UA129026C2 - Фармацевтична композиція, яка містить сполуку похідну бензімідазолу - Google Patents

Abstract

Винахід стосується застосування фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан в кількості 25 мг, для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без будь-яких побічних ефектів протягом тривалого періоду часу.

Description

ІГалузь техніки

Винахід стосується підтримуючої терапії фармацевтичною композицією, яка містить сполуку похідну бензімідазолу, при гастроезофагеальному рефлюксному захворюванні.

ІПередумови створення винаходу

У зв'язку з недавньою популяризацією західної дієти в житті, спостерігають тенденцію до зростання гастроезофагеальне рефлюксне захворювання в Південній Кореї.

Гастроезофагеальне рефлюксне захворювання визначається як симптоми або пошкодження слизової оболонки, викликані рефлюксом шлункової кислоти в стравохід, та її симптоми, такі як печія, відрижка кислоти тощо, стають серйозними проблемами зі здоров'ям, які погіршують якість життя.

Із чинників, що сприяють виникненню гастроезофагеального рефлюксу, важливим є минуще розслаблення нижнього стравохідного сфінктера. Відповідно, для лікування гастроезофагеального рефлюксного захворювання, теоретично може бути взятий до уваги спосіб інгібування такого минущого розслаблення нижнього стравохідного сфінктера. Однак такий спосіб ще не досяг клінічно значного ефекту та все ще залишається на стадії дослідження. До цього часу для лікування гастроезофагеального рефлюксного захворювання, найбільше використовувався спосіб інгібування секреції шлункової кислоти з використанням інгібіторів протонної помпи, блокаторів Н2-рецепторів тощо.

Однак у пацієнтів з гастроезофагеальним рефлюксним захворюванням, майже у 60-70 95 з них знову розвивається таке гастроезофагеальне рефлюксне захворювання протягом певного періоду часу, навіть після того, як їх симптоми лікуються введенням інгібітора секреції шлункової кислоти протягом певного періоду часу.

Така частота повторень є подібною не тільки в ерозивному гастроезофагеальному рефлюксному захворюванні, але також у неерозійних гастроезофагеальних рефлюксних захворюваннях.

Таким чином, після рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, навіть у разі введення тієї ж дози інгібітора секреції шлункової кислоти, яка використовувалась для демонстрації ефекту при попередньому лікуванні, дане введення може не проявляти такого ж ефекту, як і раніше, або їх симптоми можуть погіршитися, ніж раніше. В деяких випадках через гастроезофагеальний рефлюкс можуть виникнути інші ускладнення.

Таким чином, також може бути дуже важливим безпечно та ефективно запобігати повторенню гастроезофагеального рефлюксного захворювання без будь-яких побічних ефектів після лікування такого гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Посилання на попередній рівень техніки

ІПатентний документі

Корейська патентна реєстрація Мо. 10-1088247

Розкриття (Технічна проблема)

Представлений винахід передбачає фармацевтичну композицію для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, яка містить тегопразан, який являє собою сполуку, представлену наступною хімічною формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану:

Хімічна формула 1) не у

НМ

- н ї: о з, Му о сн.

Е о

Е

ІТехнічне рішення)

Винахід стосується фармацевтичної композиці для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, яка містить тегопразан який являє собою сполуку, представлену наступною хімічною формулою 1 або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану:

Хімічна формула 1)

не у

НМ

- Н ї: о за, Му о сн.

Е о

Е

Фармацевтична композиція, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мМг як тегопразану, може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, може запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання повторно. Крім того, фармацевтична композиція за представленим винаходом має чудову стабільність та, таким чином, може в достатній мірі запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без будь-яких побічних ефектів, навіть у випадку застосування протягом тривалого періоду часу.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг, оскільки тегопразан не зазнає впливу від інвазії Н. руїогі або поліморфізму гена

СУР та може ефективно та достатньо запобігти рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без будь-яких побічних ефектів.

В представленому винаході, тегопразан, який являє собою сполуку, представлену хімічною формулою 1, також має назву " (5)-4-(5,7-дифрлуорхроман-4-ілокси)-М,М,2-триметил-1 Н-бензої|4|імідазол-б-карбоксамід)."

В представленому винаході, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання являє собою захворювання, при якому шлункова кислота або вміст шлунка піднімаються в стравохід, що в результаті призводить до пекучого болю або больових відчутів всередині грудної клітки, та може являти собою неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання або ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання.

В представленому винаході, термін "суб'єкт" може означати ссавців, включаючи людей, та, зокрема, може означати людей.

В представленому винаході, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може означати, що фармацевтична композиція включає тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в такій кількості, яка становить 25мг як тегопразан.

В представленому винаході або виникнення, або лікування гастроезофагеального рефлюксного захворювання може визначатися ендоскопією, або в залежності від того чи виражені симптоми гастроезофагеального рефлюксного захворювання, чи ні. Зокрема, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання може визначатися наявністю ерозії та наявністю симптому печії талабо рефлюксу шлункової кислоти, та, більш конкретно, виникнення та ступінь ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання може визначатися тим, чи відповідає він чи ні А-О класу ГА за ендоскопією.

В представленому винаході, запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання може включати запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, або інгібування або затримку рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, шляхом введення її суб'єкту, у якого гастроезофагеальне рефлюксне захворювання лікується після того, як було діагностоване гастроезофагеальне рефлюксне захворювання.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єктом, в якого гастроезофагеальне рефлюксне захворювання є ідентифікованим як таке, що лікувалось після його виникнення.

У винаході, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностоване гастроезофагеальне рефлюксне захворювання або виявлені симптоми гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, та зокрема може бути суб'єкт, у якого діагностоване неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, або ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, або виявлено симптом, такий як печія/рефлюкс шлункової кислоти, тощо.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностоване неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, та зокрема може бути суб'єкт, у якого виявлені симптоми, такі як печія/рефлюкс шлункової кислоти, хоча ерозію не спостерігають при проведенні ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностоване ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, та зокрема може бути суб'єкт, у якого діагностоване ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, яке відповідає класу А-О з ГА шляхом проведення ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого виявлене гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше, ніж або дорівнює один раз або двічі. Наприклад, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого виявлено рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

В представленому винаході, стан, при якому лікується гастроезофагеальне рефлюксне захворювання у суб'єкта, може означати стан без симптомів гастроезофагеального рефлюксного захворювання. Зокрема, стан, при якому лікується гастроезофагеальне рефлюксне захворювання у суб'єкта може означати стан без будь-яких більше симптомів гастроезофагеального рефлюксного захворювання, таких як печія та/або рефлюкс шлункової кислоти.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, стан, при якому лікується гастроезофагеальне рефлюксне захворювання у суб'єкта може ідентифікуватися наявністю ерозії за гастроскопією суб'єкта. Зокрема, стан, при якому лікується гастроезофагеальне рефлюксне захворювання у суб'єкта, може означати стан, при якому ерозія не спостерігається при проведенні ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту суб'єкта.

