UA128161C2 - ПОХІДНІ БЕНЗІМІДАЗОЛУ ЯК МОДУЛЯТОРИ РЕТИНОЇД-СПОРІДНЕНОГО ОРФАННОГО РЕЦЕПТОРА ГАММА (ROR<font face="Symbol">g</font>) ТА ЇХ ФАРМАЦЕВТИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ - Google Patents

Abstract

Представлений винахід передбачає похідні бензімідазолу формули (I) як інгібіторів ретиноїд-спорідненого орфанного рецептору гамма (RORγП, фармацевтичні композиції, що містять сполуки, способи їх отримання та застосування сполук як терапевтичних агентів для лікування RORγ-опосередкованих захворювань або розладів. (I) Active\94341521.v1-5/1/19 Active\94370359.v1-5/1/19 1

Description

(57) Реферат:

Представлений винахід передбачає похідні бензімідазолу формули (І) як інгібіторів ретиноїд- спорідненого орфанного рецептору гамма (КОКу), фармацевтичні композиції, що містять сполуки, способи їх отримання та застосування сполук як терапевтичних агентів для лікування

КОКу-опосередкованих захворювань або розладів.

Ва Ка Ро вк (ве (Ве х ал в

М до

Х 5,

В, Ії В в" в (І)

Представлена заявка претендує на пріоритет відповідно до 35 О.5.С. 5 119 (е) на підставі попередньої заявки на патент США Мо 62/666312, поданої З травня 2018 року розкриття якої є повністю включеним в представлений документ шляхом посилання.

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД

Винахід стосується модуляторів ретиноїд-спорідненого орфанного рецептору гамма (КОКУ) та їх застосування як терапевтичних агентів для лікування КОКу-опосередкованих захворювань або станів, включаючи різні запалення та аутоімунні захворювання та рак.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Ядерні рецептори являють собою лігандорегульовані фактори транскрипції, які регулюють розвиток, імунітет та клітинний метаболізм, один з основних класів лікарських мішеней для лікування захворювань людини. Протеїн ретиноїд-спорідненого орфанного рецептору гамма (ВОВУ) є членом підродини ядерних рецепторів МК! та демонструє типову структуру домену ядерного рецептора, що складається з ДНК-зв'язуючого домену; ліганд-зв'язуючого домену; шарнірного домену та домену функції активації 2 (Вепої с, єї аїЇ, Рпаптасоїодіса! Кемем5, 58 (4):798-836, 2006; 7Напа, У., єї а)., Асіа Рнаптасодіса 5іпіса, 36:71-87, 2015). КОКУу розпізнають та зв'язуються як мономери, на відміну від більшості інших ядерних рецепторів, які зв'язуються як димери. Він зв'язується зі специфічними послідовностями ДНК, які як правило складаються з

ТААА/ТМТАСОТСА, так званими елементами відповіді КОК (КОКЕ).

Існують дві ізоформи КОКУу, ВОВНУ та КОКУ?, які продукуються з одного й того ж гену КОКС, ймовірно, шляхом відбору альтернативних промоторів.(Мійеу !, еї а), Еиг. У. Іттипої., 29(12):4072-80, 1999). ВОВНУ? (також відомий як КОКУї) продукується з мРНК, яка є ідентичною

ВОВНУ за винятком заміни альтернативного екзону двома 5'-ти екзонами, що призводить до усіченої формі КОКУ1. Дві ізоформи демонструють різні патерни тканиноспецифічної експресії.

ВОВНУ переважно експресується в тимусі та декількох різних типах клітин імунної системи, тоді як КОКУу1 експресується в багатьох тканинах, тимусі, легенів, нирках, м'язах та печінці.

ВОВНУ є головним регулятором розвитку Т-хелперних 17 клітин (клітини ТИ17) (Киап, О., еї аІ., у. Ехр. Мед., 208(11):2321-2333, 2011; Імапом, І. І. еї аї., Сеїї, 126:1121-1133, 2006). Клітини

Тп17 продукують численні цитокіни, включаючи інтерлейкін-1 7 (ІІ-17), які, як відомо, підсилюють запальні процеси. Крім того, критична роль КОКУ була продемонстрована в лімфоїдних клітинах, відмінних від Тп17, що експресують протеїни Тпуї, ЗСА-1 та ІІ -23А (Виопосогеє, 5., єї а!І., Мате, 464:1371-1375, 2010). ВОВ відіграє важливу роль в розвитку вторинних лімфоїдних тканин, тімопоезі, розвитку лімфоцитів ((Чейеп, А. М., МисіІ. Кесер. зідпаї, 7:ез3о0,

БО 710.1621/пг5.07003, 2009). ВОВНУ, очевидно, бере участь в регуляції циркадних ритмів (СиШайтопо, КЕ. еї аї,.). Віої. Впуїтв, 20 (5):391-403, 2005; АКазйпі М апа ТаКиті Т., Маї. ігисі.

МОЇ. Віої., 12 (5):441-448, 2005).

ВОВ»У був визначений як ключовий медіатор в патогенезі декількох захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, розсіяний склероз, запальне захворювання кишківника, хвороба

Крона, синдром Шегрена, астма тощо. (І ошіеп еї аї, У. АПегду Сіїп. Іттипої., 123: 1004-1011, (2009); Аппигіай, Е., еї а), Маї. Нему. Апештайт!., 5(6): 325-331,2009; І ігиКа, М., еї аї., У. Іттипої., 194:56-67, 2014). Деякі інші захворювання, такі як хронічна хвороба сухого ока, хвороба

Кавасакі, лейшманіоз слизових оболонок та тиреоїдит Хашимото, які характеризуються підвищеними пропорціями ТПІ7 та/або підвищеними рівнями відмінних цитокінів ТПІ7, таких як

І/-17, 1-22 та ІІ -23 (Снеп, У., єї а!І., Мисозаї. Іттипої., 7(1):38-45, 2014; діа, 5., єї аї., Сііп. Ехр.

Ітітипої., 162:131-137, 2010; Воамепіцга, М. 5., еї а!) Еиг. у). Іттипої., 40: 2830-2836, 2010;

Еідсоегоа-Меда, М., єї аї, У. Сііп. ЕпдосгііпоїЇ. Меїар., 95: 953-62, 2010). У кожному з наведених вище прикладів інгібування може бути посилене одночасним пригніченням КОКо. Інгібітори

КОРМІ на даний час розробляються для лікування аутоїмунних захворювань, таких як псоріаз та ревматоїдний артрит. Дивіться дип К. Ний та ап К. І Штап, Єнг. 9. Іттипої., 42(9): 2232-2237 (2012), МО 2012/027965, УМО 2013/029338, та 5 2015/291607.

Представлений винахід описує ряд нових сполук, які проявляють сильне інгібування проти

ВОВУ, тому можуть забезпечити потенційний терапевтичний підхід до КОКу-опосередкованих захворювань або станів.

СУТЬ ВИНАХОДУ

В одному аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (1):

Ва Ка Роь в3 М (В; )в (в Му ал в; од 2

ЗК в

В Ії в 2 1 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, в ЯКІЙ: а 777 є вибраний з, одинарного зв'язку та подвійного зв'язку, коли 7 являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою одинарний зв'язок, Ка відсутній та Кь являє собою а воденьсколи являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою одинарний зв'язок,

Ва являє собою водень, та К»ь відсутній; кільце А є вибраним з групи, що складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ві, В2 та Аз є однаковими або різними та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен В. є однаковим або різним та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОНв, -С(О)ОВ В, -

СО», -МАтоСО Ве», -5(0)2Н9, -МА1о5(0)2Н9, -СОМВ1Ви2, -МА 1 Віг та -Х0)2МВ1Віи2, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ввата К»ь є однаковими або різними та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, гідроксиалкілу, алкокси, ціано, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОНв, -МАоСбОВ», -МАюСОСсСНгОВ»в, - (СНгхсС(ООВ;», -"СНг)хСОМА и Ві2 та -«(СНег)хМА 1 Аи2, де зазначений алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, -«СОМВА1В:2, -МАтоСО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ов, ми

Зо або Ра та Езь разом утворюють | ;

Вб є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та МА.:А:2, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен В; є однаковим або різним та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -С(О)ОНв, -СОВ», -

МАхтоСОВ», -550)2ВН9, -МА10о5(0)2А9, -«СОМВА 1 Віг, -МА Ві» та -5Х0)2МА11В:2, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен, є необов'язково заміщений однією або більше групою(ами), вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ав є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу, де зазначений алкіл, арил та гетероарил кожен, є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену та алкокси;

В» є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

АВіо є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу;

Ві: та Віго є однаковими або різними та кожен є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -СОРВ:з, арилу та гетероарила, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Ві: та Ві2 разом з атомом азоту, до якого вони є приєднаними, утворюють гетероцикліл, де гетероцикліл має один або більше гетероатомів вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається 3 алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Віз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен, є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; п являє собою 0, 1, 2, З, або 4; 5 являє собою 0, 1, 2, З або 4; та х являє собою 0, 1, 2, З або 4.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (ІА),

Зо

ЮРва Рв дз (ве а що "М бе»

В, Ії В 2 1 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, яка є проміжною сполукою для синтезу сполуки формули (І), в я дій: Ь п, 0, Ва, Вь, Ві-Вз, Ва, В5ь, Нв, І? та п є такими, як визначено у формулі (1).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (ІС) або формули (ІС) як проміжну сполуку для синтезу сполук формули (І) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміші, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки,

Кк. Ка Кв (Ко. яз у (ве с) " і о 5 вк ьо 2 Г ЇЇ Ве

К. в ? (ІС)

Кк.

Ка в в МН о (Р) (КО ГУ Х о У

Кк. 8-що

Кк, х о Ке (ІВ) в якій: 5 Ва та Рь являє собою водень; кільце А, К:-Ва, В5а, В5ь, Нв, ІН7, п та 5 є такими, я визначено у формулі (І).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на різні способи отримання сполуки формули (1).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (І), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексцепієнтів.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб інгібування ретиноїд- спорідненого орфанного рецептора гамма (ВОНУ), лікування захворювання або розладу протеїн-опосередкованого ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (ВОВУу); у суб'єкта із застосуванням терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

Інші аспекти та переваги представленого винаходу будуть краще оцінені з урахуванням наступного детального опису та формули винаходу.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

В одному аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (1):

Ка Ка Ро в (ве (Ве З ал в

М

С) / У М о

ЗК в

В Ії в в" в (І) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, або проліки, в якій: а

Є вибраний з одинарного або подвійного зв'язку, коли являє собою подвійний

Зо зв'язок, то являє собою одинарний зв'язок, Ка відсутній та Кь являє собою водень; коли р а -- являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою одинарний зв'язок, Ка являє собоб водень та КЬ відсутній; кільце А є вибране з групи, що складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ві, В2 та Аз є однаковими або різними та кожен незалежно є вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен В. є однаковим або різним та кожен незалежно є вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОНв, -С(О)ОВ В, -

СО», -МАтоСО Ве», -5(0)2Н9, -МА1о5(0)2Н9, -СОМВ1Ви2, -МА 1 Віг та -Х0)2МВ1Віи2, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу арилу та гетероарилу;

Ввата К»ь є однаковими або різними та кожен незалежно є вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, гідроксиалкілу, алкокси, ціано, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОНв, -МАоСбОМР», -МАюСОсСНгОВ»в, - (СНгхсС(ООВ;», -"СНг)хСОМА и Ві2 та -«(СНег)хМА 1 Аи2, де зазначений алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил кожен є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, -«СОМВА1В:2, -МАтоСО», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ов, м або Ра та В5ь разом утворюють | ;

Вб є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та МА.:А:2, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; кожен В; є однаковим або різним та кожен незалежно є вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -С(О)ОНв, -СОВ», -

МАхтоСОВ», -550)2ВН9, -МА10о5(0)2А9, -«СОМВА 1 Віг, -МА Ві» та -5Х0)2МА11В:2, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групою(ами) вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ав є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу, де зазначений алкіл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену та алкокси;

В» є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

АВіо є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу;

Вії та Ві2 є однаковими або різними та кожен незалежно є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, -

СОВІ»з, арилу та гетероарилу, де зазначений алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Вії та Ви» разом з атомом азоту до якого вони є приєднаними утворюють гетероцикліл, де гетероцикліл має один або більше гетеротом вибраний з групи, що складається з О, М та 5, та є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси,

гідроксиалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Віз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксил, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; п являє собою 0, 1, 2, З, або 4; 5 являє собою 0, 1, 2, З або 4; та х являє собою 0, 1, 2, З або 4.

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (І) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки являє собою сполуку формули (Іа) або формули (ІБ):

Ка Кр (Кк) в М 7/п (Воде ж 5-0 2

ЗК

Де 2 1

Ка Кр ці (2 в (де М

Є є 2 1 в Кк (Ів) в якій:

Ві-Ва, Нба, Ньь, Нв, Н7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (1).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, кільце А є вибраним з групи, що складається з фенілу, Сз-6 циклоалкілу та 5- або б-ч-ленного гетероарилу, переважно піперідинилу, фенілу, тієнілу, фурилу та піридинилу.

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, являє собою сполуку формули (1):

Ка Ро де (вл, (вдо з

М г (у Х А - т, І Аве в? в" о (9)

Зо в ядіЙй: Ь ; Ва, Нь, Н:і-Ва, Нба, Не, Нв, І?7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І) .

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, являє собою сполуку формули (Па): б

Ка Ро

Кк.

М (к) в? М 7 а тя в

М до у 5

В, І Ве в, в" в ' (Па) в я дій: Ь ; Ва, Нь, Ні-Ва, Нба, Не, Нв, Н7 та п є такими, як визначено у формулі (І).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, являє собою сполуку формули (ПП):

Ка Ро

Кк,

М (к7 в? М 7 (во, в

М х до вх - в, І Ве 2 1

В В (11) в я ій: Ь ; Ва, Нь, Ні-Ва, Нба, Не, Нв, ІН?7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, являє собою сполуку формули (Па):

Ка Ко

Кк.

М (кт) в? М 77

Кк, а а в

М з ХА Х 2 с в, ЇЇ Ве 2 1 в В (Ша) в якій:

НВла та ВНль є однаковими або різними та кожен незалежно є вибраний з групи, що складеться з галогену, водню, алкілу та галогеналкілу; ; Ва, Нь, Н:і-А»з, Нба, Не, Нв, Н7 та п є такими, як визначено у формулі (І).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (І), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, кожен Ва є однаковим або різним, та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, -ОВв та -МА 1 Ви2;

Вв, Вії та Кі» є такими, як визначено у формулі (1).

Зо В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, Ви, Рг, та Кз є однаковими або різними, та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену та алкілу.

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ії), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, Нб5а та Кз5ь є однаковими або різними, та кожен є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксиалкілу, -ОНв, -МАчоСОН», -

МАтоСОсСНгОг в, «СНг)хС(О)ОВв, «СНг)хСОМВ 1 В12 та -««СНг)хМА 1 Ві2;

ОВ, є або Коба та Езь разом утворюють Вв до Кіг та х є такими, як визначено у формулі (І).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, Нє є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу та -МА::їВ:і2, де зазначений алкіл є необов'язково заміщений однією або більше групами вибраними з групи, що складається з алкокси та циклоалкілу.

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (Ї), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, В? вибраний з групи, що складається з водню, галогену та алкілу.

Типові сполуки за представленим винаходом включають, але не обмежуються ними,

ПрикладМе| 77777711 Назвасполуюи.//:/Л3///СССС:(КУННЯЯССС:(К// 52 - о

СІ

1 М , Щі

М

Н СІ

1 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-5-феніл-1 Н-бензо|д|імідазол 52 - о

СІ

2 М , Щі но М

Н СІ

2 4,6-дихлор-5-феніл-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4-(-етилсульфоніл)феніл)метанол ух о - нь о с! ії

З М у Ще

СЕ

М 3

Н СІ

З

4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол ух о - нь о с! її

А М у Щі

ОосСЕ

М 3 но НІ СІ 4 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

Х о - - о с! її

М

5 у Ще

ОосСЕ

М 3 но НІ СІ 5 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол ух о - де о

СІ

М

/ осн

М 3 но НІ СІ 6 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол ух о - нь о с! ії

М

7 у Ще осн

М З но НІ СІ 7 (4,6-дихлор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о - - о

СІ

М у Щі о

М й сі т 8 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензоїд|імідазол у о -

З

- о

СІ

М у Щі о

М но М сі т 9 2-(4,6-дихлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол х о - 5 - о с! її

М у ЩІ о

М но М сі т 10 (4,6-дихлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о - - о с! Ф 11 М у Щі

Е

М но НІ СІ 11 2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол ух о - нь о с! Ф 12 М у Ще

Е

М но НІ СІ 12 (4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о - 5 - о с! її

М

13 у Ще о о 13 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(метоксиметокси)феніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол

Х о -

ОО о с! її

М

14 у Щі о о но М СІ зи 14 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксиметоксифеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол х о - - о с! Ф

М у Щі

СІ

М но НІ СІ 15 (4,6-дихлор-5-(2,5-дихлорфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о -

З о

СІ

16 М / о

М соб 16 4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|д4|імідазол х о - 5 - о с! її

М

17 с Я о но М со 17 2-(4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

Ух о - 5 - о с! її 18 М с Щі о но М сот 18 (4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол ух о - -ьЗ ох с! її

М

19 у ГА о й сот тот 19 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол у о - ньЗ о с! її

М у Я о но М СІ -илтзат 20 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол ух о -

З

- о сі її

М

21 у Я о но М СІ -илтат 21 (4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о - н-ьЗ о сі ії 22 М у Ще

СМ

М но НІ СІ 22 2-(4,6-дихлор-2-(1-(4--етилсульфоніл)феніл)-2-гідроксиетил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б- іл)бензонітрил х о -

З

- о сі Ф 23 М у Щі

СМ

М но НІ СІ 23 2-(4,6-дихлор-2-((4-(етилсульфоніл)феніл)(гідрокси)метил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5- іл)бензонітрил х о -

З о

СІ -т-е 24 М рено /

М

Н СІ

24 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-5-(тіофен-3-іл)-1 Н-бензої|д4|імідазол х о - 5 - о

СІ т 5 ак

М

/

М но НІ СІ 25 2-(4,6-дихлор-5-(тіофен-3-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол у о -

З о

СІ -ИУ 5 - 26 М /

М но НІ СІ 26 (4,6-дихлор-5-(тіофен-3-іл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о -

З ох

СІ її

М

27 с Щі

М

М с/х 217 2-(4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|д|імідазол-5-іл)-М,М- диметиланілін х о -

З о

СІ її 28 М с Щі

Осн

М 2

Н СІ

28 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|ч4|імідазол х о - - о

СІ її

М

23 с Щі

Осн

М 2 но | СІ 29 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол х о -

З о

СІ її 30 М с Щі

Осн

М 2 но | СІ 30 (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол ух о -

З

- о

СІ Її 31 М с і

М сі на фан 31 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол х о - н-ьЗ ох

СІ її

М

32 у Щі о СЕ но М СІ Зши З 32 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

Х о -

З

- о

СІ її

М

З3 у Ще о СЕ но М СІ ЗШ 33 (4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол х о -Е 8 о

СІ її

М

34 у Щі

СЕ

М З

Н СІ

34 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(3,3,3-трифторпропіл)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол х о - н-ьЗ о

СІ її

М

/ но М Сг

Н СІ

35 (4,6-дихлор-5-(2-(3,3,3-трифторпропіл)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол у о -

З

- о

СІ

36 М у Щі

М

Н сі 36 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропілфеніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол х о - - о

СІ її 37 М у Ще

М но Н СІ 37 2-(4,6-дихлор-5-(2-ізопропілфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол у о 7-7

З

- о

СІ її 38 М /

І ОСНЕ, но--м М СІ

Н

38 (Е.,27)-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)уметаноноксим ме - а

СІ її 39 М /

ОСНЕ,

Нам М сі 39 (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанамін х о - 57

СІ її

М о / ци м ОСНЕ,

Н СІ

40

М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)ацетамід

Х о - 57

СІ її

М о / а д м ОСНЕ,

Н СІ

/ 41

М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)-2-метоксиацетамід х о - а

СІ її

М

42 о /

В м ОСНЕ,

Н СІ и 42

М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)-3,5-диметилізоксазол-4-карбоксамід ух о - а

СІ її

М

«з / Я

Осн

Мн, М СІ ? 43 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- етилсульфоніл)феніл)метанамін х о - в

СІ її

М

44 о /й

М ОС,

МН І СІ

44

М-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)ацетамід

Мо 8 о

СІ її

М

45 / і

СЕ

М Кк

Н СІ

45 4,6-дихлор-2-(4-(метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

М по о

СІ Її

М

46 / но М Сг

Н СІ

46 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанол

М о й 57

СІ її

М

47 / Щі осн

М с! І 47 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4-"(метилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|ч4|імідазол ме - а

СІ -ї

М

48 / і

ОосСНнЕ но М СІ " 48 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанол

Ме) 2-8 о

ЇХ

ОЗ

7 43

Н

49 (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (метилсульфоніл)феніл)метанол х -Оо

АЗ

О0о- ї Хі 7 о

ОСЕ

М з

Н СІ

4, 6-дихлор-2-(4-(пропілсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол х 25 -З7 о

Її гі

М

51 ; ІФ но М сі ОсЕ з

Н

51 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (пропілсоульфоніл)феніл)етанол х- о -З7 07

Її г 7 з

НО М сі Осгз

Н

52 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (пропілсоульфоніл)феніл)метанол 70 о? ї г

М й зо

ОС

М З

Н СІ

53 4,6-дихлор-2-(4-((2-метоксиетил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|д|імідазол

0

АЗ7

О0о7 ї КІ

М

БА ; ія но М сі Ос з

Н

54 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- метоксиетил)сульфоніл)феніл)етанол у 70

З

07 ї гі 7 2 /

НО М сі ОСЕ з

Н

(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4-((2- метоксиетил)сульфоніл)феніл)метанол і;

О7 їх

М ї Кі»

Е

М З

Н СІ

56 4 6-дихлор-2-(4-(метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

М 2о -87 о 9

М ков но М сі УСЕ з

Н

57 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанол дао

З о 59

М з обся но М СІ З

Н

58 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (метилсульфоніл)феніл)метанол

КЕ г "о

БЕ 057 о?

ЇХ

М

7 з

ОСЕ

М 3

Н СІ

59 4,6-дихлор-2-(4-(2,2,2-трифторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол

Е т 570 о7 ї Хі 2 7

Н

60 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-(2,2,2- трифторетил)сульфоніл)феніл)єтанол

Е

57

О7 їх 61 М і /

ОС

М З

Н СІ

61 4,6-дихлор-2-(4-(2-фторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

М

0 о ї г

М

7 но но М сі ОС з

Н

62 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- фторетил)сульфоніл)феніл)етанол ку -о

З

07 ї Хі

М г Я

СЕ

М З

Н СІ

63 4,6-дихлор-2-(4-(2-фторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Ку о ї Хі

М

64 ; і

СЕ но М З

Н СІ

64 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- фторетил)сульфоніл)феніл)етанол

Е г що:

О7

Її Хі

М

" не

СЕ

М З

Н СІ

65 4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-2-(4-(трифторметил)сульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

І х "о

З

Оо7 ї гі о 7

ОС

М З

Н СІ

66 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол р. х 250 5-87 о ї г

М

; и но М сі Ос з

Н

67 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол-2-іл)етанол р. х 25

А-З" 07 ї г 0 / но М сі ОСЕ»з

Н

68 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«-«трифторметокси)феніл)- 1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)уметанол 57о о?

Її СІ

М з

СЕ

М З

Н СІ

69 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)- 1Н-бензо|д|імідазол р. 20 р о с

М

; МО но М З

Н СІ

70 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)- 1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)етанол

І? хо о

У, ; в

М

" ; ія

СЕ но М з

Н СІ

71 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол 857 0-7

АЮ

М

: о

ОСНЕ

М 2

Н СІ

72 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(дифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|д|імідазол р. хо о со

М

73 ; і

Н

73 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанол р хо -З7 07 сю 74 АХ ЩІ

Е но М

Н С т4 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол

ЇХ хо -57 о

У,

М

" шо

Е но М

Н СІ

75 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Е

Же о СО Е

Бо в ни змо с

Е 76 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Е ууяя о СО г

Бо и ни 77 -

М СІ

Е он 77 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)етанол

Е

Хе о СІО ЕЕ го и 78 хх

М СІ

Е он 78 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)метанол

СЕ о СІ З

Бо и нн КИ 79 М СІ

Е он 79 (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4-(-етилсульфоніл)- 2-фторфеніл)метанол

КЕ ух

Со о хо до - 3

Мо

Е во 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол

КЕ

Ук со

До о щ-5 Й 81 -

М СІ

Е он 81 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол-2-іл)етанол

КЕ ух

Со

А ле - 82 зм СІ

Е он 82 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Е ув о Со

Бо и - 83 -

М СІ

Е

83 4 6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторбензил)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Е

У о Со

Бо и 84 -

М СІ

Р он 84 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- етилсульфоніл)-2-фторфеніл)єтанол

Е

Ук о со

Бо и 85 -

М СІ

Е он 85 (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)метанол

ЕЕ ув о Со го и ни змо

СІ 86 4 6-дихлор-2-(2-хлор-4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол

Е Е ух о со

Бо о 5 в7 НМ

М СІ

СІ ОН 87 2-(2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|іімідазол-2-іл)уетанол

ЕЕ у о Со го о с 88 НМ мс

СІ он 88 (2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Е

Ук о СО

Бо и мМ с

СІ 8о 4, 6-дихлор-2-(2-хлор-4-(«етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Е Е

У о Со /х до щ-- КИ ще

М СІ

4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол

КЕ у со до йо н- 0 И 91 --

М СІ

СІ

Н о 91 2-(2-хлор-4-(циклопропілметил)етилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол-2-іл)етанол

ЕЕ ух о со ло до - 92 -

М сі

СІ он 92 (2-хлор-4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол о СІ СІ хо до

СОН ще 93 М СІ 93 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-хлорфеніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

СІ СІ о ло до ні- 4-5 - 94 М СІ он 94 (2-хлор-4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-хлорфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Сі МС о

Гхдо

Си 95 М СІ 95 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-ціанофеніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол сі Ме о

Гх до не 0-Х -ї

М СІ он 96 2-(2-хлор-4-(циклопропілметил)етилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- ціанофеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанол о СІ Мо ло до ни- 4-3 97 м СІ он 97 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-ціанофеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Е

Ух о Со

Годо

КИ зм с

Е

98

ЩІ 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол

Е

Ук

Со о го до - 5 мМ с

Р он 99 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанол

Е

Ук

Со о

ГХБ не У-И 100 -

М СІ

Е он 100 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|(Ч|імідазол-2-іл)уметанол

Е Е ух о со го сич

Мо

СІ 101 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4--«метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Е Е ух о Со го ли 102 ще

М СІ

СІ

ОН 102 2-(2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-"-трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол

Е Е у о СО

Що и - КИ 103 -

М СІ

СІ он 103 (2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

Е Е ух о со

Бо в (ТТ с ла о,

М СІ

104 4,6-дихлор-2-(4-(ізо-пропіл)усульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

ЕЕ ух о Со го - 5-7 105 -

М СІ он 105 2-(4-(ізо-пропіл)усульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол

ЕЕ і о Со

Бе ОЗ ши

М СІ он 106 (4-(ізо-пропіл)усульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«"«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

2-3 о 107 М ЩІ /

СЕ но М з

Н СІ

107 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4-((ізо- пропіл)усульфоніл)феніл)етанол

ЕЕ ух о о

Бо во С 5 108 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

ЕЕ ух о о

Бо и и 109 МОЄ

ОН 109 2-(4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- етилсульфоніл)феніл)етанол

Е Е у о во го пе 17 Ні у с

ОН ло (4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол

Е Е

Е о Е

Бо и 111 -

МЕ

111 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол о ЕЕ го и ни 112 М Е

ОН 0112 2-(4,6-дифтор-5-(2-фторфеніл)-1Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол о Е го и Й - 113 М ЕО

Он х 113 (4,6-дифтор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанол о Е

Бо и ник 114 М Е

ОН 114 2-(4,6-дифтор-5-феніл-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4--етилсульфоніл)феніл)етанол

М 25 ох зо 115 /й Щі

М

Н

115 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

Зб

ЕзС о З го

Ал ОО 116 М

ОН (116 2-(4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол ої о го и 117 М он 117 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)-2-(5-(2-метоксифеніл)-4,6-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол- 2-іл)уетанол о о го и ни 118 М що 118 (4-(етилсульфоніл)феніл)(5-(2-метоксифеніл)-4,6-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметанол

Е Е хе о Со

Бо и нн 119 -

М но 119 2-(6-хлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

Е Е ух о ЕО

Бо до, 120 Нм -

М но 120 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)-2-(6-фтор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол

Е г хе о во

Бо

М С

-

М он 121 (4-(етилсульфоніл)феніл)(б-фтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|мідазол- 2-іл)уметанол

Е

Же о СО БЕ шк Ки - ЄС 5 мМ о 122

М-циклопропіл-4-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2- іл)уметил)бензолсульфонамід

Е

Же о СО Б оукогі (0 123 М Нм

М С но 123

М-циклопропіл-4-(1-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)-2-гідроксиетил)бензолсульфонамід о со /х до не Й 124 -

М но 124 2-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанол о Со ло до не КИ 124-1 ще

С, но 124-1 (5)-2-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанол о со ло до -- 124-2 - цю М

М но 124-2 (8)-2-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанол

СІ бо ;

ЗК с М х

Е ще 125 М СІ 125 4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|ч4|імідазол

СІ

Е оса хни су

Е Х

М

126 СІ Н 126 он 2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

СІ о

Е ще хну

Е Х

- М 126-1 СІ Н он 126-1 (8)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

СІ о

Е що хни су

Е Х

- М : 126-2 СІ Н І - 126-2 он (5)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанол

СІ о є ой

КО

Е І

М

127 СІ Н 127 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензо|д|імідазол чу

А »

ЕТО М

128 у

М МН»

С

128 2-(7-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанамін

Оу

МН бо 7 о

МН І я Су, о к /

У-Е 129

Е

М-(2-(7-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етил)ацетамід

Ми-

СІ

Е

Р МН

Н

СІ о 130 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл) пропанова кислота

СІ

Е оса

Он ду

Е х 131 сім

Н мно 131 о 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанамід у Со 132 що СІ 132 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол но

М

7 С о

Сун 133 -з7 о сі 133 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(5,7-дихлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол он со Ме дя бути 134 --ж5 в СІ 134 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|д|іімідазол-2-іл)уетанол он

Й Ся о

МН 57 в ую, ло сі 135 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол

Оу 4-о з-и 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|ч4|імідазол он

СІ нс о СІ 137 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|д4|імідазол-2-іл)етанол но

СІ М. о

Со о сум и 138 а -.,0 сі 138 (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-іл)уметанол

ЕО.5

Е

СІ Е

М М

/

М сі ол

ЕЮ етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропаноат

ЕЮ25

Е

СІ Е

М М

7

М

Н СІ но 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропан-1-ол

ЕЮ.5

Е

СІ Е

М М

/ 139 М

Н СІ но 139 (5)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|ца| імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропан-1-ол

ЕФ25

Е

СІ Е

М М х 7 140 ї х М у Н С но 140 (8)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл) пропан-1-ол о,

У

СІ М дж; 141 М

МН» о г 141 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід 9,

У

СІ М

СА

142 М

Ст

А

ЕЕ 142 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол оо хв.

