UA45457C2 - Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA45457C2 UA45457C2 UA98126575A UA98126575A UA45457C2 UA 45457 C2 UA45457 C2 UA 45457C2 UA 98126575 A UA98126575 A UA 98126575A UA 98126575 A UA98126575 A UA 98126575A UA 45457 C2 UA45457 C2 UA 45457C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamido
- pyrrole
- uaminocinnamoylamido
- bis
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- -1 pyrrole-2-carboxamido Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- KCRYVRIFQJRTDD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CN=C1N1CCN(C)CC1 KCRYVRIFQJRTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 2,3-didehydrophenylalanine zwitterion Chemical compound OC(=O)C(N)=CC1=CC=CC=C1 YWIQQKOKNPPGDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLPMPPNHIACPD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 JOLPMPPNHIACPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-(S)-usnate Chemical compound CC12C(=O)C(C(=O)C)C(=O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003482 Pinner synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Запропонована сполука, що являє собою похідну дистаміцину формули (I): , де n дорівнює 2, 3 або 4, R0 представляє алкіл С1-С4 або галогеналкіл С1-С3; R1 и R2, які можуть бути однаковими або різними, представляють кожне водень, алкіл С1-С4 без обов'язкового заміщення одним чи кількома атомами фтору, або алкоксі С1-С4, Χ представляє атом галогену; В вибирають із (А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J і К) , , , , , , , , , , , де R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9, які можуть бути однаковими чи різними, представляють кожен водень або алкіл С1-С4 і m дорівнює 0, 1 або 2, чи його фармацевтично прийнятна сіль. Такі сполуки можна використовувати у якості протипухлинних і противірусних агентів.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новьім алкилирующим противоопухолевьм и противовируснь!м 2 агентам, относящимся к новому антибиотику дистамицину А:
Май о / Х реа МН 1 о МН сн, 3 2 которьій принадлежит к семейству пирроламидиновьх антибиотиков и, как описьівается, взайимодействует обратимо и селективно с АТ-ДНК-последовательностями, препятствуя как репликации, так и транскрипции
ІМайшге, 203, 1064 (1964); РЕВЗ5 І еНегз, 7 (1970) 90; Ргод. Мисівїс Асіаз Кев. Мо). Віо!., 15, 285 (1975)).
В патенте Германии А-1795539 описьівается получение производньїх дистамицина, у которьіх формильная группа дистамицина заменена на водород или кислотньій остаток органической СІ-Сд-алифатической кислоть или циклопентилпропионовой кислоть.
В Европейском патенте В-246868 описьшваются аналоги дистамицина, у которьїх формильная группа дистамицина замещена ароматическими, алициклическими или гетероциклическими фрагментами, содержащими алкилирующие группь. с
Установлено, что новьй класс производньх дистамицина, где формильная группа дистамицина о необязательно замещена алкил-и/или алкоксизамещенньмм циннамоильньм фрагментом, имеющим в качестве алкилирующей группьі М-(галоген) алкил-М-галоген-зтиламиногруппу, проявляют ценнье биологические свойства.
В соответствий с зтим, настоящее изобретение относится к новьім производньім дистамицина формульі (І), і - способу их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их использованию в терапии, в ю частности, в качестве противоопухолевьїх и противовирусньїх средств.
Следовательно, предметом настоящего изобретения являются соединения формуль!: « () - «
М Мн о Го) МН в - 7 В М с 2
Іо; и . "» в: п їз 15 где: п равно 2, З или 4; 1 Ко представляет С. - С,-алкил или Су - Сз-галогеналкил; їз Ку и К» вьібирают, каждьй независимо, из: водорода, Сі - С.-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С. - С;-алкокси; 1 50 Х представляеєт атом галогена; -ч В внібирают из: ' Н н | В з | | | " о М м М Кн, М-к, Ми, ч и ' 7 1 ' ю у З у ї у « ' « у
М М М М-сМ М-В, М-оН 60 й (6)
Ми, Мн, /к |. - а «нс: и «НН НИ
М-МН, М-Н К. б5 . где Кз, Ка, Кв, Кв, К7, Ка и Ко представляют, каждьїй независимо, водород или С. - С--алкил и т равно 0, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемье соли.
Настоящее изобретение включает также все возможнье изомерьі, охватьваемье формулой (І), как в отдельности, так и в смеси, а также метаболитьії и фармацевтически приемлемье биопредшественники (иначе известнье как пролекарства) соединений формульі (І).
Алкил- и алкоксигруппь! могут иметь разветвленнье или неразветвленнье цепи. С. - С.-Алкильная группа представляет, предпочтительно, метил или зтил, Си - С,-алкоксигруппа представляет, предпочтительно, метокси или зтокси, тогда как Сі - Сз-галогеналкильная группа представляет, предпочтительно, 2-хлорзтил.
Когда Сі - С/.-алкильная группа замещена одним или несколькими атомами Фтора, она предпочтительно 7/0 представляет С. - С.-перфторалкильную группу, например, -СЕз.
В фенильном кольце циннамоильньій фрагмент и М-(галоген)алкил-М-галогензтиламиногруппа находится, предпочтительно, в мета- или пара-положениий относительно друг к другу.
Что касается групп Ку и К», они могут бьіть в любом из свободньїх положений фенильного кольца. В первом предпочтительном примере осуществления изобретения К/. представляет водород и Ко представляет водород, 75. Сі - С.-алкил, необязательно замещенньй одним или несколькими атомами фтора, или С. - С/-алкокси; во втором предпочтительном осуществлениий оба Кі и Ко, каждьій независимо, представляют С 4 - С.-алкил, необязательно замещенньй одним или несколькими атомами фтора, или С 3 - С,-алкокси. Особенно предпочтительная величина п равна 3; Х представляет, предпочтительно, хлор или бром. Кз, Ку, Кв, Кв, К7, Ка и Ко представляют, каждьй независимо, предпочтительно, водород, метил или зтил, тогда как К о 2о представляет, предпочтительно, метил, зтил, пропил, 2-хлорзтил или 2-бромзтил.
Фармацевтически приемлемье соли соединений формуль! (І) представляют их соли с фармацевтически приемлемьми либо неорганическими, либо органическими кислотами. Примерами неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, серная и азотная кислота; примерами органических кислот являются уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и с г п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительньїм классом соединений по настоящему изобретению является класс соединений формульї і) (І), где: п равно З;
Х представляет хлор или бром; ї- зо Ко представляет зтил, пропил, 2-хлорзтил, когда Х представляет хлор, или 2-бромотил, когда Х представляет бром; юю
Ку и БК» представляют, каждьй независимо, водород, -СНз, -ОСНьз или -СЕ»з; «г
В внібирают из: в, юю
Кк м, мн, й Мн, ч шк хх Й АХ ' «існу сен . й ' -с5-5БЮ '
М-К, М-ОН м-н МАС « о - с / Ї » - шк и -С-МК,К, ;
В, где Кз, Ка, КБ, Кв, К7, Кв и Ко представляют, каждьйй независимо, водород или метил и т равно 0 или 1; или т. их фармацевтически приемлемьїх солей. сл Примерами конкретньїх заявленньїх соединений, особенно в форме солей, предпочтительно с хлористоводородной кислотой, являются следующие соединения:
Її 1) 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-І4-М, сл 50 М-бис(2-хлорзтил)ами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамидин; що 2) 3-(1-метил-4-П1-метил-4-(1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропион-М-метиламидин; 3) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-бромазтил)ами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидоЇриррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксам о идо|Іпропионамидин; іме) 4) 3-(1-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами 60 до|пропион-НІ, БІ-диметиламидин; 5) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамидоксим; 6) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(1-метил-4-|4-М, 65 М-бис(2-хлорзтил)ами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионцианамидин;
7) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионитрил; 8) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамид; 9) 3-П-метил-4-/1-метил-4-(1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлорзтил)іами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами 70 до|-М, М-диметилпропиламин; 103) 2-П1-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-|4-М,
М-бис(2-хлор-зтил)я'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|зтилгуанадин; 113. 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамидин; 123 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамидин; 13) 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-7"3-метокси-4-М,
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропионамидин; 143. 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами сч до|Іпропион-М-метиламидин; 15) 2-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М, і)
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|зтилгуанидин; 16). 2-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М, М зо М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|зтилгуанидин; юю 17) 2-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М, «г
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|зтилгуанидин; о 18). 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М, «Е
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами до|Іпропион-М-метиламидин; 19). 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,
М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами « до|Іпропион-М-метиламидин; з с 20) . 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир и?» рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 21) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир їх рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 22) о 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-бром-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир їх рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 23) о 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-/(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир "М рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидин; 24) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидоксим; 25)
Ф) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир ка рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамид; 26) во 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|-М,М-диметилпропиламин; 27) 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-|(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 65 28) 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидин; 30) 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М-метил-М-(2-хлор-зтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 31) 70 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-пропил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидоїп иррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 32) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-пропил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидоїп иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидин; 33) 2-ПИ-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-/(4-М-пропил-М-(2-хлор-зтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидої пиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 34) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам идо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 35) 3-П-метил-4-/1-метил-4-/1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил) аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-мети ламидин; 36) с 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам идо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; і) 37) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс амидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; М зо 38) 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс о амидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; «г 39) 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс о амидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; «Е 40)3-1-метил-4-/1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2- хлорзтил)аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропи онамидин; 41) « 40. З-1-метил-4-/1-метил-4-|/1-метил-4-|З,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо з с ксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 42) ; » 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо ксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 13) їх 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М,М-бис(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; іні 44) їх 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М,М-бис(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро 50р /лп-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; і-й 45) "М 3-(1-метил-4-(1-метил-4-П1-метил-4-(3-М,М-бис(2-бром-зтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; и 46) вв З-(1-метил-4-П1-метил-4-|/1-метил-4-І|3-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин.
