -и сн а Її у -у У-М , або ; де І, - водень, -«ОВ7, -СОМЕРЕ. С.у.в-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі-6- алкокси,
2.
х. -ї х - 7 / М Й | М " або " де В? ї КО незалежно являють собою водень, Сі-6-алкіл або разом утворюють -(СНо)к-(/- (СНО), де К 1 І незалежно являють собою І, 2 або З 1 КІ - 3, 4, 5 або 6, (7 являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Х являє собою -М(В1)3-, -О- або -5-, У являє собою -С(К!")- або -М-, У являє собою -С(К )- або -М-,
7. являє собою -С(В)- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, 4А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або б, К являє собою віз І щини в! . . де КРУ. В" ВО КЕ! незалежно являють собою водень, Сі.6-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, Сі-6-алкіламіно, гідрокси або арил, В''Ї ВМ, ВР ВМ або В її д"! необов'язково утворюють -(СНо)е-2-(СНо)г, де ЕК 11 незалежно являють собою І, 2 або 3,1 КГ є3,4, 5абоб,
7. являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Ь становить 0 або І, а та й незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, і а-5 становить від І до 4, 1ІА,В,0, 0, У, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
10. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що Е являє собою Ху -и тХ й - У-м ЧЕМ або , Х являє собою -М(В!)-, -О- або -5-, У являє собою -С(К!")- або -М-, У являє собою -С(К )- або -М-,
7. являє собою -С(К)-- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СН»»ОВ.", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, 1ІА,В,0, 0, У, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
11. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що Е являє собою х. -ї Ух й -і У-м ЧЕМ або , де Х являє собою -М(В1)3- або -О-, У являє собою -С(В")- або -М-, У являє собою -М-,
7. являє собою -С(К)-- або -М-, В ої В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -СОМЕ В" «СНЗУМВ В", - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, 1ІА,В,0, 0, У, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
12. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що Е являє собою Ху -ї тХ ет т у у У-М або , де Х являє собою -М(В1)3- або -О-, У являє собою -С(В)-, У являє собою -М-,
7. являє собою -С(К)-- або -М-, В ої В" незалежно являють собою водень, -«СООВ", -СОМЕ В" «СНЗУМВ В", - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, 1ІА,В,0, 0, У, Е, п, т та р визначені у попередніх пунктах.
13. Похідне пептиду загальної формули І за пп. 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, яке відрізняється тим, що воно вибране з групи, яка включає: ((18.2Е)-4-гідроксиметил- 1-(2-нафтил)метил-5-фенілпент-2-етил)амід (ЗК)-піперидин-3- карбонової кислоти, ((18.2Е)-4-гідроксиметил- 1-(2-нафтил)метил-5-фенілпент-2-етил)бензамід /3-амінометил-3- карбонової кислоти, (1--1-(З-карбамоїлі 1,2,4 | оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)етил |-М-метилкарбамоїл )-2-(2- нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, етиловий ефір /5-4(1К)-1--(2К)-2-(піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-М- метиламіно |-2-(2-нафтил)етил )-(1,2,4 |оксадіазол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір /5-11-(2-(З-амінометилбензоїл)-3-(2-нафтил)пропіоніл-М-метиламіно |-2-(2- нафтил)етил |-І(1,2,4 |оксадіазол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 5-1(1К)-1-((2К)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніламіно |-2- фенілетил І-(1,2,4|оксадіазол-3-карбонової кислоти, або сіль трифтороцтової кислоти, (1К)-1-441К)-1-(3-метилі 1,2,4 |оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл )-2-(2-нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, З-амінометил-М-|(1К)-1-1(1К)-1-(3-метилі| 1,2,4|оксадіазол-5-1л)-2-фенілетилкарбамоїл | -2-(2- нафтил)етил|Оензамід, (1КЮ-1-11К)-1-(3-метилі 1,2,4|оксадіазол-5-1л)-2-фенілетилкарбамоїл )-2-(2-нафтил)етил|амід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти, (1КЮ-1-(«1К)-1-(3-метилі| 