UA45971C2 - Спосіб вилучення відпрацьованих метансульфонової кислоти та фосфористої кислоти (варіанти) та їх суха суміш - Google Patents

Abstract

Процес регенерації та рециклізації відходів метансульфонової кислоти (МСК) і фосфористої кислоти (Н3РО3) під час процесу біфосфонування для повторного використання в процесі. Процес регенерації включає обробку потоку, що відкидається, неочищеної маточної рідини НСl для видалення іонів натрію у вигляді хлориду натрію, регенерацію HCl - H2O шляхом атмосферної дистиляції, відділення і дегідратацію суміші метансульфонової кислоти та фосфористої кислоти шляхом вакуумної дистиляції з метою рециклізації. По суті сухі метансульфонова кислота і фосфориста кислота, і попередня НСl - усі можуть знову рециклізуватися в процес для повторного використання.

Description

Опис винаходу

Зто изобретение относится к способу извлечения и рециркуляции отработанной метансульфоновой кислоть 2 (МОСК) и фосфористой кислоть! (Нз3РО)) при процессе бифосфонирования путем отделения и дегидратации смеси метансульфоновой кислотьії и фосфористой кислотьі путем последовательной дистилляции, для повторного использования в процессе.

Описание уровня техники.

Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1-бифосфоновой кислоть, 70 являєтся многообещающим новьім средством для борьбь! с ресорбцией костей при заболеванийи костей, включая остеопороз, особенно у женщин в постменопаузе. Зто соединение, его применение и способ получения описаньї в патентах США 4922007 и 5019651, на оба имеет права Мегс 5 Со, Іпс.

При крупномасштабньх процессах, которне описаньй в вьішеуказанньх патентах, для производства алендроната натрия генерируются большие обьемь материалов, содержащих вьсокие концентрации 12 растворимьїх фосфорсодержащих веществ (РОуУ), включая натриевье соли фосфатов, фосфитов, пирофосфатов и метансульфоновой кислотьифосфористой кислоть.

В основном установки для технологического процесса обработки отработанной водьі (ПООВ) позволяют перерабатьвать в расчете в целом на сутки примерно 1 - 1Оррт(мг/л) фосфора на литр и 50 - 5Бборрт(мг/л)

Ме.

Однако, при процессе получения алендроната могут генерироваться такие большие количества, как 500мг фосфора и свьіше 100Омг МСК на литр отходов в день, что значительно превосходит допустимье предель! для многих географических областей для переработки отработанной водь и спуска сточной водь.

Общие методьі решения зтой проблемь! включали промьішленное сжигание (озолениеє), хранение и сброс отработанньїх водньїх материалов в течение продолжительньїх периодов времени при допустимьїх диктуемьх с с точки зрения окружающей средь! лимитов для РОх и МОСК. Ге)

Однако процесс сжигания страдает от вьісокой стоимости из-за обьема отходов, низкого значения БТЕ для растворов солей и их потенциала в отношений вьіделения кислот, что приводит к кислотньім дождям. Удаление путем обработки отработанной водь, ООВ, страдаєт тем, что требует больших устойчивьх к коррозийи резервуаров для хранения, используемьх в течениє продолжительньїх периодов времени и вьісоких затрат на (7 рабочую силу из- за вьісокой степени контроля рабочих параметров процесса ООВ. ча

Другие методьї включают биоразложение метансульфоновой кислоть! (МСК) с использованием активного ила и окисление фосфористой кислоть! (НзРОз) до форсфорной кислотьї (Нз3РО)Х) с целью более легкого о удаления. ю

Однако зти методьі страдают тем недостатком, что отходьї РОхХ/МСК можно перерабатьвать только небольшими частями в течение данного цикла биоразложения. Кроме того, зффективноє биоразложениє МСК М может потенциально мешать способности ПООВ разрушать другие более легко окисляемье субстрать.

Оптимальнье условия для биоразложения МОСК значительно отличаются от стандартньїх рабочих условий

ПООВ, изменяются в зависимости от места и являются разрушительньми для планирования продукции. «

Что желательно в зтой области техники - зто процесс извлечения и рециклизации метансульфоновой З кислоть, МОСК, и фосфористой кислотьі НЗзРО»з безопасньм для окружающей средь), зффективньм и с зкономически вьігодньІмМ способом, при котором оказьивается минимальное влияние на обьічнье рабочие

Із» параметрь! при ПООВ.

Краткое описание фигур

На фигуре 1 показан химизм бифосфатного процесса получения алендроната натрия в целом.