Ф) Соединения формуль! (І) й их соли можно получить по одному из следующих способов (а) и (Б), которье ка предусматривают: (а) когда В не является группой формуль!: 60
Мн, ле (сн, и хну тісн,К -н и І я
Г- б5 взаймодействие соединения формульі:
ном (1)
Х МН
Й / МН ? о МН сн. п где п равно 2, З или 4, с сосединением формуль!: (1)
Х Кк, х
М у /
Кк, в, у где:
Ко представляеєт С. - С;-алкил или С. - Сз-галогеналкил;
Ку и К» вьібирают, каждьїй независимо, из: водорода, Сі - С.--алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С. - С,-алкокси;
Х представляет атом галогена; и с
У представляет гидрокси или уходящую группу; о получая соединение формуль!: х в (М) - ї ча «
М МН юю / й -
Ко в. о / М мн Мн, ю
І «
МН
- сн. о п и затем, когда В отличаєтся от Мн взаймодействие соединения (ІМ) с: « 2 - ші с й МН, -» (І) НаМ-(СНо)р-МН», где р равно 2 или 3, получая соединение формуль (І), имеющее В формульї!: ;
Н соответственно; т. -- с или - о М М що (ї) Нь М-СНЬ-СНО, получая соединение формульї (І), имеющее В формуль!:
Н
М
Ф) ю М;
М
60 (ії) НаМ-СМ, получая соегдинение формульі (І), имеющее В формуль!: б5
МН, « ! -сСМ (м) НьЬМ-ОН, получая соединение формульі (І), имеющее В формульі; 70 МН, х . м-н ! (м) НЬМ-МН», получая соединение формульї (І), имеющее В формуль!:
МН, х ій
М-МН. (мі) МНК)», получая соединение формульі (І), имеющее В формули: (й й.
М-Е, о - Н
МН ча зо и затем необязательно с НоМЕз, получая соединение формульї (І), имеющее В формульі; ою ї 7
М--Е. ю « ' «І
М- К, где Кз, Ку; и К5 представляют, каждьій независимо, водород или Су - С/-алкил, с условием, что по меньшей мере один из Кз, Ку и Ко представляет С. - С,-алкил; « (мії) янтарньім ангидридом, получая соединение формульі (І), имеющее В формуль:-С -- М; шщ с (мії) водой в щелочной среде, получая соединение формуль! (І), имеющее В формули: -СО-МК вКо, где ц Ка и Ко оба представляют водород; "» (їх) НМКаеКо, получая соединение формульї (І), имеющее В формуль!:
Кк (Щи їх М-В, сл -а і ї» М с 20 и затем с водой в щелочной среде, получая соединение формуль! (І), имеющее В формуль:-СО-МК в8Ко, где Ка и Ко представляют, каждьїй независимо, водород или С. - С;-алкил; "м или:
Мн, х о М-АМН,.;, іме) я я . (р) когда В не является группой формуль! взаимодействие соегдинения формульі: 60 б5
Н.М / М кн
В си, о п 70 где п равно 2, З или 4; В вьібирают из: ї 1 ї ій
М уні М Кн, М--К. Мн, --1.-1.--5- - - ' то М М М М-сМ 000 М-В, м-н о
Мн, я ле ри (сни НН бо СЕМ, - (сн, ем и. «С-МЕ,Е, ; м-н і: где Кз, Ку, Кв, Кв, К7, Кв и Ко представляют, каждьій независимо, водород или С. - С;-алкил и т равно 0, 1 или 2; с соединением формуль!: х В. сч м о
У
НО в ї-
КЕ. і; ою где:
Ко представляеєт С. - С;-алкил или С. - Сз-галогеналкил; -
Ку и Ко» вьібирают, каждьїй независимо, из: водорода, Сі - С/-алкила, необязательно замещенного одним ю или несколькими атомами фтора, и С. - С,-алкокси; 3о Х представляет атом галогена; и -
У представляет гидрокси или уходящую группу; получая соответствующее соединение формуль! (1).
В формуле (І) М представляеєет гидрокси или уходящую группу, вьібранную, например, из хлора, 2,4,5-трихлорфенокси, 2,4-динитрофенокси, сукцинимидо-М-окси, ими'дазолильной группьї и тому подобного. «
Взаиймодействие соединения формульї (ІЇ) (способ (а)) или формульї (М) (способ (Б) с соединением формульї 40 (НП) можно проводить по известньм способам, например, способам, описанньм в Европейском патенте не) с В-246868. з» Взаймодействие между соединением формуль! (ІІ) или формуль! (М) и соединением формульї (ІІ), где у представляет гидрокси, проводят, предпочтительно, при молярном отношении (І) : (І) или (М) : (Ш) от 1: 1 до 1 : 2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, гексаметилфосфотриамид, диметил-ацетамид, диметилформамид, зтанол, бензол или пиридин, в присутствии органического или т неорганического основания, такого как, например, тризтиламин, диизопропилоатиламин или карбонат или 1 бикарбонат // натрия или калия, и конденсирующего агента, такого как, например,
М-зтил-М'-(З-диметиламинопропил)карбодиимид, М,М'-дициклогексилкарбодиимид или гидрат ве 1-гидроксибензо-триазола. Температура реакции может варьировать от около -107С до около 1007С и время с 20 реакции может бьїть от около 1 до около 24 часов. . Взаймодействие между соединением формуль! (ІІ) или формуль! (М) и соединением формульї! (ІІ), где у з представляет уходящую группу, как определено вьіше, можно проводить при молярном отношении (ІІ : (ІІІ) или (М): (Шрот 1 : 1 до 1 : 2, в органическом растворителе, таком как, например, диметилформамид, диоксан, пиридин, тетрагидрофуран или их смеси с водой, необязательно, в присутствиий органического основания, например, М,М'-диизопропилотиламина, тризтиламина, или неорганического основания, например, бикарбоната
ГФ) натрия или калия, при температуре от около 0"С до около 100"С и в течение времени, изменяемого от около 2 7 часов до около 48 часов.
Взаймодействие между соединением формуль! (ІМ) и одним из реагентов, как описано в пунктах (Її), (ії), (її), (М), (мМ), (м) или (їх), можно проводить по известньмм способам, например, способам, описанньм в 60 патенте США 4766142, Спет. Кемв. 1961, 155.; У. Меа. Спет. 1984, 27, 849 - 857; Спет. Кемв. 1970, 151; апа "Тне Спетізігу ої Атідіпез апа Ітідацев", едієей Бу 5. Раїаї, дойп УМіеу 5 Зопв, М.У. (1975).
Взаиймодействие соединения формуль! (ім) с янтарньм ангидридом (см. приведенньій вьіше пункт (мії)) предпочтительно проводят при молярном отношений (ІМ): янтарньйй ангидрид от 1: 1 до 1 : З в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, в присутствии органического или бо неорганического основания, такого как, например, тризтиламин, диизопропилотиламин, карбонат натрия или калия и тому подобное. Температуру реакциий можно варьировать от около 257"С до около 1007"С и время реакции может бьїть от около 1 часа до около 12 часов.
Взаиймодействиеє с водой в щелочной среде (см. указаннье вьіше пункть! (мії) и (їх)) можно проводить по Мзвестньм способам, обьічно используемьім для щелочного гидролиза, например, обработкой субстрата избьітком гидроксида натрия или калия, растворенного в воде или в смеси водь с органическим растворителем, например, диоксаном, тетрагидрофураном или ацетонитрилом, при температуре от около 507С до около 100"С, в течение времени, изменяемого от около 2 часов до около 48 часов.
Соединения формульі (ІЇ) являются новьіми соединениями, или их можно получить известньмми способами из /о Мзвестньйх соединений: см., например, Агсатопе еї а). Саг2еНа Спіт. Маї. 97, 1097 (1967). Соединения формуль! (ПШ) также являются новьіми соединениями, или их можно получить, исходя из известньїх соединений посредством реакций, хорошо известньїх в органической химии: см., например, у. Мед. Спет. 9, 882 (1966); 9.
