UA125873C2 - Спосіб лікування депресії з використанням антагоністів рецептора орексин-2 - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується, зокрема, способів лікування суб'єкта, який страждає на депресію або в якого діагностовано депресію, які включають уведення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, причому R1-R4 описано в цьому документі, і при цьому сполуку вводять перед сном. (I).

Description

Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки на патент США Мо 62/306,487, поданої 10 березня 2016 р., яку включено в цей документ шляхом посилання.

Це розкриття стосується, серед іншого, способів лікування депресії.

Орексини (також відомі як гіпокретини) являють собою нейропептиди, які експресуються нейронами у перифорнікальній області, дорзомедіальному гіпоталамусі й латеральному гіпоталамусі (де І есеа еї аї., 1998; Ргос. Маї). Асад. 5сі. 0.5.А. 95, 322-327; ЗаКашйгаї єї аї, 1998,

Сеї! 92, 573-585). Орексинергічні нейрони проектуються на багато областей головного мозку, включаючи інші гіпоталамічні ядра, серединні паравентрикулярні ядра таламусу, ядра стовбура головного мозку, вентральну область покришки й оболонку прилеглого ядра. |Реугоп еї аї., 1998,

У. Мешгозсі. 18, 9996-10 016) Орексинові нейропептиди, які класифікують або як орексин-А, або як орексин-В, зв'язуються з сімома з'єднаними з сС-білююм трансмембранними рецепторами орексином-1 (ОХ) і орексином-2 (ОХ2В) (ає І есеа еї аї., 1998; Ргос. Маї)!. Асад. босі. 0.5.А. 95, 322-327; ЗакКашгаї єї а), 1998, Сеї!І 92, 573-585). Тоді як орексин-А є неселективним щодо ОХ1ЕК і

ОХ2Е, орексин-В демонструє більш високу афінність до ОХ2Е |Закаигаї еї аї, 1998, Сеї! 92, 573- 585). Антагоністів орексинових рецепторів класифікують як одиночних антагоністів орексинового рецептора (ЗОКА) або подвійних антагоністів орексинового рецептора (ОКА).

Гіпоталамічні орексинергічні нейрони, які демонструють розряд під час активного пробудження, є практично неактивними під час фази повільного сну й показують перехідні розряди під час фази швидкого сну (ее, 2005, У. Меиго5сіепсе 25(8): 6716-6720; ТаКапНавні, 2008, Меицгозсіеєпсе, 153: 860-870). Ця модель активності підтверджує спостереження, що орексини є ендогенними сильнодіючими пептидами, які сприяють пробудженню (неспанню).

Дослідження з використанням реєстрації окремих одиниць також показують, що ОХ-вмісні нейрони переважно активуються під час видів апетентної поведінки з позитивним підкріпленням

ІНаззапі єї аїЇ., 2016. У Мепйговзсіепсе З36(5): 1747-1757)|. Однак також висунуто гіпотезу, що орексини відіграють роль у надмірному пробудженні (наприклад, надмірній настороженості, тривожності, соматичній напруженості, збудженні й/(або надмірних роздумах), яке має місце у підгруп пацієнтів з розладами настрою. На даний час вважають, що властива антидепресантна активність вибіркового антагоніста ОХК2 не була вивчена клінічно.

Як відомо в цій галузі техніки, клінічно значуще поліпшення симптомів депресії в суб'єктів, у

Зо яких діагностовано великий депресивний розлад (ВДР), може зайняти 4-6 тижнів після початку лікування доступними на даний час антидепресантами. Таким чином, очікують, що суб'єкти з

ВДД не отримають користі від більш коротких періодів антидепресантної терапії, особливо тривалістю 2 тижні або менше. Залишається висока незадоволена медична потреба забезпечення ефективного лікування депресії.

Загальний опис і наступний детальний опис є лише зразковими й пояснювальними й не обмежують винахід, який визначено в доданій формулі винаходу. Інші аспекти цього винаходу будуть зрозумілі фахівцям у цій галузі з урахуванням детального опису винаходу, що надається в цьому документі.

В одному аспекті пропонуються способи лікування суб'єкта, який страждає на депресію або в якого діагностовано депресію. Ці способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, причому В'-В" визначено в цьому документі, і при цьому сполуку формули (І) вводять перед сном. и

М М

"м о

С ! в в М М в

В во ()

В іншому аспекті суб'єкт, якого лікують відповідно до способів, описаних у цьому документі, не страждає на безсоння, і в нього не діагностовано безсоння.

У додатковому аспекті сполуку формули (І) вводять уночі відповідно до способів, описаних у цьому документі.

Цей винахід може бути краще зрозумілим шляхом посилання на подальший детальний опис разом із супровідними фігурами й прикладами, які являють собою частину цього опису. Слід розуміти, що цей винахід не обмежується конкретними пристроями, способами, застосуваннями, умовами або параметрами, які описані й/або показані в цьому документі, і що термінологія, яка використовується в цьому документі, призначена для опису конкретних варіантів втілення шляхом надання прикладу й не передбачає обмеження заявленого винаходу.

Також, як зазначено в описі, включаючи додану формулу винаходу, форми однини включають форму множини, а посилання на конкретне числове значення включає принаймні це конкретне значення, якщо контекст явно не вказує на інше. Якщо наведено діапазон значень, інший варіант втілення включає значення від одного конкретного значення й/або до іншого конкретного значення. Аналогічно, коли значення виражаються з приблизною точністю з використанням перед ними слова "приблизно", слід розуміти, що конкретне значення утворює інший варіант втілення. Усі діапазони включають граничні значення й можуть поєднуватися.

Короткий виклад суті винаходу, а також подальший детальний опис будуть краще зрозумілі при прочитанні спільно з фігурами, що додаються.

На Фіг. 1-2 наведено середні профілі концентрації у плазмі в часі для композицій І5(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-2-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанону (сполука А).

На Фіг. 3-8 наведено складні профілі концентрації у плазмі в часі для композицій сполуки А.

На Фіг. 9-11 наведено індивідуальні й середні фармакокінетичні параметри плазми залежно від сценаріїв лікування для композицій сполуки А.

На Фіг. 12 наведено лінійний графік часу (хв) від вимикання світла до 10 хвилин сну залежно від зміни порівняно з вихідним рівнем на день 10/11.

На Фіг. 13 наведено лінійний графік часу (хв) загального сну залежно від зміни порівняно з вихідним рівнем на день 10/11.

На Фіг. 14 наведено лінійний графік змін затримки настання стійкого сну (ГР) у балах за шкалою Гамільтона для оцінки депресії (НАМ-Овє) порівняно з вихідним рівнем на день 10/11 залежно від зміни НАМ-О5 порівняно з вихідним рівнем на день 11.

На Фіг. 15 наведено лінійний графік змін загальної тривалості сну (ТТ) у балах за НАМ-Ов порівняно з вихідним рівнем на день 10/11 залежно від зміни бала НАМ-О5 порівняно з вихідним рівнем на день 11.

На Фіг. 16 наведено блок-схему процесу, що стосується приготування таблеток, які використовувалися в цьому документі.

І. Визначення

Термін "депресія" включає великий депресивний розлад, постійний депресивний розлад, депресію, пов'язану з біполярним розладом (також відому як біполярна депресія), сезонний афективний розлад, психотичну депресію, післяпологову депресію, передменструальний дисфоричний розлад, ситуаційну депресію, ангедонію, меланхолію, депресію середнього віку, депресію похилого віку, депресію, спричинену невизначеними факторами, резистентну до лікування депресію або їхні комбінації. У певних варіантах втілення депресія являє собою великий депресивний розлад. В інших варіантах втілення великий депресивний розлад має ознаки меланхолії або тривожного дистресу.

Способи, описані в цьому документі, корисні в лікуванні основних (або психічних) симптомів депресії. Ці симптоми включають депресивний настрій і втрату інтересу або задоволення від практично всіх видів діяльності.

Термін "початок сну" означає перехід від неспання до фази повільного сну (МКЕМ); а "сон" загалом означає фазу повільного сну (МКЕМ) або фазу швидкого сну (КЕМ).

Термін "не сплячий" описує стан прийнятної готовності свідомості, який характеризується альфа- й бета-хвилями, що визначаються за допомогою електроенцефалографії, свідомими швидкими рухами очей і/або миганнями ока. В інших варіантах втілення стан неспання може характеризуватися відсутністю фаз МКЕМ і КЕМ сну.

Термін "ніч" включає період часу від заходу сонця до сходу сонця, який має місце один раз упродовж кожних двадцяти чотирьох годин. У деяких варіантах втілення ніч означає проміжок часу за двадцятичотирьохгодинний період доби, який передує сну суб'єкта.

Термін "безсоння" означає діагноз з використанням критеріїв, наведених у п'ятій редакції

Керівництва з діагностики й статистики психічних розладів Американської психіатричної асоціації (О5М-М) і третій редакції Міжнародної класифікації розладів сну Всесвітньої організації бо охорони здоров'я (ІС5О-3). У деяких варіантах втілення термін "безсоння" включає складність початку засипання або підтримування сну й занадто раннє прокидання, причому складнощі зі сном призводять до певних форм порушення денного часу.

Деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, не позначені терміном "приблизно". Необхідно розуміти, що незалежно від того, чи використовується термін "приблизно" однозначно чи ні, кожна кількість, наведена в цьому описі, означає посилання на фактично наведене значення, і вона також означає апроксимацію до такого наведеного значення, про яку можна зробити висновок на основі середньої компетентності в цій галузі, включаючи апроксимації, отримані з використанням експериментальних умов і/або кількісних визначень такого наведеного значення.

У цьому документі, якщо не вказано інше, терміни "лікувати", "лікування" тощо включають лікування й догляд за суб'єктом або пацієнтом (переважно ссавцем, більш переважно людиною) з метою боротьби з захворюванням, патологічним станом або розладом і включають введення сполуки, описаної в цьому документі, щоб запобігти початку прояву симптомів або ускладнень, полегшити симптоми або ускладнення або усунути захворювання, стан або порушення.

Аналогічно, термін "лікування" використовується, щоб охопити такі поняття, як (а) зменшення частоти одного або більше симптомів; (б) зменшення тяжкості одного або більше симптомів; (с) затримку або запобігання розвитку додаткових симптомів; і/або (а) затримку або запобігання розвитку порушення або стану або будь-якої їхньої комбінації.

У цьому документі, якщо не вказано інше, терміни "суб'єкт" і "пацієнт" є взаємозамінними й означають тварину, переважно ссавця, найпереважніше людину, яка є об'єктом лікування, спостереження або дослідження. У деяких варіантах втілення суб'єкт або пацієнт переніс і/або у нього проявився принаймні один симптом захворювання або порушення, що потребує лікування й/або профілактики. Фахівцеві в цій галузі буде додатково зрозуміло, що способи лікування призначені для суб'єктів або пацієнтів, які потребують такого лікування, профілактики або схеми введення, більш конкретно для суб'єктів або пацієнтів, у яких діагностовано депресію, або які проявляють принаймні один симптом депресії (переважно, які відповідають критеріям великого депресивного розладу або епізоду) незалежно від типу або першопричини. У додаткових варіантах втілення суб'єкт не страждає від безсоння, або в нього не діагностовано безсоння.

Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що там, де описуються способи профілактики, суб'єкт,

Зо який цього потребує (тобто суб'єкт, який потребує профілактики) включає будь-якого суб'єкта, який переніс або в якого спостерігався принаймні один симптом порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики. Суб'єкт, який цього потребує, може, крім того, бути суб'єктом (переважно ссавцем, більш переважно людиною), у якого не спостерігалися будь-які симптоми порушення, захворювання або стану, що потребує профілактики, але які були визнані лікарем, клініцистом або іншим медичним працівником такими, що мають ризик розвитку вказаного порушення, захворювання або стану. Наприклад, може вважатися, що в суб'єкта є ризик виникнення нових епізодів депресії (а, отже, він потребує профілактики або профілактичного лікування), що витікає з історії хвороби суб'єкта, включаючи, серед іншого, сімейний анамнез, схильність, існуючі (супутні) порушення або стани, генетичне тестування тощо.

