UA44704C2 - Спосіб одержання відповідних похідних азамакроциклічних та ациклічних амінофосфонатів - Google Patents
Спосіб одержання відповідних похідних азамакроциклічних та ациклічних амінофосфонатів Download PDFInfo
- Publication number
- UA44704C2 UA44704C2 UA95114920A UA95114920A UA44704C2 UA 44704 C2 UA44704 C2 UA 44704C2 UA 95114920 A UA95114920 A UA 95114920A UA 95114920 A UA95114920 A UA 95114920A UA 44704 C2 UA44704 C2 UA 44704C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- reaction
- paraformaldehyde
- tetraazacyclododecane
- thf
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 24
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 24
- -1 acyclic aminophosphonate ester Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 14
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 6
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 2
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 claims 2
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 claims 2
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 16
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Відповідні похідні азамакроциклічних або ациклічних амінофосфонатів, що містять по меншій мірі один вторинний або первинний атом азоту, заміщений щонайменше одним фрагментом формули -СН2РО3RR1 (I), де R - С1-5-алкіл, водень, Na або К, одержують шляхом взаємодії відповідного незаміщеного аміну з триалкілфосфітом та параформальдегідом з наступним водним лужним гідролізом для одержання похідних, заміщених фрагментом формули (I).
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к новому способу получения производньїх азамакроцикличесзсих или 2 ацикличесих аминофосфонатньх зфиров. Зтим способом получают лигандьі, которье пригодньі в качестве диагностических или терапевтических средств.
Макроциклические аминофосфонатнье зфирь опривлекают значительное внимание в качестве диагностических и терапевтических средств. Общая синтетическая методология получения хелатообразующих агентов зтого типа использует амин в комбинации с фосфористой кислотой, формальдегидом и соляной 70 кислотой для получения аминофосфоновой кислот, например 1,4,7,11-тетраазациклододекан-1,4,7,11-тетраметиленфосфоновой кислоть (ООТМР). Альтернативно, в предьддущем способе метиленфосфонатную функциональную группу можно ввести заменой фосфористой кислотьі на ди- или триалкилфосфит для генерирования соответствующего диалкилфосфонатного зфира. Зти зфирьї можно гидролизовать в основньїх условиях (условия основного характера) для получения 72 Моноалкилфосфонатньх полузфиров. Кроме того, зти полньє зфирь можно гидролизовать в кислотньх условиях в фосфоновье кислотьї, например ООТМР (смотри опубликованную заявку УМО 91/07911). Общий синтетический подход к аминофосфонатам с использованием ди- или триалкилфосфитов документирован в литературе реакцией различньїх линейньїх аминов и с применением стандартизированньх методик.
Настоящее изобретение касается способа получения производньїх азамакроциклических или ациклических аминофосфонатньх зфиров, которне имеют по меньшей мере один вторичньй или первичньй атом азота, замещенньй по меньшей мере одной частью (группой) формуль! -СНоРОЗВВ (1) где
К представляет собой Н или С.-Св-алкил, при условии, что все К имеют одинаковне значения; сч що в" бой С41-Св- Н.М Кк Кив! С -Св- о) представляет собой С.і-Ср-алкил, Н, Ма или К, при условии, что, если К и являются С -Ср-алкилами, то имеют одинаковье значения; которьій содержит реакцию соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом для образования производньїх формуль! (1), где все Б и В! представляют собой одинаковье С.1-Св-алкиль, и - 30 (а) необязательно последующий водньій щелочной гидролиз для получения производньїх формульі (1), где К представляет собой Сі-Ср-алкил и ВЕ! представляет собой Н, Ма или К, и/или о (Б) необязательно последующий кислотньій гидролиз для получения производньїх формульі (1), где всекК и ї-
В" являются Н.
Когда у указанньїх вьіше лигандов формульї (1) З 35 () всеКк и ВЕ! являются Н, то зти лигандь именуются как фосфоновье кислоть; «І (ї) все К являются Н и все К 1 являются одинаковьми С 1-Ср-алкилами, то зти лигандьі именуются как фосфонатнье полузфирьї, и (її) все ВК и ВЕ! являются одинаковьми С1-Св-алкилами, то зти лигандьі именуются как фосфонатньсе зфирні. «
В некоторьїх наших совместно рассматриваемьх заявках и патентах мьі обсуждали применение зтих 40 производньїх азамакроциклических или ациклических аминофосфонатньх зфиров формуль (1) в качестве в) с диагностических средств, В частности, полузфирьї применимь! при хелатирований с гадолинием в качестве "» специфичньїх для тканей контрастньїх средств для получения изображения магнитньм резонансом (МК). " Некоторне азамакроциклические или ациклические аминофосфоновье кислотьї, например ООТМР или ЕОТМР, когда хелатировань! с самарием-153, пригоднь! в качестве средств для успокоения или ослабления боли для 45 раковьхх больньх с обьізвествленньми опухолями. ве Соединения формуль! (1), которьше являются производньми азамакроциклических или ациклических ї» аминофофонатньїх зфиров, которьще имеют по меньшей мере один вторичньій или первичньй атом азота, замещенньй по меньшей мере одной группой формуль!
Ш- -СНоРОЗЕВ о 50 где
К представляет собой Н или С.-Св-алкил, при условий, что все К являются одинаковьіми группами; т» в! представляет собой С.і-Ср-алкил, Н, Ма или К, при условии, что, если К и В являются С 1-Св-алкилами, то они имеют одинаковне значения; содержат известнье лигандь! и также те лигандь;, которье заявлень! в наших совместно рассматриваемьсмх заявках.
