[go: up one dir, main page]

UA128909C2 - 2-гідроксициклоалкан-1-карбамоїльні похідні - Google Patents

2-гідроксициклоалкан-1-карбамоїльні похідні Download PDF

Info

Publication number
UA128909C2
UA128909C2 UAA202200939A UAA202200939A UA128909C2 UA 128909 C2 UA128909 C2 UA 128909C2 UA A202200939 A UAA202200939 A UA A202200939A UA A202200939 A UAA202200939 A UA A202200939A UA 128909 C2 UA128909 C2 UA 128909C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyran
hydroxymethyl
triazol
hydroxycyclohexyl
carboxamide
Prior art date
Application number
UAA202200939A
Other languages
English (en)
Inventor
Мартін Боллі
Мартин БОЛЛИ
Джон Гатфілд
Джон Гатфилд
Корінна Грісостомі
Коринна ГРИСОСТОМИ
Любош Ремен
Крістоф Сагер
Кристоф Сагер
Корнелія Цумбрунн
Корнэлия Цумбрунн
Original Assignee
Ідорсія Фармасьютікалз Лтд
Идорсия Фармасьютикалз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ідорсія Фармасьютікалз Лтд, Идорсия Фармасьютикалз Лтд filed Critical Ідорсія Фармасьютікалз Лтд
Publication of UA128909C2 publication Critical patent/UA128909C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук Формули (I) , Формула (I) де Ar1, Ar2, L, n та R1 є такими, як описано у описі, їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарські засоби, до фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук Формули (I), та, зокрема, до їх застосування як інгібітори галектину-3.

Description

леї
АТОМ - о он но о но "в!
М
"М
М
М
Аг ; Формула (І) де Аг, А", Ї, п та К' є такими, як описано у описі, їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарські засоби, до фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук Формули (І), та, зокрема, до їх застосування як інгібітори галектину-3.
Даний винахід відноситься до сполук Формули (І), які є інгібіторами галектину-3, та їх застосування для запобігання/профілактики або лікування захворювань та розладів, що стосуються зв'язування галектину-3 з природними лігандами. Винахід стосується також споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук Формули (І), та їх медичне застосування як інгібітори галектину-3. Сполуки Формули (І), особливо, можна застосовувати як окремі засоби або у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами.
Галектини визначають як сімейство білків на основі консервативних р-галактозид-зв'язуючих сайтів, виявлених у їх характеристичних «130 амінокислотних (ак) доменах розпізнавання вуглеводів (СКО) (Вагопаєз 5Н та ін., СеїЇ 1994; 76, 597-598). Послідовності геномів людини, миші та щура показують існування щонайменше 16 консервативних галектинів та галектин- подібних білків у одному геномі ссавця (І ейег Н. та ін., сІусосопі. 9. 2002, 19, 433-440). До цього часу було ідентифіковано три підкласи галектинів: прототипові галектини, що містять один домен розпізнавання вуглеводів (СКО); химерний галектин, що складається з незвичайних тандемних повторів багатих на пролін та гліцин коротких ділянок, злитих з СКО; та галектини типу тандемних повторів, що містять два окремі СКО у тандемі, з'єднані лінкером (2Ппопа Х., Сіїп
Ехр РНаптасої РНузіої. 2019; 46:197-203). Оскільки галектини можуть зв'язуватися або двовалентно або мультивалентно, вони можуть, наприклад, поперечно зшивати глікокон'югати клітинної поверхні, запускаючи клітинні сигнальні події. Завдяки цьому механізму галектини модулюють широкий спектр біологічних процесів (З!ипарбіай У. та ін., Нізіої! Нізторайної 2011; 26: 247-265).
Галектин-3 (Са!І-3), єдиний химерний тип у сімействі галектинів, має у людини молекулярну масу 32-35 кДа та складається з 250 амінокислотних залишків, висококонсервативного СКО та атипового М-термінального домену (МО). Галектин-3 є мономерним аж до високих концентрацій (100 мкм), але може агрегувати з лігандами при набагато нижчих концентраціях, чому сприяє його М-термінальна не-СКО область за допомогою механізму олігомеризації, який ще не повністю зрозумілий (опаппевз, І. та ін., Уоигпаї ої СеїЇ Зсіепсе 2018; 131, ісб208884).
СаІ- З широко поширений у організмі, але рівень експресії різниться у різних органах.
Залежно від його позаклітинної або внутрішньоклітинної локалізації, він може виявляти широкий спектр біологічних функцій, включаючи імуномодуляцію, взаємодію хазяїн-патоген, ангіогенез, міграцію клітин, загоєння ран та апоптоз (Зипарбіаєй У. та ін., Ні! Нізіораїтої 2011; 26: 24 265).
Са!- З експресується на високому рівні у багатьох пухлинах та типах клітин людини, таких як мієлоїдні клітини, запальні клітини (макрофаги, тучні клітини, нейтрофіли, Т-клітини, еозинофіли тощо), фібробласти та кардіоміоцити (попа Х. та ін, Сіїп Ехр Ріаптасої РпНузіо!., 2019; 46:197- 203), що вказує на те, що СбСаІ-3 залучений у регуляцію запальних та фіброзуючих процесів (Непаегзоп МС. та ін., Іттипоїодіса! Кеміемув 2009; 230: 160-171; Запо Н. та ін., У Іттипої. 2000; 165(4): 2156-64). Крім того, рівні експресії білюку баІ-3 підвищуюче регулюються при певних патологічних станах, таких як новоутворення та запалення (СпПіагіоці І. та ін., Сіусосопідаїе
Уоитаї 2004 19, 441-449: Баптаа М. та ін., ОпсоІттипоіоду 2018, 7:6, е1434467).
Існує декілька ліній доказів, які підтверджують функціональне залучення ба!І-3 у розвиток запальних/аутоїмунних захворювань, таких як астма (Сао Р. та ін. Кезріг Ке5. 2013, 14:136; Као
ОР та ін. Егопі Мей (І аизаппе) 2017; 4:68), ревматоїдний артрит, множинний склероз, діабет, бляшкоподібний псоріаз (Іасіпа Ї. та ін. Еоїйа Віо! (Ргапйа) 2006; 52(1-2):10-5), атопічний дерматит (Заєдиза .). та ін. Ат .) Раїйої. 2009, 174(3):922-31), ендометріоз (Моеї УС та ін. Аррі
Іттипопйівіоснет Мої! Могріої. 2011 19(3):253-7) або вірусний енцефаліт (Гм ЕТ та ін., Апп М У
Асай 5сі. 2012; 1253:80-91; Непаєгзоп МС, та ін., Іттипої! Кему. 2009;230(1):160-71; | Р та ін.,
Сеї! 2016; 167:973-984). Нещодавно було виявлено, що Са!І-3 є ключовим елементом хронічного запалення та розвитку фіброгенезу у органах, наприклад, печінці (Непдегзоп МС та ін., РМАЗ 2006; 103: 5060-5065; Нзи ОК та ін. Іпі у) Сапсег. 1999, 81(4):519-26), нирці (Непаегзоп Ме та ін.,
Ат. у. Раїпої. 2008; 172:288-298; Оапуд 7. та ін. Тгапзріапіайоп. 2012, 93(5):477-84), легені (МаскКіппоп АС та ін., Ат. .). Кезріг. Ст. Саге Мей 2012, 185: 537-546; Мівпі У. та ін. АПегодої Іпї. 2007, 56(1):57-65), серці (ТПаапдамагауап КА та ін. Віоспет РІНаптасої. 2008, 75(9):1797-806;
Зпагта М. та ін. Ат У РНузіої Неагі Сігс РНузіої. 2008; 294(3):Н1226-32), а також нервовій системі (Вигдийо5 МА та ін. Сеї! Бер. 2015, 10(9):1626-1638), та неоваскуляризації рогівки (Снеп УУ5. Та ін., Іпуезіїдайме ОрпіпаІттоіоду 4 Мізца! Зсіепсе 2017, Мо!/.58, 9-20). Крім того, було виявлено, що
Са!-3 асоційований із шкірними ущільненнями келоїдних тканин (Агсіпіедаз Е. та ін., Те
Атегісап Уоигпа! ої дептараШоїоду 2019; 41(3):193-204) та системним склерозом (556), особливо, з фіброзом шкіри та проліферативною васкулопатією, які спостерігаються при такому стані (Тапідистні Т. та ін. У АНештаїйо!. 2012, 39(3):539-44). Було виявлено, що ба!І-3 підвищуюче 60 регулюється у пацієнтів, які страждають на асоційовану з хронічним захворюванням нирок
(СКО) нирковою недостатністю, та, особливо, у пацієнтів, які страждають на діабет. Цікаво, що дані, отримані від цієї популяції пацієнтів, показали кореляцію між підвищуючою регуляцією саїЇ-
З у клубочках та спостережуваним виділенням білку з сечею (Кікиспі У. та ін. Мерйпгої Оіаї
Тгап5ріапі. 2004, 19(3): 602-7). Крім того, нещодавнє проспективне дослідження, яке проводили з 2018 р., продемонструвало, що більш високі рівні СаІ-3 у плазмі асоційовані з підвищеним ризиком розвинення СКО, особливо у популяції, яка страждає на гіпертонію (Керпої СМ. та ін.
Кідпеу Іпї, січ. 2018; 93(1): 252-259). (бхаіІ-3 сильно підвищений при серцево-судинних захворюваннях (7попд Х. та ін. Сіп Ехр РІаптасо!ї РНувзіої. 2019, 46(3): 197-203), таких як атеросклероз (Маснііда! М. та ін. Ат У Раїйої. 1998; 152(5): 1199-208), коронарна хвороба серця (РаІсопе С. та ін. Іпї У Іттипорайої! Рпагтасої 2011, 24(4): 905-13), серцева недостатність та тромбоз (Маспцідаї! М. та ін., Ат .) Раїної. 1998; 152(5): 1199-208; СепіКеп С. та ін., Неагі РЕаїї Сііп. 2018, 14(1): 75-92; ОекКоо ЕР. та ін., Віоса. 2015, 125(11): 1813-21). Концентрація баї!-3 у крові підвищена у пацієнтів з ожирінням та діабетом та асоційована з більш високим ризиком мікро- та макросудинних ускладнень (таких як серцева недостатність, нефропатія/ретинопатія, периферична артеріальна хвороба, цереброваскулярний розлад або інфаркт міокарда) (Оі-пиі-
Уїп та ін. Спіп Мей у (Англ.). 2013, 126(11): 2109-15). СбаІ-3 робить вплив на онкогенез, прогресування злоякісного новоутворення та метастазування (Миопа Г. та ін., Сапсег Вез 2019 (79) (7) 1480-1492), та було показано, що він грає роль пропухлинного фактору, діючи у межах мікросередовища пухлини для пригнічення імунного нагляду (Кимої/о РР. та ін. Віоспіт Віорпуз
Асіа. 2016 Маг., 1863(3): 427-437; Ратпаай М. та ін. Опсоіттипоїоду 2018 Рер. 20; 7(6):е1434467).
Серед злоякісних новоутворень, які експресують високий рівень Саї1-3, виявлені рак щитовидної залози, центральної нервової системи, язику, молочної залози, шлунку, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак підшлункової залози, сечового міхуру, нирки, печінки, паращитовидної залози, слинних залоз, а також лімфома, карцинома, недрібноклітинний рак легені, меланома та нейробластома (Зсіассніапо 5. та ін. ІП У) Мої Зсі, 26 січня 2018 р., 19(2):379).
Окрім цього, мається на увазі, що інгібування Са!І-3 корисне при лікуванні СОМІО-19 (Сапідіїа
У та ін. Реєег) 2020, 8:е9392) та грипу Н5МІ1 (Спеп У та ін. Ат. 9. Раїйої. 2018, 188(4), 1031- 1042), можливо, завдяки протизапальній дії.
Нещодавно було показано, що інгібітори Са!І-3 роблять позитивні ефекти при застосуванні у комбінованій імунотерапії (Саіесіїп ТНегареціїс5. Ргез5 КеЇеазе, 7 лютого 2017 р.) та при ідіопатичному пульмональному фіброзі (Саїесіо Віоїесі. Ргез5 КеїЇєазе, 10 березня 2017 р), а також при МАЗН цирозі (05 грудня 2017 р). МО 20180209276, МО 2018209255 та ЛО 20190890080 розкривають сполуки, які мають певну афінність зв'язування з галектиновими білками, для лікування системних розладів резистентності до інсуліну. Таким чином, інгібітори
Са!-3, окремо або у комбінації з іншими видами терапії, можуть бути корисними для запобігання або лікування захворювань або розладів, таких як фіброз органів, серцево-судинні захворювання та розлади, гостре ниркове ушкодження та хронічне захворювання нирок, захворювання та розлади печінки, інтерстиціальні захворювання та розлади легень, очні захворювання та розлади, клітинно-проліферативні захворювання та злоякісні новоутворення, запальні та аутоїмунні захворювання та розлади, захворювання та розлади шлунково- кишкового тракту, захворювання та розлади підшлункової залози, захворювання та розлади, асоційовані з аномальним ангіогенезом, захворювання та розлади головного мозку, невропатичний біль та периферична невропатія, та/або відторгнення трансплантату.
Декілька публікацій та заявок на патент описують синтетичні інгібітори саїЇ!-3, які досліджуються у якості антифібротичних агентів (див., наприклад, МО 2005113568, МО 2005113569, УМО 2014067986, УМО 2016120403, 05 20140099319, МО 2019067702, МО 2019075045, МО 2014078655, МО 2020078807 та УУО 2020078808).
Даний винахід забезпечує нові сполуки Формули (І), які є інгібіторами галектину-3. Сполуки даного винаходу, таким чином, можуть бути корисними для запобігання/профілактики або лікування захворювань та розладів, при яких показана модуляція зв'язування ба/І-3 з його природними вуглеводними лігандами. 1) У першому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполуки Формули (І)
ло
АТМ - в) он но Ге,
М.
М
М
;
Аг Формула (І), де п являє собою ціле число 1 або 2 (зокрема, п означає 1);
Аг! являє собою арил (зокрема, феніл), який є моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним (зокрема, моно-, ди- або тризаміщеним), де замісники незалежно вибирають з галогену; метилу; ціано; метокси; трифторметилу; трифторметокси; МАМ'АМег, де ВМ" являє собою водень та В"? являє собою гідрокси-С2г-з-алкіл (зокрема, З3-гідроксипроп-1-іл), або ВМ та ВМ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б--ленний гетероцикліл, вибраний з морфолін-4-ілу, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу та піперидин-1-ілу (зокрема, морфолін-4-ілу), де зазначений 4-6- членний гетероцикліл незаміщений або монозаміщений гідрокси (зокрема, вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси);
Їде, зокрема, щонайменше, один із зазначених замісників приєднаний у мета- або у пара- положенні зазначеного фенілу; де, якщо присутній, такий замісник у пара-положенні переважно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; та, якщо присутній, такий замісник у мета- положенні переважно означає галогені|; 5- або б-ч-ленний гетероарил (зокрема, тіазоліл), де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; або 9- або 10-членний гетероарил (зокрема, бензотіазоліл), де зазначений 9- або 10-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений метилом;
А" являє собою гідрокси;
Сі-з-алкокси (зокрема, метокси); -0-СО-Сз з-алкіл; -0-Сно-Сно-ОонН; або -0-СнН2о-СО-В'Х, де В'Х являє собою - гідрокси; - морфолін-4-іл; або -МАМ2!АМ22, де ВМ! та ІДМ22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членний гетероцикліл, вибраний з азетидин-1-ілу, піролідин-і-ілу та піперидин-1-ілу, де зазначений 4-6-членний гетероцикліл монозаміщений гідрокси;
Ї являє собою прямий зв'язок, метилен або етилен (зокрема, прямий зв'язок або метилен); та
Аг2 являє собою феніл або 5- або б-членний гетероарил (зокрема, фураніл, тіофеніл, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл або піримідиніл), де зазначений феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, або моно-, ди- або тризаміщеним (зокрема, моно- або дизаміщеним), де замісники незалежно вибирають з Сі-в-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, -СНг-Сз-є-циклоалкілу, Сі-з-фторалкілу, Сі-з-фторалкокси, С:-з-алкокси, галогену, морфолін-4-ілу, аміно, етинілу та ціано; 9-членний біциклічний гетероарил (зокрема, індоліл або бензотіофеніл, бензотіазоліл або бензоіїмідазоліл) або 10-ч-ленний біциклічний гетероарил (зокрема, хінолініл або хіноксалініл), де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з метилу, метокси та галогену (зокрема, фтору, хлору); або нафтил.
Сполуки Формули (І) містять п'ять стереогенних або асиметричних центрів, які розташовані на тетрагідропірановому фрагменті, та два стереогенні або асиметричні центри, які розташовані на циклоалкановому фрагменті та які знаходяться у абсолютній (5, 5)-конфігурації, як зображено для Формули (І). Крім того, сполуки Формули (І) можуть містити ще один і, можливо, більше стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або декілька додаткових асиметричних атомів вуглецю. Таким чином, сполуки Формули (І) можуть бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів або, переважно, у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою способу, відомого фахівцю у даній галузі техніки.
У випадку, коли окрема сполука (або родова структура) позначається як така, що знаходиться у певній абсолютній конфігурації, наприклад, у вигляді (К)- або (5)-енантіомеру, таке позначення слід розуміти як те, що відноситься до відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, зокрема, по суті чистій енантіомерній формі. Подібним чином, у випадку, коли конкретний асиметричний центр у сполуці позначають як такий, що знаходиться у (8)- або (5)-конфігурації, або як такий, що знаходиться у певній відносній конфігурації, таке позначення слід розуміти як таке, що відноситься до сполуки, що знаходиться у збагаченій, зокрема, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації зазначеного асиметричного центру. За аналогією, два стереогенні центри, наприклад, у циклічній групі, можуть бути присутніми у певній відносній конфігурації. Відповідно, цис- або транс-позначення (або (КК) позначення, використовувані, наприклад, для певних проміжних сполук для отримання сполук даного винаходу) слід розуміти як такі, що відносяться до відповідного стереоізомеру відповідної відносної конфігурації у збагаченій формі, зокрема, у по суті чистій формі. Таким чином, для наведеної молекули або групи, позначення (КЕ), якщо явно не вказано інше, включає відповідний (К, К)-енантіомер, (5, 5)-енантіомер, та будь-яку суміш цих двох енантіомерів, включаючи рацемат.
Термін "збагачений", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоїзомер присутній у співвідношенні щонайменше 70:30, зокрема, щонайменше 90:10 (тобто з чистотою щонайменше 70 мас., зокрема, щонайменше 90 мас. б), по відношенню /- до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.
Термін "по суті чистий", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти у межах цього винаходу у значенні, що відповідний стереоізомер присутній з чистотою щонайменше 95 мас. 9ю, зокрема, щонайменше 99 мас.95, по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.
Даний винахід також включає ізотопно-мічені, зокрема, 2Н (дейтерій) мічені сполуки
Формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 36), причому такі сполуки є ідентичними сполукам Формули (І) за винятком того, що один або кожен з більшого числа атомів замінений на атом, що має той же атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що зазвичай зустрічається у природі. Ізотопно-мічені, зокрема, 2Н (дейтерій) мічені сполуки Формул (І), (І) та (І) та їх солі включені у обсяг даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом 2Н (дейтерій) може призвести до більшої метаболічної стабільності, що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіввиведення або зниженого необхідного дозування, або може призвести до зниженого інгібування ферментів цитохрому Р450, у результаті чого, наприклад, покращується профіль безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки Формули (І) не є ізотопно-міченими, або вони мічені лише одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення, сполуки Формули (І) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки Формули (І) можна отримати за аналогією зі способами, описаними у даній заявці далі, але з використанням підходящого ізотопного варіанту придатних реагентів або вихідних речовин.
У даній заявці на патент, зв'язок, накреслений у вигляді пунктирної лінії, показує точку приєднання зображеного радикалу. Наприклад, зображений нижче радикал
Е являє собою 3-фторфенільну групу.
Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань тощо використовується форма множини, тоді мається на увазі також одна єдина сполука, сіль або т. п.
Будь-яке посилання на сполуки Формули (І) відповідно до варіантів здійснення 1) - 20) слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (і, зокрема, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, залежно від конкретного випадку та доцільності.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні дії. Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, залежно від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. Як довідкову інформацію див., наприклад, "Напабсок ої Ріаппасешііса! Заїї5. Ргорепієз, 5еїІесіп апа О5е.", Р. Неїпгісн ані,
Сатійе б. Ууептцшй (ред.), МіІеу-МСН, 2008; та "Рнаптасешіса! Зайв5 апа Со-стгувіа!в", Уопап
УМошегв5 апа Гис Оцеге (ред.), К5С Рибіїзпіпо, 2012.
Визначення, подані у цій заявці, призначені для застосування так само як до сполук
Формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 18), так і, з урахуванням відповідних змін, по всьому опису та Формулі винаходу, якщо тільки інше недвозначно викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Цілком ясно, що визначення або переважне визначення терміну визначає і може заміняти відповідний термін незалежно від (та у комбінації з) будь-якого(-сим) визначення(-ям) або переважного(-им) визначення(-ям) будь-якого або всіх інших термінів, як визначено у цій заявці.
У даній заявці на патент сполуки названі з використанням номенклатури ІОРАС, але також можуть бути названі та з використанням тривіальної номенклатури вуглеводів. Таким чином, фрагмент:
Ї в) С. но т 7,
М
У І
М л
М може бути названий (2К, ЗК, 45, 5К, 6К)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-феніл-ї1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоніл або, альтернативно, 1,3-дидезокси-3-(4-феніл- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-В-О-галактопіранозид-1-карбоніл, де абсолютна конфігурація атому вуглецю, що несе карбонільну групу, яка є точкою приєднання до решти молекули, відповідає (28)-, відповідно, бета-конфігурації. Наприклад, сполуку (2К, ЗК, 45, 5К, 6К)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((1-метил-1 Н-пірол-2-іл)метил)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід слід розуміти як таку, що також відноситься до 1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл|-(М-(1-метил-1 Н-пірол-2-іл)уметил)-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-О- галактопіраноза-1-карбоксаміду.
У випадках, коли замісник вказується як необов'язковий, слід розуміти, що такий замісник може бути відсутнім (тобто відповідний залишок є незаміщеним, якщо говорити про такий необов'язковий замісник), та у цьому випадку усі положення, що мають вільну валентність (до яких такий необов'язковий замісник міг би бути приєднаний, такі як, наприклад, кільцеві атоми вуглецю та/або кільцеві атоми азоту у ароматичному кільці, які мають вільну валентність) заміщені воднем за необхідності. Подібним чином, якщо термін "необов'язково" використовується у контексті (кільцевого) гетероатому(-ів), термін означає, що або відповідний(- ї) необов'язковий(-і) гетероатом(-и), або т. п., відсутній(-і) (тобто певний фрагмент не містить гетероатом(-и)/являє собою карбоцикл/або т. п.), або відповідний(-ї) необов'язковий(-ї) гетероатом(-и), або т. п., присутній(-ї), як це визначено явним чином. Якщо явно не зазначено інше у відповідному варіанті здійснення або Формулі винаходу, групи, визначені у цій заявці, є незаміщеними.
