UA55507C2 - Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією - Google Patents

Abstract

Винахід частково стосується пероральних лікарських форм, що включають комбінацію перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста і перорально активного опіоїдного антагоніста, де опіоїдний антагоніст включений у такому співвідношенні до опіоїдного агоніста, щоб одержати комбінований продукт, що аналгетично ефективний при пероральному введенні, але викликає відразу у фізично залежного суб'єкта. Прийнятна кількість опіоїдного антагоніста, включеного в комбінований продукт, викликає щонайменше слабку відразу у фізично залежних наркоманів (наприклад, синдром скасування).

Description

Опіоїди, відомі також як опіоїдні агоністи, являють собою групу ліків, що виявляють опіумні чи морфіноподібні властивості. Опіоїди застосовуються, головним чином, як анальгетики, але мають також багато інших фармакологічних впливів, що включають сонливість, пригнічення дихання, зміни настрою і затемнення свідомості без кінцевої втрати свідомості. Опіоїди діють як агоністи, у взаємодії зі стереоспецифічними та зв'язуючими сайтами, що насичуються, у мозку й інших тканинах. Ендогенні опіоїдноподібні пептиди присутні, особливо, в областях центральної нервової системи, що, як передбачається, зв'язані з відчуттям болю, з рухом, настроєм і поведінкою, і з регуляцією нейроендокринологічних функцій. Опіум містить більше двадцяти різних алкалоїдів. Морфін, кодеїн і папаверин входять до цієї групи.

До середини дев'ятнадцятого століття в медичному світі почало поширюватись застосування чистих алкалоїдів, таких як морфін, замість препаратів опіуму-сирцю. Парентеральне застосування морфіну призвело до більш широкого поширення нездоланного потягу до використання наркотиків. Проблема хворобливого звикання до опіоїдів стимулювала пошук сильних анальгетиків, що не були б потенційно здатними викликати звикання. До 1967 року дослідники прийшли до висновку, що складна взаємодія між морфіноподібними ліками, антагоністами і тим, що було пізніше назване "змішаним агоністом-антагоністом" може бути краще пояснена, при постулюванні існування більш ніж одного типу рецептора для опіоїдів і споріднених лікарських засобів. З появою нових цілком синтетичних об'єктів з морфіноподібною дією термін "опіоїд" був у цілому збережений як родова назва всіх екзогенних речовин, що зв'язуються стереоспецифічно з кожним з декількох підвидів опіоїдних рецепторів і виконують агоністичні дії.

Потенційний розвиток звикання і фізичної залежності при повторному застосуванні опіоїдів є характерною відмінною рисою всіх опіоїдних ліків, ії можливість розвитку психологічної залежності (тобто звикання до наркотичних засобів) є одним з головних побоювань при застосуванні лікування болі опіоїдами, навіть якщо ятрогенна наркоманія є рідкісною. Іншим суттєвим побоюванням, пов'язаним із застосуванням опіоїдів, є передача цих лікарських засобів від пацієнта з болями іншій особі (не пацієнту) з рекреаційною метою, тобто наркоману.

Всі можливі зловживання опіоїдом не визначаються будь-яким одним фактором. Замість цього існує сполучення факторів, що включають здатність ліків викликати різновид фізичної залежності, за якої синдром скасування лікарського засобу викликає сильні страждання, що призводять до пошуку ліків; здатність придушувати симптоми синдрому скасування, викликані скасуванням інших ліків; ступенем, у якому він викликає ейфорію, подібну до тієї, котра викликається морфіном і іншими опіоїдами; картинами отруєнь, що настають, коли дозування ліків перевищує нормальний терапевтичний інтервал; фізичні характеристики ліків, такі як розчинність у воді. Такі фізичні характеристики можуть визначити, чи можливо, що ліки виявляться шкідливими при парентеральному введенні.

У Сполучених Штатах боротьба з наркоманами включає спроби контролювати доступність ліків встановленням обмежень на застосування опіоїдів при лікуванні болів у користувачів з нездоланним потягом до препарату. На практиці лікар часто виявляється перед вибором введення сильних опіоїдних аналгезуючих навіть людям, що здаються схильними до розвитку психологічної залежності, тобто до звикання до таких лікарських засобів. У світлі цієї проблеми було рекомендовано, що такі пацієнти не повинні одержувати опіоїд, якщо буде достатньо інших ліків без потенційного шкідливого впливу; і, крім того, таким пацієнтам не має дозволятися самолікування парентеральним введенням таких лікарських засобів і повинна видаватися за раз тільки порція ліків на кілька днів.

Було виділено щонайменше три основні схеми використання опіоїдів і залежності від опіоїдів. Перша охоплює особистості, у яких застосування ліків починається в рамках медичного лікування і які одержують свої початкові постачання, наприклад, від лікаря. Інша схема починається зі спробного чи "рекреаційного" застосування препарату і переходить у більш інтенсивне застосування. Третя схема охоплює користувачів, що починають тим чи іншим з попередніх шляхів, але пізніше переходять до пероральних опіоїдів, таких як метадон, одержуваних через програми організованого лікування наркоманії.

Звикання означає потребу збільшувати дозу опіоїду протягом часу для того, щоб досягати колишнього рівня аналгезії чи ейфорії, або спостереження того, що повторюване введення колишньої дози викликає зниження аналгезії, ейфорії чи інших опіоїдних ефектів.

Було виявлено, що значний рівень звикання розвивається стосовно пригнічуючих дихання, аналгезуючих, седативних, блювотних і ейфоригенних ефектів опіоїдів. Однак швидкість, з якою таке звикання може розвиватися в наркомана, чи в пацієнта, що потребує аналгезії, залежить від схеми застосування. Якщо опіоїд використовується часто, може бути необхідно збільшити дозу. Звикання не розвивається однаково чи з однією і тією ж швидкістю для всіх ефектів опіоїдів, і навіть у користувачів, що високо толерантні до ефектів пригнічення дихання, продовжують виявлятися блювота і запор. Звикання до опіоїдів у значній мірі зникає, коли завершується синдром скасування лікарського засобу.

Фізична залежність може розвитися при повторюваних чи прийомах при тривалому застосуванні опіоїдів. Фізична залежність поступово виявляється після припинення застосування опіоїду чи різко виявляється (наприклад, протягом хвилин) після введення антагоніста наркотику (що називається "різкий вихід"). В залежності від лікарського засобу, до якого встановлена залежність, і від тривалості застосування і дози симптоми скасування ліків варіюються за їх числом і видом, тривалістю і силою. Найбільш розповсюджені симптоми синдрому скасування ліків включають втрату апетиту, втрату ваги, розширення зіниць, остуди, що перемежовуються з надлишковим потовиділенням, шлункові судороги, нудоту, блювоту, м'язові спазми, підвищену дратівливість, сльозотечу, риніт, гусячу шкіру і прискорене серцебиття. Синдром абстиненції звичайно починає розвиватися через 24 - 48 годин після введення останньої дози, досягає своєї максимальної інтенсивності приблизно на третій день і може не почати знижуватися до третього тижня.

Психологічна залежність (тобто звикання) від опіоїдів характеризується поводженням пошуку ліків, спрямованим на досягнення ейфорії і відхід від, наприклад, психосоціоекономічного тиску. Наркоман буде продовжувати застосовувати опіоїди для немедичних цілей і перед загрозою саморуйнування.

Фармакологічно, опіоїдні антагоністи звичайно блокують чи змінюють на зворотні всі ефекти опіоїдних агоністів.

Одним використанням опіоїдних антагоністів є застосування раз на день налтрексону для того, щоб блокувати ейфорійні ефекти, що можуть бути в протилежному випадку одержані при введенні опіоїдів наркоманам. Малі дози опіоїдних антагоністів використовувалися для визначення того, чи є люди фізично залежними від опіоїдів. Частіше опіоїдні антагоністи використовувалися для того, щоб реверсувати ефекти опіоїдів у людей, що були передозовані препаратами опіоїдного агоністу.

Раніше почалися спроби боротися з можливими зловживаннями, пов'язаними з опіоїдними анальгетиками.

Звичайно конкретна доза опіоїдного анальгетика є більш сильною, коли вона вводиться парентерально, у порівнянні з такою ж дозою при пероральному введенні. Тому один розповсюджений спосіб зловживання пероральними медикаментами включає екстракцію опіоїду з лікарської форми і наступну ін'єкцію опіоїду (з використанням будь-якого придатного пристрою для ін'єкцій) для того, щоб одержати "кайф". Тому спроби припинити зловживання звичайно були спрямовані на включення в пероральну лікарську форму опіоїдного антагоніста, що неактивний при пероральному введенні, але який повинний істотно блокувати анальгетичні ефекти опіоїду при спробі розчинити опіоїд і ввести його парентерально.

Наприклад, сполучення пентазоцину і налоксону було застосовано в таблетках, доступних у Сполучених Штатах у продажу під назвою Там/пФМх від Запої-УмМіпіпгор. Там/іпуОмМх, що містить пентазоцин гідрохлорид, еквівалентний 50мг основи, і налоксон гідрохлорид, еквівалентний 0,5мг основи. Там/іпФМх показаний для полегшення чи послаблення гострого болю. Кількість налоксону, присутнього в комбінації, дає ефект при пероральному прийомі і не повинна накладатися на фармакологічну дію пентазоцину. Однак ця кількість налоксону, введена ін'єкцією, діє повністю антагоністично на наркотичні анальгетики. Таким чином, введення налоксону призначене для того, щоб запобігти такій формі неправильного використання перорального пентазоцину, що має місце при розчиненні лікарської форми й ін'єкції Тому це дозування надає менше можливостей для неправильного парентерального застосування, ніж попередні пероральні форми пентазоцину. Проте вона все ще є об'єктом неправильного застосування пацієнтом і зловживання при пероральному введенні, наприклад при прийомі пацієнтом декількох доз відразу.

ЗийпеПіпе, еї а). у "АпаІдевіс ЕНісасу ої Репіагосіпе мегвибз а Репіагосіпе-Маїхопе Сотрбіпайоп ЕоїІожіпуд Огаї

Аатіпівіганоп" Сіїп.у.Раїп, 1988; 4:35-40, повідомляє про вплив добавки 0,5мг налоксону на анальгетичну ефективність 50мг пентазоцину. Було виявлено, що комбінація є істотно менш ефективною, ніж пентазоцин, за сумарною різницею інтенсивності болю (СРІБ) і за полегшенням різниці інтенсивності болю (РІБ) на четвертій годині. Для пацієнтів з помірним вихідним рівнем болю комбінація давала істотно менше полегшення болю, ніж пентазоцин за СРІБ і за полегшенням і РІБ на годинах З і 4. У пацієнтів з сильним вихідним рівнем болю не було виявлено істотного розходження між пентазоцином і комбінацією пентазоцин плюс налоксон.

Мапа, еї аї., у "Стоззомег апа РагаїІєї Зшау ої Ога! АпаЇдевісв", У.Сііп.РНагтасої., 1981; 21:162-8 вивчав комбінацію 0,25мг налоксону і РегсодапФ (що складається з 4,5мг оксикодону НСІ, 0,28мг оксикодону терефталату, 224мг аспірину, 1б0мг фенацетину і З2мг кофеїну) у порівнянні з одним РегсодапФб і плацебо при роздільному досліджені пацієнтів із хронічними болями. Комбінація мала в середньому менше число балів ніж один РегсодапФф за більшістю з часових параметрів аналгезії в останні години дослідження. Проте, за підсумковим перемінними комбінаціями не продемонструвала суттєвої різниці ні в порівнянні з плацебо, ні з Регсодапф).

Фіксована комбінація бупренорфіну і налоксону була введена в 1991 у Новій Зеландії (ТетдезісюмМх, Кескій 5

СоІтап) для лікування болів.

Терапія фіксованою комбінацією, що включає тилідин (5Омг) і налоксон (4мг), застосовувалася в Німеччині для лікування гострого болю з 1978 року (МаіогопФМ, (зоедеске). Основною причиною для сполучення цих ліків є ефективне полегшення болю і запобігання схильності до тилідину шляхом індукованих налоксоном антагонізмів у рецепторі морфіну.

Патент США 3773955 (РаїснНег, єї а.) описує ефективні пероральні анальгетичні композиції, що не викликають аналгезії, ейфорії чи фізичної залежності при парентеральному введенні і, таким чином, запобігають зловживанню аналгезуючими речовинами. Такі композиції містили від приблизно 0,1мг до приблизно 10мг налоксону на пероральну дозу анальгетика. Ця робота не стосується перорального зловживання опіоїдами.

Патент США 3493657 (І емепвіеїп, еї а).) описує композиції, що включають налоксон і морфін чи оксиморфон, де мова йде про те, що композиції забезпечують сильний аналгезуючий ефект без виникнення небажаних побічних ефектів, таких як галюцинації.

Патент США 4457933 (Согаоп, єї аїЇ.) описує спосіб зниження і перорального, і парентерального потенційного шкідливого впливу сильних аналгезуючих агентів, таких як оксикодон, пропоксифен і пентазоцин, шляхом сполучення аналгезуючої дози опіоїду з налоксоном у специфічному відносно вузькому співвідношенні. Кращі композиції оксикодон-налоксон, що мають співвідношення 2,5 - 5:11 за вагою, і композиції пентазоцин-налоксон, що мають співвідношення 16 - 50:11 за вагою. Зазначено, що доза налоксону, що повинна комбінуватися з опіоїдом, істотно усуває можливість або перорального, або парентерального зловживання опіоїдом без істотного зниження їх пероральної аналгезуючої активності.

Патент США 4582835 (І емів) описує спосіб лікування болю шляхом введення під'язиково ефективної дози бупренорфіну з налоксоном. І ем/і5 описує співвідношення дозування налоксону до бупренорфіну від 1:3 до 1:1 для парентерального введення і від 1:2 до 2:1 для під'язикового введення.

На практиці всі більш переконувалися в тім, що пероральними опіоїдними композиціями зловживають не лише при парентеральному введенні, але також при пероральному введенні, коли пацієнт чи наркоман вводить собі перорально більше прописаної пероральної дози протягом одного інтервалу дозування. Тому існує потреба в розробці рецептури для лікування болю, що вводиться перорально і яка забезпечує більш низьку можливість перорального зловживання.

Наскільки відомо заявникам, співвідношення опіоїдного агоніста до опіоїдного антагоніста, що має бути аналгетично ефективним при пероральному введенні комбінації, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта, на сьогодні не визначене.

Мета даного винаходу - запропонувати пероральну лікарську форму опіоїдного анальгетика, що надає меншу можливість зловживання при пероральному введенні, ніж раніше доступні в продажі лікарські форми.

Іншою метою даного винаходу є пероральна лікарська форма опіоїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію і який також забезпечує негативний, "відразливий" досвід, коли велика кількість опіоїду, наприклад приблизно в 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується чи приймається, вводиться фізично залежному суб'єкту.

Іншою метою винаходу є пероральна лікарська форма опіоїдного анальгетика і спосіб, що забезпечує терапевтичну аналгезію таким чином, що не є настільки позитивним, щоб спонукати незалежного фізично суб'єкта приймати більше дози, що звичайно прописується, опіоїду, у порівнянні з такою ж кількістю опіоїду без антагоніста.

Іншою метою винаходу є розробка способу лікування болів у хворих людей пероральною лікарською формою опіоїдного анальгетика, знижуючи в той же час можливе пероральне зловживання лікарською формою.

Іншою метою винаходу є спосіб одержання такої пероральної лікарської форми опіоїдного анальгетика, що має меншу можливість перорального зловживання.

Вищевказані й інші цілі досягаються в даному винаході, що заснований, зокрема, на несподіваному відкритті того, що існує співвідношення опіоїдного антагоніста до опіоїдного агоніста (анальгетика), що є аналгетично ефективним при введенні комбінації перорально, але яке викликає відразу у фізично залежного суб'єкта. Наскільки відомо заявникам, таке навіть не розглядалось фахівцями в даній області, наприклад, наркологами, анестезіологами і клінічними фармакологами. Є несподіваним те, що один комбінований продукт (комбінований антагоніст/агоніст) може бути, власне кажучи, терапевтичним для однієї популяції (пацієнтів з болем), будучи в той же час неприйнятним (відразливим) для іншої популяції (наприклад, фізично залежних суб'єктів) при введенні в однаковій дозі, чи в більш високій дозі, ніж дозування, що звичайно прописується, наприклад приблизно в 2 - З рази більше дози опіоїду, що звичайно прописується.

