[go: up one dir, main page]

UA124703C2 - Імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора - Google Patents

Імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора Download PDF

Info

Publication number
UA124703C2
UA124703C2 UAA201813019A UAA201813019A UA124703C2 UA 124703 C2 UA124703 C2 UA 124703C2 UA A201813019 A UAA201813019 A UA A201813019A UA A201813019 A UAA201813019 A UA A201813019A UA 124703 C2 UA124703 C2 UA 124703C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
formulas
tme
group
another embodiment
Prior art date
Application number
UAA201813019A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Дж. МАКФЕРСОН
Адріан Д. Хобсон
Адриан Д. ХОБСОН
Мартін Е. Хейз
Мартин Е. ХЕЙЗ
Крістофер С. Марвін
Кристофер С. МАРВИН
Діана Шмідт
Диана ШМИДТ
Уенді Вейджелл
Уэнди ВЭЙДЖЕЛЛ
Крістіан Гоесс
Кристиан Гоесс
Джейсон З. ОХ
мол. Аксель Ернандес
МЛ. Аксель ЭРНАНДЕС
Джон Т. Рандолф
Original Assignee
Еббві Інк.
Эббви Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59215995&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA124703(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Еббві Інк., Эббви Инк. filed Critical Еббві Інк.
Publication of UA124703C2 publication Critical patent/UA124703C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
    • C07K2318/20—Antigen-binding scaffold molecules wherein the scaffold is not an immunoglobulin variable region or antibody mimetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується сполуки, яка є імуноконʼюгатом, який містить агоніст глюкокортикоїдного рецептора та адалімумаб.

Description

Споріднені заявки
Дана заявка претендує на пріоритет на основі попередньої заявки на патент США Мо 62/344948, поданої 2 червня 2016 року, і попередньої заявки на патент США Мо 62/371134, поданої 4 серпня 2016 року, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Галузь техніки даного винаходу, загалом, стосується імунокон'югатів агоніста глюкокортикоїдного рецептора та способів їх одержання і застосування, наприклад, для лікування аутоїмунних або запальних захворювань.
Передумови винаходу
Фактор некрозу пухлини альфа (ТМРа) відіграє центральну роль у патофізіології деяких порушень у людини, і засоби, що зв'язують ТМЕа (наприклад, адалімумаб, етанерцепт і інфліксимаб), характеризуються клінічно затвердженою терапевтичною застосовністю в лікуванні аутоїмунних і запальних порушень, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз і запальне захворювання кишечника.
Незважаючи на їхні клінічні успіхи, біологічні засоби, що зв'язують ТМЕа, все ще обмежені в максимальній ефективності, якої вони можуть досягти у пацієнтів, що потребує ідентифікації та розробки більш сильних і ефективних терапевтичних засобів. У пацієнтів, які одержують лікування біологічними засобами, що зв'язують ТМЕа, також може розвиватися імуногенна відповідь на терапевтичний засіб, за рахунок чого забезпечується обмеження їх ефективності. Таким чином, терапевтичні засоби, що зв'язують ТМЕРа, з нижчою імуногенністю та високою ефективністю були б придатні для додаткового контролю захворювання.
Синтетичні агоністи глюкокортикоїдного рецептора (наприклад, дексаметазон, преднізолон і будесонід) являють собою сильний клас малих молекул, що застосовуються в лікуванні запальних порушень, але їх застосовність у тривалому лікуванні захворювання обмежена через серйозні побічні ефекти. Було описано декілька підходів до збереження протизапальної ефективності синтетичних глюкокортикоїдів зі зниженням при цьому небажаної токсичності (|Но5зеп, ) апа Міпег, УМ Епаостіпе
Вемієемув 26: 452-64 (2005)). Проте ці методики не мали великого успіху. У галузі терапевтичних засобів проти аутоїмунних і запальних захворювань існує потреба в розробці терапевтичних засобів з посиленою ефективністю та більш тривалою дією порівняно з антитілами до ТМЕ і з мінімальними небажаними ефектами.
Короткий опис винаходу
В одному аспекті даний винахід передбачає імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами І-а та І-Ю, нижче, і його фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки. В іншому аспекті даний винахід передбачає імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами І1-а та І-Ю, нижче. Імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами і-а та І-б, придатні для лікування аутоімунних захворювань, таких як без обмеження ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хвороба Крона у дорослих, хвороба Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт, бляшкоподібний псоріаз, гнійний гідраденіт, увеїт, хвороба
Бехчета, спондилоартропатія або псоріаз. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І1-а та І-Ю, придатні для лікування ревматоїдного артриту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І1-а та І-Ю, придатні для лікування ювенільного ідіопатичного артриту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування псоріатичного артриту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування анкілозуючого спондилоартриту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І1-а та І-Ю, придатні для лікування хвороби Крона у дорослих. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування хвороби Крона у дітей. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами 1-а та І-Ю, придатні для лікування неспецифічного виразкового коліту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування бляшкоподібного псоріазу. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування гнійного гідраденіту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування увеїту. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І1-а та І-Ю, придатні для лікування хвороби Бехчета. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І-а та І-Ю, придатні для лікування спондилоартропатії. В одному аспекті імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами 1-а та 1-Б, придатні для лікування псоріазу.
В іншому аспекті даний винахід передбачає агоніст глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами МІЇ, МІІ-А, МИ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МП1- а МІ-Б, ІХ, ІХ-а", ІХ-Б', МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", М-р", ЇХ", ІХ-а" та ІХ-р", нижче, (де А? являє собою водень) і його фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки. В іншому аспекті даний винахід передбачає агоніст глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами МІЇ, МІІ-А, МІІ-В,
МІ, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-5 або формулами МІГ", МІІ-А", МИ-В', МІ", МП-а" МП-Ь, ІХ, ІХ-а", ІХ-В МИ",
МИ-А", МИ-В", МІ", МШ-а", МІ-Б", ЇХ", ІХ-а" та ІХ-р", нижче (де А? являє собою водень). Сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МІІ-
А" МІИ-В', МИ", МІ-а МІ-Б, ХУ, ІХ-а", ІХ-В МИ". МИ-А", МИ-В". МП", МІ-а", МІ-ЬВ", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Бр", придатні для лікування аутоїмунних захворювань, таких як без обмеження ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хвороба Крона у дорослих, хвороба Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт, бляшкоподібний псоріаз, гнійний гідраденіт, увеїт, хвороба Бехчета, спондилоартропатія або псоріаз. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МІІ-
А" МІИ-В', МИ", МІ-а МІ-Б, ХУ, ІХ-а", ІХ-В МИ". МИ-А", МИ-В". МП", МІ-а", МІ-ЬВ", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Бр", придатні для лікування ревматоїдного артриту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІІ-А, МИ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МП1- а, МІП-В, ІХ, ІХ-а", ІХ-В, МИ". МП-А", МАВ", МІ", МІ-а", МІ-р", ІхХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування ювенільного ідіопатичного артриту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ,
МІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ю або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МПІ-а", МПІ-Ь, І, ІХ- а, ІХ-Б, МІ". МП-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МПІ-р", ІХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування псоріатичного артриту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ!, МІІ-А, МІИІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б,
ЇХ, ІХ-а та ІХ-Ю5 або формулами МІГ", МИ-А", МИ-В', МИ, МП-а" МП-Б, ІХ, ІХ-а", ІХ-В МИ" МІ-А", МП-В",
МІ", МШ-а", МІ-р", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", придатні для лікування анкілозуючого спондилоартриту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МП-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та
ЇХ-Ю5 або формулами МІГ", МІ-А", МИ-В', МИ, МІШ-а" МП-Б, ЇХ", ІХ-а", ІХ-В, МИ". МП-А", МИ-В". МП", МІ-а",
МІП-ЬВ", ЇХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування хвороби Крона у дорослих. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МИ-А, МІІ-В, МІ, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ю або формулами МІГ,
МІИ-А", МІ-В', МИ", МІ-а МП-В, ІХ, ІХ-а", ІХ-В МИ". МИ-А", МИ-В", МП", МІ-а", МІП-ЬВ", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", придатні для лікування хвороби Крона у дітей. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІІ-А, МИ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МП1- а, МІП-В, ІХ, ІХ-а", ІХ-В, МИ". МП-А", МАВ", МІ", МІ-а", МІ-р", ІхХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування неспецифічного виразкового коліту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ,
МІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ю або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МПІ-а", МПІ-Ь, І, ІХ- а, ІХ-Б, МИ", МИ-А". МИ-В", МІ", МПа", МП-Б", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", придатні для лікування бляшкоподібного псоріазу. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІ-А, МІІ-
В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МІІ-А", МИ-В', МИ, МІ-а" МПІ-Ь, ІХ", ІХ-а", ІХ-Б",
МІ", МИ-А", МИ-В", МИ", МПа", МІ-Ь", ЇХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування гнійного гідраденіту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МП-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та
ЇХ-Ю5 або формулами МІГ", МІ-А", МИ-В', МИ, МІШ-а" МП-Б, ЇХ", ІХ-а", ІХ-В, МИ". МП-А", МИ-В". МП", МІ-а",
МІП-Б", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", придатні для лікування увеїту. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МІІ-
А" МІИ-В', МИ", МІ-а МІ-Б, ХУ, ІХ-а", ІХ-В МИ". МИ-А", МИ-В". МП", МІ-а", МІ-ЬВ", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Бр", придатні для лікування хвороби Бехчета. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами
МІЇ, МП-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІ", МП-А", МИ-В', МІ", МП-а" МПІ-Б, ІХ,
ІХ-а, ІХ-Б, МИ", МПА", МИ-В". МП", МІ-а", МП-Б", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", придатні для лікування спондилоартропатії. В одному аспекті сполуки, що характеризуються формулами МІЇ, МІП-А, МІІ-В, УП,
МІШ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-5 або формулами МІ", МИ-А", МИ-В', МИ". МІ-а" МІ-, ІХ", ІХ-а", ІХ-В МИ", МИ-
А", МИ-В", МП", МП-а", МП-р", ІХ", ІХ-а" та ІХ-р", придатні для лікування псоріазу.
В іншому аспекті даний винахід передбачає сполуки, представлені формулами МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МІ,
МІШ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-5 або формулами МІ", МИ-А", МИ-В', МИ". МІ-а" МІ-, ІХ", ІХ-а", ІХ-В МИ", МИ-
А", МИ-В". МІ", МПа", МШ-6Б", ІХ", ІХ-а" та ІХ-Б", як синтетичні проміжні сполуки, які можна застосовувати для одержання імунокон'югатів агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що характеризуються формулами І1-а та І-р.
В іншому аспекті даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами і-а та І-б, або агоніст глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами МІЇ, МІІ-А, МИІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та
ЇХ-Ю5 або формулами МІГ", МІ-А", МИ-В', МИ, МІШ-а" МП-Б, ЇХ", ІХ-а", ІХ-В, МИ". МП-А", МИ-В". МП", МІ-а",
М-Ь", ІХ", ІХ-а" та ІХ-р", і допоміжну речовину та/або фармацевтично прийнятний носій.
В іншому аспекті даний винахід передбачає імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами І-а та І-Ю, або агоніст глюкокортикоїдного рецептора, представлений формулами МІЇ, МІІ-А, МИ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а та ІХ-Ь або формулами МІГ", МИ-А", МІИ-В', МИ", МП1-
а, МШІ-Б, ІХ, ІХ-а", ІХ-Б' МИ". МИ-А", МИ-В". МІ" МІ-а", МП-ЬВ", ІХ", ІХ-а" та ІХ-р", для застосування в лікуванні аутоїмунних захворювань.
В іншому аспекті даний винахід передбачає застосування імунокон'югатів агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлених формулами І-а та І-Ю, або агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представленого формулами МІіІ, МІІ-А, МІІ-В, МІ, МП-а, МП-р, ІХ, ІХ-а та ІХ-бБ або формулами МІГ", МІІ-А", МІ-В', МІГ, МІ-а", МІП-Б, ЇХ", ІХ-а", ІХ-Б', МІ", МИ-А", МП-В", МИ", Ма", МП-В", ІХ",
ІХ-а" та ІХ-р", для виготовлення лікарського препарату для лікування аутоїмунних захворювань.
В іншому аспекті даний винахід передбачає способи одержання імунокон'югатів агоніста глюкокортикоїдного рецептора, представлених формулами І1-а та І-р.
Короткий опис графічних матеріалів/фігур
На фігурі 1 показана протеолітична стабільність АОС, що містить стероїд, і АОС, який містить
ММАЕ (монометилауристатин Е). (Див. приклад 76.)
На фігурі 2 показані кінетичні показники втрати лінкера лікарського засобу стероїдного АОС у мишей. (Див. приклад 77.)
На фігурі З показана активність відповіді на однократну терапевтичну дозу стероїдного АОС, що зв'язує т МЕа, на мишачій моделі артриту. (Див. приклад 85.)
На фігурі 4 показана активність стероїду, що зв'язує людський ТМЕа, на мишачій моделі пиТМЕа
Та САЇА артриту. (Див. приклад 87.)
На фігурі 5 показана хроматограма НІС, що демонструє гетерогенну суміш, яка містить антитіла, що мають нуль приєднаних молекул 5М-ЇІ-0- (пік "ЕЄ0О"), дві приєднані молекули ЗМ-1І-О- (пік "Е2"), чотири приєднані молекули 5М-1-0)- (пік "Е4"), приєднані фрагменти 5М-1-0- (пік "Еб") ії вісім приєднаних фрагментів 5М-Ї -0- (пік "Е8"), залежно від кількості міжланцюгових дисульфідних зв'язків, які були відновлені. (ЗМ являє собою радикал глюкокортикостероїду; І являє собою лінкер, і ОО являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або О відсутній.) (Див. приклад 74.)
На фігурі 6 показана хроматограма 5ЕС адалімумабу, кон'югованого з глюкокортикостероїдом. (Див. приклад 74.)
На фігурі 7 показаний лінійний графік, що демонструє необроблені дані М5 адалімумабу, кон'югованого з глюкокортикостероїдом. (Див. приклад 74.)
На фігурі 8 показаний лінійний графік, що демонструє деконволютовані дані МО адалімумабу, кон'югованого з глюкокортикостероїдом. Чорний квадрат і коло являють собою АОС із сукцинімідом, гідролізований і негідролізований, відповідно. Відносний вміст гідролізованого та негідролізованого
АРрС використовують для визначення гідролізного перетворення. (Див. приклад 74.)
На фігурі 9 показано, що стероїдний АОС, який зв'язує ТМЕ, є значно більш ефективним у зниженні запалення вуха у мишей, ніж супутня комбінація антитіла до ТМЕ і стероїду, або ніж антитіло до ТМЕ окремо. (Див. приклад 84.)
На фігурі 10 показано, що однократна доза стероїдного АЮС, що зв'язує ТМЕ, є так самою ефективною в знижені набряку лапи, як і щодобове введення дози стероїду протягом 21 доби. (Див. приклад 85.)
На фігурі 11 показана зміна ваги тварин, оброблених стероїдом, антитілом до ТМЕ, АОС, що зв'язує ТМЕ, або ізотиповим АОС. (Див. приклад 85.)
На фігурі 12 показано, що однократна доза стероїдного АОС, який зв'язує ТМЕ, може знижувати набряк лапи, що розвинувся, тоді як однократна доза антитіла до ТМЕ характеризується мінімальним ефектом. (Див. приклад 88.)
На фігурі 13 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо втрати кісткової маси кістки передплесна, як виміряно за допомогою комп'ютерної мікротомографії (СТ). (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або трикутники) являють собою окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 14 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо запалення. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або трикутники) являють собою окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 15 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо утворення панусу. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або трикутники) являють собою окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 16 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо ерозії кістки. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або трикутники) являють собою окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 17 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо пошкодження хряща. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або трикутники) являють собою окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 18 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо білих клітин крові у периферійній крові. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або ромби) представлять окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 19 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо нейтрофілів у периферійній крові. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або ромби) представлять окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 20 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо лімфоцитів у периферійній крові. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або ромби) представлять окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 21 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо моноцитів у периферійній крові. (Окремі точки даних (наприклад, кола, квадрати або ромби) представлять окремих тварин.) (Див. приклад 88.)
На фігурі 22 показаний ефект лікування стероїдним АОС, що зв'язує ТМЕ, щодо еозинофілів у периферійній крові. (Див. приклад 88.)
На фігурі 23 показаний ефект лікування стероїдним АЮС, що зв'язує ТМЕ, щодо базофілів у периферійній крові. (Див. приклад 88.)
На фігурі 24 показана активність стероїдного АОС, що зв'язує ТМЕ, і стероїдного АОС, який зв'язує
СО163, щодо індукованого колагеном артриту миші. (Див. приклад 89.)
Докладний опис винаходу
У даному документі представлені імунокон'югати агоніста глюкокортикоїдного рецептора, агоністи глюкокортикоїдного рецептора та способи їх одержання і застосування.
І. Визначення
Для полегшення розуміння даного винаходу нижче визначається низка термінів і фраз.
Термін "білок, що зв'язує ТМЕ-альфа" стосується білків, які здатні (ї) до зв'язування з ТМЕ-альфа та (ії) до пригнічення зв'язування розчинного ТМЕ-альфа з рецепторами ТМЕ клітинної поверхні (роб та/або р75) та/або до лізування клітин, що експресують поверхневий ТМЕ-альфа або рецептор ТМЕ- альфа іп міо в присутності комплементу. Білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, включають, наприклад, антитіла до ТМЕ або їх антигензв'язувальні фрагменти (наприклад, адалімумаб або інфліксимаб), а також розчинні рецептори ТМЕ (наприклад, етанерцепт).
Використовувані в даному документі терміни "антитіло" та "антитіла" є термінами з рівня техніки, і можуть бути використані в даному документі взаємозамінно, і стосуються молекули з антигензв'язувальним сайтом, який специфічно зв'язує антиген.
Термін "антитіло" означає молекулу імуноглобуліну, яка розпізнає та специфічно зв'язується з мішенню, такою як білок, поліпептид, пептид, вуглевод, полінуклеотид, ліпід або комбінації вищезгаданих, через щонайменше один сайт розпізнавання антигена у варіабельній області молекули імуноглобуліну. Використовуваний у даному документі термін "антитіло" охоплює інтактні поліклональні антитіла, інтактні моноклональні антитіла, химерні антитіла, гуманізовані антитіла, людські антитіла, злиті білки, що містять антитіло та будь-яку іншу модифіковану молекулу імуноглобуліну, за умови, що антитіла проявляють потрібну біологічну активність. Антитіло може являти собою будь-яке із п'яти основних класів імуноглобулінів: ІА, ДО, ІДЕ, їдСї та ІМ, або їх підкласів (ізотипів) (наприклад, Ід, дае, ІдаЗ, 404, ІА! та ІДА2) на основі ідентичності їхніх константних доменів важкого ланцюга, що називаються альфа, дельта, епсилон, гамма та мю, відповідно. Різні класи імуноглобулінів мають різні і добре відомі субодиничні структури та тривимірні конфігурації. Антитіла можуть бути голими або кон'юЮгованими з іншими молекулами, такими як токсини, радіоїзотопи тощо. Використовуваний у даному документі термін "антитіло" охоплює біспецифічні та мультиспецифічні антитіла.
Термін "фрагмент антитіла" стосується частини інтактного антитіла. "Антигензв'язувальний фрагмент" стосується частини інтактного антитіла, яка зв'язується з антигеном. Антигензв'язувальний фрагмент може містити антиген-визначальні варіабельні області інтактного антитіла. Приклади фрагментів антитіла включають без обмеження фрагменти Рабр, Раб", К(ар)2 і Ем, лінійні антитіла та одноланцюгові антитіла. "Антигензв'язувальний фрагмент" може являти собою біспецифічний або мультиспецифічний антигензв'язувальний фрагмент. "Блокувальне" антитіло або "антагоністичне" антитіло являє собою антитіло, що пригнічує або знижує біологічну активність антигена, який воно зв'язує, такого як ТМЕ-альфа. У деяких варіантах здійснення блокувальні антитіла або антагоністичні антитіла значно або повністю пригнічують біологічну активність антигена. Біологічна активність може бути знижена на 1095, 2095, 3095, 50905, 7095, 8095, 9095, 9595 або навіть 10095.
Термін "антитіло до ТМЕ-альфа" або "антитіло, яке зв'язується з ТМЕ-альфа" стосується антитіла, що здатне зв'язувати ТМЕ-альфа з достатньою афінністю так, що антитіло є придатним як діагностичний та/або терапевтичний засіб у націлюванні на ТМЕ-альфа. Ступінь зв'язування антитіла до ТМЕ-альфа з неспорідненим відмінним від ТМЕ-альфа білюом може становити менше приблизно 1095 зв'язування антитіла з ТМЕ-альфа, як вимірюється, наприклад, за допомогою радіоімунного аналізу (ВІА). У певних варіантах здійснення антитіло, яке зв'язується з ТМЕ-альфа, характеризується константою дисоціації (Ка) «1 мкМ, «100 нМ, «10 нМ, «1 нМ або «0,1 нм. "Моноклональне" антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент стосується гомогенної популяції антитіла або антигензв'язувального фрагмента, залученої у високоспецифічне розпізнавання та зв'язування окремої антигенної детермінанти або епітопу. Цим вони відрізняються від поліклональних антитіл, які зазвичай включають різні антитіла, спрямовані проти різних антигенних детермінант. Термін "моноклональне" антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент охоплює як інтактні, так і повнорозмірні моноклональні антитіла, а також фрагменти антитіл (такі як Раб, Рар',
Кіабр)г, гм), одноланцюгові (5сЕм) мутанти, злиті білки, що містять частину антитіла, та будь-яку іншу модифіковану молекулу імуноглобуліну, яка містить сайт розпізнавання антигена. Крім того, "моноклональне" антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент стосується таких антитіл та їх антигензв'язувальних фрагментів, які одержані будь-якими способами, в тому числі без обмеження за допомогою гібридоми, фагового відбору, рекомбінантної експресії та трансгенних тварин.
Термін "гуманізоване" антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент стосується форм відмінних від людських (наприклад, мишачі) антитіл або антигензв'язувальних фрагментів, які являють собою специфічні ланцюги імуноглобуліну, химерні імуноглобуліни або їх фрагменти, що містять мінімальні відмінні від людських (наприклад, мишачі) послідовності. Зазвичай, гуманізовані антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти являють собою людські імуноглобуліни, в яких залишки з області, що визначає комплементарність (СОВ), замінюються на залишки з СОВ виду, відмінного від людини (наприклад, миші, щура, кролика, хом'яка), які характеризуються потрібною специфічністю, афінністю та здатністю (СОВ-прищеплені") (допез еї аї., Маїиге 321:522-525 (1986); Віесптапп еї аї.,
Маїште 332:323-327 (1988); Метовєуеп евї а!., Зсієпсе 239:1534-1536 (1988)). У деяких випадках залишки каркасної Ру-області (ЕК) людського імуноглобуліну замінюються на відповідні залишки в антитілі або фрагменті від виду, відмінного від людини, які характеризуються потрібною специфічністю, афінністю та здатністю. Гуманізоване антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент можуть бути додатково модифіковані шляхом заміни додаткових залишків або в каркасній Ем-області, та/"або в заміщених відмінних від людських залишках для поліпшення та оптимізації специфічності, афінності та/або здатності антитіла або його антигензв'язувального фрагмента. Загалом, гуманізоване антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент будуть містити майже всі зі щонайменше одного і зазвичай двох або трьох варіабельних доменів, які містять усі або практично всі з СОК-областей, які відповідають імуноглобуліну, відмінному від людського, тоді як усі або практично всі з ЕК-областей походять з консенсусної послідовності імуноглобуліну людини. Гуманізоване антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент також можуть містити щонайменше частину константної області або домену (Ес) імуноглобуліну, зазвичай із людського імуноглобуліну. Приклади способів, використовуваних для створення гуманізованих антитіл, описані в патенті США Мо 5225539; Ноди5Ка еї а. Ргос. Май). Асай. З5сі., ОБА, 91(3):969-973 (1994), і Кодих5Ка еї аї., Ргоївіп Епд. 9(10):895-904 (1996). У деяких варіантах здійснення "гуманізоване антитіло" являє собою антитіло зі зміненою поверхнею. "Варіабельна область" антитіла стосується варіабельної області легкого ланцюга антитіла або варіабельної області важкого ланцюга антитіла, або окремо, або в комбінації. Кожна з варіабельних областей важкого та легкого ланцюгів складається з чотирьох каркасних областей (ЕК), з'єднаних трьома областями, що визначають комплементарність (СОК), також відомими як гіперваріабельні області. СОК у кожному ланцюгу утримуються разом у близькому сусідстві за допомогою НЕК і, разом з
СОВА з іншого ланцюга, беруть участь в утворенні антигензв'язувального сайту антитіл. Існує щонайменше дві методики визначення СОН: (1) підхід на основі міжвидової варіабельності послідовності (тобто Кабаї єї аІ. Зедиепсевз ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, (Бій ей., 1991, Маїйопаї!
Іпзійшев ої Неакй, ВеШезаа МО)); і (2) підхід на основі кристалографічних досліджень комплексів антиген-антитіло (АІ-Іагікапі еї а! (1997) 9). Моїес. ВіоІ. 273:927-948)). Крім того, комбінації цих двох підходів іноді використовують в області техніки для визначення СОК.
Систему нумерації згідно Кабаї зазвичай використовують при зазначенні залишку у варіабельному домені (приблизно залишки 1-107 легкого ланцюга та залишки 1-113 важкого ланцюга) (наприклад,
Кавбаї єї аї., беднепсев ої Іттипоіодіса! Іпієтеві. БІЙ Ей. Рибріїс Неайй Зегуісе, Маїййопа! Іпб5ійшев ої
Неайн, Веїпезаа, Ма. (1991)). Якщо явно не вказано інше, то системою нумерації, використовуваною у даному документі, є система нумерації згідно Кабат.
Нумерація амінокислотного положення згідно Кабат стосується системи нумерації, що використовується для варіабельних доменів важкого ланцюга або варіабельних доменів легкого ланцюга складання антитіл у Кабаї єї а!., Зеднепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї Іпіегеві, Бій Еа. Рибіїс
Неацйи 5бегуісе, Маїййопа! Іпвійшев ої Неайй, Веїйезаа, Ма. (1991). З використанням цієї системи нумерації фактична лінійна амінокислотна послідовність може містити меншу кількість амінокислот або додаткові амінокислоти, що відповідає укорочуванню або вставці у ЕВ або СОВ варіабельного домену. Наприклад, варіабельний домен важкого ланцюга може включати в себе вставку однієї амінокислоти (залишок 52а згідно Кабат) після залишку 52 у Н2 і вставлені залишки (наприклад,
залишки 82а, 820, 82с тощо згідно Кабат) після залишку 82 ЕВ важкого ланцюга. Нумерація залишків згідно Кабат може бути визначена для даного антитіла шляхом вирівнювання за областями гомології послідовності антитіла зі "стандартною" послідовністю, пронумерованою згідно Кабат. На відміну від цього Чотіа посилається на розташування структурних петель (Споїйпіа апа І е5К У. Мої. Віо!. 196:901- 917 (1987)). Кінець петлі СОВ-НІ за Чотіа під час нумерації з використанням системи нумерації згідно
Кабат варіює від НЗ2 до НЗ4, залежно від довжини петлі (це пов'язано з тим, що схема нумерації згідно Кабат розміщує вставки на НЗБА та НЗ5В; якщо не присутній ні З5А, ні 35В, то петля закінчується на 32; якщо присутній тільки З5А, то петля закінчується на 33; якщо присутні і З5А, і 358, то петля закінчується на 34). Гіперваріабельні області АВМ являють собою компроміс між СОВ згідно
Кабат і структурними петлями за Чотіа та використовуються програмним забезпеченням для моделювання антитіл Охіога МоІесціаг"з АВМ. 1 12а-14 тод га ля 12 530-156 Таоов 150-156
ІД 189-127 189-197 189-197 ні 3 нів новні ЗА (нумерация по вокту) ні наи-нНІз нов-нЗі нена (вумерацня ло Четва) у но НУЮ-цеЗ ННІ НО
ВЗН Не Не
У деяких аспектах СОВ антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можуть бути визначені згідно зі схемою нумерації за Чотіа, яка стосується розташування структурних петель імуноглобуліну (див., наприклад, Споїніа С 8, І е5К АМ, (1987), ) Мої! Віої 196: 901-917; А!-І агікапі В еї аї!., (1997) У Мої
Віо! 273: 927-948; Споїпйіа С еї аї., (1992) У Мої Віої! 227: 799-817; Ттатопіапо А еї аї., (1990) У Мої! Віо! 215(1): 175-82 і патент США Ме 7709226). Зазвичай під час використання системи нумерації згідно
Кабат петля СОВ-НІ за Чотіа знаходиться в амінокислотах важкого ланцюга 26-32, 33 або 34, петля
СОВ-Н2 за Чотіа знаходиться в амінокислотах важкого ланцюга 52-56, і петля СОВ-НЗ за Чотіа знаходиться в амінокислотах важкого ланцюга 95-102, тоді як петля СОВ-11 за Чотіа знаходиться в амінокислотах легкого ланцюга 24-34, петля СОВ-12 за Чотіа знаходиться в амінокислотах легкого ланцюга 50-56, і петля СОВ-І З за Чотіа знаходиться в амінокислотах легкого ланцюга 89-97. Кінець петлі СОВ-НІ1 за Чотіа під час нумерації з використанням системи нумерації згідно Кабат варіює від
НЗ2 до НЗА4, залежно від довжини петлі (це пов'язано з тим, що схема нумерації згідно Кабат розміщує вставки на НЗБА та НЗ5В; якщо не присутній ні З5А, ні З35ЩВ, то петля закінчується на 32; якщо присутній тільки З5А, то петля закінчується на 33; якщо присутні і З5А, і 358, то петля закінчується на 34).
У деяких аспектах СОВ антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можуть бути визначені згідно зі схемою нумерації ІМСТ, описаної в І еїтапс М-Р, (1999) Тне Іттипоіодіві 7: 132-136 і І егтапс
М-Р еї аї., (1999) Мисієїс Асідхє Не 27: 209-212. Згідно зі схемою нумерації ІМТ УН-СОВ1 знаходиться в положеннях 26-35, МН-СОВ2 знаходиться в положеннях 51-57, МН-СОВЗ знаходиться в положеннях 93-102, МІ-СОВІ1 знаходиться в положеннях 27-32, МІ -СОВ82 знаходиться в положеннях 50-52, і М-СОВЗ знаходиться в положеннях 89-97.
У деяких аспектах, СОВ антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можуть бути визначені згідно з МасСаїїшт ВМ еї аї., (1996) У Мої Віої! 262: 732-745. Також див., наприклад, Магпіп А. "Ргоївїп бедепсе апа бігписійге Апаїузіз ої Апіроду Магпабріє Юотаїп5, в Апіїбоду Епдіпеегіпо,
Копіептапп апа рорбеї, ед5., Спаріег 31, рр. 422-439, бргіпдег-Мепая, Вепіп (2001).
У деяких аспектах СОК антитіла або його антигензв'язувального фрагмента можуть бути визначені згідно зі схемою нумерації АВМ, яка стосується гіперваріабельних областей АВМ, що являють собою компроміс між СОК згідно Кабат і структурними петлями за Чотіа, і використовуються програмним забезпеченням для модулювання антитіл Охіога МоіІесціаг5 АВМ (Охіога Моїесшаг сгоир, Іпо.).
Термін "людське" антитіло означає антитіло, що продукується людиною, або антитіло, яке має амінокислотну послідовність, що відповідає антитілу, яке продукується людиною, одержане з використанням будь-якої методики, відомої з рівня техніки. Дане визначення людського антитіла включає інтактні або повнорозмірні антитіла, їх фрагменти та/або антитіла, які містять щонайменше один поліпептид людського важкого та/або легкого ланцюга, такі як, наприклад, антитіло, що містить поліпептиди мишачого легкого ланцюга та важкого ланцюга людини.
Термін "химерні" антитіла стосується антитіл, у яких амінокислотна послідовність молекули імуноглобуліну походить з двох або більше видів. Зазвичай, варіабельна область як легкого, так і важкого ланцюгів відповідає варіабельній області антитіл, одержаній від одного виду ссавців (наприклад, миші, щура, кролика тощо), з потрібною специфічністю, афінністю та здатністю, при цьому константні області є гомологічними послідовностям в антитілах, одержаних від інших (зазвичай від людини), щоб уникнути індукування імунної відповіді у даного виду.
Термін "епітоп" або "антигенна детермінанта" використовуються у даному документі взаємозамінно і стосуються тієї частини антигена, яку може розпізнати та специфічно зв'язати певне антитіло. Якщо антиген являє собою поліпептид, то епітопи можуть бути утворені як із суміжних амінокислот, так і з несуміжних амінокислот, розміщених поряд під час згортання білка в третинну структуру. Епітопи, утворені із суміжних амінокислот, зазвичай зберігаються під час денатурації білка, тоді як епітопи, утворені під час згортання в третинну структуру, зазвичай зникають під час денатурації білка. Епітоп зазвичай містить щонайменше З і частіше щонайменше 5 або 8-10 амінокислот в унікальній просторовій конформації. "Афінність зв'язування" зазвичай стосується сили загальної суми нековалентних взаємодій між одним сайтом зв'язування молекули (наприклад, антитіла) та його партнером зі зв'язування (наприклад, антигеном). Якщо не вказано інше, то як використовується у даному документі, "афінність зв'язування" стосується істинної афінності зв'язування, яка відображає 1:11 взаємодію між членами пари зв'язування (наприклад, антитіла та антигена). Афінність молекули Х щодо її партнера У зазвичай може бути представлена константою дисоціації (Ка). Афінність може бути виміряна загальноприйнятими способами, відомими з рівня техніки, в тому числі описаними у даному документі.
Низькоафінні антитіла зазвичай зв'язують антиген повільно та схильні до швидкої дисоціації, тоді як високоафінні антитіла зазвичай швидше зв'язують антиген і схильні довше зберігати зв'язування. З рівня техніки відома низка способів вимірювання афінності зв'язування, будь-який з яких може бути використаний для цілей даного винаходу. Далі описуються конкретні ілюстративні варіанти здійснення. "Або краще" у випадку використання в даному документі для позначення афінності зв'язування стосується більш сильного зв'язування між молекулою та її партнером зі зв'язування. "Або краще" у випадку використання в даному документі стосується більш сильного зв'язування, представленого меншим числовим значенням Ка. Наприклад, для антитіла, яке має афінність щодо антигена "0,6 нм або краще", афінність антитіла щодо антигена становить «0,6 нМ, тобто 0,59 нМ, 0,58 нМ, 0,57 нм тощо, або будь-яке значення менше за 0,6 нМ. "Специфічно зв'язує" зазвичай означає, що антитіло зв'язується з епітопом за допомогою свого антигензв'язувального домену, і що зв'язування передбачає деяку комплементарність між антигензв'язувальним доменом і епітопом. Згідно з даним визначенням вважається, що антитіло "специфічно зв'язується" з епітопом, якщо воно зв'язується з цим епітопом за допомогою свого антигензв'язувального домену швидше, ніж воно зв'язалося би з випадковим неспорідненим епітопом.
Термін "специфічність" використовують у даному документі для оцінки відносної афінності, з якою певне антитіло зв'язується з певним епітопом. Наприклад, можна припустити, що антитіло "А" має вищу специфічність щодо даного епітопу, ніж антитіло "В", або можна вважати, що антитіло "А" зв'язується з епітопом "С" з вищою специфічністю, ніж воно має щодо відповідного епітопу "О". "Переважно зв'язується" означає, що антитіло специфічно зв'язується з епітопом швидше, ніж воно зв'язувалося би зі спорідненим, подібним, гомологічним або аналогічним епітопом. Таким чином, антитіло, яке "переважно зв'язується" з даним епітопом, більш вірогідно буде зв'язуватися з цим епітопом, ніж зі спорідненим епітопом, навіть якщо таке антитіло може перехресно реагувати зі спорідненим епітопом.
Вважається, що антитіло "конкурентно інгібує "зв'язування еталонного антитіла з даним епітопом, якщо антитіло переважно зв'язується з цим епітопом або епітопом, що перекривається, до такого ступеня, за якого воно блокує, до деякого ступеня, зв'язування еталонного антитіла з епітопом.
Конкурентне інгібування може бути визначене будь-яким способом, відомим з рівня техніки, наприклад за допомогою конкурентних аналізів ЕГІЗА. Можна вважати, що антитіло конкурентно інгібує зв'язування еталонного антитіла з даним епітопом щонайменше на 9095, щонайменше на 8095, щонайменше на 7095, щонайменше на 6095 або щонайменше на 5095.
Фраза "по суті подібний" або "по суті однаковий", як використовується у даному документі, означає достатньо високий ступінь подібності між двома числовими значеннями (зазвичай одне асоціюється з антитілом за даним винаходом, а інше асоціюється з еталонним/порівняльним антитілом), так що фахівець у даній галузі техніки вважатиме відмінність між цими двома значеннями невеликою або біологічно та/або статистично незначною в контексті біологічної характеристики, що вимірюється вказаними значеннями (наприклад, значеннями Ка). Відмінність між указаними двома значеннями може становити менше ніж приблизно 5095, менше ніж приблизно 4095, менше ніж приблизно 30905, менше ніж приблизно 2095 або менше ніж приблизно 1095 у функціональній залежності від значення для еталонного/порівняльного антитіла.
Поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція, які є "виділеними", являють собою поліпептид, антитіло, полінуклеотид, вектор, клітину або композицію, що мають форму, яка не виявляється в природі. Виділені поліпептиди, антитіла, полінуклеотиди, вектори, клітини або композиції включають такі, які були очищені до такого ступеня, що вони більше не знаходяться в формі, в якій вони виявлені в природі. У деяких варіантах здійснення антитіло, полінуклеотид, вектор, клітина або композиція, які є виділеними, є по суті чистими.
Як використовується у даному документі, "по суті чистий" стосується матеріалу, який є щонайменше на 5095 чистим (тобто не містить домішок), щонайменше на 9095 чистим, щонайменше на 9595 чистим, щонайменше на 9895 чистим або щонайменше на 9995 чистим.
Терміни " імунокон'югат", "кон'югат", "кон'югат антитіла та лікарського засобу" або "АОС", які використовуються у даному документі, стосуються сполуки або її похідної, які з'єднуються з білком, таким як засіб, що зв'язується з клітиною (наприклад, антитіло до ТМЕ-альфа або його фрагменті), і визначаються загальною формулою: (5М-І-0О)-А, де 5М - радикал, одержаний від низькомолекулярного агоніста глюкокортикоїдного рецептора, наприклад глюкокортикостероїду, І. - лінкер, ОО - гетеробіфункціональна група, гетеротрифункціональна група або відсутній, і А - білок (наприклад, антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, білок, що зв'язує ТМЕ, антитіло до
ТМЕ-альфа або його фрагмент, розчинний рецептор або розчинний рецептор ТМЕ), і по- 1-10.
Імунокон'югати також можуть бути визначені загальною формулою в зворотному порядку: А-(О-Ї -5М)а.
Як ілюстрація, наступна загальна формула показує імунокон'югат, що має дипептидний (Аїа-Аїа) лінкер і гетеробіфункціональну групу на основі сукцинімідтіоетеру: о р текуойифувкинональния / дипецтІюд трувня х
Н у рренетиатн нини Х і М о нії вместе
Щ Ї ї н -/ З ГА ух й , у /
У даному винаході термін "лінкер" стосується будь-якого хімічного фрагмента, здатного з'єднувати білок, наприклад, антитіло, фрагмент антитіла (наприклад, антигензв'язувальний фрагмент) або функціональний еквівалент з глюкокортикостероїдом. Лінкери можуть бути чутливими до розщеплення ("розщеплюваний лінкер"), що забезпечує полегшення вивільнення глюкокортикостероїду. Наприклад, такі розщеплювані лінкери можуть бути чутливі до індукованого кислотою розщеплення, фотоіндукованого розщеплення, індукованого пептидазою розщеплення, індукованого естеразою розщеплення та розщеплення дисульфідного зв'язку в умовах, в яких глюкокортикостероїд та/або антитіло залишаються активними. Як альтернатива, лінкери можуть бути по суті стійкими до розщеплення ("нерозщеплюваний лінкер").
У даному винаході нерозщеплювані лінкери являють собою будь-який хімічний фрагмент, здатний з'єднувати глюкокортикостероїд з антитілом стабільним, ковалентним способом, і такий, що не підпадає під перераховані вище категорії для розщеплюваних лінкерів. Таким чином, нерозщеплювані лінкери є по суті стійкими до індукованого кислотою розщеплення, фотоіндукованого розщеплення, індукованого пептидазою розщеплення, індукованого естеразою розщеплення та розщеплення дисульфідного зв'язку. Крім того, нерозщеплюваність стосується здатності хімічного зв'язку в лінкері або прилеглого до лінкера протистояти розщепленню, індукованому кислотою, фотолабільно- розщеплювальним засобом, пептидазою, естеразою або хімічною або фізіологічною сполукою, яка розщеплює дисульфідний зв'язок, в умовах, у яких глюкокортикостероїд та/або антитіло не втрачають свою активність.