Термін "галоген" означає фтор, хлор або бром, переважно фтор або хлор.
Термін "алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до насиченої вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "Сху-алкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, С:і-в-алкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю.
Репрезентативними прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, З-метилбутил, 2,2-диметилпропіл та 3,3-диметилбутил. Кращим є метил. Для уникнення неправильного тлумачення слід відмітити, що у випадку, якщо група називається, наприклад, пропіл або бутил, тоді мається на увазі н-пропіл, відповідно н-бутил. У випадку заміснику для Аг: (що є фенілом або 5- або б-членним гетероарилом), що являє собою "Сі-в-алкіл", термін, зокрема, відноситься до метилу, етилу або ізопропілу; зокрема, до метилу.
Термін "-Сху-алкілен--, використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Термін "-Соу-алкілен-" відноситься до прямого зв'язку, або до -(С:.уУ)алкілену- відповідно до приведеного вище визначення. Переважно, точки приєднання -С- уалкіленової групи відповідають 1,1-діїльній, або 1,2-діїльній, або 1,3-діільній схемі. Переважно, точки приєднання -Сгу-алкіленової групи відповідають 1,2-дільній або 1,3-ділльній схемі. У випадку, якщо Соу-алкіленова група використовується у комбінації з іншим замісником, термін означає, що або зазначений замісник приєднаний через Сіу-алкіленову групу до решти молекули, або до решти молекули він приєднаний безпосередньо (тобто Со-алкіленова група являє собою прямий зв'язок, що приєднує зазначений замісник до решти молекули). Алкіленова група -С2НаА- (або етилен) відноситься до -СНо-СНе-, якщо явно не зазначено інше.
Термін "алкеніл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до прямого або розгалуженого вуглеводневого ланцюгу, що містить від двох до п'яти атомів вуглецю та один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "Сху-алкеніл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до алкенільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, Сг-5-алкенільна група містить від двох до п'яти атомів вуглецю.
Термін "фторалкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до алкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо усі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "Сху- фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад,
Сі-з-фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращим є трифторметил.
Термін "фторалкокси", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до алкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо усі) з атомів водню замінені на фтор. Термін "Сху- фторалкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад,
Сі-з-фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2-трифторетокси.
Термін "циклоалкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься, зокрема, до насиченого моноциклічного, або до конденсованого, місткового або спіробіциклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю. Термін "СхУ-циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, Сз-6- циклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Кращим є циклопропіл.
Термін "алкокси", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-О-, де алкільна група відповідає приведеному вище визначенню. Термін "Сху-алкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи відповідно до приведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю. Кращими є етокси та, зокрема, метокси. У випадку, якщо БК" являє собою "Сі-з-алкокси", термін, зокрема, відноситься до метокси. У випадку заміснику для Аг: (що є фенілом або 5- або б-членним гетероарилом), що являє собою "Сі-з-алкокси", термін, зокрема, відноситься до метокси.
Термін "гетероцикліл", використовуваний окремо або у комбінації, та якщо він явно не визначений більш широким або більш вузьким чином, відноситься до насиченого або ненасиченого неароматичного моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить один або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, сірки та кисню (зокрема, один атом кисню, бо один атом сірки, один атом азоту, два атоми азоту, два атоми кисню, один атом азоту та один атом кисню). Термін "Сху-гетероцикліл" відноситься до такого гетероциклу, що містить від х до у кільцевих атомів. Гетероциклільні групи є незаміщеними або заміщеними, як це визначено явним чином.
Термін "арил", використовуваний окремо або у комбінації, означає феніл або нафтил, переважно феніл, де зазначена арильна група є незаміщеною або заміщеною, як це визначено явним чином.
Термін "гетероарил", використовуваний окремо або у комбінації, та якщо він явно не визначений більш широким або більш вузьким чином, означає 5-10--ленне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить від одного до максимум чотирьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з кисню, азоту та сірки. Репрезентативними прикладами таких гетероарильних груп є 5-членні гетероарильні групи, такі як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл; б-членні гетероарильні групи, такі як піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл; та 8-10-членні біциклічні гетероарильні групи, такі як індоліл, ізоїндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, тієнопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піролопіразиніл, імідазопіридиніл, імідазопіридазиніл та імідазотіазоліл. Вищезгадані гетероарильні групи є незаміщеними або заміщеними, як це визначено явним чином. У випадку заміснику Аг, що являє собою "5- або б-членний гетероарил", термін, зокрема, означає фураніл, тіофеніл, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл або піримідиніл; зокрема, фуран-2-іл, тіофен-2-іл, тіофен-З-іл, 1Н-пірол-г2-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5Б-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, ізоксазол-4-іл, 1Н-піразол-З-іл, 1Н-піразол-5-іл, 1Н-імідазол-2-іл, 1Н-імідазол-4-іл, піридин-2-іл, піридин-З-іл, піридин-4-іл або піримідин-5-іл. У випадку заміснику
АгІ-, що являє собою "9-членний біциклічний гетероарил", термін, зокрема, означає індоліл; або, на додаток до цього, бензотіофеніл, бензотіазоліл або бензоімідазоліл; зокрема, 1Н-індол-2-іл; або, на додаток до цього, бензотіофен-б-іл, бензотіазол-б-іл, бензотіазол-б5-іл або бензоїмідазол-б-іл; де зазначений 9-членний біциклічний гетероарил є незаміщеним або заміщеним, як це визначено явним чином; окремим прикладом є 1-метил-1Н-індол-2-іл.. У випадку заміснику АІ?, що являє собою "10-членний біциклічний гетероарил", термін, зокрема, означає хінолініл або хіноксалініл; зокрема, хінолін-2-іл або хіноксалін-5-іл.
Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.
У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", тоді його слід розуміти таким, що значить те, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 "С, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що перемінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.
Якщо не використовують у відношенні температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці, відноситься до інтервалу, який поширюється від
Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який поширюється від Х мінус 5 о
Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку у відношенні температур термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, який поширюється від температури У мінус 10 "С до МУ плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який поширюється від У до 5 "С до М плюс 5 "С. Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується у цій заявці, відноситься до температури приблизно 25 "С.
У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці, відноситься до інтервалу, який поширюється від температури
У мінус 10 "С до У плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який поширюється від У мінус 5 С до У плюс 5 "С. Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується у цій заявці, відноситься до температури приблизно 25 "С.
Додаткові варіанти здійснення винаходу представлені нижче: 2) Другий варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; де щонайменше один із зазначених замісників приєднаний у мета- або у пара-положенні зазначеного фенілу, - де, якщо присутній, замісник у пара-положенні переважно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; та бо - де, якщо присутній, замісник у мета-положенні переважно означає галоген.
3) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де - один із зазначених замісників приєднаний у мета-положенні зазначеного фенілу, де зазначений замісник являє собою галоген; та інший(і) замісник(и), якщо присутній(-ї), означає(- ють) галоген (зокрема, фтор); або - один із зазначених замісників приєднаний у пара-положенні зазначеного фенілу, де зазначений замісник незалежно вибирають з метилу, ціано та метокси; та інший(ї) замісник(и), якщо присутній(-ї), означає(-ють) галоген (зокрема, фтор). 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою фенільну групу структури т2
Кк ;7 ве до! т! в (Аг-0), де - В! являє собою водень, фтор, метил, метокси або трифторметил; - В"! являє собою водень або галоген; - ВР являє собою водень, галоген, метил, ціано, 3-гідроксипроп-1-іл або морфолін-4-іл; та - Вт являє собою водень, галоген, метил, метокси або трифторметокси. 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою фенільну групу структури дт2 7
ЕР
Е (Аг-), де - В"2 являє собою водень або фтор; та
ВР являє собою незалежно галоген (зокрема, фтор або хлор), метил, ціано або метокси (зокрема, Ке? являє собою фтор, хлор або метил); або - Нте являє собою водень або фтор; та
Ве являє собою водень. 6) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою фенільну групу структури т2 е 7
ЕР
Е (Аг-), де - Нте являє собою галоген (зокрема, фтор); та - ВР являє собою водень, галоген (зокрема, фтор або хлор), метил, ціано або метокси (зокрема, К? являє собою фтор, хлор або метил). 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою
А)
Е 7 Е 7
Е СІ
Е ; Е ; Е ; Е або Е ;
Е 7 ла зокрема, Е ;
В) ри р 7 р еЕ -х Е р сі ; Ве а А В З - - ,
СІ -7 Ве. 7 Е. 7 с Оу
Вг з Е з Е з з з з о
Е
Е Е ;
Ї Е й о
Е 7 их й- -ову о .
Е
Е , , СІ , Е , сі ,
Е
-7 с 7 с 7 7 Е
Е 7 - сі Е СІ
Е , Е , Е , Е , Сі , о
Е Е Е р ї-О 7
Е ит ЕЕ 4
Вг Е Е
Вг , , Е , Е , Е ,
Е - Р 47 ном Я; о.
Е або ; с)
М -7 з -- 7 - -1 А 5, м або Е : де кожна з груп А) - С) утворює окремий підваріант здійснення; та де група А) утворює інший підваріант здійснення. 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 7), де В! являє собою гідрокси; метокси; або -0-СНо-СО-В'Х, де В'Х являє собою - - ідрокси; - морфолін-4-іл; або он "Сон Сон ОТ зі
Ах р оно -М он або 77 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 7), де В! являє собою гідрокси. 10) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 7), де В' являє собою метокси. 11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 10), де Ї являє собою метилен. 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 10), де Ї являє собою прямий зв'язок. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 12), де АІі? являє собою феніл, який є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з
Сі-4-алкілу (зокрема, метилу), Сі-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу), С:-з-алкокси (зокрема, метокси), галогену (зокрема, фтору або хлору), етинілу та ціано; або 5Б- або б-членний гетероарил (зокрема, фураніл, тіофеніл, піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл або піримідиніл), де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з Сі-4-алкілу (зокрема, метилу), -СН2а-Сз-є-циклоалкілу (зокрема, -СНео-циклопропілу),
Сі-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу), С:-з-алкокси (зокрема, метокси), галогену (зокрема, фтору або хлору), морфолін-4-ілу та аміно. 14) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 12), де АІ? являє собою: феніл, який є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з
Сі-4-алкілу (зокрема, метилу), Сі-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу), С:-з-алкокси (зокрема, метокси), галогену (зокрема, фтору або хлору) та ціано; або 5- або б-членний гетероарил (зокрема, тіофеніл, піроліл, ізотіазоліл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл), де зазначений 5- або б--ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з Сі-4-алкілу (зокрема, метилу), -СН2-Сз.6- циклоалкілу (зокрема, -СНо-циклопропілу), С1-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу), С1-3- алкокси (зокрема, метокси), галогену (зокрема, фтору або хлору) та морфолін-4-ілу. 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 12), де АІ? являє собою: феніл, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з С:-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу) та галогену; або 5Б- або б-членний гетероарил (зокрема, тіофеніл, піроліл, піразоліл, піридиніл або піримідиніл), де зазначений 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з Сі-4-алкілу (зокрема, метилу) та С:-з-фторалкілу (зокрема, трифторметилу). 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 10), де фрагмент -І -АІ? являє собою:
А)
/ / 7 5 2 - ті ІЙ г. ше Ї т в Й да / /
У М, , щй7 М -7 М | М 7 З / Х 7 ех м Ім « І-ї /й Й М ХМ / | СІ дп
У с- 4 о
Що о рута р ГУ ж
Е Те або о М.
В) - -7 То бохо со
СІ, сі Те або ТО с) тх сі п СЕ С Є «с
Е, СІ або : р) «у | Сх р Е Шо -Вг 7 з СІ, з з з
Е т сі у Е У М стю й о , , , , , и Е - с с «. У сі х сі ру" що СОС , , в, сі, г, тх сі я Е
Стою С срср хо се со
Е СЕ , Е , СІ, Е, у к . 7х сі Ме Е ст лом сом ото
Вг , Вг , Вг , що , о ,
с «СІ ме Е с «Ве ой (г -о
М з М з М з М з М з
Тх сі
Шо - й
Е Е в або ьЕ :
Е) хх М
І з --.
Е) хх 8 7 5 7 М 7 5 х
С ? ? й- з М з З з М з 7 МН 7 8 2- 2-
М або М : б) от ни -шї М - т сі або або
Н де кожна з груп А) - Н) утворюють окремий підваріант здійснення; та де інший підваріант здійснення відноситься до груп А), В) та/або С). 17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 16), де п являє собою ціле число 1. 18) Винахід, таким чином, відноситься до сполук Формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), або до таких сполук, які додатково обмежені характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 17), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук, як додатково описано нижче. Для уникнення неправильного тлумачення слід відмітити, зокрема, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук Формули (І), таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 1,241, 341, 441, 5-41, 641, 7-1, 8441, 8-21, 8--3--1, 8--4--1, 8--5-1, 8--6--1, 8--7-41, 94411, 92-41, 93-41, 9441, 95-41, 9--6--41, 97-41, 10-41, 100-24-41, 10--3--1, 10-4--1, 10--5-41, 10--6--41,.10--7-А1, 11-41, 11-21, 11-31, 11441, 115541, 11-61, 11741, 11-81, 1183241, 118-43-41, 11--8--4--41, 11-4-8-4-5--1, 11--8--6-41, 11--8--7-41, 11--9-41, 11942441, 11-9--3-41, 1149-41, 11-9--5-41, 1149-6441, 119-741, 114-10-41, 114-10-21, 11-10-3--41, 114-10-41, 11--10--5-41, 11-10--6--1, 11-410--7--41, 12-41, 124241, 123441, 1241, 12541, 12641, 127-411, 1248-41, 1284241, 12--8--3-41, 124-84-41, 12--8-4-5-41, 124-8--6-41, 12--8--7-441, 1249-41, 129-241, 1249--3-41, 12-9-44-41, 1249-5541, 129-641, 129-741, 12410441, 124-102, 12410341, 124-10-41, 1210-54-41, 124-10-61, 12--10-7-41, 13441, 13241, 13-31, 13-41, 135531, 13-61, 13741, 138-411,
13--8--2-41, 13--8--3-41, 13--8--4-4-1, 134-8--5--1, 13--8--6-41, 13--8--7--1, 13--9-41, 13--9--2-41, 13--9--3-41, 13-9--44-41, 1394541, 139-641, 1397-41, 1353-10-11, 153-10-21, 1310-3441, 13-10-4-1, 13--10--5--1, 13-4-10--6--1, 13--10-4-7--41, 1393-11-41, 134-11-21, 134-411-4-3-41, 134-41144441, 134411--5-41, 153-11-61, 13--11--7-441, 13441181, 13--11--8--2--41, 13-4-11--8--3-41, 13-4-11-8--4--41, 13--11--8--5-1, 13--11-8--6-41, 1311-87-41, 1311-94-41, 13411921, 13411931, 1311-94-41, 13--11-9-5541, 13--11-9--641, 1311-9741, 13-41141041, 134411--104241, 13411-10-3-1, 13--11-10-4--1, 13--11--10--5-41, 134-11--10--6-41, 13--11--10--7-441, 13--12-41, 13-441242-41, 134-412--3-411, 134-12-41, 13-1245-41, 13-12-641, 1353-12-71, 13-41248-41, 13--412--84241, 1312-83-41, 13-12-8--4-1, 13-12-84541, 13-12-8--641, 13124871, 134-129, 13--12-94241, 13-412-9--3--41, 13-12494441, 13-4129-541, 13-12-9-641, 13-124947-41, 13-12-10-41, 13-412-10-2--41, 13--12--10-3--1, 13--12-10-4--1, 13--124-10--5-41,. 134-12--10--6-441,.134-12-4-10--7-441, 14-41, 14241, 143441, 1434-41, 14541, 146-411, 14741, 148441, 14484241, 148-53-41, 14-8--4--41, 144-84-5-41, 14--8--6-41, 144-8--7--41, 149-411, 149-42-41, 1449-43-41, 149-441, 149-54-41, 149-641, 149-741, 144-10-41, 144-10-21, 14-10-3--41, 14-10-4-1, 1410-5441, 14--10--6-411, 14-10--7--41, 144-11-41, 14-41142-441, 144411--3441, 144-11-41, 1444114-5-41, 144-11-61, 14441171, 1411-8441, 1411-8241, 14114831, 144114844-41, 14411-845-1, 14-41148-6-41, 1411-87-41, 1411-9441, 14119241, 144113943-41, 1411-94-41, 14-41149-4541, 14-11-9-64-41, 144-11-97, 144114-410441, 14-11-10-2--41, 14-11-410-341, 14--11-10-44-1, 14-411-10-55-41, 144-11-10--6--41, 144-4114-10--7441, 14-1241, 14412421, 14-41243-411, 14412441, 14-412-5-441, 1412641, 14-412-7-41, 14-12-8-441, 14128424, 14-12-8-4-3-441,. 14-412-8-44-41, 14-12-8--551, 1412-8641, 1412-8741, 14-12-941, 14-12-94241, 14-1249-3-1, 14-12-9-441, 14129541, 14124961, 1412-97-41, 14-12-410-1, 14-412-41042-41, 14-412--10-3--41, 14-12-1044--41, 14-4124-104-5-41, 14-124-10-641, 14-12-10--7-441, 15-41, 1542-41, 1553-53-41, 15-41, 15--5--41, 1564-41, 15--7--1, 1538-41, 15--8--2-41, 15--8--3-41, 15-8--4--1, 15--8--5-А1, 1553-8--6--41, 15--8--7-41, 1553-9-41, 159-42-41, 15-4-9--3-41, 15--9--4-41, 15--9--5-41, 15--9--6.--41, 15--9--7-41, 155-10-41, 15--10--2441, 15--10--3441, 154-10-41, 15--10-5--41, 15--10--6441,. 15--10--7441, 15-411-1, 155411-24-41, 15-11-3-1, 154-11-41, 1511-5541, 154411-6-1, 115-11-71, 15-11-8-41, 155411-86--24-41, 1511-83-41, 1511-8441, 15-11-8-541, 15411-4846-41, 15-11-8-741, 15411941, 15-411-9-241, 15411931, 15411944, 15411951, 15-11-9-641, 155411-9--7-41, 15-11-10-41, 154411-10-2-441, 15411-104-3--41, 15-11-104441, 15-11-10-5-1, 155-11-10-6-1, 15411-10-7-41, 1541241, 15-124241, 1512-3441, 15-124441, 15-41245-1, 155412--64-41, 15412741, 15-41248441, 15-412--8--2-41, 154-124-8-4-3-41, 15--12-8--4-41, 15-12--8--5-1, 15.412-8--6541, 1512-87-41, 15-12-9-41, 154-412494241, 15124931, 15-12494441, 15441295, 15-12-9-641, 15-4129ж741, 15124101, 15412102, 15-12--10-3-1, 15412-10-4-1, 15--12--10-5--41, 15--12--10--6--1, 15--12--10--7--1, 16-41, 16--2-41, 16--3--1, 164-44-41, 16-5--1, 16-64, 16-7-1, 16-81, 16-8-2-41, 116-83-41, 16-8-4-41, 1648-5-1, 16-8-6-1, 16-8--7--41, 1649-41, 16-9--2-41, 16-4-9--3--1, 16-9-4441, 16--9--5-1, 16-9--6-4-41, 16--9--7-41, 16--10-41, 16-10--2--1, 16-4-10--3--1, 16-10-4--1, 16--10--5--1, 16--10--6--1, 16--10--7--41, 17-41, 172-441, 17-3-11, 17441, 17541, 1766-41, 17-н7-411, 17-81, 17--8--2-441, 17--8--3--1, 17--8--444.1, 17--8--5--1, 17--8--6-41, 178-74-41, 1749-4711, 179-241, 1749-43-41, 179-441, 179-53-41, 179-641, 17-9--7-41, 17--10-441, 17--410--2--41, 174-10--3--1, 17--10-4-4--41, 17--10-4-55-41,. 17-4-10--6--41,.17-4-10--7-41, 17441141, 17411241, 17-411-3--41, 1711-41, 17--11ж541, 1711-64-41, 1711-7441, 17-411-8-41, 17-411484241, 17-411-8--3--41, 17--11-8--4-1, 1711-8541, 1711-8641, 17114871, 17411941, 17-411-9-241, 17411931, 1711-94-41, 17-11-9-541, 17411961, 17-411-9ж741, 17--411-10-41, 17--11-10-2441, 17--411--410ж3441, 17411-1044-41, 17-11-10-541, 17-11-10-6-41, 17-411-10-7-41, 17-4124-41, 17-412241, 17412341, 17-12-4441, 17412541, 17-41246-1, 17--412--7-4411, 174-41248-41, 17--12--в--2441, 17--12--8--3--1, 174-12--8--4-41, 17--124-8--5-41, 17--124-8--6-41, 17-12-87441, 174-12-91, 17-1239241, 17-412494341, 17-1294441, 17-41249-4541, 17-12-9--6441, 17-412947-41, 17124101, 17-4124410-2-41, 17--412410ж341, 17-12-10-4-1, 17-412--10-55-41,. 174-12--10--6-4-41, 17--124-104-7441, 1713441, 117-13-21, 17413-3-41, 17-13-4-41, 17-413--5--41, 1713-6441, 17-13-7-1, 1713-84-41, 1713-8241, 17-13-8-43-41, 17-13-8-4441, 17-13--8--5-41, 1713-8641, 1713-87-41, 17134941, 17413921, 1713-93-41, 17-13-9--44-41, 1713-9541, 1713-96-41, 1713-9741, 1713-10-41, 17-13-41042-41, 17-13--10-3--41, 1713-4104, 174-134-10ж541, 1713-10-61, 1713-10-71, 17413-11-41, 17-413--411-2--41, 17--13--11--3--41, 1713-11-41, 1713-11-54, 17--13--11-641,. 17-413--11-7-41, 17-413--11-8--41, 17--13--11-8-241, 1713-11-83, 1741311-84441, 1744134411-8-5-1, 17-13--11-8--6541, 17-13-11-8-7441, 17134119, 17413119 241, 17413411-9-3-1, 17-413--11-9-4441, 17-13-11-9-541, 17-13-11-9-641, 17134119 ж741, 174413411-10-41, 17--13--11--10-н2--1, 17--13--11--10--3-41, 17-4-13--11--1044441, 17-4-134-411--10--5-41, 17--13-4-11--10--6--1, 60 17--13--11--10--7--41, 17--13-4-12441, 17--13--1242441, 1744134-12-4-3-441, 17--13--12--4-411, 17-134-412-4-5-411,
17-413--12--6--1, 17-413-12--7-41, 17-413-12--8--41, 17-13-12--8--2--41, 174-413-12--8--3-41, 17-413--12-8-4-4441, 1713-1285, 174134-41248--6-41, 17-134-12-8-7-41, 17-13-12-9-1, 17-413--12-9-2441, 1713-12-93, 1713-12-94, 17-13-12-9-541, 17-13-12-9-6-41, 17-413--12-9--7441,. 17--13--124-10--41,. 17-13--12--104241,. 17-134-124-104-3441,.174-134-12-4-10-44-441, 17-413--12--10--55-41,. .174-4134-124-10--641,. 174-13-12410-741, 17441441, 17-142-1, 1714-83-41, 17-14441, 17-414541, 1714641, 1714741, 17-148-41, 17414832, 1714-83-41, 17-14-8--4-41, 17-14-83541, 17148641, 17148741, 1714941, 17-1494241, 17-14-9-3441, 17-1494441, 17-1439-5-1, 17-14-9-641, 17-14-9741, 17-14-10-1, 17-14-410-24-41, 17-14-10-3--41, 1714-10-41, 17-14-10--5-41,. 17--14--10--641,. 17--14--10--7-4411, 17-14-411-41, 17-14-112441, 17-414-411ж3441, 17-414-41144-41, 17-14-11-551, 17-144-411-6-41, 17-14-411-7-41, 17-14-11-8441, 17-14-411-8-2-1, 17-14-11-8-341, 17-14-411-8-4-1, 17-14-11-8-551, 17-14-11-8-641, 1714-11-87, 17-414411941, 17-4144114942-41, 17-14-411-9-3441, 17-14-11-9-4441, 17-14-11-9-541, 17-14-11-9-641, 17-14--11-9-7-41, 17-14-11-410--1, 17-14--11-10-2--41, 17--14--11-10--3441,. 17--14-11-10-4441,. 17--144-411-10-5-441, 17-14-11-10-6--41, 17-14--11--10--7--41, 17-14-412-41, 17-414-124-2-441, 17-14-124-3-41, 17-414-4124441, 17-414--412--5-41, 174-14-12 -6-41, 174-414-4-1247-41, 174-14-124-8-41, 17-14--4124-84-2-41, 17-14-412-8-3-441, 17-14-12-8-4441, 17-14-12-8-5-1, 17-14-12--8--641, 17-14-128--7-441, 17-14-129-41, 17-14-н12-9241, 1714-1293, 17-14-н123-934-1, 17-14-12-9-541, 17-14-129--641, 17-14-1297441, 17-14-124410-41, 17-14-12-4104241, 17-414-12410-3-41, 17-14-12-10-4-41, 17-14 -12-410-5531, 17-14 -12-10-641, 17-414-41244107441, 1741541, 17-415-2441, 17-415-3441, 1715441, 1715541, 17-15-6-1, 17-157-41, 17-1588-1, 17-415--в8-42441, 1715-83-41, 1715-8441, 17-15-8-541, 17415861, 17--415-8-741, 17-415--9441, 1715-9241, 17154931, 17415944, 17-415495-41, 17-415-9-641, 17-415--9--74-41, 17-155-10-41, 174-415--10-2441, 17415410ж3-41, 1715-10-41, 17-15-10-5-1, 17-15--10-6-1, 17--15410-7441, 17415411, 17415112, 1715-11-31, 17-15-11-4-41, 17-415--411-5-41, 174-415-411-6-1, 174-415-411--7-1, 174-41553-11-8-41, 174-415511--8-4-2-41, 17-415--411-8--3-441, 1715-11-84, 17-15-11-8-541, 17-15-11-8--641, 17-15-11-8-7-41, 17-415--411-9-1, 17-15-11-9241, 17415-11-93441, 174415-11-944-1, 17-415-11-9-54-41, 17-415--114-9--65441, 1715-11-97, 1715-11-10, 1715-11-10 -241, 17--415-11-10-3-41, 17-415--11-10-4-1, 1715-11-05, 17-15-411-10-641, 17--415-11-410ж741, 17-4154-1241, 17-415-41242441, 1715-12-34, 174415--41244441, 17415124541, 17-415-12-641,. 17-415-41247-41, 17-415--412-8-41, 17-415-12-8-4241, 1715-12-83, 174415-124844441, 17415-124845-1, 17-415--12-8--65441, 17-15-12-8-7441, 17415129, 174154412394241, 17415-1249-3-1, 17-415--12-9-4441, 17-15-412-9-551, 17-15-12-9-641, 17-15-12-9741, 17-15-12-10-1, 17-415--12--10--2-41, 17--154-12--10--3-41, 17-4-154-124-1044-4н11, 174-41544124-10--5-41, 174-15--12--10--6-41, 17-415--12-10--7-41, 17-16-41, 17164241, 1716-3441, 177-16-41, 177-16-51, 17-16-6-1, 17--16--7--41, 17--16--8--1, 17--16-8-н2-41, 17--16--8--3--1, 17--16--8--444А1, 17--16-8--5-1, 17--16-8--6--1, 17-16-8--7--41, 1716-94-41, 17163921, 17163931, 1716-94-41, 17--1649-5-41, 17-16-9-64-1, 17416971, 17-16-10-1, 17-16-10-241, 17-16-10-3-1, 17-16-10-4441, 17--16--10--5--1, 17--16--10--6--1, 1 7--16--10--7--411.
У наведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "-" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "1716-71", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 17), залежного від варіанту здійснення 16), залежного від варіанту здійснення 7), залежного від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "174-16-71" відповідає сполукам Формулі (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), додатково обмеженим усіма ознаками варіантів здійснення 7), 16) та 17). 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 1), які вибирають з наступних сполук: (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-бензил-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-етинілбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- фенетил-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(4-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлорпіридин-4-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-(15, - 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-«Трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((4-"трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(2-хлорбензил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((3З-«трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
Зо (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(2-аміно-4-хлортіазол-5-іл)уметил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (ізоксазол-4-ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, БВ, 68)-М-(5-хлорфуран-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (ізотіазол-4-ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, (45, БВ, 68)-М-(2-бромтіазол-4-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-морфолінотіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6А)-М-((5-хлортіофен-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-(15, -25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, БА, 6А)-М-((5-хлортіазол-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((4-"трифторметил)піримідин-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-М-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((4-метилпіримідин-5-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-((5-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(2, ЗА, 45, 5В, 6А)-М-((4-хлорізотіазол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(З-метилтіофен-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-пірол-2-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(2, ЗА, 45, Бе, 6А)-М-(З-хлортіофен-2-іл)метил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((4-метилтіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)уметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метилтіофен-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(2,6-диметоксибензил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)(1-метил-1Н-піразол-5- іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
60 ілутетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат;
(28, ЗА, 45, 5, 68)-М-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1- ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(1-(циклопропілметил)-1 Н-піразол-5-ілуметил)-5-гідрокси-М-((15, 25)- 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідроксициклогексил) (1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2- (015, 25)-2-гідроксициклогексил) (1-метил-1Н-піразол-5-іл)уметил)-карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(З-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлорбензил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
Зо 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2- (015, 25)-2-гідроксициклогексил) (2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗА, 45, БВ, 6А)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)(2- (трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; та (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід. 20) На додаток до сполук, перерахованих у варіанті здійснення 19), додаткові сполуки у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(З-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н- піран-3-іл ацетат; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н- піран-3-іл ацетат; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(6-фтор-З-метоксихіноксалін-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (2, ЗА, 45, 5В, 6А)-М-((З-хлорхінолін-2-іл)метил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-(трифторметил)-бензил)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-3-іл ацетат; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-(трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(З-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метокси-феніл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-2-метилфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метоксифеніл)-тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5-метилфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3-хлор-5-метилфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н-піран-2- бо карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 5, 68)-М-(3-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3-(метокси-аз)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(5-хлор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-
піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-4-(трифторметил)феніл)-5-гідрокси-М-(15, -25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(бензо|4|гіазол-б-іл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метилбензої|9|гіазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-«трифторметил)феніл)-5-гідрокси-М-(15, -25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дибромфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-бром-4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-феніл-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-
карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(З-метоксифеніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(бензо|Б|тіофен-б-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-бромфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, БА, 68)-М-(З-хлор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(5-хлор-2-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-
60 піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(2,5-диметилбензо|4|гіазол-б-іл)-о-гідрокси-М-(15, -25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(2, ЗВ, 45, Бе, 6А)-М-(2-хлорбензої|4ч|гіазол-б-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, БВ, 68)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-бром-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3З-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-М-(3-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(3-«трифторметил)феніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, БА, 6А)-М-(З-фтор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3-фтор-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-М-(З-хлор-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-
піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(м-толіл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-(2-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, БВ, 6)-4-(4-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 6)-4-(4-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-
60 піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 5, 6Н)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-М-(3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(3З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3З-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3З-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, БВ, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 60 метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗВ, 45, БВ, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(бензої|4|гіазол-5-іл)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, БВ, 6бІ)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(З-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, БВ, 6бІ)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, БВ, 6бІ)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(бензо|д|гіазол-б-іл)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 60 метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
2-((28, ЗЕ, 45, 58, 68)-2-(3З-хлор-5-ціаанофеніл)у(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)карбамоїл)- 4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-З3-іл)окси)оцтова кислота; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2- оксоетокси)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, БВ, 68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(3З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 5, 6Н)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)феніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-
Б-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-М-(3З-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н8)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-5-метилфеніл)-1 Н-1 2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2-метилбензої4|гіазол-б-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)утетрагідро-2Н- 60 піран-2-карбоксамід;
(28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(4-фторнафталін- 1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(2,3-дифторфеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(піридин-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(нафталін-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(нафталін-1-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗВ, 45, БВ, 6А)-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-3-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4-хлорфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бромфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-ці«ано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-ці«ано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогептил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогептил)-6- (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-3-(2-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-2- оксоетокси)-ІМ-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; 2-(28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-2-(3,5-дихлорфеніл)(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-карбамоїл)-5- гідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-
З-іл)окси)оцтова кислота; (28, ЗЕ, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-3-(2- гідроксиетокси)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 60 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-морфолінофеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; та (28, ЗА, 45, БВ, бА)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-((З-гідроксипропіл)- аміно)феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід.
Сполуки Формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 20) та їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (такого як, зокрема, пероральне, наприклад, у формі таблетки або капсули) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення або інгаляцію).
Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, відомим будь- якому спеціалісту у даній галузі техніки (див., наприклад, Кетіпдіоп, ТНе бсіепсе апа Ргасіїсе ої
РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасеціїсаї Мапигасіигіпд" (опубліковано
Прріпсой УМіПате 5 МУМіІКіп5Ї) шляхом введення описаних сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом з придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями та, за необхідності, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданого у даній заявці, що включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки Формули (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 20). У підваріанті здійснення винаходу, кількість, що вводиться, знаходиться у діапазоні від 1 мг до 1000 мг на добу.
Для уникнення неправильного тлумачення слід відмітити, що якщо сполуки описуються як придатні для попередження/профілактики або лікування певних захворювань, такі сполуки також придатні для застосування для приготування лікарського засобу для попередження/профілактики або лікування зазначених захворювань. Подібним чином, такі сполуки також придатні для способу попередження/профілактики або лікування таких захворювань, що включає введення суб'єкту (ссавцю, зокрема, людині), який цього потребує, ефективної кількості такої сполуки. 21) Інший варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 20), які є придатними для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів, які мають відношення до зв'язування галектину-3 з природними лігандами.
Такими захворюваннями та розладами, які мають відношення до зв'язування саїІ-3 з природними лігандами, є, зокрема, захворювання та розлади, при яких є корисним інгібування фізіологічної активності Са!І-3, такі як захворювання, у яких ЗаІ-3 рецептор приймає участь, є залученим у етіологію або патологію захворювання, або ж яким-небудь іншим чином асоційований з щонайменше одним симптомом захворювання.
Захворювання або розлади, які мають відношення до зв'язування галектину-3 з природними лігандами, зокрема, можуть бути визначені як такі, що включають: фіброз органів, який включає: - усі форми фіброзу легень/лульмонального фіброзу, включаючи усі форми фіброзуючих інтерстиціальних захворювань легень, зокрема, ідіопатичний пульмональний фіброз (який альтернативно називається криптогенний фіброзуючий альвеоліт); пульмональний фіброз, вторинний до системного запального захворювання, такого як ревматоїдний артрит, склеродермія (системний склероз, 55с), вовчак (системний червоний вовчак, ЗІ Е), поліміозит, або змішане захворювання сполучної тканини (МСТО); пульмональний фіброз, вторинний до саркоїдозу; ятрогенний пульмональний фіброз, включаючи викликаний радіоактивним опромінюванням фіброз; індукований кремнеземом пульмональний фіброз; індукований азбестом пульмональний фіброз; та фіброз плеври; - ренальний фіброз/фіброз нирок, включаючи ренальний фіброз, викликаний/асоційований з хронічним захворюванням нирок (СКО), (гострою або хронічною) нирковою недостатністю, тубулоінтерстиціальним нефритом та/або хронічними нефропатіями, такими як (первинний) гломерулонефрит та гломерулонефрит, вторинний до системних запальних захворювань, таких як 5 Е або 55с, діабетом, фокально-сегментарним гломерулосклерозом, ІдА-нефропатією, гіпертензією, нирковим алотрансплантатом та синдром Альпорта; - усі форми фіброзу печінки/гепатичного фіброзу (асоційованого або не асоційованого з портальною гіпертензією), включаючи цироз, алкогольний фіброз печінки, неалкогольний 60 стеатогепатит, пошкодження жовчних проток, первинний біліарний цироз (також відомий як первинний біліарний холангіт), індукований інфекцією або вірусом фіброз печінки (наприклад, індукований хронічною ВГС інфекцією), та аутоїмунний гепатит;
- усі форми фіброзу серця/кардіального фіброзу, включаючи фіброз серця/кардіальний фіброз, асоційований з серцево-судинними захворюваннями, серцевою недостатністю,
хворобою Фабрі, СКО; діабетом, гіпертензією або гіперхолестеринемією;
- фіброз кишечнику, включаючи фіброз кишечнику, вторинний до 55с, та викликаний радіоактивним опроміненням фіброз кишечнику;
- фіброз шкіри, включаючи 55с та рубці шкіри;
- фіброз голови та шиї, включаючи викликаний радіоактивним опроміненням фіброз голови та шиї;
- фіброз ока/фіброз рогівки, включаючи рубці (наприклад, наслідки лазерної кератопластики іп зйи або трабекулектомії);
- гіпертрофічні рубці та келоїди, включаючи викликані опіком або операційні гіпертрофічні рубці та келоїди;
- фіброзні ускладнення після трансплантації органів (включаючи трансплантацію рогівки);
- та інші фіброзуючі захворювання, включаючи ендометріоз, фіброз спинного мозку, мієлофіброз, періваскулярний та артеріальний фіброз; а також формування рубцьової тканини, хворобу Пейроні, спайки черевної порожнини або кишечнику, фіброз сечового міхуру, фіброз порожнини носа, та фіброз, опосередкований фібробластами;
(гострі або хронічні) захворювання та розлади печінки, включаючи гострий та хронічний вірусний гепатит; цироз, викликаний/асоційований з артритом та васкулітом; метаболічні захворювання печінки, викликані/асоційовані з артритом, міокардитом, діабетом або неврологічними симптомами; холестатичні захворювання, викликані/асоційовані з гіперліпідемією, запальним захворюванням кишечнику (ІВО) або неспецифічним виразковим колітом; пухлини печінки; аутоїмунний гепатит та цироз, викликані/асоційовані з глютеновою хворобою, аутоїмунною гемолітичною анемією, ІВО, аутоїмунним тиреоїдитом, неспецифічним виразковим колітом, діабетом, гломерулонефритом, перикардитом, аутоїмунним тиреоідитом, гіпертироїдизмом, поліміозитом, синдром Шегрена, паннікулітом, альвеолітом або алкогольним стеатозом; цироз, асоційований з деменцією; цироз, асоційований з периферичною невропатією; цироз, викликаний/асоційований з раком ротової порожнини або стравоходу; неалкогольну жирову хворобу печінки (зокрема, неалкогольний стеатогепатит), викликану/асоційовану з ожирінням, метаболічним синдромом або діабетом 2 типу; захворювання кровоносних судин печінки (включаючи синдром Бадда-Кіарі, тромбоз ворітної вени, синдром синусоїдальної обструкції); гостру та хронічну печінкову недостатність
(асоційовану або не асоційовану з портальною гіпертензією); гіпофункцію печінки;
гостре ниркове ушкодження та хронічне захворювання нирок (СКО) |зокрема СКО стадій 1-5 у відповідності з визначенням Правил Міжнародного консорціуму щодо покращення глобальних результатів лікування хвороб нирок (КОЇСО)|), зокрема, СКО (зокрема, цих стадій), викликане/асоційоване з захворюваннями серця (що також називається кардіоренальним синдромом типу 1 та типу 2), або викликане/асоційоване з гіпертензією, або викликане/асоційоване з діабетом (що також називається діабетична хвороба нирок (ОКО), включаючи ОКО, асоційовану з гіпертензією), де такий діабет, зокрема, є діабетом 1 або 2 типу), або викликане/л"асоційоване із запальними захворюваннями та розладами (таке як гломерулонефрит та гломерулонефрит, вторинний до системних запальних захворювань, таким як ЗБЕ або 55с, тубулоінтерстиціальний нефрит, васкуліт, сепсис, інфекція сечовивідних шляхів), або викликане/асоційоване З полікистозною хворобою нирок, або викликане/асоційоване з нефропатією, обумовленою ускладненням відтоку сечі (включаючи каміння, доброякісну гіперплазію передміхурової залози, рак передміхурової залози, ретроперитонеальну пухлину малого таза), або викликане/асоційоване з симптомами,
асоційованими з нейрогенним сечовим міхуром); а також гостра та хронічна ниркова недостатність;
серцево-судинні захворювання та розлади (включаючи атеросклероз, викликаний/асоційований з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, запаленням, ожирінням, похилим віком; периферичну артеріальну хворобу, викликану/асоційовану з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком; тромбоз глибоких вен; емболію легеневої артерії, викликану/асоційовану з ожирінням або злоякісним новоутворенням; аневризму та розшарування стінки аорти, викликані/асоційовані з похилим віком, гіпертензією, синдромом Марфана, вродженими вадами серця, запальними або інфекційними захворюваннями; цереброваскулярну хворобу, викликану/асоційовану з гіпертензією,
60 фібриляцією передсердь, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком; коронарну хворобу серця, викликану/асоційовану з гіпертензією, гіперхолестеринемією, діабетом, похилим віком, або СКО (зокрема, СКО стадій 1-5 у відповідності з визначенням Правил Міжнародного консорціуму щодо покращення глобальних результатів лікування хвороб нирок (КОІСО)); ревматична хвороба серця, викликана/асоційована з бактеріальною інфекцією; пухлини серця
Б та судин; кардіоміопатія та аритмія; вада клапану серця (включаючи кальциноз клапану та дегенеративний аортальний стеноз); запальне захворювання серця, викликане/асоційоване з інфекцією, кардитом, гломерулонефритом, злоякісним новоутворенням; серцева недостатність (НЕ), яка визначається як така, що включає, зокрема, застійну НЕ, включаючи, зокрема, систолічну НЕ/НЕ зі зниженою фракцією викиду (НЕГгЕРЕ), та діастолічну НЕ/НЕ із збереженою фракцією викиду (НЕрЕБ); інтерстиціальні захворювання та розлади легень (включаючи пов'язане з палінням інтерстиціальне захворювання легень; інтерстиціальне захворювання легень, асоційоване з/викликане хронічним обструктивним захворюванням легень; інтерстиціальну пневмонію, асоційовану з колагенозом судин (включаючи звичайну інтерстиціальну пневмонію) або пневмонією); клітино-проліферативні захворювання та злоякісні новоутворення (включаючи солідні пухлини, метастази солідних пухлин, карциноми, саркоми, мієлому (та множинну мієлому), лейкоз, лімфому, змішані типи злоякісних новоутворень, судинну фіброму, саркому Капоши, хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ), пухлини спинного мозку та інвазивні метастази ракових клітин); запальні та аутоїмунні захворювання та розлади, включаючи хронічні та гострі запальні та аутоїмунні захворювання та розлади (зокрема, включаючи сепсис, О-риккетсіоз, астму, ревматоїдний артрит, множинний склероз, 5ІЕ, 55с, поліміозит, бляшкоподібний псоріаз (включаючи псоріаз, викликаний/асоційований з МА5Н), атопічний дерматит, запальні ренальні захворювання/захворювання нирок, такі як нефропатія (включаючи діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальний нефриті), запальні кардіальні захворювання/захворювання серця, запальні захворювання легень/пов'язані з легенями запальні захворювання; запальні захворювання печінки/пов'язані з печінкою запальні захворювання; діабет (тип 1 або тип 2) та пов'язані з діабетом захворювання, такі як діабетична васкулопатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетична периферична невропатія або пов'язані зі шкірою стани; вірусний енцефаліт; та СОМІО-19 та його наслідки); захворювання та розлади шлунково-кишкового тракту (включаючи синдром подразненого кишечнику (ІВ5), запальне захворювання кишечнику (ІВО), гастрит та аномальну секрецію підшлункової залози); захворювання та розлади підшлункової залози (включаючи панкреатит, наприклад, асоційований з кистозним фіброзом); захворювання та розлади, асоційовані з аномальним ангіогенезом (включаючи оклюзію артерій); захворювання та розлади головного мозку (включаючи інсульт та крововилив у мозок); невропатичний біль та периферична невропатія; очні захворювання та розлади (включаючи хворобу сухого ока (синдром сухого ока), макулярну дегенерацію (АМО, асоційована з віком, захворювання, пов'язане з діабетом (діабетична ретинопатія), проліферативну вітреоретинопатію (РУК), рубцюючий пемфігоїд та глаукому (включаючи глаукому, асоційовану з підвищеним внутрішньоочним тиском, та рубці на очах після фільтраційного хірургічного лікування глаукоми), та ангіогенез/неоваскуляризацію рогівки); та відторгнення трансплантату, включаючи відторгнення трансплантованих органів, таких як нирки, печінка, серце, легеня, підшлункова залоза, рогівка та шкіра; хвороби "трансплантат проти хазяїна", обумовлені трансплантацією гематопоетичних стовбурових клітин; хронічне відторгнення алотрансплантату та хронічна васкулопатія алотрансплантату; та наслідки такого відторгнення трансплантату. 22) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування фіброзу органів, включаючи фіброз печінки/гепатичний фіброз, ренальний фіброз/фіброз нирок, фіброз легень/лульмональний фіброз, фіброз серця/кардіальний фіброз, фіброз ока/фіброз рогівки, та фіброз шкіри; а також фіброзу кишечнику, фіброзу голови та шиї, гіпертрофічних рубців та келоїдів; та фіброзних ускладнень після трансплантації органів.
23) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування серцево-судинних захворювань та розладів. 24) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок (СКО). 25) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування (гострих або хронічних) захворювань та розладів печінки. 26) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування інтерстиціальних захворювань та розладів легень. 27) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування очних захворювань та розладів. 28) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування клітино-проліреративних захворювань та злоякісних новоутворень. 29) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування хронічних або гострих запальних та аутоїмунних захворювань та розладів. 30) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів шлунково-кишкового тракту. 31) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів підшлункової залози. 32) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів, асоційованих з аномальним ангіогенезом. 33) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування захворювань та розладів головного мозку. 34) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для попередження/профілактики або лікування невропатичного болю та периферичної невропатії. 35) Додатковий варіант здійснення відноситься до сполук Формули (І) для застосування у відповідності з варіантом здійснення 21), де зазначені сполуки призначені для застосування для лікування відторгнення трансплантату.
