UA129312C2 - Водна фармацевтична композиція інсуліну ефсітора альфа та спосіб виготовлення лікарського засобу, що її містить - Google Patents

Abstract

Винахід стосується водної фармацевтичної композиції, що містить: а) фіксовану дозу інсуліну ефсітора альфа у кількості, вибраній із групи, яку складають 100, 150, 250 та 400 ОД; b) фосфат у концентрації від 5 до 10 мМ; та c) гліцерин у концентрації від 15 до 35 мМ; та має рН від 5,5 до 7,5, а також способу виготовлення лікарського засобу для лікування цукрового діабету 2 типу, в якому лікарський засіб виготовляють з аналогом інсуліну як його діючою речовиною, де аналогом інсуліну є інсулін ефсітора альфа.

Description

Цей винахід стосується способів, застосувань, схем введення доз лікарського засобу та продуктів для лікування цукрового діабету. Більш конкретно, цей винахід стосується способів лікування цукрового діабету із застосуванням композицій та продуктів, які містять агоністи рецепторів інсуліну тривалої дії. Способи, розкриті у цьому описі, включають фіксовані дози та схеми введення доз агоністів рецепторів інсуліну тривалої дії, придатних для введення доз в режимі один раз на тиждень, наприклад, щотижневого базального інсуліну-Рс (ВІР), та презентацію продуктів для застосування в таких схемах.

Цукровий діабет являє собою хронічний розлад, який характеризується гіперглікемією, що виникає внаслідок порушення секреції інсуліну, дії інсуліну або того й іншого. Цукровий діабет 2 типу (110) характеризується підвищеним рівнем глюкози в крові внаслідок порушення секреції інсуліну, інсулінорезистентності, надмірного вироблення глюкози печінкою та/або впливу всього вищевказаного. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу зазвичай починається зі зниження маси тіла, фізичних вправ та діабетичної дієти, але коли ці заходи не дозволяють контролювати підвищений рівень цукру в крові, може знадобитися пероральне приймання препаратів та терапія на основі інкретинів. Якщо цих препаратів недостатньо, розглядається лікування інсуліном. Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, у яких хвороба прогресувала настільки, що потрібна інсулінотерапія, як правило, починають з разової щоденної ін'єкції базального інсуліну тривалої дії.

Аналоги базального інсуліну, доступні на цей час, включають інсулін гларгін, який продається під торговими назвами Г(АМТО5Я, ТОШОЕОФ, ВАБАЇ СІ АВФО та 5ЕМОЇ ЕЕФ, інсулін детемір, який продається під торговою назвою І ЕМЕМІНФ,, та інсулін деглудек, який продається під торговою назвою ТРЕ5БІВАФ). Кожен із цих інсулінів показаний для введення в режимі один раз на добу. Однак багато пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу не наважуються починати інсулінотерапію та/або дотримуватись її, частково через потребу в щоденних ін'єкціях та вимогах до дози, які вимагають регулярного розрахунку змінних доз. Таким чином, навіть після початку інсулінотерапії багато хворих на цукровий діабет не бажають або не можуть здійснювати або нездатні здійснювати інсулінотерапію, необхідну для підтримування суворого контролю рівня глюкози в крові.

Проводяться дослідження для виявлення продуктів інсуліну з більш тривалою дією, завдяки чому потрібно менше ін'єкцій у порівнянні з доступними на цей час продуктами інсуліну, включно з такою малою частотою, як один раз на тиждень. Наприклад, У/О2014/009316 описує похідні інсуліну, які, як стверджується, мають досить тривалий час дії, завдяки чому їх достатньо вводити з частотою приблизно один раз на тиждень для того, щоб пацієнт з цукровим діабетом отримував достатнє введення базального інсуліну. Схема лікування цими похідними запропонована у УУО2016/001185. 0О052016/0324932 описує злиті білки, які мають подовжену тривалість дії на рецептор інсуліну, достатню для введення доз настільки нечасто, як один раз на тиждень, включаючи базальний інсулін-Ес. Конкретна схема приймання лікарського засобу не описується.

Незважаючи на згадані розкриття, залишається потреба в лікарських препаратах інсуліну, які потребують меншої кількості ін'єкцій у порівнянні з доступними на цей час інсуліновими продуктами, і які можна вводити із застосуванням простих та зручних схем введення доз, забезпечуючи при цьому достатній глікемічний контроль. Також залишається потреба в презентаціях таких лікарських препаратів, які забезпечують простіший, зручніший та/або менш болісний досвід пацієнта. Також залишається потреба в способах лікування з використанням таких лікарських препаратів для лікування інсуліну без підвищення або зі зменшенням ризику гіпоглікемії у порівнянні з доступними на цей час інсуліновими продуктами.

Суть винаходу

Відповідно, цей винахід надає спосіб забезпечення глікемічного контролю у пацієнта, який цього потребує, з діабетом 2 типу (Т20), який включає: введення згаданому пацієнту один раз на тиждень фіксованої дози базального інсуліну-Ес, вибраної з групи, яку складають 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД.

Цей винахід також надає спосіб забезпечення глікемічного контролю у пацієнта з діабетом 2 типу (Т20)), який включає: а) введення згаданому пацієнту початкової дози 100 ОД базального інсуліну-Ес (ВІР) один раз на тиждень;

Б) підвищення дози до 150 ОД базального інсуліну-Тс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 100 ОД; с) підвищення дози до 250 ОД базального інсуліну-Тс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 150 ОД; і

Я) підвищення дози до 400 ОД базального інсуліну-Єс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 250 ОД.

У певних варіантах здійснення цього винаходу етапи б)-а) виконують, коли рівень глюкози натщесерце (ЕС) у пацієнта становить » 130 мг/дл.

Цей винахід також надає водну фармацевтичну композицію, яка містить: а) фіксовану дозу базального інсуліну-Ес у кількості, вибраній із групи, яку складають 100

ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД;

Б) фосфат у концентрації від приблизно 5 мМ до 10 мМ; та с) гліцерин у концентрації від приблизно 15 мМ до 35 мМ; та має рН від приблизно 5,5 до 7,5.

Цей винахід також надає одноразовий автоін'єктор для застосування з метою покращення глікемічного контролю у пацієнта з цукровим діабетом 2 типу, який містить фіксовану дозу базального інсуліну-Ес, вибрану з групи, яку складають 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД.

Докладний опис винаходу

У цій заявці надані численні аспекти схем введення доз, застосувань та способів лікування агоністами рецепторів інсуліну тривалої дії, придатними для введення доз один раз на тиждень, такими як описані в публікації заявки на патент США Мо 2016/0324932, включаючи базальний інсулін-Ес. У певних аспектах цього винаходу схеми введення доз та способи, розкриті у цьому описі, включають введення фіксованої дози базального інсуліну-Рс. У інших аспектах цього винаходу схеми введення доз та способи, розкриті у цьому описі, включають визначення того, чи слід змінювати фіксовану дозу базального інсуліну-Ес, що використовується для лікування пацієнта з цукровим діабетом 2 типу. У інших аспектах цього винаходу схеми введення доз та способи, розкриті у цьому описі, включають визначення простого та зручного пристрою для введення фіксованої дози базального інсуліну-сє. У інших аспектах цього винаходу схеми введення доз та способи в цьому описі розкривають композицію без консервантів для застосування для надання фіксованої дози базального інсуліну-Ес.

Базальний інсулін-Ес, також відомий як інсулін ефсітора альфа, містить димер агоніста рецептора інсуліну, злитого з Ес-фрагментом ДС людини, при цьому агоніст рецептора інсуліну містить аналог В-ланцюга інсуліну, злитий з аналогом А-ланцюга інсуліну через перший пептидний лінкер, де С-кінцевий залишок аналога А-ланцюга інсуліну безпосередньо злитий з М-кінцевим залишком другого пептидного лінкера, а С-кінцевий залишок другого пептидного лінкера безпосередньо злитий з М-кінцевим залишком Ес- фрагменту ІДС людини. Базальний інсулін-Ес ідентифікується за реєстраційним номером СА5 2131038-11-2, який надає такі хімічні назви: (1) інсулін (1б-глутамінова кислота, 25-гістидин, 27- гліцин, 28-гліцин, 29-гліцин, З0-гліцин| (людський В-ланцюг), злитий білок із пептидом (синтетичний 7-амінокислотний лінкер) злитий білок з інсуліном (47-треонін, 51-аспарагінова кислота, 58-гліцин| (людський А-ланцюг) злитий білок із пептидом (синтетичний 20- амінокислотний лінкер) злитий білок з імуноглобуліном 2 (Ес-фрагмент людини), димер; та (2)

В-ланцюг інсуліну Ното зарієпз (М16»5У(16), Р255Н(25), ТРКТ27-305 СОС (щ(27-30)) (1-30) злитий білок з дигліцилсерилтетрагліцилом (31-37) А-ланцюга інсуліну (10»Т(47), М1450(51),

М21»504(58)| (38-58) злитий білок з трис(тетрагліцилглутамініл)упентагліцилом (59-78) імуноглобуліну Ното заріеп5, константна ділянка важка ланцюга гамма 2 (аеІ-СНІ, шарнір-(7- 12), СН2, СНЗ|К1Т07»ає!(30031) (79-299), димер (80-80':83-83')-бісдисульфід, експресований у клітинах СНО, альфа-глікозильований.