ГФ) Лигандьі, применяемьгсе в качестве исходньїх соединений для получения соединений формульі (1), известнь в настоящей области знаний. Некоторьіми примерами зтих ациклических лигандов типа аминов являются о зтилендиамин (ЕБА), дизтилентриамин (ОТА), 60 тризтилентетрамин (ТТА) и различнье известнье первичнье или вторичнье аминь с нормальной или разветвленной целью.
Некоторьми примерами азамакроциклических лигандов типа аминов являются 1,4,7,10-тетраазациклододекан (циклен) и другие известнье вторичнье азамакроциклические аминьі!.
Азамакроциклические или ациклические аминофосфонатнье производнье, обладающие частью формульї бо (1), должньі иметь по меньшей мере один вторичньій или первичньй атом азота, которьій замещен частью формуль (1). Предпочтительное число присутствующих атомов азота, которье могут бьіть замещеньї частью формульі (1), находится в пределах от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6. Обьічно атомьї азота разделень друг от друга по меньшей мере двумя атомами углерода. Таким образом, зти производнье можно представить формулой
А-М-СНоСНо-М) 4-2 (І) где 4 является цельім числом от 1 до 5 включительно;
А может бить 0, 1 или 2 частями формульі (1) или водородом; 70 7 может бьїть 0, 1 или 2 частями формуль (1) или водородом; при условии, что присутствует по меньшей мере одна из частей А или 7 формуль! (1), и А и 7 могут соединяться с образованием циклического соединения.
Примерьї пригодньїх азамакроциклических аминов-лигандов, которне обсуждаются в наших совместно рассматриваемьїх заявках, показьіваются следующими формулами: н
І ра 23 рх ши І 12 н-м Мп-Е ; Й
З р М М ро ще "я
Я сбрі- н с | о
С фе ва рн т 3 вя сов! -М М-н о й 7 - - / «
Терминьї, применяемье в формуле (1) и в зтом изобретении, далее определяются следующим образом: "Сі-Св-алкил" включает алкильнье группьі как с нормальной, так и разветвленной цепью, ""триалкилфосфит" « Включаєт любой алкил, которьій в полученном продукте формуль (1) после гидролиза имеет желаемую 7- с растворимость в воде, например три-(С1-Сіуо-алкил)фосфит, предпочтительно три-(С4-С,;-алкил)фосфит,
Й включая как алкильньсе группьї с нормальной цепью, так и разветвленной цепью. "» При получений азамакроциклических лигандов формуль! (1), которне являются полньми зфирами (ВИ В! являются одинаковьми С 41-Со-алкилами) давление реакции некритическое, позтому применяют атмосферное давление. Так как реакция зкзотермическая, температуру регулируют, чтобь! поддерживать ее ниже 40"С в ї5» течение первого часа. После первого часа температуру можно повьсить для облегчения завершения реакции, но температура не должна превьшать около 90"С, рН реакции некритическое и реакционная среда неводная. о Реакцию проводят в присутствии неводной жидкости, например триалкилфосфита (реагента) или растворителя. -І Предпочтительно применяют растворитель, примерами таких растворителей являются апротоннье полярнье растворители, например тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил и другие подобнье инетрнье неводнье о растворители: спирть, у которьїх алкильная часть такая же, как К, например метанол, зтанол и пропанол. ТГФ ї» является предпочтительньм растворителем. Порядок добавления реагентов и азамакроциклического или ациклического аминофосфонатного исходного соединения некритический.
При получений ациклических лигандов формуль! (1), которне являются полньіми зфирами (ВК и КЕ! являются одинаковьми Сі1-Св-алкилами), реакция значительно более зкзотермическая. Необходимо поддерживание температурьі ниже 40"С в течение первого часа реакции. Методьі зффективного регулирования температурь! о известньї, например присутствие ледяной бани, разбавление растворителями или порядок и/или скорость ко добавления реагентов. Один метод включает например смешивание триалкилфосфита и параформальдегида и первоначальное охлаждение смеси и последующее регулируемое добавление ациклического амина при бо поддерживаний нужной температурь! при помощи ледяной бани.
Все лигандьі формуль! (1), которне являются полузфирами (В - С /-Св-алкили ВК! - Н, Ма или К), получают гидролизом водньмм основанием образованного соответствующего полного зфира. Примерами пригодньх оснований являются гидроксидьі щелочньїх металлов, например гидроксид натрия или калия. Количество применяемого основания составляет около 1 - 10 зквивалентов для вторичного амина и 2 - 20 зквивалентов для 65 первичного амина. Когда длину алкильной цепи группьі КЕ или В! определяет пропил или более вьісший алкил, то сорастворитель применяют с водой. Пригодньіми примерами таких сорастворителей являются органические,
смешиваемньіе с водой растворители, например, 1,4-диоксан, ТГФ и ацетон.
Полнье кислотьї лигандов формуль (1) можно получить из соответствующих полузфиров или полньх зфиров в условиях известного кислотного гидролиза (смотри опубликованную заявку УУО 91/07911).
Настоящий способ имеет преимущества по сравнению со способами, известньми в настоящей области знаний, по следующим причинам. Предьдущие способь!, в которьіїх диалкилфосфить! применяют в водньх условиях, дают хорошие результать! для ациклических аминов, но менее предсказуемье результать! получают, когда применяют макроциклические лигандь. Кроме того, когда применяют макроциклический лиганд циклен, ни один из желаемьх зфиров не вьіделяют. В противоположность зтому, когда применяют настоящий способ, /о Челевье продукть! формуль! (1) получают во всех случаях с вьїходом вьіше 9095.