Деякі розщеплювані лінкери розщеплюються пептидазами ("розщеплювані пептидазою лінкери").
Тільки певні пептиди легко розщеплюються всередині або зовні клітин, див., наприклад, Тгоці еї аї., 79
Ргос. Маї). Асад. сі. ОА, 626-629 (1982), та Штпетоїо еї аї. 43 Іпі. У. Сапсег, 677-684 (1989). Крім того, пептиди складаються з а-амінокислотних ланок і пептидних зв'язків, які в хімічному відношенні є амідними зв'язками між карбоксилатом однієї амінокислоти та аміногрупою другої амінокислоти. Інші амідні зв'язки, такі як зв'язок між карбоксилатом та а-амінокислотною групою лізину, не вважаються пептидними зв'язками і вважаються нерозщеплюваними.
Деякі лінкери розщеплюються естеразою ("розщеплювані естеразою лінкери"). Тільки певні естери можуть розщеплюватися естеразами, що присутні всередині або зовні клітин. Естери утворюються шляхом конденсації карбонової кислоти та спирту. Прості естери являють собою естери, одержані з простими спиртами, такими як аліфатичні спирти, і невеликими циклічними та невеликими ароматичними спиртами.
У деяких варіантах здійснення розщеплюваний лінкерний компонент може містити пептид, що містить від одного до десяти амінокислотних залишків. У таких варіантах здійснення пептид забезпечує розщеплення лінкера протеазою, за рахунок чого забезпечується полегшення вивільнення глюкокортикостероїду під час впливу внутрішньоклітинних протеаз, таких як лізосомальні ферменти (Оогопіпа еї аї. (2003) Маї. Віоїесппої. 21:778-784). Ілюстративні пептиди включають без обмеження дипептиди, трипептиди, тетрапептиди та пентапептиди. Ілюстративні дипептиди включають без обмеження аланін-аланін (аїіа-аіа), валін-цитрулін (ус або ма!-сі), аланін-фенілаланін (аї або аїа-рне); фенілаланін-лізин (ІК або рпе-іуз); фенілаланін-гомолізин (рпе-потоїув) і М-метил-валін-цитрулін (Ме- ма!-сі). Ілюстративні трипептиди включають без обмеження гліцин-валін-цитрулін (діу-маЇ-сі) і гліцин- гліцин-гліцин (аїу-оіу-ау).
Пептид може містити амінокислотні залишки, що зустрічаються в природі, та/або неприродні амінокислотні залишки. Термін "амінокислота, що зустрічається в природі" стосується Аа, Авр, Сув, сій, Ре, СсСпу, Ні5, Не, Гуз, Ге, Меї, Авп, Рго, Сіп, Ат, Бег, ТАг, МаїЇ, Ттр і Туг. "Неприродні амінокислоти" (тобто амінокислоти, які не зустрічаються в природі) включають як необмежувальний приклад гомосерин, гомоаргінін, цитрулін, фенілгліцин, таурин, йодтирозин, селено-цистеїн, норлейцин ("Міє"), норвалін ("Мма"), бета-аланін, І- або О-нафталанін, орнітин ("Оп") тощо. Пептиди можуть бути сконструйовані та оптимізовані для ферментативного розщеплення конкретним ферментом, наприклад, асоційована з пухлиною протеаза, катепсин В, С і О або плазмінова протеаза.
Амінокислоти також включають Ю-форми природних і неприродних амінокислот. "О-" позначає амінокислоту, що має "0" (декстроротаційну) конфігурацію на відміну від конфігурації ("І -") амінокислот, що зустрічаються в природі. Природні та неприродні амінокислоти можуть бути придбані комерційним шляхом (бідта СНетіса! Со., Адмапсей Спетіесиі) або синтезовані з використанням способів, відомих із рівня техніки.
У даному винаході термін "глюкокортикостероїд" стосується стероїдних гормонів, що зустрічаються в природі, або синтетичних стероїдних гормонів, які взаємодіють з глюкокортикоїдними рецепторами.
Необмежувальні ілюстративні глюкокортикостероїди включають он я й
Ощи ОЗ Ж
Но Дей ноу До и н.е, щ їв і Ж шо | о май дя хни Гей ни 7 будеконид Е флунвзолид трнамцнводона ацезтоннл, о -в Х и а г о в. о й ! "ге В НІ о ноти о. мих, дня номен пот щі. Ост
І не ! и тя я / оту дитя
Е цнЕлЛшюЮНИиХ. флутнказона прадноних Пекламезазоко дипропионах як приклад, А-, В-, 0- і ОЮ-кільця стероїдного скелета, позначені для будесоніду.
Глюкокортикостероїди описуються у УУО 2009/069032. "Радикал глюкокортикостероїду" одержаний у результаті видалення одного або декількох атомів водню з вихідного глюкокортикостероїду. Видалення атомас-ів) водню полегшує приєднання вихідного глюкокортикостероїду до лінкера. В одному варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -МНг вихідного глюкокортикостероїду. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -ОН вихідного глюкокортикостероїду. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -5Н вихідного глюкокортикостероїду. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -М(Н)- вихідного глюкокортикостероїду. В іншому варіанті здійснення атом водню видаляють з будь-якої придатної групи -СНз, -СНе- або -СН- вихідного глюкокортикостероїду. В одному варіанті здійснення "радикал глюкокортикостероїду" являє собою одновалентний радикал, одержаний видаленням одного атома водню з вихідного глюкокортикостероїду.
У даному винаході термін "гетеробіфункціональна група" або термін "гетеротрифункціональна група" стосується хімічного фрагмента, який з'єднує лінкер і білок, наприклад антитіло. Гетеробі- та трифункціональні групи характеризуються як такі, що мають відмінні реактивні групи на кожному кінці хімічного фрагмента. Необмежувальні ілюстративні гетеробіфункціональні групи включають:
а. овожу, 5 но. ще Во ДА я, а й а о о д--ї ї ки Ку
Необмежувальна ілюстративна гетеротрифункціональна група являє собою: вв
М
У як
Термін "співвідношення лікарського засобу та антитіла" або "САВ" стосується кількості 5М (тобто радикала, одержаного з низькомолекулярного агоніста глюкокортикоїдного рецептора, наприклад глюкокортикостероїду), зв'язаних з А (тобто білком, наприклад антитілом або його антигензв'язувальним фрагментом, білком, що зв'язує ТМЕ, антитілом до ТМЕ-альфа або його фрагментом, розчинним рецептором або розчинним рецептором ТМЕ). Таким чином, в імунокон'югаті, що характеризується загальною формулою (5М-І -О)и-А, САВ визначається перемінною "п".
Коли мова йде про сполуку, яка характеризується формулою (5М-І-О)и-А, що представляє окремий імунокон'югат, ОАВ стосується кількості ЗМ, зв'язаних з окремим А (наприклад, п являє собою ціле число від 1 до 10).
Коли мова йде про сполуку, яка характеризується формулою (5М-І -0)и-А, що представляє багато імунокон'югатів, ОАВ стосується середньої кількості 5М, зв'язаних з А (наприклад, п являє собою ціле число або дробове число від 1 до 10). Таким чином, як приклад, сполука, яка характеризується формулою (5М-І -О)и-А, що містить перший імунокон'югат з З ЗМ на А та другий імунокон'югат з 4 5М на А, повинна мати РАВ (тобто "п") 3,5.
Термін "суб'єкт" стосується будь-якої тварини (наприклад, ссавця), в тому числі без обмеження людей, відмінних від людини приматів, гризунів тощо, яка є реципієнтом конкретного лікування.
Зазвичай терміни "суб'єкт" ії "пацієнт" використовують у даному документі взаємозамінно щодо суб'єкта-людини.
Термін "фармацевтичний склад" стосується препарату, який має таку форму, що забезпечує ефективну біологічну активність активного інгредієнта, та який не містить додаткові компоненти, що є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому будуть вводити склад. Склад може бути стерильним. "Ефективна кількість" імунокон'югату або агоніста глюкокортикоїдного рецептора, що розкривається у даному документі, являє собою кількість, достатню для здійснення конкретної встановленої мети. "Ефективна кількість" може бути визначена щодо встановленої мети.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості імунокон'югату або агоніста глюкокортикоїдного рецептора, ефективної для "лікування" захворювання або порушення у суб'єкта або ссавця. "Профілактично ефективна кількість" стосується кількості, ефективної для досягнення потрібного профілактичного результату.
Терміни, такі як "здійснення лікування", або "лікування", або "лікувати", або "полегшення", або "полегшувати", стосуються терапевтичних заходів, які виліковують, уповільнюють, полегшують симптоми та/або зупиняють прогресування діагностованого патологічного стану або порушення. Таким чином, ті, хто потребує лікування, включають тих, у кого вже діагностували порушення або припускають наявність порушення. Профілактичні або превентивні заходи стосуються заходів, які попереджують та/або сповільнюють розвиток цільового патологічного стану або порушення. Таким чином, ті, хто потребує профілактичних або превентивних заходів, включають схильних до наявності порушення та тих, у кого порушення підлягає попередженню. "Полінуклеотид" або "нуклеїнова кислота", використовувані у даному документі взаємозамінно, стосуються полімерів з нуклеотидів будь-якої довжини та включають ДНК і РНК. Нуклеотиди можуть являти собою дезоксирибонуклеотиди, рибонуклеотиди, модифіковані нуклеотиди або основи та/або їхні аналоги, або будь-який субстрат, який може бути включений у полімер ДНК- або РНК- полімеразою. Полінуклеотид може містити модифіковані нуклеотиди, такі як метильовані нуклеотиди та їхні аналоги. Якщо присутня, модифікація нуклеотидної структури може бути забезпечена до або після збірки полімеру. Послідовність нуклеотидів може бути перервана компонентами, відмінними від нуклеотиду. Полінуклеотид може бути додатково модифікований після полімеризації, наприклад, кон'югацією з компонентом для мічення. Інші типи модифікацій включають, наприклад, "кепи", заміну одного або декількох з нуклеотидів, що зустрічаються в природі, на аналог, міжнуклеотидні модифікації такі як, наприклад, модифікації з незарядженими зв'язками (наприклад,
метилфосфонати, фосфотриестери, фосфоамідати, карбамати тощо) та із зарядженими зв'язками (наприклад, фосфоротіоати, фосфородитіоати тощо), модифікації, які місять фрагменти бічного ланцюга, такі як, наприклад, білки (наприклад, нуклеази, токсини, антитіла, сигнальні пептиди, ріу-і - лізин тощо), модифікації з інтеркаляторами (наприклад, акридин, псорален тощо), модифікації, що містять хелатори (наприклад, метали, радіоактивні метали, бор, окислювальні метали тощо), модифікації, які містять алкілувальні засоби, модифікації, що містять модифіковані зв'язки (наприклад, альфа-аномерні нуклеїнові кислоти тощо), а також немодифіковані форми полінуклеотиду(-ів). Крім того, будь-які гідроксильні групи, які зазвичай присутні в цукрах, можна замінити, наприклад, фосфонатними групами, фосфатними групами, захищеними стандартними захисними групами або активованими для одержання додаткових зв'язків з додатковими нуклеотидами, або можна кон'югувати з твердою підкладкою. 5'- і 3і-кінцевий ОН можна фосфорилювати або замістити амінами або фрагментами органічних блокувальних груп з 1-20 атомів вуглецю. Інші гідроксили також можна дериватизувати в стандартні захисні групи. Полінуклеотиди також можуть містити аналогічні форми рибозних або дезоксирибозних цукрів, які зазвичай відомі з рівня техніки, включаючи, наприклад, 2'-0- метил-, 2'-О-аліл, 2'-фтор- або 2'-азидорибозу, аналоги карбоциклічних цукрів, альфа-аномерні цукри, епімерні цукри, такі як арабіноза, ксилози або ліксози, піранозні цукри, фуранозні цукри, седогептулози, ациклічні аналоги та основні нуклеозидні аналоги, такі як метилрибозид. Один або декілька фосфодіестерних зв'язків можна замінити на альтернативні зв'язувальні групи. Ці альтернативні зв'язувальні групи включають без обмеження варіанти здійснення, де фосфат заміщений Р(О)5 (Стіоат"), Р(Б)5 ("дитіоат"), (О)МА2 (Самідат), Р(О)В, РІОООН, СО або СНе ("формацеталь"), у яких кожний НК або В незалежно являють собою Н або заміщений або незаміщений алкіл (01-20), який необов'язково містить етерний (-0О-) зв'язок, арил, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл або аралділ. Не всі зв'язки в полінуклеотиді повинні бути ідентичними.
Попередній опис застосовний до всіх полінуклеотидів, згаданих у даному документі, включаючи РНК і
ДНК.
Термін "вектор" означає конструкцію, здатну доставляти та необов'язково експресувати один або декілька генів або послідовностей, що становлять інтерес, у клітині-хазяїні. Приклади векторів включають без обмеження вірусні вектори, експресувальні вектори з голої ДНК або РНК, плазмідні, космідні або фагові вектори, вектори, що експресують ДНК або РНК, пов'язані з катіонними конденсувальними засобами, вектори, які експресують ДНК або РНК, інкапсульовані в ліпосоми, та певні еукаріотичні клітини, такі як клітини-продуценти.
Терміни "поліпептид", "пептид" і "білок" використовують у даному документі взаємозамінно для позначення полімерів з амінокислот будь-якої довжини. Полімер може бути лінійним або розгалуженим, він може містити модифіковані амінокислоти, і його можна переривати не амінокислотами. Терміни охоплюють також амінокислотний полімер, модифікований природним чином або за допомогою впливу; наприклад, за допомогою утворення дисульфідного зв'язку, глікозилювання, ліпідизації, адметилювання, фосфорилювання або будь-якої іншої маніпуляції або модифікації, такої як кон'югація з компонентом для мічення. У визначення входять також, наприклад, поліпептиди, які містять один або декілька аналогів амінокислот (включаючи, наприклад, неприродні амінокислоти тощо), а також інші модифікації, відомі з рівня техніки. Потрібно враховувати, що оскільки поліпептиди за даним винаходом основані на антитілах, у певних варіантах здійснення поліпептиди можуть бути присутніми в формі окремих ланцюгів або зв'язаних ланцюгів.
Терміни "ідентичний" або відсоток "іьдентичності" в контексті двох або більше нуклеїнових кислот або поліпептидів стосуються двох або більше послідовностей або субпослідовностей, які є однаковими або мають певний відсоток нуклеотидів або амінокислотних залишків, що є однаковими, під час порівняння та вирівнювання (з введенням гепів, за необхідності) для максимальної відповідності, без врахування будь-яких консервативних амінокислотних замін як частини ідентичності послідовності. Відсоток ідентичності може бути виміряний з використанням програмного забезпечення або алгоритму порівняння послідовностей або шляхом візуальної перевірки. З рівня техніки відомі різні алгоритми та програмне забезпечення, які можуть бути використані для одержання вирівнювань амінокислотних або нуклеотидних послідовностей. Одним таким необмежувальним прикладом алгоритму вирівнювання послідовностей є алгоритм, описаний у Кагїіїїп єї а!Ї, Ргос. Маї). Асай. 5сі., 87:2264-2268 (1990), як модифікований у Кагіїп еї аїЇ., Ргос. Маї). Асай. 5сі., 90:5873-5877 (1993) і включений у програми МВІАЗТ і ХВІ А5Т (Аве еї аї., Мисієїс Асіабє Вев., 25:3389-3402 (1991)). У певних варіантах здійснення можна використовувати програму Сарреа ВІ А5Т, описану в АїйїБспи! еї аІ., Мисієїс Асідх Невз. 25:3389-3402 (1997). ВІ АБТ-2, М/О-ВІАБЗТ-2 (АйбсНи! єї аї., Меїйнодв5 іп
Епгутоіоду, 266:460-480 (1996)), АСОМ, АГІСМ-2 (Сепепіесії, Південний Сан-Франциско, Каліфорнія) або Медаїїдп (ОМАЗТАК) є додатковими загальнодоступними програмами програмного забезпечення, які можуть бути використані для вирівнювання послідовностей. У певних варіантах здійснення відсоток ідентичності між двома нуклеотидними послідовностями визначають з використанням програми САР у програмному забезпеченні ССО (наприклад, з використанням матриці МУуУЗДарапа.СМР, та штрафу за відкриття гепу, що становить 40, 50, 60, 70 або 90, та штрафу за подовження, який становить 1, 2, 3, 4,
або 6). У певних альтернативних варіантах здійснення програма САР у пакеті програмного забезпечення ССО, який включає алгоритм Меейдієтап і УМип5сп (у. Мої. Віої. (48):444-453 (1970)), може бути використана для визначення відсотка ідентичності між двома амінокислотними послідовностями (наприклад, з використанням або матриці Віо55!ит 62, або матриці РАМ250, і штрафу за відкриття гепу, що становить 16, 14, 12, 10, 8, 6 або 4, та штрафу за подовження, який становить 1, 2, 3, 4, 5). Як альтернатива, у певних варіантах здійснення відсоток ідентичності між нуклеотидними або амінокислотними послідовностями визначають з використанням алгоритму Муегз5 і МіМПег (САВІО5, 4:11-17 (1989)). Наприклад, відсоток ідентичності може бути визначений з використанням програми
АПОМ (версія 2.0) та з використанням РАМ120 з таблицею залишків, штрафу за подовження гепу 12 і штрафу за внесення гепу 4. Відповідні параметри для максимального вирівнювання за допомогою конкретного програмного забезпечення для вирівнювання можуть бути визначені фахівцем в даній галузі техніки. У певних варіантах здійснення використовують параметри за замовчуванням програмного забезпечення для вирівнювання. У певних варіантах здійснення відсоток ідентичності "Х" першої амінокислотної послідовності щодо другої амінокислотної послідовності розраховують як 100 х (У/7), де М являє собою число амінокислотних залишків, що оцінюються як ідентичні збіги у вирівнюванні першої та другої послідовностей (під час вирівнювання за допомогою візуальної перевірки або конкретної програми для вирівнювання послідовностей), і 7 являє собою загальне число залишків у другій послідовності. Якщо довжина першої послідовності перевищує довжину другої послідовності, то відсоток ідентичності першої послідовності щодо другої послідовності буде більшим, ніж відсоток ідентичності другої послідовності щодо першої послідовності.
Як необмежувальний приклад, наявність у будь-якого конкретного полінуклеотиду певного відсотка ідентичності послідовностей (наприклад, ідентичності щонайменше на 8095, ідентичності щонайменше на 8595, ідентичності щонайменше на 9095, а в деяких варіантах здійснення ідентичності щонайменше на 9595, 9695, 97905, 9895 або 9995) щодо еталонної послідовності у певних варіантах здійснення можна визначити з використанням програми Везвійї (М/ізсопвіп Зедиепсе Апаїувзіз РасКаде, версія 8 для Опіх,
Сепеїйсв Сотриїег Стоир, Опімегейу Везеагсі Рак, 575 Зсієпсе Огіме, Медісон, Вісконсин, 53711). У
Вей використовується алгоритм локальної гомології Зтіїй і УМаїептап (Адмапсе5 іп Арріїєй
МаїПпетаїйсз 2: 482 489 (1981)) для визначення найкращого сегмента гомології між двома послідовностями. Якщо використовується програма Вевнійї або будь-яка інша програма для вирівнювання послідовностей для визначення того, чи є конкретна послідовність, наприклад, на 9590 ідентичною еталонній послідовності згідно з даним винаходом, то параметри встановлюють так, щоб відсоток ідентичності вираховувався по всій довжині еталонної нуклеотидної послідовності, і щоб гепи в гомології до 595 від загального числа нуклеотидів у еталонній послідовності були дозволені.
У деяких варіантах здійснення дві нуклеїнові кислоти або два поліпептиди за даним винаходом є по суті ідентичними, що означає те, що вони характеризуються щонайменше 7095, щонайменше 75905, щонайменше 8095, щонайменше 8595, щонайменше 9095, а в деяких варіантах здійснення щонайменше 9595, 9695, 97905, 9895, 9995 ідентичністю нуклеотидних або амінокислотних залишків у випадку порівняння та вирівнювання для максимальної відповідності, що вимірюється з використанням алгоритму порівняння послідовностей або за допомогою візуальної перевірки.
Ідентичність може існувати в області послідовностей, яка становить щонайменше приблизно 10, приблизно 20, приблизно 40-60 залишків у довжину або будь-яке ціле значення між ними, і може бути довше, ніж 60-80 залишків, наприклад, щонайменше приблизно 90-100 залишків, а в деяких варіантах здійснення послідовності є по суті ідентичними по всій довжині порівнюваних послідовностей, таких як, наприклад, кодувальна область нуклеотидної послідовності. "Консервативна амінокислотна заміна" являє собою заміну, за якої амінокислотний залишок замінений на інший амінокислотний залишок, що має подібний бічний ланцюг. Родини амінокислотних залишків, що мають схожі бічні ланцюги, були визначені в рівні техніки, в тому числі основні бічні ланцюги (наприклад, лізин, аргінін, гістидин), кислотні бічні ланцюги (наприклад, аспарагінова кислота, глутамінова кислота), незаряджені полярні бічні ланцюги (наприклад, гліцин, аспарагін, глутамін, серин, треонін, тирозин, цистеїн), неполярні бічні ланцюги (наприклад, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, метіонін, триптофан), бета-розгалужені бічні ланцюги (наприклад, треонін, валін, ізолейцин) і ароматичні бічні ланцюги (наприклад, тирозин, фенілаланін, триптофан, гістидин). Наприклад, заміна фенілаланіну на тирозин є консервативною заміною. У деяких варіантах здійснення консервативні заміни в послідовностях поліпептидів та антитіл за даним винаходом не скасовують зв'язування антитіла, що містить амінокислотну послідовність, з антигеном(-ами), наприклад ТМЕ-альфа, з яким зв'язується антитіло. Способи ідентифікації нуклеотидних і амінокислотних консервативних замін, які не елімінують зв'язування антигена, добре відомі з рівня техніки (див., наприклад, Вгититеї! єї аї!., Віоспет. 32: 1180-1 187 (1993); Корауавні єї а!., Реоївїп Епа. 12(10):879-884 (1999); і Вигкз5 еї а!ї., Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА 94:.412-417 (1997)).
У даному винаході термін "галоген", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -СІ, -Е, -Вг або -І. В одному варіанті здійснення галоген являє собою -СІі або -Р.
У даному винаході термін "гідрокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -ОН.
У даному винаході термін "тіол" або термін "сульфгідрил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується -5Н.
У даному винаході термін "алкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених аліфатичних вуглеводнів з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, тобто С:і-ігалкіл, або вказане число атомів вуглецю, наприклад С:алкіл, такий як метил, Сгалкіл, такий як етил, Сзалкіл, такий як пропіл або ізопропіл, С1- залкіл, такий як метил, етил, пропіл або ізопропіл тощо. В одному варіанті здійснення алкіл являє собою Сі-осалкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сі-валкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сі-залкіл. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою С'і-ісалкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-оалкіл з розгалуженим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою С:-валкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сзвалкіл з розгалуженим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою С:-залкіл з прямим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-галкіл з розгалуженим ланцюгом. В іншому варіанті здійснення алкіл являє собою Сз-залкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом. Необмежувальні ілюстративні Сі-оалкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізобутил, З-пентил, гексил, гептил, октил, ноніл ії децил. Необмежувальні ілюстративні Сі-залкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил і ізобутил.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений алкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкілу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з нітро, гідрокси, ціано, галогеналкокси, арилокси, алкілтіо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксамідо, алкоксикарбонілу, тіолу, -Щ(Н)ІС(-О)МН» і -Ж(Н)С(-МН)МН», необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений двома замісниками. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений одним замісником. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений алкіл є незаміщеним. Необмежувальні ілюстративні заміщені алкільні групи включають -СНгОН, -СНоЗН, -СНеРИ, -СНа(4-ОН) РН, -СНа(імідазоліл), -«СНаСН2СО»Н, -«СНаСНоЗО:СН 5, -
СНгСНоСОР їі -СНг «с(-О0)СН».
У даному винаході термін "циклоалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених насичених або частково ненасичених, наприклад, циклічних аліфатичних вуглеводнів, які містять один або два подвійні зв'язки, що містять одне - три кільця, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, тобто Сз-2циклоалкіл, або вказане число атомів вуглецю. В одному варіанті здійснення циклоалкіл має два кільця. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл має одне кільце. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл є насиченим. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл є ненасиченим. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл являє собою Сз-циклоалкіл. В іншому варіанті здійснення циклоалкіл являє собою Сзєциклоалкіл. Термін "циклоалкіл" передбачає включення груп, де кільце -СНо- заміщене -С(-0)-. Необмежувальні ілюстративні циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норболніл, декалін, адамантил, циклогексеніл, циклопентеніл і циклопентанон.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений циклоалкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується циклоалкілу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, алкілкарбонілокси, циклоалкілкарбонілокси, аміно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксиалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу, (гетероцикло)алкілу та -О0(-0)- аміно. Термін "необов'язково заміщений циклоалкіл" включає циклоалкільні групи, які містять злитий необов'язково заміщений арил, наприклад феніл, або злитий необов'язково заміщений гетероарил, наприклад піридил. Необов'язково заміщений циклоалкіл, який містить злиту необов'язково заміщену арильну або злиту необов'язково заміщену гетероарильну групу, може бути приєднаний до решти частини молекули за будь-яким доступним атомом вуглецю на циклоалкільному кільці. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений циклоалкіл заміщений двома замісниками. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений циклоалкіл заміщений одним замісником. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений циклоалкіл є незаміщеним.
У даному винаході термін "арил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, що містять від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю, тобто Св-4зарил. Необмежувальні ілюстративні арильні групи включають фенільну (скорочено "РІ"), нафтильну, фенантрильну, антрацильну, інденільну, азуленільну, біфенільну, біфеніленільну та фторенільну групи. В одному варіанті здійснення арильна група являє собою феніл або нафтил.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений арил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується арилу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним - п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, (циклоалкіл)яуалкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, гетероциклосульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксикарбонілу, алкоксиалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу та (гетероцикло)алкілу.
В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщеним феніл має чотири замісники.
В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщеним феніл має три замісники. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщеним феніл має два замісники. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщеним феніл має один замісник. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений феніл є незаміщеним. Необмежувальні ілюстративні заміщенні арильні групи включають 2- метилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, З-метилфеніл, 3- метоксифеніл, З-фторфеніл, З-хлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2-метил, З-метоксифеніл, 2-етил, З-метоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, З3,5-дифторфеніл 3,5-диметилфеніл, 3,5-диметокси, 4-метилфеніл, 2-фтор-3- хлорфеніл, З3-хлор-4-фторфеніл, 4-(піридин-4-ілсоульфоніл)феніл. Термін "необов'язково заміщений арил" включає фенільні групи, які містять злиту необов'язково заміщену циклоалкільну або злиту необов'язково заміщену гетероциклогрупу. Необов'язково заміщений феніл, який має злиту необов'язково заміщену циклоалкільну або злиту необов'язково заміщену гетероциклогрупу, може бути приєднаний до решти частини молекули за будь-яким доступним атомом вуглецю на фенільному кільці.
У даному винаході термін "алкеніл", використовуваний сам по собі або як частина іншою групи, стосується алкілу, який містить один, два або три вуглець-вуглець подвійні зв'язки. В одному варіанті здійснення алкеніл містить один вуглець-вуглець подвійний зв'язок. В іншому варіанті здійснення алкеніл являє собою Сговалкеніл. В іншому варіанті здійснення алкеніл являє собою Сг-алкеніл.
Необмежувальні ілюстративні алкенільні групи включають етеніл, пропеніл, ізопропеніл, бутеніл, втор- бутеніл, пентеніл і гексеніл.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений алкеніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкенілу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, гетероарилу та необов'язково заміщеного гетероцикло.
У даному винаході термін "алкініл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкілу, який містить один - три вуглець-вуглецевих потрійних зв'язки. В одному варіанті здійснення алкініл має один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. В іншому варіанті здійснення алкініл являє собою Сг-валкініл. В іншому варіанті здійснення алкініл являє собою Сг-алкініл.
Необмежувальні ілюстративні алкінільні групи включають етинільну, пропінільну, бутинільну, 2- бутинільну, пентинільну та гексинільну групи.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений алкініл", використовуваний сам по собі або як частина, стосується алкінілу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, необов'язково заміщеного алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу та гетероцикло.
У даному винаході термін "галогеналкіл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, хлору, брому та/або йоду. В одному варіанті здійснення алкільна група заміщена одним, двома або трьома атомами фтору та/або хлору. В іншому варіанті здійснення галогеналкільна група являє собою Сі-«галогеналкільну групу.
Необмежувальні ілюстративні галогеналкільні групи включають фторметильну, 2-фторетильну,
дифторметильну, трифторметильну, пентафторетильну, 1,1-дифторетильну, 2,2-дифторетильну, 2,2,2-трифторетильну, 3,3,3-трифторпропільну, 4,4,4-трифторбутильну і трихлорметильну групи.
У даному винаході термін "алкокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. В одному варіанті здійснення алкокси являє собою необов'язково заміщений алкіл, приєднаний до кінцевого атома кисню. В одному варіанті здійснення алкоксигрупа являє собою С:-валкіл, приєднаний до кінцевого атома кисню. В іншому варіанті здійснення алкоксигрупа являє собою сС:-алкіл, приєднаний до кінцевого атома кисню. Необмежувальні ілюстративні алкоксигрупи включають метокси, етокси та трет-бутокси.
У даному винаході термін "алкілтіо", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується необов'язково заміщеного алкілу, приєднаного до кінцевого атома сірки. В одному варіанті здійснення алкілтіогрупа являє собою Сі-залкілтіогрупу. Необмежувальні ілюстративні алкілтіогрупи включають -5СНвз і -«ЗСН2СН».
У даному винаході термін "галогеналкокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується галогеналкілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. Необмежувальні ілюстративні галогеналкоксигрупи включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси та 2,2,2- трифторетокси.
У даному винаході термін "гетероарил" стосується незаміщених моноциклічних і біциклічних ароматичних кільцевих систем, які мають 5-14 атомів кільця, тобто 5-14-ч-ленний гетероарил, де щонайменше один атом вуглецю одного з кілець заміщений гетероатомом, незалежно вибраним з групи, що складається з кисню, азоту та сірки. В одному варіанті здійснення гетероарил містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, що складається з кисню, азоту та сірки. В одному варіанті здійснення гетероарил містить три гетероатоми. В іншому варіанті здійснення гетероарил містить два гетероатоми. В іншому варіанті здійснення гетероарил містить один гетероатом. В іншому варіанті здійснення гетероарил являє собою 5-10-членний гетероарил. В іншому варіанті здійснення гетероарил являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил. В іншому варіанті здійснення гетероарил має 5 атомів кільця, наприклад, тієніл, 5-ч-ленний гетероарил, який містить чотири атоми вуглецю та один атом сірки. В іншому варіанті здійснення гетероарил має 6 атомів кільця, наприклад, піридил, 6- членний гетероарил, що містить п'ять атомів вуглецю та один атом азоту. Необмежувальні ілюстративні гетероарильні групи включають тієніл, бензо(|Бі|гієніл, нафто|2,3-Бб|гієніл, тіантреніл, фурил, бензофурил, піраніл, ізобензофураніл, бензооксазоніл, хроменіл, ксантеніл, 2Н-піроліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, птеридиніл, 4аН-карбазоліл, карбазоліл, В-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантроленіл, феназиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фенотіазоліл, ізоксазоліл, фуразаніл і феноксазиніл.
В одному варіанті здійснення гетероарил вибраний із групи, що складається з тієнілу (наприклад, тієн- 2-іл і тієн-3-іл), фурилу (наприклад, 2-фурил і З-фурил), піролілу (наприклад, 1Н-пірол-2-іл і 1Н-пірол-
З-іл), імідазолілу (наприклад, 2Н-імідазол-г2-іл і 2Н-імідазол-4-іл), піразолілу (наприклад, 1Н-піразол-3- іл, 1Н-піразол-4-іл і 1Н-піразол-б5-іл), піридилу (наприклад, піридин-2-іл, піридин-З-іл і піридин-4-іл), піримідинілу (наприклад, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл і піримідин-5-іл), тіазолілу (наприклад, тіазол-2- іл, тіазол-4-іл і тіазол-5-іл), ізотіазолілу (наприклад, ізотіазол-З-іл, ізотіазол-4-іл і ізотіазол-5-іл), оксазолілу (наприклад, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл і оксазол-5-іл), ізоксазолілу (наприклад, ізоксазол-3- іл, ізоксазол-4-іл і ізоксазол-5-іл) та індазолілу (наприклад, 1Н-індазол-з-іл). Термін "гетероарил" також означає включення можливих М-оксидів. Необмежувальний ілюстративний М-оксид являє собою піридил-М-оксид.
В одному варіанті здійснення гетероарил являє собою 5- або б-ч-ленний гетероарил. В одному варіанті здійснення гетероарил являє собою 5-членний гетероарил, тобто гетероарил являє собою моноциклічну ароматичну кільцеву систему, що має 5 атомів кільця, де щонайменше один атом вуглецю в кільці заміщений гетероатомом, незалежно вибраним з азоту, кисню та сірки.
Необмежувальні ілюстративні 5-членні гетероарильні групи включають тієніл, фурил, піроліл, оксазоліл, піразоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл та ізоксазоліл. В іншому варіанті здійснення гетероарил являє собою б-ч-ленний гетероарил, наприклад, гетероарил являє собою моноциклічну ароматичну кільцеву систему, що має 6 атомів кільця, де щонайменше один атом вуглецю в кільці заміщений атомом азоту. Необмежувальні ілюстративні б-членні гетероарильні групи включають піридил, піразиніл, піримідиніл та піридазиніл.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений гетероарил", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується гетероарилу, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу,
(циклоалкіл)уалкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксиалкілу, (аміно)алкілу, (карбоксамідо)алкілу та (гетероцикло)алкілу. В одному варіанті здійснення необов'язково заміщений гетероарил має один замісник. В іншому варіанті здійснення необов'язково заміщений гетероарил є незаміщеним. Будь-який доступний атом вуглецю або азоту може бути заміщений. Термін необов'язково заміщений гетероарил включає гетероарильні групи, які мають злиту необов'язково заміщену циклоалкільну або злиту необов'язково заміщену гетероциклогрупу. Необов'язково заміщений гетероарил, що має злиту необов'язково заміщену циклоалкільну або злиту необов'язково заміщену гетероциклогрупу, може бути приєднаний до решти частини молекули за будь-яким доступним атомом вуглецю на гетероарильному кільці.
У даному винаході термін "гетероцикло", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується незаміщених насичених або частково ненасичених, наприклад циклічних груп, які містять один або два подвійні зв'язки, що містять одне, два або три кільця, які мають від трьох до чотирнадцяти членів кільця, тобто 3-14-членний гетероцикло, де щонайменше один атом вуглецю одного з кілець заміщений гетероатомом. Кожний гетероатом незалежно вибраний із групи, що складається з атомів кисню, сірки, в тому числі сульфоксид і сульфон, та/або азоту, які можуть бути окислені або кватернізовані. Термін "гетероцикло" включає групи, де -СНо-кільце заміщене -С(-0)-, наприклад, циклічні уреїдогрупи, такі як 2-імідазолідинон, і циклічні амідні групи, такі як В-лактам, у- лактам, б-лактам, є-лактам і піперазин-2-он. Термін "гетероцикло" також включає групи, що мають злиті необов'язково заміщені арильні групи, наприклад індолініл або хроман-4-іл. В одному варіанті здійснення гетероциклогрупа являє собою С.-вгетероцикло, тобто 4-, 5- або б-члену циклічну групу, що містить одне кільце та один або два атоми кисню та/або азоту. В одному варіанті здійснення гетероциклогрупа являє собою Слвгетероцикло, що містить одне кільце та один атом азоту.
Гетероцикло може бути необов'язково зв'язаний із рештою молекули через будь-який доступний атом вуглецю або азоту. Необмежувальні ілюстративні гетероциклогрупи включають азетидиніл, діоксаніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіролідин-З-іл, піперазин-2-он, піперазин-2,6-діон, 2-імидазолідинон, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, піролідиніл та індолініл.
У даному винаході термін "необов'язково заміщений гетероцикло", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується гетероцикло, який є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, галогеналкілу, гідроксиалкілу, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, сульфонамідо, алкілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, СЕзС(-0)-, арилкарбонілу, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, карбокси, карбоксиалкілу, алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкоксиалкілу, (аміно)залкілу, (карбоксамідо)алкілу або (гетероцикло)алкілу. Заміна може відбуватися за будь-яким доступним атомом вуглецю або азоту, або як за одним, так і за іншим.
У даному винаході термін "аміно", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикалу формули -МН22аНг2гь, де кожний Нгга та В?2ь незалежно вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу та аралкілу, або Нгга та Не взяті разом з утворенням 3-8-ч-ленного необов'язково заміщеного гетероцикло. Необмежувальні ілюстративні аміногрупи включають -МНе» і -Н)(СнН).
У даному винаході термін "карбоксамідо", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикалу формули -С(-О)МНА2заВезЬ, де кожний Н2гзЗа та ВЗь незалежно вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, гідроксиалкілу та необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероцикло та необов'язково заміщеного гетероарилу, або рНезЗа та ВЗ», взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членну необов'язково заміщену гетероциклогрупу. В одному варіанті здійснення кожний НеЗа та дезь незалежно являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл. В одному варіанті здійснення Неча та ВезЬ взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 3-8-ч-ленної необов'язково заміщеної гетероциклогрупи. Необмежувальні ілюстративні карбоксамідогрупи включають -СОМН», -
СОМ(Н)СНз і -СОМ(СНЗ)».
У даному винаході термін "алкоксикарбоніл", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується карбонільної групи, тобто -С(-0)-, заміщеної алкокси. В одному варіанті здійснення алкокси являє собою С:-4залкокси. Необмежувальні ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають -
С(-0)ОМе, -С(-О)ОЕ ї -«С(-О)0ІВи.
У даному винаході термін "карбокси", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикалу формули -СО2Н.
У даному винаході термін "малеїмід", використовуваний сам по собі або як частина іншої групи, стосується о я У / о .
У даному винаході термін "сукцинімід", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується о пу б .
У даному винаході термін "гідролізований сукцинімід", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується й о - а сон.
У даному винаході термін "амід", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується о б, н
У даному винаході термін "тіосечовина", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується
З
У даному винаході термін "тіоетер", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується ф--і
У даному винаході термін "оксим", використовуваний як частина розщеплюваного лінкера, стосується ко мя.
У даному винаході термін "самовідщеплювана група" використовувана як частина розщеплюваного лінкера, стосується біфункціонального хімічного фрагмента, який здатний ковалентно зв'язувати два розташовані на відстані хімічні фрагменти в нормально стабільну молекулу, що складається з трьох частин, може вивільняти один із розташованих на відстані хімічних фрагментів із молекули, що складається з трьох частин, за допомогою ферментативного розщеплення, і після ферментативного розщеплення може спонтанно відщеплюватися від решти частини молекули з вивільненням інших розташованих на відстані хімічних фрагментів, наприклад глюкокортикостероїду. У деяких варіантах здійснення самовідщеплювана група містить п- амінобензильну ланку. У деяких таких варіантах здійснення п-амінобензиловий спирт приєднаний до амінокислотної ланки за допомогою амідного зв'язку, і карбамат, метилкарбамат або карбонат вставлений між бензиловим спиртом і лікарським засобом (Натапп еї аї. (2005) Ехреп Оріп. Тег.
Раїєпіє (2005) 15:1087-1103). У деяких варіантах здійснення самовідщеплюваною групою є п- амінобензилоксикарбоніл (РАВ).
У даному винаході термін "захисна група" або "РО" стосується групи, яка блокує, тобто захищає, амінну функціональну групу під час здійснення реакцій на інших функціональних групах або частинах молекули. Фахівцям у даній галузі техніки будуть відомі вибір, приєднання та розщеплення амінних захисних груп і те, що з рівня техніки відомо багато інших захисних груп, при цьому застосовність однієї захисної групи або іншої залежить від конкретної запланованої схеми синтезу. З цього питання доступні такі монографії, як Муші5, Р. б. М.; Сгеепе, Т. МУ., "сгеепе5 Ргоїесіїме Сгоцир5 іп Огдапіс
Зупіпезів", 4 Ей. у. Мйеу а Боп5, ММ, 2007. Придатні захисні групи включають карбобензилокси (Ср), трет-бутилоксикарбонільну (ВОС), 9-фторенілметилоксикарбонільну (ЕМОС) і бензильну (Вп) групу. В одному варіанті здійснення захисна група являє собою групу ВОС.