Даний винахід спрямований, зокрема, на пероральну лікарську форму, що включає перорально аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста й опіоїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яка може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної ефективності (аналгезії) у людей.

Замінюючі виміри опіоїдної ефективності (аналгезії) включають заспокоєння, швидкість дихання і/або розмір зіниці (шляхом скіаметрії) і візуальну аналогову шкалу ("ВАШ") для "наркотичного ефекту". Такі замінюючі виміри виявляють тенденцію до зниження опіоїдного ефекту у порівнянні з такою же дозою опіоїду без супутньої дози опіоїдного антагоніста.

У деяких прийнятних втіленнях, де опіоїдом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон, пероральна лікарська форма включає гідрокодон у вигляді його двотартратної солі і налтрексон у вигляді його хлористоводневої солі.

У деяких прийнятних втіленнях, де опіоїдом є налтрексон, співвідношення налтрексону до гідрокодону переважно складає приблизно 0,03 - 0,27:1 За вагою і більш переважно приблизно 0,05 - 0,20:1 за вагою.

Даний винахід спрямований на спосіб запобігання пероральному зловживанню суб'єктом опіоїдною композицією для перорального введення, що включає приготування пероральної лікарської форми, що включає аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста й опіоїдний антагоніст у співвідношенні, що зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика. але яке може до певної міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдного ефекту в людей.

Якщо пероральна лікарська форма приймається фізично залежним суб'єктом у відносно великій дозі, наприклад, такій, що приблизно в 2 - З рази перевищує дозу, що звичайно прописується, таке застосування викликає відразу у фізично залежного суб'єкта і переважно є не настільки позитивно заохочувальним, як опіоїд (прийнятий один) для незалежного фізично суб'єкта.

Даний винахід також спрямований на спосіб лікування, що включає пероральне введення перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста разом з опіоїдним антагоністом у співвідношенні, яке зберігає аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яке може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів шляхом використання чи одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної ефективності (аналгезії) у людей.

Даний винахід далі спрямований частково на пероральні лікарські форми, що включають комбінацію перорально аналгетично ефективної кількості опіоїдного агоніста і перорально активного опіоїдного антагоніста, де опіоїдний антагоніст включений у кількості, що (ї) не викликає зниження рівня аналгезії, виробленого лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (і) забезпечує щонайменше середньо негативний, "відразливий" досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкти намагаються прийняти щонайменше в два рази більше дози, що звичайно прописується за прийом (і часто в 2 - З рази більше такої дози або більше), у порівнянні із подібною дозою опіоїду без присутності опіоїдного антагоніста. Переважна кількість налтрексону, включена в пероральну лікарську форму, набагато менш позитивно заохочувальна (тобто менш "приємна" для незалежного фізично опіоїдного наркомана, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста. Переважно композиція забезпечує аналгезію при пероральному введенні.

Для цілей даного винаходу вираз "яке може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів чи шляхом використання одного чи декількох замінюючих вимірів опіоїдної аналгезуючої ефективності в людей" означає, що пацієнт із болем може чи не може відчутно помітити різницю між композицією, введеною за винаходом (тобто комбінацію опіоїдного агоніста/антагоніста) і подібною композицією, що включає таку ж дозу опіоїдного агоніста без опіоїдного антагоніста, але буде одержувати аналгезуючий ефект від комбінації.

Фармакодинамічний ефект (аналгезія) від композиції, введеної відповідно до винаходу, може бути описаний за допомогою, наприклад, балів, в анкеті по аналгезії проставлених пацієнтами в часовому ряді після введення лікарської форми. Сумарні оцінки аналгезії включають сумарну різницю інтенсивності болю (СРІБ) і загальне полегшення болю (ЗПБ).

У деяких прийнятних втіленнях винаходу кількість опіоїдного антагоніста, включеного в лікарську форму, може викликати клінічно значуще зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, виміряного, наприклад, замінюючими вимірами, такими як "візуальна аналогова шкала" ("ВАШ") для "наркотичного ефекту" В інших втіленнях кількість опіоїдного антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, може викликати помітне зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні, але не знижує рівень аналгезії, що забезпечує субтерапевтичний рівень.

Переважно кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є менш позитивно посилюючою (тобто менш "приємною") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порівняна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.

Даний винахід спрямований також на спосіб приготування пероральної лікарської форми опіоїдного анальгетика, призначеної для лікування болів у пацієнтів-людей таким чином, щоб звести до мінімуму ймовірність перорального зловживання лікарською формою, що поєднує перорально аналгетично ефективну кількість опіоїдного агоніста з опіоїдним антагоністом у співвідношенні, що підтримує аналгезуючу ефективність опіоїдного анальгетика, але яка може до деякої міри зменшити аналгезію, що визначається прямими вимірами в пацієнтів чи шляхом використання одного чи декількох замінюючих вимірів аналгезії в людей. У деяких втіленнях винаходу комбінація, коли її вводять перорально, викликає клінічно значуще зниження рівня аналгезії, викликане лікарською формою при пероральному введенні (у порівнянні з такою же дозою одного опіоїду), і забезпечує щонайменше середньо негативний, "відразливий" досвід, у фізично залежних суб'єктів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкт приймає більше дози, що загально прописується, чи звичайної дози опіоїду. Суб'єктом може бути, наприклад, наркоман, що намагається досягти ейфорії ("кайфу") шляхом прийому більш ніж (наприклад, щонайменше в 2 - З рази) дози, що звичайно прописується, за один раз. Кількість опіоїдного антагоніста, включеного в лікарську форму, може викликати чи не викликати помітне зниження рівня аналгезії, що викликається лікарською формою при пероральному введенні, наприклад, по вимірах фармакодинамічних параметрів, таких як "візуальна аналогова шкала" (ВАШ) для "наркотичного ефекту", але, переважно, проте дозволяє лікарській формі забезпечити ефективну аналгезію. У деяких переважних втіленнях способу доза опіоїдного антагоніста значно впливає на замінюючий вимір опіоїдного аналгезуючого ефекту.

У деяких переважних втіленнях кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є менш позитивно посилюючим (наприклад, менш "приємним") для нефізично залежного суб'єкта, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.

Пероральні фармацевтичні композиції, що містять комбінацію препаратів відповідно до винаходу, можуть бути у формі таблеток, рідин, драже, коржів, водяних чи масляних суспензій, у вигляді композицій, що містять безліч часток, що включають порошки, що диспергуються, гранули, матричні сфероїди, чи гранули з інертним покриттям, емульсії, тверді чи м'які капсули, сиропи чи еліксири, мікрочастинки (наприклад, мікрокапсули, мікросфери і т. п.), защічні таблетки і т. ін.. Лікарські форми за даним винаходом можуть включати будь-які фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, відомі фахівцям. Крім того, лікарські форми можуть забезпечувати негайне вивільнення опіоїдного агоніста й опіоїдного антагоніста. У деяких прийнятних втіленнях винаходу лікарські форми забезпечують уповільнене вивільнення опіоїдного агоніста і поставляють частину чи весь опіоїдний антагоніст (ї) у формі негайного вивільнення (і), у формі уповільненого вивільнення, чи (іїї) у формі і негайного й уповільненого вивільнення. Такі втілення винаходу можуть додатково включати частину опіоїдного агоніста у формі негайного вивільнення. Уповільнене (пролонговане) вивільнення може бути здійснене відповідно з композиціями / способами виробництва, відомими фахівцям в області фармацевтичних рецептур, наприклад, шляхом включення носія уповільненого вивільнення в матрицю, що містить опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст, чи нанесенням покриття уповільненого вивільнення на матрицю, що містить опіоїдний агоніст і опіоїдний антагоніст.

Винахід може забезпечити одержання більш безпечного продукту (наприклад, з меншим пригніченням дихання), а також продукту з більш низькою швидкістю звикання і розвитку фізичної залежності.

У деяких інших переважних втіленнях винаходу опіоїд, включений у лікарську форму, являє собою перорально активний опіоїд, що відрізняється від гідрокодону. Співвідношення налтрексону, включеного в такі композиції, може бути легко визначено простим розрахунком, приймаючи до уваги відомі еквіаналгетичні дозування різних опіоїдних анальгетиків у порівнянні з гідрокодоном. Еквіаналгетичні дозування різних опіоїдних анальгетиків представлені нижче, а інші відомі фахівцям, наприклад, з Еоїєу, К., "Те Тгеаїтепі ої Сапсег Раїп", М. Епа/.д.Мей, 1985; 313:84 - 95, включеної тому як посилання. В інших аспектах втілення даного винаходу налтрексон замінений різними опіоїдними антагоністами при використанні їх еквіантагоністичних доз.

У деяких втіленнях до композиції включено комбінацію двох опіоїдних анальгетиків. В інших втіленнях включені один або декілька опіоїдних анальгетиків і додатково включені неопіоїдні ліки на додачу до опіоїдного антагоніста. Такі неопіоїдні лікарські засоби повинні переважно забезпечувати додаткову аналгезію і включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні ліки ("М5ЗАІЮ5"), антагоністи ММОА і інгібітори циклооксигенази-І! (інгібітори

СОХ-ІІ). У додаткових втіленнях можуть бути включені і неопіоїдні лікию, що забезпечують відмінний від аналгезії бажаний ефект, наприклад, протикашлеві, відхаркуючі, протизастійні чи антигістамінні лікарські засоби і т. п.

Термін "парентерально" включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрішньом'язові, внутрішньогрудинні ін'єкції чи способи інфузії.

Термін "ефективна аналгезія" визначений для цілей даного винаходу як задовільне зниження чи усунення болю при припустимому рівні побічних ефектів за визначенням пацієнта.

Термін "уповільнене вивільнення" визначений для цілей даного винаходу як вивільнення ліків (опіоїдного анальгетика) з пероральної композиції з такою швидкістю, що концентрації (рівні) у крові (наприклад, у плазмі) підтримуються в терапевтичному інтервалі (вище мінімальної ефективної аналгезуючої концентрації чи "МЕАК"), але нижче рівнів токсичності протягом періоду часу, характерного для композицій двічі на день чи один раз на день.

Термін "стабільний стан" відноситься до часу, коли швидкість розкладання ліків є такою ж, як швидкість абсорбції цих ліків в організмі.

Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний агоніст" є взаємозамінним із термінами "опіоїд" чи "опіоїдний анальгетик" і повинен включати основу опіоїду, суміші агоністи/антагоністи, часткові агоністи, їх фармацевтично прийнятні солі, їх стереоізомери, їх простий і складний ефіри і їх суміші.

Наступні малюнки пояснюють винахід і не призначені для обмеження предмету винаходу в тому вигляді, як він охоплений формулою винаходу.

Фігура 1 показує антагонізм налтрексону індукованому гідрокодоном "наркотичному ефекту" ВАШ (візуальної аналогової шкали) для прикладу 1;

Фігура 2 представляє антагонізм налтрексону індукованому гідрокодоном скороченню зіниці для прикладу 1;

Фігура З представляє середній "наркотичний ефект" у балах ВАШ у часі для кожного з медикаментозних курсів прикладу 2;

Фігура 4 представляє середній "наркотичний ефект" на діаметр зіниці в часі для кожного з медикаментозних курсів прикладу 2;

Фігури 5 і 6 представляють середній максимальний "наркотичний ефект" у балах ВАШ (59595 ДИ) і середній мінімальний діаметр зіниці (359595 ДИ) як функцію логарифму кожної з доз налтрексону прикладу 2;

Фігура 7А демонструє здатність суб'єкта відчувати ефект гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;

Фігури 7В і 7С показують суб'єктивне сприятливе чи несприятливе сприйняття суб'єктом гідрокодону в присутності кількостей налтрексону), що змінюються, в прикладі 3;

Фігура 8А показує відчуття суб'єктом синдрому скасування ефекту гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;

Фігура 8В показує суб'єктивне відчуття нездоров'я в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;

Фігура 9А показує вплив гідрокодону на розмір зіниці в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3;

Фігура 9В показує видимий рівень синдрому скасування від ефекту гідрокодону в присутності кількостей налтрексону, що змінюються, в прикладі 3, з погляду спостерігача;

Фігури Т0А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 7А-С, інтегрованими за б годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі інтервали для реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону);

Фігури 11А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 8А-В і фігурі 9А, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі інтервали для реакції на плацебо налтрексон (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону).

Було припущено, що існують щонайменше три підвиди опіоїдних рецепторів, позначених мю, каппа і дельта. У цих рамках вважають, що мю-рецептор бере участь у продукуванні підвищеної спинномозкової аналгезії, пригнічення дихання, ейфорії і фізичній залежності. Вважають, що каппа-рецептор бере участь в індукуванні спинномозкової аналгезії, блювоти і заспокоєння. Активація гамма-рецептора викликає дисфорію і галюцинації, а також. дихальні і вазомоторні стимуляторні ефекти. Рецептор, відмінний від мю-рецептора і позначений буквою гама, був описаний у муаз аєїегеп5 мишей, І ог, єї аї.. Майшге, 1977, 267, 495-99. Вважають, що опіоїдні агоністи виконують свою агоністичну дію насамперед на мю-рецептор і в меншому ступені на каппа-рецептор. Існує небагато ліків, що, як вважають, діють як часткові агоністи на той чи інший тип рецептора. Такі ліки виявляють граничний ефект. Такі ліки включають налорфін, пропірам і бупренорфін. Інша група ліків діє на мю-рецептор як антагоністи, що змагаються і блокують ефекти морфіноподібних препаратів шляхом прояву агоністичної дії на каппа- і омега-рецептори. Термін "агоніст- антагоніст" був виділений для того, щоб описати такий механізм впливу. Поняття антагонізму до впливу опіоїдів розглядається як складне.

При введенні опіоїдних агоністів-антагоністів і часткових агоністів було виявлено, що звикання розвивається стосовно агоністичного ефекту, але не до антагоністичного ефекту препаратів. Навіть після тривалого введення високих доз припинення прийому налоксону не характеризується будь-яким значущим синдромом скасування, а синдром скасування налтрексону, іншого чистого опіоїдного антагоніста, викликає дуже слабкі ознаки і симптоми.

Однак після тривалого введення високих доз різке припинення прийому опіоїдних агоністів-антагоністів налорфіну чи циклазоцину викликає характерний синдром скасування, що однаковий для обох лікарських засобів.

Налоксон є опіоїдним антагоністом, що майже не має агоністичних ефектів. Підшкірні дози до 12мг налоксону не дають видимих суб'єктивних ефектів, а 24мг налоксону викликають лише слабку сонливість. Малі дози (0,4 - 0,вмг) налоксону, введені внутрішньом'язово чи внутрішньовенно людині запобігають або різко звертають ефект морфіноподібного опіоїдного агоніста. Повідомлялося, що один мг налоксону внутрішньовенно цілком блокував ефект 25мг героїну. Ефект налоксону спостерігається майже негайно після внутрішньовенного введення. Ліки абсорбуються після перорального введення, але повідомлялося, що вони швидко метаболізуються в неактивну форму при своєму першому проході через печінку так, що, як повідомлялося, виявляється сильним лише на 1/15 його впливу при парентеральному введенні. Повідомлялося, що пероральна доза в більш ніж 1г майже цілком метаболізується менше ніж за 24 години.

