UA53742C2 - Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати - Google Patents
Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати Download PDFInfo
- Publication number
- UA53742C2 UA53742C2 UA2000031700A UA2000031700A UA53742C2 UA 53742 C2 UA53742 C2 UA 53742C2 UA 2000031700 A UA2000031700 A UA 2000031700A UA 2000031700 A UA2000031700 A UA 2000031700A UA 53742 C2 UA53742 C2 UA 53742C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bond
- reaction
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 24
- -1 cation salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 120
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 claims description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 abstract description 11
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJIMKXRZNOHNLA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=C(CCCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 AJIMKXRZNOHNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrate Chemical class O.O.CC(O)=O NLTSCOZQKALPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M lithium;acetate;dihydrate Chemical group [Li+].O.O.CC([O-])=O IAQLJCYTGRMXMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNBPUJIYWJEHQG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-(4-methoxycarbonylphenyl)-2,3-dimethylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CC(C)C(C)C(O)S(O)(=O)=O)C=C1 VNBPUJIYWJEHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)C(Br)C(O)=O)C=C1 AFUODTAXAPKMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-methoxycarbonylphenyl)butanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCC(Br)C(O)=O)C=C1 UNCJEXYEXAHNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZQYOLWNBMSQBGV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxycarbonylphenyl)-1-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CCC(O)S(O)(=O)=O)C=C1 ZQYOLWNBMSQBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTRGBKZQOIOWEG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-oxobutyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 KTRGBKZQOIOWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMATXUCYHHHHHB-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrC1(Br)C(=O)NC(=O)NC1=O AMATXUCYHHHHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000010972 Ballerus ballerus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005467 butylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N chloroseleninylbenzene Chemical compound Cl[Se](=O)C1=CC=CC=C1 UEMZHZLQBGLRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N iodosilane Chemical class I[SiH3] IDIOJRGTRFRIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M lithium sulfite Chemical compound [Li+].OS([O-])=O SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPHFLPKXBKBHRW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen sulfite Chemical compound [Mg+2].OS([O-])=O.OS([O-])=O LPHFLPKXBKBHRW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-oxobutyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCC=O)C=C1 PKKOQVAJFXOJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical class [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N silyl Chemical compound [SiH3] OLRJXMHANKMLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 229940083982 sodium phytate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Ця заявка стосується способу одержання солей сульфонових кислот з катіонами металів формули , які є корисними проміжними продуктами для одержання антифолатів - похідних пірол[2,3-d]піримідину, заміщених у положенні 5. Цей винахід стосується також нового способу одержання солей сульфонових кислот з катіонами металів та нового способу одержання альдегідів формули та із відповідних солей сульфонових кислот з катіонами металів.
Description
Опис винаходу
Ця заявка претендує на пріоритет заявки США МобО/093,039 з погодженою датою подачі 26 вересня 1997р., 2 яка, згідно з 37 С.Е.В. 1.53(5) (2) (і), є перетворенням заявки США Мо08/938,385, поданої 26 вересня 1997р.
Цей винахід стосується синтетичної органічної хімії. Конкретно, винахід стосується способу приготування проміжних продуктів, корисних у синтезах сполук, цінних як антифолати.
Сполуки, що мають антифолатний ефект, широко відомі як хемотерапевтичні агенти для лікування ракових захворювань. Нещодавно були описані як антифолати або проміжні продукти для антифолатів заміщені в 710 положенні 5 похідні піролі2,3-4|піримідину формули ХМІ: сни (сна 1 «у сов
М
М н
ХУ ,; де В - МНС"Н(СО»В )СНосСНЬСО»В! або ОБ, замісники при атомі вуглецю, позначеному", утворюють конфігурацію Г, кожний з замісників В являє собою атом водню або однакові чи різні групи захисту карбоксилу, т дорівнює 2 або З і А являє собою арил, та їх фармацевтичне придатні солі. Див. патент США Мо5,416,211 (далі
США 211).
Основними проміжними продуктами для синтезу сполук формули ХМ є А-галоїдальдегіди формули ХУ:
На10о с н (8) (сн.)уТА-соВ. (9) з ХУ. с
Наїо - галоїд в
Серед можливих шляхів синтезу сполук формули ХМ, розкритих у патенті США "211, найбільш прямим є ча альфа-галоїдування альдегідів формули ХІМ: ок Шк я Т зв ва: сно:-ї ю іо)
ХІМ; «
Схема синтезу, опублікована Тейлором і Харрінгтоном, передбачає шлях до одержання сполук формули ХІМ, показаний нижче: ші с ва(0) ;» Н (сну дп о Вк) ООН сод ж сов рд-- Ц он Н (сно) БИ-- вот 1 х ХІ КІ (95) -і " сов ю В ц Те ої |н і ї-х -- ва - 65 7 сни
І» он о
ХІІІ ХІУ
(Е.С. Тауог, Р.-М. Наїтіпдіюп, 9. Огуд. Спет. 55, 3222 (1990). о Для одержання потрібних альдегідів формули ХІМ можна застосувати інший варіант синтезу, описаний
Лароком та ін., що передбачає аналогічну реакцію з використанням паладію (0) як каталізатора за де нижченаведеною схемою: 60 б5 вилку Вк ог І-А-ДЩЧСОВ РЯ(О) - пен он
МІІЇЕ ІХ
(в) побічні продукти
Ж (сних на сов
ХУ
(К.С.ГагоскК, МУ. Ї ешпо, 5. Бі0оІ2-Оипп, Теїгапеаг. І ей. 30, 6629 (1989)).
При проведенні синтезу за способом Ларока одержують суміш цільових та нецільових продуктів, компоненти 75 якої дуже важко піддаються розділенню та очищенню для одержання сполук формули ХІМ. Крім того, незалежно від шляху одержання альдегідів формули ХІМ, їх звичайно не виділяють у зв'язку з притаманною їм нестабільністю, а піддають альфа-галоїдуванню іп зйш. одержуючи альфа-галоїдовані альдегіди формули ХІХ, як описано в патенті США"211.
Удосконалення відомого способу має запропонувати простий спосіб селективного одержання сполуки формулі ХІМ, а також запропонувати аналог альдегіду, придатний для виділення, виготовлення у великих кількостях і зберігання та нескладний для перетворення в альдегідну форму.
Короткий опис суті винаходу
Цей винахід стосується сполук формули ІМ: - с | песто | (5) 50, 2 сок пи зо ІУ , с у яких -
М - катіон металу; М п - число 1 або 2; в2 - МНСН(СОоВУ)СНоСНьСО»В або ОКУ; о
ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу; ІС)
Х - зв'язок або С.-Су алк-діїл, які є корисними проміжними продуктами для одержання антифолатів - заміщених в положенні 5 похідних піролі2,3-4|Іпіримідину, розкритих у патенті США "211, що відповідають параметрам заміщення сполук формули «
ІМ.
Крім того, цей винахід стосується способу одержання сполук формули ПП: - отр ;» о з (90/53
ІЇІ; 1 у яких о 2 - МНСН(СО»ВУ)СНосСНьЬСО»В або ОКУ;
ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу,
Ш- який включає проведення реакції сполуки формули ІМ з триалкілгалоїдсиланом у середовищі розчинника. їх 20 Винахід стосується також способу одержання сполуки формули ІМ, який включає проведення реакції сполуки формули ПІ зі сполукою формули М(НЗОз/) У середовищі розчинника. о Крім того, винахід стосується способу одержання сполуки формули МІ:
СсоВ (І що,
Ф) НМ х ю АХ А ва 60
МІ; де:
Х - зв'язок або С.-Су алк-діїл;
В - МНСН(СО»В )ЗСНоСНЬСО»В або ОВ; бо В! - незалежно від положення водень або група захисту карбоксилу; або її фармацевтичної солі чи сольвату,
який включає проведення реакції сполуки формули ІМ з триалкілгалоїдсиланом в середовищі розчинника з одержанням сполуки формули ПІІ, галоїдування сполуки формули ІІІ з одержанням сполуки формули М: паїо
Ше
Х о сок
М; де:
В2 та Х відповідають вищенаведеним визначенням для формули ЇЇ;
Наіо -- хлор, бром або йод; в середовищі розчинника; 18 додавання до одержаного продукту сполуки формули МІ: «і ки МН.
Сполуки формули ІМ, де Б? - ОБ, є оенантіомерами, а сполуки формули ІМ де КВК? -
МНнесн(СОвУ)СснНоСНоСО в, є діастереомерами. Цей винахід охоплює індивідуальні енантіомери, індивідуальні діастереомери та їх суміші. Перевага віддається І-конфігурації хірального центру у залишку глутамінової кислоти (Б52- МНС"Н(СО»в)СНоСНоСО»ВО, де С" - хіральний центр), якщо такий залишок с присутній у молекулі. о
У цьому описі всі значення концентрацій, процентів, співвідношень тощо при відсутності спеціальних вказівок виражені в одиницях маси (ваги), за винятком сумішей розчинників, склад яких вказано в об'ємних одиницях. Усі значення температури, за винятком спеціально вказаних випадків, виражені в градусах Цельсію.