Сполуки, що розкриті у даному документі, містять центри асиметрії і, таким чином, утворюють енантіомери, діастереомери та інші стереоїзомерні форми. Даний винахід охоплює застосування всіх таких можливих форм, а також їхні рацемічні і розділені форми та їх суміші. Окремі енантіомери можуть бути розділені згідно зі способами, відомими з рівня техніки, що відноситься до даного винаходу. Якщо сполуки, що описуються у даному документі, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, та якщо не вказане інше, то передбачається, що вони включають як Е, так і 7 геометричні ізомери. Також передбачається, що даним винаходом охоплюються всі таутомери.
Даний винахід охоплює одержання та застосування сольватів сполук, що розкриті у даному документі. Сольвати зазвичай істотно не змінюють фізіологічну активність або токсичність сполук і в силу цього можуть функціонувати як фармакологічні еквіваленти. Термін "сольват", використовуваний у даному документі, означає комбінацію, фізичну асоціацію та/"або сольватацію сполуки за даним винаходом з молекулою розчинника, такий як, наприклад, дисольват, моносольват або гемісольват, де співвідношення молекули розчинника та сполуки за даним винаходом становить приблизно 2:71, приблизно 1:11 або приблизно 1:2, відповідно. Така фізична асоціація включає варіюючі ступені йонного та ковалентного зв'язку, в тому числі водневого зв'язку. У деяких випадках сольват можна виділити, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. Таким чином, "сольват" охоплює як сольвати розчинної фази, так і сольвати, що виділяються. Розкриті в даному документі сполуки можуть бути представлені як сольватовані форми з фармацевтично прийнятним розчинником, таким як вода, метанол, етанол тощо, і передбачається, що даний винахід включає як сольватовані, так і несольватовані форми сполук, що розкриті у даному документі. Одним типом сольвату є гідрат. "Гідрат" відноситься до певної підгрупи сольватів, де молекулою розчинника є вода. Сольвати зазвичай можуть функціонувати як фармакологічні еквіваленти. Одержання сольватів відоме з рівня техніки. Див., наприклад, М. Саїга єї аї, 9). Рнаптасеці. Зсі., 93(3):601-611 (2004), де описано одержання сольватів флуконазолу з етилацетатом і водою. Подібне одержання сольватів, гемісольватів, гідратів тощо описано у Е.С. мап Топаег еї аіІ., ААР5 РНагт. 5сі. Тесн., 5(1):Агіісіє 12 (2004), та А.І. Віпопат еї аї.,
Спет. Соттип. 603-604 (2001). Типовий необмежувальний спосіб одержання сольвату буде передбачати розчинення сполуки, розкритої у даному документі, в необхідному розчиннику (органічному, воді або їх суміші) при значеннях температури від вище 20 "С до приблизно 25 "С, потім охолодження розчину за швидкості, достатньої для утворення кристалів, і виділення кристалів відомими способами, наприклад фільтрацією. Для підтвердження присутності розчинника в кристалі сольвату можуть бути використані аналітичні методики, такі як інфрачервона спектроскопія.
Даний винахід охоплює одержання та застосування солей сполук, що розкриті у даному документі, в том числі нетоксичних фармацевтично прийнятних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання включають неорганічні та органічні солі приєднання кислот і основні солі.
Фармацевтично прийнятні солі включають без обмеження солі металів, такі як сіль натрію, сіль калію, сіль цезію тощо; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію тощо; органічні солі аміну, такі як триеєетиламінова сіль, піридинова сіль, піколінова сіль, етаноламінова «сіль, триетаноламінова сіль, дициклогексиламінова сіль, М,М'-дибензилетилендіамінова сіль тощо; солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, фосфат, сульфат тощо; солі органічних кислот, такі як цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, ацетат, дихлорацетат, трифторацетат, оксалат, форміат тощо; сульфонат, такий як метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат тощо; та солі амінокислот, такі як аргінат, аспарагінат, глутамат тощо.
Солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом змішування розчину конкретної розкритої сполуки з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, винна кислота, карбонова кислота, фосфорна кислота, оксалінова кислота, дихлороцтова кислота або подібні. Основні солі можуть бути утворені шляхом змішування розчину сполуки за даним винаходом з розчином фармацевтично прийнятної нетоксичної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид холіну, карбонат натрію тощо.
Використовувані в даному розкритті та формулі винаходу форми однини передбачають використання множини, якщо контекст чітко не вказує на інше.
Слід враховувати, що тоді як по всьому даному документі одні варіанти здійснення описані фразою "що містить", представлені інші аналогічні варіанти здійснення, описані термінами "що складається з" та/або "який складається, по суті, 3".
Термін "та/або", використовуваний у такій фразі, як "А та/або В", у даному документі включає як "А та В", "А або В", "А", так і "В." Подібним чином, термін "та/або", використовуваний у такій фразі, як "А,
В та/або С" охоплює кожний з наступних варіантів здійснення: А, В і С; А, В або С; А або С; А або В; В або С; Ата С; А та В; В і С; А (окремо); В (окремо) та С (окремо).
ІЇ. Білки для зв'язку з агоністами глюкокортикоїдного рецептора
Даний винахід передбачає засоби-імунокон'югати, які містять агоністи глюкокортикоїдного рецептора, зв'язані з білками, наприклад, антитілами або їх антигензв'язувальними фрагментами та білками, які являють собою розчинний рецептор. У деяких варіантах здійснення антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є людським, гуманізованим, химерним або мишачим. У деяких варіантах здійснення білок, наприклад, антитіло, його антигензв'язувальний фрагмент або білок, який являє собою розчинний рецептор, може зв'язуватися з мішенню на поверхні клітини та ставати інтерналізованим.
Даний винахід також передбачає імунокон'югати, які містять агоністи глюкокортикоїдного рецептора, зв'язані з білками, що зв'язують ТМЕ-альфа. У певних варіантах здійснення білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, являють собою антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти. У певних варіантах здійснення білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, є антитілами або їх антигензв'язувальними фрагментами, які зв'язуються з ТМЕ-альфа (наприклад, розчинним ТМЕ-альфа та/або зв'язаним з мембраною ТМЕ-альфа). У певних варіантах здійснення білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, є білками, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ, наприклад білками, що являють собою розчинний рецептор
ТМЕ, злитими з константним доменом важкого ланцюга або його фрагментом, таким як Ес. У деяких варіантах здійснення білок, що зв'язує ТМЕ-альфа, наприклад, антитіло до ТМЕ, його антигензв'язувальний фрагмент або розчинний рецептор ТМЕ, зв'язується з ТМЕ-альфа на поверхні клітини і стає інтерналізованим. Наприклад, у 5 2014/0294813, який включений у даний документ за допомогою посилання в усій своїй повноті, розкриті білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, які демонструють клітинну інтерналізацію під зв'язування з людським ТМЕ на клітинній поверхні.
У певних варіантах здійснення антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти зв'язуються з людським та/або мишачим ТМЕ-альфа. Антитіла та антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язуються з
ТМЕ-альфа, відомі з рівня техніки.
Повнорозмірна амінокислотна послідовність для зв'язаного з мембраною людського ТМЕ-альфа являє собою:
М5ТЕЗМІВОМЕГ АЕЕАЇ РККТаСРОСБЗАНВСЇ РІ БІ Е5Е ІМАСАТТІ ЕС НЕСМІСРОВЕЕЕРАОІ ЗБ Р
ГАОАДУВЗОЗЗАТРОЮКРМАНУМАМРОАЕСОЇ ОМ МАВАМАГ І АМОМЕЇ ВОМОЇ ММРЗЕСІ МИ МБОМІ ЕКОО
ССРЗТНМІ ГТНТІЗВІАУЗУОТКУМИ ЗАІКЗРСОВЕТРЕСАЕАКРММЕРІМІ ЯМЕОГ ЕКОИОВІ ЗАЄІМА РОМ
ГОРАЕБЗИасОМУУРапПАг. (5ЕО ІЮ МО:1). Розчинний людський ТМЕ-альфа містить амінокислоти 77-233 під
ЗЕО ІЮ МО:1. Повнорозмірна амінокислотна послідовність для зв'язаного з мембраною мишачого
ТМЕ-альфа являє собою:
МЗТЕЗМІВОМЕГ АЕЕАГРОКМОаСсСЕОМ5АНВСЇІ СІ 5І ЕЕ І МАСАТТІ ЕС І МЕСМІСРОВОЕКЕРМИЇІ РІ.
ІЗЗМАОТІ ТІ 55504550 КРМАНУМАМНОМЕЕОЇ ЕМ БОВАМАГ ЇЇ АМОМОЇ КОМОЇ МУРАВИЇї МІ МУУБОМ
ГЕКаОССРОММИ ТНТУЗАБАІЗМОЕКУМ І ЗАУКЗРОРКОТРЕСАЕЇ КРИУМЕРІМІ СИМЕОГ ЕКИаОЇ ЗАЕ
ММ РКМІ ОРАЕЗООММУ РОМА. (5ЕО ІЮ МО:2). Розчинний мишачий ТМЕ-альфа містить амінокислоти 80-235 під БЕО ІЮ МО:2.
У деяких варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з людським ТМЕ-альфа. У деяких варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент є людським, гуманізованим або химерним.
У деяких варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент зв'язується з мишачим ТМЕ-альфа. У деяких варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент є мишачим.
У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або антигензв'язувальний фрагмент характеризуються одним або кількома з наступних ефектів: нейтралізують цитотоксичність людського
ТМЕ-альфа в іп міо аналізі 1929 із ІС5О 1х107 М або менше; блокують взаємодію ТМЕ-альфа з рецепторами клітинної поверхні р5о5 і р75 та/або лізують клітини, що експресують на поверхні ТМЕ, іп міо в присутності комплементу.
У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або антигензв'язувальний фрагмент не зв'язуються з ТМЕ-бета.
Антитіла до ТМЕ та їх антигензв'язувальні фрагменти включають, наприклад, адалімумаб, інфліксимаб, цертолізумаб пегол, афелімомаб, нерелімомаб, озоралізумаб, плакулумаб і голімумаб.
Додаткові антитіла до ТМЕ-альфа та антигензв'язувальні фрагменти представлені, наприклад, у МО 2013/087912, МО 2014/152247 і МО 2015/073884, кожний з яких включений у даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Адалімумаб описано в патенті США Мо 6258562, який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Інфліксимаб описано в патенті США Мо 5656272, який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Цертолізумаб обговорюється у МО 01/94585, який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Афелімомаб (також відомий як МАК195) обговорюється в Міпсепі, пі. у). Сіїп. Ргасі. 54: 190-193 (2000), який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Озоралізумаб (також відомий як АТМ-103) являє собою нанотіло. Він містить три варіабельні області важкого ланцюга, злиті за допомогою Спіузег лінкерів. Варіабельні області 1 і З є ідентичними, й озоралізумаб не містить важкий ланцюг. Озоралізумаб обговорюється у МО 2012/131053, який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Плакулумаб (також відомий як СЕР-37247) являє собою доменне антитіло, що складається з димеру МІ-рРСНІ-СН2-СНЗ або (|М-каппа|2-Ес, і обговорюється в Сау єї а!., Мабрв 2: 625-638 (2010), який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Голімумаб (також відомий як СМТО 148) обговорюється у
МО2013/087912, а послідовності представлені в СсепВапк бі 496971.1 ї сепВапк І 496970.1, кожний з яких включений у даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Антитіла до ТМЕ-альфа та їх антигензв'язувальні фрагменти також включають антитіла та їх антигензв'язувальні фрагменти, які конкурентно пригнічують зв'язування адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу з
ТМЕ-альфа. Антитіла до ТМЕ-альфа та їх антигензв'язувальні фрагменти також включають антитіла та антигензв'язувальні фрагменти, які зв'язуються з тим самим епітопом ТМЕ-альфа, що й адалімумаб, інфліксимаб, цертолізумаб пегол, афелімомаб, нерелімомаб, озоралізумаб, плакулумаб або голімумаб.
У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент конкурентно пригнічують зв'язування адалімумабу з ТМЕ-альфа. У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент зв'язуються з тим самим епітопом
ТМЕ-альфа, що й адалімумаб. У певних варіантах здійснення антитілом до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальним фрагментом є адалімумаб або його антигензв'язувальний фрагмент. У певних варіантах здійснення антитілом до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальним фрагментом є адалімумаб.
У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент містять послідовності адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу, наприклад області, що визначають комплементарність (СОР), варіабельний домен важкого ланцюга (УН) та/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ).
Послідовності ілюстративних антитіл до ТМЕ-альфа або їх антигензв'язувальних фрагментів представлені в таблицях 1-6.
Таблиця 1
Амінокислотні послідовності СОР. варіабельної області важкого ланцюга
УН-СОВІ1 Ун-сова УН-СОоВЗ
ОМАМН (5ЕО .
Адалімумає ІЮ МО: 3)або | АІТМ/М5ОНІОУАОБМУЕС (5ЕО УЗВІЗ даліму СЕТЕООМАМН | МОУ МО 9)
ЗЕО ІЮ МО:6 І . СЕРІЕБМНУУММ | ЕІВЗКОЗІМЗАТНУАЕЗУКОИ , злЕВАНУ Мч уКНеКБІКБА! МУУСБТУЮУ (ЗЕО 10 МО) рУОММ (5ЕО . ІО МО:10) або | МІМТМІСЕРІМАЮБЗУКа (5ЕО ,
Цертолізумаб СУУЕТОМОММ ПО МОЗ) СУАБЗМАМОМ (5ЕО ІЮ МО 12)
ЗЕО І МО:13 . рУаММ(5ЕО |ІМмімаравтомов5тікь(ЗЕО ,
ІЮ МО-14 І МО-15 ЕМУННаРМАХМ (5ЕО ІО МО 16) . ОБУММО (5ЕО ІВ МІМРММИаСТІММОКЕКа (ЗЕ | БАЕММММЕМЕОМ (ЗЕО І
Нерелімомаб |МОл7 Ю МОВ Мон9
М: ВУМУМУ М1: ЕІМТМа ІТКУРОБУКОа (ЗЕО ІЮ МО:20) | (ЗЕО ІЮ МО:21) М1: БРБСЕМА (5ЕО І МО:22)
Озорапізумаб мг: БЕ М5 мг: зіІЗОБОаБОТІ МАОБУКОИ |М2: апс51 555 (ЗЕО І ралізу (ЗЕО 1 МО:23) | (ЗЕО ІЮ МО:24) МО 25)
УЗ: СУМ МУ МЗ3: ЕІМТМа ІТКУРОБУКОА М3: БРБСЕМА (5ЕО І МО:28)
ЗЕО ІО МО:26) | (ЗЕО ІЮ МО:27
Гопімумаб СРІЕ55МАМН | ЕМ5УООЗМККУАОЗУКО рвагдаамМмУиамом
У ЗЕО І МО:29) | (ЗЕО 10 МО:30 5ЕО ІО МО:31
ВАБОАІЮ5ЗМІ Н й .
Плакулумаб ФЕО ІЮ МО:88 ЗАБМІ ЕТ (З5ЕО ІЮ МО:89) ОСООМУМ/ АРЕТ (5ЕО ІО МО:90)
Таблиця 2
Амінокислотні послідовності СОВ варіабельної області легкого ланцюга
МІ-СОВ1 МІ-сОовВа2 МІ-СОВЗ . ВАБОСІВММІ А (ЗЕО ІО | АА5ТІ О5 (5ЕО І ОВУМААРМТ (ЗЕО І
Адалімумаб |Моз32 МО:33 МОЗ
ВАБОЕМО55ІН (5ЕО ІО./ | МАЗЕЄМ5 (5ЕО І ООБНОМУРЕТ (5ЕО І
11111111 1Мос35 МО:36 . КАБОММаИатТмММА (5ЕО ІО | БАБРЇ 5 (5ЕО 10 ООМУМІМРІ Т (ЗЕО І
Цертолізумаб |МОЗ38 МО:39 МО 40 . КАБОАМУ5ББАМА (5ЕО ІЮ | МАЗТАНТ (5ЕО І ООНУЗТРЕТ (5ЕО Ір
Афелімомаб |Мом МО:42 МО 43 . К5БОБЇМ5ММОКММІ А | УУАЗТВЕ5 (5ЕО І ОООМУОУРМТ (5ЕО І
Озоралізумаб
Голімумаб ВАБОБМУУБМУІ А (5ЕО ІЮ | ОАБМВАТ (ЗЕО І ОСООВ5ММ/РРЕТ (5ЕО І
У МО 47 МО:48 МО 49
Таблиця З
Амінокислотні послідовності варіабельної області важкого ланцюга
Амінокислота послідовність МН (ЗЕО ІО МО)
Адапі ЕМО МЕЗО СОЇ МОРОВБІ ВІ БСААБОЕЄТЕООУАМНУ УВОАРОКИї ЕМ УБАІТУМЗаНІОМАОБМ мумаб ЕСВЕТІЗАОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКУБЗМІ ТАБ ОМ СОСТІ МТМ5Б(ЗЕО І
МО:50
ЕМКГЕЕЗГССИІ МОРСЗМКІ БСМАБИаРІЕЗМНУ ММ М ВОЗРЕКИО ЕМ МАБІ!ВЗКЗІМЗАТНУАЕЗ
Інфлік УКОаВЕТІЗАВО5КБЗАММІ ОМТОІ ВТЕОТаУУУСсЗАМУМазТтУрУМУсуОцатті тУ55 (ЗЕО І
МО:91) симаб ЕМКГЕЕЗГССИІ МОРССЗМКІ ЗСМАЗИагІЕЗМНУ ММ УВКОЗРЕКИОЇ ЕМ МАЕІВЗКОІМЗАТНУАЕЗ
УкавЕтІЗАрОо5КЗАУМ ОММБІАТЕОТаУМУСоЗАМиМазтиримуаоатттМ(ЗЕО І МО:51 піерго ЕМОЇ МЕЗО СОЇ МОРОаБІ ВІ БСААБИаМУЕТОМамММУМУВОАРИаКаИТ ЕМ МСУМІМТМІСЕРІМАОБМУ б У КавеЕТЕБІГОТ5КЗТАМІ ОММ5ЗІ ВАЕОТАУУУСАВаУАЗУАМОУМУСОСТІ МТУЗБ(ЗЕО ІЮ МО: 52)
Афелі | ОМОЇ КЕЗИ РОЇ МАРБОБІ БІТСТУЗаБЕБІ ТОМаУММУУВОРРОКаГ ЕМ сМмІм,аразтормовзтік момабі ВІ ЗІЗКОМЗКБОЇТРІКММ5І ОТ ООТАВУУСАВЕМННОаРМАУУМСОСТІ МТМУ5А (5ЕО ІО МО:53
Нерелі ОМОЇ МОБСАЕУМУКРОаЗЗУКУЗСКАБОаМ ТЕТОМММ ОМ УКОАРОСИЇ ОУМЛИаМІМРЯМИастІиМОКЕК імома | аКаті ТМОКЗТЗТАУМЕЇ 55І ТЗЕОТАУУМСАВЗАЄУМММЕМЕО УМ СчОСТТМТУ55(ЗЕО ІЮ б МО:54
М:
ЕМОЇ МЕЗО МОРО,БІ ВІ БСААЗИаЕТЕ ЗО УМ МУМУВОАРОаКаИї ЕМУЗЕІМТ Мас киРєРОБУК
САЕТІЗВОМАКМТІ МІ ОММ5І АРЕОТАМУМСАВЗРЗаИаєМНИаИоаті МТУ (ЗЕО І МО:55)
Озора | М2: лізума| ЕМОЇ МЕЗОССІИЇ МОРОМ5БІ ВІ ЗСААЗИаЄТЕЗЗеИМЗУМУАОАРОаКаї ЕМ/УЗБІЗОЗОЗОТІ МАМУ б КавеЕтТІЗВОМАКТТІ М ОММ5І АРЕОТАУУУСТІСИБВІ 5АЗБЗОСТІ МТУ55 (ЗЕО І МО:56)
МУЗ:
ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААЗИаЕТЕ ЗО УМ МУМУВОАРИаКаі ЕММУ5ЕІМТ Маг ткиРОБУК
САЕТІЗВОМАКМТ МІ ОММЗІСАРЕОТАМУМСАВЗРЗаєЕМНИОСИТІ МТУ (ЗЕО ІЮ МО:57
Голім ОМОГ МЕЗЛ СС УМОРОВБІ ВІ ЗСААБОаРІЕЗ5У АМНУУВОАРОМаї ЕУУМАєМЗУВИаЗМККУАрБУ маб У КавеЕтІЗВОМ5КМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВОрВагддааМуУУамримавостмтУз(ЗЕ
ОО МО:58
Таблиця 4
Амінокислотні послідовності варіабельної області легкого ланцюга
Амінокислота послідовність МІ. (ЗЕО ІЮ МО)
Адалім | ФІОМТОБРБОБІ БАБМООВМТІТСВАБОСІВММІ АМ/МООКРОКАРКІ ІМАА5ТІ ОБИМУРЗАЕЗаБа умаб |5аТОЕТТІЗЗ ОРЕОМАТУМСОВУМААРУТРСОСТКМЕЇК (ЗЕО І МО:59
Інфлікс | ФП ТОРА 5М5РЕЕВУМЗЕЗСВАБЗОГМаЗБІНМУ МООВТМазРА ІКУМАЗЕЗМЗаІРЗнЕЗава имаб |5аТОЕТІ ІМТ МЕЗЕВІАОУУСООЗНОМРЕТРаЗОаИтм ЕМК (5ЕО І МО:60
Цертол| ПІОМТО5РБОБІ БАБМООВМТІТСКАБОММОа ТММАМУ УООКРОЕКАРКАПІМЗАЗРЕЇ У5ИМРУВЕбИа5 ізумаб |(а5аТОЕТСТІЗЗСОРЕОБАТУУСООМУМІМРІСТЕРаОСТКМЕЇК (ЗЕО 10 МО:61
Афелімії ОІММТОЗНКЕМЗТ ТУ ОВУБІТСКАБОАМ5ЗАМАМ УООКРИООЗРКИ ІМ АЗТАНТОаУРОВЕТа5 омаб |с5МТОЕТІТІНМІГ ОАЕОГ А МУСООНУЗТРЕТРОаЗаИткі ЕК (ЗЕО І МО:62
РІММТОБРБТІ БАБМООВМТІТ СКОБ УЗ ММОКММІ АМ/ МООКРООАРКИ ІЗУУАЗТВЕБОаМР знНРИаБавзатЕвтІ ТІ ОРОЮМАТУУСООМУОМРМТРИОСаТтТКкМКІК (ЗЕО ОО МО:92)
РІММТО5РБТІ БАБМОаОАМТІТСКЗБОБИ УЗММОКММІ АМУМООКРИаОСАРКИ ІЗМУАЗТВЕБИМУР зАРІазазатЕРЕТІ ТІ ОРОЮМАТУУСООУМОМРМ/ТРаОСТКМЕЇїКА (5ЕО ІЮ МО:6З3 умаб |5атоЕТ ТІ гРЕОБАТУУСООМММАРЕТРСаОСТКМЕЇїК (ЗЕО ОО МО:64 маб ЗатоЕТттІЗЗ ЕРЕОБАУУУСООВЗММРРЕТРОРСИТКМОІК (ЗЕО І МО:65
Таблиця 5
Амінокислотні послідовності повнорозмірного важкого ланцюга
Ант итіл Амінокислотна послідовність повнорозмірного важкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО) о
Ад | ЕМОЇ МЕЗО МОРОВОБІ ВІ БХСААБИаЕТЕООМАМНУ/УВОА РОКИ! ЕМУУЗАІГУМЗаНІОМАОЗМУЕа алі | ВЕТІЗВОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКУБЗУІ ТАБ ОМ СОСТІ МГУ55АЗТКОаРЗМУЕРІ АР му | Б5КОТЗаИатТААГ ас МКОМЕРЕРУТУБМУМЗИаА Т5аУНТЕРАМІ 0551 5І 55 МУРБЗББІИТОТМІ ма | СМУМНКРОЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СаРЗМУРІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМ ОМ б | НЕОРЕУКЕМУ УМОСМЕУНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВМУМУМІ ТМІ НОБУМІ МОКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕК (02| ТІЗКАКООРЕАЕЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМ5І ТОЇ УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕБМСОРЕММУКТТРРМІ О50С
Е7)Ї ЗЕРМЗКСТУОКЗеАУОССОаММ ЕЗЄСЗУМНЕАСНМНУ ТОКБІ ЗІ РОК (5ЕО І МО:66
ЕМКГЕЕЗССИІ МОРОСЗМКІ ЗСМАБаРІЕЗМНУММУМУВОЗРЕКОГ ЕМ МАЕБІ!ВЗКЗІМЗАТНУМАЕЗУК
Інфі СВЕТІБАВОЗКЗАММІ ОМТОЇ ВТЕОТа У УСЗАМУМаЗ ТОМ аОСТТ ТМ55АЗТКОаРБМУЕРІ АРЗ лік | ЗК5ТЗИасСТААГ аСІ МКОМЕРЕРУТУБУМЗСАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І 51 55БУУТУРЗЗБ СИтТОТМІ си. | СМУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ ЇЇ саРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМ ОМ ма | НЕОРЕУКЕМУ УМИМЕМНМАКТКРАЕЄОУМЗТУВУММІ ТМ НОБУУЛІ МСКЕМКСКМУ5МКАЇ РАРІЕК б | ТІЗКАКООРАВЕРОММУТІ РРОВОЕЇ ТКМОМУБІ ТОЇ УКОЕМРЗВІАМЕМЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О5ОаИ
ЗЕ МЗКІТМОКЗАУМОССММЕЗСЗУММНЕАЇІНМНУ ТОКБІ БІ Рак (ЗЕО 10 МО:67
Це ЕМОЇ МЕЗО СИ МОРОаБІ ВІ БСААБаМУЕТОМамММУМУВОАРОаКаИ ЕМ МСУУІМТМІСЕРІМАОЗУКОа пе ВЕТЕ5І ОТ5КОЗТАМІ ОММ5ЗІ ВАЕОТАМУУСАВИауУвЗУАМОУМ ПОСТІ МТУЗ5АЗТКОаРБЗМУЕРІ АРЗ5 кЗтТЗаастААГасі МКОМЕРЕРУТУБМУМЗИаАГ ТЗаМНТЕРАМІ О55(011151 55 УМ ГУРЗБУ ИаТОТМІС б МУМНКРУОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСАА (5ЕО ІЮ МО:68)
ОМОЇ КЕЗОа РОЇ МАРБОБІ БІТСТУЗаЕ5І ТОМаУММУУВОРєРРОКСОГЕМ СсМІмаравзтомовзтікьАвІ.
АФфІ БІЗКОМ5ЗКЗОЇІРІ КММБІ ОТООТАВУУСАВЕМУННаИаРМАУМУСОСТІ МГМ5ААТТТАРБЗМУРІ УРАСЗОТ елі | БИЗЗМТІ СІ УКЕМЕРЕРУТУКМ МСА 55ОМАТУЗЗМІ ОБИРУБІ 55 МТ МРБЗТМУРЗБОТМІСММАН мо | РААЗКТЕІКАІЕРВІРКРОТРРаЗЗСРРОМІ СС РЗМУБІЕРРКРКОАЇ МІЗГТРКУТСУУМОУЗЕВОРОМУН ма | УЄУУЕМОМКЕМНТАМУ ТОРВЕАОММЗТЕВМУУЗАЇ РІОНОСМ/МАОКЕЕКСКУММКАЇ РАРІЕВТІЗКРКО б | ВАОТРОУМТІРРРАЕОМЗКККУБІ ТС МТМЕЕЗЕАІЗМЕМЕВМОЕЇГ ЕООУКМТРРІ ОБРОИТМУРІ У5КІ.
ТМОТОБУЛОСЕЕТСЗУМНЕАЇІ НМННТОКМІ ЗАЗРОК (5ЕО І МО:69
Оз ЕМОЇ МЕЗО МОРОИБІ ВІ БСААЗСЕТЕЗОММУМУМ УВОАРОаКаТг ЕММУ5ЕІМТМаТптткМиРоБУКа ора ВЕТІЗВОМАКМТІ М ОММЗІАРЕОТАУУУСАВЗРОЗИаЕєМНОООССТІ МТУЗБбЗад9а59995ЕМОЇ МЕЗО СИ. піз МОРОМ5І ВІ ЗСААЗаєТЕЗ5еЯМОУМУВОАРОКаї ЕМУЗБЗІЗОЗОЗОТІ МАаОБУКОВЕТІЗАОМАКТТ
ГМ'ОММ5І АРЕОТАУМУСТІССЯВІ 5!АЗБОСТІ МУТУЗБ5999959995ЕМОЇ МЕЗОаСОЇ МОРССБІ ВІ СА б АБСОЕТЕЗБОУММУМУМУВОАРИЕаКаИїгЕММУЗЕІМТМапткиРОБЗУКОаВЕТІЗВОМАКМТІ М ОММ5І АРЕОТ
АМУУСАВЗРЗСЕМНОДОСИТІ МТМ55 (ЗЕО І МО:70
МЕРКЗЗОКТНТСРРОРАРЕЇЇ СОаРБЗМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАВТРЕУТСУУМОУЗНЕОРЕУКЕМУ УУВСИ М
Пл ЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУВУМ5МІ ТМ НОМ МСКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКаОРАВЕРОМУТ аку ГРРІЬАОЄСТКМОМБІТСІ УКагМмРЗВІАМЕМЕЗМИаОРЕММУКТТРРМІ ОЗБОраЗЕРІ МК ТОКАУО п ОСММЕЗСЗУМНЕАЇ НМНУТОКБІ 51 РОК (5ЕО 10 МО:93) ма ВАВМЕРКЗЗОКТНТСРРОРАРЕЇГЇ СО РБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУМКЕМУМУРС б МЕМНМАКТКРАЕЕОУМЗТУВУМЗМІ ТМ НОБУУЛІ МЕКЕУКСКМУ5ЗМКАГ РАРІЕКТІЗКАКИОРАВЕРОМУ
ТГРРЗВОСЕТКМОМБІ ТС УКОЕМРЗОІАМЕМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ ОБраЗЕРІ ЗК ТУрКАМ
ОСаММЕЗСЗУММНЕАЇІНМНУТОКОБІ 5І ЗРК (ЗЕО 10 МО:71
ОМОГ МЕЗЛ С УМОРОВБІ ВІ ЗСААБОаРІЕЗ5У АМНУУВОАРОМаї ЕУУМАєМЗУВИаЗМККМАОЗУК
Голі аВЕТІЗАОМЗКМТІ М ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВОВаїддааМ Уа МруУмсасоатТТуТУ5БАЗТКаР іму | «МЕРІ АРЗЗ5КЗТЗаатАА ас УКЩОМЕРЕРУТУБУМЗСИАЇ ТЗаМНТЕРАМІ О550І М5І 55 ТУР ма | БГЕ3ТОТМІСМУМНКРУЬМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ СОРБЗУГБІ ЕРРКРКОТІ МІЗАТРЕМТ б. | СУММОУ5НЕОРЕМКЕМУ Ура МЕМНМАКТКРАЕЄОММЗТУАУУБМІ ТМ НОБУУЛ МЕ КЕУКСКУЗМК
А РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТ РРОВОЕСТКМОУСТСІ УКагМРЗВІАМЕМЕЗМСООРЕММУКТТР
Таблиця 6
Амінокислотні послідовності повнорозмірного легкого ланцюга
Ант итіл Амінокислотна послідовність повнорозмірного легкого ланцюга (5ЕО ІЮ МО) о
Ада лім | ОВІОМТО5РБУБІ БАБМООВМТІТСВАБОСІВММІ АМ/МООКРОКАРКИ ІМААбТІ О50МРЗОВвЕЗОабИба ума| ТОРТІ ТІБЗБ ОРЕОМАТУУСОВУМААРУТРаОС ТКМЕІКАТМААРБМУРІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБУМСІІ М б |МЕМРАЕАКМОМКМОМАГОБамМ5ОЕВМТЕООБКОБТМУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУММАСЕМТНОСІ 55Р (02 | УТКЗЕМАСЕС (5ЕО ІО МО:73)
Е7
Інф | ОІ. ТО5РАЇ 5М5РЕЕВУМ5ЕЗСВАБОЄМОа5ІНМУ УМООВТМавзРВІИ ІКМАЗЕЗМ5ИаІРенЕЗОБИаБаИт ліксї ОЕТІ 5ІМТІМЕБЕПІАВУМСООБНОМ РЕТРО5БОИТМ ЕМКАТМААРЗМУРІЕРРБОЕОЇ К5атАБММСТ ММ има| ЕХРВЕАКМОМКМОМАЇ ОБЕМ5ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАЮОМЕКНКУУАСЕМТНОСІ 55РМ б | ТК5ЕМАСЕС (5БЕО ІЮ МО:74
Цері ПІОМТО5РБОБІ БАБМЕОЮВМТІТ СКАБОММОа ТММАМ МООКРОКАРКАЇ ІМ5АБРІ У5(С1МРУВЕЗО5О5 толі СТОЕТІ ТІЗБІ ОРЕОРАТУУСООММІМРІ ТЕФОСТКУБІКАТУМААРБЗБУРІЕРРБОЕОЇ Ка ТАБМУМСТ І М зум | МЕМРВЕАКМОМ/КМОМАЇ О5ИМ5ОЕЗМТЕООБКОБЗТУБІ 55111 ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55Р аб | МТІК5ЗЕМАСЕС (5ЕО ІЮ МО:75
Аф | ВІММТОЗ5НКЕМЗТ ТМ ОВУ СКАБОАМ5ЗАМАМ УМООКРООБРКИ ІМ АЗТАНТаМРОВЕТабав елі | МТОЕТІ ТІНМІ ОАЕПІ АГ МСООНУЗТРЕТРаБОИтКІ ЕІКВАОСААРТУБІРРРОБЗЕОЇ Т5И;САБМУМСТІ М мо | МЕМРКОІМУМКУУКІВавзЕВОМИаМмІ МОУ ТОО05КОЗТУЗМ55ТІ ТІ ТКОЕМЕАНМЗУТСЕАТНКТ5Т5РІ маб| МК5ЕМАМЕС (5ЕО ІЮ МО:76
Пла кул | ФІОМТО5РБОБІ БАБМИЕОЮВМТІТ СААБОАЛІЮБМУІ НУМООКРОКАРКИ ІМ5АЗМІ ЕТаУРЗНЕЗИБОИБИ ума| ТОРТІ ТІЗЗІ І РЕОБАТУМСООММУМ АРЕТЕСОСТКУЕЇІКА (ЗЕО ІЮ МО:77) б гоп ЕІМГТО5РАТІ 5І 5РОЕВАТІ БСНАБОБУМ5МУ А МООКРООСОАРВІ ПИВО АЗМААТИаІРАВЕЗОа5О50 іму ТОРТІ ТІБ5І ЕРЕСОЕАМУУСООВОММУ РРЕТЕРЯРИИТКМОЇКАТМААРОМРІЕРРБОБОЇ К5ИатАБУМС маб ММЕМРАЕАКМОМКМОМАГ ОБаМЗОЕЗМТЕООЗКОБТУБІ 55ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55
РУТК5О5ЕМАВСИСЕС (5ЕО Ю МО:78
Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і Мі, що характеризуються щонайменше 8095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51 і 60, 52 і 61,53 62, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно, або також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять УН і МІ, що характеризуються щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей під «ХЕО ІО МО: 501 59,51160,52161, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59,51160,521і61,53162, 54163 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51 і 60, 52 і 61, 531 62, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять УН і МІ, що характеризуються щонайменше 9595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять УН і МІ, що характеризуються щонайменше 9695 ідентичністю послідовностей під «ХЕО ІО МО: 501 59,51160,52161, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9695 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9795 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59,51160,521і61,53162, 54163 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9795 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 98595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51 і 60, 52 і 61, 531 62, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять УН і МІ, що характеризуються щонайменше 9895 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 91 ї 60 або 54 і 92, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять УН і МІ, що характеризуються щонайменше 9995 ідентичністю послідовностей під «ХЕО ІО МО: 501 59,51160,52161, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9995 ідентичністю послідовностей під БЕО ІЮ МО: 91 і 60 або 54 і 92, відповідно.
Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і Мі, що характеризуються щонайменше 8095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59, 511 60, 52 і 61, 53 і 62, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІЮО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; або 13, 11, 12 ї 38-40; 14-16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 8095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 8595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59,51160,521і61,53162, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 і 38-40; 14- 16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 85905 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під
ЗЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51160,521і61, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 і 38-40; 14- 16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9095 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під
ЗЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51160,521і61, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 і 38-40; 14- 16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під
ЗЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9695 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51160,521і61, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 і 38-40; 14- 16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9695 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під
ЗЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9795 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51160,521і61, 531 62, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІЮ МО: 50 і 59,51160,52161, 53162, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно.
Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і Мі, що характеризуються щонайменше 9795 ідентичністю послідовностей під 5ЕСО ІО МО: 50 ї 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІЮО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 98595 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІЮО МО: 50 і 59,51 і 60, 52 і 61, 53 і 62, 54 і 63 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕОІЮО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 ї 38-40; 14-16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9895 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9995 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59,51160,521і61,53162, 54163 або 58 і 65, відповідно, і містять СОВА під 5ЕО ІО МО: З або 6, 4, 5 і 32-34; 7-9 і 35-37; 10 або 13, 11, 12 і 38-40; 14- 16 і 41-43; 17-19 і 44-46 або 29-31 і 47-49, відповідно. Також представлені антитіла або антигензв'язувальні фрагменти, які містять МН і МІ, що характеризуються щонайменше 9995 ідентичністю послідовностей під 5ЕО ІО МО: 50 і 59, 91 і 60 або 54 і 92, відповідно, і містять СОВ під
ЗЕО ІЮО МО: З або 6, 4, 94 і 32-34; 7-9 і 35-37 або 17-19 і 44-46, відповідно.
У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОВА під 5ЕО І МО: 3-5 і 32-34 або під 5ЕО ІО МО: 6, 4, 5 і 32-34. У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент містять СОВ під 5ЕО І
МО: 3, 4, 94 і 32-34 або під 5ЕО ІЮ МО: 6, 4, 94 і 32-34. У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ- альфа або його антигензв'язувальний фрагмент містять МН під 5ЕО ІЮО МО:50 та/або МІ під 5ЕО І
МО:59. У певних варіантах здійснення антитіло до ТМЕ-альфа містить важкий ланцюг під 5ЕО ІЮО МО: 66 та/або легкий ланцюг під 5ЕО 1Ю МО:75.
Антитіло до Е-альфа містить важкий ланцюг під ЕС ІЮО МО:74 та/або легкий ланцюг під 5ЕО ІЮ
МО:82.
У деяких аспектах у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОВА Мі за Чотіа з МІ адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу. У деяких аспектах у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОВ МН за Чотіа з УН адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу. У деяких аспектах у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОВА Мі за Чотіа з МІ адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу, та містять СОВ МН за Чотіа з МН адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу. У певних варіантах здійснення антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа, містять одну або декілька СОВ, у яких СОВ за Чотіа та згідно Кабат мають одну і ту ж амінокислотну послідовність. У певних варіантах здійснення у даному документі представлені антитіла та їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять комбінації СОВ згідно Кабат і СОВК за Чотіа.
У конкретному варіанті здійснення у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОМ із адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу, як визначається системою нумерації ІМСТ, наприклад, описаною в
Ї емпапс М-Р (1999), вище, та І еїгапс М-Р еї а!., (1999), вище).
У конкретному варіанті здійснення у даному документі представлені антитіла, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОВ із адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу, як визначається способом у МасСаїїшт ВМ е6ї аї.
У конкретному варіанті здійснення у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з ТМЕ-альфа та містять СОМ із адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу або голімумабу, як визначається системою нумерації згідно АБМ.
У конкретному варіанті здійснення у даному документі представлені антитіла або їх антигензв'язувальні фрагменти, які специфічно зв'язуються з СО163.
Моноклональні антитіла можуть бути одержані з використанням гібридомних способів, таких як описані у Копіег і Міївієїп (1975) Маїште 256:495. З використанням гібридомного способу імунізують мишу, хом'яка або іншу придатну тварину-хазяїна для індукування продукування лімфоцитами антитіл, які будуть специфічно зв'язуватися з імунізуючим антигеном. Лімфоцити також можуть бути імунізовані іп міїго. Після імунізації лімфоцити виділяють і зливають з придатною мієломною клітинною лінією з використанням, наприклад, поліетиленгліколю, з утворенням гібридомних клітин, які потім можуть бути відібрані з незлитих лімфоцитів і мієломних клітин. Гібридоми, які продукують моноклональні антитіла, що специфічно направлені щодо вибраного антигена, як визначається за допомогою імунопреципітації, імуноблотингу або аналізу зв'язування іп міго (наприклад, за допомогою радіоїмунного аналізу (ВІА); ферментного імуносорбентного аналізу (ЕПІЗА)), потім можуть бути розмножені або за допомогою культивування іп мйго з використанням стандартних способів (Ссюоаіпо,
Мопосіопа! Апіібодіев: Ргіпсірієх апа Ргасіїсе, Асадетіс Ргезв5, 1986), або іп мімо у вигляді асцитних пухлин у тварини. Потім моноклональні антитіла можуть бути очищені від культурального середовища або асцитної рідини, як описано для поліклональних антитіл.