На фигуре 2 показана технологическая схема бифосфатного процесса получения алендроната натрия в е целом. 4! На фигуре З показана стадия извлечения метансульфоновой кислотьифосфористой кислоть.

На фигуре 4 показан способ регенерации растворителя в целом, включая стадию извлечения о метансульфоновой кислоть/ фосфористой кислоть. -і 20 На фигуре 5 показана стадия осаждения кальцием/удаления фосфористой кислоть.

Краткое изложение изобретения та Бьіло обнаружено, что отходьї метансульфоновой кислоть! (МСК) и фосфористой кислоть! (НзРОз) могут бьїть зффективно извлеченьії из бифосфатного процесса получения алендроната натрия путем обработки потока отработанной неочищенной маточной жидкости НСІ для удаления иона натрия в виде хлорида натрия, 25 извлечения существенной части НСІ-О из потока путем атмосферной дистилляции с последующим

ГФ) завершением удаления НСІ-Н 20 из полученной в результате сухой смеси метансульфоной кислоть! и фосфористой кислоть! путем вакуумной дистилляции. Сухую смесь метансульфоновой кислоть! и фосфористой о кислотьі вместе можно повторно вернуть в процесс для повторного использования. Дистиллированнье НСІ-НЬО могут бьіть собраньї и возвращень на повторньй цикл в процессь. 60 По настоящему изобретению представлен способ, включающий стадии: (ї) контактирования водной средь, например раствора, с рН, примерно равнь!м 4 - 8, содержащей натриевье соли метансульфоновой кислотьі и фосфористой кислотьі, с хлористоводородной кислотой, являющейся водной концентрированной НСІ или газообразньїм НОСІ, для получения концентрации НСІ, равной примерно ЄМ или вьіше для осаждения хлорида натрия; бо (ї) отделения хлорида натрия из водной средь, например, раствора из (їі);

(ії) промьівания отделенного хлорида натрия насьщенньм водньм раствором соли натрия, например, раствором хлорида натрия, для удаления остаточной метансульфоновой кислоть! и обьеединения промьівного фильтрата с водной средой со стадии (ії); (м) удаления хлористоводородной кислоть! и водьі из полученной обьединенной водной средьі, например, фильтратов, со стадии (ії) и стадии (ії), путем атмосферной дистилляции; (м) отделения небольших количеств НСІ и Н»О от метансульфоновой кислотьі и фосфористой кислоть! в полученной среде на стадии (ім) с помощью вакуумной дистилляции с получением сухой смеси метансульфоновой кислотьифосфористой кислоти. 70 А также представлен способ, включающий стадии: а) контактирования водной осредьб с о рН о 4 - 8, содержащей соли, например, натриевье, омега-амино-(С»2-Св)-алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновой кислОтьЬ, метансульфоновой кислОтьЬ, фосфористой кислотьі и фосфорной кислоть! с хлоридом кальция в количестве 2-10 частей по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по обьему средьі при примерно комнатной температуре;

Б) контактирования указанного раствора со стадии (а) с окисью кальция в количестве, достаточном для повьішения рН до 11 - 12, чтобьї вьізвать осаждение солей, содержащих кальций/ фосфор; с) контактирования указанной со стадии (Б) с кислотой, например, хлористоводородной кислотой, для доведения рН водной части смеси до примерно 6 - 8 для дальнейшего осаждения указанньїх содержащих кальций/фосфор солей; а) отделения указанной осажденной смеси содержащих кальций/фосфор солей от водной средь! со стадий (с); е) контактирования указанной водной средь! со стадии (4), содержащей натриевье соли метансульфоновой кислотьі и фосфористой кислоть! с хлористоводородной кислотой для получения концентрации НСЇ, равной примерно 6М или вьіше, чтобьї осадить хлорид натрия; с 7) отделения хлорида натрия от средь со стадии (е); 9) промьівания отделенного Масі насьіщщенньім водньім раствором соли натрия для удаления остаточной і) метансульфоновой кислотьї;

Р) удаления существенной части хлористоводородной кислоть! и водьі из полученной средь! со стадии (49) путем атмосферной дистилляции; «- зо ї) отделения метансульфоновой кислоть! и фосфористой кислоть! от полученной средь! со стадии (п) путем вакуумной дистилляции с ополучением по существу сухой безводной смеси метансульфоновой - кислотьифосфористой кислоть. Ге!