Додатково деякі з кількісних виразів, представлених у цьому документі, наведені у вигляді діапазону від приблизного значення Х до приблизного значення У. Необхідно розуміти, що при наведенні діапазону діапазон не обмежується наведеними верхньою й нижньою межами, а включає в себе повний діапазон від приблизного значення Х до приблизного значення У або будь-яке значення або діапазон значень у цих межах.

У контексті даного документа терміни "включає", "містить" і "складається" використовуються в їхньому відкритому, необмежуючому значенні.

ІЇ. Сполуки

Як описано вище, сполуки, описані в цьому документі, є антагоністами орексину-2, і їх можна використовувати в лікуванні депресії. У деяких варіантах втілення сполуки вводять таким чином, що вони мають час до досягнення максимальної концентрації у плазмі менше ніж приблизно З години, менше ніж приблизно 2 години й переважно менше ніж приблизно 1 година, тобто, серед іншого, менше ніж приблизно 45 хвилин, менше ніж приблизно 30 хвилин, менше ніж приблизно 15 хвилин. В інших варіантах втілення сполука має період напіввиведення приблизно 4 години і, як правило, менше ніж приблизно 4 години. Наприклад, певні сполуки згідно з цим винаходом мають період напіввиведення від приблизно 2 до приблизно З годин, наприклад, приблизно 2 години, приблизно 2,1 години, приблизно 2,2 години, приблизно 2,3 години, приблизно 2,4 години, приблизно 2,5 годин, приблизно 2,6 години, приблизно 2,7 години, приблизно 2,8 години або від приблизно 2,9 години до приблизно З годин. З урахуванням короткого періоду напіввиведення кількість сполуки, яка залишається в тілі 60 суб'єкта після прокидання, як правило, нижче порога, необхідного для фармакодинамічного ефекту. Наприклад, сполуки згідно з цим винаходом, як правило, мають фармакодинамічний ефект, починаючи з дозового рівня більше ніж приблизно 5 мг.

У певних варіантах втілення сполука має структуру формули (1):

М рі

М (в) 7 о і во ві М М в!

В

М. 2 2

Кк (І)

В' являє собою С... алкіл. У деяких варіантах втілення В' являє собою СН.

В? являє собою С... алкіл. У деяких варіантах втілення Б? являє собою СН.

ВЗ являє собою Н або галоген. У деяких варіантах втілення ЕЗ являє собою галоген. В інших варіантах втілення ЕКЗ являє собою фтор. У додаткових варіантах втілення КЗ являє собою Н.

В? являє собою Н або С.і-4 алкокси. У деяких варіантах втілення К" являє собою Н. У додаткових варіантах втілення К" являє собою С.-4 алкокси. В інших варіантах втілення КК являє собою метокси.

Термін "алкіл" стосується алкільної групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю в ланцюзі. Приклади алкільних груп включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, а також групи, які в контексті знань звичайних фахівців у цій галузі й наведених у цьому документі ідей можуть вважатися еквівалентними будь-яким із перерахованих вище груп.

Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково насиченого моноциклічного, конденсованого поліциклічного або спірополіциклічного карбоциклу, що містить від 5 до 7 кільцевих атомів на один карбоцикл. Типові приклади циклоалкільних груп включають такі групи у формі відповідним чином пов'язаних фрагментів:

СУ, о з й з В, з о з о з о з Й Й "або

І

Термін "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної кільцевої структури, яка є насиченою або частково насиченою й містить від 4 до 7 кільцевих атомів, вибраних з атомів вуглецю, і до двох гетероатомів, вибраних з-поміж азоту, кисню й сірки. Кільцева структура може

Зо необов'язково містити до двох оксогруп на сіркових членах кільця. Типові приклади включають такі групи у формі відповідним чином пов'язаних фрагментів:

Ч Ч М М в) о

Ме сс і; )

ПИ 77 педа ,; з , з о нНМ-МН, 5 з М , М з МН з МН ,

Н в) о) о, Нн Нн Н

З м 8 йсЯ М М М нич иенолононо 300

МН. МН. МН з з

МН. МН. з МН лабо о.

Термін "гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований поліциклічний ароматичний гетероцикл (кільцеву структуру, що має кільцеві атоми, вибрані 3- поміж атомів вуглецю, і до чотирьох гетероатомів, вибраних з-поміж азоту, кисню й сірки), що має від З до 12 кільцевих атомів на один гетероцикл. Типові приклади гетероарильних груп включають такі групи у формі відповідним чином пов'язаних фрагментів: в) М 8 М Й о дю З ВМ (о М 47 М 7 М у"

ЛИТИХ ли іИ кк, (в) в) М о МОЗ

Мом М ві р, в; 09

М МО М Мом п: 5 (Ф, 29.00. 0. со с

ДОС ТМ ми и КАМ ' ! о) М М Ф) З 8)

СО, 0 С СО от ' М М Мо | '

З

25 С С с ри рий р хе 2М, МС ОСМОТМ або сг а

Фахівцям у цій області буде зрозуміло, що перераховані або проілюстровані вище гетероарильні, циклоалкільні й гетероциклоалкільні групи не вичерпують всі можливості, і в рамках цілей цього винаходу можуть бути вибрані інші групи зазначених типів. "Алкокси" включає алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом із кінцевим киснем, що зв'язує алкільну групу з рештою молекули. Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси тощо. "Галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод.

При посиланні на будь-яку формулу, наведену в цьому документі, вибір конкретного фрагмента з переліку можливих видів для визначеного змінного елемента не призначений для визначення такого ж вибору виду для змінного елемента, що з'являється в іншому місці. Іншими словами, якщо змінна з'являється більше ніж один раз, вибір молекули із зазначеного переліку не залежить від вибору молекули для такої ж змінної, що знаходиться у будь-якому іншому місці формули, якщо не вказано інше.

У даному документі мається на увазі, що номенклатура "С", де | » і у разі застосування до класу замісників стосується варіантів реалізації для яких кожен представник із числа вуглецевих представників від і до |, включаючи і та ), реалізується незалежно. Як приклад, термін Сі-з незалежно стосується варіантів реалізації з одним вуглецевим представником (Сі),

Зо варіантів реалізації з двома вуглецевими представниками (Сг) і варіантів реалізації з трьома вуглецевими представниками (Сз).

Термін "Сип-т алкіл" означає аліфатичний ланцюг, або прямий, або розгалужений, що має загальне число М вуглецевих членів у ланцюгу, яке задовольняє умові п х М х т, причому т » п.

Кожна з наведених у цьому документі формул представляє сполуку зі структурою, описаною структурною формулою, а також певні варіації або форми. Зокрема, сполуки за будь-якою формулою, наведеною у даному документі, можуть мати асиметричні центри і, отже, існувати в різних енантіомерних формах. Вважається, що вказаною формулою охоплюються всі оптичні ізомери й стереоізомери сполук загальної формули, а також їх суміші. Таким чином, будь-яка наведена в даному документі формула призначена для позначення рацемату, однієї або більше енантіомерних форм, однієї або більше діастереомерних форм, однієї або більше атропізомерних форм, а також їхніх сумішей. Крім того, певні структури можуть існувати як геометричні ізомери (наприклад, цис- і транс ізомери), як таутомери або як атропізомери.

Сполуки можуть включати сполуки, описані в патенті США Мо 8,653,263 і патентній публікації

США Мо 2014/0171430, і обидва ці документи включені в цей документ шляхом посилання. У деяких варіантах втілення сполука являє собою 5-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)- гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-2-ілІ|-(2-фтор-6-(11,2,3)гриазол-2-ілфеніл)-метанон або його фармацевтично прийнятну сіль. В інших варіантах втілення сполука являє собою 5-(4,6-

диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанон. У додаткових варіантах втілення сполука являє собою гідрохлорид 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанону. В інших варіантах втілення сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2- іл)угексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанон або його фармацевтично прийнятну сіль. В інших додаткових варіантах втілення сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н- 1,2,3-триазол-2-іл/уфеніл)метанон. У певних варіантах втілення сполука являє собою гідрат (5- (4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло!3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)феніл)метанону. У деяких варіантах втілення сполука являє собою гідрат гідрохлориду (5- (4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло!3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол- 2-іл)феніл)метанону. У додаткових варіантах втілення сполука являє собою гідрат гідроброміду (5-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3- триазол-2-іл)феніл)метанону.

Крім того, мається на увазі що кожна наведена в даному документі формула також стосується гідратів, сольватів і поліморфів таких сполук, а також їхніх сумішей, навіть якщо такі форми не вказані явно. Сполука формули (І) або фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) можуть бути отримані у вигляді сольватів. Сольвати включають форми, утворені в результаті взаємодії або комплексоутворення сполуки з одним або більше розчинниками, або в розчині, або у твердій або кристалічній формі. У деяких варіантах втілення згаданий розчинник являє собою воду, а сольвати є гідратами. Крім того, кристалічні форми сполуки формули (1) або фармацевтично прийнятних солей сполуки формули (І) можуть бути отримані у вигляді співкристалів. У певних варіантах втілення сполуку формули (І) отримують у кристалічній формі.

В інших варіантах втілення кристалічна форма сполуки формули (І) є кубічною за своєю природою. В інших варіантах втілення фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) були отримані в кристалічній формі. В інших варіантах втілення сполуки формули (І) отримують у вигляді однієї з декількох поліморфних форм, у вигляді суміші кристалічних форм, у вигляді поліморфної форми або в аморфній формі. В інших варіантах втілення сполуки формули (І) у розчині переходять з однієї кристалічної й/або поліморфної форми в іншу й навпаки.

Зо Будь-яка наведена в цьому документі формула також призначена представляти як радіоактивно немічені форми, так і мічені ізотопами форми сполук. Мічені ізотопами сполуки мають структури, зображені формулами, наведеними в цьому документі, за винятком випадків, коли один або більше атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число.

Приклади ізотопів, які можна включати в сполуки, описані в цьому документі, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору й хлору, такі як 2Н, ЗН, "С, 7190, 120, 15М, 180, 170, зр, гр, 355, 18, 360, 125| відповідно. Такі мічені ізотопами сполуки корисні в дослідженнях метаболізму (переважно ""С), дослідженнях кінетики реакцій (наприклад, 2Н або ЗН), у способах виявлення або візуалізації (гаких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)), включаючи аналізи розподілу в тканинах лікарського засобу або субстрату, або у променевому лікуванні пацієнтів. Зокрема, сполука, мічена "ЗЕ або "С, може бути особливо переважною для досліджень ПЕТ, або 1723 - для досліджень ОФЕКТ. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може надати деякі терапевтичні переваги внаслідок більш високої метаболічної стабільності, наприклад збільшення періоду напіврозпаду іп мімо або зниження необхідної дози. Мічені ізотопами сполуки, описані в цьому документі, і їхні проліки можна загалом отримувати шляхом проведення процедур, розкритих у схемах або в прикладах і способах приготування, описаних нижче, шляхом заміщення загальнодоступного, міченого ізотопом реагенту на немічений ізотопом реагент.

Винахід включає також фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (І) ії конкретних сполук, приклади яких наведені в цьому документі, і способи лікування з використанням таких солей.

Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль вільної кислоти або основи сполуки, представленої формулою (І), яка є нетоксичною, біологічно переносимою або іншим чином біологічно придатною для введення суб'єкту. У загальному випадку див. 5.5. Рашекипп, "Тгепіаб5 іп Асіїме Рнаптасеціїса! Іпдгедієпі Заїї ЗеІесіп разед оп Апаїувзів ої Те Огапде Воок Оаїабазе", у. Мед. Спет., 2007, 50:6665-72, 5.М. Вегдє, "Рнаптасеціїса! Зав", У Рпагт 5сі., 1977, 66:1-19, апа Напароок ої Ріпаптасецшііса! Зав, Ргорепіев, ЗеїІєсіоп, апа Овєе, еїапі апа М/ептцшй, Едв.,

УМІеу-МСН апа МНеА, гигісп, 2002. Прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі, які є фармакологічно ефективними й підходять для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної бо токсичності, подразливості або алергічної реакції.