Як альтернатива, моноклональні антитіла також можуть бути одержані із застосуванням способів з рекомбінантною ДНК, описаних у опатенті США Мо 4816567. Полінуклеотиди, які кодують моноклональне антитіло, виділяють зі зрілих В-клітин або гібридомних клітин, наприклад, шляхом НТ-
РОСВ з використанням олігонуклеотидних праймерів, які специфічно ампліфікують гени, що кодують важкий і легкий ланцюги антитіла, а їхню послідовність визначають із використанням традиційних процедур. Виділені полінуклеотиди, що кодують важкий і легкий ланцюги, потім клонують у придатні вектори експресії, які при трансфікуванні в клітини-хазяїни, такі як клітини Е. соїї, клітини мавпи СО5, клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або мієломні клітини, що іншим чином не продукують білок імуноглобуліну, моноклональні антитіла, одержують за допомогою клітин-хазяїнів. Також рекомбінантні моноклональні антитіла або їх фрагменти потрібного виду можуть бути виділені з бібліотек фагового дисплея, що експресують СОВ потрібного виду, як описано (МеСапйенпу еї а!., 1990,
Маїштге, 348:552-554; Сіаскзоп евї а!., 1991, Маїшге, 352:624-628 і Магкз вї а!., 1991, У. Мої. Віої., 222:581- 597).
Полінуклеотид(-и), що кодує(-ють) моноклональне антитіло, може бути додатково модифікований низкою різних способів з використанням технології рекомбінантної ДНК для створення альтернативних антитіл. У деяких варіантах здійснення константні домени легкого та важкого ланцюгів, наприклад мишачого моноклонального антитіла, можуть бути заміщені 1) цими областями, наприклад у людському антитілі, з утворенням химерного антитіла, або 2) відмінним від імуноглобуліну поліпептидом з утворенням злитого антитіла. У деяких варіантах здійснення константні області усікають або видаляють для створення потрібного фрагмента антитіла моноклонального антитіла.
Сайт-направлений мутагенез або мутагенез з високою щільністю варіабельної області може бути використаний для оптимізації специфічності, афінності тощо моноклонального антитіла.
У деяких варіантах здійснення моноклональним антитілом до ТМЕ-альфа є гуманізоване антитіло.
У певних варіантах здійснення такі антитіла використовують терапевтично для зниження антигенності та відповідей НАМА (людського антитіла до антитіла миші) у разі введення суб'єкту-людині.
Способи конструювання, гуманізації або повторної зміни поверхні відмінних від людських або людських антитіл також можуть бути застосовані та добре відомі з рівня техніки. Гуманізоване, з повторною зміною поверхні або подібним чином сконструйоване антитіло може мати один або декілька амінокислотних залишків із джерела, що відрізняється від людського, наприклад, без обмеження миша, щур, кролик, відмінний від людини примат або інший ссавець. Такі відмінні від людських амінокислотні залишки замінюються на залишки, які часто називають "імпортними" залишками, які зазвичай взяті з "імпортного" варіабельного, константного або іншого домену відомої людської послідовності.
Такі імпортовані послідовності можна застосовувати для зниження імуногенності або зниження, підсилення або модифікування зв'язування, афінності, швидкості асоціації, швидкості дисоціації, авідності, специфічності, часу напівжиття або будь-яких інших відповідних характеристик, відомих із рівня техніки. Зазвичай, СОВ-залишки безпосередньо і найбільш істотно залучені у вплив на зв'язування ТМЕ-альфа. Відповідно, частина або всі з відмінних від людських або людських послідовностей СОВА зберігаються, тоді як відмінні від людських послідовності варіабельних і константних областей можуть бути замінені на людські або інші амінокислоти.
Антитілами також необов'язково можуть бути гуманізовані з повторною зміною поверхні, сконструйовані або людські антитіла, сконструйовані зі збереженням високої афінності щодо антигена, наприклад ТМЕ-альфа, та інших сприятливих біологічних властивостей. Для досягнення даної мети гуманізовані (або людські) або сконструйовані антитіла та антитіла з повторною зміною поверхні необов'язково можуть бути одержані в процесі аналізу вихідних послідовностей і різних концептуальних гуманізованих і сконструйованих продуктів з використанням тривимірних моделей вихідних, сконструйованих і гуманізованих послідовностей. Загальнодоступними є тривимірні моделі імуноглобулінів, і вони добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Доступні комп'ютерні програми, які ілюструють і відображають можливі структури тривимірної конформації вибраних послідовностей кандидатних імуноглобулінів. Перегляд цих відображень забезпечує аналіз можливої ролі залишків у функціонуванні послідовності кандидатного імуноглобуліну, тобто аналіз залишків, які впливають на здатність кандидатного імуноглобуліну зв'язувати його антиген, такий як ТМЕ-альфа. Таким чином, каркасні (ЕВ) залишки можна відбирати з консенсусної та імпортованої послідовностей і комбінувати з тим, щоб досягти потрібної характеристики антитіла, такої як підвищена афінність щодо антигенас-ів) мішені(-ей).
Гуманізування, повторна зміна поверхні або конструювання антитіл за даним винаходом можуть бути здійснені з використанням будь-якого відомого способу, такого як без обмеження описані у М/іпієг (Чопез єї аї., Майте 321:522 (1986); Віесптапп еї аї., Майте 332:323 (1988); Метоеуеєп евї аї., Зсіепсе 239:1534 (1988)), бітв еї аї!., У. Іттипої. 151: 2296 (1993); Споїйпіа апа І езкК, 9. Мої. Вії. 196:901 (1987),
Сапег еї аї., Ргос. Маї). Асай. Осі. 0.5.А. 89:4285 (1992); Ргевіа єї аї., у). Іттипої. 1512623 (1993), патент США МоМо 5639641, 5723323; 5976862; 5824514; 5817483; 5814476; 5763192; 5723323; 5766886; 5714352; 6204023; 6180370; 5693762; 5530101; 5585089; 5225539; 4816567; РСТ/: 5БО8/16280;
О5Об/18978; ИБ5ОУ1/09630; 0И591/05939; И5БО4/01234; сВ89/01334; с4891/01134; сВ92/01755;
МО90/14443; М/О90/14424; МО90/14430; ЕР 229246; 7557189; 7538195 і 7342110, кожний з яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання, в тому числі цитовані в них посилання.
У певних альтернативних варіантах здійснення антитіло (наприклад, антитіло до ТМЕ-альфа) являє собою людське антитіло. Людські антитіла можна безпосередньо одержувати із застосуванням різних методик, відомих із рівня техніки. Можуть бути створені іморталізовані людські В-лімфоцити, імунізовані іп міо або виділені з імунізованого індивідуума, який продукує антитіло, спрямоване проти цільового антигена (див., наприклад, Соїє єї аі., Мопосіопа! Апіїродієз апа Сапсег ТПнегару, Айап В. І і55, р. 77 (1985); Воетег" сеї аї., 1991, 9. Іттипої., 147 (1):86-95 і патент США Мо 5750373). Також людське антитіло може бути вибране з фагової бібліотеки, якщо ця фагова бібліотека експресує людські антитіла, як описано, наприклад, у Мацднап еї аї., 1996, Маї. Віоївєсн., 14:309-314, 5Невів вї аї., 1998,
Ргос. Маї!. Асад. 5сі., 95:6157-6162, Ноодепроот апа М/іпіег, 1991, 9. Мої. Віої., 227:381 і Магкз еї аї., 1991, 9. Мої. Віої., 222:581). Методики для створення та застосування фагових бібліотек антитіл також описані у патентах США МоМо 5969108, 6172197, 5885793, 6521404; 6544731; 6555313; 6582915; 6593081; 6300064; 6653068; 6706484 і 7264963; а також КоїШе еї аїЇ., 2007, 9. Мої. Віо., доїі:10,1016/.ітЬ.2007.12.018 (кожний з яких включений за допомогою посилання в їх повному обсязі).
Стратегії створення афінності та стратегії перестановки ланцюгів (Магкз5 еї аї., 1992, Віо/ЛесппоІоду 10:779-783, включена за допомогою посилання в її повному обсязі) відомі з рівня техніки і можуть бути використані для створення високоафінних людських антитіл.
Гуманізовані антитіла також можуть бути одержані у трансгенних мишей, що містять локуси людського імуноглобуліну, які здатні під час імунізації продукувати повний репертуар людських антитіл за відсутності продукування ендогенного імуноглобуліну. Даний підхід описано в патентах США МоМо 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425 і 5661016.
У певних варіантах здійснення представлений фрагмент антитіла, наприклад, для посилення проникнення в пухлину. Відомі різні методики для продукування фрагментів антитіл. Традиційно ці фрагменти одержують шляхом протеолітичного розщеплення інтактних антитіл (наприклад, Могітоїо еї а!., 1993, Чдошитаї ої Віоспетіса! апа Віорпузіса! Метод» 24:107-117; Вгеппап еї аї., 1985, сієпсе, 229:81). У певних варіантах здійснення фрагменти антитіл одержують рекомбінантно. Усі Рар-, Гу- і 5сЕм-фрагменти антитіл можуть бути експресовані та секретовані Е. соїї або іншими клітинами- хазяїнами, за рахунок чого забезпечується продукування великих кількостей цих фрагментів. Такі фрагменти антитіл також можуть бути виділені з фагових бібліотек антитіл. Фрагменти антитіла також можуть являти собою лінійні антитіла, описані у патенті США Мо 5641870. Фахівцю в даній галузі будуть відомі інші методики одержання фрагментів антитіл.
Для цілей даного винаходу слід враховувати, що модифіковані антитіла можуть містити будь-який тип варіабельної області, яка забезпечує асоціацію антитіла з антигеном (наприклад, ТМЕ-альфа). У даному відношенні варіабельна область може містити або може бути одержана з будь-якого виду ссавця, у якого може бути індукована гуморальна відповідь і утворені імуноглобуліни проти потрібного асоційованого з пухлиною антигену. У зв'язку з цим варіабельна область модифікованих антитіл може походити, наприклад, від людини, мишиних, відмінного від людини примата (наприклад, яванських макак, звичайних макак тощо) або вовка. У деяких варіантах здійснення як варіабельні, так і константні області модифікованих імуноглобулінів є людськими. В інших варіантах здійснення варіабельні області сумісних антитіл (зазвичай одержаних із джерела, відмінного від людини) можуть бути сконструйовані або спеціально створені для поліпшення зв'язувальних властивостей або зниження імуногенності молекули. У даному відношенні варіабельні області, придатні в даному винаході, можуть бути гуманізовані або іншим чином змінені за допомогою включення імпортованих амінокислотних послідовностей.
У певних варіантах здійснення варіабельні домени як важких, так і легких ланцюгів змінюють шляхом щонайменше часткової заміни однієї або декількох СОН і, за необхідності, шляхом часткової заміни каркасної області та зміни послідовності. Хоча СОВА можуть бути одержані з антитіла того самого класу або навіть підкласу, що й антитіло, з якого одержані каркасні області, припускають, що
СОВ буде походити з антитіла іншого класу, а у певних варіантах здійснення з антитіла від іншого виду. Можливо, немає необхідності заміняти всі СОВ на повні СОК із донорської варіабельної області, щоб перенести антигензв'язувальну здатність одного варіабельного домену в інший. Скоріше, може знадобитися тільки перенесення тих залишків, які необхідні для підтримання активності антигензв'язувального сайту. Враховуючи пояснення, викладені в патентах США МоМо 5585089, 5693761 і 5693762, це буде зрозуміло фахівцям у даній галузі техніки, або під час виконання рутинного експерименту, або під час випробування і тестування помилок для одержання функціонального антитіла зі зниженою імуногенністю.
Білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, включають білки, що являють собою розчинний рецептор ТМЕ.
Білок, що зв'язує ТМЕ-альфа, може являти собою розчинний рецептор р75 ТМЕ. Білок, що зв'язує ТМЕ- альфа, може являти собою розчинний рецептор ро5 ТМЕ.
Розчинний рецептор ТМЕ може зв'язуватися як з ТМЕ-альфа, так і з ТМЕ-бета. Розчинний рецептор
ТМЕ може зв'язуватися з ТМЕ-альфа, але не зв'язуватися з ТМЕ-бета.
Розчинний рецептор ТМЕ може пригнічувати зв'язування ТМЕ-альфа (і необов'язково ТМЕ-бета) з рецепторами ТМЕ клітинної поверхні.
Розчинний рецептор ТМЕ може являти собою етанерцепт.
Білок, що зв'язує ТМЕ-альфа, наприклад розчинний рецептор ТМЕ, може бути злитий з константним доменом важкого ланцюга або його фрагментом, або з Ес-областю або її фрагментом.
Фрагмент константного домену важкого ланцюга або Ес-фрагмент може бути частиною константного домену або Ес, яка здатна зв'язуватися з Ес-рецептором. Фрагмент константного домену важкого ланцюга або Ес-фрагмент може бути частиною константного домену або Ес, яка здатна індукувати клітинний лізис іп міо в присутності комплементу. Фрагмент константного домену важкого ланцюга або Ес-фрагмент може бути частиною константного домену або Ес, яка здатна індукувати АОСО.
Константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або Ес-область або її фрагмент можуть являти собою людський константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або людську Ес- область або її фрагмент. Константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або Ес-область або її фрагмент можуть являти собою константний домен важкого ланцюга дат або його фрагмент, або
Ес-область ІдДСа1 або її фрагмент. Константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або Ес- область або її фрагмент можуть являти собою константний домен важкого ланцюга людського Ідс1 або його фрагмент, або Рс-область людського ІдДСИ1 або її фрагмент.
Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що антитіла та їх антигензв'язувальні фрагменти за даним винаходом, і білки, що зв'язують ТМЕ-альфа, за даним винаходом включають антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти та білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), що містять один або декілька з доменів константної області, в тому числі доменів, які були змінені із забезпеченням потрібних біохімічних характеристик, таких як знижений час напівжиття в сироватці крові, порівняно з антитілом, його антигензв'язувальним фрагментом або білком, що зв'язує ТМЕ, які містять нативну або незмінену константну область, з приблизно тією самою імуногенністю. У деяких варіантах здійснення константна область антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що зв'язує ТМЕ (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ) буде включати людську константну область.
Модифікації константної області, сумісні з даним винаходом, передбачають додавання, делеції або заміни однієї або декількох амінокислот в одному або декількох доменах. Тобто антитіло, його антигензв'язувальний фрагмент або білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор
ТМ), розкриті у даному документі, можуть містити зміни або модифікації в одному або декількох із трьох константних доменів важкого ланцюга (СНІ, СНО або СНЗ) та/або в константному домені легкого ланцюга (СІ). У деяких варіантах здійснення передбачені модифіковані константні області, де один або декілька доменів частково або повністю видалені. У деяких варіантах здійснення антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти або білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор
ТМЕ) будуть містити конструкції з видаленими доменами або варіанти, де весь домен СН2 був видалений (конструкції ДСН2). У деяких варіантах здійснення видалений домен константної області буде замінений на короткий амінокислотний спейсер (наприклад, 10 залишків), який забезпечує деякий ступінь молекулярної гнучкості, що зазвичай забезпечується відсутньою константною областю.
Слід зазначити, що у певних варіантах здійснення антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти або білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), можуть бути сконструйовані так, щоб зливати домен СНЗ безпосередньо з шарнірною областю відповідних антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів або білків, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ). В інших конструкціях може бути бажаним забезпечення пептидного спейсера між шарнірною областю та модифікованими доменами СНаО та/або СНЗ. Наприклад, можуть бути експресовані сумісні конструкції, де домен СН2 був видалений, і домен СНЗ, що залишився (модифікований або немодифікований), приєднаний до шарнірної області з 5-20-амінокислотним спейсером. Такий спейсер може бути доданий, наприклад, для забезпечення того, щоб регуляторні елементи константного домену залишалися вільними та доступними, або що шарнірна область залишалася гнучкою. Проте слід зазначити, що амінокислотні спейсери в деяких випадках можуть виявлятися імуногенними та спричиняти небажану імунну відповідь щодо конструкції. Відповідно, у певних варіантах здійснення будь-який спейсер, доданий до конструкції буде відносно неімуногенним або навіть повністю виключеним для того, щоб підтримувати потрібні біохімічні якості антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів або білків, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ).
Буде зрозуміло, що антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти та білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), за даним винаходом можуть бути забезпечені шляхом часткової делеції або заміни декількох або навіть однієї амінокислоти. Наприклад, мутація однієї амінокислоти на вибраних ділянках домену СН2 може бути достатньою для істотного зниження зв'язування Ес і за рахунок цього забезпечення посилення локалізації пухлини. Подібним чином, може бути бажаним просте видалення тієї частини одного або декількох доменів константної області, яка контролює ефекторну функцію (наприклад, зв'язування комплементу С1О), що підлягає модуляції. Такі часткові делеції константних областей можуть поліпшувати вибрані характеристики антитіла (час напівжиття в сироватці крові) зі збереженням при цьому інших бажаних функцій, що асоціюються з інтактним доменом константної області, що розглядається. Більш того, як зазначається вище, константні області розкритих антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів та білків, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), можуть бути модифіковані за допомогою мутації або заміни однієї або декількох амінокислот, що поліпшують профіль одержаної в результаті конструкції. У даному відношенні може бути можливим порушення активності, що забезпечується консервативним сайтом зв'язування (наприклад, зв'язування Ес) зі збереженням, по суті, конфігурації та імунного профілю антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів та білків, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ). Певні варіанти здійснення можуть передбачати додавання однієї або декількох амінокислот у константну область для посилення бажаних характеристик, таких як зниження або підвищення ефекторної функції або забезпечення більшого приєднання агоніста глюкокортикоїдного рецептора. У таких варіантах здійснення може бути бажаною вставка або реплікація специфічних послідовностей, одержаних з вибраних доменів константної області.
Буде зрозуміло, що антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти та білки, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), за даним винаходом можуть бути модифіковані для зниження імуногенності, тобто для зниження імунної відповіді щодо лікарського засобу (АБА). Способи здійснення цього розкриті, наприклад, у МО 2015/073884, який включений у даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Даний винахід додатково охоплює варіанти та еквіваленти, які є по суті гомологічними антитілам, їх антигензв'язувальним фрагментам і білкам, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірним антитілам, антигензв'язувальним фрагментам антитіл або білкам, що являють собою розчинний рецептор ТМЕ), викладеним у даному документі. Вони можуть містити, наприклад, мутації типу консервативної заміни, тобто заміни однієї або декількох амінокислот на подібні амінокислоти.
Наприклад, консервативна заміна стосується заміни однієї амінокислоти іншою з того самого загального класу, наприклад, однієї кислої амінокислоти іншою кислою амінокислотою, однієї основної амінокислоти іншою основною амінокислотою або однієї нейтральної амінокислоти іншою нейтральною амінокислотою. Те, ще передбачається під консервативною амінокислотною заміною, добре відоме з рівня техніки.
Поліпептиди за даним винаходом можуть являти собою рекомбінантні поліпептиди, природні поліпептиди або синтетичні поліпептиди антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що зв'язує ТМЕ. З рівня техніки буде зрозуміло, що деякі амінокислотні послідовності за даним винаходом можна варіювати без істотного впливу на структуру або функцію білка. Таким чином, даний винахід додатково передбачає варіації поліпептидів, які демонструють істотну активність або які включають області антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що зв'язує ТМЕ-альфа.
Такі мутанти включають делеції, вставки, інверсії, повтори і типи замін.
Поліпептиди та аналоги можуть бути додатково модифіковані зі вмістом хімічних фрагментів, які зазвичай не є частиною білка. Такі дериватизовані фрагменти можуть поліпшувати розчинність, біологічний час напівжиття або абсорбцію білка. Фрагменти також можуть знижувати або усувати будь-які потрібні побічні ефекти білків тощо. Огляд таких фрагментів можна знайти в КЕМІМСТОМ'Є
РНАВМАСЕРШТІСАЇ ЗСІЕМСЕ5, 201 єд., Маск Рибіїзніпа Со., Еавіоп, РА (2000).
Виділені поліпептиди, які описуються у даному документі, можуть бути одержані будь-яким придатним способом, відомим з рівня техніки. Такі способи варіюють від способів прямого синтезу білків до конструювання послідовності ДНК, що кодує виділені поліпептидні послідовності, та експресії цих послідовностей у придатному трансформованому хазяїні У деяких варіантах здійснення послідовність ДНК конструюють з використанням рекомбінантної технології шляхом виділення або синтезу послідовності ДНК, що кодує білок дикого типу, який становить інтерес. Необов'язково, послідовність може бути піддана мутації шляхом сайт-специфічного мутагенезу із забезпеченням її функціональних аналогів. Див., наприклад, 2оеїег єї а!., Ргос. Маг. Асад. 5сі. ОБА 81:5662-5066 (1984) і патент США Мо 4588585.
У деяких варіантах здійснення послідовність ДНК, що кодує поліпептид, який становить інтерес, може бути сконструйована шляхом хімічного синтезу з використанням олігонуклеотидного синтезатора. Такі олігонуклеотиди можуть бути розроблені на основі амінокислотної послідовності потрібного поліпептида та відбору тих кодонів, які є сприятливими в клітині-хазяїні, в якій буде продукуватися рекомбінантний поліпептид, що становить інтерес. Для синтезу виділеної полінуклеотидної послідовності, що кодує виділений поліпептид, який становить інтерес, можуть бути застосовані стандартні способи. Наприклад, повна амінокислотна послідовність може бути використана для конструкції зворотно-трансльованого гена. Крім того, може бути синтезований олігомер ДНК, який містить нуклеотидну послідовність, що кодує конкретний виділений поліпептид.
Наприклад, може бути синтезовано декілька невеликих олігонуклеотидів, які кодують частини потрібного поліпептида, а потім ліговані. Окремі олігонуклеотиди зазвичай містять 5' або 3' "липкі" кінці для комплементарної збірки.
Після збірки (шляхом синтезу, сайт-направленого мутагенезу або іншого способу), полінуклеотидні послідовності, що кодують конкретний виділений поліпептид, який становить інтерес, будуть вставлені у вектор експресії і функціонально пов'язані з послідовністю контролю експресії, придатною для експресії білка в потрібному хазяїні. Належна збірка може бути підтверджена нуклеотидним секвенуванням, картуванням рестрикції та експресією біологічно активного поліпептида в придатному хазяїні. Як добре відомо з рівня техніки, для одержання високих рівнів експресії трансфікованого гена в хазяїні ген повинен бути функціонально пов'язаний із транскрипційними і трансляційними послідовностями контролю експресії, які є функціональними у вибраному хазяїні експресії.
У певних варіантах здійснення рекомбінантні вектори експресії використовують для ампліфікації та експресії ДНК, що кодує антитіла, їх антигензв'язувальні фрагменти або білки, що зв'язують ТМЕ- альфа (наприклад, повнорозмірні антитіла, антигензв'язувальні фрагменти антитіл або білки, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ). Рекомбінантні вектори експресії являють собою репліковані конструкції ДНК, які мають синтетичні або одержані із СОМА фрагменти ДНК, що кодують поліпептидний ланцюг антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що зв'язує ТМЕ (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних Фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), функціонально пов'язані із придатними транскрипційними або трансляційними регуляторними елементами, одержаними з генів ссавців, мікробів, вірусів або комах.
Одиниця транскрипції зазвичай містить збірку (1) генетичного елемента або елементів, які відіграють регуляторну роль в експресії гена, наприклад, транскрипційні промотори або енхансери, (2) структурну або кодувальну послідовність, яка транскрибується в тАМА і транслюється в білок, і (3) придатні послідовності ініціації та термінації транксрипції і трансляції. Такі регуляторні елементи можуть включати операторну послідовність для контролю транксрипції. Можуть бути додатково включені можливість реплікації в хазяїні, що зазвичай забезпечується джерелом реплікації, та селекційний ген для полегшення розпізнавання трансформантів. Області ДНК є функціонально пов'язаними, якщо вони функціонально споріднені одна одній. Наприклад, ДНК для сигнального пептиду (секреторний лідер) функціонально пов'язана з ДНК для поліпептида, якщо вона експресується як попередник, який бере участь у секреції поліпептида; промотор функціонально пов'язаний з кодувальною послідовністю, якщо він контролює транскрипцію послідовності; або сайт зв'язування з рибосомою функціонально пов'язаний з кодувальною послідовністю, якщо він розташовується так, що допускає трансляцію.
Структурні елементи, призначені для застосування в дріжджових системах експресії, включають у себе лідерну послідовність, що забезпечує позаклітинну секрецію трансльованого білка клітиною- хазяїном. Як альтернатива, якщо рекомбінантний білок експресується без лідерної або транспортної послідовності, то він може включати М-кінцевий метіоніновий залишок. Цей залишок необов'язково може бути потім відщеплений від експресованого рекомбінантного білка із забезпеченням кінцевого продукту.
Вибір послідовності контролю експресії та вектора експресії буде залежати від вибору хазяїна.
Можна використовувати широку низку комбінацій хазяїна/вектора експресії. Придатні вектори експресії для еукаріотичних хазяїнів включають, наприклад, вектори, що містять послідовності контролю експресії з 5У40, вірусу папіломи крупної рогатої худоби, аденовірусу та цитомегаловірусу. Придатні вектори експресії для бактеріальних хазяїнів включають відомі бактеріальні плазміди, такі як плазміди з ЕвеПепісніа соїї, в тому числі рСВ 1, рВАЗ322, рМВе та їх похідні, плазміди з більш широким колом хазяїнів, такі як М13 ії філаментні фаги з однониткової ДНК.
Придатні клітини-хазяїни для експресії антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів і білків, що зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, які являють собою розчинний рецептор ТМЕ), включають прокаріотів, клітини дріжджів, комах або вищих еукаріотів під контролем відповідних промоторів. Прокаріоти включають грамнегативні або грампозитивні організми, наприклад Е. соїї або бацили. Клітини вищих еукаріотів включають стійкі клітинні лінії, що походять від ссавців. Також можуть бути використані безклітинні системи трансляції. Відповідні вектори клонування та експресії для застосування з бактеріальними, грибковими, дріжджовими клітинними хазяїнами та клітинними хазяїнами ссавців описані в Рошмуеєї5 єї аї. (Сіопіпд Месюгв: А І арогаюту Мапиаї, ЕІбземівег, М.У., 1985), відповідне розкриття якої включене в даний документ за допомогою посилання. Додаткова інформація про способи одержання білків, у тому числі одержання антитіл, може бути знайдена, наприклад, у публікації на патент США Мо 2008/0187954, у патентах США МоМо 6413746 і 6660501 та в міжнародній заявці на патент МО 04009823, кожний з яких тим самим включений у даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Різні системи культур клітин ссавців або комах також успішно використовуються для експресії рекомбінантного білка. Експресія рекомбінантних білків може бути здійснена в клітинах ссавців, оскільки такі білки зазвичай коректно згорнуті, відповідним чином модифіковані та повністю функціональні. Приклади придатних ліній клітин-хазяїнів ссавців включають НЕК-293 і НЕК-293Т, лінії
СО5-7 клітин нирки мавпи, що описуються у Сіи»тап (СеїІ 23:175, 1981), та інші клітинні лінії, в тому числі, наприклад, клітини І, С127, ЗТ, клітинні лінії яєчника китайського хом'яка (СНО), Неї а та ВНК.
Вектори експресії ссавців можуть містити нетранскрибовані елементи, такі як точка початку реплікації, придатний промотор і енхансер, зв'язаний з геном, що підлягає експресії, та інші 5- або 3- фланкувальні нетранскрибовані послідовності та 5- або 3-нетрансльовані послідовності, такі як необхідні сайти зв'язування з рибосомою, сайт поліаденілювання, сайти донора та акцептора сплайсингу та послідовності термінації транксрипції. Бакуловірусні системи для одержання гетерологічних білків в клітинах комах розглядаються в І исКом апа биттегїв, Віо/ГТесппоіоду 6:47 (1988).
Білки, одержані за допомогою трансформованого хазяїна, можуть бути очищені згідно з будь-яким придатним способом. Такі стандартні способи включають хроматографію (наприклад, іонообмінну, афінну та колонкову хроматографію з розподілом за розмірами), центрифугування, диференціальну розчинність або будь-яку іншу стандартну методику для очищення білка. Афінні мітки, такі як гексагістидин, домен зв'язування мальтози, послідовність оболонки вірусу грипу та глутатіон-5- трансфераза, можуть бути приєднані до білка для забезпечення легкого очищення шляхом пропускання через відповідну колонку для афінної хроматографії. Виділені білки також можуть бути фізично охарактеризовані з використанням таких методик як протеоліз, ядерний магнітний резонанс і рентгенівська кристалографія.
Наприклад, надосадові рідини із систем, які секретують рекомбінантний білок у культуральне середовище, можуть бути спочатку концентровані з використанням комерційно доступного фільтра для концентрації білка, наприклад, ультрафільтраційна установка Атісоп або МійПроге РеїЇїсоп. Після стадії концентрації концентрат може бути нанесений на придатну матрицю для очищення. Як альтернатива, може бути використана аніонообмінна смола, наприклад, матриця або субстрат, які мають бічні діетиламіноетильні (ОЕАЕ) групи. Матриці можуть бути акриламідними, агарозними, декстрановими, целюлозними або інших типів, традиційно використовуваних для очищення білків. Як альтернатива, може бути використана стадія катіонного обміну. Придатні катіонні обмінники включають різні нерозчинні матриці, які містять сульфопропільну або карбоксиметильну групи. І зрештою, може бути застосована одна або декілька стадій обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (АР-НРІ С) із використанням гідрофобних середовищ для ВР-НРІ С, наприклад силікагель, що має бічні метильні або інші аліфатичні групи, для додаткового очищення білків, які зв'язують ТМЕ-альфа (наприклад, повнорозмірних антитіл, антигензв'язувальних фрагментів антитіл або білків, що являють собою розчинний рецептор ТМЕ). Деякі або всі з вищевикладених стадій очищення, в різних комбінаціях, також можуть бути використані для забезпечення гомогенного рекомбінантного білка.
Рекомбінантний білок, одержаний у бактеріальній культурі, може бути виділений, наприклад, шляхом початкової екстракції з клітинних осадів з наступними однією або кількома стадіями концентрування, висалювання, водної йонообмінної або ексклюзійної хроматографії. Для стадій кінцевого очищення може бути використана високоефективна рідинна хроматографія (НРІ С). Мікробні клітини, використовувані в експресії рекомбінантного білка, можуть бути зруйновані будь-яким зручним способом, у тому числі шляхом здійснення циклу заморожування та відтавання, обробки ультразвуком, механічного руйнування або застосування засобів для лізису клітин.
Способи, відомі з рівня техніки для очищення антитіл, їх антигензв'язувальних фрагментів і білків, що зв'язують ТМЕ-альфа, також включають, наприклад, способи, описані у публікаціях на патент США
МоМо 2008/0312425, 2008/0177048 і 2009/0187005, кожна з яких тим самим включена в даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
ПІ. Імунокон'югати, які містять агоністи глюкокортикоїдних рецепторів
В даному документі представлені імунокон'югати, які містять агоністи глюкокортикоїдних рецепторів. У деяких варіантах здійснення імунокон'югат, представлений у даному документі, зв'язується з Рс-гамма-рецептором. У деяких варіантах здійснення імунокон'югат, представлений у даному документі, є активним в аналізі щодо трансмембранного ТМЕ-альфа із застосуванням репортера СВЕ (в даному контексті "аналіз щодо трансмембранного ТМЕ-альфа із застосуванням репортера СВЕ" означає аналіз, який застосовують у прикладі 79 нижче). У деяких варіантах здійснення імунокон'югат, представлений у даному документі, є активним в аналізі із застосуванням клітин 1929 (у даному контексті "аналіз із застосуванням клітин 1929" означає аналіз, який застосовують у прикладі 82 нижче). У деяких варіантах здійснення імунокон'югат, представлений у даному документі, демонструє знижену імуногенність (знижену імунну відповідь, яка спричиняє нейтралізацію дії лікарського засобу (АЮБА)) порівняно з білком в імунокон'югаті (наприклад, з антитілом, його антигензв'язувальним фрагментом або розчинним рецептором) окремо.
В одному варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, (ЗМ-І-О)2-А! І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А! являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа;
Ї являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або
О відсутній; п становить 1-10; і
ЗМ являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду.
В одному варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, (ЗМ-І-О)2-А! І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А! являє собою антитіло до фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, моноклональне антитіло до
ТМЕ-альфа або адалімумаб;
Ї являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або
О відсутній; п становить 1-10; і
ЗМ являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, вибраний із групи, що складається 3: м-н ВМ-нОо, ям--Н- п мМ, де атом сірки, кисню або азоту приєднаний безпосередньо або опосередковано до С- або Ю-кільця глюкокортикостероїду, і В являє собою С:-залкіл. В іншому варіанті здійснення атом сірки, кисню або азоту приєднаний безпосередньо або опосередковано до О-кільця глюкокортикостероїду.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-а, пал ов
І діа о, Об:
Сл о - т І-а, де:
В' вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В: вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2гОН, -СНОоБН, -СНеСІ, -БСНеСІ, -ЗСНЕ, -«ЗСНоСЕ:, -ОН (або гідрокси), -ОСН»СМ, -ОСНСІ, -ОСН»Е, -ОСН», -ОСНСН», -«5ХСН»СМ, он яко р» ОН
Сл блвхунув Колор й ша о-на сон, ва 0, о і О-дзе .
ВзЗа вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
ВЗЬ вибраний із групи, що складається з С.і-4алкілу та Сі-4алкокси;
Взс вибраний із групи, що складається з водню, С:-4алкілу, -СН2ОН і Сі-залкокси; дза і дзе незалежно вибрані з водню та С.-залкілу;
Ва вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу;
ВР вибраний із групи, що складається з водню та алкілу; або
Дта являє собою:
доба дса
ДЕ. Іх до их дов
Ж АХ
Кз пи 5 де вес з ді не ве реа або во їі
В? являє собою водень або метил;
Х вибраний із групи, що складається з -(Свладв), -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -«МА5-, -СНег5-, -СН2гО-, -М(Н)С(В8а)(В85)-, -СН-С18л9- ії -бЕС-; або
Х відсутній;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СН-, -С(ОН)- і -М-; кожний із ФД"72 та АВ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С':-залкілу; або
Ва та В», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний циклоалкіл;
Де: ії ВЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-лалкілу; кожний із ба, Де», Дбс, дез | Ддбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сч- 4алкілу, С:і-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
Дега та 85 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
В" вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-«алкілу, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-а, де ЩЗг являє собою: вдба да до ро
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-а", лм ов
МАМ е усне
Сл о ве П-а, де В", В-, ВЗ, За, Деь і -- визначені стосовно формули 1І-а.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1-6, лм ов
І да о об.
Сл я о ї в ПІ-Б, де В", В, ВЗ, ІНта, ІДРь і -- визначені стосовно формули ІІ-а.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ПІ-Б", лм ов в со гу
Сл в о во ПА, де В", В, ВЗ, ІНта, ДРь і -- визначені стосовно формули ІІ-а.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою І1І-с,
м о діа но Об о де
ФО о - в Н-с, де В", В-, За, ДеБ і -- визначені стосовно формули І1І-а; і
МУ вибраний із групи, що складається з -О- та -5-. В іншому варіанті здійснення МУ являє собою -О-.
В іншому варіанті здійснення МУ являє собою -5-.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-с", м о діа но Гу 1 о
Сл о ве ІП-е, де В", В, За, ДУБ, Му і -- визначені стосовно формули І1І-с.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-й, 7 о вза по ут
Сл о ї ве 1-а, де В", В, За, ДУБ, Му ії -- визначені стосовно формули І1І-с.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-с, м о да но ут
Сл о ве П-а, де В", В, За, ДУБ, Му і -- визначені стосовно формули І1І-с.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-е, м о.
НО. овес ді в
Сл о - в П-е, де:
А", ве, М/ ії -- визначені стосовно формули ІІ-с;
Ве: вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу та -С(-О)Нее;
В вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; і
Вяе вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-е", мий о. но Ов нг ная
Соя о ве П-е,, де В", В, МУ, Вес, Ідея і -- визначені стосовно формули 1І-е.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою І-ї, ча о. но. «Овес 00. о 7 в П-Я, де:
В", вг, Вес, да, Му і - визначені стосовно формули 1І-є.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-Г: ми о. но, оКее
С дня о те ПА, де В", В, ес, дта, Му і -- визначені стосовно формули 1І-е.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-Б, (ЗМ-Ї -О)п-Аг 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Аг? являє собою білок;
Ї являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або
О відсутній; п становить 1-10; і
ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з: (1) формули І-І, роа 2 о е) ого
Гео віче ве дея ве
СА о 7 т ПІ-Ї; (2) формули 1І-т, рда ов ту - и но, ги ху дор й в дез т
Сл о А ве П-т; (3) формули 1І-п,
ва ові яжк,х М
Х "ау в/в дея «АХ т П-п; (4) формули 1І-о, да
ОВ ж их во ся те
Гео вл ва
СА о А ве П-о; (5) формули 1І-р, ра ов хх воь г Ї
ДЖЕ ох «А ва П-р; або (6) формули 11-а, да о ат их тов
ДЕР
002 ль Кк воя
СА о А ве П-а, де:
В" вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В: вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -«СНгОН, -СНоЗН, -СНеСІ, -«5СНСІ, -ЗСНеЕ, -БСНоСЕ», -ОН, -ОСНеСМ, -ОСНеСІ, -«ОСНеЕ, -ОСН»з, -ОСНаСН», -«5СНеСМ, он я лок р аОН , 7 ов
Хо ие болоуув З "ві о-вза сон, ща о ,; о і О-рзе :
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та Сі-алкілу;
А вибраний із групи, що складається з С:-залкілу та С:і-4алкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, С:-4залкілу, -СН2ОН і С:-4алкокси; дз і де незалежно вибрані з водню та С: -залкілу; кожний із Неба, ДеЬ, Дбс, Де і Дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сч1- 4алкілу, С:і-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
Х вибраний із групи, що складається з -(Свладв), -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -«МА5-, -СНег5-, -СН2гО-, -Ж(Н)С(вва)(ВВ8Ь)-, -СН8-С8- (в тому числі як Е-, так і 2-ізомери) та -СЕС- (де, якщо Х являє собою -
Снегв5-, -СН2гО- або -М(Н)С(НЗг)(В85)-, то гетероатом в -СН2г5-, -СН2гО- або -М(Н)С(НВг)(ВВ5)- може бути приєднаний до одного з б-членних кілець, тобто -СН2г5- є еквівалентним -5СНе-, -СНг2О- є еквівалентним -ОСНе-, і - (Н)С(ВВаг)(В85)- є еквівалентним -С(НЗауАМКН)-); або
Х відсутній, тобто Х являє собою хімічний зв'язок;
У вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і - (В 2)-; або
У відсутній, тобто У? являє собою хімічний зв'язок;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ а- і -М-; кожний із ФД"72 та АВ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С':-залкілу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний циклоалкіл;
Де: ії ВЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та С.-4алкілу;
В": вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
Дега та 85 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
В" вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
В"ла та "ле незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-алкілу, С- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-Б, (5М-І -О) -А? І-Б, де:
Аг? являє собою білок;
Ї являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або
О відсутній; п становить 1-10; і
ЗМ являє собою одновалентний радикал, що характеризується будь-якою з: (1) формули ПІ-Г, ох ле пе но, го. вс
ДО вт Ко дв "
Сх о не П-Ї (2) формули І-п, роса ю о. олег 00; не в їм рос
СА о ве ПО"; (3) формули ІІ-п", огні Ус юсх но, що-я бс дДО» ше В ва "
Со о в Пи"; (4) формули 1І-о", о. ВЗ ве -ї ! ро но, с х
СХ о ве По"; (5) формули ІІ-р", о. в ня дї х ї дов г ГУ Кк дея
СА о ве П-р'; або (6) формули 1І-а/, дса о. ві ді х во
Се вив ве рез "
СХ о те П-Ф/, де В", В, ВЗ, -, Нба, Дбс, де дбе, ДЯ дЬ, Уг, Х і 7 визначені стосовно формули І-І.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-р, (5М-І -О) -А? І-Б, де: дг являє собою білок;
Ї являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або
О відсутній;
п становить 1-10; і
ЗМ являє собою одновалентний радикал, що характеризується будь-якою з: (1) формули І-І", дова но, Че бо (ин виь вдо Йн е
Сл о не П-Ї"; (2) формули ПІІ-т", да но о. МОГ 00; в" ее дея ве
Ор о те П-т"; (3) формули 1І-п", ва но, си0-5 в ее
Сл о те Пи"; (4) формули 1І-о", вса о ами в «ДОЛОТА о вль рев ва
Са о т П-о"; (5) формули ПІ-р", рдоа ов имя ! х во но, ко-зх є чих
С о те П-р"; або (6) формули 11І-4", да спо т к
ФО о в2 П-а", де В", В2, ВУ, ---, Неба, ІДбс, да, двбе, ДЯ, Де, У2г | Х визначені стосовно формули І-І, і атом вуглецю, позначений за допомогою """, відповідає або В-ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В- ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5- ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою І-І, ба
З 7,х хг «ОКО Си по суд ; вс 02: ніте в воя в
Сл о ї в І-ї, де:
В" вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНоЗН, -СНеСІ, -«5СНеСІ, -«ЗСНеЕ, -«БСНеСЕ:», -ОН, -ОСНеСМ, -ОСНеСІ, -«ОСНеЕ, -ОСН»з, -ОСНаСН», -«5СНеСМ,
он як лох уч ан
Є я. зву бло лов отв сон. во, о і О-дзе .