Краткое описание изобретения и предпочтительнье варианть! осуществления

Весь химизм процесса получения алендроната натрия, которьій показан на фигуре 1, включает три стадии: о з5 реакцию бифосфонирования, водное гашение с контролируемьм рН и стадию гидролиза/кристаллизации «г неочищенного продукта. Процесс может проводиться в виде периодического или непрерьівного процесса с использованием стандартной аппаратурнь!.

При реакции бифосфонирования (смотрите ОР 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлористьім фосфором (РСІз) и фосфористой кислотой (Нз3РОз) в метансульфоновой кислоте (МОСК) в « Качестве растворителя при температуре кипения с обратньмм холодильником, т.е. 80 - 1007"С в течение з с примерно 0,5 - З часов. Реакция может обьічно проводиться при атмосферном давлений. Как видно на фигуре 1, исходньім продуктом в реакции является пирофосфат (ПФ) и многомернье предшественники алендроната (не ;» показань).

Реакционную смесь затем гасят в воду при контроле рН с использованием водной каустической содь! при поддержаний рН, равнь!м 4 - 7. Затем рН доводят до 4 - 5, например 4,3 - 4,7, и затем нагревают под давлением, їх например 1 -10 атмосфер, подходящий интервал составляет 1 - 4 атмосфер, при температуре, равной примерно 100 - 1507С, подходящий интервал составляет 135 - 145"С, в течение примерно 2 - 30 часов, подходящий о интервал составляет 20 - 24 часов, чтобьі в основном опревратить пи-рофосфат и многомернье со предшественники в алендронат натрия. Небольшая остаточная фракция, которая не превращается в алендронат натрия, названа "побочньмми продуктами алендроната". ш- Кристаллизация неочищенного продукта осуществляется путем охлаждения гидролизной смеси до як примерно 0 - 60"С, например примерно 507"С, и доведения рН до примерно 4 - 5, подходящий интервал составляет 4,2 - 4,7, путем добавления водного раствора каустической содьі или хлористоводородной кислоть! с получением кристаллического алендроната натрия (тригидрата), которьій отфильтровьвают, собирают, 5в очищают и обрабатьвают.

Полная технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фигуре 2.

Ф) Как видно, сьірье ГАМК получают из смеси ГАМК, МСК и НзРОз и затем подают в сосуд для реакции ка бифосфонирования вместе с РСіз с образованием пирофосфата (ПФ).

После стадии бифосфонирования реакционная смесь реагирует с водньім раствором каустической содь! на бо стадии гашения в условиях контролируемого рН, равного 4 - 7 с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфать! не показаньї) и затем ее нагревают при повьішенньїх давлении и температуре на последующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия.

Гидролизную смесь охлаждают, рН доводят до 4 - 5, и алендронат мононатрий тригидрату дают вьіпасть в осадок в виде неочищенной кристаллизационной массь. 65 Неочищенньй закристаллизованньй алендронат натрия отфильтровьшвают, отделяют от неочищенной маточной жидкости, промьявают минимальньм обьемом холодной деминерализованной (ДМ) водь и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из деминерализованной (ДМ) водь.

Чистьйй закристаллизованньй алендронат натрия, которьій имеет фармацевтически приемлемое качество, собирают и размальвают с получением чистого, сьіпучего, измельченного аленд-роната натрия, которьій может бьіть дополнительно обработан для получения фармацевтической дозированной формь!.

Газообразнье побочнье продукть! от реакции бифосфонирования, состоящие в основном из НОСІ, РСІ и парь из сосудов, использованньїх при гашений, гидролизе и стадий получения неочищенного продукта, содержащие следовье количества диметил-дисульфида (ДМДС), проходят через газоочиститель, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия с получением потока отработанной водь! процесса, содержащей 7/0 преймущественно смесь МагНРО»з, Маг2НРО;), МаРО»з, МазРО»; и хлорида натрия, которьій может бьіть сброшен путем спуска в контролируемьїх условиях. Неочищеннье маточнье жидкости (Мі 5) можно пропускать над слоем активированного угля для удаления диметилдисульфида, ДМДС, и собирать в резервуар для регенерации

МСК/НЗРО»з. Перед процессом регенерациий МСК/НзРО»з РОХ(РО»), а также РОЗ) и алендронат могут частично или полностью удаляться с помощью стадии осаждения Сасі»/Сао, описанной ниже.

Новьїйй аспект зтого изобретения включает новьій путь обработки/рециклизации/удаления отходов/избьтка метансульфоновой кислотьифосфористой кислотьії, продуцируемьх и обнаруженньх главньм образом в неочищенньїх маточньїх жидкостях.