Приклади фармацевтично прийнятних солей включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрогенфосфати, дигідрогенфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканосати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6- діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонат, фенілбутирати, цитрати, лактати, у-гідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1-сульфонати, нафталін-2-сульфонати й манделати.

Бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана за будь-якою відповідною відомою фахівцям методикою. Наприклад, це обробка вільної основи неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, азотна кислота, борна кислота, фосфорна кислота й подібні кислоти, або органічною кислотою, такою як оцтова кислота, фенілоцтова кислота, пропіонова кислота, стеаринова кислота, молочна кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, ізетіонова кислота, бурштинова кислота, валеріанова кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, олеїнова кислота, пальмітинова кислота, лауринова кислота, піранозиділова кислота, така як глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, така як мигдальна кислота, лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, така як аспарагінова кислота, глутарова або глутамінова кислота, ароматична кислота, така як бензойна кислота, 2- ацетоксибензойна кислота, нафтойна кислота, або корична кислота, сульфонова кислота, така як лаурилсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, будь-якою сумісною сумішшю кислот, таких як наведені в якості прикладів у даному документі, і будь-якою іншою кислотою або їхньою сумішшю, які розглядаються як еквівалентні або прийнятні замінники у світлі рівня компетенції в даній технології.

Якщо сполука за формулою (І) є кислотою, такою як карбонова кислота або сульфонова кислота, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким відповідним

Зо способом, наприклад обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, такою як амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксид лужного металу, гідроксид лужноземельного металу, будь-якою сумісною сумішшю основ, таких як наведені в прикладах цього документа, і будь-якою іншою основою й сумішшю основ, які розглядаються як еквівалентні або прийнятні замінники в даній технології. Типові приклади відповідних солей включають органічні солі, отримані з амінокислот, таких як М-метил-О-глюкамін, лізин, холін, гліцин ії аргінін, амонієві солі, карбонати, бікарбонати, солі первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, таких як трометамін, бензиламіни, піролідини, піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі - похідні натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію й літію.

Також передбачені фармацевтично прийнятні проліки сполуки формули (І) і способи лікування, що використовують такі фармацевтично прийнятні проліки. Використовуваний у цій заявці термін "проліки" означає попередника зазначеної сполуки, який після введення суб'єкту дає сполуки іп мімо за допомогою хімічного або фізіологічного процесу, такого як сольволіз або ферментативне розщеплення, або за фізіологічних умов (наприклад, проліки, доведені до фізіологічного значення показника рН, перетворюються на сполуки формули (1). "Фармацевтично прийнятні проліки" означає пролікию, який є нетоксичними, біологічно переносимими й іншим чином біологічно допустимими для введення суб'єкту. Ілюстративні процедури відбору й приготування відповідних похідних проліків описані, наприклад, у "Оевідп ої

Ргодгидв", єд. Н. Випадаага, ЕІбемієг, 1985.

Приклади проліків включають сполуки, що мають амінокислотний залишок, або поліпептидний ланцюжок з двох або більше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, ковалентно пов'язаних за допомогою амідного або ефірного зв'язку з вільною аміно-, гідрокси-, або карбоксильною групою сполуки формули (І). Приклади амінокислотних залишків включають двадцять існуючих у природі амінокислот, які зазвичай позначаються трьома буквами, а також 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гамма-аміномасляну кислоту, цитрулін гомоцистеїн, гомосерин, орнітин і сульфон метіоніну.

Додаткові типи проліків можуть бути отримані, наприклад, при використанні вільних карбоксильних груп структур формули (І) у вигляді амідів або алкілестерів. Приклади амідів 60 включають такі, які походять від амонію, первинні С:-є алкіламіни й вторинні ди(С:-вє алкіл)аміни.

Вторинні аміни включають 5- або б-членні фрагменти гетероциклоалкільних або гетероарильних кілець. Приклади амідів включають такі, які є похідними амонію, С:-з алкіл первинні аміни й ди(С.1-2 алкілламіни. Приклади фармацевтично прийнятних естерів включають естери С.-7 алкілу, С5-7 циклоалкілу, фенілу і феніл(С:-є алкілу). Переважні естери включають метилові естери. Проліки також можна отримувати шляхом дериватизації вільних гідроксильних груп з використанням груп, які включають гемісукцинати, фосфатні естери, диметиламіноацетати й фосфорилоксиметилоксикарбоніли, згідно з процедурами, такими як описані в РіІеієпег, Аду. Ога Оеєїїмегу Вем. 1996, 19, 115-130. Карбаматні похідні гідрокси- й аміногруп можуть також бути проліками. Для отримання проліків можна також використовувати карбонатні похідні, сульфонатні естери й сульфатні естери гідроксигруп. Також для отримання проліків можна використовувати дериватизацію гідроксигруп у вигляді (ацилокси)метилових і (ацилоксі)етилових естерів, де ацильна група може бути алкілефіром, необов'язково заміщеним одним або більше ефірними, амінними або карбоксильними функціональними групами, або де ацильна група являє собою естер амінокислоти, як описано вище. Проліки цього типу можна отримувати так, як описано у Кобіпзоп, ). Мей. Спет. 1996, 39(І),10-18. Вільні аміни також можуть бути дериватизовані у вигляді амідів, сульфонамідів або фосфонамідів. Усі перераховані компоненти проліків можуть містити функціональні групи, такі як ефірні (-0--), амінні (-М-) і карбоксильні (СОО--) групи.

І. Композиції

Сполуки, описані в цьому документі, включаючи сполуки формули (І), можна вводити до складу лікарської форми у вигляді фармацевтичної композиції для введення суб'єкту.

Відповідно, фармацевтична композиція може містити (а) ефективну кількість принаймні однієї сполуки, описаної в цьому документі, і (5) фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" стосується речовини, яка є нетоксичною, біологічно прийнятною й іншим чином біологічно придатною для введення суб'єктові, наприклад інертної речовини, яку додають до фармакологічної композиції або іншим чином використовують як наповнювач, носій або розріджувач для полегшення введення агента і яка є сумісною з ним. Приклади допоміжних речовин включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й типи крохмалю, похідні целюлози, желатин, рослинні олії й поліетиленгліколі.

Зо Форми доставки фармацевтичних композицій, що містять одну або більше одиниць дозування сполук, описаних у цьому документі, можна отримувати з використанням придатних фармацевтичних допоміжних речовин і методик компаундування, відомих або доступних фахівцям у даній галузі техніки. Композиції можна вводити згідно зі способами винаходу відповідним шляхом доставки, наприклад пероральним, парентеральним, ректальним, місцевим, очним шляхами або шляхом інгаляції.

Препарат може бути у формі таблеток, капсул, саше, драже, порошків, гранул, льодяників, порошків для відновлення або рідких препаратів. У деяких варіантах втілення композиції вводять до складу лікарської форми для внутрішньовенної інфузії, місцевого введення або прийому всередину. У певних варіантах втілення композиції вводять до складу лікарської форми для негайного вивільнення.

Для прийому всередину сполуки можуть бути надані у формі таблеток або капсул, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. У певних варіантах втілення сполуки можна приймати з їжею.

Пероральні таблетки можуть містити сполуку, змішану з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як інертні наповнювачі, розріджувачі, розпушувачі, зв'язувальні агенти, ковзні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, регулятори сипкості й консерванти. Придатні інертні наповнювачі включають карбонат натрію й кальцію, фосфат натрію й кальцію, лактозу, моногідрат лактози, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцелюлозу, магнію стеарат, маніт, сорбіт, гіпромелозу тощо. Приклади рідких допоміжних речовин для прийому всередину включають етанол, гліцерин, воду тощо. Придатними розпушувачами є крохмаль, полівінілпіролідон, крохмальгліколят натрію, мікрокристалічна целюлоза, кросповідон (поперечнозшитий полівініл-М-піролідон, або ПВП) і альгінова кислота.

Зв'язувальні агенти можуть включати гіпромелозу (гідроксипропілметилцелюлозу, або ГПМЦ), крохмаль і желатин. Ковзний агент, за його наявності, може являти собою магнію стеарат, стеаринову кислоту або тальк. Регулятори сипкості, якщо вони присутні, можуть являти собою оксид кремнію (5102), наприклад колоїдний оксид кремнію. За бажання, для затримки всмоктування в шлунково-кишковому тракті таблетки можуть бути вкриті таким матеріалом, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, або можуть бути вкриті ентеросолюбільною оболонкою.

Капсули для прийому всередину включають тверді й м'які желатинові капсули. Для отримання твердих желатинових капсул сполуку можна змішувати з твердим, напівтвердим або рідким розріджувачем. М'які желатинові капсули можна отримувати шляхом змішування сполуки з водою, олією, такою як арахісова олія або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно- й дигліцеридів коротколанцюгових жирних кислот, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем.

Рідини для прийому всередину можуть бути у формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або можуть бути ліофілізовані або представлені у вигляді сухого продукту для відновлення водою або іншим відповідним носієм перед застосуванням. Такі рідкі композиції можуть необов'язково містити: фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлозу, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію тощо); неводні носії, наприклад олію (наприклад, мигдальну олію або фракціоновану кокосову олію), пропіленгліколь, етиловий спирт або воду; консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінову кислоту); змочувальні агенти, такі як лецитин; і, за бажання, ароматизатори й барвники.

Сполуки, описані в цьому документі, також можна вводити шляхами, відмінними від перорального. Наприклад, сполуку можна вводити до складу лікарської форми для ректального введення. Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або внутрішньоочеревинний шляхи введення, сполуку можна отримувати у вигляді стерильних водних розчинів або суспензій, забуферених до відповідного рН і ізотонічності, або в олії, прийнятній для парентерального введення. Відповідні водні носії включають розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Такі форми будуть представлені в одиничній дозованій формі, такій як ампули або одноразові пристрої для ін'єкцій, у багатодозовій формі, такій як флакони, з яких можна відібрати відповідну дозу, або у твердій формі або у формі первинного концентрату, який можна використовувати для приготування композицій для ін'єкцій. Типові дози для вливань можуть бути в діапазоні від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хв сполуки в суміші з фармацевтичним наповнювачем протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох днів.

Для місцевого застосування сполуки можна змішувати з фармацевтичним носієм у

Зо концентрації від приблизно 0,1 95 до приблизно 10 95 лікарського засобу до носія. Для іншого способу введення сполуки може бути використана композиція у вигляді пластиру для здійснення трансдермальної доставки.

В альтернативному варіанті сполуки можна вводити шляхом інгаляції, через ніс або перорально, наприклад, у композиції для розпилення, що також містить відповідний носій.

МІ. Способи лікування депресії

Як описано в цьому документі, автори винаходу несподівано виявили стійкий антидепресантний ефект при використанні описаних сполук у суб'єктів, у яких діагностовано депресію. Вважається, хоча й без наміру бути обмеженими будь-якою теорією, що оскільки активність орексинвмісних нейронів є надзвичайно малою під час сну (як правило, уночі), антидепресантна ефективність сполук, описаних у цьому документі, є несподіваною. Як розкрито в цьому документі, введення перед сном (як правило, уночі) сполук згідно з цим винаходом пов'язане зі статистично значущою антидепресантною ефективністю, причому ця ефективність не пов'язана з ефектом на одиниці сну.

Відповідно, пропонуються способи лікування суб'єкта, який страждає на депресію або в якого діагностовано депресію. Ці способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі. У певних варіантах втілення сполука являє собою сполуку формули (1).

