UA124848C2 - Застосування інгібіторів хімази для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріозасоційованого фіброзу, аденоміозу, ендометріозасоційованого болю - Google Patents

Abstract

Заявка стосується застосування біциклічно заміщених урацильних похідних, як таких або в комбінаціях із іншими активними речовинами для лікування і/або профілактики, зокрема для лікування і/або профілактики запальних і фіброзних захворювань, для лікування ендометріозу, асоційованого з ендометріозом фіброзу, аденоміозу та асоційованих із супроводжуваним ендометріозом болів, а також післяопераційного перитонеального фіброзу і спайкоутворення.

Description

асоційованого з ендометріозом фіброзу, аденоміозу та асоційованих із супроводжуваним ендометріозом болів, а також післяопераційного перитонеального фіброзу і спайкоутворення.

Дана заявка стосується застосування біциклічно заміщених урацильних похідних, самих по собі або у комбінаціях з іншими активними речовинами для лікування і/або профілактики, зокрема для лікування і/або профілактики запальних і фіброзних захворювань, для лікування ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу та асоційованих («Кіз ендометріозом болів, а також післяопераційного перитонеального фіброзу і спайкоутворення.

При багатьох захворюваннях локальне запалення призводить до утворення фіброзу.

Фіброзом називають патологічне розростання сполучної тканини у тканинах і органах людей і тварин, головним компонентом яких є колагенові волокна. Утворення фіброзів, якщо воно стосується двох різних тканин або органів, з'єднує їх між собою, що спричиняє виникнення спайок, які можуть обмежувати функцію органів. Зокрема, для лікування і/або профілактики таких захворювань із локальним запаленням і фіброзоутворенням придатні описані у даній заявці інгібітори хімази, оскільки вони перешкоджають вирішальному патомеханізму тучних клітин.

Тучні клітини є ключові клітини індукції та і регуляції запальних процесів. Спільними для всіх тучних клітин незалежно від видів і локалізації є такі характеристичні ознаки: вони експресують мембранні рецептори ЕсєКІ (для ІДЕ (імуноглобуліну Е)) і Кї (для5СЕ (фактора стовбурових клітин, англ. 5ієт сеї Тасіог)). вони продукують метахроматичні цитоплазматичні гранули, які містять преформовані медіатори, такі як гістамін, протеази і протеоглікани.

Тучні клітини людини можна розділити на триптаза- і/або хімаза-позитивні популяції.

Активізовані тучні клітини відіграють важливу роль в процесі загоєння ран і запальних процесах, наприклад, при утворенні фіброзів на ранах, ангіогенезі і серцеве ремоделювання (Міуагакі еї а!., Рнаптасої. Тег. 112 (2006), 668-676; ЗпПпіоїа єї аї., У. Нурепепв. 21 (2003), 1823- 1825). Хімаза-позитивні тучні клітини можуть також відігравати важливу роль у судинному ремоделюванні дихальних шляхів при астмі. Підвищену кількість тучних клітин було виявлено у ендобронхіальних біопсіях пацієнтів, що страждали на астму (7апіпі єї аї., ). АПегау Сіїп.

Іттипої. 120 (2007), 329-333).

Поряд із функцією при астмі та серцево-судинних захворюваннях активізованим хімаза- позитивним тучним клітинам приписують важливі патофізіологічні функції в інших запальних

Зо захворюваннях (Неизвіоп еї аї!., Ве. У. Рпаптасої. 167 (2012) 732-740), прикладом є ендометріоз (Най, Іпу пат. 26 (2015) 1-10).

Патомеханізм хімаза-позитивних тучних клітин у таких захворюваннях слід відносити на рахунок вивільнення активної хімази. Після активізації тучних клітин відбувається вивільнення хімази у позаклітинний матрикс та її активізація. Хімаза є схожою з хімотрипсином сериновою протеазою, яка як макромолекулярний комплекс із гепарин-протеогліканами накопичується у секреторних везикулах тучних клітин. Як протеаза, хімаза розщеплює ряд субстратів. Хімаза задіяна у різних фізіологічних процесах (активізація прозапальних цитокінів, рекрутування імунокомпетентних клітин, фіброз і спайкоутворення (Реїег єї аї. 95. 2007, Адм Іттипої. 167- 255). Усі ці процеси мають патологічний характер, також при ендометріозі та післяопераційному фіброзоутворенні.

Хімаза спричиняє деструкцію білків міжклітинного матриксу, таких як фібронектин, проколаген і вітронектин, та відривання фокальних спайок. Вона спричиняє активізацію і вивільнення ТОЕВ (трансформуючого фактору росту бета, англ. ігап5їогтіпу дгоули Тасіог Беїа) із його латентної форми, який відіграє важливу роль в утворенні перитонеальних спайок і фіброзу після операцій, а також у ендометріозі. Дія хімази призводить до вивільнення і активізації цитокіну інтерлейкін-ї бета (І/-1ф8), який є основним медіатором прозапальних реакцій (І оре2-Савів)|оп еї аї., СуїюКіпе Столи Расіог Вему. 22 (2011) 189-95). Завдяки активізації інтерлейкіну-і1 бета відбувається сенситивізація нервових клітин і разом із цим виникнення відчуття болю. Інші прозапальні цитокіни також активізуються під дією хімази. Внаслідок цього відбувається рекрутування імунокомпетентних клітин, які збільшують запалення локально в тканинах. Таким чином, хімаза задіяна у посиленні запалення, виникненні болю, рекрутуванні імунокомпетентних клітин і утворенні спайок. Хімаза описана як можлива фармакологічна мішень для лікування запальних захворювань (Неизюп еї аї!., Вг. ). Рпагтасої. 167 (2012) 732- 740).

Можливість застосування інгібіторів хімази для лікування різних хвороб було підтверджено результатами численних досліджень на тваринах. Так, шляхом інгібування хімази можна було зменшити утворення перитонеальних спайок у хом'ячків як моделі (ОКатоїйо еї аї, У. 5иг9. Вев., 107 (2002) 219-222 і ЕепіїЇ апа 5їіегії. 77 (2002) 1044-1048). Вдалося також підтвердити, що шляхом інгібування хімази можна зменшити запалення у моделей набряків кінцівок (Стгесо еї аї., 60 У Мей Спет 50 (2007) 1727-1730; Магуапої еї а), Ат У Везріг Сіїї Саге Меа 181 (2010) 247-253).

Бета-кетофосфат, інгібітор хімази, блокує утворення І/-18 і перешкоджає міграції запальних клітин у моделі перитоніту (Сагаміїа еї а/!., У Віої Снет 280 (2005) 18001-7).

Ендометріоз є запальним захворюванням (І оив56е УС еї аї., Егопі Віовсі. А (2012) 23-40), яке характеризується ростом ендометріальної тканини (ураженням) поза Самит ЦШіегі у черевній порожнині та наявністю периферійних нервових закінчень поблизу уражень (МекКіппоп еї аї.,

ТгепазЕпадостіпоїб: Меїар. 26 (2015) 1-10). Характеристичним для ендометріозу є утворення запального оточення у черевній порожнині, яке часто супроводжується фіброзом і спричиненим цим утворенням спайок. Головними симптомами цього захворювання є болі.

Запалення вважають можливим важливим патомеханізмом ендометріозу і причиною болю, асоційованого з ендометріозом (І айх-ВієпІтапп еї аї., Ттепав іп Рнаптасої 5сі. 36 (2015)270- 276).

Ендометріоз стандартно лікують гормональною і/або знеболювальною терапією. Як немедикаментозну терапію застосовують оперативне видалення ендометріозних уражень і фіброзів.