Одержання сполук Формули (1):
Сполуки Формули (І) можна отримати за допомогою добре відомих літературних методів, за допомогою методів, приведених нижче, за допомогою методів, приведених у експериментальному розділі нижче, або за допомогою аналогічних методів. Оптимальні умови реакцій можуть варіюватися в залежності від конкретно використовуваних реагентів або розчинників, але такі умови може визначити фахівець у даній галузі за допомогою рутинних методик оптимізації. У деяких випадках порядок проведення наступних реакційних схем та/або стадій конкретної реакції можна варіювати для того, щоб сприяти перебігу реакції або уникнути небажаних побічних продуктів. У загальній послідовності реакцій, викладеній нижче, ціле число п та родові групи К', Ї, Аг! та А! є такими, як визначено для Формули (І). Інші скорочення, використовувані у даній заявці, визначені явним чином або є такими, як визначено у експериментальному розділі. У деяких випадках родові групи Б", Її, А" та А? можуть бути несумісними з сукупністю інших груп, проілюстрованою на схемах нижче, та тому будуть потребувати використання захисних груп (Ро). Використання захисних груп добре відоме у даній 60 галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесйме Сгопре5 іп Огдапіс Зупіпевів", Т.МУ. Сгеепе, Р.О.М.
Муцїв, УМіПеу-Іпіегзсіепсе, 1999). Для цілей даного обговорення буде матися на увазі, що такі захисні групи за необхідності знаходяться на своїх місцях. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом маніпулювання із замісниками з одержанням нового кінцевого продукту. Ці маніпуляції можуть включати, без обмеження перерахованими, відновлення, окислення, алкілування, ацилювання, гідроліз та каталізовані перехідним металом реакції крос-сполучення, які добре відомі фахівцям у даній галузі техніки.
Отримані сполуки також можна перетворити у солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 56.
Сполуки Формули (І) даного винаходу можна отримати у відповідності із загальною послідовністю реакцій, викладеною нижче. Описані лише деякі з можливих шляхів синтезу, що приводять до сполук Формули (І).
Сполуки Формули (І) отримують шляхом сполучення сполуки Структури 1, де К означає або водень, підходящу захисну групу (Ра), або К! (як визначено для Формули (І)) із сполукою
Структури 2 з одержанням сполуки Структури 3. Реакцію сполучення виконують з використанням стандартних умов пептидного сполучення, таких як застосування ОСС, НОВТ або ТЗР у присутності основи, такої як ТЕА або ОІРЕА, у підходящому розчиннику, такому як
ДХМ або ДМФА або їх суміші. Альтернативно, можна використовувати РОСІіз з піридином у якості основи. У Структурах 2 та 3, Ру означає підходящу захисну групу, таку як ацетильна, триметилсилільна (ТМ5) або трет-бутилдиметилсилільна (ТВ5) група, або бензильна група, які добре відомі фахівцю у даній галузі техніки. Гідрокси групи у положенні 4 та 6 Структури 1 можуть бути захищені циклічними захисними групами, такими як ізопропіліденільні, бензиліденільні або біс-трет-бутилсилільні групи. К означає або водень, підходящу захисну групу (Ро), або В! (як визначено для Формули (І)). Потім зі сполук Структури З можна зняти захист з одержанням сполук Формули (1). вв" де о МО
РОдО о он ) РЯО 9 о Уго п
РОО ов лк вві РО "ов
К Аг М 7 М її ОО М
М М
Структура 1 Структура 2 Структура З
У випадку, коли Рд являє собою ацильну захисну групу, таку захисну групу можна відщепити у стандартних умовах, наприклад, водою або спиртом у присутності або за відсутності додаткових розчинників, таких як ТГФ, діоксан та т. п. та у присутності основи, такої як Кг2СОз,
Маон, цОоН. У випадку, коли така захисна група являє собою бензильну групу, захисну групу можна відщепити, наприклад, воднем у присутності каталізатору, такого як Ра/С, РіО: у метанолі, ЕА, ТГФ і т. п., або їх суміші, або ВВіз у розчиннику, такому як ДХМ. У випадку, коли така захисна група являє собою ТМ5 або ТВ5, захисну групу відщеплюють з використанням фторид-іонів, наприклад, ТВАЕ або НЕ у піридині. Альтернативно, силільні захисні групи видаляють у слабкокислих умовах, таких як водний розчин оцтової кислоти, при температурі від к. т. до температури дефлегмації. У випадку, коли Рд означає циклічну захисну групу, таку як ізопропіліденільна, бензиліденільна та біс-трет-бутилсиліленільна групи, відщеплення можна виконати у кислих умовах з використанням водного розчину оцтової кислоти або ТФОК.
РаО о й 9 | о дм
РоО "ОРа Асо іч м" АсО "Одес Аг! ії М
М З
Аг
Структура 4 Структура 5 Структура 6
Сполуки Структури 1 отримують шляхом гідролізу нітрильної функції у Структурі 4 до карбонової кислоти у водних кислотних (конц. НОСІ) або основних (МаонН) умовах при температурах між 20 та 100 "С, що супроводжують встановленням підходящого захисту або модифікацією вільних гідроксильних груп. Сполуки Структури 4 у свою чергу отримують, наприклад, за реакцією сполуки Структури 5 із сполукою Структури 6 у присутності Си! та ОІРЕА у розчинниках, таких як ТГФ або ДМФА (СіїскК Спетівігу іп СіІусозсіеєпсе: Мем ОемеІортепі апа зігаїецдціеєїх, 1-е видання, 2013, допйп УМіеує 5оп5), альтернативно реакцію можна провести у доступному для придбання реакторі безперервної дії (Мароипес), використовуючи мідну спіраль, у розчиннику, такому як ТГФ. Сполуки Структури 6 або доступні для придбання, або можна отримати у відповідності з методиками, відомими фахівцю у даній галузі техніки (бБупіпезів 2011, 22, 3604-3611). Сполуки Структури 5 можна отримати з відповідних похідних гулофуранози за допомогою способів, добре відомих фахівцю у даній галузі техніки (Сатбопуагаїе Незеагсі 1994, 251, 33-67; Віоогу. Мед. Спет. 2002, 10, 1911-2013). вв)"
Ь
А тв І
ОН
Структура 7
Сполуки Структури 2 отримують шляхом захисту сполук Структури 7 підходящою захисною силільною групою у стандартних умовах. Сполуки Структури 7 отримують за допомогою функціоналізації (15, 25)-транс-2-аміноциклогексанолу або (15, 25)-транс-2- аміноциклогептанолу, наприклад, шляхом відновного амінування з використанням підходящого карбонільного компоненту та відновнику, такого як Мав(ОАс)зН або МасмВнН», у підходящому розчиннику, такому як ДХМ, МеонН, ТГФ, ДМФА або їх суміші. Альтернативно, сполуки
Структури 7 отримують за реакцією циклогексеноксиду або циклогептеноксиду з аміном. Ця реакція приводить до утворення або рацемічних транс-аміноспиртів, або, при її проведенні з підходящим каталізатором, таким як описаний у Ога. Гей. 2014, 16, 2798-2801, забезпечує енантіомерно збагачені похідні. У випадку, коли сполуки Структури 7 використовують у рацемічній формі, діастереомери Структури З або Формули 1 можуть бути розділені після сполучення зі сполуками Структури 1, використовуючи методи, які добре відомі фахівцю у даній галузі техніки, такі як хіральна препаративна ВЕРХ або колонкова хроматографія на 51О».
У випадках, коли сполуки Формули (І) отримують у вигляді сумішей стереоізомерів, стереоїзомери можуть бути розділені за допомогою препаративної ВЕРХ з використанням ахіральних або хіральних нерухомих фаз, таких як колонка У/аїег5 ХВгідде С18, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм, або Оаїсе! СпігаІСе! 0О-Н (5-10 мкм), колонка Оаїсе! СпігаІРак ІН (5 мкм) або А5Б-Н (5 мкм) або ІВ (5 мкм), відповідно. Типові умови хіральної ВЕРХ являють собою ізократичну суміш елюенту А (СО»2) та елюенту В (ДХМ/МеОнН, 0,1 95 Е2МН у ЕЮН, Меон, ЕЮН), при швидкості потоку від 0,8 до 160 мл/хвил.).
Експериментальний розділ
Наступні приклади ілюструють винахід, але ніяким чином не обмежують його обсяг.
Усі температури вказані у "С. Доступні для придбання вихідні речовини використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без додаткового очищення. Якщо не зазначено інше, усі реакції проводили у атмосфері азоту або аргону. Сполуки очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (Віоїаде), за допомогою преп. ТШХ (ТШХ-пластини від Мегск, силікагель 60 Ег54) або за допомогою препаративної ВЕРХ. Характеристики сполук, описані у винаході, визначали за допомогою "Н-ЯМР (ВгиКег Амапсе ІІ, 400 МГц, Ойга піеТМ або
ВгооКег Амапсе ПП НО, Авсепа, 500 МГц), хімічні зсуви приведені у м. ч. відносно використовуваного розчиннику; мультиплетності: 5 - синглет, 4 - дублет, Її - триплет, д - квадруплет, дциїпі - квінтуплет, пех - гексет, пері - гептет, т - мультиплет, бг - широкий, константи взаємодії приведені у Гц); та/або за допомогою РХМС (час утримання їв приведено у хвил.; молекулярна маса, отримана для мас-спектру, приведена у г/моль), використовуючи перераховані нижче умови.
Використовувані методи визначення характеристик:
Значення РХ-МС часу утримання були отримані з використанням наступних умов елюювання:
А) РХ-МС (А):
Колонка 2ограх ККНО 5В-Ад, 1,8 мкм, 2,1 х 50 мм, термостатована при 40 "С. Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А- вода - 0,04 95 ТФОК; розчинник В - ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту складала 0,8 мл/хвил., а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (між двома послідовними точками часу використовувався лінійний градієнт):
Зо обіхвил)////// ЇЇ 77771707 1001 | їй2о | 190 | гло
Детектування: УФ на 210 нм.
В) РХ-МС (В):
Колонка М/агег5 ВЕН СТ18, 1,8 мкм, 1,2"50 мм, термостатована при 40 "С. Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А- вода ї- 13 мМ МНАОН; розчинник В - ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту складала 0,8 мл/хвил., а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (між двома послідовними точками часу використовувався лінійний градієнт): оббхвил)//// ЇЇ 77711707 171001 | 120 | 90 | 200
Детектування: УФ на 210 нм.
В) РХ-МС (0):
Колонка Асдийу ОРІ С СЗН С18 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм від Умаїег5, термостатована при 60 "С.
Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А- вода - 0,05 95 мурашиної кислоти; розчинник В - ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту складала 1 мл/хвил., а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Ї від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (між двома послідовними точками часу використовувався лінійний градієнт): обіхвил)////77777 77171011 150 | 790 | 1,95 | 490 | 500 о РозчинникА (ж). | 98 2 / 5 | 5 | 98 | 98 | 50 /
Детектування: УФ 214 нм.
Е) РХ-МС (Е):
Колонка Асдийу ОРІ С СЗН С18 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм від М/ай(ег5, термостатована при 60 "С.
Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А- вода ж 0,05 95 мурашиної кислоти; розчинник В - ацетонітрил ї- 0,045 95 мурашиної кислоти. Швидкість потоку елюенту складала 1 мл/хвил., а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Ї від початку елюювання узагальнені у таблиці нижче (між двома послідовними точками часу використовувався лінійний градієнт): обіхвил)////// Ї77170 | 750 | 190 | 7,995 | 490 | 500 о РозчинникА (ж) | 98 | 5 | 5 | 98 / 98 | 50
Детектування: УФ 214 нм
Операції очищення за допомогою препаративної РХ-МС були виконані з використанням умов, описаних нижче.
С) Препаративна РХ-МС (1):
Використовували колонку МУаїеге (М/аїег5 ХВгідде С18, 10 мкм ОВО, 30 х 75 мм). Два розчинники для елюювання були наступними: розчинник А - вода «т 0,5 95 розчину 25 95 МНАОН у воді; розчинник В ї- ацетонітрил. Швидкість потоку елюенту складала 75 мл/хвил., а характеристики складу елююючої суміші у функції часу Її від початку елюювання узагальнені у таблицях нижче (між двома послідовними точками часу використовувався лінійний градієнт): обіхвил)//// | 10 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66 о РозчинникА (ж). | 90 | 90 | 5 / 5 | 90 | 9
Детектування 210 нм.
Скорочення (у контексті даної заявки):
АВТ5 2,2'-азино-біс(З-етилбензотіазолін-6-сульфонова кислота
АсСОоН оцтова кислота водн. водний
Ви бутил (такий як у пВиї і - н-бутиллітій) прибл. приблизно
КХ колонкова хроматографія на силікагелі
КОНЦ. концентрований
СА 10-камфорсульфонова кислота рви 1,68-діазабіцикло|5.4.ФЗундец-7-ен дхХмМ дихлорметан
ОЕАЮО //дієтил-азодикарбоксилат
СІРЕА /М-етилдіїзопропіламін
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМФА диметилформамід
ДМСО диметилсульфоксид
ЕА етилацетат
ЕС НОЇ гідрохлорид М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїміду екв. (молярний(-е)) еквівалент(-и)
КЕ етил
КОН етанол
ЕБРО діетиловий ефір
Фх флеш-хроматографія год. година(-и)
НАТО гексафторфосфат З3-оксиду 1-(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-
Б|Іпіридинію гепт. гептан
НОВІ гідрат 1-гідроксибензотриазолу
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія в. В. високий вакуум
І АН алюмогідрид літію
ІА діізопропіламід літію
РХ рідинна хроматографія
М молярність (моль л"
Ме метил
МесмМ ацетонітрил
Меон метанол
Мо мас-спектроскопія хвил. хвилина(-и) н. нормальність
МаОМе метилат натрію
МаоїВи трет(третинний)-бутилат натрію ог оптична густина в/н впродовж ночі орг. органічний р-АВ5А п-ацетамідобензолсульфонілазид
РЯ(Риз)« тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О)
РРИз трифенілфосфін
РИ феніл
РТБА / п-толуолсульфонова кислота
Кк. т. кімнатна температура насич. насичений
ТВМЕ // трет-бутилметиловий ефір
ТВТО / тетрафторборат О-бензотриазол-1-іл-М, М,М';М'-тетраметилуронію
ІВи трет-бутил - третинний бутил
ТЕА триетиламін т трифторметансульфонат
ТФОК трифтороцтова кислота
ТІФ тетрагідрофуран тМ5 триметилсиліл
ТР пропілфосфоновий ангідрид їв час утримання
А- Одержання попередників та проміжних сполук бо Для синтезу сполук були отримані наступні попередники:
дсОо Асо дсо 5-4 0 о - м дсо т о о шо Посилання 1 м : Ос м : СМ ж шк , см - Ас Оде Одес у дес 7 помне столу? м Понез
Проміжна сполука 1: (ЗК, 45, 5Н, 6Н)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагідро-2Н-піран-2,3,5- триїл триацетат (ЗА, 45, 58, 6Н)-6-(ацетоксиметил)-4-азидотетрагідро-2Н-піран-2,3,5-триїл триацетат синтезують З (зак, 55, 65, бак)-5-(Н)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-2,2- диметилтетрагідрофурої2,3-4|П1,З|діоксол-б-олу, слідуючи літературним методикам з Посилання "Сагронуагайїе Везеєагсі 1994, 251, 33-67" та приведеній у ній посилальній літературі.
Проміжна сполука 2: (2К, ЗК, 4К, 5К, 65)-2-(ацетоксиметил)-6-ціано-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Проміжну сполуку 1 (10000 мг, 26,5 ммоль, 1 екв.) розчиняють у нітрометані (4 об.) (40 мл) та порціями додають триметилсилілціанід 98 95 (10,2 мл, 79,6 ммоль, З екв.) та діетилефірат трифториду бору (3,93 мл, 31,8 ммоль, 1,2 екв.) впродовж 30 хвил. Температуру підтримують нижче 35 "С за допомогою водяної бані. Суміш перемішують при к. т. впродовж 2 год. Суміш розподіляють між водою (400 мл), насич. водн. розчином бікарбонату (100 мл) та ТВМЕ (300 мл). Водн. фазу ще один раз екстрагують за допомогою ТВМЕ (200 мл) та орг. фази два рази промивають сумішшю вода/сольовий розчин (прибл. 5:1) та сольовим розчином, та сушать над
Ма5Ох. ТВМЕ випарюють на роторному вакуумному випарнику при 20 "С. Сиру проміжну сполуку очищують шляхом фільтрування на 5іО2 (150 мл картридж, наповнений на 3/4,
ДХМ/ТВМЕ 10:1). Проміжну сполуку відразу використовують на наступній стадії.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5: 5,47 (аа, 9У1-0,7 Гц, 92-32 Гц, 1 Н), 5,17 (ї, 9-10,3 Гц, 1 Н), 5,04 (а, 9-101 Гц, 1 Н), 4,22 (аа, 91-32 Гц, 92-10,4 Гц, 1 Н), 4,15 (дад, 1-08 Гц, 92-45 Гц, У3-7,2 Гц, 1 Н), 4,03-4,08 (т, 1 Н), 3,97 (аа, 91-74 Гц, 92-11,7 Гц, 1 Н), 2,18 (5, З Н), 2,15 (т, З Н), 2,04 (5, З
Н).
Проміжна сполука За: (2, ЗК, 4К, 5К, 65)-2-(ацетоксиметил)-6-ціано-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Проміжну сполуку 2 розчиняють у ДМФА (80 мл) та додають 5-етиніл-1,2,3-трифторбензол (312 мг, 21,2 ммоль, 0,8 екв.), ОІРЕА (13,6 мл, 79,6 ммоль, З екв.) та Си! (505 мг, 2,65 ммоль, 0,1 екв.) у атмосфері Мг. Жовту суміш перемішують при к. т. впродовж 1 год. Спостерігають екзотермічну реакцію. Жовтий розчин повільно виливають на воду (800 мл) та перемішують впродовж 10 хвил. Бежевий осад відфільтровують та фільтрат відкидають. Бежеву тверду речовину промивають Меон та потім розчиняють у ЕА (300 мл) та перемішують впродовж 10 хвил. Тонкодисперсні Си залишки відфільтровують та фільтрат промивають розчином МНС (напівнасичений) та сольовим розчином, сушать над М95О4 та концентрують. Залишок розтирають з МеонН (прибл. 100 мл), відфільтровують та сушать у в. в. з одержанням цільової
Проміжної сполуки За у вигляді бежевої твердої речовини.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5: 8,85 (5, 1 Н), 7,81-7,85 (т, 2 Н), 5,91 (т, 1 Н), 5,64 (да, 91-31
Гц, 92-11,0 Гц, 1 Н), 5,51 (да, 91-50,7 Гц, 923,0 Гц, 1 Н), 5,24 (а, 9-9,9 Гц, 1 Н), 4,43-4,46 (т, 1 Н), 4,03-4,12 (т, 2 Н), 2,10 (5, З Н), 2,04 (т, З Н), 1,94 (т, З Н), РХМС (А): їн-0,86 хвил.; МАНІ - 577,28
Проміжна сполука ЗБ: (28, ЗА, 48, 5, 65)-2-(ацетоксиметил)-6-ціано-4-(4-(3,5- дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою За, використовуючи підходящу похідну алкіну (доступну для придбання). РХМС (А): їн-0,95 хвил.; МАНІ: - 479,23
Проміжна сполука Зс: (2, ЗЕ, 4, 5, 65)-2-(ацетоксиметил)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-6-ціанотетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою За, використовуючи підходящу похідну алкіну (доступну для придбання). РХМС (А): ї8-1,00 хвил.; МАНІ: - 513,28
Проміжна сполука За: (2, Зк, 4, 5К, 65)-2-(ацетоксиметил)-6-ціано-4-(4-(3,5-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою За, використовуючи підходящу похідну алкіну (доступну для придбання). РХМС (А): ї8-0,98 хвил.; МАНІ - 493,26
Проміжна сполука Зе: (2, ЗЕ, 4К, 5, 65)-2-(ацетоксиметил)-6-ціано-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3,5-діїл діацетат
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою За, використовуючи підходящу похідну алкіну (доступну для придбання). РХМС (А): ї8-0,91 хвил.; МАНІ - 461,18
Проміжні сполуки З додатково функціоналізують, як показано на схемі нижче дсО но -- --
З но о о о -- о о сн : см зн . он ин : он Се : он
У Одес ун бно у бно ун ;/в о
Аг! Аг Аг! Аг! в
Проміжна Проміжна Проміжна Проміжна сполука З сполука 4 М, сполука 5 сполука 6 дсо С С
АсО о о о -0--О-- о о он лк : он шк ї шк ї п у Одес о у оно у /В о
Аг! Аг Аг й сполука 7 сполука В сполука 9
Проміжна сполука 4а: (2К, ЗК, 45, 5К, 6К)-3,5-дигідрокси-б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
Проміжну сполуку За (2800 мг, 5,64 ммоль, 1 екв.) суспендують у 25 95 НСІ (20,6 мл, 169 ммоль, 30 екв.) та нагрівають із зворотним холодильником впродовж 1,5 год. Розчин наносять на силікагелеву колонку МСІ? (прибл. 100 мл силікагелю) з водою. Колонку елююють водою до нейтрального рН (5 фракцій по 40 мл). Сполуку потім елююють сумішшю НгО/Месм (3:1).
Фракції по 40 мл відбирають. Фракції, що містять продукт, спочатку концентрують у вакуумі для видалення Месм та потім піддають сублімаційній сушці з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв-0,59 хвил.; МАНІ: - 390,22
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 56: 12,88-12,90 (Брг, 1 Н), 8,79 (5, 1 Н), 7,86 (аа, 9У1-6,8 Гц, 92-91
Гц, 2 Н), 5,43-5,46 (т, 1 Н), 5,30 (а, 9-6,2 Гц, 1 Н), 4,84 (аа, 91-30 Гц, 92-10,8 Гц, 1 Н), 4,72 (а, 20. 0-0,5 Гц, 1 Н), 4,36 (Її, 9-10,0 Гц, 1 Н), 3,94 (да, 91-3,0 Гц, 92-6,0 Гц, 1 Н), 3,85 (й, 9У-9,4 Гц, 1 Н), 3,71 (6 9-6,5 Гц, 1 Н), 3,48-3,55 (т, 2 Н)
Проміжна сполука 4р: (2, ЗК, 45, УК, 6К)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5- дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 4а. РХМС (А): Їв-0,55 хвил.; (МАНІ - 371,90
Проміжна сполука 4с: (2, ЗЕ, 45, ЗК, 6К)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 4а. РХМС (А): їв-0,64 хвил.; МАНІ" - 406,20
Проміжна сполука 44: (2, ЗЕ, 45, 5К, 6К)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-3,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 4а. РХМС (А): їв-0,61 хвил.; (МАНІ. - 386,17
Проміжна сполука 4е: (2, ЗК, 45, 5К, 6К)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5- дигідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 4а. РХМС (А): ї8-0,50 хвил.; МАНІ" - 354,11
Проміжна сполука ба: (4ак, бК, 7К, 8К)-7-гідрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропірано/3,2-4111,З|діоксин-6-карбонова кислота
Проміжну сполуку 4а (1780 мг, 4,57 ммоль, 1 екв.) розчиняють у ТГФ (80 мл) та додають 2,2- диметоксипропан (1,17 мл, 9,14 ммоль, 2 екв.) з наступним додаванням моногідрату РТЗА (16,1 мг, 0,0914 ммоль, 0,02 екв.) при к. т.