Сполуки або суміші сполук, вказані у дужках, означають проміжні продукти, які переважно не виділяють перед с застосуванням на подальших стадіях процесів; винятками є випадки, коли дужки використані для позначення « сольових форм сполук.
У загальних формулах, наведених у цьому описі, хімічні терміни загального характеру вжито у звичайних ї- загальновідомих значеннях. Наприклад, термін "алкіл" стосується насиченого одновалентного вуглеводневого со радикалу нормальної або розгалуженої будови, що містить вказану кількість вуглецевих атомів, і охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, втор-бутил, трет-бутил (але не тільки ці групи), а також охоплює вищі гомологи та ізомери вказаних груп.
Термін "С.-С, алк-ділл" стосується насиченого двовалентного вуглеводневого радикалу нормальної будови, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю, в якому будь-який вуглецевий атом у ланцюгу може бути незалежно « заміщений одним С.--С. алкілом. Наприклад, означення "Со 34-С, алк-діл" охоплює радикал 1,2-диметилпроп-1,3-діл, але не охоплює 1,1-диметилпроп-1,3-діл. Іншими прикладами таких радикалів можуть - с бути -СНь-, -СНЬСН»-, -СНа(СНо)СН»е-, метилет-1,2-ділл, -СНо(СН»)»СНо- та бут-1,3-діл, але не тільки ці ч групи. Перевага віддається С 4-С; алк-ділам, які не несуть замісників, а найбільша перевага віддається ни радикалам -СН»о- та -СНоСН»-.
Термін "С5-Св алкеніл" стосується одноненасиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, що містить від 2 атомів до б атомів вуглецю і може мати розгалужену або нормальну будову вуглеводневого ланцюга. 1 Прикладами таких радикалів можуть бути етиленіл, пропіленіл, аліл, бутиленіл і пентиленіл, але не тільки ці с групи.
Термін "С.-С, алкокси(група" стосується метокси-, етокси, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, - втор-бутокси- та трет-бутоксигруп. їз 50 Термін "галоїд" або "галоген" стосується хлору, брому або йоду.
Терміни "заміщений бензил", "заміщений бензгідрил" і "заміщений тритил" стосуються відповідно бензильної,
ІК) бензгідрильної та тритильної (трифенілметильної) груп, що мають від 1 замісника до 5 замісників, які незалежно один від одного являють собою нітрогрупу, С 4-С. алкоксигрупу, Сі--Св алкіл або гідрокси- С.4-Св алкіл. Ці замісники можуть знаходитися тільки у стерично припустимих положеннях, так що радикал в цілому залишається хімічно стабільним.
Ге! Терміни "заміщений С.-Се алкіл" та "заміщений Со-Се алкеніл" стосуються відповідно С.4-Св алкілу та Со-Св алкенілу, що мають від 1 замісника до З замісників, які незалежно один від одного являють собою галоїд, де феніл, три(С--Св алкіл)силіл або заміщену фенілсульфогрупу.
Терміни "заміщений феніл" та "заміщений фенілсульфоніл" стосуються відповідно фенілу та 60 фенілсульфогрупи, в яких фенільний фрагмент заміщений у пара-положенні С 1-Св алкілом, нітрогрупою або галоїдом.
Термін "рухома група" стосується одновалентного замісника у молекулі, здатного до нуклеофільного заміщення. Типовими прикладами рухомих груп є сульфонати, наприклад, феніл-, заміщений феніл-, С 4-Св алкіл- та С4-Св5 перфторалкіл-сульфонати, галоїди та солі діазонію, наприклад, галоїдні солі діазонію, але не б5 тільки вказані групи.
Термін "група захисту карбоксилу" у значенні, вживаному в цьому описі, означає групу, яка, як правило,
відсутня у кінцевих терапевтичних сполуках, але яку умисно вводять на певній стадії процесу синтезу для захисту групи, яка у противному разі могла б вступати в реакцію при хімічних процесах, а пізніше відщдеплюють.
Прикладами таких груп захисту карбоксилу є С--Св алкіл, заміщений С.і-Св алкіл, Со-Св алкеніл, заміщений
Со-Св алкеніл, бензил, заміщений бензил, бензгідрил, заміщений бензгідрил, тритил, заміщений тритил, триалкілсиліл, ароїл, наприклад, фенацил, та інші групи. Конкретний різновид уживаної групи захисту карбоксилу не має вирішального значення за умови, що захищена карбоксильна група залишається стабільною в умовах наступної реакції (реакцій), що протікає(-ють) за участю інших положень у молекулі, і може бути видалена на відповідній стадії без впливу на інші фрагменти молекули. Для захисту карбоксилу у сполуках 7/0 Згідно з цим винаходом можна застосувати також групи захисту карбоксилу, аналогічні тим, що використовують у процесах одержання пеніциліну, цефалоспорину та пептидів. Інші приклади таких груп можна знайти у монографіях Хаслама (Е. Назіат, "Ргоїесіїме сСгоирз іп Огдапіс Спетівігу", У... МсОтіе, Ед., Ріепит Ргезв,
Мем мок, М.У., 1981, Спаріеєг 5) та Гріна (ТМ. Огеепе, "Ргоїесіїме Сгоирв іп Огдапіс Зупійевів", 2794 Еай., доп
ММйеу й Зопе, Мем Могк, М.МУ., 1991, Спарієг 5). Якщо Б! або КЗ є групою захисту карбоксилу, то перевага 75 віддається використанню для захисту С41-Су; алкілу. Найбільша перевага віддається використанню для захисту метилу та етилу.
Термін "триалкілсиліл" стосується одновалентного силільного радикалу, який містить три незалежних один від одного замісника у вигляді С4-Св алкільних груп.
Термін "триалкілгалоїдсилан" стосується сполуки формули (С 1-Св алкіл)з-5і-галоїд, де Сі-Св алкіли можуть бути однаковими або різними. До триалкілгалоїдсиланів належать, наприклад, триметил-, триетил,- трипропілхлор-, бром- та йодсилани, але не тільки ці сполуки.
Термін "катіон металу" стосується катіону лужного або лужноземельного металу. Лужні метали утворюють однозаряджені катіони, наприклад, ПИ, Ма", КИ, а лужноземельні метали - двохзаряджені катіони, наприклад,
Ма"2 або Са"2; однак сумарний заряд на сполуках формули ІМ, на сполуках формули М(НБО з) або на с хлоридах катіонів металів дорівнює нулю. Таким чином, якщо М - метал першої групи, то молярне г) співвідношення між катіоном і аніоном є 1:11, а коли М - катіон металу другої групи, то молярне співвідношення складає 1:2.
Термін "фармацевтична сіль" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується солей, одержуваних шляхом реакції сполук згідно з цим винаходом з мінеральною або органічною кислотою (наприклад, хлористоводневою, с бромистоводневою, йодистоводневою або р-толуолсульфоновою кислотою) або з неорганічною основою «Е (наприклад, гідроксидом, карбонатом або бікарбонатом натрію, калію, літію або магнію). Такі солі відомі під назвами солей кислот та солей основ. Подальші приклади фармацевтичних солей та способи їх одержання - можна знайти у статті Берджа, Біглі та Монкхауза (5.М. Вегде, Ї.О0. Відпіеу, О.С. МопКроизе, 9. Рпагт. зсі. с 66, 1 1977).
Зо Термін "каталізатор фазового переносу стосується солі, в якій катіон містить неполярні замісники о великого об'єму, які спричиняють високу розчинність солі в органічних розчинниках. Найбільш поширеними прикладами таких солей є солі тетраалкіламонію або тетраалкілфосфонію, наприклад, хлорид або бромід тетраакіламонію. «
Термін "паладієвий каталізатор" стосується реактиву, що є джерелом паладію у стані нульового заряду (паладію (0)). Поширеними джерелами паладію (0) є біс(дибензилідинацетон)паладій (0) та ацетат паладію (І), З с але не тільки ці сполуки. "» Термін "реагент галоїдування" стосується реагенту, який являє собою електрофільне джерело галогену, що " приєднується до цільової молекули. Типовими прикладами реагентів галоїдування є хлористий, бромистий або йодистий бензол селенініл, бромистий або хлористий тіоніл, дибромбарбітурова кислота, М-бром-, М-йод- та
М-хлорсукцинімід, елементарний хлор, елементарний бром (а також комплексні сполуки брому, наприклад, о комплекс брому з діоксаном) та елементарний йод, але не тільки ці сполуки. 2) Термін "термодинамічна основа" стосується основи, що забезпечує оборотне депротонування кислого субстрату або має здатність вловлювати протони, що можуть виникати як побічні продукти певної реакції, та має
Ш- достатню реакційну здатність для здійснення бажаної реакції без суттєвого впливу на будь-які небажані їх 20 реакції. Прикладами термодинамічних основ є ацетати, ацетатдигідрати, карбонати, бікарбонати та гідроксиди (наприклад, ацетати, ацетатдигідрати, карбонати, бікарбонати та гідроксиди літію, натрію та калію), три-( С41-С/ г» алкіл)аміни або ароматичні азотвмісні гетероцикли (наприклад, імідазол та піридин), але не тільки ці сполуки.