Сначала избьток Р (в виде РО; и РОз) и остаточньій алендронат натрия в основном удаляют из неочищенной маточной жидкости с применением стадии осаждения СасСі»/Саос, как описано в примере 1. Затем го натрий в виде хлорида натрия удаляют из неочищенной маточной жидкости путем добавления концентрированной НСІ или безводного НСІ до тех пор, пока в смеси не будет по крайней мере 6М НСЇ или более. Применимьїй интервал составляет от ЄМ до 1О0М/НСІ, а особенно подходящая концентрация равна 8МНСЇ. Растворимость Масі в кислой среде в присутствий НОСІ низка. Поскольку на стадии гашения алендроната все видьї кислот нейтрализуются МасОН в процессе стадиий гашения и доведения рН перед гидролизом и с ог стадией получения неочищенного продукта, зто дает механизм, посредством которого натрий может бьть селективно удален из других анионов путем добавления вьісоких концентраций НСІ. При концентрациях НСІ і) вьше 6М растворимость Масі составляет ; 5г/л, что дает в результате более чем 90 - 9595, удаление Масі. При зтом остаются протонньіе формь! других анионов, которье не удаляются на стадии осаждения кальцием. На данном зтапе водньій фильтрат состоит из бг/л МасСі плюс вся МОСК, Н зРОз, в правильной пропорции, (п зо Загрязняющие примеси и НСІ в вьісокой концентрации. Следующие стадии включают удаление остаточного НСІ и водьі и вакуумную дистилляцию с получением сухого, т.е. по существу безводньїх МСК/Н ЗРО» для повторного - использования на стадиий реакциий бифосфонирования. Последующая регенерация НСІ и повторньій цикл Ге! улучшает зкономику процесса.

Удаление НСІ вьіполняется с помощью атмосферной дистилляции с последующим промьіванием остатка о водой. Существует вьісококипящий азеотроп для НСІ и водьі при температуре 108 - 1107"С при атмосферном «Е давлении. В основном, примерно 80 - 9095 присутствующих НСІ и НО может бьіть удалено при помощи стадий атмосферной дистилляции, оставляя 10 - 2095 НСІ/Н 50, присутствующих в остатке, содержащем МСК/НзРоО»з, подлежащих удалению во время вакуумной дистилляции. Позтому, чтобь! достичь полного удаления НСІ из осадка МОСК/НзРОз, должньі применяться промьвания водой, или окончательное удаление НСІ должно « производиться во время последующей стадии вакуумной дегидратации. в с И наконец, осуществляют дегидратацию МСК/Н зРОз путем вакуумной дистилляции в чашечном или тонкослойном (с падением жидкости или распределением по поверхности) испарителе. Типичньій аппарат для ;» проведения зтого процесса описан в патентах США 4450047 и 4938846. Из-за термической нестабильности МСК при атмосферной температуре кипения, равной 265"С, стадия дегидратации должна вьіполняться под вакуумом. Температура кипения МСК при їОмм Но составляет 1677С. Обьічно, вакуумная дистилляция їх проводится при температуре в интервале 80 - 110" при пониженном давлении, равном З - 7мм На.

Практическое сочетание условий представляют температура, равная примерно 1007С, при 15мм Ноа. о Желательно пониженное давление, которое практически достижимо и используется, чтобьї максимально со снизить температуру кипения МОСК. Следует избегать более вьсоких температур, чтобь подавлять 5р Нежелательнье химические реакции МОСК. Технология получения безводного МСК из МСК/водной смеси хорошо ш- разработана и в настоящее время применяется на практике в коммерческом масштабе (см. патенть США

Кк 4450047 и 4938846).

Если необходимо, может бьть проведена очистка от загрязняющих примесей, состоящая из стадий удаления 0 - 5095, предпочтительно 2095, регенируемого материала (МСК/НзРО»з)/ чтобьї исключить чрезмерное

Образование загрязняющих примесей, например, 2-фосфонопирролидинона.

Полученная в результате смесь МСК/Н зРОз содержит примерно 60 - 90 весовьїх процентов МСОК и З0 - 40

Ф) весовьїх процентов НзРОз, в основном, в весовом отношений МСК/НзРОз 4:1. Смесь, будучи гомогенньім ка раствором, является "по существу сухой" и содержит менее 1 весового процента водьі. Добаваление РСІ 3 в таком количестве, чтобьі только прореагировать с остатком присутствующей водь), дает в результате во безводнье смеси МСК/НзРО»з для рециклизации.