Інші опіоїдні антагоністи, наприклад циклазоцин і налтрексон, обидва мають циклопропілметильні заміщення азоту, зберігають більше власної ефективності при пероральному введенні, і тривалість їх дії набагато більша, досягаючи 24 годин після пероральних доз. Найбільш переважним опіоїдним антагоністом є налтрексон. Однак, еквіантагоністичні пероральні дози інших опіоїдних антагоністів, що включають, не обмежуючись цим, налоксон, нальмефен, циклазоцин і левалорфан, можуть бути використані за даним винаходом. Відношення таких інших антагоністів до конкретного опіоїдного агоністу може бути легко визначене фахівцем, що бажає використовувати опіоїдний антагоніст, відмінний від налтрексону, відношення якого до опіоїдних агоністів детально проілюстровано й зумовлено тут. Фахівці можуть визначити такі співвідношення інших антагоністів до опіоїдних агоністів, наприклад, проводячи такі ж чи подібні клінічні тести, як представлені в наведених тут прикладах. Таким чином, комбінації опіоїдний антагоніст/опіоїдний агоніст, що вводяться перорально в співвідношеннях, еквівалентних, наприклад, представленому відношенню налтрексону до гідрокодону, розглядаються як вхідні до предмету даного винаходу та до предмету прикладеної формули винаходу. Наприклад, у деяких втіленнях винаходу як опіоїдний антагоніст використаний налоксон, причому кількість налоксону, включеного в лікарську форму, є досить великою, щоб забезпечити еквіантагоністичний ефект, як ніби в комбінацію було б включено налтрексон.

При лікуванні пацієнтів, що раніше пристрастилися до опіоїдів, використовували налтрексон у великих пероральних дозах (вище 100мг), щоб запобігти ейфоригенним ефектам опіоїдних агоністів. Повідомлялося, що налтрексон виявляє сильну блокуючу дію більше переважно до мю-сайту, ніж до дельта-сайту. Налтрексон відомий як синтетичний родич оксиморфону без властивостей опіоїдного агоніста і структурно відрізняється від оксиморфону заміною метильної групи, розміщеної на атомі азоту оксиморфону, на циклопропілметильну групу. Хлористоводнева сіль налтрексону розчинна у воді до приблизно 100мг/см3. Фармакологічні і фармакокінетичні властивості налтрексону були оцінені в багатьох дослідженнях на тваринах і в клініці. Див., наприклад, Сбоплаїє? 9.Р., єї а!І., Майгехопе: А гемівем/ ої її Рпаппасодупатіс апа Ріпагтасокіпеїїс Ргорепієз апа Тпегареціїс Ейісасу іп Ше Мападетепі ої Оріоїа Оерепаеєпсе,

Огндз 1988; 35:192-213, введену даним посиланням. Після перорального введення налтрексон швидко абсорбується (у межах 1 години) і має інтервал біодоступності від 5 до 4095. Протеїновий зв'язок налтрексону складає приблизно 2195 і обсяг розподілу, наступного за введенням одиночної дози, складає 16,1 л/кг.

Налтрексон є в продажу у формі таблеток (НеміаФ, ЮиРопі) для лікування алкогольної залежності і блокади екзогенно введених опіоїдів. Див., наприклад, Неміа (таблетки гідрохлориду налтрексону) РПпузісіап'є Оезк-Неїегепсе 515 ей., Мопімаїє, М.9У. "Медіса! Есопотісв" 1997; 51:957-959. Дозування 50мг Веміа?ю блокує фармакологічний ефект 25мг героїну внутрішньовенно на термін до 24 годин.

Відомо, що при спільному введенні з морфіном, героїном чи іншими опіоїдами на постійній основі налтрексон блокує розвиток фізичної залежності від опіоїдів. Вважається, що спосіб, яким налтрексон блокує вплив героїну, являє собою змагальне зв'язування опіоїдних рецепторів. Налтрексон використовували для лікування наркотичної залежності шляхом повної блокади ефекту опіоїдів. Було виявлено, що найбільш вдале використання налтрексону для наркотичної залежності має сприятливий прогноз для наркоманів як частина широкої програми чи зайнятості реабілітаційної програми, що включає контроль за поводженням. При лікуванні наркотичної залежності налтрексоном бажано, щоб пацієнт не приймав опіоїди протягом щонайменше 7 - 10 днів. Початкова доза налтрексону для таких цілей складала звичайно близько 25мг, якщо не виявлялися ознаки синдрому скасування, доза могла бути збільшена до 5Омг в день. Вважають, що щоденне дозування 50мг призводить до адекватної клінічної блокади дії парентерально введених опіоїдів. Налтрексон також використовували для лікування алкоголізму як доповнення до соціальних і психотерапевтичних методів.

У лікарських формах і способах за винаходом кількість введеного налтрексону значно менша, ніж доступні раніше в продажі дозування. Частково це так тому, що згідно із даним винаходом налтрексон використовується іншим чином: метою є не блокування опіоїдного ефекту, а забезпечення негативного "відразливого" ефекту, коли велика кількість комбінованого продукту, наприклад, у 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується, приймається фізично залежним суб'єктом чи вводиться йому.

Так, наприклад, у композиціях за даним винаходом, у яких опіоїдом є гідрокодону бітартрат, 15мг, кількість налтрексону гідрохлориду, включеного в композицію, складає приблизно від 0,5мг до приблизно 4мг і переважно від приблизно 0,75мг до приблизно Змг налтрексону на 15мг гідрокодону.

Опіоїдні анальгетики, що використовуються за даним винаходом, включають всі опіоїдні агоністи чи змішані агоністи-антагоністи, часткові агоністи, що включають, але не обмежені цим, альфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, бензитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамоутен, етилморфін, етонітазен, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфану лофентанілу меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мирофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикодон, оксиморфон, папаверет, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, трамадол, суміші будь-яких попередніх, солі будь-яких попередніх і т. п.

У деяких прийнятних втіленнях опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з гідрокодону, морфіну, гідроморфону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону, чи їх солей, чи їх сумішей. У деяких переважних здійсненнях винаходу опіоїдним агоністом є гідрокодон. Еквіаналгетичні дози цих опіоїдів у порівнянні з 15мг дозою гідрокодону представлені в таблиці 1 нижче:

Таблиця 1

Еквіаналгетичні дози опіоїдів 17111 Опіоїд, | Розрахованадоза(мі)

Кодеїн.////////// | 7777/9002

Меперидин.//-/-/// | -( 1350 2 КрНКбР

Метадон.ї/-/:/ | 77777907

Приблизне співвідношення налтрексону на 1мг кожного опіоїду представлено в таблиці 2, виходячи з прийнятного співвідношення налтрексону в кількості від приблизно 0,5 до приблизно 4мг на 15мг гідрокодону.

Таблиця 2

Вагове співвідношення налтрексону на дозу опіоїду вен (нти налтрексону на 1мг опіоїд

Меперидин. | відО0037до0,0296

У таблиці З представлене приблизне співвідношення налтрексону на 1мг кожного опіоїду, виходячи з прийнятнішого співвідношення від приблизно 0,75мг до приблизно Змг налтрексону на 15мг гідрокодону.

Таблиця З

Вагове співвідношення налтрексону на дозу опіоїду ен Гео налтрексону

Меперидин. | відОО05бдоб0.022

Хоча гідрокодон є ефективним болезаспокійливим засобом, збільшилися зловживання ним особами, що є психологічно залежними від опіоїдів чи зловживають ним у не терапевтичних цілях. Попередні дослідження з іншими опіоїдами показали зниження можливості зловживань при введенні опіоїдів у комбінації з антагоністом наркотику, особливо в пацієнтів, що є колишніми наркоманами (М/еїпноїа І..І.., еї аІ. Виргепогрпіпе Аіопе апа іп Сотбріпайоп Ум

Майгехопе іп Моп-Оерепаєпі Нитапе, Огид апа АїЇсопо! ЮОерепдепсе 1992; 30:263 - 274; Мепаеєїзоп 5., еї аї.,

Виргепогріпіпе апа МаїЇохопе Іпіегасіопе5 іп Оріаїе-Оерепаєпі Моішпієег5, Сіїп. Рнапт.Тпег. 1996; 60:105 - 114; обидві роботи включені як посилання).

Гідрокодон є напівсинтетичним наркотичним анальгетиком і протикашлевим препаратом із множинною дією на центральну нервову систему і шлунково-кишечною дією. Хімічно гідрокодон являє собою 4,5-епокси-З-метокси-17- метилморфінан-б-он, і він також відомий як дигідрокодеїнон. Подібно іншим опіоїдам, гідрокодон може бути формуючим звичку і може викликати лікарську залежність до препарату типу морфіну. При надлишкових дозах гідрокодон, подібно іншим похідним опіуму, буде пригнічувати дихання.

Пероральний гідрокодон також є доступним у Європі (Бельгія, Німеччина, Греція, Італія, Люксембург, Норвегія і

Швейцарія) як протикашлевий агент. Парентеральна форма доступна також у Німеччині як протикашлевий агент. Для використання як анальгетик гідрокодон бітартрат доступний у продажу в Сполучених Штатах тільки у вигляді фіксованої комбінації з неопіатними ліками (наприклад, ібупрофеном, ацетамінофеном, аспірином і т. ін.) для полегшення чи послаблення гострого болю.

Розповсюдженою лікарською формою гідрокодону є його комбінація з ацетамінофеном. і вона є в продажу, наприклад, як ГопарФ у США від фірми СВ РНапта, Іпс., у вигляді таблеток гідрокодон/ацетамінофен 2,5/500мг, 5/500мг, 7,5/500мг і 10/500мг. Таблетки доступні також у співвідношенні 7,5мг гідрокодону бітартрату і 650мг ацетамінофену і 7,5мг гідрокодону бітартрату і 750мг ацетамінофену. Гідрокодон у комбінації з аспірином дають у пероральній лікарській формі дорослим звичайно по 1 - 2 таблетки кожні 4 - 6 годин, якщо потрібно полегшити біль.

Таблетована форма складає 5мг гідрокодону бітартрату і 224мг аспірину з З2мг кофеїну чи 5мг гідрокодону бітартрату і 500мг аспірину. Відносно нова композиція включає гідрокодону бітартрат та ібупрофен. МісоргоїепФ, доступний у продажу в США від фірми Кпої! І арогаюгез, являє собою таблетку, що містить 7,5мг гідрокодону бітартрату і 200мг ібупрофену. Даний винахід припускає охопити всі подібні композиції з включенням перорально активного опіоїдного антагоніста в приведених тут кількостях за винаходом.

Можливість зловживань опіоїдними анальгетиками, такими як гідрокодон, несподівано скорочується знайденими комбінаціями за даним винаходом. Більш конкретно, було виявлено, що можливо в одній пероральній лікарській формі об'єднати опіоїдний анальгетик з невеликою кількістю опіоїдного антагоніста для того, щоб отримати продукт, що ще забезпечує аналгезію, але який практично зводить нанівець можливість того, що фізично залежний суб'єкт буде продовжувати зловживати препаратом, приймаючи більш однієї таблетки за прийом, наприклад у 2 - З рази більше дози, що звичайно прописується.

Пероральні лікарські форми за винаходом включають перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста разом з опіоїдним антагоністом, таким як налтрексон, у кількості, що (ії) не викликає зниження рівня аналгезії, створеного лікарською формою при пероральному введенні до не терапевтичного рівня, і (ії) забезпечує щонайменше середньо негативну, "відразливу" дію у фізично залежних суб'єктів, наприклад, у фізично залежних наркоманів (наприклад, різкий синдром абстиненції), коли суб'єкти намагаються прийняти за прийом більшу дозу, ніж прописується звичайно. Переважно, кількість антагоніста, включеного в пероральну лікарську форму, є (ії) менш позитивно посилюючим (менш "приємним") для нефізично залежного суб'єкта, наприклад; опіоїдного наркомана, ніж порівнянна пероральна лікарська форма без включеного антагоніста.

Кількість антагоніста, що використовується для того, щоб досягти параметрів (ії) - (ії), представлених в попередньому абзаці, може бути визначена, щонайменше частково, наприклад, шляхом використання "замінюючих" тестів, таких, як шкала ВАШ (де суб'єкт оцінює свої відчуття ефекту від лікарської форми) і/або шляхом вимірів, таких розмір зіниці (вимірюється скіаметрією). Такі виміри дозволяють фахівцю визначити дозу антагоніста стосовно дози агоніста, що викликає зниження опіатного ефекту агоніста. Послідовно фахівець може визначити рівень опіоїдного антагоніста, що викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, а також рівень опіоїдного антагоніста, що мінімізує бали "приємності" чи посилюючі властивості опіоїду для нефізично залежних наркоманів. Після того, як ці рівні опіоїдного антагоніста визначені, можна визначити інтервал дозувань антагоніста на тому ж рівні чи нижче того рівня, що має використовуватися для досягнення параметрів (їі) - (ії), представлених у попередньому абзаці.

Комбінація опіоїдного агоніста й опіоїдного антагоніста може бути застосована в сумішах зі звичайними допоміжними речовинами, тобто фармацевтично прийнятними органічними чи неорганічними носіями, придатними для перорального введення, відомими з практики. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються цим, воду, розчини солей, спирти, аравійську камедь, рослинні олії, бензилові спирти, поліетиленгліколі, желатин, вуглеводи, такі як лактоза, амілоза чи крохмаль, стеарат магнію, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, запашні олії, моногліцериди і дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пентаеритриту і жирних кислот, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, і т. ін. Фармацевтичні препарати можуть бути стерилізовані і, якщо потрібно, змішані з допоміжними речовинами, наприклад, змащуючими агентами, консервантами, стабілізаторами, зволожуючими речовинами, емульгаторами, солями для впливу на осмотичний тиск, буферами, коригентами і/або ароматичними речовинами і т. п. Вони можуть бути також з'єднані, якщо потрібно, з іншими активними агентами, наприклад, з іншими аналгезуючими речовинами. Для перорального введення особливо придатними є таблетки, драже, рідини, краплі, свічі чи капсули, каплети і желатинові капсули. Композиції, призначені для перорального використання, можуть бути одержані будь-яким відомим способом і такі композиції можуть містити один чи декілька агентів, обраних із групи, що складається з інертних нетоксичних фармацевтично наповнювачів, що придатні для приготування таблеток. Такі наповнювачі включають, наприклад, інертний розріджувач, такий як лактоза, агенти що гранулюють і дезінтегруючі агенти, такі, як кукурудзяний крохмаль, агенти, що зв'язують, такі як крохмаль, і речовини, що змащують, такі як стеарат магнію. Таблетки можуть не мати покриття чи на них може бути нанесене покриття відомими способами для краси чи для того, щоб уповільнити вивільнення активних інгредієнтів. Композиції для перорального застосування можуть також бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним розріджувачем.

Водяні суспензії містять вищезгадану комбінацію ліків і така суміш містить один чи декілька наповнювачів, що служать суспендуючими агентами, наприклад, фармацевтично прийнятні синтетичні смоли, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, чи природні смоли. Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування вищезгаданої комбінації ліків у рослинній чи мінеральній олії. Масляні суспензії можуть містити загущувач, такий як бджолиний віск чи цетиловий спирт. Сироп, еліксир чи подібне можуть бути використані там, де застосовується підсолоджуючий носій. Можуть бути також приготовлені суспензії для ін'єкцій, в такому випадку можуть бути застосовані придатні рідкі носії, суспендуючі агенти і т. п.

Спосіб лікування і фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть, крім того, включати один або кілька лікарських засобів на додаток до опіоїдного анальгетика й опіоїдного антагоніста, якісь додаткові ліки можуть діяти чи не діяти синергетично з ними. Так, у деяких втіленнях на додачу до опіоїдного антагоніста може бути включена комбінація двох опіоїдних анальгетиків. Наприклад, лікарська форма може включати два опіоїдних анальгетика, що мають різні властивості, такі як період напіввиведення, розчинність, сила і комбінації будь-яких з перерахованих. В інших втіленнях включені один або декілька опіоїдних анальгетиків і, крім того, включені також неопіоїдні ліки на додачу до опіоїдного антагоніста. Такі неопіоїдні ліки переважно повинні забезпечувати додаткову аналгезію і включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні ліки ("М5АІО5"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен і т. ін; антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА), наприклад морфінан, такий як декстроморфан чи декстрорфан, чи кетамін; інгібітори циклооксигенази-і! ("інгібітори СОХ-1І"); і/або антагоністи рецептора гліцину.

