UA47424C2

UA47424C2 - Похідні діоксиду бензтіазину, фармацевтична композиція на їх основі для інгібування рецептора ендотеліну і спосіб інгібування рецептора ендотеліну

Info

Publication number: UA47424C2
Application number: UA97094674A
Authority: UA
Inventors: Кент Елен Беррімен; Емі Мей Бункер; Аннете Меріен Доерті; Джеремі Джон Едмундс
Original assignee: Варнер-Ламберт Компані; Варнер-Ламберт Компани
Priority date: 1995-02-21
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 2002-07-15
Also published as: MX9706024A; CZ260797A3; AU4770396A; US5599811A; NZ302116A; ES2167544T3; HUP9800273A2; ATE207911T1; RO116898B1; KR19980702358A; EE03564B1; DE69616515D1; SK284275B6; CA2211027A1; NO973822L; NO308897B1; GEP20001969B; NO973822D0; CN1071327C; RU2164225C2

Abstract

Описано нові бензотіазиндіоксиди, які є антагоністами ендотеліну, також описано нові проміжні сполуки, які використовуються для їх одержання, способи одержання та фармацевтичні композиції на основі цих сполук, які є придатними для лікування у випадку підвищених рівнів ендотеліну есенціальної, реноваскулярної, злоякісної та легеневої гіпертензії, церебрального інфаркту, церебральної ішемії, застійної серцевої недостатності та субарахноїдального крововиливу.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових гетероциклічних сполук з цінними біологічними властивостями, зокрема, 2 похідних діоксиду бензтіазину, фармацевтичної композиції на їх основі, для інгібування рецептору ендотеліну і способу інгібування рецептору ендотеліну.

Відомо використання в якості інгібіторів рецептору ендотеліну похідних циклопентану з приконденсованим гетероароматичним кільцемдив. (Патент США Мо5389620, кл. А 61 К 31/435, С 07 О 221/04, 14.02.1995 р.|.

Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу гетероциклічних сполук, які можна використати в якості 70 активних речовин фармацевтичної композиції, що інгібують пецептор ендотеліну.

Поставлена задача вирішується похідними діоксиду бензтіазину загальної формули (1):

Ва й: Х р; в в

М

80, в 2 2 де: с

РЕ» означає водень, в. або алкіл з 1 - 7 атомами вуглецю; о ек кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з «Ж групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, ОК і ОСНООК, де К означає водень, алкіл з 1 - б атомами вуглецю або феніл; сч

Ка означає групу СОЬК, 5Оз3К, СОМЕК);, де К має вищевказане значення, а К. має значення, приведене для «І радикала Кк; п означає ціле число від 0 до 2; - - - - означає простий або подвійний зв'язок; і ч;Е

Х означає (СНо); або (0); де п має вищевказане значення, або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи.

В першу групу переважних похідних діоксиду бензтіазину загальної формули (1) входять сполуки, в яких «

РЕ» означає водень, в. або алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю; - ;» кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи;

Ка означає карбоксил; «» п означає ціле число 0 або 1; - - - означає подвійний зв'язок; і і Х означає (СНо)п, або сульфоніл; де п має вищевказане значення. «їз» В другу групу переважних похідних діоксиду бензтіазину загальної формули (1) входять сполуки, в яких з 50 РЕ» означає водень, ве або алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю; кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору;

Кь означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і

ОО 000 схлору; ка Ка, Кь, Ко також, незалежно один від одного, можуть означать до двох замісників вибраних з групи, що складається з метилендіоксигрупи і етилендіоксигрупи; во Ка означає карбоксил; п означає ціле число 0 або 1; - - - означає подвійний зв'язок; і

Х означає (СН»о)р або сірку; де п має вищевказане значення.

Зокрема, переважними похідними діоксиду бензтіазину загальної формули (1) є сполуки вибрані з групи, що б5 Включає: 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5,6-бензо(е1|(1,21-тіазин-З-карбонову кислоту;

Я» 2-(2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил)-4-(бензо|1,3)діоксол-5-іл-сульфініл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1. 5,6 -бензо(е)(1,2тіазин-3-карбонову кислоту, і метиловий естер 2-бензо|1,3|діоксол-5-ілметил-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 55 -бензо|е)(1,2Ітіазин-3-карбонової кислоти. о Фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули (1) містять солі, похідні від нетоксичних неорганічних кислот, таких як соляна, азотна, фосфорна, сірчана, бромоводнева, йодистоводнева, іме) фторводнева, фосфориста кислоти, так само, як солі, похідні від нетоксичних органічних кислот, таких як аліфатичні моно-і дикарбонова кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкандіові 60 кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні та ароматичні сульфокислоти, і т. ін. Такі солі, таким чином, включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, нітрати, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, трифторацетати, пропіонати, каприлати, ізобутирати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, манделати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, фталати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, 65 фенілацетати, цитрати, лактати, малеати, тартрати, метансульфонати, і т. ін. Також розглядаються солі амінокислот, такі як аргінати, глюконати, галактуронати і под.(див., наприклад: Вегде 5. М., та ін.

"Фармацевтичні солі", дошгпаї! ої Рпаптасеційіа! Зсіепсе. 1977; 66: 1 - 19).

Солі приєднання кислоти названих основних сполук одержують звичайним способом шляхом введення в контакт сполуки у формі вільної основи із достатньою кількістю бажаної кислоти.

Фармацевтичне прийнятні солі приєднання основи одержують з допомогою металів або амінів, таких як лужні та лужноземельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, які використовують в якості катіонів, є натрій, калій, магній, кальцій і подібні. Прикладами придатних амінів є М,М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, М-метилглюкамін та опрокаїн |(див., наприклад, Вегде 5. М. та ін., "Фармацевтичні солі", дошгпаї ої Рнагтасеційа! Зсіепсе. 1977; 66: 1 - 19). 70 Солі приєднання основи вищеназваних кислотних сполук одержують у звичайний спосіб шляхом введення в контакт сполуки у формі вільної кислоти із достатньою кількістю бажаної основи.

Деякі із сполук даного винаходу можуть існувати у несольватованих формах так само, як і у сольватованих формах, включно з гідратованими формами. Звичайно сольватовані форми, включно з гідратованими формами, є еквівалентними несольватованим формам і входять у рамки даного винаходу.

Деякі із сполук згідно з даним винаходом містять один або більше хіральних центрів і кожен центр може мати конфігурацію К або 5. Даний винахід включає усі енантіомерні та епімерні форми, а також їх відповідні діастереомерні суміші.

Другим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, що інгібує рецептор ендотеліну, яка містить в якості активної речовини похідне діоксиду бензтіазину загальної формули(1) або її фармацевтичне прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтичне ефективній кількості, а також фармацевтичне прийнятний носій.

Пропонуєму фармацевтичну композицію, яка може представляти будь який стандартний препарат, одержують відомим в фармацевтичній галузі способом.

Приклади можливих препаратів:

Таблетки с 10мг активної речовини, наприклад, приклад 24 5Омг лактози і)

З5мг кукурузного крохмалю 5мг стеарату магнію.

Інгредієнти перемішують з одержанням суміші, яку відомими способами формують у таблетки вагою 10Омг. «г зо Розчин: 10мг активної речовини, наприклад, приклад 35 с 40Омг 70-96 розчину сорбіту « 20мг бензоату натрію 5мг цукру 10мг червоного барвника ї- 20мг вишневого барвника «Е 100мл дистильованої води.

Інгредієнти перемішують і наповнюють ємкості, які стерильно закривають.

Третім об'єктом винаходу є спосіб інгібування рецептору ендотеліна, шляхом введення пацієнту похідного діоксиду бензтіазину загальної формули (1) або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або « основи, в терапевтично ефективній кількості, в одиничній дозованій формі. з с Сполуки формули(1) є цінними антагоністами ендотеліну. Проведені дослідження показують, що сполуки . згідно з винаходом мають активність антагоністів ендотеліну. Таким чином, сполуки досліджували на їх "» здатність інгібувати зв'язування І12911-ЕТ-1(112511-Ендотелін-1) при випробуванні з рецептором. Ряд сполук також було досліджено на антагоністичну активність шляхом інгібування стимульованого ендотеліном-1 виділення арахідонової кислоти та стимульованої ендотеліном-1ї вазоконстрикції. Використовувалися наведені нижче «г» способи випробувань |Оопепу А. М. та ін. "Призначення С-кінцевих пептидних антагоністів ендотеліну: - взаємозв'язок структури з активністю ЕТ-1(16 - 21, О-Нів 193" Віоогдапіс апа Меаіїсіпа! Спетівігу І еЦегв. 1993; 3: 497 - 502).

Її Випробування на зв'язування радіоліганду. т 50 В експериментах на зв'язування використовували наступні культивовані клітини: гладком'язові судинні клітини ниркової артерії кролика("ЕКВА-А), лейкоцитарні клітини(НЕКВА-А), що експресують рекомбінантний чз» людський рецептор ендотелій-А і які містять тірозинкіназу, та клітини К-17 яєчника китайського хом'яка(НЕКВА-В), які експресують рекомбінантний людський рецептор ендотелін-Б.

Мембрани одержували із культивованих клітин шляхом лізису клітин у холодному лізуючому буфері(5Хммоль 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазин-етансульфокислоти, 2ммоль етилендіамінтетраоцтової кислоти, значення рн становить 7,4) та гомогенізації за допомогою гомогенізатора Даунса "А". Гомогенат центрифугували з о прискоренням З0 0009 протягом 20хвилин при 4"С. Осад мембран суспендували у холодному буфері, що містить іме) 20ммоль тріс(гідроксиметил)амінометану, 2ммоль етилендіамінтетраоцтової кислоти, 200мкмоль Пефаблоку, 10мкмоль крохмалю із вмістом фосфору, ТОмкмоль лейпептину, їмкмоль пепстатину(значення рН становить 7,4) 60 і заморожували при - 80"С до використання. Мембрани розморожували і гомогенізували за допомогою політрона

Брінкмана, потім розводили у буфері для тканини, що містить 20ммоль тріс(гідроксиметил)амінометану, 2иммоль етилендіамінтетраоцтової кислоти, 200мкмоль Пефаблока та 100мкмоль бацитрацину(значення рН становило 7,4). Радіоліганд та конкуруючі ліганди одержували у буфері для зв'язування, що містить 20ммоль тріс(гідроксиметил)амінометану, 2ммоль етилендіамінтетраоцтової кислоти та 0,195 бичачого сироваткового 65 альбуміну.