Зкономика процесса регенерациий МОСК связана непосредственно с потребностью в НСі как для протонирования всей загрузки натрия, так и насьщения потока процесса до минимума 6М концентрации. После удаления натрия в виде Масі, весь НСІ должен бьїть удален и, если удаляется, должен нейтрализоваться путем добавления МаонН. Таким образом, в расчете на одну общую загрузку для осуществления стадии удаления б5 натрия бьіло необходимо огромное суммарное количество НСІ и Маон. Принимая во внимание зту стоимость, бьла разработана технология стадии регенерации для разбавленной НОСІ. В отношений зтого процесса обращено внимание на обьчную промьшленную практику концентрирования разбавленной НС. Сначала отгоняется Н 20, обьчно в многотарельчатой колонне, до достижения вьісококипящей при атмосферном давлении азеотропной смеси. Затем, к концентрированной НСІ добавляєется СасСі 5 чтобь разрушить

Вьісококипящую азеотропную смесь НСІ и водьі во время последующей атмосферной дистилляции.

Азеотропная смесь полностью устраняется путем добавления » 75мм СасСі». При осуществлении зтого процесса требуется единственная стадия дистилляции на начальной стадии, которая включает применение вьісокой концентрации СасСі». Достигается очень вьісокое давление паров НОСІЇ. Затем уровень частичного возвращения регулируется так, чтобьі достичь концентрации ;50 вес.9о НСІ в дистилляте, которьій затем может 7/0 бьіть рециркулирован для использования на стадий осаждения хлорида натрия, где необходима очень концентрированная НСІ для достижения концентрации НОСІЇ, равной 6М или вьіше.

Технологическая схема производства, включающая ключевье злементь! процесса: 1) удаление Ма путем насьіщения НС, 2) извлечение НСІ путем чашечной дистилляции, 3) дегидратация МСК/фосфористой кислоть путем вьіпаривания с падающей пленкой и 4) регенерация/концентрация разбавленной НСІ с помощью 7/5 Колоночной дистилляции с Сасі», дана на фигуре 4. Процесс может проводиться непрерьівньім образом, чтобь свести к минимуму поднимаемьсе обьемь! на различньїх стадиях. Зтот процесс может проводиться параллельно со стадией реакции бифосфонирования и обеспечивает по существу количественную регенерацию МСК и 225965 повторного использования общего Р в виде РОз. Регенерированнье МСК и НзРО»з из зтого процесса успешно использовали при реакции бифосфонирования. Результать! показьівают, что регенерированнье МСК и НзРОз

Могут повторно использоваться без какого-либо отрицательного влияния на вьіход или качество.

На стадии осаждения кальцием перед регенерацией МСК/Н зРОз неочищеннье маточнье жидкости поступают в резервуар для осаждения для регулирования содержания Сас! о/извести/рН, как показано на фигуре 5.

Неочищеннье маточнье жидкости (Мі 5) первоначально содержат примерно 5 - 1095 по весу фосфата и с фосфита в виде РоОу, 22 - 2595 МОСК, 595 Масі, 1 - 295 ГАМК, 0 - 0,05 алендроната натрия и побочньїх продуктов и 60 - 6595 водьі. о

Перерабатьвшаемая маточная жидкость после частичного удаления РО у путем осаждения Сас, но непосредственно перед процессом регенерации МСК/ НзРОз данного изобретения, содержит примерно 0 - 395 по весу фосфата и фосфита в виде РОх, 12 - 2595 МОСК, 4 - бо Масії, 1 - 295 ГАМК, 0 - 0,0595 алендроната -"д зо Натрия и побочньїх продуктов и 60 - 8095 водь.

На первоначальном зтапе СаСі» добавляется в количестве, равном примерно 2 - 10 95 вес по обьему - маточной жидкости, и обьічно 2 - 4вес/обьемн. процентов, взятьій как безводньй Сасі » СасСі» обьчно б используется для удобства в виде гексагидрата, хотя может также использоваться безводная форма, которая дорогостояща. Цель первоначального добавления Сасі» в процессе состоит в том, чтобьі повьісить ионную силу о з5 Жидкой средь и вьісолить в дальнейшем образованнье кальций/фосфорньсе соли. «г

Затем добавляется СаО(известь) в количестве, достаточном, обьічно З - 7 вес/об 95 и обьічно примерно бвес/обьемн. процентов, чтобьї создать рН, равньй примерно 10 - 12, чтобьї облегчить последующее осаждение разньїх видов РОух.

