[go: up one dir, main page]

UA129205C2 - Похідні альфа-d-галактопіранозиду - Google Patents

Похідні альфа-d-галактопіранозиду Download PDF

Info

Publication number
UA129205C2
UA129205C2 UAA202201022A UAA202201022A UA129205C2 UA 129205 C2 UA129205 C2 UA 129205C2 UA A202201022 A UAA202201022 A UA A202201022A UA A202201022 A UAA202201022 A UA A202201022A UA 129205 C2 UA129205 C2 UA 129205C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
triazol
pyran
methyl
hydroxymethyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
UAA202201022A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартін Боллі
Мартин БОЛЛИ
Джон Гатфілд
Джон Гатфилд
Корінна Грісостомі
Коринна ГРИСОСТОМИ
Любош Ремен
Крістоф Сагер
Кристоф Сагер
Корнелія Цумбрунн
Корнелия ЦУМБРУНН
Original Assignee
Ідорсія Фармасьютікалз Лтд
Идорсия Фармасьютикалз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ідорсія Фармасьютікалз Лтд, Идорсия Фармасьютикалз Лтд filed Critical Ідорсія Фармасьютікалз Лтд
Publication of UA129205C2 publication Critical patent/UA129205C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук Формули (I) , Формула (I) де Ar1, A, R1 та R2 є такими, як описано в описі, їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарських засобів, до фармацевтичних композицій, що містять одну або кілька сполук Формули (I), і, особливо, до їх застосування як інгібіторів галектину-3.

Description

Об еюу в но " А но пд!
М
-
М
М
М
Аг ; Формула (І) де Аг, А, В! та ВЗ є такими, як описано в описі, їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарських засобів, до фармацевтичних композицій, що містять одну або кілька сполук Формули (І), і, особливо, до їх застосування як інгібіторів галектину-3.
Даний винахід відноситься до сполук Формули (Ї), які є інгібіторами галектину-3, та до їх застосування для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень, що стосуються зв'язування галектину-3 з природними лігандами. Винахід стосується також споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук Формули (І), та їх медичне застосування як інгібіторів галектину-3. Сполуки Формули (І), особливо, можна застосовувати як окремі засоби або в комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами.
Галектини визначають як сімейство білків на основі консервативних р-галактозид-зв'язуючих сайтів, виявлених в їх характеристичних «130 амінокислотних (ак) доменах розпізнавання вуглеводів (СКО) (Вагопдез5 5Н та ін., СеїЇ 1994; 76, 597-598). Послідовності геномів людини, миші та щура показують існування щонайменше 16 консервативних галектинів і галектин- подібних білків в одному геномі ссавця (І ейіег Н. та ін., Сіусосопі. 9. 2002, 19, 433-440). До цього часу було ідентифіковано три підкласи галектинів: прототипові галектини, що містять один домен розпізнавання вуглеводів (СКО); химерний галектин, що складається з незвичайних тандемних повторів багатих на пролін і гліцин коротких ділянок, злитих з СКО); та галектини типу тандемних повторів, що містять два окремих СКО у тандемі, які з'єднані лінкером (попа Х., Сіїп
Ехр РІаптасої РНузіої. 2019; 46:197-203). Оскільки галектини можуть зв'язуватися або двовалентно або мультивалентно, вони можуть, наприклад, поперечно зшивати глікокон'югати клітинної поверхні, запускаючи клітинні сигнальні події. Завдяки цьому механізму галектини модулюють широкий спектр біологічних процесів (З!ипарбіаа М. та ін., Нізіо! Нізіораїної 2011; 26: 247-265).
Галектин-3 (Са!І-3), єдиний химерний тип у сімействі галектинів, має у людини молекулярну масу 32-35 кДа і складається з 250 амінокислотних залишків, висококонсервативного СКО та атипового М-термінального домену (МО). Галектин-3 є мономерним аж до високих концентрацій (100 мкм), але може агрегувати з лігандами при набагато нижчих концентраціях, чому сприяє його М-термінальна не-СКО область за допомогою механізму олігомеризації, який ще не повністю зрозумілий (допаппевз, І. та ін., Уоигпаї ої СеїЇ Зсіепсе 2018; 131, ї(сз208884).
Са!І- З широко поширений в організмі, але рівень експресії різниться у різних органах.
Залежно від його позаклітинної або внутрішньоклітинної локалізації, він може виявляти широкий спектр біологічних функцій, включаючи імуномодуляцію, взаємодію господар-патоген, ангіогенез, міграцію клітин, загоєння ран та апоптоз (Зипабіаєй М. та ін., Нібі! Нізіораїної 2011; 26: 247-265). Са!І- З експресується на високому рівні в багатьох пухлинах і типах клітин людини, таких як мієлоїдні клітини, запальні клітини (макрофаги, тучні клітини, нейтрофіли, Т-клітини, еозинофіли тощо), фібробласти та кардіоміоцити (7Нопд Х. та ін., Сіп Ехр Рнаптасої! РНузіо). 2019; 46:197-203), що вказує на те, що СбаІ-3 залучений до регулювання запальних та фіброзуючих процесів (Непаегзоп МС. та ін., Іттипоіодіса! Неміємв 2009; 230: 160-171; Запо Н. та ін., У Іттипої. 2000; 165(4):2156-64). Крім того, рівні експресії білка СаІ-3 підвищуюче регулюються при певних патологічних станах, таких як новоутворення і запалення (СпПіагіоці Ї. та ін., Сіусосопішдаїе дошгта! 2004 19, 441-449; Рагнай М. та ін., ОпсоІттипоїоду 2018, 76, е1434467).
Існує кілька ліній доказів, що підтверджують функціональне залучення Са!І-З3 у розвиток запальних/аутоїмунних захворювань, таких як астма (Сао Р. та ін., Кезріг Ке5. 2013, 14:136; Као
ОР та ін., Егопі Мей (І аизаппе) 2017; 4:68), ревматоїдний артрит, множинний склероз, діабет, бляшкоподібний псоріаз (Іасіпа ЇЇ. та ін., ЕБоїйа Віо! (Ргапа) 2006; 52(1-2):10-5), атопічний дерматит (Заедиза .). та ін., Ат У) Раїої. 2009, 174(3):922-31), ендометріоз (Моеї УС та ін., Аррі
Іттипопйівіоснет Мої! Могріої. 2011 19(3):253-7) або вірусний енцефаліт (Гім ЕТ та ін., Апп М У
Асай 5сі. 2012; 1253:80-91; Непадегзоп МС, та ін., Іттипо!ї Кеу. 2009:230(1):160-71; | Р та др.,Сеїї 2016; 167:973-984)3. Нещодавно було виявлено, що СаІ-3 є ключовим елементом хронічного запалення та розвитку фіброгенезу в органах, наприклад, печінці (Непаеєегзоп МС та ін., РМА5 2006; 103: 5060-5065; Нзи ОК та ін., Іпї У) Сапсег. 1999, 81(4):519-26), нирці (Непаег5оп
МС та ін., Ат. 9. Раййої. 2008; 172:288-298; бапо 7. та ін., Тгапзріапіайоп. 2012, 93(5):477-84), легені (МасКіппоп АС та ін., Ат. У. Кезріг. Стї. Саге Мей 2012, 185: 537-546; Мівнрі У. та ін.,
АйПегдо! Іпї. 2007, 56(1):57-65), серці (Тпапдамагауап КА та ін., Віоспет РІагтасої. 2008, 75(9):1797-806; Зпапгта |. та ін., Ат У РНузіої! Неаг Сігс РНузіої. 2008; 294(3):Н1226-32), а також нервовій системі (ВигдиПов5 МА та ін., СеїЇ Кер. 2015, 10(9):1626-1638), та неоваскуляризації рогівки (Спеп УУ5. та ін., Іпимезіїдайме ОрпіНа|ІтоЇІоду 5 Мізча! 5сіепсе 2017, МоїІ.58, 9-20). Крім того, було виявлено, що Са!І-3 асоційований зі шкірними потовщеннями келоїдних тканин (Агсіпіедаз Е. та ін., Пе Атегісап дошигпаї! ої деппаїрайоїіоду 2019; 41(3):193-204) та системним склерозом (55с), особливо, з фіброзом шкіри та проліферативною васкулопатією, що 60 спостерігаються при такому стані (Тапідисні Т. та ін., У КПеитаїйої!. 2012, 39(3):539-44). Було виявлено, що бЗа!І-3 підвищуюче регулюється у пацієнтів, які страждають на асоційовану з хронічним захворюванням нирок (СКО) нирковою недостатністю, і, особливо, у пацієнтів, які страждають на діабет. Цікаво, що дані, отримані від цієї популяції пацієнтів, показали кореляцію між підвищуючою регуляцією (заІ-3 в клубочках і спостережуваним виділенням білка з сечею (Кікиспі У. та ін., Мернгої! Оіа! Тгапзріапі. 2004,19(3):602-7). Крім того, нещодавнє проспективне дослідження, яке проводилося з 2018 р., продемонструвало, що більш високі рівні ЗаїЇІ-3 в плазмі асоційовані з підвищеним ризиком розвитку СКО, особливо в популяції, що страждає на гіпертонію (Керпої7 СМ. та ін., Кіапеу Іпі., січ. 2018; 93(1): 252-259). СаІ-3 сильно підвищений при серцево-судинних захворюваннях (2Попд Х. та ін., Сіп Ехр РПаптасо!ї РПузіої. 2019, 46(3):197-203), таких як атеросклероз (Маспніїдаї! М. та ін., Ат .) Раїйої. 1998; 152(5):1199-208), коронарна хвороба серця (Раїсопе С. та ін., Іпї У Іттипорайої РНнагтасої 2011, 24(4):905-13), серцева недостатність та тромбоз (Масніїда! М. та ін., Ат .) Раїйої. 1998; 152(5):1199-208;
СепіКеп С. та ін., Неаг Раї Сіїп. 2018,14(1):75-92; ОеКоо ЕР. та ін., ВІоса. 2015, 125(11):1813- 21). Концентрація Саї!-3 у крові підвищена у пацієнтів з ожирінням та діабетом та асоційована з вищим ризиком мікро- та макросудинних ускладнень (таких як серцева недостатність, нефропатія/ретинопатія, периферична артеріальна хвороба, цереброваскулярне порушення або інфаркт міокарда) (Оі-пиї-Оіп та ін., Спіп Мей У (Англ.). 2013,126(11):2109-15). СаІ-3 впливає на онкогенез, прогресування злоякісного новоутворення та метастазування (Миопа г. та ін.,
Сапсег Вез 2019 (79) (7) 1480-1492), і було показано, що він відіграє роль пропухлинного фактору, діючи в межах мікросередовища пухлини для придушення імунного нагляду (НКимоїо
РР. та ін., Віоспіт Віорпуз Асіа. 2016 Маг,1863(3):427-437; Батаай М. та ін., ОпсоїттипоЇоду 2018 Бер 20;7(6):6е1434467). Серед злоякісних новоутворень, що експресують високий рівень
Са!-3, виявлено рак щитовидної залози, центральної нервової системи, язика, молочної залози, шлунка, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак підшлункової залози, сечового міхура, нирки, печінки, паращитовидної залози, слинних залоз, а також лімфома, карцинома, недрібноклітинний рак легені, меланома та нейробластома (бсіасспйапо 5. та ін., Іпї У) Мої 5сі, 26 січня 2018 г, 19(2):379).
Крім цього, передбачається, що інгібування Са!І-3 корисне при лікуванні СОМІО-19 (Сапідіїа
У. та ін., Реєег)у 2020, в8:е9392) та грипу Н5МІ1 (Спеп У та ін., Ат. 9. РаїШої. 2018, 188(4), 1031- 1042), можливо, завдяки протизапальній дії.
Нещодавно було показано, що інгібітори саІ-3 мають позитивні ефекти при застосуванні в комбінованій імунотерапії (СаїІесіїпй Тнпегареціїс5. Ргез5 НеІєазе, 7 лютого 2017 р.) та при ідіопатичному пульмональному фіброзі (Саїесіо Віоїесі. Ргез5 Неїєазе, 10 березня 2017 р), а також при МА5Н цирозі (05 грудня 2017 р.). ММО20180209276, МО2018209255 та УМО2019089080 розкривають сполуки, що мають певну афінність зв'язування з галектиновими білками, для лікування системних порушень резистентності до інсуліну. Таким чином, інгібітори Са!І-3, окремо або в комбінації з іншими видами терапії, можуть бути корисними для запобігання або лікування захворювань або порушень, таких як фіброз органів, серцево-судинні захворювання та порушення, гостре ниркове ушкодження та хронічне захворювання нирок, захворювання та порушення печінки, інтерстиціальні захворювання та порушення легень, очні захворювання та порушення, клітинно-проліферативні захворювання та злоякісні новоутворення, запальні та аутоїмунні захворювання та порушення, захворювання та порушення шлунково-кишкового тракту, захворювання та порушення підшлункової залози, захворювання та порушення, асоційовані з аномальним ангіогенезом, захворювання та порушення головного мозку, невропатичний біль та периферична невропатія, та/або відторгнення трансплантату.
Декілька публікацій та заявок на патент описують синтетичні інгібітори Саї1!-3, які вивчаються як антифібротичні агенти (див., наприклад, М/О2005113568, М/О2005113569, М/О2014067986,
МО2016120403, 0520140099319, М О2019067702, МОг2019075045, МмОг014078655,
ММОо2020078807 та У/О2020078808). УМО2002057284, УМО2005113569, та УМО2014078655 розкривають широкий загальний спектр інгібіторів галектину бета-конфігурації. УУО2016120403 та УМО2020104335 розкривають широкий загальний спектр альфа-О-галактозидних інгібіторів галектинів.
Даний винахід забезпечує нові сполуки Формули (І), які є інгібіторами галектину-3 альфа- конфігурації. Сполуки даного винаходу, таким чином, можуть бути корисними для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень, при яких показана модуляція зв'язування Са!1І-3 з його природними вуглеводними лігандами. 1) В першому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки Формули (І)
но оди но "в!
М.
М
М у
Аг! Формула (І), де
Аг являє собою арил (особливо, феніл) який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним (особливо, моно-, ди- або тризаміщеним), де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу, трифторметокси та етинілу;
Їде зазначений арил являє собою моно-, ди- або тризаміщений феніл, де щонайменше один із зазначених замісників приєднаний в мета- або пара-положенні зазначеного фенілу; де, зокрема, якщо він присутній, такий замісник в пара-положенні вибраний з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу, трифторметокси та етинілу (особливо, вибраний з галогену, метилу, ціано та метокси); та, якщо присутній, такий замісник в мета-положенні являє собою галогені|; 5-6--ленний гетероарил (особливо, тіазоліл, піридиніл), де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано та метокси; або 9- або 10-членний гетероарил (особливо, бензотіазоліл), де зазначений 9- або 10-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщений метилом;
В' являє собою гідрокси;
С:-а«-алкокси (особливо, метокси); -0-Сб0-С1-з-алкіл;
О-СО-МН-ВМ І, де ВМТ являє собою водень або Сз-з-алкіл; -О-СнНе-Сі-фторалкіл; -0О-СНо-НЕТ'", де НЕТ" являє собою 5-членний гетероарил (особливо, оксазоліл, тіазоліл або імідазоліл), де зазначений 5-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщений метилом; або -0-СНо-СО-В'Х, де В'Х являє собою -гідрокси;
С:-з-алкокси (особливо, метокси); морфолін-4-іл; або -МАМ2ТАМ22. де ДМ! та ВМ обидва незалежно являють собою водень або метил; або В"! та
Аг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-ч-ленний гетероциклоалкіл, вибраний з азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу та піперидин-1і-ілу, де зазначений 4-6б-членний гетероциклоалкіл монозаміщений гідрокси;
А являє собою 5-членний гетероциклоалкілен або 5-членний гетероарилен; де зазначений
Б-членний гетероциклоалкілен вибраний з 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїлу, імідазолідин-4-он-1,3- діїлу, оксазол-2-он-3,5-ділу та оксазолідин-2-он-3,5-діїлу; та зазначений 5-членний гетероарилен вибраний з 1,2,3-триазол-1,4-діїлу, ізоксазол-3,5-діїлу, імідазол-1,4-діїлу та ізотіазол-З,5-діїлу; та
В являє собою
Сі.в-алкіл (особливо, трет-бутил);
С .-в-алкіл, де зазначений С:-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси (особливо, метокси, етокси), -СбО-Сі.4-алкокси, -МНг або -МН-СО-Сз-4-алкокси;
Сі-4-фторалкіл;
Сз-вє-циклоалкіл, де зазначений Сз-в-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-С:-4-алкокси, Сі-з-алкіл (особливо, метил), С:-з-алкокси (особливо, метокси), Сі-фторалкіл, ціано, -«СНо-СМ, та -МН-СО-
Сіа-алкіл, де зазначений Сі--алкіл монозаміщений -МНг або /-МН-СО-С:-4-алкокси; або зазначений Сзвє-циклоалкіл разом з 1,3З-діоксолан-2,2-ділом утворює спіробіциклічний фрагмент;
4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-4-алкілом (особливо, метил або етил); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки (особливо, тетрагідро-2Н-тіопіраніл), де зазначений атом сірки є незаміщеним або монозаміщений оксо (0); або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (:0) а інший замісник вибраний з оксо (0), імідо (-МН), Сз:-з-алкілімідо (М-Сч1-3- алкілу), 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо («М-бензил) (таким чином утворюючи сульфініл, сульфоніл, сульфонімідоїл, М-алкілсульфонімідоїл и /М-(4,4-дифторциклогексил)- сульфонімідоїл або М-бензилсульфонімідоїл групи); 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений
Сі -в-алкілом; -СбО-Сі-в-алкілом;. -СО-Са-в-циклоалкілом;. -СО-С1-з-фторалкілом; -СО-С1-4-алкокси;. -«СО-МН-
Сі -«-алкілом; -50О2-С:.4-алкілом; -502-МН-Сч.-4-алкілом; -СНе-Сз.в-циклоалкілом; -СбО-С.: в-алкілом, де С:-в-алкіл монозаміщений аміно; -СНе-оксетанілом; тіазол-2-ілом; оксазол-2-ілом; бензої|4|гіазол-2-ілом; -СО-бензилокси; -СО-МН»е; -»БСО-МН-Сз-в-циклоалкілом; -СбО-МАМЗ'ДмЗг де ІД"З! та їВМ32 обидва незалежно являють собою С -з-алкіл (особливо, метил або етил); -СО-МАМИДМег де ДМ" та Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6б-ч-ленний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, піперидинільне або піперазинільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-з-алкілом (особливо, метилом); -5О-С: -в-алкілом; о -502-С1-з-фторалкіл; -502-МН»; -502-МАМ1АМ52, де МУ! та Вл52 обидва незалежно являють собою Сі-з-алкіл (особливо, метил); -502-МАМОДМв2, де Ме! та ВМе2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, або піперидинільне, або морфолінільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або дизаміщеним фтором; -5О2-фенілом, де зазначений феніл є незаміщеним або монозаміщений метилом; -ЗО(МН)-Сів-алкілом; або -5О(М-Сі-з-алкіл)-С:1-в-алкілом; і де зазначений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не несе жодного додаткового замісника додатково до зазначеного замісника на кільцевому атомі азоту або несе один додатковий замісник, який являє собою Сі-4-алкіл (особливо, метил) (де при цьому мається на увазі, що такий С.і.4-алкіл приєднаний до кільцевого атома вуглецю);
ФІ М71
КЕ, де АМЛ являє собою водень або -СО-С:-4-алкокси (особливо, -СО- трет- бутокси); циклопентеніл;
І-ОН, де І являє собою
Сі -в-алкілен; хлор-Сг2-в-алкілен; 1-фенілетан-1,1-діїл або 1-(2-фторфеніл)етан-1,1-діїл; (циклопропіл)-(піридин-2-іл)-метилен;
С4в-циклоалкілен, де зазначений С4--циклоалкілен незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил, фтор або -СО-НС2 де Сг являє собою гідрокси або С.-4-алкокси; циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -2О-С-1-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси;
Б5- або б-членний гетероарил (особливо, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщеним, де замісники незалежно являють собою Сі-4-алкіл (особливо, метил), Сі-з-фторалкіл, галоген (особливо, бром), С1-4-алкокси (особливо, метокси), або Сі-4-фторалкокси; 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, 6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, або 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл; дм / ( М в о "7 т ,; де т та р незалежно являють собою ціле число 1 або 2; та В"8' являє собою водень або С--4-алкіл (особливо, метил);
Со-з-алкілен-феніл (особливо, феніл, -СНо-феніл або -СН(СНз)-феніл); де феніл незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно являють собою Сі-4- алкіл, Сі-з-фторалкіл, галоген (особливо, фтор або хлор), гідрокси, С:-4-алкокси (особливо, метокси), або Сі-4-фторалкокси (особливо, дифторметокси); 9-членний гетероарил (особливо, індазоліл та 1Н-бензо|дЧ|імідазоліл);
С Вг , о -е 2
М ;
МНЕ
С
7 , де ВМ! являє собою водень або -СО-С:.4-алкокси (особливо, -СО-трет- бутокси); або Е2 являє собою групу структури (Б28): с (В28), де кільце (В) являє собою неароматичне 5--ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл (особливо, метил) Ізокрема, така група (К-8) являє собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензої|дч|імідазол-
Б-іл або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-іл|.
Сполуки Формули (І) містять п'ять стереогенних або асиметричних центрів, які розташовані на тетрагідропірановому фрагменті та які знаходяться в абсолютній конфігурації, як намальовано для Формули (І). Крім того, сполуки Формули (І) можуть містити ще один і, можливо, більше додаткових стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або кілька додаткових асиметричних атомів вуглецю. Таким чином, сполуки Формули (І) можуть бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів або, переважно, у вигляді чистих стереоізомерів.
Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою способу, відомого фахівцю в даній галузі техніки.
У випадку, коли лінкер А являє собою 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїл, атом вуглецю в положенні 5 вказаного кільця переважно знаходиться в абсолютній (5)-конфігурації:
- (5) 3-
Ге 2-
М .
У випадку, коли лінкер А являє собою оксазолідин-2-он-3,5-діїл, атом вуглецю в положенні 5 вказаного кільця переважно знаходиться в абсолютній (К)-конфігурації: - (9 ма-
Ж о .
У випадку, коли окрема сполука (або родова структура) позначена як така, що знаходиться в певній абсолютній конфігурації, наприклад, у вигляді (К)- або (5)-енантіомеру, таке позначення слід розуміти як те, що відноситься до відповідної сполуки (або родової структури) в збагаченій, особливо, по суті чистій енантіомерній формі. Подібним чином, у випадку, коли конкретний асиметричний центр у сполуці позначений як такий, що знаходиться в (К)- або (5)-конфігурації або як такий, що знаходиться в певній відносній конфігурації, таке позначення слід розуміти як таке, що відноситься до сполуки, яка знаходиться в збагаченій, особливо, по суті, чистій формі, що стосується відповідної конфігурації зазначеного асиметричного центру. Якщо для певної сполуки будь-який стереогенний або асиметричний центр в даній хімічній назві позначений як такий, що знаходиться в (К5)-конфігурації це означає, що такий стереогенний або асиметричний центр в такій сполуці може знаходитися в (К)-конфігурації, в (5)-конфігурації або в будь-якій суміші епімерів по відношенню до такого центру. Якщо в одній молекулі присутні два такі стереогенні або асиметричні центри в (К5)-конфігурації, слід розуміти, що порядок абсолютної конфігурації не вказує на якусь певну відносну конфігурацію щодо двох центрів.
Наприклад, сполука (2К,ЗК,45,5К,6К)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-2-((5-(1 85,285)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат охоплює енантіомерно збагачений (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((5- (18 2)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- ілацетат, (2К,3К,45,5К,6К)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2- (5-(18,25)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ілацетат, (2К,3К,45,51,6К)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- 2-(5-(15,28)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н- піран-З-ілацетат, та (2К,ЗК,45,5К,6К)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-2-((5-((15,25)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-З3-ілацетат, або будь-яку суміш епімерів щодо (1К5,2К5)-2- гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл) фрагмента вказаної сполуки.
У цій патентній заявці зв'язок, намальований пунктирною лінією або перерваний хвилястою лінією, показує точку приєднання намальованого радикала. Наприклад, радикали, намальовані нижче
Е 7 Е ря
Ос
Е або Е описують 3,4,5-трифторфенільну групу.
Термін "збагачений", при використанні в контексті стереоізомерів, слід розуміти в контексті цього винаходу у значенні, що відповідний стереоіїзомер присутній у співвідношенні щонайменше 70:30, особливо щонайменше 90:10 (тобто, з чистотою щонайменше 70 мас.95, особливо щонайменше 90 мас.Уюв), по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.
Термін "по суті чистий", при використанні в контексті стереоізомерів, слід розуміти в рамках цього винаходу у значенні, що відповідний стереоізомер присутній з чистотою щонайменше 95 мас.у», особливо щонайменше 99 мас.у5, по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.
Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо, "Н (дейтерій) мічені сполуки
Формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 23), причому такі сполуки є ідентичними сполукам Формули (І) за винятком того, що один або кожен з більшої кількості атомів замінений на атом, що має той самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що зазвичай зустрічається в природі. Ізотопно-мічені, особливо, "Н (дейтерій) мічені сполуки формул (І), (І) та (І) та їх солі включені в обсяг цього винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом 2Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіввиведення або зниженого необхідного дозування, або може привести до зниження інгібування ферментів цитохрому Р450, в результаті чого, наприклад, покращується профіль безпеки. В одному варіанті здійснення винаходу, сполуки Формули (І) не є ізотопно-міченими, або вони мічені лише одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення сполуки Формули (І) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки Формули (І) можна отримати за аналогією зі способами, описаними в даній заявці далі, але з використанням відповідного ізотопного варіанта придатних реагентів або вихідних речовин.
Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань тощо. використовується форма множини, то мається на увазі також одна єдина сполука, сіль, або т.п.
Будь-яке посилання на сполуки Формули (І), згідно з варіантами здійснення 1) - 23), слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (і, особливо, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, залежно від конкретного випадку та доцільності.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні дії. Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, залежно від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. Як довідкова інформація див., наприклад, "Напабсок ої Ріаппасешііса! Заїї5. Ргорепієз, 5еїІесіп апа О5е.", Р. Неїпгісн ані,
Сатійе б. УУегптцшй (ред.), УМіІеу-МСН, 2008; та "Рнаптасешіса! Зайв5 апа Со-стгувіа!в", Уопап
УМошегв5 апа Гис Оцеге (ред.), К5С Рибіїзпіпо, 2012.
Визначення, представлені в цій заявці, призначені для застосування так як до сполук
Формули (І), як визначено в будь-якому з варіантів здійснення 1) - 21), так і, з урахуванням відповідних змін, по всьому опису та формулі винаходу, якщо тільки інше недвозначно викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Цілком зрозуміло, що визначення або переважне визначення терміну визначає та може замінювати відповідний термін незалежно від (і в комбінації з) будь-якого(-им) визначення(-м) або переважного(-им) визначення(-м) будь-якого або всіх інших термінів, як визначено у цій заявці.
У даній заявці на патент сполуки названі з використанням номенклатури ІОРАС, але також можуть бути названі з використанням тривіальної номенклатури вуглеводів. Таким чином, фрагмент: но (в) -, но "он
М.
М
/
М можна назвати /(2К,3К,4к,5К,6К)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-феніл-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран---іл або, альтернативно, 1,3-ди-деокси-3-(4-феніл-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл|-4-О-галактопіранозид-1-іл, де абсолютна конфігурація атома вуглецю, що несе точку приєднання до решти молекули, являє собою (2К)-, відповідно, альфа. Наприклад,
сполуку 4-(3-((2А,3Н8,4Н,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-етилпіперидин-1- карбоксамід варто також розуміти як таку, що відноситься до: 1-(1,3-ди-деокси-3-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-ЮО-галакто-піраноза)-1-(5-(1- етиламінокарбоніл)піперидин-4-іл)-1Н-ізоксазол-З3-іл)-метану.
У випадках, коли замісник вказується як необов'язковий, слід розуміти, що такий замісник може бути відсутнім (тобто відповідний залишок є незаміщеним, якщо говорити про такий необов'язковий замісник), та в цьому випадку всі положення, що мають вільну валентність (до яких такий необов'язковий замісник міг би бути приєднаний, такі як, наприклад, кільцеві атоми вуглецю та/або кільцеві атоми азоту в ароматичному кільці, які мають вільну валентність) заміщені воднем за необхідності. Подібним чином, у випадку, якщо термін "необов'язково" використовується в контексті (кільцевого) гетероатому(-ів), термін означає, що або відповідний(- ї) необов'язковий(-і) гетероатом(-и), або подібні, відсутній(-ні) (тобто певний фрагмент не містить гетероатом(-и)/являє собою карбоцикл/або подібні), або відповідний(-ї) необов'язковий(- ї) гетероатом(-и), або подібні, присутній(-ні), як це визначено явним чином. Якщо явно не вказано інше у відповідному варіанті здійснення або формулі винаходу, групи, визначені в цій заявці, незаміщені.
У деяких випадках сполуки Формули (І) можуть містити таутомерні форми. Такі таутомерні форми охоплюються обсягом цього винаходу. У випадку, коли існують таутомерні форми певного залишку, та розкрито або визначено лише одну форму такого залишку, мається на увазі, що інші таутомерні форми охоплюються в такому розкритому залишку. Наприклад, групу 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазол-5-іл також слід розуміти як охоплюючу його таутомерну форму 2-гідрокси-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл. Аналогічно, групу 2-оксо-2,3-дигідробензо|ч4|оксазол- б-іл також слід розуміти як охоплюючу його таутомерну форму 2-гідроксибензо|д|оксазол-б-іл; та групу 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл (або альтернативно названу: піридин-2(1Н)-он-4-іл) також слід розуміти як охоплюючу його таутомерну форму 2-гідроксипіридин-4-іл.
Термін "галоген" означає фтор, хлор або бром, переважно фтор.
Термін "алкіл", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до насиченої вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "Сху-алкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю.
Наприклад, Сі.-в-алкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю. Репрезентативними прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил,
З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл та 3,3-диметилбутил. Щоб уникнути неправильного тлумачення, слід зазначити, що у випадку, якщо група називається, наприклад, пропіл або бутил, то мається на увазі н-пропіл, відповідно н-бутил. У випадку, коли Ве являє собою "Сі-в- алкіл" термін, зокрема, відноситься до метилу, етилу, ізопропілу або трет-бутилу; зокрема до трет-бутилу. У підваріанті здійснення для В, що являє собою "С. .в-алкіл" термін відноситься до
С. -з-алкілу. В іншому підваріанті для Н-, що являє собою "С: .-в-алкіл" термін відноситься до Са4-6- алкілу, зокрема до трет-бутилу.
Термін "-Сху-алкілен--, що використовується окремо або в комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної алкільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Термін "-Соу-алкілен-- відноситься до прямого зв'язку, або до -(С1- улалкілену- згідно з наведеним вище визначенням. Переважно, точки приєднання -Сі-у- алкіленової групи відповідають 1,1-діїльній, або 1,2-діїльній, або 1,3-діїльній схемі. У випадку, коли Соу-алкіленова група використовується в комбінації з іншим замісником, термін означає, що або зазначений замісник приєднаний через Сіу-алкіленову групу до решти молекули, або до решти молекули він приєднаний безпосередньо (тобто, Со-алкіленова група являє собою прямий зв'язок, що приєднує зазначений замісник до решти молекули). Алкіленова група-С2На-
БО відноситься до -СН2-СНо- якщо явно не вказано інше. Прикладами І, що являє собою "С|-6- алкілен" є метилен, етилен, пропан-2,2-діїл, та 2-метил-пропан-1,2-діїл; та, крім того, 2-метил- пропан-2,З-діїл, та пентан-3,З-діїл.
Термін "хлор-С2-в-алкілен" відноситься до Сг--алкіленової групи, як визначено вище, в якій один атом водню замінено хлором. У випадку, коли Б? являє собою І-ОН, де І являє собою "хлор-Сг-в-алкілен", термін, зокрема, відноситься до 1-хлор-3-гідрокси-2-метил-пропан-2-ілу.
Термін "алкеніл", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюга, що містить від двох до п'яти атомів вуглецю та один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "Сху-алкеніл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкенільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від 60 х до у атомів вуглецю. Наприклад, Сг-5-алкенільна група містить від двох до п'яти атомів вуглецю. Прикладом алкенільної групи, зокрема, є проп-1-ен-2-іл.
Термін "фторалкіл", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до алкільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, в якій один або кілька (і, можливо, всі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "Сху-фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, С:-з-фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та в ній від одного до семи атомів водню замінено на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил та 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-іл, зокрема трифторметил.
У випадку, коли К2 являє собою "С: .4-фторалкіл", термін, зокрема, відноситься до 1,1-дифтор-2- метилпропан-2-ілу. Термін "Сі-фторалкіл", особливо відноситься до дифторметилу.
Термін "фторалкокси", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до алкокси групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, в якій один або кілька (і, можливо, всі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "Сху-фторалкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи, згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, С1-з-фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та в ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2-трифторетокси. Переважними є Сі- фторалкоксигрупи, такі як трифторметокси та дифторметокси, а також 2,2,2-трифторетокси.
Термін "циклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації, відноситься, зокрема, до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до семи атомів вуглецю. Термін "Сху-циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, Сз-є-циклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю.
Репрезентативні приклади циклоалкільних груп являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Переважними є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Зазначені циклоалкильні групи є незаміщеними або заміщеними, як це явно визначено. У випадку, коли КК? являє собою "Сзє-циклоалкіл, який разом з 1,3- діоксолан-2,2-ділом утворює спіробіциклічний фрагмент" причому цей термін, особливо, відноситься до 1,4-діоксаспіро(|4.5|декан-8в-ілу.
Термін "-Сху-циклоалкілен-", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до двовалентно зв'язаної циклоалкільної групи, як визначено раніше, що містить атоми вуглецю від х до у. Переважно точки приєднання будь-якої двовалентно зв'язаної циклоалкільної групи знаходяться у 1,1-діїльній або 1,4-діїльній схемі; або, крім того, у 1,2-діїльній схемі. Приклади
Слв-циклоалкіленових груп являють собою циклопентан-1,1-діїл, циклогексан-1,1-діїл та циклогексан-1,4-діїл; та, крім того, циклопропан-1,1-діїл, циклопропан-1,2-діїл, циклобутан-1,1- діїл, циклобутан-1,2-діїл та циклопентан-1,2-діїл.
У випадку, коли Б? являє собою І-ОН, де І являє собою "циклопропілен-(СНг)п-", термін, особливо, відноситься до 2-гідрокси-циклопропан-1-ілу, 1-гідроксициклопропан-і-ілу, або 1- гідроксиметил-циклопропан-1-ілу.
Термін "алкокси", що використовується окремо або в комбінації, відноситься до групи алкіл-
С-, де алкільна група відповідає наведеному вище визначенню. Термін "Сху-алкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи згідно з наведеним вище визначенням, що містить від х до у атомів вуглецю. Переважними є етокси і, особливо, метокси.
Прикладами К", що являє собою "С:і-4-алкокси", є метокси, етокси, н-пропокси та н-бутокси (особливо, метокси); та, крім того, ізопропокси; найбільш переважним є метокси.
Термін "гетероциклоалкіл", що використовується окремо або в комбінації, та якщо він не визначений явно в більш широкому або більш вузькому сенсі, відноситься до насиченого або ненасиченого неароматичного моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить один або два кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, сірки та кисню (особливо, один атом кисню, один атом сірки, один атом азоту, два атоми азоту, два атоми кисню або один атом азоту та один атом кисню). Термін "х-у-членний гетероциклоалкіл" відноситься до такого гетероциклу, що містить загалом від х до у кільцевих атомів. Щоб уникнути сумнівів, у випадку, коли певний 4-7- або 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл визначений як такий, що містить один кільцевий гетероатом (наприклад, один кільцевий атом сірки, один кільцевий атом кисню або один кільцевий атом азоту) мається на увазі, що такий 4-7--ленний гетероциклоалкіл містить точно зазначений один кільцевий гетероатом та не містить додаткові кільцеві гетероатоми.
Гетероциклоалкільні групи незаміщені або заміщені, як це явно визначено. Приклади 4-6- 60 членних гетероциклоалкільних груп де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню, являють собою оксетан-З-іл та тетрагідро-2Н-піран-4-іл. Приклади 4-7-членних гетероциклоалкільних груп, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, являють собою азетидин-З-іл, піролідин-З-іл та піперидин-4-іл. Приклад 4-7-членної гетероциклоалкільної групи, де зазначений гетероциклоалкіл містить два атома азоту, являє собою піперазин-1-іл, де переважно будь-який замісник такого піперазин-1-ілу приєднаний до атома азоту вказаного піперазин-1-ілу. Приклади 4-7-ч-ленних гетероциклоалкільних груп, де зазначений гетероциклоалкіл містить два атоми кисню, являють собою 1,3-діоксоліл або 1,4- діоксиніл. Приклад 4-7-членних гетероциклоалкільних груп, де зазначений гетероциклоалкіл містить один атом азоту та один атом кисню, являє собою морфолін-4-іл, де переважно така морфолін-4-ільна група є незаміщеною.
У випадку, коли В2 являє собою "4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить один кільцевий атом кисню, де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно монозаміщений Сі-4- алкілом", термін, особливо, відноситься до З3-метилоксетан-3-ілу, З-етилоксетан-З-ілу або 4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-ілу; зокрема, З-метилоксетан-3-ілу.
У випадку, коли КК? являє собою "4-б--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки, де зазначений атом сірки незаміщений або монозаміщений оксо; або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (0), а інший замісник вибраний з оксо, імідо, С.і-з-алкілімідо, 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо", термін, особливо, відноситься до наступних груп: о о о о Ії Ії п /
С С С С" С - к- 7 7 ' -'- ; - ; "7 ; 7 ; "7 ; о о У- о / /. и.
ЩІ С С
"7 '- - 7 з 7 з 7 з
Е
Е о и.
С
"7 або є .
У випадку, коли КК? являє собою "4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту монозаміщений -ЗО(МН)-Сі-в-алкілом або /-50(М-Сі1-з-алкіл)-Сі-в-алкілом", термін, особливо, відноситься до наступних груп: о МН ОМ ОМ
Х/ МІ ММ
З З РАЗ й й" пА 7 7 ,або - .
Термін "гетероциклоалкілен", що використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно зв'язаної гетероциклоалкільної групи, як визначено раніше. Переважно точка приєднання лінкеру А, що являє собою 5-членний гетероциклоалкілен, знаходиться в 1,3- діїльній схемі (де мається на увазі, що зазначена 1,3-діїльна схема відноситься до "мета" схеми, що охоплює відповідну 1,4- або 3,5-діїльну схему у випадку, якщо нумерація буде адаптована до номенклатури певного гетероциклоалкіленового кільця). Прикладом А, що являє собою "5- членний гетероциклоалкілен" є 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїл; та, крім того, імідазолідин-4-он-1,3- діїл, оксазол-2-он-3,5-діїл та оксазолідин-2-он-3,5-діїл; зокрема 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїл.
Термін "х-у-членний гетероциклоалкілен"; що використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно зв'язаної гетероциклоалкільної групи, як визначено раніше, містить у цілому від х до у кільцевих атомів. Приклади 4-7--ленних гетероциклоалкіленових груп, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню, являють собою оксетан-3,3- діл та тетрагідро-2Н-піран-4,4-діїл. Приклади 4-7--ленних гетероциклоалкіленових груп, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, являють собою піперидин- 4,4-діл та азепан-4,4-діїл. Зазначені гетероциклоалкіленові групи є незаміщеними або заміщеними, як це явно визначено.