СІ М в 143 М (А Н МН» о рак 143 3-(5-хлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід оо у

СІ М

144 Я у

М он (о,

АЖ 144 3-(5-хлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол

Чу щі К

СІ

Сх, 145 у сі М

Н он 145 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропан-1-ол

ЕФ.5

Е

СІ Е

/

М СІ о

НМ

ЩІ 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанамід еЕО25

Е

СІ Е

М М

146 х й сі о

Нм 146 (5)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанамід еЕО»5

Е

СІ Е х 7 147 КЗ

М сі у-о

НОМ 147 (8)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанамід о т о о) зва з

М СІ ол

ЕО етил 3-(6б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол -2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноат

З в ох т о о зва /

М СІ он

НЬМ

ЩІ 3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід

З в 8 ва ) о 148 М Ф

Я

М СІ ол

НьЬМ ? 148

ЩІ (5)-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|4|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід

З в ва чо ї49 ЧУ Щі хм СІ у-он

НьЬМ ? 149 (8)-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід . о «о ва о «АХА зо

М

Н СІ но

ЩІ 3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол о «о ва о. і зва 150 ; Ще мМ у Н СІ но 150 (8)-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол

. о « о ва о зва 151 ; ія

М

Н СІ но 151 (5)-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол о; // Е Е 9 х зва не

М сі ол

ЕЮ етил 3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноат о // Е Е 8 Ве о о чо

Я

М сі он

НЬМ

ЩІ 3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід о // Е Е в т о о 152 М З зо

М сі он

НЬМ

7 152

ЩІ (5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|а|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід о . // Е Е

У х «АХА 153 Х ; хм сі д-ой

Нам 153 (8)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід

СІ оо

Е хх у гукА

М

154 7 Н о

Мне 154 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1- іл)-1 Н-бензо|д|Ііімідазол-2-іл)/упропанамід о // Е Е в ве о (о, зва з

М

Н СІ но

ЩІ 3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол о . // Е Е

В т о о зва 155 ; і

М

Н СІ но 155 (5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол о // Е Е ре т о о 156 зо мМ у Н СІ но 156 (8)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- иклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол

С о о

Е й

Он 5

М

157 с Н 157. ОН 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1- іл)-1 Н-бензоїд|іімідазол-2-іл)упропан-1-ол

Ко

А Ь

СІ

М

ЕТО ї ї 58 М

СІ о

МН» 158 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5, 7-дихлор-6-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропанамід оо

З у

І

Ос 159

М

Н

Фі он 159 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропан-1-ол 5О0

СІ о о

Е й

ОО суч

СІ Мох 160 Н й он 160 (5)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1 Н-бензо(д|імідазол-2-іл)упропан-1-ол

СІ оо

Е я

Оу сука

СІ М

161 Н он 161 (8)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1 Н-бензо(д|імідазол-2-іл)упропан-1-ол

СІ о о

Е я

ОО су -

М

162 7 А Е

Ок

МН» 162 (5)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)упропанамід

СІ оо

Е хи

ОО суч

М

СІ її 163 о

МН» 163 (8)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)упропанамід о // Е Е в Ве о о но з 164

М

Н СІ

(7 о / 164 (5)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфолін о // Е Е

У х «АХА 7 607 у Н СІ ("7 і 165 о (8)-4-(3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфолін о; // Е Е

У 5

ЖИ

166 с Ще

М

Н СЇ

НИ у, 166 о (5)-М-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)лацетамід о 7, Е Е

У х «АЛІ 167 Ї с ія

М у Н СІ

НМ

)- 167 о (8)-М-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- иклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіляацетамід чу

А М

СІ

М

ЕТО - у

М

168 Фе М

МН о- 168

М-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)лацетамід

Чу

А »

СІ

М

ЕТО -ї у 169 ІФ М

Н

У

169 М о 4-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфолін

СІ о Ге) е А хі

Е у

М

170 сн с 170 о

4-(3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)упропілуморфолін

СІ о

М М

Р ї

М

СІ Н

171

М о 171 т

М-(3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)пропіл)лацетамід

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (ІА),

Ка. Ка, Квь

ВЗ М (Кп аз У. в

Вг М хх о х ЗУ

КЬ О Кв о Ка

ПА) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, яка є проміжною сполукою для синтезу сполуки формули (І), в якій: а ь пЕлллх о тт, Ва, Вь, Ні Аз, Нба, Не, Не, Н»7 та п є таким, як визначено у формулі (І).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на сполуку формули (ІС) або формули (І0), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки,

Ка

Ва В о сь

КЕ. Ба чБЬ МН (Кодв Кз 5 (К)п Кз ш- 4 (Вт)в

С ю УА в Мн Йде и те ВО 2

К, Кь о Ко (с) (Іо) в якій:

Ва та Рь являє собою водень; кільце А, Кі-Ва, Нбва, Нбь, Нв, ІН7, п та 5 є таким, як визначено у формулі (І).

В деяких варіантах здійснення представленого винаходу, сполука формули (ІС) або формули (ІС), або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, кільце А є вибраним з групи, що складається з фенілу, Сзвє циклоалкілу та 5- або б-членнного гетероарилу, переважно піперідинілу, фенілу, тієнілу, фурилу та піридинілу.

Типові проміжні сполуки за представленим винаходом включають, але не обмежуються ними, сполуки наведені в наступній таблиці.

М -о 88 о

СІ

М Вг /

М

Н СІ

5-бром-4,6-дихлор-2-(4-«-етилсульфоніл)бензил)-1Н-бензої|д4|мідазол

СІ

)

Бо

Зши НМ Вг -о

М СІ

Е

5-бром-4,6-дихлор-2-(4-«-етилсульфоніл)-2-фторбензил)-1 Н-бензо|д|імідазол

М

Е МН о ке б З

Вг Е б-бром-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5, 7-дифтор-1 Н-бензо|ч|імідазол 870 о7

М Вг 7

М

Н

5-бром-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-4,б-диметил-1 Н-бензо|дЧ|мідазол о СІ

До до н С

М СІ

4-(5-бром-4,6-дихлор-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уметил)-М- циклопропілбензолсульфонамід

У -0 о

М Вг вв

М

Н СІ

5-бром-б-хлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|ч|імідазол о сі МН» о и зе

М

М що сі Н

Е он

М-(6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)-3-гідроксипропанамід он о, 2

СІ М щ-

ОС

М МН»

ОД

Е

М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)-3-гідроксипропанамід і); о )

Ж,

Р сін

Е

М-(6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетамід

Н сі КК оо о 57

М МН» я

Е СІ

Е

М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетамід (6)

ЕО

Н СІ

М М

ЕЮ,5 о

НьМ СІ етил 4-((6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)аміно)-3-(4- етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат

Е

СІ Е еЕО8 НОМ М

М СІ

Н

ЕЮ о етил 4-((2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)аміно)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат о ту о ди ве хо о Ним сі о етил 4-((4-аміно-б-хлор-2'-ізопропоксі-(1,1'-біфеніл|-З-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат о о 52 Нм сі

А, о 2

М СІ

Ею н в) етил 4-((5-аміно-2-хлор-2'-ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-4-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат

Е Е о т о

М г

ХУ ко НьМ СІ о етил 4-((4-аміно-б-хлор-2-(дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат у о до с

Ї ном

Її

М СІ

ЕЮ. і); етил 4-((5-аміно-2-хлор-2-(дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб отримання сполуки формули (І), що включає стадію поєднання сполуки формули (ІА) зі сполукою формули (ІВ) в лужних умовах в присутності каталізатора з утворенням сполуки формули (І):

Ка Ка Коь (Ка)в Ка Ка Квь х (Ед х (Кп

Кз М, (Ка) Кз М. й 4 с я й у

Вг Мо жк о (ІВ) (А) У Мо сх о у в АлВІ У х 52

Р ІД Кв Вь Її Рв

Ко в, о К» В. о

ПА) (1) в якій:

С являє собою групу, що відщдеплюється, переважно боронову кислоту або борат, та більш о лн їв

Зв Я переважно ОН або о : а б кільце А, 5----, щ--її, Ва, Нь, Віа, В5ба, Н5ь, Нв, ІН7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб отримання сполуки формули (І), що включає стадію циклізації сполуки формули (ІС) або формули (І0) з отриманням сполуки формули (1): я.

З ! п, го що . Ве бо Бу щн з не ит хи вл в. душ в

КЕ Одді я У пк у Іь Й БУ я КОЖ, кл їй ї ї ! р атм КЕ і : і «її

Е З Жов я т лі, і хх й р 7 ри тд мідни Ух в ди тнннннннннндже но й Ен че і в, «шо 7 ! ! Ї тя зо Б п» щ. ' М 7 ху ХЕ ха в, Б З й) йо т йо в їх СЕ т й а пух жо М я ка х йти ЖК х дян ВО пиши им, й з У Ей і і дити х печене й і т ях г понннкнннннннсвв я п, Ця

ХУ Ух ї що во «г

Б 3 в якій: . а в . кільце А, -----, ї--, Ва, Нь, Віа, В5а, ІНЬ, Нв, ІН7, п та 5 є такими, як визначено у формулі у. . . . . .

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб отримання сполуки формули (Ії), що включає стадію циклізації сполуки формули (ПС) або формули (ПО) з отриманням сполуки формули (ІІ): в. к. Ка Кк ін т і е їх Ка

Тк нн Ви ву в. х в ща коок ! у ам и ри удть ут ї р ж ит це Я Й Хуст М Ж у ик три К ї | шт й | й і І ше | | М І, і . Вд-й Ху, Ї М с. й

Кк ії щ о им ще Уж п ій ож о по хх шенинитнн ви я те тин Ге дикий і я, г тадоу

На шк: в, їх, хї в доп

ЯЗ ЩЕ до Яд Ка т хи па т» Ех А Й Тпх ах з т и мі І

ОНА пеететтаєстесгедю Ме й чи х М ВІ, п ИТХ а . и ре т що В ї Ми із ; в якій: а ь

Ел о тях, Ва, Вь, Ні Ва, Нба, Не, Не, Н7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб отримання сполуки формули (ІІ), що включає стадію циклізації сполуки формули (ПС) або формули (ПО) шляхом піддавання внутрішньомолекулярній реакції з отриманням сполуки формули (11): й що В. Ко Кв «Ме» дю нн я. 7 що й вх в. КЕ о, од с. с х | Щ А. в рт, сих в ку й

ШІ ши дай КВ

В | пол ябе Кк. а ка в. ГК Зак в НО що

Во ке Как 52 й х й Ії

К, си, шь-й ще В А

НЕ в якій: а ь пЕЕлл о тях Ва, Вь, Ні- Ва, Нба, Не, Не, Н7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (ПП).

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексцепієнтів.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб інгібування ретиноїд- спорідненого орфанного рецептора гамма (ВОМУ) у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на спосіб лікування захворювання або розладу протеїн-опосередковоного ретиноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (ВОВНУ) у суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на застосування сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, в отриманні лікарського засобу для інгібування НОВУ.

В іншому аспекті, представлений винахід є спрямований на застосування сполуки формули

Зо (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, в отриманні лікарського засобу для лікування захворювання або розладу протеїн-опосередкованого ВОВНУ.

В іншому аспекті, представлений винахід додатково стосується сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, для застосування як лікарського засобу.

В іншому аспекті, представлений винахід додатково стосується сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як інгібітору ВОВНУ.

В іншому аспекті, представлений винахід додатково стосується сполуки формули (І), або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру, або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу для лікування захворювання або розладу протеїн-опосередкованого ВОВНУ.

Захворювання або розлади протеїн-опосередкованого КОКу включають, але не обмежуються цим, запалення та аутоїмунні захворювання і рак, де запалення та аутоімунні захворювання включають, але не обмежуються цим, артрит, ревматооїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, псоріаз, псоріатичний артрит, остеоартрит, регіонарні ентерити, виразкові коліти, анкілозуючі спондиліти, аутоїмунний діабет, діабет | типу, аутоїмунне захворювання очей, аутоїмунне захворювання щитоподібної залози, аутоїмунний поліендокринний синдром типу, аутоїмунний поліендокринний синдром ЇЇ типу, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечника, запальний синдром кишечника, ювенільний ідіопатичний артрит, Синдром Шегрена, хвороба Крона, астма, хвороба Кавасакі, тиреоїдит Хашимото, інфекційні захворювання, анкілозуючий спондиліт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хвороба легенів, гломерулонефрит, міокардит, тиреоїдит, синдром сухого ока, Увеїт, хвороба Бехчета, астма, атопічний дерматит, контактний дерматит, відторгнення алотрансплантату, поліміозит, хвороба трансплантат проти господаря, акне, виразковий коліт, системний червоний вовчак, склеродермія, бронхіт, дерматоміозит та алергічний риніт; та де рак включає, але не обмежується цим, Неходжкінська лімфома, дифузна В-великоклітинна лімфома, фолікулярна лімфома, синовіальна саркома, рак грудей, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак легенів, рак шлунка, рак прямої кишки, рак підшлункової залози, рак мозку, рак шкіри, рак порожнини рота, рак передміхурової залози, рак кісток, рак нирок, рак яєчників, рак сечового міхура, рак печінки, пухлина фаллопієвої труби, пухлина яєчників, пухлина очеревини, меланома, солідна пухлина, гліома, Гліобластома нерву, гепатоцелюлярна карцинома, пухлина соскоподібного відростку нирки, пухлина голови та шиї, лейкемія, лімфома, мієлома та недрібноклітинний рак легені.

ВИЗНАЧЕННЯ

Якщо не зазначено інше, терміни, що використовуються в представленому документі, мають наступні значення. «Алкіл» стосується лінійної або розгалуженої насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, що має від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно Сі1-Сі2 алкіл, більш переважно Сі1-Св алкіл, іноді

Зо більш переважно С:і-С4 алкіл. Необмежуючі приклади включають метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2- диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил- 2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-етилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3- диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, З-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3- диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-етилпентил, 3- етилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2- диметилгексил, З3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-етилгексил, З-етилгексил, 4- етилгексил, 2-метил-2-етилпентил, 2-метил-З-етилпентил, н-ноніл, 2-метил-2-етилгексил, 2- метил-З-етилгексил, 2,2-диетилпентил, н- децил, З3,3-диетилгексил, 2,2-диетилгексил, та їх розгалужені ізомери. Більш переважно, алкільна група, являє собою нижчий, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, та необмежуючі приклади включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2- диметилпропіл, 1-етилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2-триметилпропіл, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3- диметилбутил, 2-етилбутил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, тощо. Алкільна група може бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні заміщуюча група(групи) може бути заміщена в будь-якій доступній точці сполуки. Група(групи) замісника переважно являє собою одну або кілька груп, незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, карбоксилу, та складного ефіру карбонової кислоти. «Алкілен» стосується атому водню алкілу, який є додатково заміщений. Наприклад, метилен(-СНе-), 1,2-етилен(-СНаСН»-), 1,3-пропілені-СНа.СНеСнН»-), 1,4-бутилені-СНаСНаСНСН»- ), тощо. «Алкеніл» стосується алкілу, визначеному вище, який має щонайменше два атоми вуглецю, переважно від 2 до 10 атомів вуглецю, більш переважно від 2 до 6 атомів вуглецю, іноді більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, та, щонайменше один вуглець-вуглець подвійний зв'язок, наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-, 2- або 3З-бутеніл тощо. Алкенілова група може бо бути заміщеною або незаміщеною. При заміщенні, заміщуюча група(групи) переважно являє собою одну або більше груп незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксилу, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідроксилу, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкоксилу, гетероциклічного алкоксилу, циклоалкілтіо та гетероцилілтіо. «Циклоалкіл» стосується насиченої та/або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, що має від З до 20 атомів вуглецю, переважно від З до 12 атомів вуглецю, більш переважно від З до 8 атомів вуглецю, та більш переважно від З до 6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогексадіеніл, циклогептил, циклогептатриеєніл, циклооктил, тощо. Поліциклічний циклоалкіл включає циклоалкіл, що має спірокільце, конденсоване кільце та місточкове кільце. «Спіроциклоалкіл» стосується від 5- до 20-членної поліциклічної групи з кільцями з'єднаними через один спільний атом вуглецю (так званий спіроатом), де одне або більше кілець можуть містити один або більше подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі-електронної системи, переважно від 6- до 14-ч-ленний спіроциклоалкіл, та більш переважно від 7 до 10-членний спіроциклоалкіл. Відповідно до кількості спільних спіроатомів, спіроциклоалкіл може бути розділений на моноспіроциклоалкіл, діспіроциклоалкіл, або поліспіроциклоалкіл, та переважно на моноспіроциклоалкіл або діспіроциклоалкіл, більш переважно на 4-членний/4-ч-ленний, 4-членний/5-ч-ленний, 4-членний/б--ленний, 5-ч-ленний/5- членний, або 5-членний/6б-ч-ленний моноспіроциклоалкіл. Необмежуючі приклади спіроциклоалкілів включають, але не обмежуються цим: рий к. ше щи в ж і ! г че - Є че ве го «Конденсований циклоалкіл» стосується від 5- до 20-членної повновуглецевої поліциклічної групи, де кожне кільце в системі поділяє сусідню пару атомів вуглецю з іншим кільцем, де одне або більше кілець можуть містити один або більше подвійних зв'язкі, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі-електронної системи, переважно від 6- до 14--ленного конденсованого циклоалкілу, біль переважно від 7- до 10-ч-ленного конденсованого циклоалкілу. Відповідно до

Зо кількості членів кільця, конденсований циклоалкіл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний конденсований циклоалкіл, переважно на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний конденсований циклоалкіл, та більш переважно на біциклічний або трициклічний. Необмежуючі приклади конденсованого циклоалкілу включають, але не обмежуються цим: ту шення У я нк тк К пй- б З хі ШИ й я и р-А -4 и АК у і щу ря й сем г Со м щих ме . ' бл Ї а, та «Місточковий циклоалкіл» стосується від 5- до 20--ленной повновуглецевої поліциклічної групи, в якій кожні два кільця в системі поділяють два незв'язаних атоми, де кільця можуть мати один більше подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі-електронної системи, переважно від 6- до 14-членного місточкового циклоалкілу, та більш переважно від 7- до 10-членного місточкового циклоалкілу. Відповідно до кількості членів кільця, місточковий циклоалкіл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний місточковий циклоалкіл, та переважно на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або місточковий циклоалкіл, та більш переважно на біциклічний або трициклічний місточковий циклоалкіл. Необмежуючі приклади місточкових циклоалкілів включають, але не обмежуються цим:

М р 2 п---і А гі їе

Ком ЙО жх у хі НК ! -7 ге х х шен Гай ту я з

Зк на ту Иорнтя ух і ра у кдд шити , ма 4 та

Зазначений циклоалкіл включає вищезазначений циклоалкіл конденсований з арилом, гетероарилом або гетероциклілом, де кільце зв'язане з первинною структурою являє собою циклоалкіл. Необмежуючі приклади включають інданіл, тетрагідронафтил, бензоциклогептил та тощо. Циклоалкіл може бути необов'язково заміщений або незаміщений. При заміщенні група(групи) замісника переважно являє собою одну або більше груп, незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, оксо, карбоксилу, складний ефір карбонової кислоти. «Гетероцикліл» стосується від 3- до 20-членної насиченої та/або частково ненасиченої моноциклічної або поліциклічної вуглеводневої групи, що має один або більше гетероатомів вибраних з групи, що складається з М, О, та 5(О) т (де т являє собою ціле число вибране від 0 до 2) як кільцеві атом, але виключаючи -0-0-, -0-5- абог -5-5- з кільця, та решта кільцевих атомів є атомами вуглецю. Переважно, гетероцикліл має від З до 12 атомів з від 1 до 4 гетероатомами, більш переважно від З до 6 атомами. Необмежуючі приклади моноциклічного гетероциклілу включають, але не обмежуються цим, піролідініл, імідазолідініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дігідроїмідазоліл, дигідрофураніл, дигідропіразоліл, дтгідропіроліл, піперідил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, гомопіперазиніл тощо.

Поліциклічний гетероцикліл включає гетероцикліл, що має спірокільце, конденсоване кільце або місточкове кільце. «Спірогетероцикліл» стосується від 5- до 20-членного поліциклічного гетероциклілу з кільцями з'єднаними через один спільний атом (так званий спіроатом), де зазначені кільця мають одне або більше гетероатомів вибраних з групи, що складається з М, О, та 5(О)т (де т являє собою ціле число вибране від 0 до 2) як кільцеві атоми, та решта кільцевих атомів є атомами вуглецю, де один або більше атомів можуть містити один або більше подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі-електронної системи, переважно від 6- до 14-членний спірогетероцикліл, та більш переважно від 7 до 10-членний спірогетероцикліл.

Зо Відповідно до кількості спіроатомів, спірогетероцикліл може бути розділений на моноспірогетероцикліл, діспірогетероцикліл, або поліспірогетероцикліл, переважно моноспірогетероцикліл або діспірогетероцикліл, та більш переважно 4-членний/4-членний, 4- членний/5-ч-ленний, 4-членний/б--ленний, 5-членний/5-ч-ленний, або 5-членний/б--ленний моноспірогетероцикліл. Необмежуючі приклади спірогетероциклілів включає, але не обмежується цим:

Фо тх

М М ми о м «у -А

М о о З о або , «Конденсований гетероцикліл» стосується від 5- до 20-членної поліциклічної групи, де кожне кільце в системі поділяє сусідню пару атомів з іншим кільцем, де одне або більше кілець можуть містити один або більше подвійних зв'язкі, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі- електронної системи, та де зазначені кільця мають один або більше гетероатомів вибраних з групи, що складається з М, О, та З(О)т (де т являє собою ціле число вибране від 0 до 2) як кільцеві атоми, та решта кільцевих атомів є атомами вуглецю; переважно від 6- до 14-ч-ленний конденсований гетероцикліл, та більш переважно від 7- до 10-членний конденсований гетероцикліл. Відповідно до кількості членів кільця, конденсований гетероцикліл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний конденсований гетероцикліл, переважно біциклічний або трициклічний конденсований гетероцикліл, та більш переважно 5-членний/5-ч-ленний, або 5-членний/б--ленний біциклічний конденсований гетероцикліл. Необмежуючі приклади конденсованого гетероциклілу включають, але не обмежуються цим: о

Н -- со ї

М М М

М о

Н Н Н ве Ка м'я, м' ее « Й ; ; й сет со

М

М / м.

Н як жо та о «Місточковий гетероцикліл» стосується від 5- до 14-членної поліциклічної гетероцикліьної групи, в якій кожні два кільця в системі розділяють два незв'язані атоми, де кільця мають один або більше подвійних зв'язків, але жодне з кілець не має повністю кон'югаваної пі-електронної системи, та де зазначені кільця мають один або більше гетероатомів вибраних з групи, що складається з М, О, та З(О)т (де т являє собою ціле число вибране від 0 до 2) як кільцеві атоми, та решта кільцевих атомів є атомами вуглецю; переважно від 6- до 14-членний місточковий гетероцикліл, та більш переважно від 7- до 10--ленний місточковий гетероцикліл.

Відповідно до кількості членів кільця, місточковий гетероцикліл може бути розділений на біциклічний, трициклічний, тетрациклічний або поліциклічний місточковий гетероцикліл, та переважно біциклічний, трициклічний або тетрациклічний місточковий гетероцикліл, та більш переважно біциклічний та трициклічний місточковий гетероцикліл. Необмежуючі приклади місточкових гетероциклілів включають, але не обмежуються цим:

Н

М М М ма, мя, хх М та -ї

Зазначений гетероцикліл включає вищезазначений гетероцикліл конденсований з арилом,

Зо гетероарилом або циклоалкілом, де кільце зв'язане з первинною структурою являє собою гетероцикліл. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються цим:

Н Н Н п ОВ ог

АМ о о та З , тощо.

Гетероцикліл може бути необов'язково заміщений або незаміщений. При заміщенні група(групи) замісника переважно являє собою одну або більше групи(0), незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероцилілтіо, оксо, карбоксилу, складний ефір карбонової кислоти. «Арил» стосується від 6- до 14--ленного повновуглецевого моноциклічного кільця або поліциклічного конденсованого кільця (тобто, де кожне кільце в системі поділяє сусідню пару атомів вуглецю з іншим кільцем) групи, що має повністю кон'югавану пі-електронну систему; переважно від 6- до 10-ч-ленний арил, більш переважно феніл та нафтил, та більш переважно феніл. Арил включає віщезазначений арил конденсований з гетероарилом, гетероциклілом або циклоалкілом, де кільце зв'язане з первинною структурою являє собою арил. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються цим: о / М М М М авжавжавнаожев о о о о

Н Н Н

С А М | хх - М х с х - Й

М З М ото та :

Н

М щО

М переважно .

Арил може бути необов'язково заміщений або незаміщений. При заміщенні група(и) замісника переважно являє собою одну або більше груп, незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкоксиу, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, аміно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, карбоксилу, та складного ефіру карбонової кислоти. «Гетероарил» стосується від 5- до 14-членного арилу, що має від 1 до 4 гетероатомів вибраних з групи, що складається з О, 5 там як кільцеві атоми, та решта кільцьових атомів являють собою атоми вуглецю; переважно від 5- до 10-ч-ленний гетероарил, більш переважно 5- або б-членний гетероарил такий як імідазоліл, фурил, тієніл, піразоліл, оксазоліл, піроліл, тетразоліл, пірідил, піримідиніл, тіадіазол, піразиніл тощо, переважно імідазоліл, піразоліл, піримідиніл або тіадіазол; більш переважно піразолі. Гетероарил включає вищезазначений гетероарил конденсований з арилом, гетероциклілом або циклоалкілом, де кільце зв'язане з первинною структурою являє собою гетероарил. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються цим:

Ма п о | Ж хх - Їч: х Та ва зо М М М о М 5

Н Н

5 М М 3 Со г

М та у переважно М .

Гетероарил може бути заміщений або незаміщений. При заміщенні група(и) замісника переважно являє собою одну або більше груп, незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси, гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, карбоксилілу, та складного ефіру карбонової кислоти. «Алкокси» стосується -О-(алкільної) або -О-(незаміщеної циклоалкіліної) групи, де алкіл є таким, як визначено вище. Необмежуючі приклади включають, але не обмежуються цим, метокси, етокси, пропокси, бутокси, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, тощо. Алкокси може бути необов'язково заміщений або незаміщений При заміщені, замісник переважно є являє собою один або більше груп незалежно вибраних з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, галогену, тіолу, гідрокси, нітро, ціано, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, циклоалкокси,

гетероциклічного алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, аміно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, карбоксилу, та складного ефіру карбонової кислоти. «Галогеналкіл» стосується алкілу заміщеного одним або більше галогеном, де алкіл є таким, як визначено вище. «Галогеналкокси» стосується алкокси заміщеного одним або більше галогеном, де алкокси є таким, як визначено вище. «Гідроксиалкіл» стосується алкілу заміщеного гідрокси, де алкіл є таким, як визначено вище. «Гідрокси» стосується -ОН групи. «Галоген» стосується фтору, хлору, брому або йоду. «Аміно» стосується -МНе» групи. «Ціано» стосується -СМ групи. «Нітро» стосується -МО:» групи. «Оксо» стосується 50. «Карбоксил» стосується -С(О)ОН групи. «Складний ефір карбонової кислоти» стосується -С(О)О(алкільної) або -

С(О)О(циклоалкільної) групи, де алкіл та циклоалкіл є такими, як визначено вище. «Необов'язковий» або «необов'язково» означає, що випадок або умова описані в подальшому меже бути, але не повинні бути, та такі описи включають ситуацію, в якій випадок або умова може або не може відбутися. Наприклад, «гетероциклічна група необов'язково заміщена алкілом» означає, що алкільна група може бути, але не обов'язково бути присутньою, та такі описи включають ситуацію коли гетероциклічна група заміщена алкілом та гетероциклічна група не заміщена алкілом. «Заміщений» стосується одного або більше атомів водню в групі, переважно до 5, більш переважно від 1ї до З атомів водню, незалежно заміщені відповідною кількістю замісників.

Зрозуліло, що замісники присутні лише в їх можливому хімічному положенні. Фахівець у даній галузі техніки, не докладаючи надмірних зусиль, експериментально або теоретично може визначити, чи є можливим чи неможливим заміщення. Наприклад, у випадку коли аміно або гідрокси з вільним воднем є зв'язаними з атомами вуглецю, що мають ненасичені зв'язки (такі як олефінові), можуть бути нестабільними.

Для будь-яких замісників алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, алкілтіо, алкіламіно, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, циклоалкокси, гетероциклічний алкокси, циклоалкілтіо, гетероциклілтіо, та складний єфір карбонової кислоти, згадані в заявці, будь-який алкіл переважно являє собою Сі-Св алкіл, іноді більш переважно являє собою С1-Са алкіл; будь-який алкеніл переважно являє собою С2-Свє алкеніл, іноді більш переважно являє собою С1-С4 алкеніл; будь-який алкініл переважно являє собою С2-Св алкініл, іноді більш переважно являє собою С1-Са алкініл; будь-який циклоалкіл переважно являє собою Сз-Свє циклоалкіл; будь-який гетероцикліл переважно являє собою від 5- до 10-членний, іноді більш переважно являє собою 5- або б-членний гетероцикліл; будь-який арил переважно являє собою Св-С:о арил, більш переважно являє собою феніл; будь-який гетероарил являє собою від 5- до 10-членний, іноді більш переважно являє собою 5- або б-членний, гетероарил; та будь-який складний єфір карбонової кислоти переважно являє собою складний Сі-С4 алкіловий ефір, іноді більш переважно метиловий або етиловий складний ефір. «Фармацевтична композиція» стосується суміші однієї або більше сполук відповідно до представленого винаходу або їх фізіологічно/фармацевтично прийнятних солей або проліків та інших хімічних компонентів, таких як фізіологічно/фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти.

Призначенням фармацевтичної композиції є полегшення введення сполуки в організм, що сприяє абсорбції активного інгредієнта і, таким чином, проявляє біологічну активність.

Сполуки за представленим винаходом можуть бути присутніми як фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Фармацевтично прийнятні солі можуть бути будь-якою кислотно-адитивної сіллю, утвореною сполукою формули | та фармацевтично прийнятної кислотою, такою як фосфорна, сірчана, хлороводнева, бромистоводнева, лимонна, малеїнова, малонова, мигдальна, бурштинова, фумарова, оцтова, молочна, азотна, сульфонова, п- толуолсульфонова, метансульфонова кислота або тощо. «Сольват» стосується фізичної асоціації сполуки за представленим винаходом з однією або декількома, переважно від однієї до трьох, молекулами розчинника, органічними або неорганічними. Зазначена фізична асоціація включає водневий зв'язок. У певних випадках сольват може бути виділений, наприклад, коли одна або кілька, переважно від однієї до трьох, молекул розчинника є включеними в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини.

Приклади сольватів включають, але не обмежуються ними, гідрати, етанолати, метанолати, та бо ізопропанолати. Способи сольватації є загальновідомими в даній галузі техніки.

«Терапевтично ефективна кількість» стосується загальної кількості кожного активного компоненту, яка є достатньою для демонстрації значущої переваги для пацієнта, наприклад, стійкого зниження вірусного навантаження. При застосуванні до окремого активного інгредієнту, що вводиться окремо, термін стосуєть лише цього інгредієнту. При застосуванні до комбінації зазначений термін стосується комбінованих кількостей активних інгредієнтів, які призводять до терапевтичного ефекту, незалежно від того, вводяться вони в комбінації, послідовно або одночасно. «Фармацевтично прийнятний» стосується тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в рамках розумного медичного висновку, є прийнятними для застосування в контакті з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення пропорційно розумному співвідношенню користь/ризик та є ефективними для передбачуваного застосування. «Пацієнт» або «суб'єкт» включає як людину, так і інших ссавців тварин, включаючи, але не обмежуючись цим, кішок, собак, корів, коней або тощо. «Лікувати» або «лікування» стосується: (ї) інгібування захворювання, розладу або стану, тобто зупинці його розвитку; та (ії) полегшення захворювання, розладу або стану, тобто до регресу захворювання, розладу, та/або стану. В деяких варіантах здійснення, представлений винахід також включає застосування сполуки відповідно до будь-якого варіанту здійснення, розкритого для запобігання виникненню захворювання, розладу або стану у пацієнта, який може бути схильний до захворювання, розладу та/або стану, але ще не був діагностований як такий, що має його;

Будь-які терміни в представленій заявці, якщо вони не визначені спеціально, матимуть звичайні значення, як їх розуміє фахівець в даній галузі. Всі посилання, цитовані в представленому документі, є повністю включеними як посилання.