Затем, смесь нейтрализуют путем добавления, например, хлористоводородной кислоть, чтобь! снизить рН « до примерно 6 - 8, например 7. Полученную в результате взвесь перемешивают в течение примерно 2-4 часов, - с чтобьі обеспечить максимально возможное осаждение всех видов РОу в маточной жидкости.

Устранение добавления Сасі» или стадии нейтрализации вообще приводит к сниженной регенерации РО. ;» Регенерация РО у, равная примерно 90 - 95 - 906 достигается с помощью данного раскрьіваемого метода изобретения. Однако, применение одной стадиий с СаО дает примерно 6095 регенерацию. Кроме того, Мспользование добавления Сасі 5/СаО без стадии нейтрализации дает в результате примерно 8895 ї5» регенерацию.

Дополнительное прейимущество зтой методики удаления РО у состоит в том, что остаточньій алендронат о натрия, которьй является активньім лекарственньім ингредиентом, а также и побочнье продукть! алендроната со тоже селективно и количественно удаляются из отфильтрованного осадка РОу, что удовлетворяет требованиям охраньі окружающей средь!. ш- После осаждения СаО взвесь фильтруют и промьтвают водой, причем используется деминерализованная як (ДМ) вода. Фильтрать! проходят цикл на завод по обработке отработанной водьі (3008) или на регенерацию растворителя или, если содержание РОХ достаточно низко, на отдельную стадию биоразложения бактериями для обработки МСК перед переходом на З00В. 5Б Может использоваться стадия микробиологического разложения с участием акклиматизируемой культурь ила для биоразложения МСК, при которой на ил подаются повьішающиеся концентрации МСК в отработанной

Ф) воде при поддержаниийи рН, БОП (бактериальной оптической плотности), времени гидравлической обработки ка сточньїх вод и плотности ила в пределах оптимизированного процесса.

Осадок РОХ на фильтре, которьій содержит преимущественно СаНнНРОз, СанРО и алендронат кальция бор Вьісушивается и используется при захоронений отходов, сжигаєтся или рециркулируется на завод удобрений для зкстракции фосфора, которьій можно использовать.

При средних уровнях производства зтот процесс может проводиться в периодическом режиме. Однако, процесс снижения РОу, также вполне применим и при непрерьівной работе при полномасштабном производстве.

Зффективность удаления РО у в процессе является функцией используемьх реагентов и рн. 65 Альтернативньм реагентом, используемьм при осаждениий РОу, является АІОН) з но зто только добавляет новьій катион к уже сложному потоку отходов. К тому же, бьіло обнаружено, что АІ""" менее зффективен, чем

Са» при удалений РОу из зтого потока.

Описанньй процесс регенерации РОХх может также использоваться в других процессах бифосфонирования, когда соответствующий исходньій материал аминокислот может использоваться для получения следующих омега-амино-(С2 - Св)алкилиден-1,1-би-фосфоновьсх кислот: 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифос-фоновой кислоть,

З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоно-вой кислотьї, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислотьї и б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислотьі. Термин "омега-амино" использован здесь, чтобьі! показать наличие аминогруппь! на концевом углеродном атоме алкилиденовой цепи на другом конце от 70 бифосфонатного углеродного атома.

Следующие примерь! являются иллюстрацией исполнения изоб- ретения, как предполагают изобретатели.

ПРИМЕР 1

Нейтрализация Сасі/Сао

К 4 литру неочищенной маточной жидкости (Стиде Мів) для получения алендроната натрия (рН ; 4,5) при комнатной температуре (20 - 2573) добавляют 70г хлорида кальция (Сасі») и перемешивают в течение 15 минут (рН 4, т -20-2575).

Затем, добавляют 50г извести (Сад) и бьістро перемешивают в течение 30 минут (рН 12), рН и температура обьічно повьішаются до примерно 12 и х45"С, соответственно.

Затем добавляют концентрированную НС1І(3695) для доведения рН смеси до примерно 7. Может потребоваться несколько добавлений НСІ для стабилизации рН до 7. Требуется примерно 75мл 3695 НОЇ.

Нейтрализация считаєтся полной, когда рН стабилизируется на примерно 7 в течение по крайней мере 10 минут. Повьішение температурь! обьічно минимально (557).