Більш конкретно, стан, при якому лікується гастроезофагеальне рефлюксне захворювання у суб'єкта, може означати стан, що не відповідає ніде А-ЮО з ГА шляхом проведення ендоскопії верхніх відділів шлунково- кишкового тракту суб'єкта.

В представленому винаході, рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання може означати стан, який, після того, як є діагностованим у суб'єкта гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, лікується шляхом застосування лікарського засобу, тощо, де у суб'єкта діагностується знову поява гастроезофагеального рефлюксного захворювання або знову виникнення симптомів гастроезофагеального рефлюксного захворювання, таких як печія або рефлюкс шлункової кислоти.

В представленому винаході, рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання може означати стан, який, після того, як у суб'єкта є діагностованим гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, лікується шляхом застосування лікарського засобу, тощо, ерозія спостерігається у суб'єкта шляхом проведення ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту у суб'єкта Зокрема, рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання може являти собою стан, який відповідає ерозивному гастроезофагеальному рефлюксному захворюванню за класами А-О на основі ГА шляхом проведення ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту суб'єкта.

В представленому винаході, запобігання рецидиву може означати, що після того, як у суб'єкта діагностовано гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що лікується шляхом застосування лікарського засобу, тощо, запобігаучи, затримуючи або інгібуючи у суб'єкт з діагнозом повторного початку гастроезофагеального рефлюксного захворювання або повторного виникнення симптомів гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання може означати, що після лікування гастроезофагеального рефлюксного захворювання, стан, при якому симптоми гастроезофагеального рефлюксного захворювання, такі як печія або рефлюкс шлункової кислоти не проявляються знову, зберігається протягом певного періоду часу.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання може означати, що після лікування гастроезофагеального рефлюксного захворювання, стан, при якому ерозія не спостерігається за ендоскопією, зберігається протягом певного періоду часу, та зокрема може означати, що стан, який не відповідає ерозивному гастроезофагеальному рефлюксному захворюванню за класами А-О на основі класу ГА за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, зберігається протягом певного періоду часу.

Композиція за представленим винаходом може ефективно запобігати та/або інгібувати рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання навіть у суб'єкта, у якого діагностовано від помірного до тяжкого гастроезофагеального рефлюксного захворювання. Зокрема, композиція за представленим винаходом може ефективно запобігати та/або інгібувати рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання навіть у суб'єкта, який мав від помірних до тяжких симптомів гастроезофагеального рефлюксного захворювання, та/або у суб'єкта, у якого виявлене ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що відповідає С або О з класу ГА.

Композиція за представленим винаходом може вводитись суб'єкту, у якого діагностовано гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше, ніж або дорівнює одному разу. Зокрема, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностовано гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше, ніж або дорівнює одному разу, більше, ніж або дорівнює двом разам або більше, ніж або дорівнює трьом разам, при цьому суб'єкт, у якого діагностовано гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше, ніж або дорівнює двом разам, може мати діагноз тільки неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, тільки ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, або як неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, так і ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання. Наприклад, фармацевтична композиція за представленим винаходом може ефективно запобігати та/або інгібувати рецидив неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання та/або ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання навіть у суб'єкта, у якого діагностовано неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання та/або ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше, ніж або дорівнює одному разу, більше, ніж або дорівнює двом разам або більше, ніж або дорівнює трьом разам.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єктом, чиє гастроезофагеальне рефлюксне захворювання ідентифікується як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єкт може бути суб'єктом, у якого діагностоване гастроезофагеальне рефлюксне захворювання в межах приблизно 12 тижнів перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єктом, чиє гастроезофагеальне рефлюксне захворювання ідентифікується як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єкт може бути суб'єктом, у якого виявлені симптоми гастроезофагеального рефлюксного захворювання, такі як печія або рефлюкс шлункової кислоти в межах приблизно 12 тижнів перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єктом, неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікують як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єкт може бути суб'єктом, у якого виявлені симптоми гастроезофагеального рефлюксного захворювання, такі як печія або рефлюкс шлункової кислоти, проте ерозія не спостерігають при проведенні ендоскопії верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в межах приблизно 12 тижнів перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікують як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностоване ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, в межах приблизно 12 тижнів перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану. Зокрема, суб'єктом може бути суб'єкт, у якого діагностоване ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що відповідає А-О з класу ГА за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в межах приблизно 12 тижнів перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводять фармацевтичну композицію, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікують як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єктом може бути суб'єкт гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікують як таке, що лікується в межах приблизно 14 днів, зокрема в межах 7 днів, перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводять фармацевтичну композицію, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікують як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єктом може бути суб'єкт, у якого не виявлено симптому печії або рефлюксу шлункової кислоти, що є результатом гастроезофагеального рефлюксного захворювання, в межах приблизно 14 днів, зокрема в межах 7 днів, перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводять фармацевтичну композицію, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікується як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єктом може бути суб'єкт, у якого не виявлено симптому печії або рефлюксу шлункової кислоти, що є результатом гастроезофагеального рефлюксного захворювання в межах приблизно 14 днів, зокрема в межах 7 днів, перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводять фармацевтичну композицію, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікується як таке, що лікується після його початку, при цьому суб'єктом може бути суб'єкт, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого ідентифікується як таке, що лікувалося в межах приблизно 14 днів, зокрема в межах 7 днів, перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану. Зокрема, суб'єктом може бути суб'єкт, який не є ідентифікованим як такий, що має ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що відповідає А-О з класу І А за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, в межах приблизно 14 днів, зокрема в межах приблизно 7 днів, перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить мг тегопразану.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може зберігати стан, у якому початок гастроезофагеального рефлюксного захворювання або його симптому, такого як печія або рефлюкс шлункової кислоти, не проявляється знову протягом 52 тижнів або більше, 24 тижнів або більше, зокрема протягом 4, 12, 24, 52 тижнів або більше, після введення фармацевтичної композиції.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, суб'єкт, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може зберігати стан, у якому ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання не повертається протягом 52 тижнів або більше, 24 тижнів або більше, зокрема протягом 4, 12, 24 та 52 тижнів або більше. Зокрема, суб'єктом, якому вводять фармацевтичну композицію, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого, що відповідає А-

Ор з класу ГА за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту суб'єкта, не виявляється протягом 12-24 тижнів або більше, зокрема протягом 12, 24 та 52 тижнів або більше, після введення фармацевтичної композиції.

Винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, для запобігання рецидиву неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення суб'єкту, неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання. Винахід стосуєтьс фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану, для запобігання рецидиву ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення суб'єкту, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується шляхом введення лікарського засобу, такого як інгібітор секреції шлункової кислоти перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, який є ідентифікований як вилікуваний від ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення лікарського засобу після діагностики ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом може бути суб'єкт, який є ідентифікований як вилікуваний від неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення лікарського засобу після діагностики неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції, яка містить 25 мг тегопразану.

У варіантах здійснення за винаходом, інгібітор секреції шлункової кислоти може являти собою щонайменше один з інгібіторів протонної помпи (РРІ), антигастринових засобів, антихолінергічних засобів та Н2-блокаторів; зокрема, щонайменше один з циметидину, ранітидину, фамотидину, нізатидину, омепразолу, лансопразолу, езомепразолу, рабепразолу та пантопразолу; більш конкретно інгібіторів протонної помпи; та ще більш конкретно щонайменше один з омепразолу, лансопразолу, езомепразолу, рабепразолу та пантопразолу.

У варіантах здійснення за винаходом, суб'єктом, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єкт, який є інфікованим Н. руїогі.

У варіантах здійснення за винаходом, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без особливого впливу присутності інфекції Н. руїогі у суб'єкта при введенні.

У варіантах здійснення за инаходом, суб'єктом, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єк, який має поліморфізм генів СУР. Зокрема, суб'єктом, якому вводиться фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути суб'єк, який має щонайменше один поліморфізм гена, вибраний з групи, яка складається з СУРТА2, СУР12С9, СУР12С19, СУР120О6, СУР12Е1 та

СУРІЗАЯ4, та більш конкретно може бути суб'єкт, який має поліморфізм гена СУР2С19 та/або гена СУРЗА4. У варіантах здійснення за представленим винаходом, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без значного впливу на поліморфізм гена СУР у суб'єкта при введенні. Зокрема, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання без значного впливу на щонайменше один поліморфізм гена, вибраний з групи, яка складається з СУР1ТА2, СУР12С9,

СУРІ12С19, СУР1206, СУР12Е1 та СУР1ЗАА4 у суб'єкт при введенні. Більш конкретно, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може ефективно запобігати суб'єкт рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання без значного впливу на поліморфізм гена СУР2С19 та/або гена СУРЗАА у суб'єкт при введенні.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може вводитись від одного разу до трьох разів на день протягом 52 тижнів або більше, зокрема від одного разу до трьох разів на день протягом від 4 до 52 тижнів, більш конкретно один раз на день протягом від 4 до 12 тижнів або від 4 до 24 тижнів, або від 4 до 52 тижнів.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, може бути сформульована в одиничну дозовану форму. Якщо фармацевтична композиція, яка містить 25 мг тегопразану, є сформульованою в одиничну дозовану форму, таку як таблетка, капсула або подібне, одинична дозована форма може вводитись від одного разу до трьох разів на день, зокрема один раз на день незалежно від прийому їжі, та може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, навіть якщо вводиться в будь-який час дня.

У варіантах здійснення за представленим винаходом, фармацевтично прийнятні солі означає солі, утворені будь-якою неорганічною кислотою, органічною кислотою або основою, яка не викликає сильних стимуляцій у суб'єкта при введенні, та не шкодить біологічній активності та фізичним властивостям сполуки. Як солі можуть використовуватися зазвичай використовувані в даній галузі солі, такі як кислотно-аддитивні солі, утворені фармацевтично прийнятною вільною кислотою. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути вибрані, зокрема, з групи, яка складається з підолатної солі, ацетатної солі, адипатної солі, аспартатної солі, бензоатної солі, безилатної солі, бікарбонатної солі/карбонатної солі, бісульфатної солі/сульфатної солі, боратної солі, камзилатної солі, цитратної солі, цикламатної солі, едизилатної солі, езилатної солі, форміатної солі, фумаратної солі, глюцептатної солі, глюконатної солі, глюкуронатної солі, гексафлуорфосфатної солі, гібензатної солі, гідрохлоридної солі/хлоридної солі, гідробромідної солі/бромідної солі, гідройодидної солі/йодидної солі, ізетіонатної солі, лактатної солі, малатної солі, малеатної солі, малонатної солі, мезилатної солі, метилсульфатної солі, нафтилатної солі, 2-напсилатної солі, нікотинатної солі, нітратної солі, оротатної солі, пальмітатної солі, памоатної солі, фосфатної солі/гідрофосфатної солі/дигідрофосфатної солі, піроглутаматної солі, сахаратної солі, стеаратної солі, сукцинатної солі, таннатної солі, тартратної солі, тозилатної солі, трифлуорацетатної солі та ксинафосатної солі, але не обмежується ними. Будь-які солі можуть використовуватись без обмеження, за умови, що вони можуть традиційно показувати фармакологічну активність тегопразану.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, може додатково містити фармацевтично прийнятні добавки, які звичайно використовуються: відповідні носії, ексципієнти, розпушувачі, зв'язуючі речовини, ковзні речовини або розріджувачі.

В даному документі, термін "фармацевтично прийнятні добавки" може включати носії, ексципієнти, розпушувачі, зв'язуючі речовини, ковзні речовини або розріджувачі, які не подразнюють організм та не інгібують біологічну активність та властивість сполуки, яка вводиться ін'єкційно. Типи добавок, які використовуються в представленому винаході особливим чином не обмежуються, та можуть використовуватись будь-які добавки, за умови, що вони традиційно використовуються та є фармацевтично прийнятними в даній галузі. Необмежуючий приклад добавок може включати маніт, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілдцмелюлозу, колоїдний діоксид силіцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, колоїдний діоксид силіцію, магнію стеарат або їх суміші. Крім того, інші традиційні добавки, такі як антиоксиданти, буфери та/або бактеріостатичні агенти та подібні можуть додаватись та використовуватись, за необхідності.

Фармацевтична композиція за представленим винаходом для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразан, може бути сформульована для перорального введення, та зокрема може бути сформульована як таблетки, капсули або подібне.

Представлений винахід передбачає спосіб запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення суб'єкту фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану.

Представлений винахід передбачає спосіб запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, суб'єкту, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Представлений винахід передбачає спосіб запобігання рецидиву ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, суб'єкту, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Представлений винахід передбачає застосування фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції суб'єкту.