СПОСОБИ СИНТЕЗУ ЗА ПРЕДСТАВЛЕНИМ ВИНАХОДОМ

Для отримання об'єкту за представленим винаходом, представлений винахід застосовує наступні синтетичні технічні рішення:

Спосіб отримання сполуки формули (І) за представленим винаходом або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру або їх суміші, або їх фармацевтично

Зо прийнятної солі, що включає наступні стадії:

Схема 1

Кк. с а х А . кі що ,

Щ пдид и я А ЗИ та Стадія 1 шт, их тіки ши ц Її тує "мн. НК З ЕХ х | я й Ух

Кк, На Кв - а

КЗ

3 їх по - из вл» 7 я ть Пов

Х | М н | х ет Ше Бе жим х 5 м й - млн я З 3 рити хм т ку дк их

І Її й І 2 й р о ву не 7 я р и ШТ Х, ку НА в: в ! Кк. 07 ЗВ. сет дя а ЧИ свя їв 7 Кх Т Мн. и) й, й-3з шо

Нива бах е ЖК й о АК - Ши ку жи Ж ях ра! Жди цио тт, і її т Е

В 5 й ад)

Веа Ве» що , б я ФУ я п 7 М Х. ши

У пен їК. ь х й Пи що т ТК, ; ко х, у, рн 5 ш щ- 4 " ша З Її д - Мун Куй

Стадія З пд ді о

НЯ

Стадія 1, сполука формули (1-1) є підданою реакції конденсації з формулою (1-2) в лужних умовах з отриманням сполуки формули (1-3) або формули (1-37;

Стадія 2, сполука формули (І-3) або формули ( І-3У) є підданою веутрішньомолекулярній реакції в присутності кислоти з отриманням сполуки формули (ІА);

Стадія З, сполука формули (ІА) є підданою реакції поєднання зі сполукою формули (ІВ) в лужних умовах в присутності каталізатора з отриманням сполуки формули (І); де:

Х являє собою галоген, переважно бром;

Сб являє собою групу, що відщеплюється, переважно боронову кислоту або борат; більш о

Н дн їв Є

Во х переважно ОН або о : а ь кільце А, 1----, ї5---ї, Іза, Вь, Ві-Ва, Вб5а, Н5ь, Нв, ІВ?7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І).

Лужні реагенти включають органічну основу та неорганічну основу, де зазначена органічна основа включає, але не обмежується ними, триетиламін, М,М-дізопропілетіламін, н-бутиллітій, діізопропіламід літію, ацетат калію, трет-бутоксид натрію або трет-бутоксид калію, де зазначена неорганічна основа включає, але необмежується цим, гідрид натрію, фосфат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію.

Каталізатори на основі фосфін-паладію включають, але необмежується цим, 2- (дициклогексилфосфіно)-2,4,6-триізопропілбіфеніл, (ж)-2,2'-бісідифенілфосфіно) -1,1"-бінафтил, тріс(дибензиліденацетон)діпаладій (0), діацетат паладія, П1,1- бісідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладій, трифенілфосфін та тетракіс(трифенілфосфін)паладій.

Вищезазначені реакції переважно проводять у розчиннику. Розчинник, що застосовується включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду,

М,М-диметилформамід та їх суміші.

Спосіб отримання сполуки формули (І) за представленим винаходом або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятної солі, що включає наступні стадії:

Схема 2

Кк, ! КВ гу - п, Хе Ва ще - хи не ее х із ї о й І А В й р вм

КО дит нн ж. що о - я ее хо Ку я у хх м Й дит гі ; у і ті зни і М й ою и і х Її. ЩІ і 0 пк А Ай содитее : х 5 пня.

КС се

Кк. й чн ця Її М. дит : і МОЯ що по Я

Кк, З У 7 а ке : В, . йо йо) д Ка ре її їж Ах й 7 СУ чи - 7 ТК ет я? Х " гі | І

КО де КА В КО і є га -« 2 Ми М ва

Ко Кн я я,

Я У М | А ех У

В

Сполука формули (ІС) або формули (ІФ) є підданою внутрішньомолекулярній реакції у присутності кислоти отримуючи сполуку формули (1); де: . а 5 . кільце А, 1-55, т----, Іа, Вь, Ві-Ва, Вб5а, Н5ь, Нв, ІВ?7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (І).

Реагенти, що забезпечують кислі умови включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, гідробромід піридину, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно гідробромід піридину або хлороводневу кислоту.

Вищезазначені реакції переважно проводять у розчиннику. Розчинник, що застосовується включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду,

М,М-диметилформамід та їх суміші.

Спосіб отримання сполуки формули (Ії) за представленим винаходом або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятної солі, що включає наступні стадії:

Схема З

В, а ' жк Ва та а К, Бог Кк ще їз х нд т

Ки г і хи пе не ії рн, ШЕ: ши ТО ! | | ва Мн і 3 і Пе і Й о шт Ме, х) т оди, е хх Я до ит у й чук К і і А з М аю ТЯ пі ї щи пса од 7 М. чу 8, в. І Фо

ВН я н. Я ав

З х Ми їкл щ шу АК . ; її- х яти и, п ЯК Ію і

У їх нн іо і я

К я й х ни

Устя ул З Ї тер й М ну і. к що я Ех

ЩО

Сполука формули (ПС) або формули (ІБ) є підданою внутрішньомолекулярній реакції у присутності кислоти отримуючи сполуку формули (І); де: а св . тло т-, За, Вь, Ві-Ва, Нба, Ньь, Нв, ІН7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (ІІ).

Реагенти, що забезпечують кислі умови включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, гідробромід піридину, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно гідробромід піридину або хлороводневу кислоту.

Вищезазначені реакції переважно проводять у розчиннику. Розчинник, що застосовується включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду,

М,М-диметилформамід та їх суміші.

Спосіб отримання сполуки формули (ІП) за представленим винаходом або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятної солі, що включає наступні стадії:

Схема З іБуж Кн, Кз у х Й ва, В. і 5 В. я да сх Ма - Во ит | І ул бу- би й Ї М ' І ту Фу т - дет, - і х їх й і о м шоу ши лу і ЗОдЕ в яко се бр мн чи Як що чи і в, Ме ше уж а пет 4 ' Во Я аб й Яд,

ПЕ РНК а ко МИ і били нг я К й хо - Бе М а х я шк я у Кит здих . до т: З

ЛВ

Сполука формули (ПС) або формули (ПО) є підданою внутрішньомолекулярній реакції у присутності кислоти отримуючи сполуку формули (І); де: а б

Бл о т-, Ва, Вь, Ві-Ва, На, Неьь, Нв, ІН7, п та 5 є такими, як визначено у формулі (ІП).

Реагенти, що забезпечують кислі умови включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, гідробромід піридину, трифтороцтову кислоту, мурашину кислоту, хлороводневу кислоту, сірчану кислоту та метансульфонову кислоту, переважно гідробромід піридину або хлороводневу кислоту.

Вищезазначені реакції переважно проводять у розчиннику. Розчинник, що застосовується включає, але не обмежується цим, оцтову кислоту, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, дихлорметан, петролейний ефір, етилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-діоксан, воду,

М,М-диметилформамід та їх суміші.

Далі представлений винахід буде описаний за допомогою наступних прикладів, але зазначені приклади не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. (1) ПРИКЛАДИ

Структури сполук були ідентифіковані за допомогою ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або мас-спектрометрії (МС). ЯМР визначали за допомогою ВгиКег АМАМСЕ-400 або АМАМСЕ

І 500. Розчинниками є дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-4ав), дейтерований хлорформ (СОСІз) та дейтерований метанол (СОзОб) з тетраметилсіланом (ТМС) як внутрішній стандарт.

Хімічні ЯМР зсуви (5) є наведеними у 105 (м.ч).

Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) визначалася на рідинному хроматографічному спектрометрі високого тиску Адіїепі 12000А0 (хроматографічна колонка зиМипіге С18 150 х 4,6 мм) та на рідинному хроматографічному спектрометрі Умаїег5 2695-2996 (хроматографічна колонка Сітіпі С18 150 х 4,6 мм).

Зо Хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) визначали на ГС-10А мр (Зпітад2и) або ЗЕС-аналітичній (Вегдег Іпзігитепів Іпс.)

МС визначали за допомогою рідинної хроматографії-мас-спектрометра ЗНІМАЮ2И (Е5І) (виробник: Зпітаа?и, тип: І С-20А0, І СМО-2020).

Відомі вихідні матеріали, за представленим винаходом, були отримані за стандартними способами синтезу в даній галузі техніки, або придбані у АїЇдгісй Спетіса! Сотрапу, Різпег

Зсіепіййс або Сотрбрі-Віоск5 тощо.

Якщо не зазначено інше, реакції були проведеними в атмосфері азоту або в атмосфері аргону.

Термін «атмосфера азоту» або «атмосфера аргону» означають, що реакційна колба була оснащена 1-літровим балоном з азотом або аргоном.

Термін «атмосфера водню» означає, що реакційна колба була оснащена 1-літровим балоном з воднем.

Якщо не зазначено інше, температура реакції в реакціях стосується кімнатної температури, та діапазон температури був від 20 "С до 30 "С.

Процес реакції контролювали за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ), та система проявляючих розчинників включає: А: дихлорметан та метанол, В: гексан та етилацетат.

Співвідношення об'ємів розчинника регулювали відповідно до полярності сполук. Система елюювання для очищення сполук за допомогою колонкової хроматографії, тонкошарової хроматографії та приладу для швидкого приготування Сотрігріаєпй Шабзп включає: А: дихлорметан та метанол, В: гексан та етилацетат. Співвідношення об'єму розчинника регулювали відповідно до полярності сполук, та іноді додавали невелику кількість основного реагенту, такого як аміак, або кислотного реагенту, такого як оцтова кислота.

Кінцеві сполуки очищували за допомогою препаративної НРІС ЗПпійтайдли (ІГС-20А0,

ЗРО2ОА) (колонка Рпепотепех Сетіпі-МХ 5иМ С18 21,2 х 100 мм) з системою елюювання: С: 0,075 95 ТЕА у воді та 0,075 95 ТРА у МеОН або 0: 0,075 95. ТЕА у воді та 0,075 95 ТРА у СНІСМ.

Використовуються наступні скорочення:

ТЕА являє собою триєтиламін,

РІРЕА являє собою М,М-діізопропілетиламін,

ЕОСІ являє собою М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид,

НОВІ являє собою 1-гідроксибензотріазолгідрат,

ОрСМ являє собою дихлорметан,

НВТИи являє собою О-(Бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат,

ДМФ являє собою М,М-диметилформамід,

ЯМР являє собою протонний ядерний магнітний резонанс, та

МС являє собою мас-спектроскопію, де (ж) стосується позитивного режиму, який, як правило, дає поглинання М « 1 (або М -- Н), де М - молекулярна маса.

Преп ВЕРХ являє собою препативну високоефективну рідинну хроматографію.

Приклад 1

Зо Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазолу ще о

У.

М

ОО

М

Н 1 СІ но як о ча сх т с з ток пи - Кт се га В, г

У Се тдю 00 КИЕО ДМ о зт

В шт НК у зи т коню о ба, нн и За

Еф. о о ох / о ом сі ом с й сі ОН

НМО» БпСІ щі Сабо, ол В ЕЮН нд Вг ЕРСІ/НОВІДМФ

СІ СІ СІ ат с ; я-тУ, - й хх Но а ЕЕ х яв, од НА В ет, ма ОН й асо НОоде ТУ не ре іован і В ВН ВЕ, дит яки вся Валя ЖЕННЯ Я м Ї В води. Мао». діюксан

Бр кит

Й ше

У х

Й, я ж Я я

М А й

Стадія 1. Отримання етил 2-(4-(етилтіо)феніл)ацетату о

А жо --- о КСО, / ДМФ о вн в

До розчину 2-(4-меркаптофеніл) оцтової кислоти (3,4 г, 0,02 моль) в М,М-диметилформаміді (ДМФ) (20 мл) додавали К2СоОз (11 г, 0,04 моль) та йодетан (6,4 г, 0,06 моль). Реакційну суміш перемішували при КТ. Через 2,5 години вихідний матеріал був повністю витрачений. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (30 мл) та водою (30 мл). Органічну фазу промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з отриманням бажаного продукту етилі4-(етілтіо)феніл|іацетат (3,6 г, 80 95) у вигляді блідо жовтої твердої речовини, МС (ж) Е5: 225 (М я Н)».

Стадія 2. Отримання етил 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)ацетату сНьсі -ко - ло 202 о "фі МСРВА о 7 вл ТІ о

До круглодонної колби об'ємом 250 мл додавали етил 2-(4-(етилтіо)феніл)ацетат (5,5 г, 0,0245 моль) та дихлорметан (82,5 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До тієї ж колби додавали м-хлорпербензойну кислоту (12,6 г, 0,073 моль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Отриману суспензію фільтрували через подушку з циліту. Фільтрат промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, потім соляним розчином та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарювали при зниженому тиску, для отримання неочищеного продукту. Неочищений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії на колонці з гексаном/етилацетатом з отриманням названої сполуки у вигляді олії, яка затвердіває при стоянні (4,7 г, 75 95), МС (я) Е5: 257 (МН) ».

Стадія 3. Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти зро. 1. КОН/МеонН усе о --3-303» о Й и о дл» 2. НС! 5 "и о о

До 50 мл круглодонної колби додавали етил 2-(4-(-етилсульфоніл)феніл)ацетат (2,56 г, 0,01 моль) та етанол (18 мл). До тієї ж колби додавали розчин гідроксиду натрію у воді (1,42 г, 0,0355 моль у 18 мл води). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год.

Леткі компоненти випаровували при зниженому тиску. Залишок підкислювали ІМ НС1 до рН 5,0 та екстрагували етилацетатом (15 мл Х3). Органічний шар відокремлювали та об'єднували, промивали соляним розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії, яка затвердіває при (2,0 г, 85 95), МС (9 Е5: 229 (МАН) ».

Стадія 4. Отримання 2-бром-1,3-дихлор-4,5-динітробензолу

ОМ СІ НМОз ОМ СІ ---

Вг НоЗО, ОМ Вг

СІ СІ

2-бром-1,3-дихлор-5-нітробензол (2,7 г, 0,01 моль) обережно додавали до заздалегідь підготовленого розчину димлячої азотної кислоти (10 мл) та концентрованої сірчаної кислоти (10 мл) при перемішуванні. Після додавання, суміш нагрівали до 50 "С на водяній бані протягом двох годин до завершення реакції (монітор СМС). Потім суміш охолоджували та виливали на лід. Жовтий осад збирали фільтруванням, ретельно промивали водою та сушили з отриманням продукту у вигляді жовтої твердої речовини (З г, 95 90), МС (ж) Е5: 314 (М.Н) ».

Стадія 5. Отримання 4-бром-3,5-дихлорбензол-1 2-діаміну

ОМ сі НОМ сі - - - -» ся, Нам - Вг

СІ (Фі

До суміші, що перемішується АСОН (50 мл) та ЕН (100 мл) суспендували 2-бром-1,3- дихлор-4,5-динітробензол (3,1 г, 0,01 моль) та порошок заліза (4,4 г, 0,08 моль). Реакційну суміш повільно нагрівали до слабкого кипіння зі зворотним холодильником та залишали перемішуватися протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали диетиловий ефір (50 мл) та воду (50 мл). Розчин обережно нейтралізували додаванням твердого карбонату натрію. Органічну фазу відокремлювали, та водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічні фази об'єднували та промивали

Зо насиченим Мансоз (2 х 30 мл), НгО (2 х 30 мл) та соляним розчином (1 х 30 мл), потім сушили над Мд5О5, фільтрували та концентрували насухо при вакуумі з отриманням названої сполуки у вигляді брудно-білої твердої речовини (2,0 г, 78 95), МС (ж) Е5: 255 (МАН) 7.

Стадія б. Отримання М-(6-аміно-3-бром-2,4-дихлорфеніл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)ацетаміду ох / Р 7 / о ц о

НА сі Кд ще с! он // о 2 --З3З33333н333н33333333333------ і о

М Вг

СІ н

СІ

1-Етил-(3-(З-диметиламіно)пропіл)карбодіїмід гідрохлорид (2,0 г, 0,01 моль) та бензотріазол- 1-ол (1,35 г, 0,01 моль) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) 4-бром-3,5- дихлорбензол-1,2-діаміну (2,55 г, 0,01 моль) та 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (стадія 3, 2,28 г, 0,01 моль) в ДМФ (10 мл), порційно, протягом 30 хв. Після завершення додавання, суміш перемішували протягом 60 хв. та давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом ночі. Суміш розподіляли між водою (50 мл) та етил ацетатом (50 мл).

Органічну фазу відокремлювали та сушили над Ма5О5, фільтрували. Розчинник випаровували при зниженому тиску з одержанням брудно-білої твердої речовини, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом з отриманням продукту у вигляді брудно-білої твердої речовини (3,5 г, 75 95), МС (ж) Е5: 466 (МН).

Стадія 7. Отримання 5-бром-4,б-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу х о

ДВ ої о

С // сі 5 ня СІ // о НОАс о - - -- М Вг кип'ятіння / й Вг

М

СІ Н СІ

М-(6-аміно-3-бром-2,4-дихлорфеніл)-2-(4--етилсульфоніл)феніл)ацетамід (стадія 6) (3,5 г, 0,0075 моль) змішували з оцтовою кислотою (25 мл), та суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 год., охолоджували. Розчинник випарювали при зниженому тиску, та залишок розчиняли у дихлорметані та промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над Мд5Ох. Зазначений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (2,7 г, 80 95), МС (5 Е5: 448 (МН).

Стадія 8. Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-феніл-1 Н-бензо|дЧ|імідазолу о М до -8 в 07 ої сі сі ве Рехава)», К-Виз)РНІВЕ,

М г --- Ж 2 6( Ж ''-- 6 КК М / водн. Ма»СО», діоксан / і

Н сі їй сі 1

Суміш 5-бром-4,6б-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-1 Н-бензої|Ч|імідазолу (стадія 7) (448 мг, 1 ммоль), фенілборонової кислоти (363 мг, З ммоль), тріс-(дібензиліденацетон)дипаладію (0) (60 мг), три(трет-бутил)у фосфон тетрафторборонату (60 мг) та карбонат натрію (розчин 2М) в 1,4-діоксані (3 мл) дегазували, герметично закривали та нагрівали до 100" при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску.

Залишок безпосередньо завантажували в твердий картридж /І5ЗСО та продували гексаном/етилацетатом з отриманням 320 мг білого твердого продукту (72 95 вихід), МС (ї) Е5: 445 (МАН)».

Приклад 2

Отримання (4,6-дихлор-5-феніл-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4--етилсульфоніл)феніл)метанолу що ов о

Со во

Й

М но Й СІ 3о 2

Стадія 1. Отримання (4,6-дихлор-5-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)/феніл)метанону с чно 07 з

МпОо2 о

СІ -ї з» СІ її 1,4 - діоксан

М М

ОО ОС

Й сі о М СІ 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)бензил)-5-феніл-1 Н-бензо|д|імідазол (приклад 1) (4,5 мг, 0,01 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (0,5 мл), МпОг (5 мг, 0,058 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Суміш перемішували та нагрівали до 60 "С протягом 60 хв. до завершення (монітор ГСМС). Після охолодження тверду речовину відфільтровували та продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/«етилацетатом з отриманням білої твердої речовини. (4 мг. 87 90), МС (ж) Е5: 459 (МАН).

Стадія 2. Отримання (4,6-дихлор-5-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу

Я 5 07 ої

СІ СІ мавн,

М » М й метанол / Ще о Й сі но М сі (4,6-дихлор-5-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4--етилсульфоніл)феніл)метанон (приклад 3, стадія 1) (4 мг, 0,0087 ммоль) розчиняли у метанолі (0,5 мл), додавали боргідрид натрію (1,6 мг, 0,044 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хв. до завершення. Продукт очищували за допомогою преп.НРІС з системою елюювання С, отримуючи білу тверду речовину (3,3 мг, 82 96), МО (кю Е5: 461 (МАН) ».

Приклад З

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу х 70 о сі Ф

М з

СЕ

М З

З

Відповідно до шляху синтезування прикладу 1, вихідний матеріал, фенілборонову кислоту на стадії 8, замінювали 2-трифторметилфенілбороновою кислотою, відповідно, названу сполуку отримували у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 513 (МН).

Приклад 4

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-

Зо (етилсульфоніл)феніл)етанолу х,о о сі Фф

М

0 но М сі ОСез н 4 5 07 07

СІ її маовудмсо п

М " М / Ще о / Що

ОСЕ

М сі З но М сі ОС, 4,6-дихлор-2(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол 5 (5,3 мг, 0,01 ммоль) розчиняли у 0,1 мл безводного ДМСО, параформілальдегід (0,6 мг, 0,02 ммоль) додавали при перемішуванні з подальшим додаванням порошкового етилат натрію (1,2 мг, 0,02 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хв. Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та очищували безпосередньо за допомогою преп.НРІ С з системою елюювання С з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (3,8 мг, 70 95 вихід), МС (ж) Е5: 559 (Ман).

Приклад 5

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу хо 2-3 о в во 7 но М СІ ОСЕз 5

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердого речовини, МС (ж) Е5: 545 (МН).

Приклад 6

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу шо о

СІ с

М з но М сі ОснНз

Н

6

07 ої

СІ її маовудмсо п

М " М / Ще шо / Що

ОСЕ

М сі З но М сі ОС,

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в приклалі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 505 (МН). 5 Приклад 7

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-метоксифеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу х 50 о сі Ф

М з но М сі ОСН»з

Н

7

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердого речовини, МС (ж) Е5: 491 (МН).

Приклад 8

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу й

Як о сі Ф

М зо о)

М

М сі т 8

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання 2-ізопропілоксифенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (4 Еб5: 503 (МАН) ».

Приклад 9

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу ха, ов о о

М з о

М но М СІ т 9

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 533 (МН).

Приклад 10

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу о о

М з о но М СІ т

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС(ж) Е5: 519 (МН).

Приклад 11 10 Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу х 770 о в

М

0 но їх СІ Е 11

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 493 (МН).

Приклад 12

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу

М -2о 587 о ї г

М о

Е но М 12

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 479 (МН).

Приклад 13

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(метоксиметокси)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

ХМ 7-0 288 о їх во 7

М СІ О.О

Н

13

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1,

за винятком використання 2-метоксиметоксифенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 505 (МАН).

Приклад 14

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-метоксиметоксифеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

Ше; о їх во 7 но М сі О.О 14

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 535 (МН).

Приклад 15

Отримання (4,6-дихлор-5-(2,5-дихлорфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу шо -87 СІ о

ЇХ во 7

СІ

М но й сі 15

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 534(МН)».

Приклад 16

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-2-(4-«-етилсульфоніл)бензил)-1Н-бензо|Ч|мідазолу

Ше) о

Її г во / о.

Й сі 16

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання 2-етоксифенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 489 (МаН)».

Приклад 17

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

,о о ї г во 7 но її сб 17

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 519 (МН).

Приклад 18

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-етоксифеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу 0 о

ЇХ

М з но М сб 18

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 505 (МН).

Приклад 19

Отримання 4 6-дихлор-2-(4-(-етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу х,о 023 г

М

7

С о -

М сто 19

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання (2-(2-метоксиетокси)феніл)боронової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (5)

Е5: 519 (МАН)».

Приклад 20

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу о о

ЇХ во 7 но Ч сбито 20

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 549 (МН).

Приклад 21

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(2-метоксиетокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу оо о г во 7 но М сбхитох 21

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 535 (МН).

Приклад 22

Отримання 2-(4,6-дихлор-2-(1-(4--етилсульфоніл)феніл)-2-гідроксиетил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)убензонітрилу 4-50 -87 о

Со во 7

СМ

М но М СІ 22

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 500 (МН).

Приклад 23

Отримання 2-(4,6-дихлор-2-((4-(етилсульфоніл)феніл)гідрокси)метил)-1 Н-бензо|Ч|мідазол-

Б-іл)бензонітрил у шо о що во 7

СМ

М но М СІ 23

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 486 (МАН).

Приклад 24

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(тіофен-3-іл)-1Н-бензої|Ч|мідазолу ке, о

СІ ш--

М - 7

М

24

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання З3-тіофеніл боронової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 451 (МН).

Приклад 25

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(тіофен-3-іл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

М 2 о

СІ --о

М -уй ї

М но Й СІ 25

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 481 (МН).

Приклад 26

Отримання (4 6-дихлор-5-(тіофен-3-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу шо о

СІ -

М щу? 7

М но Й сі 26

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 467 (МН).

Приклад 27

Отримання 2-(4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-М, М- диметиланіліну ме) 287 о ю во /

М

М с/ 27

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання (2-(диметиламіно)феніл)боронової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (5 Е5: 488 (МАН).

Приклад 28

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4-(«етилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу ко о со в /

ОСНЕ

М 2

Н СІ

28

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання складного пінаколового ефіру 2-дифторметоксифеніл боронової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 511 (МеАН)».

Приклад 29

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

Ше) о сі ФІ ве 7 но М сі ОСНЕ,

Н

29

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС(ж) Е5: 541 (МН).

Приклад 30

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу ,о о сі Ф

М з но М сі ОСНЕ,

Н

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 527 (МН). 30 Приклад 31

Отримання 4 б-дихлор-2-(4-(«етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

М 2-5 о їх

М зо

М сі о. СЕЗ

Н

31

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1,9,2- діоксоборолану замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 543 (МАН).

Приклад 32

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу хо -87 о со в / но М сі О. СЕЗ 32

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 573 (МН).

Приклад 33

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу ке, 023 ї г во 7 но М сі О. СЕЗ 33

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МаН)».

Приклад 34

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(-етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(3,3,3-трифторпропіл)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу о о7 о во /

СЕ

М З

Н СІ

34

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-(3,3,3-трифторпропіл)феніл)-1,9,2- діоксоборолану замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 541 (Ман):

Приклад 35

Отримання (4 6-дихлор-5-(2-(3,3,3-трифторпропіл)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу о

Со

М

СА

СЕ

М З но Н СІ 35

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 557 (МН).

Приклад 36

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропілфеніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу 57?

О7

Со во 7

М

36

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, за винятком використання 2-ізопропілфенілборонової кислоти замість фенілборонової кислоти на стадії 8, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 487 (МАН).

Приклад 37

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-ізопропілфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

ШЕ се) о

Її г во 7

М но М сі 37

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 517 (МАН).

Приклад 38

Отримання (Е, 2)-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метаноноксиму оо о сі Ф

М дов но-мМ М сі УСНЕ» н 38 ви М до ЕЇ о 07

СІ СІ -

Гідроксиамін

М Ф - ,хш(.д448 не вв М / Я Піридування, 70 оС, 2 год / і

ОСНЕ // ОСНЕ о М сі и но--м М 2

Н Й сі

Суміш (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл) (4- (етилсульфоніл) феніл) метанону (52 мг, 0,1 ммоль) та гідрохлориду гідроксиламіну (14 мг, 0,2 ммоль) в безводному піридині (1 мл) нагрівали до 70 "С протягом 2 год. Після охолодження, розчинник випаровували насухо при зниженому тиску. Продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (42 мг, 78 95), МС (8 Е5: 540 (МН).

Приклад 39

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанаміну к,о о ї г

ОЗ

7

Нам М сі ОСНЕ.

НН

39

-. дв ово о о7 сі с сі

М - 65 З-6У4- М

Я з ном М сі Осн ММ сі ОСНЕ

ЕЇ

Суміш (Е,2)-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензоїа| імідазол-2-іл) (4- (етилсульфоніл)феніл) метаноноксиму (42 мг, 0,078 ммоль) розчиняли у безводному ТГФ (2 мл). До зазначеного розчину додавали 1М розчин борану в ТГФф (4 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі розчинники випарровували при зниженому тиску та залишок очиувщали безпосередньо за допомогою Преп. НРІС з системою елюювання С отримуючи білу тверду речовину (18 мг, 45 95), МС (ж) Еб5: 526 (МАН).

Приклад 40

Отримання М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)ацетаміду шо о сі Ф

М з )-тн М сі ОСНЕ5 н 40 ую ще о2 о г С

М

- -ь / ія о - Ф ОСНЕ нам М сі ОСНЕ» Х- Мн р с "

Розчин ацетилхлориду (в ОСМ) (1 екв.) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4-«-етилсульфоніл)феніл) метанаміну (приклад 39) (4 мг, 0,0076 ммоль) та триетиламіну (1 екв.) в дихлорметані (0,5 мл).

Суміш перемішували протягом 30 хв. перед випаровуваням дихлорметану. Залишок відокремлювали безпосередньо за допомогою Ргер НРІ С з системою елюювання С, отримуючи білу тверду речовину (2,6 мг, 42 95), МС (ж) Еб5: 568 (М.--Н).

Приклад 41

Отримання М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)-2-метоксиацетаміду

Ше; о

Со

М ев де М сі ОСНЕ,

Н о / 41 хо до ог о г ла

М нн Ддь / З З , я ОСНЕ нам сі ОсНЕг 0 Н ст о /

Спосіб аналогічний до прикладу 40, був застосований для отримання продукту у вигляді білої твердої речовини, МС (ж Е5: 598 (МАН)».

Приклад 42

Отримання М-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)-3,5-диметилізоксазол-4-карбоксаміду -о о їла

М зи и М с ОСНЕ»

Н о. 2

М

42

У о Тк 70 ох 073 гг 9

М

НМ М сі ОСНЕ» и М СІ 2

О., 2

М

Спосіб аналогічний до прикладу 40, був застосований для отримання продукту у вигляді білої твердої речовини, МС (ж Е5: 649 (МАН).

Приклад 43

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанаміну -о о с

М зо ня М сі ОсЕз

НнН 43

Спосіб аналогічний до прикладу 39, був застосований для отримання продукту у вигляді білої твердої речовини, МС (ж Е5: 544 (МН).

Приклад 44

Отримання М-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метил)ацетаміду х -0 о сі Ф

М я 7-пн М сі ОС з

Н

44 - 0, о -8

СІ о

А е С пн Др

Й (я л

ОСЕ о

Нам М сі З і ОСЕ

М З

Н Й-чн М сі

Спосіб аналогічний до прикладу 40, був застосований для отримання продукту у вигляді 5 білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 586 (МН).

Приклад 45

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол у хо -87 о с во /

СЕ

М З

45

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 499 (МН).

Приклад 46

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанолу

М 20 о ще во 7

СЕ

М З но Й СІ 46

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 529 (МН).

Приклад 47

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4--(метилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

М 2о 023 в во 7

ОСНЕ

М 2

Ц СІ

47

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 28, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 497 (МН).

Приклад 48

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанолу

Мо о

Со

М зо

Н

48

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 29, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 527 (МН).

Приклад 49

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (метилсульфоніл)феніл)метанолу

ХМ 2о о

Її г

Я

/ но М сі ОСНЕ,

Н

49

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 30, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 513 (МН).

Приклад 50

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(пропілсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

Ме) ої

Її

М

ОО

ОСЕз

М сі

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1,

отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 543 (МН).

Приклад 51

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (пропілсульфоніл)феніл)етанолу

Ше; о їла во /

ОСЕ»з но Й сі 51

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 6, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 573 (МН).

Приклад 52

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (пропілсоульфоніл)феніл)метанолу

М 20 о їла

М о но М сі ОСЕ»з

Н

52

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 7, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МАН) ».

Приклад 53

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-((2-метоксиетил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу 70 023 о

М зо

ОСЕз

М сі 53

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МН).

Приклад 54

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- метоксиетил)сульфоніл)феніл)етанолу у о

ХА во 7

ОСЕз но М СІ 54

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 6, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 589 (МН).

Приклад 55

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4-(2- метоксиетил)сульфоніл)феніл)метанолу у 50 487 07

Сг

М

0 но М СІ ОС

Н

55

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 7, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 575 (МН).

Приклад 56

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу х87О о7

ЇХ во /

ОСЕ

М З

Н СІ

56

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 515 (МН).

Приклад 57

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (метилсульфоніл)феніл)етанолу

М 2О о

Со

Я

7 но М сі ОСЕз

Н

57

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 6, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 545 (МН).

Приклад 58

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (метилсульфоніл)феніл)метанолу 2 5-57 07 ї г

М

Я но М сі ОсЕ з

Н

58

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 7, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 531 (МН).

Приклад 59

Отримання 4 6-дихлор-2-(4-(2,2,2-трифторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазолу

Е ЕЕ

) М -о

Е А

0-7

ЇХ во

Й

ОСЕ

М З

59

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 583 (МН).

Приклад 60

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4-((2,2,2- трифторетил)сульфоніл)феніл)етанолу

Е

Ед ро

Е ог

Її Хі

Я й но М сі ОС

Н

60

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 6, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 613 (МН).