Термін "придатний (відповідний) розчинник" стосується будь-якого розчинника або суміші розчинників, інертних відносно даної реакції, які в достатній мірі розчиняють реагенти, створюючи середовище для 22 здійснення бажаної реакції.
ГФ) Сполуки формули ІМ можна одержати за новим способом, показаним нижче на Схемі 1, де І д означає рухому групу, В" - водень або С.-С, алкіл і Х' - Сі-Су-алк-діїл, о за умови, що, коли Х' не є зв'язком, то вуглець у альфа-положенні до спиртової групи має являти собою групу -СН»-; і бо 2 . . п, К- та Х відповідають поданим вище визначенням для формули ІМ. б5
Схема 1 сов й н сов й х РО(0) - Небажані й тя Й о АОгУ побічні онов Кк продукти іо, 70 І Ії 111 й небажаний
Мін, в ваші . продукт. 50, сок м бісульфітні 19 п аддукти
ІМ
20 1. Стузказлізакіод. ваші 2. Бі1скасіоп 50, сов? м п
ТУ сч 25 1-кристалізація; 2-фільтрування. о
Суміш, що містить сполуку формули Ії, може бути одержана шляхом розчинення або суспендування сполуки формули Ії у відповідному розчиннику у присутності відповідної термодинамічної основи та каталізатора фазового переносу і необов'язково у присутності хлориду катіону металу, з додаванням сполуки формули І! та паладієвого каталізатора. Після сполучення усіх реагентів реакцію можна проводити при температурах у Ге 30 діапазоні від приблизно 02С до приблизно 1002. У межах цього широкого температурного діапазону, якщо 4 у « сполуках формули ІІ являє собою бром, реакційну суміш слід нагрівати, принаймні, приблизно при 502С, краще принаймні при приблизно 602С, найкраще принаймні при приблизно 652С протягом від 8 годин до приблизно 24 ї- годин. Якщо Гд - йод, то реакція проходить більш активно, тому типовим температурним діапазоном для її со проведення є інтервал від 02 до приблизно 252С, а перевага віддається температурі приміщення. Реакцію
Зо проводять переважно протягом від 8 годин до приблизно 10 годин. о
Придатними для цієї реакції розчинниками є диметил сульфоксид, тетрагідрофуран, М,М'-диметилімідазол, діетиловий ефір, диметоксиетан, діоксан, ацетонітрил, їх суміші тощо, але не тільки ці речовини. Як правило, термодинамічною основою, якій віддається перевага, є ацетат лужного металу, а особлива перевага віддається « ацетату літію. Проте у випадку, коли І 9 - бром, основою, якій віддається перевага, є ацетатдигідрат літію. 40 Серед розчинників перевага, як правило, віддається диметилформаміду або диметилацетаміду. Серед З с каталізаторів фазового переносу перевага віддається, як правило, броміду тетрабутиламонію. Паладієвим "» каталізатором, якому віддається перевага, є в загальному випадку ацетат паладію (ІІ). Доцільно застосовувати " хлорид лужного металу з метою досягнення максимального виходу цільового продукту формули ІІ, хоч ця умова не є обов'язковою. Серед хлоридів металів перевага віддається хлориду літію. Перевага віддається сполукам формули І, у яких КЕ" -водень і Х' - зв'язок, -СН 2- або -СНЬСН»о-. Серед сполук формули І! перевага віддається о тим, у яких ГГ 4 - бром, йод або трифторметилсульфонілоксигрупа. Найбільша перевага серед І 9 віддається йоду. (4) Серед сполук формули І найбільша перевага віддається 3-бутенолу.
Як правило, реагенти, яким віддається перевага, вживають у кількостях, вказаних нижче (відносно кількості - сполуки формули 11): т» 250 термодинамічна основа - від 1,0 еквіваленту до приблизно 3,0 еквіваленту, краще від приблизно 1,05 еквіваленту до приблизно 1,Зеквіваленту; їз хлорид катіону металу - від 0 еквіваленту до приблизно 4 еквіваленту, краще від приблизно 2,8 еквіваленту до приблизно 3,2 еквіваленту; каталізатор фазового переносу - від О еквіваленту до приблизно 3,0 еквіваленту, краще від 0,4 еквіваленту до приблизно 0,6 еквіваленту;
ГФ) паладієвий каталізатор - від 0,015 еквіваленту до приблизно 0,1 еквіваленту, краще від приблизно 0,02 т еквіваленту до приблизно 0,03 еквіваленту; сполука формули І - від 1,0 еквіваленту до приблизно 2,0 еквіваленту, краще від приблизно 1,1 еквіваленту до приблизно 1,3 еквіваленту. 60 В результаті реакції, розглянутої вище, утворюється суміш продуктів, яка містить сполуку формули ПП. Цю сполуку можна виділити з суміші, проте перевага віддається проведенню подальшої реакції згідно зі Схемою 1.
Суттєве очищення сполук формули ІІ або відділення її від небажаних побічних продуктів перед переробкою на новій стадії процесу не є необхідною. Перевага віддається нескладним процесам очищення, а саме, екстракції розчинником, що не змішується з водою, з наступним відділенням паладієвого каталізатора шляхом бо фільтрування. До придатних для екстракції розчинників належать хлористий метилен, хлороформ, метилацетат,
чотирихлористий вуглець, їх суміші тощо, але не тільки ці речовини. Як правило, розчинником, якому віддається перевага, є етилацетат.
До відфільтрованого органічного екстракту, одержаного, як вказано вище (суміші, що містить сполуку
Формули ІШ та побічні продукти), можна додати бісульфіт металу формули М(НЗО»з);. Як комбіновані розчинники для цієї реакції вживають, як правило, нижчий спирт, переважно етанол, денатурований 590 метанолу (етанол ЗА) або етанол, денатурований 0,595 толуолу (етанол 28-3), і воду. Перевага віддається додаванню етанолу в об'ємі, приблизно рівному об'єму присутнього спочатку етилацетату, а об'єм води у суміші пропорційний об'єму денатурованого етанолу, переважно у відношенні приблизно 1:5. До придатних бісульфітів 70 металів належать бісульфіт натрію Манзо»з, бісульфіт калію КНЗО», бісульфіт літію ГІНЗО» та бісульфіт магнію
Ма(НЗОз5)», але не тільки ці сполуки. Перевага віддається бісульфіту натрію. Кількість використовуваного бісульфіту металу, як правило, складає від приблизно 0,85 еквіваленту до приблизно 1,2 еквіваленту відносно кількості сполуки формули ІІІ. Перевага віддається, як правило, кількості бісульфіту металу від приблизно 0,9 еквіваленту до 1,1 еквіваленту, а найбільша перевага - кількості від приблизно 0,95 еквіваленту до приблизно 75 1,0 еквіваленту. Реакцію можна проводити протягом від 2 годин до приблизно 15 годин в температурному діапазоні від температури приміщення до приблизно 552С. Перевага віддається тривалості проведення реакції від приблизно 2 годин до приблизно 5 годин при температурі в межах від приблизно 352С до приблизно 5020.
Після завершення реакції утворюються в різних кількостях різні солі сульфонових кислот з катіонами металів. Кількість та склад таких солей залежать від способу попереднього очищення суміші, що містила сполуку формули Ії. Основним компонентом є сіль сульфокислоти з катіоном металу, позначена у Схемі 1 як сполука формули ІМ. Як правило, основний компонент - сполука формули ІМ - випадає в осад самочинно, однак у випадках, коли спонтанна кристалізація не має місця, можна викликати кристалізацію основного компоненту шляхом ретельного регулювання об'ємів розчинників. Як правило, з метою викликання кристалізації основного компонента - солі сульфокислоти з катіоном металу - збільшують кількість етилацетату відносно кількості СМ етанолу й води. Цей спосіб регулювання об'ємів розчинників добре відомий обізнаним фахівцям. Осаджену сіль о формули ІМ сульфокислоти з катіоном металу -основний компонент - можна відділити фільтруванням.