Смесь оставляли перемешиваться в течение 5 минут, затем фильтровали, используя фильтровальную с бумагу М/паїтап 584, в воронке Бюхнера, используя вакуум. Осадок на фильтре промьівают 2 - 5 обьеемами ДМ о водь! для удаления остаточной МОСК из отфильтрованного осадка СанРо у. Промьівнье водьі обьединяли с фильтратом для регенерации МОСК. Время фильтрования в целом составляет обьічно примерно «1 час.

Фильтрат может обрабатьшваться с помощью системь! с активированньмм илом, описанной вьіше. Осадок сохраняется для окончательного устранения. «-

Зффективность удаления РОу составляет 96 - 9896. їм

Весь процесс удаления РОу, может бьїть записан как: Студе Мі з т 7Ог/л СасСі» (смешивание) ж 50г/л извести (смешиваниє) - доведение рН с использованием НСЇІ до ;7 с последующим фильтрованиєм и промьіванисєм ДМ 9) водой. ю

Повторение вьішеописанного процесса в отсутствие стадий добавления Сасі» и нейтрализации даеєет в результате извлечения РОу, равное только примерно 6095. «І

Повторение вьішеописанного процесса в отсутствие только конечной стадии нейтрализации рН дает в результате извлечения РОу, равное примерно 8895.

Аїгаі, М. апа Антей. )3., "Нагпед/АКегіої Едиайопз апа (Ше зоїцрійу ої Масі іп НСІ -май(ег взувіет", «

РакКівіап 9. 5сі. Іпа. Кез., Мої. 17, Мо. 6, 1974.

ВаКег, 5.С., КеПу, О.Р., апа МипттеїЇ, 9У.С., "Місгоріа! ЮОедгадайоп ої Меїпапезшцрпопіс асід: А Міввіпд - с Мак іп (пе Віодеоспетіса! ЗЇиМиг Сусіе", Майиге. 350:527-8, 1991. и Маке, МУР. "БоїІцбіїйев ої Іпогдапіс апа Мега Огдапіс Сотроцпавз", 4 ейд.,, Мої. 2, Атегісап Спетісаї! є» зЗосіеїу, МУазпіпдіоп, Ю.С., 1965.

МіМег, Є., "Марог-Гідцій Едиййргіа Беж 07С ої Пудгодеп сПпіогіде зоЇшіопе зайгабе(й м/п о саїсіцт сПіогіде", 9. Спет. Епо. Оаїа (1990), Мої. 35, Мо. 4, 436 - 440. т» Роцег, КМУ. ІІ апа Сіуппе, М.А., 73. Спет Епо. Оаїа (1980) Мої. 25,50 - 51. сл КШ, ., "Одог Тигезпоїдз апа Ігтйайоп Іемеїв ої Земега! Спетіса! З!ирвіапсев: А Кеміем/, Ат. Іпа. Нуа.

Аззос. .)., 47. 142 - 150, 1986. (се) зако, Т., чакшща, Т., Мовзпйота, Н., "За епПесів ої марог-Іїдціа едиййрга бог моїаШе вігопд -1 50 еіесігоїуїе-майег зувіетв", У. Спет. Епа. дарап (Епаїїзй), Мої. 17, Мо. 4, 381 - 388, 1984.

О.58. Раїепі Мо. 4,938,846 юю Сотвзвіоск, еї. а. азвідпед ю АТОСНЕМ Могй Атегіса, Іпс.). - О.8. Раїепі Мо. 4,922,007 ю Кіесгукому»зкі, еї. а. (аззвідпей ю Мегск 8. Со., Іпс.).

О.58. Раїепі Мо. 4,450,047 (аззідпей ю ЕК-Аюоспет).

О.5. Раїепі Мо. 5,019,651 (аззідпейа 0 Мегск б Со., Іпс.). МепКайагатапі, Е.5., Маїдуа, Р., ОіІвеп, МУ. апа

ММіштег, 5., "Сгеаїе ЮОгидв, Мої УУавіе - Савзе Нівіогіев ої Опе Сотрапувз БЗиссевзвев", Спетіесп. р. 674, о Мометрбег 1992.

ММіегепда, О.Е. апа Еайп, С.К., "те Огид ЮОемеортепі апа Арргома! Ргосевзв", раде 10 іп "Мем Огод ко Арргомаїв іп 1992" ргезепієйд ру (пе Ріагтасеціїса|! Мапитасіигеге Авззосіайоп, дапиагу 1992.