Изобретение будет более ясньім при рассмотрениий следующих примеров, которне предназначень для того, чтобь бьїть совершенно образцовьми примерами осуществления настоящего изобретения. Некоторье терминьї, применяемьсе в следующих примерах, имеют следующие значения: г - грамм(ь!), мг - миллиграммць), кг- килограммі(ь), мл - миллилитр(ь), мкл - микролитрць!).
Общие материаль и способь
Все реагентьь получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки,
ЯМР-спектрь! регистрировали на спектрометре ВгиКег АС-250 Мгц, оснащенном многоядерньм (тетра) датчиком (СН, С, Р и 79Р), при 297"К, если не оговорено особо, "Н-спектрьі в 020 регистрировали, применяя импульсную последовательность подавления растворителя ("РКЕБЗАТ", гомоядерное предварительное насьіщениє), Химические сдвиги "Н-спектров отсчитьівали от сигнала остаточного хлороформа (в СОСІз) у 5 7,26 или внешнего диоксана (в 020) у 5 3,55, 730б- и ЗР-спектрьі регистрировали с протонной развязкой (широкая полоса). Отнесения /ЗС(Н)-химических сдвигов бьіли сделаньі с помощью ОЕРТ (нейскаженноеє усиление поляризационного переноса) - зкспериментов. Химическиє сдвиги. "ЗС(Н)-спектров отсчитьтвали от сигнала центрального пика СОСІз у 5 77,00 (в СОСІз) и внешнего диоксана у 5 66,66 (в 020). Химические с що сдвиги З1Р(1Н)-спектров отсчитьшали от сигнала внешней 8595-ной НзРО; у 5 0,00. Точки плавления о определяли методами плавления в капиллярах, их некорректировали. Полупрепаративное ионообменное хроматографическое разделение проводили при низком давлении (ниже 42,2к/см2) с применением стандартной стеклянной колонки, снабженной заполненной ручньмм способом (С-сефарозой (анионообменник) или «І ЗР-сефарозой (катионообменник) стеклянной колонкой, и находящимся на линии УФ-детектором у 263нм для мониторинга злюента. Анализ (газ) хромато-масс-спектрометрией проводили на приборе газовьій Хроматограф о
Неміей РаскКага 5890А/масс-селективньй детектор 5970. ч-
Способ получения производньїх полньїх зфиров формуль! (1) обсуждался вьіше. Типичная методика следующая: З
Пример 1: Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метиленбутилфосфоната «І 10г (5вммолей) циклена, 62г (24бммолей) трибутил-фосфита и 7,4г (246бммолей) параформальдегида добавляли в 7бОмл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре (температуру поддерживали ниже 40"С) в течение 24 час. Гомогенньій раствор затем концентрировали в вакууме, получая вязкое масло « (количественньй вьіход), которое характеризовали: 1Н-ЯМР-спектром (СОСІз) - с 5 0,88(м, 24Н), 1,33(м, 16Н), 1,59(м, 16Н), 2,80(с, 16Н), 2,90(д, 8Н), 4,00(м, 16Н). "з 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІз) " 5 13,51, 18,65, 32,49, 32,57, 49,04, 51,45, 53,10, 5318 и
З1р-.ЯМР-спектром (СОСІ»з) ї» 15 5 26,16(с, 4Р) и иллюстрируют формулой ть (С.На)203РСНа г СНоРОЗ(С, 8)» - КК р . М М чи с ї» ра (С.Не)205РСН,. СНОРОЗ(С.На) з
ГФ) Пример 2: Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендизтилфосфоната
Когда методику примера 1 повторяли с применением тризтилфосфита вместо трибутилфосфита, заглавное о соединение получили в виде вязкого масла с вьіходом вьіше 9895 и характеризовали
Т"Н-ЯМР-спектром (СОСІз) бо 5 1,19(м, 24Н), 2,71(с, 16Н), 2,8О(д, 8Н), 4,01(м, 16Н), 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 15,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61451
З1р-.ЯМР-спектром (СОСІ»з) 65 5 26,02(с, 4Р) и иллюстрируют формулой
СОН) 505РСН (СоНь) 203 2 ли бчаРоз(Єанз)
М М
(сон) 205РОНа Ії» СНеРОЗ(СоНЬ) з 10
Пример 3: Получение М,М'-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза|3.3)(2,6)пидинофана
Когда методику примера 1 повторили с применением триметилфосфита вместо трибутилфосфита и 2,11-диаза ІЗ,3)(2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде очень вязкого масла с вьіходом вьіше 9595 и далее характеризовали 19 1Н-ЯМР-спектром (СОСІз)
З,З9(д, 4Н), 3,88(д, 12Н), 4,08(с, 8Н), 6,84(д, 4Н), 7,13(т, 2Н). 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІз) 8 52,75(д), 54,88(д), 65,21(д), 122,71, 135,69, 157,14 и
З1р-.ЯМР-спектром (СОСІ»з) 5 27,22(с, АР) и иллюстрируют формулой - й се т ! о (83с) 203в-нас-М аз (СН3)2 р « | о ! -
Пример 4: Получение М,М'-бис(метилендизтилфосфонат)-2,11-диаза|3,31(2,6)пидинофана
Когда методику примера 1 повторяли с применением тризтилфосфита вместо трибутилфосфита и З 2.11-диаза|3,31(2,6)пидинофана вместо циклена, заглавное соеєдинение получили в виде очень вязкого масла с «І вьіходом вьіше 9595 и далее характеризовали
Т"Н-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 1,24(т, 12Н), 3,20(д, 4Н). 3,94(с, 8Н), 4,07(к, 8Н), 6,71(д, 4Н), 6,98(т, 2Н). « 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 16,48, 55,36(д), 61,75(д), 65,14(д), 122,52, 135,41, 157,04 и о) с З'рР-ЯМР-спектром (СОСІз) з» 5 24,60 и иллюстрируют формулой ї т : щ» (нес.).04в-Н.С-М сен - 57227372 рі СНо-РОЗ(СоН) о ге Шк до ї» ще ! .