У деяких переважних втіленнях даного винаходу, винахід дає можливість використовувати більш низькі дози опіоїдного анальгетика завдяки включенню додаткового неопіоїдного агоніста, такого як М5АЇІЮ5 чи інгібітор СОХ-2.

При використанні менших кількостей одного чи обох лікарських засобів зменшуються побічні явища, пов'язані з ефективним послабленням болю в людей.

Прийнятні нестероїдні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбіпрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флюпрофен, буклоксинову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, зідометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамінову кислоту, меклофенамінову кислоту, флюфенамінову кислоту, нифлюмінову кислоту, толфенамінову кислоту, дифлюризал, флюфенізал, піроксикам. судоксикам чи ізоксикам і т. п. Використовані дозування цих препаратів добре відомі фахівцям.

Антагоністи рецептора М-метил-О-аспартату (ММОА) добре відомі в практиці й охоплюють, наприклад, морфінани, такі як декстроморфан чи декстрорфан, кетамін, а-метадон або їх фармацевтично прийнятні солі. Для цілей даного винаходу термін "антагоніст ММОА" вважається охоплюючим також ліки, що блокують головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептору ММОА, наприклад, гангліозид, такий як (Мі чи (СМів, фенотіазін, такий як трифторперазин, чи нафталінсульфонамід, такий як М-(б-амінотексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід. Зазначено, що ці ліки інгібують розвиток звикання і залежності від наркотичних препаратів, наприклад, наркотичних анальгетиків, таких як морфін, кодеїн і т. ін. (патенти США 5321012 і 5556838, обоє Мауєг, єї а1!.), лікують хронічні болі (патент США 5502058, Мауєг еї аІ.), що включено як посилання. Антагоніст ММОА, як зазначено Мауегом та ін. у патентах, може бути включено один чи в сполученні з місцевими анальгетиками, такими, як лідокаїн.

Лікування хронічних болів шляхом використання антагоністів рецептору гліцину і визначення таких ліків приведені в патенті США 5514680 (Уерег", єї аіІ.), включеному як посилання.

Інгібітори СОХ-2 відомі в практиці, і відомо багато хімічних структур, здатних пригнічувати циклооксигеназу-2.

Інгібітори СОХ-2 описані, наприклад, у патентах США 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 і 5130311, всі включені як посилання. Деякі прийнятні інгібітори СОХ-2 включають целококсиб (50-58635), ЮИОР-697, флозулід (С(ОР-28238). мелоксикам, 6б-метокси-2- нафтилоцтову кислоту (6-ММА), МК-966, набуметон (проліки 6-ММА), нимезулід, М5-398, 50-5766, 50-58215, Т-614, або їх сполучення. Рівні дозування інгібітору СОХ-2 від приблизно 0,005мг до приблизно 14О0мг на кілограм ваги тіла є терапевтичне ефективними в сполученні з опіоїдним анальгетиком. Альтернативно, пацієнту вводять від приблизно 0,25мг до приблизно 7 г на день в комбінації з опіоїдним анальгетиком.

В інших втіленнях винаходу можуть бути включені неопіоїдні ліки, що забезпечують інший бажаний ефект, ніж аналгезія, наприклад протикашлеві, відхаркуючі, протизастійні, антигістамінні препарати, місцеві анальгетики і т. п.

Пероральна лікарська форма за винаходом може поставлятися у вигляді, наприклад, гранул, сфероїдів, бусин, кульок (що називаються узагальнено "мультичастками"). Кількість мультичасток, що є ефективною для постачання бажаної дози опіоїду за потрібний час, може бути вміщена в капсулу чи може бути введена в будь-яку придатну пероральну тверду форму. Альтернативно, пероральна лікарська форма може бути у вигляді таблетки.

Лікарські форми регульованого вивільнення

Комбінація опіоїдного агоніста/антагоніста може бути виготовлена як пероральна форма контрольованого чи уповільненого вивільнення в будь-якій придатній формі, відомій фахівцям - у таблетках, таблетках з покриттям, у формі, що включає багато часток. Лікарська форма уповільненого вивільнення може, необов'язково, включати носій уповільненого вивільнення, що вводять у матрицю разом з опіоїдним агоністом і опіоїдним антагоністом, чи який можна наносити як уповільнююче вивільнення покриття.

У втіленнях, в яких опіоїдний анальгетик включає гідрокодон, пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати дози анальгетиків від приблизно Змг до приблизно 50мг гідрокодону на одиницю дозування. Пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення, в яких терапевтично активним опіоїдом є гідроморфон, включають кількість від приблизно 2мг до приблизно б4мг гідрохлориду гідроморфону. В інших втіленнях опіоїдний анальгетик включає морфін, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг морфіну за вагою. У ще одному втіленні опіоїдний анальгетик включає оксикодон, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення за даним винаходом включають від приблизно 2,5мг до приблизно 800мг оксикодону. Опіоїдний анальгетик може включати трамадол, і пероральні лікарські форми уповільненого вивільнення можуть включати від приблизно 25мг до 800мг трамадолу на одиницю дозування. Лікарська форма може містити більш одного опіоїдного анальгетика, забезпечуючи практично еквівалентний терапевтичний ефект. Альтернативно, лікарська форма може містити молярно еквівалентні кількості інших солей опіоїдів, що використовуються за даним винаходом.

В одному прийнятному втіленні даного винаходу пероральна лікарська форма уповільненого вивільнення включає такі частки, що містять чи включають активний інгредієнт, де частки мають діаметр від приблизно 0,1мм до приблизно 2,5мм, переважно від приблизно 0,5мм до приблизно 2мм.

Частки переважно покриті плівкою з матеріалу, що дає можливість вивільнення у водному середовищі комбінації опіоїдного агоніста/антагоніста з уповільненою швидкістю. Плівкове покриття вибирають так, щоб досягти в сполученні з іншими зазначеними властивостями бажаної швидкості вивільнення іп мійго. Покриті композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом повинні бути здатними давати міцну безперервну плівку, що є гладенькою і красивою, здатною бути основою для пігментів і інших добавок, нетоксичною, інертною і не клейкою.

У деяких втіленнях частки включають матриці нормального вивільнення, що містять опіоїдний анальгетик з опіоїдним антагоністом.

Покриття

Лікарські форми за даним винаходом можуть бути необов'язково покриті одним чи декількома матеріалами, що придатні для регулювання вивільнення чи для захисту композиції. В одному втіленні покриття призначені для того, щоб уможливити рН-залежне чи рН-незалежне вивільнення, наприклад, при впливі шлунково-кишкового соку. рн- залежні покриття слугують для того, щоб вивільняти опіоїд у бажаних областях шлунково-кишкового (ШК) тракту, наприклад, у шлунку чи в тонкому кишечнику, так, що забезпечується профіль поглинання, здатний забезпечувати аналгезію пацієнта протягом щонайменше біля восьми годин і, переважно, від приблизно дванадцяти годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Якщо бажане рН-незалежне покриття, покриття розробляється для того, щоб досягти оптимального вивільнення незалежно від змін рН у навколишній рідині, наприклад, у ШК тракті. Можливо також готувати композиції, що вивільняють частину дози в одній заданій області ШК тракту, наприклад, у шлунку, і вивільняють залишок дози в іншій області ШК тракту, наприклад, у тонкому кишечнику.

Композиціям за винаходом, в яких для приготування композиції використовують рН-залежні покриття, можна також додати ефект повторної дії, де незахищені ліки нанесені поверх кишкового покриття і вивільняються в шлунку, у той час як залишок, будучи захищеним кишковим покриттям, вивільняється далі нижче в шлунково-кишковому тракті.

Покриття, що є рН-залежним і можуть бути використані за даним винаходом, включають шелак, ацетатфталат целюлози (ЦАФ), полівінілацетатфталат (ПВАФ), фталат гідроксипропілметилцелюлози. співполімери складних ефірів метакрилової кислоти, зеїн (7еїп) і т. п.

У деяких прийнятних втіленнях субстрат (наприклад, ядро таблетки, матрична частка), що містить опіоїдний анальгетик (з інгібітором СОХ-2 чи без нього) покрита гідрофобним матеріалом, обраним з (ї) алкілцелюлози; (ії) акрилового полімеру; чи (ії) їх сумішей. Покриття може бути нанесене у вигляді органічного чи водного розчину, чи дисперсії. Покриття може бути нанесене так, щоб одержати масовий приріст ваги від приблизно 2 до приблизно 2595 від субстрату для одержання бажаного профілю вивільнення. Покриття, що наносяться з водних дисперсій, описані детально, наприклад, у патентах США 5273760 і 5286493, що належать патентовласнику даного винаходу, включених як посилання.

Інші приклади композицій уповільненого вивільнення і покриттів, що можуть бути використані відповідно до даного винаходу, включають патенти США 5324351, 5356467, 5472712, що включені як посилання.

Полімери алкілделюлози

Целюлозні матеріали і полімери, включаючи алкілцелюлози, являють собою гідрофобні матеріали, що добре придатні для покриття кульок відповідно до винаходу. Просто як приклад, одним прийнятним алкілцрелюлозним полімером є етилцелюлоза, хоча фахівець повинен розуміти, що інші целюлозні і/або алкілцелюлозні полімери можна застосовувати окремо чи в будь-якій комбінації як все або частина гідрофобного покриття за винаходом.

Однією доступною в продажу водною дисперсією етилцелюлози є Адцасоаю (ЕМС Согр., РПйЙаае!рніа,

Реппзуїмапіа, Ш.5.А). АдчасоакюЮ готують шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і потім емульгують його у воді в присутності поверхнево-активної речовини і стабілізатори. Після гомогенізації для одержання субмікронних крапельок органічний розчинник випаровують під вакуумом для одержання псевдолатексу. На стадії одержання в псевдолатекс не вводять пластифікатор. Тому перед використанням його як покриття необхідно ретельно змішати АдчасоаїФ із придатним пластифікатором перед вживанням.

Інша водна дисперсія етилцелюлози комерційне доступна як ЗигеІєазеф (Соіогсоп, Іпс.. М/еві Роїіпі, РеппзуМмапіа,

Ш.5.А). Цей продукт готують шляхом введення пластифікатору в дисперсію під час процесу готування. Гарячий розплав полімеру, пластифікатор (дибутилсебацат) і стабілізатор (олеїнова кислота) готують у вигляді гомогенної суміші, яку потім розбавляють лужним розчином для одержання водної дисперсії, яку можна безпосередньо наносити на субстрат.

Акрилові полімери

В інших прийнятних втіленнях даного винаходу гідрофобний матеріал, що включає покриття контрольованого вивільнення, являє собою фармацевтичне прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим, співполімери акрилової і метакрилової кислоти, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліметакрилат, співполімер поліметилметакрилату, поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, полі(метакрилової кислоти ангідрид) і співполімери гліцидилметакрилату.

У деяких переважних втіленнях акриловий полімер включає один чи декілька амонійно-метакрилатних співполімерів. Амонійно-метакрилатні співполімери добре відомі в техніці й описані у МЕ ХМІ! як цілком полімеризовані співполімери складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп.

Для того, щоб одержати бажаний профіль розчинення, може бути необхідно ввести два чи більш амонійно- метакрилатних співполімери, що мають різні фізичні властивості, такі як різні мольні відношення четвертинних амонійних груп до нейтрального (мет)акриловим складним ефірам.

Деякі полімери типу складних ефірів метакрилової кислоти використовуються для одержання рнН-залежних покриттів, що можуть бути використані за даним винаходом. Наприклад, існує родина співполімерів, синтезованих з диетиламіноетилметакрилату й інших нейтральних метакрилових ефірів, відомих також як співполімери метакрилової кислоти чи полімерні метакрилати, доступні у продажу як Ейадгадікю від Нопт Тесп., Іпс. Існує кілька різних типів полімерів Еидгадіюв. Наприклад, Ецйгадій Е являє приклад полімеру метакрилової кислоти, що набухає і розчиняється в кислотному середовищі. Ецагадікю І представляє співполімер метакрилової кислоти, що не набухає при приблизно рнНе5,7 і розчиняється при рН»б. Ецагадікю 5 не набухає при рнеб,5 і розчиняється при рН»7. Есагадне

КІ і Ецагадіе К5 набухають у воді, і кількість води, що поглинається цими полімерами, є рН-залежною, однак лікарські форми, покриті Ецагадікюю Кк. і 5, є рН-незалежними.

У деяких прийнятних втіленнях акрилове покриття включає суміш двох лаків з акрилових смол, що випускаються фірмою АНпот РІапта під торговими марками ЕцпдгадіФф КІЗ00О і Есагадіюю 5300, відповідно. Ецшдгадню КІ З300 і

Епдгадіюю к5ЗО0 є співполімерами складних ефірів акрилової і метакрилової кислоти з низьким вмістом четвертинних амонійних груп, де мольне співвідношення амонійних груп до залишкових нейтральних (мет)акрилових ефірів складає 1:20 у Ецагадіюю ВІ З00 і 1:40 у Ецагадію6 5300. Середня молекулярна вага складає приблизно 150000. Умовні позначки ВІ. (висока проникність) і А5 (низька проникність) визначають проникність цих продуктів. Суміші Ецагадікю

ВІ/А5 нерозчинні у воді і травних середовищах. Однак покриття, утворені з них, є такими, що набухають і є проникаючими у водних розчинах і травних рідинах.

Дисперсії Енодгадію КІ /К5 за даним винаходом можуть бути змішані в будь-якому бажаному співвідношенні для того, щоб зрештою одержати композицію уповільненого вивільнення, що має бажаний профіль розчинення. Бажані композиції уповільненого вивільнення можуть бути одержані, наприклад, з уповільнюючого покриття, одержаного з 10095 Енагадіюю КІ, 5095 Ецагадію КС ії 5095 Ецагадікю 5 і 1095 Ецагадіюю КО:9095 Ецагадіф К5. Звичайно, фахівець у даній області має розуміти, що можуть бути також використані інші акрилові полімери, такі як, наприклад, Есагадйф |.

Пластифікатори

У втіленнях даного винаходу, в яких покриття включає водну дисперсію гідрофобного матеріалу, включення у водну дисперсію гідрофобного матеріалу ефективної кількості пластифікатору повинно додатково поліпшити фізичні властивості покриття уповільненого вивільнення. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру склування і не утворює гнучких плівок за звичайних умов нанесення покриттів, найкраще вводити пластифікатор у етилцелюлозне покриття, що містить покриття для уповільненого вивільнення перед його використанням як матеріалу для покриття. Звичайна кількість пластифікатору, включеного в розчин для покриття, розраховують, виходячи з концентрації плівкоутворювача, наприклад, найчастіше від приблизно 1 до приблизно 50 відсотків від маси плівкоутворювальної речовини. Концентрація пластифікатору, однак, може бути визначена точно лише після ретельних експериментів з конкретним розчином для нанесення покриття і способом нанесення.

Приклади придатних пластифікаторів для етилцелюлози включають нерозчинні у воді пластифікатори, такі як дибутилсебацат, діетилфталат, тріетилцитрат, трибутилцитрат і тріацетин, хоча можливо, що можуть бути використані інші нерозчинні у воді пластифікатори (такі як ацетильовані моногліцериди, фталатні складні ефіри, касторова олія і т. п.). Триетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом.

Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів за даним винаходом включають, але не обмежуються цим, складні ефіри лимонної кислоти, такі як тріетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, дибутилфталат і, можливо, 1,2-пропіленгліколь. Іншими пластифікаторами, для яких було доведено, що вони придатні для поліпшення еластичності плівок, одержаних з акрилових плівок, таких як розчини лаків Ецдгадію ВАІ/А5, включають поліетиленгліколі, пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію і тріацетин. Тріетилцитрат є особливо придатним пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом.

Крім того, було виявлено, що додавання малої кількості тальку зменшує тенденцію водних дисперсій склеюватись під час переробки і діє як поліруючий агент.