Кожен мономер базального інсуліну-Ес має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО-:1:

БУмансовимвУуєвВимвіУ КС ЕНУ СОСНУ ННи і У

ПОБЕМУСн НИМ Осно АККОУБОИУЬИ КК критОоМміБА ВЕУ сУУУЮУВНВОКЕУСчНуУа НМА М штжЕВУСЕУТУУМОПюСМОоКеКоКУуМКСОоВАВІВКТТ КІ КОЕАКВО

УУтоввониЕМтТКМОоУВОТооУкОсЕТорІЛУКВЕСВОСВЕМНМКТТеРМ

БрзсВикрБОУУ КН МУ ОС УМНЕАСНМНУ СОКУ ВХ (ЗЕБЕО 10 МО: 1). Кожен мономер містить внутрішньоланцюгові дисульфідні зв'язки між залишками цистеїну в положеннях 7 та 44, 19 та 57, 43 та 48, 114 та 174 та 220 та 278. Два мономери приєднані дисульфідними зв'язками між залишками цистеїну в положеннях 80 та 83 з утворенням димеру. Структура, функції та продукування базального інсуліну-Ес більш докладно описані в публікації заявки на патент США Мо 2016/0324932.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ВІР, базальний інсулін-Ес" стосується будь- якого агоніста рецептора інсуліну, який складається з двох мономерів, які мають амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО:1, включаючи будь-який білок, який є предметом регуляторного подання, що вимагає схвалення продукту-агоніста рецептора інсуліну, який повністю або частково грунтується на даних, наданих до регуляторного органу компанією її Шу апа

Сотрапу щодо базального інсуліну-Ес, незалежно від того, чи дійсно сторона, яка бажає схвалення зазначеного продукту, ідентифікує агоніст рецепторів інсуліну як базальний інсулін-

Ес чи використовує інший термін.

Базальний інсулін-Ес є агоністом інсулінових рецепторів тривалої дії з фармакокінетичним та фармакодинамічним профілями, які є достатньо тривалими для контролю рівня глюкози крові між прийманнями їжі, у разі його введення не частіше ніж один раз на тиждень. На відміну від наявних інсулінотерапій, які вимагають індивідуального та змінного визначення дози відповідно до потреб пацієнта в певний момент часу, відносно плоский фармакокінетичний профіль базального інсуліну-Рс зі співвідношенням піка до мінімуму, близьким до 1, дозволяє використовувати його в простих та зручних схемах введення доз, що включають введення дискретної кількості фіксованих доз. Такий підхід нагадує медикаментозну терапію з фіксованою дозою, оскільки пропонується обмежена кількість сильних доз, а максимальна доступна доза обмежена.

Очікується, що ця спрощена кількість запропонованих доз полегшить перехід на інсулінотерапію пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували інсуліну. Такі схеми можуть допомогти зменшити клінічну інерцію, яка обмежує ефективне титрування базальних інсулінів у реальній практиці Таким чином, незважаючи на те, що способи, застосування та схеми введення доз за цим винаходом можуть бути використані для забезпечення глікемічного контролю в широкому діапазоні пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, вони особливо прийнятні для пацієнтів, які зараз не отримують лікування базальним інсуліном та які починають лікування один раз на тиждень агоністом рецепторів інсуліну - які у цьому описі іменуються "пацієнтами, які раніше не отримували інсулін".

У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнт має значення глікованого гемоглобіну

Аїе (НБАЇСс) від 7,0 95 до 10,0 95. У певних варіантах здійснення цього винаходу для лікування пацієнта також застосовують від О до З додаткових антигіперглікемічних лікарських засобів, вибраних із групи, яку складають тіазолідиндіони (1720), інгібітори дипептидилпептидази ІМ (ОРРА), інгібітори натрій-г'люкозного котранспортера 2-го типу (51 12), бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори альфа-глюкозидази або агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду- 1 (СІ Р-1). У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнт має індекс маси тіла (ВМІ) «45 кг/м2. У певних варіантах здійснення цього винаходу пацієнти, яких лікують за такою схемою фіксованої дози, являють собою пацієнтів, які раніше не отримували інсулін, із цукровим діабетом 2 типу з НБЬБАЇс між 7,595 та 10,095 включно та які отримують 2 або більше пероральних гіпоглікемічних препаратів з СІ Р-1 ВА або без нього.

У певних варіантах здійснення цього винаходу пацієнти починають лікування з початкової дози та переходять до подальшої вищої дози, якщо необхідно, після лікування початковою дозою протягом певного періоду часу. Наприклад, пацієнтам можна вводити ту саму фіксовану дозу протягом декількох тижнів, наприклад, 4 тижнів, а потім дозу пацієнта підвищити до подальшого фіксованого рівня, якщо пацієнт потребує подальшого глікемічного контролю. У певних варіантах здійснення цього винаходу вважається, що пацієнт потребує подальшого глікемічного контролю, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта перевищує певний рівень, як правило, між приблизно 120-140 мг/дл. У певних варіантах здійснення цього винаходу вважається, що пацієнт потребує подальшого глікемічного контролю, якщо його рівень глюкози натщесерце становить »120 мг/дл. У певних варіантах здійснення цього винаходу вважається, що пацієнт потребує подальшого глікемічного контролю, якщо його рівень глюкози натщесерце становить »140 мг/дл. У певних варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, пацієнт вважається таким, що потребує подальшого глікемічного контролю, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта становить х130 мг/дл. У певних варіантах здійснення цього винаходу, якщо пацієнт потребує подальшого глікемічного контролю після лікування найвищою фіксованою дозою, пацієнт має перейти на лікування зі змінною схемою введення доз поза межами цього винаходу.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнти можуть перейти до попередньої нижчої дози, якщо їх рівень глюкози натщесерце нижче певного рівня. У деяких варіантах здійснення цього винаходу пацієнти можуть перейти до попередньої нижчої дози, якщо їх рівень глюкози натщесерце нижче певного рівня, наприклад, «80 мг/дл. У певних варіантах здійснення цього винаходу пацієнти можуть припинити лікування, якщо вони мають »1 епізод нічної гіпоглікемії або 2 чи більше епізодів будь-якої гіпоглікемії під час приймання найнижчої дози.

Дози базального інсуліну-Ес для використання в способах, застосуваннях та схемах за цим винаходом можуть бути виражені або в одиницях інсуліну (МО або ОД), або в міліграмах базального інсуліну-є. У певних варіантах здійснення, де доза базального інсуліну-Ес виражена в ОД, доступні дози становлять від приблизно 50 ОД до приблизно 1050 ОД. У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози становлять від приблизно 100 ОД до 500 ОД. У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози вибирають з групи, яку складають 100 ОД, 150 ОД, 200 ОД, 250 ОД, 300 ОД, 350 ОД, 400 ОД, 450 ОД та 500 ОД. У деяких варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, доступними дозами є 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД. Оскільки фіксовані дози, розкриті в цьому описі, призначені для введення один раз на тиждень, одиниці, визначені для даної дози, вказують на загальну кількість одиниць активності інсуліну, яку ця доза має забезпечити протягом тижня.

Схема введення доз, якій віддають перевагу, що складається з таких доз, наведена нижче в

Таблиці 1.

Таблиця 1 протягом щонайменше 4 тижнів

Згідно зі схемою, наведеною в Таблиці 1, пацієнт має починати з початкової дози 100 ОД, а потім підвищувати дозу до 150 ОД після лікування протягом щонайменше 4 тижнів, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта перевищує 130 мг/дл. Подібним чином, доза для пацієнта, який отримує дозу 150 ОД, збільшиться до 250 ОД після лікування протягом щонайменше 4 тижнів із застосуванням дози 150 ОД, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта перевищує 130 мг/дл.

Подібним чином, доза для пацієнта, який отримує дозу 250 ОД, збільшиться до 400 ОД після лікування протягом щонайменше 4 тижнів дозою 250 ОД, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта перевищує 130 мг/дл. Нарешті, пацієнти можуть перейти до попередньої нижчої дози в будь-який час, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнтів є нижчим за 80 мг/дл. Крім того, пацієнти можуть припинити лікування, якщо у них спостерігається 21 епізод нічної гіпоглікемії або 2 чи більше епізодів будь-якої гіпоглікемії під час приймання найнижчої дози.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу, де доза базального інсуліну-Ес виражена в міліграмах, доступні дози вибирають з групи, яку складають 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2.5 мг, 2,85 мг, З мг, 3,5 мг, 4 мг, 4,3 мг, 4,5 мг, 5 мг, 5,5 мг, 5,7 мг, 6,5 мг, 7 мг, 7,15 мг, 8, 8.6 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 11,45мг, 12 мг, 12,85 мг, 13 мг, 14 мг, 14,3 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг та 30 мг. У деяких варіантах здійснення цього винаходу доступні дози вибирають із групи, яку складають 1 мг, 1,5 мг, 2 мг, 2,85 мг, З мг, 4,3 мг, 4,5 мг, 6 мг, 7,15 мг, 10 мг, 11,45 мг, 12 мг, 12,85 мг та 14,3 мг. У певних варіантах здійснення цього винаходу доступні дози становлять 2,85 мг, 4,3 мг, 7,15 мг та 11,45 мг.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "фіксована доза" стосується конкретної дози, яка є доступною та вводиться з разової лікарської форми. Лікарська форма для фіксованих доз базального інсуліну-Рс, розкрита в цьому описі, може бути будь-якою лікарською формою, доступною для підшкірного введення водного розчину, такою як флакон, картридж, ручка- ін'єктор або насос, хоча у варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, фіксована доза надається в разовому автоін'єкторі, наприклад, в автоін'єкторах, описаних у патенті США Ко 8,7 34,394.

Термін "схема фіксованої дози" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується схеми лікування, яка включає в себе множину фіксованих доз та рекомендацій для визначення того, яку фіксовану дозу слід вводити в певний момент часу. Наприклад, схема фіксованої дози може включати набір декількох фіксованих доз та рекомендації для визначення того, яку з цих фіксованих доз слід вводити протягом будь-якого конкретного тижня.