Мед. Спет. 25, 178 (1982), 9. Огд. Спет. 26, 4996 (1961), 9. Неїегосусіс Спет. 32, 1063 (1995), Зупій.
Соттип. 24, 3129 - 3134 (1994).
Соединения формуль! (М) являются новьіми соединениями, или их можно получить известньмми способами (см., например, Теггапеагоп І еЧЦегв .31, 1299 (1990), Апіісапсег Огид Оевідп 9, 511 (1994)), например: (Ї) гидролитическим деформилированием в основной или кислотной среде соединений формуль!: н МН !
ШИ
МН о В о с сн п
З
(8) или (І) восстановлением по известньім способам нитрогруппь! соединений формуль!: ча зо ОМ ю / х з
Мн в ою
М
| « сн, 9
З п где В внібирают из: «
Н .
Її | п я, - с М М М МН, М-К. мн, "з -« І - , - и х ф х ' Х ' х :; Х Ж ,
М М М М-СМ М-В. М-ОН в о 154 ос МН, / | В м сісн, МН 006 -сЕМ, УСНО. ож СКК. ся 0 м-н , І Кк, "І Соединения формульї! (МІ), за исключением,когда В представляеєт 2 оо тісндд тн группу формуль! можно, в свою 60 очередь, получить, исходя из аналогов дистамицина формуль!: б5 ва
Мн (в) нн,
СН, т с использованием таких же реагентов, как описано во второй стадии способа (а).
Соединения формуль! (МІЇ) можно получить: (Ї) из соединения формуль!: о, / х Мн
М / Х У
Її. о М сн, п- 1 о се, где п и у такие, как определено вьіше, взаймодействием с соединением формульі: в сч вк (о) где В внібирают из: ши ше я .
М М М МН, М-Е. МН, - , ів) «і. «7-0 - - що
М М М М-СМ М-К. М-ОН «
ІС) 8; щі МН, А. Ї МІ «(сни МН 006о-сМ, - (СНО и 000 -С- Май,
М-нН К. « 20 (і) за исключением случаев, когда В является о -в с чу МН, /» " -С-Мв.Е 2 т Ж 2' х їх М-Нн КЕ. сл реакцией Пиннера соединения формуль!: їх О.М " с 50 ї с-м (ХІ) (6) ся, п
Ф) юю с подходящим соединением амина, как определено в указанном вьіше пункте (1), (ІЇ), (ІІ) или (мі).
Соединения формул (МІЇЇ), (ІХ) (Х) и (ХІ) являются новьіми соединениями, или их можно получить известньіми способами (см., например, Теїгапедгоп, 34, 2389 - 2391; 3. Огд. Спет., 46, 3492 - 3497, 1981). бо Образование соли соединения формуль! (І), а таюже получение свободного соединения, исходя из соли, можно проводить известньіми, стандартньіми способами. ;
Хорошо известнье методики, такие как, например, фракционная кристаллизация или хроматография, можно также применять для разделения смеси изомеров формульї (І) на отдельнье (индивидуальньсе) изомерь!.
Соединения формуль (І) можно очищать общепринятьми методиками, такими как, например, колоночная бо хроматография на силикагеле или оксиде алюминия и/или перекристаллизация из органического растворителя,
такого как, например, низший алифатический спирт, например, метиловьй, зтиловьій или изопропиловьй спирт, или диметилформамид.
Фармакология
Соединения формуль! (І) по настоящему изобретению можно использовать в качестве противоопухолевьх и противовирусньїх средств. В частности, они проявляют цитостатические свойства по отношению к опухолевьм клеткам, так что их можно использовать для ингибирования роста различньїх опухолей у млекопитающих, включая людей, таких как, например, карциномьії, например, карцинома молочной железьі, карцинома легких, карцинома мочевого пузьіря, карцинома ободочной кишки, опухоли яичников и внутриматочнье опухоли. 7/0 Другими неоплазиями, в которьїх соединения настоящего изобретения могут найти применение, являются, например, саркомь), например, саркомь мягких тканей и костей, и гематологические злокачественнье заболевания, такие как, например, лейкемии.
Противоопухолевую активность іп мійго оценивали путем изучения цитотоксичности, проводимого на мМьішиньїх клетках лейкемии 13210 Клетки получали из опухолей іп мімо и адаптировали в клеточной культуре. 7/5 Клетки использовали до десятого пересева. Цитотоксичность определяли путем подсчета вьіїживших клеток после 48 часов обработки.
Процент роста клеток в обработанньїх культурах сравнивали с процентом роста клеток контролей. Величинь
ІСво (концентрация, ингибирующая 5095 клеточного роста относительно контролей) вьічисляли, исходя из зависимости доза-реакция.
Соединения изобретения испьтьвали также іп мімо на мьшиной лейкемии | 32:10 и на мьішиной ретикулосаркоме М 5076, обнаруживая очень хорошую противоопухолевую активность по следующей методике.
Мьішиную лейкемию 142190 поддерживали іп мімо путем внутривенной серийной трансплантации. Для зкспериментов 10? клеток иньецировали внутрибрюшинно самкам мьішей СО2Е1, полученньм от Спагпез Вімег Га
Маїу. В начале зкспериментов животнье имели возраст от 8 до 10 недель. Соединения вводили внутривенно через сутки после иньекций опухолевьїх клеток. і)
Ретикулосаркому М5076 поддерживали іп мімо путем внутримьішечной серийной трансплантации. Для зкспериментов 5 х 10? клеток иньецировали внутримьшечно самкам мьішей С57В16, полученньм от Спагіев
Кімег Маму. В начале зкспериментов животнье имели возраст от 8 до 10 недель. Соединения вводили - внутривенно на 3, 7 и 11 день после иньекций опухоли.
Вьічисляли время вьїживания мьішей и рост опухоли и активность вьіражали в виде параметров Т/С9о и ю
Т.1.96. « среднее время вьїживания обработанной группь! тло Е--- - ж 6 жже 4-х 100 ю среднее время вьїживания необработанной группь! «І
Т.І. - 96 ингибирования роста опухоли относительно контроля
Тох: число мьішей, которне погибали из-за токсичности.
Определение Тох проводили, когда мьіши погибали до того, как наблюдали значительную потерю массь « тела и/или уменьшение размера селезенки и/или печени у контрольньїх и/или обработанньх мьішей.
По методикам, описанньм вьіше, представительное соединение, а именно, - с 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлор-зтил)і'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро а л-2-карбокс-амидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин (внутренний код ЕСЕ 29381), проявляло іп мйго ,» величину ІСво 7,Знг/мл, тогда как іл мімо при оптимальной дозе (О.Д.) 6б,25мг/кг активность, вьіраженная в виде Т/С9бв, составила 267 (Тох - 0/10) на мьішиной лейкемии І 4240.
Соединения изобретения обнаруживают также заметную зффективность в препятствии репродуктивной т. активности патогенньїх вирусов и в защите клеток ткани от вирусньїх инфекций. Они, например, обнаруживают сл активность против ДНК-вирусов, таких как, например, вирусь! герпесов, например, вирусь! простого герпеса и опоясьівающего лишая, коровьей оспьі, РНК-вирусов, таких как, например, риновирусь! и аденовирусь, и йротив ї ретровирусов, таких как, например, вирусьі саркомьії, например, вирус мьішиной саркомь, и вирусьї лейкемии, сл 50 например, вирус лейкемии Егіепа.
Например, зффективность против вируса герпеса, вируса Коксаки и респираторного синцитиального вируса що оценивали в жидкой среде следующим образом. Серийнье двукратнье разведения соединений от 200 до 1,5мкг/мл распределяли для проведения 2-х параллельньх измерений в количестве 0, Тмл/лунку в микропланшетах для культурь тканей на 96 лунок. Клеточнье суспензии (2 х 107 клеток/мл), инфицированнье 25 вирусами около 5 х 107 ТСІОБо вирус/клетка, немедленно добавляли в количестве 0,1 мл/лунку.
ГФ) После инкубации в течение З - 5 дней при 37"С в атмосфере с 596 СО» клеточньіе культурьї наблюдали под микроскопом и определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МІС), которая представляет собой о минимальную концентрацию, определяющую снижение цитопатического зффекта по осравнению с инфицированньїми контрольньїми животньми. 60 Соединения изобретения можно вводить млекопитающим, включая людей, обьічньми методами, например, парентерально, например, внутривенной иньекцией или инфузией, внутримьишечно, подкожно, местно или перорально. Дозировка зависит от возраста, массьй и состояния пациента и пути введения. Например, подходящая доза для введения взросльм людям может простираться от около 0,1 до около 150 - 200мг, вводимая 1 - 4 раза в день. б5 Другим предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формуль (1) в качестве действующего начала в сочетаний с одним или несколькими фармацевтически приегмлемьми носителями и/или разбавителями.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения обьічно получают общепринятьми способами и Вводят в фармацевтически подходящей форме. Например, растворьі! для внутривенной иньекции или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду или, что предпочтительно, они могут бьїть в форме стерильньх водньїх изотонических солевьїх растворов.