Представлений винахід передбачає застосування фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції суб'єкту, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Представлений винахід передбачає застосування фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, для запобігання рецидиву ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції суб'єкту, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

Питання, зазначені щодо фармацевтичної композиції за представленим винаходом, також однаково застосовуються до способу лікування та застосування, якщо вони не суперечать один одному.

ІПереважні ефекти)

Представлений винахід може ефективно запобігати рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання протягом довгого періоду часу без будь-яких побічних ефектів шляхом введення фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан або його фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25мг як тегопразану, суб'єкту.

Опис креслень)

Фіг. 1 схематично ілюструє процес клінічного дослідження, що проводилось із застосуванням фармацевтичної композиції за представленим винаходом.

Принцип винаходу)

Далі в даному документі, представлений винахід буде описаний більш детально з допомогою варіантів здійснення. Дані варіанти здійснення є представленими тільки з метою ілюстрації представленого винаходу більш детально, та, таким чином, обсяг представленого винаходу не обмежуються цим.

Приклад отримання 1: Отримання фармацевтичного препарата (1) - Тегопразан 25 мг таблетка

Отримували препарат, який містить 25 мг 4-((5,7-дифлуор-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)окси|-М,М,2-триметил- 1Н-бензімідазол-б6-карбоксаміду (тегопразану) як основний компонент. Основний компонент змішували з манітом, мікрокристалічною целюлозою, та кроскармелозою натрію; наповнювачі містилися в препараті у співвідношенні від 1 до 99 мас. 95 (25 мг маніту та 40 мг мікрокристалічної целюлози) по відношенню до частин за масою кінцевого препарата; та розпушувачі готували з використанням в межах діапазону співвідношення від 1 до 20 мас. 95 (5 мг кроскармелози натрію) по відношенню до частин за масою кінцевого препарата.

Суміш гранулювали шляхом додавання розчину зв'язуючої речовини, яка містить гідроксипропілцелюлозу та очищену воду, та вміст зв'язуючих речовин використовували в межах діапазону від 4 до 40 мас. 95 (4 мг гідроксипропілцелюлози) по відношенню до частин за масою активного інгредієнта.

Гранули сортували за розміром після процесу сушіння, отримані в результаті гранули, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, колоїдний діоксид силіцію та магнію стеарат додали до гранул та змішували разом.

Співвідношення розріджувачів використовували в межах діапазону від 1 до 10 мас. 95 (1 мг колоїдного діоксиду силіцію) по відношенню до частин за масою кінцевого препарата, та співвідношення мастильних речовин використовували в межах діапазону від 1 до 10 мас. 95 (1 мг магнію стеарату) по відношенню до частин за масою кінцевого препарата, після чого отриману в результаті суміш пресували з отриманням таблетки.

Таблетку покривали плівковим агентом покриття. Отримували покриття, яке становить масове співвідношення від 2 до б 95 (З мг) по відношенню до частин за масою кінцевого препарата.

Приклад отримання 2: плацебо для тегопразан 25 мг

Плацебо для тегопразан 25 мг отримували за таким самим способом як показано в Прикладі отримання 1, за винятком того, що не використовується основний компонент, тегопразан.

Приклад отримання 3: Отримання препарата лансопразолу 15 мг

У випадку препарата лансопразолу, І апе(оп сар. 15 мг (лансопразолу 15 мг) від ЧУеїЇ Рпапптасешіса! Со., (а.

купували та використовували.

Приклад отримання 4: Плацебо для лансопразолу 15 мг

Плацебо для лансопразолу 15 мг отримували за таким самим способом як спосіб отримання і апвіоп сар. шляхом додавання фармацевтично прийнятних ексципієнтів до нього, за винятком того, що не використовується основний компонент, лансопразол.

Приклад отримання 5:

У випадку препарата езомепразолу, Мехіцт ар. 20 мг (езомепразолу 20 мг) від Авігалепеса Когеа Со., ЦІ. купували та використовували.

Приклад 1 1. Використання, дозування, період введення та вибір суб'єктів

Тегопразан та езомепразолу вводили перорально протягом 7 днів, як показано в таблиці 1 (відкрите, активно контрольоване, з паралельними групами та повторюваною дозою).

Таблиця 1

Використання, дозування та кількість суб'єктів еетдішь о ненн в семи днів тт: вушок семи днів

Критерії включення

Суб'єкти дослідження повинні відповідати всім наступним критеріям відбору для участі в даному клінічному дослідженні, якщо не зазначено інше: (1) здорові чоловіки-добровольці у віці від 19 до 50 років (ВКЛЮЧНО); (2) особа, яка мала індекс маси тіла (ІМТ) від 18 кг/м? та 27 18 кг/м? (включно) та важила від 55 кг до 90 кг (включно) на момент скринінгового тесту; (3) особа, яка є негативною щодо Неїїісобрасіег руїогі; (4) особа, яка погоджується використовувати ефективні способи контрацепції та не надавати сперму, починаючи з першого введення лікарського засобу клінічного випробування до 30 днів після останнього введення лікарського засобу клінічного випробування; та (5) особа, яка за рішенням дослідника є неприйнятною для участі в цьому дослідженні за результатами фізичного огляду, клінічного лабораторного тесту, медичного огляду за співбесідою тощо.

Критерії виключення

Суб'єкти дослідження були виключені з цього клінічного дослідження, у випадку, якщо трапиться будь-яке з наступного: (1) особа, з медичним анамнезом клінічно значущих захворювань печінки, нирок, неврологічних, респіраторних, ендокринних, гематологічних, онкологічних, серцево-судинних, сечовивідних та психічних захворювань; (2) особа, з медичним анамнезом захворювань шлунково-кишкового тракту (виразкова хвороба шлунково- кишкового тракту, гастрит, гастроспазм, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, хвороба Крона тощо, тощо) або операції (за винятком неускладненої апендектомії або герніотомії) що впливає на безпеку та фармакодинаміку лікарського засобу клінічного випробування; (3) особа, з підвищеною чутливістю до лікарських засобів, що містять компоненти на основі інгібіторів протонної помпи, та інших лікарських засобів (аспірин, антибіотики тощо) або з медичним анамнезом клінічно значущих захворювань підвищеної чутливості; (4) особа, з позитивною реакцією на сироватковий тест (тест на гепатит В, вірус імунодефіциту людини (НІМ) та гепатит С); (5) особа, із загальним білірубіном, АБТ (СОТ) та АГ Т (ОРТ) у крові більшим, ніж у 1,5 рази порівняно з верхньою межею у попередньому скринінговому тесті включаючи додатковий тест перед випадковим розподіленням; (6) особа, яка мала систолічний артеріальний тиск менше, ніж 90 мм рт. ст. або більше, ніж 140 мм рт. ст.; діастолічний артеріальний тиск менше, ніж 50 мм рт. ст. або більше, ніж 95 мм рт. ст.; та частота пульсу менше, ніж 45 ударів/хв. або більше, ніж 100 ударів/хв., відповідно до показників життєдіяльності, виміряних у положенні сидячи після перерви протягом щонайменше п'яти хвилин у попередньому скринінговому тесті перед випадковим розподіленням; (7) особа, яка мала анатомічні аномалії для введення та обслуговування катетера рН-метра, або очікувалась, що не витримає введення катетера рН-метра; (8) особа з медичним анамнезом зловживання лікарськими засобами або позитивною реакцією щодо зловживання лікарськими засобами у скринінговому тесті сечі; (9) особа, яка приймала будь-які лікарські засоби, що відпускаються за рецептом (ЕТС), або лікарські засоби (включаючи інгібітори протонної помпи, антагоністи Н2-рецепторів, антациди, тощо) або лікарські засоби на основі трав, що впливають на рН шлунка протягом двох тижнів до очікуваної першої дози; або використання будь- яких лікарських засобів, що відпускаються без рецепта (ОТС), здорової дієтичної їжі або вітамінів протягом одного тижня до Цього (однак, мають право брати участь у клінічному випробуванні, у разі виконання інших умов, залежно від рішення дослідника), або очікується, що робитиме так;

