UA54367C2 - Похідні оксазолідинону, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання - Google Patents
Похідні оксазолідинону, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA54367C2 UA54367C2 UA95114762A UA95114762A UA54367C2 UA 54367 C2 UA54367 C2 UA 54367C2 UA 95114762 A UA95114762 A UA 95114762A UA 95114762 A UA95114762 A UA 95114762A UA 54367 C2 UA54367 C2 UA 54367C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- oxazolidin
- phenoxy
- boc
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- -1 amidinophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 claims 3
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 claims 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CN1CCOC1=O VWIIJDNADIEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000089742 Citrus aurantifolia Species 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 2
- FHJBEJOCZCHYCT-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-2-oxo-3-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl] methanesulfonate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N1C(=O)OC(OS(C)(=O)=O)C1C FHJBEJOCZCHYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical group O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpyrazole-1-carboximidamide;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC=1C=C(C)N(C(N)=N)N=1 AGYXIUAGBLMBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKNSMBZZZFGYCB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrooxadiazole Chemical group C1CN=NO1 JKNSMBZZZFGYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNBCNHEIRUVLT-UHFFFAOYSA-N [4-methyl-3-[(1-methylpiperidin-4-yl)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl] methanesulfonate Chemical compound CC1C(OS(C)(=O)=O)OC(=O)N1CC1CCN(C)CC1 NPNBCNHEIRUVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS(Cl)(=O)=O YOSVFFVBSPQTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000004049 inosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- XQGFPRPZKFBYNA-CMDGGOBGSA-N methyl 2-[2-methoxy-5-[[(e)-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethenyl]sulfonylmethyl]anilino]acetate Chemical compound C1=C(OC)C(NCC(=O)OC)=CC(CS(=O)(=O)\C=C\C=2C(=CC(OC)=CC=2OC)OC)=C1 XQGFPRPZKFBYNA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FZNFIXWHQIUQCO-UHFFFAOYSA-N methyl iodate Chemical compound COI(=O)=O FZNFIXWHQIUQCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PWQOZRPSDQKNPW-UHFFFAOYSA-N pentane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCCS(Cl)(=O)=O PWQOZRPSDQKNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Описано нові похідні оксазолідинону формули (I), де R1 означає амідинофеніл, R3 означає Н, А, С1-С10-алканоїл, С1-С8-алкоксикарбоніл, бензоїл, нафтоїл, С1-С6-алкілсульфоніл, бензилсульфоніл або незаміщений або монозаміщений С1-С6-алкілом феніл-сульфоніл, R3 означає водень або С1-С6-алкіл, А означає алкіл с 1-6 С-атомами, а також їхні фізіологічно прийнятні солі. Сполуки гальмують зв’язування фібриногену із відповідним рецептором і можуть бути застосовані для лікування тромбозів, остеопорозів, ракових захворювань, артеріосклерозу і остеолітичних захворювань. Описано також способи їхнього отримання, фармацевтична композиція, що містить ці сполуки, та спосіб її отримання.
Description
Опис винаходу
Изобретение касается новьїх производньїх оксазолидинона формуль! І шо 4 - Ку Те о где
В означаєт тв? Кун (св)ю ше я -ж(/ле) ; или 2-5
В Н, А, Ас, А-5О»-, Аг-505- или амино-защитную группу, если она имеется,
АЗН,А, циклоалкил с 3-7 атомами С, Аг или Аг-(СН»); -, А алкил с 1-46 атомами С,
В НА или НоМ-С(-МН)-,
Мон-СН»о-, НаМ-С(-МН)- или Но-М-С(-МН)-МН-СН 5, с причем первичнье аминогруппь! могут также иметь аминозащитньсе группь,
Ас алканоил с 1-10 атомами С или ароил с 7-11 атомами С, Аг незамещенньй или моно и/или дизамещенньй і)
А, СІ, Вг, І, СА, ОН, МО», СМ, ИН», МНА или МА» фенил или бензил, то,1,2,3 или 4, п2,Зили4, и М зо К 1, 2, З или 4, а также их физиологически переносимьїх солей.
Аналогичнье соединения известнь из описания изобретения - ЕР-АІ-0 381 033. со
В основу изобретения положена задача найти новне соединения с ценньіми свойствами, в частности, такие, (У которье могут бьіть использовань!ї для получения лекарственньх средств.
Зта задача бьіла решена с помощью изобретения. Бьіло обнаружено, что соединения формульі І, а также их -
Зз5 больвать! и соли при хорошей переносимости обладают ценньмми фармакологическими свойствами. Прежде ю всего, они действуют как интегрин-ингибиторь, при зтом они, в частности, тормозят взайимодействие рецепторов
Вз - или Де, - интегрина с лигандами. Особую зффективность соединения обнаруживают в случає интегринов и оуВ3, о//В5, «41603. Зта активность может бьїть, например, доказана по методу, которьйй описьваєтся М. Зтійй « еї а. Віої. Спет. 2205, 12267-12271. В частности, они тормозят связььивание фибриногенов, фибронектина и фактора фон Виллебранда с фибриногенньм рецептором кровяньїх пластинок (гликопротеин ПЬ/ЛПа), а также -д с связьввание их и других адгезивньїх протеинов, таких как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими ц рецепторами на поверхности различньх типов клеток. Таким образом, зти соединения влияют на "» взаиймодействие типа клетка-клетка и клетка-матрица. Они, в частности, предотвращают возникновение тромбов кровяньїх пластинок и позтому могут применяться для лечения тромбов, апоплексии, сердечного инфаркта, ангинь! ресіогіз остео-литических заболеваний, в частности, остеопороза, антиан-гиогенеза и рестеноза после 1 ангиопластии, ишемии, воспалений, артериосклероза и острой почечной недостаточности. Далее, соегдинения оказьивают зффективное воздействие на раковне клетки, одерживал образование метастазов. Таким образом, т они могут также использоваться в качестве антиракового средства. 9) Ммеются показания, что раковье клетки через микротромбь! попадают в сосудьй и, таким образом, защищают себя от обнаружения клетками иммуносистемьі. Микротромбь! способствуют также привязьіванию
Ф раковьїх клеток к стенкам сосудов. Так как образование микротромбов находится во взаиймосвязи с "І фибриногенной привязанностью к фибриногенному рецептору (гликопротеин Пр/йї а), то ингибиторь фибриногенной связи считаются также ингибиторами метастазов.
Соединения пригоднь! также в качестве антимикробньїх активньїх веществ, которье могут препятствовать развитию инфекций таких, например, которьіе вьізвань! бактериями, грибком или дрожжами. Зти вещества можно давать, позтому, предпочтительньм образом, в качестве сопутствующих антимикробньїх активньх і) веществ, если предпринимаются воздействия на организм, при которьїх используются вещества, чуждье іме) организму, такие, как, например, биоматериальі, имплантать), катетерь или стимуляторь! сердца. Они действуют как антисептические средства. Антимикробная активность соединений может бьїть, например, бо доказана методом Р. Маїепііп - У/еідапа еї а! которьйй описан в Іпгесіоп апа Іттипку, 2851-2855(1988).
Другие свойства соединений могут бьть определеньі по методике, описанной в описаний изобретения
ЕР-АІ-О 462 960. Торможение фибринной связи с фибриногенньм рецептором может бьть доказано по методике, указанной в описаний изобретения ЕР-АІ-О 381 033. Действие подавления агрегации тромбоцитов может бьіть определено в лабораторньїх условиях по методике Борна (Маїуге 4832, 927-929, 1962). 65 Далее, предметом изобретения является способ получения соединения указанной формуль! І, а также его солей, отличающийся тем, что а) соединение формуль! І освобождают из одного из его функциональньїх производньїх путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим средством, или что б) соевдинение формульі ІЇ
ЇЇ ен / М і
В Я о где 7 означаеєт СІ, Вг, І, ОН или реакционно-способную зтерифицированную ОН-группу, и
ВЕ" имеет указанное вьіше значение, вводят в реакцию взаймодействия с соединением формуль! ЇЇ, (1) ух 5
Х Хуня з сосок где
В2 и ЕЗ имеют указанньсе значения, а
Х означаєт ОН или остаток, образованньй из ОН по типу соли, или что с (в) соединение формуль ІМ (8)
М мне? 7 в'-мн-СН,-СН(ОН)СН.-О соов" в (Се) где
В", 22 и ВЗ имеет указаннье вьіше значения, вводят в реакцию взаймодействия с реакционноспособньм о производньїм угольной кислоть, или что « (г) соединена формуль! М
ІС в)
У
- х лня?