Перевага фіксованих доз та схем, розкритих у цьому описі, полягає в тому, що їх можна застосовувати з використанням композицій, які не вимагають використання консервантів. Тоді як відомі інсулінотерапії, як правило, здійснюються з використанням схем змінної дози з багаторазовими презентаціями, що вимагають консервованих композицій, які мають достатню антимікробну ефективність для задоволення нормативних вимог, оскільки фіксовані дози, розкриті в цьому описі, за варіантом здійснення, якому віддають перевагу, вводяться з одноразового пристрою, вони можуть бути надані у вигляді композиції без застосування консервантів. Застосуванню такої композиції без консервантів може віддаватися перевага у порівнянні з традиційними композиціями інсуліну з консервантами, з точки зору стабільності, оскільки відомо, що фенольні консерванти, які використовуються у відомих інсулінотерапіях, такі як метакрезол та фенол, створюють проблеми зі стабільністю білків та пептидів. Таким чином, такі композиції зазвичай вимагають включення додаткових наповнювачів для забезпечення достатньої стабільності.

Композиції без консервантів для використання в схемах фіксованої дози за цим винаходом містять фіксовану дозу базального інсуліну-Ес, буфер та ізотонічний агент. У певних варіантах здійснення цього винаходу концентрація базального інсуліну-Єс становить від приблизно 5 мг/мл до приблизно 25 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цього винаходу базальний інсулін-

Ес присутній в концентрації, яка дозволяє вводити фіксовану дозу, вибрану з групи, яку складають 100, 150, 250 та 400 одиниць інсуліну (МО або ОД). У деяких варіантах здійснення цього винаходу базальний інсулін-Ес присутній в кількості, вибраній із групи, яку складають 100, 150, 250 та 400 одиниць інсуліну (МО або ОД). У деяких варіантах здійснення цього винаходу базальний інсулін-Ес міститься в кількості, вибраній із групи, яку складають 2,85 мг, 4,3 мг, 7,15 мг та 11,45 мг. У певних варіантах здійснення цього винаходу фіксовану дозу базального інсуліну-Ес надають у 0,5 мл розчину з концентрацією базального інсуліну-Ес, вибраною з групи, яку складають 5,7 мг/мл, 8,6 мг/мл, 14,3 мг/мл та 22,9 мг/мл.

Прикладами буферних агентів є фосфати, такі як двоосновний фосфат натрію, цитрат, ацетат натрію та трис(гідроксиметил)амінометан, або ТВІ5. У деяких варіантах здійснення композиції за цим винаходом включають цитратний буфер у концентрації в межах від приблизно 5 ММ до приблизно 10 мМ. У певних варіантах здійснення композиції за цим винаходом включають фосфат у концентрації в межах від приблизно 5 мМ до приблизно 10 мМ. У деяких варіантах здійснення, яким віддають перевагу, композиції за цим винаходом включають фосфат у концентрації приблизно 5 мМ, б мМ, 7 мМ, 8 мМ, 9 мМ або 10 мМ. У певних варіантах здійснення цього винаходу концентрація буфера становить приблизно 10 мм.

До типових ізотонічних агентів належать гліцерин, маніт та хлорид натрію. У разі необхідності додавання ізотонічного агента, перевага віддається гліцерину. У певних варіантах здійснення цього винаходу концентрація гліцерину становить від приблизно 10 мг/мл до приблизно 50 мг/мл. У певних варіантах здійснення цього винаходу концентрація гліцерину становить від приблизно 15 мг/мл до приблизно 35 мг/мл. У певних варіантах здійснення цього винаходу концентрацію гліцерину вибирають із групи, яку складають приблизно 15 мг/мл, 17 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл та 35 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, концентрація гліцерину становить приблизно 25 мг/мл.

У певних варіантах здійснення цього винаходу композиція має рН від приблизно 5,5 до приблизно 7,5, за варіантом, якому віддають перевагу, щонайменше приблизно 6,1. У певних варіантах здійснення цього винаходу рН коливається у межах від приблизно 6,2 до приблизно 7,4. У певних варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, рН коливається у межах від приблизно 6,3 до приблизно 6,9. У певних варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають особливу перевагу, рН становить приблизно 6,5.

Композиції можуть також містити інші наповнювачі, в тому числі стабілізувальні агенти, такі як поверхнево-активні речовини. До прикладів поверхнево-активних речовин, описаних для використання в парентеральних фармацевтичних композиціях, належать полісорбати, такі як полісорбат 20 (ТМ/ЕЕМФ 20) та полісорбат 80 (ТМ/ЕЕМ 80), поліетиленгліколі, такі як РЕС 400,

РЕС 3000, ТВІТОМ М Х-100, поліетиленгліколі, такі як поліоксіетилен (23) лауриловий простий ефір (номер САБ5: 9002-92-00, продається під торговою назвою ВАЇОФ), алкоксильовані жирні кислоти, такі як МУВУ М, поліпропіленгліколі, блок-співполімери, такі як полоксамер 188 (номер

САБ5 9003-11-66, продається під торговою назвою РІ ШВОМІСФ Б-68) та полоксамер 407 (РІСШВОМІС" Е127), алкілові складні ефіри сорбітану (наприклад, 5РАМФ), поліетоксильовану касторову олію (наприклад, КОП ІРНОВНО, СВЕМОРНОНФ)) та трегалозу та її похідні, такі як складний ефір лаурату трегалози.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція містить поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, яку складають полісорбат 20, полісорбат 80 та полоксамер 188.

Найбільшу перевагу віддають полоксамеру 188. У деяких варіантах здійснення цього винаходу концентрація поверхнево-активної речовини коливається від приблизно 0,01 мг/мл до приблизно 10 мг/мл, або від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл. У варіантах здійснення цього винаходу, яким віддають перевагу, де поверхнево-активною речовиною є полоксамер 188, концентрація полоксамеру 188 становить приблизно 0,4 мг/мл.

У певних варіантах здійснення цього винаходу композиція містить базальний інсулін-Ес у концентрації від 2,5 мг/мл до 25 мг/мл, буфер та ізотонічний агент та має рН від 5,5 до 7,5. У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція містить базальний інсулін-Ес у кількості від 100 ОД до 400 ОД. У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція містить базальний інсулін-Ес у кількості, вибраній із групи, яку складають приблизно 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД або 400 ОД. У деяких варіантах здійснення цього винаходу буфер є фосфатним буфером у концентрації від 5 ММ до 10 мМ, ізотонічним агентом є гліцерин у концентрації від 15 мг/мл до 35 мг/мл, а рН становить від 6,3 до 6,9. У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція додатково містить поверхнево-активну речовину. У певних варіантах здійснення цього винаходу поверхнево-активна речовина є полоксамером 188 у концентрації від 0,01 мг/мл до 10 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиція містить базальний інсулін-Ес у кількості, вибраній із групи, яку складають приблизно 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД або 400 ОД, фосфат у концентрації приблизно 10 мМ, гліцерин у концентрації приблизно 25 мг/мл, полоксамер 188 у концентрації приблизно 0,4 мг/мл та має рН приблизно 6,5. У певних варіантах здійснення цього винаходу композиція не містить консерванту або консервантів. У певних варіантах здійснення цього винаходу композиція не містить цинк як стабілізувальний агент.

Композиції, яким віддають перевагу, мають хімічну та фізичну стабільність, достатню для забезпечення зберігання протягом щонайменше 24 місяців при 5 С та зберігання протягом щонайменше 2 тижнів при температурах до 30 "С без втрати стабільності. У певних варіантах здійснення цього винаходу композиції є достатньо стабільними для їх зберігання протягом 8 тижнів при 25"С. У певних варіантах здійснення цього винаходу композиції є достатньо стабільними для їх зберігання протягом 12 тижнів при 25 "С. У певних варіантах здійснення цього винаходу композиції є достатньо стабільними для їх зберігання протягом 8 тижнів при "С. У деяких варіантах здійснення цього винаходу композиції є достатньо стабільними для їх зберігання протягом 12 тижнів при 30 "С.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "приблизно" призначений для позначення прийнятного ступеня похибки для величини або кількості, зазначеної з огляду на характер або точність вимірювань. Наприклад, ступінь похибки може бути вказано кількістю значущих цифр, 30 наданих для вимірювання, як це розуміється в даній галузі, та включає, але без обмеження, варіацією /-1 у найточнішій значущій цифрі, повідомленій для величини або кількості. Типові наведені як приклад ступені похибки знаходяться в межах 20 відсотків (95), за варіантом, якому віддають перевагу, в межах 10 95, й за варіантом, якому віддають більшу перевагу, в межах 5 95 заданого значення або діапазону значень. Числові величини, наведені в цьому описі, є приблизними, у разі, якщо не зазначено інше. Це означає, що термін "приблизно" може матися на думці у разі, якщо він не вказаний прямо.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "доза" або "дози" стосується кількості агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, яка вводиться індивідууму в окремій кількості в певний момент часу.

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "рівень глюкози крові натщесерце", "С", "рівень глюкози в крові натщесерце", "ЕВа", "рівень глюкози в плазмі натщесерце" або "ЕРИ" стосуються рівня глюкози в плазмі крові в зразку, визначеного або отриманого із застосуванням моніторингу рівня глюкози (ССМ) після того, як пацієнт голодує протягом ночі. При використанні в контексті визначення дози агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення пацієнту один раз на тиждень, у разі, якщо в цьому описі не зазначено інше, рівень глюкози натщесерце пацієнта визначається як медіана рівня глюкози натщесерце за декілька днів, як правило, щонайменше 3 дні та не більше 7 днів.

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "лікування", "лікувати" тощо означають уповільнення або ослаблення прогресування захворювання або розладу. Ці терміни також охоплюють полегшення, зменшення інтенсивності симптомів, ослаблення, усунення або зменшення одного або декількох симптомів розладу або стану, навіть якщо розлад або стан фактично не усунені, й навіть якщо прогресування розладу або стану саме по собі не сповільнюється або не змінює напрямок розвитку на протилежний.