Перевага віддається сполукам формули ІМ, наведеним нижче: щі о ЕЕ Ге 50, Її :
Ме-О он апа (св! 2 о. ! «І о М со,ЕЕН 50, М те п п со
Застосування описаної вище схеми дозволяє одержати сполуки формули ІМ, до яких належать, зокрема: 3о Натрієва сіль 1-гідрокси-3-«4-карбометоксифеніл)упропансульфонової кислоти; о
Калієва сіль 1-гідрокси-3-(4-карбоетоксифеніл)упропансульфонової кислоти;
Літієва сіль 1-гідрокси-2,3-диметил-4-(4-карбометоксифеніл)-бутансульфонової кислоти;
Диметиловий ефір М-(4-((натрієва сіль З-гідрокси-3-сульфокислоти)пропіл|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти; «
Діетиловий ефір М-(4-((калієва сіль 3-гідрокси-3-сульфокислоти)пропіл|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти;
Дипропіловий ефір М-(4-(літієва сіль 1,2-диметил-4-гідрокси-4-сульфокислоти)бутил| З с -бензоїл)-І -глутамінової кислоти; "з але не тільки ці сполуки. " Сполуки формули Ії можна одержати зі сполук формули ІМ за новим способом, показаним нижче на Схемі 2, де М, п, В2 та Х відповідають наведеним вище визначенням для формули ІМ. с щі Схема 2 (95) - з Од НЕ СО 4 зі аїї ї3 70 не со | дм й о сов?
Ко) ІУ ІІЇ ігіаїКуївйу! Найїїде - триалкілгалоїдсилан
Сполуки формули ІМ можна перетворити в альдегіди формули І шляхом розчинення або суспендування 25 сполуки формули ІМ у відповідному розчиннику та додавання триалкілгалоїдсилану. До придатних для цієї мети
ГФ) розчинників належать ацетон, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, хлористий метилен, метилацетат, етилацетат, юю хлороформ, їх суміші тощо, але не тільки перелічені розчинники. Перевага віддається, як правило, ацетонітрилу. Виявлено, що вихід у цій реакції можна підвищити шляхом знегажування розчину, що містить сполуку формули ІМ, за допомогою інертного газу перед додаванням триалкілхлорсилану. Як правило, для цієї 60 мети використовують азот. Серед триалкілхлорсиланів перевага віддається триметилхлорсилану.
Триалкілгалоїдсилан використовують, як правило, у надлишковій кількості відносно стехіометрії. Наприклад, у типовому випадку використовують стехіометричний надлишок від 2 до 4 відносно кількості сполуки формули ІМ.
Перевага віддається стехіометричному надлишку від 2,7 до приблизно 2,9. Реакцію в суміші проводять звичайно протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 1 години. Як правило, реакцію проводять при температурі, бо принаймні, 302С, краще не нижче приблизно 402, ще краще не нижче приблизно 502С, а найбільша перевага віддається проведенню реакції при температурі від приблизно 602 до приблизно 7020.
Хоча можливе виділення та очищення сполуки формули Ії, одержаної за новим способом згідно з цим винаходом, ці сполуки, як правило, не піддають суттєвому очищенню, а натомість перетворюють у сполуки пірол
І2,3-4Ф)піримідину, заміщені у положенні 5 (5-заміщені піролІ2,3-4Іпіримідини) формули МіІЇ (а) за способом, показаним на Схемі 3, де Б2 та Х відповідають наведеним вище визначенням для формули ІМ.
Схема 3 д Ваїо по вен вав в) з | Кеадепес сов (9) сов? п У о! і сов"
А | о) ня МН, й - 6 « ль ре | іх
Ше АТ М
МІЇ (а)
НаіІодепагйіпуд геадепі - реагент галоїдування с 29 Сполуки формули М можна одержати шляхом додавання реагенту галоїдування до розчину, який містить Ге) сполуку формули І, одержану, як показано на Схемі 2. Додавання може бути здійснене при температурі від 602 до 709С, якій віддається перевага при проведенні попередньої реакції, однак краще охолоджувати реакційну суміш перед додаванням реагенту галоїдування. Додавання реагенту галоїдування можна сч здійснювати при температурі від 09 до 602С, однак з'ясовано, що перевагу слід віддавати температурі додавання від приблизно 35923 до приблизно 4522. Після додавання реагенту галоїдування одержану суміш « перемішують протягом від 5 хвилин до приблизно 2 годин. Як правило, тривалість реакції галоїдування складає М від приблизно 5 хвилин до приблизно 1 години, але перевага віддається тривалості 20 хвилин або менше.
Галоїдним замісником у сполуці формули У, якому віддається перевага, є бром, а серед реагентів галоїдування ме)
Зз5 перевага віддається, як правило, елементарному брому. Після завершення реакції її можна припинити шляхом ю додавання відомого реагенту, що зв'язує галоїд, наприклад, бісульфіту натрію. Потім сполуку формули М можна екстрагувати, використовуючи відповідний розчинник, що не змішується з водою. Одержаний розчин, що містить сполуку формули У, має досить високу чистоту і може бути безпосередньо використаний для одержання сполук формули МіІ(а) або сполук формули МІ: «
І сов -о с ХУ
НМ я М 1
ІІ о або їх фармацевтичних солей чи сольватів згідно з методикою, описаною в патенті США Мо5,416,211, зміст -і якого включено цим посиланням до даного опису. 1» 50 Якщо сполуки формул ІІ, ІМ, ІМ, МІЇ або МіІ(а) містять групи захисту карбоксилу, то такі групи можуть бути видалені з використанням добре відомих у практиці методів. Численні реакції введення та видалення груп що) захисту карбоксилу, які охоплюються об'ємом цього винаходу, описані в багатьох загальновідомих працях, в тому числі у монографії Шрудера та Любке (Те Рерійдез, Мої. І, Зспгоодег апа І орке, Асадетіс Ргевзв, І опдоп апа Мем Хогк, 1965) та у вищезгаданій монографії Гріна. Способи видалення груп захисту карбоксилу, зокрема, метильних та етильних груп, у загальних рисах описано нижче у Прикладах 5 та 7.
Ге! Якщо у сполуках формули МІЇ В-МНСН(СО»К )СНоСНЬСООВ! або у сполуках формул ІІ, М, ІМ або Ма)
В2-МНСН(СОовУ)СНоСНЬСО»оВО, то групу БК або БК? можна ввести на будь-якій зручній для цього стадії де синтезу. Наприклад, залишок глутамінової кислоти можна вводити після реакцій за Схемами 1-3, як у загальних рисах описано нижче у Прикладах 5 і 6. За альтернативним варіантом, товарний діалкіловий ефір глутамінової 60 кислоти формули Мньсн(СОов)снНосНьСОоВ З можна сполучати з комерційно доступною р-галоїдбензойною кислотою перед подальшою реакцією за Схемою 1.
Оптимальну тривалість здійснення реакцій за схемами 1-3 можна визначити, контролюючи хід реакцій відомими хроматографічними методами. Добір розчинника для реакції, як правило, не має вирішального значення, якщо застосований розчинник є інертним відносно даної реакції та розчиняє реагенти у достатній мірі 62 для створення середовища, в якому може протікати корисна реакція. За винятком спеціально вказаних випадків,
перевага віддається проведенню всіх описаних реакцій в інертній атмосфері. Інертною атмосферою, якій віддається перевага, є азот.
Спосіб одержання нових сполук формули ІМ, показаний на Схемі 1, значно спрощує очищення сполук формули Ії, одержаних шляхом приєднання алкенолу до галоїдного арилу. Спосіб, показаний на Схемі 2, являє собою раніше невідомий спосіб одержання альдегідів із солей сульфокислот з катіонами металів. Очікується, що це перетворення має загальний характер і може бути широко використане в галузі процесів синтезу. У даному конкретному випадку це перетворення забезпечує селективне й успішне одержання сполук формули І. Крім того, сполуки формули ІМ, які в контексті цього винаходу можна розглядати як аналоги альдегідів, являють 7/0 собою стабільні, як правило, кристалічні речовини, зручні для виробництва у значних кількостях, очищення та зберігання. Таким чином, як правило, результатом застосування загального способу згідно з цим винаходом є спрощення промислових процесів, для яких необхідні альдегіди формули ІІ.
Наведені нижче приклади мають тільки ілюстративний характер і не призначені для будь-якого обмеження об'єму винаходу. Терміни та скорочення, використані в описах прикладів, вжито в їх звичайних значеннях, за /5 ВИНЯТКОМ спеціально вказаних випадків. Наприклад, позначення " ес", "н. (МУ, "ммоль", 7, Та" "мл", "М", "ВРХ (НРІС3У, "С НАЯМР (ММ), "ЗС-ЯМР (ММ) та соб. (моі3" означають відповідно градуси Цельсію, нормальність, мілімоль або мілімолі, грам або грами, густину, мілілітр або мілілітри, молярність, високоефективну рідинну хроматографію, протонний ядерно-магнітний резонанс, ядерно-магнітний резонанс на вуглеці-13 і кількість у мілілітрах на грам вихідного матеріалу. Крім того, в описах інфрачервоних спектрів зазначено тільки максимуми, що мають значення у конкретних випадках, а не всі виявлені максимуми.
Приклади
Приклад 1 4-(4-карбометоксифеніл)бутаналь
Смолу Оеїохапе ТНР типу 2, використану в цьому прикладі, попередньо обробляли шляхом змішування Її з Ге ізопропіловим спиртом (2,006., 20мл) та промивання етилацетатом (4,006., 40мл). Потім суспензію смоли в о органічній фазі фільтрували та використовували, як описано нижче.