Гормональна терапія спричиняє зниження рівня естрогену, який розглядають як суттєвий фактор при утворенні і підтримуванні ендометріозу. Найважливішими активними речовинами у гормональній терапії ендометріозу є: гестагени, такі як метоксипрогестеронацетат, левоноргестрел, дидрогестерон і дієногест.

Введення можна здійснювати як перорально (наприклад дієногест у продукті Мізаппеф)), так і локально (наприклад левоноргестрел за допомогою внутрішньоматкової системи); однофазні комбіновані препарати естрогену-гестагену, такі як, наприклад, у пероральних контрацептивах (протизаплідні таблетки), які при безперервному застосуванні спричиняють відновлення слизової оболонки матки і зменшення болю, аналоги гонадотропін-рилізинг- гормону (СпАН), які блокують вісь гіпоталамус-гіпофіз і знижують рівень естрогену в діапазоні, зазвичай очікуваному для жінок у постклімактеричному періоді. Це такі скарги, як припливи, порушення сну, сухість піхви, атрофія кісток і коливання настрою.

Гормональні контрацептиви (протизаплідні таблетки) і внутрішньоматкові системи, що вивільняють левоноргестрел (внутрішньоматкові песарії), не допущені для лікування ендометріозу в Німеччині. Тому їх терапевтичне застосування здійснюють поза дозволеним діапазоном показань (англ. ої Іабе!).

Усі описані засоби гормональної терапії після припинення застосування призводять до поновлення симптомів, тому їх необхідно застосовувати протягом дуже довгого часу, що є можливим не для всіх. Зокрема, деякі засоби для гормональної терапії, такі як, наприклад, аналоги СпАН, спричиняють минущий стан, як у клімактеричному періоді, із відповідними супровідними явищами. Наприклад, пацієнтки страждають на припливи, порушення сну, коливання настрою, втрату лібідо і атрофію кісток (остеопороз), внаслідок чого довготривала терапія понад 6 місяців є важкою.

Довготривала терапія гестагенами або протизаплідними таблетками у багатьох жінок внаслідок впливу на аутогенний гормональний цикл призводить до побічних ефектів, таких як головний біль і психічні зміни. Крім цього, багато пацієнток стають резистентними до гормональної терапії протизаплідними таблетками або гестагенами.

Для лікування від болю можна застосовувати знеболювальні засоби, такі як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен або диклофенак. Знеболювальне лікування внаслідок побічних ефектів на нирки і шлунок, а також серцево-судинну систему, завжди можна застосовувати лише короткочасно та після докладного обговорення із лікарем.

При оперативній терапії, наприклад із застосуванням електричного струму, лазера або скальпеля, намагались, наскільки це можливо, повністю видаляти вогнище ендометріозу.

Втручання здійснювали переважно шляхом лапароскопії, іноді виникала необхідність у лапаротомії. При переконливих результатах досліджень іноді доводилося видаляти також частину яєчника або фалопієвої труби. Після оперативного видалення ендометріозу часто протягом тривалішого періоду відбувалося поновлення захворювання.

Тому існує нагальна потреба у нових засобах терапії для лікування ендометріозу, які можна застосовувати протягом довготривалого періоду без описаних вище побічних ефектів.

При ендометріозі тучні клітини, і зокрема хімаза із тучних клітин, також задіяні у патофізіології: порівняння ендометріоїдних уражень із ендометрієм свідчить про значно збільшену кількість активованих тучних клітин в ендометріоїдних ураженнях (Зидатаїйа еї аї., у.

Вергод. Іттипої. 53 (2005) 120-125); Рцімага еї аї, У. ої Нергод. Іттипої. 51 (2004) 341-344).

Значне збільшення кількості активованих та експресуючих хімазу тучних клітин описане поблизу перитонеальних нервів і в глибоко інфільтруючих ураженнях в ендометріозі (Апаї еї аї.,

Еепії.егетії. 86 (2006) 1336-1343). У перитонеальних спайках також проявляється збільшення кількості тучних клітин (Хи єї аї, Апп. 5игу. 236 (2001) 593-601).

Тучним клітинам приписують важливу патофізіологічну роль в ендометріозі (Кітспрої еї аї.,

Ехреп Оріп Тнег Тагоеїв, 16 (2012) 237-241; Най, Іпі У ІпПат. 26 (2015) 1-10).

Тучні клітини в ендометріоїдних ураженнях є хімаза-позитивними (Апаї еї аї., Репії. еіегі!. 86, 2006, 1336-1343). При цьому типова для тучних клітин експресія хімази в ендометріоїдних ураженнях значно збільшена порівняно зі специфічною для тучних клітин експресією хімази в ендометрії (Рашіа евї аї., У Мої НізіоАО (2015) 33-43).

Утворення післяопераційного перитонеального фіброзу і спайок спричиняється перитонеальними операціями, наприклад, лапароскопією або лапаротомією. При цих операціях часто відбувається пошкодження тканин в органах і в результаті утворення локальних джерел запалення. Ці локальні запалення в очеревині призводять до утворення фіброзу і з'єднання органів фіброзною тканиною, тобто спайками. Спайки органів у черевній порожнині можуть погіршувати функції органів і, таким чином, зокрема призводити до субфебрильної температури, кишковій непрохідності та хронічних болів у животі.

Сьогодні для профілактики таких побічних ефектів операцій у черевній порожнині в процесі оперування застосовують фізичні бар'єри для зменшення спайкоутворення. Проте, це можливо лише безпосередньо в процесі операції і тому діє лише короткочасно. Для більш довготривалої профілактики післяопераційних фіброзів і спайок можуть бути застосовані медикаменти, такі як, наприклад, кортикостероїди або інші сильні імунодепресанти, які пригнічують імунну систему та активність клітин сполучної тканини. Проте, застосування цих медикаментів пов'язане із сильними побічними ефектами, такими як так званий синдром Кушінга, підвищення кров'яного тиску, збільшення цукру крові та підвищення схильності до інфекцій.

Тому існує нагальна потреба в нових засобах терапії для профілактики післяопераційних фіброзів і утворення спайок, які придатні до довготривалого застосування і позбавлені вищеописаних побічних ефектів.

Ї тут експресована тучними клітинами хімаза має особливе значення для патофізіології. Так, шляхом інгібування хімази можна зменшити утворення перитонеальних спайок у дослідженнях на моделі у хом'ячків (ОКатоїйо евї аї, У. 5!иг9. Вез., 107 (2002) 219-222 і ЕвїїЇ апа ететії. 77 (2002)

Коо) 1044-1048).

Задачею даного винаходу є розроблення можливостей лікування і профілактики запальних захворювань і хронічних супроводжуваних болями захворювань органів малого тазу, таких як, наприклад, ендометріоз і/або вторинна дисменорея, і/або післяопераційний фіброз і спайки.

Нові можливості лікування відрізняються від методів, відомих із рівня техніки, тим, що вони є придатними для довготривалого лікування без негативного впливу на гормональний цикл жінки або на схильність до інфекцій.

