UA55423C2 - СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ДРОСПІРЕНОНУ ТА 6β,7β,15β,16β-ДИМЕТИЛЕН-5β-ГІДРОКСІ-3-ОКСО-17α-АНДРОСТАН-21,17-КАРБОЛАКТОН (ZK 90965) ЯК ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ - Google Patents
СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ДРОСПІРЕНОНУ ТА 6β,7β,15β,16β-ДИМЕТИЛЕН-5β-ГІДРОКСІ-3-ОКСО-17α-АНДРОСТАН-21,17-КАРБОЛАКТОН (ZK 90965) ЯК ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ Download PDFInfo
- Publication number
- UA55423C2 UA55423C2 UA99031342A UA99031342A UA55423C2 UA 55423 C2 UA55423 C2 UA 55423C2 UA 99031342 A UA99031342 A UA 99031342A UA 99031342 A UA99031342 A UA 99031342A UA 55423 C2 UA55423 C2 UA 55423C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dimethylene
- androstane
- hydroxy
- carbolactone
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 101000605827 Homo sapiens Pinin Proteins 0.000 title abstract 3
- 102100038374 Pinin Human genes 0.000 title abstract 3
- METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3C3C4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-OLKMEILKSA-N 0.000 title abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 6b,7-methylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-yn-1-ol Chemical compound CC(C)C#CO JQZGUQIEPRIDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ru+3] YBCAZPLXEGKKFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024371 Arf-GAP domain and FG repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101000833311 Homo sapiens Arf-GAP domain and FG repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Cпосіб одержання дроспіренону (6(,7(,15(,16(-диметилен-3-оксо- -прегн-4-ен-21,17-карболактон), (DRSP) DRSP та 6(,7(,15(,16(-диметилен- EMBED Equation.3 -гідроксі-3-оксо- -андростан-21,17-карболактон (ZK 90965) як проміжний продукт.
Description
Даний винахід відноситься до способу одержання дроспіренону (6р,7р;155,16р-диметилен-3-оксо-17о- прегн-4-ен-21,17-карболактону, ОАБ5БР), а також 7о-(З-гідрокси-1-пропіл)- б6р,7р;15р,16р-диметилен-5р- андростан-3р,5,17р-триолу (2К 92836) та 6р,7р15р,16р-диметилен-5р-гідроксю-3-оксо-17о-андростан-21,17- карболактону (2К 90965) як проміжних продуктів.
Дроспіренон(бр,7р;158,16р-диметилен-3-оксо-17о-прегн-4-ен-21,17-карболактон , ОВОР, ІММ) вже здавна відомий як стероїдна активна речовина (див. заявки Німеччини ОЕ 2652761 С2 і СЕ 3022337 АТ), і останні чотири стадії процесу одержання здійснюють за так званим способом одержання продукту в одному апараті, у якому після гідрування диметиленпропінолу 2К 34506 жоден з одержуваних на проміжних стадіях продуктів - диметиленпропанол і 5-2-ОН-ОВ5Р - не виділяють (див. нижченаведену схему) он он он г он Г- ет Нога (Ок
ШЕ но ОН но он
Диметиленпропінол Диметиленпропанол 7К 34506 7К 92836 дхп/дмФ (о; о) пе на 97) --- дмМФ (8) в) он
ОК Зоєов 5-В-ОН-ОВеР 2к 90965
Диметиленпропінол 2К 34506 гідрують у тетрагідрофурані воднем за присутності паладію на вугіллі до диметиленпропанолу 2К 92836. Отриманий таким шляхом гідрогенізаційний розчин, що містить пропанол 2К 92836 як головний продукт і варійовані частки лактолу, без виділення та проміжної переробки перетворюють у дроспіроенон 2К 30595 (ОВ5Р). З цією метою спочатку проводять заміну розчинника, а саме замість тетрагідрофурану використовують диметилформамід, а потім пропанол при 40"С окисляють дихроматом піридинію (ДХП), застосовуючи останній у надлишку 3,7 еквівалента, до суміші з ОВ5Р і 5-34-ЮН-ОВ5Р. 5-Д-ОН- функція у продукті окиснення виявляє стабільність стосовно до кислот, до кислот Льюїса та до основних умов при підвищених температурах, оскільки в усіх випадках завдяки утворенню А-4,5-ненасиченого кетону у дроспіреноні одержують термодинамічне стійкий продукт. Елімінування Д-ОН -функції у 5-2-ОН-ОВ5Р призводить до термодинамічне більш стійкого дроспіренону, який процес до цього часу приглушити не вдавалося.