Метиловий ефір 4-бромбензойної кислоти (60,0г, 279,00ммоль), ацетатдигідрат літію (31,31г, 306,9О0ммоль), хлорид літію (35,448г, 837ммоль) і хлорид тетрабутиламонію (41,22г, 131,ОУммоль) додавали до диметилформаміду (698мл). Одержаний розчин знегажували шляхом продування азотом. Додавали с З-бутен-1-ол (24,19г, 28,81мл, 334,81ммоль) та ацетат паладію (1,57г, 6,98ммоль) і нагрівали реакційну суміш при 6523 при перемішуванні протягом приблизно 10 годин. Завершення реакції контролювали по витрачанню т вихідного матеріалу (залишилося менше 0,495 метилового ефіру 4-бромбензойної кислоти), визначаючи його - методом високоефективної рідинної хроматографії (зворотна фаза, елюент - б09о ацетонітрилу у 2,596-ному с буферному розчині оцтової кислоти). Охолоджували реакційну суміш до 2590-3092 і додавали воду (700мл) та етилацетат (/0Омл). Перемішували суміш протягом 10 хвилин і залишали для розділення шарів. Відділяли ів) органічний шар, а водну фазу екстрагували ще двічі етилацетатом (720мл). Етилацетатні екстракти об'єднували з початковим органічним шаром і промивали об'єднані розчини розсолом (З3Б5Омл). Органічний розчин фільтрували для видалення елементарного паладію і суспендували у фільтраті смолу ОеіохапО ТНР типу ІІ (3,Ог « сухої маси) протягом 45 хвилин. Сполуку, вказану в заголовку, одержано у вигляді розчину в етилацетаті з виходом приблизно 8795. Незначну кількість етилацетатного розчину концентрували для ідентифікації продукту. - с Дані аналізу: "» ТН яЯМР (д5-0М50) 5 9,65 ( 9-1,5Гц, 1Н), 7,86 (й, 9-8,5Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-8,5Гц, 2Н), 3,82 (в, ЗН), " 2,63 (ї, 9-7,7Гц, 2Н), 2,43 (Ід, 9-74, 1,5ГцЦ, 2Н), 1,82 (т, 2Н). 13С ЯМР (д6-ОМ50О) 5 203,1, 166,2, 147,4, 129,3, 128,7, 127 4, 51,9, 42,4, 34,3, 23,0. сл 75 Приклад 2
Натрієва сіль 1-гідрокси-4-(4-карбометоксифеніл)-бутансульфонової кислоти (95) Етилацетатні екстракти, одержані, як описано у Прикладі 1, концентрували до 3З,боб. (8,7мл) у вакуумі при - приблизно 372С, додавали спирт сорту ЗА (3 об'єми, 7,2мл) і воду (0,63 об'єму, 1,51мл), а потім бісульфіт натрію (1,04г, 10,0З3ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 8 годин. Через 10 хвилин пи починалася кристалізація сульфонової кислоти. Завершення реакції визначали за результатами "Н-ЯМР аналізу
ГІ фільтрату реакційної суміші. Одержану суспензію білого кольору фільтрували і одержували зазначену в заголовку сполуку (2,78г, 8,98ммоль) у вигляді білої кристалічної речовини з виходом приблизно 8095. Продукт промивали на фільтрі етанолом (1,8 об'єму) і сушили у вакуумі при 402С. Ізомерних домішок при "Н-ЯМР аналізі
Не виявлено.
Дані аналізу: о "ЯН яЯМР (а5-ОМ5О) 5 7,86 (а, 9-8,27Гц, 2Н), 7,32 (а, 9-8,27Гц, 2Н), 5,33 (а, 9-2,3ГЦ, 1Н), 3,84 (т, 1Н), їмо) 3,81 (в, ЗН), 2,63 (т, 2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 1,48 (т, 1Н). 13С ЯМР (д6-ОМ50О) 5 166,2, 148,3, 129,2, 128,7, 127,1, 82,7, 51,9, 35,1, 31,2, 27,2. 60 ІЧ: (в таблетках КВг) 3237. 29.62. 2930. 2889. 1726 см".
Приклад З 1-Гідрокси-2-бром-4-(4-карбометоксифеніл)бутаналь
У круглодонну колбу місткістю 5Омл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували аддукт бісульфіту натрію з метиловим ефіром 4-(4-оксобутил)-бензойної кислоти (3,10г, 1Оммоль), ацетонітрил (14мл) та бо триметилхлорсилан (3,бмл, 28ммоль). Пропускали через суміш газоподібний азот протягом 5 хвилин, а потім суміш нагрівали на бані з температурою 602С в атмосфері азоту протягом години. При цьому суміш набувала світло-жовтого кольору. Потім суміш охолоджували до 52С і додавали бром (0,5мл, 9,7ммоль). Коричневий колір брому знебарвлювався протягом 1 хвилини. Розчин був світло-жовтого кольору, а видимі тверді частки виглядали безбарвними. Видаляли охолоджувальну баню і перемішували суміш ще протягом 2 годин. Додавали воду (14мл) та бісульфіт натрію (0,14г) для зв'язування залишкового брому і перемішували масу протягом 1 години. Розподіляли одержану суміш між хлористим метиленом (14мл) і додатковими 7мл води. Відділяли органічну фазу і концентрували у ротаційному випарному апараті до кінцевого об'єму 2бмл. Ці 2бмл розчину містили сполуку, вказану в заголовку, яку перед подальшою реакцією, описаною у Прикладі 4, не піддавали 70 виділенню та очищенню. Незначну кількість розчину в хлористому метилені концентрували для ідентифікації продукту.
Дані аналізу: "ЯН ЯМР (СОСІз): 5 9,40 (а, їн), 7,95 (а, 2), 7,26 (9, 2Н), 4,15 (дасд, 1), 3,88 (5, ЗН), 2,89 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н). 136 ЯМР (СОСІ») 5 191,4, 166,8, 145,1, 129,9, 128,5, 128,5, 54,4, 52,0, 32,7, 32,6.
Приклад 4
Метиловий ефір 4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|-піримідин-5-іл)етил| бензойної кислоти
До 2бмл органічного розчину, одержаного, як описано у прикладі З, який містить 1-гідрокси-2-бром-3-(4-карбометоксифеніл)бутаналь, додавали 2,4-діаміно-б-гідроксипіримідин (1,26г, 1Оммоль), ацетат натрію (1,68г, 2О0ммоль) і воду (2Змл). Пропускали через суміш газоподібний азот протягом 5 хвилин.
Нагрівали суміш протягом 2 годин при 402С в атмосфері азоту. Охолоджували масу до температури приміщення ії фільтрували. Одержаний осад промивали 2Змл суміші ацетонітрилу з водою (1:1). Після висушування одержано 1,47г світло-жовтих голчастих кристалів. Згідно з даними аналізу, загальний вихід процесу за
Прикладами З і 4 склав 4595. Рівень чистоти продукту 94,895 за даними високоефективної рідинної хроматографії с 29 (зворотна фаза, градієнтне елюювання від 5095 до 3096 метанолу у 20мММ буферному розчині дигідрофосфату (У калію або дигідрофосфату амонію).
Дані аналізу:
ТН ЯМР (а5-0ОМ5О) 5 10,66 (в, 1Н), 10,23 (в, 1Н), 7,84 (а, 2Н), 7,32 (4, 2Н), 6,31 (5, 1Н), 6,08 (в, сч 2Н), 3,80 (в, ЗН), 2,98 (аа, 2Н), 2,86 (аа, 2Н). 13С ЯМР (д6-ОМ50О) 5 166,3, 159,4, 152,3, 151,3, 148,4, 129,2, 128,7, 127,1, 117,6, 113,6, 98,8, 52,0, 36,3, 27,9. «
Приклад 5 ч- 4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролІ2,3-4|Іпіримідин-5-іл)летил|-бензойна кислота
Завантажували у колбу 13,0г метилового ефіру о
Зв 4-2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі2,3-а4|піримідин-5-ілуетил|бензойної кислоти і 50мл 2М водного (дз розчину гідроксиду натрію. При перемішуванні нагрівали масу при 402С. Хід реакції контролювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (зворотна фаза, градієнтне елюювання від 50956 до 3090 метанолу у 20мММ буферному розчині дигідрофосфату калію або дигідрофосфату амонію). До розчину додавали спирт сорту
ЗА (23Омл) і вводили кристалізаційний зародок аутентичної « 40. 4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піроліІ2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етил|бензойної кислоти (одержаної за с методикою, описаною в патенті США Мо5,416,211). Встановлювали рН розчину 4,4 за допомогою бМ й хлористоводневої кислоти (48,5мл). Відділяли осад фільтруванням і промивали його ЗОмл суміші води зі "» спиртом сорту ЗА (1:11). Тверду речовину сушили у вакуумі при 5020. Одержано 10,84г сполуки, вказаної в заголовку.