Способи одержання кульок з покриттям

Коли гідрофобний матеріал використовують для покриття фармацевтичних кульок, таких як кульки нонпарель 18/20, багато одержаних твердих кульок регульованого вивільнення може бути потім вміщено в желатинову капсулу в кількості, достатній для забезпечення ефективної дози регульованого вивільнення після ковтання і контакту з навколишньою рідиною, наприклад, зі шлунковим соком чи розчинюючим середовищем.

Композиції кульок уповільненого вивільнення повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули і вони піддались впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин. Профіль регульованого вивільнення композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання кількості верхнього покриття гідрофобним матеріалом, зміни способу, яким до гідрофобного матеріалу додають пластифікатор. варіювання кількості пластифікатору щодо гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу одержання і т. ін. Профіль розчинення кінцевого продукту може також бути модифіковано, наприклад, шляхом збільшення чи зменшення товщини уповільнюючого покриття.

Сфероїди чи кульки, покриті терапевтично активним агентом, готують, наприклад, розчиняючи терапевтично активний агент у воді і потім розприскуючи розчин на субстрат, наприклад, на кульки нонпарель 18/20, використовуючи вставку Вустера (УМивіег). Необов'язково перед покриттям кульок додають також додаткові інгредієнти для того, щоб допомогти зв'язуванню опіоїду з кульками і/або пофарбувати розчин і т. ін. Наприклад, продукт, що включає гідроксипропілметилцелюлозу і т. ін. з барвником (наприклад, ОрайгуФ, що випускається в продаж фірмою Соіогсоп,

Іпс.) чи без нього, можна додати до розчину і перемішати розчин (наприклад, протягом приблизно 1 години) перед нанесенням його на кульки. Отриманий покритий субстрат, у даному прикладі - кульки, може бути потім, необов'язково, покритий зверху бар'єрним агентом для того, щоб відокремити терапевтично активний агент від гідрофобного покриття регульованого вивільнення. Прикладом придатного бар'єрного агента є агент, що включає гідроксипропілметилцелюлозу. Однак, може бути використаний будь-який відомий із практики плівкоутворювач.

Важливо, щоб бар'єрний агент не знижував швидкість розчинення кінцевого продукту.

Після цього кульки можуть бути покриті з верху водяною дисперсією гідрофобного матеріалу. Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно включає додатково ефективну кількість пластифікатору, наприклад, тріетилцитрату. Можуть бути використані попередньо утворені водні дисперсії етилцелюлози, такі як Адчасоаке чи

БигеІєазефФ. Якщо використовують 5ийгеІеазеф), то не потрібно окремо додавати пластифікатор. Альтернативно, можуть бути використані попередньо одержані водні дисперсії акрилових полімерів, такі як Ейагадікю.

Розчини для покриття за даним винаходом переважно містять, на додаток до плівкоутворювача, пластифікатора і розчинюючої системи (тобто води); барвник для того, щоб додати продукту гарний зовнішній вигляд і примітне фарбування. Барвник може бути, замість цього, доданий до розчину терапевтично активного агента чи додатково до водної дисперсії гідрофобного матеріалу. Наприклад, барвник може бути доданий до Адпоасоаї?ю шляхом використання дисперсій барвника на основі спирту чи пропіленгліколю, лусочок здрібненого алюмінію і речовин, що роблять матеріал непрозорим, таких як двоокис титану, шляхом додавання барвника зі зрушенням до розчину водорозчинного полімеру і потім використання слабкого зрушення до пластифікованого АдцасоаїФ. Альтернативно, для надання кольору композиціям за даним винаходом може бути використаний будь-який придатний спосіб. Придатні інгредієнти для надання кольору композиціям при використанні водяних дисперсій акрилового полімеру включають двоокис титану і кольорові пігменти, такі як пігменти на основі окислів заліза. Введення пігментів, проте, може збільшити уповільнюючу дію покриття.

Пластифікований гідрофобний матеріал може бути нанесений на субстрат, що включає терапевтично активний агент, шляхом розбризкування при використанні будь-якого придатного устаткування для розбризкування, відомого з практики. У переважному способі застосовують систему Вустера з псевдозрідженим шаром, в якій повітряне сопло, введене знизу, флюїдизує матеріал ядра і викликає сушіння, в той час як відбувається набризкування покриваючого акрилового полімеру. Переважно, наносять достатню кількість гідрофобного матеріалу, щоб одержати задане регульоване вивільнення зазначеного терапевтичного агента при експозиції покритого субстрату у водних розчинах, наприклад у шлунковому соку, приймаючи до уваги фізичні характеристики терапевтичне активного агента, спосіб введення пластифікатора і т. п. Після покриття кульок гідрофобним матеріалом, необов'язково, наносять додатковий шар плівкоутворювача, такого як ОрайдгуФ. Це покриття передбачається, у випадку його нанесення, для того, щоб істотно знизити агломерацію кульок.

На вивільнення терапевтичне активного агента з композиції регульованого вивільнення за даним винаходом можна впливати додатково, тобто доводити його до бажаної швидкості шляхом додавання одного чи декількох агентів, що модифікують вивільнення, чи забезпечення одного чи декількох проходів через покриття. Відношення гідрофобного матеріалу до водорозчинного матеріалу визначається, серед інших факторів, необхідною швидкістю вивільнення і характеристиками розчинності обраних матеріалів.

Агенти, що модифікують вивільнення, що працюють як пороутворювачі, можуть бути органічними чи неорганічними і включають речовини, що можуть розчинятися, чи екстрагуватися, вилужуватись з покриття у використовуваному навколишньому середовищі. Пороутворювачі можуть включати одну чи кілька гідрофільних речовин, таких як гідроксипропілметилцелюлоза.

Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати агенти, що прискорюють ерозію, такі як крохмаль і смоли.

Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати речовини, що застосовуються для створення мікропористих пластинок у використовуваному навколишньому середовищі, такі як полікарбонати, що включають лінійні поліефіри карбонових кислот, у яких карбонатні групи повторюються в полімерному ланцюзі.

Агент, що модифікує вивільнення, може також включати напівпроникний полімер.

У деяких переважних втіленнях агент, що модифікує вивільнення, вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів і сумішей кожного з попередніх.

Покриття уповільненого вивільнення за даним винаходом можуть також включати засоби для виходу, що включають щонайменше один прохід, діафрагму чи тому подібне. Прохід може бути утворений такими способами, що описані в патентах США 3845770, 3916889, 4063064 і 4088864 (усі з яких включені тут як посилання). Прохід може мати будь-яку форму, таку як кругла, трикутна, квадратна, еліпсоїдна, неправильна, і т. ін.

Препаративна форма матриці на основі кульок, що включають матрицю.

В інших втіленнях даного винаходу композицію регульованого вивільнення одержують через матрицю, що має покриття регульованого вивільнення, як представлено вище. Даний винахід може також використовувати матрицю регульованого вивільнення, що дає іп міо швидкості розчинення опіоїду в кращих межах і яка вивільнює опіоїд рн- залежним чи рН-незалежним способом. Матеріали, придатні для включення в матрицю регульованого вивільнення, повинні залежати від способу, використовуваного для формування матриці.

Наприклад, матриця на додаток до опіоїдного анальгетика і (необов'язково) СОХ-2 може включати: гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі як смоли, прості ефіри целюлози, акрилові смоли, речовини, отримані з протеїнів; цей список не повинний розглядатися як винятковий, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал чи гідрофільний матеріал, що здатний забезпечити регульоване вивільнення активного агента і який плавиться (чи розм'якшується до ступеня, необхідного для екструдування), може бути використаний відповідно до даного винаходу.

Перетравлювані насичені чи ненасичені вуглеводи з довгим ланцюгом (Св - Сво) переважно Сі» - Сад) і такі як жирні кислоти, жирні спирти, складні гліцеринові ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і воски, стеариловий спирт і поліалкіленгліколі.

З полімерів переважні акрилові полімери, особливо Ецйгадію АБРО, прості ефіри гідроксиалкілцелюлоз і карбоксиалкілцделюлоз. Пероральна лікарська форма може містити між 195 і 8095 (по масі) щонайменше однієї гідрофільної чи гідрофобної речовини.

Якщо гідрофобною речовиною є вуглеводень, вуглеводень переважно має температуру плавлення між 25" і 9076.

З числа вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом кращими є жирні (аліфатичні) спирти. Пероральна лікарська форма може містити до 6095 мас, щонайменше одного перетравлюваного вуглеводню з довгим ланцюгом.

Переважно, пероральна лікарська форма містить до 6095 мас. щонайменше одного поліалкіленгліколю.

Гідрофобну речовину переважно вибирають із групи, що складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової і метакрилової кислоти, шелаку, зеїну, гідратованої касторової олії, гідратованої рослинної олії чи їх сумішей. У деяких переважних втіленнях даного винаходу гідрофобною речовиною є фармацевтично прийнятний акриловий полімер, що включає, але не обмежений цим; співполімери акрилової і метакрилової кислоти, метилметакрилат, співполімери метилметакрилату, етоксиетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, співполімер аміноалкілметакрилату, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіну метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліангідрид метакрилової кислоти, поліметакрилат, поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової кислоти) і співполімери гліцидилметакрилату. В інших втіленнях гідрофобну речовину вибирають з таких речовин, як гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, і їх сумішей. Переважні гідрофобні речовини є водорозчинними з більш-менш вираженими гідрофільними і/або гідрофобними властивостями. Переважно гідрофобні речовини, використовувані у винаході, мають температуру плавлення від приблизно 30"С до приблизно 200С, переважно від приблизно 457С до приблизно 90"С. Переважно, гідрофобні матеріали можуть включати природні чи синтетичні воски, жирні спирти (такі як лауриловий, міристіловий, стеариловий, цетиловий чи, переважно, цетостеариловий спирт), жирні кислоти, включаючи, але не обмежуючись цим, складні ефіри жирних кислот, гліцериди (моно-, ди- і тригліцериди) жирних кислот, гідровані жири, вуглеводні, нормальні воски, стеаринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні і гідрофільні речовини, що мають вуглеводний кістяк. Придатні воски включають, наприклад, бджолиний віск, гліковіск, касторовий віск і віск карнауба. Для цілей даного винаходу воскоподібна речовина визначена як будь-який матеріал, що є звичайно твердим при кімнатній температурі і має температуру плавлення від приблизно 30"С до приблизно 1002С.

Придатні гідрофобні матеріали, що можуть використовуватись за даним винаходом, включають перетравлювані заміщені чи незаміщені вуглеводні з довгим ланцюгом (Св - Сво, переважно Сі2 - Со), такі як жирні кислоти, жирні спирти, гліцеринові складні ефіри жирних кислот, мінеральні і рослинні олії і природні чи синтетичні воски.

Найкращими є вуглеводні, що мають температуру плавлення між 25"7С і 9070. З вуглеводних матеріалів з довгим ланцюгом у деяких втіленнях кращі жирні (аліфатичні) спирти. Пероральна лікарська форма може містити до 6095 мас, щонайменше одного перетравлюваного вуглеводню з довгим ланцюгом.

Переважно у матричні композиції включають сполучення двох чи більше гідрофобних речовин. Якщо включений додатковий гідрофобний матеріал, його переважно вибирають із природних і синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів і їх сумішей. Приклади включають бджолиний віск, віск карнауба, стеаринову кислоту і стеариловий спирт. Даний список не є обмежуючим.

Особливо прийнятна матриця включає щонайменше одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу, щонайменше один аліфатичний спирт Сі2 - Сзє6, переважно Ст14 - Со, і, необов'язково, щонайменше один поліалкиленгліколь.

Щонайменше одна гідроксіалкілделюлоза переважно являє собою Сі1і2 - Сло, таку як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і, найкраще, гідроксіетилцелюлоза. Кількість щонайменше однієї гідроксіалкілделюлози в даній пероральній лікарській формі має бути визначена, серед іншого, точним значенням бажаної швидкості вивільнення опіоїду. Щонайменше один аліфатичний спирт може бути, наприклад, лауриловим спиртом, міристиловим спиртом чи стеариловим спиртом. В особливо прийнятних втіленнях даної пероральної лікарської форми щонайменше один аліфатичний спирт являє собою цетиловий спирт чи цетостеариловий спирт. Кількість щонайменше одного аліфатичного спирту в даній пероральній лікарській формі має бути визначена, як і вище, точним значенням бажаної швидкості вивільнення опіоїду. Вона також має залежати від того, є присутнім чи відсутнім у пероральній лікарській формі щонайменше один поліалкіленгліколь. При відсутності щонайменше одного поліалкіленгліколю пероральна лікарська форма переважно містить між 2095 і 5095 (по масі) щонайменше одного аліфатичного спирту. Якщо щонайменше один поліалкіленгліколь є присутнім у пероральній лікарській формі, сумарна маса щонайменше одного аліфатичного спирту і щонайменше одного поліалкіленгліколю переважно складає від 2095 до 5095 мас, від усієї дози.

В одному втіленні відношення, наприклад, щонайменше однієї гідроксіалкілделюлози чи акрилової смоли до щонайменше одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю в значній мірі визначає швидкість вивільнення опіоїду з композиції. Краще відношення щонайменше однієї гідроксіалкілцделюлози до щонайменше одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю знаходиться між 1.2 і 1:4, причому відношення між 123 і 1:4 є особливо прийнятним.

Щонайменше один поліалкіленгліколь може бути, наприклад, поліпропіленгліколем чи, що прийнятніше, поліетиленгліколем. Величина середньої молекулярної маси щонайменше одного поліалкіленгліколя прийнятна в діапазоні між 1000 і 15000, особливо прийнятна між 1500 і 12000.

Інша придатна матриця регульованого вивільнення повинна включати алкілцелюлозу (особливо, етилцелюлозу), аліфатичний спирт Сі» - Сзв і, необов'язково, поліалкіленгліколь.

В іншому переважному втіленні матриця включає фармацевтично прийнятну комбінацію щонайменше двох гідрофобних матеріалів.

Додатково до вищезгаданих інгредієнтів матриця регульованого вивільнення може також містити потрібні кількості інших речовин, наприклад розріджувачів, мастильних речовин, зв'язуючих, речовин, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці.

Способи виготовлення кульок на основі матриць

Для того, щоб полегшити приготування твердих пероральних лікарських форм регульованого вивільнення за винаходом, може бути використаний будь-який відомий фахівцям спосіб приготування матричних композицій.

Наприклад, введення в матрицю може бути здійснене, приміром, (ад шляхом формування гранул, що включають щонайменше одну водорозчинну гідроксіалкілцелюлозу й опіоїд чи опіоїдну сіль; (б) шляхом змішування гранул, що містять гідроксіалкілдмелюлозу з щонайменше одним аліфатичним спиртом Сі12 - Сзв, і (с) необов'язково, шляхом пресування і формування гранул. Переважно, гранули формують шляхом вологого гранулювання гідроксіалкілделюлози/опіоїду з водою. В особливо прийнятному втіленні даного способу кількість води, що додається на стадії мокрого гранулювання, прийнятна у між 1,5 і 5 разів, і особливо прийнятна у між 1,75 і 3,5 разів більша за суху масу опіоїду.

В інших можливих втіленнях винаходу для утворення сфероїдів можна використовувати сферонізуючий агент разом з активним інгредієнтом. Найкращою є мікрокристалічна целюлоза. Придатною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, матеріал, наявний у продажу під торговою маркою Амісеє! РН 101 (ЕМС Согрогаїйоп). У таких втіленнях, крім активного інгредієнта і сферонізуючого агента, сфероїди можуть також містити зв'язуючі. Зв'язуючі, такі як низьков'язкісні водорозчинні полімери, повинні бути добре відомі фахівцям в області фармацевтичної промисловості.

Найкращі, однак, водорозчинні нижчі гідроксіалкілцделюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити нерозчинний у воді полімер, переважно акриловий полімер, акриловий співполімер, такий як співполімер метакрилової кислоти - етилакрилату, чи етилцелюлозу. У таких втіленнях покриття уповільненого вивільнення повинне в загальному випадку включати гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, окремо чи в суміші з жирним спиртом, чи (Б) шелак чи зеїн.