Суміш нагрівають до 75"С впродовж 1,5 год. та 20-25 мл розчинники відганяють з використанням приладу Діна-Старка. Розчин охолоджують до к. т. та потім розбавляють ЕА та промивають 10 95 розчином лимонної кислоти, водою та сольовим розчином. Орг. шар сушать над М950О4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку проміжної сполуки у вигляді бежевої твердої речовини.
РХМС (А): ї8-0,8 хвил.; (МАНІ: - 430,20
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) б: 12,85-13,10 (т, 1 Н), 8,67 (5, 1 Н), 7,88 (да, 91-91 Гц, 9У2-6,8 Гц, 2 Н), 5,45-5,59 (т, 1 Н), 4,98 (аа, 9У1-10,7 Гц, 923,4 Гц, 1 Н), 4,32-4,38 (т, 2 Н), 4,01-4,03 (т, 1 Н), 3,94 (а, 9-9,3 Гц, 1 Н), 3,71-3,76 (т, 2 Н), 1,32 (5, З Н), 1,21 (5, З Н)
Проміжна сполука 5Б: (4аН, 6Н, 7, 8Н, ван)-8-(4-(3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)- 7-гідрокси-2,2-диметилгексагідропіраної|3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): Іїв-:0,76 хвил.; (МАНІ: - 412,29
Проміжна сполука 5с: (4ан, б, 78, 8Н, 8ван)-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-гідрокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 5а. РХМС (А): Ів-0,84 хвил.; (МАНІ: - 446,24
Проміжна сполука 54: (4ак, бКк, 7/К, 8К, вак)-8-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-гідрокси-2,2-диметилгексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою 5а. РХМС (А): ї8-0,81 хвил.; МАНІ" - 426,27
Проміжна сполука 5е: (4ак, б, 7/К, 8К, вак)-8-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7- гідрокси-2,2-диметилгексагідропіраної|3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): Їїв-:0,72 хвил.; МАНІ" - 394,19
Проміжна сполука ба: (4ак, бК, /К, 8К, 8ак)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Стадія 1: метил (4ак, бК, 7, 8, вак)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноЇЗ3,2-4111,3)діоксин-6-карбоксилат
Розчин Проміжної сполуки 5а (3180 мг, 7,41 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (сухий) (14,8 мл) та ТГгФ (сухий) (29,6 мл) охолоджують до 0 "С та додають диметилсульфат" 99,8 95 (1,44 мл, 15,2 ммоль, 2,05 екв.) з наступним додаванням Ман (55 95 дисперсія у мінеральному маслі) (622 мг, 15,6 ммоль, 2,1 екв.-). Суміш перемішують при 0 "С впродовж 30 хвил. та потім при к. т. впродовж З год. Суміш охолоджують до 0 "С знову та гасять шляхом додавання насич. розчину
МНаАСІ. Суміш розбавляють водою та ЕА та шари розділяють. Орг. шар промивають водою та сольовим розчином, та водн. шар один раз повторно екстрагують за допомогою ЕА. Об'єднані орг. шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують та випарюють. Залишок осаджують з суміші ТВМЕ/гепт. та безбарвну тверду речовину відфільтровують та промивають невеликою кількістю ТВМЕ та сушать у в. в. Цільовий складний метиловий ефір виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв-0,98 хвил.; МАНІ" - 458,22 " У якості реагенту можна використовувати йодметан, що з таким же успіхом забезпечує той самий продукт.
Стадія 2: (4ак, 6к, 7к, 8К, вакК)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4І11,3)діоксин-6-карбонова кислота
Проміжну сполуку зі стадії 71 (1546 мг, 3,38 ммоль, 1 екв.) розчиняють у суміші тТгФ/Меон/нго 3:2:1 (34,1 мл) та додають моногідрат гідроксид літію (217 мг, 5,07 ммоль, 1,5 екв.) прик. т.
Суміш перемішують при к. т. впродовж 4 год. Суміш розбавлять водою, підкислюють 0,1 н.
НСІ та два рази екстрагують за допомогою ЕА. Орг. шари промивають сольовим розчином, об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. Залишок розтирають у
ТВМЕ. Білу тверду речовину відфільтровують та промивають ТВМЕ та сушать у в. в. з одержанням цільової проміжної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): ї8-0,87 хвил.; (МАНІ: - 444,25
Проміжна сполука бр: (4ак, бК, 7/К, 85, вак)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-7-«(триметилсиліл)окси)-гексагідропіраноЇ3,2-411И1,3|діоксин-6-карбонова кислота
До розчину Проміжної сполуки ба (2000 мг, 4,66 ммоль, 1 екв.) та 2,6-лутидину (0,192 мл, 163 ммоль, 3,5 екв.) у сухому ДХМ (5 мл) краплями додають триметилсиліл трифторметансульфонат (0,255 мл, 1,4 ммоль, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішують при 0" впродовж 4,5 год. Знову додають 2,6б-лутидин (1,09 мл, 9,32 ммоль, 2 екв.) та триметилсиліл трифторметансульфонат (1,69 мл, 9,32 ммоль, 2 екв.) при 0 "С, та перемішування продовжують при 0"С. Знову додають 2,б-лутидин (1,09 мл, 9,32 ммоль, 2 екв.) та триметилсиліл трифторметансульфонат (0,506 мл, 2,79 ммоль, 0,6 екв.), та перемішування продовжують впродовж 1 год. Суміш розбавляють ДХМ та гасять водою при 0 "С. Шари розділяють та орг. шар один раз промивають водою та сольовим розчином. Орг. шар фільтрують через фазорозділювач та випарюють. Сиру речовину сушать у в.в. та використовують без очищення через її нестабільність.
Проміжна сполука бс: (4ак, 6, 7, 85, вак)-7-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-2,2-диметил- 8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідро-піраноЇ3,2-4111,З|діоксин-6-карбонова кислота
До розчину Проміжної сполуки ба (50 мг, 0,116 ммоль, 1 екв.-) у сухому ДХМ (1 мл) у атмосфері М2 при 0 "С додають 2,6-лутидин (0,0274 мл, 0,233 ммоль, 2 екв.) з наступним додаванням трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонату (0,03 мл, 0,128 ммоль, 1,1 екв.).
Помаранчевий розчин потім перемішують при 0 "С впродовж 1,5 год. Суміш перемішують при к. т. в/н. Знову додають трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат (0,0267 мл, 0,116 ммоль, 1 екв.) та 2,6-лутидин (0,0271 мл, 0,233 ммоль, 2 екв.) при 0 "С, та суміш перемішують при 0"С впродовж 1 год. Суміш гасять 1095 розчином лимонної кислоти та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. шари сушать з використанням фазорозділювача та потім концентрують при зниженому тиску. Реакційну суміш розчиняють у суміші МеСМ/вода 1/1 (1 мл) та обробляють НСООН (0,5 мл). Суспензію перемішують при к. т. впродовж 1 год. та потім фільтрують. Тверду речовину очищують за допомогою ФХ, використовуючи СотрбіРіазнй (4 г БІО» колонка; градієнт: від гепт. до гепт./ЕА 1/2 за 15 хвил.) з одержанням цільового продукту у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): ї8-1,07 хвил.; МАНІ" - 544,30
Проміжна сполука ба: (4ак, бк, /Кк, 85, 8вак)-7-ацетокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
До розчину Проміжної сполуки 5а (500 мг, 1,16 ммоль, 1 екв.) у ДХМ (11,6 мл) та ТЕА (0,648 мл, 4,66 ммоль, 4 екв.) додають АсгО (0,22 мл, 2,33 ммоль, 2 екв.) з наступним додаванням
ОМАР (14,2 мг, 0,116 ммоль, 0,1 екв.). Суміш перемішують при к. т. в/н. Суміш розбавляють водою та ДХМ. Значення рН обережно доводять до 5-6 за допомогою 10 95 розчину лимонної кислоти та шари розділяють. Водн. шар один раз повторно екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані орг. шари сушать над Мо95О5, фільтрують та випарюють. Залишок осаджують з суміші
ТВМЕ/гепт. ї- невелика кількість МеОН. Безбарвну тверду речовину відфільтровують та промивають ТВМЕ з одержанням цільової проміжної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): ї8-0,87 хвил.; (МАНІ - 472,11
Проміжна сполука бе: (4ак, б, 7Кк, 85, вакК)-7-ацетокси-8-(4-(3,5-дифтор-феніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропірано!3,2-4111,3)діоксин-6-карбонова кислота
Отримують зі сполуки 505 за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): їн-0,83 хвил.;
ІМ-АНІ" - 454,01
Проміжна сполука б: (4ак, 6, 7Кк, 85, вак)-7-ацетокси-8-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраноїЇ3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують зі сполуки 5с за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): ї8-0,90 хвил.;
ІМ-АНІ: - 487,96
Проміжна сполука бо: (4ак, бк, 7, 85, вак)-7-ацетокси-8-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропіраноїЇ3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Отримують зі сполуки 5а за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): їн-0,88 хвил.;
ІМ-АНІ" - 468,09
Проміжна сполука би: (4ан, б, 78, 85, ван)-7-ацетокси-8-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-2,2-диметилгексагідропірано!3,2-4111,3)діоксин-6-карбонова кислота
Отримують зі сполуки 5е за аналогією з Проміжною сполукою ба. РХМС (А): їв-0,79 хвил.;
ІМ-АНІ" - 436,04
Проміжна сполука 7а: (2К, ЗК, 45, 5К, 6К)-3,5-діацетокси-6-(ацетоксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбонова кислота
До суспензії Проміжної сполуки 4а (1500 мг, 3,85 ммоль, 1 екв.) у АсгО (2,04 мл, 21,2 ммоль, 5,5 екв.) додають 70 95 розчин перхлорної кислоти у воді (0,00831 мл, 0,0963 ммоль, 0,025 екв.) при 0 "С. Суміш перемішують при 0 "С впродовж 5 хвил. та потім дають нагрітися до к. т. та перемішують впродовж ночі. Суміш охолоджують до 0 "С та розбавляють водою (50 мл) та ТГФ (5 мл). Суміші дають нагрітися до к. т. (26 "С, екзотермічний гідроліз).
Суміш охолоджують до 0-5 "С та осаджений продукт відфільтровують, промивають водою та сушать у в. в. впродовж ночі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (А): ї8-0,85 хвил.; МАНІ: - 516,13
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б: 13,38 (а, 1 Н), 8,84 (5, 1 Н), 7,70-7,95 (т, 2 Н), 5,73 (аа,
У1-11,0 Гц, 9У2-9,5 Гц), 5,67 (да, 91-11,1 Гц, 92-3,2 Гц), 5,42-5,45 (т, 1 Н), 4,37-4,42 (т, 1 Н), 4,36
(а, 9-9,5 Гц, 1 Н), 4,08 (аа, 9У1-11,5 Гц, 92-5,6 Гц, 1 Н), 4,04 (ад, 91-11,5 Гц, 9У2-7,0 Гц, 1 Н), 2,08 (5, З Н), 2,01 (5, З Н), 1,82 (5, З Н)
Проміжна сполука ва: (25, 4ак, бКк, 7/К, 8К, 8вак)-7-гідрокси-2-феніл-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Проміжну сполуку 4а (1 г, 2,57 ммоль) розчиняють у МесмМм (50 мл). Додають диметилацеталь бензальдегіду (1 мл) з наступним додаванням РТ5А (0,035 г, 0,07 екв.). Суміш перемішують при к. т. впродовж 16 год. Леткі речовини видаляють при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕА та насич. розчином МНАСІ. Орг. фазу сушать над Мд5О». та концентрують з одержанням цільової проміжної сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв-0,89 хвил.; МАНІ: - 478,17
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСОО-4аб) 5: 12,17-13,30 (т, 1 Н), 8,89 (5, 1 Н), 7,84 (аа, У1-9,0 Гц, 92-6,8
Гц, 2 Н), 7,32-7,36 (т, 4 Н), 5,54 (5, 1 Н), 5,15 (аа, У1-10,7 Гц, 923,5 Гц, 1 Н), 4,45-4,52 (т, 2 Н), 4,08-4,16 (т, 2 Н), 4,02 (а, 9-9,4 Гц, 1 Н), 3,93 (т, 1 Н)
Проміжна сполука За: (25, 4ак, 6бК, /К, 85, 8вак)-7-ацетокси-2-феніл-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбонова кислота
Проміжну сполуку ва (1,13 г, 2,37 ммоль, 1 екв.) розчиняють у ДХМ (30 мл) та додають ТЕА (1,3 мл, 9,47 ммоль, 4 екв.) та ангідрид оцтової кислоти (0,447 мл, 4,73 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішують при к. т. впродовж ночі. Додають насич. розчин МНАСІ (20 мл) та отриману у результаті суміш перемішують при к. т. впродовж 10 хвил. Отриманий у результаті осад відфільтровують та промивають ДХМ та водою. Сирий продукт, висушений у в.в., все ще містить деяку кількість солей. У зв'язку з цим тверду речовину промивають розчином лимонної кислоти (10 95) та водою та знову сушать у в. в.
РХМС (А): їв-0,94 хвил.; МАНІ - 520,16
Одержання проміжних сполук Структури 7 та Структури 2
Проміжні сполуки Структури 7 отримують за допомогою а) реакції відновного амінування 2- аміноциклогексанолу або 2-аміноциклогептанолу з альдегідом, б) реакції алкілування алкілгалогенідом або с) реакції розкриття епоксидного циклу, як показано нижче: , до
Н Ж - вм - В-ШН-6ИУ- С» 2 І н д
Он он Ге;
Проміжна сполука 10: (15, 25)-2-(З-хлорбензил)аміно)циклогексан-1-ол
До розчину гідрохлориду цис-2-аміноциклогексанолу (100 мг, 0,868 ммоль, 1 екв.) у суміші
ДХМ/Меон 4/1 (2,5 мл) додають З3-хлорбензальдегід (0,109 мл, 0,955 ммоль, 1,1 екв.) при к. т.
До отриманого у результаті розчину у атмосфері азоту додають ціаноборогідрид натрію (68,9 мг, 1,04 ммоль, 1,2 екв.) при к. т., та розчин перемішують при к. т. впродовж 4 год. Знову додають ціаноборогідрид натрію (28,7 мг, 0,434 ммоль, 0,5 екв.) при к. т., та суміш перемішують при к. т. впродовж ночі. Суміш гасять водою та підлужують 25 95 водн. розчином МНАОН. Суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані орг. шари випарюють. Залишок повторно розчиняють у МесСмМ та підлужують 25595 водн. розчином МНАОН. Продукт очищують за допомогою преп. РХМС (І). Фракції, що містять продукт, піддають сублімаційній сушці з одержанням цільового аміноспирту у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): їв-0,58 хвил.; МАНІ: - 240,25
Наступні проміжні сполуки отримують за аналогією з методикою одержання Проміжної сполуки 10:
Проміжн. Ів (хвил.| Дані МС (15, 25)-2-((З-етинілбензил)аміно)-циклогексан-1-ол (15, 25)-2-(фенетиламіно)циклогексан-1-ол (15, 25)-2-(4-хлорбензил)аміно)-циклогексан-1-ол (15, 25)-2-(2-хлорбензил)аміно)-циклогексан-1-ол (18,25) 2-(2Ч(трифторметил)бензил)аміно)- циклогексан" (185,25) 2-((Зкпорпіридин-4-іл)метил) аміно)циклогексан" (15, 25)-2-((2-(трифторметил)піридин-3- іл)уметил)аміно)циклогексан-1-ол
18 (15, 2з)-е-((4-(трифторметил)піридин-3- 0,49 (А) 275,23 іл)уметил)аміно)циклогексан-1-ол 19 (15, 2з)-е-((3-(трифторметил)піридин-2- 0,55 (А) 275,24 іл)уметил)аміно)циклогексан-1-ол (15, 25)-2-((2-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)- 046 (В) 210,35 аміно)циклогексан-1-ол 24 (15, 2з)-е-((2-аміно-4-хлортіазол-5-іл)- 0,6 (В) 262,16 метил)аміно)циклогексан- 1-ол (15, 25)-2-(ізоксазол-4-ілметил)аміно)-циклогексан-1-ол 0,53 (В) 197,36 (15,25) 2((5 хлорфуран-2-л)метил)аміно)-циклогексан" 0,8 (В) 230,22 (15, 25)-2-((ізотіазол-4-ілметил)аміно)-циклогексан-1-ол 0,57 (В) 213,17 (15, 25)-2-((1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)- 049 (В) 210,26 аміно)циклогексан-1-ол (15,25) 2((2 бромтіазол-4 іп)метил)аміно)-циклогексан" 071 (В) 291,13 (15, 25)-2-((2-морфолінотіазол-5-іл)метил)- 053 (В) 298,17 аміно)циклогексан-1-ол (185,25) 24((5 кпортіофен'2-ілуметил)аміно)-циклогексан" 0,91 (В) 2462 (в, 25)-2-((Б-хлортіазол-2-іл)метил)аміно)-циклогексан-1- 077 (В) 2472 30 (15, 25)-2-((1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)метил)- 0,52 (В) 210,34 аміно)циклогексан-1-ол
Одержання сполук Структури 2, захищених силільною захисною групою:
Сполуки Структури 7 можна додатково захистити по гідрокси групі, слідуючи приведеним нижче методикам:
Проміжна сполука 31: (15, 25)-М-(2-(трифторметил)бензил)-2- (триметилсиліл)окси)циклогексан-1-амін
До розчину Проміжної сполуки 15 (556 мг, 2,03 ммоль, 1 екв.) та 2,6-лутидину (0,479 мл, 4,07 ммоль, 2 екв.) у сухому ДХМ (10 мл) при 0"С краплями додають 99595 триметилсиліл трифторметансульфонат (0,558 мл, 3,05 ммоль, 1,5 екв.). Суміш перемішують при 0" впродовж 5 хвил. та потім дають нагрітися до к. т. Суміш гасять водою та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. шари сушать з використанням фазорозділювача та потім концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину абсорбують на ізолюті та очищують за допомогою ФХ СотрБіРіазп (12 г колонка Кедібер, 0-100 95 ЕА у гепт. впродовж 10 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку проміжної сполуки (545 мг) у вигляді безбарвного масла.
РХМС (В): їв-1,41 хвил.; (МАНІ: - 346,23
Проміжна сполука 32: (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(2- (трифторметил)бензил)циклогексан-1-амін
До розчину Проміжної сполуки 15 (2000 мг, 7,32 ммоль, 1 екв.) та 2,6-лутидину (1,7 мл, 14,6 ммоль, 2 екв.) у сухому ДХМ (80 мл) при 0 "С краплями додають трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат (2,52 мл, 11 ммоль, 1,5 екв.). Суміш перемішують при 0 "С впродовж 5 хвил. та потім дають нагрітися до к. т. Суміш гасять водою та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані орг. шари сушать з використанням фазорозділювача та потім концентрують при зниженому тиску. Сиру речовину абсорбують на ізолюті та очищують за допомогою ФХ СотрбБіРіазп (40 г колонка Кедібер, 0-100 95 ЕА у гепт. впродовж 10 хвил.) з одержанням зазначеної у заголовку проміжної сполуки у вигляді жовтуватого масла.
РХМС (А): їв-0,96 хвил.; МАНІ" - 388,27
Наступні проміжні сполуки отримують аналогічним чином: . Дані МС
Проміжн. Ів (хвил. 33 (15, 25)-М-(2-хлорбензил) -2- | 1,87 (В) 812,51 (триметилсиліл)окси)циклогексан-1-амін за (15, 25)-е-«Ктрет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((3- | 0,96 (А) 389,28 (трифторметил)піридин-2-іл)метил)-циклогексан-1-амін з5 (15, 25)-М-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-метил)-2- 1716 (В) 34027 (триметилсиліл)окси)-циклогексан-1-амін " " (15, 25)-М-(4-метилпіримідин-5-іл)метил)-2- 36 (триметилсиліл)окси)циклогексан-1-амін 0,98 (В) 294,23 трет-бутил 4-(((15, 25)-2-(трет-бутил- 37 диметилсиліл)окси)циклогексил)аміно)-метил)-5-метил- 0,98 (А) 424 43 1Н-імідазол-1-карбоксилат (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((4- 38 хлорізотіазол-5-іл)уметил)циклогексан-1-амін 0,87 (А) 361,22 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((3- 39 метилтіофен-2-іл)метил)циклогексан-1-амін 0,93 (8) 340,30 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1-метил- 40 1Н-пірол-2-іл)метил)-циклогексан-1-амін 0,92 (5) 323,37
ШИ (15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((3- беа(А; 3023 я хлортіофен-2-іл)метил)циклогексан-1-амін 0,94 (А) 360,23 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((4- 42 метилтіазол-5-іл)метил)циклогексан-1-амін О.А (А) 341,30 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1-метил- 43 1Н-імідазол-2-іл)уметил)-циклогексан-1-амін 0,79 (8) 324,36 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((2- 44 метилтіофен-3-іл)метил)циклогексан-1-амін 0,9а (А) 340,31 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(2- 45 метоксибензил)циклогексан-1-амін 0,96 (2) 350,22 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(2,6- 46 диметоксибензил)циклогексан-1-амін 1,00 (А) ЗВО, 21 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1-етил-1 Н- 47 піразол-5-іл)метил)-циклогексан-1-амін 0,85 (4) 337,74 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1- 48 ізопропіл-1 Н-піразол-5-іл)метил)-циклогексан-1-амін 0,89 (А) 352,31 (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1- 49 (циклопропілметил)-1 Н-піразол-5-іл)метил)циклогексан- 1- 0,90 (А) 364,15 амін (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1,3- 50 диметил-1Н-піразол-5-іл)метил)-циклогексан-1-амін 0,85 (А) 338,02
ЩЕ (15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-((1-метил- бве(А; 0 37333 91 1Н-індол-2-іл)метил)-циклогексан-1-амін 0,99 (А) 373,33
Бо (15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси) -М-(3- 0,95 (А) 353,96 хлорбензил)циклогексан-1-амін
Проміжна сполука 53: (15, 25)-2-((4-«(трифторметил)піримідин-5- іл)уметил)аміно)циклогексан-1-ол
Стадія 1: (4-"трифторметил)піримідин-5-іл)метанол 4-(Трифторметил)піримідин-5-карбонову кислоту (1000 мг, 5,21 ммоль, 1 екв.) розчиняють у
ТГФ (26 мл, 26 ммоль, 5 екв.) та охолоджують до -10 "С (баня з сухим льодом). Додають 4- метилморфолін (1,17 мл, 10,4 ммоль, 2 екв.) при температурі від -15 до -10 "С з наступним додаванням етилхлорформіату (0,77 мл, 7,81 ммоль, 1,5 екв.) при внутрішній температурі від - 20 до -10 "С. Повільно додають ТГФ (10 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче -10 "С, для покращення перемішування. Суміш витримують при -10 "С впродовж 30 хвил. Через 30 хвил. додають борогідрид натрію (761 мг, 19,5 ммоль, З екв.) при -10 "С та перемішування при цій температурі продовжують впродовж 5 хвил. Потім баню з сухим льодом замінюють на льодяну баню, та суміш перемішують при 0 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш гасять водою (30 мл), підкислюють за допомогою 1095 розчину лимонної кислоти до рН 4-5 та потім екстрагують н-бутанолом (3х). Орг. шари об'єднують, сушать над Ма5О.4, фільтрують та випарюють з одержанням сирого помаранчевого масла, яке все ще містить деяку кількість солей. Суміш суспендують у ДХМ та солі відфільтровують. Фільтрат концентрують та залишок очищують за допомогою ФХ СотрбіРіІазй (12 г колонка КедізЗер, 10-100 95 ЕА у гепт.). Проміжний спирт виділяють у вигляді жовтого масла.