Зокрема, необхідно винайти можливості для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули (І) сх З Е 7 й М -

Ко я

У "а гу

Й ТХ , () в якій

В' означає водень або (С:-Са)алкіл,

В? означає групу формули ях що

Ге В" ї й

М М В дів

У ле А ди би ре я і М «ку й 4 і ї | я, йо сс Н і око х В В;

Ц й її ім Й ! - їх ра тА з хек 7 Ук с я Її або їх ві в якій х означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де

Я означає місце приєднання для фенільного кільця, т означає число 0, 1 або 2,

В? означає галоген, дифторметил, трифторметил, (Сі-Сад)алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (С:і-Са)алкокси,

ВА означає водень або дейтерій,

ВЗВ означає водень, дейтерій або (С:і-Сдалкіл,

Ве означає водень або фтор,

В" означає водень або фтор,

ВУ? означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са)алкіл або нітро,

В? означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (С:і-Сд)алкіл, нітро або (Сі-

Сад)алкілтіо,

ВЗ означає групу формули р (вт І ко ще йо са) в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу, кільце 0 означає 5-7-членний гетероцикліл або 5- або б-членний гетероарил, де 5-7- членний гетероцикліл і 5- або б-ч-ленний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, оксо, гідрокси, (С1-

С4)алкілкарбоніл, (С1-Са)алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і (С1-С4)алкілсульфоніл, де (С1і-Св)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл в свою чергу можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, трифторметил, (Сз-

С7)циклоалкіл, гідрокси, (Сі-Са)алкокси і 4-7-ч-ленний гетероцикліл, і де два приєднаних до атома вуглецю 5-7-ч-ленного гетероциклілу і 5- або б-членного

Коо) гетероарилу (Сі-Св)алкільних залишки разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний карбоцикл,

В? означає галоген, (С1-Са)алкіл або (Сі-Сдалкокси, п означає число 0, 1, 2 або 3, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактики післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (хвороби Дюпюїтрена) (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактики хронічних болів у малому тазі.

У рамках даного винаходу замісники, якщо не вказано інше, мають таке значення:

Алкіл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить вказану в кожному випадку кількість атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 1-метил пропіл, трет-бутил, н- пентил, ізопентил, 1-етилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил, н-гексил, 1- метилпентил, 2-метилпентил, З-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,4-диметилпентил, 4,4-диметилпентил і 1,4,4-триметилпентил.

Циклоалкіл у рамках винаходу означає моноциклічний, насичений алкільний залишок, що містить від З до 7 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.

Алкілкарбоніл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднану в 1-му положенні карбонільну групу.

Наприклад і переважно слід вказати: метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл і трет-бутил-карбоніл.

Алкокси у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкокси-залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад і переважно слід вказати: метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси і трет-бутокси.

Алкоксикарбоніл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкокси- залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і приєднану до кисню карбонільну рупу.

Наприклад і переважно слід вказати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл.

Алкілтіо у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, приєднаний через атом сірки. Наприклад і переважно слід вказати: метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, 1-метилпропілтіо, н-бутилтіо, ізобутилтіо і трет-бутилтіо.

Алкілсульфоніл у рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний

Зо залишок, що містить від 17 до 4 атомів вуглецю, приєднаний через сульфонільну групу.

Наприклад і переважно слід вказати: метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропіл-сульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл і трет-бутил-сульфоніл. 4-7-ч-ленний гетероцикліл у рамках винаходу означає моноциклічний, насичений гетероцикл, що містить загалом від 4 до 7 кільцевих атомів, який містить один або два кільцевих гетероатоми, вибраних із ряду, що включає М, О, 5, 50 і/або 50». і приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково кільцевий атом азоту. Як приклади слід вказати: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл. Переважними є: азетидиніл, оксетаніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і морфолініл. 5-7--ленний гетероцикліл у рамках винаходу означає частково ненасичений гетероцикл, що містить загалом від 5 до 7 кільцевих атомів, який містить від 1 до З кільцевих гетероатомів, вибраних із ряду, що включає М, 0, 5 і/або 50», і анельований до фенільного кільця в ВЗ. Як приклади слід вказати: дигідропіроліл, дигідроіїмідазоліл, дигідротіазолдіоксид, дигідрооксазоліл, дигідропіридил, тетрагідропіразиніл і дигідро-оксазиніл.

Гетероарил у рамках винаходу означає моноциклічний ароматичний гетероцикл (гетероароматичні сполуки), що містить загалом 5 або 6 кільцевих атомів, який містить до трьох однакових або різних кільцевих гетероатомів, вибраних із ряду, що включає М, О і/або 5, та анельований до фенільного кільця в КЗ. Як приклади слід вказати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл і триазиніл. Переважними є піразоліл, імідазоліл, тіазоліл і триазоліл.

Галоген в рамках винаходу означає фтор, хлор, бром і йод. Переважними є хлор або фтор.

Оксогрупа в рамках винаходу означає атом кисню, який через подвійний зв'язок приєднаний до атома вуглецю або атома сірки.

У формулах групи, яку можуть означати Р: і ВУ, кінцева точка лінії, поряд із якою поставлено знак" чи "Ж", чи "З", не означає атом вуглецю чи групу СН», а є компонентом зв'язку для відповідно позначеного атома, до якого приєднані А24Н ВЗ.

Якщо залишки у сполуках загальної формули (І) заміщені, ці залишки, якщо не вказано інше, можуть бути одно- або кількаразово заміщеними. У рамках даного винаходу для всіх залишків, 60 які зустрічаються кілька разів, їх значення не залежать один від одного. Заміщення одним або двома однаковими або різними замісниками є переважним. Цілком переважним є заміщення одним замісником.

У смислі даного винаходу ендометріоз розуміють як запальне захворювання (І ои556 УС єї а. Екопі Віобзсі 4 (2012) 23-40), яке характеризується ростом ендометріоїдної тканини (ураження) поза порожниною матки (Самит Іегії) у черевній порожнині.

У смислі даного винаходу фіброз розуміють як патологічне новоутворення волокон сполучної тканини. В принципі уражені можуть бути всі тканини та органи.

У смислі даного винаходу спайку розуміють як фізичне з'єднання між органами, які у здорових людей безпосередньо не з'єднані між собою. В принципі, можуть бути уражені всі тканини та органи.

У смислі даного винаходу післяопераційну спайку розуміють як фізичне з'єднання між органами, які у здорових людей безпосередньо не з'єднані між собою, утворюване в результаті фізичного втручання в очеревину, такого як лапароскопія або лапаротомія, наприклад при лікуванні ендометріозу або перев'язуванні маткових труб. В принципі, можуть бути уражені всі тканини та органи.

У смислі даного винаходу аденоміоз (Адепотуовів шіегі) розуміють як захворювання, при якому відбувається проникнення ендометріоїдних клітин у стінку матки (Муотейійт) із заглибленням у її середній шар. Таким чином, переміщені ендометріоїдні клітини додатково до клітин розміщеної всередині слизової оболонки матки також опиняються у розміщеній над ними мускулатурі матки. Це може призвести до збільшення і потовщення матки. Це збільшення матки може відбуватися в окремому місці або розподілятися в усій мускулатурі матки.

У смислі даного винаходу вторинну дисменорею розуміють як вторинний менструальний біль, спричинений органічними змінами або захворюваннями, такими як, наприклад, ендометріоз або спайки.

У смислі даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" охоплює гальмування, уповільнення, затримання, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, витиснення або виліковування хвороби, недуги, захворювання, ураження або порушення здоров'я, поширення процесу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.

Поняття "терапія" при цьому слід розуміти як синонім поняття "лікування".

Зо Поняття "профілактика" або "запобігання" в рамках даного винаходу застосовуються як синоніми і означають уникнення або зменшення ризику набути, зазнати, перенести або мати хворобу, недугу, захворювання, травму або порушення здоров'я, поширення або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів.

Лікування або профілактика хвороби, недуги, захворювання, травми або пошкодження здоров'я можуть бути здійснені частково або повністю.