Матриця, одержана методом екструзії з розплаву

Матриці уповільненого вивільнення можуть бути також виготовлені способами гранулювання розплаву чи екструзії з розплаву. Звичайно способи гранулювання розплаву включають плавлення звичайно твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, і введення в нього порошку ліків. Для одержання лікарської форми уповільненого вивільнення може бути необхідним ввести в розплавлений восковий гідрофобний матеріал додаткову гідрофобну речовину, наприклад, етилцелюлозу чи нерозчинний у воді акриловий полімер. Приклади композицій уповільненого вивільнення, виготовлених способами гранулювання розплаву, містяться в патенті США 4861598, включеного як посилання.

Додатковий гідрофобний матеріал може включати одну чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин, можливо змішаних з однією чи декількома термопластичними речовинами, що є менш гідрофобними, ніж зазначені одна чи декілька нерозчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин. Для того, щоб досягти постійного вивільнення, індивідуальні воскоподібні речовини в композиції повинні бути такими, що практично не розкладаються, і нерозчинними в шлунково-кишкових середовищах під час початкових стадій вивільнення. Корисними водонерозчинними воскоподібними речовинами можуть бути речовини з розчинністю у воді, що нижча за приблизно 1:5000 (вага/вага).

На додачу до перерахованих вище інгредієнтів матриця уповільненого вивільнення може також містити потрібні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці.

Кількості цих додаткових матеріалів повинні бути достатніми для того, щоб забезпечити бажаний вплив на бажану композицію.

На додачу до зазначених матеріалів матриця уповільненого вивільнення, що включає екструдовані з розплаву мультичастки, може також, якщо потрібно, містити потрібні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, речовин, що змащують, речовин, що зв'язують, що сприяють грануляції, барвників, коригентів і речовин, що сприяють ковзанню, застосовуваних у фармацевтичній практиці, у кількості до 5095 від маси часток.

Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і допоміжних речовин, що можуть бути використані для одержання пероральних дозованих форм, описані в довіднику НапаброокК ої РНаптасешіса! Ехсірієпів, Атеїсап

РПпагтасешіїса! Аззосіайоп (1986), включеному як посилання.

Екструдування з розплаву мультичасток

Одержання придатної матриці екструзією з розплаву за даним винаходом може, наприклад, включати стадії змішування опіоїдного анальгетика з щонайменше одним гідрофобним матеріалом і, переважно, з іншим гідрофобним матеріалом для одержання гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім нагрівають до температури, достатньої для того, щоб щонайменше досить розм'якшити суміш, щоб піддати її екструзії. Одержану гомогенну суміш потім екструдують для утворення пасм. Екструдат звичайно охолоджують і нарізають на багато часток відомими з практики способами.

Пасма охолоджують і ріжуть на велику кількість часток. Частки потім розділяють на стандартні дози. Екструдат переважно має діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм і забезпечує уповільнене виділення терапевтично активного агента протягом періоду часу від приблизно 8 до приблизно 24 годин.

Необов'язковий спосіб одержання екструзій з розплаву за даним винаходом включає безпосереднє дозування в екструдер гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агенту і, необов'язково, зв'язуючого, нагрів гомогенної суміші, екструдування гомогенної суміші для утворення таким чином пасм, охолодження пасм, що містять гомогенну суміш, нарізку пасм на частки, що мають розмір від приблизно 0,1мм до приблизно 12мм і поділ зазначених часток на стандартні дози. У даному аспекті винаходу реалізується відносно безупинний спосіб виробництва.

Діаметр апертури екструдера чи вихідного отвору може також регулюватися для того, щоб варіювати товщину екструдованих пасм. Крім того, вихідна частина екструдера не має бути круглою, вона може бути довгастої, прямокутної і т. ін. форми. Вихідні пасма можуть бути подрібнені до часток, використовуючи гарячий дротовий різак, гільйотину і т. п.

Екструдована з розплаву система з мультичасток може бути, наприклад, у вигляді гранул, сфероїдів чи кульок, у залежності від вихідної діафрагми екструдера. Для цілей даного винаходу терміни "екструдування з розплаву мультичасток", "екструдована з розплаву система з мультичасток (системи)" і "екструдовані з розплаву частки" повинні означати множинність одиниць, переважно в інтервалі однакового розміру і/або форми, і утримуючих один або декілька активних агентів і одну чи декілька допоміжних речовин, що переважно включають описаний тут гідрофобний матеріал. У цьому відношенні екструдовані з розплаву мультичастки повинні бути в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 12мм довжиною і мати діаметр від приблизно 0,1 до приблизно 5мм. Крім того, варто розуміти, що екструдовані з розплаву мультичастки можуть мати будь-яку геометричну форму в цьому інтервалі розмірів.

Альтернативно, екструдат може бути просто нарізаний на шматочки бажаної довжини і розділений на стандартні дози терапевтично активного агента без стадії сферонізації.

В одному прийнятному втіленні одержують пероральні лікарські форми, щоб включити ефективну кількість екструдованих з розплаву мультичасток у капсули. Наприклад, велика кількість екструдованих з розплаву мультичасток може бути розташована в желатинову капсулу в кількості, достатній для того, щоб забезпечити ефективну дозу уповільненого вивільнення після ковтання і контакту зі шлунковою рідиною.

В іншому прийнятному втіленні винаходу придатну кількість екструдату з мультичасток пресують у пероральну таблетку, використовуючи звичайне таблетуюче устаткування і застосовуючи звичайні методи. Способи і композиції для приготування таблеток (пресованих і оплавлених), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пігулок також описані у

Ветіпдюп'5 Рпаптасеціїса! Зсієпсев (Аппиг Оз5ої, еайог), 1553 - 1593 (1980), включеному як посилання.

У ще одному кращому втіленні екструдат може бути сформований у таблетки так, як представлено в патенті США 4957681 (Кіїтезси, єї аЇ.), що описує додаткові деталі вищезазначеного, і включеному як посилання.

Необов'язково, екструдовані з розплаву мультичасткові системи чи таблетки можуть бути покриті, чи желатинові капсули можуть бути додатково покриті покриттям уповільненого вивільнення, таким, як описані вище покриття уповільненого вивільнення. Такі покриття переважно включають достатню кількість гідрофобного матеріалу для того, щоб одержати, рівень приросту ваги від приблизно 2 до приблизно 30 відсотків, хоча кількість покриття може бути і більша в залежності, між іншим, від фізичних властивостей конкретно використаної опіоїдної аналгезуючої сполуки і бажаної швидкості вивільнення.

Екструдовані з розплаву лікарські форми за даним винаходом можуть, крім того, включати комбінації екструдованих з розплаву мультичасток, що містять один чи декілька описаних вище терапевтичних агентів, до того, як їх інкапсулюють. Крім того, стандартні лікарські форми можуть також включати кількість терапевтичного агента негайного вивільнення, необхідну для негайного терапевтичного ефекту. Терапевтично активний агент негайного вивільнення може бути введений, наприклад, у вигляді окремих кульок у желатинову капсулу чи може бути нанесений на поверхню мультичасток після приготування лікарських форм (наприклад, покриттів регульованого вивільнення чи на основі матриць). Стандартні лікарські форми за даним винаходом можуть також містити комбінацію кульок регульованого вивільнення і матричних мультичасток для того, щоб досягти бажаного ефекту.

Композиції уповільненого вивільнення за даним винаходом переважно повільно вивільняють терапевтично активний агент, наприклад, коли їх проковтнули, і піддаються впливу шлункових рідин, а потім кишкових рідин.

Профіль уповільненого вивільнення екструдованих з розплаву композицій за винаходом може бути змінений, наприклад, шляхом варіювання кількості сповільнювача, тобто гідрофобного матеріалу, шляхом варіювання кількості пластифікатору стосовно гідрофобного матеріалу, шляхом включення додаткових інгредієнтів чи допоміжних речовин, шляхом зміни способу виробництва |і т. ін.

В інших втіленнях винаходу екструдований з розплаву матеріал готують без включення терапевтично активного агента, який після цього додають до екструдату. Такі композиції звичайно будуть містити терапевтично активний агент, змішаний з екструдованим матричним матеріалом, і потім суміш повинна таблетуватися для того, щоб одержати композицію повільного вивільнення. Такі композиції можуть мати перевагу, коли, наприклад, включений до композиції терапевтично активний агент є чутливим до температур, необхідних для розм'якшення гідрофобного матеріалу і/або сповільнюючого матеріалу.

Докладний опис найкращих втілень

Наступні приклади пояснюють різні аспекти даного винаходу. Вони не повинні розглядатися як обмежуючі якимось чином формулу винаходу.

Пряме порівняння конкурентних антагоністичних властивостей налтрексону, що супроводжує його спільне введення з різними опіоїдними агоністами, наскільки відомо заявникам, раніше не виконувалось. Однак, були проведені дослідження по інтервалу дозування, що оцінювали опіоїдно антагоністичні властивості в суб'єктів, що одержували дозволені дози героїну чи морфіну. Загалом, попереднє введення 50мг налтрексону за 24 години перед внутрішньовенним введенням 25мг дози героїну цілком блокувало чи послабляло ефекти опіоїдного агоніста (Дивися

СоплаІе» 9У.Р., Вгоддеп А.М., "Майгехопе: А Немієм/ ої й5 РНаппасодупатіс апа РНнаптпасо-Ккіпейс Ргорепієв апа

Тнегарешіс Ейісасу іп Ше Мападетепі ої Оріоїй Оерепадепсе", ЮОгидв, 1988; 35: 192 - 213; Везпіск ВА.В., МаїІамка ..,

Егеєдтап А.М., Тпотаз М., "Зішаїе5з ої ЕМ-1639А (Майгехопе): А Мем" Магсоїїс Апіадопізі", Ат. У.Рзуспіайгу, 1974; 131: 646 - 650, обидві роботи наведені як посилання).

Приклад 1.

У прикладі 1 проводили рандомізоване односторонньо сліпе контрольоване по плацебо однодозове чотириходове перехресне дослідження для оцінки того, чи може пероральне введення розчину 6,4мг налтрексону блокувати опіоїдні агоністичні властивості 15мг гідрокодону у б нормальних здорових жінок-волонтерів. Досліджувана популяція включала лише жінок, тому що попередні спостереження показали, що жінки мають підвищену чутливість до ефектів опіоїдних агоністів порівняно з чоловіками. Чотирма медикаментозними курсами були НУІВ/АРАР (2 таблетки гідрокодону 7,5 і ацетамінофену 750мг, Місодіп Е5Ф) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг; НУІВ/АРАР (2 х 7 5мі/) і пероральний розчин налтрексону 6,4мг; таблетки компаратор НУІАВ (2 х 750мг таблетки Тпїїзагеф) і пероральний розчин налтрексону (плацебо); і НУІВ/АРАР (2 таблетки Місодіп Е5Ф)) і пероральний розчин налтрексону (плацебо). Всі курси медикаментів вводили в умовах голодування. Між дозами був встановлений 48-годинний період вимивання.

Суб'єктів випадковим чином розподіляли по чотирьох групах лікування для чотирьох послідовностей лікування.

Суб'єктів вводили в умови дослідження ввечері перед першим прийомом дози і продовжували тримати в них до повного завершення 24-годинної післядозової оцінки останньої дози. Оцінки безпеки складалися з реєстрації неприємних явищ, дихання, пульсу і температури, ненормальних лабораторних показників, ненормальних результатів фізичного огляду і результатів ЕКГ. Оцінювали також фармакодинамічні параметри (розмір зіниці і видозмінений опитувальний листок специфічного наркотичного ефекту).

Випробувані медикаментозні курси

Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону 3,2мг.

Гідрокодон у таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мГг) і пероральний розчин налтрексону 6, 4мг.

Компаратор гідрокодону в таблетках негайного вивільнення і пероральний розчин налтрексону, плацебо.

Плацебо гідрокодону в таблетках негайного вивільнення (2 х 7,5мг) і пероральний розчин налтрексону, плацебо.

Випробувані продукти

Продукти, що випробувалися під час цього дослідження, включають Місодіп Е5Ф (гідрокодону бітартрат 7,5мг |і ацетамінофен 75Омг, Кпої! РНаптасешііса!5), Тийївзагет (холіну магнійтрисаліцилат, 750мг, Ригаце Егедегіск), що слугував як компаратор, та порошок налтрексону. Місодіп ЕБФ був вибраний для активного лікування, оскільки очікувалося, що порція ацетамінофену в цьому продукті не повинна впливати на центральну нервову систему чи виміри зіниці. Трилізат був вибраний для використання як "компаратор" , оскільки за зовнішнім виглядом він схожий на

Місодіп Е5Ф і не впливає на центральну нервову систему чи на виміри зіниці. Форма налтрексону в порошку була вибрана замість прийнятих у продажу таблеток (КеміаФ 50мг таблетки, ОиРопі) для того, щоб підвищити загальну точність при готуванні перорального розчину. Фармацевт-дослідник готував на місці пероральний розчин з порошку налтрексону в стерильному середовищі, використовуючи відомі фармацевтичні методи. Для приготування розчину налтрексону використовували порошок налтрексону (МаїїпсКкгодї Спетіса!). Окремі основні розчини налтрексону готували, використовуючи модифікацію методу, запропонованого Тзапд апа Ноїїзтап, Тзапо В.К., Ноїїєтап В., "Ноот

Тетрегайште еїарійшу ої Гідшій Майгехопе". Апевіпезіоіоду, 1995; 83: АВ64, включеного як посилання. Безпосередньо перед («60 хвилин) кожним періодом дозування готували основний розчин налтрексону шляхом відважування 32мг і ба4мг порошку налтрексону. Кожну з цих порцій розчиняли в 50мл дистильованої води і 5ХО0мл простого сиропу, МЕ до кінцевого обсягу 100мл. Концентрація кінцевих розчинів становила 0,32мг/мл (32мг/100мл) і 0,6б4мг/мл (64мг/100мл), відповідно. Ці концентрації давали можливість вводити однаковий об'єм (10мл) перорального розчину налтрексону під час кожного періоду дозування. Пероральний розчин налтрексону плацебо готували в тому ж носії як активний розчин.

Добавку порошку агенту з гірким смаком Війегдчага (бензоат денатонію, МЕ) вводили для того, щоб додати смак, подібний до смаку активного розчину.

Фармакодинамічні виміри а. Розмір зіниці (вимір скіаметрією)

Виміри діаметру зіниць проводили на камері Роїагоїй СО-5 з лінзами 75мм і вбудованим електронним кільцевим спалахом, використовуючи разову упаковку 12 плівки Роіасоїог ЕВ 669. Цей метод отримав поширення як безпечний і точний спосіб вивчення зіниць і його звичайно розглядають як другий метод після методики інфрачервоної телевізійної скіаметрії (більш універсального і тонкого, але також більш дорогого і громіздкого методу). Зазначається, що точність методу Роїагоїд СО-5 знаходиться в межах 0,1мм. Див. статтю Слагпескі 9У.5., Ріїеу 5.Б., Тпотрзгоп Н.5. "Тпе Ове ої

РПпоїодгарну іп (пе Сіїпіса! ЕмаІшйайоп ої Опедчаї Риріїв". Сапад.уУ.Орпіпаї, 1979; 14: 297 - 302, включену як посилання.

Діаметр зіниць вимірювали в такий спосіб. Камеру видозмінювали шляхом закриття двох невеликих ділянок кільцевого спалаху на З і 9 годин так, щоб відображення спалаху в рогівці не затемнювало горизонтальну границю зіниці. Камеру розташовували в центрі перед обличчям суб'єкта з З-дюймовою рамкою (7,5 див) напроти бічних країв орбіти, і очі займали лише верх поля (щоб мінімізувати верхній огляд). Суб'єкта просили дивитися прямо на корпус камери і фіксувати погляд на невизначеній віддаленій цілі, мінімізуючи таким чином ближній рефлекс. Коли волонтер фіксував погляд на відстані робили знімок. Всі фотографії робили при постійному кімнатному освітленні.