1,2,4|оксадіазол-5-іл)-2-фенілетилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил|амід (ЗК)-піперидин-3-карбонової кислоти, 3-амінометил-М((І1К.2Е,45)-4-карбамоїл-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил )метилпент-2- еніл)бензамід, ((18.2Е,45)-4-карбамоїл-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)метилпент-2-еніл)амід піперидин-4- карбонової кислоти, М-(1К)-1-401К)-1-4015)-5-аміно- 1-(диметилкарбамоїл )пентилкарбамоїл )-2- фенілетокси )метил)-2-(2-нафтил)етил)-3-амінометилбензамід, М-(1К,45)-4-(((15)-5-аміно- 1--(диметилкарбамоїл)пентил)карбамоїл)- 1-((2-нафтил)метил)-2- оксо-5-фенілпентил)-3-амінометилбензамід, М-(1К,2К,45)-4-(((15)-5-аміно- 1-(диметилкарбамоїл)пентил)карбамоїл)-2-гідрокси- 1-(2- нафтил)метил)-5-фенілпентил)-3-амінометилбензамід,
(1К.2К,45)-4-4(15)-5-аміно- 1-(диметилкарбамоїл)-2-гідрокси- 1-(2-нафтил)метил)-5- фенілпентил)амід піперидин-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 5-(1К)-1-(М-метил-М-((2К)-3-(2-нафтил)-2-(піперидин-4-
ілкарбоніламіно)пропіоніл)аміно)-2-(2-нафтил)етил)-|1,2,4 |оксадіазол-3-карбонової кислоти, етиловий ефір 5-(1К)-1-04-(2К)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М- метиламіно)-2-(2-нафтил)етил)-|1,2,4 |оксадіазол-3-карбонової кислоти, амід 5-(1К)-1-(М-(2К)-2-(3-амінометилбензоїламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл)-М- метиламіно)-2-(2-фенілетил)-|1,2,4 |оксадіазол-2-карбонової кислоти, 11К)-1-(М-метил-М-((1К)-1-(3-метил|1,2,4 |оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)етил)карбамоїл |-2- (2-нафтил)етил |амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти, М-(К)-1-(М-метил-М-| (1 К)- 1-(3-метил-|1,2,4 |оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)-етил |-М- метиламід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти, (1КЮ-1-1М-метил-М-|(1К)-1-(3-метил-|1,2,4 |оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)етил |карбамоїл )-2- (2-нафтил)етил|амід 4-аміно-4-метилпент-2-енової кислоти, 3З-амінометил-М-((1К)-1-1М4-(1К)-1-«(диметилкарбамоїл)метокси )метил)-2-фенілетил |-М- метилкарбамоїл )-2-(2-нафтил)-М-метилбензамід, амід 5-(1К)-1-«(2К)-2-((4Е)-4-аміно-4-метилпент-2-еноїл)метиламіно-3-(2- нафтил)пропіоніл)метиламіно)-2-фенілетил)-|1,3,4 |оксадіазол-2-карбонової кислоти, М-метил-М-1-1(|метил- 1-(3-метил-|1,2,4 |оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл )-2-(2- нафтил)етил|амід піперидин-4-карбонової кислоти, М-1-1(Іметил- 1-(3-метилі 1,2,4 (оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл)-2-(2- нафтил)етил|амід піперидин-4-карбонової кислоти, 2-пропіловий ефір 5-41-(2-піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-М- метиламіно |-2-(2-нафтил)етил І-(І1,2,4|оксадіазол-3-карбонової кислоти, трифторацетат 5-1 1-|(2-піперидин-4-карбоніламіно)-3-(2-нафтил)пропіоніл-М-метиламіно |-2- (2-нафтил)етил )-|(1,2,4| оксадіазол-3-карбонової кислоти, (1--1-(З-метилкарбамоїлі| 1,2,4|оксадіазол-5-1л)-2-(2-нафтил)-етил |-М-метилкарбамоїл )-2-(2- нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, 11-(МО1-(3-бензилкарбамоїлі 1,24 |оксадіазол-5-1л)-2-фенілетил)-М-метилкарбамоїл |-2-(2- нафтил)етил/|амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти, М-101К)-1-КОК)-1-бензил-2,5-дигідроксипентил)-М-метилкарбамоїл |-2-(2-нафтил)етил )-М- метиламід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти, З-амінометил-М-((1К)-1-1М4-(01К)-(2-гідроксиетоксиметил)-2-фенілетил |-М-метил- карбамоїл )-2-(2-нафтил)етил)-М-метилбензамід, ((18.2Е)-4-гідроксиметил-5-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)-1-(2-нафтил)метил)пент-2-еніл)амід піперидин-4-карбонової кислоти, (1К)-2-(2-нафтил)-1-(1К)-2-(2-нафтил)-1-(1-фенетил- І Н-тетразол-5- іл)етил)карбамоїл)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, М-метил-М-((1К)-2-(2-нафтил)-1-(1К)-2-(2-нафтил)- 1-тіокарбамоїлетилкарбамоїл)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, (1К)-1-«1К)-1-(4-карбамоїл-5-феніл- 