Пример 5: Получение
М-(2-пиридилметил)-М'М",М'"-три(метилендизтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана о Когда методику примера 1 повторяли с применением тризтилфосфита вместо трибутилфосфита и --2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде
М-(2 )-1,4,7 10 іме) очень вязкого масла с вьіходом вьіше 9595 и далее характеризовали
ТН-ЯМР-спектром (СОСІз) бо 5 1,25 - 1,39(м, 18Н), 2,66 - 2,95(м, 22Н), 3,71(с, 2Н), 4,01 - 422(м, 12Н), 7,10 - 7,15(м, 1Н), 7,57 - 7,65(м, 2Н), 8,46 - 8,52(м, 1Н), 13с(Н)-ЯМР-спектром (СОСІЗз) 5 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90, бо З1рР(ТН)-ЯМР-спектром (СОСІз, 2972К)
52621и
З1Р(1Н)-ЯМР-спектром (СОСІз, 2172К) 24,18(1Р), 22,32(2Р) и иллюстрируют формулой ,; ке . (НеСа) 2043Р-н к.
М н ще (НьСо) 2035-52 сНу-РОЗ (Сон)
Пример 6: Получение 15. М-(2-пиридилметил)-М',М",М"-три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетра-азациклододекана
Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и
М-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с вьіїходом вьіше 9595 и далее характеризовали
ТН-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 0,91 - 1,00(м, 18Н), 1,60 - 1,76(м, 12Н), 2,67 - 2,99(м, 22Н), 3,73(с, 2Н), 3,94 - 4,08(м, 12Н), 7,12 - 7, 15(м, 1Н), 7,46 - 7,67(м, 2Н), 8,48 - 8,52(м, 1Н). 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІЗз) 5 9,93, 10,21, 23,71 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, сч 136,14, 148,54, 159,92 и
З1рР(1Н)-ЯМР-спектром (СОСІ»з) о 5 26,20(1Р), 26,23(2Р) и иллюстрируют формулой - ,; ня | їй (НеСа) 2043Р-н к.
Зо а | о
М н й я « (НьСз) 2035-нК СНУ-РОЗ (Сзнв) 2 «І
Пример т. Получение 3,6,9,15-тетраазабициклої|9.3.1|-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилендизтилфосфоната «
Когда методику примера 1 повторяли с применением тризтилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло/|9.3.1|)-пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили т с в виде вязкого масла с вьїходом вьіше 9595 и далее характеризовали ч» 7"Н-ЯМР-спектром (СОСІз) " 5 1,23(м, 18Н), 2,77(м, 12Н), З,04(д, 6Н), 4,13(м, 12Н), 7,17(д, 2Н), 7,60(т, 1Н). 13С(Н)-ЯМР-спектром (СОСІЗз) ї» 395 5 16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 122,50, 137,10, 15718 и ве З1р-ЯМР-спектром (СОСІз) -І 5 24,92(с, 2Р), 24,97(с, 1Р) и иллюстрируют формулой вд ше - («в) де .
Її» « ще -М. - -8вО.(С.Н 0 (НеСо)2038-НІС-М М-сн.-Роз(СН5) юю сН.о-РОУ (СоНь); 60
Пример 8: Получение 3,6,9,15-тетраазабициклої|9.3.1|-пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен-ди(н-пропил)фосфоната
Когда методику примера 1 повторяли с применением трипропилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицикло 19.3.1| пентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили д5 В виде вязкого масла с вьїходом вьіше 9595 и далее характеризовали
ТН-ЯМР-спектром (СОСІз)
0,88(м, 18Н), 1,61(м, 12Н), 2,72(м, 12Н), З,03(д, 6Н), 3,97(м, 12Н), 7,13(д, 2 Н), 7,5(т, 1Н). 13С-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 5 122,48, 137,04, 15716 и
З1р.ЯМР-спектром (СОСІ»з) 5 24,98(3Р) и иллюстрируют формулой ай що
Ще талеаитст "ен о:
І чі сно-РОз(С3Н,)»
Пример 9: Получение 3,6,9,15-тетраазабициклої|9.3.1|-пентадека-1(15),11,13-триєн-3,6,9-метилен-ди(н-бутил)фосфоната
Когда методику примера 1 повторяли с применением трибутилфосфита вместо трибутилфосфита и 3,6,9,15-тетраазабицкклої(9.3.1|Іпентадека-1(15),11,13-триена вместо циклена, заглавное соединение получили в виде вязкого масла с вьіходом вьіше 9595 и далее характеризовали с 29 1Н-ЯМР-спектром (СОСІ»з) о 5 0,84(м, 18Н), 1,27(м, 12Н), 1,58(м, 12Н), 2,57(м, 12Н), 3,01(д, 6Н), 3,99(м, 12Н), 7,12(д, 2Н), 7,54(т, 1Н). 13С-ЯМР-спектром (СОСІз) 5 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, « 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14 и
З'рР-ЯМр- спектром (СОСІВ) о 5 24,88(2Р), 24,93(1Р) и иллюстрируют формулой М т | «
Т-
Щі; (НесС.)2О3Р-НаС-Н М-СНо- РОЗ (Сан) « | н | - ;» сн.-РОЗ(С.На) о ї» що Способ гидролиза основанием производньїх полньїх зфиров формуль! (1) для получения полузфиров формульїі (1) обсуждался вьіше. Типичная методика следующая. т. Пример 10: Получение калиевой соли -1 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната 1,93г (Зммоля) зфира, полученного в примере 1, смешивали в водном растворе диоксана (100мл водь и 25мМл - (ав) диоксана) с Зг КОН (48ммолей). Раствор перемешивали при кипячений с обратньім холодильником в течение 16
Т» час. Единственньій целевой заглавньй продукт получали в виде твердого вещества (вьіход 94905) и характеризовали
З1р-ЯМР-спектром (020) 5 21,87(с, 4Р) и иллюстрируют формулой / о | 4к7 юю С.НоО.РСВ, 0 СНОРО.С,Н 47973 в | й | ра 27737479 і й й
С.НоОзЗРСН, СНоРОЗС.На б5
Для других производньх С.-Сз-алкиловьіїх зфиров гидролиз проводят без диоксанового сорастворителя.