(10) особа, яка зареєструвалася для участі в інших дослідженнях біоеквівалентності або інших клінічних випробуваннях протягом трьох місяців до очікуваної першої дози; (11) особа, яка здала кров протягом двох місяців до очікуваної першої дози або яка здала кров протягом одного місяця до цього, або мала переливання крові протягом одного місяця до цього; (12) особа, яка вживає надмірну кількість кофеїну (більше, ніж 5 одиниць на день) або постійно вживає алкоголь (більше, ніж 21 одиниць на тиждень, 1 одиниця - 10 г чистого спирту), або не може запобігти питтю під час госпіталізації; (13) особа, з позитивним котиніном у скринінговому тесті сечі, або яка не може кинути палити протягом усього періоду клінічних досліджень; (14) особа, яка приймала їжу, що містить грейпфрут, протягом періоду від 24 годин до госпіталізації до виписки з лікарні, та не може припинити приймати їжу, що містить грейпфрут, протягом цього періоду; (15) особа, яка не може припинити приймати їжу, що містить кофеїн (кава, чай (чорний чай, зелений чай тощо), газовані напої, молоко зі смаком кави, поживні тонізуючі напої тощо) протягом періоду від 24 годин до госпіталізації до виписки з лікарні; (16) особа, яка не може використовувати медично прийнятні способи контрацепції протягом усього періоду клінічних досліджень; та (17) особа, яка визнана неприйнятною дослідником щодо участі в клінічних досліджень інших причин в результаті клінічного лабораторного тесту. 2. Оцінка

Під час цього клінічного випробування не виникало ні серйозних побічних реакцій, ні виключень. Щодо рн шлунка, час, протягом якого рН шлунка перевищує 4, оцінювали протягом періоду спостереження за рН шлунка.

Після оцінки фармакокінетичних параметрів час (95) протягом якого рН шлункової рідини перевищує та підтримує 4 за 24 години, є таким самим, як показано у наступній таблиці 2.

Таблиця 2

Значення оцінювання фармакокінетичних параметрів при введенні препарата з Приклада 1 (25 мг тегопразану) 11111111111711111деньї/////// | 777777 о деньї//77/

Як зазначено в таблиці вище, зміна рН спостерігалася протягом 24 годин після введення 25 мг тегопразану.

Протягом періоду спостереження за рН шлунка, в групі, якій дозували 25 мг тегопразану, було показано, що середній час, протягом якого шлунковий рН перевищує 4 (час рН » 4, 95), становив щонайменше 40 95 з дня 1 після введення, та, таким чином, чітко спостерігалось, що кислотність шлунка інгібується завдяки введенню 25 мг тегопразану.

Приклад 2 1. Відбір суб'єктів

Подвійне сліпе, рандомізоване та активно контрольоване дослідження було розроблено для виявлення впливу 25 мг тегопразану на підтримуючу терапію при гастроезофагеальному рефлюксному захворюванні.

Критерії включення

Суб'єкти дослідження повинні відповідати всім наступним критеріям відбору для участі в даному клінічному дослідженні, якщо не зазначено інше: (1) здорові добровольці у віці від 20 до 75 років (ВКЛЮЧНО); (2) особа, у якого діагностоване ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання (І А класу А-О) за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в межах 12 тижнів на основі випадкового розподілення групи (візит 2); (3) особа, яка є ідентифікованою як така що має ліковане ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту протягом семи днів на основі випадкового розподілення групи (візит 2) (особа, у якої є ідентифіковано лікування ерозії після введення стандартної дозм терапевтичних агентів для ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (РРІ,

Р-САВ, тощо) протягом 4-8 тижнів через типовий симптом гастроезофагеального рефлюксного захворювання та ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання); (4) особа, яка не є ідентифікованою як така, що має печію (печія, відчуття печіння або болі в грудній клітці) та рефлюкс шлункової кислоти (симптом кислотного рефлюксу або коли вміст шлунка, що витікає назад у стравохід) протягом семи днів, на основі випадкового розподілення групи (візит 2); (5) особа, яка здатна зрозуміти та слідувати інструкціям та брати участь у цілому періоді клінічного дослідження; (6) особа, яка добровільно вирішила взяти участь у клінічному дослідженні та погодилася дотримуватися повідомлення; та (7) особа, яка погоджується застосовувати адекватні з медичної точки зору способи контрацепції (включаючи безпліддя з медичної точки зору) під час періоду клінічного дослідження.