1,3-тіазол-2-1л)-2-(2-нафтил)етилкарбамоїл )-2-(2- нафтил)етил)амід піперидин-4-карбонової кислоти, 11-(МО1-(З-диметилкарбамоїл| 1,24 |оксадіазол-5-1л)-2-фенілетил)-М-метилкарбамоїл |-2-(2- нафтил)етил/|амід (2Е)-5-аміно-5-метилгекс-2-енової кислоти, амід (2Е)-5-аміно-5-метил-М-((1К)-1-(0М-(1К)-1-(2-гідроксіетоксиметил)-2-фенілетил)-М- метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилгекс-2-енової кислоти, (2Е)-5-аміно-5-метил-М-(1К)-1-0М-(1К)-1-(2-гідрокси-2-метилпропоксиметил)-2-фенілетил)- М-метилкарбамоїл)-2-(2-нафтил)етил)-М-метилгекс-2-енова кислота, або фармацевтично прийнятна сіль всіх можливих оптичних ізомерів, розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічні суміші.
14. Похідне пептиду загальної формули
А ра ц : сомн, ве ше в о є де О,С 1 / визначені в п. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідне пептиду загальної формули І включає будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
15. Похідне пептиду за п. 14, яке відрізняється тим, що Р являє собою до
8 -. -- М--(снуг- (св'яб)в-- (сн. -- (Мі (СН»ів до де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В, Ві В або К/ ії ВУ необов'язково утворюють -(СН»)-О-(СН»);-, де і та і незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СНА-СНЯ-, й Й - М З , або , необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-в6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
16. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 14 - 15, яке відрізняється тим, що / являє собою слина иа -56 5 - о щІ -- вжи: Те , або .
17. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 14, 15 або 16, яке відрізняється тим, що С являє собою й д | 2ва Ї ча (С що У , М ку Мн Х р --й -ж45 Мн М З або .
18. Похідне пептиду загальної формули (Є) в) о / а он (сн,, МН : я мн а Е сн о к. 5 де0, О,Е, /, т та р визначені в пп. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідне пептиду загальної формули І включає будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
19. Похідне пептиду за п. 18, яке відрізняється тим, що О являє собою до и (сут (св'яб)-- (сну е-- (Мід (СН) до де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В Кі ВВ або В/ і КУ необов'язково утворюють -(СН2)-О-(СНо);-, де і та незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, й т | Х хх с 5 М , , або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
20. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18 або 19, яке відрізняється тим, що / являє собою З , | або МН .
21. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18, 19 або 20, яке відрізняється тим, що С являє собою - ра г йо ва 1 о 1 ту --- - --Я -я-й0 - 55 МАМ М "5 , або .
22. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 18, 19, 20 або 21, яке відрізняється тим, що Е являє собою водень,
Кк х. - а -я Щ - - сн--ї1 у-М ЕМ ; або ! де І, - водень, -«ОК?, -СОМЕ"К!О. Сі в-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі -в-алкокси,
- х. 7 -й "х ХО // у-м ї-М або ; де В? ї КО незалежно являють собою водень, Сі-6-алкіл або разом утворюють -(СНо)к-(/- (СН), де К 1 І незалежно являють собою 1,2 або 31 КІ - 3,4, 5 абоб, (7 являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Х являє собою -М(В1)3-, -О- або -5-, У являє собою -С(В")- або -М-, У являє собою -С(В.)- або -М-,
7. являє собою -С(К)-- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В", ВР, Вб В незалежно являють собою водень або Сі.-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, К являє собою вв щини в! . . де КРУ. В" ВО КЕ! незалежно являють собою водень, Сі.6-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, Сі-в6-алкіламіно, гідрокси або арил, Кі ВМ, В/8ї В"! Кк В або ВО В"! необов'язково утворюють -(СНо)е-2-(СНо)г, де ЕК 11 незалежно являють собою І, 2 або 3,1 КГ є3,4, 5абоб,
7. являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Ь становить 0 або І, а та й незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, 1атб -від і до 4.