Випробування на конкуруюче зв'язування починали з комбінування мембран, | /12511-ЕТ-1(40пмоль) та конкуруючого ліганду у кінцевому об'ємі 250мкл та інкубування протягом 2годин при 377"С. Випробування закінчували фільтрацією через фільтри Ватман Б/В, попередньо просочені з допомогою 50Оммоль тріс(гідроксиметил)амінометану, 0,296 бичачого сироваткового альбуміну та 100мкмоль бацитрацину(значення рН становить 7,4). Неспецифічне зв'язування було визначено як зв'язування у присутності 10О0нмоль ендотеліну-1.

Інгібування ін вітро стимульованого ендотеліном-1 вивільнення арахідонової кислоти(АКБ) в культивованих судинних гладком'язових клітинах кролика(ендотелін-А) з допомогою сполук згідно з винаходом.

Антагоністичну активність визначають за здатністю додаваних сполук зменшувати стимульоване 70 ендотеліном вивільнення арахідонової кислоти в культивованих клітинах судин гладких м'язів. Середовищем, яке містить | ЗНІ-арахідонову кислоту є 1,2-диметоксиетан / Е 12 ж 0,596 фетальної телячої сироватки х

О,25мКі/мл ІЗНІ-арахідонової кислоти(Амерсхам). Конфлюентні моношари культивованих гладком'язових судинних клітин ниркової артерії кролика інкубували в 0,5мл вказаного середовища протягом 18годин при 37"С у присутності 596 діоксиду вуглецю. Середовище відсмоктували і клітини промивали один раз буфером для 75 аналізу(збалансований розчин солей Хенка ї- 1Оммоль 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфокислота ж 1мг/мл вільного від жирних кислот бичачого сироваткового альбуміну) і інкубували протягом бхвилин з мл попередньо нагрітого буфера для аналізу. Цей розчин відсмоктували, після чого додавали їмл попередньо нагрітого буфера для аналізу і далі інкубували протягом наступних бхвилин. У подібний спосіб проводили остаточну п'ятихвилинну інкубацію. Повторювали ту саму послідовність операцій при включенні 1Омкл досліджуваної сполуки(від їнмоль до мкмоль) та 1Омкл ендотеліну-1(0,Знмоль) і інкубацію продовжували протягом ЗО хвилин. Потім цей розчин збирали, додавали 1Омл коктейлю для сцинтиляційного рахунку і визначали кількість (ЗНІ-арахідонової кислоти в сцинтиляційному лічильнику.

Антагонізм ін вітро стимульованої ендотеліном-ї вазоконстрикці(МЕКА-А) в стегновій артерії кролика(ендотелін-А) та стимульованої сарафотоксином - бс вазоконстрикції в легеневій артерії С кролика(ендотелін-Б) о

Самців новозеландських кроликів було вбито шляхом церві кального зміщення і знекровлення. Стегнову та легеневу артерії ізолювали, очищали від з'єднувальної тканини і розрізали на кільця шириною 4мм. Ендотелій денудували шляхом розміщення кілець на гіподермічну трубку(розмір 32 для стегнових кілець та розмір 28 для легеневих; Смолл Партс Інк., Майямі, Флоріда) і їх обережного обертання. Денудовані кільця вносили в ванни « для органів об'ємом 20мл, які містили бікарбонатний буфер Кребса(склад в ммоль: хлорид натрію, 118,2; сч гідрокарбонат натрію, 24,8; хлорид калію, 4,6; гептагідрат сульфату магнію, 1,2; дигідрофосфат калію, 1,2; дигідрат хлориду кальцію; динатрійкальцієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти, 0,026; декстроза, 10,0), « які утримували при 37"С і безперервно насичували киснем з 595 діоксиду вуглецю(значення рН становить 7,4). чн

Розтяг, що залишився без змін, встановлювали при З,0г для стегнової і 4,0г для легеневої артерій; кільця залишали у цьому стані на УОхвилин для врівноваження. Судинні кільця досліджували на нестачу « функціонального ендотелію(тобто нестачу залежної від ендотелію реакції релаксації на карбахол(1,Онмоль) у норепінефрині(О0,0Знмоль стиснених кілець). Пептиди-агоністи, ендотелій-1(стегновий) та Збс(легеневий) додавали разом в 10-хвилинні інтервали. Антагоністи ендотеліну додавали за ЗОхвилин до введення агоніста. «

Дані, наведені нижче в таблиці 1, демонструють активність відносно зв'язування рецептора ендотеліну характерних сполук згідно з даним винаходом. т - ; а 0000001000000000в 51 в вв - 61110118 нин к: и ПОЛЯ ПО 2 яв юю 00000311 ов 61111 ть 11111111 зв 53000118 аг о р вв» ю пис У ПИ ПОЛЯ ПО) 53000001» а 10001011» щ в о111111111111111ва ев

Пт ПО ПОН ПО

Сполуки формули (1) можуть бути одержані кількома способами. Ці способи представлені на схемах від бо першої по дванадцяту, та більш детально ілюструються у розділі опису, що стосується прикладів.

Схема 1 ілюструє спосіб, який використовують для одержання алкоксизаміщених сахаринів. 1,2-Бензізотіазол-З3(2Н)-он(Виті К. Р. 4-2). "Реакції приєднання з ізотіазол-З3(2Н)-он-1,1-діоксидом", НеїЇм

Спіт. Асіа. 1990; 73: 69 - 80) алкілують з допомогою алкілгалогеніду, звичайно пропілиодидом, у присутності

ОСНОВИ, звичайно карбонату цезію, в диполярному апротонному розчиннику при кімнатній температурі. В результаті обробки кислотою, звичайно трифтороцтовою кислотою, при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом кількох днів одержують проміжний б-пропілоксисахарин.

Схема 2 подає спосіб: одержання відповідним чином заміщених бензотіазиндіоксидів з допомогою відповідної о-амінобензойної кислоти. Діазотування аніліну в кислоті звичайно здійснюють шляхом обробки водним 70 розчином нітриту натрію. Потім додають діоксид сірки та хлорид двовалентної міді і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом кількох днів, за цей час випадає в осад метиловий ефір о,о-дитіодибензойної кислоти. ІМеегмеїп. Спет. Вег.. 1957; 90: 847). Альтернативний спосіб одержання заміщених о,о-дитіодибензойних кислот включає обробку діазотованої о-амінобензойної кислоти етилгексанатом калію, основний гідроліз та окиснення повітрям, (як описано Каї? |., Кагаег І. 5., Зсгоедег 175 М., Сопеп М. "Похідні гідразину. І. Бензальтіо - та бісбензальдитіосаліцилгідразиди". У. Огу. Спет. 1953; 18: 1380 - 1402). Дисульфід перетворюють у сульфонілхлорид шляхом обробки сульфурилхлоридом та нітратом калію при кімнатній температурі (Рак І. 9., Зпіп Н. Н., Кіт М. Н. "Придатний одностадійний синтез сульфонілхлоридів із тіолів, з використанням сульфурилхлориду та нітрату металу" Спет Гей. 1992: 1483 - 1486). Додавання метилового ефіру амінооцтової кислоти та основи, звичайно триетиламіну, Через декілька годин призводить до отримання відповідного сульфонаміду. В результаті обробки цього адукта метилатом натрію в диметилформаміді та підкислення водним розчином НСІ одержують обумовлений проміжний бензотіазиндіоксид.

Схема 3 демонструє спосіб, використовуваний для перетворення похідного сахарину у відповідний бензотіазиндіоксид. Похідну сахарину М-алкілують з допомогою метилбромацетату в диметилформаміді з. ЄМ використанням гідриду натрію в якості основи. Адукт перегруповують у відповідний бензотіазиндіоксид шляхом о обробки метилатом натрію в диметилформаміді при кімнатній температурі.

Схема 4 демонструє альтернативний спосіб одержання цільового проміжного бензотіазиндіоксиду. У цьому випадку обробка сульфонілхлориду з допомогою відповідним чином заміщеного аніліну приводить до одержання сульфонаміду, який після нагрівання дає М-заміщений сахарин. В результаті додавання метилхлорацетату та « гідриду натрію одержують проміжний бензотіазиндіоксид. сч

Згідно із схемою 5 проміжний бензотіазиндіоксид бензилюють звичайно з допомогою(3,4-метилендіокси)бензилхлориду в диметилформаміді у присутності основи, звичайно гідриду Ж натрію. М-Бензильований адукт обробляють ангідридом трифторметансульфокислоти та піридином У їм дихлорметані при кімнатній температурі приблизно протягом Тгодини. Цей проміжний продукт використовують безпосередньо у подальших реакціях. «

Схема б ілюструє спосіб, використовуваний для синтезу 4-арилсульфанілбензотіазиндіоксидів.

Звичайно(3,4-метилендіокси)фенілтіолят додають до розчину вінілтрифлату в диметилформаміді. Адукт виділяють шляхом хроматографії та омилюють за допомогою розчину гідроксиду літію. «

Схема 7 ілюструє спосіб, використовуваний для синтезу 4-арилбензотіазиндіоксидів. Звичайно(3,4-метилендіокси)фенілборну кислоту вводять в реакцію сполучення у присутності паладію із ші с відповідним вінілтрифлатом. Адукт виділяють шляхом хроматографії і омилюють за допомогою водного розчину ч гідроксиду літію. ,» Схема 8 представляє спосіб дериватизації вихідної бензотіазиндіоксид-З-карбонової кислоти. Кислоту активують з допомогою карбодіїміду, звичайно 1-(3З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід-гідрохлориду, і вводять в реакцію сполучення із сульфонамідом з одержанням відповідного карбоніларилсульфонаміду. т. Подібним чином, в результаті активації з допомогою карбонілдіімідазолу та додавання водного розчину аміаку -1 одержують відповідний амід. Цей амід дегідратують з допомогою трихлорацетилхлориду та триетиламіну з одержанням відповідного нітрилу. Додавання азиду натрію та хлориду амонію до нітрилу в диметилформаміді та т» витримування протягом кількох годин при підвищеній температурі, звичайно при 100"С, дає відповідний т 50 тетразол.