НИ
Н ту горя « о - с з» где к В? и З имеют указанньсе значения, вводят во взаимодействие с соединением формуль! МІ /- (М) т в-К їх КК / (95) где б 50 В имеет указанное значение" и
Ї ЇЇ х ! «М У означаєт -НО - (СНо)» - Х или М -(085), -Х, где тип имеют уже указанньсе значения, а 22 Х! означаєт СІ, Вг, І иди другую легко нуклеофильно вьітесняємую отходящую группу,
ГФ) (д) для получения гуанидинометильного соеєдинения формуль і (Б / - фенильньй остаток, однократно юю замещенньій группой НоМ-С(-МН)-МН-СН»0-) аминное соединение, соответствующее формуле І!, которое содержит, однако, вместо остатка КЕ! аминометилфенильную группу, обрабатьвают амидинирующим средством, или что 60 Кк - Кк (е) один остаток К" превращают в другой остаток К" путем омьіления сложного зфира формульі І, или карбоновую кислоту формуль І подвергают зтерификации, или что (ж) остаток (остатки) В! и/или В? превращают в другой остаток (другие остатки) В! и/или В2, и/или что (з) соединение формульі І переводят в одну из его солей путем обработки кислотой или основанием. бе Соединения формульї І обладают, по меньшей мере, одним хиральньіїм центром и могут, позтому, вьіступать в нескольких знантиомерньїх формах. Все зти формьі (например" формь О и І ) и их смеси (например, формь!
ОЇ ) включень в формулу І.
Вьіше и ниже остатки или соответственно параметр А, В, 0, Х, М, 27-83, Ас, Аг, К, т и п имеют значения, указаннье в формулах І - МІ, если четко не указано что-либо другое. Если в молекуле имеются несколько одинаково обозначенньх групп, то они могут независимо друг от друга принимать различнье определения.
В вьішеуказанньїх формулах группа А имеет 1-6, предпочтительно 1, 2, З или 4 атома С. В частности, А означаєт предпочтительно метил, атил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичньій бутил или третичньй бутил, далее, также пентил, 1-, 2- иди З-метидбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-зтилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метил-пентил.
В! является, предпочтительно фенильньм остатком, замещенньм в 4-ом положении, но также и во 2-ом или в Зем положений, в особенности, предпочтительно 2-, 3- или (в особенности) 4-аминометилфенилом, 2-, 3- или (в особенности) 4-амидофенил, 2-, 3- или 4-гу'адинометилфенил, причем во всех случаях первичнье аминогруппь! могут иметь также аминозащитнье группьі. Далее, Б! является также, предпочтительньм образом, 4-пиперидидьньмм, 4-пиперидилметильньм, 4-пиперидилзазтильньм, 1-амидино-4-пиперидильньм, 1-амидино-4-пиперидилметильньм, 4-пиперазинилзтильньм, 4-пиперазинилпропильньм, 4-пиперазинилбутильньмм, 1-амидино-4-пиперазинилотильньім или 1-амидино-4-пиперазинилпропильньм остатком.
В? представляєт предпочтительно водород, метил, зтил, метилсульфонил, зтилсульфонил, н-пропилсульфонил или н-бутилсульфонил, толуолсульфонил или аминозащитную группу, если она имеется.
ВЗ является предпочтительно водородом, метилом или зтилом.
Аг является предпочтительно незамещенньім фенилом или 4-метилфенилом, Ас означаєт, предпочтительно алканоил с 1-6 атомами С, как, например, формил, ацетил, пронионил, бутирил, изобутирил, валерил или капроил, далее, бензоил, толуйл, 1- или 2-нафтоил или фенил ацетил.
Параметрь К и т означают, предпочтительно 0 или 1. Параметр п - зто, предпочтительно 2 или 3. с 29 Среда соеєдинений формуль! | предпочтительньмми являются те, в которьїх, по меньшей мере, один из Ге) указанньїх остатков, одна из указанньїх групп и/или один их указанньїх параметров имеет одно из указанньх предпочтительньїх значений. Некоторье группьі предпочтительньїх соединений - зто те из формуя Та - Ії, которье соответствуют формуле І, где, однако, ва В! означаєт амидинофенил; - в 16 В! означаєт амидинофенил и (Се)
В2 означаєт водород; со в Ів В' означаєт аминометилфенил и
ВЗ означает водород или метил; З в г В! означаєт амидинофенил и Іо)
ВЗ означает водород или метил; в Ід В! означает пиперидилметил и пиперидилотил и 2 означаєт водород или -А- 505-; « 20 Іє В! означаєт 1-амидинопиперидилметил и ш-в с 2 означаєт водород или А- 505-; й Їж В! означает пиперазинозтил или пиперазинопропил и ,» В2 означаєт водород или А- 505-;
Із В! означаєт і-амидинопиперазинозтил или І-амидинопиперазинопропил и
В? означает водород или А- 50». о Соединения формуль! 1, а также исходнье вещества для их получения получают обьічно по известньім їх методикам, которье описаньї в литературе (например, в Ноцреп - МУеу 1, Методь органической химии, издательство СбСеогд - Тпіете, Штуттгарт далее, описание изобретения - ЕР-АІ-О0 381 033, ЕР-АІ-О 462 960), а і именно, в условиях реакции, которье известньі и пригодньі! для названньїх реакций обмена. При зтом можно б 20 йспользовать также сами по себе известнье варианть, которьіе здесь более подробно не упоминаются.
Исходнье вещества можно получать, при желании, іп зіш так что затем их не надо вьіделять из реакционной "М смеси, а можно вводить сразу же в реакцию обмена с образованием соединений формульі І.
Соединения формульї І могут бьіть получень!ї путем их вьіделения из их функциональньїх производньїх путем сольволиза, в частности, гидролиза или гидрогенолиза.
Предпочтительньіми исходньмми веществами для сольволиза или соответственно гидрогенолиза являются
Ф! такие вещества, которье обьічно соответствуют формуле І, но вместо одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищеннье амино- и/или гидроксигруппьі, предпочтительньім о образом, такие, которне вместо атома Н, связанного с атомом М, несут аминозащитную группу, в частности, такие, которье вместо группьі НМ несут группу К-М, где К' означает аминозащитную группу, и/или такие, 60 которне вместо атома Н гидроксигрупльї несут гидроксизащитную группу например, такие, которье соответствуют формуле !, однако вместо группьі -СООН несут группу -СООК", где К" означаєт гидроксизащитную группу.
В молекуле исходного вещества могут также присутствовать несколько - одинаковьх или разньмх - защищенньїх амино-и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитнье группьії отличаются друг от друга, то они бо могут во многих случаях селективно отщепляться.
Вьіражение "аминозащитная группа" является общеизвестнь!м и относится к группам, которне пригоднь! для защить! (блокирования) аминогруппь! от химических превращений, но которье; к тому же, могут легко бьіть удаленьі, после того, как желаемая химическая реакция прошла на другом месте молекульі. Типичньми для таких групп являются, в частности, незамещеннье или замещеннье ацильнье, арильнье (например, 2,4-динитрофенил, (ОМР)), аралкоксиметильнье (например, бензоилоксиметил (ВОМ)) или аралкильнье (например, 4-нитро-бензил, трифенилметил) группьі. Так как аминозащитнье группьі удаляются после проведения желаемой реакции (или серии реакций), то их вид и размер, в общем, не являются критическими: предпочтительнь!ми являются, однако, такие группь! с 1-20, в частности, 1-8 атомами С. Вніражение "ацильная /о группа" следует воспринимать в связи с настоящим способом в самом широком смьсле. Оно включает ацильнье группьї, производнье от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбонових кислот или сульфоновьїх кислот, а также, в частности, алкоксикарбонильньєе, арилоксикарбонильнье и, прежде всего, аралкоксикарбонильнье группьі. Примерами таких ациловьїх групп являются алканоил, такой как - ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как -фенил ацетил; ароил, такой /5 как - бензойл или толуил; арилоксиалканоил, такой как - феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой как - метоксикарбонил, зтоксикарбонил, 2,2,2-трихворзтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), 2-йодзтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как -бензилоксикарбонил (сва, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил (ЕМОС). Предпочтительньмми защитньми группами являются ВОС, ОМР и ВОМ, далее СВІ, бензил и ацетил.
Вьіражение "гидроксизащитная группа" является также общеизвестньм и относится к группам, которье пригодньї для защить! гидроксигруппь! от химических превращений, но которье могут бьіть легко удалень, после того, как желаемая химическая реакция прошла на другом месте молекуль. Типичньіми для таких групп являются названнье вьіше незамещеннье иди замещеннье арильнье, аралкильнье или ацильньсе группь, далее также алкильньсе группьі. Природа и размер гидроксизащитньїх групп не являются критическими, так как с после завершения желаемой химической реакций иди последовательности реакций они вновь подлежат удалению; предпочтительньми являются группьі с 1-20, в частности, с 1-10 атомами С. Примерами і9) гидроксизащитньїх групп являются, кроме того, трет.-бутил, бензил, р-нитробензоил, р-толуолсульфонил и ацетил, причем особое предпочтение отдается бензилу и ацетилу.