Зазначена вище суміш містить, як правило варійовані кількості обох компонентів, причому 5-8-ОН-ОВ5Р, який е переважно основним компонентом, поданий у співвідношенні 2 - З : 1. На останній стадії послідовного здійснення способу одержання продукту в одному апараті двокомпонентну суміш за рахунок додавання напівконцентрованої соляної кислоти переводять у сирий ОНОР.
У нижченаведеній таблиці подані останні чотири робочі суміші.
Суміш Вихід сирого | Чистота (за 10095-ною
У продукту (90 шкалою) 537201 99,09 99,18 98,81
Середній й вихід: 56,4 Середня чистота: 98,9
Таким чином, при використанні усіх робочих сумішей, виходячи з диметиленпропінолу, у середньому одержують сирий ОНАОР з теоретичним виходом порядку 5695 та зі ступенем чистоти відповідно до РХВР 98,99.
З урахуванням вищевикладеного в основу винаходу було покладено завдання розробити новий спосіб одержання дроспіренону з більш високою вибірковістю і більш простий за його здійсненням у порівнянні з таким із рівня техніки і, крім того, екологічно більш нешкідливий (без окиснення триоксидом хрому).
Зазначене завдання реалізується відповідно до технічного вирішення, поданого у пунктах формули винаходу.
Об'єктом винаходу є спосіб одержання дроспіренону (6р,78:;150,16р-диметилен-3-оксо-17о-прегн-4-ен- 21,17-карболактон, ОВ5Р) (в)
РАБР о здійснюваний каталітичним гідруванням /17о-(З-гідрокси-1-пропінілу -68,7р15р,16р-диметилен-5р- андростан-3р,5,17р-триолу (2К 34506) он шт ще ї | | ; 7К 34506 но он з одержанням // 7о-(З-гідрокси-І-пропіл)- б6р,7р;15р,16р-диметилен-5р // -андростан-Зр,5,17р-триолу (21 92836) он / он ї | | ; 2к 928536 но он наступним окисненням за допомогою комерційне доступних солей рутенію, таких, як ВиСіз, Ви», КВиО»,
КаАцОа, більш прийнятне проте за присутності каталітичних кількостей ВиСз (1мол.до), та звичайних простих окисників, таких, як трет-бутилгідропероксид, М-метил-морфолін-М- оксид, М252Ов (М означає Ма, К), МХоОу (М означає Ії, Ма, К; Х означає В, СІ, Вг, Ії у означає числа 1 - 4), більш прийнятно проте 1 - 3 еквівалентів
МавВгОз, у розчинниках, таких, як ацетонітрил, хлороформ, метиленхлорид, чотирихлористий вуглець, вода, тетрагідрофуран, трет-бутанол, етилацетат або будь-які сполучення цих розчинників, більш прийнятно проте у суміші ацетонітрилу і води у співвідношенні ацетонітршквода 1:1, до 6р,7р;15р,16р-диметилен-5р-гідрокси-3- оксо-1 То-андростан-я и 7-карболактону (2К 90965) о о 7к 90965 он і наступним відщепленням води.
Ключовою реакцією відповідно до винаходу є каталізоване рутенієм окиснення диметиленпропанолу 24К 92836 до 5-3-ОН-ОВ5Р 2К 90965 і наступне елімінування води з одержанням дроспіренону 2К 30595, які здійснюють за двостадійним способом.
Аналогічно способу, відомому з рівня техніки, у способі за винаходом диметилен-пропінол 2К 34506 гідрують у тетрагідрофурані воднем за присутності паладію на вугіллі. Потім у гідрогенізаційному розчині проводять заміну розчинника, використовуючи замість тетрагідрофурану ацетонітрил. Цей ацетонітрильний розчин цілеспрямовано окисляють каталітичною кількістю трихлориду рутенію (1мол.9Уо) та З еквівалентами бромату натрію при температурі в інтервалі 40 - 60"С до 5-8-ОН-ОВ5Р. Незважаючи на велику лабільність 5-р-
ОН-ОВА5Р стосовно кислот, кислот Льюїса, як, наприклад, сполуки хрому, що застосовуються у старому промисловому способі, до сильних основ або високих температур, причину якої в усіх випадках слід вбачати у високоактивній тенденції до утворення термодинамічне більш стабільного А-4,5-ненасиченого кетону, завдяки вищевказаному вибору умов реакції вдається здійснювати вибірковий синтез 5-8-ОН-ОВ5Р, виключаючи при цьому утворення дроспіроенону. 5-8-ОН-ОВАОР може бути виділений простим (у технічному відношенні) шляхом: осадженням води з реакційного розчину. Вихід продукту, одержуваного по завершенні обох стадій - гідрування і наступного окиснення - складає від 68 до 7595.