Термін "арил", що використовується окремо або у комбінації, означає феніл або нафтил, переважно феніл, де зазначена арильна група є незаміщеною або заміщеною, як це визначено явним чином.
Термін "гетероарил", що використовується окремо або у комбінації, і, якщо він явно не визначений ширшим або вужчим чином, являє собою 5-10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить від одного до максимум чотирьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з кисню, азоту та сірки. Репрезентативними прикладами таких гетероарильних груп є 5-членні гетероарильні групи, такі як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл; б-членні гетероарильні групи, такі як піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл; та 8-10-членні біциклічні гетероарильні групи, такі як індоліл, ізоіндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, тієнопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піролопіразиніл, імідазопіридиніл, імідазопіридазиніл та імідазотіазоліл. Вищезгадані гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними, як це визначено явним чином. Вищезгадані гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними, як це явно визначено. Для замісника Б2, що являє собою "5- або б-членний гетероарил", термін, особливо, означає піразоліл, тіазоліл, піридиніл або піримідиніл; зокрема, 1Н-піразол-4-іл, тіазол-5-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-5-іл; або, крім того, тіазол-2-іл. Для замісника К2, що являє собою "9-членний гетероарил", термін, особливо, означає індазоліл та 1Н-бензої|д|імідазоліл; зокрема, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-б-іл та 1Н-бензо|д4|імідазол-5-іл.
Термін "гетероарилен", що використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно зв'язаної гетероарильної групи, як визначено раніше. Переважно точка приєднання лінкеру А, що являє собою 5-ч-ленний гетероарилен, знаходиться в 1,3-діїльній схемі (де мається на увазі, що зазначена 1,3-діїльна схема відноситься до "мета" схеми, що охоплює відповідну 1,4- або 3,5-діїльну схему, у випадку, якщо нумерація буде адаптована до номенклатури певного гетероариленового кільця). Прикладами А, що являє собою 5-членний гетероарилен, є 1,2,3-триазол-1,4-діїл та ізоксазол-З3,5-діїл; та, крім того, імідазол-1,4-діїл та ізотіазол-3,5-діїл; зокрема, ізоксазол-3,5-діїл та 1,2,3-триазол-1,4-діїл.
Щоб уникнути будь-яких сумнівів, у випадку, коли лінкер А являє собою двовалентно зв'язану гетероарильну або гетероциклоалкільну групу, слід розуміти, що точка приєднання замісника Нг може знаходитися в обох можливих положеннях зазначеного гетероариленового або гетероциклоалкіленового бірадикала. Наприклад, у випадку, коли А являє собою ізоксазол-
З,5-діїл, замісник Б? може бути приєднаний в положенні З або в положенні 5 зазначеного ізоксазолу; таким чином, посилаючись на наступні можливі структури:
о м о м М но " -2е в2 но т т?6Ох / о і, 1 о-м ще 4 ШУ но Кк но Кк 2
КЕ
М. М
М М
М л/ М
М М
Аг! або Аг! .
У випадку, коли 22 представляє структуру дв / ( М о 7 т ; особливо, це відноситься до наступних структур:
Н | /
Н М о МН М є) М
М о (6); о 7 , рі , 7 , р , або 7 І
Приклади "групи структури (К2-В)":; с (828), де кільце (В) являє собою неароматичне 5--ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл, особливо, являють собою групи, такі як 2,3-дигідро-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл, 2,3-дигідро-1 Н- бензо|д|імідазол-б-іл, 2,3-дигідробензо|дЧ|оксазол-б5-іл, та 2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-іл, де зазначені групи незалежно моно- або дизаміщені у фрагменті, що відповідає кільцю (В), як визначено раніше. Конкретні приклади являють собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- бензої|дЧ|імідазол-5-іл, або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-іл|.
Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
Термін "оксо" відноситься до групи хО, яка переважно приєднана до атому вуглецю або сірки в ланцюзі або в кільці, як, наприклад, в карбонільній групі -«"СО)- (або сульфонільній групі) - (5052)-).
У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", його слід розуміти як таке, що означає те, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені в такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 С та 80 С, це означає, що кінцеві точки 40 С та 80 "С включені в діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що змінна є цілим числом 1, 2, З або 4.
Без використання відносно температур термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" в даній заявці, відноситься до інтервалу, який поширюється від Х мінус 10 95 Х до
Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який поширюється від Х мінус 5 95 Х до Х плюс 5 95
Х. В окремому випадку щодо температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" в даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від температури У мінус 10 2С до У плюс 10 С, та переважно до інтервалу, який поширюється від У мінус 5 С до У плюс 5 С. Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується в цій заявці,
відноситься до температури приблизно 2576.
Додаткові варіанти здійснення винаходу представлені нижче: 2) Другий варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до варіанту здійснення 1), де
Аг! являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу та етинілу (особливо, з галогену, метилу, ціано та метокси); де щонайменше один із зазначених замісників приєднаний в мета- та/або в пара-положенні зазначеного фенілу, де, якщо присутній, замісник в пара- положенні переважно вибирають з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу та етинілу (найбільш переважно з галогену, метилу, ціано та метокси); а також де замісник в мета-положенні, якщо він присутній, переважно являє собою галоген. 3) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до варіанту здійснення 1), де
Аг являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де один із зазначених замісників приєднаний в мета-положенні зазначеного фенілу, де зазначений замісник являє собою галоген; та залишковий(-ії) замісник(-и), якщо присутній(-ї), являє(-ють) собою галоген (особливо, фтор); або один із зазначених замісників приєднаний в пара-положенні зазначеного фенілу, де зазначений замісник незалежно вибирають з метилу, ціано та метокси; та залишковий(-і) замісник(-и), якщо присутній(-і), являє(-ють) собою галоген (особливо, фтор). 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, відповідно до варіанту здійснення 1), де
Аг являє собою фенільну групу структури вт 7 21 .
Е (Аг-1), де
Аг являє собою водень або фтор; і
ВР незалежно являє собою галоген (особливо, фтор або хлор), метил, ціано або метокси (зокрема, Кр являє собою фтор, хлор або метил); або
Зо А"2 являє собою водень або фтор; та
ВР являє собою водень. 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до варіанту здійснення 1), де
Аг являє собою фенільну групу структури вт2 7 ве .
Е
(Аг-Ї), де
А"е являє собою галоген (особливо, фтор); і
ВР являє собою водень, галоген (особливо, фтор або хлор), метил, ціано або метокси (зокрема, К? являє собою фтор, хлор або метил). 6) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до варіанту здійснення 1), де
Аг являє собою - 7 7 - й-8о -7 -
Е Гай
Е , Е , , сі , Е ,
Е 7 Е Е 7
Е - - - 8; - І. о п -
Е
Е ,; ,; Е ,; СІ ,; СІ ,;
СІ 7 Е 7 Е 7
Е 7 Е -
Е , Вг , бі Е, Е , Е ,
СІ 7 Е Е Е Е
Е р Е -ї Е її Е -7
Е
Е , с , Ве ЕЕ , ,
Е. 7 рн рн
Е 7 ві йОро те ьЕ з Е з Е з Е з -зЖ о
Е 7 7 й7го -7 -7
Кс Е Е бе Е
Е , Е , Е , або Е .
У підваріанті здійснення б), Аг! являє собою 3,4,5-трифторфеніл. 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 6), де В'являє собою гідрокси; метокси; -0-СО-С.1-з-алкіл (особливо, -0-СО-метил); -0-СНо-НЕТ', де НЕТ" являє собою 5-членний гетероарил (особливо, оксазоліл, тіазоліл або імідазоліл), де зазначений 5-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщений метилом; або -0-СНе-СО-В'Х, де В'х являє собою -гідрокси; метокси; морфолін-4-іл; або г М С -М що -М -М -7М 7 он ОН або - . 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - б), де В' являє собою гідрокси. 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - б), де В'являє собою метокси. 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 9), де А являє собою 1,2,3-триазол-1,4-діїл або ізоксазол-3,5-діїл (особливо, ізоксазол-3,5-діїл, зокрема, ізоксазол-3,5-діїл, де В? приєднаний в положенні 3, або ізоксазол-
З,5-діїл, де В? приєднаний в положенні 5). 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 9), де А являє собою ізоксазол-3,5-діїл (зокрема, ізоксазол-3,5-діїл, де 2 приєднаний в положенні 3, або ізоксазол-3,5-діїл, де КЕ? приєднаний в положенні 5). 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 9), де А являє собою 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїл. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де В? являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил);
С .-в-алкіл, де зазначений С:-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси (особливо, метокси, етокси), -СбО-Сі.4-алкокси, -МНг або -МН-СО-Сз-4-алкокси;
Сі-«-фторалкіл;
Сз--циклоалкіл, де зазначений Сз-в-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-Сч-4-алкокси, Сі-з-алкілу (особливо, метилу), С:і-з-алкокси (особливо, метокси), Сі-фторалкілу, ціано, -СН2о-СМ, та -МН-
СО-Сз.4-алкілу, де зазначений Сз-4-алкіл монозаміщений -МНг або -МН-СО-Сі1-4-алкокси; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-4-алкілом (особливо, метилом або етилом); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки (особливо, тетрагідро-2Н-тіопіраніл) де зазначений атом сірки є незаміщеним або монозаміщений оксо (0); або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (0), а інший замісник вибраний з оксо (0), імідо (-МН), Сі-з-алкілімідо («М-Сч1-3- алкіл), 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо («М-бензил) (таким чином утворюючи сульфінільну, сульфонільну, сульфонімідоїльну, М-алкілсульфонімідоїльну, М-(4,4- дифторциклогексил)-сульфонімідоїльну або М-бензилсульфонімідоїльну групу); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений
Сі-в-алкілом; -СбО-Сі-в-алкілом;. -СО-Са-в-циклоалкілом;. -СО-С1-з-фторалкілом; -СО-С1-4-алкокси;. -«СО-МН-
Сі-4-алкілом; -502-С:.4-алкілом; -СНе-Сз.в-циклоалкілом; -СбО-С.: в-алкілом, де С:-в-алкіл монозаміщений аміно; -СНе-оксетанілом; тіазол-2-ілом; оксазол-2-ілом; бензої|4|гіазол-2-ілом; -СО-бензилокси; -СО-МН-Сз-в-циклоалкілом; -СбО-МАМЗ'ДмЗг де ІД"З! та їВМ32 обидва незалежно являють собою С -з-алкіл (особливо, метил або етил); -СО-МАМИАМ2г де ДМ" та В"М2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, піперидинільне або піперазинільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-з-алкілом (особливо, метилом); -50-С1-в-алкілом; -502-С:-з-фторалкілом; -502-МАМ51НМе2, де НМ! та 52 обидва незалежно являють собою С':-з-алкіл (особливо, метил), -502-МАМОДМв2 де ЩДМе! та 62 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, або піперидинільне, або морфолінільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або дизаміщеним фтором; -5Ог2-фенілом, де зазначений феніл монозаміщений метилом; -ЗО(МН)-Сів-алкілом; або -5О(М-Сі-з-алкіл)-С:1-в-алкілом; і де зазначений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не несе жодного додаткового замісника додатково до зазначеного замісника на кільцевому атомі азоту або несе один додатковий замісник, який являє собою Сі-4-алкіл (особливо, метил) (де при цьому мається на увазі, що такий С.і.4-алкіл приєднаний до кільцевого атома вуглецю);
І-ОН, де І являє собою
Сі -в-алкілен; хлор-Сг2-в-алкілен; 60 1-фенілетан-1,1-діїл або 1-(2-фторфеніл)етан-1,1-діїл;
(циклопропіл)-(піридин-2-іл)-метилен;
С.в-циклоалкілен, де зазначений С46-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -2О-С-1-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси;
Б5- або б-членний гетероарил (особливо, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщеним, де замісники незалежно являють собою Сі-4-алкіл (особливо, метил), Сі-з-фторалкіл, галоген (особливо, бром), або Сі-4-алкокси (особливо, метокси); 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, 6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, або 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл;
ВІ
/ ( М р о ,/7 т ,; де т та р незалежно являють собою ціле число 1 або 2; та В"8' являє собою водень або С--4-алкіл (особливо, метил);
Со-з-алкілен-феніл (особливо, феніл, або -СН(СНз)-феніл)у;) де феніл незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно являють собою сСі-4-алкіл,
Сі-з-фторалкіл, галоген (особливо, фтор або хлор), гідрокси, С1-4-алкокси (особливо, метокси), або Сі-4-фторалкокси (особливо, дифторметокси);
С Вг , о -е 2
М ;
МНЕ
С
7 , де ВМ! являє собою водень або -СО-С:.4-алкокси (особливо, -СО-трет- бутокси); або Кг являє собою групу структури (К2-В): їв, (28), де кільце (В) являє собою неароматичне 5-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл (особливо, метил) Ізокрема, така група (К28) являє собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-
Б-іл, або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-ілі. 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де В? являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил);
С .-в-алкіл, де зазначений С:-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси (особливо, метокси, етокси), -СбО-Сі.4-алкокси, -МНг або -МН-СО-Сз-4-алкокси;
Сі-а-фторалкіл;
Сз--циклоалкіл, де зазначений Сз-в-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-Сч-4-алкокси, Сі-з-алкілу (особливо, метилу), С:і-з-алкокси (особливо, метокси), Сі-фторалкілу, ціано, -СН2о-СМ, та -МН-
СО-Сз.4-алкілу, де зазначений Сз-4-алкіл монозаміщений -МНг або -МН-СО-Сі1-4-алкокси; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-4-алкілом (особливо, метилом або етилом); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки (особливо, тетрагідро-2Н-тіопіраніл) де зазначений атом сірки є незаміщеним або монозаміщений оксо (0); або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (0), а інший замісник вибраний з оксо (0), імідо (-МН), Сі-з-алкілімідо («М-Сч1-3- алкілу), 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо («М-бензил) (таким чином утворюючи сульфінільну, сульфонільну, сульфонімідоїльну, М-алкілсульфонімідоїльну М-(4,4- дифторциклогексил)-сульфонімідоїльну або М-бензилсульфонімідоїльну групу); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений
Сі -в-алкілом; -СбО-Сі-в-алкілом;. -СО-Са-в-циклоалкілом;. -СО-С1-з-фторалкілом; -СО-С1-4-алкокси;. -«СО-МН-
Сі-4-алкілом; -502-С:.4-алкілом; -СНе-Сз.в-циклоалкілом; тіазол-2-ілом; оксазол-2-ілом; бензої|д|гіазол-2-ілом; -СО-бензилокси; -СО-МН-Сз-в-циклоалкілом; -СО-МАМЗ'Дмвг, де ІДМ3! та КзЗ2г обидва незалежно являють собою С -з-алкіл (особливо, метил або етил); -СО-МАМИАМг, де ДМ та лег разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6б-ч-ленний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, піперидинільне або піперазинільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-з-алкілом (особливо, метилом); -50-С1-в-алкілом; -502-С:-з-фторалкілом; -502-МАМ51НМе2, де НМ! та 52 обидва незалежно являють собою С':-з-алкіл (особливо, метил), -502-МАМОДМв2, де Ме! та ВМе2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членний гетероциклоалкіл (особливо, піролідинільне, або піперидинільне, або морфолінільне кільце), де зазначений 5- або б-членний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або дизаміщеним фтором; -5Ог2-фенілом, де зазначений феніл монозаміщений метилом; -5О(МН)-Сі-в-алкілом; або -50(М-С1-з-алкіл)-С1-в-алкілом; та де зазначений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не несе жодного додаткового замісника додатково до зазначеного замісника на кільцевому атомі азоту або несе один додатковий замісник, який являє собою Сі-4-алкіл (особливо, метил) (де при цьому мається на увазі, що такий С.і.4-алкіл приєднаний до кільцевого атома вуглецю);
І-ОН, де Ї являє собою
Сі -в-алкілен; хлор-Сг2-в-алкілен; 1-фенілетан-1,1-діїл або 1-(2-фторфеніл)етан-1,1-діїл;
С.в-циклоалкілен, де зазначений С46-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; циклопропілен-(СНг)и-" , де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -2О-С-1-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси; 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, 6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл, або 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл;
дм / ( М в о 7 т ,; де т та р незалежно являють собою ціле число 1 або 2; та В"8' являє собою водень або С--4-алкіл (особливо, метил); -СН(СН»з)-феніл);
МНЕМ!
С
7 , де В"! являє собою водень або -СО-С:.-4-алкокси (особливо, -СО-трет- бутокси); або Кг являє собою групу структури (К2-В): ри : (В28), де кільце (В) являє собою неароматичне 5-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл (особливо, метил) Ізокрема, така група (К-8) являє собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензої|дч|імідазол-
Б-іл, або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-ілі. 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де В? являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил);
С .-в-алкіл, де зазначений С:-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси (особливо, метокси, етокси), -СбО-С1.4-алкокси, -МНг або -МН-СО-Сч.-4-алкокси;
Сі-а-фторалкіл;
Сз-вє-циклоалкіл, де зазначений Сз-в-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-Сч-4-алкокси, Сі-з-алкілу (особливо, метилу), С1-з-алкокси (особливо, метокси), Сі-фторалкілу, ціано, та -СН2о-СМ; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений Сі-4-алкілом (особливо, метилом або етилом);
І-ОН, де І являє собою
Сі -в-алкілен;
Зо Слв-циклоалкілен, де зазначений С«6-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; або циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; або -СН(СН»з)-феніл). 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де К" являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил);
С .-в-алкіл, де зазначений С':-в-алкіл монозаміщений С':-з-алкокси (особливо, метокси, етокси);
Сі-а-фторалкіл; або
І-ОН, де Ї являє собою
Сі -в-алкілен;
Са -в-циклоалкілен, де зазначений Са4-в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним; або циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН. 17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де К" являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил); циклобутил або циклопентил; циклогексил, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою оксо, фтор, або. -МН-СО-Сз-4-алкокси; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений С'-в-алкілом, -СО-С1-6- алкілом, -СО-Са-в-циклоалкілом, -СО-С1-з-фторалкілом, -СО-С1-4-алкокси, -СО-МН-Сч-4-алкілом, -
ЗО2-С1-4-алкілом,. -502-МН-Сч-4-алкілом, -СНо-Сз--циклоалкілом, -2О-Сі1-в-алкілом, де Сі-в-алкіл монозаміщений аміно, -СНо-оксетанілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом або бензої|д|гіазол-2- ілом;
І-ОН, де І являє собою
С4в-циклоалкілен, де зазначений С4в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -2О-С:-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси; або Кг являє собою групу структури (К2-В): р : (В28), де кільце (В) являє собою неароматичне 5--ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл (особливо, метил) Ізокрема, така група (828) являє собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-
Б-іл, або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-ілі. 18) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де 2 являє собою трет-бутил; циклобутил або циклопентил; циклогексил, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою оксо, фтор, або. -МН-СО-Сз-4-алкокси; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню; 4-7--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений С:-в-алкілом, -СО-С1-6- алкілом, -СО-Са-в-циклоалкілом, -СО-С1-з-фторалкілом, -СО-С1-4-алкокси, -СО-МН-Сч-4-алкілом, - 502-С1-4-алкілом, -СНа-Сз--циклоалкілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом або бензої|дч|гіазол-2- ілом;
І-ОН, де Ї являє собою
Сі в-циклоалкілен, де зазначений С4-в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним; або 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -СО-С:1-4-алкокси; або 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1) - 12), де К? являє собою Сі .в-алкіл (особливо, трет-бутил). 20) Винахід, таким чином, відноситься до сполук Формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), або таких сполук, додатково обмежених характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 19), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук, як описано нижче. Щоб уникнути неправильного тлумачення, слід зазначити, особливо, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук Формули (І), таким чином можливі та маються на увазі і цим конкретно розкриваються в індивідуалізованій формі: 1,241, 3-41, 41, 511, 61, 71, 721, 7-31, 7-41, 751, 7-61, 8-1, 8241, в--3-411, 8--4-411, в-4-5-411, 8--6-41, 9-41, У2--1, 9--3-41, 9-4-4--41, 95-41, 9--6--1, 10-41, 1042-41, 10-3--1, 10--4--1, 100-541, 10641, 10-7-41, 10-72, 107-341, 1074-41, 107-551, 10ж-7-6-1, 1048-41, 10--8--2-41, 10--8--3--1, 10-8--4--1, 10--8--5--1, 10-8--6-41, 10--9-41, 10-9-4-2-41, 10--9--3--1, 10-9-4-4-41, 10-9-5541, 109-641, 11-41, 11241, 113-441, 1144-41, 11551, 111-641, 1171, 117-241, 1173-41, 11744411, 1174-5441, 11-н7--6--41, 11--8-41, 114-82-41, 11--68--3-41, 11-8--4--1, 11-8--5-41, 11--8--6--1, 11--9-41, 11--9-н2-41, 11-4-9--3-1, 11--9--4--41, 11--9--5-1, 11--9--6--1, 12-41, 12--2-41, 124-33-41, 12441, 1254411, 1261, 1274411, 127-241, 12473441, 1274-4441, 1247-54-41, 12--7--6-41, 1248-41, 12--8--2-41, 124-8-4-3-41, 12--8-4-441, 124-8--5-41, 12--8--6-41, 1249-41, 129-241, 1249--3-41, 12-9-44-41, 1295541, 129-641, 13-41, 13241, 13341, 13-41, 13-51, 13-61, 13741, 13474241, 13--7--3-41, 13-н744-41, 13--7--5-41, 13--7--6--41, 13--8-41, 13--8-н-2-41, 13--8--3-41, 13--8--4-41, 13--8-5-1, 13-8--6--1, 13--9-41, 13--9--2-41, 13-4-9--3-41, 13-9-4-4-441, 13-4-9--5-41, 13-4-9--6-41, 13--10-41, 13--10--2-41, 13--10-3--1, 134-10-41, 134-10-51, 13-10-6-1, 1310-47-41, 13--10--7-2-41, 13-10-7-3-41, 13--10-7-4-1, 134-10-7-5-41, 13-10-7-6-41, 1310-8441, 1310-8424, 13-10-8-3-41, 13-10-8-4-1, 134-10-8--5--1, 1310-88-61, 13104941, 13-4109241, 13-10-9-3-41, 13-10-9-4-1, 13-10-9-54-41, 13--10-9-65-41, 134-11-41, 134-11-21, 13411341, 13-4114441, 13--11-5--1, 13--11-6441, 134-11-71, 13--11--7-2-41, 134-11--7--3--1, 13--11--7-4441, 13--11-7--5-41, 13--11-7-6541, 1311-8441, 13114824, 13411483, 134-411-844-41, 134411-8-5-41, 13--11-8-6-41, 134-11-94, 13119241, 13441193, 134-11-94, 13-41149-5-41, 13--11-9-6--1, 134-12-41, 134-12-21, 134-12--3-41, 134-1244441, 13-4-12--5-41, 13--12--6441, 13--12--7-41, 13--412-7-241, 13127341, 13-12 -7-441, 13127541, 13127641, 13-4124841, 13-412-8--2441, 1312-83-41, 13-12-8-4441, 13124851, 13124861, 13-41249-41, 13-12--9--2-41, 134-12--9--3-41, 13-4-124-9--4-41, 13--1249-45-41, 134-12-49--6-441, 14-41, 142-411, 1443-41, 14441, 14551, 1461, 147441, 1472-41, 1474341, 147-441, 1474541, 14-7--6--41, 1448-41, 14-8--2-41, 144-8-4-3-41, 148-441, 144-85-41, 14--8--6-41, 1449-41, 149-42-41, 14-9--3-41, 149-44-41, 1449-5541, 149-641, 144-10-41, 144-10-21, 14-10-3--41, 14-10-4-1, 1410-5441, 14--10--6--41, 14--10--7-41, 14-4-10--7-н2-41, 144-10--7--3-41, 14--10--7--4-441, 14--10--7--5--41, 14--10--7--6-41, 14--10--8-41, 14-10-8-2--1, 14-10-8--3--1, 14-10-8-4--1, 14104851, 1410-86-41, 14-410-49-1, 14-10-9--2--41, 144-10-4-9--3-41, 14-10-9--4--41, 14-10--9--5--1, 144-10-9--6--41, 14--11-41, 14-4112-1, 14-411-3--41, 14411441, 1411-5541, 1411-61, 14411741, 14411721, 1411-7341, 14-411-7-4-1, 1411-7541, 14-411-7-641, 14114841, 14341148 4241, 1411-83-11, 1411-88-41, 1411-8541, 1411-88-61, 14114941, 14119241, 14-11-9-341, 14-411-9-4-41, 14-11-9-541, 14-11-9-64-41, 114-12-41, 14124241, 144-12-31, 14-412-4-1, 14-412--5--41, 1412641, 14412741, 14412721, 14-12-74-3-441, 14412741, 14-12-7-5441, 14-12-7-6-1, 1412-8541, 14124842, 14124831, 14-12-844-41, 14-4124845-411, 14-12-8--6541, 1412-9441, 14123942, 14-12-9-3-41, 14-12-9-4-41, 14-12-9-54-41, 14-12-9--6--41, 15441, 154-24-41, 1553-3441, 15-41, 1554-5441, 15-61, 15-71, 1557-2441, 15-4-7--3-411, 157-44-11, 15-н745-41, 15--7--6-41, 15--8-41, 15-8-н-2-41, 15--8--3-41, 15--8--4441, 15--8--5--1, 15--8--6-41, 1553.9-41, 15--9-42-41, 15--9--3-41, 15--9--4--41, 15--9--5--1, 15--9--6441, 15--10-41, 15-10--2-41, 15--10--3-А1, 15-410-4-1, 15--10-5--41, 15--10-6-1, 15--10-7-41, 15--10--7-2441, 1510-74-34, 15--10--7-4441, 155410-7-5-41, 1510-76-41, 15-10-8-441, 15-104842-41, 15-10-843-41, 15-10-84441, 15-410-8-5--1, 15410-8--65-41, 15-10-9-41, 15-103942-41, 15-10-9-3-41, 15-10-9-4-1, 15--410-9--55-41, 15410961, 115-11-41, 15-411-2441, 15-411-3-41, 15-411-4-1, 15-411-5-41, 155-11--6--1, 15-4-11--7-41, 15-11--7-н24411, 155-11--7--3--1, 15--11--7--4--41, 15-4-11--7--5-41, 154-411 --7-4-6-411, 1553-11--8--1, 15-4-11--8-н-2-41, 15--11--8--3-1, 155-11--8--4441, 15--11--8--5--1, 15--11--68--6--41, 15--11--9--1, 155-411-9--2-41, 15--411-49--3441, 15--11-9--4--41, 15--11--9--5-41, 15-4-11-9--64-41, 154-12-41, 15412241, 15.6412-3--41, 15124441, 15441251, 154-12-61, 15124741, 1512-72-41, 15-127-3-41, 15.6412-7-4-41, 15-127-541, 15-127-641, 15124841, 154124в43241, 1512-83-41, 15412841, 15-12-84541, 15-12-8-6-41, 15124941, 15-412393241, 15-1249-3-41, 15.-412--9--4--41, 15--1249--5441, 15--12--9--6441, 16-41, 164-241, 16-3--1, 164-44-41, 165-411, 16--6-411, 16--7--41, 164-72-41, 16--7-3--1, 16--7--44-1, 16--7-5-41, 16--7-6--1, 16--8-41, 16-4-в-4-2--41, 16-8--3-41, 16-8--4--41, 16--8--5-1, 16-8--6--41, 16--9-41, 16-9--2-41, 16-4-9--3-41, 16-9-4441, 16-4-9--5--1, 16--9--6-41, 116-10-41, 16--10--2-41, 16--10--3--1, 16--10--4--41, 16--10--5-41, 16--10--6--1, 16--10--7--41, 16--10--7--2-41, 16-10-7-3-4-1, 16-10-7-4-1, 1610-75-41, 16-10-7-6-1, 16-10-841, 16-10-8-42-41, 16-10-8-3--1, 1610-88-41, 16-10-8-5-1, 16-10-8-6-1, 16-10-941, 16-10-9-42-41, 16-10-9-3--14, 16-10-9--4-1, 16-10-9--5-1, 16-10-9-6-1, 1641141, 16-11-42-1, 16-4-411-3-41, 60 16-11-4-1, 1611-55-41, 116-11-61, 16-11--7-1, 16-11-7-241, 16-11-7-341, 164411-7-441,
16-11-7-5--41, 16-11-7-6-41, 1611-8441, 1611-48-21, 16-41148-3-41, 16-11-844-1, 16-11-8--5--1, 1611-88-61, 16б-11-9-41, 16-411-942-1, 16-411-9-3-441, 16-411-9-4441, 16-11-9-5--41, 16--11-9-6-41, 116-12-41, 16124241, 1612-34-41, 16-12-4-1, 16-412-5-41, 16-12--6--41, 16-4-12-4-7-41, 16.-412--7--2-441, 16--12--7-4-3-41, 16--12--7--4441, 16--12--7--5--41, 16--12--7--6--1, 16-12--8--1, 16--124-8--2-41, 164-12-4-8--3-41, 16--12--8--4-441, 16--12--8--5--41, 16--124-8--6-41, 16--12--9-41, 16-12-9-2--41, 16--12--9--3-41, 16--124-9--4--41, 16-1249-4-5-41, 164-12-49--6-41, 17-41, 1742-41, 174-33-11, 174441, 17541, 1766-41, 177411, 177-241, 1747-3441, 177-441, 177-541, 17--7--6-1, 178-411, 17--8--2--41, 17-4-8-4-3-41, 17--8--4-441, 17-4-8--5-1, 17--8--6-41, 1749-41, 179-241, 1749--3--41, 17-9-4-41, 1795541, 179-641, 17410441, 174-102, 1710-3411, 17-10-4-1, 17-10-541, 17-10-6-41, 17--10--7--41, 17-4-10--7-н2-41, 17--10--7--3-1, 17--10--7-4-4-41, 17--10--7--5-1, 17--10--7--6--1, 17--10--8--1, 17-410-8--24-41, 1710-83-41, 1710-8441, 17108541, 17108641, 17-104941, 17-10-9--2--41,. 17--10-49-3-441,. 17--10-9--4--1,. 17--10--9--5-41, 17-4-10--9--6--41, 1711-41, 17-11-2-1, 17-411-3--41, 17411441, 17411541, 1711-6411, 1711-71, 17-1ї1-7-21, 1711-73-41, 17411741, 1711-7541, 1711-7641, 17114841, 17411821, 1711-83-41, 17-411-8--4-1, 1711-8541, 1711-88-61, 17114941, 17119241, 1711-9341, 17-411-9-441, 17-411-9-5-41, 1711-96-41, 17-41241, 1712241, 17124341, 1712-44-41, 17-412--5-41, 17-12-641, 17441274, 17412721, 17-412474341, 1712-77-41, 17-12-7-541, 17-12-7--6-41, 174-12-81, 17124821, 17412483, 17-412-84441, 17-4124845-41, 17-12-8--6541, 174-12-91, 17-1239241, 17-412494341, 17-12-94441, 17-41249-4541, 17-12-9-6--1, 18-41, 184-24-41, 18--3-41, 184-44-41, 184-54-41, 18--6-41, 18--7--1, 18--7--2-441, 18--7--3-411, 18--7--4-441, 18--7-4-5-41, 18--7--6-41, 18--8-41, 18--8-н-2-41, 18--8--3--1, 18-8--4441, 18--8--5--1, 18--8--6-41, 18--9--41, 1849-42-41, 18--9--3--41, 18--9--4--41, 18--9--5--1, 18--9--6--1, 18--10-41, 18--10--2--41, 18--10--3-1, 18-10-4-1, 18--10-5--1, 18--10-6-1, 18--10--7-41, 18--10--7--2441, 18--10-7-3-41, 184-10--7-44-41, 18--10-7-5--1, 184-10-7-65-41, 1810-88-41, 184-10-842-1, 184-410-8-3-1, 18-10-8-4441, 18-10-8-5--1, 184-10-8-65-41, 184-10-91, 184-410-942-41, 184-410-9--3-1, 18-10-49-4441, 18-10-9--5--1, 184-10--9--641, 184-11-41, 18441121, 1811-31, 1811-44-41, 184-411-5-41, 18--11--6--1, 18-4-11--7-41, 18--11--7-н2-441, 18--11--7--3--1, 18-4-11--7--4--41, 18-4-11--7--5-41, 184-411 --7--6-411, 18--11--8--1, 18-4-11--8-н-2-41, 18-4-11--8--3--1, 18--11--8--4-41, 18--11--8--5--1, 18--11--8--6--1, 18--11--9-41, 18--11-9--2--41, 18-4-11-4-9--3-41, 18--11-9-4-4-1, 18--11-9--5--41, 18-4-11-9--6--1, 184-12-41, 18--41242-41, 18--412--3-41, 18-1244-41, 184-12-51, 1812-64-41, 18--1247-41, 184-4712-7-2-41, 18-12-7-3-41, 18-412--7-4-41, 18127541, 18-412-7-641, 18124841, 18-124в4241, 18--12--8-453-1, 18-412-8--4--1, 1812-84-51, 18-12--8--6-41, 1812-9441, 18-412394241, 184-1249-3-1, 18--12-9-4--41, 18--1249--54-41, 18--12--9--64-41, 19-41, 19241, 19-3--41, 194-44-41, 195541, 196-411, 19--7--41, 197241, 19--7--3--41, 19--7-4-4-4-1, 197-541, 19-4-7--6--41, 194-84-41, 194-в-4-2-41,. 19-8--3-41, 19--8--4--41, 19-4-8--5--1, 19--8--6--41, 1949-41, 1949-42-41, 19--9--3-41, 1949-44-41, 19--9--5--41, 19--9--6--1, 119-10-41, 19--10--2-41, 19--10--3--1, 19--10--4--41, 19--10--5-41, 19--10--6--1, 19--10--7-41, 19-4-10--7--2-41, 19-10-7-3--1, 19410-7-4--1, 1910-75-41, 19-10ж-7-6-1, 19-104841, 19-10-842-41, 19-10-8-3--14, 19410-8-4-1, 1910-85-41, 19-10-8-641, 119-10-91, 19-10-9-2-1, 19-10-9-3-1, 19-10-9-4-4-1, 19--10--9--5--1, 19--10-9--6-41, 19441141, 19411424, 19-411-3-41, 19-11-4--1, 194-11-51, 1911-64-41, 19--11-7-41, 1911-7241, 19-11-7-341, 19-411--74441, 19-11-7-5--41, 1911-76-41, 1911-84-41, 19411842, 19411831, 19-11-8-4-1, 19-11-8--5--1, 1911-88-61, 1911-94-41, 19411921, 19411931, 19-411-94441, 19-11-9-5-41, 19--11-9-64-41, 119-12-41, 19124241, 19-412-3-41, 199-12-41, 19412541, 19--12--6--1, 19--12--7-41, 19--12--7--2-441, 19--12--7--3--1, 19-4-12--7--4-41, 19--12-4-7--5-41, 194-12-47 -6-41, 19--12--8-41, 19-4-12-4-8--2-41, 194-12-4-8--3-41, 19--12--8--4-41, 19--12--8--5--41, 19--124-8--6-41, 19--12--9-41, 19--12--9--2--1, 19--12--9--3-41, 19--12--9--44411, 194-12--9--5-41, 19-4-12-49--6-1..
У наведеному вище списку числа відносяться до варіантів здійснення відповідно до їх нумерації, передбаченої вище, у той час як "-" вказує на залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "144-10-61" наприклад, відноситься до варіанту здійснення 14), залежному від варіанту здійснення 10), залежному від варіанту здійснення б), залежному від варіанту здійснення 1), тобто, варіант здійснення "14-10-6-1" відповідає сполукам Формули (І) відповідно до варіанту здійснення 1), додатково обмеженим усіма ознаками варіантів здійснення б), 10) та 14). 21) Інший аспект винаходу відноситься до сполук Формули (І) відповідно до варіанту здійснення 1), які також є сполуками формули (Ір)
но оди но "в!
М.