ВзЗа вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
ВЗЬ вибраний із групи, що складається з С.і-4алкілу та Сі-4алкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, С:-4залкілу, -СН2гОН і С:-4алкокси; дза і дзе незалежно вибрані з водню та С.-залкілу;
Х вибраний із групи, що складається з -«(СВави»), -О-, -5-, -5(-0)-, -8(-0)2-, -МА2-, -СНег5-, -СНгоО-, -МН)С(ВВа)(В85)-, -С8-С89- ії -БбЕС-; або
Х відсутній;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ а- і -М-; кожний із ФД"72 та АВ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С':-залкілу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний циклоалкіл;
Де: ії ДЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С':-залкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; кожний із ба, Вес, деЯ і Дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сч- 4алкілу, С:і-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
У вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і - (В 2)-; або
У- відсутній;
В": вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
Дега та 85 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
В" вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
ВА"а та В"ь незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-4залкілу, С- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-т, доа ов ес я но. Фо- Те ве нос 02 вв в реа
Сл о ї ве П-т, де В", В, ВЗ, --, Нба, бе, де дбе, ДЯ дЬ, Уг, Х і 7 визначені стосовно формули І-І.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а або І, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-п, дса
З 2 о с и е вое де
Ї сю в/в во
Ся о ї в П-п, де В", В, ВЗ, --, РІНба, Абе, дея, Дбе, ДЯ, Ди, Уг, Х і 7 визначені стосовно формули І-І.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-о, доба но ні ве не
І до
Са в о ї 2 П-о,
де В", В2, ВЗ, --, Неба, |ДбЯ, бе, ДЯ, дЬ, У, Х і 7 визначені стосовно формули І-І; і В?» вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4алкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ПП-р, да ої В ве С до
І "до див до
Сл о А в П-р, де В", В, ВЗ, ---, ба, ІНЬ, Ідея, рег, ДЯ, Де, у2, Х і 7 визначені стосовно формули 11-о.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1-4, воа оС их ов и. 7 дое У: і ФО одть ве
Ся о А
В ІІ-а, де В", В, ВЗ, ---, ФНба, ІНЬ, дея, рег, ДЯ, Де, у2, Х і 7 визначені стосовно формули 11-о.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-е, Т-Є, П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул ІПІ-а", 1-0", П-с", П-а" Пе", П-Р, ПА, Пт, П-п",
По", Пер", Па", П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де -- являє собою подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-е, Т-Є, П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул ІПІ-а", 1-0", П-с", П-а" Пе", П-Р, ПА, Пт, П-п",
П-о", Пер", Пд ПУ", Пет", НП", По", П-р" або 1І-д", де В"! вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-е, Т-Є, П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул ІПІ-а", 1-0", П-с", П-а" Пе", П-Р, ПА, Пт, П-п",
По", Пер", Па ПУ", Пот" Поп", По", Пр" або 1І-д", де В? вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, І-І, П-т,
П-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-6", 1-1, П-пт", П-п", По", Пр", Пед П-, Пт", Поп", П-о",
П-р" або 1І-д", де ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2ОН, -СН2СІ, -БСНеСІ, -БСНЬЕ і -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, І-І, П-т,
П-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-6", 1-1, П-пт", П-п", По", Пр", Пед П-, Пт", Поп", П-о",
П-р" або 1І-д", де:
ВЗ вибраний із групи, що складається з: он тло р ан
Сл вся Болт Коло о-вя сон , вза 0 , о і О-рЗе ;
ВзЗа вибраний із групи, що складається з водню та метилу;
А вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, метокси, етокси, ізопропокси та ізобутокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, етилу, -«СН2ОН, метокси, етокси та ізопропокси; дза і дзе незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1І-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-0", Пес" П-а" П-М, П-пт", Пп", Нео", Пер", П-д Т-
І" Пет", Пп", П-о", П-р" або -д", де А» і Ва незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1І-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-0", Пес" П-а" П-М, П-пт", Пп", Нео", Пер", П-д Т-
І" Пет", Пп", оо", П-р" або І-д", де 7 являє собою -СН-.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1І-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-0", Пес" П-а" П-М, П-пт", Пп", Нео", Пер", П-д Т-
І", Пет", Пп", оо", П-р" або 1І-д", де 7 являє собою -М-.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1І-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-0", Пес" П-а" П-М, П-пт", Пп", Нео", Пер", П-д Т-
І", Пет", Поп", П-о", П-р" або 1І-д", де Веа, Вег і дог являють собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, 1І-о,
П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-п", П-о", Пер", П-д" ПУ" Пот", Поп", П-о", П-р" або 1І-д", де у являє собою -М(В2)-. В іншому варіанті здійснення Н"2 вибраний із групи, що складається з водню та метилу. В іншому варіанті здійснення В/2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення На являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т, П-п, П-о, П-р або 1І-д або будь-якою з формул ІІ-а", 1-0", Пес" П-а" П-М, П-пт", Пп", Нео", Пер", П-д Т-
І" Пет", Пп", оо", П-р" або 1І-д", де:
Х вибраний із групи, що складається з -(Свав), -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -СНег5- і --Н)СН(НВа)-;
Ї дорівнює 1;
Де: та АВ?? незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-членний циклоалкіл; і
В8а вибраний із групи, що складається з водню та метилу. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -СН»-. В іншому варіанті здійснення Х вибраний із групи, що складається з: я - ря У, их тя сна Ст
В іншому варіанті здійснення Х являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -5-.
В іншому варіанті здійснення Х являє собою -СНег5-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -
М(НІсСН»-. В іншому варіанті здійснення Х вибраний із групи, що складається з: ве Ж р 5 Ж. в
КУ ї и У ї с со
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-Ї, П-т або 1І-п або будь-якою з формул ІІ-а", 1-6", П-с", П-а П-М, П-лт", П-п", П-1", П-т" або І-й", де ес вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОМе (або -ОСН 5) і -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, ПІ-с, 1І-а,
П-о, П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул ІІ-а", П-Б", П-с", П-а" П-о", Пр", П-д П-о", П-р" або І-д", де Ве вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОМе (або -ОСН 5) і -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, 1І-о,
П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-п", П-о", Пер", П-д" ПУ" Пот", Поп", П-о", П-р" або 1І-д", де
В?! являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, 1І-о,
П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-п", П-о", Пер", П-д" ПУ" Пот", Поп", П-о", П-р" або 1І-д", де
ВР! являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, 1І-о,
П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-п", Пп" По", Пер", Пед П-", Пот", Пп", По", П-р" або ІІ-д", де
А": вибраний із групи, що складається з водню та -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, 1І-о,
П-р або 1ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-п", П-о", Пер", П-д" ПУ" Пот", Поп", П-о", П-р" або 1І-д", де
В"ь являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де Ї являє собою розщеплюваний лінкер. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає сукцинімід, амід, тіосечовину, тіоетер, оксим або самовідщеплювану групу або їх комбінацію. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає пептид. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає трипептид. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає дипептид. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає естер фосфорної кислоти. В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер передбачає діестер фосфорної кислоти.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-5, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де О відсутній.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де О являє собою гетеробіфункціональну групу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де ОС) являє собою гетеробіфункціональну групу, вибрану з групи, що складається з: о : но. о о З 4 М ї а я при и ов,
У шк ї Кя А Ст У ьу т в ва За 225 ї-й - о в-ї ря
НО 7 М шт т ті р т х | ї З
Ки я 8 т а се ;
де т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6. В іншому варіанті здійснення О вибраний із групи, що складається 3 0-1, 0-2, 0-3 і 0-4. В іншому варіанті здійснення О вибраний із групи, що складається з 0-3 і 0-4. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де О являє собою гетеротрифункціональну групу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де О являє собою гетеротрифункціональну групу, а саме:
А З я а- ,
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: о 8- о Н в о З ни
В/са о о І 0-1 : т дорівнює 2 або 3; і
В'ба та Д'бь незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:- валкілу. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення -І -2- являє собою: о Ві
М е Те й т о І 0-2.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о В- о Н в о ів утри вса о ГО-3.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о В о н МН а "о 104,
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: 0 в-і он вт о ів;
УК дя о о ГО-5.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою:
о н вто пре . ХА ва Од о ІГО-6; т дорівнює 2 або 3; і
В'ба та Д'бь незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:- валкілу. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: нос оно ято р ві ж
М А М в7 кр о Го-7.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о ять о нос. . н Нн й ох вто о ГО-8.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: он в о пре ч
АЙ ва о о ГО-9.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о во Ос - н т н
У я вза З о ГО-10.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де Ї являє собою нерозщеплюваний лінкер. В іншому варіанті здійснення лінкер містить одну або декілька поліетиленгліколевих ланок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: о В- о о
А ду х о ГО-11; т дорівнює 2 або 3; і х дорівнює 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: и о о тої) пути сон х ГО-12; т дорівнює 2 або 3; і х дорівнює 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь-
якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-О- являє собою: о о ютер у о т- 10-13; х дорівнює 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
Сполука згідно з будь-яким із пунктів 1-47 формули винаходу або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-0)- являє собою: о о але ши
СОН 10-29; х дорівнює 0,1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: о 8В-і он о о ів.
М кот о() тут вто х о ГО-14; т дорівнює 1 або 2; х дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і К'ба та В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного Сз-валкілу. В іншому варіанті здійснення -
Г-О- являє собою: 0 8-ї о нн не о З
А М
Ус ої) ту ва х о ГО-15.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: в-і о Н в о о З вто М хол о 10-16.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: в-і о н то о ро
М круто туя вка 0 х о ГО-17.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: в-і
Мои вче о х о ГО-18.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: о 8-ї о н вв о о
ДАЙ лорі ьо да 0 х ГО-19; т дорівнює 1 або 2; х дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і К'ба та В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С-валкілу.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою:
о Н вд'св о о -- і х ан вн сон вто М хон (О-20.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: в-і о н вто о -
А оф) туя сон вхо хол ГО-21.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: в-ї оц ято а 7-
Ку отого) тутич Сон па о х ГО-22.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о В- о вв о о -
Ж м А мч о м Херчн сон мн: С. Кт нт (О-23.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою:
М Гу кто о х у о «10-24; х дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і Диба та Д'Є незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:-валкілу.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою:
І КИ еф кт ої туя о -|10-25.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о Н ов о о
Ж м Жоо о М о: Н 5 дао х Х я о ГО-26.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: он в о о ро я, вто о т 10-27.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о Н хо о о
КА чи тов) в пово х Хе о ГО-28.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0- являє собою: о. -е сон 19-30; х дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і Диба та Д'» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:-валкілу.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою:
и кр, гу, сен о 19-31.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о Н Кл о о.
КИ оф у», вр'са о зе сон 10-32.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о Н Ку о о. фр, сон 10-33.
В іншому варіанті здійснення -1І -03- являє собою: о н дв о о
Х о
КА что тю вла З х їм сон 10-34.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", де -І-0О- являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці І.
Таблиця о но о о но о
А Ми 8
УтТриетюум У ретку Я о нос й о нос й но шо
С нії о но о т Що о о
М М Я сррестюру уеррютюути нос ; нос ; о о.
АД о ;
КАТА, нос.
Ж о. чини лях п о о . нос.
Кутах о о о ; о. но. о о о кА ГУК
ГУ СІ р. нос. зт о о о 8 о о ; нос. я ут тв тво чив ря о о а .
Нрао о о й сх КАЛ о о ; о ; но. о н " Ки т о й б тк о ; о ;
нос.
Р. о. о М М ла рт иа титани Ж в' о о о ; нос.
М ль, я рми в7 о о . я о рити Во о н нос : нос. я о в н - курва вх фу КЯ о о ; но ; ще н бФонотоо Не АЗК рр в7 зр 87
Н . н о о Ї о о .
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою 1-а або 1-6, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - д", де п становить 2-8. В іншому варіанті здійснення п становить 1-5. В іншому варіанті здійснення п становить 2-5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2.
В іншому варіанті здійснення п дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 6. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 7. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 8.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, який являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ЇЇ.
Таблиця ІЇ о 7 «А «А ЗДЕТ и є С
М «Ко он М С он б СО о он ; о он ; он он но, чО-у НО, о о о пеня м- по м-
СО АК " о 7 о -
Р ; Е ; он 5 ов о ої 8 З м ль
У но, 20-77 7 но, бу Гн -0 Н я его
В М- н сі; п их о . Е . 1 1 он 8 он сл. три с М но 20-77 09; бо ДУУ У
С Со о : о -
Р ; Е ; он он
І І Ж уча но, -о --8 но, - о ГУ пу у У
СО СО о у НМ о -
Е я, Е ; он он : зр
НО. о-я- 7-3 НО. 0-у ао на
Дер» дор о. с о - НМ о - я
Е С Е ; он он я Сг но, 20-77 но 0-7 с ди о У о -
Е ; Е ; он он о ор о вер. но, о. но. чо: ен о, (ен Ох н Мн Ст) нн сі о о М о -
Е ; Е ; он он о З о. но, НО. но, во б
Сена не Срна в соді о у о - /н
Е ; Е т", н но М. я он о ощо І «7-9 но, С но, от"
СХ ФО; о - 9 - НМ
Е ; Е Р но Кк он -Щ
ОО щи но 9Ао С но о-7-4 7-9 т Н сії СА о - о - нм
Е ; Е як ; щу он / он о СТес о но, ноу Ф, но, 0-7 сі
Я у я
С я Хе о т Н- о у
Е ; Е ; он о лах, но, Оу» ; БО г кго я
НО, о сі Се) 02; Ме З
Сея о :
Ї М
Е ; ТЯ; он о он но, в чо. о.
ФА: (я но, со-н їй т -о г дод кА Фо оо их
Е с -
М М кт я. . 1 1 он о он о но, -О но СУ тя
С иИЕ ї нн
Се б
А од
ЕР -
І . М в,
Мій , Я; он о он о но чо но, сно, .
ГУ ще
ФО Фо о - о Ї ау
НМ. АК й; Я; он о но о -б Фі н ї М. ий ДУ о ма и о У С он | З
Е но, о чо Об:
Я,
Я; о ; х н он А Й - о н я ю Ох о й 4 у но о с з н т ак с
Е о ; н Ї
М. МН
АД А но, о Е но, о о з
С Сея о : о ;
: но. я п- о, й сві» '
Е о ; в коляду, но 5 ОО; ср но о ; Е : н що но М- - ся , оо що но Є но, Б
Е ; Е :
К, но М но пи но дей ї но о : чо о. їй 8 я ; а; ї но, Є но, чо. С, Го би НК
Ос и о ; Е :
Ш е дО
Хо є"
С ще ТИ о ЕІ о т Н
Е ; Е : но - но, ре о ма , Й со л о; Де е
Е ; Е : но, оре у х да се
ФО КОЖ о ; Е : он в К он 8 М. но, оре в ї но, оре СУ
ДЕР ДІ он 8 КМ. у о ен 8 М. ; ю се СУ оре т, ос ЖАВ о То :
бо он К- он тре а " но счО-и ме м Ку 7. йх
ГУ ледь ї
Сл в С о : 9 ; он 8 о он р
С енре Оу но снО-72 М Се Н
С» ЖАОт о ; в ; но но с КА 7 М ; ! Гу но. 7 271 З
Се но. ЕТ
Ох од о - А : Ж он 8 он з
СО зов но, о М но, 0-77 М н н «КО КО
Е й Е он МН» : хх но, що тя
ФО о і Он .
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а або І-Ю, або її фармацевтично прийнятна сіль, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, вибраний із групи, що складається з: є о. зн , о є
А о но, 0-7, н Го ня
То
А АЙДЮ Є 76 З
СО - Е о он ; рі и
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1-5, ПІ-с, 1І-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, 1І-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", П-Б", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Пп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - д", або сполука, що характеризується формулою 1-Б, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-Ю, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-т", П-п", П-о", Пр", Пед" ПА", Пет", НП", По", П-р" або 1І-д", де А" являє собою антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, або де А? являє собою антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою З формул П-Г, Пет, Пи", По", Пер", Па" П-М, Поп", Пе" По", Пр" або 1І-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з людським ТМЕ- альфа та/або мишачим ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з ТМЕ-альфа людини та/або мишачим ТМЕ-альфа.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з розчинним
ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з розчинним ТМЕ-альфа.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з мембранозв'язаним ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з мембранозв'язаним
ТМЕ-альфа.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, який пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антитіло до
ТЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає антитіло до ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, який пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антитіло до рецептора ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає антитіло до рецептора ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або -
а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-т", П-п", П-о", Пр", Пед" ПА", Пет", НП", По", П-р" або 1І-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до рецептора ТМЕ, або де Аг являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до рецептора ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул 1ЇІ-М, П-пти, Ш-пбУ Ш-о Пер ПА А", Пот", П-п", Піо", П-р"' або П-д", де антигензв'язувальний фрагмент вибраний із групи, що складається з ар, Раб, К(арг, одноланцюгового Ем або звзсЕм, зв'язаного дисульфідним зв'язком Ем, домену МУ-МАВ, Ідмаг, інтраантитіла, І4СДСНАа, мініантитіла, Е(ар)З3, тетрамерного антитіла, тримерного антитіла, димерного антитіла, однодоменного антитіла, ОМО-Ід, Есаб, тАбБаг, (зсЕм)2 або зсЕм-Ес.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-й" П-о" Пр", Пд П-", Пет", Поп", П-о", П-р" або І-д", де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є мишачим, химерним, гуманізованим або людським.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-пи" П-о", Пер", Пед П-1", Пет", Поп", По", П-р" або ІІ-д", де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає розчинний рецептор ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає розчинний рецептор ТМЕ. В іншому варіанті здійснення розчинний рецептор ТМЕ являє собою розчинний рецептор р75 ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-п", П-п", Пес", Пер", Пед ТПУ" Пот", Поп", П-о", Пр" або -д", де А" передбачає константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або де або Аг передбачає константний домен важкого ланцюга або його фрагмент. В іншому варіанті здійснення константний домен важкого ланцюга або його фрагмент передбачає константний домен, вибраний із групи, що складається з (а) константного домену ІдА; (Б) константного домену Ідо; (с) константного домену ІДЕ; (а) константного домену да; (є) константного домену Ідс2; (Її) константного домену ІдаЗ; (4) константного домену
Іда4 ї (п) константного домену ЯМ, або являє собою фрагмент кожного з переліченого. В іншому варіанті здійснення константний домен важкого ланцюга передбачає константний домен важкого ланцюга людського ДС або його фрагмент. В іншому варіанті здійснення константний домен важкого ланцюга передбачає Ес-домен людського Ід.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ПІ-п, 1ПІ-о, П-р або 1І-д, де А" передбачає константний домен легкого ланцюга або його фрагмент, або де Аг передбачає константний домен легкого ланцюга або його фрагмент. В іншому варіанті здійснення константний домен легкого ланцюга або його фрагмент передбачає константний домен, вибраний із групи, що складається з (а) константного домену Ід-каппа та (Б) константного домену Ід-лямбда, або являє собою фрагмент кожного з переліченого.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-т", П-п", П-о", Пр", П-д П-", Пот", Пи", П-о", П-р" або 1І-д", де А" конкурентно інгібує зв'язування антитіла, вибраного з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу та голімумабу, з ТМЕ-альфа, або де А? конкурентно інгібує зв'язування антитіла, вибраного з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу та голімумабу, з ТМЕ-альфа.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-т", П-п", П-о", Пр", Пд П-1", Пт", П-п", По", П-р" або І-д", де А" зв'язується з тим самим епітопом ТМЕ-альфа, що й антитіло, вибране з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу, або де А? зв'язується з тим самим епітопом ТМЕ-альфа, що й антитіло, вибране з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул 1І-Г, П-пт", П-п" П-о" Пер" Пд Т-1М. Пет", Поп", По", П-р" або 1І-д", де білок, що пригнічує активність ТМЕ-альфа, вибраний із групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-п", Пес" Пер", Пед" Т-1". Пот", Пе", П-о", П-р" або П-д", де А" містить послідовності СОНІ, СОВ2 і СОВЗ варіабельної області важкого ланцюга відповідно під 5ЕО ІЮ МО:З або 6, 5ЕО ІО МО:4 та 5ЕО ІО МО:5 і послідовності СОВІ, СОНВ2 і СОВЗ варіабельної області легкого ланцюга відповідно під ЗЕО 1ЮО МО:32, БЕ ІЮО МО:33 та 5ЕО ІО МО:34, або де А: містить послідовності
СОВІ, СОВ2 ї СОВЗ варіабельної області важкого ланцюга відповідно під 5ЕО ІЮ МО:З або 6, 5ЕО І
МО:4 та 5ЕО ІЮ МО:5 і послідовності СОВІ, СОВ2 і СОВЗ варіабельної області легкого ланцюга відповідно під БЕО ІЮ МО:32, 5ЕО ІЮО МО:33 та 5ЕО ІЮ МО:34.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул ІІ-Г, П-т", Пи" П-о" Пер", Пед П-" Пет", Пп", П-о", П-р" або 1І-д", де А" містить послідовність варіабельної області важкого ланцюга під 5ЕО 10 МО:50 та послідовність варіабельної області легкого ланцюга під 5ЕО ІЮО МО:59, або де А? містить послідовність варіабельної області важкого ланцюга під 5ЕО ІЮ МО:50 та послідовність варіабельної області легкого ланцюга під 5ЕО ІЮ
МО:59.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-т", П-и", П-о", Пер", Пед" П-1", Пет", Поп", По", П-р" або 1І-д", де А" не зв'язується з ТМЕ-бета, або де А? не зв'язується з ТМЕ-бета.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-т", П-п", П-о", Пр", Пд П-1", Пт", П-п", По", П-р" або І-д", де А" зв'язується з
ТМЕ-бета, або де А! зв'язується з ТМЕ-бета.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-п", П-п", П-о", Пер", П-д ПУ", Пот", ПО", П-о", П-р" або І-д", де А" нейтралізує цитотоксичність, індуковану людським ТМЕ-альфа, в іп міо аналізі із застосуванням клітин І 929 при значенні ІС50, що становить 1 Х 10-7 М або менше, або де А: нейтралізує цитотоксичність, індуковану людським ТМЕ-альфа, в іп міїго аналізі із застосуванням клітин І 929 при значенні ІС50, що становить 1
Х 10-7 М або менше.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-й" П-о" Пр", Пд П-", Пот", Пи", По", П-р" або П-д", де А" блокує взаємодію ТМЕ-альфа з рецепторами клітинної поверхні р55 і р75, або де А? блокує взаємодію ТМЕ- альфа з рецепторами клітинної поверхні р5о5 і р75.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-Юб, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-т", П-и" П-о", Пер", Пд" ПУ" Пет", Пи", П-о", П-р" або ІІ-д", де А! у присутності комплементу спричиняє лізис іп міїго клітин, що експресують поверхневий ТМЕ, або де А: у присутності комплементу спричиняє лізис іп міго клітин, що експресують поверхневий ТМЕ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І, П-пт", П-й" П-о" Пер" Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або 1І-д", де розчинний рецептор р/5 ТМЕ являє собою етанерцепт.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-а, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а, 1І-Б, 1І-с, 1І1-а, П-е, П-Є, 1-Ї, П-т, П-п, ТІ-о, П-р або 1І-д або будь- якою з формул ІІ-а", ПАБ", П-с", П-а" Пе" ПАР, ПАМ, Поп", Поп", Нео", Пер", Пед П-М, Пет", Поп", По", П-р" або - а", або сполука, що характеризується формулою І1-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, наприклад сполука, що характеризується формулою І-б, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формул І-І, П-т, ІІ-п, П-о, П-р або ІІ-д або будь-якою з формул І-І", П-пт", П-п" П-о", Пер", П-д ПУ" Пот", Пе", По", П-р" або 1І-д", де антитіло являє собою адалімумаб.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ПІ.
Таблиця ЇЇ в г сто я. е ге "а о 5 «о 9 віх ер ие віх . ДЕ пе й ов з - жд й Ой ьо, ут з СО я ре; нож Ля ! «4. пог | оче є з с Фо " ;
ДТ
Я . о нор. нн М. вія соло сфе " ; МО ". с
ДЕК п й г ее - нн пив джен 7
Щ ой од: » ВО з : т - з пола Я і дит і е г СО кіт, о, в. «о о вік о. н у р ї
Дука ен с о. нок. но, Со СТО в щи А о з ву: Я вк но о о о
Се «о оку на оч в, в ви 6 Юні» о У о на ий з г з но 0 о . тя дов ; дою одно В лоно : ЕН о що си м , й о. жир х е о 4 - 9 Я вік н о. дю яра прим ) ! «тою е ж Ов пбауте 7 дж 7 со - щі 9 - в соч ей ду Ж нії ХХ А жи А
М ик ер ї в н. дит Н ал ом лк 7 спе
Ге я 9 нії Я ласк н й 8--А щі в і ю г тт г
СО, г но в " "; «лу і о по 7 в й ви нео Є й с я , де п становить 1-5, і А являє собою А!" або А?-. В іншому варіанті здійснення А являє собою адалімумаб
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІМ.
Таблиця ІМ
Структура Структура - 0 СО нн
ВО би: я Я ях ОХ УК ут . сте ри 4,5 в що | 2 но о су в Її о е Же 8, «ОО т
З у 4,4 ке Та ха в 4 ето в ролети 2 як 2 о - З Я вх 9 й к о и са 4 вв дю А се А, вла АЛАМ є ло г 2 що що ие А ' . не с сей й 4 цьо сут 18 о я м ву з «сов со нет од 2 2 е Кк й ше пе : и лі
Ко сто дй в І щу сур І 2 св 4 «КД , я св, ек я ве (у чл . 2 де с 4 2 (у Од бод І ее. СО бар» 7 се Одже " ш " «Ле е «20 пт 4 сь сежертт ?
дво й ,
Ф т " 2 ! - й а : в " ного о Со т - . 4 дво : в АДАМА ло де 7 прик , і 4 дю й ст ок
ЩО нд пні дрон дк т дет ун ще що слой з ' 4 й | 2 КЕ сут того й «я
С суотітйт А І . 2
Й є СО я 4 | ри щі дек теля дво А і . 4 2 | 2 доломтвит , по-76 т пох ю о 8. о о о се
Ко опо , , 4 ї | 4 ! дрон . й с оте А о ги я о 4
Я ще дк і 4
ДИ
- . 4 | де дреитт дело ще ус | Й І 4
ДІВ вв " 2 дея : дО ДИ 4
ДА є 3-й я-ї-к " но С що к ю в з АД Ав з т сто г суслій нт х й о й й 3,7
ИЙ
. ? ДЕК , :е о» . шо я Е , 41
Е 4 вот у» х но, сов ои ту , з ОО 39 о г я и о ' 2 | пре Ши й о й " 3,9 т, г су Кг ви 7 Щолволвяя Я. й й пить 4 ! ше Я | 3,5 о - 4 Я вк лий к ю 8 сто М я ; р 5 о С я . о я ' оче | як нг СЕ 2 Де и 3,6 но, У ї , кі дих і.
ВИХ 7 о се сис" влетцї я дк 4 ! ДК Б 3,6
Щ ч «в ню. г стой кре Ку " содрифно
Є Се пе 2 а 3,5 ні 7 Я х 8. н й ву м о обу Ме 2 , а ОО нав з 8 і дя ної "о АХ ї А н шен щу 4 де А являє собою А! або А?-. В іншому варіанті здійснення А являє собою адалімумаб.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІМ-А.
Таблиця ІМ-А
Н он
НО, он т нос НО, он то о Но
Ге ил у ил но, г ОО рт о у но, о Ї ве у о 54 о ХО й п С я п
НО, уЛон то но. н н ве но. ут» КАК» Кл, 4 но, и о н о но ОО о й о зе 9 ме зе Кб хл
М. А М М. А М. но, І МО: ХУ Сс рт о т 2 но, ; Го: гу Уу рт о т 4
З З де А являє собою А! або А?-. В іншому варіанті здійснення А являє собою адалімумаб.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці М.
Таблиця М чер о о о о б он вв о
АВ Н н ЩЕ н рн сон
У
М
6 З СО.»
А и о ож Дон но но о
Е
А о 9 "Я й еру, СД тю сон 97 де п становить 1-5, і А являє собою А" або А-. В іншому варіанті здійснення А являє собою адалімумаб.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І1-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, або сполука, що характеризується формулою І-р, або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрані з групи, що складається 3:
ДО во сон 07 г що 4
А Остер Он х
М
А НИ о о. (Дн но со юн 8 о
Чк
ЗУ Со
А но но З 5 сон о Сен)
Ко Ф о с п с о Я о о о То
АД АЛ о
А--8 М М ТМ он - гу ше
Е п
А о
А я ОА о о о ТО
АХА о
А-ї 8 М М УМ он соку де п становить 2-4, А являє собою А' або Аг. В іншому варіанті здійснення А являє собою адалімумаб. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2 або 4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4.
ІМ. Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІЇ, о. в3 дя ДЕ ух А я но о То М те 00: ль в рес
СХ о А во МІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
В" вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2гОН, -СНо5Н, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5СН»Е, -БСНоСЕ:», -
СнгОоБ(-О)2ОН, -ОН, -ОСНоСМ, -ОСНеСІ, -ОСНеЕ, -ОСН», -ОСНеСН», -5СН»СМ, он ото
Ж волося йо. ове ЄоЙ о, З -ки в-о-даа
Тон , Та й , й і О-дзе ;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та Сі-алкілу;
А вибраний із групи, що складається з С:-залкілу та С:і-4алкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу, -СН2ОН, С:-4алкокси, -СНа(аміно) та -
СснсНно-ООВ; дз і де незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.-залкілу;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
Х вибраний із групи, що складається з -(Свладв), -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -«МА5-, -СНег5-, -СН2гО-, -Ж(Н)С(вва)(В8Ь)-, -СНс-СВи- (в тому числі як Е-, так і 7-ізомери), -СЕС-, -М(А5)С(-0)- та -0ОС(-0)- (де, якщо Х являє собою -СН2г5-, -СНгО-, -(Н)С(ВВау Вев)-, -М(А»)С(-0)- або -0ОС(-0)-, то гетероатом в -
Снегв5-, -СНгО-, -Щ(Н)ІС(вВау(ВВЬ)-, -М(АЗ)С(-0)- або -0ОС(-0)- може бути приєднаний до одного з 6- членних кілець, тобто -СН25- є еквівалентним -5СНе-, -СН2О- є еквівалентним -ОСН»е-, -
М(Н)С(ВЗа)(ВеЬ)- є еквівалентним -С(НЗа)(ВЗеМ(Н)-), -М(А8»)С(-0)- є еквівалентним -С(-О)М(А»)С-0)- та -00(-0)- є еквівалентним -С(-0)0О-; або
Х відсутній, тобто Х являє собою хімічний зв'язок;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СІВ 2- і -М-; кожний із ФІЗ" та "5 незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сі-алкілу; або
Ва та В», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний циклоалкіл;
Де: ії ВЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-лалкілу; кожний із Неба, ДеЬ, ес і дея незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сч1- 4алкілу, галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
В": вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
А? вибраний із групи, що складається з водню, -І -Н, -І -РО, о о
І У 5--к бий о і о ; або
Д"2 та В", взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють: о і- о або
В: та А", взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють нітрогрупу (-МОг); т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Ї являє собою лінкер;
Ра являє собою захисну групу, наприклад, Вос, ЕМОС;
В" вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
Дега та 85 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
ВА"Ма ї Але незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, С:-алкілу, Сч1- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок. В іншому варіанті здійснення А"? являє собою водень. В іншому варіанті здійснення В" вибраний із групи, що складається з: о д'в о дов о
Тон - рю Н ср ї в. , тпЬ.2 і 7.3 ; т дорівнює 1,2,3,4,5абоб;і кожний із Б'ба та В незалежно вибраний із групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:-валкілу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІГ, оце ж. хо ВСУ Дт
Іі М но, о Тояки 902 дльов оорбе о во МІГ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, -, Нба, Дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІ",
Ге) СВ но го. інт (ее див Вб де о т МИ", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, ба, Де», Дбс, дея, да, д?, ДЯ, ді Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою "", відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІІ-А або формулою МІІ-В,
ого й ВР схов 0ж. хо ВВ дт но о ов та но, о о та и риль Вб оодбо в Се ль ве й те МІІ-А або те МІ-В, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де:
В" вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2гОН, -СНо5Н, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5СН»Е, -БСНоСЕ:», - сно -0р2ОН, он лог рт аОН
Зої гідрокси, -ОСНа.СМ, -ОСНаСІ, -ОСНоЕ, -ОСНз, -ОСНеСНз, -5СНСМ, сон, о г; вро бло « лові о- на вза о , о і О-рдзе :
ВзЗа вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
ВЗЬ вибраний із групи, що складається з С.і-4алкілу та Сі-4алкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу, -СН2ОН, С:-4алкокси, -СНа(аміно) та -
Сснеснго(-О)О В; дза і дзе незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-залкілу;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; Х вибраний із групи, що складається з -«бнадев)-, -0О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МА»-, -СНег5-, -СНгО-, -МЩ(Н)С(вНЗа)(ВВ5)-, -СН-С1НяЯ-, -бЕС-, -
М(В8»)С(-0)- та -0С(-0)-; або
Х відсутній;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ а- і -М-; кожний із ФД"72 та АВ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С':-залкілу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний циклоалкіл;
Де: ії ВЗ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-лалкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-лалкілу; кожний із Вба, Де і Дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-4алкілу, галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
В": вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; о о
Ї у 5--М ; й
А? вибраний із групи, що складається з водню, -І -Н, -І -РО, о і о ;або
ДВ": та А", взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють: о і- о або
Вг та А», взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють нітрогрупу (-МО»г); т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Ї являє собою лінкер;
Ра являє собою захисну групу;
В?! вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
Два та ВВ» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
В"Ма ї В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-4алкілу, Сч1- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок. В іншому варіанті здійснення А"? являє собою водень. В іншому варіанті здійснення В" вибраний із групи, що складається з: о Н д'в А дв в о дов о о а А З М н т х х То (ча х в. я, вВ.1 , 75.2 і 7. -3 ; т дорівнює 1,2,3,4,5абоб;і кожний із Б'ба та В незалежно вибраний із групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:-валкілу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІІ-А" або формулою МІІ-В", ощивв учи ВР оси ак я" 002 ре Вб (о ль ов
ФО; ля о о ве МІ-А або тег МІ-В", або фармацевтично прийнятна сіль кожної з них, де В', В2, ВУ, ---, Неба, ІДбЬ, дес, да, Д"Ь, ДЯ, ди, Х і 7 визначені стосовно формули МІІ-А.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІІ-А" або формулою МІІ-В", ог атечих Вед я ох ами рт о виь веде 00; рль ов
СХ ФО о о т МІ-А" або те МІ-В", або фармацевтично прийнятна сіль кожної з них, де В', В, ВЗ, ---, Неба, ІВбЬ, дбс, Да, Дт, ДЯ дві Х визначені стосовно формули МІІ-А, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІ, доба дт
ОН дв зу М. де і чо ве вдос
СА о ї т МІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', 82, ВЗ, -, Нба, дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІГ", да дл о, ве Я пси
Ше ел, ва їв во ол те МИТ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, |Дев, ес, Я, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МП", доба т о Се н с ча де» ВИ вес т
СА о ве МИ", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, Нба, ев, Вбс, реа, да, Дт, ДЯ, дві Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МППІ-а,
воа де
З 7 о Не й М. дта но, й у о-. А дей во
І пли в'в бе
Сл я о А ве МП-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, -, Нба, Дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МПІ-а", внба вт 1 о А ег 2 х М. дта
І по виь вес
ФО о ве М-а", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, -, Нба, Дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІПІ-а", да дл 1 й о Не а | х М. дта
СУ о виь дос
Сл о тег МП-а", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, Нба, ев, Вбс, реа, да, Дт, ДЯ, дві Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою "", відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МП1І-Б, ба вто
І
З 7 о БО М. та н пО-зау, о г 7 вої до і "О вв дос
СД о ї во МПІ-Б, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, |Дев, ес, Я, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МПІ-Б", да дт
Ге) в 2 х М. а ві во
Ор о т МІП-Р, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, ев, ес, еЯ, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МПІ-Б", рба дл
І ов ви х М. дта но, спО--5 ві нев ее в т вес
СА о т МІІ-Б", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, ба, Де», Дбс, де, да, д?, ДЯ, ді Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В-
ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ, доа
З 7 бо
Фе я во м 1 "о Кк дес дть
Сл о ї ва ІХ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', 82, ВЗ, -, Нба, дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ", роса о. В -їЕ х во но, о вл о виь не вес Ме
ФО о не ЇХ, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', 82, ВЗ, -, Нба, Дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ", доба о «вла
Ся о в2 ІХ", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, Нба, ев, Вбс, реа, да, Дт, ДЯ, дві Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-а, вба о. кі 7 х ов но С 7а и » ней м і "ОО вв бе о дть
СА в о ї в ІХ-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, |Дев, ес, Я, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-а, дса о. ж Их дов но, по їж | да
Соя ік я 1 "О вв дос ве
ФО о во ІХ-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', 82, ВЗ, -, Нба, дб, бе, де, Ва, Д"Ь, ДЯ, Ди, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-а",
доа о. 3 - х до ее си и вв ве вес ть
Ся о те ІХ-а", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, --, ба, Де», Дбс, дея, да, д?, ДЯ, ді Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою "", відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-Б, ба
ОСИ ож их дев но. о Я о в к Вбс рть
Сл о ї ве ІХ-Б, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, |Дев, ес, Я, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-Б", доа о ех ве но, ЩІ Ви | ві та
Ки
Ак я ве ІХ-Б", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В', В2, ВЗ, --, Нба, ев, ес, еЯ, да, Д"Ь, ДЯ, Де, Х їі 7 визначені стосовно формули МІЇ.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-Бр", доа тр но, пОо-2 вв
Сл о т ІХ-Б", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В", 82, ВЗ, -, Нба, ев, Вбс, реа, да, Дт, ДЯ, дві Х визначені стосовно формули МІЇ, і атом вуглецю, позначений за допомогою """, відповідає або В- ізомеру, або 5-ізомеру, якщо В? являє собою галоген або гідроксил. В одному варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає В-ізомеру. В іншому варіанті здійснення атом вуглецю, помічений за допомогою """, відповідає 5-ізомеру.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де - являє собою одинарний або подвійний зв'язок. В іншому варіанті здійснення -- являє собою подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ! вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де НВ: вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНеСІ, -«БСНеСІ, -
ЗСНеЕ та -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
ВЗ вибраний із групи, що складається з: он я лора ОН
Іо букву я аа 5 ло он сон, ща 0, о і О-де о.
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та метилу;
А вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, метокси, етокси, ізопропокси та ізобутокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню, метилу, етилу, -«СН2ОН, метокси, етокси та ізопропокси; дз і де незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де Но і На незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МІ-а, МПІ-р", ЇХ, ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою -СН-.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ", МІ-а", МІ-В", ХУ, ІХ-а", ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де 7 являє собою -М-.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де НВ" вибраний із групи, що складається з водню та метилу. В іншому варіанті здійснення ЩВ/"2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення В/2 являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
Х вибраний із групи, що складається з -(Срнладев-, -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -СН25- та -
Мм(НСНВВа)-;
Ї дорівнює 1; і
Да та А» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З3-членний циклоалкіл. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -СНго-. В іншому варіанті здійснення Х вибраний із групи, що складається з: я о й я яд ї " сна І
В іншому варіанті здійснення Х являє собою -0-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -5-.