Claims (14)

Формула винаходу

1. Способ извлечения отработанньх метансульфоновой и фосфористой кислот, используемьх при получений солей омега-амино(Со-Св)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновьїх кислот, включающий стадии: 65 (Ї) контактирования водной средь, состоящей из натриевьх солей метансульфоновой кислоть! и фосфористой кислотьі, с хлористоводородной кислотой до получения концентрации НСІ, равной примерно бМ или вьіше, для осаждения хлорида натрия, (ії) отделения хлорида натрия от водной средь со стадии (Її), (ії) промьівания отделенного хлорида натрия насьщенньім водньім раствором натриевой соли для удаления остаточной метансульфоновой кислоти, (м) удаления хлористоводородной кислотьі и водь из средь), полученной на стадии (ії), с помощью атмосферной дистилляции, (м) отделения метансульфоновой кислотьії и фосфористой кислотьі от средьі, полученной на стадии (іх), которая содержит небольшие количества НСІ и НоО, путем вакуумной дистилляции с получением сухой смеси 70 метансульфоновой кислотьифосфористой кислоти.

2. Способ по п.1, в котором указанная концентрация НСІ находится в интервале 6М-10ОМ НОЇ.

3. Способ по п.2, в котором указанная концентрация НСІ равна 8М НОСІ.

4. Способ по п.1ї, в котором стадия (ім) проводится при температуре в интервале 108-110" при атмосферном давлении.

5. Способ по п.1, в котором на стадии (ім) примерно 80-9095 НСІ и НоО удаляется.

6. Способ по п.1, в котором на стадии (у) указанная вакуумная дистилляция проводится при температуре 80-1107С при пониженном давлении, равном З - 7 мм На.

7. Способ по п.б, в котором указанная температура равна примерно 100"С и указанное пониженное давление составляет примерно 5 мм На.

8. Способ по п.1, в котором полученная на стадии (му) смесь содержит 60-90 мас. МОСК и 30-10 мас.9о фосфористой кислоть.

9. Способ по п.1, в котором указанньій водньій щелочной раствор со стадии (ї) дополнительно содержит омега-амино(С»-Св)алкилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, вьібранную из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотьї, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой с рб КИСЛОТЬ, З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой КИСЛлОТЬ, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислоть! и 6б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой (8) кислот.

10. Способ по п.9, в котором омега-амино(Со-Св)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой. «- зо

11. Сухая смесь метансульфоновой кислотьі и фосфористой кислотьі, полученная путем вакуумной дистилляции продукта, полученного по п.1. -

12. Способ извлечения отработанньх метансульфоновой и фосфористой кислот, используемьїх при Ге! получений солей омега-амино(Со-Св)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновьїх кислот, включающий стадии: а) контактирования водной средь, содержащей соли о омега-амино(С2-Св)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновой кислОтьЬ, метансульфоновой КИСЛОТЬ, «ф фосфористой кислотьї и фосфорной кислоть! с хлоридом кальция в количестве, равном 2-10 частям по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по обьему среднь, Б) контактирования указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция в количестве, достаточном для того, чтобьї вьізвать осаждение кальций/фосфорсодержащих солей, « с) контактирования указанной смеси со стадии (Б) с кислотой для доведения рН водной части смеси до в с примерно 6-8, чтобь! вьізвать по существу полное осаждение указанньїх кальций/фосфорсодержащих солей, Й а) отделения указанной осажденной смеси кальций/фосфорсодержащих солей от водной средь, а е) контактирования указанной водной средь! со стадии (4), содержащей соли метансульфоновой кислоть и фосфористой кислоть!, с хлористоводородной кислотой, чтобь! получить концентрацию НОСІ, равную примерно 8М или вьіше, для осаждения хлорида натрия, їх У) отделения хлорида натрия от средь со стадии (е), 9) промьівания отделенного хлорида натрия насьіщенньім водньім раствором натриевой соли для удаления о остаточной метансульфоновой кислоть, со Р) удаления хлористоводородной кислоть! и водь! из средьі, полученной на стадии (9), путем атмосферной ДдИСТИЛЛЯЦИИ, Ш- ї) отделения метансульфоновой кислоть! и фосфористой кислоть! от средьі, полученной на стадии (й), путем Кк вакуумной дистилляции с ополучением, по существу, сухой безводной смеси метансульфоновой кислотьифосфористой кислоть.

13. Способ по п.12, в котором указанная омега-амино(С 5-Св)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота Вьібирается из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кКИслОть, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоти, (Ф) З-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислотьі, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой ка кислоть! и б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислоть.

14. Способ по п.13, в котором указанная омега-амино(Со-Св)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является бо 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой. б5