М
М у
Аг! Формула (Ів), де
Аг являє собою арил, який є моно-, ди-, три- або тетразаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано та метокси;
Їде, зокрема, щонайменше один із зазначених замісників приєднаний в мета- або пара- положенні зазначеного фенілу; де, якщо він присутній, такий замісник в пара-положенні переважно вибраний з галогену, метилу, ціано, та метокси; і, якщо він присутній, такий замісник в мета-положенні переважно являє собою галогені|;
ВА" являє собою гідрокси, Сі-4-алкокси, -0-СО-С1-з-алкіл або -0О-СН--СООН;
А являє собою 5-членний гетероциклоалкілен або 5-членний гетероарилен, де зазначений гетероциклоалкілен або гетероарилен являє собою 1Н-1,2,3-триазол-1,4-діїл, ізоксазол-З,5-діїл, або 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїл; і
В: являє собою
Сі.-в-алкіл (особливо, трет-бутил);
Сз--циклоалкіл, де зазначений Сз-в-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою оксо, фтор, або -МН-СО-Сі1-4-алкокси; або зазначений Сз.в-циклоалкіл разом з 1,3-діоксолан-2,2-діїлом утворює спіросполуку; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений С:-в-алкілом, -СО-С1-6- алкілом, -СО-Са-в-циклоалкілом, -СО-С1-з-фторалкілом, -СО-С1-4-алкокси, -СО-МН-Сч-4-алкілом, -
ЗО2-С1-4-алкілом,. -502-МН-Сч-4-алкілом, -СНо-Сз--циклоалкілом, -2О-Сі1-в-алкілом, де Сі-в-алкіл монозаміщений аміно, -СНо-оксетанілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом або бензої|д|гіазол-2- ілом;
І-ОН, де І являє собою
Сі -в-алкілен;
С4в-циклоалкілен, де зазначений С4--циклоалкілен незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил, фтор або -СО-НВС-г, де КО? являє собою гідрокси або С.-4-алкокси; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; 4-7-ч-ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -2О-С:-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси; 5- або б-членний гетероарил (особливо, 1Н-піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл), де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщеним, де замісники незалежно являють собою сС1-4-алкіл (особливо, метил), С1і-з-фторалкіл, галоген, Сч-4- алкокси (особливо, метокси), або С:-4-фторалкокси; 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл; феніл, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою С-4-алкіл,
Сі-з-фторалкіл, галоген, гідрокси, Сі-4-алкокси (особливо, метокси), або Сі-4-фторалкокси; бензил; 9-членний гетероарил (особливо, індазоліл та 1Н-бензої|д|імідазоліл); або Кг являє собою групу структури (К2-В):
р : (В28), де кільце (В) являє собою неароматичне 5--ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сі-з-алкіл (особливо, метил) Ізокрема, така група (К28) являє собою 1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|д|імідазол-
Б-іл, або 2-оксо-2,3-дигідробензо|Ч|оксазол-б-іл|; де характеристики, розкриті у варіантах здійснення 2)-20), призначені для застосування з відповідними змінами до сполук формули (Ір) відповідно до варіанту здійснення 21). 22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) відповідно до варіанту здійснення 1), які вибрані з наступних сполук: 6-(85)-5-((28,3А,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)бензо|Чоксазол-2(ЗН)-он; 6-(85)-5-((28,3А8,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-З-іл)бензо|ч4|оксазол- 2(ЗН)-он; 6-((5)-5-((28,38,48,58,6Н)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-З-іл)бензо|ч4|оксазол- 2(ЗН)-он; трет-бутил 4-(3-((28,ЗНА,4НА,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-(28,38,45,5Н8,68)-3-ацетокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,3А,48,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-((5)-5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-3-ацетокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((2А8,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28384 8,58,6Н8)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил (К5)-3-(3-(((28,3Н,48,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (283 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-Зз-іл)метил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил 4-(3-((28,ЗНА,4НА,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(5-(28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-1- карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4,4-дифторциклогексил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил (1кК4к)-4-(3-(((2Н,ЗА,аН,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил) -4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)уциклогексил)карбамат; трет-бутил (15,45)-4-(3-((28,38,4Н,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)уциклогексил)карбамат; (283 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(оксазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (283А48,58,6Н8)-2-((5-(1-(бензо|д|тіазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (2,3 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(тіазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 5-(85)-5-((28,38,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піридин-2(1Н)-он; 4-((5)-5-((28,38,4А,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піридин-2(1Н)-он; 4-(85)-5-((28,3А,45,58,6А8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он;
Зо 4-((5)-5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он; 4-(3-((2Н,ЗзНАН,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)циклогексан-1-он; (23 АННА )-2-((5-(4-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,34 е,5Н,6)-2-((5-(18,4Н8)-4-гідроксициклогексил)ізоксазол-З3-ілуметил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(пропіонілокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-(5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-ілпропіонат; трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-ілпропіонат; трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-пропокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-іл)окси)оцтова кислота; трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(ізобутирилокси)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (283848,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5- ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 60 1-(4-(85)-5-((28,38,4А,5НБ,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1- іл)етан-1-он; 1-(4-((85)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол; (283 аАН,5Н,бА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 1-(4-((5)-5-((28,38,4А8,5Б,68)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1- іл)етан-1-он; 1-(4-((5)-5-((28,3А,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,ЗА,4А,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; 1-(4-(85)-3-((28,38,4А,5НБ,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)етан-1-он; 1-(4-((5)-3-((28,38,4А,5Б,68)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)етан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н8)-2-(5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-о-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат; (28,38,45,58,6Н8)-2-((А5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл)метил)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ілацетат; (28,38,45,58,6Н)-2-((5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)уметил)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ілацетат; етил 4-(3-(28,3НА4Н,5Н,6НА)-3,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил) -4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат; 4-(3-((2Н,ЗзНАН,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-етилпіперидин-1-карбоксамід; (283 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (283 аН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 1-(4-(3-((28,ЗА,4А,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)-2,2- диметилпропан-1-он; етил 4-(3-((28,3А8,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; метил 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)-2- метилпропан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 60 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)-2,2-
диметилпропан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)бутан-1-он;
М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксамід; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-ізопропілпіперидин-1- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-ізобутилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-о- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((5-(1-(циклопропілметил)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(пропілсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(іізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)-3-
Зо метилбутан-1-он; циклопентил(4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)уметанон; циклобутил(4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)уметанон; 3,3,3-трифтор-1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)пропан-1-он;
М-(трет-бутил)-4-(3-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксамід; (85)-1-(4-(3-((28,3А,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)у-2-метилбутан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(1-«(28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он; трет-бутил 4-(4-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат; 1-(4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; 60 М-(трет-бутил)-4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(1-(1-(пропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол;і (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((1-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол. 23) Додатково до сполук, перерахованих у варіанті здійснення 22), додаткові сполуки відповідно до варіанта здійснення 1) вибрані з наступних сполук: трет-бутил 4-(85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил /4-(85)-5-(28,38,48,5Н8,6Н8)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5- дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,3А,4А,5НА,6НА)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(А5)-5-((28,3А,48,5Н,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (85)-5-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-2- он; трет-бутил 4-(А5)-5-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-он; (28,38,45,58,6Н)-6-(З-циклогексилізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; трет-бутил /4-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил 4-(5-(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин- 1- карбоксилат; трет-бутил 4-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин- 1-
БО карбоксилат; трет-бутил 4-(5-(28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин- 1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4-бромтіазол-2-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5)-5-циклогексил-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил (4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- бо іл)біцикло|2.2.2|октан-1-іл)/карбамат;
форміат (2Е,3К,45,5К,6К)-6-((5-(4-амінобіциклої(2.2.2|октан-1-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-олу; трет-бутил 4-гідрокси-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; форміат 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-4- олу; трет-бутил (1К,4г)-4-(5-(((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)карбамат; трет-бутил. 4-((85)-5-((2А8,3Н8,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-4-(4-(3З-фтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил. 4-((85)-5-((2А8,3Н8,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((5)-1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((А)-1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат; форміат (2,3 К,45,5,6К)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-6-(НА5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-З-олу; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; форміат (2К,3К,45,5К,6К)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-З-олу; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат; форміат (2К,ЗК,45,516К)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-6-(НА5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-З-олу; (184)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран 1-оксид; (15,45)-4-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран 1-оксид; етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- бо карбоксилат;
етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-(((28,3А8,45,58,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-
Зо он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- 60 метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(трет- бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(М-ізопропілпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; етил 4-(3-((28,3А,45,58,68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н8)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-З3-ілацетат; (28384 8,58,6Н8)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-«гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; етил 3-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-3- метилбутаноат; 60 (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метоксициклопентил)ізоксазол-5-
Зо іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метоксициклогексил)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(З-етилоксетан-3-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,5Н,6Н)-6-((3-(1-фторциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-(дифторметил)циклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(2-амінопропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-(З-циклопентилізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н8)-6-(5-циклобутилізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклобутилізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил о 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 6-(5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклогексил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6- ((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- 60 гідроксициклогексил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,5-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил о 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,3А,45,5Н,6А)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3- дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-хлор-3- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-
Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(1-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)уметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 60 Б-метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; 1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; (28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((А5)-3-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; (283А48,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)уметил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1,1-дифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((З-ізопропілізоксазол-5-іл)уметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- 60 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
2-(1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопропіл)ацетонітрил; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метокси-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; трет-бутил (2-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-2- метилпропіл)карбамат; (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-
Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,3А,45,58,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(А5)-1- гідрокси-1-фенілетил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопропіл)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((5-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 6-(5-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; етил 4-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(2- етоксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил. 4-(А5)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((28,3А8,45,58,68)-4-(4--2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-
Б-метокси-6-((3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил (2-(5-(28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)-2- метилпропіл)карбамат; 2-(1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклопропіл)ацетонітрил; (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 6-((3-(З-метилоксетан-з-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уметил)-4-(4-(2,3-дифтор- 4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; 5О0 (85)-5-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)лазепан-2-он; 4-(1-(28,38,45,58,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1 2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(А)-1- гідрокси-1-фенілетил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; 5-((4ан,6А,7А,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси- 2,2-диметилгексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-б-іл)уметил)-3-(А5)-1-фенілетил)ізоксазол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(185,285)-2- 60 гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((5- (185,285)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ілацетат; (85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)-1- метилазепан-2-он; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(15,25)-2- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(18,28)-2- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)азепан-2-он; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(15,28)-2- гідроксициклопропіл)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(18,28)-2- гідроксициклопропіл)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метоксифеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- метилпіперидин-2-он; (85)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-2- он; (85)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піролідин-2- он; трет-бутил 4-(85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(85)-5-((2А8,38,4А,5Н8,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-ізопропокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-3-(2,2-дифторетокси)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н8)-5-(2,2-дифторетокси)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 2-((2гн,ЗА,45,58,6Н8)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- іл)окси)оцтова кислота; 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-1-морфоліноетан- 1-он; 5О0 трет-бутил ((5)-1-((18,45)-4-(5-(28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2-іл)/укарбамат; (5)-2-аміно-М-(1 8,45)-4-(5-(((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)-З-метилбутанамід; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,68)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; 2-((2гн,зА,45,58,6Н8)-2-((А5)-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)-4,5- 60 дигідроізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)оцтова кислота; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6А8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2-(метиламіно)-2- оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,58,6А)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2- оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат;
2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)оцтова кислота;
2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-
(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-М-метилацетамід;
2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-1-((Н)-3- гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он;
2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-1-(3- гідроксиазетидин-1-іл)етан-1-он;
2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-1-(4- гідроксипіперидин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)-1-((5)-3- гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)оцтова кислота; 2-((2гн,ЗА,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-іл)уокси)доцтова кислота; (28,38,45,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-З-ілкарбамат; 2-((2гн,ЗА,45,58,6Н8)-5-гідрокси-2-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уметил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл)окси)оцтова кислота; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-етиніл-2,3-дифторфеніл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28384 8,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
(28384 8,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
(28384 8,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-«гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
(28,38,45,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-З-ілетилкарбамат; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-((1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)метокси)тетрагідро-2Н- піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-(тіазол-2-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-(тіазол-4-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-(оксазол-5-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-
гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5- 60 метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)- 6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6- ((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-((5)-трет-бутилсульфініл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(2-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,3А,45,5Н8,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М-диметилпіперидин- 1- сульфонамід;
М-циклопропіл-4-(3-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-(((5)-3-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(морфоліносульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(піперидин-1-ілсульфоніл)піперидин- 4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(піролідин-1-ілсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)сульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол; (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)(піперидин- 1- іл)уметанон; (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)(піролідин- 1- іл)уметанон;
М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)-М- метилпіперидин-1-карбоксамід; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М-диметилпіперидин- 1- карбоксамід; (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)(4- метилпіперазин-1-іл)метанон; бензил 4-(4-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- тіопіран 1-оксид; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 60 тіопіран 1,1-діоксид;
4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1-іміногексагідро- 1І6-тіопіран 1-оксид; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1- (метиліміно)гексагідро-11І6б-тіопіран 1-оксид; (28,3А,45,5Н8,61)-6-(1-(1-((5)-трет-бутилсульфініл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол; бензил 4-(1-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1-(2-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-тозилпіперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(етиліміно)-4-(4-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)гексагідро-11Іб-тіопіран 1-оксид; (28,3А,45,5Н8,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-М,М- диметилпіперидин-1-сульфонамід;
М-(трет-бутил)-4-(1-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід; 1-(бензиліміно)-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)гексагідро-11Іб-тіопіран 1-оксид; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-циклогексил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран 1-оксид;
М-циклопропіл-4-(1-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід; 1-(4,4-дифторциклогексил)іміно)-4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)гексагідро-11Іб-тіопіран 1-оксид; бензил 4-(4-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; бензил 4-(4-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; бензил 4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; бензил /4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- 60 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
етил 4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1- іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-циклопентил-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-метилциклопентил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,3А8,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; (5)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2- он; (5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; (8)-5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; трет-бутил 4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(1-ізобутирилпіперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; 4-(В85) 5-(28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-2-оксооксазолідин-З-іл)-
М,М-диметилпіперидин-1-карбоксамід; (5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(1-ізобутирилпіперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; трет-бутил 4-(8)-5-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)оксазолідин-2- он; бо (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(1-(ізобутилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; (85)-3-(1-(3,3-диметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(1- (трифторметил)сульфоніл)піперидин-4-іл)оксазолідин-2-он; (85)-3-(1-(трет-бутилсульфоніл)піперидин-4-іл)-5-(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-3-циклогексил-5-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)оксазолідин-2-он; трет-бутил 4-(85)-3-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізотіазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(піперидин-4-іл)ізотіазол-З-іл)уметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1Н-імідазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 5-(28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-фенілоксазол-2(ЗН)-он;
З-циклогексил-1-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-б6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он; 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он; 3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он;
З-циклогексил-1-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)імідазолідин-4-он; 1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазолідин-4-он; і етил 4-(3-((28,3А8,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-5-оксоїмідазолідин-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат.
Сполуки Формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 23) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (такого як, особливо, пероральне, наприклад, у формі таблетки або капсули) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення чи інгаляцію).
Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати способом, відомим будь- якому спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп, Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої
РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасеціісаї Мапигасіигіпд" (опубліковано
Прріпсой Умійате 85 ММІКіп5Ї) шляхом введення описаних сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково в комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, в галенову лікарську форму разом з придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями і, за необхідності, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.
Даний винахід також відноситься до способу запобігання/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданого в цій заявці що включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки Формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 23). У підваріанті здійснення винаходу, кількість, що вводиться, знаходиться в діапазоні від 1 мг до 1000 мг на добу.
Щоб уникнути неправильного тлумачення, слід зазначити, що якщо сполуки описуються як придатні для запобігання/профілактики або лікування певних захворювань, такі сполуки також придатні для застосування для приготування лікарського засобу для запобігання/профілактики бо або лікування зазначених захворювань. Подібним чином, такі сполуки також придатні для способу запобігання/профілактики або лікування таких захворювань, що включає введення суб'єкту (ссавцю, особливо, людині), що потребує цього, ефективної кількості такої сполуки. 24) Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І), як визначено в будь-якому з варіантів здійснення 1) - 23) які є придатними для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень, що стосуються зв'язування галектину-3 з природними лігандами.
Такими захворюваннями та порушеннями, що мають відношення до зв'язування саїЇ-3 з природними лігандами, є, особливо, захворювання та порушення, за яких є корисним інгібування фізіологічної активності СаІ-3, такі як захворювання, у яких СаІ-3 рецептор бере участь, є залученим в етіологію або патологію захворювання, або якимось іншим чином асоційований з щонайменше одним симптомом захворювання.
Захворювання або порушення, що стосуються зв'язування галектину-3 з природними лігандами, зокрема, можуть бути визначені як такі, що включають: фіброз органів, що включає: всі форми фіброзу легень/лульмонального фіброзу, включаючи всі форми фіброзуючих інтерстиціальних захворювань легень, особливо ідіопатичний пульмональний фіброз (який альтернативно називають криптогенний альвеоліт, що фіброзує); пульмональний фіброз, вторинний до системного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, склеродермія (системний склероз, 55с), вовчак (системний червоний вовчак, ЗІ Е), поліміозит, або змішане захворювання сполучної тканини (МСТО); пульмональний фіброз, вторинний до саркоїдозу; ятрогенний пульмональний фіброз, включаючи викликаний радіоактивним опроміненням фіброз; індукований кремнеземом пульмональний фіброз; індукований азбестом пульмональний фіброз; та фіброз плеври; ренальний фіброз/фіброз нирок, включаючи ренальний фіброз, викликаний/асоційований з хронічним захворюванням нирок (СКО), (гострою або хронічною) нирковою недостатністю, тубулоїнтерстиціальним нефритом та/або хронічними нефропатіями, такими як (первинний) гломерулонефрит та гломерулонефрит, вторинний до системних запальних захворювань, таких як 5 Е або 55с, діабетом, фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІдА-нефропатією, гіпертензією, нирковим алотрансплантатом та синдром Альпорта; всі форми фіброзу печінки/гепатичного фіброзу (асоційованого або не асоційованого з портальною гіпертензією), включаючи цироз, алкогольний фіброз печінки, неалкогольний стеатогепатит, пошкодження жовчних протоків, первинний біліарний цироз (також відомий як первинний біліарний холангіт), індукований інфекцією або вірусом фіброз печінки (наприклад, індукований хронічною ВГС інфекцією) та аутоїмунний гепатит ; всі форми фіброзу серця/кардіального фіброзу, включаючи фіброз серця/кардіальний фіброз, асоційований із серцево-судинними захворюваннями, серцевою недостатністю, хворобою Фабрі, СКО; діабетом, гіпертензією або гіперхолестеринемією; фіброз кишечника, включаючи фіброз кишечника, вторинний до 55с, викликаний радіоактивним опроміненням фіброз кишечника; фіброз шкіри, включаючи 55с та рубці шкіри; фіброз голови та шиї, включаючи викликаний радіоактивним опроміненням фіброз голови та
ШИЇ; фіброз ока/фіброз рогівки, включаючи рубці (наприклад, наслідки лазерної кератопластики іп зйи або трабекулектомії); гіпертрофічні рубці та келоїди, включаючи викликані опіком або операційні гіпертрофічні рубці та келоїди; фіброзні ускладнення після трансплантації органів (включаючи трансплантацію рогівки); та інші фіброзуючі захворювання, включаючи ендометріоз, фіброз спинного мозку, мієлофіброз, периваскулярний та артеріальний фіброз; а також формування рубцевої тканини, хвороба Пейроні, спайки черевної порожнини або кишечника, фіброз сечового міхура, фіброз порожнини носа, та фіброз, опосередкований фібробластами; (гострі або хронічні) захворювання та порушення печінки, включаючи гострий та хронічний вірусний гепатит; цироз, викликаний/асоційований з артритом та васкулітом; метаболічні захворювання печінки, викликані/асоційовані з артритом, міокардитом, діабетом або неврологічними симптомами; холестатичні захворювання, викликані/асоційовані з гіперліпідемією, запальним захворюванням кишечника (ІВО) або неспецифічним виразковим колітом; пухлини печінки; аутоїмунний гепатит та цироз, викликані/асоційовані з глютеновою хворобою, аутоїмунною гемолітичною анемією, ІВО, аутоїмунним тиреоїдитом, неспецифічним виразковим колітом, діабетом, гломерулонефритом, перикардитом, аутоїмунним тиреоїдитом, гіпертироїдизмом, поліміозитом, синдромом Шегрена, паннікулітом, альвеолітом або 60 алкогольним стеатозом; цироз, асоційований з деменцією; цироз, асоційований з периферичною невропатією; цироз, викликаний/асоційований з раком ротової порожнини або стравоходу; неалкогольну жирову хворобу печінки (особливо, неалкогольний стеатогепатит), викликану/асоційовану з ожирінням, метаболічним синдромом або діабетом 2 типу; захворювання кровоносних судин печінки (включаючи синдром Бадда-Кіарі, тромбоз ворітної вени, синдром синусоїдальної обструкції); гостру та хронічну печінкову недостатність (асоційовану або не асоційовану з портальною гіпертензією); гіпофункцію печінки; гостре ниркове ушкодження та хронічне захворювання нирок (СКО) (особливо, СКО стадій 1- 5 відповідно до визначення Правил Міжнародного консорціуму з покращення глобальних результатів лікування хвороб нирок (КОІЇСО)), зокрема, СКО (зокрема, цих стадій), викликане/асоційоване із захворюваннями серця (яке також називають кардіоренальним синдромом типу 1 та типу 2), або викликане/асоційоване з гіпертензією, або викликане/асоційоване з діабетом (яке також називають діабетична хвороба нирок (ОКО), включаючи ОКО, асоційовану з гіпертензією), де такий діабет, особливо, є діабетом 1 або 2 типу), або викликаний/асоційований із запальними захворюваннями та порушеннями (такими як гломерулонефрит та гломерулонефрит, вторинний до системних запальних захворювань, таких як ЗЕ або 55с, тубулоінтерстиціальний нефрит, васкуліт, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів), або викликане/асоційоване З полікістозною хворобою нирок, або викликане/асоційоване з нефропатією, обумовленою утрудненням відтоку сечі (включаючи камені, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, рак передміхурової залози, ретроперитонеальну пухлину малого таза) або викликане/асоційоване із симптомами, асоційованими з нейрогенним сечовим міхуром); а також гостра та хронічна ниркова недостатність; серцево-судинні захворювання та порушення (включаючи атеросклероз, викликаний/асоційований з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, запаленням, ожирінням, похилим віком; периферичну артеріальну хворобу, викликану/асоційовану з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком; тромбоз глибоких вен; емболію легеневої артерії, викликану/асоційовану з ожирінням або злоякісним новоутворенням; аневризму та розшарування стінки аорти, викликані/асоційовані з похилим віком, гіпертензією, синдромом Марфана, вродженими вадами серця, запальними чи інфекційними захворюваннями; цереброваскулярну хворобу, викликану/асоційовану з гіпертензією, фібриляцією передсердь, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком; коронарну хворобу серця, викликану/асоційовану з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком, або СКО (особливо, СКО стадій 1 - 5 відповідно до визначення Правил Міжнародного консорціуму з покращення глобальних результатів лікування хвороб нирок (КОІСО)); ревматична хвороба серця, викликана/асоційована з бактеріальною інфекцією; пухлини серця та судин; кардіоміопатія та аритмія; порок клапана серця (включаючи кальциноз клапана та дегенеративний аортальний стеноз); запальне захворювання серця, викликане/асоційоване з інфекцією, кардитом, гломерулонефритом, злоякісним новоутворенням; серцева недостатність (НЕ), яка визначається як включаюча, особливо, застійну НЕ, включаючи, зокрема, систолічну
НЕ/НЕ зі зниженою фракцією викиду (НЕГЕРЕ), та діастолічну НЕ/НЕ зі збереженою фракцією викиду (НЕРрРЕБ); інтерстиціальні захворювання та порушення легень (включаючи пов'язане з курінням інтерстиціальне захворювання легень; інтерстиціальне захворювання легень, асоційоване з/викликане хронічним обструктивним захворюванням легень; інтерстиціальну пневмонію, асоційовану з колагенозом судин (включаючи звичайну інтерстиціальну пневмонію) або пневмонією); клітинно-проліферативні захворювання та злоякісні новоутворення (включаючи солідні пухлини, метастази солідних пухлин, карциноми, саркоми, мієлому (ії множинну мієлому), лейкоз, лімфому, змішані типи злоякісних новоутворень, судинну фіброму, саркому Капоші, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ І), пухлини спинного мозку та інвазивні метастази ракових клітин); запальні та аутоїмунні захворювання та порушення, включаючи хронічні та гострі запальні та аутоїмунні захворювання та порушення (зокрема, включаючи сепсис, О-рикетсіоз, астму, ревматоїдний артрит, множинний склероз, 5ІЕ, 55с, поліміозит, бляшкоподібний псоріаз (включаючи псоріаз, викликаний/асоційований з МАЗН), атопічний дерматит, запальні ренальні захворювання/захворювання нирок, такі як нефропатія (включаючи діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальний нефриті), запальні кардіальні захворювання/захворювання серця, запальні захворювання легень/пов'язані з легенями запальні захворювання; запальні захворювання печінки/пов'язані із печінкою запальні 60 захворювання; діабет (тип 1 або тип 2) та пов'язані з діабетом захворювання, такі як діабетична васкулопатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетична периферична невропатія або пов'язані зі шкірою стани; вірусний енцефаліт; та СОМІО-19 та його наслідки); захворювання та порушення шлунково-кишкового тракту (включаючи синдром подразненого кишечника (ІВ5), запальне захворювання кишечника (ІВО), гастрит та аномальну секрецію підшлункової залози);
захворювання та порушення підшлункової залози (включаючи панкреатит, наприклад, асоційований з кістозним фіброзом);
захворювання та порушення, асоційовані з аномальним ангіогенезом (включаючи оклюзію артерій);
захворювання та порушення головного мозку (включаючи удар та крововилив у мозок);
невропатичний біль та периферична невропатія;
очні захворювання та порушення (включаючи хворобу сухого ока (синдром сухого ока), макулярну дегенерацію (АМО, асоційована з віком, захворювання, пов'язане з діабетом (діабетична ретинопатія), проліферативну вітреоретинопатію (РМК), пемфігоїд, що рубцюється та глаукому (включаючи глаукому, асоційовану з підвищеним внутрішньоочним тиском, та рубці на очах після фільтраційного хірургічного лікування глаукоми), та ангіогенез/неоваскуляризацію рогівки); і відторгнення трансплантата, включаючи відторгнення трансплантованих органів, таких як нирки, печінка, серце, легеня, підшлункова залоза, рогівка та шкіра; хвороби "трансплантат проти господаря", зумовлені трансплантацією гематопоетичних стовбурових клітин; хронічне відторгнення алотрансплантата та хронічна васкулопатія алотрансплантата; та наслідки такого відторгнення трансплантата.
25) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24) де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування фіброзу органів, включаючи фіброз печінки/гепатичний фіброз, ренальний фіброз/фіброз нирок, фіброз легені/лульмональний фіброз, фіброз серця/кардіальний фіброз, фіброз ока/фіброз рогівки та фіброз шкіри; а також фіброзу кишечника, фіброзу голови та шиї, гіпертрофічних рубців та келоїдів; фіброзних ускладнень після трансплантації органів.
26) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування серцево-судинних захворювань та порушень.
27) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок (СКО).
28) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування (гострих або хронічних) захворювань та порушень печінки.
29) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування інтерстиціальних захворювань та порушень легень.
30) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування очних захворювань та порушень.
31) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування клітинно-проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень.
32) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування хронічних або гострих запальних та аутоімунних захворювань та порушень.
33) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень шлунково-кишкового тракту.
34) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для
60 запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень підшлункової залози.
35) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень, асоційованих з аномальним ангіогенезом. 36) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування захворювань та порушень головного мозку. 37) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для запобігання/профілактики або лікування невропатичного болю та периферичної невропатії. 38) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 24), де зазначені сполуки призначені для застосування для лікування відторгнення трансплантату.
Одержання сполук Формули (1):
Сполуки Формули (І) можна отримати за допомогою добре відомих літературних методів, за допомогою методів, наведених нижче, за допомогою методів, наведених в експериментальному розділі нижче, або за допомогою аналогічних методів. Оптимальні умови реакцій можуть змінюватись в залежності від конкретно використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови може визначити спеціаліст у даній галузі за допомогою рутинних методик оптимізації. У деяких випадках порядок проведення нижченаведених реакційних схем та/або стадій конкретної реакції можна змінювати для того, щоб сприяти перебігу реакції або уникнути небажаних побічних продуктів реакції. У загальній послідовності реакцій, викладеній нижче, родові групи ЕК",
В2, А, та Аг є такими, як визначено для Формули (І). Інші скорочення, що використовуються в цій заявці, визначені явно або є такими, як визначено в експериментальному розділі. У деяких випадках родові групи ЕК", Н2, А, та Аг! можуть бути несумісними з сукупністю інших груп, проілюстрованих на схемах нижче, тому вимагатимуть використання захисних груп (Ро).
Використання захисних груп добре відоме в даній галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесіїме
Стоцирб5 іп Огдапіс Зупіпевіб", Т.М. Стеєпе, Р.С.М. МУців, УМіПеу-Іпіегзсіепсе, 1999). Для цілей цього обговорення передбачається, що такі захисні групи за необхідності перебувають на своїх місцях. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом маніпулювання із замісниками з отриманням нового кінцевого продукту. Ці маніпуляції можуть включати, без обмеження перерахованими, відновлення, окислення, алкілування, ацилювання, гідроліз та каталізовані перехідним металом реакції крос-сполучення, які широко відомі фахівцям у даній галузі техніки. Отримані сполуки також можна перетворити на солі, особливо фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 56.
Сполуки Формули (І) цього винаходу можна отримати відповідно до загальної послідовності реакцій, викладеної нижче. Описані лише деякі з можливих шляхів синтезу, що приводять до сполук формули (1).
РаО о оди
РоаО "ов ;М
Іі
М
Аг Структура 1
Сполуки Формули (І) отримували видаленням захисту зі сполуки Структури 1, де К являє собою водень, відповідну захисну групу, таку як ацетил, триметилсиліл, ТВОМ5 або В", як визначено у Формулі (1).
Сполуки Структури 1, де А являє собою 3,5-дизаміщений ізоксазол або 4,5-дигідроізоксазол (Структура Та або Структура 15) синтезуються, як показано нижче, шляхом 1,3-диполярного циклоприєднання нітрилоксидів з диполярофілами, такими як алкіни та алкени 2а, 25, 5 або 6.
Як прекурсори нітрилоксидів служать оксими, такі як структури За або 4, які окислюються іп 5іш
М-хлорсукцинімідом з подальшим відщепленням основою третинного аміну, таким як МЕЇз або
ДІПЕА у відповідному розчиннику, такому як ДХМ або ДМФА, при температурах у діапазоні від кімнатної до 50"С. Як альтернатива, нітрилоксиди можуть бути отримані шляхом дегідратації аліфатичних нітросполук структури ЗБ з використанням арилізоціанату та каталітичної кількості основи (МиКаїуата сопайіоп5, Т. МиКаіуата та Т. Нозпйіпо, У. Ат. Спет. бос., 1960, 82, 5339-
о и 2
РДО г т в2 о Я / РдО с 5000 О-к
РдО Ов о,
РоО Ов й
М
Ж
М М
М М /
Аг 1
Аг
Структура 1а
Агізоксазол, ізоксазолін Структура 2а бе
РоО й й
Б
РОО "ов
М о
М / Зм? но
Аг са о-
Структура 25 СтруктураЗа Структура ЗБ о а М о ру РО ТО он
РоаО " У е2 " . М-- та т, РаОо ок
РоО ово 9 ра р М
М | М
М / ії в? 1
А --
А ї -/
Структура 15 (А-ізоксазол, ізоксазолін) Структура 4 Структура 5 -шВЕ- р
Структура 6
Сполуки Структури 1, де А являє собою 1,4-дизаміщений 1,2,3-триазол (Структура 9а або
Структура 95) можна отримати за допомогою каталізованого міддю 1,3-диполярного циклоприєднання алкінів структур 265 або б з азидами структур 7 або 8 (СіїскК Спетівігу іп
Спіусозсіепсе: Мем ОемеІортепі апа 5ігаїедієв5, 1-е видання, 2013, допп УмМіеує Зопв5) відповідно до періодичної процедури, альтернативно, реакцію можна провести в комерційному реакторі безперервної дії (Марошипес) з використанням мідного змійовика в розчиннику, такому як ТГФ, та як показано нижче.
о о и я РоО Є Се
РЯО . я У ' Мед РЯО "ов
РоО "ов 9 р р М їі М
М щі
М 1 1 Аг
Аг М з 2
Структура За (А-триазол) Структура 26 Кк о в;
РОО ше тм х р2 РаО Ма
Ї п, що "З,
РЯО ов --М РО Ов р ї М
М у /
М Х
М М ' 1 - «5 2
Аг Аг тв-3-5-Ш3К
Структура 95 (А-триазол) Структура 7 Структура 6
Сполуки Структури 1, де А являє собою 3,5-дизаміщений оксазолідин-2-он (Структури 1ба або 10Б) можуть бути отримані циклізацією відповідних аміноспиртів 11а або 116 з похідним вугільної кислоти, таким як СОЇ або фосген. Необхідні аміноспирти, у свою чергу, отримували реакцією відповідної проміжної епоксидної сполуки (12а або 12Б) з первинним аміном (1За або
НгМАг), як показано на малюнку нижче. Отримані діастереомерні суміші можна розділити за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ. Альтернативно, у синтезі можуть бути використані хіральні епоксиди, які, у свою чергу, отримували з прекурсорів алкенів відповідно до способів, відомих фахівцям у даній галузі. о ху о ах а що 2
РоЯО ТС РоЯО ТСтя ., о з, Он
РОО Що Рео ок о й Кп
М М
М
М і х. 1 1
Аг Аг
Структура 10а (А-:оксазолідинон) Структура 11а о и
РоЯО щ ТК ., о
РЗУО "ов й
М
М /
М
1
Аг
Структура 12а о о я Ж о а,
РО ее о РО : МН он те РаО ов -
РЯО ов що ; 9 В.
Кк ра ра
М М
М / М ї
М М дг Аг
Структура 106 (А-оксазолідинон) Структура 11р о ки
РОО «тн,
РОО "ов р
М
М
М о
Аг | 2--кх5
Структура 13 Структура 12р6
Сполуки Структури 1, де А являє собою 1,3-дизаміщений імідазолідин-4-он (Структури 14а або 145) можна отримати шляхом циклізації відповідних амідів амінокислот 15а або 155 формальдегідом. Потрібний амід амінокислоти 15а отримували алкілуванням відповідними хлорацетамідами Структури 16 або відновним амінуванням похідним гліоксаламіду Структури 17. Аміди амінокислот Структури 1565 отримували реакцією похідної хлорацетаміду Структури 18 (отриманої ацилюванням амінів Структури 13 хлорацетилхлоридом) з первинним аміном, як показано на малюнку нижче. о Що о НЯ 2
РаОо и Ти од РоЯО . МН нНМ--В
РОО "ов РОО ок у й р
М М
М
М і х. дг Аг
Структура 14а (А-імідазолідинон) Структура 15а
М М и в? 57 тд? о о
Структура 16 Структура 17 о о о КЗ о ОЗ ч
РО и РІО | 2 па, І. а, НМ
РоОО Ов М РаО Ок Х
Кк. Кк, й Ж
М М
М
М х дг Аг
Структура 145 (А-імідазолідинон) Структура 155 о ? ше Ж
Радо г М СІ
РОО "ов р
М
М
М
Аг
Структура 18
Експериментальний розділ
Наступні приклади ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його обсяг.
Усі температури вказані у "С. Доступні для придбання вихідні речовини використовували у вигляді, в якому вони були отримані, без додаткового очищення. Якщо не вказано інше, всі реакції проводили в атмосфері азоту чи аргону. Сполуки очищали за допомогою флешхроматографії на силікагелі (Віоїаде), за допомогою преп. ТШХ (ТШХ-пластини від Мегск, силікагель 60 Ег54) або за допомогою препаративної ВЕРХ. Характеристики сполук, описані у винаході, визначали за допомогою "Н-ЯМР (400 МГц або 500 МГц Вгикег; хімічні зсуви наведені в м.ч. відносно використовуваного розчинника; мультиплетності: 5 - синглет, й - дублет, Ї - триплет, 4 - квадруплет, диїпі - квінтуплет, пех - гексет, пері - гептет, т - мультиплет, Біг - широкий, константи взаємодії наведені у Гц); талабо за допомогою РХМС (час утримання їв наведено в хв; молекулярна маса, отримана для мас-спектру, наведена в г/моль), з використанням наведених нижче умов.
Використовувані способи визначення характеристик:
Значення РХ-МС часу утримання були отримані з використанням наступних умов елюювання:
А) РХ-МС (А):
Колонка 2ограх ККНО 5В-Аа, 1.8 мкм, 2.1х50 мм, термостатована при 40"С. Два розчинники для елюювання були такими: розчинник А - вода ї- 0.0495 ТФОК; розчинник В - ацетонітрил.
Швидкість потоку елюенту становила 0.8 мл/хв, а характеристики складу елююючої суміші в функції часу Ї від початку елюювання узагальнені в таблиці нижче (між двома послідовними часовими точками використовувався лінійний градієнт): хв) 77777711 17117117101111717111001 | 720 | 190 | гло
Розчинник А (96)
Розчинник В (96)
Детектування: УФ на 210 нм.
В) РХ-МС (В):
Колонка У/асег: ВЕН СТ18, 1.8 мкм, 1.2750 мм, термостатована при 40"С. Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А- вода ї- 13 мМ МН.АОН; розчинник В - ацетонітрил.
Швидкість потоку елюенту становила 0.8 мл/хв, а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Ї від початку елюювання узагальнені в таблиці нижче (між двома послідовними часовими точками використовувався лінійний градієнт): хв) 77777711 17171710 11001 | ї20 | 190 | 200
Детектування: УФ на 210 нм.
Очищення за допомогою препаративної РХ-МС проводили з використанням умов, описаних нижче.
С) Препаративна РХ-МС (1):
Використовували колонку МУаїегз (М/аїегтв ХВіідде С18, 10 мкм ОВО, 30х75 мм). Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А - вода ж 0.595 розчину 2595 МНАОН у воді; розчинник В - ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хв, а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Ї від початку елюювання наведені в таблицях нижче (між двома послідовними часовими точками використовувався лінійний градієнт): йбхв) 77777777 110 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66
РозчинникА (ж). 17/90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 9
Детектування 210 нм.
О) Препаративна РХ-МС (ІІ):
Використовували колонку МУаїегз (М/аїегтв ХВіідде С18, 10 мкм ОВО, 30х75 мм). Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А - вода - НСООН 0.595; розчинник В - ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хв, а характеристики складу елююючої суміші у функції часу ї від початку елюювання наведені в таблицях нижче (між двома послідовними часовими точками використовувався лінійний градієнт): йбхв) 7777777 110 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66
РозчинникА (ж). | 90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 90 /
Детектування 210 нм.
Е) Препаративна РХ-МС (1):
Використовували колонку УмМаїегз (7о1бах 58-АО 30х75 мм 5 мкм). Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А - вода - НСООН 0.595; розчинник В - ацетонітрил.
Швидкість потоку елюенту становила 75 мл/хв, а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання наведені в таблицях нижче (між двома послідовними часовими точками використовувався лінійний градієнт): йбхв) 77777 1711710 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66
РозчинникА (ж). | 90 | 90 | 5 | 5 | 90 | 9 /
Детектування 210 нм.
Використовувані способи хіральної препаративної ВЕРХ:
Розділення епімерів здійснювали за допомогою препаративної хіральної колонкової хроматографії з використанням умов, наведених нижче. Розділення проводилося або на завершальній стадії, або за наявності захисної групи.
Хіральна препаративна ВЕРХ (1):
Використовували СпігаІРаск ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
ДХМ/МеОнН/ОЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6095 розчинника А та 4095 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 1.03/1.04 (захищений)).
Хіральна препаративна ВЕРХ (11):
Використовували СпігаІРаск ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В -
ДХМ/Меон 1:1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 1.06/1.07 (ацетат - захищений)).
Хіральна препаративна ВЕРХ (ІП):
Використовували СпігаІРаск ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В - ЕЮН.
Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН. (приклади 2.04/2.05)
Хіральна препаративна ВЕРХ (ІМ):
Використовували СпігаІРаск ІН, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В - ЕЮН.
Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 65905 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН. (приклади 1.09/1.10 (захищений))
Хіральна препаративна ВЕРХ (М):
Використовували СпПігаІРаск А0Б-Н, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"с.
Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО»; розчинник В -
Месм/ЕЮН 1:11. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН. (приклади 1.128/1.129 (захищений))
Хіральна препаративна ВЕРХ (МІ):
Використовували СпПігаІРаск АО-Н, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"сС.
Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО»; розчинник В -
МесмМм/ЕЮН/ОЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН. (приклади 1.138/1.139)
Хіральна препаративна ВЕРХ (МІ!):
Використовували СпігаІРаск ІЕ, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО»; розчинник В -
АСМ/ЕЮН/ОЕБЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 5595 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 1.147/1.148)
Хіральна препаративна ВЕРХ (МІ):
Використовували СпігаІСе! О0-Н, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"сС.
Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО»; розчинник В -
ЕЮН/. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 1.339/1.340)
Хіральна препаративна ВЕРХ (ІХ):
Використовували СпПігаІРаск АО-Н, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"сС.
Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В -
ЕЮН. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6595 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН. (приклади 1.47/1.48)
Хіральна препаративна ВЕРХ (Х):
Використовували СпігаІРаск ІС, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
МесмМм/ЕЮН/ОЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 6095 розчинника А та 4095 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 3.06/3.07 (захищений); 3.10/3.11 (захищений); 3.12/3.13 (захищений))
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХІ):
Використовували СпігаІРаск ІВ, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В - ЕЮН.
Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 65905 розчинника А та 3595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН. (приклади 3.19/3.20 (захищений))
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХІЇ):
Використовували СпігаІРаск ІЕ, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО2; розчинник В - ЕЮН.
Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 55905 60 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН (Приклади 3.24/3.25, 5О0
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХІІ):
Використовували СпігаІРаск ІВ, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
Месм/ЕнН 1:1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 7595 розчинника А та 2595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН. (приклади 3.60/3.61 (захищений); 5.14/5.15)
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХІМ):
Використовували СпігаІРаск ІЕ, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
АСМ/Меон 50:50. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 5595 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕЮН (Приклади 5.05/5.06)
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХМ):
Використовували СпігаІСеї! 0.-Н, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
АсСМ/Меон 50:50. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 5595 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 5.07/5.08)
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХМІ):
Використовували СпігаІРаск І, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А ї- СО2; розчинник В -
АСМ/ЕЮН/ОЕБЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 5595 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції У- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН (Приклади 512/513 (попередник))
Хіральна препаративна ВЕРХ (ХМІ!):
Використовували СпігаІРаск ІН, 5 мкм, 30 х 250 мм, колонку, термостатовану при 40"С. Два розчинники для елюювання являли собою наступні: розчинник А - СО»; розчинник В -
МесмМм/ЕЮН/ОЕА 50:50:0.1. Швидкість потоку елюенту становила 160 мл/хв. Елюювання проводили за допомогою 5595 розчинника А та 4595 розчинника В. Об'єм ін'єкції М- 1.0 мл, 10 мг/мл ЕН. (Приклади 2.07а/2.07Ь (захищений))
ЯМР:
ІН-ЯМР спектри записували на ВгиКег Амапсе ІІ, 400 МГц ОКга ЗпієїаТМ або ВгооКег Амапсе
ШІ ОНО, Авсепа 500 МГц; хімічні зсуви дані в м.ч. щодо використовуваного розчинника; мультиплетності: 5 х синглет, й « дублет, Її - триплет, д - квадруплет, диіпі - квінтуплет, Нех - гексет, пері - гептет, т - мультиплет, бг - широкий, константи взаємодії наведені у Гц).