Роздратування зіниці було таким, що спалах не повинний був змінювати діаметр зіниць. Спостерігається тонічне скорочення зіниці після спалаху, але воно є коротким, тому воно не впливає на виміри, необхідні для даного дослідження. (Див. статтю Оті 5.А., ЮОем/пізї А.А. "А біпдіє Оіадпозіїс Теві ог Рирійагу Арпоптаїйу іп Оіабейс

Ашопотіє Меигораїпу". Оіабеїййс Меадісіпе 1988; 3: 38 - 41, введену даним посиланням). Проявлення відбитків протягом рекомендованого часу (приблизно одна (1) хвилина, змінюючись у залежності від навколишньої температури) дає фотографію середини обличчя волонтера в масштабі один до одного із зіницями нагорі знімку. Потім вимірюють горизонтальний діаметр зіниць, використовуючи просту збільшувальну лупу з вбудованою шкалою, каліброваною до

О,1мм. Для виміру зіничного ефекту в кожен період часу, визначений протоколом, використовували лише, ліве око. р. Видозмінений опитувальний листок специфічного наркотичного ефекту.

Опитувальний листок є модифікацією опитувального листка з 22 пунктів, використаного давіпекі апа Ргезюп у роботах: дазіп5кі О.В. "Аззеззтепі ої (пе Аризе Роїепійа!| ої Морпіпе-І їке Огпидв (теїпой изей іп тап)" Іп: Огид Адаїсіоп (Мапйіп МУ.В., єд.), 1997: 197-258, Зрііпдег-Мепад, Мем Могк; Ргезіоп К.І.., давіп5кі О.А., Тезіа М. "Аризе Роїепіа! апа

РНаг-тасоіодіса! Сотрагізоп ої Тгатадо!ї апа Могрпіпе", Огид апа АїІсопо! Оерепаєпсе 1991; 27: 7 - 17, обидві з яких включені як посилання. Даний опитувальний листок з 10 пунктів, заповнюваних суб'єктом за 10 хвилин перед аналізом крові. Питання відносилися до проявів опіатних агоністичних препаратів і були наступними:

Суб'єктивні питання: 1) Ви почуваєте які-небудь ефекти від ліків? 2) Ви почуваєте мурашки на шкірі? 3) Ви почуваєте розслаблення? 4) Ви почуваєте сонливість? 5) Ви почуваєте сп'яніння? 6) Ви нервуєте? 7) Ви почуваєте себе сповненим енергії? 8) Ви почуваєте потребу говорити? 9) Ви почуваєте біль у шлунку? 10) Ви почуваєте запаморочення? Потім суб'єкт відповідав на питання, роблячи вертикальну оцінку на 100мм візуальній аналоговій шкалі (ВАШ), обмеженій на одному кінці оцінкою "зовсім ні" і на іншому кінці оцінкою "дуже сильно".

Вимірювали розмір зіниці лівого ока на вихідному рівні (за 30 хвилин до дозування) іна 0,5;1;2;4;6; 9 і 12 годин після введення дози, і суб'єкт оцінював бали наркотичного ефекту за візуальною аналоговою шкалою видозміненого опитувального листка, специфічного наркотичного ефекту ("МБОЕО)/") на вихідному рівніі на 0,5; 1;2; 4:56; 9 і 12 годин після введення дози. Окремі графіки для одинадцяти відгуків (питання М5ОЕО і виміру діаметру зіниці), як функції дози налтрексону, оцінювали візуально і статистично для визначення номінально ефективної дози налтрексону в комбінації з дозою гідрокодону, використаною в досліджені.

Зареєстровані неприємні явища були тими, що звичайно пов'язані з введенням опіоїдних анальгетиків і в більшості класифікувалися як "слабкі". Не спостерігалося серйозних неприємних явищ чи смертей, і жоден пацієнт не був виведений з дослідження через неприємні явища. Результати представлені на фігурах 1 і 2. На фігурі 1 показано антагонізм налтрексону до індукованого гідрокодоном "наркотичного ефекту" за ВАШ (візуальною аналоговою шкалою). Це стосується першого питання видозміненого опитувального листка специфічного наркотичного ефекту, що запитує суб'єкта "чи почуваєте Ви які-небудь ефекти від ліків?". Результати показують, що існує вплив налтрексону на реакцію, на дозу, збільшення дози налтрексону знижує "наркотичний ефект" ВАШ гідрокодону. Доза налтрексону 6,4мг протистоїть ефекту 15мг дози гідрокодону в більшому ступені, ніж 3,2мг дози налтрексону. Опіоїдний ефект гідрокодону не цілком блокувався 6,4мг дозою налтрексону. На фігурі 2 показано антагонізм налтрексону індукованого гідрокодоном звуженню зіниці. Ці результати також підтверджують дозозалежний ефект налтрексону, збільшення дози налтрексону викликає менше скорочення зіниці в суб'єктів, що одержали 15мг гідрокодону. Доза 6,4мг налтрексону протистоїть індукованому гідрокодоном скороченню зіниці в більшій мірі, ніж доза 3,2мг налтрексону. Звуження зіниці від гідрокодону не цілком блокувалося дозою 6,4мг налтрексону. Найслабкіше скорочення зіниці спостерігалося в групі, що одержувала плацебо. Група, що одержувала гідрокодон плюс плацебо налтрексону, виявляла найбільше звуження зіниці і тому мала найнижчі значення діаметра зіниці.

Приклад 2.

У прикладі 2 проводили десятиперіодне рандомізоване перехресне односторонньо сліпе дослідження на нормальних здорових жінках-волонтерах для оцінки співвідношення перорального налтрексону до перорального гідрокодону, що могло б номінально мінімізувати опіоїдні агоністичні ефекти. У дослідження ввели 21 суб'єкт і 16 суб'єктів завершили дослідження. Десять медикаментозних курсів включали НУІВ/АРАР (2 таблетки гідрокодону 7,5 і ацетамінофену 75О0мг, Місодіп Е5Ф) з наступними дозами перорального розчину налтрексону: 0,4мг/1Омл, 0,8мг/10мл, 1,6мг/1Омл, 3,2мг/1Омл, 4,8мг/1Омл, 6,4мг/1Омл, 9,бмг/1О0мл, 12,8мг/1Омл і пероральним розчином плацебо налтрексону, а також таблетки компаратору гідрокодону негайного вивільнення (2 х 750мг таблетки Ттійїзаїетф) із пероральним розчином плацебо налтрексону. Всі медикаменти вводили в умовах голодування. Між дозами був встановлений 48-годинний період вимивання. Суб'єктів випадковим чином розподіляли по десятьох групах лікування для десяти послідовностей лікування. Суб'єктів вводили в умови дослідження ввечері перед першим прийомом дози і продовжували тримати в них до повного завершення 24-годинної післядозової оцінки останньої дози. Оцінки безпеки складалися з реєстрації неприємних явищ, дихання, пульсу і температури, ненормальних лабораторних показників, ненормальних результатів фізичного огляду і результатів ЕКГ. Визначали рівень гідрокодону, налтрексону і 6-р- налтрексону в плазмі і підраховували й аналізували фармакокінетичні показники. Оцінювали також фармакодинамічні параметри (розмір зіниці і видозмінений запитальник специфічного наркотичного ефекту).

Режим дозування

Режим дозування був наступним:

Таблетки компаратору гідрокодону негайного вивільнення (плацебо) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (плацебо) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.

Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (плацебо) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (0,4мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (0,8мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.

Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (1,6мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (3,2мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (4,9мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.

Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (6,4мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 10мл перорального розчину налтрексону (9,б6мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози; Таблетки гідрокодону негайного вивільнення (2 х 7,5мг) вводили разом з 1О0мл перорального розчину налтрексону (12,8мг) приблизно в 8.00 дня введення дози в періоди від 1 до 10 після 8-годинного голодування.

Голодування продовжувалося протягом додаткових чотирьох (4) годин після прийому дози.

Суб'єкти, що спостерігалися, голодували 8 годин до і чотири (4) години після кожного введення дози запропонованих ліків кожного дня введення дози. Вихідну пробу крові (на вміст гідрокодону, налтрексону і 6-р- налтрексону) відбирали перед (у межах 30 хвилин) дозованим введенням початкової дози (0 год.) іна0б0,5;1,2,4,619 годин після введення дози. Усі проби відбирали в інтервалі ж2хв. від призначеного часу. Виміри наступних фармакодинамічних параметрів робили безпосередньо перед відбором проби крові в точці відліку (за 30 хвилин до дозування) і на 0,5; 1, 2, 4, 6 і 9 годин після введення дози.

Безпосередньо перед кожним періодом дозування готували 8 різних основних розчинів налтрексону шляхом відважування 4, 8, 16, 32, 48, 64, 96 і 128мг порошку налтрексону. Кожну з цих порцій розчиняли в 50мл дистильованої води й у 50мл простого сиропу. Обсяг кінцевого розчину був 100мл при концентраціях 0,04; 0,08; 0,16, 0,32; 0,48; 0,96 і 1,28мг/мл. Ці концентрації давали можливість вводити однаковий об'єм (10мл) перорального розчину налтрексону під час кожного періоду введення дози. Пероральний розчин плацебо налтрексону готували в тому ж носії як активний розчин. Добавку порошку агента, що додає гіркий смак, Вшегопцага (бензоат денатонію) вводили для того, щоб надати смак, подібний до смаку активного розчину.

Фармакодинамічні виміри

Фармакодинамічні виміри для прикладу 2 проводили відповідно до методик, представлених вище для прикладу 1.

Середній "наркотичний ефект" у балах ВАШ і діаметр зіниці в часі для кожного з медикаментозних курсів представлені, відповідно, на фігурах З і 4. У цілому, введення разової дози гсгідрокодону негайного вивільнення/ацетамінофену ("НУІВ/АРАР") із дозами налтрексону, що збільшуються, (інтервал Омг - 12,8мг) призводить до загального зниження "наркотичного ефекту" у балах ВАШ і зменшення скорочення зіниці. Фігури 5 і 6 представляють відповідний середній максимальний "наркотичний ефект" у балах ВАШ (59595 ДИ) і середній мінімальний діаметр зіниці (59595 ДИ) як функцію логарифму кожної з доз налтрексону. Обидві фігури показують відносні реакції на дозу, причому ефект зіниць показує більш сильний зв'язок реакції з дозою в порівнянні з реакцією "наркотичного ефекту" за ВАШ.

Результати дозволяють вважати, що навіть при включенні 0,4мг налтрексону має місце зменшення фармакологічних ефектів дози гідрокодону. Приблизно 0,4мг налтрексону мінімально протистоять дозі 15мг гідрокодону. Дози налтрексону вище 0,4мг починають показувати збільшене зниження ефекту дози гідрокодону.

Зареєстровані неприємні явища були тими, котрі звичайно зв'язані з введенням опіоїдних анальгетиків, і в більшості класифікувалися як "слабкі". Всього п'ять суб'єктів (5/21) перервали дослідження. Троє досліджуваних перервали дослідження через неприємні явища. Двоє з них мали неприємні відчуття, що були класифіковані як несерйозні. В однієї досліджуваної розвилася анемія, що була класифікована як серйозна і така, що потребує лікування. Дві інших перервали дослідження тому, що їхні лікарі зрозуміли, що в їх медичних картах містилася інформація, що унеможливлювала їхню участь в експериментах. При цьому дослідженні не було смертей.

В цілому, однодозове введення 15мг таблеток гідрокодона негайного вивільнення із дозами перорального розчину налтрексону, що збільшуються, (інтервал Омг - 12,8мг) призводить до загального зниження балів "наркотичного ефекту" ВАШ і до збільшення діаметру зіниці.

Приклад 3.

Приклад З представляє результати дослідження з оцінки синдрому скасування ліків в морфінозалежних волонтерів, що одержували таблетки гідрокодону негайного вивільнення і пероральний розчин налтрексону. Дане дослідження було односторонньо сліпим однодозовим плацебоконтрольованим дослідженням збільшення дози налтрексону в суб'єктів, фізично залежних від опіоїдів. Піддослідні суб'єкти (5) були опіоїднозалежними як було визначено за тестом Магсап, за балами індексу складності наркоманії, фізичним обстеженням, спостереженням і результатам аналізу сечі на наркотики, і в даний момент не піддавалися лікуванню від наркоманії. Для оцінки синдрому скасування ліків, що виявляється після спільного введення гідрокодону негайного вивільнення і налтрексону, було обрано ЗОмг дозу гідрокодону негайного вивільнення для симуляції рівня дози, використовуваного особами, що зловживають гідрокодоном. Ця доза була також дозою, що розглядається як еквіаналгетична іншим, звичайно використовуваним опіоїдам в опіоїднонаївних пацієнтів. Вважається, що знеболююча потенція гідрокодону подібна потенції оксикодону і приблизно в два рази вище потенції морфіну.

Досліджувані способи лікування

Курси лікування були наступними:

Таблетки гідрокодон/ацетамінофен негайного вивільнення (НХІВ/АРАР) по ЗОмг (ГопарФ 3 х 10мг) і дози, що збільшуються розчину налтрексону 0, 0,25мг, 0,5мг, 1,0мг і 2,0мг. Таблетки гідрокодон/ацетамінофен негайного вивільнення (НХУІВ/АРАР) по ЗОмг (І опаро з х 10мг) і пероральний розчин плацебо налтрексону. Пероральний розчин налтрексону і розчин плацебо готували відповідно до прикладів 1 і2.

Стан піддослідних стабілізували протягом 5 днів шляхом введення внутрішньом'язово 15мг сульфату морфіну з регулярними інтервалами: у 6 і 10 годин ранку й у 4 і 10 годин вечора щодня. Доза в 15мг сульфату морфіну внутрішньом'язово еквівалентна ЗОмг гідрокодону, введеним перорально. Досліджувані медикаменти вводили після стабілізації в 10 годин ранку в дні введення дози досліджуваних медикаментів і вели спостереження протягом наступних шести годин. Через шість годин, якщо синдром скасування не спостерігався, введення 15мг внутрішньом'язово сульфату морфіну відновлювалося дозою в 4 години після полудня. Суб'єктів стабілізували 48 годин перед наступним введенням досліджуваного препарату. Дотримуючись кожного з медикаментозних курсів (1 - 4), якщо синдром скасування не спостерігався, суб'єкт одержував досліджувані медикаменти для наступного лікування в наступному зростаючому порядку:

Курс Ме1ї: НУІВ/АРАР таблетки ЗОмг (ГопарФ З х 10мг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) плацебо налтрексону приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.

Курс Ме2: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (0,25мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.

Курс Ме3: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (0,5мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.

Курс Ме4: НУІВ/АРАР таблетки Збомг (ГопарФ З3х1Омг) вводилися з пероральним розчином (1Омл) налтрексону (1,О0мг) приблизно в 10.00 дня введення дози після 8-годинного голодування. Голодування продовжувалося додатково чотири (4) години після введення дози.

Проби крові відбирали за 0,5 години перед дозою й у 0,5; 1, 2, 4 і 6 годин після дози. Виміри діаметру зіниці проводили, використовуючи вимірник зіниць Риріїзсап і записували в міліметрах до найближчого міліметра. За кожним дослідним періодом йшов 48-годинний період вимивання. Чотири суб'єкти пройшли дослідження, один суб'єкт був виключений. Ефектом налтрексону з'явилася слабка абстиненція (симптоми синдрому скасування) при 1 і 2мг.

Протокол був змінений, і 12 піддослідних суб'єктів брали участь у досліджені, що було ідентично вищеописаному, за винятком збільшеного співвідношення налтрексону. Дозами налтрексону в зміненому протоколі були 0, 1, 2, 4 і вмг.

Вісім піддослідних суб'єктів завершили дослідження, тоді як четверо вийшли з нього.

Контролювали дихання, пульс і температуру кожного суб'єкта, і суб'єктів контролювали на ознаки і симптоми опіоїдного синдрому скасування. Ознаки синдрому скасування включали закладений чи текучий ніс, сльозотечу, позіхання, потовиділення, остуду, блювоту, пілоерекцію, розширення зіниці, дратівливість і занепокоєння. Симптоми синдрому скасування включають відчуття змін температури, біль у суглобах чи кістках, м'язах, судороги шлунку, мурашки по шкірі, нудоту і повідомлення суб'єкта про суб'єктивне сприйняття вищезгаданих симптомів.