РХМС (А): їв-0,49 хвил.; МАНІ" - 220,3
Стадія 2: 4--трифторметил)піримідин-5-карбальдегід
Вищезгаданий спирт (365 мг, 2,05 ммоль, 1 екв.) розчиняють у ДХМ (15 мл) та додають активований оксид марганцю(ІМ), (3001 мг, 29,3 ммоль, 14,32 екв.) при к. т. Суміш перемішують при к. т. в/н. Суміш фільтрують через скловолоконний фільтр та фільтрат випарюють з одержанням зазначеного у заголовку альдегіду у вигляді жовтого масла.
Стадія 3: (15, 25)-2-((4-«трифторметил)піримідин-5-іл)метил)аміно)-циклогексан-1-ол (15, 25)-2-Аміноциклогексанол (150 мг, 1,26 ммоль, 1 екв.) та вищезгаданий альдегід (245 мг, 1,39 ммоль, 1,1 екв.) розчиняють у суміші ДХМ/МеоН 4/1 (5 мл) та порціями додають ціаноборогідрид натрію (100 мг, 1,52 ммоль, 1,2 екв.) при к. т. Суміш перемішують при к. т. впродовж З год. Суміш розбавляють ДХМ та обережно гасять водою. Суміш підлужують 25 95 розчином МНАОН та шари розділяють (фазорозділювач). Органічний шар концентрують та сирий продукт очищують за допомогою ФХ (СотрінРіазі, 4 г колонка Кедізер, 0-10 95 МеОнН у
ЕА) з одержанням зазначеної у заголовку проміжної сполуки у вигляді жовтого масла.
РХМС (А): їв-0,46 хвил.; (МАНІ - 276,27
Проміжна сполука 54: рац-М-(1А"28")-2-«((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-циклогексил)-3,4- дифторанілін
Стадія 1: рац-(1 А" 287)-2-((3,4-дифторфеніл)аміно)циклогексан-1-ол
Циклогексеноксид (0,258 мл, 2,5 ммоль, 1 екв.) та 3,4-дифторанілін (391 мг, З ммоль, 1,2 екв.) змішують з водою (4 мл) та нагрівають при 90 "С впродовж ночі. Суміш розбавляють водою та ЕА та орг. фазу сушать над Мд5О»х та концентрують. Продукт очищують за допомогою
ФХ (гепт./ЕА 4:1-1:1) з одержанням цільового аміноспирту у вигляді коричневого масла.
РХМС (А): їв-:0,71 хвил.; (МАНІ: - 228,24
Стадія 2: рац-М-(1 В" 287)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-3,4-дифторанілін
До розчину Проміжної сполуки зі стадії 1 (320 мг, 1,41 ммоль, 1 екв.) та 2,6-лутидину (0,328 мл, 2,82 ммоль, 2 екв.) у сухому ДХМ (14,1 мл) краплями додають трет-бутилдиметилсиліл трифторметансульфонат (0,485 мл, 2,11 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С впродовж 5 хвил. Суміш розбавляють 10 мл води. Шари розділяють (фазорозділювач) та водн. фазу два рази повторно екстрагують за допомогою 5 мл ДХМ. Орг. шар випарюють та сушать у в. в. впродовж ночі.
Сирий продукт очищують за допомогою ФХ (СотрБіБіази, 12 г колонка Кеаібер, 0-50 95 ЕА у гепт.) з одержанням цільової проміжної сполуки у вигляді помаранчевого масла.
РХМС (А): ї8-1,27 хвил.; МАНІ" - 342,00
Наступні сполуки отримують за аналогією з Проміжною сполукою 54, стадії 1 та 2.
Проміжн. Ів (хвил.| Дані МС рац-м-(т1А"2НВ")-2-(трет-бутилдиметил-силіл)-окси)- циклогексил)-3З-хлоранілін рац-м-(т1А"2НВ")-2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)- циклогексил)-3,5-дихлоранілін
М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)- окси)циклогексил)-3-метоксианілін 3-((15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)- окси)циклогексил)аміно)-5-хлор-бензонітрил диметилсиліл)окси)циклогексил)аміно)-бензонітрил силіл)окси)циклогексил)аміно)-о-метилбензонітрил " " 3-((15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)- окси)циклогексил)аміно)-5-метокси-бензонітрил " " силіл)окси)циклогексил)-З-хлор-5-метиланілін
З-бром-М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметил-силіл)окси)- иклогексил)анілін рац-3-((18, 28)-2-((трет-бутилдиметил-силіл)окси)- циклогексил)аміно)-бензонітрил " " рац-м-(1В, 28)-2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)- циклогексил)-5-хлор-2-метиланілін вв рац-М-(18, 28)-2-((трет-бутилдиметил-силіл)окси)- циклогексил)-3-хлор-4-фторанілін " " силіл)окси)циклогексил) -3З-хлор-4-
111111 | (рифторметиланілін нини рац-З-бром-М-(1А, 28)-2-«(трет-бутил- що 1,28 402,06 диметилсиліл)окси)циклогексил)-4-фторанілін рац-М-(1В, 28)-2-«трет-бутилдиметил-силіл)окси)- - . 1,25 363,13 циклогексил)бензої4|тгіазол-б-амін 70 рац-М-(1 В, 28)-г-«(трет-бутилдиметил- | | 123 377714 силіл)окси)циклогексил)-2-метил-бензої|4|гіазол-б-амін рац-М-(1В, 28)-2-«трет-бутилдиметил-силіл)окси)- 71 г. 1,91 408,13 циклогексил)-3-хлор-5-(трифторметил)уанілін 79 рац-З-бром-М-(1 В, 28)-2-«(трет-бутил- Що 1,33 420,01 диметилсиліл)окси)циклогексил)-5-хлоранілін 73 рац-3,5-дибром-М-(1 А, 28)-2-(трет- що 1,34 463,92 бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)-анілін 74 рац-М-(1 В, 2Н)-2-(трет-бутилдиметил- 1,32 374,06 силіл)окси)циклогексил)-3,4-дихлоранілін 75 рац-З-бром-М-(1 В, 28)-2-«(трет-бутил- Що 1,32 419,99 диметилсиліл)окси)циклогексил)-4-хлоранілін рац-м-(тВ, 28)-2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)- 306.18 иклогексил)анілін 77 М-(15, 25)-2-(трет-бутилдиметил-силіл)- 12 362,04 окси)циклогексил)бензої|Б|тіофен-6-амін 78 М-(15, 25)-е-«Ктрет-бутилдиметилсиліл)- 129 369,81 окси)циклогексил)-3-хлор-5-метоксианілін 79 М-(15, 25)-е-«трет-бутилдиметилсиліл)- 1,31 357,91 окси)циклогексил)-5-хлор-2-фторанілін рац-М-(1В, 28)-2-«(трет-бутилдиметил-силіл)- . . 1,25 391,18 окси)циклогексил)-2,5-диметил-бензої|4|гіазол-б-амін ві рац-М-(1 В, 28)-г-«(трет-бутилдиметил- | | 1,29 39711 силіл)окси)циклогексил)-2-хлор-бензо|4|гіазол-б-амін во рац-5-бром-М-(1А, 28)-2-«(трет-бутил- що 1,81 4004 диметилсиліл)окси)циклогексил)-2-метиланілін 83 рац-М-(1 В, 2Н)-2-(трет-бутилдиметил- 127 340,07 силіл)окси)циклогексил)-4-хлоранілін ва рац-3-(1 В, 2Н)-2-(трет-бутилдиметил- | 124 34918 силіл)окси)циклогексил)аміно)-5-фторбензонітрил 85 рац-М-(1 В, 2Н)-2-(трет-бутилдиметил- 1,26 324,24 силіл)окси)циклогексил)-3З-фторанілін рац-М-(1В, 28)-2-«(трет-бутилдиметил- . с. 1,29 374,2 силіл)окси)циклогексил)-3-(трифторметил)уанілін рац-м-(1В, 28)-2-(трет-бутилдиметил- з42 15 силіл)окси)циклогексил)-3,5-дифторанілін 88 рац-мМ-(1А, 28)-2-(трет-бутилдиметил- що 125 353,95 силіл)окси)циклогексил)-З-фтор-5-метоксианілін рац-М-(1 В, 28)-г-«(трет-бутилдиметил- що 1,28 337,95 силіл)окси)циклогексил)-З-фтор-5-метиланілін
З-бром-М-(1 85, 25)-2-(трет-бутил- . г. 1,3 401,8 диметилсиліл)окси)циклогексил)-5-фторанілін 94 МА 85, 25)-2-(трет-бутилдиметил- що 18 358,18 силіл)окси)циклогексил)-З-хлор-5-фторанілін 92 рац-М-(18, 2Н)-2-(трет-бутилдиметил-силіл)окси)- 112 320,25 циклогексил)-3З-метиланілін рац-М-(1В, 28)-2-«(трет-бутилдиметил- 93 силіл)окси)циклогексил)-2-метил-1 Н-бензо|д|імідазол- 0,91 360,23 б-амін 94 М-(15, 25)-е-«Ктрет-бутилдиметилсиліл)- 126 34214 окси)циклогексил)-2,3-дифторанілін 95 М-(15, 25)-е-«Ктрет-бутилдиметилсиліл)- | | 0,98 420,18 окси)циклогексил)-6-фтор-3-метокси-хіноксалін-5-амін 9 М-(15, 25)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)- 405,14
1 оюсюциклогексилуЗжлорхінолінфамн 11
М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)- циклогексил)піридин-2-амін
М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)- циклогексил)нафталін-2-амін
М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)- циклогексил)нафталін-1-амін
М-(15, 25)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)- окси)циклогексил)-1,5-диметил-1 Н-піразол-3-амін рац-(ТА, 2Н)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-М-(3- хлорфеніл)циклогептан-1-амін рац-(ТА, 2Н)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-М-(3,5- дихлорфеніл)циклогептан-1-амін " отриманий з циклогептеноксиду
Проміжна сполука 98: Метил (4ак, бК, 7/Кк, 8К, 8вак)-7-гідрокси-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЗ,2-4111,3|діоксин-6-карбоксилат
До розчину Проміжної сполуки ба (120 мг, 0,279 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (2,4 мл) додають
Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 11,3 мг, 0,282 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішують впродовж 0,5 год. при к. т. Додають диметилсульфат (0,029 мл, 0,307 ммоль), та реакційну суміш перемішують впродовж 1 години при к. т. Суміш охолоджують та гасять водою, два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари промивають насич. водн. розчином
МасіІ (10 мл), сушать за допомогою М9505 та випарюють. Продукт очищують за допомогою
СотрбігРіазхн, 24 г колонка Кеаїізер, 0 - 100 95 етилацетат у гексані. Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): ї8-0,88 хвил.; МАНІ" - 444 20.
Проміжна сполука 99: Метил (4ак, бК, /К, 8К, вак)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-2,2- диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-гексагідропіраноїЇ3,2-4|П1,З|діоксин-6- карбоксилат
До розчину Проміжної сполуки 98 (650 мг, 1,47 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (15 мл) при к. т. додають трет-бутил бромацетат (409 мг, 2,05 ммоль) та МаН (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 78 мг, 2,05 ммоль). Реакційну суміш перемішують впродовж 2,5 год. при к. т. Суміш охолоджують та гасять водою, два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари промивають насич. водн. розчином Масі (10 мл), сушать за допомогою МдзО»4 та випарюють.
Продукт очищують за допомогою СотріРіази, 24 г колонка КеаізЗер, 0 - 100 95 етилацетат у гексані. Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв-1,05 хвил.;
ІМ-АНІ" - 558,01.
Проміжна сполука 1Оба: (4айв, б, 78, 88, ваРВ)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-2,2- диметил-8-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-гексагідропіраноїЇ3,2-4|П1,З|діоксин-6- карбонова кислота
До розчину Проміжної сполуки 99 (673 мг, 1,21 ммоль, 1 екв.) у ТГФ, МеонН, НО (21 мл, 3:2:1) при 0"С додають ГІОН (44 мг, 1,81 ммоль), та суміш перемішують впродовж 1 год.
Додають додаткову кількість ІОН (44 мг, 1,81 ммоль), та суміш перемішують впродовж 0,5 год.
Для підтримання рН 4 додають 1 н. водн. розчин НСІ, та суміш два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари промивають насич. водн. розчином Масі (10 мл), сушать за допомогою М95О4 та випарюють. Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини.
РХМС (А): ї8-0,96 хвил.; МАНІ" - 543,99.
Проміжна сполука 1000: (4аВ, 6Е, 7, 8Е, вав)-7-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси)-8-(4-(2,3- дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-2,2-диметил-гексагідропіраної3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота
Цю сполуку отримують за аналогією з Проміжною сполукою 100а з відповідної кислоти.
Проміжна сполука 101: Трет-бутил 2-((4ав, 68, 78, 88, 8ван)-6-((15, 25)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)циклогексил)(3,5-дихлорфеніл)карбамоїл)-2,2-диметил-8-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)гексагідропіраноїЇ3,2-4|11,3|діоксин-7-іл)уокси)ацетат
Сполуку отримують з Проміжної сполуки 100а та Проміжної сполуки 56 у відповідності із загальною методикою В.
РХМС (А): їІв-1,43 хвил.; МАНІ" - 899,17.
Проміжна сполука 102: Трет-бутил 2-((2Н8, ЗВ, 45, 58, 68)-2-((3,5-дихлор-феніл)(15, 25)-2- гідроксициклогексил)карбамоїл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-З-іл)окси)дацетат
До розчину Проміжної сполуки 101 (450 мг, 0,50 ммоль) у 1,4-діоксані (24 мл) та воді (12 мл) при 0 "С краплями додають ТФОК (3,1 мл). Реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж 16 год. Для підтримання рН 8 додають насич. водн. розчин Мансо», та суміш два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари промивають насич. водн. розчином Масі (10 мл), сушать за допомогою Мд5О54 та випарюють. Продукт виділяють у вигляді жовтуватого масла. РХМС (А):
Ів-1,10 хвил.; МАНІ" - 745,19.
Наступні проміжні сполуки отримують за 2-х стадійною методикою з відповідних вихідних речовин за аналогією з кислотою ба.
Проміжн. Ів (хвил.| Дані МС (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(З-хлор-4,5- 103а дифторфеніл)-1 Н- 2, З-триазол-1 -Іл)-7-метокси-2,2- 0,89 460,09 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота метил (4ак, 6к, 7, 8Н, ван)-8-(4-(З-хлор-4,5- 1036 дифторфеніл)-1 Н- 2, З-триазол-1 -Іл)-7-гідрокси-2,2- 0,91 460,06 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбоксилат (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-хлор-3,5- 104 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- а : ; . 460,01 диметилгексагідропіраноїЗ3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-хлор-3,5- дифторфеніл)-1 Н- 2, З-триазол-1 -Іл)-7-гідрокси-2,2- диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (дав, 6, 7, 85, ван)-7-ацетокси-8-(4-(4-хлор-3,5- 1б4с дифторфеніл)-1 Н- 2, З-триазол-1 -іл)-2,2- 487,96 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(4-бром-3,5- 105 дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- а : ; . 503,91 диметилгексагідропіраноїЗ3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(4-бром-3,5- 1055 дифторфеніл)-1 Н- 2, З-триазол-1 -Іл)-7-гідрокси-2,2- 0,83 491,85 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (дав, 6, 7В, 8Е, ван)-8-(4-(4-бром-3-фторфеніл)- 1064 1н-1 2,З-триазоп-1 -Іл)-7-метокси-2,2- 0,87 487,92 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(4-бром-3-фторфеніл)- 1066 1н-1 2,З-триазоп-1 Чіл)-7-гідрокси-2,2- 0,80 473,91 диметилгексагідропірано|З3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(3-фтор-2-метилфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- 107 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,83 421,91 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- 108 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,В1 437,75 карбонова кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(3-бром-5-фтор-феніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- 109 диметилгексагідропірано|З,2-4|11,3|діоксин-6- 0,88 486,02 карбонова кислота (4аВ, 6В, 7В, 88, ван)-8-(4-(3,4-дифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 88, ваг)-8-(4-(3-фтор-4-метил-феніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
1 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,83 421,97 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ван)-8-(4-(2,3-дифтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
112 диметилгексагідропірано!З3,2-41(1,З|діоксин-6б- 0,87 440,12 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ван)-8-(4-(4,5-дифтор-2- метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
113 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,85 456,09 карбонова кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(4-бром-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
114 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,89 505,92 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ван)-8-(4-(4-хлор-2,3- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
115 диметилгексагідропірано!З3,2-41(1,3|діоксин-6б- 0,89 460,03 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-хлор-3-фтор-феніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
116 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,86 441,86 карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 88, ваг)-8-(4-(3-фтор-4- (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-
117 метокси-2,2-диметилгексагідро-піраноїЇ3З,2- 0,91 476,03 а|01,З)діоксин-6-карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 88, ваг)-8-(4-(4-ціано-3З-фторфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
118 диметилгексагідропірано!З3,2-41(1,З|діоксин-6б- 0,82 433,02 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ван)-8-(4-(4-хлор-2,5- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
119 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,88 460,06 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ван)-8-(4-(3,4-дифтор-5- метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
120 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,86 456,08 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-хлор-3-метокси-феніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
121 диметилгексагідропірано!З3,2-41(1,3|діоксин-6б- 0,83 453,69 карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 8Н, ванг)-8-(4-(4-хлор-3- (трифторметокси)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-
122 метокси-2,2-диметилгексагідро-піраноїЇ3З,2- 0,94 508,00 а|01,З)діоксин-6-карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(3-фтор-5-метилфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-
123 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,83 422,00 карбонова кислота (4ай, 6Н, 7НВ, 88, вав)-7-метокси-2,2-диметил-8-(4- (2-метилбензо|4|гіазол-б-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
124 іл)гексагідропірано|3,2-4111,З|діоксин-6-карбонова 0,80 461,08 кислота
(4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-фторнафталін-1-іл)- 125 1н-1 2,З-триазоп-1 -Іл)-7-метокси-2,2- 0,87 458,01 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 88, ваг)-8-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-7-метокси-2,2- 12ва диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6- 0,73 430,98 карбонова кислота (4ай, 6, 7Н, 88, ваг)-8-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-7-гідрокси-2,2- 1266 диметилгексагідропірано!3,2-4|11,3|діоксин-6б- 0,64 416,90 карбонова кислота (4ай, 6, 7В, 88, ваг)-8-(4-(4-хлорфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметил- 127 гексагідропіраної/3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова 0,ва 424,02 кислота (дав, 6, 7вВ, 88, ван)-8-(4-(4-бромфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-7-метокси-2,2-диметил- 128 гексагідропіраної/3,2-4111,3|діоксин-6-карбонова 0,86 469,54 кислота
В- Одержання сполук Прикладів
Загальна методика А: Амідне сполучення за допомогою ТЗР
До розчину кислотного компонента (1 екв.) та амінної проміжної сполуки (1,1 екв.) у ДМФА (5 мл/ммоль) додають ОІРЕА (1,5 екв.) та ТЗР (50 95 розчин у ЕА, 1,5 екв.), та суміш перемішують при к. т. до повного перетворення. Після обробки водою (ЕА/розб. НС) продукти очищують, як описано у загальних методах.
Загальна методика В: Амідне сполучення за допомогою РОСіз/піридин
До розчину кислотного компоненту (1 екв.) та проміжної сполуки - аміну (1,2 екв.) у ДХМ (10 мл/ммоль) при 0 "С краплями додають оксихлорид фосфору(М) (1М розчин у піридині, 0,451 мл, 0,451 ммоль, 1 екв.) впродовж 2-3 хвил. Суміш перемішують при 0 "С впродовж 10 хвил. та потім дають повільно нагрітися до к. т. Після завершення реакції, суміш гасять за допомогою 1095 розчину лимонної кислоти та два рази екстрагують за допомогою ЕА. Орг. шари промивають сольовим розчином. Об'єднані орг. шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. Продукти очищують, як описано у загальних методах.
Загальна методика С: Зняття захисту за допомогою водн. розчину АСОН
Захищену проміжну сполуку (ацетальна та/або силільна Ро) (1 екв.) нагрівають із зворотним холодильником у суміші АСОН/НгО 1:1 (5 мл/ммоль) до повного завершення реакції. Продукти очищують, як описано у загальних методах.
Загальна методика р: Зняття захисту за допомогою С5А у МеОон
СЗА (0,1 екв.) додають до ізопропіліден-захищеної проміжної сполуки (1 екв.) у МЕеОН (5 мл/ммоль), та нагрівають із зворотним холодильником до повного завершення реакції. Продукти очищують, як описано у загальних методах.
Загальна методика Е: Зняття ацетатного захисту за допомогою Кг2СОз у МЕОН
К»бОз (0.1 екв.) додають до ацетат-захищеної проміжної сполуки (1 екв.) у МеОН (5 мл/ммоль), та перемішують при к. т. до повного завершення реакції. Продукти очищують, як описано у загальних методах.
Сполуки Прикладів, які перераховані у Таблиці 1 нижче, отримують шляхом використання будь-якої із згаданих вище методик А або В у поєднанні з кислотами 1-9, 98-128 та амінами 10- 97, 129-133. Кінцеві сполуки отримують шляхом зняття захисту з використанням методик С, Ю або Е.