Суспензии или растворьії для внутримьішечньїх иньекций могут содержать вместе с активньім соединением фармацевтически приемлемьй носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, зтилолеат, гликоли, 7/0 например, пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество гидрохлорида лидокайна.
В формах для местного применения, например, кремах, лосьонах или пастах для использования при дерматологическом лечении, активньій ингредиент можно смешать с общепринятьми маслянистьми или змульгирующими наполнителями.
Твердье пероральнье формь), например, таблетки и капсуль, могут содержать вместе с активньм /5 Соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузньій крахмал и картофельньй крахмал; смазьвающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полизтиленгликоли; связьівающие агенть!ї, например, крахмаль, аравийские камеди, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенть, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинатьї, натриевую соль гликолята крахмала; вспенивающие смеси; 2о Красители; подслащивающие средства; смачивающие агенть, например, лецитин, полисорбать, лаурилсульфатьї и, в общем, нетоксичнье и фармакологически неактивнье вещества, используемье в фармацевтической готовой препаративной форме. Такой фармацевтический препарат можно изготовить известньми методиками, например, при помощи способов смешивания, гранулирования, таблетирования, покрьїтия сахаром или покрьітия пленкой. с
Еще одним предметом настоящего изобретения являются соединения формульї! (І) для использования в способе терапевтического лечения человека или животного. і)
Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ лечения опухолей и вирусньїх инфекций у пациента, которьій предусматриваєт введение зтому пациенту композиции изобретения.
Еще одним предметом настоящего изобретения является комбинированньй способ лечения рака или ї- зо облегчения состояния млекопитающих, включая людей, страдающих раком, причем зтот способ предусматриваеєт введение соединения формуль (І) или его фармацевтически приемлемой соли и юю дополнительного противоопухолевого средства в достаточно близкое время и в количествах, достаточньїх для «Е возникновения терапевтически полезного зффекта.
Настоящее изобретение предлагает также композиции, содержащие соединение формуль! (І) или его о з5 фармацевтически приемлемую соль и дополнительное противоопухолевое средство, в качестве «г комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
Подразумеваєтся, что термин "противоопухолевое средство" включаеєт как одно противоопухолевое лекарственное средство, так и "коктейли", т.е. смесь таких лекарственньїх средств в соответствии с клинической « практикой. Противоопухолевье средства, которьіе могут бьіть приготовленьі в виде препаративной формь со /- с соединением формуль (І) или вводиться в комбинированном способе лечения, включают доксорубицин,
Й дауномицин, зпирубицин, идарубицин, зтопозид, фторурацил, мелфалан, циклофосфамид, а 4-деметоксидаунорубицин, блеомицин, винбластин и митомицин или их смеси.
Следующие примерь! приводятся для иллюстрации изобретения, не ограничивая при зтом его обьем.
Пример 1 їх Гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр о ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина їх Стадия І Промежуточньй зтил М-зтил-4-аминоциннамат
К раствору 5 г зтил 4-аминоциннамата в 100мл метанола добавляли О0,їмл ацетальдегида, 1,256г о цианборгидрида натрия и 2,15мл 2396-ной хлористоводородной кислоть.
І Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, затем растворитель вьіпаривали в вакууме и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (н-гексан/зтилацетат, 9/1), получая 21г промежуточного продукта в виде желтого твердого вещества.
ЕАВ-М5: т/з 220, (60, (МАНІ)
РМЕ (СОСІз) 8: о 7,61 (а, 9 - 15,7 Но, 1Н), 7,33 (т, 2Н), 6,55 (т, 2Н), 6,21 (й, - 15,7 Нл, 1Н), 422 (4,9 - 7,1 Н»е, іме) 2Н), 3,9 (р.8., 1Н), 3,19 (4,9 7,1 НІ, 2Н),1,25(9 7,1 Но, ЗН), 1,28, - 7,1 Но, ЗН)
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие бо промежуточнье продукть!: зтил З-метил-М-метил-4-аминоциннамат; зтил 3,5-диметил-М-метил-4-аминоциннамат; зтил З-метокси-М-метил-4-аминоциннамат; зтил З-метил-М-зтил-4-аминоциннамат; 65 зтил З,5-диметил-М-зтил-4-аминоциннамат; зтил З-метокси-М-зтил-4-аминоциннамат;
зтил З-метил-М-пропил-4-аминоциннамат; зтил 3,5-диметил-М-пропил-4-аминоциннамат; зтил З-метокси-М-пропил-4-аминоциннамат; зтил М-пропил-4-аминоциннамат; зтил М-метил-4-аминоциннамат; и зтил М-зтил-3-аминоциннамат.
Стадия ІЇ Промежуточная М-зтил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричная кислота
К раствору 2г промежуточного продукта, полученного из стадии 1, в 40мл метанола добавляли 2,65мл 7/0 хпорацетальдегида (4095 в воде), 430мг цианборгидрида натрия и 1мл 2396-ной хлористоводородной кислоть!.
Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение Ччетьюфех часов, затем растворитель вьшаривали в вакууме и сьірой остаток очищали флзш-хроматографией (н-гексан/зтилацетат, 9/1), получая 2г зтил М-зтил-4-аминоциннамата в виде желтого масла, которое растворяли в 20мл 3795-ной хлористоводородной кислотьі и кипятили с обратньім холодильником в течение двух часов. Смесь зкстрагировали зтилацетатом (З х 75 ООмл), обьединеннье органические зкстрактьіь промьшшвали водой (20 мл), сушили на сульфате натрия и концентрировали в вакууме, получая 1,г промежуточного продукта в виде желтого твердого вещества. РАВ-МО: т/2 282, (50, (МАНІ)
РМЕ (СОСІз) 8: 7,70 (90,9 - 15,8 Нл, 1), 7,42 (т, 2Н), 6, 65 (т, 2Н), 6,22 (а, .9 - 15,8 Нл, 1Н), 3,61 (т, 4Н), 3,45 2го (а,9 7,1 Не, 2Н), 1,194, - 7,1 Но, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие продукть!:
З-метил-М-метил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту;
З,5-диметил-М-метил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; Ге
З-метокси-М-метил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; о
З-метил-М-зтил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту;
З,5-диметил-М-зтил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту;
З-метокси-М-зтил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту;
З-метил-М-пропил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; їч-
З,5-диметил-М-пропил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту;
З-метокси-М-пропил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; о
М-пропил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; ч;Е
М-метил-М-(2-хлорзтил)-4-аминокоричную кислоту; и
М-зтил-М-(2-хлорзтил)-3-аминокоричную кислоту. о
Стадия ІІЇ Целевое соединение ч;Е
Раствор 200г промежуточного продукта, полученного из стадии ІІ, 162мг дициклогексилкарбодиимида и 10бмг гидрата 1-гидроксибензотриазола в 1їОмл ДМФ перемешивали при 70"С в течение четьірех часов, охлаждали до комнатной температурь и затем добавляли З10мг дигидрохлорида « 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид Оо|пропионамидина (получен, как описано в 3. Мед. Спет. 32, 774 - 778, 1989) и 118мг бикарбоната калия. - с Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и ц сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 18О0мг целевого "» соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАВ-М5: т/ 689, (20, (МАНІ)
М. (ЕЮН 95965) ах - 366, є - 41867 т. РМЕ (ОМ50-йв) 5: сл 10.00 (з, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 9.91 (в, 1Н), 8.95 (р.85., 2Н), 8.55 (р.в.,, 2Н), 8.21 (5. - 5.8 Не, 1Н), 7.41 (т, 2Н), 7.37 (0,9. - 15,6 Нл, 1Н), 7.27 (а, 9 - 1.7 Ня, 1н), 7.23 (а, 9 - 1.7 Ня, 1Н), 7.17 (а, 9 - 1.7 т. Нг, 1) 7.05 (4,9 - 1.7 Но, 1Н), 6.95 (а, 9 - 1.7 Но, 1Н), 6.93 (ай,.92 - 1.7 Но, 1Н) ,6.73 (т, 2Н), 6.50 (а, сл 50 415.6 Но, 1Н), 3.85 (8, ЗН);, 3.84 (в, ЗН), 3.80 (в, ЗН), 3.80-3.30 (т, 8Н), 2.60 (т, 2Н), 1.10 (ї, 9У-7.0 Но, ЗН).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие "ч продукть!: гидрохлорид 3-(1-метил-4-(/1-метил-4-(/1-метил-4-(4-М,М-бис(2- хлорзтил)іаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2- карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина о ЕАВ-М5: т/2 723, (100, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: о 10.01 (85, 7Н), 9.97 (в, 1Н), 9.94 (в, 1Н), 8.95 (р.85., 2Н), 8.57 (р.5.,, 2Н), 8.24 (94. - 5.6 Н?, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.39 (й, 9 - 15.6 Нл, 1Н), 7.29 (0,9. -1.7 Но, 1Н), 7.24 (0, 924. - 1.7 Но, 1Н), 71800, 9 - 1,7 60 Но, 1Н) 7.06 (0,92 - 1.7 Но, 1Н), 6.95 (0,9 - 1.7 Нл, 1Н), 6.94 (а, 9. - 1.7 Но, 1Н) ,6.80 (т, 2Н), 6.55 (а,
У - 15.6 Но, 1Н), 3.90-3.60 (т, 8Н), 3.86 (в, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.81 (в, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н). гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксами до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; б5 гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам идо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-пропил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; гидрохлорид 70 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам и-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-/Ц1-метил-4-І(З-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо ксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|пир-рол-2-карбоксамидо|пропионамид; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбокс-амидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамид; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; и сч гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1'метил-4-І3-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр і) ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина.