Приклад 61

Отримання 4,6б-дихлор-2-(4-(2-фторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензої|дімідазолу

Е о7

ЇХ

М зе

ОС

М З

Ц СІ

61

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 547 (МН). 5 Приклад 62

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- фторетил)сульфоніл)феніл)етанолу ку 0 587 о в

М з но М сі ОС з

Н

62

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 577 (МН).

Приклад 63

Отримання 4,6б-дихлор-2-(4-(2-фторетил)сульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу

М

70 о

Со во / м сі СЕЗ 63

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 531 (МН).

Приклад 64

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4-((2- фторетил)сульфоніл)феніл)етанолу у 0 о сю во /

СЕ

М З но Й сі 64

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 561 (МН).

Приклад 65

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-2-(4-(трифторметил)сульфоніл)бензил)- 1Н-бензої|дімідазолу

Е Е що: о

Со

М зо

СЕ

М З

Н СІ

65

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 553 (МН).

Приклад 66

Отримання 4 б-дихлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазолу

Р М 2о о

Її г во 7

ОС

М З

Н СІ

66

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 555 (МН).

Приклад 67

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)етанолу р М 25 о

Її ГІ о 7 но М сі Ос з

НН

67

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Еб5: 585 (МАН) ».

Приклад 68

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметанолу

І» хни о ї Х

Я

7

НО М сі ОС з

НН

68

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 571 (МН).

Приклад 69

Отримання 4 б-дихлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазолу р. М 25о 03 їх во 7

СЕ

М З

69

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 539 (МН).

Приклад 70

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметил)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)етанолу р-оо о сі с во 7

СЕ

М з но М СІ то

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 569 (МН).

Приклад 71

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметил)феніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметанолу р М 2 о сі с

М

0

СЕ

М З но Й сі 71

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 555 (МН).

Приклад 72

Отримання 4 б-дихлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дч|імідазолу р- 0 о їх во 7

ОСНЕ

М 2

Н СІ

72

Зазначена сполука, по суті, була отримана з використанням того ж об'єму, що і в прикладі 1, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 537 (МН).

Приклад 73

Отриманя 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)етанолу р- 20 о сі Ф

М з но М сі ОСНЕ,

Н

73

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 567 (МН).

Приклад 74

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанолу р. М 2 о со

М и

Е

М но М СІ 74

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 519 (МАН).

Приклад 75

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-фторфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу р дао о ї г

М зо

Е

М но М сі 75

Зазначений продукт, по суті, був отриманий за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 505 (МН).

Приклад 76

Отримання 4,6-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазолу

Е

Же

СІО г бо и КИ

М сі

Е

76

СС но, СС рас, н2 СС Ммамо2/нсі пи ЕЮН ШЗШЗ-У--

ОН меон о7 97 Х кв о7х ї на Е о о ТТ зи А о МЕРВА оИ5К о й С5.сОоуДдМФ спис? о 200 от 97 нм сі о о

І2о Нм що го нм сі пе СД яння ОС водн. Ма;СО, / ДМФ кип'ятіння 2. НОЇ он М Вг

Е СІ

Е о СІ д-

По о со є

З Нм Вг Ра(ара)», К-Виз)РНІВЕ, Іо х. водн. Ма,СО, , діоксан З НМ

М СІ х

Е М Ге

Е

Стадія 1. Отримання метил 2-(2-фтор-4-нітрофеніл)ацетату

ОМ Ро НВО; 0 б Ро с - в ОН меон о

До 2-(2-фтор-4-нітрофеніл)оцтової кислоти (4,0 г, 0,02 моль) в метанолі (20 мл) додавали концентровану сірчану кислоту (1 мл). Розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після охолодження суміш концентрували до невеликої кількості та розподіляли між ефіром (30 мл) та водою. Ефірну фазу відокремлювали та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл). Потім органічну фазу знову відокремлювали та промивали водою, сушили над

Ма5О». Тверду речовину відфільтровували та випарювали розчинник, отримуючи продукт, досить чистий для наступної стадії (3,8 г, 88 95), МС (ж) Е5: 214 (МАН).

Стадія 2. Отримання метил 2-(4-аміно-2-фторфеніл)ацетату

ОМ Емо нНоЗо, НОМ Е

СА ет СД о меон 07

До круглодонної 50 мл колби додавали метил 2-(2-фтор-4-нітрофеніл) ацетат (3,8 г, 0,018 моль) та етилацетат (30 мл). До тіє ж колби додавали 10 95 паладій на активованому вугіллі (0,5 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері газоподібного водню (з використанням міхура) протягом 5 год. Реакційну суміш фільтрували через шар цілиту. Фільтрат упарювали при зниженому тиску отримуючи названу сполуки (2,8 г, 86 95), МС (-) Еб5: 184 (М.Н).

Стадія 3. Отримання 2-(2-фтор-4-меркаптофеніл) оцтової кислоти мамо»/Нсі й 5 о ДГ он ов кв7со»

Розчин нітриту натрію (1,06 г, 0,015 моль) в 16 мл води додавали по краплях при 0 "С до суспензії метил 2-(4-аміно-2-фторфеніл)ацетату, що перемішується (2,8 г, 0,015 моль) у 50 мл води та 3,8 мл концентрованої хлороводневої кислоти. Після завершення додавання, реакційну

Зо суміш перемішували при тій самій температурі ще 60 хвилин. Потім зазначений холодний розчин солі діазонію по краплях додавали до суміші О-етил карбонодітіоату калію (2,8 г) при кімнатній температурі, 50 мл води та 16 мл 2 М розчину карбонату натрію та нагрівали до 45 С до припинення виділення газу. Суміш охолоджували до кімнатної температури і рН доводили до 1 за допомогою концентрованої хлороводневої кислоти. Змащений олією складний ефір ксантогенату екстрагували ефіром. Розчинник випарювали, одержуючи темно-червону рідину метилового складного ефіру 2-(4-(етоксикарбонотіоїл) тліїо)-2-фторфеніл) оцтової кислоти (3,5 г), МО (5) Е5: 288 (М.Н).

Вищезазначений олійний продукт розчиняли в етанолі (10 мл), додавали розчин КОН (1,8 г) у воді (10 мл) та суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш концентрували до невеликої кількості та підкислювали концентрованою НС. Продукт екстрагували етил ацетатом (10 мл х 3). Об'єднану органічну фазу сушили над Мод5О», тверду речовину відфільтровували. Розчинник випаровували отримуючи неочищений продукт (2,5 г, 89 96), МС (кю Е5: 187 (МАН) ».

Стадія 4. Отримання етил 2-(4-(етилтіо)-2-фторфеніл)пцетату не Е пФ раї "сі ---

С5.СО, / ДМФ он Басов ол 2-(2-фтор-4-меркаптофеніл)оцтову кислоту (2,5 г, 0,013 моль) розчиняли у ДМФА (25 мл) з подальшим додаванням карбонату цезію (13,0 г, 0,039 моль). Суміш перемішували протягом 10 хв., потім додавали йодетан (6 г, 0,039 моль), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (20 мл) та водою (30 мл).

Органічну фазу розділяли та сушили над М950О5. Тверду речовину відфільтровували та розчинник випаровували досуха. Зазначений продукт очищували за допомогою флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом, отримуєчи олію (2,8 г, 86 95), МС (ж) Е5: 243 (Ма-Н)».

Стадія 5. Отримання етил 2-(4--етилсульфоніл)-2-фторфеніл)ацетату

МСРВА о 8 Е п2О

З СХ ---х зв во ол» СНьСІЬ о

Етил 2-(4-етілтіо)-2-фторфеніл) ацетат (2,8 г, 0,012 моль) розчиняли у ОСМ (50 мл). Розчин охолоджували до 0 "С на крижаній бані. МСРВА (6,0 г) додавали порціями. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, та потім фільтрували для видалення твердої речовини. Фільтрат промивали нас. розчином карбонату натрію (30 мл х 2), водою (30 мл), соляним розчином (30 мл), сушили над сульфатом магнію та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії з гексаном/етилацетатом, отримуючи цільову сполуку етил 2-(4--етилсульфоніл)-2-фторфеніл) ацетат (2,0 г, 64 95), МС (3 Е5: 275 (МАН).

Стадія 6. Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти о о о; 1. ман 120

ОС ет СХ

ОК. 2. НС он

До розчину етил 2-(4-(етилсульфоніл)-2-фторфеніл)ацетату (2,0 г, 7,3 ммоль) в етанолі (30 мл) додавали розчин Маон (1,0 г) у воді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній

Зо температурі протягом ночі. Етанол видаляли при зниженому тиску та додавали 20 мл води.

Водну фазу підкислювали 6 М НСІ до рН - 1, та потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).

Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином (50 мл), сушили над сульфатом магнію, та концентрували отримуючи олію, яка затвердіває при стоянні (1,6 г, 90 95), МС (3 Е5: 247 (МААН)».

Стадія 17. Отримання М-(6-аміно-3-бром-2,4-дихлорфеніл)-2-(4-(етилсульфоніл)-2- фторфеніл)ацетаміду ни СІ

Й їх о о НАМ Вг - 2 І 2о 5 Е - з с СІ ТОД СІ

ЕОСІ, НОВІУДМФ он

М Вг

Н

Е СІ

1-Етил-(3-(З-диметиламіно)пропіл)-карбодіїміду гідрохлорид (1,0 г, 5 ммоль) та бензотріазол-1-ол (0,7 г, 5 ммоль) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) 4-бром-

З,5-дихлорбензол-1,2-діаміну (1,28 г, 5 ммоль) та 2-(4-(етилсульфоніл)-2-фторфеніл)оцтової кислоти (приклад 93, стадія 6, 1,23 г, 5 ммоль) в ДМФ (10 мл) порціями. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 60 хв. та давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом ночі. Суміш розподіляли між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл).

Органічну фазу розділяли та сушили над Мд5О», фільтрували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи брудно-білу тверду речовину, яку очищували за допомогою флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукту у вигляді твердої речовини (1,7 г, 70 95), МС (8 Е5: 484 (МаН)».

Стадія 8. Отримання 5-бром-4,6-дихлор-2-(4-(-етилсульфоніл)-2-фторбензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу й о СІ й? НА сі Пл и о НОдс ВЕ ік ВІ --- ж5- --к

М ВІ кипятіння С

Н М СІ

Е СІ

Е

М-(6-аміно-3-бром-2,4-дихлорфеніл)-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторфеніл)ацетамід (стадія 7) (1,7 г, 3,5 ммоль) змішували з оцтовою кислотою (10 мл) та суміш нагрівали до 1009С протягом 4 годин, охолоджували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в дихлорметані та промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над Мд5Ох. Зазначений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (1,2 г, 73 95), МС (кю Е5: 466 (МАН).

Стадія 9. Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(етилсульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазолу

Е х сі о Со г ло Рахава)», (-Ви)РНІВЕ, го о ноу Ед НО водн. Ма,СО,, діоксан - с сі М СІ

Е Е

Суміш 5-бром-4,6б-дихлор-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторбензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу (стадія 8) (47 мг, 0,1 ммоль), 2-трифторметоксифенілборонової кислоти (62 мг, 0,3 ммоль), тріс- (дібензиліденацетон)діпаладію (0) (6 мг), три(трет-бутил/уфосфонію тетрафторборонату (6 мг) та карбоната натрію (2М розчин) в 1,4-діоксані ( 0,6 мл), дегазували та нагрівали до 100 "С при

Зо мікрохвильовому опроміненні протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску.

Залишок завантажували безпосередньо у твердий картридж ІЗСО та продували гексаном/етил ацетатом отримуючи білий твердий продукт (38 мг, 70 95 вихід), МС (8 Е5: 547 (МАН) У.

Приклад 77

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)етанолу

Е

Ж

СІО Б бо и и

ЗМ с й он 77

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 577 (МН).

Приклад 78

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)метанолу

Е

Хе о СІО г го кро о змо с

ЕЕ ОН

78

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 563 (МН).

Приклад 79

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)метанолу

СЕ о СІ З

Бо ун О змо с в ОН 79

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 547 (МН).

Приклад 80

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазолу

КЕ хе о о Со ло, -5-У м СІ

Е

80

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 573 (МН).

Приклад 81

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іллетанолу

ЕЕ ух со до Де - 5-7 мс

Р он 81

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 603 (МН).

Приклад 82

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметанолу

КЕ у о о со ло, --О змо о

ЕЕ ОН

82

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 589 (МН).

Приклад 83

Отримання 4,6б-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-2-(4--етилсульфоніл)-2-фторбензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

Е ув со бо и ик зм с

Е

83

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 76, з використанням 2-дифторфенілборонової кислоти замість 2-трифторметоксифенілборонової кислоти на стадії 9 отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 529 (МАН).

Приклад 84

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4-

Зо (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)етанолу

Е

Ук о со го ки о

М с

Р он 84

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МН).

Приклад 85

Отримання (4,6-дихлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)-2-фторфеніл)метанолу

Е

Ук о Со

Бо ун о зм с

БЕ ОН

85

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 545 (МАН) ».

Приклад 86

Отримання 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-(«етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазолу

Е Е

У о Со

Бо и и

ЗМ о

СІ

86

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 563 (МН).

Приклад 87

Отримання 2-(2-хлор-4--етилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уетанолу

Е Е

У о со

Бо и ни

М сі с он 87

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 593 (МН).

Приклад 88

Отримання (2-хлор-4-(етилсульфоніл)феніл)(4 ,б-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу

Е Е же о Со

Бо и нн Й

М СІ сі Он 88

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 579 (МН).

Приклад 89

Отримання 4,6б-дихлор-2-(2-хлор-4--етилсульфоніл)бензил)-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу

Е

Ук о со го и ник

М сі

СІ

89

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 545 (МАН).

Приклад 90

Отримання 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазолу

Е Е у о со ло жо щ- 5-Й зм СІ

СІ

90

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 589 (МН).

Приклад 91

Отримання 2-(2-хлор-4-((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)етанолу

Е Е у со до Ле - КИ м СІ с он 91

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 619 (МН).

Приклад 92

Отримання (2-хлор-4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2- (трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)уметанолу

Е Е ух о Со ло щ-- 5-И змо с

Сі он 92

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (--) Е5: 605 (М--Н)».

Приклад 93

Отримання 4,6-дихлор-5-(2-хлорфеніл)-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

СІСІ ло Ле

ОО

М СІ

93

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 505 (МН).

Приклад 94

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-хлорфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу о СІСІ

А жо - 5

ЗМ с он 94

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 521 (МН).

Приклад 95

Отримання 2-(4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-1Н-бензо|Ч|мідазол-б- іл/бензонітрилу сі Ме до Де

Он

ЗМ с 95

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 496 (МН).

Приклад 96

Отримання 2-(4,6-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-гідроксиетил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)убензонітрилу сі М

А Ле -- 7 мс он 96

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 526 (МАН).

Приклад 97

Зо Отримання 2-(4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл) гідрокси)метил)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-5-іл)убензонітрилу о сі Мо

Їх до -5-7 зм с он 97

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 512 (МН).

Приклад 98

Отримання 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторбензил)-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дч|імідазолу

Е

Ук о со дже - 57

М сі

Е

98

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 555 (МН).

Приклад 99

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанолу

Е ув о Со ло щ- КИ

М сі

Р он 99

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 585 (МН).

Приклад 100

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)-2-фторфеніл)(4,6-дихлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметанолу

Е ух о Со хо до щ-- 5-И змо

ЕЕ ОН

100

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 571 (МН).

Приклад 101

Отримання 4,6-дихлор-2-(2-хлор-4-(метилсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензої|дімідазолу

КЕ у о Со

Бо и ник

М СІ

СІ

101

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 549 (МН).

Приклад 102

Отримання 2-(2-хлор-4--(метилсульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іллетанолу

Е Е ух о со

Бо лики змо с сі он 102

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 579 (МН).

Приклад 103

Отримання (2-хлор-4-(метилсульфоніл)феніл)(4 б-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу

ЕЕ ув о со

Бо и и змо с

Сі он 103

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 565 (МН).

Приклад 104

Отримання 4,б-дихлор-2-(4-(ізопропілсульфоніл)бензил)-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

КЕ

У о со го то СТ 5

Мб 104

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 76, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 543 (МН).

Приклад 105

Отримання /-2-(4-(ізо-пропіл)усульфоніл)феніл)-2-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іллетанолу

Е Е у о Со го оч (7-0 змо с он 105

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 573 (МН).

Приклад 106

Отримання (4-(ізо-пропіл)усульфоніл)феніл)(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу

Е Е хе о Со

Бо о тА

М сі он 106

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МН).

Приклад 107

Отримання 2-(4,6-дихлор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (ізопропілсульфоніл)феніл)етанолу 70 о с во 7

СЕ но М З

Н (Фі 107

Зазначена сполука, по суті, була отримана за тим самим способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 557 (МН).

Приклад 108

Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазолу

ЕЕ і о во

Бо ти я 5 108

Е ом Вг нл Е па КО аеоро Ев/дСОН Меон ---- ---к ---- -- -- -БВ- --кк

КМ, НМ Е ом Вго0БСО,»

Вг А.

Е

Е о СЕ,

Мн,

Н нм Е 7 М НОдс

ЕОСІ, НОВІ -- - - --к -А- -т0О є 100 ос ом Вг дмФ о 2 Е в

Е Г ВМ о о

Е ЕЕ

М Жов

З ЕЕ о о 5И2ОКІ

С, ж ЇЇ о / 87 пох

Вг Е

Щщ-

М Е

Стадія 1. Отримання М-(4-бром-3,5-дифтор-2-нітрофеніл)-2,2,2-трифторацетаміду

Е

Р о ща

Нам Р Нм Е

Ве що о в

Е Е

КМОз додавали в охолоджений (крижано-водяний) розчин 4-бром-3,5-дифтораніліну (2 г, 0,01 моль) в ангідриді трифтороцтової кислоти (10 мл) однією порцією. Потім реакційній суміші давали можливість нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі.

Розчинник випаровували досуха та залишок обробляли етилацетатом, промивали нас. розчином бікарбонату натрію, водою, сушили над Ма5О». Тверду речовину відфільтровували та розчинник випаровували. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи брудно-білу тверду речовину (1,8 г, 51 90), МС ( Е5: 349 (МАН).

Стадія 2. Отримання 4-бром-3,5-дифтор-2-нітроаніліну

Е о а. ном Е

НМ Е

--53»

ОМ Вг

ОМ Вг Е

Е

Суміш К»бОз (0,95 г, 6,9 ммоль) та М-(4-бром-3,5-дифтор-2-нітрофеніл)-2,2,2- трифторацетаміду (2 г, 5,7 ммоль) в метанолі (20 мл) нагрівали до 50"С протягом З год. Після охолодження додавали воду (50 мл) та осад збирали шляхом фільтрування, ретельно промивали водою та сушили в вакуумі, отримуючи продукт у вигляді брудно-білої твердої речовини (1,4 г, 98 95), яку безпосередньо використовували для наступної стадії без очищення,

МС (ї Е5: 253 (МН).

Стадія 3. Отримання 4-бром-3,5-дифторбензол-1,2-діаміну

НОМ Е НьМ Е -- -

ОМ - Вг А,

Е Е

До перемішуваної суміші, АСОН (50 мл) та ЕН (100 мл) суспендували 4-бром-3,5-дифтор- 2-нітроанілін (2,5 г, 0,01 моль) та порошок заліза (4,4 г, 0, 08 моль). Реакційну суміш повільно нагрівали зі зворотним холодильником та залишали перемішуватися протягом 1 години.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали діетиловий ефір (50 мл) та воду (50 мл). Розчин обережно нейтралізували шляхом додавання карбонату натрію.

Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МансСоз (2 х 30 мл), НгО (2 х 30 мл) та сольовим розчином (1 х 30 мл), потім сушили над Ма250О54, фільтрували та концентрували насухо у вакуумі отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,6 г, 71 95), МС (3 ЕБ: 223 (МАН).

Стадія 4. Отримання М-(6-аміно-3-бром-2,4-дифторфеніл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)ацетаміду

НМ Е Е МН» - ( - - їо

Ном Вг Вг г -

Е Е о 1-етил-(3-(З-диметиламіно)пропіл)укарбодіїміду гідрохлорид (2,0 г, 0,01 моль) та бензотріазол-1-ол (1,35 г, 0,01 моль) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) 4- бром-3,5-дифторбензол-1,2-діаміну (2,2 г, 0,01 моль) та 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (приклад 1, стадія 3, 2,28 г, 0,01 моль) в ДМФ (10 мл) порціями, протягом 30 хв. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 60 хв. при 0 - 5 "С, та потім давали нагрітися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. Суміш розподіляли між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічну фазу розділяли та сушили над Мо5оОх, фільтрували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, до утворення брудно-біла тверда речовина, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукт у вигляді твердої речовини (3,5 г, 80 90), МС (ж Е5: 433 (Ман).

Стадія 5. Отримання 5-бром-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-1 Н-бензої|Ч|імідазолу що

Ф 2 // 5 нм Е // о 7 НОдс ; о - ж м В кип'ятіння М Ве

Н " ї

Е Й Е

М-(6-аміно-3-бром-2,4-дифторфеніл)-2-(4-«-етилсульфоніл)феніл)ацетамід (стадія 4) (3,5 г, 0,0075 моль) змішували з оцтовою кислотою (25 мл), та суміш нагрівали до 1002 протягом 4 годин, охолоджували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в дихлорметані, промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над Мод5О»4. Зазначений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (2,8 г, 85 95), МС (8 Е5: 415 (МАН).

Стадія 6. Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,б-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)- 1Н-бензої|дімідазолу

Х Е ви х до щ 07 о Е

Е Ра (дба)», К-ВиЗ)РНІВЕ, Е о пн рр.

М Вг водн. Ма,СО,, діоксан М с

М н Е Й Е

Суміш 5-бром-2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-1Н-бензо|дЧ|імідазолу (42 мг, 01 ммоль), 2-трифторметоксифенілборонової кислоти (62 мг, 0,003 моль) трис- (дібензиліденацетон)діпаладію (0) (6 мг), три(трет-бутил/уфосфонію тетрафторборонату (6 мг) та карбонату натрію (2М розчин, 0,2 мл) в 1,4-діоксані (0,5 мл ), дегазували, герметично закривали та нагрівали до 100 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок безпосередньо завантажували до флеш-твердого- картриджу та піддавали флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білий твердий продукт (34 мг, 68 95 вихід), МС (ж) Е5: 497 (МН).

Приклад 109

Отримання 2-(4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

Е Е ух о Его

Бо и ни он 109

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 527 (МН).

Приклад 110

Отримання (4,6-дифтор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу

Е Е

Ук о во

Бо соло о

М Е он 110

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 513 (МН).

Приклад 111

Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дифтор-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-

Зо бензо|Ч|імідазолу

Е Е

Е о Е

Бо лом

М Е

111

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 91, за винятком використання 2-трифторметилфенілборонової кислоти замість 2- трифторметоксифенілборонової кислоти на стадії б, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 481 (МеН)».

Приклад 112

Отримання 2-(4,6-дифтор-5-(2-фторфеніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу о Е Є

Бо и ник он 112

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 92, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 461 (МН).

Приклад 113

Отримання (4,6-дифтор-5-(2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)(4- (етилсульфоніл)феніл)метанолу о Е бо що -7-03

М БО он х 113

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 93, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 459 (МН).

Приклад 114

Отримання 2-(4,6-дифтор-5-феніл-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу о Е

Бо и ни он 114

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 92,

Зо отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 443 (МН).

Приклад 115

Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу х ов о ЕзС /

М

Н

115 но М ло - 87 о - о

Ра,(дба)», (4-Ви5)РНІВЕ, го ------2

М Вг водн. Ма,СО», діоксан М ; Са

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, який описаний в прикладі 108, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 473 (МАН).

Приклад 116

Отримання 2-(4,6-диметил-5-(2-(трифторметил)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

ЕЗС о 3

Бо с -79

М он 116

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 503 (МН).

Приклад 117

Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)-2-(5-(2-метоксифеніл)-4,6-диметил-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанолу ї бо и ник

М он 117

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 77, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 465 (МН).

Приклад 118

Отримання (4-(етилсульфоніл)феніл)(5-(2-метоксифеніл)-4,6-диметил-1 Н-бензо|д|імідазол- 2-іл)уметанолу я о

Бо и и

М он 118

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 78, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 451 (МН).

Приклад 119

Отримання 2-(6-хлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

Е Е у о Со

Бо ог 0 м но 119

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 525 (МН).

Приклад 120

Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)-2-(б-фтор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанолу

Е Е хе о о бо и ник

М но 120

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 4, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 509 (МаН)».

Приклад 121

Отримання (4--етилсульфоніл)феніл)(6-фтор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу

Е Е ух о о Е

Бго и нн ще

М он 121

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 2, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 495 (МН).

Приклад 122

Отримання М-циклопропіл-4-((4,б-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол- 2-іл)уметил)бензолсульфонаміду

Е

Ж

СІО г о ло ро ит нн

Н ще

М СІ

122 1 т -- и їз ; ях салат 4 - ве Бош, її р ж ства з - нт де Кк, фі чита ХЕ, Ж

ОС тет Оу ; хе що я і Ен Птн пкнстоссо фа ща я и ві жк дет ре М НА ЖНРЕД

КА век У т жи

Ба: сх

Н У р Й 5 нення що шт оди

Нм з о й -е те

НН і хх ї а тй Кі у і Її її й сю ве бод Ей х г ще | т

Мк хЖ А тя яю х ! В -х бю ми о т кон би те з її сетететтттетттоотототосссх Ве пт кю рей з ес чн ше в ки йк й ат. су ро нОоВиде т - й у та в яння с я х З пепнннннний

У мя А,

Бен я В су дит Ж х - злочи ту не и в Н і хи г Е Її. КА

Фу по Манн м х т3 і дитя В. Сай ен а КЕ гор тон є

ГА о зу ит . оту о тоюв, ї сов т У С х що | А в,О М; У -й

Рада НБН, ох шо с ки х А х де с не, о ї й у за Ки пари дн Ж 00 нене»

Я а от іс: ке Й і 7 Ї і Не хх й їі Я маса На ге водну ДЮКОВ» Мк | о і мя ня ТЕЯКНЖА ДЯ вікрохеильсва спроажнення КУ ни х

Е х

Кк - а Є щк ях по мл дн, 7 - ТУ до у, доню

Кк, ВІ де й х Я х

ЛЕО НА, ЕЙ шк ЯР

М і Ї і БА ня і і дет, Бонн ке я о й х зд о КЕ: ї як кт

НО

Стадія 1. Отримання 2-(4-(хлорсульфоніл)феніл)оцтової кислоти

Й

З о сІЗОЬН о Пс! - - -:-ж- -ж - ььь о від 0 9С до кт но А А но

До хлорсульфонової кислоти (35 мл) по краплях додавали 2-фенілоцтову кислоту (5 г, 36,724 ммоль) при 0 "С, та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години, та потім при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції реакційну суміш повільно охолоджували до 0 "С та обережно виливали на лід. Отриману тверду речовину екстрагували етилацетатом (3х10 мл) та сушили над Ма5Оо». Тверду речовину відфільтровували та розчинник випаровували при зниженому тиску, до утворення брудно-білої твердої речовини, отримуючи цільову сполуку (6,8 г, 78 90), МС (ж) Е5: 235 (МАН).

Стадія 2. Отримання 2-(4-(М-циклопропілсульфамоїл)феніл)оцтової кислоти о о

Г--кн ІЇ м

З 2 панна а а ПМ о Н

СН.оСІ, / ОІРЕА но но

До перемішуваного розчину 2-(4--хлорсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (234 мг, 1,0 ммоль) та І-Рг2МЕЇ (0,52 мл, 2,86 ммоль) у СН»С1» (10 мл) додавали циклопропіламін (0,076 мл, 1,1 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, розбавляли ЕЮАс (80 мл), промивали 5-відсотковим водним НСІ (2 х 10 мл) та сольовим розчином (10 мл), та сушили над Ма9г2г505. Після видалення розчинника продукт залишався у вигляді смолистої твердої речовини (180 мг, 70 95). МС (-) Е5: 256 (М.Н).

Стадія 3. Отримання М-(2-аміно-4-бром-3,5-дихлорфеніл)-2-(4-(М- циклопропілсульфамоїл)феніл)ацетаміду сі Мн, о сі

Й ва ло Іо 5 м З Вг он Ж- Й ОО

ЕОСІНОВУДМФ м с но Н

Мн,

До 2-(4-(М-циклопропілсульфамоїл)феніл)оцтової кислоти (255 мг, 1 ммоль) в ДМФ додавали 4-бром-3,5-дихлорбензол-1,2-діамін (255 мг, 1 ммоль), НОВІ ( 135 мг, 1 ммоль), триетиламін (202 мг, 2 ммоль) з наступним додаванням ЕОСІ (191 мг, 1 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв., давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Реакційний розчин розподіляли між етилацетатом (15 мл) та водою (15 мл). Органічну фазу розділяли таі сушили над Мд5О5. Розчинник випаровували до утворення рудувато-коричневої твердої речовини, яку безпосередньо використовували для наступної стадії без очищення (490 мг, 99 95 вихід), МС (к) Е5: 492 (МН).

Стадія 4. Отримання 4-(5-бром-4,6-дихлор-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)уметил)-М- етилбензолсульфонаміду

ЇЇ о СІ о СІ

УК о жд дО

Н АСОН М т Вг -ЩЩЬЩШй- (о тт юю спНтт- нН

М СІ кип'ятіння -

Н М СІ

МН,

М-(2-аміно-4-бром-3,5-дихлорфеніл)-2-(4-(М-циклопропілсульфамоїл)феніл)ацетамід (490

Зо мг, 1 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали до 80 "С протягом З год. Після охолодження розчинник випаровували насухо та розчиняли в етилацетаті (910 мл), промивали насиченим розчином бікарбонату натрію та сольовим розчином, сушили над Мод5О». Випаровування етилацетату давало тверду речовину, яку очищують флеш-хроматографією з розчинником гексаном/етилацетатом (містить 1095 МеоН), отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини 288 мг (вихід 60 95), МС (ж) Е5: 474 (МАН) ».

Стадія 5. Отримання //М-циклопропіл-4-((4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілуметил)бензолсульфонаміду (приклад 164)

В г Її он їч М ожеИю, г и 7 стос, ях це ре

З ди т з вок вить сгровНнання - пов ЗО СО БО ха.

Е

Ех Ї ях роя рт, Ду,

Фан ко Жим й х р х ми тий

ЕЯ | | ! У я 5

МЕ, сн но Кк х

Ме Здик "в уз

Суміш 4-(5-бром-4,6-дихлор-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл) метил) -М- циклопропілбензолсульфінаміду (стадія 4) (238 мг, 0,5 ммоль), 2- трифторметоксифенілборонової кислоти (з3О8 мг, 1,5 ммоль), трис- (дібензиліденацетон)діпаладію (0) (24 мг), три(трет-бутил)уфосфонію тетрафторборонату (24 мг) та карбонат натрію (1 мл, 2М розчин) в 1, 4 діоксан (2,5 мл) дегазували, герметично закривали та нагрівали до 100 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 1 год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок завантажували безпосередньо у твердий картридж

ІЗСО та продували гексаном/етилацетатом отримуючи 83 мг білого твердого продукту (30 95 вихід), МС (ж) Е5: 556 (МН).

Приклад 123

Отримання М-циклопропіл-4-(1-(4,6-дихлор-5-(2-«трифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-гідроксиетил)бензолсульфонаміду

Е

Же о СО г дово и

Н шо

М СІ но 123

Е Е

Ж Ж о СО г о СО г до Що до д-о

С 0 -т Син м с м с но

До М-циклопропіл-4-((4,6-дихлор-5-(2-(трифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2- іл)метил) бензолсульфонаміду (5,7 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (0,05 мл) додавали параформальдегід (0,6 мг, 0,02 ммоль) з наступним додаванням етоксиду натрію (1,3 мг, 0,002 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 60 хв. та безпосередньо за допомогою Преп. ВЕРХ з системою елюювання С, отримуючи 3,8 мг продукту у вигляді білої твердої речовини (66 95 вихід), МС (ж) Е5: 586 (МН).