Дані аналізу: 1 ТН яЯМР (а--ОМ5О) 5 10,66 (рг 5, 1Н), 10,33 (рг 8, 1Н), 7,83 (0, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 6,31 (в, 1Н), 6,17 с (Бг 5, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н). 13С ЯМР (д6-ОМ50О) 5 167,6, 159,5, 152,4, 151,4, 147,9, 129,4, 128,6, 128,4, 117,7, 113,6,98,8, 36,4,28,0. - Приклад 6 ї» 20 р-ТГолуолсульфокисла сіль діетилового ефіру
Н-а-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етилі|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти і» У колбу місткістю 5Омл, обладнану механічною мішалкою, термометром і пристроєм для подачі азоту, завантажували 1,93г (з поправкою на результат випробування) 4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролІ2,3-4|піримідин-5-іл)іетил|-бензойної кислоти (2,5г, ефективність 29 ТУ) і 13,5мл диметилформаміду. Суспензію перемішували протягом 15 хвилин і додавали 1,94г (ФІ М-метилморфоліну (2,9 еквіваленту). Охолоджували суміш до 59 у водно-льодовій бані і додавали юю хлордиметокситриазин (1,46г, 1,28екв.) одною порцією. Суміш перемішували протягом 40 хвилин, а потім додавали діетиловий ефір І-глутамінової кислоти (1,99г, 1,2векв.). Давали суміші нагрітися до температури приміщення. Хід реакції контролювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (зворотна фаза, 60 градієнтне елюювання від 2095 до 4695 ацетонітрилу в буферному 0,5906-ному розчині оцтової кислоти). Реакція завершувалася за 1 годину при температурі 2323. Переносили реакційну масу в колбу Ерленмейєра місткістю 25О0мл, куди заздалегідь завантажували Збмл деіонізованої води і їЗмл хлористого метилену. Перемішували суміш протягом 15 хвилин і залишали для розділення шарів. Шар хлористого метилену концентрували від маси 46г до 13г у ротаційному випарному апараті під зниженим тиском при температурі у бані 4590. Концентрат 65 розбавляли спиртом сорту ЗА до об'єму 55мл і знову концентрували до маси 10г для видалення хлористого метилену. Концентрат розбавляли спиртом сорту ЗА до загального об'єму бОмл і нагрівали одержаний розчин до 70-75920. Додавали до маси на протязі 30-90 хвилин /Льтолуолсульфонову кислоту (З,16г, 2,57екв.), розчинену в 55мл спирту ЗА. Одержану суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом години. Охолоджували масу до температури приміщення і фільтрували через лійку Бюхнера діаметром 7см. Вологий осад промивали на фільтрі 25мл етанолу і сушили у вакуумі при 502С протягом ночі. Одержано З3,6бг сполуки, названої в заголовку. Ефективність 9590.
Дані аналізу:
ТН ЯМР (аб-ОМ50) 5 11,59 (рг 85, 1Н), 11,40 (в, 1Н), 8,66 (4, 1Н), 7,88 (рг 5, 1), 7,79 (а, 2Н), 7,58 70 (а, 2), 7,29 (а, 2Н), 7,16 (а, 2Н), 6,52 (в, 1Н), 4,42 (т, 1Н), 4,09 (4, 2Н), 4,03 (а, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 2,08 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,17 (, ЗН), 1,14 (ї, ЗН). 13С ЯМР (д--0ОМ80) 5 172,3, 171,9, 166,7, 157,2, 150,6, 145,8, 144,4, 138,6, 138,3, 131,3, 128,4, 128,3, 127,5, 125,6, 119,2, 115,4, 99,1, 60,6 60,0, 52,0, 35,8, 30,2, 27,2, 25,8, 20,8, 14,1, 141.
Приклад 7
М-х4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етилі|-бензоїл)-І -глутамінова кислота
До 1,00г р-толуолсульфокислої солі діетилового ефіру
М-х4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етилі|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти додавали у колбі Ерленмейєра місткістю 5Омл 1М водний розчин гідроксиду натрію (6б,7мл) і одержану суміш перемішували до повного розчинення твердої фази (приблизно 20 хвилин). Розчин мав світло-зелений колір.
Додавали до маси 6-7мл деіонізованої води і встановлювали рН 2,8-31 за допомогою розбавленої хлористоводневої кислоти. Одержану суспензію нагрівали приблизно до 702С для утворення більших частинок твердої фази. Відфільтровували суспензію і одержували сполуку, вказану в заголовку, у вигляді твердої речовини.
Приклад 8 с 29 Динатрієва сіль Ге)
М-(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|-піримідин-5-іл)етил|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти
М-(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піролі|2,3-4|Іпіримідин-5-іл)етилІ|-бензоїл)-І -гглутамінову кислоту, одержану, як описано у прикладі 7, розчиняли в З,мл води і 2,2мл 1-н. розчину гідроксиду натрію.
Встановлювали рН суміші 7,5-8,5 за допомогою розбавленої хлористоводневої кислоти і 1М розчину гідроксиду с натрію. Розчин нагрівали до 702 і додавали 40мл спирту сорту ЗА. Залишали масу для охолодження до «І температури приміщення; при цьому утворювалася густа суспензія. Осад відділяли фільтруванням і промивали етанольно-водною сумішшю (4:1). Сушили у вакуумній сушильній шафі при 502С. Одержано 640мг сполуки, - вказаної в заголовку, у вигляді твердої речовини. (зе)
Дані аналізу: ю
ТН-птг (ЗО0ОМГц, ОМ5О-йв/020) 5 7,67 (0, 9-7,8Гц, 2Н), 7,22 (а, 9-7,8Гц, 2Н), 6,30 (в, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,05-1,71 (т, 4Н). 13С ЯМР (75МГц, ОМ8О-йв/050) 5 179,9, 176,9, 167,1, 160,8, 152,9, 151,7, 146,7, 132,6, 1294, 127,9, « 118,7, 115,2, 99,5, 56,1, 36,8, 35,3, 30,1, 28,4.
Приклад 9 - с Натрієва сіль 1-гідрокси-4-(І -М-(1,3-дикарбоетоксипропіл)бенз-4-амід|бутансульфонової кислоти ц Змішували 1-М-1,3-(дикарбоетоксипропіл)-4-йодбензамід (10,00г, 23,ммоль), хлорид літію (2,937тг, "» 69,Зммоль), ацетат літію (2,592г, 25,4ммоль), хлорид тетрабутиламонію (3,412г, 11,55ммоль) і диметилформамід (57,7мл). Суміш ретельно продували азотом. Додавали З-бутен-1-ол (1,998г, 27,7ммоль) і ацетат паладію (ІІ) (0130г, 0,577ммоль). Суміш нагрівали при б0оС в атмосфері азоту протягом 24 годин. Після цього 1 високоефективна рідинна хроматографія (зворотна фаза, елюювання 6095 ацетонітрилу в 2,596-йому буферному с розчині оцтової кислоти) посвідчила завершення реакції. Реакційну масу розподіляли між етилацетатом (58мл) і водою (58мл). Розділяли шари. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом (по 58мл). Органічні розчини -і об'єднували і промивали розсолом (ЗОмл). Одержаний органічний розчин концентрували до об'єму 25мл. 1» 50 Додавали етилацетат (15мл), воду (3,25мл) і бісульфіт натрію (0,636г, 6,11ммоль). Перемішували масу протягом 16 годин при 25203. Додавали ацетон (75мл). Осаджений продукт відділяли фільтруванням і сушили у вакуумній
Ко) шафі. Одержано 1,59г сполуки, вказаної в заголовку. Вихід 48,6905.
Приклад 10
Діетиловий ефір
М-(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-1Н-піроліІ2,3-4|піримідин-5-іл)етил|-бензоїл)-І -глутамінової кислоти о У круглодонну колбу місткістю 25мл, обладнану магнітною мішалкою, завантажували натрієву сіль 1-гідрокси-4-(І -М-(1,3-дикарбоетоксипропіл)бенз-4-амідІ!бутансульфонової кислоти (0,922г, 2,Оммоль), ко ацетонітрил (бмл) та триметилхлорсилан (0,72мл). Продували суміш азотом протягом 5 хвилин, а потім нагрівали при 6б02С протягом 1 години. Встановлювали температуру маси 402 і додавали бром (98мкл, 60 1,9ммоль). "Н-ЯМР посвідчив повне перетворення в проміжний продукт - альфа-бромпохідну. Реакційну суміш охолоджували до температури приміщення і промивали 190о-ним водним розчином бісульфіту натрію (2,5мл).
Органічну фазу випаровували, одержуючи масло. Додавали до масла 2,4-діаміно-б-гідроксипіримідин (ЗООмг, 2,А4ммоль), ацетат натрію (50Омг), воду (5мл) та ацетонітрил (5мл). Нагрівали суміш протягом Є годин при 40260.
Відділяли верхній органічний шар і концентрували його, одержуючи масло (450мг). "Н-ЯМР та високоефективна бо рідинна хроматографія (зворотна фаза, елюювання з градієнтом від 2095 до 4695 ацетонітрилу в 0,596-ному буферному розчині оцтової кислоти) підтвердили, що масло складається переважно зі сполуки, вказаної в заголовку.