Используемьсе в качестве исходньїх веществ функциональнье производнье соединений формуль 1 могут бьть получень!ї по обьічной методике, так как зто описано в вьішеназванньїх справочниках и заявках на вьідачу патента, например, путем реакциий обмена соединений, которье соответствуют формулам І! и І, причем, о однако, по меньшей мере, одно из зтих соединений содержит защитную группу вместо атома Н. со
Вьісвобождение соединений формуль і из их функциональньх производньїх удается осуществить - в зависимости от использованной защитной группьі - например, с помощью сильньїх шел от, целесообразньм З образом, с помощью трифторуксусной кислотьі или хлорной кислотьі, но и с помощью других сильньїх неорганических кислот, таких как соляная кислота или серная кислота, с помощью сильньїх органических карбонових кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфоновьїх кислот, таких как бензольная или п -толуолсульфоновая кислота. Возможно присутствие дополнительного инертного растворителя, но зто « требуется не всегда.
В качестве инертного растворителя пригодньі, предпочтительно, органические, например, карбоновье - с кислотьі, такие как уксусная кислота, пробой зфир, как тетрагидрофуран или диоксан, амидь), такие как - ц диметилформамид (ОМЕ), галогенированнье углеводородьі, такие как дихлорметан, сульфоксиди, такие как - и"? диметилсувьфоксид (ОМ50О), далее, также спирть, такие как метанол, зтанол, или изопропанол, а также вода.
Далее, могут применяться смеси названньїх вьіше растворителей. Трифторуксусная кислота применяется предпочтительно в избьточном количестве без добавления другого растворителя, хлорная кислота - в форме 1 смеси из уксусной кислотьі и 7090-ной хлорной кислотьі в соотношений 9:11. Реакционнье температурь! для расщепления лежат, целесообразньмм образом, в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50"С. е Работают предпочтительно, в интервале между 15 и 30"С (комнатная температура). о Группа ВОС может отщепляться, например, предпочтительно, с помощью трифторуксусной кислоть! в дихлорметане или с помощью приблизительно 3-5н НСІ в диоксане при 15-60"С, группа ЕМОС - с помощью б приблизительно 5-2096-ного раствора диметиламина, дизтиламина или пиперидина в ОМЕ при 15-60. "І Отщепление группьі ОМР удается произвести, например, также с помощью приблизительно 3-1096-ного раствора 2-меркаптозтанола в ОМЕ /вода при 15-3070.
Защитньсе группьї (например, ВОМ, СВ или бензил), которьіе могут удаляться гидрогенолитически, могут бьть, например, удаленьї путем обработки водородом в присутствиий катализатора (например, катализатора благородного металла, как палладий, целесообразньм образом, на носителе, таком как уголь). В качестве о растворителя пригодньі при зтом названнье вьше растворители, в частности, например, спирть!, такие как ко метанол, или зтанол, или амидьі, таклие как ОМЕ. Гидрогенолиз проводится, как правило, при температурах между, приблизительно, 0 и 1007С и давлений между, приблизительно, 1 и 200 бар, предпочтительньїм образом, бо при 20-307С и 1-10 бар. Гидрогенолиз группьї СВ удается хорошо провести, например, на 5-1095-ном Ра-С в метаноле при 20-3076.
Соединения формуль ! могут бьіть полученьії, предпочтительньм образом, также с помощью реакций соединения формуль ІЇ с производньмм фенола формуль! ПП. При зтом пользуются целесообразньм образом, известньмми методиками получения простьїх зфиров. 65 Летучая группа 7 означает, предпочтительнь/м образом, СІ, Вг, І, б4- Се-алкилсульфонилокси, как метан- или зтансульфонилокси или Св - Сіо-арилсульфонилокси, как бензол-, р-толубл- или 1- или
2-нафталинсульфонилокси.
Реакция протекает предпочтительньмм образом, в присутствий дополнительного основания, например, гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как то - гидроксид натрия, калия или Кальция, карбонат натрия, калия или кальция, в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как то - дихлорметан, в простом зфире, как то - ТМЕ или диоксан, в амиде, как то -ОМЕ или диметилацетамид, в нитриле, как то - ацетонитрил, при температурах между приблизительно -10 и 200, предпочтительньім образом, между 0 и 1207"С. Если летучая группа Е отличаеєтся от 1, то рекомендуется добавление йодида, такого как йодид калия. 70 Исходнье вещества формуль! ІІ являются, как правило, новьіми. Они могут бьіть полученьї, например, с помощью реакции замещенного анилина формуль В! МН» с соединением формульі КеСнН» - снавб- Ссн»он (где 227, ВФОН или 2 и КЗ вместе означают также 0) с образованием соеєдинения формуль! ВК! - МН - СНо - сНеЕЗ - СНООН (где КЗ означает ОН), с помощью реакции с производньім угольной кислоть!, таким как - дизтилкарбонат с получением 3-К1-5-гидроксиметил-2-оксазолидинонов и, при необходимости, с помощью 792 Ппревращения гидроксиметиловой группьі в группу СН 57, например, с помощью 50ОСІ», 5ОВГг», метансульфонилхлорида или п -толуолсульфонилхлорида. Соединения формульі ІЇЇ, как правило, известии или могут бьіть получень!ї по аналогии с известньіми соединениями из подходящих фенольньїх производньх или из фенола.
Соединения формульі І могут бьїіть, далее, полученьі посредством реакции соединения формуль! ІМ (или его реакционноспособного производного) с реакционньім производньім угольной кислоть.
В качестве производньх угольной кислотьі пригоднь, в частности, диалкилкарбонать!, такие как дизтилкарбонат, далее также алкиловьій зфир хлормуравьиной кислоть, как то - зтилхлорформиат.
Предпочтительньїм образом, производное уксусной кислоть!, которое, целесообразньім образом, используется в избьточном количестве, сложит также растворителем или суспензионньім средством. Но может присутствовать СМ 29 также один из указанньх растворителей, если он в данной реакций обмена является инертньім. Далее, о рекомендуется добавлять основание, в частности, алкоголят щелочного металла, как то - трет.-бутилат калия.
Работа ведется предпочтительньм образом, при реакционньїх температурах между 0 и 150С, предпочтительньїм образом, между 70 и 12020.
Исходнье вещества формуль! ІМ являются, как правило, новьіми. Их можно, например, получать за счет - функционализирования названньїх вьіше соєдинений формуль! В - МН - СНео - СН(ОН) - СНЬОН соединения (Те) формуль КВ! - МН - СН» -СН(ОН) - СН» - 7 и реакции с соединениями формуль! ІІ. со
Для получения соєдинений формульй где К / означает гуадинофенильную группу, можно обработать соответствующее аминофенильноє соединение амидинирующим средством. В качестве амидинирующего Ж з5 бредства предпочтение отдаєтся 1-ами-дино-3,5-диметилпиразолилу, которьій, в частности, используется в ю форме своего нитрата. Работают, целесообразньі!м образом, с добавлением основания, такого как тризтиламин или; зтил-диизопропиламин в инертном растворителе или смеси растворителей, например, вода/диоксан при температурах между 0 и 120"С, предпочтительно, между 60 и 12076.
Далее, имеется возможность в соединениий формуль І превратить один остаток КЗ в другой остаток КУ, « путем омьіления сложного зфира формуль! І или с помощью зтерификаций карбоновой кислоть! формуль! І. в с Для осуществления зтерификации можно обработать кислоту формуль І (В З-Н) избьточньм количеством а спирта формульі! Е2-ОН (2ЕЗ-А или бензил), целесообразно, в присутствиий сильной кислоть, такой как соляная "» кислота или серная кислота, при температурах между 0 и 100, предпочтительньі!м образом между 20 и 5070.
И наоборот, сложньій зфир формуль І (ВЗ - А или бензил) можно превратить в соответствующую кислоту формуль (БЗ-Н), целесообразно, с помощью сольволиза или гидрогенолиза в соответствий с одной из о указанньїх вьіше методик, например, с помощью МаоОН или КОН в смеси водьі и диоксана при температурах їх между 0 и 40"С, предпочтительно, между 10 и 3070.
Кроме того, имеется возможность превращения одного остатка В! и/или В2 в другой остаток В! и/или В.