Приклад 124

Отримання 2-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанолу со до йо - КИ зд но 124

Стадія!1. Отримання циклопропілметил 2-(4-((циклопропілметил)тіо)феніл)ацетату

Вг но о ---- п 4 4: т к,сОудМФ т вн т

До розчину (4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (3,4 г, 0,02 моль) в М,М-диметилформаміді (ДМФ) (20 мл) додавали К»СОз (11 г, 0,08 моль) та (бромметил)циклопропан ( 8,1 г, 0,06 моль).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 2,5 години вихідний матеріал був повністю витрачений. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (30 мл) та водою (30 мл). Органічну фазу промивали водою (30 мл) та соляним розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, отримуючи бажаний продукт. 90), МС (яю) Е5: 20. 277 (МАН) ».

Стадія 2. Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетату лю сн,сі, Їх що о о МСРВА о ІЇ

ХУ шт, ! о

До круглодонної 250 мл колби додавали циклопропілметил-2-(4- (циклопропілметил)тіо)феніл) ацетат (6,76 г, 0,0245 моль) та дихлорметан (82,5 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До тієї ж колби додавали м-хлорпербензонову кислоту (12,6 г, 0,073 моль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год.

Зо Отриману суспензію фільтрували через подушку з циліту. Фільтрат промивали водою.

Органічний шар розділяли, тричі промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, потім соляним розчином та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/«етилацетатом отримуючи названу сполуки у вигляді олії, МС (ж) Е5: 309 (МАН) 7.

Стадія 3. Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)оцтової кислоти

Їх о но о о о ї 2. НСІ о Й о о

До кругло донної 50 мл колби додавали циклопропілметил-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл) феніл)ацетат (3,08 г, 0,01 моль) та етанол (18 мл). До тієї ж колби додавали розчин гідроксиду натрію у воді (1,42 г, 0,0355 моль в 18 мл води). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Леткі компоненти випаровували при зниженому тиску. Залишок підкислювали ІМ НСІ1 до рН 5,0 та екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Органічний шар розділяли та об'єднували, промивали соляним розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії, яка затвердівала при стоянні (85 95). МС (43 Е5: 255 (МАН) ».

Стадія 4. Отримання М-(2-аміно-5-бром-4-хлорфеніл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетаміду ох с в о о р. //

Нм сі 5 Мн сі он // с ве -- Ь;Ь 3 -- - - - - -3-3-3-: : о

ЕОСІ., НОВІ, ДМФ не Вг М Вг

Н

1-етил (3-(З-диметиламіно)пропіл)укарбодіїмід гідрохлорид (2,0 г, 0,01 моль) та гідроксибензотріазол-1-ол (1,35 г, 0,01 моль) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) 4-бром-5-хлорбензол-1,2-діаміну (2,21 г, 0,01 моль) та 2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл) оцтової кислоти (стадія 3, 2, 54 г, 0,01 моль) в ДМФ (10 мл), порціями більше 30 хв. Після завершення додавання, суміш перемішували протягом 60 хв. та давали нагрітися до кімнатної температури, перемішували протягом ночі. Суміш розподіляли між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл). Органічну фазу розділяли та сушили над Ма5Ох, фільтрували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи брудно-білу тверду речовину, яку очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом, отримуючи продукт у вигляді брудно-білої твердої речовини (75 95), МС (ж) Е5: 457 (МАН) з.

Стадія 5. Отримання /5-бром-6б-хлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу о | ли і // 8 5 М.Н СІ о // о НОдс о -- - - кн нагрівання ї Вг М Вг зві

М

СІ зо Н

М-(2-аміно-5-бром-4-хлорфеніл)-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетамід (стадія 4) (3,42 г, 7,5 ммоль) змішували з оцтовою кислотою (25 мл), та суміш нагрівали до 80960 протягом 4 годин, охолоджували. Розчинник випаровували при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕТОАс та промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над Маз5ох.

Зазначений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини 2,6 г (80 95), МС (ж Е5: 439 (М.Н) 7.

Стадія 6. Отримання б-хлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2- ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д4|імідазолу

С Х о дя ( х до о -8 я ва о

У, Вго Ра(дбра)», К-Виз)РНІВЕ, У, / --ЯЛ «т «т « 'Я'«ЯяЯЯЗОт М фі водн.Ма,СО,, діоксан / ви С

М сі

Суміш 5-бром-6б-хлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-1 Н-бензо|Ч|імідазолу (стадія 5) (439 мг, 1 ммоль), (2-ізопропоксіфеніл)боронової кислоти (495 мг, З ммоль), тріс- (дібензиліденацетон)діпаладію (0) (60 мг), три(трет-бутил)уфосфонію тетрафторборонату (60 мг) та карбонат натрію (2 мл, 2М розчин) в 1,4-діоксані (8 мл) дегазували, герметично закривали та нагрівали до 100 С при мікрохвильовому опроміненні протягом 6О хв. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок безпосередньо поміщали в ОСМ та завантажували в твердий картридж ІЗСО, та продували гексаном/етилацетатом отримуючи 355 мг білого твердого продукту (72 905 вихід), МС (ж) Е5: 495 (МН) ».

Стадія 7. Отримання //2-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанолу сі - У- до Ле о со рай пд

М с

М ще

М но б-хлор-2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол (49,5 мг, 0,1 ммоль) розчиняли в 1 мл безводного ДМСО, параформілальдегід (6 мг, 0,2 ммоль) додавали при перемішуванні з подальшим додаванням порошку етилат натрію (12 мг, 0,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хв. (Перевірте

ІЇСМС на завершення). Потім суміш обробляли ЕІЮАс (10 мл) та промивали нас. розчином

МН:СІ, та потім водою. Органічну фазу сушили Мо95О054. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/ЕОАс (10 95 2М МНЗ у Меон), отримуючи 37 мг білої твердої

Зо речовини (70 905 вихід приклад 124). МС (ж) Е5: 525 (МН) ».

Приклади 124-1 та 124-2

Отримання (5)-2-(6б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензої|д|імідазол-2-у1)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанолу (приклад 124-1) та (8)-2-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанолу (приклад 124-2)

со о хо Де нм ем (5) но со о хо Де нм ем : (Кк) но

Приклад 124 розділяли хірально (умови розділення: Разаї 207200 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 1:4 (об./06.); швидкість потоку: 30 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (400 мг, 400 мгГг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (5) ЕБ5: 525 (МАН):

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 6,296 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: 02 Рпепотепех Гих СеїЙшозе-2 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 3:2 (0б./о06.); "Н ЯМР (400 мГц, ДМСО-ав): 12,53 (с, 1Н), 7,87 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,71 (с, 0,6 Н) (за рахунок таутомеризації бензімідазолу), 7,67 (д, 12,0 Гц, 2 Н), 7,57 (с, 0,4 Н), 7,43 (с, 0,48 Н), 7.34(т, 8,0

Гу, 1 Н), 7,31 (с, 0,44 Н),7,16-7,11 (м, 1 Н), 7,08 (д, 8,0 Гц, 1 Н), 6,98 (т, 8,0 Гц, 1 Н), 5,16 (т, 4,0

Гу, 1 Н), 4,59-4,43 (м, 2 Н), 4,29-4,15 (м, 1 Н), 4,06-3,95 (м, 1 Н), 3,23 (д, 8,0 Гц, 2Н), 1,12 (д, 4,0

Гу, 6 Н), 0,89-0,75 (м, 1 Н), 0,49-0,39 (м, 2 Н), 0,18-0,09 (м, 2 Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (8 Е5: 525 (МН)

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 11,837 хвилин, хіральна чистота: 98,875 Фо (хроматографічна колонка: 02 Рпепотепех Гих СеїЙшозе-2 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 3:2 (0б./о06.);

І"Н ЯМР (400 мГц, ДМоО-ав): 12,53 (с, 1Н), 7,87 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,71 (с, 0,6 Н) (за рахунок таутомеризації бензімідазолу), 7,67 (д, 12,0 Гц, 2 Н), 7,57 (с, 0,4 Н), 7,43 (с, 0,48 Н), 7,34(т, 8,0

Гу, 1 Н), 7,31 (с, 0,44 Н),7,16-7,11 (м, 1 Н), 7,08 (д, 8,0 Гц, 1 Н), 6,98 (т, 8,0 Гц, 1 Н), 5,16 (т, 4,0

Гу, 1 Н), 4,59-4,43 (м, 2 Н), 4,29-4,15 (м, 1 Н), 4,06-3,95 (м, 1 Н), 3,23 (д, 8,0 Гц, 2Н), 1,12 (д, 4,0

Гу, 6 Н), 0,89-0,75 (м, 1 Н), 0,49-0,39 (м, 2 Н), 0,18-0,09 (м, 2 Н).

Приклад 125

Отримання 4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-2-(4-(-етилсульфоніл)бензил)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу

СІ бо ;

Ох

Щщ Е

М сі 125

Стадія!1. Отримання 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітроаніліну

Е

Е СІ мо,

СІ МО, НМ ---- --»к М Мн,

Мсо

СІ Мн, д й СІ

СІ Е

Суміш 2,3,4-трихлор-б-нітроаніліну (241 мг, 1 ммоль), 4,4-дифторпіперідину (190 мг, 1,2 ммоль) та ОІЕА (390 мг, З ммоль) у 8 мл ДМСО нагрівали у герметично закритій посудинині до 108 "С протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш розподіляли між водою (30 мл) та етилацетатом (10 мл). Органічну фазу розділлли та сушили над Мд5О5. Тверду речовину відфільтровували, розчинник випаровували, залишок відразу ж промивали гексаном/етилацетатом отримуючи 280 мг жовтої твердої речовини (вихід 85 90), МС (ж) Е5: 326 (МАН).

Стадія2. Отримання 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл) бензол-1 2-діаміну сі мо, СІ МН, --- . . я | . я

Е СІ й СІ

Р Р

Суміш 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітроаніліну (200 мг, 0,68 ммоль) та Ра/С (20 мг) в 15 мл метанолу гідрували в балоні з азотом протягом 2год. Каталізатор відфільтровували та розчинник випаровували, залишаючи жовтувато-коричневий залишок, який відразу ж промивали гексаном/етилацетатом, отримуючи 120 мг олійного продукту (вихід 66 95), (МС (т) Е5: 296 (Ман).

Стадія 3. Отримання 4,6б-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-2-(4--етилсульфоніл)бензил)- 1Н-бензої|дімідазолу оо

М о // х ут но сі мн, 7 с м хх ----- - же

М м мн, їі Н

Е

Е с сі

Е Е

1-етил-(3-(З-диметиламіно)пропіл)укарбодіїміду гідрохлорид (20 мг, 0,1 ммоль) та гідроксибензотріазол-1-ол (13,5 мг, 0,1 ммоль) додавали до охолодженого розчину (крижана баня) 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (29,6 мг, 0,1 ммоль) та 2-(4-

Зо (етилсульфоніл)феніл) оцтової кислоти (22,8 мг, 0,01 ммоль) в ДМФА (1 мл). Після завершення додавання суміш перемішували та залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи протягом ночі. Суміш розподіляли між водою (50 мл) та етилацетатом (50 мл).

Органічну фазу розділяли та сушили над Мд5О», фільтрували. Розчинник випаровували при зниженому тиску, залишаючи брудно-білу тверду речовину, яку змішували з оцтовою кислотою

(1 мл). Суміш нагрівали до 80 "С протягом 2 годин, охолоджували. Розчинник випаровували при зниженому тиску та залишок розчиняли у ЕЇОАсС та промивали насиченим бікарбонатом натрію, сушили над М9505. Зазначений продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 26 мг продукту у вигляді білої твердої речовини (60 95), МС (3 Еб: 488 (М.Н) х.

Приклад 126

Отримання 2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу

СІ

Е ой вла шен

Е Х

М сі Н он 126

Стадія!1. Отримання 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламіну

СІ МО, СІ МО,

СІ Мн, , | Мн,

СІ

Суспензію 4,5-дихлор-2-нітробензоламіну (30 г, 145 ммоль) та М-хлорсукциніміду (24,2 г, 181,2 ммоль) у 250 мл ДМФ перемішували при 100 "С протягом 2 годин. Його охолоджували до кімнатної температури та виливали у крижану воду (1 мл). Осад, що утворився збирали шляхом фільтрування. Його розчиняли в дихлорметані та промивали водою. Органічний шар концентрували отримуючи 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламін (34,2 г, вихід 97,5 95) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.

Стадія 2. Отримання 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-б-нітробензоламіну

СІ Мо,

СІ мо, - -яхкц М МН,

СІ Мн, Е с.

СІ Е

Розчин 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламіну (5 г, 20,7 ммоль), М,М-діззопропілетиламіну (11,8 мл, 62,1 ммоль) та 4,4-дифторпіперідину (3,8 г, 31,06 ммоль) в 20 мл ДМФ перемішували при 105 "С протягом вихідних. Реакційний розчин абсорбували на 20 г силікагелю, завантажували в колонку з силікагелем та елюювали 30 95 етилацетату в гексані, отримуючи 2,4-дихлор-3-(4,4-

Зо дифторпіперідин-1-іл)-6-нітробензоламін (4,72 г, вихід 70,0 95) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини МС (ж) Е5: :326(МАН)».

Стадія 3. Отримання 3,5-Дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну

СІ МО, СІ МН; -- ---»

Х Х М Мн,

Е

Е СІ СІ

Е Р

До розчину 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-б-нітробензоламіну (3,5 г, 10,8 ммоль) в 30 мл ТГФ був доданий цинковий порошок (7 г) та концентрована хлористоводнева кислота (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Вона була відфільтрованою. Фільтрат концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом, отримуючи 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (1,85 г, 57,8 95 вихід) у вигляді блідої твердої речовини МС (ж) Е5: 296 (МАН) 7.

Стадія 4. Отримання //- М-(6б-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-ілуфеніл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)ацетаміду та М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)-2- (4-«етилсульфоніл)феніл)ацетаміду 7 ДЖ пт

БО

З з их кт кВ, іа зд ит, ше М ках я 7 у : и де - вик о я: т отв р г Ше ою б й "МВ. 7 дя ща 27 докт фути Туя та тн

До розчину 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (350 мг, 1,18 ммоль) та 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (225 мг, 0,99 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали ЕОСІ (285 мг, 1,49 ммоль) та НВТИО (565 мг, 1,49 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Зазначений розчин абсорбували на 5 г силікагелю та завантажували в колонку з силікагелем. Колонку елюювали 45 95 етилацетату у гексані, отримуючи суміш М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)-2-(4- (етилсульфоніл) феніл)ацетаміду та М-(6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)- 2-(4-(етилсульфоніл) феніл)ацетаміду (410 мг, вихід 81,8 95) у вигляді білої твердої речовини

МС (ї Е5: 506 (МН) 7.

Стадія 5. Отримання 2-(4--Етилсульфоніл)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазолу - щ - Н мана ан с т ше, й як паль сит, і | йно ОО М ОО шт у шу т ств й ке Ї А 2 | й ск питне

ОК Т вною ОВЕН, ат шен лих Її в-- м я

Е є их З их я Не в щк

Я їх кі дян, х бод а ще дит Яка й и

БИЙ ож Ту

АТ

- м Я диня Й Ці іа З

Зо Суміш М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4-«-етилсульфоніл)феніл) ацетаміду та М-(б-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)-2-(4--етилсульфоніл) феніл)ацетаміду (410 мг), отриманий на попередній стадії, обробляли 15 мл крижаної оцтової кислоти при 80 "С протягом 2 годин. Зазначену суміш концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетату у гексані, отримуючи 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6- дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазолу (375 мг, вихід 94,8 95) у вигляді блідої твердої речовини МС (ж) Е5: 488(МАН) 7.

Стадія 6. Отримання 2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2- (4-«етилсульфоніл)феніл)етанолу з ой и сі о-- 7о

В е я . х

СІ н М

СІ н он

До розчину 2-(4-(етилсульфоніл)бензил)-4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо

ІЧімідазолу (20 мг, 0,04 ммоль) та параформальдегіду (6,3 мг, 0,21 ммоль) в З мл ДМСО, додавали етоксид натрію (8,2 мг, 0,12 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім, його безпосередньо завантажували у колонку з оберненою фазою з системою елюювання О та очищували отримуючи 2-(4,6-дихлор-5-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4--етилсульфоніл)феніл)етанолу (9 мг, вихід 42,5 95) у вигляді білої твердої речовини; МС (ж) Е5: 518 (МН).

Приклади 126-1 та 126-2

Отримання (8)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу (Приклад 126-1) та (5)-2-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-2-(4- (етилсульфоніл)феніл)етанолу (Приклад 126-2) й с о сі 09

ХО си ОО В г М Й с ів 126-2... ОН

Приклад 126 розділяли хірально (умови розділення: целюлоза-1 207250 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 1:4 (об./06.); швидкість потоку: 20 мл/хв). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з одержанням названих сполук (420 мг, 410 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (к Е5: 518 (М.Н);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 7,275 хвилин, хіральна чистота: 10095 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза:

Зо етанол/гексан - 15:85 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,90 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67(д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 0,5 Н), 7,49 (с, 0,5

Н), 4,59 (т, 8,0 Гц, 1 Н), 4,38 (дд, 8,0, 11,0 Гц, 1 Н), 4,27-4,11 (м, 1 Н), 3,44-3,28 (м, 4 Н), 3,20 (кв, 8,0 Гу, 2 Н), 2,24-2,01 (м, 4Н), 1,21 (т, 8,0 Гу, З Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (к Е5: 518 (М.АН)»;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 9,290 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

І"Н ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,90 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67(д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 0,5 Н), 7,49 (с, 0,5

Н), 4,59 (т, 8,0 Гц, 1 Н), 4,38 (дд, 8,0, 11,0 Гц, 1 Н), 4,27-4,11 (м, 1 Н), 3,44-3,28 (м, 4 Н), 3,20 (кв, 8,0 Гу, 2 Н), 2,24-2,01(м, 4Н), 1,21 (т, 8,0 Гц, З Н).

Приклад 127

Отримання 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазолу

СІ о

Е о

ХО

Е х

М сі Н 127

Стадія!: Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилтіо) феніл)ацетату зн о З - «НА «14А':А!ЯАЛЯЗН» о но хуе

До розчину 2-(4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (5 г, 29,7 ммоль) в ДМФ (50 мл) додавали карбонат цезію (29,3 г, 89,1 ммоль) та циклопропілметилброміду (10 г, 74,21 ммоль ). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Зазначену суміш розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 2595 етилацетатом у гексані, отримуючи циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилтіо)феніл)ацетат (7,7 г, 93 г. вихід 7 9о) у вигляді безбарвної олії, МС (я Е5: 277 (М-А-НУ.

Стадія 2: Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетату о и о

Ов

Ов --яЗз3ж хе но

До розчину циклопропілметил-2-(4-(циклопропілметилтіо)феніл)ацетату (4,07 г, 14,7 ммоль) в дихлорметані (20 мл) при кімнатній температурі додавали МСРВА (7,61 г, 44,3 ммоль). Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14 годин. Зазначену суміш розподіляли між дихлорметаном та насиченим тіосульфатом натрію. Органічний шар промивали 2М водним розчином гідроксиду натрію та соляним розчином. Його концентрували та очищували на колонці з сілікагелем, елююючі 60 95 етилацетату у гексані, отримуючи циклопропілметил 2- (4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетат (4,23 г, вихід 93,0 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: ЗО9(М-АН) х.

Стадія 3: Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)оцтової кислоти о о г, о з ов ---Шш3-жь-

До розчину циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетату (2,50 г, 8,1 ммоль) в діоксані (10 мл) додавали номогідрат гідроксиду літію (4,1 г, 40,6 ммоль) та воду ( 10 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.

Зазначену суміш підкислювали хлористоводневою кислотою до рН 5 та концентрували насухо.

Зібрану тверду речовину розчиняли у 15 95 метанолі у дихлорметані та фільтрували через шар силікагелю, елюючи 1595 метанолом у дихлорметані, та концентрували отримуючи 2-(4- (циклопропілметил)суфоніл)феніл)оцтової кислоти (2,1 г, 97 9о вихід) у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: 255 (МАН).

Стадія 4: Отримання /- М-(6б-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-ілуфеніл)-2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетаміду та М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин- 1-ілуфеніл)-2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетаміду а дах їз он п сю но мае ши я я А, Го тт А. ух ші жу шен, ши ЩО вн пк АК о ше З Мо, я г зв як мий й З 7 Зк Ша зем, ДЕ ви Ся вн ях а я р ак й Енн А й а М в! я Не - те та є -

До розчину 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (175 мг, 0,193 ммоль) та 2- (4-(циклопентилметилсульфоніл)уфеніл)уоцтової кислоти (181 мг, 0,711 ммоль) в дихлорметані (5 мл), додавали ЕЮОСІ (171 мг, 0,89 ммоль) та НВТИ (334 мг, 0,89 ммоль).

Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Зазначений розчин абсорбували на 5 г силікагелю та завантажували у колонку з силікагелем. Колонку елюювали 455905 етилацетату у гексані, отримуючи суміш М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетамід та М-(б-аміно- 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетамід (230 мг, вихід 73,2 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: 532 (М.АН)»).

Стадія 5: Отримання 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-4,6б-дихлор-5-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазолу сі мн, сі М с он /х

Ох о /х іме

Мн з мн З пе ь. у КУ

З ві ОЗ ни о 5 Е М

Е та Е сі що

Суміш М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметилсульфоніл) феніл) ацетаміду та М-(6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4--циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетаміду (230 МГ), отриманий на попередній стадії, обробляли 15 мл крижаної оцтової кислоти при 80 "С протягом

Зо 2 годин. Зазначену суміш концентрували та очищували на колонці з оберненою фазою, елюючи 60 95 ацетонітрилом у воді, отримуючи 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-4,б-дихлор-5- (44-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензої|дЧ|імідазол (375 мг, вихід 94,8 95) у вигляді блідої твердої речовини; МС (ж) Е5: 514 (Ман); 1 Н 'ЯМР (500 мГц, СОС»): 7,85 (д, 5,00 Гц, 2 Н), 7,66 (с, 0,5 Н), 7,50 (д, 5,00 Гц, 2 Н), 7,30 (с, 0,5 Н), 4,45 (м, 2 Н), 3,30 (м, 4 Н), 3,00 (м, 2 Н), 2,12 (м, 5Н), 0,51 (м, 2 Н), 0,35 (м, 2 Н).

Приклад 128

Отримання 2-(7-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанаміну

Кт

А Ь

М

ЕТО Фф у

М Мне

СІ

128

Стадія 1. Отримання бензил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетату ав СТ о о о о о

До суспендованого розчину СНесСі» (10 мл) 2-бром-1-метилпіридин йодиді (2,16 г, 7,2 ммоль) додавали суміш бензилового спирту (648 мг, 6,0 ммоль), 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл) феніл)оцтову кислоту (1,5 г, 6,0 ммоль) та три-н-бутиламін (2,66 г, 14,4 ммоль) у СНосСі» (8 мл), та отриману суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Після випаровування розчинника залишок розділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, та бензиловий продукт виділяли у вигляді 1,8 г білої твердої речовини (вихід 90 Об).

МС (ї Е5: 344 (Ман).

Стадія 2. Отримання бензил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)упропаноату о / о. ї /

М М

Вг--/ о

СХ о о СХ о о 5 о о

Розчин н-бутиллітію в ТГФф (1,8 мл, 2,5 М, 4,5 ммоль) по краплях додавали до охолодженої суміші НМОЗ5 (608 мг, 4,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) протягом 20 хвилин при перемішуванні. Суміш перемішували протягом 30 хв., після чого через шприць по краплях протягом 10 хв. додавали бензил-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетат (1,3 г, 3,8 ммоль) в ТГФ (5 мл).

Перемішують ще 30 хв. при -78"С з подальшим додаванням 2-(бромметил)ізоіндолін-1,3-діону (912 мг, 3,8 ммоль) в ТГФ (5 мл), який додавали через шприць протягом 10 хв. Суміш перемішували при -78"С та дозволяли досягти кімнатної температури протягом ночі. Суміш обережно обробляли метанолом та розчинники випаровували. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії отримуючи продукт у вигляді 1,4 г белої твердої речовини (вихід 74 95). МС (У Е5: 504 (МАН)».

Стадія 3. Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-

Зо іл)упропанової кислоти

Ї о х я

М о о о --5» но о и о 5 о П "т 5 М

Бензил-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-ілупропаноат на стадії 2 (1,4 г, 2,8 ммоль) розчиняли у етилацетаті (20 мл ) та додавали Ра(ОН)» (140 мг) та суміш гідрували за допомогою балону з воднем протягом 8 год. Каталізатор відфільтровували та розчинник випаровували, отримуючи 900 мг білого твердого продукту (вихід 78 96). МС (жк)

Е5: 414 (МАН).

Стадія 4. Отримання б-хлор-2"-(дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-3,4-діаміну

СІ МН,

СІ Мн, ве Ра (аба)», Ї-ВиоР-ВЕ, ----шш-

Ма.,СО,, діоксан Н.О МН

Вг Мн, 5773 7 ЩІ ? о

А,

Суміш 4-бром-5-хлорбензол-1,2-діаміну (1,5 г, 6,78 ммоль), 2-(2-(дифторметоксі)феніл)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (2,2 г, 8,15 ммоль), тріс-(дібензиліденацетон)діпаладію (0) (620 мг), три(трет-бутилуфосфонію тетрафторборонату (393 мг) та карбонат натрію (1,7 г, 13,7 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) та воді (10 мл) дегазували, нагрівали до 90 "С протягом З год.

Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок безпосередньо завантажували в твердий картридж ІЗСО та промивали гексаном/етилацетатом, отримуючи 1,0 г продукту (вихід 51,9 905), МС (Ж Е5: 285 (МН).

Стадія 5. Отримання 2-(2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етил)ізоіндолін-1,3-діону о

М

М

М о п сі Мн й "Ге , Б о о и о у У ,

Е

До суміші 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл/упропанової кислоти (стадія 3, 400 мг, 0,97 ммоль) та б-хлор-2-(дифторметоксі)-(1,1"-біфеніл|-3,4-діаміну (стадія 4; 275 мг, 0,98 ммоль) в ДМФ (8 мл) додавали М-(З-диметиламінопропіл)-М'- етилкарбодіїміду гідрохлорид (224 мг, 1,2 ммоль) та 1-гідроксибензотріазол (162 мг, 1,2 ммоль).

Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розподіляли між етилацетатом (10 мл) та водою (15 мл). Органічну фазу розділяли та сушили над Ма5О». Після фільтрування та випаровування розчинника залишок обробляли оцтовою кислотою (5 мл) та нагрівали до 80 С протягом двох годин. Суміш охолоджували та оцтову кислоту випаровували насухо,

Зо розчиняли у етилацетаті (10 мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію та соляним розчином. Органічну фазу розділяли та сушили над Мд5Ох4. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії отримуючи 454 мг білої твердої речовини (вихід 70 95). МС (- Е5: 662 (МАН).

Стадія 6. Отримання 2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанаміну роя

Мн;

М

М о р. о сі Мн й

ОА

М 7 о (я кл,

У-Е Е

Е

2-(2-(5-хлор-6-(2-(дифторметоксі)феніл)-1Н-бензо|а|мідазол-2-іл)-2-(4-((циклопропілметил) сульфоніл)феніл)етил)ізоіндолін-1,3-діон (стадія 4, 454 мг, 0,68 ммоль) розчиняли в етанолі (5 5 мл). Додавали гідразингідрат (0,1 мл) та суміш перемішували протягом ночі. Твердий осад відфільтровували, та леткі розчинники випаровували досуха. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії отримуючи 280 мг продукту у вигляді білої твердої речовини (вихід 76 Об).

МС (ї Е5: 532 (МН).

Приклад 129

Отримання М-(2-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етил)ацетаміду о

МН

М

Су и

СІ у о к /

М-ж 129

Е о

Мн2 Ку сі Мн 5 Мн о

С лиш й о- О-

Е

7 йди

До розчину 2-(5-хлор-6-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)етанаміну (приклад 128 ) (5,3 мг, 0,01 ммоль) та триетиламіну (3 мг, 0,03 ммоль) в ОСМ (0,4 мл) додавали оцтовий ангідрид (1,2 мг, 0,012 ммоль). Суміш перемішували протягом 4 год. Розчинник випаровували при зниженому тиску та продукт очищували за допомогою Преп. ВЕРХ, отримуючи 3,5 мг продукту у вигляді білої твердої речовини (вихід 66 90). МС (ж) Е5: 574 (МаН)».

Приклад 130

Отримання 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанової кислоти

М

Ов

Ге

МІ -бух з

М Х

Е МН сі он 130

Стадія 1: Отримання 4-етокси-2-(4--етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутанової кислоти о

Її І

МнМов о й о т 7 о о

Вг но но щ 5 сон со

До 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (250 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -787С додавали ГІНМО5 (1М в ТГФ, 2,31 мл). Через 50 хв. додавали етиловий 2-бромоацетат (147 мкл, 1,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 3,5 год., додавали 0,1 розчин НСІ для регулювання рН приблизно до 4. Екстрагували ЕАс три рази, сушили над

Маг5О», фільтрували, концентрували. Залишок очищували колонкою з силікагелем з системою елюювання А, отримуючи 29 мг жовтої олії. МС (ЕБ5І): 315 (МАН) х.

Стадія 2: Отримання етил 4-((2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)аміно)- 3-(4-(етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату

Е

Е сі

М й в 5 сі МН СІ о о Її ! о ї о Мн, о Д-т но -52520ИШШИШ3 о

НАТО сі м н со Мн, со

До розчину 4-етокси-2-(4--етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутанової кислоти (27 мг) в ОСМ (1 мл) 3,5-дихлор-4- (4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (65 мг), додавали НАТИи (150 мг),

ОІЕА (0,1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали розчин насиченого МаНсСоОз, тричі екстрагували ЕТОАс, сушили над Маг50О»5, фільтрували, концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з системою елюювання А отримуючи 40 мг названої сполуки. МС (Е5І): 593 (М.Н) х.

Стадія 3: Отримання етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)/пропаноату о0/т о хх

Е Ге) Зх

Е -- о

СІ о ї о й АСОН - - ях М Сн

СІ М во с

Н

МН и сок с . сі

Е

Е

Етил 4-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-ілуфеніл)аміно)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл) -4-оксобутаноат (39 мг ) в АСОН (2 мл) нагрівали до 80 "С протягом З год. Суміш очищували за допомогою колонки з силікагелем з системою елюювання С отримуючи названу сполуку (18 мг). МС (ЕБІ): 574 (МН) ».

Стадія 4: Отримання 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3- (4-«етилсульфоніл)феніл)пропанової кислоти о, ,- о Хе о о о КУ но х

МУ Мн пПОонлтФ/Ммеон МУ Мн ---- ------)9717. -5 -5

М сі М сі що, Ку

Е Е

Етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл) феніл)пропаноат (18 мг) в ТГФ (1,5 мл/у/меон (0,5 мл) обробляли ГІОН (1М, 0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. до тих пір, поки не виявлявся етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2іл)-3-(4- (етилсульфоніл)/феніл)упропаноат, залишений РХМСОС. Додавали 1М НСЇІ для доведення рН до «5. Розчинник випаровували при зниженому тиску та продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (система елюювання: 0,075 95 ТЕА у воді та 0,075 95

ТЕА у МеонН) отримуючи названі сполуки у вигляді білої твердої речовини (11 мг). МС (ЕБ5І): т/7 - 546 (МАН) х.

Приклад 131

Отримання 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанаміду

СІ

Е Оу хну

Е Х сі М н МН. 131 о о, ,/-5- о Хе о я

А Хо Од Хо

М Мн МН,СІ,НАТО МУ Мн -5 -5

М СІ о СІ

Е Е

До розчину Прикладу 172 (9 мг) у ДМФ (1 мл) додавали МНАСІ (30 мг), НАТИи (17 мг), ОІЕА (60 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 год. Тверду речовину відфільтровували. Фільтрат очищували за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою (система елюювання: 0,075 95 ТЕА у воді та 0,075 95 ТЕА у МеОонН) отримуючі названі сполуки у вигляді білої твердої речовини (З мг).иМС (Е5І): т/72 - 545 (МН) ».

Приклад 132

Отримання 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6-(2-ізопропоксіфеніл)- 1Н-бензої|дімідазолу о «лою А

ФІ

М в;

А

132

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 529 (МН).

Приклад 133

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)(5, 7 -дихлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілуметанолу о, ух

СІ М

С

М вфшни

Х

133

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладах 2 та 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 545 (МАН) У.

Приклад 134

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(5,7-дихлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)- 1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)уетанолу 9

М сі М

С

Б но 134

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 559 (МН).