Вище наведено детальний опис винаходу, в тому числі варіантів його здійснення, яким віддається перевага.
Мається на увазі, що обізнані фахівці після ознайомлення з цим описом можуть запропонувати численні модифікації та/або вдосконалення, які не виходять за межі об'єму винаходу, визначеного пунктами формули винаходу.
Claims (20)
1. Спосіб одержання сполуки формули МІЇ сов ; МІ їз чо, НИ | х А г НА М Й де Х - зв'язок або С.-С.у алкдіїл, В - МНСН(СО»В )СНоСНЬСО»В або ОК! і сч В! - незалежно від положення водень або група захисту карбоксилу, або її фармацевтичної солі чи сольвату, і) який включає: а) проведення реакції сполуки формули ІМ М с но « а: й 50, й сов со п М ІС в) де 2 - МНСН(СО»ВУ)СНосСНьЬСО»В або ОКУ, « ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу, Х - зв'язок або С.-С.у алкдіїл, - с М - катіон металу і "» п - число 1 або 2, " з триалкілгалоїдсиланом в середовищі розчинника з одержанням сполуки формули ПІ Нн ; зх 1 9) 2 о вів): -| де че 2 - МНСН(СО»ВУ)СНоСНьЬСО»В або ОБУ, ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу, г» Х - зв'язок або С.-С.у алкдіїл, В) галоїдування сполуки формули Ії з одержанням сполуки формули М На1о0о М о Н Х іме) о 2 6о сок де в тах відповідають вищенаведеним визначенням для формули І і Найо - хлор, бром або йод, в середовищі розчинника і бБ с) додавання до продукту, одержаного на стадії в), сполуки формули МІ
ІФ) ; МІ НМ : М ше і а) необов'язкове видалення групи захисту карбоксилу з продукту, одержаного на стадії с), і е) необов'язкове одержання солі продукту, одержаного на стадії с) або на стадії 4).
2. Спосіб за п. 1, в якому сполука формули ІМ являє собою сполуку, в якій Х - зв'язок, -СН»о- або -«СНоСН»-, 2 - Мне"н(СОовВУ)снНосНьСооВЗ або ОБ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному ", утворюють конфігурацію ГІ, М - катіон лужного металу і п є 1; сполука формули ІІЇ являє собою сполуку, в якій Х - зв'язок, -СН»о- або -СНоСН»-, В2 - МНС"Н(СО»ВУ)СНЬСНьЬСО»В або ОКУ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному й х, утворюють конфігурацію І; сполука формули М являє собою сполуку, в якій Х - зв'язок, -СН»- або -«СНоСН»- і В2 - МНО"Н(СО»В)СНоСНЬСО»В або ОБ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному "7, утворюють конфігурацію І. і сполука формули МІЇ являє собою сполуку, в якій В - МНСН(СО»В )СНосСНьЬСО»В.
3. Спосіб одержання сполуки формули ЇЇ Н ;Ш в х о з сов сч де о 2 - МНСН(СО»ВУ)СНосСНьЬСО»В або ОКУ, ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу і Х - зв'язок або С.-С.у алкдіїл, який включає: с проведення реакції сполуки формули ІМ «г , М - - І (о)
у. | й | 5О, ші 2 о (вв): М п де « Х та 22 відповідають вищенаведеним визначенням у формулі ІІ, - с М - катіон металу і а п - число 1 або 2, "» з триалкілгалоїдсиланом у середовищі розчинника.
4. Спосіб за п. 3, в якому сполука формули ІМ являє собою сполуку, в якій Х - зв'язок, -СН»- або -«СНЬСН»- і В? - МНОН(СО»ВУ)СНоСНЬСО»В? або ОК, де замісники при атомі вуглецю, позначеному ", утворюють о конфігурацію І. оо
5. Спосіб за п. 4, де Х - -СН»о-.
6. Спосіб за п. 3, в якому сполука формули ІМ являє собою сполуку, в якій М - катіон лужного металу, п-1 і 2 і - МНО"Н(СО»В)СНоСНЬСО»В або ОБ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному "7, утворюють «» 20 конфігурацію Ї.
7. Спосіб за п. 6, де лужним металом є натрій. ї»
8. Спосіб за п. 3, в якому розчинником є ацетонітрил, триалкілгалоїдсиланом є триметилхлорсилан і реакцію проводять при температурі від 507С до 7070.
9. Спосіб за п. 8, в якому сполука формули ІМ являє собою сполуку, в якій М - натрій, п-1, Х--СН»-іК? - 25 МНС"Н(СОоВУ)СНоСНьЬСО» В або ОКУ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному "7, утворюють конфігурацію Ф) і. ГІ
10. Спосіб одержання сполуки формули ІМ , М 60 І5(в) ма 5О, з сов М б5 р де М - катіон металу, п - число 1 або 2, 2 - МНСН(СО»ВУ)СНосСНьЬСО»В або ОКУ, ВЗ - незалежно від положення група захисту карбоксилу і Х - зв'язок або С.-С.у алкдіїл, який включає: проведення реакції сполуки формули ПІ ю нн ; в з (в; 2 го): де В2 та Х відповідають вищенаведеним визначенням у формулі ІМ, з сполукою формули М(НЗОз/ р, у якій М відповідає вищезазначеному визначенню у формулі ІМ і п - число 1 або 2; у середовищі розчинника.
11. Спосіб за п. 10, в якому сполука формули ІІІ являє собою сполуку, в якій Х - зв'язок, -СН 5- або -СНоСН»- і 2 - МНОЗН(СО»ВЗ)СНоСНЬСО»В? або ОБ, де замісники при атомі вуглецю, позначеному 7", утворюють конфігурацію Ї.
12. Спосіб за п. 11, де Х - -СНо-. с
13. Спосіб за п. 12, в якому сполука формули М(НЗО 3) являє собою сполуку, в якій М - катіон лужного Ге) металу, п-1 і реакцію проводять при температурі від 357С до 5076.
14. Спосіб за п. 13, де лужним металом є натрій.
15. Спосіб за п. 10, в якому розчинником є суміш етилацетату, етанолу ЗА і води.
16. Спосіб за п. 10, який включає додатково: сч проведення реакції сполуки формули І «І ХК Ї і т се» з за ОН В ю де В - водень або С.-С, алкіл і « Х' - зв'язок або С.-С, алкдіїл, з умовою, що коли Х' - не зв'язок, то атом вуглецю в альфа-положенні до спиртової групи являє собою групу ЩО с -Снео-, ц з сполукою формули ЇЇ "» щІ 02-60 сою 1 де оз 22 відповідає вищенаведеному визначенню у формулі ІМ і Ї 9 - група, що відходить, 7 у середовищі розчинника, у присутності паладієвого каталізатора та каталізатора фазового переносу і «» 20 необов'язково у присутності хлориду катіону металу, для одержання сполуки формули ПІ.
17. Спосіб за п. 1 або 2, в якому стадію галоїдування здійснюють при температурі від 357С до 4576. їз
18. Спосіб за п. 17, в якому сполука формули МІЇ є сполукою, де К - МНеН(СОоВ ЗСНоСНьСО»В.
19. Спосіб за п. 18, в якому сполука формули М являє собою сполуку, де Х - -СН »-.