Сполуку переважно вводять один раз на добу й уводять суб'єкту перед сном. Наприклад, сполуку вводять упродовж приблизно 2 годин сну, впродовж приблизно 1 години або впродовж 30 хвилин перед сном. В інших варіантах втілення сполуку вводять принаймні за 4 години до того, як суб'єкт прокинеться або буде збиратися прокинутися від сну, включаючи приблизно за 5 годин, приблизно за 5,5 години, приблизно за 6 годин, приблизно за 6,5 години, приблизно за 7 годин, приблизно за 7,5 години, приблизно за 8 годин, приблизно за 8,5 години, приблизно за 9 годин, приблизно за 9,5 години, приблизно за 10 годин, приблизно за 10,5 години, приблизно за 11 годин, приблизно за 11,5 години або приблизно за 12 годин до того, як суб'єкт прокинеться або буде збиратися прокинутися від сну. У певних варіантах втілення сполуку вводять принаймні за 6-12 годин до того, як суб'єкт прокинеться або буде збиратися прокинутися від сну.

У переважних варіантах втілення сполуку вводять уночі.

Після введення сполуки сполука зазнає дії принаймні одного періоду напіврозпаду до того, бо як суб'єкт прокинеться від сну. В інших варіантах втілення сполука зазнає дії принаймні двох періодів напіврозпаду й переважно принаймні трьох періодів напіврозпаду до того, як суб'єкт прокинеться від сну

Бажано, щоб сполука була нижче порогового рівня, необхідного для фармакодинамічного ефекту після від приблизно 6 до приблизно 8 годин після введення сполуки. Це відрізняється від антидепресантів відомого рівня техніки, які створені для досягнення стабільної концентрації антидепресанта у пацієнта. Способи, описані в цьому документі, відрізняються тим, що після від однієї до восьми годин від введення лікарського засобу концентрація лікарського засобу опускається нижче фармакодинамічних рівнів і залишається на цих рівнях упродовж залишку 24-годинного періоду лікування до введення наступної дози лікарського засобу.

Термін "терапевтично ефективні кількості" для сполук, описаних у цьому документі, включає кількості, які викликають біологічну або медичну відповідь у тканинній системі, тварині або людині, очікувану дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, яка включає полегшення симптомів захворювання або розладу, що лікується. Оптимальні дози для введення можуть бути легко визначені фахівцями в цій галузі, ії вони можуть змінюватися залежно від способу введення, ефективності препарату й ступеня прогресування захворювання. Такі фактори включають конкретного пацієнта, що підлягає лікуванню, включаючи стать пацієнта, його вік, масу тіла, режим харчування, час введення й супутні захворювання, серед іншого. У певних варіантах втілення ефективна кількість кожної дози сполук, описаних у цьому документі, становлять від приблизно 0,001 до приблизно 200 мг сполуки на кг маси тіла суб'єкта на добу, приблизно від 0,05 до 100 мг/кг/добу або приблизно від 1 до 35 мг/кг/добу, в одиночній або розділених одиницях дозування (приклади таких одиниць дозування включають таблетки по 2,5 мг, 5 мг, 10 мг ї 20 мг). Для людини з масою тіла 70 кг ілюстративний діапазон відповідної кількості дозування становить від приблизно 0,05 г/добу до приблизно 7 г/добу або від приблизно 0,2 до приблизно 2,5 г/добу.

Ефективну кількість сполуки, описаної в цьому документі, можна також описати без посилання на масу тіла суб'єкта. Відповідно, ефективна кількість сполуки становить від приблизно 10 до приблизно 60 мг. У деяких варіантах втілення ефективна кількість сполуки становить приблизно 10 мг, приблизно 15 мг, приблизно 20 мг, приблизно 25 мг, приблизно 30 мг, приблизно 35 мг або приблизно 40 мг, або в межах діапазону, визначеного будь-якими двома з цих значень.

Ефективну кількість сполуки можна вводити у вигляді одиночної добової дози. У додаткових варіантах втілення сполуку вводять один раз на добу, і один або більше симптомів депресії знижуються або полегшуються протягом приблизно 11 діб з моменту першого введення, тобто дня 1.

Частоту можна коригувати одноразовою зміною частоти або визначати її після двох або більше введень. Таким чином, лікуючий лікар тощо може визначити оптимальну частоту введення й завдяки цьому адаптувати схему введення до пацієнта.

Ці способи також передбачають введення сполук, описаних у цьому документі, у дозах, призначених для невідкладної терапії. Термін "доза, призначена для невідкладної терапії" у контексті цього документа стосується однієї або більше додаткових доз сполуки, описаної в цьому документі, на додаток до регулярної призначеної дози. Кількість сполуки, описаної в цьому документі, у дозі, призначеній для невідкладної терапії, може визначатися лікарем або клініцистом, що призначає препарат, і буде залежати від будь-якого з факторів, розкритих у цьому документі. У певних варіантах втілення доза сполук, описаних у цьому документі, призначена для невідкладної терапії, є такою ж, як ефективна доза, що використовується протягом нормального режиму введення. В інших варіантах втілення доза, призначена для невідкладної терапії, відрізняється від ефективної дози, що використовується протягом нормального режиму введення.

Фахівцеві в цій галузі буде зрозуміло, що в способах, описаних у цьому документі, підтримка відповіді у пацієнта може визначатися, наприклад, клініцистом, лікарем, психіатром, психологом або іншим відповідним медичним фахівцем. Крім того, підтримка відповіді на антидепресант може бути встановлена, наприклад, за відсутністю рецидиву депресії (або одного або більше симптомів депресії), відсутністю необхідності додаткового або альтернативного лікування (лікувань) депресії, відсутністю погіршення ступеня депресії. Лікар або лікуючий клініцист може використовувати будь-які методики, відомі в цій галузі, включаючи, без обмеження, загальне оцінювання пацієнта, діагностичні анкети й такі оцінювання, як шкала загального клінічного оцінювання тяжкості захворювання (С(оіІ-5), європейське опитування оцінки якості життя

ЕшигоОоЇї; 5 показників; 5 рівнів (ЕО-50-5І), анкета щодо 9 показників здоров'я пацієнта (РНО-9), шкала дезадаптації Шихана (505), опитування депресивної симптоматики - клінічна оцінка, 60 шкала з 30 показниками (1І05-Сзо0), анкета за шкалою оцінювання депресій Монтгомері - Асберга

(МАОК5), шкала Гамільтона для оцінювання депресії (НАМ-О або НОК5), шкала Бека для оцінки депресії або швидке опитування для оцінювання депресивної симптомології (0105).

Частота введення може бути оцінена й/або змінена, якщо змінюється оцінка за однією або більше з вищезгаданих шкал або анкет.

Крім того, сполуки можна застосовувати в комбінації з додатковими активними інгредієнтами в лікуванні зазначених вище патологічних станів. Додаткові активні інгредієнти можна вводити одночасно, окремо або послідовно. У деяких варіантах втілення додаткові активні інгредієнти є ефективними в лікуванні патологічних станів, розладів або захворювань, опосередкованих активністю орексину, такі як інший модулятор орексину або сполука, активна проти іншої мішені, пов'язаної з конкретним патологічним станом, розладом або захворюванням. Комбінація може сприяти підвищенню ефективності (наприклад, шляхом включення в комбінацію сполуки, що посилює активність або ефективність сполуки за цим документом), зменшенню одного або більше побічних ефектів або зниженню необхідної дози сполуки, описаної в цьому документі, або додаткового активного агента. У певних варіантах втілення додатковий активний інгредієнт являє собою антидепресант. В інших варіантах втілення додатковий активний інгредієнт являє собою моноамінергічний антидепресант.

Відповідно, сполуку формули (І) можна використовувати в комбінації з другим антидепресантом. Другий антидепресант може являти собою загальноприйнятий лікарський засіб, який використовують для подолання депресії, наприклад антагоністи М-метил-О- аспартатного рецептора, інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (55), інгібітори моноамінооксидази (МАОЇ), зворотні інгібітори моноамінооксидази (КІМА), інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (ЗМК), норадренергічні й специфічні серотонергічні антидепресанти (МмаззА), антагоністи кортикотропін-рилізинг фактору (СКЕ), антагоністи альфа-адренорецептора й атипові антидепресанти. У деяких варіантах втілення антагоніст М-метил-О-аспартатного (ММОА) рецептора являє собою кетамін, включаючи його рацемати ескетамін, аркетамін або їхні комбінації. У додаткових варіантах втілення інгібітор зворотного захоплення норепінефрину включає амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, амоксапін, дезипрамін, мапротилін, нортриптилін, протриптилін, ребоксетин або їхні фармацевтично прийнятні солі. В

Зо інших варіантах втілення селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну включає флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін або їхні фармацевтично прийнятні солі. У додаткових варіантах втілення інгібітор моноамінооксидази включає ізокарбоксазид, фенелзин, транілципромін, селегілін ії їхні фармацевтично прийнятні солі. В інших варіантах втілення зворотний інгібітор моноамінооксидази включає моклобемід або його фармацевтично прийнятні солі У додаткових варіантах втілення інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну включають венлафаксин або його фармацевтично прийнятні солі. В інших варіантах втілення атиповий антидепресант включає бупропіон, літій, нефазодон, тразодон, вілоксазин, сибутрамін або їхні фармацевтично прийнятні солі. У додаткових варіантах втілення другий антидепресант включає адіназолам, алапроклат, амінептин, комбінацію амітриптиліну/хлордіазепоксиду, атипамезол, азаміансерин, базинаприн, бефуралін, біфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, бупропіон, кароксазон, церикламін, ціанопрамін, цимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамін, дазепініл, деанол, демексиптилін, дибензепін, дотіепін, дроксидопа, енефексин, естазолам, етоперидон, фемоксетин, фенгабін, фезоламін, флуотрацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іприндол, левопротилін, літоксетин, лофепрамін, медифоксамін, метапрамін, метраліндол, міансерин, мілнаципран, мінаприн, міртазапін, монірелін, небрацетам, нефопам, ніаламід, номіфензин, норфлуоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназепам, пірліндон, пізотилін, ритансерин, роліпрам, серклоремін, сетиптилін, сибутрамін, сульбутіамін, сульпірид, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, тіанептин, тифлукарбін, тофенацин, тофізопам, толоксатон, томоксетин, вераліприд, віквалін, зимелідин, зометапін або їхні фармацевтично прийнятні солі; або траву звіробою звичайного, Нурегісит регпогашт, або його екстракти.

У деяких варіантах втілення сполуку формули (І) вводять спільно з ескетаміном. У додаткових варіантах втілення сполуку формули (І) вводять окремо від ескетаміну, наприклад послідовно. Сполуку формули (І) можна вводити до або після ескетаміну.

М. Набори

У цьому документі також описано набори для введення однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, пацієнту для лікування депресії. Приклади наборів включають одну або більше одиниць дозування, що містять ефективну кількість однієї або більше сполук, описаних у цьому документі, для введення пацієнту із заданою частотою.

Одиниця дозування може бути введена до складу лікарської форми для доставки будь-яким шляхом. У певних варіантах втілення одиницю дозування вводять до складу лікарської форми для пероральної, внутрішньовенної, інтраназальної, внутрішньом'язової, сублінгвальної, трансдермальної, вушної або ректальної доставки. У певних варіантах втілення одиницю дозування вводять до складу лікарської форми для пероральної доставки.

Одиницю дозування можна вводити до складу лікарської форми таким чином, щоб вона містила будь-яку кількість сполуки, описаної в цьому документі, залежно від шляху введення.

Відповідно, кожна одиниця дозування може містити необхідну дозу для пацієнта або може містити частину сполуки, описаної в цьому документі, яка необхідна для одноразового дозування.

У набір також необов'язково включена анкета зі шкалою оцінювання симптомів депресії.

Анкета може бути заповнена пацієнтом самостійно або під наглядом лікаря. Анкета може бути корисною для визначення рівня депресії у пацієнта на будь-якій стадії введення сполуки. В одному варіанті втілення анкета являє собою одну або більше з анкет, згаданих у цьому документі.