Згідно з дослідними даними заявника було встановлено, що для розкладу дроспіроенону під дією кислоти існують два можливих шляхи. Перший з них полягає у тому, що дроспіроенон у кислих умовах легко переводять у епімерний ізолактон 2К 35096 (в) з о 7К 35096
Другий побічний продукт перетворюється під дією НСІ у 6,7-метиленову групу, що й призводить внаслідок розмикання циклу до продукту 2К 95673 й о сі 2ЖК 95673
Обидва побічних продукти в умовах реакції, здійснюваної за новим способом, "відтісняються" настільки, що їхня присутність спостерігається лише у кількості порядку « 0,290. При елімінуванні досягають виходу продукту 9695 від теорії. Тим самим загальний вихід, який забезпечує новий спосіб, складає 65 - 72925 від теорії.
Ще одна дуже істотна перевага запропонованого способу в порівнянні з рівнем техніки стосується екології.
Так. зокрема, застосовувані до цього часу токсичні сполуки хрому, які використовували досі для окиснення у вигляді солей піридинію (у даному випадку дихромату піридинію) і які потім у вигляді їхніх розчинів повинні йти на утилізацію, вдалося замінити каталітичними кількостями металу. Крім того, тепер забезпечена можливість застосовувану суміш ацетонітрил/вода шляхом азеотропної перегонки повертати у виробничий цикл, так що й у цьому відношенні не слід побоюватися загрози навколишньому середовищу.
Ще одним об'єктом винаходу є проміжні продукти: 7о-(З-гідрокси-1-пропіл)- 6рД,7р;1508,16р-диметилен-5р- андростан-3р,5,17(З-триол (2К 92836) та 6р,7р;15р,16р-диметилен-5р-гідрокси-3-оксо-17о-андростан-21,17- карболактон (7К 90965).
Приклади 6р.70;1538,16р-диметилен-5р-гідрокси-3-оксо-17о-андростан-21,17-карболактон
Бог 17о-(3-гідрокси-1 -пропініл)- 6р,7р;150,16р-диметилен-5р-андростан-Зр,5,17р-триолу гідрують у 1000О0мл
ТГФ на 10г паладію на вугіллі (1095) і Змл піридину до поглинання 2 еквівалентів водню. Потім каталізатор відфільтровують і розчин концентрують досуха, одержуючи в результаті 52,7г 7о-(3-гідрокси-1-пропіл)- б6р.,7р;15р,16р-диметилен-5р-андростан-Зр,5,17р-триолу, який без очистки піддають подальшому перетворенню. 50,2г о 7о-(З-гідрокси-1-пропілу- 6р,7р;15р,16р-диметилен-5р-андростан-3р,5,17р-триолу суспендують у 250мл ацетонітрилу і нагрівають до 45"С. До цієї суспензії краплями додають 0,52г трихлориду рутенію, розчинених у 10мл води, і 62,46г бромату натрію, розчинених у 250мл води. Далі перемішують протягом 2 годин при 50"С, після чого розчин різко охолоджують за рахунок додавання 1000мл води. Потім додають 200мл етилацетату, фази розділяють і водну фазу екстрагують б0Омл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушують над сульфатом натрію, після чого концентрують досуха. В результаті одержують 43,44г 6р.70;150,160 -диметилен-5р. -пдроксц-3-оксо-17є; -андростан-21,17-карболактону у вигляді сирого продукту.