Пример 11: Получение М,М'-бис(метиленфосфоновой кИслОтьІ ЗТИлоВЬІй зфир)-2,11-диаза|3.31(2,6)пидинофана (ВР2ЕР)
Когда методику примера 10 повторяли, применяя зфир примера 4, заглавное соединение получали в виде твердого вещества с вьіходом вьіше 95795 и затем характеризовали 7"Н-ЯМР-спектром (0250) 5 1,10(т, 6Н), 2,97(д, 4Н), 3,81(к, 4Н), 3,84(с, 8Н), 6,73(д, 4Н), 7,09(т, 2Н). 13С(Н)-ЯМР-спектром (020) 5 18,98, 58,76(д), 63,69(д), 66,53(д), 126,35, 140,09, 159,37 и
З1Р(ТН)-ЯМР-спектром (020) 5 20,65 и иллюстрируют формулой н(ньс. )03Р-НоС-М КАС. РОЗ (Сон5)н й А що
Пример 12: Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетраазабициклор(9.3.1|пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната (РМВНЕ)
Когда методику примера 10 повторяли с применением зфира примера 9, заглавное соединение получали в с 22 виде твердого вещества с вьіходом вьіше 9595 и затем характеризовали Го)
ТН-ЯМР-спектром (020) 5 0,68(м, 9Н), 1,14(м, 6Н), 1,37(м, 6Н), 2,76б(д, 6Н), 3,41(м, 12Н), 3,73(м, 6Н), 7,24(м, 2Н), 7,76(т, 1Н). 13С-ЯМР-спектром (020) « зо 5 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 5348, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25 и о
З1р-ЯМР-спектром ча 5 9,73(с, 2Р), 21,00(с, 1Р) и иллюстрируют формулой «
І б М
Зк - що т М
Бас.,.оЗР-Н.С-В « аС403 2 . М-сна-РОЗС.На | М ! о) й "» СНо-РОЗСаН
Пример 13: Получение трикалиевой соли г» 3,6,9,15-тетразабициклої|9.3.1|пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната (РМРНЕ) ї» Когда методику примера 10 повторяли с применением зфира примера 8, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с вьіходом вьіше 9595 и затем характеризовали -І З1р-ЯМР-спектром о 50 5 20,49(с, ЗР) и иллюстрируют формулой с» й ще І Зк т в
Ф) НасзОзР-Н.,С-н к-СсН.-РОЗСЗН. іме) і, їй 60 .
СНутРОЗСЗН,
Пример 14: Получение трикалиевой соли 3,6,9,15-тетразабициклої|9.1.3|пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9-метилензтилфосфоната (РМЕНЕ) 65 Когда методику примера 10 повторяли с применением зфира примера 7, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с вьіходом вьіше 9595 и затем характеризовали
13С-ЯМР-спектром (020) 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40 и 5 З1р-ЯМР-спектром (020) 5 20,58 (с, 2Р), 20,78 (с, 1Р) и иллюстрируют формулой що т 70 ща щі
НеСоО3Р-НоС-В М-сно-РОзСоНе
І
М
З -т сн.-РОЗСОНЬ '
Пример 15: Получение М-(2 пиридилметил)-М'М",М'"-три(метиленфосфоновой кКислоть! /зтиловьй зфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (РОЗЕР)
Когда методику примера 10 повторяли с применением зфира примера 5, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с вьіходом вьіше 9595 и затем характеризовали
ТН-ЯМР-спектром (020, 338"К) 5 141 - 157(м, ЗНУ 3,28 - Зво(м, 22Н), 4,09 - 4,ба(м, 8Н), 8,22 - 82б(м, 2Н), 870 - 8В75(М, НУ Ос ре 9,00 - 9,12(м, 1Н). 13С(Н)-ЯМР-спектром (020, З338"К) о 5 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31, 53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34 и
З1Р(1Н)-ЯМР-спектром (020, З3382К) « 5 9,64(2Р), 19,79(1Р) и иллюстрируют формулой о - 5. М (НС )О3Р-НоС тО- ЧІ « і р « й ЩІ рок « н(нсС.)03Р-НС СНО-РОЗ(С.Н)Н - с а Пример 16: Получение М-(2-пиридилметил)-М'М",М'"-три(метиленфосфоновой кислотьі пропиловьй "» зфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекана (РОЗРР)
Когда методику примера 10 повторяли с применением зфира примера 6, получали заглавное соединение в виде твердого вещества с вьіходом вьіше 9595 и затем характеризовали - 1"Н-ЯМР-спектром (020, З532К) їз 5 1,24 - 1,36(м, 9Н), 1,95 - 2,04(м, 6Н), 3,03 -3,29(м, 22Н), 4,10 - 4,25(м, 8Н), 7,74 - 7,92(м, 2Н), 8,23 - 8,29(м, 1Н), 8,87 - 8,96(м, 1Н)
Ше 130-(Н)-ЯМР-спектром (020, 3532К) о 20 5 13,15, 27,20, 50,43, 53,89, 54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45 и
Ім З1рР(ТН)-ЯМР-спектром (020, 3532К) 5 21,61(2Р), 21,95(1Р) и иллюстрируют формулой й 7 Щ- зв новесззювв шир (Ф) | М М во, ра | | ва
Н(НІС3)03Р-Н.С сно-РО.(С3Н.)Н
Способ получения производньїх фосфоновьїх кислот с группой формуль (1) обсуждали вьіше. Типичная методика следующая. 65 Пример 17: Получение М,М'-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диаза|3.31(2,6)пидинофана (ВР2Р)