Термін "глікемічний контроль" стосується рівня цукру в крові суб'єкта, визначеного, наприклад, за рівнем глюкози в крові та/або рівнем НЬАЇс; "забезпечення" глікемічного контролю стосується підтримування або поліпшення глікемічного контролю; "підтримування" глікемічного контролю означає підтримування рівня глюкози в крові в цільовому діапазоні та/або підтримку чи зниження НБАЇс; "поліпшення" глікемічного контролю означає збільшення часу з рівнем глюкози в крові в межах цільового діапазону та/або зниження рівня НБЬБАЇс; а "потреба подальшого" глікемічного контролю означає потребу в збільшеному часі з рівнем глюкози в крові в цільовому діапазоні та/або зниження рівня НБАЇс. "НЬАЇс" означає рівень глікованого гемоглобіну, який розвивається, коли гемоглобін з'єднується з глюкозою в крові. Рівень НЬАЇс є широко використовуваним показником глікемічного контролю у пацієнтів із діабетом.

Термін "гіпоглікемія" означає низький рівень цукру в крові, а "епізод" гіпоглікемії означає випадок низького рівня цукру в крові, який спостерігається, наприклад, під час аналізу рівня глюкози в плазмі, або значення персонального глюкометра (ВОМ) або пристрою для СОМ, у багатьох випадках менше приблизно 70 мг/дл.

Епізод "важкої" гіпоглікемії являє собою важке явище, що характеризується зміною психічного та/або фізичного стану, що вимагає допомоги для лікування гіпоглікемії. Наприклад, суб'єкт зі зміненим психічним станом не міг допомогти собі самостійно, або був у напівсвідомому стані чи без свідомості, або пережив кому з судомами або без них, й була потрібна допомога іншої людини для активного введення вуглеводів, глюкагону чи проведення інших реанімаційних заходів. Вимірювання рівня глюкози може бути недоступним під час такої події, але неврологічне відновлення, пов'язане з відновленням концентрації глюкози до нормального рівня, вважається достатнім доказом того, що подія була спричинена низькою концентрацією глюкози.

Методи лікування, схеми та застосування, розкриті в цьому описі, можуть надаватися одночасно або послідовно в комбінації з іншими методами лікування цукрового діабету 2 типу, включаючи пероральні препарати для цукрового діабету 2 типу, такі як метформін, інкретини та/або інші ін'єкційні препарати. До прикладів інкретинів належать агоністи рецептора СІ Р-1, такі як дулаглутид або семаглутид, коагоністи СІР/СЗІ Р-1, такі як тирзепатид, та потрійні агоністи

СІР/СІ Р-1/глюкагону. У певних варіантах здійснення цього винаходу методи лікування, схеми та застосування, розкриті в цьому описі, можуть бути надані одночасно або послідовно в комбінації з іншими базальними інсулінами та/або інсулінами швидкої дії.

Певні варіанти здійснення цього винаходу, застосування та лікування, розкриті в цьому описі, є такими:

Варіант здійснення 1. Спосіб покращення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет, який включає: а) виявлення суб'єкта, який страждає на цукровий діабет;

Б) введення згаданому суб'єкту першої дози агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, протягом одного або декількох тижнів; с) визначення рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта декілька разів протягом тижня після останнього введення першої дози;

Я) визначення того, чи була медіана рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта за результатами вимірювання, описаного на етапі с), 2130 мг/дл; е) вибір подальшої дози агоніста рецептора інсуліну для введення відповідно до таких критеріїв: (і) у разі, якщо рівень глюкози натщесерце суб'єкта становив »130 мг/дл, переведення суб'єкта на другу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; або (ії) якщо рівень глюкози натщесерце суб'єкта становив «130 мг/дл, згаданий суб'єкт продовжує приймати згадану першу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; та

І) введення згаданому суб'єкту згаданої дози, вибраної на етапі є).

Варіант здійснення 2. Спосіб за варіантом здійснення 1, де згадана доза агоніста рецептора інсуліну, введена на етапі 0, є згаданою другою дозою агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, й де згадану другу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, вводили протягом одного або декількох тижнів; й також включає: 9) визначення рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта декілька разів протягом тижня після останнього введення згаданої другої дози;

МИ) визначення того, чи була медіана рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта за результатами вимірювання, описаного на етапі 9, 2130 мг/дл; та ї) вибір подальшої дози агоніста рецептора інсуліну для введення відповідно до таких критеріїв: () якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив 2130 мг/дл, переведення згаданого суб'єкта на третю дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; (ії) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив 81-130 мг/дл, згаданий суб'єкт продовжує приймати згадану другу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; або (ії) якщо рівень бо глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив «81, переведення згаданого суб'єкта на згадану першу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; та

Ї) введення згаданому суб'єкту згаданої дози, вибраної на етапі Її).

Варіант здійснення 3. Спосіб за варіантом здійснення 2, де згадана доза агоніста рецептора інсуліну, введена на етапі )), є згаданою третьою дозою агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, де згадану третю дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, вводили протягом одного або декількох тижнів; й також включає:

К) визначення рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта декілька разів протягом тижня після останнього введення згаданої третьої дози;

ЇЇ визначення того, чи була медіана рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта за результатами вимірювання, описаного на етапі К), » 130 мг/дл; т) вибір подальшої дози агоніста рецептора інсуліну для введення відповідно до таких критеріїв: () якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив 5130 мг/дл, переведення згаданого суб'єкта на четверту дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; (ії) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив 81-130 мг/дл, згаданий суб'єкт продовжує приймати згадану третю дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив «81, переведення згаданого суб'єкта на згадану другу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень; та п) введення згаданому суб'єкту згаданої дози, вибраної на етапі т).

Варіант здійснення 4. Спосіб за варіантом здійснення 3, де згадана доза агоніста рецептора інсуліну, введена на етапі п), є згаданою четвертою дозою агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень, де згадану четверту дозу вводять протягом одного або декількох тижнів; й також включає: о) визначення рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта декілька разів протягом тижня після останнього введення згаданої четвертої дози; р) визначення того, чи була медіана рівня глюкози натщесерце згаданого суб'єкта за результатами вимірювання, описаного на етапі 0), 140 мг/дл протягом щонайменше двох тижнів поспіль; а) вибір подальшої дози агоніста рецептора інсуліну для введення відповідно до таких критеріїв: (ї) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив 2140 мг/дл протягом двох тижнів поспіль, визначення подальшої дози для введення відповідно до таких критеріїв: (і) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив »140 мг/дл протягом двох тижнів поспіль, визначення подальшої дози для введення відповідно до критеріїв, викладених у будь- якому з пп. 11-17, пп. 23-24, п. 30, п. 32 або п. 36 формули винаходу; (ії) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкт становив «81 після введення останньої дози, переведення згаданого суб'єкта на згадай третю дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз н тиждень; або (ії) якщо рівень глюкози натщесерце згаданого суб'єкта становив »81 після введення останньої дози та не становив 2140 мг/дл протягом двох тижнів поспіль, суб'єкт продовжує приймати згадану четверту дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного дл введення доз один раз на тиждень; та ї) введення згаданому суб'єкту згаданої дози, вибраної на етапі ад).

Варіант здійснення 5. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-4, при цьому згаданий пацієнт припиняє лікування, якщо у згаданого пацієнта спостерігається один аб декілька епізодів нічної гіпоглікемії, або 2 чи більше епізодів гіпоглікемії під ча отримання згаданої першої дози.

Варіант здійснення 6. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-5, при цьому згаданий пацієнт має цукровий діабет 2 типу.

Варіант здійснення 7. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-6, при цьому згаданий пацієнт раніше не отримував інсулін.

Варіант здійснення 8. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-7, при цьому згаданий пацієнт має неконтрольовану гіперглікемію.

Варіант здійснення 9. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-8, при цьому згаданий пацієнт має НбрАЇс у межах від 7,5 95 до 10,0 95.

Варіант здійснення 10. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-9, при цьому згаданий пацієнт отримує 2 або декілька пероральних антигіперглікемічних препаратів.

Варіант здійснення 11. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-10, при цьому згаданий пацієнт отримує агоніст рецептора СІ Р-1.

Варіант здійснення 12. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-11, при цьому згаданим агоністом рецептора інсуліну, придатним для введення доз один раз на тиждень є базальний інсулін-Ес.

Варіант здійснення 13. Спосіб за варіантом здійснення 12, при цьому згадана перш доза базального інсуліну-Ес становить 1,5 мг.

Варіант здійснення 14. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-13, при цьому згадана друга доза базального інсуліну-Ес становить 3,0 мг.

Варіант здійснення 15. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-14, при цьому згадана третя доза базального інсуліну-Ес становить 4,5 мг.

Варіант здійснення 16. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-15, при цьому згадана четверта доза базального інсуліну-Ес становить 6,0 мг.

Варіант здійснення 17. Спосіб покращення глікемічного контролю у пацієнта з цукровим діабетом, який включає введення фіксованої дози базального інсуліну-Ес, вибраної з групи, яку складають 1,5 мг, 3,0 мг, 4,5 мг та 6,0 мг.

Варіант здійснення 18. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-17, при цьому згадану дозу агоніста рецептора інсуліну вводили протягом щонайменше 4 тижнів перед вибором подальшої дози агоніста рецептора інсуліну для введення.

Варіант здійснення 19. Спосіб забезпечення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет та потребує подальшого глікемічного контролю, який включає: а) виявлення суб'єкта, який потребує подальшого глікемічного контролю;

Б) введення згаданому суб'єкту першої дози агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень протягом щонайменше чотирьох тижнів; с) визначення того, чи потребує суб'єкт подальший глікемічного контролю; та, якщо згаданий суб'єкт потребує подальшого глікемічного контролю, як визначено на етапі с), введення згаданому суб'єкту другої дози згаданого агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень протягом щонайменше чотирьох тижнів.