Шляхом перекристалізації з ацетону/зоефіру одержують 35,7г 6р,70:и15р,16р -диметилен-5р. -пдроксц-3-оксо- 17 -андростан-21,17-карболактону з температурою плавлення 216 - 21870. Питоме обертання складає 65,6". (Лінія для натрію, с - 1,02 у СНО»). 6рв.70;150,16рД -диметилен-5р -пдроксц-3-оксо-17є; -андростан-21,17-карболактону 28г 6р,78:5158,16р -диметилен-5р -пдроксц-3-оксо-17ю5; -андростан-21,17-карболактону суспендують у 280мл ТГФ і потім змішують з 1Омол.о», 1,5г п-толуолсульфокислоти. По закінченні 30 хвилин додають 125мМл насиченого розчину МасСі і 8,2мл їн. розчину МаОН. Після поділу фаз органічну фазу висушують над сульфатом натрію і концентрують досуха, одержуючи в результаті 25,67г 6р,7р:и15р,163 -диметилен-5р - пдроксц-3-оксо-17о: -андростан-21,17-карболактону у вигляді сирого продукту, чистота якого відповідно до
РХВР складає 9395. Наступну очистку можна здійснювати за допомогою хроматографії. Температура плавлення субстанції, підданої хроматографії, складає 197,5 - 20076.
Claims (4)
1. Спосіб одержання дроспіренону (6р,7р,15р2,16р-диметилен-3-оксо-17с-прегн-4-ен- 21,17-карболактон), (ОК5Р) о но дл о ОКР, який відрізняється тим, що здійснюють каталітичне гідрування 170-(3-гідрокси-1- пропініл)-6р,7р,15рД.16р-диметилен-5р-андростан-3р,5,17 рД-тріолу (7К 34506) ше но он 7К 34506, з одержанням 7а-(3-гідрокси-1-пропіл)-6р.7р.15рД.16р-диметилен- зр -андростан-3р,5,17 р- тріолу (7К 92836) он он но Фін 7К 92836, окиснення в присутності солі рутенію до 6р.7р.15р,16р-диметилен- зр -гідроксі-3-оксо- Іо; -андростан-21,17-карболактону (7К 90965)
о ж о | ї ОН 7Кк 90965 З наступ Видепленням води,
2. Вр, -диметилен- р -гідроксі-3-оксо- 170; -андростан-21,17-карболактон (7К 90965) о) 5 ох о Он 7К 90965.
3. Спосіб одержання дроспіренону за п. І, який відрізняється тим, що одержують продукт, який містить менше 0,27о забруднюючих домішок ізолактону о (не ї о та утворюваного під дією кислоти на 6б,7-метиленову групу 6,7-продукту розмикання кільця.
4. Дроспіренон, одержуваний способом за п. І, який відрізняється тим, що він містить менше 0,27о забруднюючих домішок ізолактону 6; "шо о та утворюваного під дією кислоти на 6б,7-метиленову групу 6,7-продукту розмикання кільця.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633685A DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1996-08-12 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55423C2 true UA55423C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=7803224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99031342A UA55423C2 (uk) | 1996-08-12 | 1997-11-08 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ДРОСПІРЕНОНУ ТА 6β,7β,15β,16β-ДИМЕТИЛЕН-5β-ГІДРОКСІ-3-ОКСО-17α-АНДРОСТАН-21,17-КАРБОЛАКТОН (ZK 90965) ЯК ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121465A (uk) |
| EP (4) | EP1149840B2 (uk) |
| JP (1) | JP3333524B2 (uk) |
| KR (1) | KR100473297B1 (uk) |
| CN (1) | CN1158300C (uk) |
| AT (3) | ATE420098T1 (uk) |
| AU (1) | AU729149B2 (uk) |
| BG (1) | BG62776B1 (uk) |
| BR (1) | BR9711060A (uk) |
| CA (1) | CA2261137C (uk) |
| CZ (1) | CZ297255B6 (uk) |
| DE (4) | DE19633685C1 (uk) |
| DK (4) | DK1149841T3 (uk) |
| EA (1) | EA001947B1 (uk) |
| ES (4) | ES2175451T7 (uk) |
| HU (1) | HU223106B1 (uk) |
| IL (1) | IL127963A (uk) |
| IS (1) | IS2100B (uk) |
| NZ (1) | NZ333697A (uk) |
| PL (1) | PL187474B1 (uk) |
| PT (4) | PT918791E (uk) |
| SI (3) | SI1149840T2 (uk) |
| SK (1) | SK283546B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900262T2 (uk) |
| UA (1) | UA55423C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998006738A1 (uk) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| DE60006692T2 (de) | 1999-08-31 | 2004-09-23 | Schering Ag | Pharmazeutische kombination von ethinylestradiol und drospirenone als empfängnisverhütendes mittel |
| EP2305267A3 (en) | 1999-08-31 | 2011-08-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| SI1611892T1 (sl) * | 2000-01-18 | 2010-01-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo drospirenon |
| EP1406634A1 (en) | 2001-07-13 | 2004-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Combination of drospirenone and an estrogen sulphamate for hrt |