Схема 9 представляє альтернативний спосіб одержання бажаного бензотіазиндіоксиду. У цьому випадку ї» сахарин М-алкілюють шляхом додавання основи, звичайно гідриду натрію, та додавання алкілуючого агента, звичайно (3,4- метилендіокси)бензилхлориду. Розширення кільця шляхом додавання хлорметилацетату та гідриду натрію в диполярному апротонному розчиннику, такому як диметилсульфоксид, дає М-алкілований бензотіазиндіоксид. о Схема 10 ілюструє альтернативний спосіб, використовуваний для одержання заміщених сахаринів і, відтак, відповідного бензотіазиндіоксиду. У цьому випадку одержуваний орто-метилсульфонілхлорид виділяють після іме) обробки вихідного похідного толуолу з допомогою хлорсульфонової кислоти.

Окиснення до відповідної бензойної кислоти досягають з допомогою водного розчину перманганату. 60 Хлорангідрид та сульфонілхлорид кислоти одержують після обробки з допомогою пентахлориду фосфору.

Додавання гідроксиду амонію дає відповідний сахарин.

Схема 11 ілюструє спосіб, використовуваний для синтезу заміщеного 2ІН-1,2-бензотіазин-3-карбонітрил-4-гідрокси-1,1-діоксиду та послідовність стадій, необхідних для перетворення у сполуки формули (1). У цьому випадку арилсульфонілхлорид перетворюють у сульфонамід ціанооцтової 65 кислоти шляхом додавання аміноацетонітрилу. Цей сульфонамід обробляють з допомогою метилату натрію з одержанням необхідного бензотіазиндіоксиду після обробки кислотою |про альтернативний спосіб див. "Похідні

1,2-бензотіазину"; заявка на патент Іспанії 508671 авторів: Фоге Амброс, Рафаель, Ортіз Хернандез, Жозе

Альфонсо|. Цю проміжну сполуку бензилюють та дериватизують з одержанням відповідних 4-арильних та 4-арилсульфанільних продуктів за попередньо описаних умов. Нітрил потім також гідролізують з одержанням відповідного аміду та зрештою, карбонової кислоти. Тетразол одержують шляхом реакції з трибутилоловоазидом або хлоридом амонію та азидом натрію в диметилформаміді.

Схема 12 описує спосіб одержання /бензоізотіазол-З-он-діоксидів, |, відтак, відповідних бензотіазиндіоксидів, шляхом окиснення відповідних 1,2-бензоізотіазол-З-онів |див. Ватраз |. |. "Хімія гетероциклічних сполук"; МУеіззригдег А. МУШУ - Іпіегесіепсе: Мем/ МогК, 1952; 4: 225 - 227 та ЮОемів М., Аду. 7/0 Неїегосусі. Спет.. 1972; 14: 43). Реакція діазотованих о-амінобензойних кислот з етилксантатом калію з наступним гідролізом, звичайно з допомогою гідроксиду калію, та окиснення, звичайно з допомогою йоду, призводить до відповідної 2,2'-дитіосаліцилової кислоти. В результаті додавання тіонілхлориду та метилового ефіру амінооцтової кислоти одержують відповідний амід, який циклізують до 1,2-бензотіазол-З-ону. Окиснення 1,2-бензоізотіазол-З-ону до бензоізотіазол-3-он-1,1-діоксиду здійснюють з допомогою пероцтової кислоти |біаді

Е., та ін. Рагтасо Еа. Зсі.. 1961: 16: 509 - 526). с щі 6) « с « ча « - с . и? щ» -І щ» з 50 с»

Ф) іме) 60 б5

СХЕМА 1 о о о

А сні, сьсо, -- ТФУК я ДМФАТКТ,. 5 кип'ятіння . 1 ї ї н о: Тв год оно : 4вгод. СНО 70

СХЕМА 2

С, сн СО СН, канон СН оон сю й сосну охсу,кно, СНЮ о,снО шия стру чив

М Що А сСчсі,, 50,72 год у ся, Кт 5гоДд І Я зо, оси, осн, на-нсн,го,си, ,. (сном, снду бе с о он сню СОС мосн,дмФА СО сасню «т

ЖД ет сю ст КТ.ІЇтд осно «однено, сн, с ся ї-

СХЕМА З

- о о он

СОС, сен,

Со» мн Фе; у; мосн, СС «

ВгонІстсн . 70 о ДдМФА, КТ, т год о; дме. хв я 8 с (65) з що СХЕМА 4 -І ї» еф о он 1) по Сг їз; ср сіснсорн,, Ман ск осв, ниття й р ви и и Е ї» 507 7), кил'ятіння, ксилол 50 0 5О, о; ль й о- (Ф, ко 60 65

СХЕМА 5 он он (СЕБОд о5оь фе Мач Ср піридин, КТ, 1 год. ср

МХн шив ! --- 5 «64 -- -ь де 5, меси пі 50. 5О, о п /

І

СХЕМА 6 /т то

Ге! че.)

О50:СЕ, о Щ Фе с стос

С 7 А5Ма Ср цон сн о

М нин певних щі в кон при М 50; ДМФА,2 год. я о тгФ, но в

Ж

«

Ге 0-/ ; У о-./ «І ч- «І

СХЕМА 7 3 й 5 - 5 в о з» "-О5О.СЕ, вон), Фі Фі сОоасн

ФІ б ко оненодмох фі -- ос 0 пон фі зу пе нннтнтттнтнннннннттіу» пен - ї 50; рРа(Р(СН, Її, 5. тт но Бої"

КИП'ЯТІННЯ » 2 ГОД. | КТ, 15 год -і Е ь о мо Б 5-7

Я» (Ф) ко 6о 65

СХЕМА 8 - У о сон 00 сивомн,УЗсо теру СоМи5оен

Ід п в ФІ з 50:

Гай й кди,чмН.он оту оту, 0-х

Фі і сон, сх о за фі і ссьсоє, фі Ми Мам, МНС, ДМФфА Фі те 5о: піридин 50; або (С.,Н,биМ» вої. « " З З й о Я Я - о / 6-/ ч- «

СХЕМА 9 « о он З с о

Ас, Ман, СІСН,СО СН», Ман, » ун ---ДМФА ; о дмсо Фі зусоюнь

Ї нн нання щі нні ніх і аб од ; 0; » 8 7 о їх о-/ з 50

СХЕМА 10 ї» сню СН ново Сню СН КкМмпо,, КОН п пінних

Ся, о 5о,а

По о бо сню СОН ре, ю-сонон СНю кнОн й 50,оН 50; б5

СХЕМА 1

Ммаоси,, он й перрт з плсНн,М син в ОСИ» ДМФА СС и чн сню 50,сі Сени сь сно зонснеМ 50 ч 70 Ман, Ак,

ДМФА о о ь 15 і водний о (се50,),0, он

ЗчІ сНняо сх он Ра сно фі - си підвиди сно йди СМ

Фі М Ат(Оон І: й сно 50; сно о, (он, сно 5О, 20 о я ЧО, / (сненв сч 25 о

У рек)

Фі т зо Мечи і ф; с сно ге «

Фі М. сно 50; т- 35 «

Ф о-- « 40 ші с ;»

СХЕМА 12 45

Мамо,, НСІ, КОС 5)5 ше Фш кон ! бо" зось, сн Се гч МН. 1, з снОон 5 сон ЕМН, , ( СОН), н ; СсОоМНЕ 5 ко 50 фі є «г» водний розчин маон о о (Ф)

Ме снеоон,но, Со

ГІ в ------- Мр. фо З бо

У наведених вище схемах використовуються такі скорочення:

Аг арил дмосо диметилсульфоксид б5 ДМФА диметилформамід

КДІ карбонілдіїмідазол

Кт кімнатна температура тгФ тетрагідрофуран тФОК тетрафтороцтова кислота

Музсо 1--3-диметиламшопропіл)-3-етилкарбодіїмід

Сполуки даного винаходу можна одержувати та вводити у вигляді різних пероральних та парентеральних готових лікарських форм. Так, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити шляхом ін'єкцій внутрішньовенно, внутрішньом'язово, черезшкірно, підшкірно, інтрадуоденально або інтраперитонеально. Також 70 сполуки даного винаходу можна вводити шляхом інгаляції, наприклад, в ніс. Додатково сполуки згідно з даним винаходом можна вводити черезшкірно. Фахівцеві в даній галузі відомо, що вказані нижче дозувальні лікарські форми можуть містити в якості активного компонента або сполуки формули (1), або відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (1).

Використовувані для одержання фармацевтичних композицій із сполук даного винаходу фармацевтично прийнятні носії можуть бути або твердими, або рідкими. Тверді лікарські форми включають порошки, таблетки, пілюлі, капсули, облатки, супозиторії та гранули з диспергійною здатністю. Твердий носій може бути однією або більше речовинами, які можуть також слугувати розріджувачами, смаковими добавками, зв'язуючими речовинами, консервантами, дезінтеграторами таблеток, або інкапсулюючим матеріалом.

У порошках носій є тонко подрібненою твердою речовиною, яка змішана з тонко подрібненим активним

Компонентом.

У таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні зв'язуючі властивості, у відповідних пропорціях та спресований у вигляді бажаної форми та розміру.

Порошки та таблетки переважно містять від 5 чи 10, до приблизно 7095 активної сполуки.

Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, сч ов Желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, низькоплавкі воски, масло какао, і подібні. Термін "лікарська форма" означає готову лікарську форму активної сполуки з інкапсулюючим матеріалом (о) у якості носія, який забезпечує утворення капсули, в якій активний компонент з іншими носіями або без них є оточеним носієм, перебуваючи таким чином у зв'язку з ним. Те саме стосується облаток та пастилок. Таблетки, порошки, капсули, пілюлі, облатки та пастилки можна застосовувати в якості твердих лікарських форм, « придатних для перорального введення.

Для одержвання супозиторіїв віск низького плавлення, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло с какао, спочатку розплавлюють та шляхом перемішування у цьому розплаві гомогенно диспергують активний « компонент.

Розплавлену однорідну суміш потім вливають у форми придатного розміру, залишають охолонути і потім ї- затвердіти. «

Рідкі лікарські форми включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, на основі води або водних розчинів пропіленгліколю. Рідкі лікарські форми для парентеральної ін'єкції можуть бути у вигляді водного розчину поліетиленгліколю.

Водні розчини, придатні для перорального вживання, можна одержувати шляхом розчинення активного « 70 Хомпонента у воді і додавання, якщо бажано, придатних барвників, смакових ароматизуючих речовин, ш-в стабілізаторів та загущувачів. с Водні суспензії, придатні для перорального вживання, можна одержувати шляхом диспергування тонко :з» подрібненого активного компонента у воді із в'язким матеріалом, таким як природні або синтетичні смоли, камеді, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози та інші добре відомі суспендувальні агенти.

Також придатними є тверді лікарські форми, які призначені для перетворення, безпосередньо перед їз вживанням, у рідкі лікарські форми для перорального введення. Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії. Ці лікарські форми можуть містити, крім активного компонента, барвники, ароматизатори, - стабілізатори, буфери, синтетичні та природні підсолоджувачі, диспергатори, загущувачі, солюбілізуючі агенти їз і подібні.

Лікарська форма переважно знаходиться у вигляді разової дози. В такому вигляді лікарська форма розділена ко на разові дози, що містять відповідні кількості активного компонента. Разова доза може знаходитися в

Т» упаковці, причому упаковка містить окремі кількості лікарської форми, такі як таблетки, капсули та порошки, упаковані у флакони або ампули. Також разова доза може бути капсулою, пластинкою, облаткою або пастилкою, або вона може становити відповідну кількість будь-яких із названих форм в упаковці.

Кількість активного компонента в разовій дозі лікарської форми можна змінювати або встановлювати від

О,Тмг до 100мг, переважно від 0,5мг до 100мг залежно від конкретного застосування та ефективності активного (Ф) компонента. Композиція може, якщо це бажано, також містити інші терапевтично прийнятні агенти.

ГІ У терапевтичному використанні в якості антагоністів ендотеліну сполуки, що застосовуються фармацевтичним шляхом згідно з даним винаходом, вводять в початковій дозі приблизно від О,01їмг до во приблизно 10Омг/кг на день. Перевага надається діапазону добової дози приблизно від О,01мг до приблизно 10мг/кг. Дозування, проте можна змінювати залежно від потреби пацієнта, серйозності захворювання, що лікується, та використовуваної сполуки.

Належну дозу для конкретної ситуації визначає лікар. Загалом лікування починають з невеликих доз, які є меншими від оптимальної дози сполуки. Потім дозу збільшують шляхом незначних підвищень до досягнення де оптимального ефекту за даних обставин. Для зручності, загальна денна доза, за бажанням, може розділюватися та вводитися частинами протягом дня.

Наступні приклади, які не обмежують об'єму захисту винаходу, ілюструють способи одержання сполук згідно з винаходом, яким надається перевага.

Таблиця с к

Структура сполук, одержуваних згідно з прикладом вх Кк т к - ка 70 і

Ку

Слилд 12175 1 ЕІ ГвІкіІКІ - о Осн, сно. о осн, , гЯ ' т о с си, сен і) й тя тя о -ч о «

Її ре ІФ н нн см т- т ч- о з « -2 н н н « -

Осн о с 1 КД ; :з» ч ї «З і, р н н ні вк с» -І осн. Я ве сна 1 , т зо сохн 2 н | н | н | н

Я» . /7 (2 осн, а ц о 2 хоснисоу Соут ІФ ко - що 6о 65

Таблиця (продовження) обприладо | 0061 Ж)00 00 й | В | | В о ,/та

Олю ої 31 ре сьн Фі й 779

У а то осн, о ; хх сн 33 де сон сч о

У-о о «І » у» (о й «І 779 77 - о о ся ск

БоКи, « 70 7-5 сно - с ге! з

Сон вч ї» - /79 то ч с. о ма о 37 но гГсню | сю

Т»

Уа УЗ 59 и й: - (Ф) Ї ю 38 З- сон с н сню х Кт бо 65

Таблиця (продовження) ляє 150 317550 177 рф 7-5 уще а: ша:

У я:

М | сож щи - х то Зо о о і ах

І ІФ х і

На а с 41 сн з сон Ів: о мне ка я «

Й р сч 4 «

М з їм 7- « о ва ї е « ' з с ні ;» /7а о н їх | сом ІФ н н -і щі ь осн, то мо ог пе ї» ; сон І я н

Ж

5 о на Ка й ІФ Ти «Її. бо щу ж б5

Я сно ч і : : - н Е Е їй со М с ;. (8) та 7 о о

В В З

«ка -й сон «ее сн сн. Га

Мт З у де! то ї- «4 а т ' - 51 со,н 2 нн |сно не їх ші с ,/75 ще п а | Ге и?

Тк) чне » возі -і а 7-5 т» Ї як З чі ма 70 . х Сон ї» ге о с ; в св

ІФ) ! 7 ще Н в іме) - соя м н Н 1 -е 60 чі

Приклад 1

Метиловий ефір 1.2-бензо-ЗН-ізотіазол-1.1-діоксид-3-оксо-2-оцтової кислоти 65 До розчину сахарину(4Ог, 0,218моль) у ДМФА(10Омл.) при 0"С додавали 8,73((0,218моль) гідриду натрію(б090-ова дисперсія в маслі). Через 15хвилин додавали метилбромацетат(20,7мл, 0,218моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18годин. Потім розводили з допомогою дихлорметану(250мл) і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію(2х18Омл), водою(100мл), насиченим водним розчином хлориду натрію(2х15Омл). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли під вакуумом, і продукт кристалізували з гарячого етунолу з одержанням бажаної сполуки(36,Зг, 65905).

Аналіз для С4оНоМО55:

Підраховано,до С 47,06 Н 3,55 М 5,49

Знайдено, до 47,02 3,68 5,37 то Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 256.

ІЗуорода .)., Раїесек уУ., ЮОедек М. "Гетерогенно каталізоване М-заміщення 2Н-1,2- бензоізотіазолін-3-он- 1,1-діоксиду". СоПесі. Слесп. Спет. Соттип 1986; 51(6); 1304 - 1310).

Приклад 2

Метиловий ефір 4- гідрокси-1.1-діоксо-1,2-дигідро-15,2-бензо|(е|(1.21-тіазин-З-карбонової кислоти.

До метанолу(100мл) додавали порціями натрій(5,4г, 0,2Змоль). Після розчинення всього натрію, розчин концентрували у вакуумі і залишкові кількості метанолу видаляли у високому вакуумі. Метилат натрію суспендували у безводному диметилформаміді(б5мл). Метиловий ефір 1,2-бензо-ЗН-ізотіазол-1,1-діоксид-3-оксо-2-оцтової кислоти(20ОГг, О,07в8моль) розчиняли в диметилформаміді(ЗОмл), охолоджували до 0"С та додавали щойно приготовану суспензію метилату натрію протягом 7хвилин. Розчин перемішували при 07С протягом ЗОхвилин, потім додавали до реакційної суміші тн соляну кислоту(43Омл) через лійку, збирали і промивали осад водою. Осад висушували у вакуумі при 527С протягом ночі з одержанням бажаної сполуки(13,6бг, 68905).

Аналіз для С4оНоМО55: сч

Підраховано,до С 47,06 Н 3,55 М 5,49 Ге)

Знайдено, до АТ 11 3,67 516

Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 256.

ІЗморода у, Раїесек у. Оедек М. "Синтез заміщених 1,1-діоксид-2Н-1,2-бензотіазинів". СоПесі Слеср. «

Спет. Сіттіт., 1986; 51 (5): 1133 - 1139). сч

Приклад З

Метиловий ефір З 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. 52-бензо(ге|/1.2Ігіазин-З-карбонової кислоти ї-

До метилового ефіру 4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-15,7-бензо(е|(/1,2)гіазин-З-карбонової кислоти(1,48Гг, « 5,84ммоль) в диметилформаміді(1Омл) додавали гідрид натрію(0,257г, б,4ммоль) (6090-ова дисперсія в маслі) і суміш перемішували протягом бхвилин, після чого додавали З3,4-метилендіоксибензилхлорид/(2,2г, 6б,4ммоль) в дихлорметані(концентрація 5О9омас.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18годин.

Розбавляли з допомогою етилацетату(100мл), промивали водою(2х8Омл), насиченим водним розчином хлориду « 20 натрію(8Омл), сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли у вакуумі, і залишок кристалізували із суміші пу с етилацетату з гептаном з одержанням бажаної сполуки(1,63Гг, 7290).

Аналіз для Сі8Ні5МО7: ;»

Підраховано, С 55,52 Н 3,88 М 3,60

Знайдено, до Б5БАБ 3,72 349 е Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 389. - Приклад 4 1» 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 7,6-бензо|д|ізотіазол-3-он

До сахарину(5,0г, 0,027З3моль) в диметилформаміді(1Омл) додавали гідрид натрію(1,15г, 0,0288моль) ко 20 (60956-ова дисперсія в маслі) при охолодженні на крижаній бані. Після перемішування протягом ТОхвилин

ГТ» додавали розчин 3,4-метилендіоксибензилхлориду в дихлорметані(концентрація 509омас.) (10г, 0, 029Змоль) і суміш перемішували протягом 1бгодин. Суміш розводили етилацетатом(20Омл), що містить 1095 дихлорметану та промивали їн НСІ(2Ч10Омл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над МазО) Суміш концентрували, доки не з'являлися кристали.