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-бензил-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-4-(4-(3,4,5- ! трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- 0,86 (А) 577,23 карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 2 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 0,90 (А) 611 01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- " " карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-етинілбензил)-3,5-дигідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-
З (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0,89 (2) 601,22 піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-фенетил-4-(4- 4 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0,89 (2) 591,26 піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(4-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 0,90 (А) 611 03 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- " " карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 0,90 (А) 611 25 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- " " карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- 1 (трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,94 (2) ба5,28 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорпіридин-4-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,76 (А) 612,22 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((2- (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,85 (А) 646,10 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((4- (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,84 (А) 646,09 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(2- 1 (трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 1,00 (2) 659,32 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-хлорбензил)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 12 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0,97 (2) 625,28 піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((3- 13 (трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,89 (А) 646,08 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2-метил-1 Н- 14 імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,61 (А) 582,10 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС гемо (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-аміно-4-хлортіазол-5-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,76 (А) 633,24 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(ізоксазол-4- 16 ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0,75 (А) 568,28 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-хлорфуран-2-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 17 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,88 (А) 601,26 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(ізотіазол-4- 18 ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0,77 (А) 584,28 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1-метил-1 Н- 19 імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,61 (А) 582,15 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-бромтіазол-4-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,85 (2) 661,99 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((2- 2 морфолінотіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н- 0,67 (А) 669,36 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-хлортіофен-2-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 22 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,91 (А) 617,23 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(5-хлортіазол-2-іл)метил)-3,5- дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 23 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,85 (А) 618,25 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1-метил-1 Н- 24 піразол-З3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,76 (А) 582,09 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((3- (трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,95 (А) 660,33 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((2- 26 (трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,92 (А) 660,36 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((4- 27 (трифторметил)піримідин-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5- 0,84 (А) 647,37 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС гемо (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)метил)-
З,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- 28 (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,82 (А) 639,4 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((4- 23 метилпіримідин-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н- 0,72 (А) 593,37 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((5- метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,6 (2)В 595,38 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-((4-хлорізотіазол-5-іл)уметил)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-
З (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н- 0,88 (А) 632,30 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(1- метил-1Н-піразол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (|1,3- 32 дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,81 (А) 595,18 триазол-1-іл|-(М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-ЮО-галактопіраноза-1- карбоксаміді (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((3- 33 метилтіофен-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,95 (А) 611,36 триазол-1-іл)-тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(1- метил-1Н-пірол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 34 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (|1,3- 0,91 (А) 594,38 дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл|-(М-(1-метил-1 Н-пірол-2-ілуметил)-М-(15, 25)- 2-гідроксициклогексил))-8-ЮО-галактопіраноза-1-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлортіофен-2-іл)метил)-о-гідрокси-
М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- 0,96 (А) 631,91 іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((4- 36 метилтіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3- 0,8О (А) 612,36 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(1- 37 метил-1Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,68 (А) 595,18 1,2,3-триазол-1-іл)-тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-((2-
ЗВ метилтіофен-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,96 (А) 611,37 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(2- 39 метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол- 0,95 (А) 621,18 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2,6-диметоксибензил)-5-гідрокси-М- 0,96 (А) 651,19
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-3,5-дигідрокси-М-((1 5, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1-метил-1 Н- я імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 0,63 (А) 581,24 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)((1-метил-1 Н-імідазол-2- 42 іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 0,69 (А) б23,14 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил) ((1-метил-1 Н-піразол-5- 43 іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- 0,80 (А) б23,14 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3- іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)-метил)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 44 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- о,Ва (А) 609,30 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1-ізопропіл-1 Н- піразол-5-іл)уметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,86 (А) 623,29 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(1-(циклопропілметил)-1Н-піразол-5- іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- 46 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,88 (А) 635,29 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-
Б-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 47 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,79 (А) 609,27 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(1- 48 метил-1Н-індол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 0,99 (А) 644,29 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідрокси- 49 циклогексил)(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-карбамоїл)-6- 0,77 (А) 605,16 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил) ((1-метил-1 Н-піразол-5- 0,83 (А) 639,14 іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- 51 гідроксициклогексил)((1-метил-1 Н-піразол-5- 0,81 (А) 619,22 іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3- іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил) (1-метил- 52 1Н-піразол-5-іл)уметил)-карбамоїл)-6- 0,7 (А) 587,18 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлорбензил)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 53 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 0,98 (2) 624,96 піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил) (2-(трифторметил)бензил)-карбамоїл)- 54 б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат |1,3- 1,00 (А) 683,20 дидезокси-2-О-ацетил-3-(4-(4-метил-3,5-дифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(З-трифторметилфеніл)-М-((1 5, 25)-2- гідрокси-циклогексил))-В-О-галактопіраноза-1-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)-карбамоїл)- б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3- 0,99 (А) 687,02 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 56 піран-2-карбоксамід (1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5- 0,96 (А) 612,99 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(3,4-дифторфеніл)-
М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-О-галактопіраноза-1- карбоксаміді
Посил (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(1 А,
Прикл. 2Н)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-З-метокси-4- 0,92 (А) 612 99 57 71 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- " " піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- 58 піран-2-карбоксамід (1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5- 0,97 (А) 611,01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(З-хлорфеніл)-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-Ю-галактопіраноза- 1- карбоксаміді
Посил (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((1 В, 28)-
Прикл. е-тідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З-метокси-4-(4- 0,94 (А) 8113 02 59 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- " " піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,4,5- 1,01 (А) 645,01 трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(3,5-дихлорфеніл)-
М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-О-галактопіраноза-1- карбоксаміді п (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(1 А, осил. 2Н)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-З-метокси-4-
Прикл. ; . . 0,98 (А) 644,92 ві (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 62 іл)-Б5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідрокси-циклогексил) (2- 1,10 (0) 651,50 (трифторметил)бензил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 63 триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2-гідрокси- 1,13 (0) 669,50 циклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат 5О0
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-((6-фтор-З-метоксихіноксалін-5- 64 іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 1,11 Є) 691,37 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)-тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорхінолін-2-іл)уметил)-5-гідрокси- 65 М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,20 (0) 676,32 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- 1,13 (0) 661,26 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 67 триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- 1,14 (0) 661,50 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15, 25)-2- 1,20 (Є) 703,39 гідроксициклогексил) (2-(трифторметил)бензил)-карбамоїл)- б-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл ацетат (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- 1,14 (0) 706,60 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 70 триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- 1,11 (0) 688,36 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1Н-1,2,3- 71 триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-(15, 25)-2- 0,96 (Е) 632,28 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)- 72 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,16 (Є) 610,18 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- 73 іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 1,03 (Є) 571,30 (гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метоксифеніл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3- 74 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,06 (Є) 600,27 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (1,3-дидезокси-2-
О-метил-3-І4-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(3- хлор-5-ціанофеніл)-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил))-8-О- галактопіраноза-1-карбоксаміді (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-2- 75 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,09 (Е) 614,28 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(5-фтор-2- 76 метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,09 (Е) 630,20 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(3З-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3- 77 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,08 (Є) 644,51 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5- 78 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,21 (Є) 628,05 2г-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 79 триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)- 1,08 (Є) 589,24 б-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метоксифеніл)тетрагід ро- 2Н-піран-2-карбоксамід (1,3-дидезокси-2-О-метил-3-(4-(3,5- дифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл|-(М-(З-метоксифеніл)-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил))-В-Ю-галактопіраноза- 1- карбоксаміді (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5- дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,11 Є) 618,28 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5--метилфеніл)-4-(4-(3,5- 81 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,09 (Е) 598,30 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5о-метоксифеніл)-4-(4-(3,5- в2 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,08 (Є) 614,30 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-метилфеніл)-4-(4-(3,5- 83 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (Є) 607,30 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(3,5- 84 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,15 (Є) 639,00 2г-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)- 85 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,13 (Є) 593,20 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціанофеніл)-4-(4-(3,5- дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,04 (0) 584,40 2г-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 87 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(метокси-сіз)- 1,24 (Є) 648,20 4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М- 88 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,11 Є) 636,10 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-хлор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,22 (Є) 625,33 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
Б2
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС 0 ілотетрагідробітіранфкарбокамід 11 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-хлор-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,19 (Є) 629,26 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-4-«трифторметил)-феніл)-5- 91 гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 1,26 (0) 679,22 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М- 92 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,19 (Є) 675,11 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(бензо|4|тіазол-б-іл)-5-гідрокси-М-(15, 93 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-| 1,05 (0) 634,33 (3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 94 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(2- 1,09 (Е) 648,27 метилбензої|4а|гіазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-(трифторметил)-феніл)-5- 95 гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- 1,26 (Е) 679,31 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-хлорфеніл)-5-гідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,25 (Є) 690,67 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дибромфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 97 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- 1,27 (Є) 735,05 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- 1,23 (Є) 645,79 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М- (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,24 (Є) 691,16 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 100 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-феніл-4-| 1,04 (Е) 577,20 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 101 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(3- 112 Є) 607,31 метоксифеніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(бензо|б|Ітіофен-б-іл)-5-гідрокси-М- 102 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,18 (Є) 633,25 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід в (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-бромфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)- ат ввтля 103 2-гідроксициклогексил) -6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 117 (0 657,14
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС
ЩО (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- пол піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М- 104 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,19 (Є) 641,20 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-хлор-2-фторфеніл)-5-гідрокси-М- 105 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,17 Є) 629,27 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2,5-диметилбензо|4а|гіазол-б-іл)-5- 106 гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- 110 (Є) 662,24 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(2-хлорбензої|4|гіазол-б-іл)-5-гідрокси- 107 М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,18 (Є) 668,10 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси- 108 М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 110 (Є) 632,31 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(5-бром-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М- 109 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,23 (Є) 671,15 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 111 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 1,18 (0) 611,40 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М- 112 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,15 (Є) 681,00 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М- 113 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 110 (Є) 620,23 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)- 114 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 1,11 Є) 595,20 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 115 2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 1,07 (Є) 602,24 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 116 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(3- 1,19 (Є) 645,20 (трифторметил)феніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 117 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- 1,15 (0) 613,40 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-фтор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси- 118 М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,16 (0) 625,40 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-фтор-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М- 119 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,17 Є) 609,28 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М- 120 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,21 (0) 675,40 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М- 121 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- 1,20 (0) 629,40 метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 122 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(м- 1,15 (Є) 591,20 толіл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 123 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(2- 0,72 (0) 631,40 метил-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 129 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,28 (Є) 663,18 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 130 триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,19 (0) 629,29 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(бензо|9|тіазол-б-іл)-4-(4-(З-хлор-4,5- 131 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,09 (Е) 65012 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(3З-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 132 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (Є) 653,29 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(З-хлор-5- 133 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,17 Є) 634,83 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 134 триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,17 Є) 611,27 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 135 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-1 1,13 (Е) 618,40 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(З-хлор-5- 136 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,22 (Є) 675,22 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(З-хлор-5- 137 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,18 (Є) 680,16 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(З-хлор-5- 138 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,21 (Є) 655,26 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 139 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,27 (Є) 643,20 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 140 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 1,14 (0) 614,29 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 141 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 1,14 (0) 630,32 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 142 триазол-1-іл)-М-(3-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,10 (0) 600,25 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(З-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 143 триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,20 (Є) 609,20 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 144 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,28 (0) 689,18 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 145 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (0) 680,22 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 146 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 1,16 (Є) 659,47 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 147 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)- 1,24 (0) 673,30 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 148 триазол-1-іл)-М-(3-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,11 (0) 646,16 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 149 триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,21 (0) 655,26 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 150 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 1,15 (Є) 676,18 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 151 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,29 (Є) 707,06 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 152 триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,20 (0) 675,11 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(бензо|4|тіазол-5-іл)-4-(4-(4-бром-3,5- 153 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 110 (Є) 695,90 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 154 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,21 (Є) 698,24 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 155 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-! 1,16 (Е) 681,66 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 156 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,29 (Є) 662,30 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 157 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (0) 652,98 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4- 158 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,26 (0) 642,43 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5- 159 дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,16 (Є) 632,22 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5- 160 дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,23 (0) 671,40 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5- 161 дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 112 Є) 616,36 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4- 162 дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (0) 627,30 2г-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 163 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,25 (Є) 689,10 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 164 триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,16 (0) 657,21 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 165 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,16 (Є) 680,27 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 166 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,34 (Є) 679,13 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 167 триазол-1-іл)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,24 (0) 646,27 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(бензо|д4|тіазол-б-іл)-4-(4-(3,4-дихлор- 168 Б-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2-| 1,14 (Є) 667,44 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4- 169 дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,24 (Є) 669,18 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-4- 170 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 1,11 Є) 614,32 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3- 171 дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,14 Є) 632,25 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 2-((2п, ЗЕ, 45, 5Н, 6Н8)-2-((З-хлор-5-ціанофеніл)-((15, 25)-2- 172 гідроксициклогексил)-карбамоїл)-4-(4-(2,3-дифтор-4- 1,00 (0) 677,30 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-6б- (гідроксиметил)-тетрагідро-2Н-піран-З3-іл)уокси)оцтова кислота (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3- 173 дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,03 (Є) 745,43 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2- морфоліно-2-оксоетокси)-тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4,5- 174 дифтор-2-метоксифеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-| 1,13 (Е) 648,40 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 175 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,19 (Є) 698,20 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 176 триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-! 1,15 (Е) 682,27 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1Н-1,2,3- 177 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,28 (Є) 706,84 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 178 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,18 (Є) 652,26 2-гідроксициклогексил) -6-(гідроксиметил)-3-
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС 0 метокситетрагідробтіранфкарбоксамід 011 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- 179 триазол-1-іл)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,24 (Є) 645,06 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фтор-4- 180 (трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М- 1,28 (Є) 677,80 (15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4-ціано-3- 181 фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15, 25)-2- 1,07 (0) 625,33 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- 182 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,18 (Є) 653,02 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дифтор-5- 183 метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,21 (Є) 657,90 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- 184 триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)- 1,11 Є) 646,90 2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлор-3-(трифтор-метокси)феніл)- 185 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М- 1,26 (0) 700,30 (15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4- 186 дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-| 1,20 (Е) 651,88 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,4- 187 дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-| 1,16 (Е) 634,33 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-ціано-5о-метоксифеніл)-4-(4-(3,4- 188 дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-| 1,16 (0) 646,93 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4- 189 дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-| 1,30 (0) 661,30 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-5- 190 метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 0,92 (0) 614,40 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 191 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- 1,11 Є) 664,00 (4-(2-метилбензо|4|гіазол-б-іл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід ів (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(4- вв вві 192 фторнафталін-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 1,25 (Е 661,00
Таблиця 1
Ів (хвил.| Дані МС
ЩО 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- пол метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1Н-1,2,3- 193 триазол-1-іл)-М-(2,3-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 0,97 (Е) 600,10 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 194 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М- 1,01 (Є) 578,20 (піридин-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 197 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М- 1,00 (А) 627,15 (нафталін-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 198 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М- 0,99 (А) б27,14 (нафталін-1-іл)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 199 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-3-іл)-5- гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6- 0,88 (А) 595,14 (гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1 Н- 1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 200 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3З-фтор-4- метилфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 0,96 (А) 657,91 гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід 201 (28, ЗА, 45, 58, 68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4- хлорфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 0,92 (А) 616,02 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 202 (28, ЗА, 45, 58, 6Н)-4-(4-(4-бромфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1- іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- 0,95 (А) 661,95 гідроксициклогексил)-6-(гідрокси-метил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 205 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-(15, 0,91 (А) 620,99 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 206 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 0,91 (А) 605,00 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід 207 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15, 25)- 2-гідроксициклогептил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4-(4- 1,00 (А) 625,08 (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід 208 (28, ЗВ, 45, 58, 68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідроксициклогептил)-6-(гідрокси-метил)-3-метокси-4- 1,04 (А) 659,00 (4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід
Приклад 195: 2-((28, ЗА, 45, 58, 6Н)-2-(3,5-дихлорфенілу(15, 25)-2-гідрокси- циклогексил)карбамоїл)-5-гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифтор-феніл)-1Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)уокси)оцтова кислота бо
До розчину Проміжної сполуки 102 (373 мг, 0,5 ммоль, 1 екв.) у ДХМ (З мл) при к. т. додають 2М ТФОК (1,20 мл), та реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж З год. Розчинник випарюють. Продукт виділяють у вигляді ТФОК солі. РХМС (А): ї8-0,90 хвил.; МАНІ" - 689,18.
Приклад 196: (28, ЗА, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил) -3-(2-гідроксиетокси)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
До розчину сполуки Прикладу 195 (54 мг, 0,067 ммоль, 1 екв.) у ТГФ (З мл) при 0 "С додають 2М розчин ВНз.Мег5 у ТГФ (0,14 мл, 4,2 екв.), та реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж 24 год. Додають Меон (1 мл) та насич. водн. розчин МНАСІ (15 мл), та суміш два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари промивають насич. водн. розчином Масі (10 мл) та випарюють. Продукт очищують за допомогою РХ-МС (І). Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): ї8-0,90 хвил.; МАНІ" - 689,17.
Приклад 124: (2, ЗК, 45, 5К, 6К)-М-(3,5-дихлорфеніл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
До розчину сполуки Прикладу 195 (50 мг, 0,049 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (1 мл) при к. т. додають НАТИ (0,040 мл, 2 екв.), морфолін (9 мкл, 2 екв.) та ПІРЕА (42 мкл, 5 екв.), та реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж 0,5 год. Реакційну суміш очищують за допомогою РХ-МС (І). Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): їв-0,95 хвил.; МАНІ - 757,99.
Наступні сполуки отримують за аналогією з Прикладом 124 зі сполуки Прикладу 195 та відповідного аміну.
Приклад 125: (2, ЗК, 45, 58, 6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2-((5)-3-гідроксипіролідин- 1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
РХМС (А): їв-0,86 хвил.; МАНІ - 758,19.
Приклад 126: (2, ЗК, 45, 5К, 6К)-М-(3,5-дихлорфеніл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4- (3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Зо РХМС (А): їв-0,86 хвил.; МАНІ" - 758,18.
Приклад 127: (2К, ЗК, 45, 5К, 6К)-М-(3,5-дихлорфеніл)-о-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Стадія 1: (2К, ЗК, 45, 5, 6К)-3-(2-(4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піперидин- 1-іл)-2- оксоетокси)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід отримують зі сполуки Прикладу 195 та 4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піперидину у відповідності з методикою, описаною для Прикладу 124.
РХМС (А): ї8-1,23 хвил.; МАНІ" - 886,36.
Стадія 2: До розчину описаного вище силілового ефіру (28 мг, 0,032 ммоль) у діоксані (З мл) та воді (1,45 мл) додають ТФОК (0.4 мл), та реакційну суміш перемішують при к. т. впродовж 1,5 год. Для підтримання рН 8 додають етилацетат (10 мл) та насич. водн. розчин МанНсо»з (15 мл), водну фазу відділяють та два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари випарюють.
Продукт очищують за допомогою РХ-МС (І). Продукт виділяють у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС (А): ї8-0,88 хвил.; |М.-НІ: - 772,17.
Приклад 128: (2, ЗК, 45, 58, 6Н)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-3-(2-(3З-гідроксиазетидин- 1-іл)-2-оксоетокси)-М-(15, 25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Цю сполуку отримують за 2-х стадійною методикою за аналогією з Прикладом 127. РХМС (А): ї8-0,85 хвил.; МАНІ" - 744,09.
Приклад 203: (2, ЗК, 45, УК, 6К)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-морфолінофеніл)- 1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2-гідрокси-циклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Стадія 1: До розчину Проміжної сполуки ба ((0,100 мг, 0,226 ммоль, 1 екв.), КаСОз (0,156 мг, 1,13 ммоль) у ДМСО (4 мл) при к. т. додають морфолін (0,100 мл, 1,13 ммоль), та реакційну суміш перемішують при 130 С впродовж 40 год. Додають морфолін (0,100 мл), та суміш перемішують впродовж 5 днів. Для підтримання рН 6-7 додають етилацетат та насич. водн. розчин МНАСІ, водну фазу відділяють та два рази екстрагують етилацетатом. Об'єднані орг. шари випарюють. Продукт очищують за допомогою РХ-МС (І). Продукт виділяють у вигляді бо безбарвної твердої речовини. РХМС (А): ї8-0,86 хвил.; МАНІ" - 511,03.
Стадія 2: Амідне сполучення кислоти зі стадії 1 з аміном 56 виконують у відповідності з методикою В.
РХМС (А): ї8-1,42 хвил.; МАНІ" - 866,09.
Стадія З: Захист з продукту зі стадії 2 знімають у відповідності з методикою, описаною для
Прикладу 127, стадія 2.
РХМС (А): ї8-1,00 хвил.; (МАНІ - 712,03.
Приклад 204: (2, ЗК, 45, 5К, 6К)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-((3- гідроксипропіл)аміно)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15, 25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід
Сполуку Прикладу 204 отримують за аналогією з Прикладом 203, використовуючи азетидин замість морфоліну на стадії 1.
РХМС (А): їв-0,93 хвил.; МАНІ" - 700,01.
ЇЇ. Біологічні аналізи
Визначення інгібуючої активності сполук (ІСво)
Інгібуючу активність сполук визначають у аналізах конкурентного зв'язування. Цей спектрофотометричний аналіз забезпечує вимірювання зв'язування біотинільованого СаїЇ-З3 людини (пСа!І-3) або баІ-1- людини (пСаї!-1), відповідно, з адсорбованим на мікропланшеті глікопротетїном, асіалофетуїном (АБЕ) (Ргос Май Асай Зсі БА. 26 березня 2013 р. 110(13):5052-7.). Альтернативно, та переважно, можна використовувати версію ба!1!-1 людини, у якій усі шість цистеїнів замінені на серіни.
Коротко, сполуки послідовно розводять у ДМСО (робочі розведення). 384-лункові планшети з А5БЕ-покриттям доповнюють 22,8 мкл/лунку біотинільованого па!І-3 або пСа!І-1 у буфері для аналізу (тобто 300-1000 нг/мл біотинільованого пСаї!-3 або псаї!-1), та до суміші додають 1,2 мкл робочих розведень сполуки та перемішують.
Планшети інкубують впродовж З годин при 4 "С, потім промивають холодним буфером для аналізу (3 х 50 мкл) та інкубують впродовж 1 години з 25 мкл/лунку розчину стрептавідин- пероксидази (розбавленого у буфері для аналізу до 80 нг/мл) при 4 "С з наступними додатковими стадіями промивання буфером для аналізу (3 х 50 мкл). На завершення, додають 25 мкл/лунку субстрату АВТ5. Через 30 - 45 хвилин реєструють ОГ (410 нм), та розраховують значення ІСбоо.
Розраховані значення ІСвто можуть коливатися в залежності від дня проведення аналізу.
Коливання такого роду відомі фахівцям у даній галузі техніки. Значення ІС5о з декількох вимірювань приведені у вигляді середніх значень.
Таблиця 2
Активність у відношенні нСа1І-З (ІСво у мкМ)
Са!-3 ІСво Са!-3 ІСво Са!-3 ІСво Са!-3 ІСво 0,154 0,301 0,47 0,677 0174 16 | 00 0057, 8 / оле9 191047 0,122 0,055 0,052 0,255 0,564 0,419 0,476 0,2В1 0,179 0,403 0,352 0112 0,167 0,403 0,294 0,280 0,159 0,264 0,165 0,232 0,575 0,311 0122 0,127 0,069 0,210 0,231 0,337 0,207 0,224 0,199 0,464 0,212 0,076 0,179 0,421 0,160 0,151 0,344 0,129 0,053 0,058 0,191 0,868 0,020 0,031 0,042
Посил. Посил.