Скорочення (в контексті цієї заявки):
Асго ангідрид оцтової кислоти
АсСОоН оцтова кислота водн. водний вв структурний елемент
ВЕзЗОЕ диетилефірат трифтористого бору
Вос трет-бутоксикарбоніл
ВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію
Ви бутил (такий як в пВиї і хх н-бутиллітій)
КХ колонкова хроматографія на силікагелі конц. Кк онцентрований
СА (4)-камфор- 10-сульфонова кислота дхХмМ дихлорметан розвед. розведений
ДІПЕА М-етилдіїзопропіламін
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМФА диметилформамід до диметилсульфоксид
ЕА етилацетат
ЕОС НОЇ гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду екв. (молярний(-ї)) еквівалент(-и)
КЕ етил
ЕЮН етанол
ЕБРО дієтиловий ефір
Фх флеш-хроматографія год годинас-и)
НАТИ 1-І(бісідиметиламіно)метилені|-1 Н-1 2,3-триазоло|4,5-5Б|Іпіридинію 3-оксид гексафторфосфат гепт. гептан
НОВІ гідрат 1-гідроксибензотриазолу
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
М молярність моль л тпСРВА З-хлорпербензойна кислота
Ме метил месм ацетонітрил меон метанол
М5 метансульфоніл
Мо мас-спектроскопія хв. хвилинаси) н. нормальність
МаОАс ацетат натрію маОМе метоксид натрію
МаоїВи трет. (третинний) бутоксид натрію
Мо М-бромсукцинімід
МОо5 М-хлорсукцинімід
МЕЇз триетиламін о/п протягом ночі орг. органічний
Ра захисна група
РП феніл
РТЗА п-толуолсульфонова кислота кт. кімнатна температура насич. насичений
ТВМЕ трет-бутилметиловий ефір твти тетрафторборат О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію
ІВи трет-бутил - третинний бутил тФОоК трифтороцтова кислота тгФ тетрагідрофуран
ТМЕВА тетраметилетилендіамін
ТМ триметилсилілхлорид
ТР пропілфосфоновий ангідрид їв час утримання
А- Отримання прекурсорів та проміжних сполук дсО АсО АсО
Ох т о / і мо . ху ек - пох но НК Ме Ед Оле Ос у Одес
Аг!
Проміж. сполука 1 Проміж. сполука 2 Проміж. сполука З
Проміжна сполука 1: (3К,45,5К,6К)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагідро-2Н-піран-2,3,5- триїл триацетат (З3А,45,58,68)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагідро-2Н-піран-2,3,5-триіл триацетат синтезували З (Зак,55,65,бак)-5-(Н)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-2,2- диметилтетрагідрофурої|2,3-4|П1,З|діоксол-б-олу слідуючи літературним методикам з Кеї.
Сатонпнуагаїе Везеагсі 1994, 251, 33-67 та цитованим там посиланням.
Проміжна сполука 2: (2К,ЗК,4кК,5кК,6вК)-2-(ацетоксиметил)-6-аліл-4-азидотетрагідро-2Н- піран-3,5-діїл діацетат
Розчин проміжної сполуки 1 (10 г, 26.8 ммоль, 1 екв) в МесСМ (100 мл) охолоджували до 0"С та додавали алілтриметилсилан 9895 (13 мл, 80.4 ммоль, З екв) та по краплям триметилсилілтрифторметансульфонат 9995 (2.45 мл, 13.4 ммоль, 0.5 екв) (процес не екзотермічний). Льодяну баню видаляли, та суміш перемішували при к.т. протягом 72 годин.
Б2
Суміш виливали на насич. МанСОз розчин та екстрагували за допомогою ТВМЕ. Орг. фазу промивали розсолом, сушили над М95О4 та концентрували. Неочищений продукт очищали фільтруванням через 5іО» (ДХМ/ТВМЕ 9:1) з отриманням зазначеної в заголовку проміжної сполуки ( у вигляді суміші альфа/бета-ізомерів 9:1) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Головний ізомер: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 5.70-5.78 (т, 2 Н), 5.31 (ай, 1 - 1.6 Гц, 92 - 3.4
Гц, 1 Н), 5.06-5.14 (т, 2 Н), 4.98-5.04 (т, 1 Н), 4.39 (да, У - 3.4 Гц, 92 - 10.6 Гц, 1 Н), 4.15 (т, 1
Н), 3.91-4.09 (т, 4 Н), 2.56-2.65 (т, 1 Н), 2.22-2.28 (т, 1 Н), 2.11 (5, З Н), 2.09 (5, З Н), 1.99 (5, З
Н)
Проміжна сполука За: (2К,3К,4к,5кК,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-аліл-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
До розчину проміжної сполуки 2 (15 г, 42.5 ммоль, 1 екв) в ДМФА (160 мл) додавали 5- етиніл-1,2,3-трифторбензол (9950 мг, 63.7 ммоль, 1.5 екв), йодид міді(І) (809 мг, 4.25 ммоль, 0.1 екв) та МЕїз (17.8 мл, 127 ммоль, З екв) та перемішували при к.т. о/п. Суміш розбавляли ЕА та розвед. НСІ. Орг. фазу промивали водою та розсолом, сушили над Мд5ЗО». та концентрували.
Неочищений продукт кристалізували з ЕА (20 мл) та ТВМЕ (200 мл) з отриманням бажаного чистого альфа-ізомеру у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв - 1.02 хв; МАНІ: - 512.15
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-аб) 6: 8.78 (5, 1 Н), 7.83-7.88 (т, 2 Н), 5.75-5.84 (т, 1 Н), 5.70-5.74 (т, 2 Н), 5.36 (5, 1 Н), 5.18-5.21 (т, 1 Н), 5.10-5.14 (т, 1 Н), 4.41 (т, 1 Н), 4.35 (т, 1 Н), 4.00-4.04 (т, 1 Н), 3.94 (0а, 1 - 7.1 Гц, 92 - 11.3 Гц, 1 Н), 2.84-2.91 (т, 1 Н), 2.30-2.35 (т, 1 Н), 2.02 (5, З Н), 1.98 (5, З Н), 1.86 (5, З Н)
Проміжна сполука ЗБ (приклад для посилання): (2К,3К,4,5К,65)-2-(ацетоксиметил)-б-аліл- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Цю проміжну сполуку виділяли як побічний продукт при синтезі проміжної сполуки За (з маточних розчинів) РХМС (А): їв - 1.04 хв; (МАНІ - 512.15 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОО-аб) 5: 8.76-8.79 (т, 1 Н), 7.85 (т, 2 Н), 5.86 (т, 1 Н), 5.57 (да, 1 - 3.2 Гц, 92 - 11.0 Гу, 1 Н), 5.47 (т, 1 Н), 5.39-5.41 (т, 1 Н), 5.08-5.15 (т, 2 Н), 4.28 (т, 1 Н), 4.03 (т, 2 Н), 3.82 (т, 1 Н), 2.35-2.40 (т, 1 Н), 2.21-2.27 (т, 1 Н), 2.08 (5, З Н), 2.00 (5, З Н), 1.83 (5, З
Н
Асо. но о о и - пох я : пи, Ан : пе я : пн, д-- ОАс --- о п- о п- о ід га т га
Проміжн. спол. З Проміжн. спол. 4 Проміжн. спол. 5 Проміжн. спол. 6
Проміжна сполука 4а: (2К,З3К,4К,5К,6К)-2-аліл-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
До розчину проміжної сполуки За (12 г, 23.5 ммоль, 1 екв) в метанолі (240 мл) додавали
КСО» (324 мг, 2.35 ммоль, 0.1 екв). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин.
Суміш концентрували у вакуумі з отриманням піни бежевого кольору. Неочищену сполуку очищали за допомогою ФХ (ДХМ/МеонН 9:1) з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв - 0.7 хв; МАНІ: - 385.76
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 56: 8.72 (5, 1 Н), 7.82-7.87 (т, 2 Н), 5.88 (т, 1 Н), 5.26 (а, У - 5.7
Гц, 1 Н), 5.14-5.19 (т, 2 Н), 5.05-5.07 (т, 1 Н), 4.90 (ад, У" - 2.9 Гц, 92 - 11.4 Гц, 1 Н), 4.58, - 5.5 ГЦ, 1 Н), 4.52 (т, 1 Н), 4.02 (т, 1 Н), 3.93 (да, У - 2.6 Гц, 92 - 6.4 Гц, 1 Н), 3.78 1,9 -6.2 Гц, 1
Н), 3.49 (т, 1 Н), 3.42 (т, 1 Н), 2.68-2.75 (т, 1 Н), 2.33-2.38 (т, 1 Н)
Проміжна сполука 5а: (4ак,бн,7,8к,вак)-6-аліл-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|П1,З|діоксин- 7-ол
Розчин проміжної сполуки 4а (15 г, 38.9 ммоль, 1 екв) в ТГФ (180 мл) обробляли 2,2- диметоксипропаном (19.1 мл, 156 ммоль, 4 екв) та моногідратом РТ5А (0.378 г, 1.95 ммоль, 0.05 екв) та світло-жовтий розчин перемішували при к.т. о/л. Суміш розбавляли з ЕА та орг. шар промивали насич. МаНсСоОз розчином, водою та розсолом, сушили над Мд5О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку проміжної сполуки. у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв - 0.93 хв; МАНІ: - 426.13
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-4аб) 6: 8.72 (5, 0 Н), 8.58-8.64 (т, 1 Н), 7.80-7.94 (т, 2 Н), 5.81-5.90 (т, 1 Н), 5.33-5.38 (т, 1 Н), 5.11-5.20 (т, 1 Н), 5.00-5.11 (т, 2 Н), 4.41-4.52 (т, 1 Н), 4.26-4.31 (т, 1 Н), 4.12 (ада, 0 - 11.5 Гц, 92 - 5.7 Гц, 93 - 3.2 Гц, 1 Н), 4.01 (ад, 9 - 12.7 Гц, 9У2 -2.0ГЦ, 1 Н), 3.66-3.71 (т, 1 Н), 3.57-3.65 (т, 1 Н), 2.64-2.72 (т, 1 Н), 2.34-2.А41 (т, 1 Н), 1.32 (5, З Н), 1.20 (5, З
Н)
Проміжна сполука ба: 1-(4ан,в6в8,78,8А,ван)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол
До розчину проміжної сполуки ба (7.3 г, 17.2 ммоль, 1 екв) в сухому ТГФ (50 мл), охолодженому до 0"С додавали диметилсульфат (2 мл, 20.6 ммоль, 1.2 екв) з наступним порційним додаванням Ман (5595 дисперсія у парафіні)| (824 мг, 20.6 ммоль, 1.2 екв). Суміш перемішували при 0"С протягом З годин. Суміш гасили насич. МНеАСІ та двічі екстрагували
ТВМЕ. Об'єднані орг. шари промивали розсолом, сушили над Маоаб5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв - 1.03 хв; (МАНІ: - 440.22
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 6: 8.71 (5, 1 Н), 7.68-7.98 (т, 2 Н), 5.70-5.97 (т, 1 Н), 5.14-5.21 (т, 2 Н), 5.09 (т, 1 Н), 4.48 (да, У" - 3.5 Гц, 92 - 5.5 Гц, УЗ - 11.4 Гц, 1 Н), 4.30 (а,9 -2.9 ГЦ, 1 Н), 4.22 (аа, 21 - 5.7 Гц, 92 - 11.5 Гц, 1 Н), 3.93-4.10 (т, 1 Н), 3.56-3.74 (т, 2 Н), 3.21 (5, З Н), 2.70- 2.18 (т, 1 Н), 2.20-2.31 (т, 1 Н), 1.32 (5, З Н), 1.20 (5, З Н)
Проміжна сполука 6Бр: (4ак6кК,7кК,85,вак)-6-аліл-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4|11,3|діоксин-7-іл ацетат
Проміжна сполука 5а (725 мг, 1.7 ммоль, 1 екв) розчиняли в ДХМ (10 мл) та додавали АсгО (0.193 мл, 2.05 ммоль, 1.2 екв), ДІПЕА (0.438 мл, 2.56 ммоль, 1.5 екв) та ОМАР (10.4 мг, 0.0852 ммоль, 0.05 екв). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш розподіляється між ЕА та
МанНсСоОз розчином. Орг. фазу промивали насич. МНАСІ та розсолом, сушили над Ма5О54 та концентрували. Очистка ФХ (гепт/ЕА 2:71, 171, 1:22) давала згадану в назві проміжну сполуку у вигляді безбарвної піни. РХМС (А): їв - 1.04 хв; МАНІ». - 467.98
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5: 8.63 (5, 1 Н), 7.89 (т, 2 Н), 5.81 (т, 1 Н), 5.59 (аа, У - 5.7 Гц,
Че - 11.4 Гу, 1 Н), 5.47 (ад, 91 - 3.2 Гц, 92 - 11.4 Гу, 1 Н), 5.19 (ад, 9 - 1.9 Гц, 92 - 17.2 ГЦ, 1 Н), 5.09 (т, 1 Н), 4.36-4.А41 (т, 2 Н), 4.03-4.06 (т, 1 Н), 3.76 (а, 9 - 1.0 Гц, 1 Н), 3.66 (да, У! - 1.7 Гц, 3002 - 12.8 ГЦ, 1 Н), 2.80 (т, 1 Н), 2.28-2.33 (т, 1 Н), 1.84 (5, З Н), 1.38 (5, З Н), 1.25 (5, З Н)
Проміжна сполука бс: (аг,зкК4,56К)-3-ацетокси-6б-аліл-5-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил ацетат
Стадія 1: (2К,3К,45,5К,6К)-6-аліл-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
До суміші проміжної сполуки ба (3050 мг, 6.94 ммоль, 1 екв) в воді (15 мл) додавали оцтову кислоту (30 мл) та суспензію перемішували при 557С протягом З годин. Розчин концентрували при зниженому тиску та залишок сушили при Пм о/п. Неочищений продукт (світло-жовту тверду речовину) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2:
До розчину проміжної сполуки стадії 1 (3340 мг, 8.36 ммоль, 1 екв) та ЕБМ (6.99 мл, 50.2 ммоль, б екв) в ДХМ (40 мл) при 0"С під М2г додавали АсгО (2.42 мл, 25.1 ммоль, З екв) та розчин перемішували при к.т. о/п. Додавали воду та суміш екстрагували ДХМ. Орг. шар сушили над Мд5О5, а потім концентрували при зниженому тиску з отриманням зазначеної в заголовку проміжної сполуки як безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв - 1.03 хв; |ІМ-НІ - - 484.20
Ро і
По
Кнен У о ра е прик ул ОН д- о
Ро Ро у Зв
Аг! о о то По Проміжна сполука 8 о -----5- о в пи х в Тео го у од У од Ро й
Аг! Аг! Шо і
Проміжна сполука б Проміжна сполука 7 о - в . пра у с
Аг!
Проміжна сполука 9
Проміжна сполука та: 2-((дан,68, 78,8Н,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4111,3|діоксин-6б-іл)ацетальдегід
Проміжну сполуку ба (4270 мг, 9.72 ммоль, 1 екв) суспендували в 1,4-діоксані (50 мл) та воді (15 мл). Додавали 2,6-лутидин (1.24 мл, 10.6 ммоль, З екв) та перйодат натрію (6235 мг, 29.2 ммоль, З екв) після чого додавали дигідрат осмату калію (15 мг, 0.0408 ммоль, 0.0042 екв).
Суспензію інтенсивно перемішували при к.т. о/л. Суміш розбавляли водою та ЕА та обережно доводили до рН 2-3 за допомогою НОСІ (1М). Два шари розділяли та органічний шар промивали розсолом, сушили над М95О4 та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали ФХ за допомогою СотБріБІіазпй (колонка 40 г 5іО2; градієнт: 0-10095 ЕА в гепт.) з отриманням цільового альдегіду у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв - 0.91 хв;
ІМАНІ: - 442.12
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 6: 9.72 (т, 1 Н), 8.73 (5, 1 Н), 7.87 (аа, У" - 9.0 Гц, 92 -6.8 Гц, 2
Н), 5.11-5.18 (т, 2 Н), 4.24-4.30 (т, 2 Н), 4.01-4.04 (т, 1 Н), 3.57-3.69 (т, 2 Н), 3.32 (5), 3.20 (5, З
Н), 2.98 (ада, У! - 16.2 Гц, 92 - 9.2 Гц, 93 - 3.0 Гц, 1 Н), 2.83 (дай, 21 - 16.2 Гц, 92 - 5.0 Гц, 8 - 1.4
Гц, 1 Н), 1.18-1.33 (т, 6 Н)
Проміжна сполука Тр: (4ак,бкК,7к,85,вак)-2,2-диметил-6-(2-оксоетил)-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-7-іл ацетат
Отримання за аналогією з проміжною сполукою 7а, починаючи з проміжної сполуки бр.
РХМС (А): їв - 0.92 хв; МАНІ" - 469.96
Проміжна сполука 7с: (234,5 К,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-оксоетил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримання за аналогією з проміжною сполукою 7а, починаючи з проміжної сполуки За.
РХМС (А): їв - 0.93 хв; МАНІ - 514.10
Проміжна сполука ва: оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8НА,вав)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4|11,3|діоксин-6-іл)яацетальдегіду
Проміжна сполука 7а (1390 мг, 3.15 ммоль, 1 екв), гідроксиламін НСІ (328 мг, 4.72 ммоль, 1.5 екв) та МаОдс (775 мг, 9.45 ммоль, З екв) завантажували в колбу та суспендували ЕЮН (5 мл) та НгО (5 мл). Додавали ТГФ (5 мл) та суміш перемішували при к.т. протягом 1.5 год. Суміш розподіляється між ЕА та водою. Орг. шар промивали розсолом, сушили над Мд5О4 та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розтирали в ТБМЕ та гепт. З/1 (20 мл), обробляли ультразвуком, відфільтровували не зовсім білі кристали та сушили при ВУ.
Бажаний оксим (суміш Е/7) виділяли у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (А):
Ів - 0.88 хв; (МАНІ - 457.16
Проміжна сполука 8р: (4ак,бЕ,7к,85,вак)-6-(2-(гідроксиїміно)етил)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-7-іл ацетат
Отримання за аналогією з проміжною сполукою ва, починаючи з проміжної сполуки 7р.
РХМС (А): їв - 0.90 хв; МАНІ" - 485.18
Проміжна сполука 8с: (2К,3К,4К,5кК,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-(гідроксиїміно)етил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримання за аналогією з проміжною сполукою ва, починаючи з проміжної сполуки 7с.
РХМС (А): їв - 0.89 хв; МАНІ - 529.05
Проміжна сполука За: 1-(4ан,6н,7НА,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-6-(проп-2-ін-1- іл)угексагідропіраноїЇЗ3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол
Проміжну сполуку 7а (750 мг, 1.7 ммоль, 1 екв) суспендували в Меон (15 мл) та додавали диметил (1-діазо-2-оксопропіл)уфосфонат (1095 розчин в Месм) (4.61 мл, 2.04 ммоль, 1.2 екв), з наступним додаванням К»СОз (470 мг, 3.4 ммоль, 2 екв). Суміш перемішували при к.т. протягом
З годин. Суміш розподіляється між ДХМ та насич. МНАСІ розчином. Водн. фазу екстрагували ще раз за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази сушили над Ма5Ох та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою ФХ (картридж СотбБібіазпй 24 г, 30-10095 ЕА в гепт.) з отриманням бажаного проміжного продукту у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А):
Ів - 0.99 хв; МАНІ" - 437.91
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 5: 8.71 (5, 1 Н), 7.86 (аа, 9" - 6.8 Гц, 92 - 9.0 Гц, 2 Н), 5.19-5.21 (т, 1 Н), 4.59 (т, 1 Н), 4.27 (а, У - 3.4 Гц, 1 Н), 4.23 (ад, У" - 5.7 Гц, 92 - 11.4 Гц, 1 Н), 4.06 (а, 9 - 11.0 Гц, 1 Н), 3.67-3.70 (т, 2 Н), 3.22 (5, З Н), 2.95 (ада, У" - 2.5 Гц, 92 - 10.8 Гц, 93 - 17.6 Гц, 1 Н), 2.84 (І, 9 - 2.6 Гц, 1 Н), 2.45 (т, 1 Н), 1.32 (5, З Н), 1.20 (5, З Н)
Проміжна сполука 95 (приклад для посилання): 1-((4ан,65,78,8В,ваВ)-7-метокси-2,2- диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропірано|3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол
Проміжну сполуку, зазначену у заголовку, виділяли у невеликих кількостях при синтезі проміжної сполуки За. РХМС (А): їв - 1.00 хв; (МАНІ: - 437.91
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-4аб) 5: 8.77 (5, 1 Н), 7.92 (ад, 9" - 9.0 Гц, 92 - 6.8 Гц, 2 Н), 5.11 (аа, У! - 10.6 Гц, 92 - 3.2 Гц, 1 Н), 4.33 (й, 9 - 2.9 Гц, 1 Н), 4.01 (аа, 1 - 12.7 Гц, 92 - 1.7 Гц, 1 Н), 3.90 (т, 1 Н), 3.75 (ай, У" - 12.8 Гц, 92 - 1.4 Гц, 1 Н), 3.61-3.65 (т, 2 Н), 3.06 (5, З Н), 2.91 (9 - 2.6 Гц, 1
НУ, 1.31 (а, у - 69.7 Гц, 7 Н)
Асо. Асо. Асо. 2 0 р, 0 цох о о о З стадії мо т Одес ме у пий хх ша : пи - І а:
Одес бн шщ- Одес д- о ря Аг 7
Проміжна сполука 1 Проміжна сполука 21 Проміжна сполука 22 Проміжна сполука 23 о о о о о о о о - пед тт ци ит ни ци ит ти ОМ Ми т ти
От М : м : М, І ще 5 д- 5 д- о д-- б х 7 ня 7 хх 7 хх
Проміжна сполука 27 Проміжна сполука 26 Проміжна сполука 25 Проміжна сполука 24
Проміжна сполука 21: (2К,З3К,4к,5К,6К)-2-(ацетоксиметил)-4-азидо-6-(пропа-1,2-дієн-1- ілутетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Проміжна сполука 1 (3733 мг, 10 ммоль, 1 екв) розчиняли в МесМ (20 мл) та охолоджували до З3"С. Додавали триметил(пропаргіл)усилан (3.73 мл, 25 ммоль, 2.5 екв) з наступним додаванням по краплям ВЕзЗОЕЄ (3.7 МЛ, 30 ммоль, З екв) та триметилсилілтрифторметансульфонату (3.66 мл, 20 ммоль, 2 екв). Суміш перемішували при 0"С протягом 1.5 год та при к.т. протягом 1 год. Суміш розподіляється між ТВМЕ та насич.
Ммансоз. Орг. фазу промивали розсолом, сушили над Мд5О4 та концентрували. Неочищений продукт очищали ФХ (гепт./ЕА 2:1) з отриманням бажаної проміжної сполуки алену у вигляді жовтуватого масла.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-О6б) 6: 5.56 (д, У - 6.7 Гц, 1 Н), 5.35 (й, У - 2.2 Гц, 1 Н), 4.98-5.05 (т,
З Н), 4.74 (т, 1 Н), 4.35 (ай, 1 - 3.3 Гц, 92 - 11.2 Гц, 1 Н), 4.20-4.23 (т, 1 Н), 4.00-4.03 (т, 1 Н), 3.90 (аа, 1 - 7.0 Гц, 92 - 11.4 Гц, 1 Н), 2.12 (5, З Н), 2.09 (в, З Н), 2.00-2.02 (т, 4 Н)
Проміжна сполука 22а: (2,345, К)-2-(ацетоксиметил)-6-(пропа-1,2-дієн-1-іл)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Зазначену у заголовку сполуку отримували за аналогією з проміжною сполукою За, починаючи з проміжної сполуки 21. РХМС (А): їв - 1.02 хв; (МАНІ - 510.24
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 5: 8.81 (5, 1 Н), 7.82-7.86 (т, 2 Н), 5.80 (д, У - 6.8 Гц, 1 Н), 5.65- 5.72 (т, 2 Н), 5.40 (а, 9 - 1.5 Гц, 1 Н), 5.06 (аа, 2! - 6.6 Гц, 92 - 2.3 Гц, 2 Н), 4.96-4.99 (т, 1 Н), 4.50 (1,9 - 6.3 Гц, 1 Н), 4.01 (т, 2 Н), 2.00-2.04 (т, 6 Н), 1.67 (5, З Н)
Проміжна сполука 2За: 1-(4ан,6НА,7Н,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-6-(пропа-1,2-дієн-1- іл)угексагідропіраноїЇЗ3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол
Зазначену в заголовку сполуку отримували починаючи з проміжної сполуки 22а та з подальшим застосуванням методик проміжних сполук 4а, за та ба. РХМС (А): їв - 1.02 хв;
ІМ-АНІ: - 438.21
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5: 8.71 (5, 1 Н), 7.87 (ай, 2" - 6.8 Гц, 92 - 9.0 Гц, 2 Н), 5.75 (т, 1
Н), 5.13 (аа, 2" - 3.3 Гц, 92 - 11.4 Гц, 1 Н), 5.07 (т, 1 Н), 4.98 (т, 2 Н), 4.34-4.34 (т, 1 Н), 4.26 (аа,
У - 5.6 ГЦ, 92 - 11.5 Гц, 1 Н), 4.04 (да, 2 - 2.0 Гц, 92 - 12.9 Гц, 1 Н), 3.82 (й, 9 - 0.7 Гц, 1 Н), 3.68 (ад, У - 1.5 Гц, 92 - 12.9 ГЦ, 1 Н), 3.22 (5, З Н), 1.32 (5, З Н), 1.21 (5, З Н)
Проміжна сполука 2да: (4ак,вк,7к,вк,вак)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4111,3|діоксин-6-іл)уметанол
Проміжну сполуку 2За (1000 мг, 2.29 ммоль, 1 екв) розчиняли в ДХМ/МеОнН 471 (60 мл) та охолоджували до -70"С. Через розчин барботували озон доти, доки розчин КІ у скрубері не ставав коричневим (760 хв). Надлишок Оз видаляли барботуванням Мо протягом 10 хв.
Додавали МавВнае (86.5 мг, 2.29 ммоль, 1 екв) при -78"С, видаляли баню з сухим льодом та давали суміші нагрітися до к.т. протягом 1 год. Потім суміш обережно гасили водою (25 мл), шари розділяли, орг. шар сушили над Мд5Ох та концентрували при зниженому тиску.
Неочищену тверду речовину очищали за допомогою ФХ, із застосуванням СотрбіБІазн (колонка 24 г 51О2; градієнт від гепт./!ЕА 2/1 до 10095 ЕА протягом 20 хв) з отриманням зазначеної в заголовку проміжної сполуки як безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв - 0.84 хв; МАНІ: - 430.29
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 5: 8.69 (5, 1 Н), 7.86 (т, 2 Н), 5.29 (ай, - 11.4 Гц, 92 - 3.4 Гц, 1
Н), 4.80 (ї, У - 5.5 Гц, 1 Н), 4.34 (т, 2 Н), 4.24 (ай, 91 - 11.4 Гц, 92 - 6.1 Гц, 1 Н), 3.96-4.07 (т, 2 Н), 3.91 (5, 1 Н), 3.71 (ад, 21 - 12.7 Гц, 92 2 1.4 Гу, 1 Н), 3.63 (даа, . - 12.3 Гц, 92 - 5.8 Гц, УЗ - 2.9 Гц, 1 Н), 3.23 (5, З Н), 1.32 (5, З Н), 1.20 (5, З Н)
Проміжна сполука 25а: (4ак,вк,7к,вк,вак)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4111,3|діоксин-6-іл)уметил метансульфонат
Проміжну сполуку 24а (400 мг, 0.932 ммоль, 1 екв) розчиняли в ДХМ (8 мл) та охолоджували до 0"С. За цієї температури додавали М5СЇІ (0.0736 мл, 0.932 ммоль, 1 екв) та ДІПЕА (0.191 мл, 1.12 ммоль, 1.2 екв) і суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Додавали ще М5СІ (0.0144 мл, 0.186 ммоль, 0.2 екв) та суміш перемішували при 0"С ще додаткові 30 хв. Суміш розбавляли
ДХМ та промивали водою. Орг. шар сушили над фазовим сепаратором та концентрували при зниженому тиску. Неочищену піну очищали за допомогою ФХ, із застосуванням СотрбБіБіІазп (колонка 12 г 5іО»2; градієнт від гепт. до гепт./ЕА 1/2 протягом 16 хв) з отриманням бажаної проміжної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМСО (А): їв - 0.96 хв; МАНІ - 508.14
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСОО-аб) 6: 8.72-8.74 (т, 1 Н), 7.83-7.90 (т, 2 Н), 5.18-5.27 (т, 1 Н), 4.89- 4.98 (т, 1 Н), 4.75-4.84 (т, 1 Н), 4.27-4.37 (т, З Н), 4.06-4.09 (т, 1 Н), 3.83 (5, 1 Н), 3.73 (аа, 1 - 12.9 Гц, 92 - 1.5 Гц, 1 Н), 3.26 (а, У - 6.1 Гц, 6 Н), 1.34 (5, З Н), 1.22 (5, З Н)
Проміжна сполука 26ба: 1-(4ан,6В8,7НА,8А,ван)-6-(азидометил)-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол
До розчину проміжної сполуки 25а (409 мг, 0.806 ммоль, 1 екв) в сухому ДМФА (10 мл) під М2 додавали азид натрію (62.9 мг, 0.967 ммоль, 1.2 екв). Реакційну суміш нагрівали при 707С протягом 5 годин. Температуру підвищували до 807"С та суміш перемішували при цій температурі до завершення реакції. Суміші давали охолонути до к.т., розбавляли ЕА і водою та шари розділяли. Водн. шар екстрагували ще раз за допомогою ЕА. Об'єднані орг. шари двічі промивали водою, розсолом, сушили над Мо5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Неочищену безбарвну тверду речовину очищали ФХ із застосуванням СотрбіБіІазп (колонка 12 г ЗіО»; градієнт: від гепт. до гепт./ЕА 1/1 протягом 17 хв) з отриманням бажаної бо проміжної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв - 1.01 хв; МАНІ: - 455.19
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) б: 8.68-8.74 (т, 1 Н), 7.82-7.91 (т, 2 Н), 5.13-5.23 (т, 1 Н), 4.67- 4.74 (т, 1 Н), 4.27-4.33 (т, 2 Н), 4.17-4.25 (т, 1 Н), 4.05-4.12 (т, 1 Н), 3.78-3.86 (т, 1 Н), 3.66- 3.74 (т, 1 Н), 3.23-3.26 (т, 1 Н), 3.22 (5, З Н), 1.34 (5, З Н), 1.23 (5, З Н)
Проміжна сполука 2та: (4ак,вк,7к,вк,вак)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ3,2-4|11,3|діоксин-6-іл)уметанамін
До розчину проміжної сполуки 2ба (500 мг, 1.1 ммоль, 1 екв) в ТГФ (7.5 мл) додавали РРЕз (583 мг, 2.2 ммоль, 2 екв) та воду (1.5 мл). Отриману суміш потім нагрівали під М» при 607 протягом З годин. Суміш розбавляли ЕА та потім екстрагували 1095-вою лимонною кислотою (3 рази) до видалення всього аміну з орг. фази. Комбіновані водн. шари ще раз екстрагували ЕА і потім підлужували водн. насич. МанНСОз. Основний водн. шар екстрагували двічі за допомогою
ЕА. Об'єднані орг. шари сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Використовували як таку.
РХМС (А): їв - 0.72 хв; МАНІ: - 429.09
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 8.42-8.90 (т, 1 Н), 7.77-7.89 (т, 2 Н), 5.09 (да, 9! - 11.4 Гц, 92 - 3.4 Гц, 1 Н), 4.27-4.31 (т, 2 Н), 4.23 (т, 1 Н), 3.99-4.03 (т, 1 Н), 3.74 (да, 21 - 1.5 Гц, 92 - 12.8 Гц, 1 Н), 3.68 (5, 1 Н), 3.21 (5, З Н), 3.11 (да, У" - 13.68 Гц, 92 - 10.5 Гц, 1 Н), 2.67 (да, 9! - 13.8 Гц, 92 - 3.4 Гц, 1 Н), 1.32 (5, З Н)
Всі додаткові аналоги проміжних сполук 3-27 з різними Аг1-замісниками були отримані за аналогією з описаними вище методиками, виходячи з відомих або комерційно доступних заміщених арил-ацетиленів.
Наступні найважливіші аналоги проміжних сполук б, 8, 9, 26 та 27 отримували та застосовували у синтезі кінцевих прикладів:
Ів Їхв| |Дані МС
І спосіб А)|. ТМ-АНІ" 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,5-дифтор-4- 1.04 436.23 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(4-хлор-3,5- 1.06 456.16 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол (2гв,зАаН,5А,бА)-3-ацетокси-6-аліл-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)- біо | Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил 1.03 480.16 ацетат (2гв,зАаН,5Н,6А)-3-ацетокси-6-аліл-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил 1.05 500.07 ацетат 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- би |диметилгексагідропірано|З3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3-фтор-4- 1.00 418.25 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(2,3-дифтор-4- 1.06 436.25 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- б| |диметилгексагідропіраноїЗ,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(4-хлор-2,3- 1.08 456.17 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- бК |диметилгексагідропірано|3,2-41(11,3|діоксин-в-іл)-4-(4-бром-2,3- 1.06 500.10 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4111,3|діоксин-8-іл)-4-(4-хлор-3- 1.02 438.16 фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- бт |диметилгексагідропірано!|З3,2-4|(1,З|діоксин-8-іл)-4-(2,3,4- 1.02 440.20 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол (4ав8,68,78,85,ваВ)-6-аліл-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- бп | триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраноїЇ3,2-4|(1,3|діоксин-7-іл 1.05 464.20 ацетат
Ів Їхв| |Дані МС
І спосіб А)|. ТМ-А-НІ: 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(З-хлор-4,5- 1.05 456.21 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(2,5-дифтор-4- 1.04 436.21 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол 4-(1-(4ан,6А,7А,8НА,ван)-6-аліл-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-а4111,3|діоксин-8-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 1.03 447.22 іл)-2,6-дифторбензонітрил 4-(1-(4ан,6А,7А,8НА,ван)-6-аліл-7-метокси-2,2- бі |диметилгексагідропірано!|З,2-4|(11,3|діоксин-8-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 1.03 452.24 іл)-2,3-дифторбензонітрил 1-(4ан,б6Не,7Н,вНАвакн)-6-аліл-7-метокси-2,2- б5 | диметилгексагідропіраноїЗ,2-4|11,3|діоксин-8в-іл)-4-(2,3-дифтор-4- 1.01 452.24 метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол (2гв,зАаН,5Н8,6А)-3-ацетокси-6-(2-(гідроксиїміно)етил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- 0.89 501.16 іл)метил ацетат (2гвзАаН,5А,6А)-3-ацетокси-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-6-(2-(гідроксиіміно)етил)-5-метокситетрагідро-2Н- 0.89 497.11 піран-2-іл)уметил ацетат (2гв,ЗзАаН,5НА,6А)-3-ацетокси-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 8 | триазол-1-іл)-6-(2-(гідроксиіміно)етил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран- 0.91 517.01 2-іл)уметил ацетат оксим 2-((4ан,6Н,7Н,8А,вав)-8-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраної3,2-4|11,З|діоксин-6б- 0.81 421.12 іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- вп | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|3,2- 0.88 455.07 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|З3,2- 0.85 439.10 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-(4ан,6в,78,8В8,ван)-8-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 8| | ттриазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЗ,2- 0.89 500.99 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 8К ОО |11,2,З-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЇЗ,2- 0.89 453.18 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6Н,7Н,8А,вав)-8-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|З3,2- 0.86 435.18 а11,ЗІдіоксин-б-іл)уацетальдегід оксим 2-((4ан,6Н,7Н,8А,ван)-8-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- вт | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|3,2- 0.93 473.19 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6в,78,8В,ван)-8-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- вп о | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|3,2- 0.93 519.14 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|З3,2- 0.92 473.12 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЇЗ,2- 0.89 453.19 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду
Ів Їхв| |Дані МС
І спосіб А)|. ТМ-А-НІ: оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|З3,2- 0.89 455.19 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду (дав,68,78,85,ваН)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 8 |1-іл)-6-(2-(гідроксиїміно)етил)-2,2-диметилгексагідропірано!ї3,2- 0.91 481.21 а|11,З|діоксин-7-іл ацетат оксим 2-((4ан,6Н,7Н,8А,вав)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(2,3,4- 85 |трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2- 0.88 457.19 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 8І | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|3,2- 0.92 473.18 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- ви 0|1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраної3,2- 0.89 453.23 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду оксим 2-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 8м | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЇЗ,2- 0.84 439.2 а|01,З|діоксин-6-іл)ацетальдегіду 4-(3-фторфеніл)-1-(4ан,6Н,7Н,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-6- 9с | (проп-2-ін-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4|11,3)діоксин-8в-іл)-1 Н-1,2,3- 0.93 402.15 триазол 4-(4-бром-3-фторфеніл)-1-(4ан,6В8,7В,88,вав)-7-метокси-2,2- диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропірано|3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-1 Н- 1.00 482.00 1,2,3-триазол 4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1-(4ан,ввА,7в,8НА, ван) -7-метокси-2,2- диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропірано|3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-1 Н- 435.84 12 4-(3,5-дифторфеніл)-1-(4ан,6НА,7Н,8А,ван)-7-метокси-2,2-диметил-6- 9 | (проп-2-ін-1-іл)гексагідропіраної3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-1 Н-1,2,3- 419.89 триазол (4ан,68,7Н,8А,ван)-2,2-диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ3,2- 424.17 а|1И1,З|діоксин-7-ол 1-(4ан,б6е,7Н,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-б-(проп-2-ін-1-
ОН |іл)гексагідропіраноЇЗ3,2-4|1,3|діоксин-8-іл)-4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 438.07 1,2,3-триазол (4ан,68,7Н,8Аван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2,2-диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2- 0.92 420.22 а|1И1,З|діоксин-7-ол (4ан,68,7Н,8Аван)-8-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 9і 1-іл)-2,2-диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4|11,З|діоксин- 0.94 440.19 7-ол 4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1-(4ан,6НА,7Н,8А,ван)-7-метокси-2,2-
ОК |диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ3,2-4|111,3|діоксин-8-іл)-1 Н- 1.04 453.89 1,2,З-триазол 4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1-(4ан,вА,7вА,8Н,ван)-7-метокси-2,2- диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропірано|3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-1 Н- 1.02 434.22 1,2,3-триазол (4ан,68,7Н,8А,ван)-2,2-диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)-8-(4-(2,3,4- 9т | трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2- 0.88 424.19 а|1И1,З|діоксин-7-ол 4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1-((4ан,6В,7В8,8НА,вай)-7-метокси-2,2- 9п о |диметил-6-(проп-2-ін-1-іл)гексагідропірано|3,2-4|11,З|діоксин-8-іл)-1 Н- 1.04 497.87 1,2,3-триазол
Ів Їхв| |Дані МС
І спосіб А)|. ТМ-А-НІ: 1-(4ан,6Н,7Н,вНА,ван)-6-(азидометил)-7-метокси-2,2- 26с | диметилгексагідропіраноїЇЗ,2-4|111,3|діоксин-8-іл)-4-(4-хлор-2,3- 1.06 471.17 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол (4ан,вА,7вА,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 27р | триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраної3,2- 0.70 425.31 а|0П1,3|діоксин-6-іл)метанамін (4ан,вА,7вА,8А,ван)-8-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 27с |1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано|З3,2-4|11,3|діоксин-6б- 0.71 445.18 іл)уметанамін
Отримання інших некомерційних проміжних сполук:
Наступні проміжні сполуки отримували відповідно до методики проміжної сполуки 8а: . Ів (хві .