Критерії виключення

Суб'єкти дослідження були виключені з цього клінічного дослідження, у випадку, якщо трапиться будь-яке з наступного:

(1) особа, якій не може бути зроблено ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; (2) особа, яка мала стеноз стравоходу, виразковий стеноз, стравохідно-шлунковий варікоз, довгий сегмент стравоходу Баррета (/5ВЕ) довжиною більше 3 см, пептичну виразку в активній формі, кровотечі шлунково- кишкового тракту або злоякісну пухлину, за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту; (3) особа, яка мала "ранній симптом" достатній, щоб припустити злоякісне захворювання шлунково-кишкового тракту, наприклад, симптоми, такі як одінофагія, серйозна дисфагія, кровотеча, втрата ваги, анемія та кров'яний стілець (за винятком геморою) (однак, навіть ті, хто показав ранній симптом можуть бути включені до цього клінічного дослідження, за умови, що наявність пухлини, як результат ендоскопії, діагностується як негативний); (4) особа, у якої діагностовано еозинофільний езофагіт - однак, ті, які Є визначеними, як такі, що не мають еозинофільного езофагіту шляхом біопсії стравоходу, можуть бути включені в дане клінічне дослідження; (5) особа, у якої діагностовано первинний розлад рухливості стравоходу, синдром подразненого кишечника (ІВ5), запальне захворювання кишечника (ІВО), тощо протягом останніх трьох місяців або підозрюється на ІВЗ (за винятком пацієнтів, які підозрюються як такі, що мають ІВ5 після медичний огляд дослідника щодо дискомфорту у животі, в'язкості стільця, кількості випорожнень кишечника, тощо); (6) особа, яка в минулому проходила операцію щодо інгібуванняп секреції шлункової кислоти або операцію на шлунково-стравохідному тракті (виключаючи просту хірургію перфорації апендектомію, холецистотомію та резекцію доброякісної пухлини з використанням ендоскопа); (7) особа, яка мала синдром надбаного імунодефіциту (СНІД) або гепатит (включаючи носії вірусу гепатиту: позитивний на НВ-антиген або позитивний на НСУ-антитіла) (суб'єкти негативні на НСМ-антиген або НСМ-РНК мають право брати участь у цьому клінічному дослідженні); (8) особа, яка мала в анамнезі психічні захворювання протягом останніх п'яти років; (9) особа, якій необхідно постійно приймати нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МТНЕ), антитромботичні засоби тощо, протягом періоду клінічного дослідження (однак пацієнтам дозволяється приймати низьку дозу аспірину (100 мг або менше на день, якщо вони приймали його до участі у цьому клінічному дослідженні лише з метою профілактики. ); (10) особа, якій вводять інгібітори протеази ВІЛ (атазанавір та нельфінавір) або препарати, що містять рилпівірин; (11) вагітні або годуючі грудьми; (12) особа, яка показала клінічно значущі аномальні значення під час скринінгового тесту; - значення А5Т, АЇ Т, АГ Р, у-СТ та загального білірубіну, дорівнює або більше, ніж вдвічі верхньої межі норми (ОМ) для кожної випробувальної установи; - значення ВИМ та креатиніну дорівнює або більше, ніж 1,5 рази за ОМ. для кожної випробувальної установи; (13) особа, яка показала клінічно значущу аномальну електрокардіограму (ЕКГ) (велика аритмія, мультифокальна РУС, аномалії 27 АМ-блокади, тощо); (14) особа з синдромом Золлінгера-Еллісона; (15) особа, яка мала в анамнезі злоякісну пухлину протягом останніх п'яти років (однак, це клінічне дослідження може включати тих, у кого було встановлено, що мають повну ремісію пухлини (СЕ, рСК) та не мали будь-яких його рецидивів протягом щонайменше п'ять років з дня такого визначення, та ті, у кого пухлина була повністю видалена шляхом ендоскопічного видалення та не мали жодного рецидиву протягом щонайменше трьох років.); (16) особа, у якої виявлені клінічно значущі порушення в роботі печінки, нирок, серцево-судинної, дихальної, ендокринних, та центральної нервової систем; (17) особа, з підвищеною чутливістю до компонентів лікарського засобу клінічного дослідження (включаючи експеланти) або бензімідазолів, та їх анамнез; (18) особа, яка запланувала операцію, яка потребує госпіталізації або потребує хірургічного лікування під час участі в цьому клінічному дослідженні; (19) особа, яка брала участь в інших клінічних дослідженнях протягом останніх 12 тижнів на основі дня початку скринінгу (візит 1) (однак, дане клінічне дослідження може дозволити участь суб'єктів клінічного дослідження, які раніше брали участь або наразі беруть участь у неінтервенційних дослідженнях (таких як обсерваційне дослідження, опитувальне дослідження тощо), які вважаються такими, що не впливають на обгрунтованість та безпеку цього клінічного дослідження дослідником або суб'єктами клінічного дослідження, які відмовились від скринінгу для введення та лікування лікарським засобом клінічного дослідження після заповнення форми згоди на участь у інших клінічних дослідженнях.) 2. Дизайн клінічного дослідження

Клінічне дослідження проводилося у подвійному сліпому, рандомізованому, активно-контрольованому та багатоцентровому способі клінічного дослідження, та клінічне дослідження може бути схематизовано, як показано на Фіг. 1.

Суб'єкт5, які здійснили візит для клінічного дослідження, були відібрані шляхом отримання скринінгових номерів у порядку, узгодженому в перший день візиту (візит 1), виконання скринінгового тесту, перевірки їхньої історії хвороби та проведення гастроскопії відповідно до вибраних критеріїв. Повністю відібрані суб'єкти клінічного дослідження були випадковим чином розподілені (візит 2) та класифіковані у дві групи.

Суб'єкти були класифіковані з використанням стратифікованої блокової рандомізації на основі класів ГА, визначених за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виконаною протягом 12 тижнів до випадкового розподілення під час візиту (візит 2). Кожній групі вводили лікарський засіб протягом 24 тижнів. 3. Дозування та спосіб

Суб'єкти клінічного дослідження, які отримували таблетки та капсули як показано в таблиці 3.

Таблиця З

Як визначається в таблиці вище, досліджуваній групі перорально дозували 25 мг тегопразану у вигляді таблетки (Приклад отримання 1)/лансопразолу 15 мг плацебо (Приклад отримання 4), та контрольній групі перорально дозували 25 мг тегопразану плацебо (Приклад отримання 2)/лансопразолу 15 мг у вигляді капсули (Приклад отримання 3).

Суб'єкти, випадково визначені для кожної групи, приймали призначений для клінічного дослідження лікарський засіб один раз на день у звичайний час з першого дня призначення. Щоденник на суб'єктів дослідження вели з дня початку прийому лікарського засобу для клінічного дослідження.

Якщо спостерігалися від помірних до тяжких симптомів печії або рефлюксу шлункової кислоти протягом трьох послідовних днів під час періоду введення лікарського засобу клінічного дослідження, то перевіряли, чи не повторилося ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання чи ні за ендоскопією. Якщо рецидив ерозії був виявлений за ендоскопією, відповідний суб'єкт припиняв приймати участь у клінічному дослідженні. Однак, якщо симптоми були дещо полегшені прийомом експеленту не РРІ, клінічне дослідження проводилося безперервно таким чином, що експелент, а не РРІ, довелося обмежити до максимуму один раз на день, але не більше двох разів на тиждень (однак, експелент не приймався в межах однієї години до та після прийому лікарського засобу клінічного дослідження).