Пример 2
Гидрохлорид М зо 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина о
Стадия 1 Промежуточньй дигидрохлорид «г 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропил-М-метил-амидина о
Раствор 2г дистамицина А в Хомл ДМФ обрабатьввали 0,38мл 8095-ного гидрохлорида метиламина. Через 8 «г часов добавляли дополнительньсе 0,25 зквивалента 8095-ного гидрохлорида метиламина. Раствор вьіпаривали досуха и сьфрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 1,5г гидрохлорида 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамидопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбок « сами-до|Іпропил-М-метиламидина, которьій растворяли в 40Омл метанола, и добавляли 5 мл 2 М з с хлористоводородной кислотьі. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух
Й дней, растворитель вьіпаривали в вакууме и твердьій остаток суспендировали в 200мл зтилацетата, получая а после фильтрования 1,4г промежуточного продукта.
ЕАВ-М5: п/з 468, (40, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: ї» 10.20 (5, ЗН), 10.18 (5, 1Н) , 9.98 (в, 71Н), 9.65 (т, 1Н), 9.20 (в, 1Н), 8.63(85, 1Н), 8.25 (5 9-5.8 Не», 1), 7.25 (й, ю0-1.7 Нл, 1Н), 7.19 (а, 90-1.7 Ня, 1Н), 7.11 (9, 90-1.7 Но, 1Н) 7.08 (а, 90-1.7 Ня, 1Н), 7.05 (а, і-й У-1.7 Нл, 71Н), 6.91 (а, 9 -1.7 Нл,- 1Н), 3.90 (в, ЗН), 3.85 (в, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.60-3.40 (т, 2Н), 2.80 ї» (9, 9-6 На, ЗН), 2.61 (т, 2Н).
Стадия ІІ Целевое соединение іні Раствор 21Змг 4-М,М-бис(2-хлорзтил)аминокоричной кислотьії, 152мг дициклогексилкарбодиимида и 100 мг "І гидрата 1-гидроксибензотриазола в 15мл ДМФ перемешивали при 70"С в течение четьірех часов, охлаждали до комнатной температурь! и затем добавляли 200мг промежуточного продукта, полученного со стадии І, и 148мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 10О0мг целевого іФ) соединения в виде желтого твердого продукта. ко ЕАВ-М5: т/2 737, (20, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йдв) 5: во 10.05 (5, 1Н), 9.96 (5, 1Н), 9.93 (в, 71Н), 9.30 - 8.40 (р.5., ЗН), 8.22 (5 9 - 5.8 НІ, 1Н), 7.45 (т, 2Н); 7.41 (ай, 9 - 15.7 Но, 1н), 7.28 (а, 9 - 1.8 Ня, 1), 7.25 (4, 9 - 1.8 Но, 1Н), 7.18 (ад, 9. - 1.8 Не, 1Н) 7.08 (а, 9 - 1.8 Но, 1Н), 6.95 (а, 9 - 1.8 Но, 1Н), 6.93 (а, 9 - 1.8 Но, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.55 (40,9 - 15,7
На, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.85 (в, ЗН), 3.80 (в, ЗН), 3.76 (в, ЗН), 3.50 (т, 2Н), 2.78 (в, ЗН),2.61 (1, У - 6.7 Но, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие 65 продукть!: гидрохлорид
3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксами до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метил-амидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам идо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина; 70 гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидина; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам и-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метил-амидина; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метил-амидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо ксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метил-амидина; сч гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-пропил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксами-дої|п і) иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина; и гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр М зо ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо!|-М,М-диметилпропиламина.
Пример З о
Гидрохлорид «г 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидина о
Стадия | Промежуточньй дигидрохлорид «Е 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропил-М,М'-диметиламидина
Раствор 1,5г дистамицина А в 40мл ДМФ нагревали при 80"С и обрабатьвали 4мл 8095-ного гидрохлорида метиламина. Через 4 часа добавляли дополнительнье 5 зквивалентов (4мл) 8095-ного гидрохлорида « Метиламина. Раствор вьпаривали досуха й сьірой остаток очищали флзш-хроматографией /-7-З с (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 1,2г гидрохлорида . 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамидопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами-до|Іпиррол-2-карбок и?» самидо|пропил-М,М'-диметиламидина, которьій растворяли в 40мл метанола и добавляли 5 мл 2 М раствора хлористоводородной кислоть.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, растворитель ї5» вьшпаривали в вакууме и твердьй остаток суспендировали в 200мл зтилацетата, получая после фильтрования 1,4г промежуточного продукта. о ЕАВ-М5: пт/ 482, (45, (МАНІ) ї5» РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.21 (в, ЗН), 10.18 (з, 1Н), 9.98 (в, 1Н), 9.61 (т, 1Н), 8.85 (85, 1Н), 8.39 (9 - 5.8 Н7, 1Н), 8.00 - і-й 7.70 (р.8., 1Н), 7.28 (а, 94 -1.7 НІ, 1), 7.22 (а, 9 -1.7 НІ, 1Н), 7.12 (а, 9 - 1.7 Но, 1Н) 7.08 (а, у - "З 1.7 НН, 1Н), 7.03 (0,9 - 1.7 Но, 1Н), 6.92 (й, 9 - 1.7 Но, 1Н), 3.92 (в, ЗН), 3.89 (в, ЗН), 3.86 (в, ЗН), 3.60-3.40 (т, 2Н), 3.02 (а, 9 - 6 Но, ЗН), 2.80 (а, 9 - 6 Но, ЗН), 2.72 (т, 2Н).
Стадия ІІ Целевое соединение
Раствор 140мг 4-М,М-бис(2-хлорзтил)іаминокоричной кислотьії, 100мг дициклогексилкарбодиимида и б5мг гидрата гидроксибензотриазола в 15мл ДМФ перемешивали при 80"С в течение четьірех часов, охлаждали до іФ) комнатной температурь! и затем добавляли 180мг промежуточного продукта, полученного со стадии І, и 128мг км бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и бо срой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 100мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАВ-М5: т/2 751, (25, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.03 (5, 71Н), 9.95 (5, 1Н), 9.93 (в, 71Н), 9.40 (р.85., 1Н), 8.55 (р.85., 1), 8.29 (5 9 - 5.8Нл, 1Н), 6вЕ 7.44 (т, 2Н), 7.39 (й, 9) -15.7 Но, 1), 7.28 (а, 9 - 1.8Н7, 1), 7.23 (а, 9У - 1.8Н7, 1Н), 7.19 (а, 9. - 1.8Н2, 1Н) 7.06 (а, 9 - 1.8Н2, 1Н), 6.94 (0,9 - 1.8Н7, 1Н), 6.93 (а, 92 - 1.8Н7, 1Н) ,6.80 (т, 2Н), 6.54 (а,
У т 15,7 Но, 1Н), 3.90-3.60 (т, 8Н), 3.85 (з, ЗН), 3.84 (5, ЗН), 3.80 (85, ЗН), 3.45 (т, 2Н), 3.01 (в, ЗН), 2.18 (в, ЗН), 2.72 (І, 9 - 6.7 Не, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящего исходного материала можно получить следующий продукт: гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-.хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидина.
Пример 4 70 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|пир-рол-2-карбоксамидо|Іпропионцианамидин
Стадия І Промежуточньй гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбокс-амидо|Іпиррол-2-карбоксами до|Іпропионцианамидина.
К раствору 324мг цианамида в 20мл ДМФ добавляли 18бмг гидрида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ЗОмин. и затем добавляли к раствору 1г дистамицина А в їО0мл ДМФ. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, затем добавляли уксусную кислоту до достижения Рн - 7. Растворитель удаляли при пониженном давлениий и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метилен-хлорид/метанол: 9/1), получая 900мг 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-формамидопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксами-до|Іпиррол-2-карбок самидо|пропионцианамидина, которьй растворяли в 50 мл метанола и добавляли 5 мл 2 М хлористоводородной кислот.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, растворитель вьшпаривали в вакууме и твердьй остаток суспендировали в 200мл зтилацетата, получая после фильтрования с гв 800мг промежуточного продукта.