Переважним у рамках даного винаходу є застосування сполуки формули (І), в якій

АВ! означає водень, метил або етил,

В? означає групу формули а | тА Ки Н в і шк ей ді й а

АВ їх зе або Кк , в якій " означає місце приєднання для атома азоту урацилу, А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-Яй або кисень, де

Я означає місце приєднання для фенільного кільця,

В" означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,

Вв означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, із застереженням, що принаймні один із залишків

ВА ї В8 не є воднем,

В означає водень,

БО ВВ означає водень,

Ве означає водень,

В" означає водень,

В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,

В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,

ВЗ означає групу формули пе і ! а шле теж Р. і вч Ше вих ке

А Ше В

В зМ- з ря 1 ві ря ше Я я Ше Я за Й й свя ї щ - най Ї й

НУ у й цк КЕ й МОСК и р 1. КЕ й ія и: я ее , ва МдреиМ ! В р й мл хх хм г Уа МУ ХК, в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

Е" означає СА" або М, де

А" означає водень, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або амінокарбоніл,

Е2г означає СВ": або М, де

В"? означає водень, (Сі-Сл)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

ЕЗ означає МА": або 5, де

АВ" означає водень, (С1-Сд)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, ст означає С-кисень або 50», (2 означає СВ'ЗАД'ЄВ, МД", кисень або сірку, де

В'ЄА означає водень, фтор, (Сі-Сд)алкіл або гідрокси,

В'ев означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил, або

ВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,

А" означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-Са)алкокси-карбоніл, де (С1-Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (С1-Са4)-алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

С означає СВ'ЗАД'ВВ, МД», кисень або сірку, де

В'ВА означає водень, фтор, (Сі-Са)алкіл або гідрокси,

В'88 означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил,

Коо) або

ВВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,

В"? означає водень, (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Сі-С4)алкокси-карбоніл, де (Сі1-

Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (С1-Са)- алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, (де означає СН», С-кисень або 50»,

К означає СН» або 0,

Кг означає СН» або 0,

із застереженням, що лише одна з груп К' і К2 означає кисень, 2, 02, Оз ї 02 незалежно один від одного означають СВ2З або М, де

ВАЗ означає водень, галоген, (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7Уциклоалкіл, із застереженням, що максимум дві з груп 0", 02, ОЗ ї 0" означають азот,

В" означає фтор або метил, п означає число 0 або 1,

В"? означає ((Сі-Сд)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Сд)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

ВЗ означає водень, (Сі-Сл)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

В": означає водень, (С:і-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

В29 означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1і-Са)алкілкарбоніл, де (С1-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

А? означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкіл-сульфоніл,

В22А означає водень або (С:-Са)алкіл,

В228 означає водень або (С:-Са)алкіл, або

Вега Її 228 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із

Зо ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

А" означає водень, метил або етил,

В? означає групу формули о і ув Ки Н к я ни ет ше и НЯ

Є зу і -кй ей ді й а

АВ їх зе або Кк , в якій " означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де

Я означає місце приєднання для фенільного кільця,

ВА означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,

ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, із застереженням, що принаймні один із залишків

В ї ВЗ не є воднем,

ВАА означає водень,

ВВ означає водень,

А означає водень,

В" означає водень,

В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,

В" означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,

ВЗ означає групу формули пе і ! З шле теж Р. і вч Не вих ке

А Ше В що ; ще ! кю

МК їх

Н Х й 1. КЕ й ія и: я ее , ва МдреиМ ! В р й мл хх хм г Уа м ХИЖЕМИ, в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

Е" означає СВ" або М, де

А" означає водень, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або амінокарбоніл,

Е2г означає СВ": або М, де

В"? означає водень, (С1-Сад)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

ЕЗ означає МА" або 5, де

АВ" означає водень, (С1-Сд)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

С! означає С-кисень або 50», сдег означає СВ 'АД'евВ, МВА, кисень або сірку, де

В'ЄА означає водень, фтор, (Сі-Сд)алкіл або гідрокси,

В'ев означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил, або

ВЗА Її В'ЯВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,

В" означає водень, (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкокси-карбоніл, де (С1-Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (С1-Са4)-алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

Ко) С означає СВ'8АД'8в, МА", кисень або сірку, де

В'ЯА означає водень, фтор, (Сі-Са)алкіл або гідрокси,

В'88 означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил, або

ВВА Її ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний карбоцикл,

В"? означає водень, (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (Сі-С4)алкокси-карбоніл, де (Сі-

Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (С1-Са)- алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

(де означає СН», С-кисень або 50»,

К означає СН» або 0,

Кг означає СН» або 0, із застереженням, що лише одна з груп К' і К? означає кисень, 2, 02, 03 ї є незалежно один від одного означають СНА2» або М, де

ВАЗ означає водень, галоген, (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7Уциклоалкіл, із застереженням, що максимум дві з груп 0", 02, ОЗ ї 0" означають азот,

В2? означає фтор або метил, п означає число 0 або 1,

В'Є означає (С:і-Са)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Сд)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

ВЗ означає водень, (С1-Сад)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

В» означає водень, (С:-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

В29 означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1і-Са)алкілкарбоніл, де (С1-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

А? означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкіл-сульфоніл,

В22А означає водень або (С:-Са)алкіл,

В228 означає водень або (С.:-Сд)алкіл, або

В22А | Д228 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і

Зо лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Особливо переважним у рамках даного винаходу є застосування сполуки формули (І), в якій

АВ! означає водень,

В2 означає групу формули і ге д

ГБ. у іє ве зх

Щі ж й К в якій х означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-,

ВА означає хлор або трифторметил, 5О ВВ означає водень,

ВЗ означає групу формули і ! ще Вих оби у ок,

Ж о ї ТЕ З з в ще в їе й або , в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

Е" означає СВ", де

А" означає водень,

Е? означають азот, ст означає СО, (2 означає СВ ЗАД'ЄВ, МД", кисень або сірку, де

В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідрокси,

В'ев означає водень, фтор, метил або трифторметил, або

В'ЯА ї Д'ЯВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,

В'" означає водень, (С:і-Са)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл, де (С1-Са)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, трифторметокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

В" означає водень або фтор,

В"? означає (С1-Са)алкіл,

В!» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені одним замісником, вибраним із групи, що включає фтор, трифторметил і циклопропіл, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із

Зо ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

В' означає водень,

В2 означає групу формули вх АК н дин пр ть ва ше в якій " означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

ВА означає водень,

ВВ означає водень,

Ве означає водень,

В" означає водень,

ВВ означає фтор, хлор або трифторметил,

В" означає фтор, хлор, трифторметил або метил,

ВЗ означає групу формули

Я Я ! ши . М чу - ї У ї Ме ож Ще

Же в! М Кк ру

Ве а

ОЗ або в в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

Е" означає СВ", де

В" означає водень,

Е2 означає азот, ст означає СО, сдег означає СВ 'АД'ев, МВА, кисень або сірку, де

В'ЄА означає водень, фтор, метил або гідрокси,

ВВ означає водень, фтор, метил або трифторметил, або

В'А | ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,

В" означає водень, (С:1-Сад)алкіл або (Сз-Св5)циклоалкіл, де (Сі-Сл)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, трифторметокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

В2" означає водень або фтор,

В"? означає (Сі1-Сал)алкіл,

В» означає водень, метил або етил,

Зо де метил і етил можуть бути заміщені одним замісником, вибраним із групи, що включає фтор, трифторметил і циклопропіл, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