Під час візиту через 4 тижні (візит 3), 12 тижнів (візит 4) та 24 тижні (візит 5) пізніше, суб'єкти наноосили візит натщесерце без прийому лікарського засобу клінічного дослідження, потім отримували заплановане обстеження, патім заново призначили той самий лікарський засіб, потім приймали його кожен день, потім проходили обстеження в свій візит через 24 тижнів (візит 5), та припиняли прийом.

Через чотири тижні (візит 3) після прийому лікарського засобу клінічного дослідження, ендоскопію не проводили, але проводили клінічні лабораторні дослідження (гематологічний аналіз, аналіз хімії крові, аналіз щодо згортання крові, аналіз сечі, аналіз на гепатит, тощо) та оцінку симптомів. Через 12 тижнів (візит 4) та через 24 тижні (візит 5), перевіряли, чи повторюється ерозія чи ні за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, та проводили клінічні лабораторні дослідження, оцінку симптомів та подібне. Суб'єкти клінічного дослідження приймали лікарський засіб клінічного дослідження протягом аж до 24 тижнів, та потім входили в період наступного спостереження для оцінки безпеки (1/0), протягом якого проводили ї/и (за телефоном або візитом) через два тижні після останнього введення. 4. Спосіб оцінки

А. Первинний результат ефективності ... Показник збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижні 1 Ендоскопічна ремісія: Не спостерігається рецидиву ерозії (ГА клас А-О) за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту протягом періоду підтримуючої терапії (24 тижнів) 2 Показник збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижнів (95) - (Кількість суб'єктів клінічного дослідження без будь-яких рецидивів ерозії, які спостерігалися протягом періоду підтримуючої терапії/кількість суб'єктів клінічного дослідження, яким проводили ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту протягом періоду підтримуючої терапії після введення лікарського засобу клінічного дослідження) х 100 - Однак, якщо ендоскопічний рецидив був виявлений, відповідний суб'єкт клінічного дослідження припиняв участь у клінічному дослідженні в момент часу такого виявлення та був включений до загальної кількості суб'єктів клінічного дослідження. - Якщо суб'єкт клінічного дослідження без будь-яких рецидивів ерозії, які спостерігалися за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, не здійснив візит в належний день (2168-55 днів) через 24 тижнів (5 днів) після введення лікарського засобу клінічного дослідження, цей випадок був включений до показника збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижнів.

В. Вторинний результат ефективності ... Показник збереження ендоскопічної ремісії через 12 тижнів 1 Ендоскопічна ремісія: Не спостерігається рецидиву ерозії (ГА клас А-О) за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту протягом періоду підтримуючої терапії (12 тижнів) 2 Показник збереження ендоскопічної ремісії через 12 тижнів (95) - (Кількість суб'єктів клінічного дослідження без будь-яких рецидивів ерозії, які спостерігалися протягом періоду підтримуючої терапії/кількість суб'єктів клінічного дослідження, яким проводили ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту протягом періоду підтримуючої терапії після введення клінічного дослідження лікарського засобу) х 100 - Однак, якщо ендоскопічний рецидив був виявлений, відповідний суб'єкт клінічного дослідження припиняв участь у клінічному дослідженні в момент часу такого виявлення та був включений до загальної кількості суб'єктів клінічного дослідження. - Якщо суб'єкт клінічного дослідження без будь-яких рецидивів ерозії, які спостерігалися за ендоскопією верхніх відділів шлунково-кишкового тракту не здійснив візит в належний день (2845 днів) після 12 тижнів (5 днів) введення клінічного дослідження лікарського засобу, цей випадок був включений в показник збереження ендоскопічної ремісії через 12 тижнів.

С. Додатковий результат ефективності 1) Показник суб'єктів без основних симптомів (печії талабо рефлюксу шлункової кислоти) через 4, 12 та 24 тижні 1 Показник суб'єктів без основних симптомів (печії та рефлюксу шлункової кислоти)

Показник суб'єктів без основних симптомів - (Суб'єкти без виражених основних симптомів/кількість суб'єктів клінічного дослідження симптоми яких оцінювали протягом періоду підтримуючої терапії після введення лікарського засобу клінічного дослідження) х 100 2 Показник суб'єктів без печії

Показник суб'єктів без печії - (суб'єкти без вираженої печії/кількість суб'єктів клінічного дослідження, симптоми яких оцінювали протягом періоду підтримуючої терапії після введення лікарського засобу клінічного дослідження) х 100

З Показник суб'єктів без рефлюксу шлункової кислоти

Показник суб'єктів без рефлюксу шлункової кислоти - (суб'єкти без вираженого рефлюксу шлункової кислоти/кількість суб'єктів клінічного дослідження, симптоми яких оцінювали протягом періоду підтримуючої терапії після введення лікарського засобу клінічного дослідження) х 100 2) Оцінка симптомів з допомогою щоденника суб'єктів клінічного дослідження через 4, 12 та 24 тижні 1 Показник днів без основних симптомів (печії та рефлюксу шлункової кислоти)

Показник днів без основних симптомів - (Кількість днів без виражених основних симптомів/Кількість днів для оцінки основних симптомів) х 100 2 Показник днів без печії

Показник днів без печії - (Кількість днів без виражених основних симптомів/Кількість днів для оцінки основних симптомів) х 100

З Показник днів без рефлюксу шлункової кислоти

Показник днів без рефлюксу шлункової кислоти - (Кількість днів без виражених основних симптомів (день х нічуУКількість днів для оцінки основних симптомів) х 100

Оцінку симптомів під час кожного візиту та з допомогою щоденника суб'єктів клінічного дослідження оцінювали, використовуючи наступну шкалу.

Таблиця 4 включаючи сон 3) Оцінка СЕКО-НЕВОЇГ. : Середня кількість зміни в загальних оцінках СЕКО-НКОЇ (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, пов'язана зі здоров'ям, якості здоров'я) через 4, 12 та 24 тижні порівняно з вихідним показником перед введенням

Суб'єктів просили заповнювати анкети під час кожного візиту відповідно до Меіапоміс! У. (Тпе демеІортепі ої

Ше СЕВО-ННОЇ. зутріот земепіу іпвіпитепі. СізЕзорнадиз 2007:20:130-4), та оцінки СЕКО-НКОЇ. визначаються наступним чином.