ЕАВ-М5: т/ 479, (65, (МАНІ) і)
РМЕ (ОМ50-йдв) 5: 10.11 (в, ЗН), 9.97 (в, 1Н), 9.80 - 9.60 (р.5., 2Н), 8.50-8.00 (р.85., ЗН), 7.40 (5,9 - 5.8 Но, 1Н), 7.25 (4,9 - 1.7 Ня, 1Н), 7.19 (а, 9 5 1.7 НІ, 1Н), 7.08 (0, 9 - 1.7 Но, 1Н), 7.06 (а, 9 - 1.7 Но, 1н), 6.94 (4,9У вк 301.7 Нл, 1Н), 6.88 (й, У - 1.7 На, 1Н), 3.81 (8, ЗН), 3.79 (в, ЗН), 3.75 (8, ЗН), 3.41 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н).
Стадия ІІ Целевое соединение юю
Раствор 95 мг 4-М,М-бис(2-хлорзтил)аминокоричной кислотьї, б5мг дициклогексилкарбодиймида и 45мМг «ф гидрата 1-гидрокси-бензотриазола в 15мл ДМФ перемешивали при 80"С в течение четьірех часов, охлаждали до комнатной температурь! и затем добавляли 110мг промежуточного продукта, полученного со стадии І, и 40мг о бикарбоната калия. «
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 9 мг целевого соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАВ-М5: т/ 748, (15, (МАНІ); 272, (100) «
РМЕ (О0М50О-йв 4570) 8: 8 с 9.87 5, 1Н), 9.83 (5, 1Н), 9.80 (в, 1Н), 8.60 - 7.90 (р.в., ЗН), 7.44 (т, 2Н), 7.40 (0, 9 - 15.8 Н»5?, ц 1У, 7.25 (а, 9-17 Но, 1), 7.22 (й, 9 - 1.7 НЯ, 1Н), 7.17 (0,9 - 1.7 Но, 1Н) 7.03 (0, 92. - 1.7 НІ, 1Н), "» 6.92 (а, 9 - 1.7 Нл, 1Н), 6.87 (й, 9 - 1.7 НІ, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 6.53 (а, 92 - 15.8 Но, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.86 (5, ЗН), 3.85 (5, ЗН), З .81 (в, ЗН), 3.45 (р.5., 2Н), 2.60 (р.в., 2Н).
Пример 5 ьч 3-1-Метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбокса-мидо|п иррол-2-карбоксамидо|пир-рол-2-карбоксамидо|пропионамидоксим
Мн Раствор 180мг гидрохлорида ьч 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-Н,БІ-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карб-оксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-амиди-на (получен, как описано в примере 1) в 20 мл ДМФ і-й нагревали до 807"С и обрабатьвали 0,48мл 1 М гидроксиламина в ДМФ. Через ЗОмин. добавляли "І дополнительньй 1 зквивалент 1 М гидроксиламина в ДМФ. Раствор вьшаривали досуха и сьірой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 9/1), получая 9Омг целевого соединения в виде белого твердого продукта.
ЕАВ-М5: т/2 739, (20, (МААНІ,- 272, (100)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: о 12.30 (р.5., 1Н), 10,02 (в, 1Н), 9.96 (в, 1Н), 9.91 (в, 1Н), .9.7 (р.8., 2Н), 8.05 (9 - 5.6 Н?, 1Н), ко 7.45 (т, 2Н), 7.39 (й, 92 - 15.6 НІ, 1Н), 7.29 (а, 9 - 1.7 Ня, 1Н), 7.24 (а, 9 - 1.7 Ня, тн), 7.18 (а, 9 - 1.7
На, 1), 7.05 (а, 90. - 1.7 Но, 1Н), 6.93 (0, 9. - 1.7 Но, 1Н), 6.89 (й, 9 - 1.7 Нл, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.53 (а, 60 04 - 15.6 Не, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.87 (в, ЗН), 3.84 (8, ЗН), 3.81 (в, ЗН), 3.40 (т, 2Н), 2.36 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующий продукт: 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-зтил-М-(2-хлор-зтил)'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбокс-амидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидоксим 65 Пример 6
Гидрохлорид
2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина
Стадия І Промежуточньїйй дигидрохлорид 2-аминозтилгуанидина
Раствор коммерческого М-ВОС-зтилендиамина (1г) в сухом зтаноле (100мл) и гидройодид 2-метил-тиопсевдомочевинь! (1,5г) кипятили с обратньм холодильником в течение 8 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлений и сьірой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 9/1), получая 1,5г гидройодида М-ВОС-2-аминозтилгуанидина в виде желтого масла, которое растворяли в 5 М растворе хлористоводородной кислотьі в метаноле (20мл) и перемешивали при комнатной температуре в 7/0 течение З часов. Бельй осадок собирали, промьівали сухим зтанолом, получая 700мг промежуточного продукта.
ЕАВ-М5: т/з 103, (20, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 8.38 (Б.5., ЗН), 7.97 (І, - 6 Но, 1Н), 7.51 (р.5., 4Н), 3.45 (т, 2Н), 2.92 (т, 2Н).
Стадия ІЇ Промежуточньй дигидрохлорид 75... 2-(1-метил-4-(/1-метил-4-/1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|зтилгуанидина Раствор 1-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоновой кислоть! (590мг) (получена, как описано в Тейапедгоп 34, 2389 - 2391, 1978) в 20мл ДМФ, дигидрохлорид 2-аминозтилгуанидина (500мг), гидрат 1-гидроксибензотриазола (35Омг), дициклогексилкарбодиимид (880мг) и бикарбонат натрия (385мг) перемешивали при 70"С в течение 4 часов. Раствор, полученньй после фильтрования, вьіпаривали в вакууме и остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 800мг гидрохлорида 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|зтилгуанидина, которьійй растворяли в метаноле (100мл), добавляли 1 М раствор хлористоводородной кислоть с (2мл) и восстанавливали над Ра катализатором (10956 на утле) в атмосфере водорода (3,515атм, 50пси) в аппарате Парра. Раствор, полученньій после отделения катализатора фильтрованием, вьіпаривали в вакууме и о твердьій остаток промьшвали сухим зтанолом, получая 750мг промежуточного продукта в виде коричневого порошка.
ЕАВ-М5: т/ 469, (15, (МАНІ) ї-
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.38-10.11 (р.5., 4Н), 9.98 (в, 1Н), 8.28 (р.85., 1), 8.19 (0,9 - 1.7 НІ, 1Н), 7.73, (р.в., 1Н) , 7.63 що (а, 9 - 1.7 Нл, 1Н), 7.60-7.00 (р.5., 4Н), 7.28 (й, 9) - 1.7 Но, 1Н), 7.20 (а, 9 -1,7 Но, 18), 7.1 (а, 9у «Ж 1.7 На, 1Н), 6.92 (й, У - 1.7 Но, 1Н), 3.93 (в, ЗН), 3.90. (в, ЗН), 3.82 (8, ЗН), 3.28 (т, 4Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие юю 3з5 продукть!: «І гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропи-онцианамидина; « дигидрохлорид 40. З-(1-метил-4-(/1-метил-4-/1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамид - с о|пропи-ОН-М-метиламидина; ц дигидрохлорид "» 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропи-6Н-М,М'-диметиламидина; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи
Її ррол-2-карбоксамидо|пир-рол-2-карбоксамидо|пропионитрил и с дигидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро
ЧК» л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|-М,М-диметилпропиламина. сл 50 Стадия ІІЇ Целевое соединение
Раствор О95мг 4-М,М-бис(2-хлорзтил)іаминокоричной кислотьі, б5мг дициклогексилкарбодиимида и 45мг що гидрата 1-гидроксибензо-триазола в 15мл ДМФ перемешивали при 80"С в течение четьірех часов, охлаждали до комнатной температурь! и затем добавляли 168мг промежуточного продукта, полученного со стадии ІЇ, и 40мг бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 10О0мг целевого о соединения в виде желтого твердого продукта. іме) ЕАВ-М5: т/2 738, (20, (МАН)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 60 10.04 (в, 1Н), 9.96 (5, 71Н), 9.94 (в, 1Н), 8.14 (і, У - 5.7Ня, 1Н), 7.76 (р.5., 1Н), 7.42 (т, 2Н), 7.40-7.10 (Б.85., 4Н) , 7.39 (а, 9 - 15,7 Нл, 1Н), 7.28 (а, 94 1.7 Нл, 1Н), 7.24 (а, 9 - 1.7 Но, 1Н) , 7.19 (04,9 - 1.7 Нл, 1Н), 7.06 (а, 9 -1.7 Но, 1Н), 6.91 (а, 92 - 1.7 НІ, 1Н), 6.87 (а, 9 - 1.7 Но, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.55 (д, У - 15.7 Н2, 1Н), 3.85 (в, ЗН), 3.84 (в, ЗН), 3.81 (в, ЗН), 3.80 - 3.60 (т, 8Н), 3.40 (т, 2Н), 3.30 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие 65 продукть!: гидрохлорид
3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина;
ЕАВ-М5: т/2 723, (100, (МАНІ)
РМЕ (ОМ50-йв) 5: 10.20 (85, 1Н), 9.96 (в, 71Н), 9.91 (в, 1Н), 8.9 (р.8в., 2Н), 8.6 (рБ.8., 2Н), 8.21 (5.94 - 5.8 Не, 1Н), 6.7-7.3 (т, ТОН), 7.47 (0,9 - 15.4 Н7, 1Н), 6.74 (а, 2 - 15.4 Н7, 1Н), 3.85 (5, ЗН), 3.83 (в, ЗН), 3.80 (в,
ЗН), 3.75 (в, 8Н), 3.49 (т, 2Н), 2.60 (ї, 9У-6.5 Но, 2Н). гидрохлорид 70. 2-(1-метил-4-(/1-метил-4-/1-метил-4-|(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М,М-бис(2-хлоротил)я'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксами до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-|ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам
Мдо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-І(4-М-метил-М-(2-хлоратил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; гидрохлорид с 2-(/1-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-пропил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; о гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам и-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; ча гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-/(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)аминоциннамоийламидо|пиррол-2-карбокс о ами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; «І гидрохлорид 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо о
Кксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидина; «І гидробромид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-бромзтил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; гидробромид « 40. 3-(1-метил-4-/1-метил-4-/1-метил-4-|(4-М-зтил-М-2-бромзтил)аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр шщ с ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; й 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)іуамино-цинамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пир «» рол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионитрил; гидрохлорид 45. З-(1-метил-4-/1-метил-4-/1-метил-4-|(4-М-зтил-М-2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр «їз» ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо!|-М,М-диметилпропиламина; гидрохлорид іні 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро ї» л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|-М,М-диметилпропиламина; и гидробромид іні 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(3-М,М-бис(2-бромзтил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро "І л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина.