Після витримування протягом 1бгодин шляхом відфільтровування одержували 4,2г продукту(499б).

ГФ) Аналіз для Сі5Н/41МОБ5: ді Підраховано,до С 56,78 Н 3,49 М 4,41

Знайдено, до 5626 350 4,56 60

Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 317.

Приклад 5

Метиловий ефір 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. Х2-бензо(ге|/1.2Ігіазин-З-карбонової кислоти бо (Альтернативний спосіб)

До2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 25-бензо|а|ізотіазол-3-ону(1,115Гг, З,517ммоль) в диметилсульфоксиді(бмл)додавали метил-2-хлорацетат(О,бмл, 6б,9бммоль). Суміш нагріли до 40" і повільно додавали гідрид натрію(0,562г, 14ммоль) (6095-ова дисперсія в маслі) протягом Тгодини. Суміш витримували при 40"С протягом Згодин, потім охолоджували до кімнатної температури і розводили їн НС (100Омл). Суміш екстрагували етилацетатом(2чЧ1ООмл) і органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над МО). Після хроматографії на силікагелі при елююванні з допомогою хлороформу та кристалізації із суміші дихлорметану з гексаном одержували 0,596г бажаного продукту (44905).

Аналіз для Сі8Ні5МО7:

Підраховано, С 55,52 Н 3,88 М 3,60 знайдено, до 55,62 385 3,52

Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 389.

Приклад 6 2-трет.-Бутил-1.1-діоксо-б-пропілокси-1,2-дигідро-1 75,9-бензо|а|ізотіазол-3-он

До розчину 2-трет.-бутил-6-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1;,бензо|а|ізотіазол-З-ону(0,454г, 1,78ммоль) в диметилформаміді(1Омл) додавали карбонат цезію(1,16г, 3, 5бммоль) і суміш перемішували протягом 1Охвилин.

Потім додавали 1-йодпропан(0,2бмл, 2,67ммоль) і суміш перемішували протягом 16бгодин, після чого додавали етилацетат(10Омл) та воду (5бмл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і потім сушили над МазО»). Після концентрування у вакуумі одержували 0,526г бажаного продукту(9995). Частину продукту кристалізували із суміші ефіру з гексаном з одержанням довгих безбарвних голок.

Аналіз для С414Н19МО, З: с

Підраховано, С 56,55 Н 6,44 М 4,71

Знайдено, до 56,72 646 466 (о)

Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 298.

Приклад 7 « зо 1.1-Діоксо-б-пропілокси-1.2-дигідро-1 75,2-бензо|а|ізотіазол-3-он

Розчин 2-трет.-бутил-1,1-діоксо-б-пропілокси-1,2-дигідро-15,5-бензо|а|ізотіазол-З-ону(0,346г, 1,16б5ммоль) у с трифтороцтовій кислоті(1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 48годин. ЯМР-спектрреакційної « суміші показував кількісне видалення захисної групи. Суміш концентрували у вакуумі та кристалізували із суміші дихлорметану з метанолом та гексаном з одержанням бажаного продукту 130г(4690). -

Аналіз для С10Н414МО, З: «

Підраховано,до С 49,78 Н 4,60 М 5,81

Знайдено, до 49,61 4,49 5,80 «

Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 242. 70 Приклад щі що н- с 5-Метокси-1,1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,2-бензо|4|зотіазол-3-он :з» Одержують відповідно до Схеми10О та способу (описаного Намгоїй К. В. та Іаржоїй А. "Сульфування м-крезолу та його простого метилового ефіру". Спет Зос, 1299(1924)). 415 Аналіз для СеНУМО,у5: ве Підраховано,до С 45,07 Н 3,31 М 6,57 -І Знайдено,» 4523 3,31 6,52 т- Мас-спектр(хімічна іонізація): м/е 213. ма 70 Приклад 9

І» 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-5-метокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,2-бензо|4|ізотіазол-3-он

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 3.

Аналіз для Сі16НізМО ва:

Підраховано, С 55,33 Н 3,77 М 4,03

ГФ) Знайдено, до 55,31 3,81 3,89 де Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 347.

Приклад 10 60 Метиловий ефір(5-метокси-1,1.3-триоксо-1.3-дигідро-17,бензо|4ч|ізотіазол-2-іл)оцтово кислоти

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 1.

Аналіз для С414Н14МО в:

Підраховано,до С 46,31 Н 3,89 М 4,91 65 Знайдено, 4593 3,90 4,78

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 286.

Приклад 11

Диметиловий ефір 2.2'.-дитіобіс(4.5-диметоксибензойної кислоти)

До суспензії метилового ефіру 2-аміно-4,5-диметоксибензойної кислоти(1,50г, 7,11ммоль) в оцтовій кислоті(1Омл) та концентрованій НСІ(1Змл) при внутрішній температурі 1-37С повільно додавали розчин нітриту натрію(0,55г, 7,97ммоль) у воді(бмл); по закінченні додавання водного розчину нітриту натрію тверда речовина розчинялась. Розчин перемішували протягом додаткових ЗОхвилин і потім протягом ЗОхвилин через охолоджений розчин барботували діоксид сірки. Додавали дигідрат хлориду двовалентної міді(0,471г, 7/0. 2.7бммоль) у воді(5мл), а забарвлену в зелене суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом 48годин. Після фільтрації та промивання водою(З3х1О0Омл) одержували 0,800г бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини(499б).

Аналіз для С20Но2Ов859:

Підраховано,до С 52,85 Н 4,88

Знайдено, до 52,54 4,89

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 454.

Приклад 12

Диметиловий ефір 6.6'-дитіобіс(1.3-бензодіоксол-5-карбонової кислоти)

Одержують відповідно / до способу, описаного у Прикладі 11 з метилового ефіру б-аміно-бензо!|1,3|-діоксол-5-карбонової кислоти. Кристалізували із суміші дихлорметану з гексаном.

Аналіз для Сі8Ні4Ов855:

Підраховано,95 С 51,18 Н 3,34 с

Знайдено» 51,04 3,33 о

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 422.

Приклад 13

Метиловий ефір 2-хлорсульфоніл-4.5-диметокси-бензойної кислоти -

До суспензії диметилового ефіру 2,2'-дитіобіс(4,5-диметокси-бензойної кислоти) (0,170г, 0,374ммоль) в сч ацетонітриліі4мл) прибй"С додавали нітрат калію(0,095г, 0,94О0ммоль) і потім додавали по краплях сульфурилхлорид(0,075мл, 0,934ммоль). Через деякий час утворювався жовтий розчин, із якого швидко швидко - випадав у значній кількості осад. Суміш перемішували протягом години при ОС, і потім - протягом 4годин при чн кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин МансСоз(1Омл) та етилацетат(5Омл). Органічну фазу

Зо промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над МаоЗО»). Після кристалізації із суміші « етилацетату з гексаном одержували 0,119г(5495) бажаного продукту.

Аналіз для С10Н4і106ЗСІ:

Підраховано,до С 40,76 Н 3,76 «

ЗнайденоФб 40,79. 3,74 - с пор й Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 294. и"? Приклад 14

Метиловий ефір б-хлорсульфоніл-бензо|1,3|діоксол-5-карбонової кислоти

Одержують відповідно до способу Прикладу 13 із диметилового ефіру «їз» 6,6'-дитіобіс(1,3-бензодіокол-5--карбонової кислоти). - Аналіз для СоН?ОвЗСІ: ї» Підраховано,до С 38,79 Н 2,53 юю 50 Знайдено, до 39,19. 2,42

І» Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 287.

Приклад 15

Метиловий ефір 4.5-диметокси-2-(метоксикарбонілметилсульфамоїл)-бензойної кислоти

До розчину метилового ефіру 2-хлорсульфоніл-4,5-диметокси-бензойної кислоти(0,100г, 0,339ммоль) у дихлорметані(бмл) додавали триетиламін(0,28мл, 2,012ммоль) та метилгліцинат-гідрохлориду(0О,128Гг,

ГФ) 1,02ммоль). Суміш перемішували протягом 2годин і потім розводили етилацетатом(5Омл) та їн НС|(5Омл). з Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили над М95054. Після кристалізації із суміші дихлорметану з гексаном одержували 0,092г бажаної сполуки(78905). во Аналіз для С413Н417МОв23:

Підраховано,до С 44,95 Н 4,93 М 4,03

Знайдено, до 44,91 4,81 4,09

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 347. бо Приклад 16

Метиловий ефір 6-(метоксикарбонілметилсульфамоїл)бензо|1.3|діоксол-5-карбонової кислоти

Одержують відповідно до способу Прикладу 15 з метилового ефіру б-хлорсульфоніл-бензо|1,3|діоксол-5-карбонової кислоти.

Аналіз для С12Н413МОва3:

Підраховано,до С 43,51 Н 3,96 М 4,23

Знайдено, до 43,41 3,71 3,99

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 331. 70 Приклад 17

Метиловий ефір 4-гідрокси-6.7-диметокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-15,9-бензо(е|(1.2)гіазин-З-карбонової кислоти

До розчину метилового ефіру 4,5-диметокси-2-(метоксикарбонілметил сульфамоїл)-бензойної кислоти(0,555Г, 1,6Оммоль) у безводному диметилформаміді(Змл) додавали безводний щойно приготований метилат натрію(0,345г, 6,39ммоль). Після додавання метилату натрію з'являлося червоне забарвлення. Суміш перемішували протягом 45хвилин, потім розводили з допомогою 1н НСІ(10Омл). Світло-жовту тверду речовину, що випадала в осад, збирали та промивали водою з одержанням 0,341г бажаного продукту(68965).