Раствор в концентрированной неї (3790, 4мл)
М,М'-бис-(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза|3.3)(2,б)пидинофана (255мг, 0,5Зммоля), полученного в примере З, нагревали при кипячений с обратньм холодильником 2,5 часа. После охлаждения раствор вьшаривали досуха и затем вьіпаривали вместе со свежей дейонизованной водой (З х 2мл) для удаления МЗбьтка НСЇ. Конечньій продукт вьіделяли в виде гигроскопичного коричневого твердого вещества при вьісушиваниий замораживанием концентрированного водного раствора и характеризовали 7"Н-ЯМР-спектром (0250) 5 З,55(д, 4Н), 4,46(ш. с. 8Н), 6,90(д, 4Н), 7,37(т, 2Н). 1ЗС-ЯМР(Н)-спектром (020) 5 57,8О(д), 63,74(д), 127,02, 144,18, 152,96 и
З1рР(1Н)-ЯМР-спектром (020) 9 11,71 и иллюстрируют формулой
АК
НоОзР-НоС-М М-сн,-РО.Н,
Кф р
Пример 18: Получение зтилендиаминтетраметиленфосфоновой кислоть! (ЕОТМР) сч
В охлажденньй (0"С) раствор в ТГФ (20мл) тризтилфосфита (23г, 140ммолей) и параформальдегида (4,2г, 140ммолей) при перемешиваниий добавляли зтилендиамин (2г, 33,Зммоля). После окончания добавления о раствор постепенно нагревали до комнатной температурьї и перемешивание продолжали в течение 12 час.
Раствор затем концентрировали в вакууме, получая тетразтилфосфонатньй зфир в виде вязкого масла.
Тетразтилфосфонатньій зфир (2г) нагревали до 1007С в течение 6 час в 12М НОСІ (5Омл). Раствор затем « зр Охлаждали в ледяной бане, получая ЕОТМР в виде белого кристаллического твердого вещества.
Другие примерь! осуществления изобретения будут очевидньі! специалистам настоящей области знаний на (ав) оснований зтого описания или практического использования описанного изобретения. Предполагается, что М описание изобретения и примерь! должнь! рассматриваться только как примерь! осуществления изобретения, причем действительньїй обьем и сущность изобретения указьіваются следующей формулой. «І
Claims (34)
1.Способ получения соответствующих производньх азамакроциклических или ациклических « дю аминофосфонатов, которье содержат по меньшей мере один вторичньй или первичньй атом азота, -о замещенньйй по меньшей мере одним фрагментом формульї (І) с -СНоРОЗЕВ, (І) :з» где К представляет собой водород или С.-Свр-алкил, при условийи, что каждьій К представляет собой одну и ту же группу; в! представляет собой С -Ср-алкил, водород, Ма или К, при условии, что если К и В являются ї5» С.-С-алкилами, то они являются одинаковьми группами, взаймодействием соответствующего незамещенного амина с триалкилфосфитом и параформальдегидом и образованием производньїх, замещенньїх по меньшей ть мере одним фрагментом формуль (І), где Б и ВБ' представляют собой одинаковье -і С.-С-алкильі, отличающийся тем, что взаймодействие ведут при температуре ниже 40 "С в течение 1 ч. о 20
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формульї (І), где всек и В" являются одинаковьми С1-Св-алкилами. ї»
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфонат получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендизтилфосфонат 29 получают реакцией циклена с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ. ГФ)
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что М,М'-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диазаї|3,3)1 (2,б)пидинофан ополучают реакцией 2,11-диаза |З,3| (2,б)пидинофана с триметилфосфитом и де параформальдегидом в ТГФ.
6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что М,М'-бис(метилендизтилфосфонат)-2,11-диаза|З3,3) (2,6)пидинофан 60 получают реакцией 2,11-диаза ІЗ,3) (2,6)пидинофана с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что М-(2-пиридилметил-М',М",М'"-три(метилендизтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией М-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что бо /М-(2-пиридилметил-М',М",М'"-три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией М-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в
ТІФ.
9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендизтилфосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабицикло|(9,3,1|пентадека-1(15), 11,13-триена с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ.
10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в /0 ТФ.