23. Похідні пептиду загальної формули (Є) о (в); м 4 о (сн), А МН ут ТЕ сн щ З де 0, /, СЕ, т та р визначені в пп. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
24. Похідні пептиду за п. 23, які відрізняються тим, що О являє собою до м-н (св/вб)5-- (сн) -А- З М 5 («СНО вб де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В Кі ВВ або В/ і КУ необов'язково утворюють -(СН2)-О-(СНо);-, де і та незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, - що -- щі - М , , або , необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4,
25. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23 або 24, яке відрізняється тим, що / являє собою
Б. ЖК АВ Много , або
26. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23, 24, або 25, яке відрізняється тим, що С являє собою й й доли - х - че М МН Я -я- 03 МН М 5 , або .
27. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 23, 24, 25 або 26, яке відрізняється тим, що Е являє собою водень, Ї - хо 2 гав - - 66-31 У, - ї М ! або , де І, - водень, -«ОК?, -СОМЕ"КО. Сі в-алкіл, необов'язково заміщений на гідрокси або Сі-в-алкокси, х -й 7х во; Що / тк /ї ї-М ї-М або ! де В? ї КО незалежно являють собою водень, Сі-6-алкіл або разом утворюють -(СНо)к-(/-
(СНО), де К 1 І незалежно являють собою 1, 2 або 31 КІ - 3,4, 5 абоб, (7 є-О-, -5- або валентний зв'язок, Х являє собою -М(В1)3-, -О- або -5-, У являє собою -С(К!")- або -М-, У являє собою -С(К )- або -М-,
7. являє собою -С(К)-- або -М-, В ВЗ 1 В" незалежно являють собою водень, -СООВ", -«СОМЕ В «СНОЗУМВ В, - (СНО ОВ", галоген, гідрокси, Сі-в-алкіл, феніл, оксазол-5-іл, 5-метилі 1, 2, А|оксадіазол-3-іл, В, ВР, В В о незалежно являють собою водень або Сі-в-алкіл, необов'язково заміщений на арил, а и та у незалежно являють собою 0 або 1, 2, 3, 4, 5 або 6, К являє собою віз щини в! . . де КРУ. В" ВО КЕ! незалежно являють собою водень, Сі.6-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, Сі-в6-алкіламіно, гідрокси або арил, Кі ВМ, В/8ї В"! Кк В або ВО В"! необов'язково утворюють -(СНо)е-2-(СНо)г, К 11 незалежно являють собою 1, 2 або 3,1 Г становить 3, 4, 5 або б,
7. являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, Ь становить 0 або І, а та й незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, і аї-5 становить від І до 4.
28. Похідні пептиду загальної формули К о Снів о Іі : о ЕЕ Учня к МН В) лен,
с . де 0, /, СЕ, т та р визначені в пп. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
29. Похідні пептиду загальної формули в" н) хг ХХ : х М о мн на 7 (в); Є; де 0, У, ВУ, Сі КЕ" визначені в п. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
30. Похідне пептиду за п. 29, яке відрізняється тим, що О являє собою до и сніг (св'яб)в-- (сн. -- (Мі (СН»ів до де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, Вів ВІВ Ві Кк або В/ її ВЗ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»);, де і та незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -«СН-СНЯ-, й й а ьо че ьо З м або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
31. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 29 або 30, яке відрізняється тим, що / являє собою - г , або '
32. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 29, 30 або 31, яке відрізняється тим, що С являє собою т Ох че , м а -- чн --ї3-7 -3 Мн Її М З ; або .