Таблиця 2
Активність у відношенні нСа1І-З (ІСво у мкМ) 65 | оляє | 66 0095 | 67 | 0042 68 | 0044 69 | пов | 70 0090 | 7 | омляз | 72 | 003 77. | 0037 | 78) 0026 | 79 | 0062 | 80 | 0025 85 | 0035 | 86 / от | 87 | 0007 | 88 | оз 89 | бою | 90 0026 | 9 | 047 | 92 | 0018 93 | 0020 | 94 / 0031 | 95 | 0016 96 | 004 97 | 003 | 98 / 0033 | 99 | 0032 ло | 0073 7122 | 0043 | 123 00856 | 124 | 002 ....:/ДГ|УЇЇЄ
Таблиця З
Активність у відношенні пСаї1-1 (ІСво у мкМ) | 182 | 6 | 1920 | 7 | т235 | 8 | 249 79 1164 | 70 | 769 | 11 | 0497 | 12 | 0497
Фр т» Ф)н ов я пев 65 | 6 | 66 | 0534 | 67 | о6ю | 68 | 170 69 1 2570 | 70 | ові | 71 | їмо | 72 | 0058 771 олао | 78 | олег | 79 | 2мо | 80 | 0383 85 1 1690 | 86 | 850 | 87 | 073 | 88 | 57 89 1 0076 | 90 | 0358 | 91 | 75 | 92 | 0340 93 | о0лв3 | 94 | 0254 | 95 | 0398 | 96 | 0403 97 1 0266 | 98 | ве | 99 | 0377 | 100 | 8630 лаг 1 альо | 123 | БВ | 124 | 02 | -::
Таблиця З
Активність у відношенні пСаї1-1 (ІСво у мкМ)
Са!-1 ІСво Са!-1 ІСво Са!-1 ІСво СааІ-1 ІСьо 2,170 0,134 1275 1,940 0,792 1,340 1240 0,672 0,333 0,569 0,238 0,421 0,5089 0,750 0,386 0,682 0,852 0123 0, Бо 1,200 0,618 0,267 0,516 0,282 1,370 0,210 0,359 1120 0,257 0,239 1140 1140 0,605 2,740 0,096 0,161 6,830 18000 0,158 0,242 0, За 0,678 0,273

Claims (15)

1,820 1,340 1.790 0,586 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (І): Лв /«ї АТОМ : о он но о но ві М "М М М Аг! ; Формула (І) де п являє собою ціле число 1 або 2; Аг являє собою: арил, який є моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним, де замісники незалежно вибирають з галогену; метилу; ціано; метокси; трифторметилу; трифторметокси; МАМА, де ВМТ являє собою водень та В"/2 являє собою гідроксі-С2-з-алкіл, або ВМ! та ВАМ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-членний гетероцикліл, вибраний з морфолін-4-ілу, азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу та піперидин- 1-ілу, де зазначений 4-6б-членний гетероцикліл незаміщений або монозаміщений гідрокси; 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; або 9- або 10-членний гетероарил, де зазначений 9- або 10-ч-ленний гетероарил незалежно незаміщений або монозаміщений метилом; А! являє собою гідрокси; -С1-з-алкокси;
-0-СО0-С..-з-алкіл; -0-СнНо-СнНо-ОН; або -0-СНо-СО-В'Х, де В'Х являє собою -гідрокси; морфолін-4-іл; або -МАМ2!АМ22, де ВМ! та ВМ22 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- б-членний гетероцикліл, вибраний з азетидин-1-ілу, піролідин-1-ілу та піперидин-1-ілу, де зазначений 4-б-ч-ленний гетероцикліл монозаміщений гідрокси; Ї являє собою прямий зв'язок, метилен або етилен; та Агг являє собою: феніл або 5- або б-членний гетероарил, де зазначений феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є незаміщеним, або моно-, ди- або тризаміщеним; де замісники незалежно вибирають з Сі-в-алкілу, Сз-6є-циклоалкілу, -СН»2-Сз-е- циклоалкілу, Сч1-3- фторалкілу, С1і-з-фторалкокси, Сі-з-алкокси, галогену, морфолін-4-ілу, аміно, етинілу та ціано; 9-членний біциклічний гетероарил або 10-членний біциклічний гетероарил, де зазначений 9- або 10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з метилу, метокси та галогену; або нафтил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де Аг" являє собою феніл, який є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; де щонайменше один із зазначених замісників приєднаний у мета- або у пара-положенні зазначеного фенілу, де, якщо присутній, замісник у пара-положенні переважно вибирають з галогену, метилу, ціано та метокси; та де, якщо присутній, замісник у мета-положенні переважно означає галоген; або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, де Аг" являє собою фенільну групу структури: вт 7 в . Е ,; (Аг-ї) де Атег являє собою галоген; та Ве являє собою водень, галоген, метил, ціано або метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В' являє собою метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де | являє собою прямий зв'язок; або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Аг? являє собою: феніл, який є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з Сі-4-алкілу, Сі-з-фторалкілу, С:і-з-алкокси, галогену, етинілу та ціано; або 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з С1-4-алкілу, -СНе2-Сз-в-циклоалкілу, С1-з-фторалкілу, С:і-з-алкокси, галогену, морфолін-4-ілу та аміно; або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Аг? являє собою: феніл, який є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з Сі-з- фторалкілу та галогену; або 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з С.:-4-алкілу та Сі-з- фторалкілу;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де фрагмент -І -Агї? являє собою: А)
- в. / . / в' з з / з ї з 7 з / У, ще - -ї М -7 М | й 7 З 7 хх /Мм | м | »Й-- о з -7 -7 о а М 7 Е Е 7 їх - -я М Е М Е - І -і Е ОК або 9 МО; В) с "с с 5 ра Е ; СІ, с ЕЕ або То 7 ; або 10) Тх сі Ко 7 Є Ме еЕ ; СІ або ; р) аб лою ло о з СІ, з з з Е тх у Е м І СІ - у ш-т и чх СІ су сс Ду чк Е 7 - ке - т СІ ,; ,; Вг ,; Е ,; сі, Тх сі 7» Е т» сі . Тх Вг ЕР, Е ,; Е ,; Е ,; сі, - - - тх СІ х СІ х Е х Вг Е , Вг ,; Вг ,; Вг ,; о, ,;
х т» сі т» Е тх Вг Тх о з М з М з М з М з х о ц х сі х СІ й І | ЧЕ Е Е М ; Е або Е ; Е) чк М ! З С Е) т» з т вх м М 5 М чн х ї г ва 2- 2- чи в 2-- або М ; б) от 2 І -- Сі або. /Е ; або Н) або си або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де п являє собою ціле число 1, або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука за п. 1, де зазначена сполука являє собою: (28,38,45,58,6Н8)-М-бензил-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-етинілбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран- 2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- фенетил-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(4-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(2-хлорбензил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-
(2-«трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-((З-хлорпіридин-4-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-«трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (4-«(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-«(трифторметил)бензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(2-хлорбензил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (3З-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(2-аміно-4-хлортіазол-5-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-(15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (ізоксазол-4-ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((5-хлорфуран-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (ізотіазол-4-ілметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((2-бромтіазол-4-іл)уметил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-
іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (2-морфолінотіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((5-хлортіофен-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-((Б5-хлортіазол-2-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-піразол-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((3-(трифторметил)піридин-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
60 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((2-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-
(4-«(трифторметил)піримідин-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-((4,6-диметоксипіримідин-5-іл)метил)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- (4-метилпіримідин-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((5-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((4-хлорізотіазол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((З-метилтіофен-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-пірол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((З-хлортіофен-2-іл)метил)-5-гідрокси-М-(15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((4-метилтіазол-5-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-((1-метил-1 Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((2-метилтіофен-3-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метоксибензил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(2,6-диметоксибензил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М- ((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-3,5-дигідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-
((1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-2-((15,25)-2-гідроксициклогексил) (1-метил-1 Н-піразол-5- іл)уметил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат;
(28,38,45,58,68)-М-((1-етил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-((1- ізопропіл-1Н-піразол-5-іл)метил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-
60 1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(1-(циклопропілметил)-1 Н-піразол-5-іл)метил)-5-гідрокси-М- (15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-((1-метил-1 Н-індол-2-іл)метил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-(((15,25)- 2-гідроксициклогексил) (1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-Б5-гідрокси-2- ((15,25)-2-гідроксициклогексил) ((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-карбамоїл)-6-
(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2- ((15,25)-2-гідроксициклогексил)((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15,25)-2-
гідроксициклогексил) ((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлорбензил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2- ((15,25)-2-гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6- (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-2-((15,25)-2-гідроксициклогексил)(2- (трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-
1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,4-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-((15,25)-2- гідроксициклогексил) (2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-(гідроксиметил)тетрагідро- 2Н-піран-3-іл-ацетат;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-2-(((15,25)- 2-гідроксициклогексил) (2--трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-
(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат; (28,38,45,58,68)-М-((6-фтор-З-метоксихіноксалін-5-іл)метил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-((З-хлорхінолін-2-іл)уметил)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси- М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси- М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-Б5-гідрокси-2- ((15,25)-2-гідроксициклогексил)(2-(трифторметил)бензил)карбамоїл)-6-
60 (гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл-ацетат;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси- М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М-
(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-3,5-дигідрокси-М- (15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-М-(2- (трифторметил)бензил)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метоксифеніл)тетрагідро-2 Н-
піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-2-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н-
піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-М-(З-метоксифеніл)тетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(З3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-метилфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З3-хлор-5-метилфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-
гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(метокси-а3)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
60 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(5-хлор-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(З-хлор-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-4-«(трифторметил)феніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(3-бром-4-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(бензо|4|тіазол-б-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метилбензої|4|тіазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-(трифторметил)феніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-
гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дибромфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,4-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-феніл-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2- карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(З-метоксифеніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(бензо|б|тіофен-6-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагід ро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бромфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(5-хлор-2-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(2,5-диметилбензої|9ч|тіазол-б6-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(2-хлорбензої|4|тіазол-6б-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
60 триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(5-бром-2-метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(4-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-
2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокси-М-(3-«(трифторметил)феніл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(3-фтор-5-метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-фтор-5-метилфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)- б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(З-хлор-5-фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-
б-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(м-толіл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(2-метил-1 Н-бензо|д4|імідазол-б-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(бензо|4|тіазол-б-іл)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
60 метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-ціано-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-
1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(З3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(3-бромфеніл)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-ціано-5- метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-ціано-5-
метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-хлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-
метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлорфеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н-
піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3-бром-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-
дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,68)-М-(бензо|4|тіазол-5-іл)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
60 метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-4-(4-(4-бром-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-
дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5-
дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,4- дифторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(бензо|4|тіазол-б-іл)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4-дихлор-5-фторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-
триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; 2-((28,38,45,58,68)-2-((З-хлор-5-ціанофеніл)((15,25)-2- гідроксициклогексил)карбамоїл)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)- Б-гідрокси-6-(гідроксиметил)тетрагідро-2Н-піран-3-іл)оксі)оцтова кислота;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(2,3-дифтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-(2- морфоліно-2-оксоетокси)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
60 метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5-
фторфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бром-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,3-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3,5- дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3-фтор-4-(трифторметил)феніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-
1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-2,5-дифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дифтор-5-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5- ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-
метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлор-3-«(трифторметокси)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3- хлор-5-ціанофеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З3-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-
іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-М-(3-ціано-5-метоксифеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол- 1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н-
піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-5-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-
(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(2-метилбензої|а|тгіазол-б-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(4-рторнафталін-1-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1- іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-З3-метокситетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-хлортіазол-2-іл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(2,3-дифторфеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(піридин-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-
60 піран-2-карбоксамід;
(28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(нафталін-2-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокси-М-(нафталін-1-іл)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-З3-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,68)-М-(3-бром-5-ціанофеніл)-4-(4-(3-фтор-4-метилфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-4-(4-(4-хлорфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-бромфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(З-хлор-5-ціанофеніл)-5- гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2 Н- піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метоксифеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-4-(4-(4-ціано-3-фторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-М-(3-ціано-5- метилфеніл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогептил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогептил)-6- (гідроксиметил)-3З-метокси-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-морфоліно-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-6- (гідроксиметил)-3-(2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-2-оксоетокси)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)- 1н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-3-(2-(З-гідроксиазетидин-1-іл)-2- оксоетокси)-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5- трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; 2-((28,38,45,58,68)-2-((3,5-дихлорфеніл)((15,25)-2-гідроксициклогексил)-карбамоїл)-5- гідрокси-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)тетрагідро- 2Н-піран-3-іл)оксі)оцтова кислота; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2-гідроксициклогексил)-3- (2-гідроксиетокси)-6-(гідроксиметил)-4-(4-(3,4,5-трифторфеніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1- іл)утетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-морфолінофеніл)-1 Н-1,2,3- триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-(15,25)-2-гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3- метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; або (28,38,45,58,6Н8)-М-(3,5-дихлорфеніл)-4-(4-(3,5-дифтор-4-((З-гідрокси- пропіл)аміно)феніл)-1 Н-1,2,3-триазол-1-іл)-5-гідрокси-М-((15,25)-2- гідроксициклогексил)-6-(гідроксиметил)-3З-метокситетрагідро-2Н-піран-2-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її 60 фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарський засіб.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для попередження або лікування фіброзу органів; захворювань та розладів печінки; серцево-судинних захворювань та розладів; клітинно- проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень; запальних та аутоімунних захворювань та розладів; захворювань та розладів шлунково-кишкового тракту; захворювань та розладів сечовивідних шляхів; захворювань та розладів підшлункової залози; захворювань та розладів, асоційованих з аномальним ангіогенезом; захворювань та розладів головного мозку; невропатичного болю та периферичної невропатії; очних захворювань та розладів; гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок; інтерстиціальних захворювань та розладів легень або відторгнення трансплантату.
14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для попередження або лікування фіброзу органів; захворювань та розладів печінки; серцево-судинних захворювань та розладів; клітинно- проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень; запальних та аутоімунних захворювань та розладів; захворювань та розладів шлунково-кишкового тракту; захворювань та розладів підшлункової залози; захворювань та розладів, асоційованих з аномальним ангіогенезом; захворювань та розладів головного мозку; невропатичного болю та периферичної невропатії; очних захворювань та розладів; гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок; інтерстиціальних захворювань та розладів легень або відторгнення трансплантату.
15. Спосіб профілактики або лікування фіброзу органів; захворювань та розладів печінки; серцево-судинних захворювань та розладів; клітинно-проліферативних захворювань та злоякісних новоутворень, запальних та аутоїмунних захворювань та розладів, захворювань та розладів шлунково-кишкового тракту, захворювань та розладів підшлункової залози, захворювань та розладів, асоційованих з аномальним ангіогенезом, захворювань та розладів головного мозку, невропатичного болю та периферичної невропатії очних захворювань та розладів, гострого ниркового ушкодження та хронічного захворювання нирок, інтерстиціальних захворювань та розладів легень або відторгнення трансплантату, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі.
UAA202200939A 2019-08-15 2020-08-14 2-гідроксициклоалкан-1-карбамоїльні похідні UA128909C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2019071921 2019-08-15
PCT/EP2020/072865 WO2021028570A1 (en) 2019-08-15 2020-08-14 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128909C2 true UA128909C2 (uk) 2024-11-20

Family

ID=72355943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202200939A UA128909C2 (uk) 2019-08-15 2020-08-14 2-гідроксициклоалкан-1-карбамоїльні похідні

Country Status (20)

Country Link
US (1) US12291519B2 (uk)
EP (1) EP4013751B1 (uk)
JP (1) JP7604457B2 (uk)
KR (1) KR102832308B1 (uk)
CN (1) CN114269737A (uk)
AU (1) AU2020329609B2 (uk)
BR (1) BR112021026829A2 (uk)
CA (1) CA3147454A1 (uk)
ES (1) ES3015725T3 (uk)
HR (1) HRP20250372T1 (uk)
HU (1) HUE070924T2 (uk)
IL (1) IL289197B2 (uk)
MA (1) MA56883B1 (uk)
MX (1) MX2022001789A (uk)
PH (1) PH12022550338A1 (uk)
PL (1) PL4013751T3 (uk)
RS (1) RS66695B1 (uk)
TW (1) TWI864071B (uk)
UA (1) UA128909C2 (uk)
WO (1) WO2021028570A1 (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2972509T3 (es) 2019-08-09 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de (hetero)aril-metil-tio-beta-D-galactopiranósidos
EP4010348B1 (en) 2019-08-09 2023-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
MX2022002339A (es) 2019-08-29 2022-04-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de alfa-d-galactopiranosido.
EP4081519A1 (en) * 2019-12-24 2022-11-02 GlycoMimetics, Inc. Galectin-3 inhibiting c-glycoside ketones, ethers, and alcohols
TWI890869B (zh) 2020-10-06 2025-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷之螺衍生物
MX2023005039A (es) 2020-11-02 2023-05-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-hidroxicicloalcan-1-carbamoilo que inhiben la galectina-3.
CA3207214A1 (en) * 2021-02-09 2022-08-18 Martin Bolli Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
ES3033422T3 (en) 2021-03-03 2025-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives
WO2022189459A2 (en) * 2021-03-10 2022-09-15 Galecto Biotech Ab Novel galactoside inhibitor of galectins
EP4337657A1 (en) * 2021-05-14 2024-03-20 GlycoMimetics, Inc. Galectin-3 inhibiting c-glycosides
WO2022250976A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Glycomimetics, Inc. Galectin-3 inhibiting c-glycoside oximes

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0100172D0 (sv) 2001-01-22 2001-01-22 Ulf Nilsson New inhibitors against galectins
SE0401300D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel Galactoside Inhibitors of Galectins
SE0401301D0 (sv) 2004-05-21 2004-05-21 Forskarpatent I Syd Ab Novel 3-triazolyl-galactoside inhibitors of galectins
MX363178B (es) 2012-10-10 2019-03-13 Galectin Therapeutics Inc Compuestos de carbohidratos con funcion de galactosa para el tratamiento de la nefropatia diabetica y de los trastornos asociados.
EP3278805A1 (en) 2012-10-31 2018-02-07 Galecto Biotech AB Diagnosing pulmonary fibrosis
EP2919802A4 (en) 2012-11-15 2016-09-14 Univ Tufts METHOD, COMPOSITIONS AND KITS FOR TREATING, MODULATING OR PREVENTING ANGIOGENESIS OR FIBROSIS IN A PATIENT USING A GALECTINE PROTEIN HEMMER
US10774102B2 (en) 2015-01-30 2020-09-15 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
SI3191470T1 (sl) 2015-07-06 2019-04-30 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji COT in postopki njihove uporabe
CA3025867A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Galecto Biotech Ab Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
MX392945B (es) 2017-05-12 2025-03-19 Galectin Sciences Llc Compuestos para la prevencion y el tratamiento de enfermedades y el uso de los mismos.
BR112019023733A2 (pt) 2017-05-12 2020-05-26 Galectin Sciences, Llc Compostos para o tratamento de distúrbios de resistência à insulina sistêmica e o uso dos mesmos
WO2019067702A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
WO2019075045A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Bristol-Myers Squibb Company INHIBITORS WITH SMALL MOLECULES OF GALECTIN-3
CN111527097A (zh) 2017-10-31 2020-08-11 卡莱克汀科学有限责任公司 用于治疗全身性胰岛素抵抗障碍的硒代半乳糖苷化合物及其用途
EP3866925A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Galecto Biotech AB Prodrug of galactoside inhibitors of galectins
US12497428B2 (en) 2018-10-15 2025-12-16 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
JP7486484B2 (ja) 2018-11-21 2024-05-17 ガレクト バイオテック エービー ガレクチンのα－Ｄ－ガラクトシド阻害剤
US12269819B2 (en) 2019-04-10 2025-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Small molecule inhibitors of Galectin-3
US12441754B2 (en) 2019-07-03 2025-10-14 Galecto Biotech Ab Galactoside inhibitor of galectins
EP3994135A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Galecto Biotech AB Novel galactoside inhibitor of galectins
EP4010348B1 (en) 2019-08-09 2023-12-20 Idorsia Pharmaceuticals Ltd (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
ES2972509T3 (es) 2019-08-09 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de (hetero)aril-metil-tio-beta-D-galactopiranósidos
MX2022002339A (es) 2019-08-29 2022-04-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de alfa-d-galactopiranosido.
TWI890869B (zh) 2020-10-06 2025-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 α-D-吡喃半乳糖苷之螺衍生物
MX2023005039A (es) 2020-11-02 2023-05-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-hidroxicicloalcan-1-carbamoilo que inhiben la galectina-3.
CA3207214A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Martin Bolli Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
ES3033422T3 (en) 2021-03-03 2025-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazolyl-methyl substituted alpha-d-galactopyranoside derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20220324847A1 (en) 2022-10-13
KR20220047585A (ko) 2022-04-18
HUE070924T2 (hu) 2025-07-28
IL289197B1 (en) 2025-10-01
TW202115039A (zh) 2021-04-16
MX2022001789A (es) 2022-03-11
EP4013751B1 (en) 2025-01-22
CA3147454A1 (en) 2021-02-18
US12291519B2 (en) 2025-05-06
EP4013751C0 (en) 2025-01-22
PH12022550338A1 (en) 2023-02-06
PL4013751T3 (pl) 2025-05-19
JP7604457B2 (ja) 2024-12-23
ES3015725T3 (en) 2025-05-07
AU2020329609A1 (en) 2022-02-24
RS66695B1 (sr) 2025-05-30
BR112021026829A2 (pt) 2022-02-22
MA56883B1 (fr) 2025-04-30
IL289197A (en) 2022-02-01
KR102832308B1 (ko) 2025-07-10
HRP20250372T1 (hr) 2025-06-06
JP2022544248A (ja) 2022-10-17
TWI864071B (zh) 2024-12-01
CN114269737A (zh) 2022-04-01
IL289197B2 (en) 2026-02-01
AU2020329609B2 (en) 2025-10-02
WO2021028570A1 (en) 2021-02-18
EP4013751A1 (en) 2022-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128909C2 (uk) 2-гідроксициклоалкан-1-карбамоїльні похідні
US12291520B2 (en) Galectin-3 inhibiting 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
JP7612662B2 (ja) （ヘテロ）アリール－メチル－チオ－ベータ－ｄ－ガラクトピラノシド誘導体
EP4291556B1 (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
CA3194831A1 (en) Spiro derivatives of alpha-d-galactopyranosides
TWI910255B (zh) 2-羥環烷-1-胺甲醯基衍生物
EA048291B1 (ru) 2-гидроксициклоалкан-1-карбамоильные производные
HK40071801A (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
HK40071801B (en) 2-hydroxycycloalkane-1-carbamoyl derivatives
EA048927B1 (ru) Гидроксигетероциклоалканкарбамоильные производные
CN116745282A (zh) 抑制2-羟环烷-1-氨甲酰基衍生物的半乳糖凝集素-3
HK40101885A (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
HK40101885B (en) Hydroxyheterocycloalkane-carbamoyl derivatives
EA048269B1 (ru) Спиропроизводные альфа-d-галактопиранозидов