А" означає водень, метил або етил,

В2 означає групу формули ни у, 4 хуй

А де в якій х означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-,

В означає хлор або трифторметил,

ВВ означає водень, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

ВЗ означає групу формули с ве КК А в ії

С Й ші ни я сх ХХ й | в ек ї в ще що щи МЕ ще ке ЧУ й їх : ТК : : й й ще збо дн т Кк май й вик Мав

З М , в якій й означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

Е" означає СВ" або М, де

В" означає водень, метил, етил або амінокарбоніл,

Ег означає СВ"? або М,

Зо де

В'"2 означає водень,

С! означає С-кисень або 50», сдег означає СВ 'АД'ев, МВА, кисень або сірку, де

В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідрокси,

В'бВ означає водень, фтор, хлор, метил або трифторметил, або

В'ЯА ї Д'ЯВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце,

В'" означає водень, (С1і-С4)алкіл, циклопропіл або циклобутил, де (Сі-Сд)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один із одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, азетидиніл і оксетаніл, с означає СІ 'ЗАД'В8В, де

В'ВА означає водень, фтор, метил або гідрокси,

В'88 означає водень, фтор, метил або трифторметил, (я означає С-О,

К означає СН» або 0,

Кг означає СнНе,

В" означає водень, фтор або метил,

В'Є означає метил або етил,

В» означає метил або етил,

В29 означає водень, метил, етил або метилкарбоніл,

В- означає метил або етил,

Вег2А і дег28 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні

Зо ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

В? означає групу формули че ами Я

М в Я 3 Ще т да в якій х означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-,

ВА означає хлор або трифторметил,

ВВ означає водень, і атом вуглецю, який приєднаний до атома азоту урацилу, має В-конфігурацію, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Переважним у рамках даного винаходу є також застосування сполуки формули (І), в якій

В2 означає групу формули

М ох й ї їй пи В ЗА ще и в якій х означає місце приєднання для атома азоту урацилу,

А означає -СНе-,

В"А означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил,

ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, із застереженням, що принаймні один із залишків В"» і В"В не є воднем, і атом вуглецю, який приєднаний до атома азоту урацилу, має В-конфігурацію, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз- асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

Зо В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для лікування хвороби Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Сполуки загальної формули (І) можуть бути застосовані самі по собі або в разі необхідності в комбінації з іншими активними речовинами.

Тому іншим предметом винаходу є також застосування інгібіторів хімази загальної формули (І), а також її солей, сольватів і сольватів солей у комбінації з іншими активними речовинами для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу сполуки придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу сполуки загальної формули (І), а також її солі, сольвати і сольвати солей у комбінації з іншими активними речовинами придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу сполуки загальної формули (І), а також її солі, сольвати і сольвати солей у комбінації з іншими активними речовинами придатні для лікування хвороби

Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Активні речовини, придатні до застосування в комбінації з інгібіторами хімази згідно із загальною формулою (І) далі наведені як приклади і без обмежень: відомі гормональні агенти, такі як прогестин, наприклад норетинодрел, норетиндрон, норетиндрону ацетат, етинодіолу ацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, дезогестрел, гестоден, дроспіренон, дієногест або номегестолу ацетат, самі по собі або разом із естрогенами, наприклад етинілестрадіол, естрадіол або естери естрадіолу, такі як, наприклад, валерат естрадіолу. При цьому можливою є також комбінація з гормональними протизаплідними засобами, які можна застосовувати перорально, підшкірно, крізьшкірно, внутрішньоматково або інтравагінально.

Придатними для цього препаратами є комбіновані пероральні контрацептиви (англ. сотбріпейд ога! сопігасерімез, СОС), контрацептиви, що містять виключно прогестин (англ. ргодевіїй опіу рії, РОР), або гормоновмісні засоби, такі як імплантати, пластирі або інтравагінальні кільця.

Приклади СОС містять комбінацію естрогену (естрадіол) і гестагену (прогестин).

Естрогенним компонентом у більшості СОС є етинілестрадіол. Деякі СОС містять естрадіол або валерат естрадіолу. Наведені далі прогестини застосовують у СОС: норетинодрел, норетиндрон, норетиндронацетат, етинодіолацетат, норгестрел, левоноргестрел, норгестимат, дезогестрел, гестоден, дроспіренон, дієногест або номегестолацетат.

Тому іншою формою виконання винаходу є комбінація СОС зі сполуками загальної формули (І), наприклад комбінаціями сполуки загальної формули (І) з етинілестрадіолом і дроспіреноном (продукти МазтіпФ) і Ма2Ф)), з етинілестрадіолом і левоноргестрелом (МісгодупопФ і Мігапомаф)), з етинілестрадіолом і дезогестрелом (Магує!опФ)), з етинілестрадіолом і дієногестом (Маїенеф) або етинілестрадіолу з хлормадинону ацетатом (Веїагаф і ЕпгідаФ). Іншою формою виконання винаходу є комбінація сполук загальної формули (І) із, наприклад, естрадіолом і нормегестролом (7оє1уФ)), або естрадіолу валеріату і дієногесту (Оіаігатф)).

Іншою формою виконання винаходу є застосування сполук загальної формули (І) у комбінації із синтетичним прогестином без компонента естроген. Цей варіант може бути реалізований, наприклад, у формі так званих РОР (контрацептивів, що містять виключно

Зо прогестин) як протизаплідних засобів. РОР відомі також як контрацептиви, що містять низьку дозу виключно прогестину (англ. тіпірії). Прикладами РОР є продукти СегагецеФф, що містить прогестин дезогестрел, Місгоїиг, що містить левоноргестрел, або Містопої, що містить норетиндрон.

Інша форма виконання винаходу містить комбінацію сполуки загальної формули (І) із не призначеними для перорального застосування формами, які містять виключно прогестин, такими як внутрішньоматкові системи (ШО), наприклад Мігепаф, дауде5595 або Куїеепабф, які в кожному випадку містять левоноргестрел, або такими як призначені для введення шляхом ін'єкцій формами, наприклад ЮОеро-РгомегатФ, що містить ацетат медроксипрогестерону, або такими як імплантати, наприклад імпланон (Ітріапоп), що містить етоногестрел.

Іншими гормоновмісними формами із контацептивним ефектом, які можна комбінувати зі сполуками загальної формули (І), є інтравагінальні кільця, такі як МимаВіпдФб, що містять етинілестрадіол та етоногестрел, або інтравагінальні кільця, які містять інгібітор ароматази, наприклад анастрозол, і гестаген, або трансдермальні системи, такі як контрацептивні пластирі, наприклад орто-евра (Опрпо-Емга), що містить етинілестрадіол і норелгестромін, або продукт

АрієекК (І іхму), що містить етинілестрадіол і гестоден.

Сполуки загальної формули (І) також можуть бути застосовані в комбінації з наведеними далі активними речовинами в смислі даного винаходу: комбінація з інгібіторами пуринового рецептора Р2Х (Р2ХЗ, Р2 х 4), інгібіторами ІВАКА (асоційованої з рецептором інтерлейкін- 1 кінази 4), РТЯЕ5 (простагландин-Е-синтаза) і антагоністи рецептора простагландину ЕРА (рецептор 4 простагландину Е2). Іншими комбінаціями є комбінації з інгібіторами АКНІТСЗ (альдо-кеторедуктаза 1С3) і з блокуючими функцію антитілами до рецептора пролактину.

Вищевказані комбінації придатні для застосування при лікуванні запальних і різних фіброзних захворювань, зокрема для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріоз- асоційованого фіброзу, аденоміозу, болю, асоційованого із ендометріозом, і лікування та профілактики післяопераційних фіброзів і спайок.