Варіант здійснення 20. Спосіб за варіантом здійснення 19, де суб'єкту вводять згадану другу дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення один раз на тиждень протягом щонайменше чотирьох тижнів, також включає: а) визначення того, чи потребує згаданий суб'єкт подальшого глікемічного контролю; та є) якщо суб'єкт потребує подальшого глікемічного контролю, введення згаданому суб'єкту третьої дози агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення доз один раз на тиждень протягом щонайменше чотирьох тижнів.

Варіант здійснення 21. Спосіб за варіантом здійснення 20, де суб'єкту вводять третю дозу агоніста рецептора інсуліну, придатного для введення один раз на тиждень протягом щонайменше чотирьох тижнів, також включає:

І) визначення того, чи потребує згаданий суб'єкт подальшого глікемічного контролю; та 9) якщо згаданий суб'єкт потребує подальшого глікемічного контролю, введення згаданому суб'єкту четвертої дози один раз на тиждень протягом щонайменше двох тижнів.

Варіант здійснення 22. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 19-21, при цьому агоністом рецептора інсуліну є базальний інсулін-Ес.

Варіант здійснення 23. Спосіб за варіантом здійснення 22, при цьому згадана перша доза становить 1,5 мг.

Варіант здійснення 24. Спосіб за варіантом здійснення 23, при цьому згадана друга доза становить 3,0 мг.

Варіант здійснення 25. Спосіб за варіантом здійснення 24, при цьому згадана третя доза становить 4,5 мг.

Варіант здійснення 26. Спосіб за варіантом здійснення 25, при цьому згадана четверта доза становить 6,0 мг.

Варіант здійснення 27. Спосіб за варіантом здійснення 26, при цьому згаданому суб'єкту вводять 6,0 мг базального інсуліну-Ес один раз на тиждень протягом щонайменше двох тижнів, також включає:

І) визначення того, чи потребує згаданий суб'єкт подальшого глікемічного контролю; та ї) у разі, якщо суб'єкт потребує подальшого глікемічного контролю, введення згаданому суб'єкту дози базального інсуліну-Ес, визначеної відповідно до критеріїв, викладених у будь- якому з пунктів 11-17, 23-24, 30, 32 або 36 формули винаходу.

Варіант здійснення 28. Спосіб забезпечення глікемічного контролю у пацієнта, що цього потребує, з цукровим діабетом 2 типу (Т20), який включає: введення згаданому пацієнту один раз на тиждень фіксованої дози базального інсуліну-Ес (ВІЕ), вибраного з групи, яку складають бо 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД.

Варіант здійснення 29. Спосіб за варіантом здійснення 28, при цьому згадана перша доза базального інсуліну-Ес, яку вводять пацієнту, становить 100 ОД.

Варіант здійснення 30. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28 або 29, при цьому згаданому пацієнту вводять ту саму дозу протягом щонайменше 4 тижнів, й при цьому згадану дозу збільшують, коли згаданий пацієнт потребує додаткового глікемічного контролю.

Варіант здійснення 31. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-30, при цьому дозу для пацієнта збільшують, якщо рівень глюкози натщесерце згаданого пацієнта становить »13ЗОмг/дл після лікування першою фіксованою дозою протягом щонайменше 4 тижнів.

Варіант здійснення 32. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 30 або 31, при цьому дозу згаданого пацієнта збільшують лише у разі, якщо у пацієнта було 0 епізодів рівня глюкози в крові «70 мг/дл.

Варіант здійснення 33. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-32, при цьому згадану дозу згаданого пацієнта зменшують, якщо рівень глюкози натщесерце згаданого пацієнта становить «80 мг/дл.

Варіант здійснення 34. Спосіб покращення глікемічного контролю у пацієнта, що цього потребує, з цукровим діабетом 2 типу (Т20), який включає: а) введення згаданому пацієнту початкової дози 100 ОД базального інсуліну-Ес (ВІР) один раз на тиждень;

Б) підвищення дози до 150 ОД базального інсуліну-Тс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 100 ОД; с) збільшення дози до 250 ОД базального інсуліну-Єєс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 150 ОД; та

Я) підвищення дози до 400 ОД базального інсуліну-Єс один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання дози 250 ОД.

Варіант здійснення 35. Спосіб за варіантом здійснення 34, при цьому етапи Б)-а) виконують для зниження у згаданого пацієнта рівня глюкози натщесерце (ЕС).

Варіант здійснення 36. Спосіб за варіантом здійснення 34, при цьому етапи Б)-4) виконують, коли рівень глюкози натщесерце згаданого пацієнта становить 2130 мг/дл.

Варіант здійснення 37. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 34-36, при цьому етапи

Б)-а8) виконують лише тоді, коли у пацієнта було 0 епізодів рівня глюкози натщесерце «70 мг/дл.

Варіант здійснення 38. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 34-37, при цьому дозу згаданого пацієнта зменшують до попередньої дози, якщо рівень глюкози натщесерце згаданого пацієнта становить «80 мг/дл.

Варіант здійснення 39. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-38, при цьому згаданий пацієнт припиняє лікування, якщо у згаданого пацієнта спостерігається один або декілька епізодів нічної гіпоглікемії, або 2 чи більше епізодів гіпоглікемії.

Варіант здійснення 40. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-39, при цьому згаданий пацієнт раніше не отримував інсуліну.

Варіант здійснення 41. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-40, при цьому згаданий пацієнт має неконтрольовану гіперглікемію.

Варіант здійснення 42. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-41, при цьому згаданий пацієнт має НбЬАЇс у межах від 7 95 до 10 95.

Варіант здійснення 43. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-42, при цьому згаданий пацієнт отримує 2 або більше пероральних цукрознижувальних препаратів.

Варіант здійснення 44. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-43, при цьому згаданий пацієнт отримує агоніст рецептора СІ Р-1.

Варіант здійснення 45. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-44, при цьому базальний інсулін-Рс вводять у водній композиції, яка містить: фосфат у концентрації від приблизно 5 мМ до 10 мМ; й гліцерин у концентрації від приблизно 15 мМ до 35 мМ; та має рн

БО від приблизно 5,5 до 7,5.

Варіант здійснення 46. Спосіб за варіантом здійснення 45, при цьому згадана композиція також містить полоксамер 188 у концентрації від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл.

Варіант здійснення 47. Спосіб за варіантом здійснення 46, при цьому згаданий фосфат має концентрацію приблизно 10 мМ; гліцерин має концентрацію приблизно 25 мМ; й полоксамер 188 має концентрацію приблизно 0,4 мг/мл; та при цьому рН композиції становить приблизно 6,5.

Варіант здійснення 48. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 1-47, при цьому згаданий спосіб включає покращення глікемічного контролю у пацієнта.

Варіант здійснення 49. Водна фармацевтична композиція, яка містить: а) фіксовану дозу базального інсуліну-Ес у кількості, вибраній із групи, яку складають 100 бо ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД;

Б) фосфат у концентрації від приблизно 5 мМ до 10 мМ; та с) гліцерин у концентрації від приблизно 15 мМ до 35 мМ; та має рН від приблизно 5,5 до 7,5.

Варіант здійснення 50. Композиція за варіантом здійснення 49, яка також містить полоксамер 188 у концентрації від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл.

Варіант здійснення 51. Композиція за варіантом здійснення 50, при цьому згаданий фосфат має концентрацію приблизно 10 мМ; гліцерин має концентрацію приблизно 25 мМ; й полоксамер 188 має концентрацію приблизно 0,4 мг/мл; та де рН композиції становить приблизно 6,5.

Варіант здійснення 52. Спосіб покращення глікемічного контролю у пацієнта, що цього потребує, із цукровим діабетом 2 типу, який включає введення згаданому суб'єкту композиції за будь-яким з варіантів здійснення 49-51.

Варіант здійснення 53. Спосіб за будь-яким із варіантів здійснення 28-48, при цьому фіксована доза базального інсуліну-Ес надається в одноразовому автоїін'єкторі.

Варіант здійснення 54. Одноразовий автоін'єктор для застосування в способі за будь-яким з варіантів здійснення 28-48.

Варіант здійснення 55. Одноразовий автоін'єктор, який вміщує композицію за будь-яким з варіантів здійснення 49-51.

Варіант здійснення 56. Базальний інсулін-Ес для застосування в лікуванні цукрового діабету за способом будь-якого з наведених вище варіантів здійснення.

Варіант здійснення 57. Застосування базального інсуліну-Тс у виробництві лікарського засобу для застосування в лікуванні цукрового діабету за будь-яким із наведених вище варіантів здійснення.

Варіант здійснення 58. Композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-51, при цьому згадана композиція не містить консерванту.

Варіант здійснення 59. Композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-51 або 58, при цьому згадана композиція не містить цинку.

Варіант здійснення 60. Композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-51 або 58-59, при цьому згадана композиція не містить жодних додаткових стабілізувальних агентів.

Варіант здійснення 61. Композиція за будь-яким з варіантів здійснення 49-51 або 58-60, при цьому згадана композиція має хімічну та фізичну стабільність, достатню для зберігання протягом щонайменше 24 місяців при 5 "С та протягом щонайменше 2 тижнів при температурах до 30 "С без втрати стабільності.

Варіант здійснення 62. Композиція за будь-яким із варіантів здійснення 49-51 або 58-61, при цьому згадана композиція є достатньо стабільною для зберігання протягом 8 тижнів при 25 "С.

Варіант здійснення 63. Композиція за будь-яким із варіантів здійснення 49-51 або 58-62, при цьому згадана композиція є достатньо стабільною для зберігання протягом 12 тижнів при 25 "С.

Варіант здійснення 64. Композиція за будь-яким із варіантів здійснення 49-51 або 58-63, при цьому згадана композиція є достатньо стабільною для зберігання протягом 8 тижнів при 30 "С.