У набори, описані в цьому документі, також можна включати інструкції щодо виконання заявлених способів і введення сполуки.

Набори можна організувати для позначення єдиної композиції, що містить сполуку, описану в цьому документі, або комбінації композицій, кожна з яких містить сполуку, описану в цьому документі. Композицію можна поділити таким чином, щоб вона містила відповідні кількості сполуки, описаної в цьому документі. Одиниця дозування може являти собою упаковані композиції, такі як упаковані порошки, флакони, ампули, попередньо наповнені шприци, таблетки, каплети, капсули або саше, які містять рідини.

Сполука, описана в цьому документі, може бути представлена в одноразовій дозі або може використовуватися для безперервного введення або періодичного введення з перервами. Для безперервного введення набір може включати сполуку, описану в цьому документі, у кожній одиниці дозування. Набір може містити послідовність одиниць дозування у разі бажаної зміни з плином часу концентрацій сполуки, описаної в цьому документі, компонентів композиції, яка містить сполуку, описану в цьому документі, або відносних співвідношень сполуки, описаної в

Зо цьому документі, або інших агентів у складі композиції.

Набір може містити пакування або контейнер зі сполукою, описаною в цьому документі, яку вводять до складу лікарської форми для бажаного шляху доставки. Набір також може містити інструкції щодо введення дози, вкладку щодо сполуки, описаної в цьому документі, інструкції щодо контролю циркулюючих рівнів сполуки, описаної в цьому документі, або їхні комбінації. У набір можна додатково включати матеріали для застосування сполуки, описаної в цьому документі, які можуть включати, без обмеження, реагенти, планшети з лунками, контейнери, маркери або етикетки тощо. Такі набори можуть бути упаковані в спосіб, придатний для лікування бажаного показання.

Інші відповідні компоненти для включення в ці набори будуть зрозумілі фахівцям у цій галузі з урахуванням бажаного показання й шляху доставки. Набори також можуть включати інструменти для надання допомоги у виконанні ін'єкції/введення сполуки пацієнтові або бути упакованими разом з ними. Такі інструменти включають, без обмеження, інгалятор, шприц, піпетку, пінцет, мірну ложку, засіб для закапування очей або будь-які подібні медично затверджені засоби доставки. Інші інструменти можуть включати пристрій, який дозволяє зчитувати дані про реакції або контролювати їх іп міїго.

Сполука може бути забезпечена у сухій, ліофілізованій або рідкій формі. Коли реагенти або компоненти надають у сухій формі, розчинення зазвичай відбувається шляхом додавання розчинника. Розчинник може бути забезпечений у іншому пакуванні й може бути вибраний фахівцем у цій галузі.

Фахівцям у цій галузі відома низка упаковок або наборів для видачі фармацевтичних агентів.

У певних варіантах втілення упаковка являє собою контурну коміркову упаковку з етикеткою, упаковку з градуйованим дозатором або пляшку.

Також передбачені способи оптимізації дозування сполуки для пацієнта, який має депресію або схильний до її розвитку. Ці способи можуть включати (а) введення ефективної кількості сполуки пацієнту, (Б) аналіз ефектів сполуки, і (с) введення ефективної кількості сполуки пацієнту менш часто за визначений інтервал.

МІ. Аспекти

Це розкриття містить принаймні такі аспекти.

Аспект 1. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від депресії або в якого діагностовано депресію, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (1): ох з З бу що іх й о й: 4 в я й в'я в

ЗИ йо (р де ЕЕ" являє собою С. алкіл; Е2 являє собою С... алкіл; ЕЗ являє собою Н або галоген; і В? являє собою Н або Сі-4 алкокси; або їхньої фармацевтично прийнятної солі або гідрату, причому сполуку вводять перед сном.

Аспект 2. Спосіб за аспектом 1, у якому суб'єкт не страждає від безсоння або в нього не діагностовано безсоння.

Аспект 3. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому КЗ являє собою галоген.

Аспект 4. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому КЗ являє собою фтор.

Аспект 5. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому К" являє собою Н.

Аспект 6. Спосіб за аспектом 1 або 2, у якому К" являє собою С. алкокси.

Аспект 7. Спосіб за будь-яким із аспектів 1, 2 або 6, у якому К" являє собою метокси.

Аспект 8. Спосіб за будь-яким із аспектів 1,2,6 або 7, у якому КЗ являє собою Н.

Аспект 9. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому В' являє собою СН».

Аспект 10. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому К? являє собою СН.

Аспект 11. Спосіб за аспектом 1 або 2, у якому сполука являє собою 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанон або його фармацевтично прийнятну сіль.

Аспект 12. Спосіб за аспектом 1,2 або 11, у якому сполука являє собою 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанон.

Аспект 13. Спосіб за аспектом 1, 2 або 11, у якому сполука являє собою гідрохлорид 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-І11,2,3|гриазол-2-ілфеніл)- метанону.

Аспект 14. Спосіб за аспектом 1 або 2, у якому сполука являє собою 5-(4,6-

Зо диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіролоїЇЗ,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)феніл)метанон або його фармацевтично прийнятну сіль.

Аспект 15. Спосіб за будь-яким із аспектів 1, 2 або 12, у якому сполука являє собою 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіролоїЇЗ,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уфеніл)метанон.

Аспект 16. Спосіб за будь-яким із аспектів 1-3, у якому сполука являє собою гідрат 5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіролоїЇЗ,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2- іл)уфеніл)метанону.

Аспект 17. Спосіб за будь-яким із аспектів 1-3, у якому сполука являє собою гідрат гідрохлориду 5-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)метанону.

Аспект 18. Спосіб за будь-яким із аспектів 1-3, у якому сполука являє собою гідрат гідроброміду 5-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2- (2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)метанону.

Аспект 19. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять уночі.

Аспект 20. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять таким чином, що вона має час до досягнення максимальної концентрації в плазмі менше ніж приблизно 1 година.

Аспект 21. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполука має період напіввиведення від приблизно 2 до приблизно З годин.

Аспект 22. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять суб'єктові за приблизно принаймні 4 години до того, як суб'єкт має намір прокинутися від сну.

Аспект 23. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполука знаходиться нижче порогового рівня, необхідного для фармакодинамічного ефекту після від приблизно б до приблизно 8 годин після введення сполуки.

Аспект 24. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполука зазнає дії принаймні двох періодів напіврозпаду до того, як суб'єкт прокинеться від сну.

Аспект 25. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому стабільний стан сполуки не досягається.

Аспект 26. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять кожен день.

Аспект 27. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять перорально.

Аспект 28. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому ефективна кількість становить від приблизно 0,05 до приблизно 100 мг/кг/добу.

Аспект 29. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому ефективна кількість становить від приблизно 10 до приблизно 40 мг.

Аспект 30. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому сполуку вводять один раз на добу, і один або більше симптомів депресії знижуються або полегшуються протягом приблизно 11 діб з моменту першого введення.

Аспект 31. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, у якому термін "депресія" включає великий депресивний розлад, постійний депресивний розлад, депресію, пов'язану з біполярним захворюванням, сезонний афективний розлад, психотичну депресію, післяпологову депресію, передменструальний дисфоричний розлад, ситуаційну депресію, ангедонію, меланхолію, депресію середнього віку, депресію похилого віку, депресію, спричинену невизначеними факторами, резистентну до лікування депресію або їхні комбінації.

Аспект 32. Спосіб за аспектом 31, у якому депресія являє собою великий депресивний розлад.

Аспект 33. Спосіб за аспектом 32, у якому великий депресивний розлад має ознаки

Зо меланхолії або тривожного дистресу.

Аспект 34. Спосіб за будь-яким із попередніх аспектів, який додатково включає введення другого антидепресанта.

Аспект 35. Спосіб за аспектом 34, у якому другий антидепресант являє собою інгібітор зворотного захоплення норепінефрину, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор моноамінооксидази, зворотний інгібітор моноамінооксидази, інгібітор зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну, норадренергічний і специфічний серотонергічний антидепресант, антагоніст кортикотропін-рилізинг фактору, антагоністів альфа- адренорецептора, атиповий антидепресант, антагоніста ММОА або їхні комбінації.

Аспект 36. Спосіб за аспектом 35, у якому вказаний антагоніст ММОА являє собою ескетамін.

Подані нижче приклади наведено з метою полегшення розуміння винаходу, і вони не призначені й не повинні бути витлумачені як такі, що обмежують будь-яким чином винахід, викладений у формулі винаходу, яка наведена нижче.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1

Цей приклад було наведено для визначення фармакокінетики (ФК) плазми й біодоступності твердої дозованої лікарської форми (|5(4,6-диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіролоїЗ,4-с|пірол- 2-ілІ|-(2-фтор-2-11,2,3)|)гтриазол-2-ілфеніл)-метанону (сполука А) після одноразового прийому таблетки порівняно з суспензійною лікарською формою. Також розглядаються ефекти стану після прийому невеликої кількості їжі на швидкість і ступінь біодоступності твердої дозованої лікарської форми й переносимість твердих і пероральних суспензійних лікарських форм. (Ї) Реагенти й параметри тестування

І5(4,6-Диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіролоїЇЗ,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-2-П,2,3|гриазол-2- ілфеніл)-метанон (сполуку А) отримували, як описано в способі В у прикладі 107 у патенті США

Мо 8,653,263, за винятком того, що перекристалізацію проводили з використанням етанолу замість суміші етанолу/2-пропанолу.

Внутрішній стандарт був позначеним ізотопом ІХ(4,6-диметилпіримідин-2-іл)- гексагідропіролоїЇ3,4-с|пірол-2-ілІ|-(2-фтор-2-І11,2,3)Ігриазол-2-ілфеніл)-метаноном, який має таку структуру. (510)

м З -іо й

Оті п ТУ х ї сш яку ! з М. ее ук і

Внутрішній стандарт отримували, як описано в способі В у прикладі 107 у патенті США Мо 8,653,263, за винятком того, що стадію В проводили з використанням міченої ізотопом, проміжної сполуки 92, тобто 2-(4,6-диметилпіримідин-2-іл)октагідропіроло|3,4-с|пірол, солі біс-

НОСІ, яку отримували з використанням міченого ізотопом 2-хлор-4,6-диметилпіримідину такої структури:

СІ зві 17 див

КА

Протягом кожного періоду лікування для вимірювань ФК збирали зразки крові. Зокрема, зразки венозної крові по З мл кожен збирали для визначення концентрації сполуки в плазмі. З використанням фактичного часу взяття крові оцінювали такі параметри ФК сполуки А в плазмі:

Стах - пікова концентрація в плазмі.

Їтах - час досягнення максимальної концентрації в плазмі.

АШбСіа« - площа під кривою "концентрація в плазмі - час" від 0 до ї годин після дозування досліджуваного препарату, розрахована на основі трапецієподібних підсумовувань (час ї - час останньої вимірюваної концентрації Сіахі).

АС» - АОСівзя, екстрапольована до нескінченності, розрахована як АМсСіаен-Ставі / А». л2 - константа швидкості елімінації, яка визначається лінійної регресією кінцевих точок кривої "концентрація в плазмі - час". їх» - період напіввиведення, який визначається як 0,693 / 5».

Сі/Б - загальний кліренс лікарського засобу після екстраваскулярного введення, нескоригований на абсолютну біодоступність, розрахований як доза / АОС».

Уа/Р - уявний об'єм розподілу після екстраваскулярного введення, нескоригований на абсолютну біодоступність.

Рівні сполуки А у плазмі визначали з використанням РХ-МС/МС з використанням обладнання й параметрів, зазначених у таблицях 1-4.