В іншій формі виконання винаходу вказані комбінації придатні для застосування при лікуванні ендометріозу, ендометріоз-асоційованого фіброзу, аденоміозу і болю, асоційованого із ендометріозом, ендометріоз-асоційованих спайок і фіброзів, ендометріоз-асоційованих симптомів, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія або болі при дефекації, а також 60 ендометріоз-асоційованої субфебрильної температури.

В іншій формі виконання винаходу вказані комбінації придатні для застосування при лікуванні та профілактиці післяопераційних спайок у черевній порожнині і для профілактики субфебрильної температури, зумовленої спайками.

В іншій формі виконання винаходу вказані комбінації придатні для лікування хвороби

Дюпюїтрена (захворювання сполучної тканини внутрішніх поверхонь рук) і при лікуванні і/або профілактиці хронічних болів у малому тазі.

Дія сполук загальної формули (І) може бути системною і/або локальною. З цією метою їх можна застосовувати відповідним чином, наприклад перорально, парентерально, інтрапульмонально, інтраназально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, дермально, трансдермально, субкон'юЮюнктивально, внутрішньовушно або за допомогою імплантатів чи стентів.

Для цих шляхів застосування можна вибирати відповідні препаративні форми сполук загальної формули (1).

Для перорального застосування придатні такі відповідні рівню техніки препаративні форми відповідних винаходові сполук, що забезпечують їх швидке і/або модифіковане вивільнення, які містять відповідні винаходові сполуки в кристалічній і/або аморфній, і/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (безоболонкові або в оболонці, наприклад зі стійкого до шлункового соку покриття або покриття з уповільненим розчиненням, або нерозчинного покриття, які забезпечують контрольоване вивільнення відповідних винаходові сполук), таблетки, що швидко розчиняються у ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, капсули з твердого або м'якого желатину), драже, гранули, крупинки, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.

Парентеральне застосування може бути здійснене без стадії резорбції (наприклад інтравенозно, інтраартеріально, інтракардіально, інтраспінально або інтралюмбально) або з підключенням стадії резорбції (наприклад шляхом інгаляцій, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, крізьшкірно або внутрішньочеревинно). Для парентерального введення придатні зокрема такі форми застосування, як композиції для ін'єкцій та інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.

Для інших варіантів застосування придатними є, наприклад, інгаляційні лікарські форми

Зо (зокрема порошкові інгалятори, небулайзери, аерозолі), назальні краплі, розчини або спреї, таблетки для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, плівки/облатки або капсули, супозиторії, вушні або очні препарати, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури, які слід збовтувати), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти.

Переважним є пероральне або парентеральне застосування, зокрема пероральне, інтравенозне та інтрапульмональне (інгаляційне) введення.

Сполуки загальної формули (І) можуть бути переведені у вищенаведені форми застосування. Це може бути здійснене відомими методами шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До цих допоміжних речовин належать зокрема наповнювачі (наприклад мікрокристалічна целюлоза, лактоза, манітол), розчинники (наприклад рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні засоби (наприклад додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язувальні речовини (наприклад полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад альбумін), стабілізатори (наприклад антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) та смакові речовини і/або засоби для покращання запаху.

Загалом було виявлено, що при парентеральному застосуванні для досягнення ефективних результатів переважною є кількість від 0,001 до 1 мг/кг, переважно від 0,01 до 0,5 мг/кг маси тіла. При пероральному застосуванні доза становить приблизно від 0,01 до 100 мг/кг, переважно від 0,01 до 20 мг/кг і цілком переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла.

Утім, залежно від конкретних обставин, може виявитися необхідним відхилення від наведеної кількості, а саме залежно від маси тіла, способу застосування, індивідуальної реакції на активну речовину, виду препарату і моменту чи інтервалу введення. Так, наприклад, у деяких випадках може виявитися достатнім введення у меншій кількості, ніж наведене вище мінімально допустиме значення, в той час як в інших випадках доводиться перевищувати наведене вище граничне значення. У разі застосування більшої кількості може виявитися доцільним розподілення загальної дози на кілька прийомів протягом доби.

Далі наведені приклади виконання для пояснення винаходу. Винахід не обмежується цими прикладами.

Наведені у відсотках дані в наступних тестах і прикладах, якщо не зазначено інше, є масовими відсотками; частки є масовими частками. Співвідношення між кількістю розчинника та розчинюваної речовини, ступінь розбавлення і концентрація розчинів типу "рідина в рідині", якщо не зазначено інше, в кожному випадку стосуються об'єму.

Експериментальна частина

Синтез сполук загальної формули (І) описаний у публікації іп УУО 2013/167495 А1.

Оцінка фармакологічної ефективності

Фармакологічна дія відповідних винаходові сполук на хімазу підтверджена результатами досліджень, описаних у публікації УУО 2013/167495 А1.

Для повноти опису результати ферментативного дослідження хімази наведені в даному описі ще раз.

Ферментативне дослідження хімази (МО 2013/167495)

Як джерело ферментів використовували рекомбінантну хімазу людини (експресовану в клітинах НЕК293) або очищену хімазу із язичків хом'ячків. Як субстрат для хімази використовували АБ2-НРЕНІ-ІГубз(Юпр)-МН2. Для дослідження 1 мкл розчину досліджуваної речовини 50-кратної концентрації в ДМСО, 24 мкл розчину ферменту (розбавлення 1: 80 000 для одержаного від людини або 1:4 000 для одержаного від хом'ячків) і 25 мкл розчину субстрату (фінальна концентрація 10мкМ) у дослідному буферному розчині (Тіз 50 мМ (рН - 7,5), хлорид натрію 150 мМ, В5А 0,10 95, Спарв5 0,10 95, глутатіон 1 мМ, ЕОТА 1 мм) разом викладали у білий 384-лунковий мікропланшет (Стеїіпег Віо-Опе, Фрікенхаузен, Німеччина).

Реакцію інкубували протягом 60 хвилин при температурі 32 градуси і вимірювали флуоресцентну емісію при 465 нм після збудження при 340 нм у флуориметрі, наприклад марки

Тесап па (Тесап, Меннедорф, Швейцарія).

Досліджувану сполуку тестували у такому самому мікропланшеті у 10 різних концентраціях від 30 МКМ до 1 нМ шляхом подвійного визначення. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - інгібування 0 95, всі компоненти дослідження без фермента - інгібування 10095) і значення параметра ІСво (концентрація напівмакси-мального інгібування) розраховували за допомогою власного програмного забезпечення. Сполуки в смислі винаходу, які тестували в рамках цього дослідження, пригнічують активність хімази з параметром ІСво

Зо менше 10 мкМ.