Варіант здійснення 65. Композиція за будь-яким із варіантів здійснення 49-51 або 58-64, при цьому згадана композиція є достатньо стабільною для зберігання протягом 12 тижнів при 30 "С.

Цей винахід також ілюстрований наведеними нижче прикладами, які не мають розглядатись як обмежувальні.

ПРИКЛАДИ

Клінічні дослідження

Підходи з моделюванням та симуляцією з використанням клінічних даних фази 1 та фази 2 використовуються для розробки схем фіксованого введення доз у вигляді фіксованих доз в автоін'єкторах для клінічних оцінок Фази 3.

Відкрите, рандомізоване контрольне дослідження Фази З в паралельних групах призначене для оцінювання ефективності та безпеки базального інсуліну-Єс з використанням схеми фіксованого введення доз у порівнянні з гларгіном у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які приймали пероральні антигіперглікемічні препарати з СІ Р-1 ВА або без нього перед початком дослідження. Учасники продовжуватимуть попередню стабілізаційну терапію з використанням до З дозволених неінсулінових препаратів для діабету протягом дослідження.

Учасникам буде випадковим чином призначено лікування у співвідношенні 1:11 для отримання або базального інсуліну-Гс один раз на тиждень шляхом підшкірного введення із застосуванням попередньо заповнених автоматичних інсулінових шприц-ручок, або гларгіну один раз на добу, який вводять із застосуванням пристроїв Км/іКРеп. автоін'єктори будуть доступні як однодозові пристрої на 100 ОД, 150 ОД, 250 ОД та 400 ОД. В обох групах лікування 60 учасники отримають глюкометри для самостійного контролю рівня глюкози в крові, їх проінструктують щодо розпізнавання та лікування гіпоглікемії та навчать виконувати завдання, пов'язані з протоколом. Учасники, рандомізовані на базальний інсулін-Ес, починатимуть із початкової дози 100 ОД/тиждень протягом 4 тижнів та будуть послідовно переходити до подальшої дози кожні 4 тижні, якщо цільовий рівень глюкози натщесерце 80-130 мг/дл не буде досягнутий кожною дозою. Якщо цільовий рівень глюкози не буде досягнутий через 4 тижні із застосуванням кінцевої автоін'єкторної шприц-ручки (400 одиниць/тиждень), пацієнти будуть переведені на КмікРеп, що містить базальний інсулін-с (який можна використовувати для введення вищих та гнучких доз).

Дослідники визначать добову дозу інсуліну гларгіну для учасника відповідно до протоколу та контролюватимуть коригування дози для досягнення аналогічного цільового рівня глюкози в крові (80-130 мг/дл), уникаючи гіпоглікемії. Учасники дослідження продовжуватимуть лікування за протоколом протягом 52 тижнів, а первинний аналіз кінцевої точки очікується через 52 тижні.

Основні відмітні ознаки плану наведені нижче в Таблиці 2.

Таблиця 2

Ключові відмітні ознаки плану 11111111 | Планівідмітнознаки.ї | ///// Обгруутування./:.::///;/2

Тривалість 52 тижні Дя тривалість забезпечує достатній час для дослідження стабілізації рівня глюкози при проведенні досліджуваної інсулінотерапії, а також дозволить оцінити ефективність та безпеку при тривалому застосуванні.

Препарат Гларгін Це базальний інсулін з добре визначеними порівняння характеристиками, який вводять у вигляді ін'єкції один раз на добу.

Популяція |Пацієнти З цукровим! Критерії дозволять оцінити базальний інсулін-Ес пацієнтів |діабетом 2 типу віком 218 (У порівнянні з гларгіном) у пацієнтів з цукровим років на момент скринінгу діабетом 2 типу, які раніше не отримували інсулін,

Пацієнти, які приймають з глікемічним контролем, який коливається від максимум 3 досить доброго до поганого на базовому рівні. антигіперглікемічні препарати (ОАМ5-/-О1І Р- 1ВА (пацієнти повинні приймати стабільні дози щонайменше за З місяці до скринінгу та бути готовими продовжувати приймати стабільні дози протягом усього дослідження)).

Індекс маси тіла (ВМІ) «45 кг/м, без значного збільшення або втрати маси протягом останніх З місяців (55 Фо).

НБЬБАЇСс 7,0-10 95 включно

Експозиція | М-670 ВІБ-335, гларгін-335 | Приблизно 670 учасників будуть рандомізовані на базальний інсулін-Ес та гларгін у співвідношенні 171. З припущенням про падіння на 15 95 на 52-му тижні, приблизно 285 учасників завершать 52- щотижневий курс лікування ВіЕ та гларгіном.

Основна мета - показати не меншу ефективність на основі 0,495 межі по НБАЇс. Однак дане дослідження базується на межі не меншої ефективності 0,3 956 для відповідності глобальним нормативним вимогам. Використовуючи двосторонній критерій рівня 0,05 та припускаючи 11 965 50, 0,3 95 межу не меншої ефективності та відсутність різниці зміни НбБАЇс від базового рівня у процесі лікування, цей розмір вибірки забезпечить щонайменше 9095 статистичну потужність, щоб показати не меншу ефективність базального інсуліну-Ес у порівнянні з гларгіном.

Спосіб У разі базального інсуліну- Автоін'єктори для введення базального інсуліну- введення Ес, щотижнева фіксована Ес будуть подібними до автоїін'єкторів, які доза буде доставлятись ізізастосовуються для ТАШІІСІТМ. КулкРеп(5) застосуванням автоін'єктора. будуть подібними до ВАБАСІАН Км/КРеп, який

Існує чотири фіксовані дози, був адаптований для введення щотижневої дози які доставляються із базального інсуліну-ЄєЄ з оприрощенням у 5 застосуванням автоін'єктора. одиниць. Гларгін буде вводитись за допомогою

Якщо кінцева доза| комерційного ВАБАСІ АВ КмікРеп. базального інсуліну-Ес не переведе учасника в цільовий діапазон рівня глюкози крові натщесерце 80-130 мг/дл, учасника буде переведено на введення доз базального інсуліну-Ес за допомогою КмжікРеп.

КмікРеп являє собою пристрій для доставляння інсуліну гларгін

Необхідні |б-точкові профілі 5МВ(С|6б-точкові профілі нададуть уявлення про спеціальні |будуть збиратись в певні щоденний глікемічний контроль у відповідні часові процедури або моменти часу протягом) точки дослідження. діагностика |дослідження

Схема Учасники групи лікування Нові дані з моделюванням базального інсуліну-Ес введення доз | базальним інсуліном-Рста РК/РО визначають вибір потужності починатимуть із початкової автоін'єктора базального інсуліну-Ес та дози 100 одиниць/тиждень| визначатимуть титрування дози понад 400 протягом 4 тижнів та одиниць/гтиждень (за необхідності). послідовно переходитимуть до подальшої дози кожні 4 тижні, якщо цільовий рівень глюкози натщесерце 80-130 мг/дл не буде досягнутий з кожною дозою. Якщо цільовий рівень глюкози не досягається із застосуванням останньої автоін'єкторної ручки- дозатора (400 одиниць/тиждень), пацієнтів буде переведено на Км/ікРеп (цей пристрій можна використовувати для введення більш високих і гнучких доз базального інсуліну-Ес). Інструкції щодо початку та титрування гларгіну відповідатимуть інформації про призначення та стандартам лікування інсуліном гларгін, що вводиться один раз на добу.

Учасники можуть повернутись до попередньої нижчої дози, якщо рівень глюкози натщесерце є нижчим за 80 мг/дл, та можуть припинити лікування, якщо вони зазнають 21 епізоду нічної гіпоглікемії або чи декілька епізодів будь- якої гіпоглікемії під час отримання найнижчої дози

Скорочення: Ва - глюкоза крові; ЕВ - рівень глюкози крові натщесерце; ЕБА - Управління з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами; Сі Р-1 ВА - агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1; НЬАЇс - глікований гемоглобін Ас; МІ - не менша ефективність; ОАМ - пероральний антигіперглікемічний препарат; РО -фармакодинаміка; РК - фармакокінетика; РжиТ20О0 - люди з цукровим діабетом 2 типу; 50 - середнє квадратичне відхилення; 5МВа -- базові профілі рівня глюкози крові для самоконтролю.

Критерії для включення в дослідження охоплюють таке: 1. Вік щонайменше 18 років на момент скринінгу (або старше згідно з місцевими правилами); 2. Діагноз цукрового діабету 2 типу (Т20) за критеріями ВООЗ без лікування інсуліном; 3. Базове значення глікозильованого гемоглобіну Аїе (НЬАЇс) під час скринінгу становить від 7,0 95 до 10,5 95 включно; 4. Прийнятна неінсулінова терапія цукрового діабету може включати від 0 до З препаратів з-посеред таких: тіазолідиндіони (120), інгібітори дипептидилпептидази ІМ; інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу, бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори альфа-глюкозидази або агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1ї (ПРИМІТКА: всі неінсулінові препарати для лікування діабету мають використовуватись відповідно до відповідної етикетки місцевого продукту на момент скринінгу, та учасники мають бути готові продовжувати стабільне введення доз протягом усього дослідження відповідно до протоколу. Пацієнти мають приймати стабільні дози щонайменше за З місяці до скринінгу та бути готовими продовжувати стабільне введення доз протягом усього дослідження); 5. Раніше не одержували інсулін, однак зазнавали короткострокове лікування інсуліном протягом максимум 14 днів до дня скринінгу та/або попереднє лікування інсуліном гестаційного діабету; 6. Мають ВМІ1 «45 кг/ме під час скринінгу без значного збільшення або втрати маси за останні З місяці (25 95).