Пример 7 3-И1-Метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п 5Б Мррол-2-карбоксамидо|пир-рол-2-карбоксамидо|Іпропионамидоксим
Стадия І Промежуточньй гидрохлорид іФ) 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбокс-амидо|Іпиррол-2-карбоксами ко до|Іпропионамидоксима 1,2г во 0 З-/1-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо1пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропио-нитрила (получен, как описано в У). Мед. Спет. 22, 1296-1301, 1979) суспендировали в сухом зтаноле и раствор насьщали сухим хлоридом водорода. Через 24 часа растворитель вьшаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток обрабатьвали двумя зквивалентами раствора гидроксиламина в сухом зтаноле. Через 24 часа растворитель вьіпаривали при комнатной температуре в вакууме и остаток очищали 65 флзш-хроматографией, получая 5ООмМг 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-нитропиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|про-пионамидоксима, которьій растворяли в смеси метанол-диоксан-1095 хлористоводородная кислота (4:1: 1) и восстанавливали над Ра катализатором (1095 на угле) в атмосфере водорода (3,515атм, 5Опси) в аппарате
Парра.
Раствор, полученньій после отделения катализатора фильтрованием, вьпаривали в вакууме и твердьй остаток суспендировали в сухом зтаноле и фильтровали, получая 500мг промежуточного продукта.
ЕАВ-М5: т/: 480
РМЕА (0М5О - дв) 5: 10.18 (р.5., 6Н), 9.98 (в, 1Н), 8.32 (5.9. - 5.7 Нл, 133,7.25 (4,9 - 1.7 Ня, 18), 7.20 (4,9 - 1.7 Не, 7/0 1Н), 7.16 (94, 9. - 1.7 На, 1н), 7.12 (а, у - 1.7 На, 1Н), 710 (а, 9 - 1,7 ня, 1Н), 6.93 іа, 9У - 1.7 Не, тн), 3.89 (в, ЗН), 3.86 (в, ЗН), 3.82 (Б.8., 7Н), 3.50 (т, 2Н), 2.72 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие продукть!: гидрохлорид 75... 3З-(1-метил-4-(/1-метил-4-/1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропи-онцианамидина; дигидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропи-ОН-М-метиламидина; и дигидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-аминопиррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамид о|пропи-ОН-М,М'-диметиламидина;
Стадия ІІ Целевое соединение
Раствор 200мг 4-М,М-бис(2-хлорзтил)аминокоричной кислотьії, 162 мг дициклогексилкарбодиимида и 10бмг с гидрата 1-гидроксибензотриазола в 10мл ДМФ перемешивали при 707С в течение четьірех часов, охлаждали до комнатной температурь! и затем добавляли З10мг промежуточного продукта, полученного со стадии І, и 118мг о бикарбоната калия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов, растворитель вьіпаривали в вакууме и сьрой остаток очищали флзш-хроматографией (метиленхлорид/метанол, 8/2), получая 18О0мг целевого ча соединения в виде желтого твердого продукта.
ЕАВ-М5: т/2 739, (20, МАНІ); 272, (100) о
РМЕ (0М5О - ав) 6: « 12.30 (р.5., 1Н), 10.02 (85, 1Н), 9.96 (5, 71Н), 9.91 (в, 1Н), 9.7 (р.в, 2Н), 8.05 (5. - 5.6 Н?, 1Н), 7.45 (т, 2Н), 7.39 (й, 9 - 15.6 Нл, 1Н), 7.29 (0,9. -1.7 Но, 1Н), 7.24 (0, 92. - 1.7Н2, 1Н), 7.18 (0,9. - 1.7 юю
Нх 1Н), 7.05 (а, 9 1.7 Но, 1Н), 6.93 (й, 9 - 1.7 Но, 1Н), 6.89 (а, 9 -1.7 Но, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 6.53 «Ж (д, 9 - 15.6 Нл, 1Н), 3.90-3.70 (т, 8Н), 3.87 (8, ЗН), 3.84 (в, ЗН), 3.81 (в, ЗН), 3.40 (т, 2Н), 2.36 (т, 2Н).
Аналогичной методикой и с использованием подходящих исходньїх материалов можно получить следующие продукть!: гидрохлорид « 40. З-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро - с л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; ц гидрохлорид "» 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-КГ-метиламидина; гидрохлорид ьч 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидина;
Мн 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)іамино-циннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ьч ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионцианамидин; гидрохлорид 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,М-бис(2-лорзтил)уаминоциннамоиламидо) і-й пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидина; "і гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс амидо|пиррол-2-карбоксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метил-амидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам о идо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина; ко гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр бо ол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидина; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидина; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їами-ноциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо) 65 пиррол-2-карбоксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидоксим; гидрохлорид
3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-кар'бєоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидина; гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксам и-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; гидрохлорид 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокс ами-до|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидина; 70 гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбо ксами-до|Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина; и гидрохлорид 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(3-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидина.
Пример 8
Таблетки, каждая из которьїх весит 0,250г и содержит 5О0мг активного вещества, получают следующим образом: ю 100 помпони для ооотаблеюю
Й сч о
Смешивали гидрохлорид М 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-Н,Н-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоила-мидо|пиррол-2-карбоксами-до|пирр ол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина, лактозу и половину количества кукурузного М крахмала, смесь затем принудительно пропускали через сито с размером ячеек 0,5мм. -
Кукурузньій крахмал (10г) суспендировали в теплой воде (дФОмл) и получаемую пасту использовали для грануляции порошка. Гранулят сушили, измельчали на сите с размером ячеек 1,4мм, затем добавляли Іс) зв Остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния, осторожно смешивали и обрабатьншвали для « превращения в таблетки.
Пример 9
Капсульі, каждая из которьїх бьіла рассчитана на дозу в 0,200г и содержала 20мг активного вещества, получают следующим образом: « о 100 комин для З с- :» - м 1
Готовую препаративную форму капсулируют в виде твердьїх желатиновьїх капсул, состоящих из двух частей, те и дозируют по 0,200 г на каждую капсулу. 1 50 Пример 10 . Внутримьішечная иньекция 25 мг/мл і Иньецируемую фармацевтическую композицию получают путем растворения 25г гидрохлорида 3-(1-метил-4-/1-метил-4-П1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлоротил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксами-до|пирро л-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидина в стерильном пропиленгликоле (1000мл) и 99 запайивания ампул на 1 - 5мл.