В іншому варіанті здійснення Х являє собою -СНег5-. В іншому варіанті здійснення Х являє собою -
М(Н)СНЬ». в іншому варіанті здійснення Х вибраний із групи, що складається з:
Я Я я я щи
СН Сн
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІ!" МІІ-А",
МІИ-В', МИ", МІ-а" МП-, ІХ, ІХ-а", ІХ-Б' МИ". МИ-А", МИ-В", МІ" МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"? являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"? являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"2 та А? являють собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, при цьому ВАЄ? вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОМе (або -ОСН») та -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"! являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В?! являє собою метил.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"2 вибраний із групи, що складається з водню та -ОН.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В"? являє собою водень.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою 8-1. В іншому варіанті здійснення В'ба та Д/'сь незалежно являють собою необов'язково заміщений С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення В'са та
В'сь незалежно являють собою необов'язково заміщений С:-алкіл.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де А? являє собою В"-2, і РА являє собою ВОС. В іншому варіанті здійснення Н'ба та В» незалежно являють собою необов'язково заміщений С:і-валкіл. В іншому варіанті здійснення Все та Д' незалежно являють собою необов'язково заміщений С-залкіл.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується будь- якою з формул МІЇ, МІІ-А, МІІ-В, МП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ, МІІ-А",
МІИ-В', МИ, МП-а" МШ-, ХУ, ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МИ-В", МІ", МІ-а", МП-Ь", ЇХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою Не3, В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2 або 3, і кожний із Щ'ба та В'сь являє собою необов'язково заміщений С:-валкіл. В іншому варіанті здійснення т дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення Н'ба та В"? незалежно являють собою необов'язково заміщений С:-залкіл.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІ.
Таблиця МІ он в он о. о.
У Мне мО-уни пов Хр. до у о ХО " о СО н на
Е ; Е ;
он он 8 о о
МН но, 20-7- )-8 но, о Го т н
Об ХО на о : о Ї ,
Е ; Е з он он о с-г о С но, 20-77 но, ча
Сина Мне 005 Мне
Фо рол; о т . о ї .
Е ; Е : он он 8 о З о о но, но. но с а -0 и о МН т Мне ї сі
Ся ; ' о - о ї й
Е ; Є з но МН» он 00 я б- м -7-9
НО, см но 20-7 : й
Ся С нд о у о ї .
Е ; Є з но МН2 он
З ' -- от о НО, --О о о, г а вод У т Н
СО КИ на о т , : . ї " - он "
Мн.
М СОТ я о но -о-у сі но, СУ сі оо лЙ
ХО о й о - , ї .
Е ; Е , он он о о
НО, «0-5, но, -щО
Ус ТУЯ
Ся ХО
Е Е
ЗМ ЗМ н ; н , но 7-5 он перо о» (и Мне
Хе я и ДО
Е о з ( 5 о фі ' ок о-ї Мн о---х но І но, 277 Го у сія
С є о ; Е з но Мне о ю о вн СІ о ХХ МН. Ге; КУ я ол
Сл Сл о т о Ї
Р ; Р ;
Мне но Мне но пу но о хх о хх
Я я
Сл СХ о 150 ;
І щ, он о о мно о З но, х «Поу оо,
ЯМ ДО с ких о ; Е ; но ще Мн. он 7 иа но 5 С
В : Мне о у в он о С г он в мно но 0-77 он о С Ів с у н т кА С»
Р : о ; зоде ССС но, я но я сі од Я
Ся Сл о : о ;
МН, он Е в. лов, о те в но о сі о 0-1
ХО СА о іо .
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІ-А.
Таблиця МІ-А о о че в (5 ко ср
РХ он но ОН
Нам о о ном Я о ст сля о . о .
дно о
А ; о о о тн
Р он ог" он
ЦІ те н
Нм ОО о НМ М о ст є о ; о . 1
Е Е т , о о зо Ь
СТ ОО
РА он о он
Н ча»
Нам о о Нм М о стр й о ; о . 1
Е Е
І о А о сг зо жо он о он
НМ о. о НМ о о стр я сту я о й й 1 о 1 о о г А о он о: ОН
Нам о о Нм о о он он о . о й з 1 о доро у 8 шо он о ОН «буу б Нам о о он о , с о . 1 о о 8 «(8 ок он ок! он
НМ с. о НОМ о о ся сл ; ; 2 о о зо в ес) о нм о. о НМ о о
І, з СУ Бе ' : г Е лю А о зо в кСІ ес
Шо " о тон нм о то
У он и фо ; . 1 о о 8 ц є во ес но он о ОН ном г о на ДЗ о ой он ? ще он ; ;
є Е т о о г А т, дух т, мок ОН о? он
ЗУ
Нам о о ном о
Ст он о он ; . 1 о о о ок он ок" он
С сю Ле» нм : 4 он Нам де он ' ; о о жо бо он о он
Ос ше: нм С й он Нм дк он ; СА ;
Е Е т о А о со Зо мо он о он
С сю С с
НМ " дО он Нам д- он ' А :
Е Е т о А о
ОА 9 нок он о: ОН
Нм С о (я о 2 он НОМ С Ж ОН ; . 1 о о «(0 8 мо он о ОН ном (А о Ном С о тро ов , ; о о
ЕТ ща ом он ос он нам (й о нам С о од он шо он ; ;
Е Е т о А о «ег зо жо он о ще нм С о ном С і ся си я о о о че о он о! он ном (З о ном Фе о о с 5 о о зо Е о хо
РИ он ща он ном С о нам С о ст сов о о о «5 ев) ет о он о: ОН
ХО о» ЇХ о ном М он : НМ Й он . о о о ЧЕ ев) СТ о он о" он
І с» ІХ о
Нм М он : НМ М он ,
Е Е
І о А о 9 9 ес ес
МО о» д о ? Н он : Нм Й он й о о ов о мно он сг он
ФМ о о чо тру в ; і о зо ес сук он
Нм о 2 под дн
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІІ-А або формулою МІЇІ-В, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІ-В.
Таблиця МІ-В о Е че те ! ве
Ти СІВ «об он ГО: он
НМ За он . Мах, он :
о о 8 А "КО он Мне КО он
Ма он ; Міль он ; о Е о ле "КК Я до «тб у-о г он ме --б уо
Маю І он АК он
МН» і 7 ;
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою МІП, або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи, що складається з:
Е о ; он х во СОС ї : пон но, См ді но 0 но, с й се че Я "Фо г т т 2 н н Н о - го ре КА;
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ, або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІЇ.
Таблиця МІЇ
Е о Х о
ДА «ДЕК
КТ СТ) нам «Сб он нм «Сб он
С воша; о он ; о он ; он он но, -О-; - о но но У но ни
ОО; Маг о; о Мне
Хе Ся о т о Її
Е ; Е ; он сс оо но, ач м 7 МН» есе бл - Ж
С а о ; Е ; он он
З у О. Се у но ач но, -аО.
ОХ. Мне я Фі т т СІ
С Фо ї о т о -
Е ; Е ; он он но, о но, чо и 005; сх ит У
СХ че о Н о у МН;
Е ; Е ;
он он о о но, ут но, 0-7 Й т су и у 25
С З о - Мн»
Е : Ян. он он о о но, но но, Оу т Аг О
СО СХ о - о - ат ою я, о
АН. Ан. он он о о но, Ох, но, ко води вода
Се Се о - о у с і с то то
Мне; Ан : он о. но, о мне
Ся усе но, Оу о - - їй Хе мн; о ; он : о МН» й ГА М М но, 97 МН» о сні З
Гн но, ори Ж
С Туз и ХО
Е го
Мне Мо
М Н о. М Дт о. М. М он( Ї о
НО, ОК их Ех НО. Об
Я ГУ
ХО ХО но 0. но - но г о
ОБ чн,
ХО ФО; о Н о У
Е : Е : он ду он в зро зро ХХ но Оу Мн» но сто Мн
Од у
Са СХ о "о . з , он р у су о но, о мн» ОО; 0 поді с.
СХ є о ; Е й но но Сич о он со
ОА но, о-К Мн т» оду я й
КА ЖИ
Е ; Е і он 8 о. но, о Іо
СХ о І
Е .
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою ІХ-а, або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи, що складається з: он
А о що ня но, 207 са
УЮ спе ЕТО
Кн Ст і нм б щі Е о о е он ; АН Ї о Мне,
М. Способи одержання імунокон югатів і проміжні сполуки, які застосовуються в синтезі
Загальний синтез імунокон'югатів за даним винаходом описаний на загальній схемі 1.
Загальна схема 1 о т о ! Н ї й М
Ж АЖ А о вн В де роки вм. М ОМ их, во мМ о Мр М ї 7 7а із в по о о
Са видапення т я щі а звкменої гру б н Ко: в Є захисної групи ща Д : Й т М
ЗМ. зр о о дз я о о, А о вно - " фе НА БМ. и ИМ. дичня М. мой те ур я з її ж ЗК й ж різ кв о о та В, Н :
Кк ко о 00 0 ВА дроті ди гідропіз вм. КОМ МИМО ИМНО СОН вето
На загальній схемі 1 5М-М(Н"2)(А) являє собою глюкокортикостероїд, що містить групу -МН(В"2) (де Кг являє собою водень або С.-залкіл), або сполука, що характеризується будь-якою з формул МІЇ,
МІ, МІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-Ь або будь-якою з формул МІ", МІ-А", МИ-В', МИ", МПІ-а", МП-Ь, ІХ", ІХ-а",
ІЇХ-БВ', МІ", МИ-А", МАВ", МИ", МІ-а", МП-р", ЇХ", ЇХ-а" або ІХ-р", або сполука, представлена в таблиці 9;
Н5-А являє собою антитіло або антигензв'язувальний фрагмент з обмеженою кількістю відновлених міжланцюгових дисульфідних зв'язків, Б і КЕ незалежно являють собою будь-який бічний ланцюг, що зустрічається в природі, наприклад, метил, ізопропіл, талабо штучну амінокислоту, наприклад -
СнНгеНнНнаМН)С(-О)МН», т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6, і РО являє собою захисну групу, наприклад
ВОС. З метою ілюстрації на загальній схемі 1 продемонстрована лише одна сульфгідрильна група, яка є доступною для кон'югації в антитілі або антигензв'язувальному фрагменті.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкритий спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою І1-с, о я о п І-с, або її фармацевтично прийнятної солі, де:
А являє собою А!" або Аг;
А! являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа;
Аг? являє собою білок;
Ї являє собою лінкер; п становить 1-10; і
ЗМ являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, наприклад сполуку, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а - д; при цьому спосіб включає: а) кон'югацію сполуки, що характеризується формулою Х, о вин о х з з білком, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТЕ) альфа, або з білком і
Ю) виділення сполуки, що характеризується формулою І1-с, або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення спосіб додатково передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою 1-с, з одержанням сполуки, що характеризується формулою 1-а: о саке н но п І-Й.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкритий спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1-е, о008--А о масо п ве о І-є, або її фармацевтично прийнятної солі, де:
А являє собою А!" або Аг;
А! являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа;
Аг? являє собою білок;
Ї являє собою лінкер;
В": вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; п становить 1-10; т дорівнює 1,2,3,4,5абоб;і
ЗМ являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, наприклад сполуки, що характеризується будь-якою з формул ІІ-а-є або 1І-д; при цьому спосіб включає: а) кон'югацію сполуки, що характеризується формулою ХІ, о 9 З масу в? о ХІ, з білком, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТЕ) альфа, або білком і
Ю) виділення сполуки, що характеризується формулою 1-є, або її фармацевтично прийнятної солі.
В іншому варіанті здійснення спосіб додатково передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою 1-е, з одержанням сполуки, що характеризується формулою І-ї: о 00 8-СА іо м-н п ве І-ї.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкритий спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1-(1,
Ук
А. - но З 5 о 5 ти. но о "І-С, де:
А являє собою адалімумаб; і п становить 1-10, при цьому спосіб включає: а) кон'югацію спол. Мо 88, ой. ї зи, - АН н ви МК х Хе о о на ді -етю - и
І о Спол. Ме 88 о з з частково відновленим адалімумабом і р) виділення, наприклад, за допомогою хроматографії, сполуки, що характеризується формулою І1- а.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкритий спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою І1-Н,
Бе о Зх 5 СС, го в)
А--8 М о 5 у «І, нос С но о "І-Н, де:
А являє собою адалімумаб; і п становить 1-10, при цьому спосіб передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою 1-С, з одержанням сполуки формули І-Н.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкритий спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1І-С або формулою І-Н, де п становить 1-7. В іншому варіанті здійснення п становить 1-5. В іншому варіанті здійснення п становить 2-4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 1,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 3,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 5.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-Н,
Зх о Зх 5 СС, го в)
А--8 М о 5 у «І, нос С но о "І-Н, де:
А являє собою адалімумаб; і п становить 1-10.
В іншому варіанті здійснення в даному документі розкрита сполука, що характеризується формулою І-Н, де п становить 1-7. В іншому варіанті здійснення п становить 1-5. В іншому варіанті здійснення п становить 2-4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 1,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 2,5.
В іншому варіанті здійснення п дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 3,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 4,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 5,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 6. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 6,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 7. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 7,5. В іншому варіанті здійснення п дорівнює 8.
Згідно з даним винаходом, агоністи глюкокортикоїдних рецепторів можуть бути зв'язані з антитілом, його антигензв'язувальним фрагментом або білками, що пригнічують активність ТМЕ- альфа, за допомогою будь-якого способу і в будь-якому положенні, яке не перешкоджає зв'язуванню антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що пригнічує активність ТМЕ-альфа, з антигеном (наприклад, ТМЕ-альфа) або не обмежує активність агоніста глюкокортикоїдних рецепторів.
Способи отримання такого зв'язку описані, наприклад, у РапомузкКі єї аї., тАбБз 6: 34-45 (2014), даїіп єї аІ.,, Рнапт. Вев. 32: 3526-3540 (2015), Маск еї а!., Зетіпагв іп Опсоіоду 41: 637-652 (2014), у публікації заявки на патент США Мо 2008/0305044 і в публікації заявки на патент США Мо 2011/0097322, кожна з яких включена в даний документ за допомогою посилання в їх повному обсязі.
Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів можуть бути зв'язані 3 антитілами, їхніми антигензв'язувальними фрагментами або білками, що пригнічують активність ТМЕ-альфа, за допомогою природної амінокислоти, наприклад амінокислоти, яка має бічний ланцюг з нуклеофільною групою.
Наприклад, агоніст глюкокортикоїдних рецепторів може бути зв'язаний із залишком лізину.
Способи кон'югації за допомогою лізину є відомими. Такі способи включають двостадійний спосіб, в якому лінкер приєднують до антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, що пригнічує активність ТМЕ-альфа, у першій хімічній реакції, а потім лінкер вводять в реакцію з агоністом глюкокортикоїдних рецепторів в другій хімічній реакції. В іншому способі передбачена одностадійна реакція із завчасно утвореним комплексом лінкер-агоніст глюкокортикоїдних рецепторів з утворенням кон'югату, який містить агоніст глюкокортикоїдних рецепторів, зв'язаний 3 антитілом, його антигензв'язувальним фрагментом або білком, що пригнічує активність ТМЕ-альфа.
Агоніст глюкокортикоїдних рецепторів також може бути зв'язаний із залишком цистеїну. Способи кон'югації із застосуванням цистеїну є відомими. Антитіла до 401 містять чотири міжланцюгові дисульфідні зв'язки, і кон'югація за допомогою цистеїну може відбуватися після того, як відновлення цих зв'язків забезпечує утворення сульфгідрильних груп, доступних для кон'югації.
Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів можуть бути зв'язані 3 антитілом, його антигензв'язувальним фрагментом або білками, що пригнічують активність ТМЕ-альфа, за допомогою сайт-специфічної кон'югації.
Один спосіб сайт-специфічної кон'югації являє собою сайт-специфічну кон'югацію з використанням цистеїну. Приклад даного способу описаний в літературі дипишіа єї аї., Маї. Віоїесппо!ї 26: 925-935 (2008); див. також Уипиїшіа еї аї., 9. Іттипої. Меїподв 332: 41-52 (2008), кожний із яких включений в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. У випадку застосування даного способу антитіла, їхні антигензв'язувальні фрагменти або білки, що пригнічують активність ТМЕ- альфа, можуть бути сконструйовані з додатковими аналогами цистеїну, які забезпечують кон'югацію реакційноздатних тіольних груп з агоністом глюкокортикоїдних рецепторів. В таких публікаціях також надаються рекомендації щодо вибору реакційноздатних аналогів цистеїну, які не перешкоджають зв'язуванню антигена.
Інший спосіб сайт-специфічної кон'югації передбачає застосування селеноцистеїну.
Селеноцистеїн подібний до цистеїну, але містить атом селену, що має більшу реакційну здатність, замість атома сірки в цистеїні. Можна застосовувати умови, за яких селеноцистеїни селективно активуються. Дана методика проілюстрована у джерелі Ноїег сеї аї!., Віоспетівігу 48: 12047-12057 (2009), яке включене в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Інший спосіб сайт-специфічної кон'югації передбачає застосування амінокислот, що не зустрічаються в природі, наприклад, ацетилфенілаланіну (рАсРіє) або пара-азидофенілаланіну (рАБК).
Дана методика проілюстрована в джерелах М/апа еї аї. Ргос. Маї!. Асад. сі. 100: 56-61 (2003), Ахир єї а|., Рос. Маї!. Асад. 5сі. 109:16101-16106 (2012) і Кет еї аіІ., ЧАС5 138: 1430-1445 (2016), кожне з яких включене в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Інший спосіб сайт-специфічної кон'югації передбачає застосування ферментативних підходів, наприклад, із застосуванням глікотрансфераз або трансглутаміназ. Мутантні глікотрансферази можна застосовувати для приєднання хімічно активного фрагмента цукру до сайту глікозилювання на антитілі, його антигензв'язувальному фрагменті або білку, що пригнічує активність ТМЕ-альфа.
Антитіла до людського да містять сайт М-глікозилювання по залишку Азп-297 Ес-фрагмента. Глікани, приєднані по даному залишку, можуть бути дегалактозильовані таким чином, що мутантна глікотрансфераза здатна до переносу до них. Дана методика проілюстрована у джерелі Воєддетап єї а!., Віосопінд. Спет. 20: 1228-1236 (2009), яке включене в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі. Трансглутамінази, наприклад одержані зі періомепісіПит тобагапзе, розпізнають глутамінову мітку, наприклад ЇЇ, яка може бути вбудована в білок, що пригнічує активність ТМЕ-альфа. Дана методика проілюстрована у джерелі дедег єї аіІ., Апдем/ Спет. Іпї. Ес.
Епаї. 49: 9995-9997 (2010), яке включене в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Також можна застосовувати С-кінцеве приєднання за допомогою лігування експресованого білка.
Наприклад, можна застосовувати інтеїн-опосередковане утворення С-кінцевого тіоестеру для хемоселективного лігування з білком, що пригнічує активність ТМЕ-альфа, який містить пептид із М- кінцевим цистеїном. Дана методика проілюстрована у джерелі СНіапд еї аї!., ). Ат. Спет. бос. 136: 3370-3373 (2014), яке включене в даний документ за допомогою посилання в його повному обсязі.
Також у даному документі представлені проміжні сполуки, які застосовуються в синтезі, наприклад сполуки, що характеризуються формулами Х і ХІ, придатні для одержання імунокон'югатів.
В одному варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується будь-якою з формул МІЇ, МІП, МПІ-а, МПІ-Б, ІХ, ІХ-а або ІХ-бБ або будь-якою з формул МІ", МІП-А", МІ-В', МИ". МІ-а", МПІ-Ь, ІХ", ІХ-а", ІХ-Б МИ", МИ-А", МП-В",
МІ", МШ-а", МПІ-Б", ІХ", ІХ-а" або ІХ-р", або її фармацевтично прийнятну сіль, де В? вибраний із групи, що складається з -І -Н, -І-Ра, о о
Ї У г-- її р-ні, о | о.
В іншому варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці МІП.
Таблиця МІ он он о.
Ср но мо г но, о 8
С СХ но о у о т х
Е : Е о : он он 8 Ге! о. н но. 5 Га но, Неля
З ср н о ї о ї НК ть он он хі но, Оу но, Ко 7
С КОМ» у о У о І
Р ; Е ; он он но, Ще; но, о. а ЩІ ь
Ге о С о, о Ся сл СО в о 7 о ї
Е ; Е ; н но М.дть » о: о 0-х но, К ВІ но, о-я 7-9
СИ Ся о т о - НМ,
Е . ї в.
Р 1 Е 1 н но М.дть он 7 о (9; но ХЕ НО, но: о
СХ СХ о Е , о Е НК ть .
дл он ! он н о МН М
СА 5 хх но. 20-77 СІ но, -О СІ
Хе Хе о - о :
Е ; Е : он он о о. но, 290-н, но, но.
МО люрКо
СХ Ся о - о т
Е ши 8 м тм дл ; т ; но по
А он о є АН ву ОО с го,
І 0 НМ. сть що со о у в
Е то ; ; и и; он М. дть оо НМ-дть о 0-х но, Ре «У ТУ
То с
Н
Сі» Ж о ; Е ;
Н но М-дть
М на ле он о о- НМ-дть о Б но, | но, 2
Сен ФО; о : о т
Е ; Р ; н
М-дт но М. дть но СИ но оо ов я те
Ос Сея о о ; 6 и он о. 5 о: о НМ-дть но у но о ту - (МО жо А с Ще о ; Е - ; -0 є
УА
М НМ-дть о о НнМ-дть но. о от к но, у о я Н
КИ ЖИ
Е ; Р ; он я Со " С но, 207 он но, 0-7 (но НМ. ть 095; т СХ й 2 М Н
Фо То о ; Е ;
Нн н з от рт но, ко но, сти
Я Я
СХ ФО; о у 9 ;
он 8 М он 8 М. вт вл но, ї со. с т, но, ї -О кв Іва пи у дк ДЕ н
Е ОО
, Є о ноу
Ук де А"? вибраний із групи, що складається з -І -Н, -І-РО, о. о о о; і-й о і о.
В іншому варіанті здійснення КЕ вибраний із групи, що складається з: 9 нт о о Е о то о
Как Ду «у у о рр рев Ки; кть4 ; вкт.5 Ї вв .
В іншому варіанті здійснення Б"? являє собою ЕК "2-4. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою 8-5. В іншому варіанті здійснення ЕК"? являє собою К-6. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою будь-яку зі структур, представлених у таблиці ЇХ.
Таблиця ІХ о М; о - н : о оо о
М Ж МА о ; о ; но оо
С ні
А М, стру уктуєто о ; о ; о о об орто о нм о
КА СО с
Се М МА Св, . о.
Ж о. вив й о
Нн х о о о о 9
КК ща ро. ГО о А Со С о, 5. ж о. о. ит, ра Аж пр -италя о о: у. о г о. или А пд ит АЖ но; чо о о о що 5. о аа витки о о: о; о го; ї
М М они овя; о ; о ; о.
З еуттлелтго у о.
У ях о ит, аа Ал о. як о 2 З кита а о М р у в аа кита о о о і я о ва; о Й о .
В іншому варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці Х.
Таблиця Х
САЛА ; кА, в Н (г
У Но ЕН 70. ун ек) о 5 Ан Е о о но сюсу он о | кри у» і
НД ЕН он он С о: о ;
З о о 0-5 нк-2о о но З З 8 ог
Гн ко - Н о" Ст ї й о. «Коб он о - З с криа дн
Е х Нд ЕЕ Н , о з
Мі 70 я,
Е " г о
Е о ; га с що он о С с б секр С С он о о ук Ін он в о х о 9ї ни о о но СА Хе Й нн я й У о н б ЕН сх, н
А Я Ся но С . о о, с і о;
ЕЕ о н
М
МИ б ДТ од пед, ги о о о С о о ен Б. 2 ТЕА , он С о"
Мех/ з з
Е н
І о о о М. о ЗАМКИ ОТО ви що он У н о (ден ЗЕ
З шен е ни бер ку, М он у С о ; о,
Е е У
Я Ся 97 го ? 973 Н 2, «с У, ус вд или он о и у н Ді н , 5 с о , он о; ї й о о о по пошту пи, оч вок, но С , що о; щу г 4 ОО у що о и о С- Кв сон г но | Гн) о АХ ДАХ, л в «и с о; о . о о о Ф УК оС ср он й , поАДЮ о
Й о : ода в о й - де о НК о милу С С он о о уж Он
Х о но - . «с о ;
Є о сег 9 о о о ях он о о он и о дон он
Х о н ЩЕ н он , с Н ; Ї
Е о Н
АКА п у в сх "СТО, 2
То он М М о Н ж прали т» ГИ мо ск ДЕН Е о он Ф о:
Е о Н о СИЛИ о о о С се 7 пе сих секр оц о ; ,
Е о М 8.
Ядро А, СТО а ві с о бо» си
М о
Е К з
До емо од, с Ак о с МЕ раду б -, «Твс о м - он : он о;
о и с / о то о З.
У Нд Ен перо 7 мн Соо С "7 о. он о г ие с о. Ї Ден о о о / ден МЕ «о и мс Б о о но Кк о н ку о он тс, он о 5 (Дон о 5 / Дон К з тт в ТИХ о М,
Е " о ; о по М З.
А ГО о о «боб он о НЕ ап сннн де 7 5 во : Мі н о у
СИНУ су ТИЙ я пилу пає «У
М. М
Тв Й о і Й 8 он ух 7 он С
В іншому варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці Х-А.
Таблиця Х-А он он «н
Ох о. но В М. то б-
С» с о ; о ; о 0 е я ТА Ще
З «їх й жд б ї н у б
М. М о. Ж М о мг Е Н о Фі нор | военксу т С он : о ог пий
СТИ ен г у он о о о е-о о п іл у Ї» пий на ДИ о в Но: НН о
Ах ІФ ОРОХОН й з х 1 о о 0 8 С
О о о тон а є он венк чу. М он 9-7 от, о: ; - . о о
ЩІ зе ок Ні -о
Ю о з-й Мо о обро он а ей 0 " ші ДА Я
Н Е о: о род : й т о н о
Ще АН о то уо Кк он / о н 7 Кк о о о ге -о ви в "Є. су шен о ; ' о
В А б о он ТИ он венх Уч С фі р по СО - о Е н о-8 . оон - оон І
В іншому варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується формулою ІХ, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ХІ.
Таблиця ХІ
Е ой зфи те ог вт от о нм «б он но Га он
ОМ Фи о он ; о он ; он о он со о. Ж но - іа; но, ще іа с ДЖ й о т о І
Е ; Е ; сі он у С но ї о кед -в но то о У Й
Од МА Не й т н
С ше о ; Е ; он он 8 о ФІ З но ї УКГ "Ух «в но, го т Н НМ. о С-И н о і що
Е ; Е ; до но. "о но. мо:
ГУ о дз с уз о СО й НА дть о о й Нк-ят?
Е ; Е ; он о. он но У о о. ї шу що 1 Е о СО н 0 З
Е : с; он о. он но, о 9 ло дує нео Ж: ал то
Мод : «М. дв ;
он о. он о. но, 20, м о Ще о о й о И "
Е -о с Е -о с
НМ. дть - Я Мдтве он 1 1 о. но, но. М о "дт се керу Ку о т но, сосні тя о Ох : он : і М. дт
НО, ї чо: г -н7 о Ге Ме у -
ОБ Й но, соні
С и «А, С
Е ; о ;
Н
М, ду о. М От о зи он Я но, о де но. о о -
С С о : о ; но 7 ОО он :
М нуйуюО но, ще но, о ви ФІ м ля ХО еЕ ; Е ; о он ЗУ о он в но, У Хе но, КМ ТА я
ЖАТИ КА он о он р " "ОХ но, о. Ко СХ ща 7 ї со ЖК б . Е . но Щ 1 но. 9 " С "7 -вт
ОО я ос СХ о т о т ,
Е ; Е І з, дО но, "0-7 м'я
Об о ї
Е 3 де А"? вибраний із групи, що складається з -І -Н, -І-РО, о, о шо ів; -- "б Ї о.
В іншому варіанті здійснення КЕ? вибраний із групи, що складається 3:
о н:9 9 но: 9 не ХК о
І М. А М А бари стр тує о ва : ть. і вв .
В іншому варіанті здійснення Б"? являє собою ЕК "2-4. В іншому варіанті здійснення КЕ? являє собою
В-5. В іншому варіанті здійснення "7? являє собою К-6. В іншому варіанті здійснення В"? являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІХ.
В іншому варіанті здійснення розкрита в даному документі проміжна сполука, яка застосовується в синтезі, являє собою сполуку, що характеризується формулою ІХ, або її фармацевтично прийнятну сіль, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці ХІЇ.
Таблиця ХІЇ о н о о о СО З г н є и, я о УТ он
Х НД ЕЕ Н 5 (ун з 7 у-о о юс - 1. о о о но М М Он
В. секр ; Х нд ЕН о ; о о но сто Уве й
А А, "рок ТУ
У Нв кН о (Дон . ий о о но ГІ" ї с о о но в; М он но С оперу о; Х Нд ЕН о ; он о он но, о-7 /-8 о ад о о но ув с о, З се кро
ЖИ я нео
Р о у» о се ! Ф 7 но
ХМ з о ; он о. но, ОНИ 5 т
І о о Н о
СО й Ж ХА пло н о ї У х й й С є но У- о 0-7 о С Дон
НМ о но ЕЕ о о нм о но фі ов о; о, о он о о Н о
Оу з не И А, піт о Н
С» ре є иу о - н-47 о
Е о ; но Фф о;
он о. но, ноу Е
Сеня В, А о
КА м ЩЕ
Е но й о о о як он я о о;
Е
І Х о
БОоФи за го ї 4 М х оМе «Ще / о ц о Н я щі ' о 0 - о З Он ;
Е Ї о. о. н (єга 7 зу ри ро. Ал О ІФ: щ / ? но но оМе о он ь в бла У о г но з СО
АЛ АД су 9 ую Ше: о 0 - о он : он сі ще о що он о 8 о о о а І т а «її ХА по он н У ей 4 м В Й в С он о ;
МІ. Способи застосування та фармацевтичні композиції
В даному документі представлені кон'югати, що характеризуються формулами І1-а і І-Ю, та агоністи глюкокортикоїдних рецепторів, що характеризуються формулами МІЇ, МІИІ-А, МІІ-В, МП, МП-а, МПІ-Б, ІХ,
ЇХ-а або ІХ-б або будь-якою з формул МІГ", МІ-А", МИ-В', МИ, МІП-а", МПІ-, ЇХ, ІХ-а", ІХ-Б, МІ", МИ-А", М- в", М", МШ-а", МПІ-В", ІХ", ІХ-а" або ІХ-р" (де В"? являє собою водень), які можна застосовувати іп міго або іп мімо. Відповідно, також в даному документі представлені композиції, наприклад, фармацевтичні композиції для конкретних варіантів застосування іп мімо, які містять кон'югат або агоніст глюкокортикоїдних рецепторів, описані в даному документі, що характеризуються потрібним ступенем чистоти, у фізіологічно прийнятному носії, допоміжній речовині або стабілізаторі (Ветіпаїоп'5
Рпаптасешіса! Зсієпсез (1990) Маск Рибіїзніпд Со., Еазюп, РА). Прийнятні носії, допоміжні речовини або стабілізатори є нетоксичними для реципієнтів у застосовуваних дозах і концентраціях.
Композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), які підлягають застосуванню за допомогою введення іп мімо, можуть бути стерильними. Цього можна легко досягти за допомогою фільтрації, наприклад, через стерильні фільтрувальні мембрани. Композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), які підлягають застосуванню шляхом введення іп мімо, можуть містити консервант.
Фармацевтична композиція, яка містить агоніст глюкокортикоїдних рецепторів, представлений у даному документі, може бути складена, наприклад, у формі назального спрея, аерозолю для інгаляцій (наприклад, для пероральної інгаляції) або у формі капсули, таблетки або пілюлі (наприклад, для перорального введення).
Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів, представлені в даному документі (наприклад, АОС, що пригнічує активність ТМЕ), являють собою сполуки, де середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (БАК) в композиції становить від приблизно 1 до приблизно 10. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАР) в композиції становить від приблизно 2 до приблизно 6. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (0АВ) в композиції становить від приблизно З до приблизно 4. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАР) в композиції становить приблизно 3,1. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАВ) в композиції становить приблизно 3,2. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАВ) в композиції становить приблизно 3,3. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАР) в композиції становить приблизно 3,4. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАВ) в композиції становить приблизно 3,5. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАВ) в композиції становить приблизно 3,6. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАР) в композиції становить приблизно 3,7. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (ОАВ) в композиції становить приблизно 3,5. У деяких варіантах здійснення середня кількість глюкокортикостероїдів на антитіло (АВ) в композиції становить приблизно 3,9.
Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів і фармацевтичні композиції, які містять агоніст глюкокортикоїдних рецепторів, описаний в даному документі, можуть бути придатними в інгібуванні вивільнення цитокінів (іп мійго або іп мімо) та/(або для лікування аутоїмунних або запальних захворювань. Агоністи глюкокортикоїдних рецепторів і фармацевтичні композиції, які містять агоніст глюкокортикоїдних рецепторів, описаний в даному документі, можна застосовувати для лікування астми (наприклад, бронхіальної астми), хвороби Крона (наприклад, хвороби Крона від легкої до помірно активної, що поширюється на клубову кишку та/або висхідну ободову кишку, та/або для підтримки клінічної ремісії хвороби Крона від легкої до помірно активної, що поширюється на клубову кишку та/або висхідну ободову кишку, протягом не більше З місяців), неспецифічного виразкового коліту (наприклад, для індукування ремісії у пацієнтів з активним неспецифічним виразковим колітом від легкого до помірного), алергічного риніту (наприклад, назальних симптомів, пов'язаних із сезонним алергічним ринітом та/або хронічним алергічним ринітом).
Призначена для введення пацієнтам-людям загальна добова доза агоністів глюкокортикоїдних рецепторів, представлених у даному документі, зазвичай знаходиться в діапазоні від 0,001 мг до 5000 мг або в діапазоні від 0,01 мг до 1000 мг, залежно від способу введення. Наприклад, для перорального введення або внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового або білясуглобового введення може бути потрібна загальна добова доза, яка становить від 0,01 мг до 1000 мг або від 0,1 мг до 100 мг. Загальну добову дозу можна вводити як однократну дозу або розділені дози.
Фармацевтична композиція, яка містить кон'югат, представлений у даному документі, може бути складена, наприклад, для внутрішньовенного введення або інфузії.
Кон'югати та фармацевтичні композиції, які містять кон'югати, описані в даному документі, можуть бути придатними у здійсненні лізису клітини, яка експресує поверхневий ТМЕ-альфа (іп міїго або іп мімо), для лікування захворювань або станів, що характеризуються підвищеним рівнем ТМЕ-альфа (наприклад, підвищеним рівнем ТМЕ-альфа у синовіальній рідині), та/"або для лікування аутоїмунного або запального захворювання.
Фармацевтичну композицію, яка містить агоніст глюкокортикоїдних рецепторів або кон'югат, описані в даному документі, застосовують для лікування ревматоїдного артриту (ВА), ювенільного ідіопатичного артриту (ЛА), псоріатичного артриту (Р5ЗА), спондилоартропатії, такої як анкілозуючий спондилоартрит (АБ) або аксіальний спондилоартрит (ах5рА), хвороба Крона у дорослих (СО), хвороба Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт (ШО), бляшкоподібний псоріаз (Рв), гнійний гідраденіт (Н5), увеїт, хвороба Бехчета або псоріаз, в тому числі бляшкоподібний псоріаз.
Призначена для введення пацієнтам-людям загальна добова доза кон'югату, представленого в даному документі, зазвичай знаходиться в діапазоні, який становить від 0,01 мкг до 100 мг на кг ваги тіла, і її можна давати один або декілька разів на добу, тиждень, місяць або рік.
В даному винаході також передбачені варіанти здійснення (вар. здійсн.) 1-209, як конкретні варіанти здійснення. Формули і таблиці, які згадуються в даних конкретних варіантах здійснення, та які не показані у варіанті здійснення, викладені в описі вище.
Варіант здійснення (вар. здійсн.) 1. Сполука, що характеризується формулою І1-а, (ЗМ-І-О)п-А" І-а, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де:
А! являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; І являє собою лінкер; ОО являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або 0 відсутній; п становить 1-10; і 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду.
Вар. здійсн. 2. Сполука згідно з вар. здійсн. 1 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де
ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду.
Вар. здійсн. 3. Сполука згідно з вар. здійсн. 2 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де
ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, вибраний із групи, що повні і--й 0 вм--К-- з , складається з: ЗМ), БМОТОЬ ЗМО М І и 8М-СМІ де атом сірки, кисню або азоту приєднаний безпосередньо або опосередковано до С- або О-кільця глюкокортикостероїду, і Е являє собою С.-лалкіл.
Вар. здійсн. 4. Сполука згідно з вар. здійсн. З або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де атом сірки, кисню або азоту приєднаний безпосередньо або опосередковано до ОЮ-кільця глюкокортикостероїду.
Вар. здійсн. 5. Сполука згідно з вар. здійсн. 2 або вар. здійсн. З або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-а, де:
В" вибраний із групи, що складається з водню та галогену; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; ВЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНоЗН, -СНеСІ, -ЗСНеСІ, он лох д.а ОН
Зої -ЗСНЕ, -ЗСНоСЕ», гідрокси, -ОСН»СМ, -ОСНеСІ, -«ОСНеоЕ, -ОСНз, -ОСНегСН», -ЗСНоСМ, сон, й хо. ло. В й о. ве й лов за рр дза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; В» вибраний із групи, що складається з Сіалкілу та Сі--алкокси; Ве: вибраний із групи, що складається з водню, Сі-залкілу, -СНгОН і С- 4алкокси; ВЗ ії ДЗе незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сз-залкілу;
Ва вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу;
ВЬ вибраний із групи, що складається з водню та алкілу; або те являє собою доба ді Хх роь «Ї бе бе в!!! Кк два Кк а
В? являє собою водень або метил;
Х вибраний із групи, що складається з -«(СВави»), -О-, -5-, -5(-0)-, -8(-0)2-, -МА2-, -СНег5-, -СНгоО-, -МЩН)С(В8а)(В85)-, -С85-С89- і -БЕС-; або Х відсутній; ї дорівнює 1 або 2; 2 вибраний із групи, що складається з «СІН-, -С(ОН)- і -М-; кожний із Ка та В» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.і-залкілу; або 2 та КК, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-членний циклоалкіл; Кс ії ВЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.-залкілу; ЕР? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-4алкілу; кожний із Бба, ДеЬ, Дбс, ба | дое незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С.і-залкілу, Счі- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; 82 та 8» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; КЕ! вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сч- 4алкілу, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 6. Сполука згідно з вар. здійсн. 5 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де
ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-р.
Вар. здійсн. 7. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 2-4 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-с, де: КЕ" вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; Ра вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; і ВР» вибраний із групи, що складається з водню та алкілу; або ФІЗа являє собою: рба дж. ИХ во «Ж бе в до це в а
ВРЬ являє собою водень;
УМ вибраний із групи, що складається з -0О- та -5-; Х вибраний із групи, що складається з - (Св'адеь), -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -«МА»-, -СНгв5-, -СНгО-, -«МЩ(Н)С(ВВа)(В85)-, -СН-СВ8.- і -бЕС-; або
Х відсутній; Її дорівнює 1 або 2; 2 вибраний із групи, що складається з «СН-, -С(ОН)- і -М-; кожний із да та КЕ? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; або Ба та БЕ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-ч-ленний циклоалкіл; Кс ії Кл незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-4аалкілу; К? вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу; кожний із Кба, Ве, ЩНбс, дея | дб незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4-алкілу, С:і--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; ба та 8» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; КЕ!!! вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 8. Сполука згідно з вар. здійсн. 7 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де
ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-й.
Вар. здійсн. 9. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 2-4 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-е, де: КЕ" вибраний із групи, що складається з водню та галогену; К2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; Кс вибраний із групи, що складається з водню, Сі-алкілу та -С(-0)НУє; В вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; КР вибраний із групи, що складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; М/ вибраний із групи, що складається з -О- та -5-; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 10. Сполука згідно з вар. здійсн. 9 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою І-ї.
Вар. здійсн. 11. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 7-10 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де МУ являє собою -5-.
Вар. здійсн. 12. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 7-10 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де М/ являє собою -О-.