МС) оксим 3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-4- метоксибензальдегіду карбальдегіду трет-бутил 4-((гідроксиіміно)метил)піперидин-1-карбоксилат
Проміжна сполука 33: 2-(4-етинілпіперидин-1-іл)оксазол
Гідрохлорид 4-етинілпіперидину (118 мг, 0.81 ммоль, 1 екв) та 2-бром-1,3-оксазол (126 мг, 0.81 ммоль, 1 екв) розчиняли в ДМФА (2 мл) та додавали С52СОз (660 мг, 2.03 ммоль, 2.5 екв) при к.т. Суміш перемішували при к.т. протягом 2 год та при 1007С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою та двічі екстрагували за допомогою ЕА. Орг. шари промивали розсолом, перш ніж вони будуть об'єднані, сушили над М950О0.5, фільтрували та упарювали. Продукт очищали за допомогою ФХ (колонка повторного використання СотрбіНіІази, 4 г, 0-10095 ЕА в гепт.) з отриманням бажаної проміжної сполуки у вигляді рожевого масла.
РХМС (А): їв - 0.47 хв; МАНІ: - 177.33
Проміжна сполука 34: 2-(4-етинілпіперидин-1-іл)бензо|4|гіазол
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з проміжною сполукою 33. РХМС (А): їв - 0.78 хв; ІМЕНІ" - 243.12
Проміжна сполука 35: 2-(4-етинілпіперидин-1-іл)тіазол
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з проміжною сполукою 33. РХМС (А): їв - 0.50 хв; ІМАНІ" - 193.25
Проміжна сполука 36: бензил 4-азидопіперидин-1-карбоксилат
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з літературними методиками (МО 2017007689). РХМС (А): їв - 0.96 хв; МАНІ" - 261.15
Проміжна сполука 38: оксим 1-(ізопропіліміно)гексагідро-1Іб-тіопіран-4-карбальдегід 1-оксиду
Розчин тетрагідротіопіран-4-карбальдегіду (1 екв) в ЕН (1 мл/ммоль) та С5А (на кінчику шпателя) перемішували у герметичній колбі до завершення реакції.
Проміжну сполуку етилацеталь окисляли відповідно до загальної методики М.
Проміжну сполуку сульфоксид окисляли відповідно до загальної методики М.
Проміжну сполуку сульфоксіміну алкілували відповідно до загальної методики ..
З ацеталю видаляли захист відповідно до загальної методики С.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 9.33-9.72 (т, 1 Н), 3.44-3.62 (т, 2 Н), 3.18-3.23 (т, 2 Н), 3.02- 3.08 (т, 1 Н), 2.62-2.67 (т, 1 Н), 2.16-2.20 (т, 2 Н), 1.73-1.81 (т, 2 Н), 1.05-1.07 (т, 6 Н)
Альдегід перетворювали на зазначений в заголовку оксим за аналогією з проміжною сполукою ва та використовували без очищення.
Проміжна сполука 39: етил 4-етинілпіперидин-1-карбоксилат
Цю проміжну сполуку отримували з гідрохлорид 4-етинілпіперидину відповідно до загальної методики б. РХМС (А): Ів - 0.80; МАНІ" - 182.32.
Проміжна сполука 40: 4-етиніл-1-(М-ізопропілпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин
До розчину диізопропілдисульфіду (1 екв) в оцтовій кислоті (2 екв), охолодженому до -407С,
повільно додавали сульфурилхлорид (3 екв). Реакційну суміш перемішували при к.т. до завершення реакції, концентрували та використовували як таку на наступній стадії.
Сульфінамід отримували відповідно до загальної методики Н.
Сульфонімідамід отримували відповідно до загальної методики М.
Сульфонімідамід алкілували відповідно до загальної методики У. РХМС (А): їв - 0.67; МАНІ" - 257.24.
Проміжна сполука 41: триметил(пропа-1,2-дієн-1-іл)усилан
Бажану проміжну сполуку отримували відповідно до описаних у літературі методик (ОЇ. 2009, 11, 5458)
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 6: 0.13 (5, 11 Н), 4.33 (4,9 -7.1 Гц, 2 Н), 4.904,9 - 7.1 Гц, 1 Н)
Проміжна сполука 42: 1-етинілциклопентан-1-карбонітрил
До розчину 1-формілциклопентан-1-карбонітрилу (1 екв) в МеонН (5 мл/ммоль) додавали
К»СОз (2 екв) та 1-діазо-1-диметоксифосфорил-пропан-2-он (1.1 екв). Суспензію перемішували при к.т. протягом 2 годин. Після водн. обробки (МанНсСоОз насич./пентан), неочищений продукт сушили та використовували без додаткового очищення. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 1.70-1.88 (т, 4 Н), 2.03-2.12 (т, 2 Н), 2.17-2.32 (т, 2 Н), 3.58- 3.64 (т, 1 Н)
Проміжна сполука 43: М-циклогексил-2,2-дигідроксиацетамід
Стадія 1: (2К,3К)-М1,М4-дициклогексил-2,3-дигідроксисукцинамід (4)-Диметил І-тартрат (1 екв) та циклогексиламін (2.5 екв) перемішували в герметично закритій колбі при 807С протягом 1 год. Додавали ТВМЕ та фільтрували суспензію. Тверду речовину сушили. РХМС (А): їв - 0.71; |ІМАНІ" - 313.28.
Стадія 2: М-циклогексил-2,2-дигідроксиацетамід
Проміжна сполука стадії 1 (1 екв) розчиняли в діоксані/НгО 5:1 (5 мл/ммоль) та додавали (мета)перйодат натрію (1,2 екв). Реакційну суміш перемішували при к.т. о/п. Суспензію фільтрували, тверду речовину промивали за допомогою ЕА та сушили. Використовували без очищення на наступній стадії. РХМС (А): їв - 0.45; МАНІ - 174.25
Проміжна сполука 44: М-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-2,2-дигідроксиацетамід
За аналогією з проміжною сполукою 43, але з використанням 4-аміно М-ацетилпіперидину замість циклогексиламіну.
Проміжна сполука 45: 2,2-дигідрокси-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)лацетамід
За аналогією з проміжною сполукою 43, але з використанням 4-амінотетрагідропірану замість циклогексиламіну.
Проміжна сполука 46: етил 4-(2,2-дигідроксиацетамідо)піперидин-1-карбоксилат
За аналогією з проміжною сполукою 43, але з використанням етил 4-амінопіперидин-1- карбоксилату замість циклогексиламіну. РХМС (А): їв - 0.45; МАНІ - 247.26
Проміжна сполука 47: триметил(1-(нітрометил)циклобутокси)силан
Стадія 1: 1-(нітрометил)циклобутан-1-ол
Нітрометан (2.75 мл, 50 ммоль, 1 екв) обробляли 1,1,3,3-тетраметилгуанідином (0.35 мл, 2.16 ммоль, 0.05 екв), з наступним додаванням по краплям циклобутанону (3613 мг, 50 ммоль, 1 екв) протягом 1 год. Суміш перемішували при к.т. о/п, розводили ЕА та промивали водою (2 рази) та розсолом, сушили над Мд5О54 та концентрували. Неочищений продукт використовували як такий на наступній стадії.
Стадія 2: триметил(1-(нітрометил)циклобутокси)силан
Імідазол (1744 мг, 25.6 ммоль, 1.2 екв) розчиняли в ДМФА (5 мл) та додавали хлортриметилсилан (2.98 мл, 23.5 ммоль, 1.1 екв). Проміжну сполуку стадії 1 (2800 мг, 21.4 ммоль, 1 екв) додавали по краплям протягом 15 хв. Суміш перемішували при к.т. протягом З год та розподіляли між ТБМЕ та водою. Орг. фазу промивали водою та розсолом, сушили над
Ма5Ої та концентрували при зниженому тиску (100 мбар, 40"С) для отримання бажаної проміжної сполуки у вигляді рідини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 4.71 (5, 2 Н), 3.08 (5), 2.30 (т, 2
Н), 2.16-2.23 (т, 2 Н), 1.58-1.77 (т, 2 Н), 1.11 (5), 0.11 (т, 9 Н)
Проміжна сполука 48: 1-циклопропіл-1-(піридин-2-іл)проп-2-ін-1-ол
Розчин триметилсилілацетилену (0.252 мл, 1.7Зммоль) в ТГФ (5 мл) охолоджували до 0"С та розчин пВигі (2.5 М в гексанах) (0.676 мл, 1.18 екв) додавали по краплям в атмосфері аргону.
Прозорий розчин перемішували при 0"С протягом 1 год, після чого по краплям додавали розчин циклопропіл(2-піридил)метанону (250 мг, 1.65 ммоль) в ТГФ (1.5 мл). Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. Суміш розділяли між водою та ДХМ. Органічну фазу сушили над Мд5ЗОх. та концентрували. Неочищену проміжну сполуку розчиняли в Меон (5 мл) та КгСОз (342 мг, 1.94 ммоль) додавали при к.т. і перемішували до завершення реакції. Продукт, виділений преп. 60 ВЕРХ (І) (жовтувата піна)
ІН ЯМР (500 МГц, МмеОб) 5: 8.53 (ада, 2! - 0.9 Гц, 92 2 1.7 Гц, УЗ - 4.9 Гц, 1 Н), 7.86 (т, 1 Н), 7.18 (т, 1 Н), 7.35 (ада, 91 - 1.2 Гц, 92 - 4.9 Гц, УЗ 7.4 Гц, 1 Н), 2.98 (5, 1 Н), 1.42 (1. - 5.1 Гц,
ЧУ - 8.2 Гц, 1 Н), 0.68-0.78 (т, 2 Н), 0.48-0.53 (т, 2 Н). РХМС (А): Ів - 0.42; МАНІ - 174.13.
Проміжна сполука 49: 3-бром-5-((З-етинілоксетан-З-іл)окси)піридин
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з 9). Мей. Спет. 2011, 54, 8471-8489 (отримання сполуки 22), починаючи з З-етинілоксетан-3-олу та 3-бром-5-гідроксипіридину.
ІН ЯМР (400 МГц, МеОб) 6: 8.36 (й, у - 1.8 Гц, 1 Н), 8.21 (а, У - 2.5 Гц, 1 Н), 7.57 (ай, У! - 1.9
Гц, 92 - 2.5 Гц, 1 Н), 5.02 (да, - 0.9 Гц, 92 - 7.2 Гц, 2 Н), 4.89-4.93 (т, 5 Н), 3.58 (5, 1 Н). РХМС (А): Ів - 0.79; |ІМАНІ - 254.04
В- Отримання прикладів
Загальна методика А: Циклоприєднання нітрилоксидів з алкенами або алкінами:
Розчин проміжної сполуки оксиму (1 екв) та МОЗ (1.5 екв) в ДМФА (5 мл/ммоль) перемішували при к.т. до повного перетворення в гідроксимоїлхлорид. Додавали алкен або алкін (1-3 екв) та ДІПЕА або 2,6б-лутидин (3-4 екв) та суміш перемішували при к.т. або 50"С до повного перетворення проміжної сполуки. Продукти виділяли після водної обробки (розвед.
НСІ/ЕА) та очищали, як описано у загальних способах. Реакції з алкенами приводили до утворення діастереомерів, які можна розділити хіральною препаративною ВЕРХ, як описано у загальних способах.
Загальна методика А": циклоприєднання в однореакторній методиці з альдегідів та алкінів або алкенів
Додавали КгСОз (3 екв.) до розчину альдегіду (4 екв) та гідроксиламіну НСІ (4 екв) в ДМФА (5 мл/ммоль) при к.т. Суміш перемішували при к.т. о/л. Додавали МОС5 (5 екв) та суміш додатково перемішували при к.т. протягом 2 годин. Додавали алкін або алкен (1 екв) та 2,6- лутидин (4 екв) та суміш перемішували при 557"С до завершення реакції. Продукти виділяли після водної обробки (розвед. НСІ/ЕА) та очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика В: Каталізовані міддю циклоприєднання азидів до алкінів (клік - хімія)
Суміш азидів (1 екв), алкіну (1 екв), Си! (0.1 екв) та ДІПЕА (3 екв) в ДМФА або ТІФ (5 мл/ммоль) нагрівали при 507"С до повного перетворення. Продукти виділяли після водної обробки (розвед. НСІ/ЕА) та очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика С: Видалення захисту з водн. АСОН
Захищену проміжну сполуку (ацеталь та/або силіл Ро) (1 екв) кип'ятили в АСОН/НгО 1:1 або
АСсОН/НгОЛТФ або діоксані 1:1:1 (5 мл/ммоль) до завершення реакції. Продукти очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика 0: Видалення захисту ацетату за допомогою КгСОз в Меон
Додавали КгСОз (0.1 екв) до проміжної сполуки, захищеної ацетатом (1 екв) в МеОнН (5 мл/ммоль) та перемішували при к.т. до завершення реакції. Продукти очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика Е: Видалення захисту Вос за допомогою ТФОК
Додавали ТФОК (10-20 екв) до розчину Вос-захищеної проміжної сполуки (1 екв) в ДХМ (5 мл/ммоль). Суміш перемішували при к.т. до повного перетворення. Летючі речовини видаляли при зниженому тиску, а залишок розподіляли між ДХМ та розвед. МНАОН розчином. Орг. фазу сушили над Мд5ЗО4 та концентрували у вакуумі. За потреби продукт додатково очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика Е: Видалення захисту Вос за допомогою НОСІ
Розчин Вос-захищеного аміну (1 екв) в діоксані (5 мл/ммоль) обробляли розчином НСІ в діоксані (4 М, 10-20 екв) та отриману суміш перемішували при к.т. до завершення реакції.
Летючі речовини видаляли при зниженому тиску, а неочищений продукт виділяли розтиранням з ТВМЕ.
Загальна методика С: Ацилювання Шотена-Баумана
Ацилхлорид або ангідрид (1.2 екв) додавали при 0"С до двофазної суміші аміну (1 екв) в
ДХМ (5 мл/ммоль) та насич. МансСоОз розчин (5 мл/ммоль) при інтенсивному перемішуванні.
Суміш додатково перемішували при к.т. до повного перетворення. Фази розділяли та орг. фазу сушили над Ма50О5 та концентрували. Продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика Н: дериватизація сульфонілхлоридами, хлорформіатами, ізоціанатами, сульфінілхлоридом, сульфамоїлхлоридом або карбамоїлхлоридом
Електрофіл (сульфонілхлорид, хлорформіат, ізоціанат, сульфінілхлорид, сульфамоїлхлорид або карбамоїлхлорид 1.1 екв) додавали до суміші вихідного аміну (1 екв, або у вигляді вільної основи, або у вигляді солі ТФОК або НСЇ) в ДХМ (5 мл/ммоль), з або без ДМФА (1 мл/ммоль) та основи (МЕЇїз або ДІПЕА, 5 екв) при 0"С або к.т. Суміш перемішували при к.т. до завершення бо реакції. Продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика І: стандартне амідне сполучення
До розчину кислоти ВВ (1.1 екв) та проміжної сполуки аміну (1 екв) в ДМФА (5 мл/ммоль) додавали ДІПЕА (3-5 екв) та реагент сполучення (НАТУ, ОСС, ЕОС НОСІЇ, ВОР/НОВІ або ТзР (5095 розчин в ЕА)) (1.5 екв) та суміш перемішували при к.т. до повного перетворення. Після водної обробки (ЕА/розвед. НСІЇ) продукти очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика .): відновлювальне амінування
Суміш проміжної сполуки аміну (1 екв) та альдегіду ВВ або кетону (1-2 екв) в ДХМ обробляли Мавн(ОАс)з (З екв) та суміш перемішували при к.т. до повного перетворення. Після водної обробки (ДХМ/розвед. МНАОН) бажані продукти виділяли, як описано у загальних способах.
Загальна методика К: захист ацеталю
Суміш діолу, 2,2-диметоксипропану (3 екв) та рі5ОН або С5БА (0.05 екв) в ТІ/Ф перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/насич. МанНсо»з), неочищений продукт використовували як такий на наступній стадії.
Загальна методика /: О/М-алкілування
До розчину проміжної сполуки гідрокси або аміну (1 екв) та алкілуючого агенту (хлорид, бромід або мезилат) (1.2 екв) в ДМФА, охолодженого до 0"С, додавали гідрид натрію (1.2 екв).
Суміш перемішували при 0"С протягом 20 хвилин та при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/насич. МНАСІ), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика М: утворення сульфонімідаміду або сульфоксіміну
Суміш діацетоксийодбензолу (3 екв), карбамату амонію (4 екв) та похідної сірки (1 екв) в
Меон перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/насич. Мансо»з), неочищений продукт використовували як такий на наступній стадії.
Загальна методика М: Окислення (утворення сульфоксиду)
Похідну сірки (1 екв) в МеОнН та діоксані охолоджували до 0"С. По краплях додавали розчин перйодату натрію (1.1 екв) в НгО та реакційну суміш перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/Н2гО), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика 0: Окислення (утворення сульфону)
Суміш тпСРВА (2.5 екв) та похідної сірки (1 екв) в ДХМ перемішували при кт. до завершення реакції. Суміш використовували як таку на наступній стадії.
Загальна методика Р: Видалення захисту Ср:
Захищену проміжну сполуку СБ (1 екв) в МеонН (5 мл/ммоль) перемішували з Ра/С 1095 (0.1 екв) в атмосфері водню (1 бар) до завершення реакції. Після фільтрування рідину концентрували при зниженому тиску та неочищений продукт використовували як такий на наступній стадії.
Загальна методика ОО: Омилення
Складний ефір (1 екв) в ТГФ/НгО 1:11 або ТГФ/МеОн/НгО 3:2:1 (1 мл/ммоль) та ГІОН-НгО (1.5 - З екв) перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/НгО), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика К: Епоксидування
ТеСРВА (1.5 екв) в ДХМ (5 мл/ммоль) сушили над Мд5ЗО5- та фільтрували. Алкен (1 екв) в
ДХМ (5 мл/ммоль) охолоджували до 0"С та додавали розчин тпСРВА. Реакційну суміш перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ДХМ/НгО або 1095.
Маг52Оз), неочищений продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика 5: Розкриття епоксидного циклу
В епоксид (1 екв) додавали амін (5 екв) в МеонН (5 мл/ммоль). Суміш перемішували при 70"С до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/насич. МНАСІ), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика 5" Розкриття епоксидного циклу
В епоксид (1 екв) додавали амін (1 екв) в ДМФА (5 мл/ммоль). Додавали розчин трет- бутоксиду літію 1М в ТГФ (1.5-2 екв) та суміш перемішували при к.т. до завершення реакції.
Після водної обробки (ЕА/НгО), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика Т: Циклізація трифосгеном або дифосгеном
До 1,2-аміноспирту (1 екв) в ДХМ (5-10 мл/ммоль) при 0"С по краплям додавали ДІПЕА або
МЕЇз (4-10 екв) та трифосген (0.4-0.8 екв) або 1М розчин біс(трихлорметил)карбонату (1 екв).
Реакційну суміш перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ДХМ/насич. Мансо»з), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Загальна методика И: Утворення нітрилоксиду при дегідратації нітропохідних (умови
Мукаями) та циклоприєднанні з алкінами (). Ат. Спет. 5ос. 1960, 82, 20, 5339-5342) 60 До розчину похідної алкіну (1 екв) та похідної алкілнітро (З екв) в толуолі (10 мл/ммоль)
додавали фенілізоціанат (2.5 екв), а потім 2,6-лутидин (3 екв) та МЕЇїз (0.2 екв). Суміш перемішували при 50-55" до завершення реакції. Після водної обробки (вода/ЕА), продукт очищали, як описано у загальних способах.
Сполуки прикладів 1.01 - 1.352, представлені в Таблиці 1 нижче, отримували шляхом застосування загальної методики А або А" до відповідних проміжних сполук з попереднього розділу або комерційно доступних структурних елементів з подальшим видаленням захисту відповідно до загальної методики С або 0 з отриманням ізоксазолів або ізоксазолінів.
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28384 8,58,6Н8)-2-((А5)-3-(4-фторфеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.85 (А) 523.23 діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-3-(4- метоксифеніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.02 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.85 (А) 535.30 діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил) -6-(((5)-3-(4- метоксифеніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.03 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.82 (5) 535.21 діол (28,34 Н,5Н,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((Н)-3-(4- метоксифеніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.04 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.82 (А) 535.21 діол (28,3А48,5Н,68)-2-((А5)-3-циклогексил-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.05 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.85 (А) 911.27 діол (23 аН,5Н,вА)-2-((А)-3-циклогексил-4,5-дигідроізоксазол- 1.06 |5-іл)уметил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.85 (А) 511.31 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28384 8,58,6Н8)-2-((5)-3-циклогексил-4,5-дигідроізоксазол- 1.07 |5-ілуметил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.85 (А) 511.30 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,3А,45,58,6Н8)-6-((А5)-3-циклогексил-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- 1.08 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.За (8) 525.31 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((А)-3-циклогексил-4,5-дигідроізоксазол-
Б-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.09 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.95 (А) 525.32 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5)-3-циклогексил-4,5-дигідроіїзоксазол-
Б-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 110 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.95 (А) 525.32 ол (2г8,3А48,5Н,6Н8)-2-((А5)-3-циклопентил-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 171 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.81 (А) 497.74 діол (28,3А,45,58,6Н8)-6-((А5)-3-циклопентил-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- 1112 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.91 (5) 911.27 піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Дані МС т/я
МС) ІМ-АНІ" (2г8,3А48,5Н,68)-2-((А5)-3-(2-хлор-4-метоксифеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 113 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.87 (А) 569.17 діол (283А848,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-3-(піримідин-5- іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 114 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.69 (А) 507.22 діол (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- (піримідин-5-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 115 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.80 (А) 521.25 ол (283848,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-3-(піридин-4-іл)- 1.16 14,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 0.61 (А) 506.26 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- (піридин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 117 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.69 (А) 520.26 ол (283А48,58,6Н8)-2-((А5)-3-(З-хлорфеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.18 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.88 (2) 539.28 діол (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-4- 119 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.80 (2) 527.40 піран-3-ол 6-(85)-5-((2А8,3А,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.20 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.4 (А) 576.31 іл)/бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он 6-(85)-5-((283А8,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 11 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- 0.74 (А) 562.34 іл)/бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он о нспірання іл) Я в дигідоізокса зол в і Мети З (ЯЗ Б. -піран-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5- 1.22 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.70 (А) 513.36 діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-3-(6- метоксипіридин-3-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1.23 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.79 (8) 536.15 піран-3,5-діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-3-(2- метоксипіридин-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1.24 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.79 (8) 536.16 піран-3,5-діол (2г8,3А48,5Н,6А)-2-((А5)-3-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.25 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.75 (А) 551.14 діол (283А848,58,6Н8)-2-((А5)-3-(1Н-бензої|ч4|імідазол-5-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.26 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.61 (А) 545.14 діол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (283А48,58,6Н)-2-((А5)-3-(1Н-піразол-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.27 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.65 (А) 495714 діол 5-(85)-5-((2838,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1.28 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- 0.73 (А) 575.11 іл)-1-метил-1,3З-дигідро-2Н-бензо|а|імідазол-2-он 6-(8)-5-((28,3А,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.23 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.83 (А) 976.12 іл)/бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он 6-((5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.30 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.83 (А) 976.11 іл)/бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он 6-(8)-5-((2А,ЗА,аНА,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 1.31 2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- 0.74 (А) 562.10 іл)/бензо|Чоксазол-2(ЗН)-он 6-((5)-5-((28,38,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- 1.32. |іл)бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он (1-(1,3-ди-деокси-3-(4-(3,4,5- 0.73 (А) 562.07 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-ЮО-галактопіраноза)-1- (3-(6-бензо|д|оксазол-2(ЗН)-оніл)-1 Н-(5)-4,5-дигідроізоксазол-
Б-іл)-метані (283А48,58,6Н8)-2-((А5)-3-(1Н-індазол-б-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.33 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.77 (в) 545.13 діол (283А48,58,6Н8)-2-((А5)-3-(1Н-індазол-5-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.34 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.75 (А) 545.16 діол (28,3А48,5Н,6Н8)-2-((А5)-5-циклогексил-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.35 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.87 (А) 911.23 діол (28384 8,58,6Н)-2-((А5)-5-бензил-4,5-дигідроіїзоксазол-3- 1.36 |іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.84 (А) 519.21 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-5-(4- метилтіазол-5-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.37 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.71 (А) 526.12 діол (2г83А48,5Н,6А)-2-((А5)-5-(2-гідроксиетил) -4,5- дигідроізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.38 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.62 (А) 473.19 діол (28,3А,48,5Н,68)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-5-(2- гідроксипропан-2-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.39 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.66 (2) 487.20 піран-3,5-діол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) трет-бутил 4-(3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1.40 1-карбоксилат |(1-(1,3-ди-деокси-3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 0.90 (А) 610.18 1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-2-О-галактопіраноза)-1-(5-((1-трет- бутилоксикарбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-ізоксазол-3-іл)метані трет-бутил 4-((85)-3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1 44 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол- 0.86 (А) 61197 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат (2г8,3А48,5Н,68)-2-((А5)-5-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.42 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.67 (А) 501.22 діол (283 аАН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5- (гідроксиметил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.43 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.64 (А) 457.14 діол трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,68)-3-ацетокси-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 14 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.95 (8) 654.22 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1.45 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол- 0.86 (А) 61214 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.46 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.94 (А) 626.22 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((8)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 147 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.94 (А) 626.21 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((5)-5-((28,3А8,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.48 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.94 (А) 626.21 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-3-ацетокси-5-гідрокси-6- 1.49 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол- 0.99 (А) 65217 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-карбоксилат трет-бутил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6- 1.50 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 н- 0.99 (А) 624.20 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-
Б-іл)упіперидин-1-карбоксилат (283А848,58,6Н)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-6- 1.51 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0.85 (А) 483.13 1-ілутетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (2,3 АН,5Н,бА)-2-(5-циклопропілізоксазол-з-іл)метил)-6- 1.52 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0.78 (а) 467.08 1-ілутетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Таблиця 1
Ів (хві .
Ме) І Ж І трет-бутил 3-(3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1,53 (Пдроксиметил Ки трифторфенії 77 2,З-триазол- 0.86 (А) БВО 15 -іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)лазетидин- 1-карбоксилат трет-бутил (К5)-3-(3-((28,38,48,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1 54 (ідроксиметилу (43, трифторфеніл) 1Н'1,2.3-триазоль 0.91 (А) 81018 -іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-карбоксилат трет-бутил (Н5)-3-(3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1,55 (Пдроксиметил Ки трифторфенії 77 2,З-триазол- 0.88 (А) 5Ов.14 -іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піролідин- 1-карбоксилат (2,3 АН,5Н,бА)-2-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-6- 1.56 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0.91 (А) 509.21 1-ілутетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,3 аН,5Н,бА)-2-(5-циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-6- 1.57 | (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 0.87 (А) 495.22 1-ілутетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (2,3 АННА )-2-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-3- 1.58 |іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.75 (А) 511.18 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (283 аАН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(З-гідроксиоксетан- 1.59 | З-іл)ізоксазол-Зз-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-| 0.65 (А) 499.14 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,3 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(тетрагідро-2Н- 1.60 піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н- 0.75 (А) 511.17 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол трет-бутил 4-(3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1 в1 (Пдроксиметил Ки трифторфенії 77 2,З-триазол- 0.82 (А) 626.16 -іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-4- гідроксипіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6- 1.62 дроксиметил) метки ото трифторфениу н- 0.99 (А) 62419 2,З-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2- 1.63 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.95 (А) 497.20 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.64 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.85 (А) 525.16 ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-2- 1.65 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.00 (А) 523.16 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,3А8,45,5Н8,6Н)-6-((А5)-5-(трет-бутил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- 1.66 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.92 (5) 499.23 піран-3-ол трет-бутил 4-((85)-3-((28,3Н8,45,58,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.67 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.96 (А) 626.17 дигідроізоксазол-5-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,3А,45,5Н8,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-5-(2- гідроксипропан-2-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)уметил)-5- 1.68 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.79 (А) 499.17 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(3-гідроксиоксетан-
З-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.63 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.74 (А) 513.11 ол трет-бутил (К5)-3-(3-((28,38,45,5Н8,6Н)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.70 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.96 (2) 61013
Б-іл)піролідин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-2- 1.71 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.97 (А) 509.15 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.72 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.85 (А) 52511 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.73 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.88 (2) 539.10 ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклобутилізоксазол-З-іл)метил)-2- 1.74 | (ідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.94 (А) 495.14 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(4- гідрокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5- 1.75 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.76 (А) 541.04 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил (К5)-4-гідрокси-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.76 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.92 (5) 654.15
Б-іл)азепан-1-карбоксилат (28,34 ,5Н,6Н)-2-((5-(1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.77 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.81 (2) 967.05 діол етил (15,45)-4-(3-(((28,3Н,4Н,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1.78 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-4- 0.79 (АЗ 597.02 гідроксициклогексан-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4,4-дифторциклогексил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.73 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.97 (А) 559.07 ол трет-бутил (1Е,4г)-4-(3-((28,38,48,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1.80 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)уізоксазол-5- 0.91 (А) бага іл)уциклогексил)карбамат трет-бутил (15,45)-4-(3-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1.81 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)уізоксазол-5- 0.91 (А) 624.10 іл)уциклогексил)карбамат 0.91 (А)
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідрокси-4,4- диметилциклогексил)ізоксазол-з-іл)метил)-2-(гідроксиметил)- 1.82 Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.95 (А) 567.08 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4,4-дифтор-1- гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)- 1.83 5о-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1нН-1,2,3-триазол-1- 0.89 (2) 575.03 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(оксетан- 1.84 | З-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-| 0.80 (А) 497.08 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (283 аН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(оксазол-2- іл)упіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.85 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.67 (А) 577.02 діол (283А848,58,6Н8)-2-((5-(1-(бензо|д|тіазол-2-іл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.86 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.82 (А) 643.02 діол (283 АН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(тіазол-2- іл)упіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.87 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.68 (2) 593.02 діол 1.88 (28,3А48,5Н,65)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-3-(4- й метоксифеніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- во трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.4 (А) 535.0
І діол (85)-4-(85)-5-((28,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.89 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.74 (А) 554.18 дигідроіїзоксазол-3-іл)-1-метилпіперидин-2-он (85)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.90 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-1- 0.79 (А) 552.18 метилпіперидин-2-он (85)-4-(85)-5-((28,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.91 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.71 (А) 539.97 дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-2-он (85)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.92 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)піперидин-2- 0.76 (А) 537.96 он (85)-4-(85)-5-((28,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.93 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.70 (А) 526.00 дигідроізоксазол-З-іл)піролідин-2-он (85)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.94 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)піролідин-2- 0.74 (А) 524.00 он трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-2,5- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1.95 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.87 (А) 628.13 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів Іхві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(5-фтор-2- 1.96 метоксифеніл)-ТН-1 2,З-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.82 (А) 606.21 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,48,5Н,6НА)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1,97 метилфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.85 (А) 608.21 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5НА,6НА)-4-(4-(бензо|д|гіазол- б-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1.98 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.76 (А) 615.16 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(4-фтор-3- 1,99 метилфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.83 (А) 590.21 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(4-ціано-3- 1100 фторфеніл)-ТН-1 2,З-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.81 (А) 601.20 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-3,5- 1101 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.88 (А) 628.14 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-2,3- 1102 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.87 (А) 628.15 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,4А8,5НА,6НА)-4-(4-(3-фтор-4- 1103 (трифторметил)феніл)-1 Н-1 2,3-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси- 0.89 (А) 644.18 б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(5-фторпіридин- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1104 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.73 (А) 577.19 дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,48,5Н,6Н8)-4-(4-(2,5- 1105 дихлорфеніл)-ТН-1 2,З-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.87 (А) 626.12 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(4,5-дифтор-2- 1106 метоксифеніл)-1Н-1,2,9-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.85 (А) 624.20 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,48,5Н,6Н8)-4-(4-(3,4- 1107 дихлорфеніл)-ТН-1 2,З-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.88 (А) 626.11 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(3,4-дифтор-5- 1108 метоксифеніл)-1 Н- 2,З-триазол-1 -іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.84 (А) 62417 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів Іхві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н8,6НА)-4-(4-(бензої|а|гіазол- 2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1109 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.82 (А) 615.16 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-3- метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1,110 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.4 (А) 622.18 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(5-фтор-2,4- 1144 диметоксифеніл)-1 Н-Т2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.82 (А) 636.21
І (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- І І дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,4А,5НА,6НА)-4-(4-(3-фтор-2- метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 1112 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.82 (А) 590.21 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1113 (підроксиметил)-4-(4-(4-метоксифеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.78 (А) 588.23 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)піперидин-1-карбоксилат (85)-5-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 114144 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.76 (А) 5З8.00 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)піперидин-2- он трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,58,6Н8)-4-(4-(З-фторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1115 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол- 0.89 (А) 590.12
З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3- фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 1,116 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.За (8) 624.10 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Е)-4-(4-(4-бром-3- фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 17117 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.95 (8) 670.00 4,5-дигідроізоксазол-3-іл)/піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,5Н8,6Н)-4-(4-(3,5- 1448 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.92 (А) 608.10
І (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- І І 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1419 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.82 (А) БАВ.0Ї ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-1- метилпіридин-2(1Н)-он (28,38,45,58,6Н)-6-(З-циклогексилізоксазол-5-іл)метил)-2- 1.120 | (ідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.99 (А) 523.12 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3- фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 1121 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- 0.99 (А) 622.17 іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(3-((28,3А,45,5Н,6НА)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)- 1122 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 60617 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) трет-бутил 4-(5-((28,3Н8,45,58,6Н8)-4-(4-(3З-фторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1123 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- 0.94 (А) 588.12 іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3- 1124 фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 0.99 (А) в22 15
І (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- І І іл)уметил)ізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-бром-3- 1125 фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 0.99 (А) 666.06
І (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- І І іл)уметил)ізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(5-((28,3Н,45,5Н,6НА)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1,126 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- 0.96 (А) 606.16 іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4-бромтіазол-2-іл)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1127 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.95 (А) 602.00 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((А)-5-циклогексил-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1,128 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.97 (А) 525.19 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5)-5-циклогексил-4,5-дигідроіїзоксазол-
З-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1129 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.97 (А) 525.19 ол трет-бутил (4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 11130 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 1.03 (А) 664.24
Б-іл)біцикло/2.2.2|октан-1-ілукарбамат (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4-амінобіцикло|2.2.2|октан-1- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 1181 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.70 (5) 963.93 піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.130 трет-бутил 4-гідрокси-4-(3-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1182 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.91 (5) 640.20
Б-іл)упіперидин-1-карбоксилат 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 14133 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-4- 0.64 (А) 540.12 ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.132) трет-бутил (1Е,4г)-4-(5-(28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1134 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.99 (8) 638.25
З-іл)уциклогексил)карбамат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4- 1135 метилфеніл)-1 Н- 2,З-триазол-1-іл)-5-тідрокси-6- 0.95 (А) 62227 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,58,6Н8)-4-(4-(3-фтор-4- 1136 метилфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-5-тідрокси-6- 0.92 (А) 604.27 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-(А5)-5-((гн,ЗН,45,5Н,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1197 метилфеніл)-1 Н- 2,З-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 0.94 (А) 622.27 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((5)-1-(М- метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- 11198 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.77 (в) 643.21 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((НА)-1-(М- метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- 1.139 іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.77 (8) 613.22 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3- 1140 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.96 (А) 642 24 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-3-іл)/піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3- 1141 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.97 (А) 688.15 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3- 1142 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- | 0.66 (А) 5БВ'.10 (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5-іл)метил)тетрагід ро- 2Н-піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.141) трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 1143 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.93 (А) 626.25 дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-
Ши трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.62 (А) 526.20 ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.143 трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5- 1145 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.97 (А) 642.19 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1146 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- | 0.67 (А) Бад? 14 (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)тетрагід ро- 2Н-піран-3-о (побічний продукт синтезу прикладу 1.145) (184)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 1147 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазоп-1- 0.74 (А) 61419 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-116-тіопіран 1-оксид (15,45)-4-(5-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 1148 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазоп-1- 0.75 (А) 61419 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-116-тіопіран 1-оксид
Таблиця 1
Ів Іхві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н- 1149 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.93 (А) 594.19 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1150 метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1 е,З-триазол-1- 0.92 (А) 596.00 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1151 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.93 (А) 59222 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1152 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.87 (А) 597.86 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1153 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.82 (А) 5ВО.14 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1154 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.88 (А) 618.04 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3- 1155 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.90 (А) 661.64 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1156 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.85 (А) 600.06 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4- 1157 (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.83 (2) 602.07 піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1158 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.89 (А) 618.02 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1159 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.85 (А) 597.90 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1160 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(1- 0.87 (А) 600.05 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол 1-(4-(3-(((28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)- 1161 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.81 (А) 5Бв2 11 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он
Таблиця 1
Ів (хві .