Аналіз для С12Н413МО в:

Підраховано,до С 45,71 Н 4,16 М 4,44

Знайдено, до 45,67 414 440

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 316.

Приклад 18

Метиловий ефір сч 29 8-гідрокси-5.5-діоксо-5.6-дигідро-1.3-діокса-5 5,-тіа-б-аза-циклопента|Б|нафталін-7-карбонової кислоти Ге)

Одержують відповідно до способу Прикладу 17 з метилового ефіру 6-(метоксикарбонілметилсульфамоїл)бензо|1,3|діоксол-5-карбонової кислоти.

Аналіз для С414НоМО75: «

Підраховано,до С 44,15 Н 3,03 М 4,68 се

Знайдено, до 44,14 2,87 (4,24 «

Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 299. М

Приклад 19

Зо Метиловий ефір М 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-6.7-диметокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. 7,-бензо(е|(1.2Ігіазин-3-карбоно вої кислоти

Одержують відповідно до способу Прикладу З З метилового ефіру « 20 4-гідрокси-6б,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 х8-бензо(ге|/1,2Ігіазин-З-карбонової Кислоти. з с Аналіз для С2оНіеМО»89: :з» Підраховано, С 53,45 Н 4,26 М 3,12

Знайдено, до 5327 423 3,01 15 Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 449. ве Приклад 20 -і Метиловий ефір їз б-бензо|1.3)діоксол-Б5-іл-метил-8-гідрокси-5.5-діоксо-5,6-дигідро-1.3-діокса-5. 7,6-тіа-б-аза-циклопента|в|нафталін-7 -карбонової кислоти де Одержують відповідно до способу Прикладу З з метилового ефіру

Та» 8-гідрокси-5,5-діоксо-5,6-дигідро-1,3-діокса-5 Х8-тіа-в-аза-циклопента|Б|нафталін-7-карбонової Кислоти.

Аналіз для С19Н15МОв9:

Підраховано, С 52,66 Н 3,49 М 3,23

Знайдено, до 52,93 3,81 3,17

Ф)

ГФ Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 433.

Приклад 21 во Метиловий ефір 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-б-метокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. 5,3-бензо(ге|/1.2Ігіазин-З-карбонової кислоти

Одержують відповідно до способу Прикладу З з метилового ефіру 4-гідрокси-б6-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 28-бензо(ге|/1 «2ІТіазин-3-карбонової кислоти. 65 Аналіз для С19Н47МОв3:

Підраховано,до С 54,41 Н 4,09 М 3,34

Знайдено, до 5422 415 326

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 419.

Приклад 22

Метиловий ефір 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-1.1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1.2-дигідро-1. 75,5-бензо(е1|(1.2)гіазин-3 -карбонової кислоти

Розчин метилового ефіру бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 28-бензо(ге|/1 «2Тіазин-3-карбонової кислоти(0,40г, 1,03ммоль) та пірідину(0,42мл, 5,14ммоль) у дихлорметані (бмл) при 0"С і в атмосфері азоту обробляли з допомогою ангідриду трифторметансульфокислоти(0,2!мл, 1,2Зммоль) і реакційну суміш перемішували при 07"С протягом 2годин. Розчин розводили етилацетатом, промивали двічі Ін НСЇЇ, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і розчинник випаровували. Після висушування у високому вакуумі протягом ночі одержували неочищений трифлат. Його пропускали через шар силікагелю, елююючи сумішшю гексану з етилацетатом у відношенні 1:1; після випаровування та висушування у високому вакуумі одержували бажану сполуку.

Аналіз для С19Н14МОо952Ез:

Підраховано,до С 43,77 Н 2,71 М 2,69

Знайдено, до 44,15 2,84 (2,59

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 521. с

Приклад 23

Метиловий ефір о 2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-1.1-діоксо-4-(3.4.5-триметоксифеніл)-1.2-дигідро-1. 52-бензо(е|/1.2)гіазин-3-карбон ової кислоти

Метиловий ефір « 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1. 7,6-бензо(ге|(1,2)гіазин-3 с -карбоновоїкислоти вводили у суміш із ї1Омл толуолу та 2мл диметилформаміду та обробляли (3,4,5-триметокси)фенілборною кислотою(0,35г, 1,6бммоль), карбонатом калію(0,23г, 1,67ммоль) та М тетра(трифенілфосфіном)паладію(0,19г,0,1бммоль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником - протягом 2годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили етилацетатом, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом З магнію і розчинник випаровували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю гексану з етилацетатом у відношенні 1:11. Одержане в результаті масло обробляли діетиловим ефіром, відділяли тверду речовину, що випадала в осад, та сушили її з одержанням продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини. «

Аналіз для С27Но5МОв9: - с Підраховано,до С 59.42 Н 4.41 М 2.67 ч Знайдено, 504 442 2.А8 и?

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 539, температура плавлення 182 - 18370.

Приклад 24 пи 2-Бензо|1.3) -і діоксол-5-іл-метил-1.1-діоксо-4-(3.4, 5-триметоксифеніл)-1.2-дигідро-1 5,6-бензо(е|(1.2)тіазин-3-карбонова кислота їз Розчин метилового ефіру 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-4-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,2-дигідро-1. 7,5-бензо(е|(/1,2)гіазин-3-карбон іме) ової кислоти(0,28г, О,О0бммоль) в суміші з тетрагідрофурану, метанолу, води(1Омл/Змл/Змл) обробляли

Т» гідроксидом літію(0,3Зг, 7,78ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.

Розчин розводили етилацетатом, промивали 1н НС, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію і розчинник випаровували. Одержану піну кристалізували із суміші дихлорметану з діізопропіловим ефіром.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 525. (Ф; Приклад 25 ка 4-Бензо|1,3Здіоксол-5-іл-2-метил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 75,9-бензо(е|(1.2Ітіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу Прикладу 23 з метилового ефіру бо 2-метил-1,1-діоксо-4--трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 2.8-бензо(ге|/1,2Ігіазин-З-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Аналіз для С.47Н4із3МО в:

Підраховано, С 56.82 Н 3.65 М 3.90 65 Знайдено, до 5б.68 3.69 3.79

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 389, температура плавлення 204,07 - 205,07.

Одержують відповідно до способу Прикладу 23 З метилового ефіру 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-метил-1,1-діоксо-4--'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 56 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 479, температура плавлення 229 - 23076.

Приклад 27 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-бензил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 75,5-бензо|е|(1.2Ітіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу Прикладу 23 З метилового ефіру 2-бензил 1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 7,бензо(ге|/1,2Ігіазин-З-карбонової кислоти і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 435.

Приклад 28 4-Бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5,6-бензо(е1І-(1,2)тіазин-З-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу Прикладу 23 з метилового ефіру 2-(д-метоксибензил)-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти і омилення проводять відповідно до способу, описаного у прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація): м/е 465; температура плавлення 200 - 20176.

Приклад 29 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-1.1-діоксо-2-(3.4.5-триметоксибензил)-1.2-дигідро-1 7,6 с 29 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота Ге)

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру 1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24. зо Аналіз для СобНозМОв9: ч

Підраховано,до С 59.42 Н 4.41 М 2.67 ся

Знайдено, до 56.23 438 2.40 Ноо442 - ча

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 525, температура плавлення 211.0 - 212.06. 325 Приклад 30 в 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-(2-карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру « 2-(2-етоксикарбонілметокси-4-метоксибензил)-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1. 55 з с 70 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти, та омилення проводять відповідно до способу, описаного у Прикладі 24 з Аналіз для СобНаї1МО чо:

Підраховано, С 57.88 Н 3.92 М 2.60

ЗнайденоФб 57.62 3.90. 2.54 щ» -І Мас-спектр (хімічна іонізація): м/е (М-С40Н411О5) 345; температура плавлення 19276.

Приклад 31 те 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-(б-хлор-бензо|1.3І)діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-1.2-дигідро-1. 55

Ма 070 -бензо(е)/1.2)гіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру

Т» 2-(в-хлор-бензо|1,31-діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 55 -бензо-Іе|(1,2)гіазин-3-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 513. 59 Приклад 32

ГФ) 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-(7-метокси-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,6 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота по (в) і і б п і 23 і держують відповідно до способу, описаного (у рикладі я 8 метилового ефіру 2-(7-метокси-бензо-|1,3)діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 5,5 60 -бензо|(е)(1.2)тіазин-3-карбонової кислоти і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 509, температура плавлення 181 - 18276.

Приклад 33 2-Бензо|1.3)діоксол-5-іл-метил-4-(3.4-диметоксифеніл)-1,1-діоксо-1.2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота 65 Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру

2-(бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-4--'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1. 55 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти з 3,4-диметоксифенілборною кислотою, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 495, температура плавлення 267 - 26870.

Приклад 34 4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-(2-хлорбензил)-1. Ідіоксо-1.2-дигідро-1 7,-бензо(е|(1.2)гіазин-З-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 24, з метилового ефіру 2-(2-хлорбензил)-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1. 7,-бензо(е|(1,2Ігіазин-3-карбонової 70 кислоти і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Аналіз для СозНів МО65СІ:

Підраховано,дбо С 58.79 Н 3.43 М 2.84

Знайдено, до 58.53 3.61 2.84

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 470.

Приклад 35

М-(4-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-2-бензо|1.3)діоксол-Б5-іл-метил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 7,6 -бензо|ге1(1.2)тіазин-3-карбоніл)бензосульфонамід

До розчину 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 2.8-бензо(ге|/1 «2ІТіазин-3-карбонов ої кислоти(0,25г, 0,5бммоль) у дихлорметані(бмл) додавали бензолсульфонамід(0О,1Ог, 0,б5ммоль) 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмід-гідрохлорид(0,12г, 0,ббммоль) та диметиламінопіридин(О,О5г).

Суміш перемішували протягом Зднів, потім розводили етилацетатом(5Омл) та водою(2Омл). Органічну фазу с промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над М950О5;, та випаровували у вакуумі. Після о хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю дихлорметану з етилацетатом одержували 0,15г бажаної сполуки(469б6).