20. Спосіб за п. 19, в якому здійснюють стадію 4), передбачену п. 1 і сполука формули МІЇ являє собою сіль, одержану приєднанням гідроксиду натрію. Ф) 7 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 2, 15.02.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9303997P | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| US93838597A | 1997-09-26 | 1997-09-26 | |
| PCT/US1998/019560 WO1999016742A1 (en) | 1997-09-26 | 1998-09-18 | Processes and intermediates useful to make antifolates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA53742C2 true UA53742C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=26786718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031700A UA53742C2 (uk) | 1997-09-26 | 1998-09-18 | Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013828A (uk) |
| JP (1) | JP2001518459A (uk) |
| KR (1) | KR20010030712A (uk) |
| CN (2) | CN1213998C (uk) |
| AU (1) | AU740087B2 (uk) |
| BR (1) | BR9812524A (uk) |
| CA (1) | CA2304656A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ301563B6 (uk) |
| EA (1) | EA002452B3 (uk) |
| HU (1) | HUP0003954A3 (uk) |
| ID (1) | ID24165A (uk) |
| IL (1) | IL135190A (uk) |
| NO (2) | NO314456B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ503600A (uk) |
| PL (1) | PL196216B1 (uk) |
| TR (1) | TR200001220T2 (uk) |
| UA (1) | UA53742C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999016742A1 (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1212325A2 (en) * | 1999-08-23 | 2002-06-12 | Eli Lilly And Company | A novel crystalline form of disodium n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid salt and processes therefor |
| HU229704B1 (en) * | 2000-02-25 | 2014-05-28 | Lilly Co Eli | A novel crystalline form of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid and process for its preparation |
| CN100379729C (zh) * | 2006-04-06 | 2008-04-09 | 海南天源康泽医药科技有限公司 | 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用 |
| ATE490257T1 (de) * | 2006-08-14 | 2010-12-15 | Sicor Inc | Kristalline formen von pemetrexed-disäure und herstellungsverfahren dafür |
| EP1934226A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-06-25 | Sicor, Inc. | Highly pure pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof |
| BRPI0807939A2 (pt) * | 2007-04-03 | 2014-07-01 | Reddys Lab Ltd Dr | Formas sólidas de pemetrexed |
| CN101417998B (zh) | 2007-10-24 | 2012-10-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种培美曲塞盐的纯化方法 |
| CN101591247B (zh) * | 2008-05-30 | 2012-09-05 | 上海希迪制药有限公司 | 合成4-(4-甲酯基苯基)丁醛的方法 |
| CN101684121B (zh) * | 2008-09-22 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法 |
| US9174991B2 (en) | 2009-11-24 | 2015-11-03 | Azad Pharmaceutical Ingredients Ag | Crystalline form of pemetrexed disodium |
| IT1401677B1 (it) * | 2010-07-22 | 2013-08-02 | Chemi Spa | Nuovo processo per la sintesi di pemetrexed sale disodico |
| RU2552519C2 (ru) * | 2010-08-02 | 2015-06-10 | Неон Лэборэторис Лтд. | Способ получения высокочистого диалкилпеметрекседа |
| EP2675808A4 (en) * | 2011-02-15 | 2014-07-09 | Hetero Research Foundation | PROCESS FOR OBTAINING DISODIUM PEMETREXED |
| US9051322B2 (en) | 2011-03-23 | 2015-06-09 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the production of a pemetrexed salt |
| ES2639639T3 (es) * | 2011-03-25 | 2017-10-27 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Proceso para la producción de pemetrexed disódico |
| WO2012150280A2 (en) | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Lonza Ltd | Preparation of 4,4-dialkoxy-1-buten-1-ylarenes |
| CN102911176B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-07-22 | 德州德药制药有限公司 | 一种培美曲塞二钠的制备方法 |
| CN102887902B (zh) * | 2012-10-10 | 2015-05-20 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种合成高纯度培美酸的制备工艺 |
| KR101578093B1 (ko) * | 2013-09-05 | 2015-12-16 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고순도 페메트렉세드 제조를 위한 향상된 중간체 제조 방법 및 이를 사용하여 고순도 페메트렉세드를 제조하는 방법 |
| NZ630292A (en) | 2013-11-25 | 2015-02-27 | Shilpa Medicare Ltd | Process for crystalline pemetrexed dipotassium salt |
| CN104817563B (zh) * | 2015-05-11 | 2017-10-27 | 宁波美诺华药业股份有限公司 | 培美曲塞‑n,n‑二苄基乙二胺盐的制备方法 |
| CN109836425B (zh) * | 2017-11-24 | 2023-01-24 | 江苏创诺制药有限公司 | 一种合成培美酸的制备工艺 |
| CN109721604B (zh) * | 2019-01-25 | 2021-03-23 | 南京亚东启天药业有限公司 | 培美曲塞酸的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895946A (en) * | 1987-10-26 | 1990-01-23 | The Trustees Of Princeton University | Process for the preparation of fused pyridine compounds |
| NO169490C (no) * | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
| JP2983254B2 (ja) * | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
| EP0438261A3 (en) * | 1990-01-16 | 1992-02-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed heterocyclic glutamic acid derivatives, their production and use |
| CZ283281B6 (cs) * | 1992-09-25 | 1998-02-18 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů |
| US5416211A (en) * | 1992-09-25 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines |
| CZ283345B6 (cs) * | 1993-05-24 | 1998-03-18 | Eli Lilly And Company | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaného derivátu pyrrolo [2,3-d]pyrimidinu |
-
1998
- 1998-09-18 AU AU94937/98A patent/AU740087B2/en not_active Ceased
- 1998-09-18 CN CNB98809553XA patent/CN1213998C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 IL IL13519098A patent/IL135190A/xx active IP Right Grant
- 1998-09-18 CN CNB031490409A patent/CN1246295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-18 WO PCT/US1998/019560 patent/WO1999016742A1/en not_active Ceased
- 1998-09-18 CA CA002304656A patent/CA2304656A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-18 PL PL339452A patent/PL196216B1/pl unknown
- 1998-09-18 JP JP2000513828A patent/JP2001518459A/ja active Pending
- 1998-09-18 EA EA200000359A patent/EA002452B3/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 HU HU0003954A patent/HUP0003954A3/hu unknown
- 1998-09-18 NZ NZ503600A patent/NZ503600A/en unknown
- 1998-09-18 KR KR1020007003219A patent/KR20010030712A/ko not_active Ceased
- 1998-09-18 BR BR9812524-9A patent/BR9812524A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 UA UA2000031700A patent/UA53742C2/uk unknown
- 1998-09-18 ID IDW20000531A patent/ID24165A/id unknown
- 1998-09-18 CZ CZ20050764A patent/CZ301563B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 TR TR2000/01220T patent/TR200001220T2/xx unknown
- 1998-09-24 US US09/160,129 patent/US6013828A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-24 NO NO20001554A patent/NO314456B1/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-17 NO NO2005007C patent/NO2005007I2/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL135190A0 (en) | 2001-05-20 |
| KR20010030712A (ko) | 2001-04-16 |
| NO2005007I2 (no) | 2008-02-11 |
| CZ301563B6 (cs) | 2010-04-14 |
| HUP0003954A2 (hu) | 2001-09-28 |
| EA002452B1 (ru) | 2002-04-25 |
| NO2005007I1 (no) | 2005-04-04 |
| CN1271338A (zh) | 2000-10-25 |
| EA200000359A1 (ru) | 2000-10-30 |
| WO1999016742A1 (en) | 1999-04-08 |
| CA2304656A1 (en) | 1999-04-08 |
| HUP0003954A3 (en) | 2002-12-28 |
| IL135190A (en) | 2005-03-20 |
| ID24165A (id) | 2000-07-13 |
| EA002452B3 (ru) | 2018-02-28 |
| NO20001554D0 (no) | 2000-03-24 |
| AU9493798A (en) | 1999-04-23 |
| NZ503600A (en) | 2001-08-31 |
| PL339452A1 (en) | 2000-12-18 |
| CN1246295C (zh) | 2006-03-22 |
| NO314456B1 (no) | 2003-03-24 |
| NO20001554L (no) | 2000-05-24 |
| US6013828A (en) | 2000-01-11 |
| BR9812524A (pt) | 2000-07-25 |
| AU740087B2 (en) | 2001-11-01 |
| CN1213998C (zh) | 2005-08-10 |
| CN1475477A (zh) | 2004-02-18 |
| JP2001518459A (ja) | 2001-10-16 |
| PL196216B1 (pl) | 2007-12-31 |
| TR200001220T2 (tr) | 2001-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA53742C2 (uk) | Спосіб одержання альдегідів, які використовують при синтезі сполук, цінних як антифолати | |
| SK15892000A3 (sk) | Spôsob syntézy cox-2 inhibítorov a medziprodukty | |
| US20230139731A1 (en) | Process for preparing mannose derivatives | |
| CN112358427B (zh) | 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法 | |
| US20010011142A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| WO2005063780A1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
| EP4077287B1 (en) | Efficient process for making 6-carboxy benzoxazole derivatives | |
| EP0334695A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés d'isoquinoléine | |
| EP0905128B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| KR101005969B1 (ko) | 4-페닐-4-옥소-2-부텐산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| ES2525690T3 (es) | Procedimiento para la preparación de 2-alcoxi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermediario de perampanel | |
| UA71653C2 (en) | A METHOD FOR THE PREPARATION OF a-(2,4-DISULFOPHENYL)-N-TRET-BUTYLNITRONE AND SALTS THEREOF | |
| JP2863715B2 (ja) | エステル及びエステル交換可能キサンテートの合成のために有用な方法及び反応体 | |
| JPS63316743A (ja) | 脱アシル化方法 | |
| JP3477631B2 (ja) | １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法 | |
| TWI833610B (zh) | 三并環類化合物製備方法及其中間體 | |
| JP2673605B2 (ja) | リン酸化剤およびそれを用いたホスホジエステル結合形成法 | |
| RU2203284C1 (ru) | Способ получения n-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JP2894183B2 (ja) | 光学活性なグルタル酸誘導体の精製方法 | |
| WO2024249672A1 (en) | Process of preparing hiv capsid inhibitor | |
| JPS5916879A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| CN100569774C (zh) | 2-氨基-6-氟-9-(4-羟基-3-羟甲基丁基)嘌呤及其中间体的制备方法 | |
| TW202506619A (zh) | 經鈀催化之Ｏ－保護羥基丙酮的化學選擇性單－α－芳基化 | |
| WO2002060888A1 (en) | Processes for preparing chromanylbenzoic acids |