11. Способ по п. 2, отличающийся тем, что 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)фосфонат получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в
ТІФ.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формульі (І), где все К одинаковьсе и обозначают Н, Ма или К и все В! являются одинаковьми С.-Сб5-алкилами.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что тетракалиевую соль 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфоната получают реакцией циклена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТгФ для образования 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфоната с последующим вьіделением образованного промежуточного продукта и затем основньм гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диоксане для образования целевого продукта.
14. Способ по п. 12, отличающийся тем, что М,М'-бис(метиленфосфоновой кислоть! зтиловьй зфир)-2,11-диаза|З,3) (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза|3,3) (2,6) пидинофана с тризтилфосфитом су мМ параформальдегидом в ТГФ для образования М,М'-бис(метилендизтилфосфонат)-2,11-диаза|З,3| (2,6) пидинофана с последующим вьіделением образованного промежуточного продукта и затем основньм і) гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-бутил)фосфоната получают «КЕ реакцией 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,1з3-триена с трибутилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), - 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-бутил)уфосфоната с последующим вьіделением образованного промежуточного /-|жа продукта и затем основньім гидролизом его КОН в сорастворителе воде и диоксане для образования целевого продукта. З
16. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль «КЕ 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилен(н-пропил)фосфоната получают реакцией 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,1з3-триена с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), « 11,13-триен-3,6,9-метиленди(н-пропил)фосфоната с последующим вьіделением образованного промежуточного 70 продукта и затем основньім гидролизом его КОН в воде для образования целевого продукта. - с
17. Способ по п. 12, отличающийся тем, что трикалиевую соль ц 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилензтилфосфоната получают реакцией "» 3,6,9,15-тетраазабициклої|9,3,1|Іпентадека-1(15), 11,13-триена с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования 3,6,9,15-тетраазабицикло|9,3,1|пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-метилендизтилфосфоната с последующим вьіделением образованного промежуточного продукта и затем основньім гидролизом его КОН в «» воде для образования целевого продукта.
18. Способ по п. 12, отличающийся тем, что М-(2-пиридил-метил)-М',М",М'""-три(метиленфосфоновой кислоть! е ЗТИлоВЬІй зфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией -І М-(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с тризтилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования М-(2-пиридилметил)-М',М",М'"-три(метилендизтилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с о последующим вьіделением образованного промежуточного продукта и затем основньмм гидролизом его КОН в ГТ» воде для образования целевого продукта.
19. Способ по п. 12, отличающийся тем, что М-(2-пиридилметил)-М',М",М'"-три(метиленфосфоновой кислоть! пропиловьй зфир)-1,4,7,10-тетраазациклододекан получают реакцией (2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана с трипропилфосфитом и параформальдегидом в ТГФ для образования М-(2-пиридилметил)-М',М",М"-три(метилендипропилфосфонат)-1,4,7,10-тетраазациклододекана щ с о последующим вьіделением образованного промежуточного продукта и затем основньмм гидролизом его КОН в ко воде для образования целевого продукта.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают продукт, содержащий фрагмент формуль! (І), где все К 60 и В! одинаковьсе и обозначают Н, Ма или К.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что М,М'-бис(метиленфосфоновая кислота)-2,11-диазаїЇ|З, 3) (2,6)пидинофан получают реакцией 2,11-диаза|З3,3| (2,б)пидинофана с о триметилфосфитом и параформальдегидом в тгФ для образования промежуточного продукта М,М'-бис(метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза|3,3| (2,б)пидинофана, которьій подвергают кислотному 65 гидролизу нагретой НСЇ, и затем вьбіделяют целевой продукт.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что триалкилфосфит является трис (С4-Св-алкил) фосфитом.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водное основание, используемое в гидролизе, является гидроксидом щелочного металла.
24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что группь Б ис! в фрагменте формуль (І) являются
С.-Сралкилами, и водньій сгидролиз ведут в оприсутствий органического, смешиваемого с водой, сорастворителя.
25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором Б и В! являются одинаковьми С1-Св-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40
"б.
26. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают азамакроциклический лиганд, в котором Б и в! являются одинаковьми С.1-Св-алкилами, и процесс ведут в присутствий неводной жидкости.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что жидкость является апротонньім полярньім растворителем или спиртом.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что растворитель является тетрагидрофураном.
29. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают ациклический амин, в котором Б и В! являются одинаковьми С.--Ср-алкилами, и температуру в течение первого часа реакции поддерживают ниже 40 с.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что триалкилфосфит и параформальдегид смешивают и сначала охлаждают и затем регулируемьм образом добавляют ациклический амин и температуру реакции поддерживают при помощи ледяной бани.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что ациклический амин является зтилендиамином, дизтилентриамином или тризтилентетраамином.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что гидролиз основанием дает моноалкилфосфонать!.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что кислотньій гидролиз дает соответствующие производнье фосфоновьх кислот, которше являются зтилендиаминтетраметиленфосфоновой // кислотой, с дизтилентриаминпентаметиленфосфоновой кислотой или тризтилентетраамингексаметиленфосфоновой о кислотой.