Вар. здійсн. 13. Сполука, що характеризується формулою 1-р, (ЗМ-І-О)и-А? І-р, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де: А? являє собою білок; І являє собою лінкер;
О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або О відсутній; п становить 1-10; і 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується будь-якою з формули І-І. формули ІІ-т, формули ІІ-п, формули 1ІІ-о, формули ІІ-р або формули 1ІІ-д, де: Е! вибраний із групи, що складається з водню та галогену; К2? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; КЗ вибраний із групи, що складається з -СН2ОН, -
СНеЗН, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5СНоЕ, -БСНоСЕ:», гідрокси, -ОСН»СМ, -ОСНегСІ, -«ОСНоЕ, -ОСН», -«ОСНоСН», - он я 04 2 »ОН
Тл я ие бло я ие о-н 5СНеСМ, сон, ва б, О та О-дзе - Ддза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; ЕЕ? вибраний із групи, що складається з С.:-4алкілу та Сі-лалкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, Сі-4залкілу, -СН2ОН і С:-4алкокси; за і Де незалежно вибрані з водню та С:-далкілу; кожний із ба, ев, Нбс, реа і дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4-алкілу, С:і--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; Х вибраний із групи, що складається з -(СВавВ»-, -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МАВ»-, -СНег5-, - сСнго-, -Щ(Н)С(внВг)(В85)-, -С8-С89- і -БЕС-; або Х відсутній; У? вибраний із групи, що складається з -
О-, -5- і -(В2)-; або У? відсутній; ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СК 2- та -М-; кожний із Ка та Б» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або ла та ВЕ», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б--ленний циклоалкіл; є і в незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-4залкілу; ЕВ? вибраний із групи, що складається з водню та С-залкілу; Кг вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; КЗа та
ВВь незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-4алкілу; ЕЙ вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу; Ка та К!!є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-залкілу, С:-«-галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 14. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 2-4 або 13 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою І-І, де: Е" вибраний із групи, що складається з водню та галогену; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; ЕЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНеЗН, -СНеСІ, -5СН2СІ, -5СН2Е, -ЗСНоСЕ:», гідрокси, -ОСНеСМ, - он як лок дон
ІФ й, оре Клоуув
ОСНСІ, -ОСНоЕ, -ОСНз, -ОСНоСНз, -5СНеСМ, сон, ща 0, о і о ло ота
О-дзе - Дза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-лалкілу; ВЗ» вибраний із групи, що складається з С:-4залкілу та Сі-далкокси; Кс вибраний із групи, що складається з водню, С:-4алкілу, -
СНоОН їі Сілалкокси; КЗ ії зе незалежно вибрані з водню та С:-4алкілу; Х вибраний із групи, що складається з -(Срвадев)-, -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МА»З-, -СНег5-, -СНгО-, -М(Н)С(НВа)(ВВБ)-, -
Се-СВ- і -бЕС-; або Х відсутній; ї дорівнює 1 або 2; 72 вибраний із групи, що складається з «СК а- та -М-; кожний із Ба та ВЕ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-лалкілу; або де: та 2», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б-членний циклоалкіл;
Де: ї В незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; Е? вибраний із групи, що складається з водню та С.і-лалкілу; кожний із Кба, бс, ДбЯ і дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4-алкілу, С:і--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; У? вибраний із групи, що складається з -0-, -5- і -М(В"2)-; або У? відсутній; Кг вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; ба та КВ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-алкілу; КЕ вибраний із групи, що складається з водню та С:-алкілу; Ка та К"Ь незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 15. Сполука згідно з вар. здійсн. 14 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-т.
Вар. здійсн. 16. Сполука згідно з вар. здійсн. 14 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-п.
Вар. здійсн. 17. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 2-4 або 13 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-о, де: ЕК вибраний із групи, що складається з водню та галогену; К2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; КЗ вибраний із групи, що складається з -СН2ОН, -СНоЗН, -СНеСІ, -5СНегСІ, -БСНеЕ, -«БСНеСЕ:», гідрокси, -ОСНеСМ, - он як лох д.а ОН
Тл я виро Коло
ОСНСІ, -ОСНоЕ, -ОСНз, -ОСНоСНз, -5СНеСМ, сон, вав о, о і о лоні
О-дзе - Ддза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-лалкілу; В вибраний із групи, що складається з Сі-4алкілу та С:і-4алкокси; 23г вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу, -
СНоОН їі Сілалкокси; КЗ ії зе незалежно вибрані з водню та С:-4алкілу; Х вибраний із групи, що складається з -(Срвадев)-, -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МА»З-, -СНег5-, -СНгО-, -М(Н)С(НВа)(ВВБ)-, -
Све-СВи- і -СЕС-; або Х відсутній; Її дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ 112- та М-; кожний із Ка та КЕ» незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або
Ве: та КУ», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-ч-ленний циклоалкіл; де і КЕ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; Е? вибраний із групи, що складається з водню та С.і-лалкілу; кожний із Кба, Десь реа і дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, Сі-4-алкілу, С:і--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; У? вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(В2)-; або У? відсутній; 2/2 вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; Б8а та 8» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-алкілу; Б вибраний із групи, що складається з водню та С.і-алкілу; Б'/а та В"/Ь незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 18. Сполука згідно з вар. здійсн. 17 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-р.
Вар. здійсн. 19. Сполука згідно з вар. здійсн. 17 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою 1І-д.
Вар. здійсн. 20. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-19 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де --- являє собою подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 21. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-20 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К! вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
Вар. здійсн. 22. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-21 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Р? вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
Вар. здійсн. 23. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5, б або 13-22 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЕ? вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНеСІ, -ЗСНеСІ, -
ЗСНЕеЕ і гідрокси.
Вар. здійсн. 24. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5, б або 13-22 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕКЗ вибраний із групи, що складається з: он як 7/0 и аОН о
Хл я виро Боломув 5 тиви о-вза
Сон ,; віза 0 , о і О-рдзе ; дз вибраний із групи, що складається з водню та метилу; ЕЗ» вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, метокси, етокси, ізопропокси та ізобутокси; КЗ: вибраний із групи, що складається з водню, метилу, етилу, -СНгОН, метокси, етокси та ізопропокси; КЗ і Де незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу.
Вар. здійсн. 25. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-8 або 11-24 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Е і Кба незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу.
Вар. здійсн. 26. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-8, 11-25 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 2 являє собою «С Н-.
Вар. здійсн. 27. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-8 або 11-25 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 2 являє собою -М-.
Вар. здійсн. 28. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-8 або 11-27 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ба, дес і рег являють собою водень.
Вар. здійсн. 29. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-28 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де У? являє собою -М(В2)-.
Вар. здійсн. 30. Сполука згідно з вар. здійсн. 29 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ІН" вибраний із групи, що складається з водню та метилу.
Вар. здійсн. 31. Сполука згідно з вар. здійсн. 30 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де "2 являє собою водень.
Вар. здійсн. 32. Сполука згідно з вар. здійсн. 30 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В" являє собою метил.
Вар. здійсн. 33. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 5-8 або 13-32 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де: Х вибраний із групи, що складається з -(СвВав), -О-, -5-, -8(-0)-, - 8(-0)2-, -СНег5- і -(Н)ІСН(Ва)-; ї дорівнює 1; "2 та В"? незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу; або 72 та ЕХ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3- членний циклоалкіл; і КЗа вибраний із групи, що складається з водню та метилу.
Вар. здійсн. 34. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -СНе-.
Вар. здійсн. 35. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х вибраний із групи, що складається 3: я ех яг з ах і в сно ,
Вар. здійсн. 36. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -О-.
Вар. здійсн. 37. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -9-.
Вар. здійсн. 38. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -СНего5-.
Вар. здійсн. 39. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -М(Н)СНе-.
Вар. здійсн. 40. Сполука згідно з вар. здійсн. 33 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х вибраний із групи, що складається 3:
ЧТ ук Н хх
У са ч н ши ї сне Сн, ,
Вар. здійсн. 41. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-16 або 20-40 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Не: вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОСНз і гідрокси.
Вар. здійсн. 42. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13 або 17-40 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В? вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОСНз і гідрокси.
Вар. здійсн. 43. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-42 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Е"! являє собою водень.
Вар. здійсн. 44. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-42 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕР"! являє собою метил.
Вар. здійсн. 45. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-44 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В/72 вибраний із групи, що складається з водню та гідрокси.
Вар. здійсн. 46. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 13-44 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В» являє собою водень.
Вар. здійсн. 47. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-46 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Ї являє собою розщеплюваний лінкер.
Вар. здійсн. 48. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає сукцинімід, амід, тіосечовину, тіоетер, оксим або самовідщеплювану групу або їх комбінацію.
Вар. здійсн. 49. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-48 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає пептид.
Вар. здійсн. 50. Сполука згідно з вар. здійсн. 49 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає трипептид.
Вар. здійсн. 51. Сполука згідно з вар. здійсн. 49 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає дипептид.
Вар. здійсн. 52. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає естер фосфорної кислоти.
Вар. здійсн. 53. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розщеплюваний лінкер передбачає діестер пірофосфорної кислоти.
Вар. здійсн. 54. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-53 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де О відсутній.
Вар. здійсн. 55. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-53 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де С) являє собою гетеробіфункціональну групу, вибрану з групи, що складається з 0-1, 0-2, 0-3, 0-4, 0)-5 і 0-6, де т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
Вар. здійсн. 56. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-53 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де О являє собою гетеротрифункціональну групу, яка являє собою С-7.
Вар. здійсн. 57. Сполука згідно з вар. здійсн. 55 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де О вибраний із групи, що складається з 0-1, 0-2, 0-3 і 0-4.
Вар. здійсн. 58. Сполука згідно з вар. здійсн. 57 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де О вибраний із групи, що складається з 0-3 і О-4.
Вар. здійсн. 59. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-0- являє собою І 0-1; т дорівнює 1 або 2; і Б'ба та ВО» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного Сз-валкілу.
Вар. здійсн. 60. Сполука згідно з вар. здійсн. 59 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою 1 0-2.
Вар. здійсн. 61. Сполука згідно з вар. здійсн. 59 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-3.
Вар. здійсн. 62. Сполука згідно з вар. здійсн. 59 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-4.
Вар. здійсн. 63. Сполука згідно з вар. здійсн. 59 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-5.
Вар. здійсн. 64. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-0- являє собою І 0-6; т дорівнює 1 або 2; і Б'ба та ВО» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного Сз-валкілу.
Вар. здійсн. 65. Сполука згідно з вар. здійсн. 64 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою 1 0-7.
Вар. здійсн. 66. Сполука згідно з вар. здійсн. 64 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-8.
Вар. здійсн. 67. Сполука згідно з вар. здійсн. 64 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою 1 0-9.
Вар. здійсн. 68. Сполука згідно з вар. здійсн. 64 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-10.
Вар. здійсн. 69. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Ї являє собою нерозщеплюваний лінкер.
Вар. здійсн. 70. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де лінкер містить одну або декілька поліетиленгліколевих ланок.
Вар. здійсн. 71. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою І 0-11; т дорівнює 1 або 2; і х дорівнює 0, 1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
Вар. здійсн. 72. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою 1 0-12; т дорівнює 1 або 2; і х дорівнює 0, 1,2,3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
Вар. здійсн. 73. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою І 0-14; т дорівнює 1 або 2; х дорівнює 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і К'ба та В'Ж незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного Сз-валкілу.
Вар. здійсн. 74. Сполука згідно з вар. здійсн. 73 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-15.
Вар. здійсн. 75. Сполука згідно з вар. здійсн. 73 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-16.
Вар. здійсн. 76. Сполука згідно з вар. здійсн. 73 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою 1 0-17.
Вар. здійсн. 77. Сполука згідно з вар. здійсн. 73 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-18.
Вар. здійсн. 78. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою 1 0-19; т дорівнює 1 або 2; х дорівнює 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і К'ба та В'Ж незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного Сз-валкілу.
Вар. здійсн. 79. Сполука згідно з вар. здійсн. 78 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-20.
Вар. здійсн. 80. Сполука згідно з вар. здійсн. 78 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-21.
Вар. здійсн. 81. Сполука згідно з вар. здійсн. 78 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-22.
Вар. здійсн. 82. Сполука згідно з вар. здійсн. 78 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-23.
Вар. здійсн. 83. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою 1 0-13; і х дорівнює 0, 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
Вар. здійсн. 84. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою 1 0-29; і х дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15.
Вар. здійсн. 85. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -1 -0- являє собою 1 0-24; х дорівнює 0, 1,2, 3,4,5,6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і
В'ба та В незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С.- валкілу.
Вар. здійсн. 86. Сполука згідно з вар. здійсн. 85 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-25.
Вар. здійсн. 86А. Сполука згідно з вар. здійсн. 85 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-26.
Вар. здійсн. 87. Сполука згідно з вар. здійсн. 85 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-27.
Вар. здійсн. 88. Сполука згідно з вар. здійсн. 85 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-28.
Вар. здійсн. 89. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І -0- являє собою І 0-30; х дорівнює 0, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 або 15; і
В'ба та В незалежно вибрані з групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С.- валкілу.
Вар. здійсн. 90. Сполука згідно з вар. здійсн. 89 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-31.
Вар. здійсн. 91. Сполука згідно з вар. здійсн. 89 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-32.
Вар. здійсн. 92. Сполука згідно з вар. здійсн. 89 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-33.
Вар. здійсн. 93. Сполука згідно з вар. здійсн. 89 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою І 0-34.
Вар. здійсн. 94. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 55, 59-68 або 71-82 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де т дорівнює 2.
Вар. здійсн. 95. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-47 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -І-О- являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці І.
Вар. здійсн. 96. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-95 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де п становить 2-8.
Вар. здійсн. 97. Сполука згідно з вар. здійсн. 96 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де п становить 2-5.
Вар. здійсн. 98. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-95 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де п дорівнює 2.
Вар. здійсн. 99. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-95 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де п дорівнює 4.
Вар. здійсн. 100. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1 або 47-99 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЗМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, який являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІІ.
Вар. здійсн. 101. Сполука згідно з вар. здійсн. 100 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 5М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, вибраний із групи, що складається 3: о он о он но, Он ие У г дя (А ни ог о о й о СО 7 «й Гаво он Е зо ФІ г Зо Ф о
С он ; а ше
Вар. здійсн. 102. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А' являє собою антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, або де А? являє собою антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент.
Вар. здійсн. 103. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А' являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з людським ТМЕ-альфа та/або мишачим ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з людським ТМЕ-альфа та/або мишачим ТМЕ-альфа.
Вар. здійсн. 104. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з розчинним ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з розчинним ТМЕ-альфа.
Вар. здійсн. 105. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А' являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який зв'язується з мембранозв'язувальним ТМЕ-альфа, або де А? являє собою білок, який зв'язується з мембранозв'язувальним ТМЕ-альфа.
Вар. здійсн. 106. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А' являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає антитіло до ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає антитіло до
ТЕ.
Вар. здійсн. 107. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, який передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає антигензв'язувальний фрагмент антитіла до ТМЕ.
Вар. здійсн. 108. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 102-105 або 107 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де антигензв'язувальний фрагмент вибраний із групи, що складається з
Еаб, Бар", Е(ав)2, одноланцюгового Ем або 5сЕм, зв'язаного дисульфідним зв'язком Ем, домену М-МАН,
ІдМаг, інтраантитіла, ІДСДСНа2, мініантитіла, Е(аб)3, тетрамерного антитіла, тримерного антитіла, димерного антитіла, однодоменного антитіла, ОМО-Ід, Есаб, тАба2, (5СЕм)2 або 5сЕм-Ес.
Вар. здійсн. 109. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-108 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є мишачим, химерним, гуманізованим або людським.
Вар. здійсн. 110. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, що передбачає розчинний рецептор ТМЕ, або де А? являє собою білок, що передбачає розчинний рецептор ТМЕ.
Вар. здійсн. 111. Сполука згідно з вар. здійсн. 110 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розчинний рецептор ТМЕ являє собою розчинний рецептор р75 ТМЕ.
Вар. здійсн. 112. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" передбачає константний домен важкого ланцюга або його фрагмент, або де або Аг передбачає константний домен важкого ланцюга або його фрагмент.
Вар. здійсн. 113. Сполука згідно з вар. здійсн. 112 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де константний домен важкого ланцюга або його фрагмент передбачає константний домен, вибраний із групи, що складається з (а) константного домену ІдА; (Б) константного домену ІдоО; (с)
константного домену ІДЕ; (4) константного домену Ідс1; (е) константного домену Ідзса2; (Її) константного домену ІдОЗ; (д) константного домену Ідея і (п) константного домену ІДМ, або являє собою фрагмент кожного з переліченого.
Вар. здійсн. 114. Сполука згідно з вар. здійсн. 113 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де константний домен важкого ланцюга передбачає константний домен важкого ланцюга людського ЇдДО1 або його фрагмент.
Вар. здійсн. 115. Сполука згідно з вар. здійсн. 114 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де константний домен важкого ланцюга передбачає Ес-домен людського ІдС1.
Вар. здійсн. 116. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" передбачає константний домен легкого ланцюга або його фрагмент, або де А? передбачає константний домен легкого ланцюга або його фрагмент.
Вар. здійсн. 117. Сполука згідно з вар. здійсн. 116 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де константний домен легкого ланцюга або його фрагмент передбачає константний домен, вибраний із групи, що складається з (а) константного домену Ід-каппа та (Б) константного домену Ід- лямбда, або являє собою фрагмент кожного з переліченого.
Вар. здійсн. 118. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А! конкурентно інгібує зв'язування антитіла, вибраного з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу та голімумабу з ТМЕ-альфа, або де А? конкурентно інгібує зв'язування антитіла, вибраного з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу та голімумабу з ТМЕ-альфа.
Вар. здійсн. 119. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" зв'язується з тим самим епітопом ТМЕ-альфа, що й антитіло, вибране з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу, або де А? зв'язується з тим самим епітопом ТМЕ-альфа, що й антитіло, вибране з групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
Вар. здійсн. 120. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де білок, що пригнічує активність ТМЕ-альфа, або білок вибраний із групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
Вар. здійсн. 121. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга відповідно під
ЗЕО ІЮ МО:З або 6, 5ЕО ІЮО МО:4 та 5ЕО ІЮО МО:5 та послідовності СОКІ, СОМК2 і СОКЗ варіабельної області легкого ланцюга відповідно під ЗЕО ІЮ МО:32, 5ЕО ІЮ МО:33 та 5ЕО ІО МО:34, або де А? містить послідовності СОМКІ, СОК2 і СОКЗ варіабельної області важкого ланцюга відповідно під ЗХЕО
ІО МО:З або 6, 5ЕБО ІЮО МО:4 та 5ЕО ІЮО МО:5 та послідовності СОКІ, СОК2 і СОКЗ варіабельної області легкого ланцюга відповідно під ЗЕО ІЮ МО:32, ЗЕО ІЮ МО:33 та 5ЕО ІЮ МО:34.
Вар. здійсн. 122. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" містить послідовність варіабельної області важкого ланцюга під ХЕО ІЮ МО:50 та послідовність варіабельної області легкого ланцюга під 5ЕО ІО МО:59, або де А: містить послідовність варіабельної області важкого ланцюга під 5ЕО ІЮО МО:50 та послідовність варіабельної області легкого ланцюга під БЕО ІЮ МО:59.
Вар. здійсн. 123. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" не зв'язується з ТМЕ-бета, або де А: не зв'язується з ТМЕ-бета.
Вар. здійсн. 124. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А! зв'язується з ТМЕ-бета, або де А? зв'язується з ТМЕ-бета.
Вар. здійсн. 125. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А! нейтралізує індуковану людським ТМЕ-альфа цитотоксичність у стандартному іп міго аналізі із застосуванням клітин І 929 при значенні ІС50, що становить 1 Х 10-7 М або менше, або де А? нейтралізує індуковану людським ТМЕ-альфа цитотоксичність у стандартному іп міїго аналізі із застосуванням клітин І 929 при значенні ІС50, що становить 1 Х 10-7 М або менше.
Вар. здійсн. 126. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А" блокує взаємодію ТМЕ-альфа з рецепторами клітинної поверхні р5о5 і р75, або де А? блокує взаємодію ТМЕ-альфа з рецепторами клітинної поверхні р5о5 і р75.
Вар. здійсн. 127. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А! спричиняє лізис іп міго клітин, що експресують поверхневий ТМЕ, у присутності комплементу, або де А? спричиняє лізис іп мійго клітин, що експресують поверхневий ТМЕ, у присутності комплементу.
Вар. здійсн. 128. Сполука згідно з вар. здійсн. 111 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де розчинний рецептор р/75 ТМЕ являє собою етанерцепт.
Вар. здійсн. 129. Сполука згідно з вар. здійсн. 102 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де антитіло являє собою адалімумаб.
Вар. здійсн. 130. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101, де А" зв'язується з Ес-гамма- рецептором, або де А? зв'язується з Ес-гамма-рецептором.
Вар. здійсн. 131. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-101, де А! є активним в аналізі щодо трансмембранного ТМЕ-альфа із застосуванням репортера СКЕ та/або аналізі із застосуванням клітин
І 929, або де Аз? є активним в аналізі щодо гена-репортера СКЕ трансмембранного ТМЕ-альфа та/або в аналізі із застосуванням клітин І 929.
Вар. здійсн. 132. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1 або 102-131 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ПІ, де п становить 1-5, і А являє собою А!" або Аг.
Вар. здійсн. 133. Сполука згідно з вар. здійсн. 132 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІМ, де А являє собою
А! або д-,
Вар. здійсн. 134. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1 або 102-131 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці М, де п становить 1-5, і А являє собою А! або А-.
Вар. здійсн. 135. Сполука згідно з вар. здійсн. 134 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де п дорівнює 2 або 4.
Вар. здійсн. 136. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-135 або її фармацевтичну прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій.
Вар. здійсн. 137. Фармацевтична композиція, яка містить багато сполук згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-435 або фармацевтичну сіль або сольват кожної з них, де сполуки у фармацевтичній композиції містять в середньому від 1 до 10 5М-Ї-0 на А" або А?г, тобто п становить 1-10, від 2 до 6
ЗМА-І -О на А" або А?, від З до 4 5М-І -О на А! або Аг, приблизно 2 5М-Ї -О на А" або Аг, приблизно З
ЗМА-Ї -О на А" або А? або приблизно 4 5М-Ї -О0 на А" або А".
Вар. здійсн. 138. Спосіб здійснення лізису клітини, що експресує поверхневий ТМЕ-альфа, який передбачає приведення клітини у контакт зі сполукою згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-135 або фармацевтичною композицією згідно з вар. здійсн. 136 або 137.
Вар. здійсн. 139. Спосіб лікування аутоіїмунного захворювання у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення указаному пацієнту сполуки згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-135 або фармацевтичної композиції згідно з вар. здійсн. 136 або 137.
Вар. здійсн. 140. Спосіб згідно з вар. здійсн. 139, де вказане аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хворобу Крона у дорослих, хворобу Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт, бляшкоподібний псоріаз, гнійний гідраденіт, увеїт, хворобу Бехчета, спондилоартропатію або псоріаз.
Вар. здійсн. 141. Спосіб лікування захворювання або розладу, який характеризується підвищеним рівнем ТМЕ-альфа у синовіальній рідині, у пацієнта, який потребує цього, який передбачає введення указаному пацієнту сполуки згідно з будь-яким із вар. здійсн. 1-135 або фармацевтичної композиції згідно з вар. здійсн. 136 або 137.
Вар. здійсн. 142. Сполука, що характеризується формулою МІЇ, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де: К! вибраний із групи, що складається з водню та галогену; К2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; КЗ вибраний із групи, що складається з -СН2ОН, -
СНеЗН, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5СНоЕ, -БСНоСЕ:», гідрокси, -ОСН»СМ, -ОСНегСІ, -«ОСНоЕ, -ОСН», -«ОСНоСН», - он як 704 2 »ОН о
ІФ буре боку ло она
СН, сон. ва о. о і О-взе . Ддза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; ЕЕ? вибраний із групи, що складається з С.:-4алкілу та Сі-лалкокси; дз: вибраний із групи, що складається з водню, Сі-4залкілу, -СН2ОН і С:-4алкокси; за і де незалежно вибрані з водню та С:-залкілу; Х вибраний із групи, що складається з -(Свлавив)-, -О-, -5-, -5(-0)-, - 5(-0)2-, -МА»-, -СН2г5-, -СНгО-, -МЩ(Н)С(НВг)(Н85)-, -Н--С18Н9- і -БбЕС-; або Х відсутній; ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «С 2- та М-; кожний із Ба та КЕ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-лзалкілу; або 72 та Ех, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-б--ленний циклоалкіл; "с і В незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; ЕР вибраний із групи, що складається з водню та С.і-4алкілу; кожний із ба, бЬ, Дбс і дея незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, м галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; К"2 вибраний із групи, що складається рай з водню та Сі-4алкілу; В"? вибраний із групи, що складається з водню, -І-Н, -І-РО, о і о і-- о ; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; Ї являє собою лінкер; РО являє собою захисну групу; Б! вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; За та 85 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.-залкілу; Ба та ВИ» незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-залкілу, Сі--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 143. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕК? вибраний із групи, що складається з В7-1, ЩЇ7-2 і 7-3; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або б; і кожний із Б'ба та КЕ" незалежно вибраний із групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С:-валкілу.
Вар. здійсн. 144. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або 143 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою МІ.
Вар. здійсн. 145. Сполука згідно з вар. здійсн. 144 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою МІП1-а.
Вар. здійсн. 146. Сполука згідно з вар. здійсн. 144 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою МП1І-Б.
Вар. здійсн. 147. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або 143 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою ІЇХ.
Вар. здійсн. 148. Сполука згідно з вар. здійсн. 147 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою ІХ-а.
Вар. здійсн. 149. Сполука згідно з вар. здійсн. 147 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою ІХ-р.
Вар. здійсн. 150. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-149 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -- являє собою подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. 151. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-150 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕК! вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
Вар. здійсн. 152. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-151 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К:2 вибраний із групи, що складається з водню та фтору.
Вар. здійсн. 153. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-152 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНеСІ, -ЗСНеСІ, -
ЗСНЕеЕ і гідрокси.
Вар. здійсн. 154. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-152 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕКЗ вибраний із групи, що складається з: он як ло р »ОН о
ІФ я оре я а ло та сон. ва о, о і О-рдз .
Вза вибраний із групи, що складається з водню та метилу; ЕЗ2 вибраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, метокси, етокси, ізопропокси та ізобутокси; КЗ: вибраний із групи, що складається з водню, метилу, етилу, -СН»ОН, метокси, етокси та ізопропокси; 39 ії ВЗе незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу.
Вар. здійсн. 155. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-154 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЕ? і Ка незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу.
Вар. здійсн. 156. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-155 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 2 являє собою «СН-.
Вар. здійсн. 157. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-155 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де 2 являє собою -М-.
Вар. здійсн. 158. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-155 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Кг вибраний із групи, що складається з водню та метилу.
Вар. здійсн. 159. Сполука згідно з вар. здійсн. 158 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К"2 являє собою водень.
Вар. здійсн. 160. Сполука згідно з вар. здійсн. 158 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЩВ"2 являє собою метил.
Вар. здійсн. 161. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-160 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де:
Х вибраний із групи, що складається з -(Свлав)-, -О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -«СНег5- і -М(Н)СН(Ва)-;
Ї дорівнює 1; і 72 та В? незалежно вибрані з групи, що складається з водню та метилу; або В": та В», взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють З-ч-ленний циклоалкіл.
Вар. здійсн. 162. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -СНе-.
Вар. здійсн. 163. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х вибраний із групи, що складається з: я? - й щи їн " сне
Вар. здійсн. 164. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -О-.
Вар. здійсн. 165. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -5-.
Вар. здійсн. 166. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -СНего5-.
Вар. здійсн. 167. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х являє собою -М(Н)СН»е-.
Вар. здійсн. 168. Сполука згідно з вар. здійсн. 161 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Х вибраний із групи, що складається 3:
Ту У
Са сні.
Вар. здійсн. 169. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-168 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К/!"? являє собою водень.
Вар. здійсн. 170. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-169 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В? являє собою водень.
Вар. здійсн. 171. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-170 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕК?» вибраний із групи, що складається з водню, -СІ, -ОСНз і гідрокси.
Вар. здійсн. 172. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-171 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕК"! являє собою водень.
Вар. здійсн. 173. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-171 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ЕК"! являє собою метил.
Вар. здійсн. 174. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-173 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Ка вибраний із групи, що складається з водню та гідрокси.
Вар. здійсн. 175. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-174 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К/!"? являє собою водень.
Вар. здійсн. 176. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 143-175 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ВК? являє собою ВЕ 7-1.
Вар. здійсн. 177. Сполука згідно з вар. здійсн. 176 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К'ба та ЕК! незалежно являють собою необов'язково заміщений С -валкіл.
Вар. здійсн. 178. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 143-175 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЕ"? являє собою К "5-2, і РО являє собою ВОС.
Вар. здійсн. 179. Сполука згідно з вар. здійсн. 178 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де К'са та В незалежно являють собою необов'язково заміщений С-валкіл.
Вар. здійсн. 180. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. 143-175 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ВК? являє собою 7-3.
Вар. здійсн. 181. Сполука згідно з вар. здійсн. 180 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де т дорівнює 1 або 2, і кожний із Б'ба та Б'Є являє собою необов'язково заміщений С-- валкіл.
Вар. здійсн. 182. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці МІ.
Вар. здійсн. 183. Сполука згідно з вар. здійсн. 182 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з:
Е он он "в о. о: й Мне но, 2-2 но ї Ко кор: т 5 я Мн г о Ст й о о н у о С Н і о Е ,
Вар. здійсн. 184. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька із хімічних структур, представлених у таблиці
МІ, де А?» вибраний із групи, що складається з Н5-4, Д"»-5 і Д"Б-6.
Вар. здійсн. 185. Сполука згідно з вар. здійсн. 184 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В"? являє собою "5-4.
Вар. здійсн. 186. Сполука згідно з вар. здійсн. 184 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В"? являє собою 7-5,
Вар. здійсн. 187. Сполука згідно з вар. здійсн. 184 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В"? являє собою ІН7о-6.
Вар. здійсн. 188. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька із хімічних структур, представлених у таблиці
М, де В"? являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІХ.
Вар. здійсн. 189. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці Х.
Вар. здійсн. 190. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІ.
Вар. здійсн. 191. Сполука згідно з вар. здійсн. 190 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, вибрані з групи, що складається з: о он о он
Е но, че но, 2т0-, а ДО
Е ї то су о он зо с Й о с о он ; Ан |і Мне,
Вар. здійсн. 192. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці ХІ, де В? вибраний із групи, що складається з В-4, В"-5 і ІД"»-6.
Вар. здійсн. 193. Сполука згідно з вар. здійсн. 192 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де В"? являє собою "5-4.
Вар. здійсн. 194. Сполука згідно з вар. здійсн. 192 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А"? являє собою НЬ-5.
Вар. здійсн. 195. Сполука згідно з вар. здійсн. 192 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А"? являє собою НЬ-6.
Вар. здійсн. 196. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ХІ, де В? являє собою будь-яку зі структур, представлених у таблиці ІХ.
Вар. здійсн. 197. Сполука згідно з вар. здійсн. 142 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці ХІЇ.
Вар. здійсн. 198. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-197 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Б? являє собою водень, і фармацевтично прийнятний носій.
Вар. здійсн. 199. Спосіб лікування аутоїмунного або запального захворювання у пацієнта, який потребує цього, при цьому спосіб передбачає введення указаному пацієнту сполуки згідно з будь-яким із вар. здійсн. 142-197 або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, де КЕ"? являє собою водень, або фармацевтичної композиції згідно з вар. здійсн. 198.
Вар. здійсн. 200. Спосіб згідно з вар. здійсн. 199, де вказане аутоїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хворобу Крона у дорослих, хворобу Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт, бляшкоподібний псоріаз або гнійний гідраденіт.
Вар. здійсн. 201. Спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1і-с, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, де: А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; Ї являє собою лінкер; п становить 1-10; ії 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, при цьому спосіб включає: а) кон'югацію сполуки, що характеризується формулою Х, з білком, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; та Б) виділення сполуки, що характеризується формулою і-с, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату.
Вар. здійсн. 202. Спосіб згідно з вар. здійсн. 201, який додатково передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою Іс, з одержанням сполуки, що характеризується формулою 1- 9.
Вар. здійсн. 203. Спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1і-є, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, де: А" являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; І являє собою лінкер; В"2 вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; п становить 1-10; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, при цьому спосіб включає: а) кон'югацію сполуки, що характеризується формулою ХІ, з білюом, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; та Б) виділення сполуки, що характеризується формулою І1-е, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату.
Вар. здійсн. 204. Спосіб згідно з вар. здійсн. 203, який додатково передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою І1І-е, з одержанням сполуки, що характеризується формулою
І-ї.
Вар. здійсн. 205. Сполука згідно з вар. здійсн. 182, яка являє собою: он о но, т 5
Го Мн»
Ав або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Вар. здійсн. 206. Сполука згідно з вар. здійсн. 182, яка являє собою: он вро А но ел Сх
Ген МН»
КО або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Вар. здійсн. 207. Сполука згідно з вар. здійсн. 182, яка являє собою:
Е ь но о її Мне
СХ о І
Е або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Вар. здійсн. 208. Сполука згідно з вар. здійсн. 189, яка являє собою: о н с/х
М ме ОО, " о г в" ТХ хо о (кн) но С о або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват.
Вар. здійсн. 209. Сполука згідно з вар. здійсн. 132 або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку з хімічних структур, представлених у таблиці ІМ, де А являє собою
А! або А-.
В даному винаході також передбачені вар. здійсн. І - ХХХІ як конкретні варіанти здійснення.
Формули і таблиці, які згадуються в даних конкретних варіантах здійснення та які не показані у вар. здійсн. І - ХХХІЇ, викладені в описі вище.
Вар. здійсн. І. Сполука, що характеризується формулою І1-а, (ЗМ-І-О)2-А! І-а, де: А! являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; І являє собою лінкер; ОО являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або відсутній; п становить 1-10; і 5-М являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду.
Вар. здійсн. ІІ. Сполука, що характеризується формулою І-р, (ЗМ-І -О)п-А?г І-6 де А? являє собою білок; Ї являє собою лінкер; О являє собою гетеробіфункціональну групу або гетеротрифункціональну групу або О відсутній; п становить 1-10; і 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-т або формулою ІІ-р; А' вибраний із групи, що складається з водню та галогену; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2гОН, -СНоБ5Н, -СНеСІ, -БСНеСІ, -5СНеЕ, -5СНеСЕ:», он як лох ж» ОН гідрокси, -ОСН»СМ, -ОСНеСІ, -ОСНоЕ, -ОСНз, -ОСНоСН»з, -ЗСН»СМ, сон, во,
о
Колор й ов о-вз о і О-дзе - Дза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; ВЗ вибраний із групи, що складається з Сі-залкілу та Сі--алкокси; Ве: вибраний із групи, що складається з водню, Сі- 4алкілу, -СН2ОН і С:-галкокси; За і ДЗе незалежно вибрані з водню та С:-залкілу; кожний із Неба, Ве», дес, дея і дее незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-залкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; Х вибраний із групи, що складається з -(СВаВ»)-, -0- ; -5-, -8(-0)-, -5(-0)2-, -МА»-, -СН2г5-, -СНгО-, -(Н)ІС(вВе)(В85)-, -«СН-С89- і -БбЕС-; або Х відсутній; У? вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(В2)-; або У2 відсутній; Її дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СІ а- та -М-; кожний із Ва та В"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-алкілу; або Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6--ленний циклоалкіл; Не: ії ДЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-залкілу; А? вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; А" вибраний із групи, що складається з водню та Сі-4залкілу; Н8а та НЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-алкілу; ВР вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; Ва та В'"Є незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, С:-4залкілу, С:-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. ШІ. Сполука згідно з вар. здійсн. | або ІІ, де 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, що характеризується формулою ІІ-т; АВ' вибраний із групи, що складається з водню та галогену; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; ВЗ вибраний із групи, що складається з -СНгОН, -СНеЗН, -СНеСІ, -5СН2СІ, -5СН2Е, -ЗСНоСЕ:», гідрокси, -ОСНеСМ, - он я лох р» ОН
Тл й вир болоуув
ОСНоСІ, -ОСНоЕ, -ОСНзі, -ОСНоСНз, -5СНСМ, сон, ща 0, о і
Ко. Ю р-о-кза
О-дзе - Дза вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; ВЗ» вибраний із групи, що складається з С:-4залкілу та Сі--алкокси; Не вибраний із групи, що складається з водню, С:-4алкілу, -
СНОН і С.і-лалкокси; ВЗ ії дзе незалежно вибрані з водню та С.і-4-алкілу; кожний із Неба, ес, ДеЯ та дее незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-4алкілу, С:.«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; Х вибраний із групи, що складається з -(СВав»)-, -О-, -5-, - 8(-0)-, -8(-0)2-, -МА»-, -СНгв5-, -СНгО-, -М(Н)С(На)(ВВЬ)-, -СН-СН- ії -беС-; або Х відсутній; У? вибраний із групи, що складається з -О-, -5- і -М(В"2)-; або У? відсутній; Її дорівнює 1 або 2; 7 являє собою «СН-; кожний із Ва та В"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; або Ва та ВЗ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-ч-ленний циклоалкіл; Дис ії В'Я незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; В? вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; Н"2 вибраний із групи, що складається з водню та С- 4алкілу; На та ВВь незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу; В"! вибраний із групи, що складається з водню та С:-алкілу; НЄ вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-4алкілу, Сі-«галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. ІМ. Сполука згідно з вар. здійсн. І або Ш, де -- являє собою подвійний зв'язок; В" вибраний із групи, що складається з водню та фтору; КЕ? вибраний із групи, що складається з водню та фтору; ЕЗ вибраний із групи, що складається з -СН2ОН, -СНеСІ, -«ЗСНеСІ, -ЗСНЕ і ра ло т
О-дзе . Ддза | зе незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу; Коба,
Вес, де і дб являють собою водень; Х вибраний із групи, що складається з -СНе-, -О-, -5-, -5(-0)-, - 8(-0)2-, -«СН2г5- і -Н)СН»-; У? являє собою -М(Н)-; 7 являє собою «СН-; В"! являє собою водень; і Б" являє собою водень.
Вар. здійсн. М. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. | - ІМ, де Ї являє собою лінкер, який передбачає дипептид.
Вар. здійсн. МІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. | - М, де ОО являє собою гетеробіфункціональну групу, вибрану з групи, що складається з 0-3 і 0-4, і т дорівнює 1, 2, З або 4.
Вар. здійсн. МІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. І - МІ, де -Ї-0- являє собою І 0-7; т дорівнює 2 або 3; і ба та В» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.і-лалкілу.
Вар. здійсн. МІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. І-МІЇ, де п становить 2-5.
Вар. здійсн. ІХ. Сполука згідно з вар. здійсн. І або Ії, де БМ являє собою одновалентний радикал на основі глюкокортикостероїду, який являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці ЇЇ.
Вар. здійсн. Х. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. І або Ш - ЇХ, де А" являє собою (і) антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, які зв'язуються з людським ТМЕ-альфа, або (ії) розчинний рецептор ТМЕ.
Вар. здійсн. ХІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. І або І - Х, де А! вибраний із групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
Вар. здійсн. ХІЇ. Сполука згідно з вар. здійсн. І, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці ІІ, де п становить 1-5; А являє собою А"; та А" вибраний із групи, що складається з адалімумабу, інфліксимабу, цертолізумабу пеголу, афелімомабу, нерелімомабу, озоралізумабу, плакулумабу та голімумабу.
Вар. здійсн. ХІЇ. Сполука згідно з вар. здійсн. Ії, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці І, де п становить 1-5; А являє собою Аг; та А? вибраний із групи, що складається з антитіла, його антигензв'язувального фрагмента або білка, який являє собою розчинний рецептор.
Вар. здійсн. ХІМ. Сполука, вибрана з групи, що складається з:
В;
М ве З СО. є "
А. ай ? З 85
Н но сон о Сни) м о п чо "СВ
ЛАДУ»
АВ Н н ДЕ н Он сон
Ме о ее й СКД дю
АщВ Н Н ЕН Он сон 97
В;
М а 3 ОО. "
А ай ? З 5
Н но сон о нн) м о п
Е
А о
ХА во
А: Метки с С он о
Н НЕ Н сон
Е
А о
ЗО
"Ор, ме фею у сон м де п становить 1-5, і А являє собою антитіло, що містить послідовності важкого та легкого ланцюгів відповідно під ФЕО ІЮ МО:66б та 5ЕО ІЮ МО:73.
Вар. здійсн. ХМ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, вибрана з групи, що складається з: х о сон о Сен) "оф о вх
М о
А «-0 но З 5 2 н сон о нн) но фі о
СЕ
Я Ся ев
А ру й " н н о Е н он сон
ДЕ ши ХЕ т , о . й рр идиа о н Ну ЕЕ Н он сон
Е
А о зо о о «ХЕ он 4 о м сон м
Е
А о
ЗО о о о он 2 о м сон м
Вар. здійсн. ХМІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Структура
В;
М
6 З ОО. ї
А ай 7 З 95 4
Н но сон о Сни) н о
Вар. здійсн. ХМІІ.Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Структура х
М а З ОО. "
А ен 7 З (ден 2
Н но сон о Сен)
А і)
Вар. здійсн. ХМІІІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Структура о
КИ о
АВ Н н ДЕ н Он сон
Вар. здійсн. ХІХ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Структура о 9 еунео дод" 7 2
КИ, о
А Н н ДЕ н Он сон
Вар. здійсн. ХХ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Структура
Е о г
Ов 4 й ве ей, оо ще сон
Вар. здійсн. ХХІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХІМ, де сполука являє собою:
Е
А о ге о он 2
А етери З С он й сон п
Вар. здійсн. ХХІІ. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким із вар. здійсн. - ХХІ ії фармацевтично прийнятний носій.