Мамі В частности, можно первичнье или вторичнье аминогруппь! алкилировать, ацилировать, амидинировать или
Ге»! 20 снабжать временньми аминозащитньми группами или алкил- или арилсульфонилгруппами или, наоборот, . освобождать их путем удаления зтих групп. з Для получения амидина формуль І (В 7 - амидинофенил) можно присоєдинять к нитрилу формуль І (7 - цианфенил) аммиак. Присоединение осуществляется в процессе нескольких зтапов, путем превращения известньмм способом а) нитрила с помощью Но З в тисамид, которьій с помощью алкилирующего средства, 59 например, СНзі, переводится в соответствующий сложньій 5-алкил-имидотиозфир, которьй, со своей сторонь
ГФ) реагирует с МН3з с образованием амидина, способом б) нитрила с помощью спирта, например, зтанола, в 7 присутствий НСІ в соответствующий сложньй имидозфир, которьій подвергается обработке аммиаком, и способом в) путем вступления нитрила в реакцию обмена с бис-(триметилсилил)-амидомлития и доследующим гидролизом продукта.
Аналогичньмм образом можно получать соответствующиє М-гидрокси-амидиньі формульи ! (Б! - фенил, замещенньй НО-МН-С(-МН)) из нитрилов, если работать по методике а) или б), но вместо аммиака использовать гидроксиламин. Далее, из зтих продуктов могут бьть полученьі производнье, в процессе восстановления их, например, с помощью газообразного водорода. бе Основание формуль | с помощью кислотьі может переводиться в соответствующую кислотно-аддитивную соль. Дня зтого взаймодействия применяются, в частности, кислотьі, которье образуют физиологически приемлемье соли. Так, могут использоваться неорганические кислотьі, например, серная кислота, азотная кислота, галогеноводороднье кислотьі, такие как, хлорводородная кислота или бромводородная кислота, фосфорньсе кислоть, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоть, в частности, алифатическиєе, алициклическиєе, ароматические или гетероциклические одноосновнье или многоосновнье карбоновье, сульфоновье или сернье кислотьії, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксуская кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумарная кислота, малеийновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, /0 никотиновая кислота, метан- или зтансульфоновая кислота, зтандасульфоновая кислота, 2-гидроксизтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота п -толуолсульфоновая кислота, нафталиновая моно- и дисульфоновая кислотьі, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически непроницаемьми кислотами. Например, пикрать!, могут применяться для вьіделения и/или очистки соединений формуль! І.
Свободнье основания формульи ! могут освобождаться, при желании, из их солей после обработки сильньіми основаниями, такими как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.
Можно также превращать карбоновье кислотьі формульй | (Б - НН) путем реакций обмена с соответствующими основаниями в их соли металлов или аммония, например, соли натрия, калия или кальция.
Соединения формульї І содержат один или несколько хиральньїх центров и могут, позтому, присутствовать в рацемической или в оптически активной форма. Полученнье рацемать! с использованием известньїх методик могут разделяться механически или химически на знантиомерьї. Предпочтительньіїм образом, из рацемической смеси с помощью реакции обмена с оптически активньім разделяющим средством образуются диастереомерні.
В качестве разделяющего средства пригодньї, например, оптически активньсе кислоть, такие как - ОО -формь и Ї. -формь!ї винной кислотьї, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная с
Кислота, молочная кислота или различнье оптически-активньіе камфарно-сульфоновьсе кислоть, такие как - р -сульфокамфарная кислота. Предпочтительньі!м является также разделение знантиомеров с помощью колонки, о наполненной оптически активньім разделительньм средством (например, динитробензоил-фенил-глицином); в качестве растворителя (в хроматографйи) пригодна, например, смесь гексана/изопропанола/ацетонитрила, например, в обьеемном соотношениий 82:15:3. їч-
Естественно, имеется возможность получения оптически активньїх соединений формуль ! согласно описанньмм вьіше методикам, когда используют исходнье вещества (например, такие вещества формульї! І), ї-оі которье уже являются оптически активньми. со
Новье соединения формуль І и их физиологически приемлемье соли могут применяться для получения фармацевтических препаратов, если их вместе с, по меньшей мере, одним веществом-носителем или т
Ввспомогательньїм веществом и, при желании, вместе с одним или несколькими другими активньмми веществами, перевести в соответствующую дозировочную форму. Полученнье таким образом препарать! могут использоваться в качестве лекарственного средства в медицине и ветеринарии. В случаеє веществ-носителей речь идет об органических и неорганических веществах, которье пригодньії для знтерального (например, « орального или ректального) или парентерального введения или для введения в форме спрея для ингаляций, и 70 не реагируют с новьіми соединениями, например, вода, растительнье масла, бензиловье спирть, - с полизтиленгликоли, глицеринтриацетатьії и другие глицеридьі жирньїх кислот, желатиньі, соевьій лецитин, ц углеводьі, такие как - лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения "» служат, в частности, таблетки, драже, капсульі, сиропьі, соки или капли; интерес представляют таблетки, имеющие лаковое покрьтие, и капсульь с оболочками, обладающими устойчивостью против воздействия желудочного сока. Для ректального применения служат суппозитории, для парентерального введения с -растворьії, предпочтительньім образом, маслянистье или воднье растворьї, далее суспензии, змульсиий или имплантать!. т Для введения в виде спрея дня ингаляций могут применяться спреи, которне содержат активное вещество (4) либо в растворенном виде, либо в виде суспензии в смеси рабочего газа. При зтом, целесообразньім образом, применяют активное вещество в микронизированной форме, причем могут добавляться одно или несколько
Ф дополнительньїх физиологически приемлемьх растворителей, например, зтанол. Ингаляционнье растворь "| могут приготовляться с помощью обьічньїх ингаляторов. Новье соединения могут также лиофилизироваться, а полученнье лиофилизать! могут использоваться, например, для получения иньекционньїх препаратов.
Указаннье композиции могут бьіть стерилизовань! и/или могут содержать вспомогательнье вещества, такие как
Кконсервантьії, стабилизаторе и/или смачиватели, змульгаторьї, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буфернье вещества, красители и/или ароматические вещества. При желаниий, они могут содержать і) также одно или несколько дополнительньх активньх веществ, например, один -витамин или несколько ко витаминов.
Соединения по изобретению принимаются, как правило, по аналогии с другими известньми, имеющимися в 60 продаже, фармацевтическими средствами, в частности, по аналогии с соединениями, описанньми в ЕР-А-459 256, предпочтительньїм образом, в виде дозировок, составляющих приблизительно 5мг и г, в частности, 50 и 50Омг на дозировочную единицу. Ежедневная дозировка составляет, предпочтительньм образом, приблизительно 0,1 и 20мг/кг, в частности, 1 и 1Омг/кг веса тела. Специальная доза, для каждого определенного пациента зависит, однако, от различньїх факторов, например, от активности использованного специального 65 соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от времени и способа приема, от скорости вьіведения, от комбинаций лекарств и тяжести соответствующего заболевания, которое подвергается терапийи. Предпочтительньїм является оральное введение.
Вьше и ниже температура указьшваєется в градусах Цельсия. В приводимьїх ниже примерах вьіражение "приготовление обьчньм способом" означает: При необходимости добавляют воду, в зависимости от
КЮонституции конечного продукта устанавливают значение рН между 2 и 8, проводят фильтрацию йонообменную колонку, органическую фазу вьісушивают над сульфатом о натрия, упаривают, при необходимости лиофилизируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или с помощью кристаллизации. В последующих примерах вьіражение "4-пмперидилотил" означает всегда "2-(4-пиперидил)-зтил", вніражение "А-пиперидилпропил" всегда /"3-(4-пиперидил)-пропил" и вьражение //"4-пиперидилбутил" всегда 70 "4--4-пиперидил)-бутил". Точно так же вьражение "д4-пиперазинил-зтил" означает всегда "2-(4-пиперазинил)-зтил", вьражение "4-пиперазинилпропил" - "3-(4-пиперазинил)-пропил" и вьражение "д-пиперазинилбутил" - "4-(4-пиперазинил)-бутил". Включеньй также и снабженнье защитньми группами производнье, например, ВОС-защищеннье соединения.