Ме) І Ж І 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1162 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.77 (А) БАД 17 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-ї Н- 1163 1,2,3-триазол-1-іл)-о-тідрокси-6-(гідроксиметил) -3- 0.83 (А) 5ВІ1.69 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1164 1 2,З-триазопл-1 Чіл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.84 (А) 626.06 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н- 1165 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.80 (А) 5БА.08 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1166 метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-ТН-1 2,З-триазол-1- 0.77 (А) 5Б5.88 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- іл)уетан-1-он 1-(4-(3-(((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-ї Н- 1167 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.84 (А) БВІ ВІ метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-(((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1168 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.80 . . . . . -80 (А) 562.16 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н- 1169 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.81 (А) 5БА16 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((5-циклогексилізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.170 | (3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.06 (А) 519.19 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((5-циклогексилізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.171 | (З-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.02 (А) 501.05 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.172 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-2- 1.09 (А) 539.12 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3- 1.173 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-2- 1.10 (А) 583.02 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.174 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-2- 1.05 (А) 521.14 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-2- 1.175 | (ідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 1.05 (А) 523.16 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.176 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з3-іл)метил)-2- 1.09 (А) 539.13 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Ме) І Ж І (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((5-циклогексилізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.177 | (2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.06 (А) 519.14 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.178 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-2- 1.07 (А) 521.02 гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.179 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.87 (А) 521.16 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.180 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.82 (А) 503.13 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.181 | триазол-1-іл)-2-«(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.89 (А) 541.06 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3- 1.182 | триазол-1-іл)-2-«(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.90 (А) 585.06 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.183 | триазол-1-іл)-2-«(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.85 (А) 523.09 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3,4- 1,184 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.83 (2) 525.12 ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.185 | триазол-1-іл)-2-«(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.90 (А) 541.10 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.186 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.85 (А) 521.10 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.187 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро- 0.87 (А) 523.12 2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.188 | (3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.99 (А) 493.10 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.189 | (З-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.95 (А) 475.03 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.190 | (А-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.02 (А) 513.04 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3- 1.191 | триазол-1-іл)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-2- 1.03 (А) 556.98 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.192. | (А-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.98 (А) 495.06 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2- 1.193 | (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 0.96 (А) 497.15 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.194.. | (А-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.02 (А) 513.12 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- лані мо т/я
Ме) І Ж І (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.195 | (2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.98 (А) 493.12 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.196 | (З-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.99 (А) 495.13 гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,3А,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(М- ізопропілпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол- 1197 З-ілуметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.82 (А) 671.24 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (суміш ізомерів сірки) етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)- 1198 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 65813 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)- 1199 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 61197 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н- 1,200 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.95 (А) 594.15 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-ї Н- 1201 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.92 (А) 57422 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)- 1,202 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.95 (А) 5922 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)- 1203 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.96 (А) 612.00 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.204 | (2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-| 0.96 (А) 521.23 б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат (28,3А,48,5Н,6Н8)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4- 1.205 /|(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6- 0.86 (А) 479.22 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2- 1.206 |) (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.95 (А) 497.25 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 1.207 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.82 (5) 913.23 піран-3-ол етил 3-(5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1208 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.96 (А) 5Бв9.23 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-3- метилбутаноат (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метоксициклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.209 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.94 (А) 539.22 ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метоксициклогексил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1,210 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.98 (А) 553.22 ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(3- метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.85 (А) 911.20 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(З-етилоксетан-З-іл)ізоксазол-5- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1212 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.88 (А) 525.22 ол (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1-фторциклопропіл)ізоксазол-5- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.213 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.92 (А) 499.20 ол (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1- (дифторметил)циклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- 1214 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.94 (А) 531.19 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1,215 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.93 (А) 495.22 ол трет-бутил (2-(5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6- 1,246 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н- 0.95 (А) 5О8.04 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-
З-іл)пропан-2-іл)укарбамат (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(2-амінопропан-2-іл)ізоксазол-5- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1,217 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.66 (А) 498.23 ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.216) (2838,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.218 | триазол-1-іл)-6-(5-циклогексилізоксазол-з-іл)метил)-2- 1.04 (А) 539.17 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-ї Н- 1,249 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.86 (А) БВО 17 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)піперидин-1-іл)етан-1-он етил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)- 1,220 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.96 (А) 61219 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.221 | (З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.98 (А) 513.02 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(З-циклопентилізоксазол-5-іл)метил)-2- 1.222 | (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.97 (А) 509.22 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н8,45,58,6Н)-4-(4-(4-ціано-3,5- 1,223 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.94 (А) 633.32 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- лані мо т/я
Ме) І Ж І (28,3А,45,58,6Н)-6-(5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.224 | (2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.94 (А) 491.23 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1,225 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.81 (А) 911.19 ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклобутилізоксазол-З-іл)метил)-2- 1.226 |) (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 0.93 (А) 495.21 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.227 | триазол-1-іл)-6-((5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-2- 0.96 (А) 511.15 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3З-фторфеніл)-1 Н- 1,228 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.94 (А) 5БВВ8.15 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.229 | триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(2,3,4- 1.02 (А) 567.16 трифторфеніл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- 1141 44 1.230 | трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(2,3,4- 1.01 (А) І сх. й . . (гм трифторфеніл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.231 | триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(2,3,4- 1.04 (А) 587.09 трифторфеніл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(2-гідроксипропан-2- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол 1.232 І1-11,9-ди-деокси-2-О-метил-3-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 0.77 (А) 499.19 1,2,3-триазол-1-іл|-а-О-галактопіраноза)-1-(5-(2- гідроксипропан-2-іл)1 Н-ізоксазол-3-іл)-метані (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- 1.233 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.86 (А) 539.19 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- 1,234 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.83 (А) 525.19 ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-2- 1.235 |) (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 0.96 (А) 509.19 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- 1.236 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.80 (А) 511.16 ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.237 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-6-((5-(2-гідроксипропан-2- 0.79 (А) 495.22 іл)ізоксазол-3-іл)уметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3- 1.238 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.88 (А) 535.21 ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-3- 1,233 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.85 (А) 521.20 ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-4- 1.240 | (4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.97 (А) 505.26 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- 12 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.82 (А) 507.24 ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.242 | триазол-1-іл)-2-«гідроксиметил)-6-((5-(2-гідроксипропан-2- 0.81 (А) 515.16 іл)ізоксазол-3-іл)уметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3- 1.243 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.90 (А) 555.19 ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-3- 124 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.87 (А) 541.16 ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1.245 | триазол-1-іл)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-2- 0.99 (А) 525.16 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- 1.246 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.4 (А) 527.16 ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.247 | (2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.95 (А) 493.28 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((5-циклогексилізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.248 | (2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 1.01 (А) 519.28 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-3- фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 1.243 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- 1.00 (А) 668.07 іл)уметил)ізоксазол-5-іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2- 1.250 |) (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 0.93 (А) 497.21 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4- 12 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.91 (А) 495.21 ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(3- метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4- 1252 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.81 (А) 511.06 ол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 1.253 (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.81 (2) 913.24 піран-3-ол в2
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1.254 | (2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.95 (А) 493.25 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,255 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(3-(1- | 0.93 (А) 491.23 метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(3- метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран- 1256 |З-ол 0.83 (А) 507.07
І1-41,9-ди-деокси-2-О-метил-3-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-О-галактопіраноза)-1-(3-(3- метилоксетан-3-іл)1 Н-ізоксазол-5-іл)-метані (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1257 триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-г-метилпропан-2-іл)ізоксазол- 0.82 (А) 509.25
Б-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1258 /|(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.97 (А) 513.20 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1,259 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(3-(1- | 0.95 (А) 51118 метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1,260 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-((3-(3- | 0.87 (А) 527.09 метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1261 триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-г-метилпропан-2-іл)ізоксазол- 0.84 (А) 529.24
Б-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол (85)-(28,38,45,5Н8,6НА)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- 1.262 | метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.84 (А) 547.08 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.252) (85)-(28,38,45,5Н8,6НА)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1.263 | метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- 0.86 (А) 543.06 метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.256) (85)-28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2-метилпропан-2- 1.264 |іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- 0.88 (А) 563.17 метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 1.260) (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- 1.265 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.30 (2) 499.25 піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5- 1,266 дигідроізоксазол-5-ілуметил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл) - 0.93 (А) 515.23 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5-метокситетрагідро- 2Н-піран-3-ол 4-(1-(28,38,45,58,6Н)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-3- 1.267 |іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро- 0.95 (А) 504.26 2Н-піран-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.268 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.89 (2) 539.23 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.263 (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.87 (5) 539.22 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,270 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-((5-(4- 0.89 (А) 5ЗБ.26 метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4- 1271 метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3- 0.91 (5) 555.18 ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1272 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 1.01 (2) 523.23 ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(2,3,4- 1.273 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 1.60 (2) 523.24 ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1274 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(5-(1- | 1.01 (А) 51926 метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1275 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(5-(1- | 1.03 (А) 539.15 метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол 1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1276 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.95 (А) 533.89 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан- 1-карбонітрил 1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1277 метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.92 (А) 533.79 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан- 1-карбонітрил 1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,278 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.94 (А) 530.07 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)уциклопентан-1-карбонітрил 1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,279 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 549,69 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)уциклопентан-1-карбонітрил
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1,280 триазол-1-іл)-6-((А5)-93-1-тідрокси-г-метилпропан-2-іл)-4,5- 0.80 (А) 58117 дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)- 4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 1281 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.77 (8) 915.21 2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1,282 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.89 (2) 539.15 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1.283 (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.87 (5) 539.15 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,284 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-((3-(4- 0.89 (А) 5ЗБ.15 метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5- іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1,285 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-((3-(4- 0.91 (А) 5БББ.1З метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5- ілуметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.286 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 1.60 (2) 523.18 ол (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4- 1.287 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.99 (А) 523.18 ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,288 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(3-(1- | 1.00 (А) 519,24 метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (2838,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 1,289 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-(3-(1- | 1.02 (А) 5З917 метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1,290 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 ІН-! 2,З-триазол-1 - 0.94 (А) 5ЗА.06 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)уциклопентан- 1-карбонітрил 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1294 метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-ТН-1 2,З-триазол-1- 0.93 (А) 5ЗА.08 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)уциклопентан- 1-карбонітрил 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,292 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.94 (А) 5ЗО20 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- іл)уциклопентан-1-карбонітрил
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,293 1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 5БО.05 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- іл)уциклопентан-1-карбонітрил (28,3А8,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3-(4- метоксифеніл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1,294 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.92 (А) 549.27 ол (28384 8,58,6Н8)-2-((А5)-3-(2,5-дихлорфеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 1.295 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.91 (А) 973.26 діол (28,3 аН,5Н,вА)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(4- метоксифеніл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.296 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5- 0.88 (А) 533.13 діол трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,48,5Н,6Н8)-4-(4-(2,6- 1298 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазоп-1-іл)-3,5-дигідрокси-6- 0.78 (А) 59417 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1,299 (гідроксиметил)-4-(4-(2-метилбензо|а|піазол-б-іл)-1 Н-1 2,3- 0.79 (А) 626.96 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1 300 (підроксиметил)-4-(4-(З-метоксифеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.79 (А) БВ'.22 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,4А8,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- 1.301 (гідроксиметил)-4-(4-(3-(трифторметил)феніл)-1 Н-1 ,2,3- 0.87 (А) 626.18 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат (283848,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 1.302 | (4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6- 0.86 (А) 497.07 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (2838,45,58,6Н)-6-((3-(1,1-дифтор-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 1.303 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.95 (8) 533.08 піран-3-ол трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- 1,304 (гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(нафталін-2-іл)-ТН-1 2,3- 0.95 (А) 622 26 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- 1 305 (гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(нафталін-1-іл)-1Н-1 2,3- 0.93 (А) 622 25 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3- 1.306 | метилізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.83 (А) 455.19 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(З-етилізоксазол-5-іл)метил)-2- 1.307 | (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.88 (А) 469.20 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((З-ізопропілізоксазол- 1.308 | 5-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.91 (А) 483.21 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(2-етоксипропан-2-іл)ізоксазол-5- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.309 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.92 (А) 527.20 ол трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- 1310 (підроксиметил)-З-метокси-4-(4-феніл-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.87 (А) 572.32 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бромтіазол-2- 1814 іл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.88 (А) 657.13 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-5- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 1.912 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.86 (А) 525.2 ол 2-(1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 1.313 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- 0.89 (2) 520.13 іл)уциклопропіл)ацетонітрил (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1- метокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 1.914 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.92 (А) 527.22 ол трет-бутил (2-(5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6- 1,315 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н- 0.98 (А) 612.22 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-
З-іл)-2-метилпропіл)укарбамат (28,3А,45,5Н,6НА)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 1.916 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.67 (5) 512.23 піран-3-ол (побічний продукт в синтезі прикладу 1.315) (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(А5)-циклопропіл(гідрокси)(піридин-2- іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1.917 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- 0.78 (А) 584.20 метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1318 триазол-1-іл)-6-((5-(А5)-1-тідрокси-1-фенілетил)ізоксазол-3- 0.91 (А) 5Б7.20 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1319 триазол-1-іл)-6-((5-(1-гтідроксициклопропіл)ізоксазол-3- 0.80 493.20 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,320 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-о-метокси-6-((5-(3- | 0.84 (А) 5О7.23 метилоксетан-З-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,321 | триазол-1-іл)-6-(5-(А5)-1-(2-фторфеніл)-1- 0.92(А) | 575.17 гідроксиетил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(3-(5-бромпіридин-З-іл)окси)оксетан- 1,322 З-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 0.94 (А) 666.05 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5-метокситетрагідро- 2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.323 | триазол-1-іл)-2-«(гідроксиметил)-6-((5-(З-гідроксипентан-3- 0.88 (А) 523.23 іл)ізоксазол-3-іл)уметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,324 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-(5-401-. 0.80 (А) 507.22 (гідроксиметил)циклопропіл)ізоксазол-3-іл)метил)-5- метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол етил 4-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1,325 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.97 (А) 606.22 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-4- метилпіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,326 триазол-1-іл)-6-((3-(1-гтідроксициклопентил)ізоксазол-о- 0.85 (А) 521.23 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-6-((3-(2-етоксипропан-2-іл)ізоксазол-5- 1.327 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- 0.92 (5) 523.24 ол трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1,328 метоксифеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-тідрокси-6- 0.92 (А) 638.22 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(2,3- 1,329 дифторфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-о-гідрокси-6- 0.91 (А) 608.15 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,330 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метокси-2- 0.92 (А) 523.25 метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3- ол трет-бутил (2-(5-(2А8,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1,331 метилфеніл)-1Н-1 2,З-триазол-1-іл)-5-тідрокси-6- 0.99 (А) 608.22 (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-3-іл)-2-метилпропіл)укарбамат 2-(1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1,332 1Нн-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.89 (А) 51622 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- іл)уциклопропіл)ацетонітрил (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,333 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-(3-(1- | | 0.82 (А) 477.23 метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-
З3,5-діол (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.334 | триазол-1-іл)-2-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол- 0.72 (А) 495.23 5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (23 АННА )-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.335 | триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(З-метилоксетан-3- 0.74 (А) 493.22 іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Таблиця 1
Ів (хві .
Пр. Сполука (метод РХ- Ши
МС) (28,3А,45,5Н,6НА)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2- 1,336 іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 н- 0.87 (А) 5ОВ.26 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол (побічний продукт прикладу 1.331) (85)-5-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 1.337 | метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.78 (А) 552.20 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уазепан-2-он 4-(1-(28,38,45,58,6Н)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5- 1.338 |іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро- 0.93 (А) 504.24 2Н-піран-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,339 триазол-1-іл)-6-(5-(1-гідрокси-1-фенілетил)ізоксазол-3- 0.91 (А) ББ7.24 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (діастереомер 1, хіральне розділення прикладу 1.318) (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,340 триазол-1-іл)-6-(5-(1-гідрокси-1-фенілетил)ізоксазол-3- 0.90 (А) ББ7.19 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (діастереомер 2, хіральне розділення прикладу 1.318) 5-((4ан,6А,7А,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- 1.зА1 диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-б-іл)метил)-3- 1.60 (2) 541.22
А5)-1-фенілетил)ізоксазол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1.342 | триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(А85)-1- 1.00 (А 541.20 р фенілетил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1343 | триазол-1-іл)-6-(5-(1А5,2Н5) 2- . о80(А) | 507.23 гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)- бБ-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1344 триазол-1-іл)-о-гідрокси-2-(5-(1 Н5,егНЗ) е- 0.83 (А) 549.08 гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат (85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1,345 1н-1 2,З-триазопл-1-іл)-5-тідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.81 (А) 52.22 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- метилазепан-2-он (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,346 триазол-1-іл)-6-((5-(-2-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- 0.80 (А) 5О7.23 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (діастереомер 1, розділення прикладу 1.343) (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,347 триазол-1-іл)-6-((5-(-2-гідроксициклобутил)ізоксазол-3- 0.80 (А) 5О7.23 іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол (діастереомер 2, розділення прикладу 1.343) (85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)- 1,348 1Нн-1 2,З-триазоп-1 Чіл)-о-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 0.77 (А) БАВ.20 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)лазепан- 2-он (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,349 триазол-1-іл)-6-(5-(15,2Н)-2-тідроксициклопропіл)ізоксазол- 0.79 (А) 493.20
З-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Таблиця 1
Ів (хві .
Ме) І Ж І (28,38,45,58,6Н)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,350 дрлавол лу ВИ Н,2Н)-2-тідроксициклопропіл)ізоксазол- 0.79 (А) 493.24 -іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.351 | (2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)- 0.92 (А) 479.23 бБ-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- 1.352 | (2,3-дифтор-4-метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- 0.92 (А) 509.24 (гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол
Приклад 2.01: (2,3 4к,ок,бК)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(4-метоксифеніл)ізоксазол-5- ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Стадія 1: До суміші (2К,З3К,4,5К,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-(НА5)-3-(4-метоксифеніл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3,5-діїлу діацетату (проміжна сполука у синтезі прикладу 1.02, 270 мг, 0.409 ммоль, 1 екв) в сухому толуолі (8 мл) додавали оксид марганцю (ІМ) (632 мг, 6.54 ммоль, 16 екв) і отриману суспензію нагрівали до 1007"С та перемішували при цій температурі о/п. Додавали додаткову кількість оксиду марганцю (ІМ) (355 мг, 4.09 ммоль, 10 екв) та суспензію чорного кольору перемішували при 1007С ще 24 год. Суспензію чорного кольору фільтрували, тверду речовину промивали ЕА та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою преп. ВЕРХ (РХМС ПІ) з отриманням зазначеної у заголовку сполуки, захищеної ацетатом. РХМС (А): їв - 1.09 хв; МАНІ" - 659.20
Стадія 2: Видалення захисту відповідно до загальної методики Ю давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): ІК - 0.87 хв; МАНІ - 533.24
Приклад 2.02 5-(85)-5-((28,38,4А,5Н,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он
Стадія 1: До розчину (2К,3К,А4,5К,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-((А5)-3-(6-метоксипіридин-З-іл)- 4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3,5-діїлу діацетату (проміжна сполука у синтезі прикладу 1.23, 49 мг, 0.0741 ммоль, 1 екв) в сухому ацетонітрилі (1 мл) під М» додавали хлортриметилсилан (0.047 мл, 0.37 ммоль, 5 екв) та йодид натрію (55.5 мг, 0.37 ммоль, 5 екв) та отриману суспензію жовтого кольору перемішували при 807С протягом 2 годин. Суспензію розбавляли ЕА та двічі промивали 1095 водним розчином МагогОз один раз водою та один раз розсолом. Орг. шар сушили над Мда5оОх, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. РХМС (А): їв - 0.90 хв; (МАНІ: - 648.11
Стадія 2: Видалення захисту відповідно до загальної методики Ю давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.64 хв; |М.НІ" - 522.15
Приклад 2.03: 4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он
Стадія 1: 4-(85)-5-((4ав,6НА,7В8,8НЕ,ван)-7-гідрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4111,3|діоксин-6-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з прикладом 2.02, стадія 1, починаючи з проміжної сполуки прикладу 1.24. РХМС (А): їв - 0.83 хв; (МАНІ: - 561.91
Стадія 2: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку.
РХМС (А): їв - 0.65 хв; МАНІ - 522.15
Приклад 2.04. та 2.05:
Діастереомери сполуки прикладу 2.03 розділяли на хіральній ВЕРХ (хіральна преп. ВЕРХ (1)). Перша елюйована сполука: 5-ізомер. Друга елюйована сполука: К-ізомер.
З обох сполук видаляли захист відповідно до загальної методики С, з отриманням
Приклад 2.04 4-((8)-5-((2А8,ЗА,аН,5А,6А)-3,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3-
іл)упіридин-2(1 Н)-он
РХМС (А): їв - 0.65 хв; МАНІ: - 522.15 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 6: 11.54-11.71 (т, 1 Н), 8.56-8.85 (т, 1 Н), 7.83-7.87 (т, 2 Н), 7.34-7.44 (т, 1 Н), 6.37-6.61 (т, 2 Н), 5.10-5.35 (т, 2 Н), 4.83-5.04 (т, 2 Н), 4.49-4.65 (т, 2 Н), 4.05-4.26 (т, 1 Н), 3.82-3.92 (т, 2 Н), 3.41-3.48 (т, З Н), 3.16-3.21 (т, 1 Н), 2.39-2.43 (т, 1 Н), 1.74-2.02 (т, 1 Н)
Приклад 2.05. 4-((5)-5-(((28,38,48,58,68)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіридин-2(1 Н)-он
РХМС (А): їв - 0.66 хв; МАНІ: - 522.14
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСОСО-аб) 56: 11.58-11.68 (т, 1 Н), 8.72-8.76 (т, 1 Н), 7.84 (т, 2 Н), 7.38 (й,
У - 6.8 Гц, 1 Н), 6.28-6.67 (т, 2 Н), 5.28 (т, 2 Н), 4.85-4.93(т,2 Н), 4.71 (1, 7 - 5.68 Гц, 1 Н), 4.54 (т, 1 Н), 4.23 (аада, 91 - 11.7 Гц, 9дг - 6.1 ГЦ, Уз - 2.4 Гу, 1 Н), 3.81-3.90 (т, 2 Н), 3.45-3.55 (т, З Н), 32 (аа, дії - 17.3 Гц, 92 - 7.9 Гц, 1 Н), 2.25-2.31 (т, 1 Н), 1.95 (т, 1 Н)
Приклад 2.06: 4-(85)-5-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)піридин-2(1 Н)-он
Зазначений в заголовку приклад отримували за аналогією з прикладом 2.03. РХМС (А): ів - 0.75 хв; ІМАНІ" - 536.14
Приклад 2.07а: 4-(5)-5-((28,3А,45,5Н8,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)піридин-2(1 Н)-он
Зазначений в заголовку приклад отримували за допомогою хірального розділення прикладу 2.06.
РХМС (А): їв - 0.75 хв; |ІМАНІ: - 536.17
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 6: 11.57-11.70 (т, 1 Н), 8.72-8.90 (т, 1 Н), 7.73-7.94 (т, 2 Н), 7.35-7.41 (т, 1 Н), 6.46-6.53 (т, 2 Н), 5.24-5.36 (т, 1 Н), 4.84-5.04 (т, 2 Н), 4.74 (т, 1 Н), 4.45- 4.61 (т, 1 Н), 4.25-4.31 (т, 1 Н), 3.74-3.96 (т, 2 Н), 3.45-3.56 (т, З Н), 3.21 (5, З Н), 3.14 (аа, - 17.3 Гц, 92 - 8.2 ГЦ, 1 Н), 2.37 (т, 2 Н), 1.75-1.81 (т, 1 Н)
Приклад 2.07р: 4-(Н)-5-((28,3А,45,5Н8,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)піридин-2(1 Н)-он
Зазначений в заголовку приклад отримували за допомогою хірального розділення прикладу 2.06.
РХМС (А): їв - 0.75 хв; МАНІ: - 536.15
Приклад 2.08: (2К3К,45,5К,6К)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(5-(А5)-піролідин-3- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол
З проміжної сполуки прикладу 1.70 видаляли захист, використовуючи загальну методику Е.
РХМС (А): їв - 0.66 хв; МАНІ - 510.14
Приклад 2.09: 1-(85)-3-(3-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)піролідин-1-іл)етан-1-он
Приклад 2.08 ацилювали оцтовим ангідридом відповідно до загальної методики б. РХМС (А): Ів - 0.79 хв; |ІМАНІ: - 552.08
Приклад 2.10: 1-(85)-4-гідрокси-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-5-іл)азепан-1-іл)етан-1-он
Зазначений в заголовку приклад отримували починаючи з проміжної сполуки прикладу 1.76 та відповідно до загальних методик Е та 5. РХМС (А): їв - 0.76 хв; МАНІ" - 596.11
Приклад 2.11: (15,45)-4-(3-((2Н,ЗНА,4НА,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)-4- гідроксициклогексан-1-карбонова кислота
Приклад 1.78 омиляли відповідно до загальної методики с.
РХМС (А): їв - 0.63 хв; МАНІ: - 569.01
Приклад 2.12: 4-(3-((28,ЗНА,4НА,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)уциклогексан- 1-он
Зі сполуки прикладу 1.77 видаляли захист, використовуючи загальну методику С. РХМС (А): 60 їв - 0.76 хв; МАНІ" - 523.04
Приклад 2.13: (2,3 а4кК,Ок,бк)-2-((5-(4-гідроксициклогексил)ізоксазол-з-іл)метил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (цис/транс суміш 1:1)
Розчин прикладу 2.12 (25 мг, 0.0478 ммоль, 1 екв) в Мен (1.5 мл) обробляли боргідридом натрію (1,83 мг, 0.0478 ммоль, 1 екв) та суміш перемішували при к.т. протягом 20 хв. Продукт відновлювали після водної обробки як суміш ізомерів.
РХМС (А): їв - 0.72/0.73 хв; МАНІ" - 525.05
Приклад 2.14: (2К,3кК,4к,5К6К)-2-((5-((1г,4г)-4-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Приклад 2.13 додатково очищали преп. ВЕРХ (преп. РХ-МС ІІІ) з отриманням чистої транс- конфігурованої сполуки. РХМС (А): їв - 0.72 хв; МАНІ: - 525.05
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-46) 56: 8.76 (5, 1 Н), 7.85 (т, 2 Н), 6.34 (й, 1 Н), 5.47 (а, 9 - 5.5 Гц, 1
Н)У, 5.26 (а, У - 6.4 Гц, 1 Н), 5.02 (ай, 1 - 11.4 Гу, 92 - 2.9 Гц, 1 Н), 4.71 (9 - 5.5 Гц, 1 Н), 4.62 (а,
У ж 4.4 Гц, 1 Н), 4.57 (т, 1 Н), 4.17 (ааа, 2! - 11.9 Гц, 92 - 6.0 Гц, УЗ - 2.6 Гц, 1 Н), 3.93-3.98 (т, 2
Н), 3.39-3.51 (т, З Н), 3.27 (да, У" - 15.2 Гц, 92 - 12.0 Гц, 1 Н), 2.93 (ай, У! - 15.2 Гц, 92 - 2.6 Гц, 1
Н), 2.65-2.72 (т, 1 Н), 1.98-2.01 (т, 2 Н), 1.90 (ад, 2" - 12.9 Гц, 92 - 3.3 Гц, 2 Н), 1.37-1.45(т,2
Н), 1.28 (т, З Н)
Приклад 2.15: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- (пропіонілокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-((4айВ,68,78,85,вайн)-7-ацетокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку 85 та 1-Вос-4-етинілліперидин сполучали відповідно до загальної методики А. РХМС (А): їв - 1.12 хв; ІМ-НІ" - 692.20
Стадія 2: трет-бутил 4-(3-((4ан,6НА,7Н,8НА,ван)-7-гідрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Ацетатну групу проміжної сполуки стадії 1 видаляли відповідно до загальної методики О.
Зо РХМС (А): ів - 1.05 хв; МАНІ" - 650.19
Стадія 3: трет-бутил 4-(3-(4ан,6В8,7Н8,85,вайН)-2,2-диметил-7-(пропіонілокси)-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Додавали піридин (0.17 мл, 0.215 ммоль, 4 екв), ОМАР (3.32 мг, 0.5 екв) та пропіонілхлорид (0.0057 мл, 1.2 екв) до розчину проміжної сполуки стадії 2 (35 мг, 0.0539 ммоль, 1 екв) в ДХМ (1 мл) та суміш перемішували при к.т. протягом 2 днів. Суміш розподіляли між ДХМ та водою та водн. фазу екстрагували ще двічі за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали розсолом, сушили над Ма5О5 та концентрували при зниженому тиску.
РХМС (А): ів - 1.14 хв; МАНІ: - 706.21
Стадія 4: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(пропіонілокси)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
З проміжної сполуки стадії З видаляли захист відповідно до загальної методики С. РХМС (А): Ів - 1.01 хв; (МАНІ: - 666.17
Приклад 2.16: (2К,3К,45,516К)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-
З-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ілпропіонат
Зазначену в заголовку сполуку отримували у незначних кількостях під час синтезу прикладу 2.15, стадія 4
РХМС (А): їв - 0.71 хв; (МАНІ - 566.16
Приклад 2.17: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-((4ан,вА,7Н,8А,ван)-7-етокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку прикладу 2.15, стадія 2, алкілували відповідно до загальної методики І.
РХМС (А): ів - 1.14 хв; (МАНІ: - 678.23
Стадія 2: З проміжної сполуки стадії 1 видаляли захист відповідно до загальної процедури
С. РХМС (А): їв - 1.01 хв; МАНІ: - 638.17 60 Приклад 2.18: (2К,3К,45,516К)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-
З-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ілпропіонат
Зазначену в заголовку сполуку отримували у незначних кількостях під час синтезу прикладу 2.17, стадія 2
РХМС (А): їв - 0.71 хв; (МАНІ - 538.18
Приклад 2.19: трет-бутил 4-(3-((28,3А8,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-пропокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.17 з використанням 1-йодпропану замість йодетану.
РХМС (А): ів - 1.04 хв; МАНІ: - 652.20
Приклад 2.20: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,5Н8,68)-3-бутокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.17, з використанням 1-йодбутану замість йодетану. РХМС (А): їв - 1.06 хв; ІМАНІ" - 666.23
Приклад 2.21: 2-(28,38,45,58,6Н8)-2-((5-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-
З-ілуметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)оцтова кислота
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.17, з використанням йодоцтової кислоти замість йодетану. РХМС (А): їв - 0.89 хв; МАНІ" - 668.13
Приклад 2.22: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- (ізобутирилокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.15, стадії 3-4, з використанням ізобутирилхлориду замість пропіонілхлориду.
РХМС (А): ів - 1.04 хв; МАНІ" - 680.19
Приклад 2.23: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- ізопропокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат
Стадія 1: трет-бутил 4-(3-((4ан,6А,7в,8А,ван)-7-гідрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Приклад 1.40 захищений відповідно до загальної методики К. РХМС (А): їв - 1.05 хв; МАНІ: - 650.18
Стадія 2: трет-бутил 4-(3-((4ан,6В8,7В8,88,вайВ)-7-ізопропокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку стадії 1 алкілували відповідно до загальної методики Ї, з використанням 2-йодпропану. РХМС (А): їв - 1.16 хв; (МАНІ - 692.30
Стадія 3: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 1.03 хв; |М-НІ" - 652.17
Приклад 2.24: (2к,3к,45,5,6К)-2-(гідроксиметил)-5-ізопропокси-6-((5-(піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол
Зазначену в заголовку сполуку отримували у незначних кількостях під час синтезу прикладу 2.23, стадія 3. РХМС (А): їв - 0.73 хв; МАНІ" - 552.16.
Приклад 2.25: трет-бутил 4-(3-((28,38,45,58,68)-3-(2,2-дифторетокси)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.23, з використанням 2,2- дифторетилтрифторметансульфонової кислоти.
РХМС (А): ів - 1.00 хв; МАНІ - 673.94
Приклад 2.26: (2К,3К,45,5К,6К)-5-(2,2-дифторетокси)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол
Зазначену в заголовку сполуку отримували у незначних кількостях під час синтезу прикладу 2.25, стадія 3. РХМС (А): їв - 0.72 хв; МАНІ" - 574.15.
Приклад 2.27: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор- 4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- 60 іл)уокси)оцтова кислота
Стадія 1: (4ак,бкК,7к8К,вак)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-8-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраної3,2-4|11,З|діоксин-7-ол
Гідроліз ацетатної захисної групи захищеного ацеталем прикладу 1.204 проводили відповідно до загальної методики О. РХМС (А): їв - 1.04 хв; (МАНІ - 519.29
Стадія 2: метил 2-((4ан,бА,7В8,8А,ван)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-8-(4-(2,3- дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраноїЗ,2-4|11,З|діоксин- 7- іл)окси)ацетат
Алкілування проміжної сполуки стадії 1 проводили за допомогою метилхлорацетату відповідно до загальної методики Г. РХМС (А): їв - 1.11 хв; (МАНІ - 591.25
Стадія 3: 2-((4ан,6А,78,8А,ван)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-8-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропірано!ї3,2-4|11,3|діоксин-7- іл)окси)оцтова кислота
Гідроліз складного ефіру проводили відповідно до загальної методики ОО. РХМС (А): їв - 1.01 хв; ІМАНІ: - 577.22
Стадія 4: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.84 хв; МАНІ" - 537.22
Приклад 2.28: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)- 1-морфоліноетан-1-он
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.27, стадії 2, та 4, з використанням 4- (хлорацетил)морфоліну замість метилхлорацетату. РХМС (А): їв - 0.86 хв; (МАНІ - 610.247
Приклад 2.29: трет-бутил ((5)-1-(4(18,45)-4-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)уциклогексил)аміно)-З-метил-1-оксобутан-2-іл)укарбамат
Стадія 1: (2К,3К,45,5,6К)-6-((3-(1г,48)-4-аміноциклогексил)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
З прикладу 1.134 видаляли захист відповідно до загальної методики Е. РХМС (А): їв - 0.69 хв; ІМАНІ - 538.22
Зо Стадія 2: трет-бутил ((5)-1-((18,45)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-3-іл)уциклогексил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2-іл)укарбамат
Проміжну сполуку стадії 2 сполучали з Вос-Ма-ОН з НАТО відповідно до загальної методики І. РХМС (А): їв - 0.98 хв; МАНІ: - 737.38
Приклад 2.30: (5)-2-аміно-М-(18,45)-4-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)уциклогексил)-3-метилбутанамід
З Вос групи з прикладу 2.29 видаляли захист відповідно до загальної методики Е. РХМС (А): Ів - 0.74 хв; |ІМАНІ" - 637.30
Приклад 2.31: трет-бутил 4-((85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Стадія 1: трет-бутил 4-(85)-5-(4ан,б6в,7В,8В,ванв)-7-гідрокси-2,2 -диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4111,3|діоксин-6-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Проміжні сполуки за та проміжну сполуку 37 сполучають відповідно до загальної методики
А. РХМС (А): Ів - 1.01 хв; ІМАНІ: - 652.27
Стадія 2: трет-бутил 4-(85)-5-((4аВ,6А,7В,8В,вавВ)-7-етокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4111,3|діоксин-6-іл)метил)-4,5- дигідроізоксазол-3-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Проміжну сполуку стадії 1 алкілували етилиодидом відповідно до загальної методики Ї.
РХМС (А): ів - 1.12 хв; МАНІ" - 680.30
Стадія З: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.98 хв; |М.-НІ" - 640.30
Приклад 2.32: трет-бутил 4-(Н5)-5-(28,38,45,58,68)-3-(2,2-дифторетокси)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)-4,5-дигідроїзоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.31, з використанням 2,2-дифторетил трифторметансульфонату замість етилиодиду. РХМС (А): їв - 0.97 хв; (МАНІ: - 676.20 60 Приклад 2.33: трет-бутил 4-(85)-5-(28,3Н8,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2-
метокси-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)-4,5-дигідроїзоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.31, з використанням метилбромацетату замість етилиодиду. РХМС (А): їв - 0.95 хв; МАНІ" - 684.30
Приклад 2.34: 2-((28,38,45,58,68)-2-((А5)-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уокси)оцтова кислота
Стадія 1: трет-бутил 4-(85)-5-((4ан,вА,7В8,8А,ван)-7-(2-метокси-2-оксоетокси)-2,2-диметил- 8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4|11,3|діоксин-6-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат
Цю проміжну сполуку отримували за аналогією з прикладом 2.31, стадії 1 та 2. РХМС (А): їв - 1.09 хв; (МАНІ: - 724.26
Стадія 2: 2-((4ан,6В8,7В8,8А,ванН)-6-(А5)-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)угексагідропіраноїЇ3,2-4111,3|діоксин-7-іл)окси)оцтова кислота
Проміжну сполуку стадії 1 омилювали відповідно до загальної методики ОО. РХМС (А): їв - 1.02 хв; (МАНІ: - 710.33
Стадія 3: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.86 хв; |М.-НІ" - 670.29
Приклад 2.35: трет-бутил 4-(85)-5-(28,3Н8,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2- (метиламіно)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-іл)уметил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.31, з використанням 2-бром-М- метилацетаміну замість етилиодиду. РХМС (А): їв - 0.67 хв; МАНІ" - 683.32
Приклад 2.36: трет-бутил 4-(85)-5-(28,3Н8,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2- морфоліно-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)-4,5-дигідроїзоксазол-З3-іл)іпіперидин-1-карбоксилат
Цей приклад отримували за аналогією з прикладом 2.31, з використанням 4-(хлорацетил)- морфоліну замість етилиодиду. РХМС (А): їв - 0.88 хв; | М.-НІ" - 739.35
Приклад 2.37: 2-(28,38,45,58,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл)окси)оцтова кислота
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.34, стадії 1, 2 та 3, починаючи з проміжної сполуки 994 та оксиму півалальдегіду. РХМС (А): їв - 0.83 хв; (МАНІ: - 541.19
Приклад 2.38: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-
М-метилацетамід
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 856 за аналогією з прикладом 2.27, з використанням 2-бром-М-метилацетаміду. РХМС (А): їв - 0.85 хв; МАНІ - 554.23
Приклад 2.39: 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)- 1-((8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он
Стадія 1: 2-((4ан,6Ве,78,828,ван)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)метил)-2,2-диметил-8-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропірано|З,2-4111,З)діоксин-7-іл)уокси)оцтова кислота
Цю проміжну сполуку отримували, починаючи з проміжної сполуки 86 за аналогією з прикладом 2.27. РХМС (А): їв - 1.00 хв; МАНІ - 581.16.
Стадія 2: 2-((4ан,6Ве,78,88,ван)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-3-іл)метил)-2,2-диметил-8-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропірано|З,2-41|11,З)|діоксин-7-іл)окси)-1-((А)-
З-гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он
Проміжну сполуку стадії 1 сполучали з (К)-З-піролідинолом відповідно до загальної методики І. РХМС (А): їв - 0.98 хв; (МАНІ. - 650.30
Стадія 3: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.80 хв; |М-НІ" - 610.24
Приклад 2.40: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)- 1-(З-гідроксиазетидин- 1 -іл)етан-1-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.39 з використанням азетидин-З3-олу.
РХМС (А): їв - 0.79 хв; МАНІ кю - 596.24. 60 Приклад 2.41: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)- 1-(4-гідроксипіперидин-1-іл)етан-1-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.39 з використанням гідроксипіперидину. РХМС (А): їв - 0.81 хв; МАНІ - 624.25.
Приклад 2.42: 2-((28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)- 1-((5)-3-гідроксипіролідин- 1-іл)етан-1-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.39 з використанням (5)-З-піролідинолу.
РХМС (А): їв - 0.80 хв; МАНІ. - 610.26.
Приклад 2.43: 2-((28,38,45,58,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл)окси)оцтова кислота
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 9, відповідно до загальної методики А", з використанням триметилацетальдегіду з наступним алкілуванням за допомогою етилбромацетату (загальна методика Ї), омиленням (загальна методика 0) та видаленням захисту (загальна методика С). РХМС (А): Ів - 0.82 хв; МАНІ. - 541.23.
Приклад 2.44: 2-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((3-(1- метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)оцтова кислота
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.43, починаючи з проміжної сполуки 9 та 1-метилциклопропан-1-карбальдегіду. РХМС (А): Ів - 0.80 хв; (МАНІ. - 539.14.
Приклад 2.45: (28,38,45,58,68)-2-((3-(«трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- ілкарбамат
Стадія 1: (4ак,бкК,7к8К,вак)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-8-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраної3,2-4|11,З|діоксин-7-ол
Проміжну сполуку 9і і триметилацетальдегід сполучали відповідно до загальної методики А".
РХМС (А): ів - 1.04 хв; МАНІ - 519.30.
Стадія 2: Проміжну сполуку стадії 1 і трихлорацетилізоціанат сполучали та захист видаляли з використанням загальної методики Н, О та С. РХМС (А): їв - 0.83 хв; МАНІ" - 522.19.
Приклад 2.46: 2-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-2-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)оцтова кислота
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.43, починаючи з проміжної сполуки 9 і
З-гідрокси-2,2-диметилпропаналу. РХМС (А): їв - 0.70 хв; МАНІ. - 557.14.
Приклад 2.47: (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(4-етиніл-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол
Стадія 1: До суміші прикладу 1.191 (1 екв), Си! (0.1 екв) та бісстрифенілфосфін)паладію (0.1 екв) в 1,4-діоксані (5 мл/ммоль) додавали МЕїз (5 екв) і триметилсилілацетилен (5 екв).
Отриману суміш нагрівали до 80"С та перемішували при цій температурі протягом З годин.