| RU2373940C2 (ru) | 2002-04-26 | 2009-11-27 | "Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт" | Лечение гипертензии у женщин, подвергающихся гормонзаместительной терапии |
| US7786101B2 (en) | 2002-11-05 | 2010-08-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins |
| CL2004000574A1 (es) * | 2003-03-21 | 2005-02-11 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion. |
| ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| HUP0402466A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process |
| HUP0402465A2 (en) * | 2004-11-30 | 2006-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main intermediates of the process |
| DE102004058300B4 (de) * | 2004-12-02 | 2016-09-15 | Austriamicrosystems Ag | Schaltungsanordnung zur Erzeugung eines komplexen Signals und Verwendung in einem Hochfrequenz-Sender oder -Empfänger |
| ITMI20042338A1 (it) * | 2004-12-06 | 2005-03-06 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| SI1910403T1 (sl) * | 2005-07-21 | 2016-08-31 | Bayer Pharma AG | Postopek za pripravo 3-okso-pregn-4-en-21,17-karbolaktonov z oksidacijo 17-(3-hidroksipropil)-3,17-dihidroksiandrostanov brez uporabe kovine |
| ATE403668T1 (de) * | 2005-07-21 | 2008-08-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur herstellung von 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonen durch die metallfreie oxidation von 17-(3-hydroxypropyl)-3,17- dihydroxyandrostanen |
| US7319154B2 (en) | 2005-07-21 | 2008-01-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Process for the production of 3-oxo-pregn-4-ene-21, 17-carbolactones by the metal free oxidation of 17-(3-hydroxypropyl)-3, 17-dihydroxyandrostanes |
| US20070255381A1 (en) | 2006-04-27 | 2007-11-01 | Peter Meyer | Electrode pad packaging systems and methods |
| EP1902711A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-26 | KAIROSmed GmbH | Oral modified release formulations containing Drospirenon and 8-Prenylnaringenin for use in Hormone Replacement Therapy (HRT) |
| BRPI0803102A2 (pt) * | 2007-05-01 | 2011-11-01 | Sicor Inc | um processo para preparar drospirenona e intermediários da mesma |
| DE102007030596B3 (de) * | 2007-06-28 | 2009-03-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 17-(3-Hydroxypropyl)-17-hydroxysteroiden |
| US7960368B2 (en) * | 2008-03-05 | 2011-06-14 | Everstra, Inc. | Bismethylene-17A carbolactones and related uses |
| WO2010068500A2 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-17 | Evestra, Inc. | PROGESTATIONAL 3-(6,6-ETHYLENE-17b-HYDROXY-3-OXO-17a-PREGNA-4-ENE-17a -YL) PROPIONIC ACID g-LACTONES |
| CA2759667A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| WO2010094623A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration |
| US8334375B2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| EP2266998B1 (en) * | 2009-06-16 | 2013-07-24 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining 17-spirolactones in steroids |
| DE102009031909B4 (de) | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| US8921346B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-12-30 | Taizhou Taifa Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method of drospirenone |
| CN101830959B (zh) * | 2010-05-27 | 2012-07-18 | 杭州龙山化工有限公司 | 一种曲螺酮的合成方法 |
| AR081670A1 (es) | 2010-06-29 | 2012-10-10 | Leon Farma Sa Lab | Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo |
| US11351122B1 (en) | 2010-07-28 | 2022-06-07 | Laboratorios Leon Farma Sa | Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US10849857B2 (en) | 2010-07-28 | 2020-12-01 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| US9603860B2 (en) | 2010-07-28 | 2017-03-28 | Laboratorios Leon Farma Sa | Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same |
| EP2415778B1 (en) | 2010-08-03 | 2013-05-15 | Newchem S.p.A. | Methods for the preparation of Drospirenone and intermediates thereof |
| WO2012107513A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for obtaining drospirenone |
| ITMI20111383A1 (it) | 2011-07-25 | 2013-01-26 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