Пример 1
К ораствору 1,9г метилового зфира 2-М-ВОС-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоть! ("А") (получаемого из тирозина путем зтерификации с метанолом и введения защитной группьі ВОС) в 20мл диметилформамида (ОМЕ) добавляют 1 зквивалент Ман и перемешивают в течение ЗО минут при комнатной температуре. После зтого добавляют 1,8г 3-п-М-ВоС-амидино-фенил-5-метан-сульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она (получаемого в результате го реакции п -аминобензонитрила с 2,3-зпоксипропан-1-олом с образованием р-(М-2,3-дигидроксипропил-аміно)-бензонитрила, реакциийи обмена с дизтилкарбонатом в присутствий трет.-бутилатакалия с образованием 3-п-дианфенил-5-гидроксиметил-оксазолидин-2-она, реакций обмена с
НьЗ, метилиодидом и ацетатом аммония с получением амидина, путем введения защитной группьї ВОС в амидин и последующей зтерификации с помощью метансульфонил-хлорида), растворенного в їОмл ОМЕ, и сч ов снова перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя й осуществления "приготовления обьчньм способом" получают 3-п -ВОС-амидино-фенил-5-|п і) -(2-меток-сикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил) -фенокси| -метилоксазоли-дин-2-он.
Анадогино посредством реакции обмена "А" получают с помощью 3-(4-ЧМ-ВОоОС-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она М зо 3-(4-М-ВОС-пиперидил) -5- (п -(-2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидкн-2-она ісе) 3-(4-Ч4-ВОоОС-пиперидилметил)-5-|п с -(-2-метоксикарбонил-2-11-ВОС-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилзтил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она « 3-(4-ЧМ-ВоОС-пиперидилозтил) -5-(п -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил)-фенокси)| ю -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-М-ВОС-пиперидиллропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминонзтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; « с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она з с 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5- (п -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; ;» с помощью 3-(1-Ч4-ВОоС-амидино-4-пиперидил)-5-метансуль-фонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОоС-амидино-4-пиперидил) -5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси) "Метил-оксазолидин-2-он; с с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазодидин-2-она 3-(1-М-ВОоС-амидино-4-пиперидилметил)- 5-(п (2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси о -метил-оксазолидин-2-он; 2) с помощью 3-(1-І-ВОС-амидино-4- пиперидилотил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-І- ВоС-амидино-4- пиперидилозтил)-5- (п -(2-метокси-карбонил-2-І-ВОС-аминозтил)-фенокси
Ме. -метил-оксазолидин-2-он; "М с помощью 3-(1-І-ВОоС-амидино-4-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М- ВОсС-амидино-4-пиперидилпропил) -5-(п -(2-метоксикарбонил-2-ІІ-ВОС-амино-зтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1- М- ВОоС-амидино-4-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-1- М- ВОС-амидино-4-пиперидилбутил)-5-(п - (2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил) -фенокси (Ф, -метил-оксазолидин-2-он; ка с помощью 3-(І-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(І-изопропил-4-пиперидил) -56- (п -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси бо 7Метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(І-изопропил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-меил-оксазолидин-2-она 33-(І-изопропил-4-пиперидилметил) -56- (п -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилзтил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 65 3-(4-М-ВОС-пиперазинилотил) -5-(Іп-(2-метоксккарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он;
с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-Н-ВОС-аминозтил)-фенокси|) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил) -5-І(Іп-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОоС-амидино-4-пиперазинилатил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси 7/0 "метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил) | -5-(п. /-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) / -фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОоС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил) -5- (п о -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОоС-амино-зтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он;
Пример 2
Раствор ог З-п-циан-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-она получаемьй по примеру 1 с помощью реакций обмена метилового зфира 2-1-ВОС-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кИслОтьІ с З-п -циан-фенил-5-метансувьфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном| в 4О0мл 1096-ного метанольного раствора МНУз гидрируются на 0,бг никеля Ренея при комнатной температуре и давлений в | бар до окончания поглощения
Но. После фильтрации и упаривания получают, используя "приготовление обьічньм способом", 3-п -аминометил-фенил-5-І|р-(2-метокси-карбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он. сч
По аналогии получают; из 3-м -циан-фенил-5-|п -(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-она і) 3-м -аминометил-фенил-5-(п -(-2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси)| -метилоксазолидин-2-он; из З-м-циан-фенил-5- (п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-она ї- зо З-м-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метилоксазолид ин-2-он; со из 3-П -циан-фенил-5-|(п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -феноксиЇ се -метил-оксазолидин-2-она 3-П -аминометил-фенил-5-|п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси| «
З5 "Мметилоксазолидин-2-он; ю из 3- о -циан-фенил-5-|(п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-она
З-о-аминометил-фенил-5-5-|п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси) -метилоксазолидин-2-он; « из 3-о-диан-фенил-5-|(п --2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-она з с З-о-аминометил-фенил-5- Ір-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси) -метилоксазолидин-2-он.
Пример З ;» Аналогично примеру 1, исходя из метилового зфира 2-Т-бутилсульфонил-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислоть! ("В") |получаемого из тирозина путем
Ззтерификации метанолом и с помощью реакциий обмена с бутилсульфонилхлоридом|, с помощью реакции с обмена с 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидил) -5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-оном |получаемьм реакцией 1-Н-ВоС-амидино-4-амино-пилеридина с 2;3-зпоксипропан-1-олом с образованием пи І-ІМ-ВОС-амидино-4-(М-2,3-дигидрокси-пропил-амино) -пиперидина, взаймодействием с дизтилкарбонатом в 2) присутствий трет.-бутилатакалия с образованием 3-( І-"М-ВоС-амидино-4-пиперидил) во 7то-гидрокси-метил-оксазолидин-2-она и последующей зтерификацией с метансульфонилхлоридом) получают
Ме, 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил). --фенокси
І -метил-оксазолидин-2-он.
Аналогичньїм образом посредством реакции обмена "В" получают: с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил -оксазолидин-2-она 3-(4-ЧМ- ВОоС-пиперидил)-5 (п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он;
Ф) с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она ка 3-(4-Ч4-ВОоОС-пиперидилметил)-5-|п -(2-метоксикарбонил-2-М- бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; во с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилзтил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-4-М-ВОС-пиперидилотил) -5- |п /-(2-метокоикарбонил-2-М- бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропил)-5-|(п. --2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенолокси б5 7 Метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она
3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил) -5- (п -(2-метоксикарбонил-2-М- бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-зтил-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(І-етил-4-пиперидил) -5-(п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; 70 с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилотил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидан-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилозтил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; с помощью -(1-М4-ВОС-амидино -4-пиперидилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 1--М-ВОС-амидино -4-пиперидилпропил) ((К( -5-|(п --2-меТОксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОоС-амидино-4-пиперидилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилбутил)-5-|п. -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-изопропил-4-пиперидил)-5- (п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-метил-4-пиперидилметил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-( І-метил-4-пиперидилметил) -5-(п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-кжсазолидин-2-он; с с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилотил)-5-метансульфо-килокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-ЧМ-ВОоС-пиперазинилозтил) -5-(п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси| і) -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-метансуль-фонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсупьфонил-аминозтил). -фенокси| М зо "метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она ісе) 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-|п -(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) -феноксиЇ се -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилотил)-5-меметансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она « 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилотил) -5- (по -(2-метоксикарбокил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил) ю -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидин-2-она 3-(1-Я-ВОС-амидано-4-пиперазинилпропил) -5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-амино-зтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он; « с помощью 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-метансульфонилонси-метил-оксазолидин-2-она з с 3-1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-(п --2-метоксикарбонил -2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; ;» Пример 4 1,27. 3-П -Амидано-фенил-5-|(п. -(-2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил)-фенокси)| -метилоксазолидин-2-она |получаемого в соответствии с примером 1) суспендируются в бОмл метанола, смешивают с 4мл 2 М раствора с Наон и перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя осадок поглощают водой, значение рН устанавливают равньім З путем добавления разбавленной НСІ и фильтруют о через кисльшй ионообменник. Фильтрат вьсушивают над М5О). После удаления растворителя и после 2) дополнительной лиофилизации получают 3- п -амидино-фенил-5- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-амино-зтил) 5о 7фенокси) -метил-оксазолидин-2-она.
Ме. Аналогичньїм образом с помощью омьіления продуктов из примера 1 получают "М 3-(4-М-ВОС-пиперидил) -5- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-амино-зтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилметил)-5-|п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилозтил)-5-|(п -(2-карбокси-2-М-ВОС--аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропилі) -5- (п --2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5-|(п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он;
Ф) 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидил)-5-(п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; ка 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил) -56- (п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; во 3-(І1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилзтил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|) -метил-оксазолидин-2-он; 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилпропил) -56- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; 3-1-М-ВОоС-амидино-4-пиперидилбутил) -56- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси б5 7 Метил-оксазолидин-2-он; 3-(І-зопропил-4-пиперидил)-5- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он;
3-(І-метил-4-пиперидилметил)-5- (п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилотил) -5- (п --2-карбокеи-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси З -метил-оксазолиданг-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил) -5-|(п --2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-(п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он; 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; 3-1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-|(п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он; 70 3-(І1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-|(п -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он.