Критерії виключення охоплюють таке: 1. Діагноз цукрового діабету 1 типу, латентного аутоїмунного діабету або діабету певного типу, відмінного від Т2О0 (наприклад, моногенний діабет, екзокринна недостатність підшлункової залози, діабет, індукований ліками або хімікатами); 2. Протягом 30 днів, що передують скринінгу, отримували будь-які з наведених нижче заборонених ліків від діабету, включаючи глініди, прамлінтид, сульфонілсечовини, інсулін; 3. Діагноз цукрового діабету 1 типу, латентного аутоїмунного діабету або діабету певного типу, відмінного від Т20 (наприклад, моногенний діабет, екзокринна недостатність підшлункової залози, діабет, індукований ліками або хімікатами); 4. Протягом 30 днів, що передують скринінгу, отримували будь-які з наведених нижче заборонених ліків від діабету, включаючи глініди, прамлінтид, сульфонілсечовини, інсулін; 5. Мають будь-яке інше серйозне захворювання або стан (наприклад, відоме зловживання наркотиками чи алкоголем або психіатричний розлад), які, на думку дослідника, могли б становити значний ризик для учасника дослідження, перешкоджають учаснику дослідження дотримуватись та завершувати протокол; 6. Гематологічні: мали переливання крові або серйозну крововтрату протягом З місяців до візиту 1 або відому гемоглобінопатію, гемолітичну анемію чи серповидно-клітинну анемію або будь-які інші ознаки аномалій гемоглобіну, які, як відомо, впливають на визначення НБАЇс, на думку дослідника; 7. Отримують тривалу (14 діб) системну терапію глюкокортикоїдами (за винятком місцевих, внутрішньоочних, інтраназальних або інгаляційних препаратів) або отримували таку терапію протягом 214 діб протягом місяця, що передував скринінгу.

Цілі ефективності та безпеки, оцінки та кінцеві точки наведені нижче в Таблиці 3.

Таблиця З

Цілі Основні:

Продемонструвати не меншу ефективність у порівнянні з інсуліном гларгін щодо зміни рівня НбБАЇс від базового рівня до 52 тижнів, з межею не меншої ефективності 0,4 9».

Ключові вторинні:

Зміна рівня НБЬАЇс від базового рівня до 52 тижня.

Частота випадків клінічно значущої нічної гіпоглікемії («54 мг/дл або важкої), про яку повідомляють учасники, від базового рівня до 52-го тижня.

Ключові оцінки безпеки |Побічні явища

Гіпоглікемія

Алергічні/реакції гіперчутливості

Імуногенність

Як показано в Таблиці 3, основним показником ефективності є НБЬАЇс, широко використовуваний показник глікемічного контролю, який відображає кумулятивну історію рівня глюкози за попередні 2-3 місяці. Було виявлено, що він добре корелює з ризиком довгострокових ускладнень діабету. Це загальноприйнятий критерій для оцінювання цукрознижувальної ефективності препарату. Інші вторинні цілі надають додаткову інформацію щодо глікемічного контролю. Гіпоглікемія, побічні явища та імуногенність будуть оцінені для характеристики безпеки.

Дослідження, подібне до описаного вище, призначене для вивчення іншої наведеної як приклад схеми, що включає 4 фіксовані дози в міліграмах (наприклад, 1,5 мг, 3,0 мг, 4,5 мг, 6,0 мг). Така презентація розроблена для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували інсулін та які зазнають лікування пероральними або ін'єкційними протидіабетичними препаратами. Дослідження Фази 3 призначене для оцінювання цих фіксованих доз. Досліджувана популяція включає пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували інсулін, із неконтрольованою гіперглікемією (наприклад, НрАїЇс у межах від 7,595 до 10,095 включно), які отримують 2 або більше пероральних гіпоглікемічних препаратів з ін'єкційним СІ Р-1 ВА або без нього.

Основна мета полягає у демонстрації ефективності фіксованої дози базального інсуліну-Ес щодо глікемічного контролю у порівнянні з інсуліном гларгіном у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримують пероральні гіпоглікемічні препарати з ін'єкційними агоністами рецепторів

СІ Р-1 або без них.

Пацієнтів рандомізують для отримання фіксованої дози базального інсуліну-Гс або індивідуальних доз інсуліну гларгіну. Пацієнти, які рандомізовані на фіксовану дозу базального інсуліну-Ес, розпочнуть лікування з найнижчої дози (наприклад, 1,5 мг/тиждень), та за потреби підвищуватимуть дозу до вищих доз кожні 4 тижні. Поточні результати моделювання свідчать про те, що дози можуть бути збільшені, коли медіана БОС становить » 130 мг/дл. Пацієнти можуть знизити дозу до попередньої меншої дози, якщо медіана ЕРС становить «80 мг/дл.

Пацієнти припиняють лікування, якщо під час приймання найнижчої дози у них виникне 21 епізод нічної гіпоглікемії або 2 чи більше епізодів будь-якої гіпоглікемії.

Пацієнти, які все ще потребують додаткового глікемічного контролю під час приймання найвищої фіксованої дози (наприклад, 6 мг/тиждень), можуть перейти на формальний алгоритм зі змінною дозою. Наприклад, учасники, які мають рівень глюкози натщесерце »140 мг/дл протягом 2 тижнів поспіль, одночасно одержуючи найвищу фіксовану дозу, можуть бути переведені на алгоритм змінної дози, як описано вище. Заходи безпеки будуть подібні до тих, що описані в дослідженнях алгоритму змінної дози, описаних вище.

Результати цієї схеми лікування порівнюватимуться з лікуванням інсуліном гларгіном на основі стандартного лікування, за алгоритмом лікування до досягнення цільового значення, який використовується з цим продуктом. Ця схема дозволить оцінити спрощений варіант з щотижневою фіксованою дозою для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, яким необхідно розпочати з базального інсуліну, одночасно обмежуючи складність, пов'язану з щоденним титруванням доз інсуліну. Ця схема також дозволить оцінити перехід від найвищої фіксованої дози до формального алгоритму для тих, хто потребує додаткового глікемічного контролю.

Результати моделювання підтверджують, що у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які раніше не отримували інсулін, базальний інсулін-Ес може забезпечити досягнення порівнянного профілю користі та ризику з 3-4 дозами у порівнянні з базальним інсуліном, що вводиться один раз на добу, скоригованим відповідно до стандартних схем необмеженого титрування.

Очікується, що, як легкий стартовий щотижневий базальний інсулін, базальний інсулін-Ес забезпечить не меншу ефективність та рівень гіпоглікемії у порівнянні з інсуліном гларгіном.

Чотири вибрані рівні дози для підходу з фіксованою дозою достатньою мірою наближені до відповідних доз гларгіну, які застосовуються більшістю пацієнтів у цій популяції.

Дослідження композиції

Дослідження призначене для перевірки стабільності лікарського засобу базального інсуліну-

Ес без консервантів у діапазоні доз з-посеред розкритих у цьому описі. Готують композиції, які містять базальний інсулін-Рс у концентраціях 2,5 мг/мл та 25 мг/мл, фосфатний буфер у концентрації 10 мМ, гліцерин у концентрації 25 мг/мл та полоксамер 188 у концентрації 0,4 мг/мл та мають рН 6,5 ч/-0,2. Зразки готують шляхом наповнення 0,5 мл композицій у напівготові шприци та зберігають при одній з чотирьох умов зберігання до 24 місяців: 5 "С; 25 70/60 95 відносної вологості (АН); 0,5 "С; 30 "С/65 95 відносної вологості.

Зразки відбирають через 0 місяців, 1 місяць, З місяці, б місяців, 9 місяців, 12 місяців, 18 місяців та 24 місяці та досліджують шляхом різних аналізів, які вказують на стабільність, включаючи: ефективність іп мійто, ексклюзійну хроматографію (5ЕС) (чистота, агрегати, фрагменти), ВР-НРІ С. (високоефективна рідинна хроматографія з оберненою фазою) (чистота основного піка, споріднені речовини), аніонообмінну хроматографію (АЕХ) (гетерогенність заряду, основний пік, загальні кислотні варіанти, загальні основні варіанти), капілярний електрофорез у присутності додецилсульфату натрію у невідновних умовах (СЕ-505), вміст полоксамеру, рН, візуалізацію мікропотоків (МЕТ), високоточний підрахунок рідких частинок (НІАС) та перевірку функціональності.

Результати показують, що хімічна та фізична стабільність є достатньою для зберігання протягом щонайменше 24 місяців при 5 "С та протягом щонайменше 2 тижнів при температурі до 30 "С без втрати стабільності.

Носліловності

ВО НЕК

1 кі 30 4 Зо ЕС

УМОВІ СсВниУ КАВУ ЕНУ ОСС СС ОМВО БЕМ Кия т ЗО 0 109 116 155 оон во ВОВеОКАВеУСВаУВСЕВеКеКОТІМІАТРЕУ СУ УМ ЕЛАВ хо 159 1450 160 ЕТ КЗ неЕпеЕМОеМиУУТУВУНМАКТКРККВОВМОТЕКУУУ ТУ УВО МКС КуУ МО 10 ОО 1 ТО ЗО Я

ОО о Ме що ше

БІ ТТВРМООМОсзЕМ АВТОМАТ ОКО з тиж туш ств ти студ пжОШВОП пеКмиЗпІ Нитки мшЕШШЛЕУУ 1 ше о ХМ хх

ШК шо Ля я--ї дом пк з «Ії п кщпі пліппі вто компані

В щі іллІ шНШш ОМП ЗНіІ «еутІ юне пІКУВЩЦННМ У БІ ІВ пІВВБТУ хо ДошА Мій: РІЇ ЩУвИМІ п гі Не фі вив іІ кож «вл т пола у в, ши се БМК жк зо ско тт ж т : ня п ех Куе шо м жу й ше, є щі чули оч х сш шт шт «ЛЕВ ї ки Фон Ту лук ії ним ОБ