Таблиця 5 11110 |Ніякихсимптомв///7777777711111111111111111111111111111111111111111111 сон

Загальна оцінка: 0-50 р. Аналіз та оцінка підгрупи 1) Показник збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижнів для кожного класу А 2) Показник збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижнів для кожної присутності інфекції Н. руїогі 3) Показник збереження ендоскопічної ремісії через 24 тижнів для кожного використання експелентів 4) Показник збереження ендоскопічної ремісії для кожного генотипу СУ2С19 - швидкі метаболізатори (ЕМ) - Проміжні метаболізатори (ІМ) - Повільні метаболізатори (РМ)

Е. Оцінка безпеки

Побічні реакції, клінічні лабораторні дослідження (гематологічний аналіз, аналіз хімії крові, аналіз щодо згортання крові та аналіз сечі), показники життєдіяльності (артеріальний тиск у положенні сидячи, частота серцевих скорочень та температура тіла), ЕКГ-тест, та центральні лабораторні дослідження (гастрин, пепсиноген

ІЛ, вітамін В12, фолат, залізо, Ма) 5. Результати оцінки

А. Оцінка симптомів після 4-тижнів введення

Після того, як досліджуваній групі, так і контрольній групі вводили лікарський засіб протягом чотирьох тижнів, суб'єкт, якому вводили 25 мг тегопразану, продемонстрував підтримуючу дію.

Зокрема, усі суб'єкти досліджуваної групи (введення 25 мг тегопразану) та контрольної групи (введення 15 мг лансопразолу) відповіли на оцінку симптомів після чотирьох тижнів прийому препарату, що у них не було симптомів печії та рефлюкс шлункової кислоти під час прийому препарату протягом чотирьох тижнів.

Зокрема, всі суб'єкти досліджуваної групи (введення 25 мг тегопразану) та контрольної групи (введення 15 мг лансопразолу) відповіли щодо оцінки симптомів після чотирьох тижнів після введення лікарського засобу, що у них не було симптомів печії та рефлюксу шлункової кислоти під час прийому лікарського засобу протягом чотирьох тижнів.

В. Результати ендоскопії після 12-тижнів введення

Показники збереження ендоскопічної ремісії досліджуваної групи та контрольної групи оцінювали після введення лікарського засобу протягом дванадцяти тижнів (вторинний результат ефективності). Підтримуючий ефект спостерігався у суб'єкта, якому вводили 25 мг тегопразану.

Зокрема, ерозія спостерігалася лише у одного суб'єкта серед всього 37 суб'єктів досліджуваної групи (введення 25 мг тегопразану; щонайменше 17 суб'єктів) та контрольної групи (введення 15 мг лансопразолу) після введення лікарського засобу протягом дванадцяти тижнів за ендоскопією верхніх відділів шлунково- кишкового тракту; ерозія не спостерігалися у решти Зб суб'єктів за ендоскопією верхніх відділів шлунково- кишкового тракту.

Відповідно, спостерігалося, що введення 25 мг тегопразану ефективно інгібують рецидив гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

С. Оцінка безпеки

Ніяких побічних реакцій не спостерігалося у суб'єктів, яким вводили лікарський засіб протягом чотирьох або дванадцяти тижнів відповідно до оцінки безпеки з точки зору побічних реакцій, клінічних лабораторних досліджень (гематологічний аналіз, аналіз хімії крові, аналіз щодо згортання крові та аналіз сечі), показників життєдіяльності (артеріальний тиск у положенні сидячи, частота серцевих скорочень та температура тіла), ЕКГ- тесту, та центральних лабораторних досліджень (гастрин, пепсиноген ЛІ, вітамін В12, фолат, залізо, Ма).

ОЕЕМИМУтВиТ кВ ЕТ УСЕ ТВ БІВ

Встроскопія ; г астросюгія т с гасуОоСютя З п | ! тдне '

ВЕ нт воднем ВИК ТИ ВИ коня о чайна вв вЕ в НЕ ТЯ

ПО ОВІДОДВ введення пкарського засобу С анепчнтня З

Ме Пл пити ст А ВЕЦНДЕВАННЯ х пи нн нн нн і 1 К Е ї 1 і З ї і кит і я Впр З ічнмі ЯтенН ББКН ЗООвреК 12 пеня) ЕОЖКРІЧерЕІ І ТК; вмер: КТ --і І

Кант У

ГПО КюлННЯ ТУ

Фіг

ТВе ргезепі іпуепйоп геЇа(ге5 (о а ррагптасешіса! сотробШоп Тог ргеуепіпе (пе гесштепсе ої вазштоеворпаєеа! гтеПйих айїбеазе, сотргівіпе а БеплітідалоЇїе дегіуайує.

Те рНнагтасешписаї сотроб5Шоп ої (Фе ргезепі іпуепйоп тау еНесиуеїу ргеуепі Фе гесштепсе ої равігоебзоррпареаї теПих дізеазе міо апу 5іде еНесів Гог а Іопе, регіой ої йте.

Claims (12)

1. Застосування фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан, який являє собою сполуку, представлену хімічною формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25 мг, як тегопразану, для запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання: не у ни Н Т" о к М. сн, Е о Р формула 1.

2. Застосування за п. 1, де фармацевтичну композицію вводять суб'єкту, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування у нього гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

3. Застосування за п. 2, де суб'єктом є суб'єкт, у якого діагностоване гастроезофагеальне рефлюксне захворювання більше ніж або дорівнює один раз або двічі перед введенням фармацевтичної композиції.

4. Застосування за п. 2, де суб'єктом є суб'єкт, який не показує симптом печії та рефлюксу шлункової кислоти завдяки введенню лікарського засобу, після діагностування у нього гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції.

5. Застосування за п. 4, де лікарський засіб являє собою інгібітор секреції шлункової кислоти.

б. Застосування за п. 2, де фармацевтичну композицію вводять суб'єкту, ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування у нього ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

7. Застосування за п. б, де суб'єктом є суб'єкт, у якого ерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що лікувалось, було ідентифіковано завдяки введенню лікарського засобу після діагностування ерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції.

8. Застосування за п. 2, де фармацевтичну композицію вводять суб'єкту, неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання якого лікується після діагностування неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання.

9. Застосування за п. 8, де суб'єктом є суб'єкт, у якого неерозивне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання, що лікувалось, було виявлено завдяки введенню лікарського засобу після діагностування неерозивного гастроезофагеального рефлюксного захворювання перед введенням фармацевтичної композиції.

10. Застосування за п. І, де фармацевтичну композицію вводять один раз на день протягом від 4 до 52 тижнів.

11. Застосування за п. 1, де фармацевтичну композицію вводять один раз на день протягом від 4 до 24 тижнів.

12. Спосіб запобігання рецидиву гастроезофагеального рефлюксного захворювання шляхом введення фармацевтичної композиції, яка містить тегопразан, який являє собою сполуку, представлену хімічною формулою 1, або її фармацевтично прийнятну сіль в кількості 25 мг, як тегопразану: не - ни Н ї о , М ,, К То сна Е о Р 1 формула 1.