Ф) іме)
Claims (7)
- Формула винаходу бо 1. Производное дистамицина формуль! (1): б5 х В, () у Мн ій т 2 Ко Го / Х Мн вВ. ї сн, о п где п равен 2, З или 4; Ко представляет С4-С,-алкил или С.-Сз-галогеналкил; Кі и К», которне могут бьіть одинаковьми или различньїми, вьібирают, каждьй, из водорода, С.і-С;-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора, и С.і-С,-алкокси; Х представляет атом галогена; В вьібирают из групп следующих формул: 1 М М , с Ї о) М - Х ю М - Н , ю | - Ф, М - с :з» МН, ' 4 ь М- см 1 , Кк, І» сл 50 М-- К, - (ЧІ танні Х М-, о МН. т - 60 х М-ОН б5МН, с м-н, МН, ' 1 -(сН) сен м-н -с52 / - св їх и 9) ; сі -С-МК,Е, о где Кз, Ку, Кв, Кв, К7, Кв и Ко, которье могут бьїть одинаковьіми или различньіми, представляют, каждьй, водород или С.--С),-алкил и, т равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п. 1, где: - п равен 3; ю Х представляєт хлор или бром; Ко представляет зтил, пропил, 2-хлорзтил, когда Х представляет хлор, или 2-бромотил, когда Х « представляет бром; ю Ку и К», которье могут бьіть одинаковьми или различньіїми, представляют, каждьй, водород, -СН з, -ОСНз 39 или -СЕз; - В вьібирают из групп следующих формул: М-, 8 с 2 М М-В, те ' 1 МН, м - с 50 М-ОоНн і 5 -(СИ,) --нн- " Х (Ф) Мн ; 60 2 М-СсМ в5 -Сс55М,А.сн.) ККк. и Ге) ; її, -с-МЕ,В, где Кз, Ку, Кв, Кв, К7, Кв и Ко, которье могут бьїть одинаковьіми или различньіми, представляют, каждьй, водород или метил и т равен 0 или 1. 19 3. Соединение по п. 1, вьібранное из группьії, включающей: 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,М-бис(2-бромзтил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидої|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи с ррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидоксим; г) 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионцианамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропионитрил; - 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ю ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропионамид; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи « ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|-М,М-диметилпропиламин; ю 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанадин; « 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(З-метил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокса мидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карб « оксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 3-ПІ1-метил-4-(11-метил-4-(/1-метил-4-(З-метокси-4-М,М-бис(2-хлоротил)яуаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок З с самидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; "» 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокса " мидо|пиррол-2-карбрксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М,М-бис(2-хлоротил)я'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбокса мидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; о 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І-3,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-кар с боксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок ве самидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; с 20 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карб оксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; "М 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок самидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п 29 иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; ГФ) 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидин; де 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-бромзтил)луаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо) пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 6о 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|пропион-М,М'-диметиламидин; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидоксим; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п бо иррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамид;
- 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п иррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|-М,М-диметилпропиламин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-|І4-М-зтил-М-(2-хлоратил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидоїп иррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо Іпиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-метил-М-(2-хлор-зтил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамид о|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 70 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-І(4-М-метил-М-(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(4-М-пропил-М-(2-хлоротил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамид о|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І(4-М-пропил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамид о|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І4-М-пропил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамид о|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлоратил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок самидо)пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлоратил)ї'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок самидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбок самидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карб сч оксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карб і) оксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 2-(/1-метил-4-(1-метил-4-(/1-метил-4-ІЗ-метокси-4-М-зтил-М-(2-хлороатил)у'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-карб оксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; М зо 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(З3,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлоротиляу'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-ка рбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин; о 3-П-метил-4-(/1-метил-4-(1-метил-4-(З3,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлоротиляу'аминоциннамоиламидо|пиррол-2-ка «г рбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропион-М-метиламидин; 2-(1-метил-4-(1-метил-4-/1-метил-4-ІЗ,5-диметил-4-М-зтил-М-(2-хлорзтил)їаминоциннамоиламидо|пиррол-2-ка о рбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|зтилгуанидин; «Е 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; 3-П1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М,М-бис(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропион-М-метиламидин; « 3-(1-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-(3-М,М-бис(2-бромазтил)уаминоциннамоийламидо|пиррол-2-карбоксамидо|пи з с ррол-2-карбоксамидо|Іпиррол-2-карбоксамидо|Іпропионамидин; и . 3-П-метил-4-(1-метил-4-(1-метил-4-І3-М-зтил-М-(2-хлорзтил)уаминоциннамоиламидо|пиррол-2-карбоксамидо|п а иррол-2-карбоксамидо|пиррол-2-карбоксамидо|пропионамидин и их фармацевтически приемлемьсе соли.
- 4. Соединение по п. 1 для использования в способе терапевтического лечения человека или животного.
- 5. Соединение по п. 4 для использования в качестве противоопухолевого агента. ї5»
- 6. Соединение по п. 5 для использования в качестве противовирусного агента.
- 7. Соединение по п. 1 для применения в производстве лекарственного средства, используемого в способе о лечения рака. ї5» 8. Соединение по п. 1 для применения в производстве лекарственного средства, используемого в способе лечения вирусной инфекции.о 9. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего начала соединение по п. 1 в І сочетаний с одним или несколькими приемлемьми носителями и/или разбавителями. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних дв Мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9610079.7A GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/002158 WO1997043258A1 (en) | 1996-05-14 | 1997-04-24 | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45457C2 true UA45457C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=10793694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98126575A UA45457C2 (uk) | 1996-05-14 | 1997-04-24 | Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6177408B1 (uk) |
| EP (1) | EP0912509B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000510129A (uk) |
| CN (1) | CN1089755C (uk) |
| AR (1) | AR007108A1 (uk) |
| AT (1) | ATE203011T1 (uk) |
| AU (1) | AU721140B2 (uk) |
| BR (1) | BR9709451A (uk) |
| CA (1) | CA2253652A1 (uk) |
| DE (1) | DE69705622T2 (uk) |
| DK (1) | DK0912509T3 (uk) |
| EA (1) | EA002273B1 (uk) |
| ES (1) | ES2160951T3 (uk) |
| GB (1) | GB9610079D0 (uk) |
| GR (1) | GR3036824T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9901387A3 (uk) |
| IL (1) | IL126840A (uk) |
| MY (1) | MY118004A (uk) |
| NO (1) | NO311886B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ332923A (uk) |
| PL (1) | PL329878A1 (uk) |
| PT (1) | PT912509E (uk) |
| TW (1) | TW498066B (uk) |
| UA (1) | UA45457C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997043258A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA973883B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9812211D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Pharmacia & Upjohn Spa | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives,process for their preparation,and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816653D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| WO2002101007A2 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc | Antipathogenic benzamide compounds |
| CA2450628A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| KR102573190B1 (ko) | 2015-10-16 | 2023-09-01 | 삼성전자주식회사 | 전자장치 및 전자장치 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
-
1996
- 1996-05-14 GB GBGB9610079.7A patent/GB9610079D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-24 BR BR9709451A patent/BR9709451A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 AU AU27016/97A patent/AU721140B2/en not_active Ceased
- 1997-04-24 EA EA199801013A patent/EA002273B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 NZ NZ332923A patent/NZ332923A/xx unknown
- 1997-04-24 PL PL97329878A patent/PL329878A1/xx unknown
- 1997-04-24 EP EP97920753A patent/EP0912509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 US US09/147,264 patent/US6177408B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 JP JP09540439A patent/JP2000510129A/ja not_active Withdrawn
- 1997-04-24 PT PT97920753T patent/PT912509E/pt unknown
- 1997-04-24 CN CN97195530A patent/CN1089755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 ES ES97920753T patent/ES2160951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 AT AT97920753T patent/ATE203011T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 WO PCT/EP1997/002158 patent/WO1997043258A1/en not_active Ceased
- 1997-04-24 DE DE69705622T patent/DE69705622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 IL IL12684097A patent/IL126840A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 UA UA98126575A patent/UA45457C2/uk unknown
- 1997-04-24 CA CA002253652A patent/CA2253652A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 DK DK97920753T patent/DK0912509T3/da active
- 1997-04-24 HU HU9901387A patent/HUP9901387A3/hu unknown
- 1997-05-05 TW TW086106038A patent/TW498066B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 ZA ZA9703883A patent/ZA973883B/xx unknown
- 1997-05-13 AR ARP970101989A patent/AR007108A1/es unknown
- 1997-05-13 MY MYPI97002075A patent/MY118004A/en unknown
-
1998
- 1998-11-13 NO NO19985307A patent/NO311886B1/no unknown
-
2001
- 2001-10-08 GR GR20010401685T patent/GR3036824T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007288281B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners | |
| UA45457C2 (uk) | Похідні дистаміцину та фармацевтична композиція на їх основі | |
| DE3781716T2 (de) | Mittel zur ortsspezifischen alkylierung. | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MX2011006244A (es) | Nuevos peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replica viral. | |
| CA2260060C (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| EA000033B1 (ru) | Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства | |
| EP1100777B1 (en) | Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1100778B1 (en) | Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| CA2137148A1 (en) | Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease | |
| UA73170C2 (en) | Tropan derivatives useful in therapy, method for obtaining thereof and intermediate compounds | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira |