UA52679C2 - Фармацевтична композиція, що містить велику кількість одиниць трамадолу, і спосіб її приготування - Google Patents
Фармацевтична композиція, що містить велику кількість одиниць трамадолу, і спосіб її приготування Download PDFInfo
- Publication number
- UA52679C2 UA52679C2 UA99021086A UA99021086A UA52679C2 UA 52679 C2 UA52679 C2 UA 52679C2 UA 99021086 A UA99021086 A UA 99021086A UA 99021086 A UA99021086 A UA 99021086A UA 52679 C2 UA52679 C2 UA 52679C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- release
- pharmaceutical composition
- composition according
- active substance
- granules
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims abstract description 18
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 54
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 53
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 20
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 19
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 16
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 12
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- -1 Aegosia 200 Chemical compound 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- MVIBAGVZHYCVLJ-UHFFFAOYSA-N azane;methyl prop-2-enoate Chemical compound N.COC(=O)C=C MVIBAGVZHYCVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до фармацевтики і стосується складних фармацевтичних композицій трамадолу. Композиції включають гранули уповільненої дії, які складаються з носія, вкритого трамадолом або його фізіологічно прийнятними солями, і вкритого однією або кількома мембранами з принаймні однієї фармацевтично прийнятної речовини, яка уповільнює вивільнення.
Description
Винахід стосується складних композицій для перорального призначення, які складаються з гранул уповільненої дії, трамадолу або його фізіологічно прийнятних солей та принаймні однієї фармацевтичне прийнятної речовини, що уповільнює вивільнення, а також способу їх приготування.
Трамадол((1 А5285)-2|(диметиламіне)метилі-1-(З-метокси-феніл)-циклогексанол) являє собою анальгетик, який є ефективним при сильних болях та болях середньої сили.
Наявні на ринку трамадолові медикаменти перорального призначення з уповільненою дією створюють за технологією приготування таблеток, які мають певні недоліки простої форми порівняно з складною формою.
Прості форми медикаментів є окремими медикаментами, які, наприклад, проходять через шлунково-кишковий тракт, не розпадаючись ("зміцнені" таблетки), зменшуються у розмірах через розпад ("ерозійні" таблетки), або ж їхня активна речовина вивільнюється лише у кишечнику (резистентні до шлункового соку таблетки).
Складними є форми медикаментів, які після приймання розпадаються по підрозділах, і ці підрозділи є носіями властивостей медикаменту. У разі простих медикаментів уповільненої дії можливі значні коливання у тривалості дії на шлунок, які можуть призвести до нерівномірного проходження через шлунково-кишковий тракт, а, отже, й до різних показників рівня у крові. При прийманні складних медикаментів також меншою є загроза місцевого подразнення, порівняно з простими медикаментами. Теж саме стосується й загрози " скидання дози", занадто швидкого вивільнення активної речовини з медикаменту уповільненої дії (Н. Віште, "Віорпагталеціїзсне АзреКе моп Мийріє Опії Оозаде Еогптв; еїп Мегдієїснй тії Зіпдіє Опіїв"; Видавництво
Сарзцдеї, Базель (Швейцарія); про симпозіум у листопаді 1988 р. у Гамбурзі).
Описані у патентах ЕР 147 780, ЕР 624 366, ЕР 654 263, ЕР 731 694 та ОЕ 43 29 794 трамадолові медикаменти також являють собою прості форми, які можуть виявляти вищезгадані недоліки. Фармацевтичні композиції з упловільнюючою оболонкою описано, наприклад, у патенті ЕР 147 780 у формі таблеток та гранул, які містять серцевину з активної речовини, вкриту оболонкою з полівінілового спирту. У патенті ЕР 624 366 описано трамадолові композиції для перорального приймання з затриманим вивільненням, які в оптимальному варіанті можуть вводитися у формі таблеток. Активну речовину у них заливають, зокрема, в уповільнюючий матрикс з гідрофобного або гідрофільного полімеру, довголанцюгових жирних кислот або жирних спиртів та одного або кількох поліалкіленгліколей.
Як альтернатива їм, описуються вкриті оболонкою кульки. Активну речовину заливають у матеріал "сферичної" форми на зразок мікрокристалічної целюлози і вкривають оболонкою з регульованим вивільненням. У патенті ЕР 731 694 (М/095/14460) описано опіоїдні композиції уповільненої дії, наприклад, пілюлі, які після перорального приймання виявляють анальгетичну дію щонайменше протягом 24 годин.
Пілюлі складаються з серцевини - активної речовини, яку вкривають оболонкою з відповідного полімеру для уповільнення вивільнення. Оболонка,, крім полімеру, складається, зокрема, з розчинної у кислоті сполуки, а також з пом'якшувача. Однак застосування пом'якшувачів може виявитися значним недоліком.
Відомі недоліки пом'якшувачів можуть полягати у тому, що вони виходять з мембрани, а це може вплинути на вивільнення активної речовини під час зберігання.
У патенті ЕР 147 780 на сторінці 2 описується, що може відбутися хімічна взаємодія між пом'якшувачем та активною речовиною, що призводить до зменшення терміну зберігання продукту. У роботі БисКег, Еиспв,
Зреївег "Рпнаппагешівзспе Тесппоіодіє " Тпієте Мепад Зішйодай, 1978, йдеться про те, що пом'якшувач, разом з тим, що має властивості, які дійсно поліпшують оболонку, впливає також на проникність водяної пари та розщеплення. Крім того, слабкий, але помітний тиск пари призводить до випарювання пом'якшувачів у зв'язку зі зміною фізичних властивостей, наприклад, швидкості розчинення оболонки.
Досі на ринку немає трамадолових медикаментів у формі гранул. Гранульовані композиції відрізняються наявністю багатьох, часом до кількох сотень на одну терапевтичну дозу, підрозділів завдяки великій площі поверхні. Через те, що речовини на зразок трамадолгідрохлориду є легко розчинними, може виникнути потреба у матеріалі уповільнюючої дії, який небажано, але значною мірою знижує вміст активної речовини у гранульованій композиції.
Особливо не потрібно це у разі активних речовин, які призначають у високих дозах, оскільки необхідна кількість гранул потребує використання великої капсули твердого желатину. З терапевтичної точки зору це небажано, оскільки пов'язано з неприємним відчуттям для пацієнта.
В основі винаходу, таким чином, лежить задача приготування складних трамадолових композицій в особливо прийнятному для пацієнтів і простому виконанні, які б дозволяли уникнути недоліків простих композицій і при цьому забезпечували б уповільнене, добре відновлюване вивільнення.
Об'єктом винаходу є відповідні складні композиції, які включають окремі гранули з однаковим або різним уповільненням дії, які складаються з вкритого трамадолом або його фізіологічне прийнятними солями носія, вкритого одним або кількома шарами мембрани, яка складається з принаймні однієї фармацевтичне прийнятної речовини, що уповільнює вивільнення, причому активна речовина уповільнено вивільнюється у шлунково-кишковому тракті.
Механізми, які контролюють вивільнення з гранул активної речовини характеризуються такими основними принципами функціонування:
По-перше, гранульована композиція уповільненої дії може регулювати вивільнення через зовнішню мембрану.
Інший шлях досягнення потрібного уповільненого вивільнення полягає в утворенні вільних гранул з зовнішньої мембрани, вивільнення яких відбувається через регульовано вивільнюваний матрикс.
І нарешті, третя можливість полягає у поєднанні обох вищезгаданих заходів, тобто поєднанні регулювання матриксу та мембрани для досягнення потрібних властивостей.
Трамадолгідрохлорид відрізняється особливостями розчинності, які застосовуються у разі складних композицій згідно з винаходом для приготування типових регульованих мембраною дифузійних гранул.
Гранули, які містяться у складних композиціях, складаються з серцевини -- активної речовини, вкритої одним або кількома шарами мембрани, які служать для регулювання вивільнення активної речовини.
На мембрану за допомогою підходящої зв'язуючої речовини можуть наносити швидко вивільнюваний або швидко розчинний шар активної речовини (початкова доза), який служить для регулювання вивільнення безпосередньо після введення.
Активну речовину можуть застосовувати у незмінній формі або ж у формі сумішей, які полегшують застосування активної речовини.
Наприклад, суміші можуть використовуватися з колоїдним діоксидом кремнію, таким, як Аегозії 200, сахарозою або іншими підходящими речовинами.
Сама серцевина гранули складається з внутрішнього інертного носія, на " який наносять відповідний розчин активної речовини.
Як носій для приготування гранул можуть застосовувати, наприклад, кристали сахарози або гранули сахарози й кукурудзяного крохмалю (нонпарелі, нейтральні гранули, гранули цукру ОБР 23/МЕ 18).
Активну речовину, завдяки її добрій розчинності у воді, нижчих спиртах, таких як етанол, ізопропанол та суміші спирту з водою або ацетоні, можуть наносити на носій у вигляді розчинів у цих розчинниках. Процес може бути прискорений, якщо активну речовину у формі порошку та активну речовину у розчиненій формі або з самим розчинником наносити одночасно.
Іншим варіантом даного етапу приготування, якому віддають перевагу, є нанесення на носій активної речовини у формі порошку з розчином підходящої зв'язуючої речовини.
Це нанесення активної речовини здійснюють пошарово, так, щоб між нанесеннями певної кількості речовини процес переривався на певний час.
Розчину зв'язуючої речовини, який може містити одну зв'язуючу речовину або комбінацію кількох зв'язуючих речовин, беруть лише стільки, щоб активна речовина могла закріпитися на носії. Шар активної речовини, таким чином, складається переважно з самої активної речовини та не більше 1095 однієї або кількох зв'язуючих речовин.
Як зв'язуючу речовину та/"або уповільнюючі вивільнення речовини можуть застосовувати полівінілпіролідони, такі як РМР 25, гідрофільні ефіри целюлози, такий як гідропропілметилцелюлоза, етилцелюлози різних ступенів етилування та з різною довжиною ланцюга, шеллаки, співполімеризати аніонного характеру на основі метакрилової кислоти та метилметакрилату або етилакрилату, які відповідають описаним в ШОР 23/МЕ 18 речовинам, співполімери метакрилової кислоти типу А, В та С, такі як Ейагадії 1 Є,
Епагадії 52 та Ешадгадії І. 700-552 або співполімери метилакрилату амонію типу А та В, такі як Ейагадії ВІ? та
Епагадії РУС, ацетатфталат целюлози та ацетатфталат гідроксипропілметилцелюлози.
Як розчинники для зв'язуючої речовини та/або для вивільнення речовин, що уповільнюють вивільнення, підходящими є, зокрема, вода, нижчі спирти, такі як етанол, ізопропанол, суміші спирту з водою або ацетон.
Речовини для уповільнення вивільнення можуть застосовуватися окремо або у комбінації одна з одною. В оптимальному варіанті використовують речовини з групи етилцелюлоз та/або з групи шеллаків.
Наприклад, можуть використовувати комбінації етилцелюлози з шеллаком у співвідношеннях від 1:9 до 9:1. Також придатними є комбінації етилцелюлози з Епагадії 52.
Одна з оптимальних форм здійснення об'єкту винаходу полягає в одночасному використанні і як зв'язуючої речовини, і як уповільнюючої вивільнення речовини суміші егилцелюлози та шеллаків. Завдяки використанню одних полімерів і для нанесення активної речовини на носій, і для уповільнення дії, легко отримують трамадолові гранули, які легко виготовляються, містять мало різних допоміжних речовин і, таким чином, являють для пацієнтів велику перевагу.
Як інші компоненти, складні композиції згідно з винаходом можуть містити фармацевтичне прийнятні допоміжні речовини, такі як відокремлювачі та агенти плинності, наприклад, високодисперсний діоксид кремнію, тальк та стеарат магнію.
Дія гранул часом може уповільнюватися неоднаково і зумовлюється різною товщиною шару мембрани або використанням різних уповільнюючих речовин. У цьому полягає додаткова можливість регулювання вивільнення активної речовини.
Ці складні композиції, що містять гранули з однаково або по-різному уповільненою дією, проходять, на відміну від простих композицій, через пілорус шлунка, навіть у його закритому стані, і розподіляються по всьому кишечнику. Це веде до рівномірного проходження через шлунково-кишковий тракт.
Гранули виготовляють згідно з традиційними способами (див. роботу РНагптасешіса! Реїієїйгайноп
Тесппоіоду, вид. Ізаас Спебге-ЗеїІазвіє, Магсе! Оескег Мепад, Нью-Йорк та Базель, 1989р.).
Один з оптимальних способів виготовлення є таким:
У котел для дражирування або інший підходящий апарат завантажують ядра носія, до них постійно або з інтервалами додають активну речовину або суміш активних речовин і фіксують на носії за допомогою розчину зв'язуючої речовини. За допомогою того ж самого або іншого розчину зв'язуючої речовини та/або регулюючих вивільнення речовин після покриття носія активною речовиною наносять мембрану, доки вивільнення не відповідатиме нормам вимог. Гранули, які містять активну речовину з її уповільненим вивільненням можуть покриватися додатковою активною речовиною, яка вивільнюється не уповільнено і виконує функцію початкової дози; це покриття здійснюють різними відомими спеціалістам способами, наприклад, дражируванням або напиленням розчину.
Покриття, крім дражирування у котлі, може відбуватися у киплячому шарі.
У процесі сушіння під час та/або після окремих етапів процесу регулюють відповідні граничні значення для використовуваних розчинників.
У патенті УУО 95/14460 описано складний спосіб виготовлення гранул з покриттям з етилцелюлози та пом'якшувачем.
Згідно з так званим способом термофіксації, гранули замість традиційного досушування піддають складному з технічної точки зору процесові обробки однобічним тиском, наприклад, при температурі 60"С та відносній вологості 8095. Цей спосіб через екстремальні умови підходить не для кожної активної речовини.
Трамадолові гранули, через чутливість трамадолу до вологості, за таких умов розпадаються.
Згідно з винаходом, Трамадолові гранули мають діаметр частинок 0,4-3,О0мм, краще - у межах 0,6-1 бмм.
Гранули, дія яких за різних умов уповільнюється по-різному, для перорального введення в оптимальному варіанті поміщують у желатинові капсули та формують у таблетки разом з підходящими допоміжними речовинами.
Наповнення капсул має велику перевагу, яка полягає у тому, що для пацієнтів, яким важко ковтати капсули або таблетки, значною мірою може бути полегшено приймання. При відкриванні капсул гранули уповільненої дії випадають з неї і їх можна проковтнути разом з рідиною або бульйоном. Як правило, гранули уповільненої дії згідно з винаходом можуть також бути введені через шлунковий або дуоденальний зонд.
Вміст вивільнюваної з затримкою активної речовини у складних композиціях становить від 30 до 8595 за масою. Перевагу віддають складним композиціям з вмістом вивільнюваної з затримкою активної речовини від до 7595 за масою.
Вміст фармацевтичне прийнятних, речовин, що уповільнюють вивільнення, становить від 2 до 4095 за масою.
Згідно з процесом приготування композицій винаходу, денні дози, розраховані на потрібний терапевтичний ефект, можуть вводити один раз на добу (24-годинна доза) або двічі на добу (12-годинна доза).
Обмеження визначеного дозування або гранично допустимих доз немає. Кількість активної речовини та вивільнення активної речовини можуть бути пристосовані для будь-яких терапевтичних потреб. При дослідженнях коефіцієнту біологічної готовності було розраховано, що після приймання композиції згідно з винаходом у формі капсул, які містять, наприклад, від 50 до 200мг трамадолгідрохлориду, усі біофармацевтичні параметри відповідають необхідним вимогам для трамадолових композицій уповільненої дії.
Вивільнення активної речовини
Підходяща іп міо - модель для аналітичної оцінки вивільнення активної речовини має відповідати фізіологічним змінам рН-рівня у шлунково-кишковому тракті, і у тестових рідин рівень рН має зростати від кислотного до слабокислотного й досягати слаболужного. Основним критерієм іп міо - оцінки якості вивільнення активної речовини зі складної композиції з уповільненою дією активними речовинами, які мають таку розчинність, як трамадолгідрохлорид, є факт достатнього уповільнення у зоні кислого рН і, крім потрібного рівня уповільнення, зокрема, самостійного вивільнення активної речовини у зоні з рівнем рН від слабокислотного до слаболужного.
Пристрій, пристосований для дослідів такого типу, описано в Американській фармакопеї (О5Р 23) як "Апарат 3" на сторінках 1793 та 3012, детальний опис пристрою надруковано у журналі дошцгпаї! ої
Рпагтасеціїса! бсієпсез, Ме80 (1991), стор.991-994.
Винахід далі ілюструється прикладами, якими, однак, не вичерпується предмет винаходу.
Приклад 1
Виготовлення серцевин, що містять активну речовину
На 1000 г нейтральних гранул підходящого розміру (наприклад, з діаметром від 0,5 до 0,бмм) у котлі для дражирування за допомогою приблизно 1150г 20956 розчину етилцелюлози/шеллаку (2:8) в етанол-водній суміші наносять приблизно 9695 (об'єм/об'єм| 4020г суміші трамадолгідрохлорид-Аеговії?200. Отримані серцевини відразу після цього висушують і просіюють (0,8-1,4мм).
Нанесення мембрани
На 5,25кг виготовлених таким чином серцевин активної речовини наносять мембрани, завантажуючи 390 г 20956 розчину етилцелюлози/шеллаку (28) у приблизно 9695-й етанол-водній суміші (об'єм/об'єм|. Як відокремлювач засипають 780г тальку.
Рецептура сіння В масою (95)
Етанол-водна суміш, приблизно достатня 9695 (об'єм/об'ємі кількість
Вивільнення іп міо трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії згідно з Прикладом 1 здійснюють згідно з О5Р 23/МЕ 18 в Апараті 3. Температура середовища вивільнення становить 37"С, кількість ходів пробірки становить 20 на хвилину, а кількість тестового розчину для одного аналізу - 175мл.
Аналіз починають з тестового розчину з рівнем рН1,5, через одну годину пробу у пробірці змінюють на 175мл тестового розчину з рівнем рна.,5, через 2 години - на таку саму кількість тестового розчину з рівнем рНнб,9, через 4 години - тестового розчину з рівнем рнб,9, через 6 годин - тестового розчину з рівнем рн7,2, а через 8 годин - тестового розчину з рівнем рнН?7,5. Кількість вивільненої активної речовини у середовищі розчину у вищезгадані моменти визначають за допомогою спектрофотометрії. Значення вивільнення є такими:
Вивільнена
Час у годинах частка за масою у 9о 00611115
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 1 представлена на фігурі 1.
Приклад 2
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: діння ОМ масою (95)
Енпагаой ЗО -:/ | 77/09 кількість
Дослідження вивільнення Іп міїго здійснюють за аналогією з Прикладом 1. Значення вивільнення є такими:
Вивільнена масою 11161118 11117187 88
Крива вивільнення іп міїго уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 2 показана на Фігурі 2.
Пдикдад З
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: иншня В масою (95 9695 (об'єм/об'єм кількість
Дослідження вивільнення іп міо здійснюють за аналогією з Прикладом 1. Значення вивільнення є такими:
Вивільнена масою 11117167 89 2 пн пиши У шш
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом З представлена на Фігурі 3.
Приклад 4
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: иншння В масою (Со 9695 (об'єм/об'ємі кількість
Дослідження вивільнення іп міо здійснюють за аналогією з Прикладом 1. Значення вивільнення є такими: у до за масою нииижиншши ж шини шшш
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 4 представлена на фігурі 4.
Приклад 5
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: диншня ОВ масою (95) о Етилцделюлоза.//-:/ | 06 Нщ(( 9695 (об'єм/об'ємі кількість
Дослідження вивільнення іп міо здійснюють за аналогією з Прикладом 1.
Значення вивільнення є такими:
Вивільнена частка нини ж ших ши пи нн ши ни ни ши НИ
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 5 представлена на Фігурі 5.
Приклад 6
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: 111111 маооюю масою (90 9695 (об'єм/об'ємі кількість
Дослідження вивільнення іп міо здійснюють за аналогією з Прикладом 1. Значення вивільнення є такими:
Вивільнена частка нини жи ши пи жнннШшШННИИОВИ ИН
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 6 представлена на фігурі 6.
Приклад 7
За аналогією з Прикладом 1 виготовляли гранули уповільненої дії такої рецептури: сінниння В масою (о
Етилцделюлоза.ї/-:/ / | 06 приблизно 9695 (об'єм/об'ємі кількість
Дослідження вивільнення іп міо здійснюють за аналогією з Прикладом 1. Значення вивільнення є такими: у до за масою шипшини: ши
11781117 Г711111111182 ниж ши
Крива вивільнення іп міо уповільнюючих гранул згідно з Прикладом 7 представлена на фігурі 7. о 9100 - , г с . 2 . в 90 . с - . ж 80
З
- 70 ш (2)
Ф
0 60 у)
Ж г !
З 40 о т що Зо о
В
62 20| 196 за масою -- етилцелюлоза в 495 за масою -- шеллак І в 0 10 ї- о 5 о ; - 5 9) 2 4 6 8 10 12 ьо
Час у годинах
Фігура 1: Крива /п міго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 195 за масою етилцелюлози та 495 за масою шеллаку (Приклад 1) - с . 100 с 5 . в 90 .
Гол!
М
5. 80 їх ш 70 !
Ех 4 60 у- 5 50 еЕ ! 5 40 о в т 30
ЕЗ .- в 29 г 8,496 за масою -- етилцелюлоза
І 0,995 за масою -- Епдгадії 5? . е 10 - рт ра!
Іі- о ія Іо)
Е 0 2 4 б 8 10 12 х Час у годинах
Фігура 2: Крива /п мїго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 8,496 за масою етилцелюлози та 0,995 за масою Ешпагаодії 57 (Приклад 2)
Ф
8100 М
З . 2
Ф 90 .
Год) ро ж 80
Е
- 70
Геї о
Ф
8 60 й . шо 50 -
С
З «о (в) ш 8 Зо
Ф ре й е 20 |:
З 6,795 за масою -- етилцелюлоза й а 19 ----
Га о Й о -
Кз Го) 2 4 6 8 10 12 ш
Час у годинах
Фігура 2: Крива /п уйго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 6,796 за масою етилцелюлози (Приклад 3) й 8 - о 100 х 5 90 . ря - 80
БЖ
Е що 7о о
Ф
2. 60
Кг. г во 50
Е б -66 40 о ре о 30 о
В
-е 20 0,790 за масою - етилцелюлоза в 4,795 за масою -- шеллак -8 10 ---
Гн е 8 0
З о 2 4 6 8 10 12
Час у годинах
Фігура 2: Крива /л мїго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 0,795 за масою етилцелюлози та 4,795 за масою шеллаку (Приклад 4)
- '
Ге 5 90 - . ж-- 80
ЕІ
- 7Оо ів, т
Ф 60 о 9 50 ев,
Е . я 40 зе т 30
У 0,695 за масою -- етилцелюлоза х 20 | 2,395 за масою -- шеллак 2 10 Ї 2,295 за масою -- Ецагадії 5?
В шу
Гн і 5 о (2) г: 0 2 4 6 8 10 12 в Час у годинах
Фігура 2: Крива /п ийїго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 0,695 за масою етилцелюлози, 2,395 за масою шеллаку та 2,296 за масою Ешпагадії 857 (Приклад 5) о -
З . о 100 :
Б
З 90. ве . т ВО
І
5 70 о
Ф
5 60
Е
5 50
Е
5 в 40 й .
Е
5 30
Ф то 20 |- 3,596 за масою -- етилцелюлоза ре . та 2,395 за масою -- шеллак . щ 10 .
Гн о о ях (в) 2 А 6 8 10 12 2 Час у годинах
Фігура 2: Крива /п мїго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 3,590 за масою етилцелюлози та 2,396 за масою шеллаку (Приклад 6) -
Ф 7 «о т в 0 - . »- 80
Е ж 7о0
І г
Ф 60 о т 50 ш
Вк
Ж 40 !
Е що зо о ж 20 0,695 за масою -- етилцелюлоза 5 . ла 4,995 за масою -- шеллак х 10
Ге!
Гн з Фо ог з 9) 2 4 6 В 10 12 14 16 18 20 22 з Час у годинах
Фігура 2: Крива /л мїго вивільнення трамадолгідрохлориду з гранул уповільненої дії, які містять 0,696 за масою етилцелюлози та 4,995 за масою шеллаку (Приклад 7) Ії
Claims (15)
1. Складна фармацевтична композиція, що включає активну речовину, носій та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, яка відрізняється тим, що окремі гранули з однаковим або різним уповільненням дії складаються з вкритого трамадолом або його фізіологічно прийнятними солями як активною речовиною носія, вкритого оболонкою з одного або декількох шарів мембрани для регульованого вивільнення активної речовини, які складаються з речовини, вибраної з групи етилцелюлоз з різним ступенем етилування та різною довжиною ланцюга і/або групи шелаків без додавання пом'якшувача.
2. Фармацевтична композиція за п.1ї7, яка відрізняється тим, що вміст активної речовини з уповільненим вивільненням становить від 30 до 85 мас.9о, а вміст фармацевтично прийнятних речовин, які уповільнюють вивільнення, становить від 2 до 40 мас...
З. Фармацевтична композиція за п.1ї7, яка відрізняється тим, що вміст активної речовини з уповільненим вивільненням становить від 50 до 75 мас.9Уо, а вміст фармацевтично прийнятних речовин, що уповільнюють вивільнення активної речовини, становить від 2 до 40 мас.9о.
4. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що як носій уповільнюючих гранул використовують кристали сахарози або нонпарелі (нейтральні гранули, гранули цукру).
5. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що співвідношення між речовиною з групи етилцелюлоз та з групи шелаків в оптимальному варіанті становитьвід17/ :9до9:1.
б. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що порошок трамадолу або його фізіологічно прийнятної солі як активної речовини разом з її розчином або з придатним розчинником, або придатним розчином в'яжучої речовини нанесені на носій.
7. Фармацевтична композиція за п.б, яка відрізняється тим, що розчинниками є нижчі спирти, такі як етанол, ізопропанол, суміші спирту з водою або ацетон.
8. Фармацевтична композиція за п.б, яка відрізняється тим, що в'яжучою речовиною є етилцелюлози різних ступенів етилування та з різною довжиною ланцюгів та/або шелаки.
9. Фармацевтична композиція за пп.6б - 8, яка відрізняється тим, що трамадол або його фізіологічно прийнятні солі, в оптимальному варіанті - у формі порошку з розчином в'яжучої речовини, яка складається з етилцелюлози та шелаку в етанол-водній суміші, нанесені на носій.
10. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вона може містити як додаткові допоміжні речовини відокремлювачі та агенти плинності, такі як діоксид кремнію або тальк.
11. Фармацевтична композиція за п.17, яка відрізняється тим, що діаметр частинок гранул з уповільненим вивільненням становить 0,4 - 3,0 мм, в оптимальному варіанті - 0,6 - 1,6 мм.
12. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вона має форму капсул або таблеток.
13. Фармацевтична композиція за п.12, яка відрізняється тим, що гранули уповільненої дії виконані з можливістю вилучення їх з капсул і у разі потреби вони можуть відпускатися окремо.
14. Фармацевтична композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вона є композицією для одноразового (на 24 години) або дворазового дозування (на 12 годин).
15. Спосіб приготування складних композицій за п.1, який відрізняється тим, що активну речовину або суміш активних речовин наносять на носій за допомогою спиртового, спиртово-водного або ацетонового розчину, або розчину в'яжучої речовини, після чого піддають обробці розчином, який складається з етилцелюлоз та/або шелаків, у разі потреби - з використанням відокремлювача, для утворення відповідної мембрани, а отриманими гранулами відразу наповнюють капсули або формують їх у таблетки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630035A DE19630035A1 (de) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| PCT/EP1997/003934 WO1998004249A2 (de) | 1996-07-25 | 1997-07-19 | Tramadol multiple unit formulierungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA52679C2 true UA52679C2 (uk) | 2003-01-15 |
Family
ID=7800815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99021086A UA52679C2 (uk) | 1996-07-25 | 1997-07-19 | Фармацевтична композиція, що містить велику кількість одиниць трамадолу, і спосіб її приготування |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955104A (uk) |
| EP (1) | EP0917463B1 (uk) |
| JP (1) | JP3631762B2 (uk) |
| KR (1) | KR100474793B1 (uk) |
| CN (1) | CN1111402C (uk) |
| AR (1) | AR008002A1 (uk) |
| AT (1) | ATE213408T1 (uk) |
| AU (1) | AU737121B2 (uk) |
| BG (1) | BG63708B1 (uk) |
| BR (1) | BR9710761A (uk) |
| CA (1) | CA2211284C (uk) |
| CZ (1) | CZ296964B6 (uk) |
| DE (2) | DE19630035A1 (uk) |
| DK (1) | DK0917463T3 (uk) |
| EE (1) | EE03742B1 (uk) |
| ES (1) | ES2171268T3 (uk) |
| HU (1) | HU227971B1 (uk) |
| IL (1) | IL127915A (uk) |
| NO (1) | NO324207B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ333822A (uk) |
| PL (1) | PL188834B1 (uk) |
| PT (1) | PT917463E (uk) |
| RU (1) | RU2201223C2 (uk) |
| SK (1) | SK285300B6 (uk) |
| TW (1) | TW495363B (uk) |
| UA (1) | UA52679C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998004249A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA975408B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9034377B2 (en) | 2004-09-01 | 2015-05-19 | Purdue Pharma, L.P. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| US6197347B1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
| DE19901686A1 (de) * | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19901687B4 (de) * | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| BR0013825A (pt) | 1999-08-31 | 2002-07-23 | Gruenenthal Chemie | Formas de apresentação de tramadol |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| RU2230556C2 (ru) | 1999-10-29 | 2004-06-20 | Эро-Селтик, С.А. | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6620431B1 (en) | 2000-04-17 | 2003-09-16 | Charles Signorino | Shellac film coatings providing release at selected pH and method |
| JP5014554B2 (ja) * | 2000-06-14 | 2012-08-29 | ジェイカムアグリ株式会社 | 被覆生物活性粒状物の製造方法 |
| JP2004502708A (ja) * | 2000-07-06 | 2004-01-29 | デルシス ファーマシューティカル コーポレイション | 改良された甲状腺ホルモン製剤 |
| HU230875B1 (hu) | 2000-10-30 | 2018-11-29 | Euro-Celtique S.A. | Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmények |
| RU2174836C1 (ru) * | 2000-12-15 | 2001-10-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| AU2002355266A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-17 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| MXPA04008164A (es) * | 2002-02-21 | 2005-05-17 | Biovail Lab Inc | Formas de dosificacion de liberacion controlada. |
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| US8128957B1 (en) * | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| SI1894562T1 (sl) * | 2002-08-15 | 2011-04-29 | Euro Celtique Sa | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo opioidni antagonist |
| DE50207738D1 (de) * | 2002-11-27 | 2006-09-14 | Oramon Arzneimittel Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von Pellets, enthaltend ein tri- oder tetracyclisches Antidepressivum sowie diese Pellets enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| KR100712356B1 (ko) * | 2003-01-23 | 2007-05-02 | (주)아모레퍼시픽 | 서방성 제제 및 그의 제조방법 |
| RU2223757C1 (ru) * | 2003-03-04 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Препарат, обладающий анальгезирующим действием |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| EP1677768A4 (en) * | 2003-10-03 | 2011-06-29 | Elite Lab Inc | PROLONGED RELEASE OPIOID FORMULATIONS AND METHOD OF USING THE FORMULATIONS |
| US8163114B2 (en) * | 2004-04-07 | 2012-04-24 | New Jersey Institute Of Technology | Netshape manufacturing processes and compositions |
| WO2006009403A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof |
| CA2592605C (en) | 2004-12-27 | 2010-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| WO2007016948A1 (de) * | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales präparat mit kontrollierter freisetzung |
| CA2628031C (en) * | 2005-11-10 | 2013-03-05 | Circ Pharma Research And Development Limited | Once-daily administration of central nervous system drugs |
| US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
| US20070264346A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-11-15 | Flamel Technologies | Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration |
| US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
| US20070264335A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Sherman Bernard C | Modified release tablets comprising tramadol |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| ES2350029T3 (es) * | 2007-03-02 | 2011-01-17 | Farnam Companies, Inc. | Pellets de liberación sostenida que comprenden un material tipo cera. |
| EP2187873B1 (en) * | 2007-08-13 | 2018-07-25 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Abuse resistant drugs, method of use and method of making |
| CN101095666B (zh) * | 2007-08-14 | 2010-10-06 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法 |