Таблиця 1

Система ВЕРХ

ЗСІ-10 Амр і дегазатором ОСІ-14А

Межі тиску (МПа (фунтів на кв. дюйм)) о Режимвідкачуванняд/ 77777111 Бінарний

Таблиця 1

Система ВЕРХ

Властивості Зпітааи 5ІС--НТс

Об'єм промивання (мкл)

Швидкість промивання (мкл/с)

Швидкість відбору проб (мкл/с)

Час продувки (хв)

Час промивки (с) 11711511 Насоси, / Концнасосав| д/г 9047777711СсС2шС 77717171 250 17711111 Насоси / Концнасосав| д/г 9047777711С1СсС2шС 11717800 171111 Контролер | Стоп | (СС

Таблиця 2

Детектор

Мас-спектрометр АРІ 4000 (АВ Бсіех)

Турбоелектричний іонізатор

Тривалість (хв)

Позитивний МАМ

Поріг інтенсивності (ср5) нн

САЗ 1 (МПа (фунтів на кв. дюйм)) 0,276 (40,0

САЗ 2 (МПа (фунтів на кв. дюйм)) 0,345 (50,0 5000

Температура СС) 60011111

Таблиця З

Параметри залежності від маси

СХР (М 408,2 19000. | 80 | 39 | 13 | з00 (

Внутрішня стандартна сполука 411,2 190,0 39 13 оо

В

Таблиця 4

Порожня матриця 111 Матриця////// | 77777777 Вид | Антикоагулянт/:

ЕДТК

Колонка ХВгідде ВЕН С18 х 2 1500

Таблиця 4

Порожня матриця

Попередня й 5. водою (2000 мл) 2-пропанол: ацетонітрил: вода: мурашина кислота (40: 40:20:01 об.

Розчинник для промивки) об./о6./06./06.) Змішати пропанол (400 мл) з ацетонітрилом (400 мл) з водою (200 мл) і мурашиною кислотою (1 мл розбавлення водою (1000 мл)

Розчинник для диметилсульфоксид: ацетонітрил (50: 50, об./06.) Змішати розбавлення базового : розчину диметилсульфоксид (50,0 мл) з ацетонітрилом (50,0 мл) розбавлення для . : : - 0,1 95 мурашиної кислоти (80,0 мл) у воді з ацетонітрилом (20,0 мл) перевірки системи

Два базові розчини для сполуки А і один базовий розчин для внутрішньої стандартної сполуки В готували, як описано нижче.

Базовий розчин сполуки А: цей розчин отримували розчиненням сполуки А (1,00 мг) у розчиннику для розбавлення базового розчину (10,0 мл)

Базовий розчин сполуки А над кривою: цей розчин отримували розчиненням сполуки А (2,00 мг) у 2,00 мл розчинника для розбавлення базового розчину (2,00 мл)

Базовий розчин сполуки В: цей розчин отримували розчиненням сполуки В (1,00 мг) у 10,0 мл розчинника для розбавлення базового розчину (2,00 мл).

Стандартні базові розчини готували для сполуки А і внутрішнього стандарту, як описано нижче.

Стандартний розчин 1 сполуки А (10,0 мкг/мл): базовий розчин сполуки А (1000 мкл) поєднували з розчинником для розбавлення базового розчину (10,0 мл).

Стандартний розчин 2 сполуки А (1,00 мкг/мл): базовий розчин сполуки А (100 мкл) поєднували з розчинником для розбавлення базового розчину (10,0 мл).

Стандартний розчин З сполуки А (0,100 мкг/мл): базовий розчин сполуки А (10,0 мкл) поєднували з розчинником для розбавлення базового розчину (10,0 мл).

Робочий розчин сполуки В (200 мг/мл): стандартний розчин сполуки В (200 мкл) поєднували з розчинником для розбавлення базового розчину (100 мл).

Зразки готували для тестування за таким протоколом: і. Зразки плазми гомогенізували за кімнатної температури. і. Зразки центрифугували впродовж 5 хвилин за приблизно 2500 х 49 і температури 20 "с. ії. Зразок плазми (50,0 мкл) піпетували в лунку з круглим дном місткістю 1,2 мл на планшеті. їм. Розчинник для розбавлення базового розчину (50,0 мкл) додавали до заготовок, а внутрішній стандартний робочий розчин додавали до всіх інших пробірок. Потім пробірки перемішували впродовж 10 секунд зі створенням вихору. м. У кожну пробірку додавали ацетонітрил (100 мкл) і пробірки знову перемішували впродовж 10 секунд зі створенням вихору. мі. До кожної пробірки додатково додавали ацетонітрил (250 мкл) і пробірки знову

Зо перемішували впродовж 60 секунд зі створенням вихору. мії. Зразки центрифугували впродовж 5 хвилин за приблизно 2500 х 9 і температури 20 "С. мії. Супернатант (50,0 мкл) переносили в лунку з круглим дном місткістю 1,2 мл на планшеті з використанням ліквідатора. їх. Мурашину кислоту (0,1 90; 400 мкл) у воді додавали в кожну пробірку, а пробірки перемішували впродовж 10 секунд зі створенням вихору.

Графіки хроматограм і інтеграцію областей піків виконували за допомогою ПЗ Апаїузі (версія

Апаїубі 1.6.2, МО5 Зсіех, м. Конкорд, Канада). Розрахунки проводили з використанням біоаналітичного ПЗ У/аїзоп 7.3 І ІМ5 (Тпегто Рі5пег Зсіепійіс). (ії) Композиція лікарського засобу

Суспензію, яка містить сполуку А, отримували шляхом відновлення порошку (100 мг сполуки

А) розчином гіпромелози (5 мг/мл) з отриманням пероральної суспензії 5 мг/мл сполуки А.

Гіпромелоза, використовувана для відновлення, являє собою 0,5 У5-ий розчин гіпромелози в стерильній воді для ін'єкцій.

Конкретну процедуру підготовки суспензії приведено нижче: () Порошок, що містить сполуку А, додавали до флакона. (і) Для досягнення бажаної концентрації суспензії до флакона додавали відповідну кількість 0,5 95 розчину ГПМЦ. (ії) У флакон додавали чистий магнітний якір. (м) Оскільки необхідно було суспендувати лікарську речовину, флакон з магнітним якорем поміщали на магнітну мішалку й регулювали швидкість, щоб легенько створити вихор у рідині.

Як тільки було створено легенький вихор, швидкість мішалки збільшували до 2500 об/хв (від приблизно 2400 до приблизно 2600) для досягнення швидкого вихору. (м) Композицію перемішували протягом, як мінімум, від приблизно 24 до приблизно 36 годин. (м) Після перемішування суспензія була готова до використання, і необхідний обсяг відбирали для дозування.

Таблетки, що містять сполуку А, містили компоненти, представлені в таблиці 5.

Таблиця 5 о Моногдратлактози.//////777С|Ї77777777111180111111111Ї11111111111533ССсС

Таблетки готували, як описано на Фіг. 16 і відповідно до вказаного далі способу прямого пресування:

А. Просіювання й змішування 1. Усі матеріали пропускали через просіювальний млин Оцчааго Сотії з використанням сита 071 039К03125 за 1000 об/хв, за винятком магнію стеарату. Послідовність додавання матеріалів на сито була такою: () приблизно Ж» моногідрату лактози; (її) сполука А; (ії) колоїдний діоксид кремнію; (ім) кросповідон;

Зо (м) мікрокристалічна целюлоза; () приблизно половина моногідрату лактози. 2. Суміш змішували протягом 20 хвилин за 20 об/хв. 3. Магнію стеарат просівали через сито Мо 40. 4. Суміш на стадії З змішували протягом 5 хвилин за 20 об/хв.

В. Пресування

Таблетки пресували за допомогою ротаційного преса, оснащеного 7,0-мм круглими дрібними увігнутими пуансонами типу "ЮО" і відповідними штампами. Технологічні параметри наведені в таблиці 6.

Таблиця 6 білого кольору таблетки

Таблиця 6 (ії) Вимірювання параметрів ФК

Було випробувано вісімнадцять суб'єктів чоловічої статі у віці від 18 до 55 років. Суб'єкти не отримували сильнодіючого інгібітора цитохрому450(СУР)ЗА і СУР2С19 упродовж14 діб або впродовж періоду, що менше ніж у 5 разів перевищує період напіввиведення лікарського засобу (залежно від того, що було довше), або сильнодіючого індуктора СУРЗА або СУР2С19 упродовж 30 діб до введення лікарського препарату на день 1 періоду 1.

Суб'єкти отримували одну пероральну дозу 20 мг сполуки А (суспензію або у вигляді препарату з твердою дозою) на день 1 кожного з З періодів лікування. Загальна тривалість дослідження для кожного суб'єкта (включаючи скринінг і візит у рамках подальшого спостереження) мала становити приблизно від 7 до 8 тижнів.

Це дослідження складалося з З фаз: скринінгове обстеження (від 21 доби до 2 діб до введення першої дози), фаза З3-смугової відкритої перехресної терапії з разовою дозою, що складається з З періодів лікування, розділених періодом вимивання тривалістю принаймні 6 діб між дозуванням і візитом у рамках подальшого спостереження (протягом від 7 до 14 діб після введення останньої дози).

Усі суб'єкти були рандомізовані на одне з трьох лікувань:

Лікування А: 20 мг композиції пероральної суспензії сполуки А (натщесерце)

Лікування В: 20 мг твердої композиції сполуки А (натщесерце)

Лікування С: 20 мг твердої композиції сполуки А (після прийому невеликої кількості їжі) (ії) Результати

До природного логарифмічного перетворення Стах і АОС була застосована модель змішаного ефекту. Модель включала послідовність, період, лікування як фіксовані ефекти й суб'єкт Для кожного з параметрів порівняння включали:

Тверду лікарську форму (натщесерце) проти композиції пероральної суспензії (натщесерце)

Тверду лікарську форму (натщесерце) проти твердої лікарської форми (після прийому невеликої кількості їжі)

Після прийому всередину сполука А швидко абсорбувалася й досягала Стах зі середнім значенням їлах у межах від 0,5 до 1,0 години. Після Стах концентрація сполуки А швидко знижувалася моноекспоненці(альним чином (до 12 годин після введення дози). Середні значення ії»; для суспензії (натщесерце) і таблеток (після прийому невеликої кількості їжі) були однаковими (- 2 години). Однак середнє значення і» для таблеток натщесерце було більшим, ніж очікувалося (- 5 годин). Тривалі низькі рівні концентрації в плазмі протягом кінцевої фази були виявлені у деяких пацієнтів, що призвело до отримання значень 1» від 1,9 до 17,3 години.

Див. Фіг. 1-11.

Приклад 2

Цей приклад було виконано в якості багатоцентрового подвійного сліпого дифенгідрамін і плацебо-контрольованого дослідження. Були зареєстровані чоловіки й жінки з діагнозом ВДР у віці від 18 до 64 років включно. При скринінгу у суб'єктів був загальний показник 2 30 за шкалою

І05-Сзо, що відповідало помірній і важкій депресії.

Кров і слину збирали для оцінки біомаркерів, серед іншого. Зразки венозної крові (по З мл кожен) збирали натщесерце з 8:00 до 10:00 для визначення концентрації (5(4,6- диметилпіримідин-2-іл) -гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-2-11,2,3)|гриазол-2- ілфенілуметанону в плазмі й біомаркерів, пов'язаних з активністю імунної системи, вимірювалися активація гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, нейротропних чинників і метаболічних чинників. Також було зібрано зразки крові для оцінки фармакокінетики (ФК).

Зразки плазми аналізували для визначення концентрацій сполуки А з використанням РхХ-

МС/МС. Слину збирали для вимірювання концентрації кортизолу. Концентрації кортизолу в слині були додані в якості біомаркера.