Додавали ще триметилсилілацетилен (5 екв), Си! (0.1 екв) та біс(трифенілфосфін)паладію (0.1 екв) та суміш перемішували при 807С о/п. Додавали ЕА і суспензію фільтрували, фільтрат промивали водою. Орг. шар сушили над Мо5О5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення. РХМС (А): їв - 1.13 хв;
ІМАНІ: - 575.25
Стадія 2: Видалення захисту (група ТМ5) відповідно до загальної методики Ю давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.97 хв; МАНІ. - 503.25.
Приклад 2.48: (28,3848,5Н8,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Стадія 1: (2К,3К.4к,5К,6К)-2-(ацетоксиметил)-4-азидо-6-(проп-2-ін-1-ілутетрагідро-2Н-піран-
З,5-діїл діацетат
Проміжну сполуку 1 (1 екв) розчиняли в МеонН та охолоджували до 0"С. Додавали проміжну сполуку 41 (2 екв) з наступним додаванням ВЕзОБїЇ (3 екв) та триметилсиліл трифторметансульфонату (2 екв). Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 1 год та при к.т. протягом 2 год. Після водної обробки (МанНсСоОз насич./ЕА), неочищений продукт очищали, як описано у загальних способах.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) 6: 1.99-2.01 (т, З Н), 2.09-2.11 (т, 6 Н), 2.58 (т, 1 Н), 2.73 (аада, 9: - 17.4 Гц, дг - 9.4 Гу, Уз - 2.6 Гу, 1 Н), 2.90 (І, У - 2.6 Гц, 1 Н), 3.99-4.07 (т, 4 Н), 423 (т, 1 Н), 4.40 (аа, Ух - 10.5 Гц, 92 - 3.4 Гу, 1 Н), 5.02 (да, ух - 10.5 Гу, Од» - 5.6 Гц, 1 Н), 5.29 (ай, ух - 3.4 Гц, 60 92г-1.6 Гц, 1 Н)
Стадія 2: (2,345 К,6К)-2-(ацетоксиметил)-4-азидо-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5- іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Проміжну сполуку стадії 1 сполучали с триметилацетальдегідом з використанням загальної методики А" РХМС (А): їв - 1.00 хв; |М--НІк - 453.22.
Стадія 3: (2К,3К,4К,5К,6К)-2-(ацетоксиметил)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Проміжну сполуку стадії 2 сполучали з 3,4,5-трифторфенілацетиленом з використанням загальної методики В. РХМС (А): їв - 1.10 хв; МАНІ». - 609.02.
Стадія 4: Видалення захисту відповідно до загальної методики Ю давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.84 хв; |МАНІ|- - 483.18.
Приклад 2.49: (28,3848,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4- (4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.48 з використанням 2,3,4- трифторфенілацетилену. РХМС (А): їв - 0.83 хв; МАНІ - 483.19.
Приклад 2.50: (28,38,48,5Н,68)-2-((3-(«трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.48 з використанням 1-етиніл-2,3- дифтор-4-метилбензолу. РХМС (А): їв - 0.85 хв; (МАНІ - 479.21.
Приклад 2.51: (28,38,45,58,68)-2-((3-(«трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- ілетилкарбамат
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 2.45 з використанням етилізоціанату на стадії 2. РХМС (А): Ів - 0.90 хв; МАНІ - 550.15.
Приклад 2.52: (2К,3К,45,51,6К)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-((1-метил-1 Н-імідазол-2- іл)уметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
Цей продукт отримували, починаючи з прикладу 2.45, стадія 1 і 2-(хлорметил)-1-метил-1 Н- імідазолу, відповідно до загальної методики Г (алкілування), з наступним видаленням захисту (загальна методика С). їв - 0.69 хв; МАНІ - 573.22.
Приклад 2.53: (2К,3К,45,5Е,6К)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(тіазол-2-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Цей продукт отримували, починаючи з прикладу 2.45, стадія 1 і 2-(бромметил)тіазолу, відповідно до загальної методики ГІ. (алкілування), з наступним видаленням захисту (загальна методика С). їв - 0.94 хв; |(М--НІ|- - 576.18.
Приклад 2.54: (2К,3К,45,51,6К)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(тіазол-4-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Цей продукт отримували, починаючи з прикладу 2.45, стадія 1 і 4-«(хлорметил)тіазолу відповідно до загальної методики ГІ. (алкілування), з наступним видаленням захисту (загальна методика С). їв - 0.94 хв; |(М--НІ|- - 576.18.
Приклад 2.55: (2К,3К,45,5Е,6К)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(оксазол-5-ілметокси)тетрагідро-2Н- піран-3-ол
Цей продукт отримували, починаючи з прикладу 2.45, стадії 1 і 5-(бромметил)оксазолу відповідно до загальної методики ГІ. (алкілування), з наступним видаленням захисту (загальна методика С). Ів - 0.92 хв; МАНІ». - 560.23.
Приклад 2.56: (2КЗК,45,5К,6К)-6-((3-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжних сполук За та 47 та відповідно до загальної методики ). Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.83 хв;
ІМ-ААНІ-- - 511.20.
Приклад 2.57: (2К,3К,45,5,618)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3- (1-гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол І1-11,9-ди-деокси-2-О-метил-3-І4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-О- галактопіраноза)-1-(3-(1-гідроксициклобутил)1Н-ізоксазол-5-іл)-метані
Цей продукт отримували, починаючи з проміжних сполук 9П та 47 та відповідно до загальної методики ). Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.81 хв; бо ІМ-ААНІ-- - 511.19.
Приклад 2.58: (2К,3К,45,54,6К)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3- (1-гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжних сполук 91 та 47 та відповідно до загальної методики ). Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.83 хв;
ІМ--НІ-- - 507.22
Приклад 2.59: (2К,3К,45,54,6К)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3- (1-гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжних сполук 9К та 47 та відповідно до загальної методики ). Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.85 хв;
ІМ-АНІ-- - 527.13
Приклад 2.60: (2К,3К,45,5К,6К)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5- ілуметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
Цей продукт отримували, починаючи з триметил((2-метил-1-нітропропан-2-іл)окси)силану та відповідно до загальної методики ОО. Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. Ів - 0.80 хв; (МАНІ - 499.20
Приклад 2.61: (2К,3К,45,5К,6К)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5- ілуметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 9п ї триметил((2-метил-1- нітропропан-2-іл)уокси)силану та відповідно до загальної методики ШО. Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.78 хв; МАНІ». - 499.21
Приклад 2.62: (2К,З3К,45,54,6К)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- (гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 9І та триметил((2-метил-1- нітропропан-2-іл)уокси)силану відповідно до загальної методики Ш. Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.80 хв; МАНІ. - 495.22
Приклад 2.63: (2К,ЗК,45,545,6К)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2- (гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 9К та триметил((2-метил-1- нітропропан-2-іл)уокси)силану відповідно до загальної методики И. Видалення захисту виконували відповідно до загальної методики С. їв - 0.82 хв; МАНІ» - 515.17.
Рад о тд Рея о о я нх Рад о яд го. ай т Рад чол т зах Рад зи вабок. в тк у у
Її; 1 М
Аг Аг Аг 7-(С50), 502, СІ-ОУМ, СНО
Сполуки прикладів 3.01-3.70, перелічені в таблиці 2 нижче, отримували шляхом застосування будь-якої з вищезгаданих методик Е або Е до Вос-захищених проміжних сполук прикладів з Таблиці 1 з подальшою дериватизацією електрофілами з використанням методик о,
Н, І, У та/або М.
Таблиця 2
Ів (хв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ (28,38,48,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-3-(піперидин-4- іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.56 (А) 512.24
З3,5-діол
Таблиця 2
Ів Їхв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ (28,3А,48,5Н,6НА)-2-(гідроксиметил)-6-(А5)-3-(1- метилпіперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4- 3.02 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.57 (8) 526.22 піран-3,5-діол 1-(4-(85)-5-((28,38,48,58,68)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 3.03 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.68 (А) 554.15 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (28,38,45,5Н,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.04 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.63 (А) 526.22 ол 1-(4-(85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 3.05 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.78 (А) 968.16 дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин- 1-іл)етан-1-он (28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(((5)-3- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.06 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.63 (А) 526.22 ол (хіральне розділення прикладу 3.04) (28,38,45,5Н8,68)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(((В)-3- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.07 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.63 (4) 526.22 ол (хіральне розділення прикладу 3.04) (28,34 Н,5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4- 3.08 |іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.59 (А) 510.20 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол (28,38,48,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-5-(піперидин-4- іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.03 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.57 (А) 512.22
З3,5-діол 1-(4-((8)-5-((2А8,ЗА,аН,5А,6А)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 310 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.68 (А) 554.17 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.05 1-(4-((5)-5-((28,3А,48,58,6Н)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 31 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.68 (А) 554.16 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.05 1-(4-((5)-5-((28,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 3.12 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.78 (А) 568.18 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.03 1-(4-((8)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 3.13 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- 0.78 (А) 568.16 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.03 (28,38,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-(А5)-3- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.14 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.65 (А) 554.18 ілацетат
Таблиця 2
Ів Їхв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ (28,38,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5- (піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 315 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.67 (А) 552.15 ілацетат (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5- (піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.16 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.67 (А) 52417 ол 1-(4-(3-((28,3Н8,48,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)- 3.17. 14-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.73 (А) 522.13 2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)етан-1-он 1-(4-(85)-3-((28,38,48,58,68)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 318 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-5- 0.69 (А) 554.16 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он 1-(4-((8)-3-((2А8,ЗА,А4Н,5А,6А)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 3.19 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5- 0.69 (А) 554.16 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.18 1-(4-((5)-3-((28,38,48,5Б,6Н8)-3,5-дигідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 3.20 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5- 0.69 (А) 554.16 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (хіральне розділення прикладу 3.18 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.21 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 0.83 (А) 565.90 1-іл)етан-1-он (28,38,45,58,6Н8)-2-(5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)ізоксазол-3- ілуметил)-5-гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 3.22 ілацетат (1-(1,3-ди-деокси-2-О-ацетил-3-(4-(3,4,5- 0.83 (А) 594.12 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-с-ЮО-галактопіраноза)- 1-(5-((1-ацетил)піперидин-4-іл)-1 Н-ізоксазол-3-іл)-метан (28,3Н8,45,5Н,6Н8)-2-((А5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- 3.23 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.80 (2) 596.12 2Н-піран-3-ілацетат (28,3Н8,45,5Н,68)-2-((А)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- 3.24 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.80 (2) 596.16 2Н-піран-3-ілацетат (хіральне розділення прикладу 3.23) (28,38,45,5Н,6Н8)-2-(((5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 3.25 2Н-піран-3-ілацетат |(1-(1,3-ди-деокси-2-О-ацетил-3-І4-(3,4,5-І 0.80 (А) 596.16 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-с-ЮО-галактопіраноза)- 1-((5)-5-((1-ацетил)піперидин-4-іл)-1Н-4,5-дигідроізоксазол-
З-іл)-метані (хіральне розділення прикладу 3.23 етил 4-(3-((28,ЗНА,4А,5НА,6НА)-3,5-дигідрокси-6- 326 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 0.83 (А) 5ВІ1.90 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця 2
Ів Їхв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ 4-(3-((28,ЗН,4А,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-етилпіперидин-1- 3.27 карбоксамід (1-(1,3-ди-деокси-3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.74 (А) 581.01 1,2,3-триазол-1-іл|-4-О-галактопіраноза)-1-(5-((1- етиламінокарбоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-ізоксазол-З3-іл)-метан (28,3Н,4Н,5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-4-(4- 3.28 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.76 (5) 588.10 піран-3,5-діол (28,3Н,4Н,5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1- метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.23 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.60 (А) 524.16
З3,5-діол 1-(4-(3-((28,3Н8,48,5Н,6Н)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 3.30 2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)-2,2- 0.ва (А) 594.16 диметилпропан-1-он етил 4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 381 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.93 (А) 5Ов.14 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-карбоксилат метил 4-(3-((28,38,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 332 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.90 (А) БВО 12 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-карбоксилат 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 333 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 ІН-! 2,З-триазол-1- 0.89 (А) 593.99 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)у-2-метилпропан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 3.34 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.93 (А) 608.17 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)-2,2-диметилпропан-1-он 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 3.35 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 2,З-триазол-1- 0.89 (А) 593.97 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)бутан-1-он (28,38,45,5Н,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(А5)-5- (піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.36 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.6/0.65(А)| 526.12 ол
М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 337 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 2,З-триазол-1- 0.84 (А) 59.13 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-карбоксамід 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 3.38 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 ІН-! 2,З-триазол-1- 0.87 (А) 609.14 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М- ізопропілпіперидин-1-карбоксамід (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 3.39 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- 0.67 (А) 538.13 ол
Таблиця 2
Ів Їхв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ 1-(4-((85)-3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 3.10 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5- 0.79 (А) 568.14 дигідроізоксазол-5-іл)піперидин- 1-іл)етан-1-он (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1- ізобутилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-5-метокси-4-(4-
ЗА (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.74 (8) 580.16 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-
Зл2 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.80 (2) 608.17 піран-3-ол (28,38,45,58,68)-6-(5-(1-(циклопропілметил)піперидин-4- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 3.43 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.73 (5) 977.90 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (оксетан-3-ілметил)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4- зла (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.68 (4) 593.92 2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-4-(4- 3.45 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.86 (А) 602.05 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (пропілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4- 3.46 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2 Н- 0.93 (8) 629.85 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1- (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-
ЗА метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.92 (А) 629.85 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.48 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 0.92 (А) 608.12 1-іл)-3-метилбутан-1-он циклопентил(4-(3-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 3.43 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.за (8) 620.11 5-іл)піперидин-1-іл)метанон циклобутил(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 3.50 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.91 (5) 606.11 5-іл)піперидин-1-іл)метанон 3,3,3-трифтор-1-(4-(3-(((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
З 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.30 (2) 634.06 5-іл)піперидин-1-іл)пропан-1-он
М-(трет-бутил)-4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 352 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.92 (8) 623.16 5-іл)упіперидин-1-карбоксамід (85)-1-(4-(3-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 353 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.92 (8) 608.15
Б-іл)піперидин-1-іл)-2-метилбутан-1-он
Таблиця 2
Ів (хв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ (5)-2-аміно-1-(4-(3-((28,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 354 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.72 (5) 623.12
Б-іл)піперидин-1-іл)-3-метилбутан-1-он (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-(1-(А5)-трет- бутилсульфініл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2- 355 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.92 (А) 628.03 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (85)-(28,3Н8,45,5Н8,68)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (2-метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4- 3.56 іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.81 (А) 643.02 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (85)-(28,3Н8,45,5Н8,68)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (М-метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4- 357 іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.78 (А) 643.08 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.58 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М- 0.92 (А) 631.07 диметилпіперидин-1-сульфонамід
М-циклопропіл-4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 3.59 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол- 0.ва4 (А) 607.14
Б-іл)упіперидин-1-карбоксамід (28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-(((А)-3-(1- (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5- 3.60 іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.87 (А) 632.17 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,5Н,6Н8)-2-(гідроксиметил) -6-(((5)-3-(1- (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5- 3.61 іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.87 (А) 632.20 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (морфоліносульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)- 3.62 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.92 (8) 673.25 2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (піперидин-1-ілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- 3.63 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 1.60 (2) 671.26 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1- (піролідин-1-ілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- 3.64 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.96 (А) 657.26 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-((5-(1-(4,4-дифторпіперидин-1- іл)усульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- 3.65 (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1.60 (2) 707.26 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.66 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 0.96 (А) 635.35 1-ілуупіперидин-1-іл)метанон (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.67 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 0.91 (А) 621.30 1-іл)(піролідин-1-іл)уметанон
Таблиця 2
Ів (хв| (РХ- | Дані МС
Пр. Сполука МС) т/» "МАНІ
М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- з 68 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.91 (А) 609.32 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М- метилпіперидин-1-карбоксамід 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.89 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М- 0.88 (А) 595.27 диметилпіперидин-1-карбоксамід (4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3.70 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 0.69 (А) 650.35 1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)уметанон
Сполуки прикладів 4.01 - 4.55, представлені в Таблиці З нижче, отримували шляхом застосування загальної методики В (клік-хімія) до відповідних азидних та алкінових структурних елементів (або наявних у продажу, або описаних як проміжні сполуки). Потім з триазолів видаляли захист (загальні методики С, О, Е, Е або Р) та/або дериватизували відповідно до загальних методик с, Н, І, У, М, М та/або 0.
Таблиця З (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.92 (А) 535.26 піран-3-ол 6-(1-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.02 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 0.82 (А) 574.08 іл)/бензо|4|оксазол-2(ЗН)-он (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)- 4.03 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.76 (2) 525.17 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол 1-(4-(1-«(28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 4.04 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4- 0.76 (А) 966.15 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он трет-бутил 4-(4-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.05 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.91 (2) 624.16 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упіперидин-1-карбоксилат 1-(4-(4-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.06 іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он (1-(1,3-ди-деокси-2-О-метил- 0.74 (А) 565.81 3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-О- галактопіраноза)-1-(1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метан (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4- 4.07 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.78 (А) 602.00 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол
Таблиця З
М-(трет-бутил)-4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.08 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.84 (2) 628.11 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1-карбоксамід (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1- (пропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 4.09 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.85 (А) 629.82 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((1-(1- (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4- 4.10 іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- О.В (А) 629.82 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол дл трет-бутил 4-(4-((25,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (Посил. дродсиметил в метокси (С, но трифуорфеніг); 0.91 (4) 62416
Пр) -1,2,3-триазол- "ілутетрагідро- -піран-2-іл)уметил)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упіперидин-1-карбоксилат 412 1-(4-(4-((25,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- (Посил. з метокси сьо трифторфеній 111 з утрат 0.74 (А) 5Б5.86
Пр) " "ілутетрагідро- -піран-2-іл)уметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он бензил 4-(4-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.13 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.93 (А) 658.01 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1- (тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4- 4.14 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- О.В (А) 540.97 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол 4-(4-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.15 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.69 (А) 556.98 іл)утетрагідро-2Н-тіопіран 1-оксид (суміш цис/транс ізомерів) 4-(4-((28,38,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.16 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.71 (А) 572.99 іл)утетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксид 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.17 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.66 (А) 572.00 іл)-1-іміногексагідро-116б-тіопіран 1-оксид (суміш цис/транс ізомерів) 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.18 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.66 (А) 586.03 іл)-1-(метиліміно)гексагідро-116-тіопіран 1-оксид (суміш цис/транс ізомерів) (28,38,45,58,68)-6-(1-(1-(В5-трет- бутилсульфініл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 4.19 ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 0.84 (А) 628.06 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол бензил 4-(1-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.20 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.95 (2) 658.06 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Таблиця З (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1- (2-метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н- 4.21 1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.75 (А) 643.10 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (суміш ізомерів) (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(1- (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.22 іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0.86 (А) 629.80 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1- тозилпіперидин-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4- 4.23 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.95 (2) 677.85 2Н-піран-3-ол 1-(етиліміно)-4-(4-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.24 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.68 (А) 600.09 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідро-116-тіопіран 1-оксид (суміш цис/гтранс ізомерів) (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1- (М-метилпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н- 4.25 1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0.7З (А) 643.11 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол (суміш ізомерів) 4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.26 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 0.85 (А) 631.07 іл)-М,М-диметилпіперидин-1-сульфонамід
М-(трет-бутил)-4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.21 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.86 (2) 623.14 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)піперидин-1-карбоксамід 1-(бензиліміно)-4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.28 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.80 (А) 661.94 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідро-116-тіопіран 1-оксид суміш цис/гранс ізомерів (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-циклогексил-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.23 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.92 (А) 523.13 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(1-циклогексил-1 Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.30 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.89 (А) 523.10 піран-3-ол 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.31 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.70 (А) 613.87 іл)-1-(ізопропіліміно)гексагідро-11Іб-тіопіран 1-оксид (суміш цис/гтранс ізомерів)
М-циклопропіл-4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.32 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.78 (2) 607.16 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)піперидин-1-карбоксамід
Таблиця З
Дані МС т/2 1-(4,4-дифторциклогексил)іміно)-4-(4- ((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.33 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.81 (А) 690.15 іл)угексагідро-1І6-тіопіран 1-оксид (суміш цис/транс ізомерів бензил 4-(4-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3- фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 4.34 (гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2- 0.92 (А) 656.14 ілуметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат бензил 4-(4-((28,3Н8,45,58,6Н8)-4-(4-(3-фторфеніл)-ї Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-б-(гідроксиметил)-3- 4.35 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3- 0.88 (А) 622.16 триазол-1-іл)піперидин-1-карбоксилат бензил 4-(4-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-3- фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- 4.36 (гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2- 0.93 (А) 702.20 ілуметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат бензил 4-(4-((28,3Н,45,58,6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- 4.37 метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3- 0.90 (А) 640.30 триазол-1-іл)піперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.38 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.86 (А) 497.22 піран-3-ол етил 4-(1-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 4.33 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 0.86 (2) 596.25 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)упіперидин-1-карбоксилат (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4- (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)- 4.40 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.78 (А) 525.26 іл)утетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(1-гідроксициклопентил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 41 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.78 (2) 525.24 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,68)-6-(4-(циклопент-1-ен-1-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 4.42 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.30 (2) 507.27 2Н-піран-3-ол (побічний продукт синтезу прикладу 4.41) (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(1-гідроксициклобутил)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- 4.43 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 0.76 (2) 511.16 2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(2- гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-5- 4.44 метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.73 (А) 499.25 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.45 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.83 (А) 497.26 піран-3-ол
Таблиця З (28,38,45,58,6Н8)-6-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- 4.46 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.81 (А) 497.27 піран-3-ол (28,38,45,58,68)-6-(4-(1-гідроксициклогексил)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-
А 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.82 (А) 539.25 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,68)-6-(4-циклопентил-1Н-1,2,3-триазол-1- ілуметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- 4.48 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0.89 (А) 509.25 піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1- метилциклопентил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)уметил)-4-(4- 4.49 Не 1ілуметил)-а-(4 0.92 (А) 523.24
І (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- І І 2Н-піран-3-ол 1-1-«(28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.50 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- 0.88 (А) 534.25 іл)уциклопентан-1-карбонітрил (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4.51 ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.81 (2) 539.24 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4- 452 іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-ТН-1 23- 0.83 (А) 493.29 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4- 453 іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2.3. 0.85 (А) 51322 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1- 4 БА іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-ТН-1 23- 0.87 (А) 493.25 триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н- піран-3-ол 4.55 11-11,93-ди-деокси-2-О-метил-3-(4-(4-хлор-2,3- 0.89 (А) 512.99 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-а-О- галактопіраноза)-1-(4-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)метані
Сполуки прикладів 5.01-5.26, наведені нижче в Таблиці 4, отримували шляхом застосування загальної методики К до проміжної сполуки 6. Потім епоксиди додатково розкривали відповідними амінами (або наявними у продажу, або описаними як проміжні сполуки) відповідно до загальних методик 5 або 5' та циклізували відповідно до Т. Потім з гетероциклів додатково знімали захист (загальні методики С, Е) та/або дериватизували відповідно до загальних методик о, Н або 0.
Таблиця 4 (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 95.01 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(4- 0.90 (А) 965.11 метоксифеніл)оксазолідин-2-он (85)-3-(4-(дифторметокси)феніл)-5-((28,38,45,58,6Н)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- 5.02 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.95 (А) 601.11 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (85)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- 5.03 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.75 (А) 584.11 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.04 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.78 (А) 620.09. (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)оксазолідин-2-он (2)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н,6НА)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- 5.05 | трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.74 (А) 584.10 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.03 (5)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- 5.06 | трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 0.74 (А) 584.10 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.03 (5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.07 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.78 (А) 620.07 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.04) (8)-5-((28,3А,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.08 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.78 (А) 620.07 (метилсульфоніл)піперидин-4-іл)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.04) трет-бутил 4-((85)-5-((28,3Н,45,58,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 5.03 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2- 0.30 (2) 641.96 оксооксазолідин-З3-іл)піперидин-1-карбоксилат (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.10 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.80 (А) 612.15 ізобутирилпіперидин-4-іл)уоксазолідин-2-он 4-(85)-5-((28,3А,45,58,6А8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ай ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2-оксооксазолідин-3-іл)- 0.79 (А) 612.98
М,М-диметилпіперидин-1-карбоксамід (5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.12 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.80 (А) 612.15 ізобутирилпіперидин-4-іл)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.10
Таблиця 4 (8)-5-((28,3А,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
5.13 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.80 (А) 612.15 ізобутирилпіперидин-4-іл)оксазолідин-2-он (хіральне розділення прикладу 5.10) трет-бутил 4-((5)-5-((28,3А8,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
5.14. |1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2- 0.92 (А) 642.17 оксооксазолідин-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (хіральне розділення прикладу 5.09 трет-бутил 4-((8)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
5.15. |1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2- 0.91 (А) 642.17 оксооксазолідин-З-іл)піперидин-1-карбоксилат (хіральне розділення прикладу 5.09) трет-бутил 4-((85)-5-((28,3А8,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
5.16 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2- 0.92 (2) 656.16 оксооксазолідин-3-іл)метил)піперидин-1-карбоксилат (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
517 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран- 0.77 (8) 542.93 4-іл)уоксазолідин-2-он (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
5.18 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.89 (А) 662.12 (ізобутилсульфоніл)піперидин-4-іл)уоксазолідин-2-он (А85)-3-(1-(3,3-диметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-5- ((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-
519 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.87 (А) 640.19 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
5.20 |іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1- 0.93 (А) 673.84 (трифторметил)сульфоніл)піперидин-4-іл)оксазолідин-2- он (85)-3-(А5)-1-(трет-бутилсульфініл)піперидин-4-іл)-5- ((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-
5.21. | 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0.84 (А) 646.14 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (суміш 4 ізомерів)
(85)-3-(1-(трет-бутилсульфоніл)піперидин-4-іл)-5- ((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-
5.22 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 0.87 (А) 662.15 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2-он (А85)-3-циклогексил-5-((2А8,3А,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
5.23 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- 0.30 (2) 541.17 іл)уметил)оксазолідин-2-он (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
5.25 ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-((1г,418)-4- 0.82 (А) 571.18 метоксициклогексил)оксазолідин-2-он
Таблиця 4 (85)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 5.26 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-((15,45)-4- 0.85 (А) 571.18 метоксициклогексил)оксазолідин-2-он
Приклад 5.24: трет-бутил 4-(Н85)-3-(28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-2- оксооксазолідин-5-іл)піперидин-1-карбоксилат
Цей продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 27а, з використанням загальних методик 5, Т та С. РХМС (А): Ів - 0.93 хв; МАНІ - 642.26.
Приклад 6.01: (2К,ЗК,45,5К,6К)-6-((5-(4,4-дифторциклогексил)ізотіазол-З3-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
Стадія 1: 4-(4,4-дифторциклогексил)-1-(4ан,бНА,7Н,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропірано|З,2-4111,3|діоксин-6б-іл)бут-3-ін-2-ол 4-етиніл-1,1-дифторциклогексан (1.1 екв) в ТГФ (5 мл/ммоль) охолоджували до -787С.
Додавали пВиї і 1.6М в гексанах (1.1 екв) по краплям в атмосфері азоту. Після перемішування при -78"С протягом 1 год додавали 7а (1 екв) в ТГФ (5 мл/ммоль) і реакційну суміш перемішували при -787С протягом 2 годин. Після водної обробки (ЕА/МН.СІ насич.), неочищений продукт використовували без додаткового очищення. РХМС (А): їв - 1.04 хв; (М--НІ|- - 586.15.
Стадія 2: 4-(4,4-дифторциклогексил)-1-(4ан,бвНА,7Н,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропірано|З,2-4111,3|діоксин-6б-іл)бут-3-ін-2-он
До розчину проміжної сполуки стадії 1 (1 екв) в ацетоні (5 мл/ммоль) 8 разів додавали МпО2 (5 екв). Реакційну суміш перемішували при кт до завершення реакції. Після фільтрування фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою ФХ (гептан/ЕА 7:3) з отриманням цільового продукту у вигляді білої твердої речовини. РХМС (А): їв 1.10 хв; (МАНІ - 584.10.
Стадія 3: (2К,ЗК,45,5К,6К)-6-((5-(4,4-дифторциклогексил)ізотіазол-З3-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
До розчину проміжної сполуки стадії 2 (1 екв) в НгО (5 мл/ммоль) охолодженого до 0"С додавали гідроксиламін-О-сульфокислоту (1 екв). Суміш перемішували при к.т. о/п. Двічі додавали МанНсСОз (1 екв) та гідросульфід натрію (1.1 екв) та суміш перемішували до завершення реакції. Після водної обробки (ТВМЕ/НгО), продукт очищали, як описано у загальних способах. РХМС (А): їв - 0.98 хв; МАНІ» - 574.86.
Приклад 6.02: трет-бутил 4-(3-(28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізотіазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 6.01 з використанням трет-бутил 4- етинілпіперидин-1-карбоксилату замість 4-етиніл-1,1-дифторциклогексану. РХМС (А): їв - 1.01 хв; ІМАНІ- - 639.92.
Приклад 6.03: (2К,3К,45,5К,6К)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(піперидин-4-іл)ізотіазол-
З-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол
З Вос групи прикладу 6.02 знімали захист на стадії 3. РХМС (А): її - 0.68 хв; | МАНІ: - 539.83.
Приклад 6.04: (28,38,45,58,68)-6-((4-(трет-бутил)-1 Н-імідазол-1-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол
До розчину проміжної сполуки 27а в толуолі (5 мл/ммоль) додавали 1-бромпінаколон (1 екв), параформальдегід (1 екв) та ацетат амонію (1.5 екв). Реакційну суміш перемішували при 1107С до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/Н2О), неочищений продукт очищали, як описано у загальних способах. РХМС (А): їв - 0.73 хв; МАНІ" - 496.30.
Приклад 6.05: 5-(28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-фенілоксазол-2(ЗН)-он
Стадія 1: 1-(4ав,68,78,8В,ван)-6-(3-бромпроп-2-ін-1-іл)-7-метокси-2,2- диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-8-іл)-4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол
До розчину проміжної сполуки За (1 екв) в ацетоні (5 мл/ммоль) додавали МВ5 (1.3 екв) та нітрат срібла (0.05 екв). Реакційну суміш перемішували при к.т. до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА, НгО), неочищений продукт використовували без додаткового очищення.
РХМС (А): ів - 1.06 хв; МАНІ: - 517.67.
Стадія 2: трет-бутил (3-(4ан,вА,7Н,8А,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4|11,3|діоксин-6б-іл)проп-1-ін-1-іл) (феніл)карбамат
До розчину проміжної сполуки стадії 1 (1.2 екв) та трет-бутил фенілкарбамату (1 екв) в толуолі (5 мл/ммоль) додавали Си5О4 (0.3 екв), фосфат калію (2.6 екв) та 1,10-фенантролін моногідрат (0.66 екв). Реакційну суміш перемішували при 857"С до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/НгО), неочищений продукт очищали, як описано у загальних способах.
РХМС (А): їв - 1.18 хв; МАНІ: - 629.09.
Стадія 3: 5-((4ан,6НА,7Н,8А,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇЗ,2-4111,3|діоксин-6-іл)уметил)-3-фенілоксазол-2(ЗН)-он
До розчину проміжної сполуки стадії 2 (1 екв) в ДХМ (5 мл/ммоль) додавали хлор(трифенілфосфін)золота (І) (0.08 екв) та гексафторантимонат срібла (М) (0.08 екв).
Реакційну суміш перемішували при 407С о/п. Після водної обробки (ДХМ/НгО), неочищений продукт використовували без додаткового очищення. РХМС (А): їв - 1.06 хв; (МАНІ - 573.13.
Стадія 4: 5-(28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-фенілоксазол-2(ЗН)-он
Проміжну сполуку стадії З (1 екв) в ТГФ/НгО 12 (5 мл/ммоль) перемішували з ТФОК о/п.
Неочищену суміш очищали, як описано у загальних способах. РХМС (А): їв - 0.91 хв; МАНІ: - 533.13.
Приклад 6.06: З-циклогексил-1-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)імідазолідин-4-он
Стадія 1: М-циклогексил-2-(((4ан,6Н,7в,8НА,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-6- іл)уметил)аміно)ацетамід
До розчину проміжної сполуки 275 (1 екв) та проміжної сполуки 43 (1.5 екв) в АСОН (2 екв) та
ДХМ/Меон 4:1 (5 мл/ммоль) додавали ціаноборгідрид натрію (1.5 екв). Суміш перемішували при к.т. протягом 1.5 годин. Після водної обробки (ДХМ/МНАОН насич.), неочищений продукт очищали за допомогою ФХ (ДХМ/МеОонН 19:1). РХМС (А): їв - 0.82 хв; МАНІ: - 564.29.
Стадія 2: З-циклогексил-1-(4ан,бе,7Н,8НА,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметилгексагідропірано!|3,2-4|1И1,З|діоксин-б-іл)метил)імідазолідин- 4-он
До розчину проміжної сполуки стадії 1 (1 екв) в ЕЮН (5 мл/ммоль) додавали розчин формальдегіду (3795 у воді, 10 екв). Суміш перемішували при 80"С до завершення реакції.
Після водної обробки (ЕА/НгО), неочищений продукт очищали за допомогою ФХ (ДХМ/МеОН 9:1). РХМО (А): їв - 0.93 хв; (МАНІ - 576.23.
Стадія 3: Видалення захисту відповідно до загальної методики С давало зазначену у заголовку сполуку. РХМС (А): їв - 0.77 хв; МАНІ" - 536.27.
Приклад 6.07: 1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-
З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уметил)імідазолідин-4-он
Стадія 1: 2-хлор-М-((4ан,6А,7Н,8А,ван)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4111,3|діоксин-6-іл)уметил)ацетамід
Цей проміжний продукт отримували, починаючи з проміжної сполуки 27а, відповідно до загальної методики б. РХМС (А): їв - 0.92 хв; МАНІ" - 505.13.
Стадія 2: 2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)аміно)-М-((4ан,внА,7Нн,8НА,ван)-7-метокси-2,2-диметил- 8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4|11,З|діоксин-6- іл)уметил)ацетамід
Проміжну сполуку стадії 1 (1 екв) розчиняли в ДМФА (5 мл /ммоль). Додавали 1- ацетилпіперидин-4-амін (1.1 екв) та ДІПЕА (5 екв) та реакційну суміш перемішували при 507С до завершення реакції. Після водної обробки (ЕА/Нг2О), неочищений продукт очищали ФХ (ДХМ/МеОон 9:1). РХМС (А): їв - 0.73 хв; МАНІ: - 611.11.
Стадія 3: Зазначену в заголовку сполуку отримували відповідно до стадій 2 та З прикладу 6.06. РХМС (А): їв - 0.66 хв; МАНІ" - 583.18.
Приклад 6.08: 3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)- 60 З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-
іл)уметил)імідазолідин-4-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 6.06, починаючи з проміжної сполуки 27а та проміжної сполуки 44. РХМС (А): їв - 0.67 хв; МАНІ" - 583.21.
Приклад 6.09: З-циклогексил-1-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 6.06, починаючи з проміжної сполуки 27а та проміжної сполуки 43. РХМС (А): їв - 0.78 хв; МАНІ" - 540.21.
Приклад 6.10: 1-«(28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4- іл/іімідазолідин-4-он
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 6.06, починаючи з проміжної сполуки 27а та проміжної сполуки 45. РХМС (А): їв - 0.68 хв; МАНІ: - 542.21.
Приклад 6.11: етил 4-(3-((28,3А,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-5-оксоїмідазолідин- 1-іл)упіперидин-1-карбоксилат
Цей продукт отримували за аналогією з прикладом 6.06, починаючи з проміжної сполуки 27а та проміжної сполуки 46. РХМС (А): їв - 0.76 хв; МАНІ" - 613.11.
ЇЇ. Біологічні аналізи
Визначення інгібуючої активності сполук (ІСво)
Інгібуючу активність сполук визначали в аналізах конкурентного зв'язування. Цей спектрофотометричний аналіз забезпечує вимірювання зв'язування біотинільованого Са1І-З людини (пСа!-3) або СаІ-1 людини (пСа!-1), відповідно, з адсорбованим на мікропланшеті глікопротеїном, асиалофетуїном (АЗЕ) (Ргос Май Асай З5сі БА. 26 березня 2013 р.; 110(13):5052-7.). Альтернативно, та переважно, можна використовувати версію ба!1І-1 людини, в якій всі шість цистеїнів замінені на серини.
Коротко, сполуки послідовно розводили в ДМСО (робочі розведення). 384-лункові планшети з АБЕ-покриттям доповнювали 22.8 мкл/лунку біотинільованого пСа!І-3 або пса!-1 у буфері для аналізу (тобто 300-1000 нг/мл біотинильованого пСа!-3 або пса!-1), та до суміші додавали 1.2 мкл робочих розведень сполуки та перемішували.
Планшети інкубували протягом З годин при 49С, потім промивали холодним буфером для аналізу (3х50 мкл) та інкубували протягом 1 години з 25 мкл/лунку розчину стрептавідин- пероксидази (розбавленого в буфері для аналізу до 80 нг/мл) при 49С з наступними додатковими стадіями промивання буфером для аналізу (3х50 мкл). На закінчення, додавали 25 мкл/лунку субстрату АВТ5. Через 30 - 45 хвилин реєстрували ОГ (410 нм) та розраховували значення ІСво.
Розраховані значення ІСво можуть коливатись залежно від дня проведення аналізу.
Коливання такого роду відомі фахівцям у цій галузі техніки. Значення ІСво з кількох вимірювань наведені у вигляді середніх значень.
Активність на пСзаІ-З3 (ІСво в мкМ)
Таблиця 5 145 | о0л1 1 146 | 029 | 147 | 066 | 148 | 0089 1538 | 035 | 154 | 029 | 155 | 066 | 156 | 034
Таблиця 5 1.88
Пр.) 189 | 099 / 1.90 / 026 | 191 | 048 | 7192 | 026 1л7з 11044 | 1174 1 090 | 1175 | 031 | 1176 | 087
Таблиця 5 7 1111111117111298 1 250 | 1299 | 404 | 1300 | 41 1309 069 / 1310 | 362 | 1311 | 238 | 1312 | 0/4 208 | 065 | 2.09 | 066 | 2л0 | 045 | г2л1і | 254 224 | 099 | 225 | 017 | 226 | 020 | 227 | 0024 8589 | 017 | 370 | 0084 | | / ЇЇ 401 1 124 | 402 | 069 | 403 | 0076 | 404 | 0044
Таблиця 5 нт зо я 0 я я
Пр.) Пр.) 453 | 0034 | 454 | 0046 | 455 | 0031 | |! 525 | 074 | 526 | 124 | ДФ (| | Її 605 | 025 / 606 | 0042 | 607 | 015 | 608 | 0022 (609 | 0059 | 6л0О | 0037 | 6лі | 0026 |:
Активності на пса1!-1 ІС50О (мкм)
Таблиця 6
Таблиця 6 о їл33 1107 1 1134 | 10.8, | 1135 | 900 | 1136 | 477 1137 | 188 | 138 15.3 | 1139 | 1243 | 17140 | 069 1233 | 133 | 1234 | 1.27 | 1235 | 133 | 1236 | 096 1269 | 090 | 1270 | 355 | 1271 | 166 | ї272 | 349 117111111111117111298 1. 099 | 1299 | 384 | 1300 | 227 і 1317 | 969 | 1318 | 8.87 | 1319 | 716 | їз2о | 262
Таблиця 6 1325 | 060 | 1326 | 2.87 | 1327 | 417 | 1328 | 096 1333 | 699 | 1334 | 331 | 1335 | 3.78 | 1336 | 188 2.20 | 203 | 221 | 069 | 222 | 273 | 223 | 2.05 327 | 096 | 318 | 222 | 3л9 | 472 | 320 | 185 369 | 247 | 370 | 082 | (Її 211 4.09 010 410 0.27 | (Посил.| 3.03 1-17 Кг тосил. 3.04
Пр) р.)