Для того, щоб вимірити суб'єктивне сприйняття комбінації препаратів, суб'єкти відповідали на запитання опитувального листка у період досліджень. Відповіді на питання градуювались за візуальною аналоговою шкалою, як описано в прикладі 1. Суб'єктивні оцінюючі відчуття були наступними: подобається / не подобається препарат, можливість відчути наркотичний ефект, потовиділення, занепокоєння, остуда, сльозотеча, гусяча шкіра, розлад шлунку; закладений ніс, сонливість, холод, жар, м'язовий біль, напруга чи розслаблення, божевілля, страх, дратівливість, балакучість, відчуття синдрому скасування, відчуття болю. Суб'єктів також спостерігали за наступними симптомами: позіхання, почісування, розслаблення, закладений ніс, дратівливість, вихід. Крім того, контролювали кров'яний тиск, пульс, швидкість дихання, розмір зіниці і температуру тіла.

Дані по п'ятьох суб'єктах представлені нижче. Фігури 7А-С показують середні бали із опитувального листка для суб'єктивного сприйняття гідрокодону, нанесені на графік як функція часу після введення і як функція дози налтрексону. Фігура 7А показує здатність суб'єктів відчувати ефект гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігури 7В і 7С показують, відповідно, сприятливі чи несприятливі суб'єктивні сприйняття гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону.

Фігури 8А і В показують середні бали для суб'єктивного сприйняття гідрокодону, нанесені на графік як функція часу після введення і як функція дози налтрексону. Фігура 8А показує сприйняття суб'єктами виходу з ефекту гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 8В показує суб'єктивні відчуття захворювання в присутності змінних кількостей налтрексону.

Фігура 9А показує вплив гідрокодону на розмір зіниці в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 98 показує удавану ступінь синдрому скасування дії гідрокодону в присутності змінних кількостей налтрексону з погляду спостерігача.

Фігури 1Т0А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 7А-С, інтегрованими за б годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі рівні для відповіді на плацебо налтрексону (ЗОмг гідрокодону, Омг налтрексону). Фігура 10А показує, що доза до Змг налтрексону не скасовує здатність суб'єкта сприймати ефект гідрокодону: експериментально визначена ПІК (площа під кривою) (від 0 до б годин), що спостерігалася для кожної дози налтрексону, цілююм лежить у 9595 довірчому інтервалі для реакції на плацебо налтрексону. Фігура 108 показує ППК (0 - 6 годин) сприятливого сприйняття суб'єктами гідрокодону як функцію дози налтрексону. Фігура 108 демонструє, що сприятливе суб'єктивне сприйняття знижується для доз налтрексону »1мг, що означає, що експериментально визначена ППК (від 0 до 6 годин) піднялася вище 9595 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 1мг налтрексону.

Фігури 11А-С представляють площі під кривими, представленими на фігурах 88 і фігурі 9А, інтегрованими за 6 годин періоду спостереження, як функцію дози налтрексону і 9595 довірчі рівні для відгуку на плацебо налтрексону (ЗОмг гідрокодона, Омг налтрексону). Фігура 11А демонструє ПІК (0 - б годин) суб'єктивного відчуття виходу в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 11А показує, що дози налтрексону, більші, ніж приблизно 0,75мг призводять до суб'єктивного відчуття захворювання: експериментально визначена ПІК (від 0 до б годин), що спостерігалася на фігурі ВА для кожної дози налтрексону, піднялася вище 95905 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 0,75мг налтрексону.

Фігура 118 демонструє ППК (0 - 6 годин) відчуття суб'єктами захворювання в присутності змінних кількостей налтрексону. Фігура 118 показує, що дози налтрексону, більші, ніж приблизно 0,75мг, призводять до суб'єктивного відчуття захворювання: експериментально визначена ППК (від 0 до б годин), що спостерігалася на фігурі 88 для кожної дози налтрексону, піднялася вище 9595 довірчого інтервалу для реакції на плацебо налтрексону при приблизно 0,75мг налтрексону.

Фігура 11С демонструє ППК (0 - 6 годин) експериментального визначеної зміни розміру зіниці як функції дози налтрексону. Фігура 11С показує, що дози налтрексону до д8мг не усувають ефект скорочення зіниці від гідрокодону: експериментально визначена ППК (від 0 до 6 годин), що спостерігалась на фігурі 9А для кожної дози налтрексону, цілком лежить у 9595 довірчому інтервалі для реакції на плацебо налтрексону.

Клінічні дослідження показали, що гідрокодон у комбінації з налтрексоном має початок дії «0,5 години, пік міжО,5 і 1 годиною і помітне зменшення в межах 3 - 4 годин. Була одержана крива відгук-доза. Додавання налтрексону знижує суб'єктивне сприятливе сприйняття гідрокодону, підвищує суб'єктивне неприємне сприйняття гідрокодону і підвищує суб'єктивне сприйняття захворювання і синдрому скасування гідрокодону. Ці відчуття є явно такими, що викликають відразу.

Незважаючи на те, що винахід описано і роз'яснено з посиланнями на деякі його найкращі втілення, фахівцям повинно бути зрозуміло, що в ньому можуть бути зроблені очевидні видозміни без порушення духу і предмету винаходу. Такі варіації розглядаються як такі, що охоплюються предметом винаходу в прикладеній формулі винаходу. ь во - . вх 60 не З, . Я 40 т ям ш 0 0 2 4 6 |: 10 12

Години - -- Гідрокодон 15 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 3,2 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 6,4 мг ---- Плацебо

Фіг. 1 6 х ШО

СЯ я в -ї -

З 4 5 щ

З - 0 2 4 6 8 10 12

Години -- Гідрокодон 15 мг -й- Гідрокодон І5 мг і налтрексон 3,2 мг -- Гідрокодон 15 мг і налтрексон 6,4 мг -- Плацебо

Фіг. 2 т- І НУ - Гідрокодон 15 мг

Я 45 г МТХ - Налтрексон щ т Р - Плацебо - 35 т

В Й

8 25 є о с

Є - ! во154 нан

В Й Дт а о ж, - с о : СОМ ен в ВИЙ ---У Шрі м -5

Години --нРнх --ниапх -кК-НУМІХоА 0 -Ж-Нінтхов -е- ну -в- 32 --нопхіа -4-НппхвА -----НУМНТХВ.6 --нуноа28

Фіг. З . НУ - Гідрокодон 15 мг . І МТХ - Налтрексон л- зо Р - Плацебо жд Ф. 2, ва . 9 ва іх о "тн ОЙ в А ХХ і Ф ле - Ф 8 вві о аШБЗ--« А 5555-73 ух ва їз, У г г я Шк 25 т ні Ши сонний я Бо

В. 2-х Й ер жен о 1 2 з 4 Год. 5 в т в . --НУРМІХ 00 -5-НУМТХР -к-НУМІХО4 --НУМТХоЄє -е-Нумтхібє -е-НуУМТХ32 --нУунтхав ---НУунтХхвА --НунТх8.6 --нНуУнтТХх128

Фіг. 4 70 в : 60 йо че 50 як д ня 40

В нс 30 г 20 | . й

У юю : : -1 01 щ03 ДЩД05 07 Д08 74 0910 (доза 5 1) налтрексону

Фіг. 5

4.8

Б 46 я

Е 4

Я

15 42 ж З 4.0 хх 38

В

З 36 3.4 - 7 -0.1.ЙЦ01 0,3 05 07 10.9 11 й Год1і0 (доза з 1) налтрексону

Фіг. 6 254 . ша і 20.65 зпва- зм 1803 кт ! 5 15 іже фетру вит і; і ди | й С ! ї ' й ваз сперетнрннеодзетентроннк -« Вар рент : сере,

Фвавовізвозаззвававав адооввізвигаззачавввевй

Години Години я | па налтрекювну Й . й шо б ому еф з вд ей о мрія 4 м же В ую

Фіг. 7

І ЗБ а4 А ке, і

Я Бас лес я шо З ЩІ х ся ча зу - ен у иа

З вом "«чщЕ

Фо біз АавЕБЕв ! Гедняє

Щ Шоза ввитоекоуну п ко ЕН нн, и Як ми В и ИН ТИ

Фіг. 8 ва 2505 то хо. я Бе о | є чад кс, 5.3 у й " - вв дв са «вБасвівІввззаАйаАЛЬСЯк звроавічтвагавЗзааАавВБЕВ

ТГедини Бодя доза пантрексову І З на: мих «нн й їв о-ке ЩШЩОВЕ мер 4 ма осн В мг

Фіг. 9 из: ШИ І : зва з 2055 8 285 В ік М : і

Ж зі че | Ей т, і

ЕК ; : Ко ва що вок ь. й важ ; | у нер сне ни не щи шк сонет ник женні миснх Б пн «давні ви в ововві4622533544555А. гони Толичи й Що о Доза палтреютюву зар о ме Ж з б же дме З ма ж В не

Фіг. 10 - сік знан " " 00- ча Екаа и жди

В за Фев Бабій на НИ нано Давай Е 5 : 803 - «й ; ч -

Я з я !

В 1 2 4 8

Доза напхрексону

Фіг. 11 ч

Бо мо ча о 80

ВО БОЯ шт 5 щ 20 я ЩО-щ- в

Я -о о во -0 - о 1 2 4 8 як Доза налтрексону

Фіг. 12 ч 40

В

8 5

В 40 - - нн

В. .

Е -10

Із, я -60 - ї- о -- с - -

В

(0 1 2 4 8

Доза налтрексону

Фіг. 13 140 ц емо ча й 80 8 обо ! я 204 - --- не я --0 с. я о -40Я р-н - оо 1 2 4,8 " Доза налтрексону

Фіг. 14 . 140-- к : є мо 8 во е о г БО

Б - - -щ- 20 то, т-отот -

Я --40

В Ї. пани пат Ї. нан НИ панананий ашить Є ат НН тент во -о о 1 2 4 8

Доза налтрексону

Фіг. 15

Б - че й З шня сю я- ---- - 2 як

Ж 1 - Е о рої -

ОЇ с д - (в) 1 2 А (5)

Доза налтрексону

Фіг. 16

Claims (21)

1. Лікарська форма для перорального введення, що включає: перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста і опіоїдний антагоніст при співвідношенні опіоїдного антагоніста до опіоїдного агоніста, що дозволяє одержати комбінований продукт, що є аналгетично ефективним, коли комбінація вводиться перорально, але який викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли він вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза опіоїдного агоніста, що звичайно прописується.

2. Лікарська форма для перорального введення за п. 1, у якій кількість антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2-3 рази вище, ніж доза опіоїду, що звичайно прописується.

3. Лікарська форма для перорального введення за п. І, що додатково включає одну чи декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин.

4. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-3, що додатково включає носій для уповільненого вивільнення, що дозволяє вводити лікарську форму за схемою двічі на день чи один раз на день.

5. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдним агоністом є гідрокодон і опіоїдним антагоністом є налтрексон, і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,271.

б. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдним агоністом є гідрокодон і опіоїдним антагоністом є налтрексон і співвідношення налтрексону до гідрокодону становить від приблизно 0,05:1 до приблизно 0,20: 1.

7. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають із групи, що складається з морфіну, гідроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей; 1 зазначений опіоїдний антагоніст вибирають із групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфану та їх сумішей.

8. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4, в якій зазначеним опіоїдним антагоністом є налтрексон.

9. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-8, що включає додатково неопіоїдні ліки, вибрані з групи, що складається з М5А1БЮ, інгібітора СОХ-2, ацетамінофену, аспірину, антагоніста рецептора ММОА, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептора ММА, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійного агента, антигістаміну та їх сумішей.

10. Лікарська форма для перорального введення за будь-яким з пп. 1-4 19, в якій опіоїдним антагоністом є налтрексон і опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,27:11; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037:1 до приблизно 0,296:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,005:1 до приблизно 0,044:11; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,148:11 до приблизно 1,185:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278:1 до приблизно 2,222:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037:1 до приблизно 0,0296:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,44411; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,018:1 до приблизно 0,148: 1.

11. Лікарська форма за будь-яким з пп. 1-4 1 9, в якій опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають із групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,05:1 до 0,20:1; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,222:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,0083:11 до приблизно 0,033:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,222:1 до приблизно 0,889:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417:11 до приблизно 1,667:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056:1 до приблизно 0,022:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083:11 до приблизно 0,333:1; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028:1 до приблизно 0,111.1.

12. Спосіб запобігання пероральному зловживанню пероральною опіоїдною композицією, що включає одержання лікарської форми для перорального введення, яка включає перорально терапевтично ефективну кількість опіоїдного агоніста, і введений у неї опіоїдний антагоніст при такому співвідношенні до зазначеного опіоїдного агоніста, що лікарська форма для перорального введення є аналгетично ефективною при пероральному введенні, але викликає відразу у фізично залежних суб'єктів, коли вводиться в такій же дозі чи в більш високій дозі, ніж доза опіоїдного агоніста, що звичайно прописується.

13. Спосіб за п. 12, в якому кількість антагоніста, включена в пероральну лікарську форму, викликає відразу у фізично залежних наркоманів, що приймають дозу приблизно в 2-3 рази вище, ніж доза опіоїду, що звичайно прописується.

14. Спосіб за п. 12, в якому опіоїдним агоністом є гідрокодон і антагоністом є налтрексон.

15. Спосіб за п. 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,03:1 до приблизно 0,27:1.

16. Спосіб за п. 12, в якому співвідношення налтрексону до гідрокодону складає від приблизно 0,05:1 до приблизно 0,20:1.

17. Спосіб за п. 12, в якому опіоїдний агоніст чи анальгетик вибирають з групи, що складається з морфіну, гідроморфіну, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону і їх сумішей; і зазначений опіоїдний антагоніст вибирають з групи, що складається з налтрексону, налоксону, нальмефену, циклазоцину, левалорфану та їх сумішей.

18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, що додатково включає введення в зазначену лікарську форму для перорального введення додатково неопіоїдних ліків, вибраних з групи, що складається з М5АЇЮ, інгібітора СОХ-2, ацетамінофену, аспірину, антагоніста рецептора ММОА, препарату, що блокує головну внутрішньоклітинну послідовність активації рецептора ММОА, протикашльового агента, відхаркувального агента, протизастійливого агенту, антигістаміну та їх сумішей.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 12-18, що включає одержання зазначеної лікарської форми для перорального введення з носієм для уповільненого вивільнення, що забезпечує введення лікарської форми за схемою двічі на день чи один раз на день.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 12 1 17-19, в якому опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,031 до приблизно 0,27:11; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,037:1 до приблизно 0,296:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,005:1 до приблизно 0,044:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,148:1 до приблизно 1,185:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,278:1 до приблизно 2,222:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0037:11 до приблизно 0,0296:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,444:11; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,018:1 до приблизно 0,148: 1.

21. Спосіб за будь-яким з пп. 12 1 17-19, в якому опіоїдним антагоністом є налтрексон 1 опіоїдний агоніст вибирають з групи, що складається з гідрокодону при співвідношенні налтрексон/гідрокодон від приблизно 0,05:11 до приблизно 0,20:1; оксикодону при співвідношенні налтрексон/оксикодон від приблизно 0,056:1 до приблизно 0,222:1; кодеїну при співвідношенні налтрексон/кодеїн від приблизно 0,0083:1 до приблизно 0,033:1; гідроморфону при співвідношенні налтрексон/гідроморфон від приблизно 0,222:1 до приблизно 0,889:1; леворфанолу при співвідношенні налтрексон/леворфанол від приблизно 0,417:11 до приблизно 1,667:1; меперидину при співвідношенні налтрексон/меперидин від приблизно 0,0056:1 до приблизно 0,022:1; метадону при співвідношенні налтрексон/метадон від приблизно 0,083:11 до приблизно 0,333:1; 1 морфіну при співвідношенні налтрексон/морфін від приблизно 0,028:1 до приблизно 0,111.1.