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 618.

Приклад 36 «І 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-4-(З-метоксифеніл)-1.1-діоксо-1,2-дигідро-1 5,2-бензо(е|(1.2)тіазин-3-карбонова с кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру « 2-(бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил)-1, Ідіоксо-4-"'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1. 55 - -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти з З-метоксифенілборною кислотою, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладіг4. -

Аналіз:

Підраховано,до С 61.93 Н 4.11 М 3.01 «

Знайдено, до 61.50 440 2.90 - с Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 465. и Приклад 37 ня 4-Бензо|1.3)діоксол-5-іл-2-бензо|1.3)діоксол-5-іл-метил-6.7-диметокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 7,6 -бензо|е1(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру ве 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-6,7-диметокси-1,1-діоксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 5,5 -1 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24.

Аналіз для СобНаї1МОзчо9:

ЧК» з 50 Підраховано, С 57.88 Н 3.92 М 2.60

Знайдено, до 57.64 3.94 (2.51 «з»

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 539.

Приклад 38 4-Бензо|1.3)діоксол-5-іл-2-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-б-метокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. 7,5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

ІФ) Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру іме) 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-б-метокси-1,1-діоксо-4-"'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 24. 60 Аналіз для Со5НіоМО»95;

Підраховано, С 58,94 Н 3,76 М 2,75

Знайдено, до 5863 386 2,64 65 Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 509.

Приклад 39

8-Бензо!|1.3|діоксол-5-іл-б-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-5.5-діоксо-5.6б-дигідро-І,З-діокса-5 75 -тіа-б-аза-циклопента|р|нафталін-7-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 23, з метилового ефіру в-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-5,5-діоксо-8-(трифторметансульфонілокси)-5,6-дигідро-1,3-діокса-5. Х,6 -тіа-6-аза-циклопента|бІнафталін-7-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у

Прикладі 24.

Аналіз для Со5Ні7МОчо9:

Підраховано, С 57.36 Н 3.27 М 2.68

Знайдено, 9о 56.25 3.52 2.53

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 523.

До метилового ефіру 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1. 52-бензо(ге|/1,2Ігіазин-З-карбонової кислоти у дихлорметані(бмл) та піридині(0.ббмл, 7,75ммоль) додавали ангідрид трифторметансульфокислоти(0,32мл, 1,71ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхвилин, потім розводили етилацетатом(1О0Омл), промивали двічі їн НСІ по 5Омл, насиченим водним розчином хлориду натрію(5Омл), сушили над сульфатом магнію і потім випаровували у вакуумі з одержанням неочищеного метилового ефіру 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-б,7-диметокси-1,1-діоксо-4--'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 5,5 с -бензо(е|(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти. Розчин цього складного ефіру в диметилформаміді(Змл) додавали до Ге) 1,3-бензодіоксол-5-тіоляту натрію(0,З1г, 2,О0ммоль) (одержують шляхом розчинення 1,3-бензодіоксол-5-тіолу(0,31г, 2,0ммоль) в диметилформаміді(Змл) та перемішування з гідридом натрію(0,081г, 2,0ммоль) протягом бхвилин) в диметилформаміді(Змл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1бгодин суміш розводили етилацетатом(1О0Омл), промивали двічі по 5О0мл їн розчином гідроксиду - натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію(5Омл), сушили сульфатом магнію та випаровували у с вакуумі. Після хроматографії на колонці з силікагелем, при елююванні 25906-ним розчином етилацетату в гексані одержували бажану сполуку у вигляді піни(0,6б4г, 79905). в

Аналіз для СоБНіоМОвзо2: ч-

Зо Підраховано,96 С 57.14 Н 3.64 М 2.67 -

Знайдено, до 56.93 3.93 2.51

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 525. «

Приклад 41 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-метил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 Х.2-бензо(е|(1.2)тіазин-3-карбонова З с кислота "» Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру " 4-гідрокси-2-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5,5-бензо(ге)(1,2)гіазин-З-карбонової кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 42.

Аналіз для С17Н13МО659:

ЧК» -і Підраховано, С 52.17 Н 3.35 М 3.58

Знайдено, до 51.94 3.34 3.60

ЧК»

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 391. іме)

Приклад 42 ї» 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-1,1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

До метилового ефіру го 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1,3)діоксол-5-іл-сульфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5 о -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти(0,467г, О,89ммоль) в суміші із 5мл тетрагідрофурану, 2мл метанолу і 2мл води додавали гідроксид літію(0,46бг, О0,19ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом бгодин, о розводили водою(8Омл) та 5090-ною НСІЇ(1Омл), потім екстрагували хлороформом(Зх8Омл). Сушили над сульфатом магнію та видаляли розчинник з одержанням бажаної сполуки у вигляді піни(О,4г, 88905). бо Аналіз для Со НІ7 Мово:

Підраховано, С 56.35 Н 3.35 М 2.74

Знайдено, до Б5Б.78 343 2.58 65 Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 511.

Приклад 43

4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-бензил-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1. 5,-бензо|е|(1.2Ітіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 2-бензил-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 2.8-бензо(ге|/1 «2Ііазин-З-карбонової кислоти та омилюють згідно із способом з Прикладу 42.

Аналіз для СозН4і7МОв5»:

Підраховано, С 59.09 Н 3.67 М 3.00

Знайдено, до 58.74 3.91 2.68

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 467.

Приклад 44 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-(4-метоксибензил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,5 7/5 "бензо(е|/1,2)гіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 4-гідрокси-2-(4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 52-бензо(ге|/1,2Ігіазин-З-карбонової кислоти та омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42.

Аналіз для Со/НіоМО752;

Підраховано, С 57.94 Н 3.85 М 2.82

Знайдено, до Б7.97 412 2.59

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 498. сч

Приклад 45 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-(3.4.5-триметоксибензил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 75 о -бензо(е)(/1.21тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 4-гідрокси-1,1-діоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигідро-1 5,2-бензо(е|(/1,2)гіазин-З-карбонової кислоти та «І омилюють відповідно до способу з Прикладу 42.

Аналіз для СобНозМО»о5»9: с «

Підраховано, С 56.01 Н 4.16 М 2.51

ЗнайденоФб 5БОТ 447 2.36 ї-

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 557. З

Приклад 46 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-(б-хлор-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота « 20 Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 73 с 2-(в-хлор-бензо|1,3|-діоксол-5-іл-метил)-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1. 5,5-бензо(е|(1,2Ігіазин-З-карбонової . кислоти та омилюють відповідно до способу з Прикладу 42. и? Аналіз для Со4Нів МОво» СІ:

Підраховано, С 52.80 Н 2.95 М 2.57 їз Знайдено, до 52.91 2.87. 242 - І Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 544, температура плавлення 203 - 20476. їз Приклад 47 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-(7-метокси-бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 56 іме) -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

І» Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 2-(7-метокси-бензо-|(1,3|діоксол-5-іл-метил)-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5 -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонової кислоти та омилюють згідно з Прикладом 42.

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 541.

Приклад 48 (Ф, 2-Бензо|1.3)діоксол-5-іл-метил-4-(3.4-диметоксифенілсульфаніл)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 56 ко -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру бо 4-гідрокси-2-(3,4-диметоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 2-бензо(ге)|(1,2)гіазин-З-карбонової кислоти та омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42.

Аналіз для Со5На1МОв5»9:

Підраховано, С 56.92 Н 4.01 М 2.65 65 Знайдено, до 5702 410 2.59

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 527.

Приклад 49 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-(З-метоксифенілсульфаніл)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 56 "бензо|е|/1,2)гіазин-З-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, з метилового ефіру 2-бензо|1,3)діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 2.8-бензо(ге|/1 «2Тіазин-3-карбонової кислоти та омилюють згідно із способом, описаним у Прикладі 42.

Аналіз для Со/Ні9МО75»: т Підраховано, С 57.93 Н 3.85 М 2.82

Знайдено, до 57.73 402 2.63

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 497.

Приклад 50 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-6.7-диметокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, із метилового ефіру 2-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-6б,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 5 2о -"бензо(е|П1,2)гіазин-3-карбонової кислоти та омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42.

Аналіз для С27НозМО10592:

Підраховано, С 54.64 Н 3.70 М 2.45

Знайдено, до 5БА96 408 2.09 с 25 Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 571. о

Приклад 51 2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил-4-(бензої|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-6-метокси-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота «

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, із метилового ефіру 2-бензої 1,3)діоксол-5-іл-метил-4-гідрокси-б6-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 28-бензо(ге|/1 «2Тіазин-3-карбонової кислоти с та омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42. «

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 541.

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, із метилового ефіру б-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-8-гідрокси-5,5-діоксо-5,6-дигідро-1,3-діокса-5 5 « -тіа-6-аза-циклопента|б|-нафталін-7-карбонової кислоти та омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42. шщ с Мас-спектр (хімічна іонізація): м/е 555. й Приклад 53 "» 4-(Бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-2-(2-хлорбензил)-1.1-діоксо-1,2-дигідро-1 5,6 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота

Одержують відповідно до способу, описаного у Прикладі 40, із метилового ефіру т» 2-(2-хлорбензил)-1,1-діоксо-4--'трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро-1 5,6-бензо(е|(1,2)гіазин-3-карбонової -1 кислоти, і омилення проводять згідно із способом, описаним у Прикладі 42.

Аналіз для СозНівєМО всі: т»

Підраховано, С 55.03 Н 3.21 М 2.79 о Знайдено, до 5482 385 246

ГТ»

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 501.

Приклад 54 2-(2-Бензо|1.3|діоксол-5-іл-метил)-4-(бензо|1.3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 5,5 -бензо(е)(1.2)тіазин-3-карбонова кислота іФ) Шляхом додавання 1,1 еквівалента м-хлорнадбензойної кислоти до розчину метилового ефіру ко 2-(2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил)-4-(бензо|1,3|діоксол-5-іл-суфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1 55 -бензо(е)(1,2|тіазин-З3-карбонової кислоти в дихлорметані та перемішування протягом 1Охвилин одержують 60 метиловий ефір 2-(2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил)-4-(бензо|1,3|діоксол-5-іл-сульфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро-1. 5,6-бензо(е1|(1,2ті азин-3-карбонової кислоти, який омилюють відповідно до способу, описаного у Прикладі 42.