Пример 5 0,бг 3-п. -М-ВОоС-амидино-фенйл-5-(п. -(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-она (получаемого в соответствии с примером 4| суспендируются в 40мл 2Н раствора НСІ на основе диоксана и /5 перемешиваются в течение трех часов при комнатной температуре. После удаления растворителя и проведения "приготовления обьічньм способом" получают 3- п -амидино-фенил-5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид, т.пд. 165" (разл.).
Аналогичньїм образом после удаления защитной группьї ВСС продуктов получают из примера 4. 3-(4-пиперидил) -5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперидилметил) -5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперидил) -5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперидилпролил) -5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-4 -пиперидилбутил)-5-(п --2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(І-амидино-4-пиперидил) -56- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он; сч дигидрохлорид; 3-(І-амидино-4-пиперидилметил)-5-|п -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, і) дигидрохлорид; 3-(І-амидино-4-пиперидилотил)-5-|(п-(2-карбокси-2- аминозтил) -фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; ї- зо 3-(І-амидино-4-пиперидилпропил) -5-(Іп -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; ікс, 3-(І-амидино-4-пилеридилбутил) -5- |п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, с дигидрохлорид; 3-(І-изопропил-4-пиперидил) -56- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, « з5 дигидрохлорид; ю 3-(І-метил-4-пиперидилметил)-5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси) -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперазинилозтил)-5-(п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперазинилпропил) -5- (п -(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; « 3-(4-пиперазинилбутил)-5-|(п-(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; з с 3-(І-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-|(п-(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; ; » 3-(І-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-|п -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(І-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-(п / -(2-карбокси-2-аминозтил) -фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, с дигидрохлорид.
Пример 6 т- О,бг 2) 3-п-м-ВОоОС-амидино-фенил-5-(п-(2-метокси-карбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она 5р (полученного в соответствий с примером 1)| суспендируют в 40мл 2М раствора НСІ на основе диоксана и
Ме. перемешивают в течение трех часов при комнатной температуре. "М После удаления растворителя и проведения "приготовления обьічньм способом" получают 3-п -амидино-фенил-5-|Іп-метоксикарбонил-2-аминозтил). -фенокси)| -метил-оксазолидан-2-он, дигидрохлорид, т.пл. 132-133". 5Б Аналогичньїм образом после удаления защитной группьї ВОС продуктов получаєт из примера 1 3-(4-пиперидил)-5-|(п-(2-нетоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид;
Ф) 3-(4-пиперидилметил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, ка дигидрохлорид; 3-(4-пиперидилотил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, бо Ддигидрохлорид; 3-(4-пилеридилпропил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперидилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 65 3-(І-амидино-4-пиперидил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид;
3-(І-амидино-4-пиперидилметил)-5-|п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(1-амидино-4-пиперидилозтил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(І-амидино-4-пиперидилпропил)-5-(п. -(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-( І-амидино-4-пиперидилбутил) -5-|(п -(2-метоксикар-бонил-2-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 70 3-(І-изопропил-4-пиперидил)-5- (п -(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидан-2-он, дигидрохлорид; 3-(І-метил-4-пиперидилметил)-5- (п -(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперазинилзтил) -56- (п -(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, 7/5 дигидрохлорид; 3-(4-пиперазинилпропил)-5-|(п - (2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(4-пиперазинилбутил)-5-|п -(-2-метоксикарбонил -2-аминозтил)-фенокси З-метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(1-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-(п. -(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси| -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-( І-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|) -метил-оксазолидин-2-он, дигидрохлорид; 3-(1-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, сч дигидрохлорид.
Пример 7 і)
Аналогично примеру 4, исходя из 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидил)-5-(п-(2-метокси-карбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-о ксазолидин-2-она |І(получаемого в соответствий с примером ЗІ, омьілением получают Кк. зо 3-1-Н-ВОоС-амидино-4-пиперидил)-5|п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он. ікс,
Аналогичньїм образом получают с помощью омМьіления со 3-(4-М-ВОС-пиперидил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- 2-он: - 3-(4-М-ВОС-пиперидил-5-|(п -(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил-оксазолидин-2-он, ю 3-(4-М-ВОС-пиперидилметил)-5-|(п -(2-метоксикарбонил-2-М- бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилметил)-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин -2-он; « 3-(4-М-ВОС-пиперидилотил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксаз з с олидин-2-он: 3-(4-М-ВОС-пиперидилотил)-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси ;» -метил-оксазолидин-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропил) -5- (п --2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси) -метил- ОоКксазолидин -2-он: с 3-(4-М-ВОС-пиперидилпропил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оксазолидин-2-он; ве 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оо оксазолидин-2-он: 3-(4-М-ВОС-пиперидилбутил)-5-(п. -(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси |-метил-
Ме. оксазолидин -2-он; "М 3-(1-зтил-4-пиперидил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оксазолидин -2-он: 3-(1-зтил-4-пиперидил)-5-(п /-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси| -метил- оксазолидин -2-он; 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси (Ф, -метил-оксазолидин-2-он: ка 3-І1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилметил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил- оксазолидин -2-он: во 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилозтил)-5-(п-(2-меток-сикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил- оксазолидин-2-он: 3-(1-Ч4-ВоС-амидино-4-пиперидилзтил)-5-|(п -(2-карбокси-2-ІІ-бутилсульфонил-аминозтил) -фенокси) -метил-оксазолидан-2-он; 3-1-М-ВОС-амилино-4-пиперидиллропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|) б5 метил -оксазолидин-2-он: 3-1-М-ВОС-амилино-4-пиперидиллропил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил
-оксазолидин-2-он; 3-1-М-ВОС-амидано-4-пиперидилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-ІІ-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидин-2-он: 3-(І1-М-ВОС-амидино-4-пиперидилбутил)-5-|п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|- метил-оксазолидин-2-он; 3-(І-изопропил-4-пиперидил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М- бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидан-2-он: 3-(І-изопропил-4-пиперидил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- 7/0 оксазолидан-2-он; 3-(1-метил-4-пиперидилметил)-5-|(п-(2-метокоикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оксазолидан-2-он; 3-(І-метил-4-пиперидилметил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси |-метил- оксазолидан-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилотил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил- оксазолидан-2-он: 3-(4-М-ВОС-пиперазинилотил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оксазолидан-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил- го оксазолидан-2-он: 3-(4-М-ВОС-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил- оксазолидан-2-он; 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси)| -метил- оксазолидан-2-он: с 3-(4-М-ВОС-пиперазинилбутил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси) -метил- оксазолидан-2-он; і) 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -метил-оксазолидан-2-он: 3-(-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилозтил)-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-о М зо ксазолидан-2-он; 3-1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенок ісе) си|-метил-оксазолидан-2-он: с 3-1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилпропил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-мети л-оксазолидан-2-он; - 3-(1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси ю -метил-оксазолидан-2-он: 3-(І1-М-ВОС-амидино-4-пиперазинилбутил)-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил- оксазолидан-2-он.
Пример 8 «
К раствору Обгооошлт-у с З-п-амидино-фенил-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она в 20мл. ТНЕ добавляют 20мл 2095-ного раствора МасоН и перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. ;» После удаления растворителя и сублимационной сушки получают Ма-соль 3-п -амидино-фенил-5-(п-(карбокси-2-М-ВОС-аминозтил) -фенокси| -метил-оксазолидин-2-она, т.пл. 120-12126.
Аналогичньіїм образом получают: с натриевую соль
З-п-аминометил-фенил-5-(п-(карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, о натриевую соль 2) З-п-амидино-фенил-5-|(п-(карбокси-2-М-бутилсульфониламино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, натриевую соль
Ме, З-п-аминометил-фенил-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она. "М Пример 9
Раствор 0,2г 1-амидино-3,5-диметилпиразол-нитрата в 1/мл диоксана и мл водьі смешивается с 0,7мл зтилдиизопропиламина и перемешивают в течение бминут. После зтого добавляют 0,4г 3-п дв таминометил-фенил-5-|п -(-2-метокси-карбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, смесь кипятят в течение 30 часов, упаривают, а "приготовление ведут обьічньм способом". Получают 3-п
Ф) -гуадано-метил-фенил-5-(п-(2-метокси-карбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он. ка Аналогичньіїм образом получают: из 3-М-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, во З-м-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; из
З-м-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфониламино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- 2-она,
З-м-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазол 65 идин-2-он; из 3- п
-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-о на, п-гуадонометил-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- 2-она, из 3-о-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- 2-она, 70 3-о-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфониламино-зтил)-фенокси|-метил-оксазо лидин-2-она, из 3-о-аминометил-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она,
З-о-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она,
Пример 10 в раствор 1,2г З-п -циан-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсольфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она,
Ї(получаемого в соответствии с о примером 1 путем реакциий обмена метилового зфира 2-М-бутилсульфонил-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кИслОтьІ с
З-п-цдциан-фенил-5-метансульфонилокси-метил-оксазолидан-2-он| в 5ХОмл пиридина и 7мл тризтиламина при -10"7 2о вводят газо НоЗ до насьшщения. После зтого перемешивают 14 часов при комнатной температуре, упаривают, растворяют осадок в 5Омл ацетона и смешивают с ОУмл метилиодада. После зтого проводят повторное перемешивание в течение б часов, фильтруют, осадок промьівают бмл ацетона, растворяют его в ЗОмл метанола, добавляют 4,бг ацетата аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов.