| CN103957921A (zh) * | 2011-11-04 | 2014-07-30 | 拜耳医药股份有限公司 | 18-甲基-6，7-亚甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳内酯、包含所述化合物的药物制剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途 |
| CA2856324C (en) | 2011-11-22 | 2019-08-13 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| EP2597101A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-29 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| WO2014128525A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the preparation of drospirenone |
| ES2630331T3 (es) | 2013-04-12 | 2017-08-21 | Industriale Chimica S.R.L. | Proceso para la preparación de drospirenona |
| AU2016282863B2 (en) | 2015-06-23 | 2021-05-27 | Laboratorios Leon Farma Sa | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| EP3108889A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-12-28 | Philippe Perrin | Drospirenone-based contraceptive for a female patient affected with excess weight |
| CN113387993A (zh) * | 2021-07-06 | 2021-09-14 | 江西百思康瑞药业有限公司 | 一种屈螺酮的合成方法 |
| EP4134082A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Chemo Research, S.L. | Method for treating endometriosis and providing effective contraception |
| WO2023152658A1 (en) | 2022-02-10 | 2023-08-17 | Lupin Limited | Slow release drospirenone tablet composition |
| AR128632A1 (es) | 2022-03-01 | 2024-05-29 | Chemo Res S L | Anticonceptivo oral masticable de drospirenona |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3022337A1 (de) * | 1980-06-11 | 1982-01-07 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen |
| DE3042136A1 (de) | 1980-11-03 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 3 (beta), 7 (beta) -dihydroxy- (delta) (pfeil hoch)5(pfeil hoch) -steroiden |
| ATE15206T1 (de) | 1981-09-21 | 1985-09-15 | Schering Ag | 3-beta,7-beta,15-alpha-trihydroxy-5-androsten-1 - one, ihre 3,15-trimethylessigsaeure-ester und ihre herstellung. |
| DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
| DE3626838A1 (de) * | 1986-08-08 | 1988-02-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-pregnan-21,17-carbolactonen |
| US5106995A (en) * | 1989-05-05 | 1992-04-21 | Isp Investments Inc. | Production of lactones from diols |
| DE19633685C1 (de) | 1996-08-12 | 1997-10-09 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens |
-
1996
- 1996-08-12 DE DE19633685A patent/DE19633685C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-11 PT PT97937562T patent/PT918791E/pt unknown
- 1997-08-11 PT PT91000117T patent/PT2168974E/pt unknown
- 1997-08-11 AT AT01250277T patent/ATE420098T1/de active
- 1997-08-11 SI SI9730786T patent/SI1149840T2/sl unknown
- 1997-08-11 CZ CZ0047099A patent/CZ297255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 IL IL12796397A patent/IL127963A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 DK DK01250278.7T patent/DK1149841T3/da active
- 1997-08-11 CN CNB971960356A patent/CN1158300C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 EP EP01250277.9A patent/EP1149840B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SK SK194-99A patent/SK283546B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 AU AU40144/97A patent/AU729149B2/en not_active Expired
- 1997-08-11 DK DK97937562T patent/DK0918791T3/da active
- 1997-08-11 US US09/242,334 patent/US6121465A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 WO PCT/EP1997/004342 patent/WO1998006738A1/de not_active Ceased
- 1997-08-11 NZ NZ333697A patent/NZ333697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 PT PT01250277T patent/PT1149840E/pt unknown
- 1997-08-11 SI SI9730790T patent/SI1149841T1/sl unknown
- 1997-08-11 EA EA199900153A patent/EA001947B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 ES ES97937562T patent/ES2175451T7/es active Active
- 1997-08-11 KR KR10-1999-7001166A patent/KR100473297B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59713018T patent/DE59713018D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PT PT01250278T patent/PT1149841E/pt unknown
- 1997-08-11 BR BR9711060A patent/BR9711060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-11 ES ES01250278T patent/ES2335860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 DE DE59712991T patent/DE59712991D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT01250278T patent/ATE446966T1/de active