Аналіз для С2/Н4і7МОо959: 6Е Підраховано, С 54.64 Н 3.25 М 2.66

Знайдено, до 54.75 3.38 2.61

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 527.

Приклад 55 2-Бензо|1.3|діоксол-Б5-іл-1.1-діоксо-1.2-дигідро-1 7,9 -бензо|а|ізотіазол-3-он

До розчину З3,4-метилендіоксианіліну(9,5г, 3б6,5ммоль) та піридину(З,5Змл, 43,бммоль) у хлороформі (2Омл) при 07"С додають 9095-ний метил-2-(хлоросульфоніл)бензоат(9,5г, 36,5ммоль) порціями шість разів протягом 45Бхвилин, потім перемішують при кімнатній температурі протягом Зднів. Реакційну суміш розводять етилацетатом та промивають їн НСІ. Після висушування над Мо5О ; та видалення розчинника неочищений 70 сульфонамід розчиняють у Л00Омл суміші ксилолів та обробляють піридином(0О,бімл, 7,4ммоль) та диметиламінопропіламіном(0,9Зг, 7,64ммоль) та кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18годин.

Реакційну суміш випарюють у вакуумі та порошкують з допомогою їн НСІ. Тверду речовину відокремлюють, промивають водою та висушують, одержуючи бажану сполуку.

Аналіз для С4АНоМОБ55: й

Підраховано, С 55.44 Н 2.99 М 4.62

Знайдено, до ББАЗ 3.08 470

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 303.

Приклад 56

Метиловий ефір 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-4-гідрокси-1.1-діоксо-1.2-дигшро-1 5,5-бензо(ге|/1.2Ігіазин-З-карбонової кислоти

До розчину / 2-бензо|1,3|діоксол-Б-іл-1,1-діоксо-1,2-дигідро-15,7-бензо|4а|ізотіазол-З-ону(2г, 6б,5Оммоль) в диметилсульфоксиді(11мл) додають метил-2-хлорацетат(1,1бмл, 13,2ммоль) і суміш нагрівають до 40"С, після сч ов чого додають протягом години порціями 1,051(26,4ммоль) гідриду натрію(6090-ова дисперсія в маслі). Реакційну суміш витримують при температурі 40"С протягом наступних Згодин, підкислюють ін Неї, екстрагують і) етилацетатом, екстракт промивають насиченим водним розчином хлориду натрію та сушать над МаЗО.Шляхом хроматографії одержують бажаний продукт.

Аналіз для С47Н413МО7З: «г

Підраховано, С 54.40 Н 3.49 М 3.73 Ге

Знайдено, до 54.11 3.66 3.60 «Е

Мас-спектр (хімічна іонізація) м/е 375. їч-

Claims

« Формула винаходу

1. Похідні діоксиду бензтіазину загальної формули (1): « Ка - с з ч Х -І тео Ка ї зе зо Ко м (І), ій 80, В 2 2 5500 Ве ЕР» означає водень, Ф) іме) во с (СН); бо або алкіл з 1-7 атомами вуглецю;

кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, ОК і ОСНООК, де К означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; Ка означає групу СО, ЗОЗ, СОМЕК), де К має вищевказане значення, а К/ має значення, приведене для радикала Кк; п означає ціле число від 0 до 2; - - - означає простий або подвійний зв'язок; і до означає (СНо)п або 5(О) р, де п має вищевказане значення, або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи.

2. Похідні діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п. 1, де: Е» означає водень, - К с (СН); або алкіл з 1-5 атомами вуглецю; кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи; Ка означає карбоксил; с п означає ціле число 0 або 1; о - - - означає подвійний зв'язок; і Ж означає (СН) або сульфоніл, де п має вищевказане значення.

З. Похідні діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п. 1, де: « В» означає водень, сч Ко « (сн; й п « або алкіл з 1-5 атомами вуглецю; кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що « складається з водню і хлору; шщ с Кь означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору; . и? Ка, Кь, Ко також, незалежно один від одного, можуть означати до двох замісників, вибраних з групи, що складається з метилендіоксигрупи і етилендіоксигрупи; Ка означає карбоксил; їх п означає ціле число 0 або 1; - - - означає подвійний зв'язок; і Ш- до означає (СНо)р або сірку, де п має вищевказане значення.

е 4. Похідні діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п. 1, що представляють собою сполуку, ка 20 вибрану з групи, що включає: 4-бензо|1,3)діоксол-5-іл-2-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -бензо(ге1|(1,2І-тіазин-3-карбонову кислоту; ть ІК 4-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-2-бензої|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро- Ії в 55 й -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; (Ф) 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-бензил-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -бензо(ге1|(1,2І-тіазин-3-карбонову кислоту; ю 1 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -бензо(е)(1,2)тіазин-3-карбонову 1ї кислоту; 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-1,1-діоксо-2-(3,4,5-триметоксибензил)-1,2-дигідро- Ії в -бензо|ге1(/1,2)тіазин-3-карбонову кислоту; б5

4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(2-карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- Ії в -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(б-хлорбензо!|1,3|діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-(7-метоксибензо!|1,3|діоксол-5-іл-метил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-(3,4-диметоксифеніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 2-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-4-(3,4,5-триметоксифеніл)-1,2-дигідро- в її -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; М-(4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х 7" бензо|е|/1,2)гіазин-3-карбоніл)бензосульфонамід; 4-бензо|1,3|діоксол-5-іл-2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-б-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 2,4-біс-бензо|1,3)діоксол-5-іл-6,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -бензо(ге1|(1,2)гіазин-3-карбонову с її о кислоту; 4-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-2-(2-хлорбензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -"бензо(е)|(1,2)тіазин-3-карбонову 1х кислоту; «І 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-4-(бензо|1,3|діоксол-5-іл)-7-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро- Ії в сч -бензо|(е)(1,2)тіазин-3-карбонову кислоту; і « 2-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-4-(2,3-дигідробензої|1,4|діоксин-6-іл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- 13 в М Зо -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту. М

5. Похідні діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п. 17, що представляють собою сполуку, вибрану з групи, що включає: 4-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілсульфаніл)-2-метил-1,1-діоксо-1,2-дигідро- 13 в -бензо(ге1|(1,2)гіазин-3-карбонову « , - кислоту; с 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1,3|діоксол-5-ілсульфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в І» їх -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 4-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)-2-(4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- Ії в щ» -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; Ш- 4-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)-2-(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в т 1 -бензо(е1|(1,2)гіазин-З-карбонову кислоту; ді 4-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)-2-(7-метоксибензо!|1,3|діоксол-5-ілметил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в І» 1 -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-(3,4-диметоксифенілсульфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- б 1 ГФ) -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; кю 2-бензо|1,3|діоксол-5-іл-метил-4-(З-метоксифенілсульфаніл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- Ії в -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; бо 2-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1,3|діоксол-5-ілсульфаніл)-6,7-диметокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в -бензо(ге)/1,2Ітіазин-3-карбонову кислоту; 1х 2-бензо|1,3)|діоксол-5-іл-метил-4-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілсульфаніл)-6-метокси-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в б5 їх -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту;

4-(бензо|1,3)діоксол-5-ілсульфаніл)-2-(2-хлорбензил)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо(е)(1,2|тіазин-3-карбонову кислоту; 2-(2-бензої|1,3|діоксол-5-іл-метил)-4-(бензо|1,3|діоксол-5-ілсульфініл)-1,1-діоксо-1,2-дигідро- в 1х -бензо|(е)(1,2)тіазин-3-карбонову кислоту, і метиловий естер 2-бензо|1,3|діоксол-5-ілметил-1,1-діоксо-4--трифторметансульфонілокси)-1,2-дигідро- в -бензо(е)/1,2)гіазин-3-карбонової кислоти. тю 1хХ

6. Фармацевтична композиція, що інгібує рецептор ендотеліну, яка містить активну речовину, якою є гетероциклічна сполука і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як гетероциклічну сполуку композиція містить сполуку загальної формули (1): Ка і Х яд Ка ч". Ге Ко (І), (о) "М 89, в 2 2 « зо де: Е» означає водень, с Ве - (сн) й п « або алкіл з 1-7 атомами вуглецю; кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з « групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, ОК і ОСНООК, де К означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; - с Ка означає групу СООК, 5О3Е, СОМЕКК)., де К має вищевказане значення, а Кі має значення, приведене для ч» радикала Кк; " п означає ціле число від 0 до 2; - - - означає простий або подвійний зв'язок; і до означає (СНо)п або 5(О) р, де п має вищевказане значення, щ» або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтично ефективній кількості. Ш- 7. Спосіб інгібування рецептора ендотеліну шляхом введення пацієнту активної речовини, якою є ї5» гетероциклічна сполука, який відрізняється тим, що як гетероциклічну сполуку вводять сполуку загальної формули (1): з 50 в «г» ча й с о Х іме) 6о "ех 9 Кк г! (І), А 50, В, б5 де:

Е» означає водень, Кс : , або алкіл з 1-7 атомами вуглецю; кожен з Ка та Ко означає від 1 до 5 замісників, а Ку означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендіоксигрупи, етилендіоксигрупи, ОК і ОСНОоОК, де К означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; /5 Ка означає групу СООК, ЗОЗ, СОМКК)., де К має вищевказане значення, а К. має значення, приведене для радикала Кк; п означає ціле число від 0 до 2; - - - означає простий або подвійний зв'язок; і до означає (СНо)п або 5(О) р, де п має вищевказане значення, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтично ефективній кількості в одиничній дозованій формі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і С науки України. о «І се «І ча « -

с . а т» -І т» з 50 ГТ» ко бо б5