После "приготовления обьічньм способом" получают сч амидино-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси -оксазолидин-2-он, -т.пд. 162-163". о
Аналогичньіїм образом получают: из 3-м-циан-фенил-5-(п-(2-метосикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|- метил-оксазолидин-2-она, ї- зо З-м-амидино-фенил-5-|(п-(2-метосикарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|- метил-оксазолидин-2-он, ікс, из 3-п-циан-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-(ВОС-аминоєтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, с
З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-(ВОС-аминоєтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, из 3-п-дциан-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-п--олпуолсульфонил-аминозтил) « -фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, ю
З-п-амидино-фенил-5-|п-(2-метоксикарбонил-2-М-п-толуолсульфонил-аминоєтил)-фенокси|-метил-оксазолид ин-2-он, из
З-м-циан-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-п-толуолсульфониламино-єтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, « из т с З-м-амидино-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-п-толуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- 2-он. ;» Пример 11
Аналогично примеру 4, исходя из
З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-бутилсульфонил-2-М-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин- с 2-она І(получаемого в соответствий с примером 191, путем омМьіления получают
З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. т- 236-237". оо Аналогичньїм образом получают с помощью омьіления: из
Ме, 3-М-аминометил-фенил-5-(п-(2-метилкарбонил-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси |-метил-оксазолидкн-2-
І она, 3-М -амидино-фенил-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; из 3-М -амидино-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-п-толпуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он а,
Ф) 3-М -амидино-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-п-толуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; ка из 3-М -амидино-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-п-толпуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он бо 8. 3-М -амидино-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-п-толуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он;
Пример 12 1,37г
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-зтил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксаз 65 олидин-2-она |полученного в соответствии с примером 1 посредством реакций обмена метилового зфира 2-М-зтил-амино-3-(4-гидрокси-фенйл)-пропановой кИслОтьІ с
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-метан-сульфонилметил-оксазолидин-2-он|, растворяют в 5Омл метанола и гидрируют на никеле Ренея. После єтого реакционную смесь фильтруют, а фильтрат упаривают в вакууме. Полученньій продукт обрабатьшвают 20мл зтилового зфира уксусной кислоть! при нагревании, и после охлаждения продукт отсасьвают. Получают З3-п-амидинофенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-етил-аминозтил) -фенокси|-метил-оксазолидин-2-она.
Аналогично восстановительньім расщеплением группьі-5-оксо-1,2,4-оксадиазолина получают: из 3-п -(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-изопропил-амино-зтил)-фенокси|-метил-ок 70 сазолидин-2-она, 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-изопропил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, из
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ацетил-аминозтил)-фенокси|-метил-окс азолидин-2-она, 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ацетил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она, из 3-п -(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-пропионил-аминозтил)-фенокси|-метил-ок сазолидин-2-она, 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-пропионил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она,
Зп -(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-(п-(2-метоксикарбонил-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазол идин-2-она, из 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|п-(2-метоксикарбонил-2-М-трет.-бутил-аминозтил)-фенокси|-мети сч об п-оксазолидин-2-она, 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-метоксикарбонил-2-М-трет.-бутил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она. і)
Пример 13
Аналогично примеру 4 омьілением соответствующих сложньїх зфиров из примера 12 получают следующие карбоновье кислоть: ї- зо 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-зтил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; 3-п -амидинофенил-5-(п-(2-карбоси-2-М-изопропил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; ісе) 3-п -амидинофенил-5-(п-(2-карбокси-2-М-ацетил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; с 3-п -амидинофенил-5-(п-(2-карбокси-2-М-пропионил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; 3-п -амидинофенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; « 3-п -амидинофенил-5-(п-(2-карбокси-2-М-трет.-бутил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он. ю
Пример 14
Аналогично примеру 4 путем омьіления соответствующих сложньх зфиров из примера 9 получают следующие карбоновье кислоть:
З-п-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; «
З-м-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; з с З-м-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-о н; ; » З-п-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-о н; 3-о-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-бутилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-о с н; 3-о-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-ВОС-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он. ве Пример 15 2) Аналогично примеру 5 путем отщепления защитной группьї ВОС, исходя из продуктов примера 14, получают спедующие соединения:
Ме, З-п-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; "М З-м-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; 3-о-гуадинометил-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он.
Пример 16
О,5г 3-п -(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-(п-(2-бензилоксикарбонил-2-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин (Ф, -2-она (Іполучаемье путем реакции обмена бензилового зфира ка 2-М-ВОсС-амино-3-(4-гидрокси-фенил)-пропановой кислотьІ, которьій получают из тирозина путем введения защитной группь! вос и зтерификации с помощью бензилового спирта, с бо З-п-(5-ксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-метан-сульфонилметил-оксазолидин-2-оном с получением
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-ВОС-амино-зтил)-фенокси|-метил-о ксазолидан-2-она и последующей обработки трифторуксусной кислотой| растворяют в 1О0мл дихлорметана и вводят в реакцию обмена с 1 зквивалентом хлорида пропансульфокислоть! при ледяном охлаждении. Спустя 1 час реакционньій раствор промьівают разбавленной соляной кислотой (2 раза) и водой, а органическую фазу б5 упаривают после сушки над сульфатом магния. Продукт очищают путем кристаллизации из зтилацетат/петролейного зфира и путем хроматографии на силикагеле (толуол/ацетон 4:1). Получают
3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилокси-карбонил-2-М-пропилсульфонил-аминозтил) -фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; ЕАВ-М: п/е 635 (МАН к).
По аналогии путем реакции обмена
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-амино-зтил)-фенокси|-метил-оксазоли дин-2-он получают с помощью хлорида зтансульфокислоть 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-зтилсульфонил-амино-зтил)-фе нокси|-метил-оксазолидин-2-он; 70 с помощью хлорида толуолсульфокислоть 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-толуолсульфонил-аминозтил)-ф енокси|-метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида бензилсульфокислоть 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-бензилсульфонил-аминозтил)-ф енокси|-метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида гексансульфокислоть! 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-гексилсульфонил-аминозтил)-ф енокси|-метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида пентансульфокислоть 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-пентилсульфонил-аминозтил)-ф енокси|-метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида гексадекансульфокислоть
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-гексадеканилсульфонил-аминоз тил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; сч с помощью хлорида бутановой кислоть
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-бутаноил-аминозтил)-фенокси |- і) метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида пентановой кислоть!
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-пентаноил-аминозтил)-фенокси|) М зо "метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида гексановой кислоть ікс, 3-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-гексаноил-аминозтил)-фенокси |- с метил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида бензойной кислоть «
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-бензоил-аминозтил)-фенокси|-м ю етил-оксазолидин-2-он; с помощью хлорида І-нсафталиновой кислоть
З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-(І-нафтоил-амино)-зтил)-фенокс и|-метил-оксазолидин-2-он; « с помощью хлорида 2-нафталиновой кислоть в с З-п-(5-оксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-|(п-(2-бензилоксикарбонил-2-М-(2нафтоил-амино)-зтил)-фенокс и|-метил-оксазолидин-2-он. ;» Пример 17
Для расщепления бензилового зфира и оксадиазолинового кольца о, 4г З-п -(5-ксо-1,2,4-оксадиазолин-3-ил)-фенил-5-(п-(2-бензилокси-карбонил-2-М-пропилсульфонил-аминозтил)-фенокси с |-метил-оксазолидин-2-она растворяют в 10мл дихлорметана и после добавления мл уксусной кислоть, 0,5мМл водьі и бмл метанола, а также 0,1г палладия/активированного угля (1095) обрабатьшают при комнатной о температуре водородом. Спустя 30 минут катализатор фильтруют, реакционньій раствор концентрируют и оо получают
З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-пропилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-она,
Ме, температура вспьішки 200" (плавление).