| CZ300468B6 (cs) * | 2007-09-20 | 2009-05-27 | Zentiva, A. S | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
| US20100285119A1 (en) * | 2008-01-11 | 2010-11-11 | Jubilant Organosys Ltd. | Multiparticulate Extended Release Pharmaceutical Composition Of Carbamazepine And Process For Manufacturing The Same |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| EP2331076B1 (en) * | 2008-09-04 | 2015-03-04 | Farnam Companies, Inc. | Chewable sustained release formulations |
| FR2938431B1 (fr) * | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| EP2358360B1 (en) | 2008-11-18 | 2016-09-14 | UCB Biopharma SPRL | Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivative |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| FR2949062B1 (fr) | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
| FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
| EP2590636A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-05-15 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
| WO2014011830A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
| US20140275150A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| IT201800011125A1 (it) * | 2018-12-14 | 2020-06-14 | Dpl Pharma S P A | Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5344657A (en) * | 1988-04-27 | 1994-09-06 | Elf Sanofi | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| WO1993004675A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US5395626A (en) * | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| DE4428444A1 (de) * | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Selegilin zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
-
1996
- 1996-07-25 DE DE19630035A patent/DE19630035A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-19 TW TW086108720A patent/TW495363B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 ZA ZA9705408A patent/ZA975408B/xx unknown
- 1997-07-18 US US08/896,629 patent/US5955104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 PL PL97331387A patent/PL188834B1/pl unknown
- 1997-07-19 AT AT97935532T patent/ATE213408T1/de active
- 1997-07-19 DK DK97935532T patent/DK0917463T3/da active
- 1997-07-19 ES ES97935532T patent/ES2171268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 UA UA99021086A patent/UA52679C2/uk unknown
- 1997-07-19 DE DE59706441T patent/DE59706441D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 IL IL12791597A patent/IL127915A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 HU HU9903053A patent/HU227971B1/hu unknown
- 1997-07-19 EP EP97935532A patent/EP0917463B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 WO PCT/EP1997/003934 patent/WO1998004249A2/de not_active Ceased
- 1997-07-19 NZ NZ333822A patent/NZ333822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 EE EEP199900031A patent/EE03742B1/xx unknown
- 1997-07-19 AU AU38491/97A patent/AU737121B2/en not_active Expired
- 1997-07-19 BR BR9710761A patent/BR9710761A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 PT PT97935532T patent/PT917463E/pt unknown
- 1997-07-19 KR KR10-1999-7000586A patent/KR100474793B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 RU RU99104404/14A patent/RU2201223C2/ru active
- 1997-07-19 CZ CZ0018599A patent/CZ296964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 SK SK98-99A patent/SK285300B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 JP JP50846698A patent/JP3631762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 CN CN97196651A patent/CN1111402C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 CA CA002211284A patent/CA2211284C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 AR ARP970103383A patent/AR008002A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-21 NO NO19990261A patent/NO324207B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-09 BG BG103158A patent/BG63708B1/bg unknown
- 1999-07-08 US US09/349,564 patent/US6436438B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9034377B2 (en) | 2004-09-01 | 2015-05-19 | Purdue Pharma, L.P. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
| US9326959B2 (en) | 2004-09-01 | 2016-05-03 | Purdue Pharma, L.P. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state Cave and AUC and less than dose proportional single dose Cmax |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA52679C2 (uk) | Фармацевтична композиція, що містить велику кількість одиниць трамадолу, і спосіб її приготування | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| US4927640A (en) | Controlled release beads having glass or silicon dioxide core | |
| RU2239417C2 (ru) | Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ | |
| US5246714A (en) | Drug preparation | |
| CN103417505B (zh) | 具有双相释药行为的石杉碱甲控释制剂及其制备方法 | |
| CA2031066A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP4889897B2 (ja) | トラマドールとジクロフェナクの固定組合せ物を投与するための経口投与形 | |
| JPH08506802A (ja) | 波状粒薬配給システム | |
| SK280362B6 (sk) | Orálny farmaceutický prostriedok obsahujúci terape | |
| JP2003502359A (ja) | 新規製剤 | |
| US11883374B2 (en) | Lacosamide pharmaceutical composition and dosage form thereof | |
| DK164843B (da) | Theophyllin-retardpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US20240041803A1 (en) | Lacosamide pharmaceutical composition and dosage form thereof | |
| EP0063132A1 (fr) | Nouvelle forme galenique d'administration du metoclopramide, son procede de preparation et medicament comprenant cette nouvelle forme. | |
| EP1088554A1 (en) | Controlled release drug association containing 5-isosorbide mononitrate and acetylsalicylic acid | |
| Remya et al. | International Journal of Modern Pharmaceutical Research | |
| MXPA99000903A (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| HK1020876B (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| HRP920593A2 (en) | New drug preparation |