Сорок вісім суб'єктів рандомізували (у співвідношенні 2: 1: 1) на 20 мг сполуки А, 25 мг дифенгідраміну або плацебо д.а. (один раз на добу) увечері протягом 10 діб для жінок дітородного віку (ЖДВ) або 4 тижнів для чоловіків і жінок недітородного віку (ЖНДВ). Суб'єкти отримували ліки у вигляді капсул, що містять 1 таблетку з 20 мг сполуки А, 1 таблетку з 25 мг дифенгідраміну або плацебо. Чоловіки й ЖНДВ приймали по 1 капсулі щовечора перед сном від дня 1 до дня 28. ЖДВ приймали по 1 капсулі щовечора перед сном від дня 1 до дня 10. На день

З і день 14 було проведено 2 візити в рамках подальшого спостереження

Для оцінки симптомів депресії оцінювання проводилися при скринінгу і під час дослідження.

Зокрема, симптоми депресії було визначено з використанням інтерв'ю Міпі ІпіегпабіопаїЇ!

Меигорзуспіайіс Іпіегмем (Короткий міжнародний нейропсихіатричний опитувальник) (МІМІ) 6.0 або шкали Гамільтона для оцінки депресії-17 (НОМВ517). Крім того, було проведено полісомнографію (ПСГ), для кількісного визначення етапів сну, включаючи затримку настання стійкого сну (І 5Р) і загальної тривалості сну (Т5Т). Після цього симптоми депресії оцінювали в дні 11 і 29 під час лікування, і в дні З і 14 після лікування. ПСГ реєстрували протягом ночі після введення першої й десятої доз досліджуваного препарату. () Дозування

Було виявлено, що сполука А є активною при пероральному введенні селективним антагоністом рецептора орексин-2. Після перорального введення 20 мг сполука А демонструвала короткий час до максимальної концентрації в плазмі (Ттах « 1 години) і характеризувалася коротким періодом напіввиведення (2-3 години). Введення сполуки А в денний час викликало сонливість у здорових суб'єктів, тоді як введення в нічний час зменшувало затримку настання стійкого сну (І Р5) і подовжувало загальну тривалість сну (Т5Т) у суб'єктів з безсонням. Величина впливу сполуки А на ГРЗ і Т5Т безпосередньо пов'язана з рівнем безсоння на вихідному рівні. Див. Фіг. 12-15.

Введення в нічний час (протягом 30 хвилин перед сном) призводило до переривчастого впливу сполуки А на плазму. Таким чином, було продемонстровано, що повторне (10 діб) введення дози не приводило до накопичення. (ї) НОН5/НАМ-Ов

Загальний бал НОМ: розраховували шляхом підсумовування 17 елементів оцінки, отриманих під час дослідження. Загальний бал НОК5:7 варіюється від 0 до 52, причому більш високі бали вказують на більший ступінь депресії. Щоб виправити можливий вплив досліджуваного препарату на сон, позиції, пов'язані зі сном, видаляли з НОМ517 для розрахунку адаптованої до елементу сну НОК5. Відповідно, скоригований загальний бал за шкалою

НОВІ? розраховували шляхом підсумовування балів за елементами, виключаючи 3 питання

Зо стосовно безсоння (4-Іпвотпіа Еапу, 5-Іп5отпіа Мідає та б6-Іп5отпіа Іаге). Скоригована загальна оцінка НОК5:7 варіюється від 0 до 46. Аналізували підшкалу з 6 елементів з НОК5Б17 (НАМ-О56), яка надала інформацію для основних депресивних симптомів і чутлива до відповіді на лікування. Ці шість елементів включали пригнічений настрій, почуття провини, роботу й інтереси, психомоторну відсталість, психічну тривожність і загальну соматику (втому й болі).

Таблиця 7

Середня оцінка х стандартне відхилення

М -12 М -22 М -13

Загалом за Зміна в день 11

НОВІ? порівняно з вихідним | -3,6 (4,03) -5,5 (3,86) -4,1 (3,66) рівнем

Середня я скоригована Зміна В день 11 й оцінка НОБ517 порівняно з вихідним -2,3 (3,03) -4,5 (2,76) -2,3 (2,81) рівнем

Результати в таблиці 7 показують, що поліпшення загальної оцінки за НОК5Б:17, що спостерігається після введення 20 мг сполуки А, в основному не пов'язане зі змінами сну (-5,5 проти -4,5 бала), тоді як зміни, пов'язані зі сном, виглядають більш важливими для дифенгідраміну (-4,1 проти -2,3).

Оцінку НАМ-ЮОє розраховували шляхом підсумовування балів за б елементами, і вона коливається в діапазоні від 0 до 22. Більш високі бали вказують на більшу тяжкість основних симптомів.

Таблиця 8

Середні оцінки х стандартне відхилення

Оцінка Час Плацебо Сполука А 20 Дифенгідрамін 25 мг (М - 12) М - 22 (М - 13) середня оцінка

НОВ5:7 показника Зміна в день 11 тривожності/сомати- | порівняно з вихідним) -0,8 (1,40) -1,6 (1,50) -0,9 (1,12) зації рівнем

Середнє значення Зміна в день 11

НАМ-Ов порівняно з вихідним -1,5 (2,15) -3,8 (2,223)7 -1,8 (2,01) рівнем

Результати, наведені в таблиці 8, показують, що зміна порівняно з вихідним рівнем відносно фактора тривожності/соматизації НОК5 не пояснює спостережуване поліпшення показників

Б депресії в групі сполуки А. Однак основні симптоми депресії (за НАМ-Оє) все ж пояснювали спостережуване поліпшення показників депресії в групі сполуки А. (ії) Полісомнографія

Вплив досліджуваного препарату на параметри полісомнографії (ПСГ) оцінювали протягом ночі в дні 1/2 і 10/11. Крім того, ПСГ реєстрували до й після вимушеного пробудження вночі в день 5/6. Робили два скринінгові записи ПСГ, а базові значення розраховували як середні значення, зареєстровані при скринінгу! і 2. (а) Загальна тривалість сну (Т51Т)

Т5Т визначається як загальна кількість хвилин, проведених у фазі швидкого сну (КЕМ) і фазі повільного сну. Порівняно з плацебо, як сполука А, так і дифенгідрамін збільшували Т5Т протягом ночі на день 1/2. Через збільшення Т5Т у суб'єктів, які отримували плацебо в день 10/11, відносний ефект сполуки А й дифенгідраміну був менш вираженим. Див. таблицю 9. Хоча загальна досліджувана популяція не відповідала критеріям безсоння (ТТ « 360 хвилин), в окремих суб'єктів значення Т5Т на вихідному рівні знижувалися до 263 хвилини. Таким чином, популяція була змішаною відносно наявності безсоння.

Таблиця 9

М -12 М - 22 М-13 вихідним рівнем вихідним рівнем

Ефект сполуки А на Т5Т пропорційний тривалості Т51Т на вихідному рівні (Фіг. 13). Однак не спостерігали взаємозв'язку між величиною зміни ГР5 і поліпшенням основних симптомів депресії (Фіг. 15), що підтримує ефект антидепресанту незалежно від впливу на безсоння. (5) Затримка настання стійкого сну

ГРЗ визначається як час (у хвилинах), що минув від вимикання світла до 10 хвилин безперервного сну. Порівняно з плацебо, як сполука А, так і дифенгідрамін помірно зменшували

ІГРБ5 протягом ночі на день1/2. Через зменшення І! РБ5 у суб'єктів, які отримували плацебо, протягом ночі в день 10/11 відносний ефект сполуки А й дифенгідраміну був менш вираженим.

Зо Див. таблицю 10. Загалом досліджувана популяція характеризувалася подовженою (» 20 хвилин) І РБ. Як і для Т5Т, популяція була змішаною відносно наявності безсоння на вихідному рівні з величинами І Р5 зниженими до 4,5 хвилини.

Таблиця 10

М -12 М - 22 М-13 вихідним рівнем вихідним рівнем

Ефект сполуки А на І РБ5 пропорційний тривалості І Р5 на вихідному рівні (Фіг. 12). Однак не спостерігали взаємозв'язку між величиною зміни ГР5 і поліпшенням основних симптомів депресії Фіг. 14), що підтримує ефект антидепресанту незалежно від впливу на безсоння. (м) Суть винаходу

Ці результати показують, що порівняно з плацебо й дифенгідраміном ефект антидепресанту сполуки А був більшим і клінічно значущим. Несподівано було виявлено, що ефект сполуки А значною мірою був пов'язаний з впливом на основні симптоми депресії й загалом не пов'язаний з його впливом на елементи, пов'язані зі сном. Ефект антидепресанту підтримувався принаймні впродовж 14 діб після припинення лікування. Важливо відзначити, що поліпшення відзначалися вже на день 11 (перша оцінка) і зберігалися після припинення лікування.

Приклад З

Цей приклад було приведено для ілюстрації того, що сполуку А можна використовувати в допоміжній терапії. Зокрема, суб'єктам з діагнозом ВДР вводили сполуку А (ї) у якості монотерапії й (ії) у поєднанні з відомим антидепресантом і оцінювали симптоми депресії суб'єктів із використанням шкали НОК517 і НАМ-Об6

У групі 1 тридцяти семи суб'єктам випадковим чином (у співвідношенні 2: 1: 1) призначали мг сполуки А, 25 мг дифенгідраміну або плацебо д.а. ввечері протягом 10 діб. У групі 2 десяти суб'єктам випадковим чином (у співвідношенні 2: 1: 1) призначали 20 мг сполуки А, 25 мг 20 дифенгідраміну або плацебо д.а. ввечері протягом 10 діб. Кожен суб'єкт у групі 2 також приймав призначену своїм лікуючим лікарем кількість антидепресанту, обраного з дулоксетину, циталопраму, пароксетину або сертраліну. Для оцінки симптомів депресії в обох групах проводили незалежні оцінювання під час скринінгу й у день 11, тобто через одну добу після дослідження, використовуючи НОМ: і НАМ-ЮОє6, як описано в прикладі 2. Результати оцінювання наведені в таблицях 11 і 12. У таблицях 11-12 Ж позначає розмір ефекту Коена, " позначає Р « 0,05 (статистично значимий), а 7" позначає Р «0,01.

Таблиця 11

Середні оцінки 5 СВ

Група

Оцінювання Час Плацебо Сполука А 20 Дифенгідрамін 25 мг (М - 6) М- 18 (М - 11)

Зміна в день 11 порівняно з -2,5 (4,14) -5,1 (3,97) -4,2 (4,00)

НОВ517 вихідним рівнем

Розмір ефекту сполука А проти -0,64 плацебож

Зміна в день 11 порівняно з -1,4 (3,29) -4,3 (2,97) -2,1 (3,02)

Скоригована НОК5 вихідним рівнем

Розмір ефекту сполука А проти -0,93 плацебо?

Таблиця 11

Середні оцінки 5 СВ

Група

Й М -18 Й

Зміна в день 11

Фактор порівняно Кк -0,68 (1,49) -1,6 (1,65) -0,68 (1,17) тривожності/соматизації ВИХІДНИМ рівнем

Розмір ефекту

Є НИ плацебо? дело мет | звохи меж порівняно з -0,68 (2,25) -3,6 (23337 -1,7 (2,15)

НАМ-Ов вихідним рівнем в І ШИ МОЛ сполука А проти -1,22 плацебо?

Таблиця 12

Група2 ля дет (М - 4) щи (М -2)

Зміна в день 11 порівняно з -5,68 (3,20) -7,0 (3,37) -3,5 (0,71)

НОВ517 вихідним рівнем в т ШИ ЕС МОН сполука А проти -0,37 плацебо?

Зміна в день 11 порівняно з -4,3 (0,96) -5,5 (1,29) -3,5 (0,71)

Скоригована НОК5 вихідним рівнем в ШИ ЕІ НОМ сполука А проти -1,06 плацебо?

Зміна в день 11

Фактор порівняно Кк -1,0 (1,41) -1,68 (0,50) -1,5 (0,71) тривожності/соматизації вихіднИМ ріВНЕМ

Розмір ефекту

Є НИ плацебо?

ТОВ ШЕ порівняно з -3,0 (0,82) -4,8 (1,50) -2,0 (1,41)

НАМ-Ов вихідним рівнем в МИ МИСІ МОН сполука А проти -1,49 плацебо?