33. Похідні пептиду загальної формули ИЙ в о (в; 5 М ЗИ Мн, о сні о м) де, 7, В/ ї т визначені в п. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
34. Похідне пептиду за п. 33, яке відрізняється тим, що Р являє собою до и (сут (св'яв)в--- (сну (Мід (СН до де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ і ВВ або К/ ії ВУ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СНо);, де і та ) незалежно являють собою 1 або 2, і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, т т 6 М о ; або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
35. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 33 або 34, яке відрізняється тим, що / являє собою і ; М Ф або Н .
36. Похідне пептиду загальної формули Х во (бнА о 9 р М о р Зо М її щ о Я й: З де 0, КУ, 7, В", б, ВЕУ, ЕС ї р визначені в п. 1, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
37. Похідне пептиду за п. 36, яке відрізняється тим, що О являє собою до » м-яс(енв- (св/яб)5-- (сну) и- (Мід (Снів вб де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В ві В або В/ ї КУ необов'язково утворюють -(СН2)-О-(СНо);, де і та і незалежно являють собою 1 або 2, і
О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, й | Х - - в М 5 " , або необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
38. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 36 або 37, яке відрізняється тим, що / являє собою - й їх або Мо , Н
39. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 36, 37 або 38, яке відрізняється тим, що С являє собою У 5 М 00 -й - , М або .
40. Похідне пептиду загальної формули в? о сн,), В); М : о з у | в) В" М / (о) , -ді Мн, де 0, В. 7, В, Сі р визначені вп. І, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
41. Похідне пептиду за п. 40, яке відрізняється тим, що Р являє собою до 8 --- --- и сніг (св'яб)в-- (сн. -- (Мі (СН»ів до де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, Вів ВІВ Ві Кк або В/ її ВЗ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»);, де і та незалежно являють собою 1 або 2,
і О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, Те М 5 ; , або " необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
42. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 40 або 41, яке відрізняється тим, що / являє собою І-й " т те , або й ;
43. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 40, 41 або 42, яке відрізняється тим, що С являє собою рай 0 щі с М 0 -- Й 5 ; М або .
44. Похідне пептиду загальної формули А 2 ії о) сн, р М з я що о в з он де 0, В. 7, В, Сі р визначені вп. І, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
45. Похідне пептиду за п. 44, яке відрізняється тим, що Р являє собою до --(сні (с/в) 5-- (сну (Мід (СНІВ б де ВО, В2, В ї ВУ незалежно являють собою водень або Сі.в-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, Вів ВІВ Ві Кк або В/ її ВЗ необов'язково утворюють -(СНо)-О-(СН»);, де і та незалежно являють собою 1 або 2,1
О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, хх З М , , або " необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
46. Похідне пептиду за будь-яким з 44 або 45, яке відрізняється тим, що / являє собою - є й , або й ;
47. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 44, 45 або 46, яке відрізняється тим, що С являє собою водень, рай 0 щі с М 0 -- Й 5 , М або .
48. Похідне пептиду загальної формули У п о сно, р м ІФ) МІЙ м мае 1 ) Кк у 5 де 0, В. 7, В, Сі р визначені вп. І, або фармацевтично прийнятна сіль, причому похідні пептиду загальної формули І включають будь-які оптичні ізомери, у вигляді розділених, чистих або частково очищених ізомерів або їх рацемічних сумішей.
49. Похідне пептиду за п. 48, яке відрізняється тим, що Р являє собою до и (сут (св'яб)-- (сну е-- (Мід (СН) до де В, БК? К/ 1 ВЗ незалежно являють собою або Сів-алкіл, необов'язково заміщений на галоген, аміно, гідрокси або арил, ВІВ Ві В Кі ВВ або В/ і КУ необов'язково утворюють -(СН2)-О-(СНо);-, де і та незалежно являють собою 1 або 2,1
О являє собою -О-, -5- або валентний зв'язок, М являє собою -О-, -5-, -СН-СН-, є) -5 -й х 5 М , , або " необов'язково заміщені на галоген, аміно, гідрокси, Сі-6-алкіл або Сі-6-алкокси, о, г та ї незалежно являють собою 0, 1, 2, 3 або 4, д та 5 незалежно являють собою 0 або 1, і г85-4і становить 1, 2, 3 або 4.
50. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 48 або 49, яке відрізняється тим, що 7 є , або .