Приклад 135

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(5,7-дихлор-6-(2-метоксифеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл/етанолу 98 ух сі М

С о но о сі 135

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 531 (МН).

Приклад 136

Отримання 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазолу о, о у

СІ М

Фі

М ія СІ Н

С

136

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 515 (МН).

Приклад 137

Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-2-(5,7-дихлор-6-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)етанолу о щх сі М в

Се но й 137

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладі 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 545 (МН).

Приклад 138

Отримання (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл) (5,7 -дихлор-6-(2-етоксифеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-ілуметанолу о, о хх сі М

С

М фа

С

138

Зазначена сполука, по суті, була отримана за аналогічним способом, що і в прикладах 2 та 124, отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини, МС (ж) Е5: 531 (МАН).

Приклади 139 та 140

Отримання (5)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропан-1-олу та (К)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)пропан-1-олу

ЕЮ»З ЕЮ.5

Е Е

СІ Е СІ Е

М М М М

7 7

М СІ мМ

Н У Н СІ но 139 но 140 но шк шк -к ча пове ни ок ЕВ пече ме од тити ре и и сне у НИ - ії зі " ее: ШЕ

Кі и ; ; і

КЕ: и - Дій: ; І і ен її у ти ! І і ЕН че дока хо Фах НО - дктий. КК а У - Кк. М Ох МІ м м я б І

З

Я

ЕК ти Тх ща «ко -

З т здо ТМ. тт, шт т т в З КОнНасн МК де би су ї В і БМК Е ма Ї ї - : З ї х ї ї і у - жд ост кова Б; с и - зож ана ЗК вв в

КУ

Ас унновяте І «пт ттттт ення нт 7 пк с ї

Б ІЗ

І | :

Й Ів на ! -- пеки, тн, ве ух, І ак ван дю в що т вени КУ С шо ЗА с т зов - - в о га

ОМ шин Ел й У Щі я и и сля ко пер я. "ве ши ще і Я СК я ! : ! «і

ШК ни дике син чі ЗННФ нал ІЗ на т с « ї і і

С

5 о КІ ча ме а НА. шк З ки Аж х сни ох шк

Ї «ї їх с

Е -ї . хї ї вет ква ше, ее я пл м . ми и ьо - шу и дн на 7 вл меснаою ння тю - | ї х : к г!

І ; | ; ! м ; У Р ; і с воша є тв и У лк БУ

Е КЕ х ка

КМ «ОВ т

Ка Ж Ху пен ККККН НН КН Ноні ; ЩІ КОСОВО ет воно

ЕК КУ 7 БОЇ

З КЕ

Е о ша: кш ж А З яв ши сок й | , !

У і н і ! | 7 я тиф , я Здии Кех сей Зк шт р ек и М й ' : Г : г т Її . г с Маси я Ко Її не о - А о | г ! ! оту КИ нота

ЯК Бай ит и

ЕЕ в в яд ОО ! о, -О,5

Е

Е с Е сі Е нос М М ПАН, М М кипя тіння / б7зтррб /

М о Й сі М сі

ЕЮ но 5

ЕЮ.5 еЕО.5 г Е

СІ Е СІ Е хіральне розділення пос . ; М

В с І М сі но но

Стадія 1, Отримання етил 2-(4-(етилтіо)феніл)ацетату но ко в с Ох ---ля --с7 о косО/ДМФ о зн зсоуд ЗЕ!

До розчину (4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (5,0 г, 29,7 ммоль) в М,М-диметилформаміді (ДМФ) (100 мл) додавали КоСОз (16,4 г, 118,8 ммоль) йодетан (9,7 г, 62,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при КТ. Через 12 годин вихідний матеріал був повністю витрачений.

Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл). Органічну фазу промивали водою (30 мл) та соляним розчином (20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували отримуючи бажаний продукт етил 2-(4-(етилтіо)феніл)ацетат (6,0 г, 90 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, МС (ж) Е5: 225(М'АН) 7.

Стадія 2. Отримання етил 2-(4--етилсульфоніл)феніл)ацетату

ЕЮ СснНоСЬь ЕЮ "в о МОСРВА

ЗЕ о ЗОЇ

До круглодонної 250 мл колби додавали етил 2-(4-(етилтіо)феніл)ацетат (6,0 г, 26,7 ммоль) та дихлорметан (300 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. До тієї ж колби додавали м- хлорпербензойну кислоту (13,8 г, 80,0 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Отриману суспензію фільтрували через подушку з цілиту. Фільтрат промивали водою. Органічний шар розділяли, промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, потім соляним розчином та сушили над безводним сульфатом натрію.

Розчинник випаровували при зниженому тиску, отримуючи неочищений продукт. Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи названу сполуку у вигляді олії, яка заттвердіває при стоянні (6,0 г, 87,5 90), МС (я)

Е5: 257 (МАН) ».

Стадія 3, Отримання 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти во 1.КОН/МЕеОН.:Ч но -----»

Ге ЗОЇ

До круглодонної 250 мл колби додавали етил 2-(4-(етилсульфоніл)феніл)ацетат (6,8 г, 26,5 ммоль) та метанол (80 мл). До тієї ж колби додавали розчин гідроксиду натрію у воді (2,1 г, 52,5 ммоль в 20 мл води). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год.

Леткі речовини випаровували при зниженому тиску. Залишок підкислювали 1М НСЇІ до рн 5,0 та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Органічний шар розділяли та об'єднували, промивали соляним розчином та сушили над сульфатом натрію. Розчинник випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,3 г, 54,5 95), МС (кю) Е5: 2239 (М.Н) ч.

Стадія 4. Отримання 4-етокси-2-(4--етилсульфоніл)феніл)-4- оксобутанової кислоти о он

Но ,ІНМОБ/ГФ ---8Ф- о о 50 Х.

Вг

БО Ею о ож

До 2-(4-(«етилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (1,0 г, 4,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -787С додавали ГІНМО5 (1М в ТГФ, 9,0 мл). Через 15 хв. додавали етил-2-бромацетат (1,1 г, 6,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 3,5 год., додавали 0,1М розчин НСІ, для доведення рН приблизно до 4. Тричі екстрагували ЕЇОАс, сушили над Маг50О», фільтрували, концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з системою елюювання А, отримуючи 0,45 г жовтої олії. МС (Е5І): 315 (МН) »х.

Стадія5. Отримання 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламіну ол СІ ОМ СІ

Мо5 - - -ь дмМФ нм сі ном СІ

СІ

Суспензію 4,5-дихлор-2-нітробензоламіну (10 г, 48,3 ммоль) та М-хлорсукциніміду (7,7 г, 57,6 ммоль) в 100 мл ДМФ перемішували при 100 С протягом 2 годин. Зазначену суспензію охолоджували до кімнатної температури та виливали у крижану воду (500 мл). Утворений осад збирали шляхом фільтрування. Даний осад розчиняли у дихлорметані та промивали водою.

Органічний шар концентрували отримуючи 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламін (11,0 г, вихід 94,3 90) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини.

Стадія 6. Отримання 2,4-Дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітробензоламіну ол сі ом СІ

ПСІРЕА

--єШ-ь дмМФ

НА сі Нм т

СІ СІ Е

Е

Розчин 2,3,4-трихлор-6б-нітробензоламіну (5 г, 20,7 ммоль), М,М-діїзопропілетиламіну (8,0 г, 61,9 ммоль) та 4,4-дифторпіперідину (10,0 г, 157,6 ммоль) в 50 мл ДМФ перемішували при 105 "С протягом 2 днів. Реакційний розчин абсорбували на 40 г силікагелю, завантажували у колонку з силікагелем та елюювали 30 95 етилацетату в гексані, отримуючи 2,4-дихлор-3-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-6-нітробензоламін (2,0 г, вихід 29,6 95) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини. МС (Е5І): 326 (М.Н).

Стадія 7. Отримання 3,5-Дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну

ОМ сі ном сі

Ее, МНАСІ

Нм М меон/нго НМ М

СІ Е СІ Е

Е Е

До розчину 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітробензоламіну (2,0 г, 6,1 ммоль) в 120 мл метанолу та 30 мл води додавали порошок Ре (1, 0 г 18,0 ммоль) та МНАСІ (1,0 г 18,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом ночі. Відфільтроваували.. Фільтрат концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом, отримуючи 3,5- дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл/бензол-1,2-діамін, (0,6 г, Вихід 33,0 95) у вигляді блідої твердої речовини (РХМС (М ях 1): 296).

Стадія 8. Отримання етил 4-((2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)аміно)- 3-(4-(етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату та етил 4-(6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)аміно)-3-(4-(-етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату о он нм СІ я ЕОСУНОВІУДМФ ---яШ ---. нм М

СІ Е еЕО о БОЖЕ

Е

Е о сі Е Р ко; н і ЕЮ у сі Е о я М М

М сі о що еЕО,5 нм сі о

До розчину 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діаміну (450 мг, 1,43 ммоль) та 4-етокси-2-(4-(етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутанової кислоти (424 мг, 1,43 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали ЕОСІ (410 мг, 2,15 ммоль), НОВТ (327 мг, 2,15 ммоль) та РІРЕА (554 мг 4, 30 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Зо Зазначений розчин абсорбували на 5 г силікагелю та завантажували в колонку з силікагелем.

Колонку елюювали 45 95 етилацетату в гексані, отримуючи суміш етил 4-((2-аміно-3,5-дихлор-4- (44-дифторпіперідин-1-іл)у феніл)аміно)-3-(4-«-етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат та етил-4- ((6б-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)аміно)-3-(4-«-етилсульфоніл)феніл)-4-

оксобутаноат (385 мг, вихід 45,4 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (Е5І): т/2 - 592 (МААН)».

Стадія 9. Отримання етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2- іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)/пропаноату

Е о сі Е

Е еЕЮ,5 НА М

ЕЮ сі Е о

Н НОАс

М М Ж - 2 ь2 ЖД

М СІ кипя тіння о ЕЮ

ЕЮ,В на сі о -ЕО,5

Е

СІ Е

М М

/

Й сі о

ЕЮ

Суміш етил 4-((6-аміно-2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)аміно)-3-(4- (етилсульфоніл) феніл)-4-оксобутаноат андетілу 4-((2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин- 1-ілуфеніл)аміно)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату (385 мг), отриману на попередній стадії, обробляли 15 мл крижаної оцтової кислоти при 80 "С протягом 2 годин. Зазначену суміш концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетату в гексані, отримуючи етил-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл) пропаноат (230 мг, вихід 61,6 95) у вигляді блідої твердої речовини. МС (ЕБІ): 574 (МАН).

Стадія 10. Отримання (5)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)іупропан-1-олу та (К)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл) пропан-1-олу -О;5 еЕО,5

Р Е

СІ Е СІ Е

М М ПАН, М М / те /

М

Н що М сі о Н о но еЕЮ,5 О.В г Е

СІ Е СІ Е хіральне розділення М М М М

ДЕ / а /

Н сі у й сі но но

До розчину етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропаноату (300 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали ГіАІНае (20 мг, 0,52 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 год., додавали 5,0 мл води, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 3-(4,6-дихлор- 5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл) пропан-1-ол (200 мг).

Його хірально розділяли (умови розділення: СНІВАЇСЕЇ 07-Н (07НО0СО-МСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: гексан/ЕІюОНнН/ОЕА - 70/30/0,1 (об./об./об); швидкість потоку: 1,0 мл/хв). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (85 мг, 89 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС ( Е5: 532 (М.Н);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 7,40 хвилин, хіральна чистота: 10095 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех Гих СейЙшозе-1 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзСІ): 7,90 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (д, 8,0 Гц, 2Н), 4,68 (т, 8,0 Гц, 1Н), 3,76 (т, 8,0 Гц, 2Н), 3,71(м, 4Н), 3,14-3,12 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,38-2,35 (м, 1Н), 2,10- 2,10 (м, 4Н), 1,23-1,19 (т, 8,0 Гу, З Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС ( Е5: 532 (М.Н).

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 9,398 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,90 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (д, 8,0 Гц, 2Н), 4,68 (т, 8,0 Гу, 1Н), 3,76 (т, 8,0 Гц, 2Н), 3,71(м, 4Н), 3,14-3,12 (м, 2Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,38-2,35 (м, 1Н), 2,10- 2,10 (м, 4Н), 1,23-1,19 (т, 8,0 Гу, З Н).

Приклад 141

Отримання 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-

Зо ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду ще

У

СІ М

Ов вОщ; о МН» ве 141

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, що і рацемічна суміш у прикладах 152 та 153. МС (ж) Е5: 560 (МАН).

Приклад 142

Отримання 3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу о, у

СІ М

С

ФО, он о

КЕ

142

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, що і рацемічна суміш у прикладах 155 та 156. МС (ж) Е5: 547 (М.Н).

Приклад 143

Отримання 3-(5-хлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду оо

У

СІ М

Ов

Н в Мне 143

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, що і рацемічна суміш у прикладах 148 та 149. МС (ж) Е5: 552 (М.Н).

Приклад 144

Отримання 3-(5-хлор-6-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу оо ух

СІ М

СА

М

Са он

ХК

144

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, що і рацемічна суміш у прикладах 150 та 151. МС (ж) Е5: 539 (МАН).

Приклад 145

Отримання 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропан-1-олу чу ки К па

М М х сі М й он 145

Зазначена сполука, була отримана за тим самим способом, що і рацемічна суміш у прикладах 139 та 140. МС (ж) Е5: 532 (М.Н).

Приклади 146 та 147

Отримання (5)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)пропанаміду та (К)-3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4--етилсульфоніл)феніл)/пропанаміду

ЕФ»5 2 Е ЕФ5Ь5 Е сі Е сі Е

М М М М

7 У

М сі ХМ сі он У-он

Нам 146 Ном 147

ЕЮ,5 еЕО,8

Е

Е сі Е сі Е / М МН. М М хіральне розділення меон /

М о! СІ М сі еЕо но щ-о,5

Е щ-о,5

Е сі Е сі Е / , М у

М У сі - о М с! нм 9 7 НА

До розчину етил 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- (етилсульфоніл)феніл)/пропаноату (310 мг, 0,54 ммоль) в метанолі (20 мл) додавали МНз (7,7 мл, 7М в метанолі, 53,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год., суміш концентрували, неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 3-(4,6-дихлор-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензо|а) імідазол-2-іл)-3-(4-(етилсульфоніл) феніл) пропанамід (300 мг).

Його хірально розділяли (умови розділення: СНІКАЇСЕЇ 02-Н (07НО0СО-УСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 метанол; швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (140 мг, 135 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (Ж) Е5: 545 (М.НН)»;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 9,537 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,84 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,14 (т, 8,0Гу, 1Н), 3,74-3,68 (дд, 8,0 Гц, 1Н), 3,2-3,22 (м, 4Н), 3,15-3,09 (кв, 2Н), 3,09- 3,03 (дд, 8,0 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (м, 4Н), 1,31-1,27 (т, 8,0Гц, З Н),

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (Ж) Е5: 545 (М.НН)»;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 11,851 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,84 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,63 (д, 8,0 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 5,14 (т, 8,0 Гу, 1Н), 3,74-3,68 (дд, 8,0 Гц, 1Н), 3,2-3,22 (м, 4Н), 3,15-3,09 (кв, 2Н), 3,09-3,03 (дд, 8,0 Гц, 1Н), 2,18-2,10 (м, 4Н), 1,31-1,27 (т, 8,0Гц, З Н),

Приклади 148 та 149

Отримання (5)-3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду та (К)-3-(6б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду

З я З о си 5 В 9 ве о о че чо

ОО --

М СІ ХМ СІ он У-оН ньМ нм 148 149 хе чит ку ти ва т і в шк і

Кі ях У М я кн, 2 у о ш дет

Ку ж м щ г і ев ж н г. М | крапьне рохиіявниня хо ит и хо и хх щі ше: хв ке: «о . і з

А ря . . ко - г я 2 й, б ден, У и, о сит х дит нео май ди х ря б г Ме оо

М ятий не ня

До розчину етил 3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)упропаноат (340 мг 0, 59 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали МНз (4,1 мл, 7 М в метанолі, 29,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. суміш концентрували, неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи названу сполуку (220 мг).

Мого розділяли хірально (умови розділення: СНІКАЇСЕЇ 02-Н (07НО0СО-УСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 метанол; швидкість потоку: 1,0

Мл/хХвВ.).

Відповідні фракції збирали і концентрували при зниженому тиску отримуючи 3-(б-хлор-5-(2- ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)феніл) пропанамід (97 мг, 87 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (3 Е5: 552 (МАН);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 5,617 хвилин, хіральна чистота: 10095 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 70:30 (об./о0б.);

І"Н ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,51-7,49 (с, 1Н), 7,35- 7,31 (т, 8,0Гц, 1Н), 7,28(с, 1Н), 7,16-7,14 (д, 8,0Гуц, 1Н), 7,05-7,03 (д, 8,0Гуц, 1Н), 7,00-6,96 (д, 8,0ГЦ, 1Н), 4,95-4,91 (т, 8,0ГцЦ, 1Н), 4,51-4,46 (м, 1Н), 3,39-3,34 (дд, 8,0Гц, 1Н), 3,13-3,11(д, 8,0ГЦ, 2Н), 3,12-3,06 (дд, 8,0Гц, 1Н), 1,16-1,15(д, 4,0Гц, 6Н), 0,93-0,91(м, 1Н), 0,51-0,49(д, 8,0Гц, 2Н), 0,13-0,11 (д, 8,0Гц, 2Н),

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (3 Е5: 552 (МАН);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 15,283 хвилини, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех Гих Сеїшов5зе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 70:30 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,51-7,49 (с, 1Н), 7,35- 7,31 (т, 8,0Гу, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16-7,14 (д, 8,0Гц, 1Н), 7,05-7,03 (д, 8,0Гу, 1Н), 7,00-6,96 (д, 8,0ГЦ, 1Н), 4,95-4,91 (т, 8,0ГцЦ, 1Н), 4,51-4,46 (м, 1Н), 3,39-3,34 (дд, 8,0Гц, 1Н), 3,13-3,11(д, 8,0ГЦ, 2Н), 3,12-3,06 (дд, 8,0Гц, 1Н), 1,16-1,15(д, 4,0Гц, 6Н), 0,93-0,91(м, 1Н), 0,51-0,49(д, 8,0Гц, 2Н), 0,13-0,11 (д, 8,0Гу, 2Н).

Приклади 150 та 151

Отримання (8)-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу та (5)-3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу їз ва З г го 9, ! 5 чо чо у М сі її сі зо но 150 но 151

АХ йх

КК В Ав бути Ху ож ж о ас м А - ен кун ши слини вовна а

Б шк Зоя М а К Ж

Її м о он но 1. КОН/МеОон о НМОБ/ЛГФ -- --1-1-5- -- - --» 2. НС! о ІІ о о |!

ІЇ ко о З о Вг І

ЕО о с ря ко Ї ти до В Шо з с М жо кемнесї зи?

НЕ і и хх її 5

В т "вн Що шия Мис. Джоан Я ще. пу ще "щи ххх ЖАГУ Кано

У НА 7 ях кі

Са як ет се, ще у

Ї В щі Н ж : : р ба т я т ЕТО І ву ит ще ж ди дек» н. у шк ши ТУ ї г: ук а : : ; ши | : з ед за К

А подо що у деник, КРОВ ще -Х о ЖЕ пн в и: й ня Ех ВК рю

ЕЛЕ

? 2 т о -

ЕЕ я зи і н В А Я ху ти ни и и а г і

Її я з хи , приді, Ах - Й нНоде і - я ї б и Дт що й г І і Ї х о зе у у паплллтнлллл фен оди и хх є ту ї і ! г звгвтння

КТ Зх Кит ня ет иа м і | Й веатння

Е Уч Не ня трі і о У й и Бо Ну Не Зими т дя їй г ВЕ зт й і й ЩА і З - і и

Май т и и т «І у вч

М Що ж. де

Мала Е І т х і

Я днк, і

Ку 3 М 5 і ве хх я і і

Б КА ! і зе ся Я Її М. шт 1. т і Ат, ; о ме вед

Й т тгїв

Й ни Е по ; І й х. шикйх, ре

Ота, х Н м дО

ЩІ

«7 й я ру

М и хо З и у в і дпшшю я х іч М х я що чо реа

ЗХ М т

КИЙ : у и : І мя і ! ПО хврольне розді ї в. п Мк ! хі ьНне розд Я х тю З у кт патентне зе хо х Я Є ж ї нн гу і і я Ко і і 7 у фату ди»

У З тих

У Еш мах ; ї

НО о хо ва ко ва ло

М я і

М о ного

М Є

Н сі У М с! но но

Стадія 1: Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилтіо)феніл)ацетату --» ве КосоудМФ ОО

До розчину 2-(4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (10 г, 59,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) додавали карбонат калію (25,0 г, 181,2 ммоль) та циклопропілметилбромід (20 г, 148,1 ммоль ). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Зазначений розчин розподіляли між водою та етилацетатом. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 25 95 етилацетату в гексані, отримуючи циклопропілметил 2-(4- (циклопропілметилтіо)феніл) ацетат (15,0 г, вихід 91,3 95) у вигляді безбарвної олії.

Стадія 2: Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетату лою долю сНосЬ о МОРВА о ї 87 ТУ

До розчину циклопропілметил-2-(4-(циклопропілметилтіо)феніл)ацетату (15,0 г, 54,3 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали МСРВА (23,4 г, 135,6 ммоль) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14 годин.

Він був розподілений між дихлорметаном та насиченим тіосульфатом натрію. Органічний шар промивали 2М водним розчином гідроксиду натрію та соляним розчином. Розчин концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетату в гексані, отримуючи циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетат (12 г, вихід 71,6 9о) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 3: Отримання 2-(4-(циклопентилметилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти о но

Іс 1. кон/ІМеон Іс о "и - 5 25 о й т; 2. НСІ т, до круглодонної 250 мл колби додавали циклопропілметил 2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл) феніл)ацетат (15,0 г, 48,6 ммоль) та метанол (100 мл), додавали розчин гідроксиду натрію у воді (3,8 г, 95,0 ммоль в 100 мл води). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год. Леткі речовини випаровували при зниженому тиску.

Залишок підкислювали 1М НСЇІ до рН 3,0 та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічний шар розділяли та об'єднували, промивали соляним розчином та сушили над сульфатом натрію.

Розчинник випаровували при зниженому тиску отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (9,0 г, 72,7 90). МС (ж) Е5: 255 (МН) 7.

Стадія 4. Отримання 2-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-етокси-4-оксобутанової кислоти о он но о ГІНМО5/ТГФ ---яя Ш л о Ї о п 5 т, Ж Шкт

Вг о о о

До 2-(4-- циклопентилметил)суфоніл)феніл)оцтової кислоти (1,0 г, 3,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78 "С додавали ГІНМО5 (1М в ТГФ, 8,4 мл). Через 15 хвилин додавали етил-2-бромацетат (1,0 г, 5,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1,0 год., потім додавали 0О1М розчину НСІ, для доведення рН до 3 -- 4. Тричі екстрагували ЕІОАс, сушили над Маг50Оа, фільтрували, концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем з системою елюювання А, отримуючи 0,8 г жовтої олії. МС (Е5І): 341 (МАН).

Стадія 5. Отримання 4-бром-5-хлорбензол-1 2-діаміну

І М І МН ве О2 ге, мнасі вв 2

Вг мн. МеОН/Н?О в, МН

До розчину 5-бром-4-хлор-2-нітроаніліну (9,0 г, 35,8 ммоль) в 250 мл метанолу та 60 мл води додавали порошок Ре (6,0 г, 107,4 ммоль) та МНАСІ (5, 7 г, 106,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 802С протягом ночі. Фільтрували. Фільтрат концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи етилацетатом, отримуючи 4-бром-5-хлорбензол-1 2-діамін (6,0 г, вихід 75,7 905) у вигляді жовтої твердої речовини.

Стадія 6. Отримання б-хлор-2'-ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-3,4-діаміну

СІ Мн,

СІ Мн, ве Ра(ава)», іВизР-ВЕ, ------ - -

Ма.СОо,, діоксан /Н.О МН

Вг Мн, 7773 ? Щі ? о ,

Зо Суміш 4-бром-5-хлорбензол-1,2-діаміну (1,1 г, 5,0 ммоль), (2-ізопропоксіфеніл) боронової кислоти (1,1 г, 6,1 ммоль), тріс-(дибензиліденацетон)ідипаладію (0) (454 мг), три(трет- бутил)уфосфонію тетрафторборонату (288 мг) та карбонат натрію (1,8 г 14,5 ммоль) в 1,4- діоксані (100 мл) та воді (10 мл) дегазували, нагрівали до 90 "С протягом З год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок безпосередньо завантажували у твердий картридж ІЗСО та продували сумішшю гексан/етилацетат, отримуючи 1,1 г білого твердого продукту (вихід 80 95), МС (ж) Е5: 277 (МаН)».

Стадія 7 Отримання етил 4-((4-аміно-б-хлор-2'-ізопропоксі-(1,1'-біфеніл|-З-іл)уаміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату та етил 4-((5-аміно-2-хлор-2'-ізопропоксі-

П,1-біфеніл|-4-іл)аміно)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату до ди БОСНІНОВЕДМе ри ! ситі ноя

Ото й ОВО тенту ! Б й з а Шо тт зе АХ а - ит 1 я

ЕК т Се я г Пон нти ЯМ ет ню й - . Вже . і і г ї Шо 7 Чі со Ше ж иа щ й т З ох с т та АД н кт ЗАЛ тес ен ки зар пов я г ще | В ц В

До розчину б-хлор-2"-ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-3,4-діаміну (600 мг, 1,76 ммоль) та 2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-етоксі-4-оксобутанової кислоти (585 мг, 2,11 ммоль) в

ДМФ (5 мл) додавали ЕОСІ (674 мг, 3,53 ммоль), НОВТ (537 мг, 3,53 ммоль) та ПІРЕА (455 мг ж 3,53 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Розчин абсорбували на 5 г силікагелю та завантажували у колонку з силікагелем. Колонку елюювали 45 95 етилацетату в гексані, отримуючи суміш етил 4-((4-аміно-6-хлор-2'-ізопропоксі-

П1,1-біфеніл|-3-іл)аміно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат та етил 4- ((5-аміно-2-хлор-2"-ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-4-ілламіно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл) феніл)-4-оксобутаноат (750 мг, вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (Е5І): 599 (МААН)».

Стадія 8. Отримання етил 3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|дЧ|мідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноату вало З от А ге х Шк

В | Б У Нам і п | Г те її о и г ве вій ти що й дя ви де р ск М 5 ОО | у і хипятіння -ек З дит на яд с ит ет З в те моя я

Є Е.О 2-8 о ху вт г Ше ек ц ху ую

К я вом: жи | І;

М є ; і у

А ух щи Ха йо кт й У ши м ше х у пок о, сі

ЖІ

Суміш етил 4-(4-аміно-6-хлор-2'-ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил) сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату та етил 4-((5-аміно-2-хлор-2'-

ізопропоксі-(1,1"-біфеніл|-4-іл) аміно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4- оксобутаноату (800 мг) обробляли 15 мл крижаної оцтової кислоти при 809С протягом 2 годин.

Суміш концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетату в гексані отримуючи етил 3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноат (700 мг, вихід 90 95) у вигляді блідої твердої речовини. МС (Е5І): 581(М-Н)»х.

Стадія 9. Отримання (Н)-3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу та (5)-3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу о / Я 8-о , ве Б'оот і ПАН, о і

М --- / тгФ М хіральне розділення

Х, во шини о" Й сі еЕОо но . Р Р в5щО т в-о т о о

АЛІ. -АЖДА -2о о у Н сі М сі но но

До розчину етил 3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноату (440 мг 0, 76 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали

ПАЇНае (29 мг, 0,76 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали 5,0 мл води, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, неочищений продукт оочищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-г-іл)- 3- (4-(циклопропілметил) сульфоніл)феніл)пропан-1-ол (400 мгГг).

Його розділяли хірально (умови розділення: СНІВАЇСЕЇ 07-Н (07НО0СО-МСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: етанол/гексан - 6:4 (об./06.); швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (183 мг, 165 мгГг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (к Е5: 539 (М.АН)»;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 6,938 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза:

Зо етанол/гексан - 40:60 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,90 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 0,5 Н), 7,49 (с, 0,5

Н), 4,59 (т, 8,0Гц, 1 Н), 4,38 (дд, 8,0, 11,0 Гц, 1 Н), 427-411 (м, 1 Н), 3,44-3,28 (м, 4 Н), 3,20 (кв, 8,оГц, 2 Н), 2,24-2,01 (м, 4Н), 1,21 (т, 8,0Гу, З Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (Ж Е5: 539 (М.Н);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 11,098 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех Гих СейЙшіозе-1 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза:

етанол/гексан - 40:60 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,90 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,62 (с, 0,5 Н), 7,49 (с, 0,5

Н), 4,59 (т, 8,0Гц, 1 Н), 4,38 (дд, 8,0, 11,0 Гц, 1 Н), 4,27-4,11 (м, 1 Н), 3,44-3,28 (м, 4 Н), 3,20 (кв, 8,0 Гц, 2 Н), 2,24-2,01 (м, 4Н), 1,21 (т, 8,0Гц, З Н).

Приклади 152 та 153

Отримання (5)-3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду та (К)-3-(6б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)- 1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду

В 4 я її КЕ КЕ

А. т В т о о о о

М Ф М Ф

М СІ ї М он Уу-он СІ

НОМ

152 Нм 153 те одн г

З Х вав, ЕВРВЕ, печерами чені ече чен енеечеюунеечеьуНнемечею анеічею тн ентюнчтннанннчтн рн в раси хн, ак. дюжеан ЗНО а ви ви

В ти Меанй мВ, я т ше

І І | о в дл БОСЕНОВІДМ

Ки ЗЕ во сх ЕТ, ях и Ех

ЕТО 7 в т В я

КК А в а і м. я п та ; а тк и Зк б ше - ше ту т не нет іш й НоАє ї- Ї ї з ле" и ся - тре у п й Хо дат потр с ТВ Ес "вд ТОД ех Ситний си дя 7 о во. й г у й КЕ. -Е

Мане дп бе з і 5 ЩІ зни Б пи У - во

«І вн хх й ЕЕ. Е

Хопннну ту

МООАтУ, ик й вже вн, хх п п. ко С ії хіальна розд ання стен хо у и пен «і й с З

КО БОШ хи НЕ: я Ушнн і а рн ! ї Що У 7 ее Є Що У ит нн Я и Ж І Мета х ЛЯ ні У ять у що хи ие, с и с ота К В Ете на на

Стадія 1. Отримання б-хлор-2"-(дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-3,4-діаміну

СІ Мн,

СІ Мн, ве Ра;(аба)», Ї-ВизР-ВЕ, ------л-

Ма.СОо,, діоксан /Н.О МН

Вг Мн, 7773 ? Щі ? о

А

Суміш 4-бром-5-хлорбензол-1,2-діаміну (1,5 г, 6,78 ммоль), 2-(2-(дифторметоксі)феніл)- 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (22 Г, 8,15 ммоль), тріс- (дібензиліденацетон)дипаладію (0) (620 мг), три(трет-бутил)фосфонію тетрафторборонат (393 мг) та карбонат натрію (1,7 г, 13,7 ммоль) в 1,4-діоксані (50 мл) та воді (10 мл) дегазували, нагрівали до 90 "С протягом З год. Леткі розчинники видаляли при зниженому тиску. Залишок безпосередньо завантажували у твердий картридж /ІЗСО і опродували сумішшю гексан/етилацетат, отримуючи 1,0 г білого твердого продукту (вихід 51,9 95), МС (3 Е5: 285 (МАН).

Стадія 2. Отримання етил 4-((4-аміно-б-хлор-2'-(дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-3-фл)аміно)- 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату та етил 4-((Б5-аміно-2-хлор-2'- (дифторметокси)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)аміно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4- оксобутаноату

Суму В г т

Т т Оу пит ни | ЕОСВНОВВЛЮе ї г ФОН юн піпінтннннененентую ех Зо ох ЗА и М т вк ! ї щи ик Кк

БО м з А ще.

І !