- 1997-08-11 EP EP01250278A patent/EP1149841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES09100011.7T patent/ES2438941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 ES ES01250277T patent/ES2320626T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 AT AT97937562T patent/ATE215557T1/de active
- 1997-08-11 JP JP50938998A patent/JP3333524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 PL PL97331530A patent/PL187474B1/pl unknown
- 1997-08-11 EP EP97937562A patent/EP0918791B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 SI SI9730350T patent/SI0918791T1/xx unknown
- 1997-08-11 DK DK01250277.9T patent/DK1149840T5/da active
- 1997-08-11 EP EP09100011.7A patent/EP2168974B1/de not_active Revoked
- 1997-08-11 DK DK09100011.7T patent/DK2168974T3/da active
- 1997-08-11 DE DE59706887T patent/DE59706887D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 CA CA002261137A patent/CA2261137C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-11 TR TR1999/00262T patent/TR199900262T2/xx unknown
- 1997-08-11 HU HU9903089A patent/HU223106B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-11-08 UA UA99031342A patent/UA55423C2/uk unknown
-
1998
- 1998-12-01 BG BG102976A patent/BG62776B1/bg unknown
-
1999
- 1999-01-29 IS IS4965A patent/IS2100B/is unknown
-
2000
- 2000-08-18 US US09/640,748 patent/US6933395B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA55423C2 (uk) | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ ДРОСПІРЕНОНУ ТА 6β,7β,15β,16β-ДИМЕТИЛЕН-5β-ГІДРОКСІ-3-ОКСО-17α-АНДРОСТАН-21,17-КАРБОЛАКТОН (ZK 90965) ЯК ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ | |
| CH639359A5 (de) | Prostacyclinderivate, deren herstellung und diese prostacyclinderivate enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| Neale et al. | The influence of solvent and chloramine structure on the free-radical rearrangement products of N-chlorodialkylamines | |
| Govindan et al. | Thermal electrocyclic reactions of 2-aza-1, 3-butadiene derivatives. A new N-heterocyclic annelation | |
| e Melo et al. | Synthesis of 2-halo-2H-azirines from phosphorus ylides | |
| Shono et al. | Electroorganic chemistry. 100. A new stereoselective method of synthesis of pyrrolizidines and indolizidines | |
| CN108503609B (zh) | 一种制备光学纯的(r)-4-正丙基-二氢呋喃-2(3h)-酮的方法 | |
| JPH051071A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症フロクロモン | |
| JPS5940840B2 (ja) | アンドロスタン系の新規なジエン誘導体の製造法 | |
| KR101338297B1 (ko) | 2,9-디메틸-4,7-디페닐-1,10-페난트롤린의 단일 단계 합성방법 | |
| CN108203455B (zh) | 一种双氢非那雄胺碘化物脱碘制备非那雄胺的方法 | |
| EP0007515B1 (de) | 7a-Methyl-Östrogene und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Weiterverarbeitung | |
| MXPA99001373A (en) | PROCESS FOR PRODUCING DROSPIRENONE (6ß,7ß;15ß,16ß-DIMETHYLENE-3-OXO-17&agr;-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP | |
| CN102942578A (zh) | 1-氧杂头孢菌素-3-环氧亚甲基衍生物的制备方法及其在氧头孢制备中的应用 | |
| HK1021190B (en) | Process for producing drospirenone and 6b, 7b; 15b, 16b-dimethylene-5b-hydroxy-3-oxo-17a-androstane-21, 17-carbolactone used as intermediate in the process | |
| JP3516469B2 (ja) | テトラヒドロ−４ｈ−ピラン−４−オンの製造 | |
| WO2021076629A1 (en) | Process of preparing (1r, 4r, 5s)-4-(2-chloroethyl)-1-((s)-((s)-cyclohex-2-en-1-yl)(hydroxy)methyl)-5-methyl-6-oxa-2-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,7-dione(salinosporamide a; marizomib) | |
| CN1048980C (zh) | 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115677619A (zh) | 一种次氯酸钠氧化亚氨基磺酸酯制备磺酸酯的方法 | |
| AT266333B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17α-Halogenäthinyl-17β-hydroxy-östra-4,9(10)-dien-3-on-Verbindungen | |
| Poupaert et al. | Aminoketenethioacetals from α‐chloronitriles. | |
| Tashiro et al. | Cyclodienones. Part 8. Hydrolysis of 5-oxo-2, 4-di-t-butylcyclopenta-1, 3-dienecarbonitrile | |
| CN110857266A (zh) | 一种1，1，1-三氯丙酮的制备方法 | |
| Tashiro et al. | Cyclodienones. Part 8.'Hydrolysis of 5-0~ 0-2, 4-di-t-Butylcyclo-penta-I, 3-d ienecar bonit rile | |
| HUE032858T2 (en) | Method for producing drospirenone |