Ці результати показують, що сполука А демонструє антидепресантну ефективність у суб'єктів, які не отримували лікування, і суб'єктів, які отримують антидепресанти, з ВДР, що підтверджує її ефективність у якості монотерапії й допоміжної терапії.

Розкриття кожного патенту, патентної заявки й публікації, процитованої або описаної в цьому документі, у повному обсязі включене до цього документа шляхом посилання.

Фахівцям у цій галузі буде зрозуміло, що в переважних варіантах втілення цього винаходу можуть бути зроблені численні зміни й модифікації й що такі зміни й модифікації можуть бути зроблені без відхилення від суті винаходу. Тому передбачається, що наведена нижче формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти, які перебувають у межах істинної сутності й обсягу винаходу.

Claims (32)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування депресії у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (1): й х М й ще ро ще и я ев це я ,() де: В' являє собою Сі-лалкіл; В2 являє собою Сі-лалкіл; ВЗ являє собою Н або галоген; а В" являє собою Н або С.-лалкокси; або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суб'єкт не страждає від безсоння або у нього не діагностоване безсоння.

3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що ВЗ являє собою галоген.

4. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ВЗ являє собою фтор.

5. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що В" являє собою Н.

6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що В" являє собою С:-4алкокси.

7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4 або п. 6, який відрізняється тим, що В" являє собою метокси. Ко)

8. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ВЗ являє собою Н.

9. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ЩВ' являє собою СНвз.

10. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що В? являє собою СНз.

11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2- іл)у-гексагідропіроло|З,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-11,2,3)гриазол-2-ілІфеніл)метанон або його фармацевтично прийнятну сіль.

12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2- іл)у-гексагідропіроло|З3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-11,2,3)|)гриазол-2-ілІфеніл)метанон.

13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою гідрохлорид (5-(4,6- диметилпіримідин-2-іл)-гексагідропіроло|3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-(11,2,3|триазол-2- іл|Іфеніл)метанону.

14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2- іл)угексагідропіроло|З3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)уфеніл)метанон або його фармацевтично прийнятну сіль.

15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука являє собою (5-(4,6-диметилпіримідин-2- іл)угексагідропіроло|3,4-с|Іпірол-2(1Н)-іл)(4-метокси-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)феніл)метанон.

16. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполуку вводять уночі.

17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполуку вводять щоденно.

18. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сполуку вводять перорально.

19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ефективна кількість сполуки становить від приблизно 10 до приблизно 40 мг.

20. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що ефективна кількість сполуки становить приблизно 20 мг.

21. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що депресія включає в себе великий депресивний розлад, депресію, пов'язану з біполярним розладом, або резистентну до лікування депресію.

22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що депресія являє собою великий депресивний розлад.

23. Спосіб за будь-яким із пп. 1-21, який відрізняється тим, що депресія являє собою резистентну до лікування депресію.

24. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що додатково включає введення другого антидепресанту.

25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що другий антидепресант являє собою селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну або їхні комбінації.

26. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що депресія являє собою великий депресивний розлад.

27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що сполука являє собою (|5-(4,6-диметилпіримідин- 2-іл)-гексагідропіроло!|З3,4-с|пірол-2-іл|-(2-фтор-6-П1,2,3|гриазол-2-ілуфенілуметанон або його фармацевтично прийнятну сіль.

28. Спосіб за п. 27 який відрізняється тим, що додатково включає введення другого антидепресанту.

29. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що додатково включає введення другого антидепресанту, де другий антидепресант являє собою селективний інгібітор зворотного Зо захоплення серотоніну, інгібітор зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну або їхні комбінації.

30. Спосіб за п. 28 або п. 29, який відрізняється тим, що ефективна кількість сполуки становить від приблизно 10 до приблизно 40 мг.

31. Спосіб за п. 28 або п. 29, який відрізняється тим, що ефективна кількість сполуки становить приблизно 20 мг.

32. Спосіб за п. 30 або п. 31, який відрізняється тим, що сполуку вводять щоденно. йно и в

Ж. 00 ж мг осускензійної лікарської г ши 7 форми нанесене М 17 Е | БО ше ! повна - й с. ЗО ме твердої лікхрської в З Й форми натшессвцеі М 1 х «пк е | Між увеуюмя кЗОСЬКОЇ фвхима БО, В знстя прийсвху невелнкої : на ле ! ісля прийому невотнуюї : ЗИ щі | кЕлКОсті ТЯ КМ с З - Кв ка ; : З і оте що ше і я о Вщ ш в ню Ку ! Час (кал)

Фіг. 1

НЩИЩИ і мг суєреки Яні ліхаревиоє еО ВК и й ану пржеуресеинив М я 1 ях і Н Чоримкуя НЕСЕ КерВ че У З : "А Е кеди ння і їні а ек ЗК мг врееровії Вікжрсьх х г | 7 форма наттесерцей Ме 7 Я а ж ве ох ші І я ! У 20 му твержої лікарськох форми - ї З | с. я і Є І да ще г Я після прийме невеликої Е - ї їх й кільки і Же 1 х ї Б ж ІЗ Ех й їі й - - ОН я Ж - я : я В ! щі -

їх . КЕ ЕЕ ШІ ж У егфнннннвлам юн у не Кк кн днк Кндннн ік к кк ккд лносухкчялний о Ще х їв я КУ 50 ЗЕ «Час ігоі

Фіг. 2 НС ВАЖМНЯ з ЗО ме суслі стола й вгюееерте ї се їх ех н"яинисониншшишашнниини ; «ЖЕ Ж З : и НН: : Ов і б Е ща док щ ЯК осн о: ож ВЕК ВЕ У КМ й

- В. щ-оОТ В ЩОБ зва ОХ : ш ЗМ 5 Щот ю ї Ж В х : 2-х МУ І хи КБУ Н з в В У і : ша й шк ї ЩІ «осонеереея БНО водню форекс рою нки ричні часом

Фіг. З

«НКУ ВАННЯ хх 0 вкк суєті сивою ла натиресерне « | ! Б ш Х Ех от М і з Ш КО ! їжи ОО я ; ЖОЛЕ оздн 1 НЬЮ ш х МК я бо, щоот їх «ОХ, че ! ше Е. КК с во І: У ть, що ! У м Е БЕ З я : шк З хх з. з М й Ме х І хх і: . Я х я З Я Її меру тету пкокронорчнеопревекроноеодооне норі крволонидекно Часгоз)

Фіг. 4 ЛІКУВАННЯ - М ме творчої лікарської форма снпелуюин А натижееурце ї Ю сорту он ОСТЕР ксотююческткєннкх - Нв ш є В щош А з Ж З Е Осн Ї Ек я щу ! - об А В : шО ООН ОВО і Я м ій Ж ах Е шо ЗВ ! ши ни пиши мин НЕ Час ітежі

Фіг. 5

КУВАННЯ є: 0 ма вро оислретьоовй ферма ель о зелених З КЗ т ї не, ЖК Б Во о, ЩО КЕ: Я ОО З о фе не І. -х не шов 0010000 КО ' щ : кс а ї як ї шо Час (годі

Фіг. 6 АКУВАННЯ з і му твер лікарської ферми сполуки й після прийому невеликої кількості Та 1, десоссюссоосооюооввюююсяк как кА ЖК пт тин НИ | іі юю - НН Ж І 5 я Ве ЕЕ ще ко і й шо 5 т: БИ ше фі З: ш що ВУ й х що- і ке -Е й Зх Час (год)

Фіг. 7

АІКУВАННЯ зх чу тверхої лікарської форм сполуки А нієзя прийниту невелякої кількості їжі й 1 РИН ж НЕК ох шо ж ще ше ЯК ян ік З о в ш шо хх - що її ле че о ї Х х ше в Е - В | Е у Бе а і ХА мя дО мих : хх З ча - -Е Її 6 о у: У У - і я шшшша иннн НУ г. ів а Ех Б а Часгоя)

Фіг. 8 12 туеннтююснях собою : й мч Е. а і ЗАМ і Су в й хі еко г : кН а е г с -ч ; ш | я. 1 ГІ : рей Е 5 х ї- що ї ГО кіту ЕС ї ХІД ї . ї гу нн НН Я уєввез мно ЧБеаераа вер сбвожрехка Зікарнська зКІкекревкя окон ВАЗ оВеАЕВ: Звелриядтє 0 ЕВзееВНОВІІУ За ФЕВВЕ зіажеяесєрнке ЗВУКУ КАК 0 вв КЕ «НЕХВАННЯ

Фіг. З

ВЖК рн Й Кіно ; п-6й ; х | а

У . їх е | г . Я сш в КМЗ ак Е х зак МО с Ті ї ї і Е З З в Я й ї і і Н Я дез ее вне Звтаа 0 твержв лікаря дікзрсвна лікнревиз френме: зейсов фоузка чверть 0пОдНЕНхяу вереск квйлктввекеукняе зе хвееевии 0СКЕьКе КІ КУВАННЯ

Фіг. 10 КО нн нн ЩЕ і я Е, й ї я щНЮ- я з г а г і хе : І ме ; песен : но й і. я з з г з Е сао ке «Е ї дОв- і | і. ї

;. з х а ! ІЗ : нн нм нн он Кос те ема ЯХвернзв. Твераа ліньки Зікарнеька знкирськи Дер ев фсрев орех Уеа ВЕД ЕЕВеКак МеВ ЕНН НТШ еСерМНУ двікдзаеєєрве вічка їі КУВАННЯ

Фіг. 11

Бе вана сяйва я НЕ хви пезперервного нт НЕ, з хв Е Геник ки ннннннннннннни ж зиічі ех ск ке ле Ж Мод т ту що Сея: от -,оо - Е їв що і шк о З СО що | ож зах КИ іх Ї ше БО В т В ; що В оцю ї КО МЕ КЕ Дні зе

Фіг. 12 Загьльна привалість вх у е» хв ш БЕ 2 БЖ МОУ хо і - в | х - вч І БО Озо3 ще ! З | ще ще хо В, У Я 5 й гу у і ни ШИ в. я «М В і МИ -10- й нн В СЕЗ МИС З ЗК СЕ ще Вихідні рівень

Фіг. 13

Снінка НАМ ЕІ

Ж . я З а 5 с | а ХХ 4 | тя Ге ш ІЗ Ши не і дж в ез т г жк 5 г -- Б 5 а і щ ! 5 ї ши - І ї ши -Не «а в за Зміна ГЕ вохнвнано х вихідним вне на зень МИ

Фіг. 14 Овінка НАМАВЬ Кз 5 Е - го Е з че ше ов д щої ккжужту пн В 8 ій Е ! вне ! ш ї в а сш Ж Ф вк в З ж І шо шо ж в - Е -- в ов ва БУ ! я : ООо І: Но Зміна Б перівнико з вахіанм рівнем на ень НУТ

ФІГ. 15 і Нолевина кіжькоєяЕ Е Шрохід через : : мовогідрату лакто: жав Свааоее і нн ж ммащмоашмою, и: ; он, МИ ЄСпалука А ; ї" нн І Іо АНкрокурнезалічна цезньнза РН 10 ! - Бннід через і Кросновізевн В С й зварна Сіон і Колаїзний жюкеня | З і хремнію | ши рекет янкочюсну пекан а : ПНолевниз кількості Гщ шк Нрохія через ; менамійратх леказно : меня Сайко ; о в Мсскестееессетюсссскск осо ссєеюсюовогосьюстєссЯ нини пи Е ЗайнУВНН : в блендері ЇРС і Конан мритнт коню З ; х Ро ПЕресревя вав чере. ! Міаенінь стей ря нення ре ПД в і ї і вібранійне сито ! 1 посссккикиктнинк ї й : ванни нн і МНН уУВаНЯ ! : в бленлеві ІС ; нн шшесеєсня-яй Е Нреервання . З нут ттуптттутттоттестнтнчннно

Фіг. 15