Репрезентативні для відповідних винаходові сполук значення параметра ІСвхо наведені далі в таблицях 1 і 2:

Таблиця 1 нини ши: и о Я о ЗО ПО КС Я ПОН СОЯ 22111777 171111716111171171111л1921115 2811119 | 119 | 2801 7193 | 8 7278 933 | 122 | 2 | 196 | 6 7779 | 1500... | (123 | «4 | 7197. 1.7 ло 2713 Ї17711175 11171 Ї17111125 |.771767177111199.7Й.Й.17.Й.Йв 2 7720. ....7.8 | 130 | 350 | 204 | 39 722 | ..ЮД6 | 132 | 2 | 206 | з 785. | ЮКьЗБб6 | 138. | 4 | щ25 | 26

43 | 63 | 43 | 2 | 2г20 | 6 ( 62 | 44 | 7155 | 5 | 22 | 6 ( 764 | 719 | 7157 | 6 | 234 | г ( 765 | Юющллт19 | 7158 | 0 | 235 | 9 ( 766 | юЮюКмх30 | 71598 | 92 | 2568 | 5 ( 79. | 20 | 765 | 4 | 23 | 6 ( 782 1167 | 9 1 245 | 6 ( 786. | 140 | 169 | 30 | 27 | 1 7789 |. юж84 5Ююжюкю | 170 | 20 | 288 | 2 ( 7796... .Юю.80 1 юю 173 | 0 1 251 | 420 ( 7789 | ющ64 5 юЮщ| 175 | 8 | 253 | т5Юю 27 777777177717171717111186 11123111 264 | з 13111176 1 187 | 4 1 285 | 2 (

Таблиця 2 п Мо Хімаза хом'ячка п Мо Хімаза хом'ячка п Мо мав риклад Мо ІСво ІНМІ риклад Мо ІСво ІНМІ риклад Мо хом тим БО 7270 | 6 | 282 | 88 | 24 | 2 ел 231 7111283. | ..ю40 | 255 ЮЖЩ | 8 7273 | лю | 285... | 42 | 297 274 | 7.2 | 286. | щ37 | 298 | 6 7278. | 5 | 290 | 8 | 302 | 98 72798 | 4 | 21 | 4 | з | 9 ев | 250 | 2928 | .ЙЙ/Ї Ї77777111111171ЇЄ117

Модель ректовагінального ендометріозу-фіброзу у хом'ячків

Для з'ясування дії досліджуваних речовин на спричинений ендометріозом фіброз і утворювані внаслідок цього спайки використовували самиць сирійського хом'ячка (масою тіла близько 150 г) віком 3-4 місяці. Цикл тварин визначали за допомогою голки для відбору вагінального мазка. Еструс у тварин визначають за стіканням гноєподібного секрету з піхви.

Протягом доби після еструсу здійснювали операцію з метою індукції ректовагінального ендометріозу і генерування пов'язаних із цим спайок, фіброзів і фістул. Ректовагінальний ендометріоз індукували у тварин таким чином: у день після еструсу тварин наркотизували ізофлураном і розтинали черевну стінку. Виймали близько 1/3 матки і у видаленій частині відокремлювали ендометрій від міометрію. Робили висічки ендометрію діаметром 5 мм і зашивали кожен отвір трьома стібками: при цьому зшивали очеревину у ректовагінальний карман, а між сечовим міхуром та маткою - із маткою. Після цього черевну стінку закривали шляхом виконання шва. Таким чином спричиняли генерування ендометріозу, в результаті чого протягом 21 доби утворювалися спайки.

Починаючи з дня операції, тваринам щоденно протягом 21 доби вводили для лікування досліджувану речовину. Досліджувану речовину, змішану зі зв'язувальною речовиною, що містила етанол, солутол, воду (0б/06/06 - 1/4/5)3, вводили перорально один раз на добу в кількості 2 мг/кг дозами З мг/кг і 10 мг/кг. Тяжкість хвороби визначали за кількістю спайок і утворенням фістул після розтину тварин на 21-й день, причому застосовували таку скорингову систему: 0 - жодного зрощення, міхур вільно зміщуваний, жодного з'єднання з ураженням, жодного фіброзу і спайок, 1 хх легке зрощення, міхур вільно не зміщується, матка легко зміщується разом із ним унаслідок ураження, міхур легко зрощений із місцем ураження і/або невеликі спайки від ураження зрощені з оточуючою тканиною, спайки дуже тонкі і напівпрозорі, 2 х середнє зрощення, міхур вільно не зміщується, матка зміщується разом із ним унаслідок ураження, міхур приблизно наполовину зрощений із місцем ураження і/або спайка від ураження

Зо зрощена з оточуючою тканиною,

З - сильне зрощення, міхур вільно не зміщується, матка значно зміщується разом із ним унаслідок ураження, міхур переважно зрощений із місцем ураження і/або великі спайки від ураження зрощені з оточуючою тканиною.

На фіг. 1 чітко зображено зменшення спайок, зумовлених фіброзом, утворення яких було спричинене індукованим ендометріозом, під дією досліджуваної речовини - сполука з прикладу 189.

Модель спайок у хом'ячків

Для з'ясування дії досліджуваної речовини на післяопераційний фіброз і/або післяопераційні спайки та фістули використовували самиць сирійського хом'ячка (кожна із масою тіла близько 150 г) віком 3-4 місяці. Цикл тварин визначали за допомогою голки для відбору вагінального мазка. В період еструсу із піхви міг витікати гноєподібний секрет. У день еструсу здійснювали операцію для генерування спайок. Для цього тварин наркотизували ізофлураном і розтинали черевну стінку. У кожному випадку в стінці очеревини латерально виконували чотири ішемічні вузли шляхом базального зшивання складки діаметром близько 5 мм 4-0 шовковою ниткою.

Відстань між вузлами в кожному випадку становила близько 1 см. Після цього черевну стінку закривали шляхом виконання шва. Починаючи з дня операції, тваринам щоденно протягом 7 діб уводили для лікування досліджувану речовину. Досліджувану речовину, змішану зі зв'язувальною речовиною, що містила етанол, солутол, воду (06б/06б/06 - 1/4/5), вводили перорально один раз на добу в кількості 2 мг/кг дозами 1 мг/кг, і 10 мг/кг. Тяжкість хвороби визначали на підставі спайок і утворення фістул після розтину тварин на 21-й день, причому застосовували таку скорингову систему. На 7-й день тварин умертвляли шляхом декапітації або вводили у глибокий наркоз ізофлураном, після чого піддавали аутопсії. Кількість спайок на кожен ішемічний вузол, а також їх розмір і особливості визначали перед відбиранням тканини для гістологічного і молекулярно-біологічного аналізу. Окрім цього, консервували тканину із оточуючої очеревини для контролю. Тяжкість хвороби визначали за кількістю спайок і утворенням фістул після розтину. Скоринг здійснювали для кожного ішемічного вузла окремо, причому застосовували таку скорингову систему: 0 - жодних спайок на ішемічному вузлі, 1 «5 одна спайка із кровоносною судиною у вузла, 2 Е більше однієї спайки на вузлі,

З - багато спайок на вузлі, але його ще можна роздивитися.

Потім для кожної тварини визначали середній результат для усіх вузлів.

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Застосування сполуки формули (І)

Вк. - я ши КЕ ее Зо із Щ що в якій В' означає водень або (С:-Са)алкіл, В? означає групу формули Зо ЩА ЗИ ; і І ще ка оон и ЦИ хв Би й 7 янв че: о і санки ж | : І! х КЕ 5 Ж оль кут у кА НИ В а й , й або о, в якій 7 означає місце приєднання атома азоту урацилу, А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де Я означає місце приєднання фенільного кільця, т означає число 0, 1 або 2, В? означає галоген, дифторметил, трифторметил, (Сі-Сл)алкіл, дифторметокси, трифторметокси або (Сі-Сдалкокси, ВРА означає водень або дейтерій, ВВ означає водень, дейтерій або (Сі-Сдалкіл, Ве означає водень або фтор, В" означає водень або фтор,