І Аналогичньіїм образом с помощью гидрирования продуктов из примера 16 получают: 3-п -амидино-фєнил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-зтилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 2127 (разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-тулуолсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 2057 (разл.);
Ф) 3-п -амидино-феєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-бензилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, ка т.пл. 2117 (разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-геглилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, бо /т.пл. 1987 (разл.); 3-п -амидино-феєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-пентилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 2157 (разл.);
З-п -амидино-феєнил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-гегсадеканилсульфонил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, бе Тл. 220" (разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-бутаноил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 1907
(разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-пентаноил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 1957 (разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-|(п-(2-карбокси-2-М-гексаноил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 1887 (разл.); 3-п. -амидино-фєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-бензоил-аминозтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 204" (разл.); 3-п -амидино-фєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-(І-нафтоил-амино)-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он; 70 З-п. -амидино-феєнил-5-(п-(2-карбокси-2-М-(2-нафтоил-амино)-зтил)-фенокси|-метил-оксазолидин-2-он, т.пл. 2267 (разл.).
Приводимьсе ниже примерь!ї касаются фармацевтических препаратов:
Пример А
Пузьірьки для иньекций
В растворе 100г активного вещества формульй 1 и 5Бг динатрийгидрогенфосфата в Зл дваждь дистиллированной вода с 2н соляной кислоть! устанавливают значение рН, равное 6,5, раствор фильтруют в стерильньїх условиях, разливают в иньекционнье пузьірьки, лиофилизуют в стерильньїх условиях, и стерильно закупоривают. Каждьй иньекционньй пузьрек содержит 5мг активного вещества.
Пример Б
Суппозиторий
Смесь из 20г активного вещества формуль! 1 со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао расплавляют, вьіливают в формьї и оставляют охлаждаться. Каждьй суппозиторий содержит 20мг активного вещества.
Пример В
Раствор сч
Приготавливают раствор из 1г активного вещества формуль! 1, 9,Зг МанНоРоО,:2НьО, 28,48г МагНРО.12Н2оО, и 0,1 бензалкониумхлорида в 940мл дваждь! дистиллированной водьї. Значение рН устанавливают равнь!м 6,8, і) раствор доводят до 1л, стерилизуют с помощью облучения. Раствор может применяться в форме глазньїх капель.
Пример Г ча
Мазь
Смешивают 500мг активного вещества формульї! 1с 99,5г вазелина в антисептических условиях. о
Пример Д со
Таблетки
Смесь из 1кг активного вещества формульї 1,4кг лактозь, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,Ткг в стеарата магния спрессовьвают обьчньм образом, так, что каждая таблетка содержит 1Омг активного ю вещества.
Пример У
Драже
Аналогично примеру Е прессуют таблетки, которье затем обьічньм образом покрьвают оболочкой из « сахарозьі, картофельного крахмала, талька траганте и красителя. 8 с Пример Ж й Капсуль! "» 2кг активного вещества формуль! 1 обьічньм образом наполняют капсуль! из твердого желатина, ток что каждая капсула содержит 20мг активного вещества.
Пример З сл Ампуль!
Раствор из їкг активного вещества формульй 17 в бОл дваждь! дистиллированной водьі фильтруют в шк стерильньїх условиях, разливают в ампульі, лиофилизуют и закрьшвают в стерильньїх условиях. Каждая ампула г) содержит 10мг активного вещества. б 50 -ч
Claims (7)
1. Производнье оксазолидинона формульі І її м те мн іме) вА-к о; бо м СООВЗ 6) где 65 В! означаєт амидинофенил, 22 означаєт Н, А, сС.і-Сір-алканоил, С.і-Св-алкоксикарбонил, бензоил, нафтоил, С1-Св-алкилсульфонил,
бензилсульфонил или монозамещенньй С1-Св-алкилом фенилсульфонил, ВЗ означаєт водород или С.--Св-алкил, А означаєт алкил с 1-16 С-атомами, а также их физиологически приемлемье соли.
2. Производнье оксазолидинона формульі І по п. 1, отличающиеся тем, что представляют собой: (а) З-п-амидино-фенил-5-(п-(2-амино-2-карбокси-зтил)-фенокси-метилі|-оксазолидин-2-он, (в) З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-амино-2-метоксикарбонилоазтил)-фенокси-метил|-оксазолидин-2-он, (с) З-п-амидино-фенил-5-(п-(2-М-бутилсульфонил-амино-2-карбокси-зтил)-фенокси-метил|-оксазолидин-2-он, 70 (а) З-п-амидино-фенил-5-|п-(2-М-п-толуолсульфонил-амино-2-карбокси-зтил)-фенокси-метил|-оксазолидин-2-он; (є) З-п-амидино-фенил-5-|(п-(2-М-бутилсульфонил-амино-2-метоксикарбонил-зтил)-фенокси-метил|-оксазолидин-2-о н, а также их физиологически приемлемье соли.
3. Способ получения соединений формуль | согласно пункту ї1, отличающийся тем, что соединение формуль | вьіделяют из его функционального производного, содержащего соответствующие защищеннье амино и/или гидроксигруппь, путем обработки сильной кислотой, возможно в присутствий инертного растворителя, или гидрогенолитически и полученное соединение переводят, в случае необходимости, в одну из его солей путем обработки кислотой или основанием.
4. Способ получения соединений формуль І! согласно пункту 17, отличающийся тем, что соединение формуль! ІЇ ЇЇ с т-8ВОТ 7 о В-х8 о) ва ц зо о Ге; где со В" имеет значение, указанное в пункте 1, 7 - реакционноспособная зтерифицированная группа ОН, М вводят во взаймодействие с соединением формульї ю І Хх ї | .-А-МНЕ? і - с їз» СсооЗ ле сл х означаєт ОН или его соль, В? и ВЗ имеют указанньє в п. 1 значения, и возможно соединение формуль! І переводят в одну из его солей ве путем обработки кислотой или основанием.
с
5. Производнье оксазолидинона формуль І по п. 1, отличающиеся тем, что их используют в качестве 5р адгезионнорецепторньх антагонистов. (2)
6. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в «м отношений рецепторов адгезии, отличающийся тем, что соединение формуль! | по пункту 1 и/или одну из его физиологически приемлемьїх солей вместе, по меньшей мере, с твердьм, жидким или полужидким носителем или вспомогательньїм веществом переводят в пригодную для приема форму.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношений рецепторов адгезии, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит зффективное количество, по
(Ф. меньшей мере, одного соединения формуль! | по пункту 1 и/или одной из его физиологически приемлемьсх г солей. во Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4439110 | 1994-11-02 | ||
| DE19509093A DE19509093A1 (de) | 1994-11-02 | 1995-03-16 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA54367C2 true UA54367C2 (uk) | 2003-03-17 |
Family
ID=6532300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95114762A UA54367C2 (uk) | 1994-11-02 | 1995-11-01 | Похідні оксазолідинону, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100379996B1 (uk) |
| AR (1) | AR005224A1 (uk) |
| CO (1) | CO4520228A1 (uk) |
| DE (2) | DE19509093A1 (uk) |
| TW (1) | TW347388B (uk) |
| UA (1) | UA54367C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA959212B (uk) |
-
1995
- 1995-03-16 DE DE19509093A patent/DE19509093A1/de not_active Withdrawn
- 1995-10-19 DE DE59503324T patent/DE59503324D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-31 ZA ZA959212A patent/ZA959212B/xx unknown
- 1995-11-01 AR ARP950100002A patent/AR005224A1/es unknown
- 1995-11-01 TW TW084111533A patent/TW347388B/zh active
- 1995-11-01 UA UA95114762A patent/UA54367C2/uk unknown
- 1995-11-02 KR KR1019950039300A patent/KR100379996B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-02 CO CO95051975A patent/CO4520228A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4520228A1 (es) | 1997-10-15 |
| ZA959212B (en) | 1996-07-24 |
| KR960017662A (ko) | 1996-06-17 |
| DE19509093A1 (de) | 1996-05-09 |
| DE59503324D1 (de) | 1998-10-01 |
| KR100379996B1 (ko) | 2003-07-22 |
| AR005224A1 (es) | 1999-04-28 |
| TW347388B (en) | 1998-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2165928C2 (ru) | Производные оксазолидинона, способы их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| RU2125560C1 (ru) | Производные оксазолидинона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US5532255A (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| RU2162086C2 (ru) | Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция | |
| NO312550B1 (no) | Piperazinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasöytiske preparater, fremgangsmåte for fremstilling derav,samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et legemiddel | |
| US5776937A (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| RU2163602C2 (ru) | Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| UA54367C2 (uk) | Похідні оксазолідинону, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання | |
| MXPA96001659A (en) | Antagonists of the receiver of accession, procedure to prepare them, pharmaceutical compositions that contain them and its employment to prepare medicines, and fight against pharmacy |