34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что производнье азамакроциклических или ациклических аминофосфонатов представляются формулой (ІІ) А-М-СНоСН»2-М) 4-2, (ПІ) « где д является цельІ!м числом от 1 до 5 включительно, о А может бьїть 0, 1 или 2 частями (группами) формульі (І), как заявлено в п. 1, или водородом; 7 может бьть 0, 1 или 2 частями (группами) формульі (І), как заявлено в п. 1, или водородом, - при условий, что присутствует по меньшей мере одна из частей А или 7 формуль! (І), как заявлено вп. 1, и « А и 7 могут соединяться с образованием циклического соединения. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « - с ;» щ» щ» -І о 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
| PCT/US1994/005134 WO1994026753A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44704C2 true UA44704C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95114920A UA44704C2 (uk) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Спосіб одержання відповідних похідних азамакроциклічних та ациклічних амінофосфонатів |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (uk) |
| EP (1) | EP0698029B1 (uk) |
| JP (1) | JP3556669B2 (uk) |
| KR (1) | KR100311560B1 (uk) |
| CN (1) | CN1042537C (uk) |
| AP (1) | AP543A (uk) |
| AT (1) | ATE172978T1 (uk) |
| AU (1) | AU682190B2 (uk) |
| BG (1) | BG62775B1 (uk) |
| CA (1) | CA2162170C (uk) |
| CO (1) | CO4230080A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (uk) |
| DE (1) | DE69414382T2 (uk) |
| DK (1) | DK0698029T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (uk) |
| EE (1) | EE03159B1 (uk) |
| EG (1) | EG20296A (uk) |
| ES (1) | ES2123137T3 (uk) |
| FI (1) | FI115632B (uk) |
| HU (1) | HU223769B1 (uk) |
| IL (1) | IL109561A (uk) |
| IS (1) | IS1735B (uk) |
| LT (1) | LT3713B (uk) |
| LV (1) | LV10867B (uk) |
| MA (1) | MA23186A1 (uk) |
| NO (1) | NO304742B1 (uk) |
| PL (1) | PL180756B1 (uk) |
| RO (1) | RO115883B1 (uk) |
| RU (1) | RU2135507C1 (uk) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (uk) |
| TW (1) | TW273549B (uk) |
| UA (1) | UA44704C2 (uk) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA943158B (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| AU5375896A (en) * | 1995-03-27 | 1996-10-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| EP1225903A2 (en) * | 1999-10-18 | 2002-07-31 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1390081A2 (en) | 2001-01-08 | 2004-02-25 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
| ATE329623T1 (de) * | 2001-10-22 | 2006-07-15 | Dow Global Technologies Inc | Radiopharmazeutishes mittel zur behandlung von krebs im frühstadium |
| JP2005507005A (ja) | 2001-10-22 | 2005-03-10 | テキサス テック ユニバーシティー | 組織特異的螢光キレート |
| JP2005516933A (ja) | 2001-12-13 | 2005-06-09 | ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド | 放射性医薬による骨髄炎の治療 |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| US20060210479A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-09-21 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| DE69028001T2 (de) * | 1989-11-27 | 1996-12-19 | Concat Ltd | Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en not_active Ceased
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44704C2 (uk) | Спосіб одержання відповідних похідних азамакроциклічних та ациклічних амінофосфонатів | |
| FI85026B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt difosfonsyraderivat. | |
| HUT64549A (en) | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| Gallagher et al. | Organophosphorus intermediates. VI. The acid-catalysed reaction of trialkyl orthoformates with phosphinic acid | |
| Montchamp et al. | Double arbuzov reaction of in situ generated bis (trimethylsiloxy) phosphine with dielectrophiles: methodology for the synthesis of cyclic phosphinic acids | |
| RU95122389A (ru) | Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров | |
| Stock | Synthesis of phosphonate analogs of thymidine di-and triphosphate from 5'-O-toluenesulfonylthymidine | |
| Turhanen et al. | Bisphosphonate prodrugs. Synthesis and identification of (1-hydroxyethylidene)-1, 1-bisphosphonic acid tetraesters by mass spectrometry, NMR spectroscopy and X-ray crystallography | |
| AU607781B2 (en) | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates | |
| Pulwer et al. | A convenient synthesis of aminomethylphosphonic acid | |
| Green et al. | The preparation and characterization of some fluorinated α-aminoarylmethanephosphonic acids | |
| US3940423A (en) | 1,2-O-dialkylmethylidene-glycero-3-phosphatides | |
| HK1014537B (en) | Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives | |
| Maier | Organic Phosphorus Compounds 61. Esterification and chlorination of nitrilo‐tri (methylene‐phosphonic acid), N (CH2PO3H2) 3, and hydroxyethylidenediphosphonic acid, H2O3PC (OH)(CH3) PO3H2, and the corresponding esters | |
| Maier | ORGANIC PHOSPHORUS COMPOUNDS 89.1 A NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF AMINOMETHYLPHOSPHONIC ACID AND DERIVATIVES | |
| Alfer'Ev et al. | Reactions of vinylidenediphosphonic acid with nucleophiles. 4. Addition of amino acids, diastereotopy of phosphorus atoms in the addition products | |
| SU539035A1 (ru) | Способ получени алкилгипофосфитов или алкилтионгипофосфитов | |
| Devedjiev et al. | Reaction of salts of hypophosphorous acid with alkylhalides | |
| Armstrong | Syntheses of selected mono-and di-esters of phosphoric acid and stability constants of their copper (II) complexes | |
| Chakraborty | alpha substitution in organophosphorus chemistry | |
| MXPA00003850A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| Ghizzoni | I.~ Synthesis of alpha, beta, and gamma phosphonic acid disulfides; inherent difficulties in the formation of methylene bromophosphonates. II.~ Products and heterocyclic intermediates formed on oxidative cleavage of disulfides. III.~ Kinetic study of the redox reactions of alpha-oxyanion disulfides. Aqueous iodine oxidation of alpha-carboxylic and alpha-phosphonic acid disulfides | |
| SU615861A3 (ru) | Способ получени солей ангидридов кислот фосфора |