Оу Сеид ; а пе

Дт», т - си Ск . ше БУ ня ка - а - ст, рт

АЦА б ЖАХ - Є Ж МІ В я Ту Н, 7 Я ТИ Ту чи іо Ї й - чи

До розчину б-хлор-2-(дифторметоксі)-(1,1'-біфеніл|-3,4-діаміну (543 мг, 1,9 ммоль) та 2-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-етокси-4-оксобутанової кислоти (500 мг, 1,47 ммоль) в

ДМФ (5 мл) додавали ЕОСІ (560 мг, 2,93 ммоль), НОВТ (447 мг, 2,93 ммоль) та ОІРЕА (380 мг, 2,94 ммоль). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.

Розчин абсорбували на 5 г силікагелю та завантажували в колонку з силікагелем. Колонку елюювали 455905 етилацетату в гексані, отримуючи суміш етил 4-((4-аміно-6-хлор-2'- (дифторметоксі)-(1,1-біфеніл|-3-іл)яаміно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4- оксобутаноат та етил 4-((5-аміно-2-хлор-2-(дифторметоксі)-(1,1"-біфеніл|-4-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноат (600 мг, вихід 62,3 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕБ5І): 607 (МН) 7.

Стадія 3. Отримання етил 3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|мідазол-2-іл)-3- (4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноату м в й Е.О ОК

Ен т Яни Ж ки ко тт ут, да паяти Є сю с ВЕ б ее бюл той у

Іа» во щі й Б. ик нс М

У й Щщ я р си у в пу тю

Суміш етил 4-(4-аміно-6-хлор-2-(дифторметоксі)-(1,1-біфеніл|-З-іл)аміно)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4-оксобутаноату та етил 4-((5-аміно-2-хлор-2- (дифторметоксі)-(1,1-біфеніл|-4-іл)яаміно)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-4- оксобутаноат (800 мг) обробляли 15 мл крижаної оцтової кислоти при 80 "С протягом 2 годин.

Суміш концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетату в гексані, отримуючи етил-3-(6-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноат (600 мг, вихід 77,3 95) у вигляді блідої твердої речовини. МС (ЕБІ): 589(М'Н)»х.

Стадія 4. Отримання етил (5)-3-(6б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)/пропанаміду та (К)-3-(6б-хлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-

(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанаміду о о щ /. у. ло до вв

З-0 5 г т

МН,

М - мен М і хіральне розділення о о

М сі Й сі о о

ЕЮ НА о а щи . о ва // Е Е о Її Во сі | ре

М в

А, ге о Х І сі ня о

НА

До о розчину оетил 3-(б-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)упропаноату (400 мг, 0,68 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали МНЗз (4,8 мл, /М в метанолі, 33,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60" протягом 12 год., суміш концентрували, неочищений продукт очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 3-(6б-хлор-5-(2- (дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропанамід (177 мг).

Суміш хірально розділяли (умови розділення: СНІКАЇСЕЇ 02-Н (07НО0СО-МСО005), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 метанол; швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (67 мг, 60 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (к Е5: 560 (М.Н).

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 3,919 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех Гих СеїПшо5е-1 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 80:20 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,51-7,49 (с, 1Н), 7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,56- 7,54 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,26 (д, 8,0Гц, 1Н), 6,86 (д, 8,0Гц, 1Н), 4,96- 4,92 (т, 8,0Гуц, 1Н), 3,41-3,95 (дд, 8,0ГцЦ, 1Н), 3,13-3,11 (д, 8,0Гц, 2Н), 3,12-3,06 (дд, 8,0Гц, 1Н), 0,93-0,91 (м, 1Н), 0,52-0,50 (д, 8,0Гц, 2Н), 0,13-0,11 (д, 8,0Гц, 2Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (к) Е5: 560 (М.Н);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 8,942 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза:

Зо етанол/гексан - 80:20 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,51-7,49 (с, 1Н), 7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,56- 7,54 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,26 (д, 8,0Гц, 1Н), 6,86 (д, 8,0Гц, 1Н), 4,96- 4,92 (т, 8,0ГЦ, 1Н), 3,41-3,35 (дд, 8,0Гц, 1Н), 3,13-3,11 (д, 8,0Гц, 2Н), 3,12-3,06 (дд, 8,0Гц, 1Н), 0,93-0,91 (м, 1Н), 0,52-0,50 (д, 8,0Гц, 2Н), 0,13-0,11 (д, 8,0Гц, 2Н).

Приклад 154

Отримання 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропанаміду сі о о

Е хи

ОО уча

М сі М о

Мне 154

СІ І

Е бо Е 9 в оо

Од др Отут сі Й СІ М

СІ о о сі оо

Е «Вос М: Е й -- ОД У ах 5 - 2 у о о о. мно

Стадія 1. Отримання трет-бутил 4,6-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-5- (44-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату сі СІ

Р бу Е Вос Чую

Оу сут Оу чук ї -

М

СІ М СІ М

До розчину 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-5, 7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1- іл)-1Н-бензої|дЧІімідазолу (3,35 г, 6,51 ммоль ) в ОСМ (25 мл) додавали Вос-ангідрид (1,25 г, 9,77 ммоль), ОІЕА (1,7 мл, 9,77 ммоль) та каталітичну кількість ОМАР при температурі навколишнього середовища. Після додавання реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Концентрували. Залишок очищували на колонці з силікагелем, елюючи 25 96 ЕЮАс в ОСМ, отримуючи суміш двох ізомерів продукту у вигляді блідої твердої речовини (10,7 г, вихід 90 95). МС (ж) Е5: 614 (МН) ».

Стадія 2. Отримання трет-бутил 4,6-дихлор-2-(1-(4-((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3- метокси-3-оксопропіл)-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату

Е Вос о, й Р М «Вос я д подумаю ї - М сі М СІ о о.

До о орозчину трет-бутил 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-4,б-дихлор-5-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (465 мг, 0,76 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) додавали розчин гексаметилдисиліламіду літію (1М, 1 мл, 1 ммоль) при -78 "С. Після перемішування при -78 "С протягом 30 хвилин, додавали метилброметилацетат (233 мг, 1,52 ммоль), та реакційний розчин повільно нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом ночі. Розчин обробляли ЕОАс та водою. Органічний шар концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 25 95 ЕІОАс в ОСМ, отримуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (511 мг, вихід 98 95). МС (я Е5: 686 (МН).

Стадія 3. Отримання /3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-

Зо дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропанаміду

СІ

СІ

Е в о, ;/ Е ро ос 7 м 4 М

ЕХ М 5 ше -- 65 ль ЕХ М сі М СІ М о о о. МН»

Розчин трет-бутил-4,б-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-З-метокси-3- оксопропіл)-5-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-карбоксилату (1 г, 1,45 ммоль) в 20 мл метанолу (що містить близько 7 М аміаку) в герметичній реакційній колбі перемішували при 80 "С протягом 10 годин. Розчин концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи ЕТОАс, отримуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (0,65 г, вихід 78 96). МО (5 Е5: 571 (МАН) ».

Приклади 155 та 156

Отримання (5)-3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу та (К)-3-(6-хлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-олу о м /ї ЕР Е о Е Е

З у с. 5 9 х вОЗ с

М СІ У М сі но 155 но 156

І ді . тя ве е . хо ко у - й хо ка ; зт є ь, Скит, пан, в У Ше Ме

Я ч о ік | тд ж м. як в ї хаиапьна розді анна

Ходи ит я хо ит Ху п ши щи Ай х щит АдЕя «їх К У

У о З я х щ кх дике о ; 7 в ря Бик ка Й хи ак У кдашть, че ви би Ї ох Ж и ' хх й и ший 3 с їх І ня Моя ди шк Моя Ж Ж

У ля ке ей ян х я 1 І ка

М я 5 М т ДЖ я іч | В КОч С М Мих

До розчину етил 3-(б-хлор-5-(2-ізопропоксіфеніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноату (550 мг, 0,93 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали

ПАЇНа» (35 мг, 0,93 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., додавали 5,0 мл води, суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, неочищений продукт оочищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи 3-(б-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2- іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-ол (250 мг).

Розчин хірально розділяли (умови розділення: СНІКАЇСЕЇ 02-Н (07НО0СО-УСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 гексан/етанол - 80/20 (об./об.); швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (110 мг, 100 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС (ї Е5: 547 (Ма-Н)»;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 6,374 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: СНІКАГРАК ІС 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 20:80 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб0): 7,94-7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67-7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,48-7,44 (м, 15...2Н), 7,32-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 6,84-6,47 (т, 1Н), 4,71-4,67 (т, 8,0ГЦ, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 3,13-3,12 (д, 4,0Гц, 2Н), 2,68-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,32-1,30 (м, 2Н), 0,99-0,89 (м, 1Н), 0,53-0,48 (кв, 2Н), 0,14-0,10 (кв, 2Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС (ї Е5: 547 (МН);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 7,719 хвилин, хіральна чистота: 10095 (хроматографічна колонка: СНІКАГРАК ІС 15074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 20:80 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб0): 7,94-7,92 (д, 8,0Гц, 2 Н), 7,67-7,65 (д, 8,0 Гц, 2 Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,25 (м, 2Н), 6,84-6,47 (т, 1Н), 4,71-4,67 (т, 8,0ГЦ, 1Н), 3,64-3,53 (м, 1Н), 3,13-3,12 (д, 4,0Гц, 2Н), 2,68-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 1,32-1,30 (м, 2Н), 0,99-0,89 (м, 1Н), 0,53-0,48 (кв, 2Н), 0,14-0,10 (кв, 2Н).

Приклад 157

Отримання 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)упропан-1-олу

СІ о о

Е хи 5

ОО сука

М

СІ Й он 157

Зазначена сполука була отримана за аналогічним способом, що і в прикладах 139, 140 (рацемічна суміш), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: 558 (МААН)».

Приклад 158

Отримання 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)упропанаміду чу

А ь

СІ

М

ЕТО - х м

СІ о

МН» 158

Зазначена сполука була отримана за аналогічним способом, що і в прикладах 148, 149 (рацемічна суміш), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: 594 (МАН).

Приклад 159

Отримання 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(2- (дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропан-1-олу чу?

А »

СІ

М

ЕТО Фф у

М

Н

Фі он 159

Зазначена сполука була отримана за аналогічним способом, що і в прикладах 150, 151 (рацемічна суміш), отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ж) Е5: 581 (МАН).

Приклади 160 та 161

Отримання (5)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропан-1-олу та (К)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н- бензо|дЧ|імідазол-2-іл)упропан-1-олу сі сі оо оо

Е хи Е щи

Оу у ду вах У А

Х

М

СІ Мт сі М он он 29 160 161 а, і

Ко ТУ ях про Я

М. зу М, ро

Мох Кк о. Ко х й т я Ка

У х ОО не Й -Х хх я ОХ як щ я

ЕОМ ин ЕОМ Уч кла й Уний Ук Кк : Кк Ї І ПК Ум Ї КЕ т й К- кю м - "м яд ЖЖ й пні ТО,

Зазначені дві сполуки були отримані з прикладу 157 шляхом хірального розділення (умови розділення: СНІКАГ СЕЇ 02-Н (027НО0СО-УСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 гексан/етанол - 70/30 (о0б./06.); швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуюч названі сполуки (350 мг, 350 мг).

Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС т/2 (ЕІ): 557,9 (М-Н1|;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 7,378 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./06.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,91 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 3,55- 3,53 (м, 2Н), 3,13-3,11 (м, 2Н), 2,68-2,57 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,11-2,14 (м, 4Н), 1,32-1,30 (м, 1Н), 0,91-0,89 (м, 2Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,12 (кв, 2Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС т/2 (ЕІ): 557,9 (М-Н1|;

Хіральний ВЕРХ-аналіз: час утримування 8,738 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о06.);

І"Н ЯМР (400 мГц, СОзОб0): 7,91 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 3,55- 3,53 (м, 2Н), 3,13-3,11 (м, 2Н), 2,68-2,57 (м, 2Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,11-2,14 (м, 4Н), 1,32-1,30 (м, 1Н), 0,91-0,89 (м, 2Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,12 (кв, 2Н),

Приклади 162 та 163

Отримання (5)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропанаміду та (8)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н- бензо|д|імідазол-2-ілупропанаміду сі о СІ оо

Е хх лю Е Ж

Од соду ду і сі М т сі М о о т Мне 162 163 с

АК ня МД ний й ж НН сг м як МД шральнае впдднаняя

Зя м, і т вх Я- У ;а вОЯТТУ ун по г хи Хі и 7 і мо сект ЕТ хх Є хх й Ше кт их, - я КК С І я й конннннй М і й ! Мн

Зоя З ре і 7

Мн, ян.

Зазначені дві сполуки були отримані з прикладу 154 шляхом хірального розділення (умови розділення: СНІКАГ СЕЇ 02-Н (027НО0СО-УСО05), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 гексан/(етанол - 45/55 (0б./06.); швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (250 мг, 250 мг).

Зо Сполука з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС т/2 (ЕІ): 571,0 (М-Н1|;

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 8,193 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,90 (д, 2Н), 7,65-7,63 (м, ЗН), 4,94-4,92 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, ЗН),

2,68-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,11-2,14(м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 1Н), 0,94-0,91 (м, 2Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,11 (кв, 2Н).

Сполука з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС т/ (ЕБІ): 571,0 (М-Н1|;

Хіральний ВЕРХ-аналіз: час утримування 10,536 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: ОЮ Рпепотепех их Сеїшовзе-1 150754,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 15:85 (об./о0б.);

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0): 7,90 (д, 2Н), 7,65-7,63 (м, ЗН), 4,94-4,92 (м, 1Н), 3,13-3,03 (м, ЗН), 2,68-2,57 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 2Н), 2,11-2,14(м, 4Н), 1,38-1,30 (м, 1Н), 0,94-0,91 (м, 2Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,11 (кв, 2Н),

Приклади 164 та 165

Отримання (5)-4-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфоліну та (гк)-4-(3-(6-хлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфоліно о //, Е Е о Е Е В т

В т о о, о ее о са "

З с су є о М М сі

М сі у н н М м С

С 5-7 о

У . й дит з у

У те во є ж : с

К: іа я 2 ТА ю - - х Як Ж Е у Я Ця їй " бо хв в щи

Тк Ї ах Ї

ЯК К ее у

ЇХ шт х Мо рих шу тю А юю Є х она гу с за й: їй У "

Є як кг У як

Кх дл к С г ж |; а щ ск х. я Е КУ я ок - я 7 У, ЖЖ М ТО и шок 4 в зони ж ех -е Соя я ях Шо Ко Хе

У, ях І Хллялянняй й і

І ж

АХ осдек и я - рен ну

Е й тери гу х М Є її х м о я шоб г ки -7

Фе о я - її Мох й ї- с

Кк Е Е хо ше х Ко Зк не й лляну ту Ка т ях і М ї ої 1 їх дням х Х. сів Мидид ек і Де 2 - б фах КУ жк, й к б и й х о й у о: 3х я і | ху я х КЕ і | Ах й ; ух т : У ї м - кое КІ їх х сх ше ее ееетону ЗИ ок нм ле х й печей хх, кт Ки х р та ху ди ня ення ! ;

КО ше шим і Качки Кк с ше нд уд м о х Щи о - і: 7 ще я іш

У м х хх,

У де ї-

Ел я КЗ гдз м! пен!

ЕНКщІ Я ; уж і ї а шо

Б кі г с. «т з БУ

Б Е Е х 2 їЕ т сш дк хв Три те ря і

У ! У пн М, ки КЕ х Хан М й АХ ее У КУ же : : щ 2 ж в ! и і :еДЩще щ Е У нні щ ж-ж Кк плллляянй хх яке м" еееееесу, ХХ - ай я с ях

У М Зої У . як ки х ра ет ех б ий . ох 1, ях з КК х : х й В з Ж к ї ви КИМ, Її и у ох х М ба х к У З

З 2

Х У е М ї х й хо й х х й х КУ х х х ге 5, є Фор нний дней хе

Стадія 1. Отримання етил (КК або 5)-3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноату хо К ж Е ее Укл, Ак 7 х ит ; ; ік д ; НІ хиальне доздщілання

ЗШ і В зе рик М ри шко

Ту - й ке я с дю х Н - Я

АХ г Е ж ко а Е т й м лих

Гей У ! обкл а К тт Ву нд Й х дит хх їй ! ! шннній К си ах в

Менні Мо и х Фени Мун хо тру У

ВИТ ох ї ота шив 7 І што й

Зазначені дві сполуки були отримані шляхом хорального розділення (умови розділення:

СНІВАЇ РАК ІВ-М (ІВМОСО-МОО005), внутрішній діаметр 0,46 см х 15 см І; рухома фаза: 100 95 гексан/етанол - 80/20 (об./06.); швидкість потоку: 1,0 мл/хв.). Відповідні фракції збирали та концентрували при зниженому тиску отримуючи названі сполуки (690 мг, 490 мгГг).

Сполука Іпі-164А з однією конфігураціїю (коротший час утримування)

МС т/2 (Е5І): 589,1 І(М-Н1);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 11,508 хвилин, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: СНІКАГ РАК 10150 " 4,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 20: 80 (об./об.);

Сполука Іпі-164В з однією конфігураціїю (довший час утримування)

МС т/2 (Е5І): 589,1 І(М-Н1);

Хіральний аналіз ВЕРХ: час утримування 17,164 хвилини, хіральна чистота: 100 95 (хроматографічна колонка: СНІКАГ РАК 1І515074,6 мм, 5 мкм; рухома фаза: етанол/гексан - 20:80 (об./06.).

Стадія 2(1). Отримання (Кк або З)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)упропаналю о о // Е. Е Я. // Е Е

В ве 7 т о о о о

М ФІ ОІВАІ--Н М ФІ

М СІ М СІ он он

ЕЮ Н

Етил (К або 5)-3-(б-хлор-5- (2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаноат (більш короткий час утримування) (стадія 1) (45 мг, 0,076 ммоль) розчиняли в ОСМ (3,0 мл), додавали диізобутилалюмінію гідрид (0,16 мл, 0,16 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хв. до завершення. Продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (22

МГ, 52 Об),

МС т/: (Е5І): 543,0 (М-1.

Стадія З3(1). Отримання (КК або //5)-4-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)іпропілуморфоліну о

Ге) // ,е Е // Е Е 5 у, ре З х

Ммавн(ОАс)з

М НОАс М 7 Ще ром «

М

М сі Н СІ он

Н С М о (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил) сульфоніл)феніл)пропаналь (стадія 2 (1)) (22 мг, 0,04 ммоль) та морфолін (17 мг, 0,20 ммоль) розчиняли у ОСМ (5,0 мл), додавали оцтову кислоту (14 мг, 0,24 ммоль) та суміш перемішували протягом 0,5 год. Мавн (ОАс)з (25 мг, 0,12 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Перемішували протягом 60 хв. до завершення (монітор РХ-МС). Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (7,3 мг, 29 Об),

МС т/2 (Е5І): 616,0 (М-Н1).

ІН ЯМР (400 мГуц, СОСІіз): 7,99 (д, 2 Н), 7,72 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,43 (д, 2Н), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 3,85-3,83 (м, 4Н), 3,03-3,01 (м, 2Н), 2,60-2,58 (м, АН), 2,50-2,45(м, 4Н), 2,39-2,35 (м, 1Н), 1,03-0,98 (м, 1Н), 0,60 (д, 2Н), 0,19 (д, 2Н).

Стадія 2(2). Отримання (Кк або З)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)упропанолю о о // КЕ . // КЕ

В Ве В Ве о о о о

М Ф -РІВАІНН, М сі / і рем 7 (я

М сі М СІ о он

ЕЮ Н

Етил (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)/феніл)упропаноат (більш тривалий час утримування) (приклад 164 стадія 1) (100 мг, 0,17 ммоль) розчиняли в ОСМ (10,0 мл), додавали діізобутилалюмінійгідрид (1,0 мл, 0,1 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хв. до завершення. Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСіІ та безпосередньо

Зо очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (50 мг, 54 9б).

МС т/: (Е5І): 543,0 (М-1.

Стадія 3(2). Отримання (КК або //5)-4-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)іпропілуморфоліну о . о // РЕ Е й КЕ 5 т

З //

У 5. о й

Мавн(ОАс)з

М НОАс М --- яЯЯ я - - т т - т ь-- / 7 і ром М

М сі Н СІ он

М

Н ЧО, в) (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропаналь (стадія 2 (2)) (30 мг, 0,06 ммоль) та морфолін (48 мг, 0,55 ммоль) розчиняли у ОСМ (10,0 мл), додавали оцтову кислоту (33 мг, 0,55 ммоль) та суміш перемішували протягом 0,5 год. Мавн (ОАс)з (70 мг, 0,33 ммоль) додавали при кімнатній температурі. Перемішували протягом 60 хв. до завершення (монітор РХ-МС). Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою флеш- хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (13,7 мг, 40 Об).

МС т/2 (Е5І): 616,0 (М-Н1).

ІН ЯМР (400 мГуц, СОсіз): 7,89 (д, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,46-7,44 (м, 1Н), 7,43 (д, 2

Н), 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 4,69 (т, 1Н), 3,85-3,83 (м, 4Н), 3,03-3,01 (м, 2Н), 2,60-2,58 (м, 4Н), 2,50-2,45 (м, 4Н), 2,39-2,35 (м, 1Н), 1,03-0,98 (м, 1Н), 0,60 (д, 2Н), 0,19 (д, 2Н).

Приклад 166, 167

Отримання (5)-4-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)яацетаміду та (К)-М-(3-(6-хлор-5-(2- (дифторметокси)феніл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)уацетаміду о я КИ

З т й ве й "З о, о

М

М М СІ

М сі у Н

НМ у. 07 о о о ве 8 Кок М / й ай в йо й в т Мн є ве 9 їх о - о мавна сНЗСОсіІ Ф

Ф НОАс М Ф ЕМ М д С меон 7 ї ром Ч С

М сі М сі М сі о

НМ НМ н д- о о

Я. рю ков З йо З и в т Мн У ве о їх о о мавна СНЗСОСІ

Ф НОАс М Ф ЕВМ М Ф

А (я меон З й (я рсмМ К Й фі

У М сі у Н сі у Н с

Н о ном нм ф-

Стадія 1(1) Отримання (ЕК або 5)-3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол- 2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-аміну о

Я. о А. Й Ре Е // Е Е 5 в т Мна У 5 о о Мавна

Ф -.НОАс М

М (З меон 7 Ф х М

М СІ Н сі о" ном

Н 7 (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил) сульфоніл)/феніл)упропаналь (приклад 164,165, стадія 2 (1)) (45 мг, 0,08 ммоль) розчиняли в Меон (3,0 мл), оцтової кислоти (50 мг, 0,83 ммоль) та додавали 7М МНЗ в

Меон (1,2 мл, 8,4 ммоль), та суміш перемішували протягом 0,5 год. додавали Мавн» (31 мг, 0,84 ммоль) при кімнатній температурі. Перемішували протягом 60 хв. до завершення (монітор

РХ-МС). Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (45 мг, 99 Об).

МС т/2 (Е5І): 546,1 (М-Н1).

Стадія 2(1). Отримання (КК або /5)-М-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)луацетаміду м о м о / Е Е // РЕ Е 8 5 х; Є х; 5.

Ф снзсосі Ф

М ЗМ М

7 (я ром є (я

М сі М сі

НМ пу о (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-амін (45 мг, 0,083 ммоль) розчиняли в ОСМ (2,0 мл), додавали ацетилхлорид (8,0 мг, 0,1 ммоль) з подальшим додаванням ЕЇїзМ (9,0 мг, 0,1 ммоль) та суміш перемішували протягом 0,5 год. Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою преп. НРІ С з системою елюювання

С отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (10,7 мг, 22 б).

МС т/: (Е5І):587,9 (М-н1 |.

ІН ЯМР (400 мГц, СОзОб): 7,93 (д, 2Н), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,А48-7,44 (м, 1Н), 7,32(д, 2Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 3,25-

Зо 3,33 (м, 2Н), 3,13 (д, 2Н), 2,67-2,58 (м, 2Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,11 (кв, 2Н).

Стадія 1(2). Отримання (Кк або З)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропан-1-аміну о

Я о ко З т; й т МН о ве о о мавна Фф

Ф НОАс М

У меон 7

М сі М СІ он

Н НМ

(Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил) сульфоніл)/феніл)пропаналь (приклад 164,165, стадія 2 (2)) (50 мг, 0,09 ммоль) розчиняли в Меон (5,0 мл), оцтовій кислоті (55 мг, 0,92 ммоль) та додавали 7М МНз в

Меон (1,3 мл, 9,2 ммоль), та суміш перемішували протягом 0,5 год., додавали МавВна (21 мг, 0,55 ммоль) при кімнатній температурі. Перемішували протягом 60 хв. до завершення (монітор

РХ-МС). Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою флеш-хроматографії з гексаном/етилацетатом отримуючи білу тверду речовину (45 мг, 90 Фо).

МС т/2 (ЕБІ): 546,1 (М-Н1|.

Стадія 2(2). Отримання (КК або /5)-М-(3-(б-хлор-5-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н- бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)ацетаміду

Я. ю КО Я. о К.ООЕ 5 З 9 х о Є

СсНЗСоОСІ

М ФІ ЕВЗМ М Ф

7 (А рсм ї Ф

М сі М СІ

НМ пу о (Кк або 5)-3-(6-хлор-5-(2-(дифторметоксі)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4- ((циклопропілметил) сульфоніл)феніл)пропан-1-амін (40 мг, 0,073 ммоль) розчиняли в ОСМ (5,0 мл), додавали ацетилхлорид (7,0 мг, 0,09 ммоль) з подальшим додаванням ЕЇїзМ (15 мг, 0,15 ммоль) та суміш перемішували протягом 0,5 год. Суміш обробляли невеликою кількістю розведеної НСІ та безпосередньо очищували за допомогою преп. НРІ С з системою елюювання

С отримуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (20 мг, 46 95).

МС т/2 (ЕБ5І):587,9 (М-Н11.

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0б): 7,93(д, 2Н), 7,74-7,72 (м, 1Н), 7,67-7,65 (м, 2Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,31 (д, 2Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 4,61 (с, 1Н), 4,51-4,47 (м, 1Н), 3,25- 3,33 (м, 2Н), 3,13 (д, 2Н), 2,67-2,58 (м, 2Н), 2,41-2,31 (м, 2Н), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,50 (кв, 2Н), 0,11 (кв, 2Н).

Приклад 168

Отримання М-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|д|імідазол-2-іл)-3-(4-

Зо ((циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропіл)ацетаміду

Чуи

А М с

М

ЕТО Ф х а

Н

МН о- 168

Зазначена сполука може бути отриманою за аналогічним способом, що і в прикладах 166, 167, з відповідного рацемічного вихідного матеріалу.

Приклад 169

Отримання 4-(3-(5-хлор-6-(2-(дифторметокси)феніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)-3-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)пропілуморфоліну чу

А М

СІ

М

ЕТО Ф у

М

Фі;

У

М о 169

Зазначена сполука може бути отриманою за аналогічним способом, що і в прикладах 164, 165, з відповідного рацемічного вихідного матеріалу.

Приклад 170

Отримання 4-(3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5, 7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|дЧ|імідазол-2-іл)упропілуморфоліну

СІ о

Е о

ХО оч

Е Х

М

СІ Н

Со о 170

Стадія 1. Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметил)тіо)феніл)ацетату кто т Аоло ї в нн о у

До розчину 2-(4-меркаптофеніл)оцтової кислоти (20 г, 118,9 ммоль) в ДМФ (200 мл) додавали (бромметил)циклопропан (40,1 г, 297,2 ммоль) та карбонат цезію (117 г, 356,7 ммоль).

Після додавання, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували, для видалення приблизно половини розчинника. Потім розчин обробляли ЕОАс та водою. Органічний шар концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 2595 ЕОАСс в гексані, отримуючи циклопропілметил 2-(4- (циклопропілметилтіо)феніл)ацетат (26,5 г, вихід 81 90) у вигляді безбарвної олії.

Стадія 2. Отримання циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетату осо о ---лпя- ї в ке ою оо

До розчину циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилтіо)феніл)ацетату (31 г, 112,3 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали мета-хлорпербензойную кислоту (58 г, 337 ммоль). Після додавання, реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. розчин розподіляли між ОСМ (1 л) та насиченим водним Маг52Оз (1 л).

Органічний шар промивали 2 М гідроксидом натрію (200 мл) та сольовим розчином. Розчин концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 6095 ЕОАс в гексані, отримуючи циклопропілметил 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетат (33,5 г, вихід 96,7 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 3. Отримання 2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)оцтової кислоти ло о нн Др» о ви Ву о: Ме о о

Суміш циклопропілметил 2-(4--(циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетату (32,6 г 105,7 ммоль) та моногідрату гідроксиду літію (17,8 г, 423 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мл) та воді ( 60 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища 10 годин. Суміш підкислювали концентрованою хлористоводневою кислотою до рН 5 та екстрагували ЕТАс (3 х 300 мл).

Об'єднані органічні шари концентрували отримуючи бажаний продукт, /-(2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)оцтову кислоту (26,3 г, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини.

Зо Стадія 4. Отримання 2,3,4-трихлор-б-нітроаніліну ди О-е нн

СІ

Суспензію 4,5-дихлор-2-нітробензоламіну (30 г, 145 ммоль) та МО5 (24,2 г, 181,2 ммоль) в

ДМФ (250 мл) нагрівали до 100 "С протягом 2 годин. Суспензію виливали в крижану воду.

Яскраво-жовтий осад 2,3,4-трихлор-б6-нітробензоламін, збирали шляхом фільтрації та сушили у високому вакуумі протягом ночі. (34,2 г, вихід 98 б).

Стадія 5. Отримання 2,4-дихлор-3-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітроаніліну

МО» Е сі

МН» МН Е

Ї нн

СІ (4 Е

СІ СІ МН»

До розчину 2,3,4-трихлор-б-нітробензоламіну (5 г, 20,7 ммоль) в 30 мл ДМФ додавали 4,4- дифторпіперідин (3,8 г, 31,06 ммоль) та ОІЕА (11,8 мл, 62,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 2 днів. ТШХ показала в основному продукт. Велика частина

ДМФ була видалена під вакуумом. Потім його абсорбували на силікагелі та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 30 95 ЕТОАсС в гексані, отримуючи бажаний продукт, 2,4-дихлор-3- (44-дифторпіперідин-1-іл)-б-нітробензоламін у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (4,72 г, вихід 70 б).

Стадія 6. Отримання 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1 2-діаміну

Е 7п/ НОСІ

Р Е

СІОМмНЬ сіоМмно

До суспензії 2,4-дихлор-3- (4,4-дифторпіперідин-1-іл)-6-нітробензоламіну (3,5 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали порошок цинку (7 г, 108 ммоль). ) та концентрованої НСІ (2 мл).

Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Розчин фільтрували, та фільтрат концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи прямим ЕЮАс, отримуючи 3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)бензол-1,2-діамін у вигляді блідої твердої речовини (1,83 г, вихід 57 95).

Стадія 7. Отримання //- М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-ілуфеніл)-2-(4- (циклопропілметил)сульфоніл)феніл)ацетаміду

СІ Ге

Е Н дет -- ОД

Е ї жов т 5 о сі МН У СІ Мне 50 7 о о о о

До розчину 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)оцтової кислоти (1,71 г, 6,71 ммоль) в дихлорметані (20 мл) додавали ЕОС (1,61 г, 8,40 ммоль), НВТИ (3,15 г, 8,40 ммоль), потім 3,5- дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл/бензол-1,2-діамін (1,65 г, 5,59 ммоль). Після додавання реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. розчин абсорбували на силікагелі та елюювали 50 95 етилацетату в гексані отримуючи М- (2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)феніл)-2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)феніл)ацетамід (2,9 г, вихід 97 95) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

Стадія 8. Отримання 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6-(4,4-

Зо дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|мідазолу

СІ СІ М

Е М Х

Р о е Н Ву сі Мн Ву сі охо о Ме Е

М-(2-аміно-3,5-дихлор-4-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)уфеніл)-2-(4-(циклопропілметилсульфоніл) феніл)ацетамід (2,9 г, 5,45 ммоль ) обробляли оцтовою кислотою (20 мл) при 80 "С протягом 2 годин. Кислоту видаляли у високому вакуумі. Залишок нейтралізували МансСоО»з та абсорбували на силікагелі. Він був очищений 40 95 етилацетату в дихлорметані як елюент отримуючи 2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)бензил)-5, 7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|ца) імідазол (2,3 г, вихід 82 95) у вигляді яскраво-білої твердої речовини.