51. Похідне пептиду за будь-яким з пп. 48, 49 або 50, яке відрізняється тим, що С являє собою й й ши с у М й , 9 -3 і шик -к-ї ї х з , ! або .
52. Фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятну сіль.
53. Композиція за п. 52 у монодозовій формі, яка відрізняється тим, що містить від 10 до 200 мг похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі.
54. Фармацевтична композиція для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, що містить активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить похідне пептиду загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятну сіль.
55. Спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу, який відрізняється тим, що він включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.
56. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.
57. Спосіб підвищення швидкості і темпу росту, який відрізняється тим, що він включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.
58. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.
59. Спосіб підвищення виробництва молока або вовни, який відрізняється тим, що спосіб включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.
60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули 1 або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вагу тіла в день.
61. Спосіб лікування нездужань, пов'язаних з дефіцитом гормону росту, який відрізняється тим, що спосіб включає призначення суб'єкту в разі необхідності ефективної кількості похідного пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятної солі.
62. Спосіб за п. 61, який відрізняється тим, що ефективна кількість похідного пептиду загальної формули І або його фармацевтично прийнятної солі або ефіру знаходиться в межах від 0,0001 до 100 мг/кг ваги тіла на день, переважно від 0,001 до 50 мг/кг на вага тілу в день.
63. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу.
64. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу для стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофізу.
65. Похідне пептиду загальної формули І за будь-яким з пп. 1-51 або його фармацевтично прийнятна сіль, яке відрізняється тим, що призначене для приготування лікарського засобу для введення тваринам для підвищенності швидкості і темпу росту, для підвищення виробництва молока або вовни, або для лікування нездужань, пов'язаних з дефіцитом гормону росту.
UA97073973A 1995-01-27 1996-01-26 Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань UA55381C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK10095 1995-01-27
DK9995 1995-01-27
DK108495 1995-09-28
DK108395 1995-09-28
DK137295 1995-12-04
PCT/DK1996/000045 WO1996022997A1 (en) 1995-01-27 1996-01-26 Compounds with growth hormone releasing properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55381C2 true UA55381C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=27512745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97073973A UA55381C2 (uk) 1995-01-27 1996-01-26 Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6013658A (uk)
EP (1) EP0805816B1 (uk)
JP (1) JP4073952B2 (uk)
CN (1) CN1225471C (uk)
AR (1) AR003108A1 (uk)
AT (1) ATE272069T1 (uk)
AU (1) AU705744B2 (uk)
CA (1) CA2211381C (uk)
CZ (1) CZ238197A3 (uk)
DE (1) DE69633003T2 (uk)
HU (1) HUP9702388A3 (uk)
ID (1) ID18218A (uk)
IL (1) IL116923A (uk)
MX (1) MX9705710A (uk)
MY (1) MY113488A (uk)
NO (1) NO973446L (uk)
PL (1) PL186511B1 (uk)
TW (1) TW482767B (uk)
UA (1) UA55381C2 (uk)
WO (1) WO1996022997A1 (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
AU705744B2 (en) 1995-01-27 1999-06-03 Sapphire Therapeutics, Inc. Compounds with growth hormone releasing properties
EP0869974B1 (en) * 1995-12-22 2009-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
TW432073B (en) * 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US6451970B1 (en) 1996-02-21 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
JP4425992B2 (ja) * 1996-07-22 2010-03-03 サファイア セラピューティクス，インコーポレイティド 成長ホルモン放出特性を有する化合物
US6127341A (en) * 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1998058950A1 (en) 1997-06-20 1998-12-30 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
KR20010034198A (ko) 1998-01-16 2001-04-25 한센 핀 베네드 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
EP1126833A4 (en) * 1998-10-29 2004-09-08 Trega Biosciences Inc OXADIAZOLE, THIADIAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES AND COMBINATORIAL LIBRARIES CONTAINING THESE DERIVATIVES
KR100699404B1 (ko) 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
ES2252230T3 (es) 2000-05-11 2006-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