Еш ЕОМ ІіВ УЮ СМ о сих у т яти т тю ям хх я ж - се тхт, яю ТО олохішв. свое якою сяють тт ча шх шкі стю чол «т - - и Піт утд вис жТІЗИсті пове З ст тех Кок ВІКО СЧЕЖИИВ ЗІ К лиса ВАЗ ШТЕ А УТ стю ту «ЛО гх сотку ту - ї - их Її хдсістичттт сід іти. Я поні ду плит текі сх сек в я -МитЕткчна гео - їінНженесних копоетрукцІів

ВІ ї -х яд т-х чі - те - т - ткож дшедито сет х ч - т-х хо т. т ОА хх піт 5 що г 1 чу хо х с че з- їх ж пошко їжі їх

Ла, о УяІ ВА СІЙ ЛІВ шшЛЕ ЕЖ МІ УЮ ша АЖ їв ща ІМ нія ШЛЕ тА ч ш їх хе і х А їщ

То до стаю сл кю ділу прахуж Ж подо Ж жо СТятує ція сШляах піЗ є: (ХХ я стік

Та Жде їж стік їщілу бачу щі ші Вол ожо Тату щі тях іх (п р Іл слі їж ХВ - тах ла т Кі шІЇЄт ша А ях па У ші У ші тіж сті ожчя ож 85 ей шо КЕ

Ха уз я тля ли п в сна т щої ит ХХ їз їз Лі ду я їх шетк піт ів пі пі Зі Тіве Уві під сіб Ст Су ТБт Бек тп Су

Х КЗ - 4 ї з ї х з ЖЕ ж Мт хек

ЛВ - їх Я

Фе Ж що дач сте оду ЇХ: Ж кує іже схе сл сі тля к М (Зх: сту сті лю Тоделро щем 0Щ3 о Тошжу (хх ху де ту ші ж їі чу сіли ді ГЕ роті М ЩІ ці сш ши ваг аб Б хім ви УЮ СУ АЮ і щі сі ші Ай ІУ

З ще вх зл мож ще мох ж сх гальні с у т - мох ж сх гальні ож у т - мох ж СХ я ат,

Тл х: БЕЗ пе їТітлу (І (Зі лУ (тях бі х: гІЗ в їж щік с ілу (тях пі х БЕЗ в їТ их чищ чі У щі АУ ІП ші сі сі У ці сій шщІіУ щі ІС Сі У це АЮ Нд -Е -т -ї «ком, ша ЕН т СЕ т- т т т ох о т- дб ло т трах Шут щу доші Пе

Ше Ффчиетту їла жу ої ш ху, ше удо Ох їх; шко ну ОК Фо лото ФУ ко БІС СУ Кі ві ГЕС ГІС ща віщш 3 У ЕЕ ща БЕ .шлЕІМ КИ зе по ах т т т т отож т то тод С т т ток, то т пет тв вит чт поли ем ж, Ж ше. іме КН ЗЖшн хоп о ШЕ шоу іме чт ї- пт ше

ТС ожшжЕ ШУ Ка ШУ вий І05К ШУ сш 4341 ми Ж ШК жі слі Уа чіпи зер 18 я ян ско

ТБЕ Су Уві УВЩі Уві Авов Уві йдеї Нізвз сіб вар оБЕо 5ій Уді біг ЕпеЕ 1158 1дп їв ійюожосчах байк сш чіт Зк 15 175 17Е бр б шщхх тТопУде СТ хо тод Тени ВХ т Жде яті яу Сп чо ОТ СЄбодеююо Ж очущео т дшк в шив лі Ше кЕо вай ЕКО діт ЗІ 0ЬМЕ сМлІ її ЕЕ У ПЕ тах З ВЕ, ходг -- зе Мб тт зок и із ел та оч тях рись ті ЕЕ Тех ше ДМ лейоХ я

Япе Тук БЕЗ меж Ваз оті дів Уві біс БІш пів 5еЇ Ав о ЗіУу 175 РЕ т--е пвх оте щи р ОЗ Оз ви

Япе Ре огГес ТК дежх БУуз Її» їБХ Уві ба був ЗежБ дЕо жКросівз сів ай ЕЕ а тіУу вт Уві БВе дек Су бек Уві Мет Ні ціб Від бер нів АВл НІВ

ТУК ЩІ бів іча Сех Бей о беї бе) 5Звет Бо щі

Зм та 1. Водна фармацевтична композиція, що містить: а) фіксовану дозу інсуліну ефсітора альфа у кількості, вибраній із групи, яку складають 100, 150, 250 та 400 ОД;

Б) фосфат у концентрації від 5 до 10 мМ; та с) гліцерин у концентрації від 15 до 35 мМ; та має рН від 5,5 до 7,5. 2. Композиція за п. 1, яка також містить полоксамер 188 у концентрації від 0,1 до 0,5 мг/мл.

3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що фосфат має концентрацію 10 мМ; гліцерин має концентрацію 25 мМ; та полоксамер 188 має концентрацію 0,4 мг/мл; й при цьому рН композиції становить 6,5. 4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3 для забезпечення глікемічного контролю у пацієнта, який цього потребує, із цукровим діабетом 2 типу. 5. Одноразовий автоін'єктор, який вміщує композицію за будь-яким із пп. 1-3. б. Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування цукрового діабету 2 типу, яке передбачає покращення глікемічного контролю, в якому лікарський засіб виготовляють з аналогом інсуліну як його діючою речовиною, причому цей лікарський засіб призначено для введення один раз на тиждень з фіксованою дозою аналога інсуліну, вибраною з групи, яку складають 100, 150, 250 та 400 ОД, який відрізняється тим, що аналогом інсуліну є інсулін ефсітора альфа. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що перша фіксована доза інсуліну ефсітора альфа становить 100 ОД. 8. Спосіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення однакової дози протягом щонайменше 4 тижнів й введення збільшеної дози у разі необхідності у додатковому глікемічному контролі. 9. Спосіб за будь-яким із пп. 6-8, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення збільшеної дози, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта становить »130 мг/дл після лікування першою фіксованою дозою протягом щонайменше 4 тижнів. 10. Спосіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення збільшеної дози лише у разі, якщо у пацієнта не було (було 0) епізодів з рівнем глюкози натщесерце «70 мг/дл. 11. Спосіб за будь-яким із пп. 6-10, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення зменшеної дози, якщо рівень глюкози натщесерце пацієнта становить «80 мг/дл. 12. Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування цукрового діабету 2 типу, яке передбачає покращення глікемічного контролю, в якому лікарський засіб виготовляють з аналогом інсуліну як його діючою речовиною, причому цей лікарський засіб призначено для введення за такою схемою: а) введення початкової дози 100 ОД аналога інсуліну один раз на тиждень;

Б) підвищення згаданої дози до 150 ОД аналога інсуліну один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання згаданої дози 100 ОД; с) підвищення згаданої дози до 250 ОД аналога інсуліну один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання згаданої дози 150 ОД і 4) підвищення згаданої дози до 400 ОД аналога інсуліну один раз на тиждень після щонайменше 4 тижнів приймання згаданої дози 250 ОД; який відрізняється тим, що аналогом інсуліну є інсулін ефсітора альфа. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення за схемою, де етапи Б)-а) виконують для зниження у пацієнта рівня глюкози натщесерце. 14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення за схемою, де етапи Б)-а) виконують, коли рівень глюкози натщесерце у пацієнта становить »130 мг/дл. 15. Спосіб за будь-яким із пп. 12-14, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення за схемою, де етапи Б)-а) виконують лише тоді, коли у згаданого пацієнта не було (було 0) епізодів рівня глюкози крові «70 мг/дл. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 12-15, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення за схемою, де дозу зменшують до попередньої дози, якщо рівень глюкози натщесерце у пацієнта становить «80 мг/дл. 17. Спосіб за будь-яким із пп. 6-16, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення за схемою, де лікування припиняється, якщо у згаданого пацієнта трапляється один або декілька епізодів нічної гіпоглікемії або 2 чи більше епізодів гіпоглікемії. 18. Спосіб за будь-яким із пп. 6-17, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення пацієнту, який раніше не отримував інсуліну. 19. Спосіб за будь-яким із пп. 6-18, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення пацієнту, який має неконтрольовану гіперглікемію. 20. Спосіб за будь-яким із пп. 6-19, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення пацієнту, який має НЬАїТс у межах від 7 до 10 95. 21. Спосіб за будь-яким із пп. 6-20, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення пацієнту, який отримує 2 або більше пероральних антигіперглікемічних препаратів.

22. Спосіб за будь-яким із пп. 6-21, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення пацієнту, який отримує агоніст рецептора СІ Р-1.

23. Спосіб за будь-яким із пп. 6-22, який відрізняється тим, що виготовляють лікарський засіб,

який містить водну композицію, яка містить фосфат у концентрації від 5 до 10 мМ та гліцерин у концентрації від 15 до 35 мМ, та має рН від 5,5 до 7,5.

24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що згадана композиція містить також полоксамер

188 у концентрації від 0,1 до 0,5 мг/мл.

25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що фосфат має концентрацію 10 мМ; гліцерин має концентрацію 25 мМ; та полоксамер 188 має концентрацію 0,4 мг/мл; й при цьому рН композиції становить 6,5.

26. Спосіб за будь-яким із пп. 6-25, який відрізняється тим, що лікарський засіб призначено для введення із застосуванням одноразового автоін'єктора для введення одиночної дози інсуліну ефсітора альфа.

27. Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування цукрового діабету 2 типу, яке передбачає покращення глікемічного контролю, в якому лікарський засіб виготовляють з аналогом інсуліну як його діючою речовиною, який відрізняється тим, що аналогом інсуліну є інсулін ефсітора альфа, і лікарський засіб містить композицію за будь-яким з пп. 1-3.

Комп'ютерна верстка Л. Бурлак

ДО "Український національний офіс інтелектуальної власності та інновацій", вул. Дмитра Годзенка, 1, м. Київ - 42, 01601