Стадія 9. Отримання трет-бутил 5,7-дихлор-2-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)бензил)-6- (44-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату

СІ сі М М

Х фі о в о,

Ву сі ос 7 Оу

СІ о Ме! Е о о

Е

До розчину 2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-5, 7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1- іл)-1Н-бензо|дЧІімідазолу (3,35 г, 6,51 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали ди-трет- бутилдікарбонат (1,25 г, 9,77 ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (1,7 мл, 9,77 ммоль) та каталітичну кількість ОМАР. Після додавання реакційний розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин. Розчин концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 5095 етилацетату в дихлорметані, отримуючи трет-бутил 2-(4- (циклопропілметилсульфоніл)бензил)-5, 7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|а) імідазол-1-карбоксилат (3,62 г, вихід 90 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 10. Отримання трет-бутил 5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметилсульфоніл) феніл)-3- метокси-3-оксопропіл)-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилату о о й

Х о Х

Ї в я ! х ї 5

Е сі Вос ОО сі Вос б о

Е Е

До розчину трет-бутил-2-(4-(циклопропілметилсульфоніл)бензил)-5, 7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-1-карбоксилату (8, 2 г, 13,35 ммоль) в ТГФф (150 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід літію (1 М в ТГФ, 17,4 мл) при -78 "С. Після перемішування при -78 "С протягом півгодини додавали метил 2-бромацетат (4,1 г, 26,70 ммоль), та реакційну суміш повільно нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 12 годин. Розчин обробляли етилацетатом та водою. Органічний шар концентрували та очищували на колонці з силікагелем, елюючи 40 95 етилацетату в дихлорметані, отримуючи трет-бутил-5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)-3-метокси-3-оксопропіл)-6- (44-дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|д|імідазол-1-карбоксилат (6,3 г, вихід 68,7 95) у вигляді білої твердої речовини.

Стадія 11. Отримання 3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензої|Ч|імідазол-2-іл)-1- морфолінопропан-1-ону

Со о М р о

СІ о

Х

М М

Я єю сі Вос Й Е Нн Ву

Е о о СІ о Ме)

Е

До розчину трет-бутил-5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)-3-метокси-3- оксопропіл)-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-1-карбоксилату (350 мг, 0,51 ммоль) в метанолі (3 мл) додавали морфолін (1 мл). Реакційний розчин перемішували при 100 "С протягом 14 годин. Розчин абсорбували на силікагелі та елюювали 60 95 етилацетату, отримуючи 3-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин-1-іл)- 1Н-бензо|а) імідазол-2-іл)-1-морфолінопропан-1-он (310 мг, вихід 94 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.

Стадія 12. Отримання 4-(3-(4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропіл)уморфоліну й С

С і

Хо

М М М М

Е і 5 фу Н Ву хо сі Вос б; т, Р СІ бо

До розчину 3-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4-дифторпіперідин- 1-іл)-1Н-бензоїЧ|імідазол-2-іл)-1-морфолінопропан-1-он (305 г, 0,48 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) було додано ГАН (1 М в ТГФ, 10 мл) при 0"С. Після додавання реакційний розчин перемішували при 0 "С протягом 14 годин. Розчин очищували на колонці з оберненою фазою, отримуючи 5,7-дихлор-2-(1-(4-(циклопропілметилсульфоніл)феніл)-З-морфолінпропіл)-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1 Н-бензоїдЧ|імідазол (100 мг, вихід 33 90) у вигляді білої твердої речовини.

МС т/: (ЕБІ): 627 (М'-1.

ІН ЯМР (400 мГц, СОзО0б): 7,92 (д, 10 Гц, 2 Н), 7,69 (д, 10 Гц, 2 Н), 7,55 (с, 1 Н), 3,67 (м, 6 Н), 3,58 (м, 1 Н), 3,13 (м, 2 Н), 2,62 (м, 1 Н), 2,48-2,41 (м, 4 Н), 2,38-2,31 (м, 2 Н), 2,13 (м, 4 Н), 1,61 (м, 1 Н), 1,32 (м, 2 Н), 0,95-0,91 (м, 2Н),0,50(м,2Н),0,11(м,2 Н),

Приклад 171

Отримання М-(3--4-(циклопропілметил)сульфоніл)феніл)-3-(5,7-дихлор-6-(4,4- дифторпіперідин-1-іл)-1Н-бензо|Ч|імідазол-2-іл)упропіллацетаміду сі

М є Ї сі М

М. 20 171 т

Зазначена сполука може бути отриманою за способом, аналогічним прикладу 170.

БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ

Далі представлений винахід буде описаний з посиланням на наступні приклади досліджень, але дані приклади не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу.

Приклад дослідження 1. Аналіз коактіватора ретіноїд-спорідненого орфанного рецептора гамма (КОКУ) Гапіпазсгеєеп ТК-ЕВЕТ

Матеріали та реактиви 1. КОоку Г.ВО-а51 їіаддей (Саї Мо. ВОВО-114Н, Стеєаїме Віотагі) 2. Флуоресцеїн-022 коактиватор пептиду (Саї Мо. РУ4386, Іпмігодеп) 3. Її апіпазсгееп м Тр проти-О512Т антитіло (Саї Мо. РУЗ3550, Іпмігодеп) 4. ТА-ЕКЕТ буфер кореляції О (Саї Мо. РУ4420, Іпмігодеп) 5. ОТ (Саї Мо. Р2325, ЕіївНег) 6. 384-лунковий аналітичний планшет (Саї Мо. 6008280, Регкіп ЄЕІтег) 7. Тесап Іпіїпйе М1000 зчитувач планшетів (Тесап)

Експериментальна процедура

Підготуйте повний буфер О корегулятора ТК-ЕКЕТ, додавши 1 М ОТ до буферу ОТТТ ТЕ-

ЕРЕТ корегулятора до кінцевої концентрації 5 мМ ОТТ. Розведіть сполуку в повному буфері О корегулятора ТК-ЕКЕТ. Найвища доза становить З мкМ, 7-разове розведення для загальних 7 доз. Додайте 10 мкл у кожну лунку планшету з 384 лунками. Для негативного та позитивного контролів додайте 10 мкл повного буфера О корегулятора ТК-ЕВНЕТ.

Підготуйте КОКу ВО з використанням повного буфера О корегулятора ТКЕ-ЕКЕТ. Кінцева концентрація КОКУу ВО становить 25 нг/реакцію. Додайте 5 мкл КОКУу І ВО в усі лунки 384- лункового аналітичного планшету, крім негативних лунок, в які додано 5 мкл повного буфера О корегулятора ТЕ-ЕВЕТ.

Приготуйте розчин, що містить 0,6 мкМ флуоресцеїну-022 та 8 нМ Тр проти-О51 антитіла, використовуючи повний буфер Ю корегулятора ТК-ЕКЕТ. Додайте 5 мкл в усі лунки 384- лункового аналітичного планшета.

На короткий час обережно перемішували 384-лунковий планшет на шейкері для планшетів та інкубували при кімнатній температурі в захищеному від світла місці протягом 1 години.

Планшет може бути з герметичною кришкою для мінімізації випаровування.

Дані з планшета зчитувати при довжинах хвиль 520 нм та 495 нм на Тесап Іпіїпйе М1000.

Значення ІСво розраховували з використанням СгарпРай Ргізхт шляхом побудови логарифма концентрації сполук в залежності від відсотка інгібування. Значення ІСво для прикладів сполук показані в таблиці І.

Приклад дослідження 2. Аналіз продукування 1І--17 із використанням РВМС людини

Матеріали та реактиви 1. Клітини РВМС людини (Саї Мо.70025,1, 2епбіо) 2. Лімфоцитарне середовище (Саї Мо. ГУМРН-1, 7епбріо) 3. ТехмАС5 (Саї Мо. 130-097-196, Мінепуї) 4. Цитостим-людина (Саї Мо. 1130-092-173, Мінепуї) 5. ЕПІБЗА на 1-17 людини (Саї Мо. 01700, КО зулемс) 6. Тесап Іпіїпйе М1000 зчитувач планшетів (Тесап)

Експериментальна процедура для аналізу продукування ІІ -17

Кріоконсервовані мононуклеарні клітини периферійної крові людини (РВМС) швидко розморожували в нагрітому середовищі для лімфоцитів та центрифугували суспензію клітин при 1000 об./хв... протягом 10 хвилин. Супернатант видаляли та осад клітин обережно ресуспендували в середовищі ТехмАсС5.

Клітини РВМС людини в середовищі ТехМАСе5 висівали по 1 х 105 на кожну лунку, повторювали три рази. Тестовані сполуки в різних концентраціях або контрольний носій («0,5 905

ДМСО) додавали в культуру клітин. Клітини стимулювали цитостимом (10 мкл/мл) протягом З днів в зволоженому інкубаторі з 5 95 СО» при 37 "С.

Після інкубації збирали супернатант клітинної культури, та потім видаляли частки центрифугуванням. 1-17 людини в супернатанті вимірювали з використанням набору для ЕГІЗА

І/-17 людини відповідно до протоколу виробника. Значення ІСхо визначали з використанням

СгарпРай Ргізт шляхом побудови графіка залежності концентрації сполуки від відсотка інгібування. Значення ІСво для прикладів сполук наведені в таблиці І.

Таблиця 6 7777777777111111111Ї711117171717171111111000377777777777771771717171717111111110022ССсС 8 77777711 Ї771117171717171111111090377777 17111111 ндос2шс 8 1111111111111111111111110475..17171717171111111111161Сс1

Таблиця 60777771 Ї1111117171711111111104091117111111111111111нд1 667777777777111111111111111711111111100021711111111111111601СсС2С 68 77777777771111111Ї111171717171717111171000877777771717171717171111111110004С1С 69 77777771 Ї71111717171717171710007.777777777.17717171717171711111110056ССсСщС

Таблиця 80 777777771111111111111111111111111100817777711711171111111111111110б013сС1С 86 7777777777111111111111117171717110075......7777777.17.71717171717111110023СсС 89 77777771 Ї1711171717171717171717171000477777171111111111111ндо1 90777711 Ї1111717171717111100047777171111111111111ндо1 96 77777777711111111111111111111111110и231111111111111111111111111нд1 98 7777777771111111111111111111110007 17717111 ндос1 89777771 Ї71117171717171717171710025.....7777777777.177171717171717111111000024С1С 11160611 нд1 шен! утримання 124-1 та 0,070 0,024 124-2

Шенненм! жк утримування 124-1 та 0,026 0,041 124-2

Таблиця дня! ню утримання 126-1 та 0,014 0,045

126-2 денні! ен утримування 126-1 та 0,036 0,031

126-2 коротший час денно мн утримування 139 та 0,035 0,026

140 коротший час динею! ве утримування 146 та 0,004 0,014

147 коротший час денне! юю утримування 148 та 0,083 0,022

149 коротший час диню ве утримування 150 та 0,026 0,031

151 коротший час дення юю утримування 152 та 0,013 0,010

153 коротший час довший час

156 коротший час

Таблиця

Приклад Мо Аналіз коактиватора ОКУ (ІСхо мам Продукування 1І--17 (ІСво мкМ) довший час утримування 160 та 0,003 0,004 161 коротший час утримання 162 та 163 0,014 0,069 довший час утримування 162 та 0,31 0,029 163 164 або 165 вироблені 164 або 165 вироблені 166 або 167 вироблені 166 або 167 вироблені з ІпПі-1648 0,047 0,072

Н/Д: не досліджували

Вищезазначені приклади та опис переважних варіантів здійснення слід розглядати як ілюстративні, та не такі що обмежують представлений винахід, як визначено формулою винаходу. Можуть застосовуватися численні варіації та комбінації ознак, викладених вище, без відступу від представленого винаходу, викладеного у формулі винаходу.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І)

В. Ка Ко в о (В, (В З х а в М СО ї 2 - в, ЇЇ Кв Кк Кк 2 1 (І) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: а ш-6 вибраний з одинарного зв'язку та подвійного зв'язку, якщо являє собою подвійний зв'язок, то являє собою одинарний зв'язок, Ка відсутній та Кь являє собою водень; якщо а являє собою подвійний зв'язок, то являє собою одинарний зв'язок, Ка являє собою водень та КЕ; відсутній; кільце А є вибраним з групи, що складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Ви, Р» та Кз, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Ва в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу,

галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу,

циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -С(О)ОВв, -СОН», -МАчоСОНе», -5(0)2Н5, -

МАто5(О)2Не, -СОМАч1В12, -МАчїАїі2 та -5(0)2МА:1В:2, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу,

алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Вза та Ко», кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу,

галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, ціано, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу,

гетероарилу, -ОНв, -МАіоСОН», -МАюСОСНгОР»в, -(СНгхС(О)ОР»в, -(СНг)хСОМАчіАі2 та - (СНгхМА Ві», де зазначені алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, -СОМА1Ві2, - МА:гоСОв», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

ОВ, ми або Ра та Езь разом утворюють | ;

Ве є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та МКч:НА:2, де зазначені алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; В; в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -С(О)ОВв, -«СОН», -МАтоСОНо», -5(0)2Н9, -МА:о5(О)2Н», - СОМ В», -МА11Ві2 та -5Х0)2МА1В:2, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл,

гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Аз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу, де зазначений алкіл є необов'язково заміщений однією або більше групами,

Зо вибраними з групи, що складається з галогену та алкокси;

В» є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Віто є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу;

Ви: та Кг, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, СОК з, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Кі: та Кі2 разом з атомом азоту, до якого вони є приєднаними, утворюють гетероциклільну групу, де гетероциклільна група містить один або більше додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та де гетероциклільна група є необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

Віз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу;

п являє собою 0, 1, 2, З або 4;

5 являє собою 0, 1, 2, З або 4; та х являє собою 0, 1, 2, З або 4.

2. Сполука за п. 1 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій кільце А є вибраним з групи, що складається з фенілу, Сзєциклоалкілу та 5- або б-членного гетероарилу, переважно піперидинілу, фенілу, тієнілу, фурилу або піридинілу.

3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру формули (ПУ Ка Ко Вам (в В М (Во ще М г , АХ 5 - В, І Ре о

Кк». Кк. (І) в я ій: В ; ; Ва, Нь, Ві -На, Нба, Не, Нв, Н7, п та 5 є такими, як визначено у п. 1.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, що має структуру формули (ПВ): Ка Ко й (вдо В М (по» щи М М до р у 5 В, І те о ВВ (у) в я дій: В ; ; Ва, Нь, Ві -Ва, Вба, Вь, Не, В7, п та 5 є такими, як визначено у п. 1.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К.« в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, -ОВв, та -МА1Ви2; Вв, Ви: та Кі.» є такими, як визначено у п. 1; та/або Ви, В» і Кз, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену та алкілу.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К5а та К5ь, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, гідрокси, гідроксіалкілу, -ОВв, -(СНг)хМАтоСОН», - МАхтоСОВ», -МА1оС ОСНОВ, -«СНгхС(О0ОВв, «СНг)хСОМА 1Ви2 та ««СНаг)хМА 1 Ві2; ОВ, є або Ра та Езь разом утворюють та Вв- Ві?» та х є такими, як визначено у п. 1.

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Кє є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу та -МА:1В:і2, де зазначений алкіл є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з алкокси та циклоалкілу; та Кч: та Кіи2 є такими, як визначено у п. 1; та/або

В; є вибраний з групи, що складається з водню, галогену та алкілу.

8. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука є вибраною з групи, що складається з: Х ло -Ч- ХМ ло вд я вх 9, і г о, сі о, ї г М Ге М 7 / 7 Се С в Й сі но М сі Й сі 1 2 З дО о М ло о о 02 Її г о, а ще М М М / / 7 Щ ОсЕ, ія ОСЕ, і осн но Й сі но м сі но Й а 4 з 5 з 8 з - М о оо я рф рф о ЇХ ще ЇХ М М по о о но М соб» й сі тр но Й сі р 7 8 9 ее бе р о о о 8 Ї г / , / Ф 7 Ф но й с ср но М с но М а ; 11 ; 12 ; о ві с сі с с Фф М 9 9 - ії або но М ви но м сої 10 13 ; 14 ; 15 ; же хе о ох и сі СІ ої / ; г / х М ія ше Са о Є ія 5 М сі но Й сі но її со 16 17 18 -о ра е ре сі Фф сі с сі с - А - М сі Ша но. М сі оуитчот но М сот 19 ; 20 з "и з ХМ оо о сі СІ ФІ СІ -ш3- М с Ї / щи / СС С но М сі но Й сі й сі 22 , 23 ; 24 ;

о х що х що о7 07" 07 СІ пох сі - сі З М Сх М с М /й / / М но М сі но М сі Н а/ 7 2 21 з з з реа в о7 ої М що р сі сі о а М М , Я чо осНЕ, Осн, Й с но Й сі 2 но м с Осн, 28 29 зо з з з М до р ке) М ло 2 8 87 о о о М М М о. се о. Се, о. се, М со но М ас но М а 7 З 32 з3 з з з о дв с 5 й 07 о о2 сі Фф сі Фф сі Ф М М М С С Я

СЕ. СЕ, М сі и но Й сі " М сі 34 35 зб з з з Мо ше - реа ра о 2 й 8 о о 2 о сі ФІ сі ФІ с Ф М М М ОСНЕ М М ? ОСНЕ но М сі но-к М сі на М сі 7 5 37 зв зо з з з М ло шо В о с Фу М ОСНЕ М Я )-й Й с з М о ХМ шо 8 - 2 а що о 5 ої сі в Фф м М сі 5 у і 5 х Осн М ОСНЕ, Мн М сі з МН М сі 2 7 й й ОС 52 нм Й сі з о / З 41 42 з з 43 з пе хх хх о7 о ої сі сі ФІ сі М М М о 7 / / ОСе Се. СЕ. М з М з но М з й-я Й сі Н сі Н СІ 44 45 46 з з з М о - М ро 87 хх - 077 о сі СІ М М х і , осНЕ Осн, М сі 7 но Й сі 47 48 з з хо до Йо вх о ви 9 с о о с й М М М ч (З ОСНЕ. т ОсЕ с С 2 М З Е. нам сі Н сі но М сіостз 49 БО Бі ко -о -о дво Ме) ч57О о о о в Со 33 М М й (А осе ї (С й іа осі

Е. но М сі з м сі ОСЕз но М сі З 52 5З Ба о де? во го о о- о7 сі Ф сі і сі м М У дю ОСА А Й ОС, ОС. но М сі ОСЕз М сі но М СІ 55 56 57 ; КЕ Е 820 Ж 3-х о -3 Е що Е 587 о о7 о7 о 8 59 М М М А з Ж фо но М сі УСЕ з М сі ОсЕз но М сі 58 Ба бо К Е Е --ко дво хво о о о7 сі сі Ф м Фу сі ФІ що А о ОСЕ СЕ Ее но М І773 М з М сіосгз Н с Н а 61 в2 63 КЕ Е у е-Х о р. се) -0 87 287 о о о? с С сі с сі Фу М М 7 і ч (З Се х і ос

Е. но М сі ста М сі7З М с ва 65 66 Ро оо р. -87 - о о ло сі Ф сі о не с гг М х ОСЕ К (З Й і но Й с но М сі ОСЕз М сі Утз 67 вв во І зво - чвго р тво о о7 о7 сі с сі і сі Ф М Й М дл но М сі Стз ч СЕ ОСНЕ Н но М сі М сі 2 70 т" 72 р-оо р- о Ро о ТК А со Со ОСНЕ Но Н ас но М ат но М ат 73 та т5 Е Е К Же хх сі фе о СО г о СО г о о йо о рю се 0-4 ин х Б М СІ - Мо с М а Е в ОН Е 76 он ж 78 КЕ у У в Е со сі СЕЗ о о сво 1,0 я : А Де С плащ око о с М СІ М сі те в он ма ко Сон 79 Р во ВІ ЕЕ КЕ Ук р У-в о со ще о со Що о 120 слохЯ Є А ну М сі о зм СІ ко он Ж ві Е Е он во 83 ва К КЕ КЕ Е - Е о о со о сі 4 о сі б ОО і: Щ я НМ а нм в ОН Ши см о емо ! вБ а вв Я он в КЕ Ме со бо и ем сі СОН вв КЕ Кк КЕ У-я ух у сво сво о во о о дооодо 2 2 59 лено ОО у сх, се М СІ М с м а с с во 2 во ОН в КЕ У в со о о жу о Мао сі он 92 о сс До Бо па о сі мо фе) х 1 М сі он сі зем сі 93 ва 95 о шо АЛ НОО он 96 ; Е до сі мс а 0-- дою сі ф7 Бо со йоо 5 --9 он ї ме Ко Уон 97 , 8 , во , ке с со о -7-5 в ОН 100 , КЕ ЕЕ ЕЕ Ме М в У Яд О ДеА о о 2 - йо --9 7 -75- - --У пла М, сх є Фа є сі сі сі он Б сі 101 , ОН 102 , 103 , ку о о со тою змо 104 У у - о о со о со оз 120 сі ОО ан Зою Мо с Мо с но М сі Сез ОН ов | ОН чо | 107 КЕ Е б бо Оощо м 108

КЕ МЕ о о КЕ ЕЕ 120 Е ОН, и, Ася м Е до Що скл У но У ОН 109 ! - М в М Е сн по 111 ЕЕ бо и І ем Е оно 112 -оо о Е Е о ЕС Що йо з и 0-4) о ве «АЖ М вд зм м (Я он х Н 113 ОН 144 115 о ЕзС Що «Ло т ді ОН 116 ЕЕ / / о йди о 4 бо о я йо 52 Що АН я «ОЗ зді м ДМ он 117 он 118 но 119 ЕЕ у, во бо рн М но 120 у Е Е Е Е во Хв сі о йо А. о СО є А. о «Ле (7-0 А їн г а 5 ну.

М ем с мо с он 121 122 но 123 о а 150 Алі зм но 124 со со сі о о о 120 1-0 120 Е лак о плоою ко ох М тв Мо а но 1244 НОТ 01242 125 сі о Годі юс Е у сі Й 126 он сі о сі о сі о о: о оза Е - КЕ ра М очи Оз с см сі Щт сі М т тчвло он 1262 ОН , 127 , оо (7 Е Со х сля СІ 128 , о Ба о Мн о М бос с а ої «С : т; 5; М, о о; м -кК г МН он сі Й о, 9 ві Мне 129 я , 130 , 131 З , СІ М. о З ун о х- о он он сі сх сі ноу СІ чо. СІ о ке о ке о се о П Зо пло о МН -о МН 5 Мн 7 о 5 зоркосодукої т о сі 133 о сі 134 Ь с 135 - о сі 136 щі т їх у он цо СІ М. о со мМ. о 1-0 пло С утн Мав Сум и Фе СІ 137 | -,0 сі 138

ЕЮ.»5 -О8 в ОВ ; 2 а й с! Р сі Е м СГ М М М М Й - К М сі М Ге М сі н о но 139 Ею , но , , о, оо 8 щі еЕО»5 Е ) у СІ Е сі М сі М мий І С со со ї Мн хв сі о 2 о он ; ве А но 140 141 , БО 142 ,

оо оо З З ду ХУ М ке Щ сі М сі М с сі ГА у о і Х м М о Мне Н он с М 143 Ж 144 145 ЕО55 во бО8 Е сі Е сі Е (й 7 М сі М СІ он он НМ НМ 146 ЕО8 Я. СЯ Я. Е 5 ро ес о бю і с Й м Ох во че Уу-он сі М сі М сі о о ном 2 147 ,; ЕЮ ; НМ ; З я ук З З ЛІ о г, о ве о о «о ве 8со ве м с м кА Ф с МО - х "о М с ще сі х (я їм о" у-он М сі У н сі нм НМ но ? 148 149 но 150 . о о

«о . // Ее Е Я. о ве я ва - є Бр Зщ вреши ? М «АХА А и зай чо Н сі М с М сі о о но ; 151 ,; ЕЮ , Нам ,

о . // Р Е . о ! 9 х Я кл Зуо 5 о о з; М -й х са ї М сі М м С 8 ой сі Я: с ном у-о Мнь 2 152 НМ 153 154 о Я. 8 є Е п: 7 о З З т в Бу о ве о о. й " с се о У, мс -О ОО М їм М сі Н с У Н сі но , но 155 , но 156 ,

оо о З 8 сі Е Фо Й У є У є Я 5 вові ФІ М кос Ф М х СІ М М М Н (Я со о і ол Мне он іБт ОН | 158 | 159 сі в о о оо Е щи М ХХ а аб с М НЕ Е Ок ба он Мне 160 , 161 , 162 ,; З я Ко З в Ко 8 8 с о 9 Є о Є г З З "ОО ду зо бро сі М М сі у М сі о М М Мне 163 ,; о, 164 , С 165 З я кое 5. о оо о ве В у у я- ХА х А С Хе но З се Н сі у М сі Га М НМ нм її Мн о 0- 166 й 168 щк до і ь оо М

ДН. М в 169 (о СІ о о. СІ соду а є ! г л М -- сі що сі й Н

М

М. зо 170 Се та 171 т

9. Сполука формули (ІА)

Ква КК З У ві І Вг М с о -- В їде Ко к. ь о (А) (ІА) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, 5 в ЯКІЙ: а щшщ- являє собою одинарний або подвійний зв'язок, якщо 7 являє собою подвійний зв'язок, то ЧІ являє собою одинарний зв'язок, Ка відсутній та Кь являє собою водень; та якщо а 77 являє собою подвійний зв'язок, то 7 являє собою одинарний зв'язок, Ка являє собою водень та КЕ; відсутній; Ви, Р» та Кз, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Вза та Ко», кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, ціано, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -(СНаг)хМАтюСОВ», -МАобОВ», -МАїСОСН»ОВ», -(СНгхС()юВ», - (Сна2хСОМА 12 та «(СНег)хМВ а Ви2, де зазначені алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, -

СОМ. В», -МАз1оСОН», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; ОВ, м або Ра та Езь разом утворюють | ; Ве є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -МА:Н:2, де зазначені алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; В; в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОРв, -С(О)ОРАв, -«СОВ», -МА1оСОН», -50)2На8, - МА1об(О)2На, - СОМ В», -МА11Ві2 та -5Х0)2МА1В:2, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, Зо гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Аз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу, де зазначений алкіл є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену та алкокси; В» є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Віто є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу; Ви: та Кг, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, СОК з, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є незалежно вибрані однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу,

алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Кі: та Кі2 разом з атомом азоту, до якого вони є приєднаними, утворюють гетероциклільну групу, де гетероциклічна група містить один або більше додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з О, М та 5, та де гетероциклільна група є необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Віз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; п являє собою 0, 1, 2, З або 4; та х являє собою 0, 1, 2, З або 4.

10. Сполука за п. 9 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій сполука є вибраною з групи, що складається з: бо о СІ т сі що Ме к щ -и НМ Вг Е тн С о / змо с Я 9 Н с Е ВО , ще Р хо о сі о о хо доо З аит а Че Те, Й , М С, Н Сі ,

11. Сполука формули (ІС) або формули (ІС) або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль: Ка в (а ва ба яву (ву мно у (ви М Кз ш- 7/п З Фе 5 во З о ХУ о Х Х во МН вк (А) в. В» во в І о Кв В. 1 М 1 РЬ 2 о Кв ; (ІС) ; (ІВ) в якій: Ва та Рь являють собою водень; кільце А є вибране з групи, що складається з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Зо Ви, Р» та Кз, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Ва в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, галогеналкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОРв, -С(О)ОНв, -СОН», -МАтоСОНе», -5(0)2Н5, - МАто5(О)2Не, -СОМАч1В12, -МАчїАїі2 та -5(0)2МА:1В:2, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Ва та К5ь, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, гідрокси, гідроксіалкілу, алкокси, ціано, аміно, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -(СНаг)хМАтюСОВ», -МАобОВ», -МАїСОСН»ОВ», -(СНгхС()юВ», -

(Сна2хСОМА 12 та «(СНег)хМВ а Ви2, де зазначені алкіл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, -

СОМ. В», -МАз1оСОН», циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; ОВ, м або Ра та Езь разом утворюють | ; Ве є вибраний з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та -МА:Н:2, де зазначені алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; В; в кожному випадку є незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, гідрокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -ОВв, -С(О)ОВв, -«СОН», -МАтоСОНо», -5(0)2Н9, -МА:о5(О)2Н», - СОМ В», -МА11Ві2 та -5Х0)2МА1В:2, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Аз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу, де зазначений алкіл є необов'язково заміщений однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену та алкокси; В» є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Віто є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та гетероциклілу; Ви: та Кг, кожен, є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, СОК з, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; або Кі: та Кі2 разом з атомом азоту, до якого вони є приєднаними, утворюють гетероциклільну групу, де гетероциклільна група містить один або більше додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з групи, що складається з 0, М та 5, та де гетероциклільна група є необов'язково заміщеною однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, аміно, нітро, ціано, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; Віз є вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, гідроксилу, алкокси, циклоалкілу, арилу та гетероарилу, де зазначені алкіл, циклоалкіл, арил та гетероарил, кожен, є необов'язково заміщені однією або більше групами, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, ціано, аміно, нітро, гідрокси, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу та гетероарилу; п являє собою 0, 1, 2, З або 4; 5 являє собою 0, 1, 2, З або 4; та х являє собою 0, 1, 2, З або 4.

12. Сполука за п. 11 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука є вибраною з групи, що складається з: о он о, 2 сі Мне о и сі М х- ( | о ( о М ГІ М Мне чо сі Н Е сі Е он я ,

КК о СІ п,о сі Мн ой о 87 ДК рт у фі, їй Е сі Е з Е з Е о сі с НьМ М БЮ в Ех о Н СІ Е М сі М М Н ЕВ о о НМ СІ о о -а о о о Ф дор о ж оам ї СА с г хво о нам СІ т о з о з КЕ х к.е КОЛ А о ЕЮ Н о і од о М С хво о НМ сі о о та о .

13. Спосіб отримання сполуки формули (І), що включає стадію поєднання сполуки формули (ІА) зі сполукою формули (ІВ) в лужних умовах в присутності каталізатора або включає стадію циклізації сполуки формули (ІС) або формули (ІВ):

Ка. Ква Квь в (Кл)в Ка. Ква Квь в Ез М. ( 7)п (Ва) Ез М ( 7)п а - Х с й 4 у Вг Мо зе о (ІВ) (А) У МО зх о М 5 --2 Х 5 КЬ О Ве КЬ О Нв Ко Кі Ко ве (ПА) (1) або в. Ви в Ва Каа Ро

(ві. ве В. ва Кв т в Мн о во т в о (Ка С) Х 7 (во т Б з де М М С пен Ома, в їн Й, б в в во в? в о Кк, Г о що 7 й Ке (с) (0) о ; де: С являє собою групу, що відщеплюється; та а р кільце А, -- ; Ва, Рь, В:і-Ва, Вб5а, Ньь, Нв, ІВ?7, п та 5 є такими, як визначено у п. 1.

14. Спосіб за п. 13, в якому група, що відщеплюється, С, являє собою боронову кислоту або борат.

15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 або її таутомер, мезомер, рацемат, енантіомер, діастереомер або їх суміш, або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципієнтів.

16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-8 або її таутомеру, мезомеру, рацемату, енантіомеру, діастереомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п. 15 у лікуванні запалення, аутоїмунного захворювання або раку, де запалення та аутоїмунні захворювання включають артрит, ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, псоріаз, псоріатичний артрит, остеоартрит, регіонарний ентерит, виразковий коліт, анкілозуючий спондиліт, аутоїмунний діабет, діабет | типу, аутоїмунне захворювання очей, аутоїмунне захворювання щитовидної залози, аутоїмунний поліендокринний синдром | типу, аутоїмунний поліендокринний синдром І! типу, розсіяний склероз, запальне захворювання кишечнику, запальний синдром кишечнику, ювенільний ідіопатичний артрит, синдром Шегрена, хворобу Крона, астму, хворобу Кавасакі, тиреоїдит Хашимото, інфекційні захворювання, анкілозуючий спондиліт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), хворобу легенів, гломерулонефрит, міокардит, тиреоїдит, синдром сухого ока, увеїт, хворобу Бехчета, атопічний дерматит, контактний дерматит, відторгнення алотрансплантату, поліміозит, хворобу трансплантат проти хазяїна, акне, системний червоний вовчак, склеродермію, бронхіт, дерматоміозит та алергічний риніт.