Таблиця 6 453 | 075 | 454 | 150 | 455 | 095 | |! 525 | 127 | 526 | 118 | | ! Її 605 | 89 / 606 | 1.63 | 607 | 091 | 608 | 0073 609 | 6 | 6л0О | 089 | 6лі | 0092 | !

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (1): о х в2 но УТА но "в! М М М Аг! ; Формула (Ї) де Аг являє собою: арил, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу, трифторметокси та етинілу; Б5Б- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано та метокси; або 9- або 10-членний гетероарил, де зазначений 9- або 10-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщений метилом; В' являє собою: гідрокси; Сі-4-алкокси; -0-Сб0-Сз.з-алкіл; О-СО-МН-ВМ І, де ВМТ являє собою водень або Сз-з-алкіл; -О-СнНе-Сі-фторалкіл; -0О-СНо-НЕТ'", де НЕТ" являє собою 5-членний гетероарил, де зазначений 5-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщений метилом; або -0-СНо-СО-В'Х, де В'Х являє собою: -гідрокси; Сі -з-алкокси; морфолін-4-іл; або -МАМгАМгг, де В"! та Вл22 обидва незалежно являють собою водень або метил; або В"! та Мег разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний гетероциклоалкіл, вибраний з азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу та піперидин-1і-ілу, де зазначений 4-6б-членний гетероциклоалкіл монозаміщений гідрокси; А являє собою 5-членний гетероциклоалкілен або 5-ч-ленний гетероарилен; де зазначений 5-
членний гетероциклоалкілен вибраний з 4,5-дигідроізоксазол-3,5-діїлу, імідазолідин-4-он-1,3- діїлу, оксазол-2-он-3,5-ділу та оксазолідин-2-он-3,5-діїлу; та зазначений 5-членний гетероарилен вибраний з 1,2,3-триазол-1,4-діїлу, ізоксазол-3,5-діїлу, імідазол-1,4-діїлу та ізотіазол-З,5-діїлу; і В: являє собою: Сі -в-алкіл; С:-в-алкіл, де зазначений Сі-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси, -СО-С:1-4-алкокси, -МНе або - МН-СО-Сч-4-алкокси; Сі-а-фторалкіл; Сз-в-циклоалкіл, де зазначений Сзє-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-Сзі-4-алкокси, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкокси, Сі-фторалкілу, ціано, -СН»-СМ та -МН-СО-С:-4-алкілу, де зазначений С-ч-4«-алкіл монозаміщений -МНг або -МН-СО-С.1-4-алкокси; або зазначений Сз--циклоалкіл разом з 1,3- діоксолан-2,2-діїлом утворюють спіробіциклічний фрагмент; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений С'-4-алкілом; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки, де зазначений атом сірки є незаміщеним або монозаміщений оксо (0); або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (0), а інший замісник вибраний з оксо (т0), імідо (МН), Сі-з-алкілімідо (-М-Сі-з-алкіл), 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо («М-бензил); 4-7--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений Сі-в-алкілом; -бО-Сі.в-алкілом; -СО-Слв-циклоалкілом;. -СО-С1-з-фторалкілом;. -СО-С1-4-алкокси;. -СО-МН-Сч-4- алкілом; -50О2-С:.4-алкілом; -502-МН-Сч.-4-алкілом; -СНе-Сз.в-циклоалкілом; -СбО-С.: в-алкілом, де С:-в-алкіл монозаміщений аміно; -СНе-оксетанілом; тіазол-2-ілом; оксазол-2-ілом; бензої|д|гіазол-2-ілом; -СО-бензилокси; -СО-МН»е; -»БСО-МН-Сз-в-циклоалкілом; -СО-МАМЗІДВг, де МУЗ! та 32 обидва незалежно являють собою Сз-з-алкіл; -СО-МАМИдМег, де ДМ" та Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6- членний гетероциклоалкіл, де зазначений 5-6--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений С -з-алкілом; -50-С1-в-алкілом;
40. -502-С1-з-фторалкілом; -502-МН»е; -502-МАМ51 ДМ, де ДМ! та 52 обидва незалежно являють собою С-з-алкіл; -502-МАМОАМв2, де ДДМЄ! та ВМе2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або дизаміщеним фтором; -5О2-фенілом, де зазначений феніл є незаміщеним або монозаміщений метилом; -ЗО(МН)-Сів-алкілом; або -5О(М-С1-з-алкіл)-С:і-в-алкілом; і де зазначений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл не несе жодного додаткового замісника додатково до зазначеного замісника на кільцевому атомі азоту або несе один додатковий замісник, який являє собою С:-4-алкіл (де при цьому мається на увазі, що такий С.і-4--алкіл приєднаний до кільцевого атома вуглецю); 7 Ол де ВУ7 являє собою водень або -СО-С:.-4-алкокси; циклопентеніл; І-ОН, де Ї являє собою Сі -в-алкілен; хлор-Сг2-в-алкілен; 1-фенілетан-1,1-діїл або 1-(2-фторфеніл)етан-1,1-діїл; (циклопропіл)-(піридин-2-іл)-метилен;
Слв-циклоалкілен, де зазначений С.в6-циклоалкілен незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил, фтор або -СО-НО-, де КСг являє собою гідрокси або Сі-4-алкокси; циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; 4-7--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-7--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -СО-С:-4-алкілом, або -бО-С1-«-алкокси; Б5Б- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним або монозаміщеним, де замісники незалежно являють собою С-4-алкіл, Сі1-3- фторалкіл, галоген, С:-4-алкокси, або Сі-4-фторалкокси; 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, 6б-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл або 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл; ВІ / ( М р о 7 т де т та р незалежно являють собою ціле число 1 або 2; та В"! являє собою водень або Сч-4- алкіл; Со-з-алкіленфеніл; де феніл незалежно є незаміщеним, моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно являють собою Сі-4-алкіл, Сі-з-фторалкіл, галоген, гідрокси, С:-4-алкокси, або Сі-4-фторалкокси; 9-членний гетероарил; я Вг ; о -я. -5 М ; МНЕМе! ХУ де ВМ! являє собою водень або -СО-С:.-4-алкокси; або Кг являє собою групу структури (К2-В): /7 ;(В28) де кільце (В) являє собою неароматичне 5-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сз-з-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де Аг являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибрані з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу та етинілу; де щонайменше один із зазначених замісників приєднаний в мета- та/або параположенні зазначеного фенілу, де замісник в пара-положенні, якщо він присутній, переважно вибраний з галогену, метилу, ціано, метокси, трифторметилу та етинілу; і де замісник в мета-положенні, якщо він присутній, переважно являє собою галоген;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, де Аг! являє собою фенільну групу структури: рт2 ;
ве . Е ,(Аг-ї) де Ве являє собою галоген; і Ве являє собою водень, галоген, метил, ціано або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, де Аг! являє собою: - -7 - Е й Е з Е з з сі з Е з Е й7 Е Е 7 Е - - - Е Е , , Е , сі , сі , СІ 7 Е 97 Е 7 Е 7 Е - Е , Ве , бі Е, Е , Е , СІ 7 Е Е Е Е Е 7 Е 7 Е 7 Е 7 Е Е , с , Вг , Е , , Е 7 - 7 - 7 Е 7 вв ром ьЕ з Е з Е з Е з з о Е 7 7 д-О р 7 М Е Е 7Зе Е Е ; Е ; Е або Е ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Е' являє собою метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де А являє собою 1,2,3-триазол-1,4-діїл або ізоксазол-3,5-діїл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К"являє собою: Сі -в-алкіл; С:-в-алкіл, де зазначений Сі-в-алкіл монозаміщений С:-з-алкокси, -СО-С:1-4-алкокси, -МНе або - МН-СО-Сч-4-алкокси;
Сі-фторалкіл; Сз-в-циклоалкіл, де зазначений Сзє-циклоалкіл незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибрані з оксо, фтору, -МН-СО-Сзі-4-алкокси, Сі-з-алкілу, С:і-з-алкокси, Сі-фторалкілу, ціано, -СН»-СМ та -МН-СО-С:-4-алкілу, де зазначений С-ч-4«-алкіл монозаміщений -МНег або -МН-СО-Сч-4-алкокси;
4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню та де зазначений 4-б--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений С'-4-алкілом; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом сірки, де зазначений атом сірки є незаміщеним або монозаміщений оксо (:0); або зазначений атом сірки є дизаміщеним, де один замісник являє собою оксо (0), а інший замісник вибраний з оксо (50), імідо (-МН), Сі-з-алкілімідо (М-С:-з-алкілу), 4,4-дифторциклогексилімідо та бензилімідо («М-бензил); 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений С'-в-алкілом;
-СО-Сі.в-алкілом; -СО-Са4в-циклоалкілом;. -СО-С1-з-фторалкілом; -СО-С1-4-алкокси;. -СО-МН-Сч-4- алкілом;
-502-С1.4-алкілом;
-СНе-Сз.в-циклоалкілом;
тіазол-2-ілом; оксазол-2-ілом; бензої|д|гіазол-2-ілом; -СО-бензилокси;
-СО-МН-Сз-в-циклоалкілом;
-СО-МАМЗ'В8г, де ДВ"! та ВМЗ2г обидва незалежно являють собою С -з-алкіл;
-СО-МАМИАМг, де ДМ та лег разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл, де зазначений 5-6--ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або монозаміщений С -з-алкілом;
-50-С1-в-алкілом;
-502-С:-з-фторалкілом;
-502-МАМ ДИ», де ВМ! та 52 обидва незалежно являють собою Сз-з-алкіл;
-502-МАМ!НМб2, де ВМ! та КМб2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-
або б-членний гетероциклоалкіл, де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл незалежно є незаміщеним або дизаміщеним фтором;
-5Ог2-фенілом, де зазначений феніл монозаміщений метилом; -ЗО(МН)-Сів-алкілом; або -5О(М-С1-з-алкіл)-С:і-в-алкілом; і де зазначений 4-6б--ленний гетероциклоалкіл не несе жодного додаткового замісника додатково до зазначеного замісника на кільцевому атомі азоту або несе один додатковий замісник, який являє собою С:-4-алкіл (де при цьому мається на увазі, що такий С.і-4--алкіл приєднаний до кільцевого атома вуглецю);
І-ОН, де І являє собою Сі -в-алкілен;
хлор-Сг2-в-алкілен; 1-фенілетан-1,1-діїл або 1-(2-фторфеніл)етан-1,1-діїл;
Слв-циклоалкілен, де зазначений С«в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок,
який приєднаний до групи -ОН; 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-6--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -СО-С:-4-алкілом, або
-бО-С1-«-алкокси; 2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл, 6б-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл або 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-4-іл;
дм / ( М в о 7 т де т та р незалежно являють собою ціле число 1 або 2; та В"8! являє собою водень або С-ч-4- алкіл; -СН(СНЗз)-феніл); МНЕ в - , де ВМ! являє собою водень або -СО-С:.-4-алкокси; або Кг являє собою групу структури (К2-В): 7 ;(В28) де кільце (В) являє собою неароматичне 5-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сз-з-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6; де Б? являє собою: Сі -в-алкіл;
С .-в-алкіл, де зазначений С':-в-алкіл монозаміщений С':-з-алкокси; Сі-а-фторалкіл; або І-ОН, де Ї являє собою Сі -в-алкілен; Са -в-циклоалкілен, де зазначений Са4-в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним; або циклопропілен-(СНг)п-", де п являє собою ціле число 0 або 1, та де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -ОН; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Б? являє собою: Сі -в-алкіл; циклобутил або циклопентил; циклогексил, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно являють собою оксо, фтор або -МН-СО-Сч-4-алкокси; 4-6--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом кисню; 4-7--ленний гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений С':-в-алкілом, -СО-С1-6- алкілом, -СО-Са-в-циклоалкілом, -СО-С1-з-фторалкілом, -СО-С1-4-алкокси, -СО-МН-Сч-4-алкілом, - ЗО2-С1-4-алкілом,. -502-МН-Сч-4-алкілом, -СНо-Сз--циклоалкілом, -2О-Сі1-в-алкілом, де Сі-в-алкіл монозаміщений аміно, -СНео-оксетанілом, тіазол-2-ілом, оксазол-2-ілом або бензо|4д|гіазол-2- ілом; І-ОН, де І являє собою: Сл в-циклоалкілен, де зазначений С4в-циклоалкілен незалежно є незаміщеним або моно- або дизаміщений, де замісники незалежно являють собою метил або фтор; 4-7--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом кисню; або 4-7--ленний гетероциклоалкілен, де зазначений гетероциклоалкілен містить один кільцевий атом азоту, де зазначений атом азоту є незаміщеним або монозаміщений -СО-С.-4-алкілом або -
СО-С.. 4-алкокси; або Кг являє собою групу структури (К2-В): ,/7 : ;(В2в) де кільце (В) являє собою неароматичне 5-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить два гетероатоми, незалежно вибраних з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є моно- або дизаміщеним, де один із зазначених замісників являє собою оксо, а інший замісник, якщо він присутній, являє собою Сз-з-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, де зазначена сполука являє собою: 6-(85)-5-((2А,3А,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)бензо|Чд|оксазол- 2(ЗН)-он; 6-(85)-5-((28,3А8,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-З-іл)бензо|ч4|оксазол- 2(ЗН)-он; 6-((5)-5-((28,38,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл)бензо|Ч|оксазол-2(ЗН)-он; трет-бутил-4-(3-((28,3А8,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,68)-3-ацетокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-((5)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-3-ацетокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (2838,48,58,68)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил-(Н5)-3-(3-((28,38,48,5Н,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,34 Н,5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил-4-(3-((28,38,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилат; трет-бутил-4-(5-(28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-
(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4,4-дифторциклогексил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-(1А,4Н)-4-(3-((283А4В,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-
іл)уциклогексил)карбамат; трет-бутил-((15,45)-4-(3-((28,38,48,5Н8,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)уциклогексил)карбамат;
(28,34, 5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(оксазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-
(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (2838,48,58,68)-2-((5-(1-(бензо|д|тіазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,34, 5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(тіазол-2-іл)піперидин-4-іл)ізоксазол-з3-іл)метил)-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
5-(85)-5-((28,38,48,58,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піридин-2(1Н)-он; 4-(5)-5-((28,38,4А,5Н8,68)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піридин-2(1Н)-он; 4-(85)-5-((28,3А,45,58,6А8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піридин-2(1Н)- он; 4-((5)-5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піридин-2(1Н)- он;
4-(3-((2Н,ЗзНАН,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)циклогексан-1-он;
(28345, 6НА)-2-((5-(4-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,34 Н,5НА,6НА)-2-((5-(1Н,4НА)-4-гідроксициклогексил)ізоксазол-З-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-
4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(пропіонілокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4-
(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-з-ілпропіонат; трет-бутил-4-(3-(2А8,3А,45,5Н8,68)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-(5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4-
(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-з-ілпропіонат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-пропокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)уметил)-5-
гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-іл)оксі)оцтова кислота; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(ізобутирилокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат;
(28,38,48,58,68)-2-(гідроксиметил)-6-((А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-5-іл)метил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 1-(4-(85)-5-((28,38,4А,5Н8,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он;
бо 1-(4-((85)-5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(((5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28345 Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 1-(4-((5)-5-((28,38,4А,5НБ,68)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он;
1-(4-((5)-5-((28,3А,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)піперидин-1- іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-(5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З3-ілацетат;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,3А,4А,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; 1-(4-(85)-3-((28,38,4А,5НБ,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он; 1-(4-((5)-3-((28,38,4А,5НБ,6Н8)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан- 1-он;
1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; (28,38,45,58,6Н8)-2-(5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-о-гідрокси-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат; (28,38,45,58,6Н8)-2-((А5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5-дигідроіїзоксазол-З3-іл)метил)-5-
гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-ілацетат; (28,38,45,58,6Н)-2-((5)-5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ілацетат;
етил-4-(3-((2А,3Н,4Н,5Н,6НА)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат; 4-(3-((2Н,ЗзНА.Н,5НА,6А)-3,5-дигідрокси-6б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-етилпіперидин-1-карбоксамід; (28,34 Н,5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-
ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,34, 5Н,6А)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; 1-(4-(3-((28,3А,4А,5Н,6А)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)-2,2-диметилпропан- 1-
он; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат; метил-4-(3-((28,3А,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-
БО карбоксилат; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)-2-метилпропан- 1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)-2,2- диметилпропан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)бутан-1-он; М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-
60 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-
карбоксамід; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М-ізопропілпіперидин- 1- карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилпіперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-ізобутилпіперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-о- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(3,3-диметилбутил)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-
(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(циклопропілметил)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-ол;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(пропілсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-
ол;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(іізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)-3-метилбутан- 1-
он; циклопентил(4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4.,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)уметанон; циклобутил(4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)уметанон; 3,3,3-трифтор-1-(4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- іл)пропан-1-он;
М-(трет-бутил)-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксамід;
(85)-1-(4-(3-((28,3А,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-
іл)у-2-метилбутан-1-он; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 4-ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(1-«(28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)піперидин-1-іл)етан-1-
он; трет-бутил-4-(4-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат; 1-(4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-ол;
М-(трет-бутил)-4-(4-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-(1-(1-(пропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
60 З-ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((1-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-4-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)- З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-((А5)-5-(28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5- дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1- іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3-
іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6А)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)- З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (85)-5-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-
1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)піперидин-2-он; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-он; (28,38,45,58,6Н)-6-(З-циклогексилізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1-
Зо карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,5Н,68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил-4-(5-(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил-4-(5-(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин- 1- карбоксилат;
трет-бутил-4-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин- 1- карбоксилат; трет-бутил-4-(5-(28,38,45,5Н,68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)піперидин-1-
карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4-бромтіазол-2-іл)ізоксазол-З3-іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5)-5-циклогексил-4,5-дигідроізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
трет-бутил-(4-(3-((28,38,45,5Н8,6НА8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5- іл)біцикло/2.2.2|октан-1-іл)карбамат; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(4-амінобіцикло|2.2.2|октан-1-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)- Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
трет-бутил-4-гідрокси-4-(3-(28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; 4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-4-ол;
60 трет-бутил-((1Н,4г)-4-(5-((28,3Н8,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)карбамат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)- Б-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3-
іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((5)-1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-((А)-1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3-
іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-
метокси-6-((А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5-
іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-
метокси-6-((А5)-3-(піперидин-4-іл)-4,5-дигідроїзоксазол-5-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (184)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран-1-оксид; (15,45)-4-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран-1-оксид; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат;
етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-карбоксилат; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-
метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 6-(5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
60 (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-
іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 6-(5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-(((28,3А8,45,58,68)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он;
1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-
он; 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он; 1-(4-(3-(((28,38,45,5Н8,68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1- он;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклогексилізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5-
метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 6-(5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-
іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-
60 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(трет- бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(1-(М-ізопропілпропан-2-ілсульфонімідоїл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-3-ол; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,З-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат;
етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-
карбоксилат; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин- 1- карбоксилат; етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілацетат; (2838,48,58,68)-2-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)- Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
етил-3-(5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-3-метилбутаноат; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метоксициклопентил)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метоксициклогексил)ізоксазол-5-
іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(З-етилоксетан-3-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-фторциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-(дифторметил)циклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)-
4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(2-амінопропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)етан-1-
60 он;
етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(З-циклопентилізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклобутилізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-(5-циклобутилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклобутилізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклогексил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-
метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-6-((5- (2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1-
гідроксициклогексил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н8)-6-(5-циклопентилізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-((5- (2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклогексил)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5- циклопентилізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-
(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)- 4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)- 4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
60 (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-
Б-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5-
метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-
метокси-6-((3-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3- дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-хлор-3-гідрокси-
2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((А5)-3-(трет-бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
4-(1-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З-іл)уметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол- З-ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-
З-ілуметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-3-іл)уметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-З3-іл)метил)- 4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5-
метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(1-метилциклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1-карбонітрил;
1-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1- карбонітрил;
1-(3-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)уциклопентан-1- карбонітрил;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((А8 5)-3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-
60 піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол- Б-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол- Б-іл)метил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-
4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)- 4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метилциклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)уциклопентан-1-карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; 1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопентан-1- карбонітрил; (2838,48,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)уметил)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1,1-дифтор-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-
Б-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((З-ізопропілізоксазол-5-іл)уметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-гідроксициклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
2-(1-(5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4, 5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)уциклопропіл)ацетонітрил; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-(2-(5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-З-іл)-2- метилпропіл)карбамат; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(А5)-1-гідрокси-
1-фенілетил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(1- гідроксициклопропіл)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((5-(З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-3-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-6-((5- (1-«(гідроксиметил)циклопропіл)ізоксазол-з-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; етил-4-(5-((28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-4-метилпіперидин- 1- карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклопентил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(2-етоксипропан- 2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
60 трет-бутил-4-((Н5)-5-((28,3А,45,58,6Н8)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол- З-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-4-(4-(2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3-
іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-5- метокси-6-((3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; трет-бутил-(2-(5-(28,38,45,58,6Н8)-4-(4--2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б6-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-ілйл)-2-
метилпропіл)карбамат; 2-(1-(5-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклопропіл)ацетонітрил;
(28,34 Н,5НА,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-
((3-1-метилциклопропіл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
(28,34, 5Н,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-((3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,34 Н,5НА,6Н)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6- ((3-"З-метилоксетан-З-іл)ізоксазол-5-іл)метил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол;
(28,3А,45,5Н8,6Н)-6-((3-(1-аміно-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-5-(5-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)азепан-2-он; 4-(1-(28,38,45,58,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-2,3-дифторбензонітрил; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(В)-1-гідрокси-1- фенілетил)ізоксазол-3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; 5-((4ан,6А,7А,8А,ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- диметилгексагідропірано!|3,2-4111,3|діоксин-б-іл)метил)-3-(85)-1-фенілетил)ізоксазол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(185,285)-2- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((5- (185,285)-2-гідроксициклопентил)ізоксазол-3-іл)метил)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран- З-ілацетат;
(85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-1-метилазепан-2-он; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(15,25)-2- гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(18,28)-2-
гідроксициклобутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-5-(5-((28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси- б-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З3-іл)азепан-2-он; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(15,28)-2- гідроксициклопропіл)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((5-(18,28)-2- гідроксициклопропіл)ізоксазол-З-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метоксифеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)-1-метилпіперидин-2-он; (85)-4-(5-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3-іл)піперидин-2-он;
(Н5)-4-(5-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-З-іл)піролідин-2-он; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,48,5Н,6НА)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)- З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат;
60 трет-бутил-4-((Н5)-5-((28,3А,48,58,6НА)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
З,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроіїзоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-ізопропокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,58,6Н)-3-(2,2-дифторетокси)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н8)-5-(2,2-дифторетокси)-2-(гідроксиметил)-6-((5-(піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 2-(28,38,45,58,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-З-іл)оксі)оцтова кислота; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-1-морфоліноетан- 1- он; трет-бутил-((5)-1-((18,45)-4-(5-(28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)аміно)-3-метил-1-оксобутан-2-іл)/укарбамат; (5)-2-аміно-М-(1 8,45)-4-(5-(((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-3- іл)уциклогексил)-З-метилбутанамід; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-3-етокси-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-4,5-дигідроізоксазол-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат;
25. 2-((28,38,45,58,6Н)-2-((А5)-3-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)-4,5-дигідроізоксазол-5- ілуметил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-З-іл)оксі)оцтова кислота; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2-(метиламіно)-2- оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(85)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2- оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)- 4,5-дигідроізоксазол-З-іл)піперидин-1-карбоксилат; 2-(28,38,45,5Н,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)оксі)оцтова кислота; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)окси)-М-метилацетамід; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-з3-іл)окси)-1-((А)-3- гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)окси)-1-(3- гідроксиазетидин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)окси)-1-(4- гідроксипіперидин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,5Н8,68)-2-((5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)-1-((5)-3- гідроксипіролідин-1-іл)етан-1-он; 2-(28,38,45,5Н,68)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4- (2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)оксі)оцтова кислота; 2-((2гн,ЗА,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-2-((3-(1-метилциклопропіл)ізоксазол-5- іл)уметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)оксі)оцтова кислота; (28,38,45,58,6Н)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілкарбамат; 2-((2гн,ЗА,45,58,6Н8)-5-гідрокси-2-((3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)уметил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл)оксі)оцтова кислота; 60 (28,38,45,58,6Н)-6-(5-(трет-бутил)ізоксазол-З3-іл)метил)-4-(4-(4-етиніл-2,3-дифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (2838,48,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (2838,48,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(2,3,4-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (2838,48,58,6Н8)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діол; (28,38,45,58,6Н)-2-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-ілетилкарбамат;
(28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)метокси)тетрагідро-2Н-піран- З-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(тіазол-2-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(тіазол-4-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((3-(трет-бутил)ізоксазол-5-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-(оксазол-5-ілметокси)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1-
гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-((3-(1- гідроксициклобутил)ізоксазол-5-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((3-(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5- метокси-4-(4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(«гідроксиметил)-6-((3- (2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-6-((3-
(2-гідроксипропан-2-іл)ізоксазол-5-іл)метил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-((5)-трет-бутилсульфініл)піперидин-4-іл)ізоксазол-З-іл)метил)-2- (гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- З-ол;
(28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(2-метилпропан-2-
ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,5Н8,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М-диметилпіперидин- 1- сульфонамід; М-циклопропіл-4-(3-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-
карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-(((5)-3-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5- дигідроізоксазол-5-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(морфоліносульфоніл)піперидин-4-
іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(піперидин-1-ілсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(1-(піролідин-1-ілсульфоніл)піперидин-4- іл)ізоксазол-З-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-((5-(1-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)сульфоніл)піперидин-4-іл)ізоксазол-3- іл)уметил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
60 ілутетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)(піперидин-1- іл)уметанон; (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)(піролідин- 1- іл)уметанон; М-етил-4-(3-((28,3А,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)ізоксазол-5-іл)-М- метилпіперидин-1-карбоксамід;
4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)-М,М-диметилпіперидин- 1- карбоксамід; (4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізоксазол-5-іл)піперидин-1-іл)(4-
метилпіперазин-1-іл)метанон; бензил-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-1 Н-1,2,3-
триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-тіопіран- 1-оксид; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-тіопіран 1,1-діоксид; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1-іміногексагідро-116- тіопіран-1-оксид;
4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1- (метиліміно)гексагідро-11І6б-тіопіран-1-оксид; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(1-((5)-трет-бутилсульфініл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)- 2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-
піран-3-ол; бензил-4-(1-((28,38,45,5Н,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((1-(1-(2-метилпропан-2-
ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(1-(ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-5-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-тозилпіперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 1-(етиліміно)-4-(4-((28,38,45,5Н8,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)гексагідро-11Іб-тіопіран-1-оксид;
(28,38,45,5Н8,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-(М-метилпропан-2- ілсульфонімідоїл)піперидин-4-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)-М,М-
диметилпіперидин-1-сульфонамід; М-(трет-бутил)-4-(1-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід; 1-(бензиліміно)-4-(4-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
60 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)гексагідро-11Іб-тіопіран-1-оксид; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-циклогексил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-1- (ізопропіліміно)гексагідро-11І6-тіопіран-1-оксид; М-циклопропіл-4-(1-((28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіперидин-1-карбоксамід;
1-(4,4-дифторциклогексил)іміно)-4-(4-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н- 1,2,3З-триазол-1-іл)гексагідро-11Іб-тіопіран-1-оксид; бензил-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1-
карбоксилат; бензил-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; бензил-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-
(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат; бензил-4-(4-((28,38,45,5Н,6Н)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)піперидин-1- карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; етил-4-(1-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)піперидин- 1- карбоксилат;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-ілуметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-6-((4-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-5- метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-
(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4- (4-(2,3,4-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-6-(4-циклопентил-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси- 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(1-метилциклопентил)-1 Н-1,2,3-триазол- 1- іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((4-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1 ,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4-
метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(1-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(-2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол;
(28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)метил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; (85)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он; (5)-3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-5-(2А8,3А8,45,5Н8,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (5)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
60 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-
іл)оксазолідин-2-он; (8)-5-((28,3А8,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он;
трет-бутил-4-(Н5)-5-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)оксазолідин-2-
он; 4-(85)-5-((28,3А,45,58,6А8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-3-іл)-М,М- диметилпіперидин-1-карбоксамід; (5)-5-((28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-ізобутирилпіперидин-4-іл)оксазолідин-2- он; трет-бутил-4-((Н)-5-((28,38,45,5Н,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-3- іл)упіперидин-1-карбоксилат;
(85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)оксазолідин-2-он; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-3-(1-(ізобутилсульфоніл)піперидин-4- іл)оксазолідин-2-он;
(85)-3-(1-(3,3-диметилбутаноїл)піперидин-4-іл)-5-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-5-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(1-(трифторметил)сульфоніл)піперидин-4-
іл)оксазолідин-2-он; (85)-3-(1-(трет-бутилсульфоніл)піперидин-4-іл)-5-(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-іл)уметил)оксазолідин-2-он; (85)-3-циклогексил-5-((28,3А,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-ілуметил)оксазолідин-2-он; трет-бутил-4-(85)-3-((28,38,45,5Н8,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-2-оксооксазолідин-5- іл)упіперидин-1-карбоксилат; трет-бутил-4-(3-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)ізотіазол-5-іл)піперидин-1- карбоксилат; (28,38,45,58,6Н8)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-6-((5-(піперидин-4-іл)ізотіазол-З-іл)уметил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; (28,38,45,58,6Н)-6-(4-(трет-бутил)-1Н-імідазол-1-іл)метил)-2-(гідроксиметил)-5-метокси-4-(4-
(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-ол; 5-(28,38,45,58,6НА)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-фенілоксазол-2(ЗН)-он; З-циклогексил-1-((28,38,45,58,68)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он;
1-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-3-(((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он; 3-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-1-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)імідазолідин-4-он; З-циклогексил-1-((28,38,45,58,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-
трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)імідазолідин-4-он; 1-((28,38,45,5Н,68)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уметил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)імідазолідин-4-он; або етил-4-(3-((28,38,45,58,6Н8)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-іл)метил)-5-оксоїмідазолідин-1-іл)піперидин-1-
бо карбоксилат;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука (2К,3К,45,5К,6К)-6-(1-(трет-бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметил)-4-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2-(гідроксиметил)-5-метокситетрагідро-2Н-піран-3-ол; або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для запобігання або лікування фіброзу органів; захворювань та порушень печінки; серцево- судинних захворювань та порушень; клітинно-проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень; запальних та аутоїмунних захворювань та порушень; захворювань та порушень шлунково-кишкового тракту; захворювань та порушень підшлункової залози; захворювань та порушень, асоційованих з аномальним ангіогенезом; захворювань та порушень головного мозку; невропатичного болю та периферичної невропатії; очних захворювань та порушень; гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок; інтерстиціальних захворювань та порушень легень; або відторгнення трансплантата.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у приготуванні лікарського засобу для запобігання або лікування фіброзу органів; захворювань та порушень печінки; серцево-судинних захворювань та порушень; клітинно-проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень; запальних та аутоїмунних захворювань та порушень; захворювань та порушень шлунково-кишкового тракту; захворювань та порушень підшлункової залози; захворювань та порушень, асоційованих з аномальним ангіогенезом; захворювань та порушень головного мозку; невропатичного болю та периферичної невропатії; очних захворювань та порушень; гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок; інтерстиціальних захворювань та порушень легень; або відторгнення трансплантата.
UAA202201022A 2019-08-29 2020-08-28 Похідні альфа-d-галактопіранозиду UA129205C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2019073063 2019-08-29
PCT/EP2020/074121 WO2021038068A1 (en) 2019-08-29 2020-08-28 Alpha-d-galactopyranoside derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA129205C2 true UA129205C2 (uk) 2025-02-05

Family

ID=72561746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202201022A UA129205C2 (uk) 2019-08-29 2020-08-28 Похідні альфа-d-галактопіранозиду

Country Status (22)

Country Link
US (2) US12319672B2 (uk)
EP (1) EP4021904B1 (uk)
JP (1) JP7612669B2 (uk)
KR (1) KR102824799B1 (uk)
CN (1) CN114585619B (uk)
AU (1) AU2020338816B2 (uk)
BR (1) BR112022003562A2 (uk)
CA (1) CA3148365A1 (uk)
ES (1) ES2972551T3 (uk)
HR (1) HRP20240297T1 (uk)
HU (1) HUE066221T2 (uk)
IL (1) IL290815B2 (uk)
MA (1) MA57000B1 (uk)
MX (1) MX2022002339A (uk)
MY (1) MY207787A (uk)
PH (1) PH12022550436A1 (uk)
PL (1) PL4021904T3 (uk)
RS (1) RS65294B1 (uk)
SA (1) SA522431777B1 (uk)
TW (1) TWI864085B (uk)
UA (1) UA129205C2 (uk)
WO (1) WO2021038068A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102863667B1 (ko) 2019-08-09 2025-09-23 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
KR102854071B1 (ko) 2019-08-09 2025-09-02 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 (헤테로)아릴-메틸-티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
BR112021026829A2 (pt) 2019-08-15 2022-02-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a profilaxia ou tratamento de fibrose de órgãos; doenças e distúrbios hepáticos; doenças e distúrbios cardiovasculares; doenças proliferativas celulares e cânceres; doenças e distúrbios inflamatórios e autoimunes; doenças e distúrbios do trato gastrointestinal; doenças e distúrbios pancreáticos; doenças e distúrbios associados à angiogênese anormal; doenças e distúrbios associados ao cérebro; dor neuropática e neuropatia periférica; doenças e distúrbios oculares; lesão renal aguda e doença renal crônica; doenças e distúrbios pulmonares intersticiais; ou rejeição ao transplante
MX2023004033A (es) 2020-10-06 2023-04-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Espiro derivados de alfa-d-galactopiranosidos.
KR20230104190A (ko) 2020-11-02 2023-07-07 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 갈렉틴-3 억제 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
ES3032987T3 (en) 2021-02-09 2025-07-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
US20240109930A1 (en) * 2021-03-03 2024-04-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100172D0 (sv) 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
SE0401301D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
CN104822382B9 (zh) 2012-10-10 2019-01-18 卡莱克汀医疗有限公司 用于治疗糖尿病性肾病和相关疾病的半乳糖分支的糖类化合物
IN2015DN02573A (uk) 2012-10-31 2015-09-11 Galecto Biotech Ab
CN104955471A (zh) 2012-11-15 2015-09-30 塔夫斯大学 使用半乳糖凝集素蛋白抑制剂用于治疗、调节或预防受试者的眼部血管生成或者纤维化的方法、组合物以及试剂盒
CN113621005B (zh) * 2015-01-30 2025-07-04 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
HRP20190853T1 (hr) 2015-07-06 2019-06-28 Gilead Sciences, Inc. Cot modulatori i postupci za njihovu upotrebu
US10889610B2 (en) 2016-07-12 2021-01-12 Galecto Biotech Ab Alpha-D-galactoside inhibitors of galectins
MX392945B (es) 2017-05-12 2025-03-19 Galectin Sciences Llc Compuestos para la prevencion y el tratamiento de enfermedades y el uso de los mismos.
EP3621975A1 (en) 2017-05-12 2020-03-18 Galectin Sciences, LLC Compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
US11267811B2 (en) 2017-09-27 2022-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of galectin-3
US11072626B2 (en) 2017-10-11 2021-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
EP3707149A1 (en) 2017-10-31 2020-09-16 Galectin Sciences, LLC Selenogalactoside compounds for the treatment of systemic insulin resistance disorders and the use thereof
WO2020078807A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Galecto Biotech Ab Prodrug of galactoside inhibitors of galectins
CA3113956A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
JP7486484B2 (ja) 2018-11-21 2024-05-17 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンのα－Ｄ－ガラクトシド阻害剤
US12269819B2 (en) 2019-04-10 2025-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
CA3141436A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Fredrik Zetterberg Novel galactoside inhibitor of galectins
CN114450282A (zh) 2019-07-05 2022-05-06 格莱克特生物技术公司 半乳糖凝集素的新型半乳糖苷抑制剂
KR102854071B1 (ko) 2019-08-09 2025-09-02 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 (헤테로)아릴-메틸-티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
KR102863667B1 (ko) 2019-08-09 2025-09-23 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 (2-아세트아미딜)티오-베타-d-갈락토피라노시드 유도체
BR112021026829A2 (pt) 2019-08-15 2022-02-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a profilaxia ou tratamento de fibrose de órgãos; doenças e distúrbios hepáticos; doenças e distúrbios cardiovasculares; doenças proliferativas celulares e cânceres; doenças e distúrbios inflamatórios e autoimunes; doenças e distúrbios do trato gastrointestinal; doenças e distúrbios pancreáticos; doenças e distúrbios associados à angiogênese anormal; doenças e distúrbios associados ao cérebro; dor neuropática e neuropatia periférica; doenças e distúrbios oculares; lesão renal aguda e doença renal crônica; doenças e distúrbios pulmonares intersticiais; ou rejeição ao transplante
MX2023004033A (es) 2020-10-06 2023-04-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Espiro derivados de alfa-d-galactopiranosidos.
KR20230104190A (ko) 2020-11-02 2023-07-07 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 갈렉틴-3 억제 2-히드록시시클로알칸-1-카르바모일 유도체
ES3032987T3 (en) 2021-02-09 2025-07-29 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
US20240109930A1 (en) 2021-03-03 2024-04-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN114585619B (zh) 2024-09-27
AU2020338816A1 (en) 2022-04-14
EP4021904C0 (en) 2024-01-03
US20250257056A1 (en) 2025-08-14
US20220281855A1 (en) 2022-09-08
US12319672B2 (en) 2025-06-03
PL4021904T3 (pl) 2024-05-13
SA522431777B1 (ar) 2024-04-30
IL290815A (en) 2022-04-01
ES2972551T3 (es) 2024-06-13
HUE066221T2 (hu) 2024-07-28
CN114585619A (zh) 2022-06-03
WO2021038068A1 (en) 2021-03-04
EP4021904B1 (en) 2024-01-03
MY207787A (en) 2025-03-19
BR112022003562A2 (pt) 2022-05-24
MA57000B1 (fr) 2024-03-29
HRP20240297T1 (hr) 2024-05-10
JP2022546029A (ja) 2022-11-02
RS65294B1 (sr) 2024-04-30
TW202122092A (zh) 2021-06-16
KR102824799B1 (ko) 2025-06-24
KR20220053622A (ko) 2022-04-29
AU2020338816B2 (en) 2026-01-08
TWI864085B (zh) 2024-12-01
MX2022002339A (es) 2022-04-06
IL290815B2 (en) 2025-08-01
EP4021904A1 (en) 2022-07-06
PH12022550436A1 (en) 2022-12-19
CA3148365A1 (en) 2021-03-04
IL290815B1 (en) 2025-04-01
JP7612669B2 (ja) 2025-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA129205C2 (uk) Похідні альфа-d-галактопіранозиду
EP3466955B1 (en) Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
US12410208B2 (en) (2-acetamidyl)thio-beta-D-galactopyranoside derivatives
US12404295B2 (en) (Hetero)aryl-methyl-thio-beta-D-galactopyranoside derivatives
US12304902B2 (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
US12312362B2 (en) Spiro derivatives of Alpha-D-galactopyranosides
AU2018291688B2 (en) Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2008100621A2 (en) Tetrahydro-pyrazolo-pyridine thioether modulators of cathepsin s
HK40072885B (en) Alpha-d-galactopyranoside derivatives
HK40072885A (en) Alpha-d-galactopyranoside derivatives
EA048563B1 (ru) Производные альфа-d-галактопиранозида
EA048927B1 (ru) Гидроксигетероциклоалканкарбамоильные производные