ВУ? означає галоген, дифторметил, трифторметил, (С1-Са)алкіл або нітро, В? означає водень, галоген, дифторметил, трифторметил, (Сі-Сдалкіл, нітро або (С-- Сад)алкілтіо, ВЗ означає групу формули ра б х 1 хх ц с ко ж й й еще х х ши в якій й означає місце приєднання атома азоту урацилу, кільце О означає 5-7-ч-ленний гетероцикліл або 5- або б-ч-ленний гетероарил, де 5-7-ч-ленний гетероцикліл і 5- або б-ч-ленний гетероарил можуть бути заміщені 1-4 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, дифторметил, трифторметил, тридейтерометил, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, оксо, гідрокси, (С1- С4)алкілкарбоніл, (С1-Са)алкоксикарбоніл, амінокарбоніл і (С1-С4)алкілсульфоніл, де (Сі-Св)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл своєю чергою можуть бути заміщені 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає галоген, ціано, трифторметил, (Сз- С7)циклоалкіл, гідрокси, (С1-Са)алкокси і 4-7-ч-ленний гетероцикліл, і де два приєднаних до атома вуглецю 5-7-членного гетероциклілу і 5- або б-членного гетероарилу (Сі-Св)алкільних залишки разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, можуть утворювати 3-6--ленний карбоцикл, 82" означає галоген, (С1-Са)алкіл або (Сі-Са)алкокси, п означає число 0, 1, 2 або 3, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріозасоційованого фіброзу, аденоміозу, ендометріозасоційованого болю.

2. Застосування сполуки формули (І) за п. 1, в якій А" означає водень, метил або етил, В? означає групу формули м. та во дов В ра М в'я хи | ку Й я ш Ж шеЇ я куб ще те їх або їх , в якій х означає місце приєднання атома азоту урацилу, А означає -СНе-, -СН»-СНе-, -0-СНо-йй або кисень, де Я означає місце приєднання фенільного кільця, В"А означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, ВВ означає водень, фтор, хлор, трифторметил або метил, із застереженням, що принаймні один із залишків КЕ" і Е"8 не є воднем, ВА означає водень, ВВ означає водень, А означає водень, В" означає водень, В? означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил, ВЗ означає фтор, хлор, дифторметил, трифторметил або метил,

ВЗ означає групу формули но А А і м ОО я ОЗ що ДОВ ши АК ну ши щи Щі ЕЙ а З щі ї е га Ме в я -з Е до ; сія ов Щи ! З їх ій не ою доз ок ко бед тво ія рух Р, " Н геУ Ов в о Не -у що и ма Кк ще ЗБ щ ; щи ще г й ска т к в якій й означає місце приєднання атома азоту урацилу, Е" означає СЕ" або М, де А" означає водень, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або амінокарбоніл,

Ег означає СЕ": або М, де В"? означає водень, (Сі-Сл)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

ЕЗ означає МЕ": або 5, де

АВ" означає водень, (С1-Сд)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл,

С! означає С-О або 50»,

(2 означає СЕ'ЗАД'ЄВ, МД", кисень або сірку,

де

В'ЄА означає водень, фтор, (Сі-Сд)алкіл або гідрокси,

В'ев означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил, або ВА ї ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний карбоцикл,

А" означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкоксикарбоніл,

де (Сі-Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (Сі-Са)алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

С означає СЕ'8АД'ВВ, МД», кисень або сірку, де Ко) В'ВА означає водень, фтор, (Сі-Са)алкіл або гідрокси, В'88 означає водень, фтор, хлор, (С1-Са)алкіл або трифторметил, або ВВА ї ВЗ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний карбоцикл,

В"? означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкоксикарбоніл, де (С1і-Св)алкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, (Сз-С7)циклоалкіл, гідрокси, трифторметокси, (Сі-Са)алкокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл,

ся означає СН», С-О або 50», К означає СН» або 0, Кг означає СН» або 0, із застереженням, що лише одна з груп К' і К? означає кисень, 2, 02, 03 ї 02 незалежно один від одного означають СЕ2: або М, де А означає водень, галоген, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, із застереженням, що максимум дві з груп 0", 02, ОЗ ї О" означають азот, В2? означає фтор або метил, п означає число 0 або 1, В'Є означає (С:і-Са)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Са)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, ВЗ означає водень, (С1-Сад)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, В» означає водень, (С:-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл, де (Сі-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, В2О означає водень, (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С:і-Са)алкілкарбоніл, де (С:-Св)алкіл може бути заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, А? означає водень, (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл або (С1-С4)алкілсульфоніл, В22А означає водень або (С:-Са)алкіл, В228 означає водень або (С.1-Сад)алкіл, або В22А | Д228 разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбонільну групу, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, Зо ендометріозасоційованого фіброзу, аденоміозу, ендометріозасоційованого болю.

3. Застосування сполуки формули (І) за п. 1 або 2, в якій АВ! означає водень, В2 означає групу формули и осн і як -е -

І. ГУ , в якій х означає місце приєднання атома азоту урацилу, А означає -СНе-, В означає хлор або трифторметил, ВВ означає водень, ВЗ означає групу формули Вик Б І а і К К. що і й нище че Ме КЕ зв та Кк або К ;

в якій й означає місце приєднання атома азоту урацилу, Е" означає СЕ", де В" означає водень, Ег означають азот, си означає С-О, (2 означає СЕ'ЗАД'ЄВ, МД", кисень або сірку, де В'ЄА означає водень, фтор, метил або гідрокси, В'ЄВ означає водень, фтор, метил або трифторметил, або В'ЄА ї В'ЄВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, В'" означає водень, (С1-Сл)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл, де (С1-Сдалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, трифторметокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, В" означає водень або фтор, В"? означає (С1-Са)алкіл, В"? означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені одним замісником, вибраним із групи, що включає фтор, трифторметил і циклопропіл, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріозасоційованого фіброзу, аденоміозу, ендометріозасоційованого болю.

4. Застосування сполуки формули (І) за п. 1 або 2, в якій В' означає водень, В? означає групу формули ши: и: є в ай у. що ше Зо в якій х означає місце приєднання атома азоту урацилу, ВА означає водень, ВВ означає водень, Ве означає водень, В" означає водень, В? означає фтор, хлор або трифторметил, В" означає фтор, хлор, трифторметил або метил, ВЗ означає групу формули КЕ во ну те хх

С. А в і їй й З с ще з і Е | но це ї й В" або С ; в якій й означає місце приєднання атома азоту урацилу,

Е означає СВ", де В" означає водень, Е2 означає азот, си означає С-О, (2 означає СЕ'ЗАД'ЄВ, МД", кисень або сірку, де В'ЯА означає водень, фтор, метил або гідрокси, ВВ означає водень, фтор, метил або трифторметил, або ВА ВВ разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільне кільце, В'" означає водень, (С1-Сл)алкіл або (Сз-Св)циклоалкіл, де (С1-Сдалкіл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що включає фтор, трифторметил, ціано, циклопропіл, циклобутил, гідрокси, трифторметокси, метокси, етокси, азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл, В" означає водень або фтор, В"? означає (С1-Са)алкіл, В!» означає водень, метил або етил, де метил і етил можуть бути заміщені одним замісником, вибраним із групи, що включає фтор, трифторметил і циклопропіл, а також її солей, сольватів і сольватів солей для лікування і профілактики ендометріозу, ендометріозасоційованого фіброзу, аденоміозу, ендометріозасоційованого болю. З ваввве ж «Фе З Я агве м НЕ Я ЕТ 5 СІ ІЗ їх а 4 с. веже Звлзувальна. ам Нема дечонина Їж ккккккнкненососоЇ Нриклад 199 Зменшення спабноутноренма, спрачинанего вндозветрівнов, мляхен лікування сполукою з прикладу 189 згідно з пубинювцівю ОО ЗА атаВ5

Фіг. ї