ATE314343T1 (de) * 2000-06-30 2006-01-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
JP2005500319A (ja) * 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
WO2003078448A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
AU2013205089B2 (en) * 2004-03-15 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
CN102786476B (zh) * 2004-03-15 2017-01-18 詹森药业有限公司 作为阿片受体调节剂的化合物
EP1749208A2 (en) * 2004-05-14 2007-02-07 Novo Nordisk A/S Functional ghs-r antagonists
EP2389941A1 (en) 2004-08-18 2011-11-30 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Growth-hormone secretagogues
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP1843734A4 (en) * 2005-02-03 2008-09-10 Signum Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS
NZ590570A (en) * 2005-03-14 2012-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of opioid modulators
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
ES2604943T3 (es) 2007-02-09 2017-03-10 Ocera Therapeutics, Inc. Moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina y procedimientos de uso de los mismos
CA2758424C (en) 2008-04-21 2018-03-06 Signum Biosciences, Inc. Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US20140315795A1 (en) 2012-10-26 2014-10-23 Nlife Therapeutics, S.L. Compositions and Methods for Selective Delivery of Oligonucleotide Molecules to Cell Types
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
US9994560B2 (en) 2014-03-14 2018-06-12 Aerpio Therapeutics, Inc. HPTP-β inhibitors
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
EP3939968A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-14 Medicinal Bioconvergence Research Center NOVEL COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTIVITY, AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF
CN114901278A (zh) 2019-10-29 2022-08-12 视点制药公司 Tie-2的小分子激活剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ277486A (en) * 1993-12-23 1997-03-24 Novo Nordisk As Synthetic peptides with growth hormone releasing properties
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
AU705744B2 (en) * 1995-01-27 1999-06-03 Sapphire Therapeutics, Inc. Compounds with growth hormone releasing properties
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
EP0869974B1 (en) 1995-12-22 2009-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
NO973446L (no) 1997-09-26
DE69633003T2 (de) 2005-08-18
CN1225471C (zh) 2005-11-02
CZ238197A3 (en) 1997-12-17
IL116923A0 (en) 1996-05-14
EP0805816A1 (en) 1997-11-12
DE69633003D1 (de) 2004-09-02
ATE272069T1 (de) 2004-08-15
AU4431596A (en) 1996-08-14
PL186511B1 (pl) 2004-01-30
JP4073952B2 (ja) 2008-04-09
EP0805816B1 (en) 2004-07-28
IL116923A (en) 2000-09-28
CN1176645A (zh) 1998-03-18
AU705744B2 (en) 1999-06-03
MY113488A (en) 2002-03-30
MX9705710A (es) 1997-10-31
AR003108A1 (es) 1998-07-08
PL321590A1 (en) 1997-12-08
US6350767B1 (en) 2002-02-26
TW482767B (en) 2002-04-11
WO1996022997A1 (en) 1996-08-01
NO973446D0 (no) 1997-07-25
HUP9702388A3 (en) 1999-01-28
ID18218A (id) 1998-03-19
HUP9702388A2 (hu) 1998-04-28
US6013658A (en) 2000-01-11
CA2211381A1 (en) 1996-08-01
JPH11500107A (ja) 1999-01-06
CA2211381C (en) 2009-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55381C2 (uk) Похідні пептиду (варіанти), що здатні вивільнювати гормон росту, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб стимулювання вивільнення гормону росту з гіпофіза, способи підвищення швидкості і темпу росту та виробництва молока або вовни, спосіб лікування нездужань
US6555570B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US5340802A (en) Peptide analog type-B CCK receptor ligands
KR100819679B1 (ko) 베타-아밀로이드 펩티드 방출 또는 합성을 억제하는 락탐화합물
JP2001503782A (ja) β―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法並びに化合物
ES2331102T3 (es) Compuestos con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.
NZ235057A (en) Amino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO1998022494A9 (en) METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR SYNTHESIS
KR20000010626A (ko) 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물
RU2298547C2 (ru) Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего
AU766305B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
KR100450500B1 (ko) 성장호르몬 방출 성질을 가지는화합물
JP3007613B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
ES2361606T3 (es) Composiciones con propiedades de liberación de hormonas del crecimiento.
KR19990076711A (ko) 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물
MXPA00006692A (en) Compounds with growthhormone releasing properties
CZ20002504A3 (cs) Sloučeniny s vlastnostmi uvolňující růstový hormon