Вар. здійсн. ХХІ. Спосіб лікування аутоімунного захворювання у пацієнта, який потребує цього, що передбачає введення указаному пацієнту сполуки згідно з будь-яким із вар. здійсн. І - ХХІ або фармацевтичної композиції згідно з вар. здійсн. ХХІЇ, де необов'язково вказане автоіїмунне захворювання являє собою ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хворобу Крона у дорослих, хворобу Крона у дітей, неспецифічний виразковий коліт, бляшкоподібний псоріаз, гнійний гідраденіт, увеїт, хворобу Бехчета, спондилоартропатію або псоріаз.
Вар. здійсн. ХХІМ. Сполука, що характеризується формулою МІ, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де Е" вибраний із групи, що складається з водню та галогену; В? вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси; ВЗ вибраний із групи, що складається з -СНоОН, -
СНоЗН, -СНеСІ, -8СНегСІ, -5СНеЕ, -5СНеоСЕ», -СНгО5Б(-О)2ОН, гідрокси, -ОСНеСМ, -ОСНеСІ, -ОСНЬБЕ, - он як 7042 »ОН о
ІФ Клвкреу Блог рес оон
Осн, -ОСНЬСНз, -5СНеСМ, сон, вв о, о і О-дзе о Дза вибраний із групи, що складається з водню та С.і-залкілу; 2» вибраний із групи, що складається з С.- 4алкілу та Сі-далкокси; 23: вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу, -СН2гОН, С: -4алкокси, -СНа(аміно) та -СНаСН»С(-О)ОВЗ; Ідза і КЗе незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.- 4алкілу; ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та Сі-алкілу; Х вибраний із групи, що складається з -(Срвадев)-, -0-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МА»З-, -СНег5-, -СНгО-, -М(Н)С(НВа)(ВВБ)-, - б-СІВ-, -бЕС-, -М(Н5)С(-О0)- та -0С(-0)-; або Х відсутній; Її дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ "а- та -М-; кожний із К72 та ЕЕ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; або 72 та ЕХ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6-ч-ленний циклоалкіл; Бе і ВЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С.і-залкілу; Б? вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; кожний із Кба, Ве», бе і ря незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С.-залкілу, галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; К72 вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; 2? вибраний із о о
Ї Х 5--М р-н групи, що складається з водню, -І -Н, -І-РО, о і о ; або 72 та ЕЕ", взяті разом з о і-В атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють о або Ва та КЕ", взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють нітрогрупу (-МО»); т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; Ї являє собою лінкер; РО являє собою захисну групу; ЕЕ"! вибраний із групи, що складається з водню та С.-залкілу; Ка та К8» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-алкілу; В'а та КИ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, С:-4залкілу, Сі--галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. ХХУ. Сполука, що характеризується формулою МІІ-А або формулою МІІ-В, ошова 0 ж. хо Ву Вт схов 0 Дж. хо СВ діт но о ов та но, о о ча 00; риль Вб оОодбе в (о ль ве те МІІ-А або те МІ-В, або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де:
В' вибраний із групи, що складається з водню та галогену;
В: вибраний із групи, що складається з водню, галогену та гідрокси;
ВЗ вибраний із групи, що складається з -СН2гОН, -СНо5Н, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5СН»Е, -БСНоСЕ:», - он лок рт ОН о
СснНгОоБВ(-О2ОН, гідрокси, -ОСН»гСМ, -ОСНеСІ, -ОСНЬЕ, -ОСНз, -ОСНоСН», -5СНеСМ, сон,
Ж. 0. 0. В» йо. ве ло ма Ж Зши мій в-о-в3а віза о , о і О-дзе :
ВзЗа вибраний із групи, що складається з водню та С:-4алкілу;
ВЗЬ вибраний із групи, що складається з С.і-4алкілу та Сі-4алкокси;
Вс вибраний із групи, що складається з водню, С:-залкілу, -СН2ОН, С:-4алкокси, -СНа(аміно) та -
СснсНно-ООВ; дза і дзе незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С:-залкілу;
ВЗ вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; Х вибраний із групи, що складається з -«бнадев)-, -0О-, -5-, -5(-0)-, -5(-0)2-, -МА»-, -СНег5-, -СНгО-, -МЩ(Н)С(вНЗа)(ВВ5)-, -СН-С1НяЯ-, -бЕС-, -
М(В8»)С(-0)- та -0С(-0)-; або
Х відсутній;
Ї дорівнює 1 або 2; 7 вибраний із групи, що складається з «СВ а- та -М-; кожний із ФД"72 та АВ"? незалежно вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу; або
Ва та В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-6б-членний циклоалкіл;
Де: ії ДЯ незалежно вибрані з групи, що складається з водню та С':-залкілу;
В? вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; кожний із Вба, Де і Дбе незалежно вибраний із групи, що складається з водню, галогену, С:-4алкілу, галогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси;
В": вибраний із групи, що складається з водню та Сі-залкілу; о о
Ї У 5--4 1 р-н
А?» вибраний із групи, що складається з водню, -І -Н, -І -РО, о і о ;або
ДВ": та А", взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють: о ще о; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Ї являє собою лінкер;
Ра являє собою захисну групу;
В?! вибраний із групи, що складається з водню та С:-залкілу;
Два та ВВ» незалежно вибрані з групи, що складається з водню та Сі-залкілу;
В"ла та В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, галогену, Сі-4алкілу, Сч1- агалогеналкілу, ціано, гідрокси, тіолу, аміно, алкілтіо та алкокси; і -- являє собою одинарний або подвійний зв'язок.
Вар. здійсн. ХХМІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІМ або ХХМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЕ? вибраний із групи, що складається з Е7-1, В-2 і 7-3; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або б; і кожний із Б'ба та В'сЬ незалежно вибраний із групи, що складається з водню та необов'язково заміщеного С.-валкілу.
Вар. здійсн. ХХМІІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІМ або ХХМІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, що характеризується формулою МІІІ-а.
Вар. здійсн. ХХМІІІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. ХХІМ - ХХМІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де -- являє собою подвійний зв'язок; К' вибраний із групи, що складається з водню та фтору; В: вибраний із групи, що складається з водню та фтору; ЕЗ вибраний із о ло о ни групи, що складається з -СН2гОН, -СНеСІ, -5СНеСІ, -5ЄСНЕ і О-дзе . Ддза | дзе незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу та етилу; 7 являє собою -СІН-; ба, Веб, ІДбс і ря являють собою водень; 72 являє собою водень; Х вибраний із групи, що складається з -СНе-, -О-, -5-, -5(-0)-, - 5(-0)2-, -СНе5- і -(Н)СНе-; В?! являє собою водень; і КЕ"? являє собою водень.
Вар. здійсн. ХХІХ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. ХХІМ - ХХМІЇІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де А? являє собою водень.
Вар. здійсн. ХХХ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. ХХІМ - ХХМІЇІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ВК? являє собою ВЕ 7-1.
Вар. здійсн. ХХХІ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. ХХІМ - ХХМІЇІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де ВЕ? являє собою В "2-2, і РО являє собою ВОС.
Вар. здійсн. ХХХІЇ. Сполука згідно з будь-яким із вар. здійсн. ХХІМ - ХХМІЇІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, де КЕ"? являє собою К"5-3.
Вар. здійсн. ХХХІЇІЇ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІХ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці МІ.
Вар. здійсн. ХХХІМ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІХ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку зі сполук, представлених у таблиці МІ.
Вар. здійсн. ХХХУ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХХІ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою: он з но та оон
Сл о
Вар. здійсн. ХХХМІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці МІ, де В? вибраний із групи, що складається з В"»-4, ІД"»-5 і ВБ-6.
Вар. здійсн. ХХХМІІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХІМ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою будь-яку одну або декілька зі сполук, представлених у таблиці Х.
Вар. здійсн. ХХХМІІ. Сполука згідно з вар. здійсн. ХХХМІЇ або її фармацевтично прийнятні сіль або сольват, яка являє собою: о н
М о Д-т 5 Ко
М З 95 фа но Ї Сн но С о.
Вар. здійсн. ХХХІХ. Спосіб одержання сполуки, що характеризується формулою 1-є, о 00 8--А о майно п дя о
І-є, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату, де А являє собою А" або Аг; А' являє собою білок, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа; А? являє собою білок; | являє собою лінкер; На вибраний із групи, що складається з водню та С:-4-алкілу; п становить 1-10; т дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, при цьому спосіб включає: а) кон'югацію сполуки, що характеризується формулою ХІ, о 9 з вм-і-н й вд? о ХІ, з білком, що пригнічує активність фактора некрозу пухлин (ТМЕ) альфа, або з білком і р) виділення сполуки, що характеризується формулою 1-є, або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату.
Вар. здійсн. ХІ. Спосіб згідно з вар. здійсн. ХХХІМ, який додатково передбачає здійснення гідролізу сполуки, що характеризується формулою І1І-е, з одержанням сполуки, що характеризується формулою
І-ї, о Мих мас ютно С / п дта 2 І або її фармацевтично прийнятних солі або сольвату.
Вар. здійсн. ХІІ. Сполука, яка являє собою: о н пбоо о З Я - -ро й - 5 то
А--8 М бо сон мо о 4 де А являє собою адалімумаб.
Вар. здійсн. ХІІІ. Композиція, яка містить сполуку згідно з вар. здійсн. ХІІ.
Варіанти здійснення даного винаходу можуть бути додатково визначені за допомогою посилання на наступні необмежувальні приклади, які докладно описують одержання певних антитіл за даним винаходом та способи застосування антитіл за даним винаходом. Спеціалістам в даній галузі техніки буде очевидно, що без відхилення від обсягу даного винаходу на практиці може бути реалізовано багато модифікацій, як матеріалів, так і способів.
Приклади
Зрозуміло, що описані у даному документі приклади та варіанти здійснення призначені лише для ілюстративних цілей, і з урахуванням цього фахівці в даній галузі зможуть припустити різні модифікації або зміни, які будуть знаходитись у межах суті та сфери дії даного винаходу.
Аналітичні способи синтезу сполук та визначення характеристик
Аналітичні дані включені в процедури, наведені нижче, в ілюстрації загальних процедур або в таблиці прикладів. Якщо інше не вказано, то всі дані "Н ії 30 ЯМР одержували на приладі Маїап
Мегсигу Різ, 400 МГц, або ВгиКег АМІ, 300 МГц; хімічні зсуви вказані в частинах на мільйон (ррт).
Аналітичні дані НРІ С або докладно описано в експериментальній частині, або згадано у таблиці умов
Ї С/М5 і НРІ С із застосуванням способу, передбаченого в Таблиця 7.
Таблиця 7
Перелік способів І С/М5 та С/М5
Градієнт становив 10-10095 В за 3,4 хв. з утримуванням при 10095 В протягом 0,45 хв., 1000-1095 В за 0,01 хв., і потім утримували при 1095 В протягом 0,65 хв. (витрата 0,8 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,037595 трифтороцтової кислоти у воді, рухома фаза В являла собою 0,01895 ТЕА у МесМ. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку І ипа-С18, 2,0 х 50 мм, Рпепотепех (частинки по 5 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САБ) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕІ 50), а також позитивну електророзпилювальну іонізацію (М5).
Градієнт становив 1-9095 В за 3,4 хв., 90-10095 В за 0,45 хв., 100-195 В за 0,01 хв., і потім утримували при 195 В протягом 0,65 хв. (витрата 0,8 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,037595 СЕзСО»Н у воді, рухома фаза В являла собою 0,01895 СЕЗСО»Н у
СНЗіСМ. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку І ипа-
С18, 2,0 х 50 мм, Рпепотепех (частинки по 5 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САБ) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕГ 50), а також позитивну електророзпилювальну іонізацію (М5).
Градієнт становив 10-10095 В за 3,4 хв. з утримуванням при 10095 В протягом 0,45 хв., 1000-1095 В за 0,01 хв., і потім утримували при 1095 В протягом 0,65 хв. (витрата 0,8 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,037595 СЕзСО»Н у воді, рухома фаза В являла с собою 0,01895 СЕзЗСО2Н у СНІСМ. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку І ипа-С18, 2,0 х 50 мм, Рпепотепех (частинки по 5 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (СА) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕІ 50), а також позитивну електророзпилювальну іонізацію (М5).
СІК неті НЕ ненні сс ИН утримуванням при 9595 В протягом 1,3 хв., назад до 595 В протягом 0,01 хв. (витрата 2,3 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,0195 ТЕА у воді, і рухома фаза В являла собою 0,0195 ТРА в МесмМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку ХВгідде С18 (4,6 х 50 мм, частинки по 3,5 мкм).
Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САО) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕІ 50), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
Градієнт становив від 595 В до 9595 В за 1,5 хв., потім з утримуванням при 9595 В протягом 1,5 хв., назад до 595 В за 0,01 хв. (витрата 2,3 мл/хв.).
Рухома фаза А являла собою 10 мМ МНАНСсоО: у воді, і рухома фаза В являла собою месн ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку ХВгідде С18 (4,6 х 50 мм, частинки по 3,5 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (СА) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕІ 50), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
Рухома фаза: А: вода (0,0195 ТЕА); В: МесМм (0,0195 ТЕА). Градієнт: зростання В від 590
Е до 95965 В за 1,2 хв., 9595 В протягом 1,3 хв., назад до 595 В за 0,01 хв. за витрати 2,0 мл/хв. Колонка: З!пРїге С18 (4,6 х 50 мм, 3,5 ом). Температура колонки: 50 "С.
Детектування: УФ (214, 254 нм) і М5 (ЕІ, позит. режим, 110-1000 а. о. м.).
Градієнт становив 595 В за 0,1 хв. і досягав 9595 В протягом 1,0 хв., потім з утримуванням при 9595 В протягом 0,9 хв., назад до 595 В протягом 0,01 хв. (витрата 3,0 мл/хв.). Рухома фаза А являла собою 0,0595 ТЕА у воді, і рухома фаза В являла собою 0,0595 ТРА в МесмМ ступеня чистоти для НРІ С. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку для швидкого розділення 2ограх 58-С18 Варіа
Кезоїшіоп НТ (4,6 х 30 мм, частинки по 1,8 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САС) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕГ 50), а також позитивну/негативну електророзпилювальну іонізацію.
Рухома фаза: А: вода (0,195 ТЕА); В: МесСМ (0,195 ТЕА). Градієнт: зростання В від 595 до п 9595 В за 1,3 хв., 9595 В протягом 1,5 хв., назад до 595 В за 0,01 хв. за витрати 2 мл/хв.
Колонка: З!йпРіге С18 (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм). Температура колонки: 50 "б.
Рухома фаза: А: вода (0,0195 ТЕА); В: МеСМ (0,0195 ТЕА). Градієнт: 595 В протягом 0,2 хв., зростання до 9595 В за 1,5 хв., 9595 В протягом 1,5 хв., назад до 595 В за 0,01 хв., за витрати 2 мл/хв. Колонка: З!ипРіге С18 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм). Температура колонки: 76.
Рухома фаза: А: вода (0,0595 ТЕА); В: МесМ (0,0595 ТЕА). Градієнт: зростання від 595 до . 10095 В за 1,3 хв. за витрати 2 мл/хв. Колонка: З!ипРїіге С18 (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм).
І Детектування: УФ (214, 254 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 110-1000 а. о. м.). Температура колонки: 50 76.
Рухома фаза: А: вода (10 мМ МНАНСО:»); В: месм. Градієнт: зростання від 595 до 9595 В
К за 1,5 хв. за витрати 1,8 мл/хв. Колонка: ХВгідде С18 (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм). Температура колонки: 50 76.
Рухома фаза: А: вода (10 мМ МНАНСсО:»); В: Ммесм. Градієнт: зростання від 1095 до 9595 В за 1,5 хв. за витрати 1,8 мл/хв. Колонка: Хбгідде С18(2) (4,6 х 50 мм, 3,5 мкм).
Температура колонки: 50 С
Детектування: УФ (214, 254 нм) і М5 (Е5І, позит. режим, 103-800 а. о. м.).
Рухома фаза: А: вода (0,0195 ТЕА), В: МесСМ (0,0195 ТЕА). 595 В зростання до 9595 В за т 1,2 хв, 9595 В протягом 1,3 хв, назад до 595 В за 0,01хв. Витрата: 2,0 мл/хв. Колонка: зЗипгїге С18, 4,6750 мм, 3,50м. Температура колонки: 50 "С. Детектування: УФ (214, 4 нм) і М5 (ЕІ, позит. режим, 110-1000 а. о. м.).
Градієнт становив 10-1009о5 В за 3,4 хв. з утримуванням при 10095 В за 0,45 хв., 100-1095
В за 0,01 хв., і потім утримували при 1095 В протягом 0,65 хв. (витрата 0,8 мл/хв.).
Рухома фаза А являла собою 0,037595 ТЕА у воді. Рухома фаза В являла собою 0,018905 п ТЕА у СНІСМ. Колонка, яку використовували для хроматографії, являла собою колонку
Ї ипа-С18, Рпепотепех (2,0 х 50 мм, частинки по 5 мкм). Способи детектування являють собою детектування за допомогою діодної матриці (САБ) і випарного детектора світлорозсіювання (ЕГ 50), а також позитивну електророзпилювальну іонізацію (М5).
Застосовували градієнт 5-10095 МесмМ (А) і 10 мМ ацетату амонію у воді (В) за витрати 1,5 мл/хв. (0-0,05 хв. 5905 А, 0,05-1,2 хв. 5-10095 А, 1,2-1,4 хв. 100965 А, 1,4-1,5 хв. 100-595
А, післястартове відстрочення 0,25 хв.). т ПЕШТИИн ак нт нн ти Лв ВІР градієнт МеСМ (А) та 10 мМ ацетату амонію у воді (В) за витрати 50 мл/хв. (0-0,5 хв. 590 не вно шов градієнт 100-0595 А). Лінійний градієнт вказано у процедурі синтезу сполуки.
ЩО Застосовували градієнт 5-10095 МесмМ (А) і 0,195 ТРА у воді (В) за витрати 1,5 мл/хв. (0-
Г 0,05 хв. 595 А, 0,05-1,2 хв. 5-10095 А, 1,2-1,4 хв. 10095 А, 1,4-1,5 хв. 100-595 А, післястартове відстрочення 0,25 хв.).
Аналітичну ОРІ С-М5 проводили на системах мас-спектрометра Умаїег5 5ОЮ і Асдийу
ОРГС, що працюють під контролем програмного забезпечення Мабв5і упх 4.1 і Орепіупх 4.1. Мас-спектрометр ОО експлуатували в умовах позитивної іонізації АРСІ.
Застосовували колонку Умаїег5 ВЕН С8, 1,7 мкм (2,1 мм х 30 мм) за температури 55 "С.
Застосовували градієнт 10-10095 ацетонітрилу (А) і 10 мМ ацетату амонію у воді (В) за витрати 1,0 мл/хв. (0-0,1 хв. 10905 А, 0,1-1,1 хв. 10-10095 А, 1,1-1,3 хв. 100905 А, 1,3-1,4 хв. 1100-1095 А).
Абревіатури, що застосовуються у прикладах, є наступними. хроматографія підкладці
МБО |Диметилсульфоксид |ЯМР (Ядерний магнітнийрезонанс./-/://ЗО
Хроматограма за виділеним світлорозсіювання з Тмееп 20 екв. |Еквівалент/////////////// |ЇРЕ | Петролейнийетер/:/ 2 Ї
БЕЮАсС (|Етилацетат/////Ї7771111111111Ї111111111111111111111111111 9- кмос Флуореніпметилоканароснії М 0 бберенафна 1- но ве тео жання
НАТО 1Н-1,2,3-триазоло!|4,5- ТВ5-СЇІ Трет-бутилхлордиметилсилан
БІпіридиній-3-оксиду гексафторфосфат теєв дет нни (ло ежеюнетнннтни
НЕРЕ5 піперазинетансульфонова |ТІ!С Тонкошарова хроматографія кислота
Приклад 1. Синтез (25,ба5,60Н8,75,8а5,80655108,1т1ай,12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофенокси)феніл)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил(4-(4-формілфенокси)феніл)карбамату он (, во; дл - -
Вос.. Е Вос. сно
Н Н
До розчину трет-бутил(4-гідроксифеніл)карбамату (10 г, 47,8 ммоль) і 4-фторбензальдегіду (11,86 г, 96 ммоль) у М,М-диметилформаміді (100 мл) додавали карбонат калію (39,6 г, 287 ммоль). Суміш перемішували за 9022 протягом 5 годин. Готували, як описано вище, один додатковий флакон. Дві реакційні суміші повністю об'єднували і розводили за допомогою ЮСМ (300 мл), потім екстрагували водою (3 Х 100 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл) і висушували над
Маг5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (елюювали за допомогою РЕ: ЕТОАс - від 30:11 до 5:1) з одержанням цільової сполуки (20 г, 63,8 ммоль, вихід 66,795) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400МНІ, ЮОМ50-ав) 5 9,91 (в, 1Н), 9,45 (5, 1Н), 7,90 (й, 9-8,6 Гц, 2Н), 7,54 (а, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,11 - 7,02 (т, 4Н), 1,48 (5, 9Н).
Стадія 2. Синтез (25,6а5,6БК,75,в8а5,8655,108,11аВ,12а5,12655)-10-(4-(4-амінофенокси)феніл)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-41И1,3|діоксол-4-ону
Е Е
А о А о с В 9 н. З 9 зе ес х
М сно ес он на а он о р он о он
Забезпечували перемішування суспензії (65,85,9К,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор- 11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-
ЗН-циклопента(а|фенантрен-З3-ону (4,5 г, 10,91 ммоль) і сульфату магнію (6,57 г, 54,6 ммоль) у МесМ (100 мл) за 2090 протягом 1 години. Однією порцією додавали розчин трет-бутил(4-(4- формілфенокси)феніл)карбамату (3,42 г, 10,91 ммоль) у МесСМ (100 мл). За допомогою шприца по краплях додавали трифторметансульфонову кислоту (4,84 мл, 54,6 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру 25 "С із застосуванням льодяної бані. Після завершення додавання суміш перемішували за 202 протягом 2 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Усі чотири реакційні суміші об'єднували і фільтрували, фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням залишка, який очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням цільової сполуки (7,5 г, 12,34 ммоль, вихід 28,895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І! СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) В, 2,21 хв.; М5 маса/заряд - 608,3 (МАН); "Н ЯМР (400МНЯ, ОМ50О-ав) б 7,36 (а, 9-86 Гц, 2Н), 7,27 (й, 9у10,1 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,75 (а, 9-86 Гц, 2Н), 6,58 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 6,29 (аа, У-1,3, 10,1
Гу, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,76 - 5,65 (т, 1Н), 5,62 - 5,57 (т, 1Н), 5,54 (0, 9-31 Гц, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 5,12 (ї, 9-5,8 Гц, 1Н), 5,00 (5, 2Н), 4,94 (а, 9-4,9 Гц, 1Н), 4,53 (ай, У-6,4, 19,4 Гц, 1Н), 4,26 - 4,14 (т, 2Н), 2,72 - 2,58 (т, 1Н), 2,34 - 2,17 (т, 2Н), 2,04 (а, 9-13,7 Гц, 1Н), 1,77 - 1,62 (т, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 0,86 (5, ЗН).
Спосіб Ргер-НРІС: Прибор: система напівпрепаративної НРІС Сіїєоп 281, рухома фаза: А:
СЕЗСО»Н/Н2О - 0,07595 об./06; В: СНЗОН; колонка: І па С18, 250750 мм"10 мкм, Рнпепотепех; витрата: 80 мл/хв.; довжина хвилі спостереження: 220 8 254 нм.
Час | 000 | 200 | гол | 202 | 302 | 303 | з15
Приклад 2. Синтез (25,6а5,60БК,75,8а5,8655,105,11анк,12а5,12р5)-10-(4-(3-амінобензил)феніл)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-41И1,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез 4-(бромметил)бензальдегіду
Мо оно -- -
Вг Вг
Діізобутилалюмінію гідрид (153 мл, 153 ммоль, 1 М у толуолі) додавали по краплях до розчину 4- (бромметил)бензонітрилу (20 г, 102 ммоль), що має температуру 0 "С, у толуолі (400 мл) протягом 1 години. Готували, як описано вище, два додаткові флакони. Всі три реакційні суміші об'єднували. До змішаного розчину додавали 1095 водну НОЇ (1,5 л). Суміш екстрагували за допомогою ОЮОСМ (3 Х 500 мл). Органічний шар висушували над Маг250».5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою
РЕ/ЕЮАс - 10/1) з одержанням цільової сполуки (50 г, вихід 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МН2, хлороформ-а) б 10,02 (5, 1Н), 7,91 - 7,82 (т, 2Н), 7,56 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,55 - 4,45 (т, 2Н).
Стадія 2. Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну
Вг о )
МН» Нм
До розчину 3-броманіліну (40 г, 233 ммоль) в 1,4-діоксані (480 мл) додавали 4,4,4"4,5,5,5,5'- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (94 г, 372 ммоль), ацетат калію (45,6 г, 465 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл (Х-рпов5) (8,07 Г, 13,95 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (8,52 г, 9,30 ммоль). Потім суміш нагрівали за 80 "С протягом 4 годин в атмосфері азоту. Готували, як описано вище, інший додатковий флакон. Дві реакційні суміші об'єднували, концентрували і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювали за допомогою РЕ/ЕТОАс - 10/1) з одержанням цільової сполуки (60 г, вихід 55,495) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (400МН2, хлороформ-а) б 7,23 - 7,13 (т, ЗН), 6,80 (й, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,82 - 3,38 (т, 2Н), 1,34 (5, 12Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)укарбамату о о / В (0-5 "ат у. оо
НОМ НМ,
Вос 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін (30 г, 137 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (38,9 г, 178 ммоль) змішували у толуолі (600 мл) за 100 "С протягом 24 годин. Готували, як описано вище, інший додатковий флакон. Дві реакційні суміші об'єднували. Суміш коричневого кольору випарювали, розчиняли в ЕІЮАс (1,5 л), промивали 0,1 н. НОСІЇ (З Х 2 л) і сольовим розчином (3 л), висушували над Маг2505, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням указаної у заголовку сполуки (50 г, вихід 5795) у вигляді твердої речовини червоного кольору. "Н ЯМР (400МН?, хлороформ-а) 627,63 (Бг. 5., 2Н), 7,48 (а, 97,1 Гу, 1Н), 7,37 - 7,28 (т, 1Н), 1,52 (5, 9Н), 1,34 (5, 12Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил(3-(4-формілбензил)феніл)укарбамату о 7-5 онс М
Вг
НМ, онс
Вос
Суміш 4-(бромметил)бензальдегіду (24,94 Г, 125 ММОЛЬ), комплексу 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію(І!) з ОСМ (13,75 г, 18,80 ммоль), трет-бутил(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)карбамату (20 г, 62,7 ммоль) і карбонату калію (43,3 г, 313 ммоль) у тетрагідрофурані (400 мл) нагрівали до 80 "С протягом 12 годин. Готували, як описано вище, інший додатковий флакон. Дві реакційні суміші об'єднували. Реакційну суміш розводили водою (500 мл). Водний шар екстрагували за допомогою ЕІАс (3 х 500 мл). Органічний шар висушували над
Маг5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою РЕ/ЕЮАс - 10/1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (15 г, вихід 38,495) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МНІ, хлороформ-а) б 9,95 (5, 1Н), 7,78 (а, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,27 - 7,13 (т, ЗН), 6,82 (а, 9-71 Гу, 1Н), 6,47 (Бу. 5., 1Н), 4,00 (5, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
Стадія 5. Синтез (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2- гідроксиацетил)-10,13-диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН- циклопента(а|фенантрен-3-ону он он о о но со. но кон
Хв ФО о - о ї
Е Е
(25,ба5,6БА,75,ва5,805,11аН,12а5,12065)-2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)- ба,ва,10,10-тетраметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-4Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2- 41И1,З|діоксол-4-он (20 г, 44,2 ммоль) суспендували у 4095 водній НВЕ». (440 мл) і суміш перемішували за 25 "С протягом 48 годин. Після завершення реакції додавали 2 л НО і збирали тверду речовину за допомогою фільтрації з одержанням твердої речовини білого кольору. Дану тверду речовину промивали за допомогою Нео (1 л) і потім МеОнН (200 мл) з одержанням указаної у заголовку сполуки (11 г, вихід 60,395) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МН7, ОМ5О-аб6) б 7,25 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,28 (а, 9У-101 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,73 - 5,50 (т, 1Н), 5,39 (Бу. 5., 1Н), 4,85 - 4,60 (т, 2Н), 4,50 (а, 9У-19,4 Гу, 1Н), 4,20 - 4,04 (т, 2Н), 2,46 - 2,06 (т, 6Н), 1,87 - 1,75 (т, 1Н), 1,56 - 1,30 (т, 6Н), 0,83 (5, ЗН).
Стадія 6. Синтез (25,6ба5,6Б8,75,6а5,8065,105,11аН,12а5,1265)-10-(4-(3-амінобензил)феніл)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,1212а12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону он он
Я ву но он М он сор
Сн уон - Вос /, Го МН
Ж ою ля о х о т
Е Е
Забезпечували перемішування суспензії (65,85,9К,105,115,135,145,16К,175)-6,9-дифтор- 11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-
ЗН-циклопента(а|фенантрен-3-ону (4,4 г, 10,67 ммоль) і сульфату магнію (6,42 г, 53,3 ммоль) у МесМ (100 мл) за 20"С протягом 1 години. Однією порцією додавали розчин трет-бутил(3-(4- формілбензил)феніл)карбамату (3,65 г, 11,74 ммоль) в МесмМ (100 мл). Трифторметансульфонову кислоту додавали по краплях (9,01 мл, 53,3 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 25 "С із застосуванням льодяної бані. Після завершення додавання суміш перемішували за
С протягом 2 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Всі чотири реакційні суміші об'єднували. Змішаний розчин концентрували і залишок очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (4,5 г, вихід 14,295) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ГСМ5 (Спосіб Б, Таблиця 7) В - 2,65 хв.; М5 маса/заряд - 606,2 (МАН); "Н ЯМР (400МНЯа, рм50-а6) 5 7,44 - 7,17 (т, 5Н), 6,89 (ї, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,44 - 6,25 (т, 4Н), 6,13 (Брг. 5., 1Н), 5,79 - 5,52 (т, 2Н), 5,44 (5, 1Н), 5,17 - 4,89 (т, ЗН), 4,51 (а, 9У-19,4 Гц, 1Н), 4,25 - 4,05 (т, 2Н), 3,73 (в, 2Н), 3,17 (Бу. 5., 1Н), 2,75 - 2,55 (т, 1Н), 2,36 - 1,97 (т, ЗН), 1,76 - 1,64 (т, ЗН), 1,59 - 1,39 (т, 4Н), 0,94 - 0,78 (т, ЗН).
Спосіб Ргер-НРІ С: Прибор: система напівпрепаративної НРІ С сСіївоп 281; рухома фаза: А: мурашина кислота/НгО-0,0195 об./06.; В: СНЗСМ; колонка: па С18, 150725, 5 мікронів; витрата: 25 мл/хв.; довжина хвилі спостереження: 220 і 254 нм.
Час | 000 | 105 | 7106 | 7107 | 1377 | 138 | 150
Приклад 2А. Синтез (бак,6Ь5,75,8а5,8655,10Е,11ак,12а5,1255)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,120-додекагідро-4Н- нафто(|2',1:4,5|індено(|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону (спол. Мо. 41)
Стадія 1. Синтез 4-(бромметил)бензальдегіду
Мо нс --» (АХ м ТА м
До розчину 4-(бромметил)бензонітрилу (50 г, 255 ммоль) у толуолі (1 л)у по краплях додавали діізобутилалюмінію гідрид (383 мл, 383 ммоль, 1 М у толуолі) за 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 години. Готували, як описано вище, два додаткові флакони. Всі три реакційні суміші об'єднували.
Додавали 1095 водну НОЇ (1,5 л) і потім екстрагували за допомогою ОСМ (З Х 1,5 л). Органічний шар висушували над Маг250»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою петролейного етеру/етилацетату - 10/11) з одержанням указаної у заголовку сполуки (120 г, 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МНа, СОСІз») 6 10,01 (5, 1Н), 7,86 (й, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (й, 9У-7,9
Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н).
Стадія 2. Синтез 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну
Вг У
Сх о. в/о
МН
До розчину 3-броманіліну (80 г, 465 ммоль) в 1,4-діоксані (960 мл) додавали 4,4,4"4,5,5,5,5'- октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (177 г, 698 ммоль), ацетат калію (91 г, 930 ммоль), 2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл (13,45 Г, 23,25 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (17,03 г, 18,60 ммоль). Суміш нагрівали при 8020 протягом 4 годин в атмосфері азоту. Готували, як описано вище, два додаткові флакони. Три реакційні суміші об'єднували, концентрували і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою петролейного етеру/етилацетату - 10/1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (150 г, 46,695) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. "Н ЯМР (400МН?2,
СОсІз») 6 7,23 - 7,13 (т, ЗН), 6,80 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,82 - 3,38 (т, 2Н), 1,34 (в, 12Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)укарбамату сх сх «Вос
МН» Й 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін (50 г, 228 ммоль) і ди-трет-бутилдикарбонат (64,8 г, 297 ммоль) змішували у толуолі (500 мл) і суміш перемішували за 100 "С протягом 24 годин.
Готували, як описано вище, два додаткові флакони. Три реакційні суміші об'єднували. Суміш коричневого кольору концентрували і залишок промивали за допомогою РЕ з одержанням указаної у заголовку сполуки (120 г, 49,595) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МН?, СОСІз) б 7,62 (5, 2Н), 7,48 (а, 97,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,29 (т, 1Н), 6,46 (Брг. 5., 1Н), 1,52 (5, 9Н), 1,34 (в, 12Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил(3-(4-формілбензил)феніл)укарбамату
Вг 9 Вос М. в онс С онс
Суміш 4-(бромметил)бензальдегіду (29,9 Г, 150 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію(І) (20,63 г, 28,2 ммоль), трет-бутил(3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)карбамату (30 г, 94 ммоль) і карбонату калію (64,9 г, 470 ммоль) у ТНЕ (600 мл) нагрівали до 80 "С протягом 12 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Всі чотири реакційні суміші об'єднували. Реакційну суміш розводили водою (1 л).
Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (З Х 800 мл). Органічний шар висушували над Маг5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою РЕ/ЕОАс - 10/1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (35,5 г, 27,395) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (400МН?, СОС Із) б 9,97 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,35 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,26 (5, 2Н), 7,24 - 7,13 (т, 2Н), 6,84 (й, 9-71
Гц, 1Н), 6,43 (Бг. 5., 1Н), 4,02 (5, 2Н), 1,50 (5, 9Н).
Стадія 5. Синтез (бак,6брз,75,ва5,8р5/10,11ак,12а5,1265)-10-(4-(3-амінобензил)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,120-додекагідро-4Н- нафто(/2',1:4,5|індено|1,2-4І11,3|діоксол-4-ону он о. он МН» но. Он Н о о стсу ет й дщО
Око : УК
До розчину (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (6 г, 15,94 ммоль) і трет-бутил(3-(4-формілбензил)феніл)укарбамату (4,96 г, 15,94 ммоль) у МесСМ (50 мл)
додавали по краплях перхлорну кислоту (4,79 мл, 80 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 25"С із застосуванням льодяної бані. Після завершення додавання суміш перемішували за 2090 протягом 2 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Всі чотири реакційні суміші об'єднували. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНСОз (500 мл) і екстрагували дихлорметаном (3 Х 800 мл). Органічну фазу концентрували і залишок очищували за допомогою Ргер-НРІС з одержанням указаної у заголовку сполуки (10 г, 27,095). у вигляді твердої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (400МНЯ, ОМ50О-ав) б 7,36 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,31 (й, 9уУ10,1 Гу, 1Н), 7,20 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,89 (Її, 9-7,9 Гу, 1Н), 6,39 - 6,28 (т, ЗН), 6,16 (ай, 9У-1,5, 9,9 Гу, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 5,08 (І, 925,7 Гу, 1Н), 4,98 - 4,87 (т, ЗН), 4,78 (9, 9-31 Гу, 1Н), 4,49 (да, 96,2, 19,4 Гц, 1Н), 4,29 (ру. 5., 1Н), 4,17 (ад, 9У-5,5, 19,6 Гу, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,61 - 2,53 (т, 1Н), 2,36 - 2,26 (т, 1Н), 2,11 (а, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,07 (5, 1Н), 2,02 (а, 9-12,8 Гу, 1Н), 1,83 - 1,54 (т, 5Н), 1,39 (5, ЗН), 1,16 - 0,96 (т, 2Н), 0,85 (5, ЗН). І СМ5: ів - 2,365 хв., чистота 9895, маса/заряд - 570,2 (МАН І С/М5 (Таблиця 7, Спосіб а)
Спосіб Ргер-НРІС: Прибор: система напівпрепаративної НРІС (Сіївоп 281, рухома фаза: А:
СЕЗСООН/НгО-0,07595 об./06; В: СНзСМ, колонка: І ипа(2) С18, 250750 мм'10 мкм, Рипепотепех; витрата: 80 мл/хв., довжина хвилі спостереження: 2208254 нм, Час Вб, 0,028, 20,045, 20,145, 20,2100, 30,2100, 0,328, 31,528.
Приклад 28
Синтез /(2К,баз,бЬК,75,в8а5,86510К,11ак,12а5,1255)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-6ббБ-фтор-2,7- дигідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З)діоксол-4(2Н)-ону он он
Я вра но кон н. но Оу
Сн уон я Вос - но МН»
С ою С о о он он
Трифторметансульфонову кислоту (1,34 мл, 15,11 ммоль) додавали по краплях до суспензії (68,85,98,105,115,135,145,168,175)-9-фтор-6,11,16,17-тетрагідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (1,55 г, 3,78 ммоль), трет-бутил(3-(4-формілбензил)феніл)карбамату (із прикладу 2, стадії 4) (1,176 г, 3,78 ммоль) і
Мао95ох (2,273 г, 18,89 ммоль) у МесСМ (15,1 мл), яка має температуру -10 "С. Через 20 хв. реакцію гасили за допомогою додавання насиченого водного розчину МаНсСоОз (15 мл), після чого додавали воду (60 мл) і ЕЮАс (100 мл). Органічний шар послідовно промивали водою (60 мл), сольовим розчином (60 мл), висушували (Маг50О»4) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 40-10095 ЕІАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді піни (880 мг, 1,458 ммоль, вихід 3995) з чистотою 9095. Продукт можна додатково очищувати за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці УМаїегв5
ХВгідде"М АРІ18, 5 мікронів (30 х 100 мм). Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,1 мм МН.аСОз у воді (В) за витрати 40 мл/хв. (0-5,0 хв. 595 А, 5,0-19,0 хв. лінійний градієнт 15-5595 А). І! С-М5 (Спосіб г,
Таблиця 7) КІ - 0,72 хв., маса/заряд - 604,3 МАН"). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б 7,37 - 7,31 (т, 2Н), 7,28(9,9 10,1 Гу, 1), 7,24 - 7,19 (т, 2Н), 6,93 - 6,85 (т, 1Н), 6,96 (4,9 21 Гу, 2Н), 6,95(р, 9 - 1,1
Гц, 1Н), 6,23 (да, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,10 (а, у) - 1,9 Гц, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 4,96 - 4,91 (т, ЗН), 4,51 (й, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,38 (5, 1Н), 4,28 - 4,16 (т, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 2,76 - 2,60 (т, 1Н), 2,20 (9,9 - 12,5,6,3 Гу, 1Н), 2,08 (5, 2Н), 1,86 (а, У - 11,68 Гц, 1Н), 1,75 - 1,58 (т, 7Н), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 3. Синтез (баб5,бЬА,75,в8а5,80510811айв,12ав5,1265)-10-(4-((З-амінофеніл)тіо)феніл)-6р- фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 4Н-нафтої|2",174,5|індено|/1,2-411,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил(З-меркаптофеніл)карбамату - Вос. г ви М зн
До суміші перхлорату цинку (0,422 г, 1,598 ммоль) і З-амінобензолтіолу (10 г, 80 ммоль) додавали по краплях ди-трет-бутилдикарбонат (22,66 г, 104 ммоль). Розчин перемішували за 25 "С протягом 12 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Чотири реакційні суміші об'єднували.
Суміш розчиняли в ЕІЮАс (200 мл) і промивали водою (500 мл). Органічний шар висушували над
Маг5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням залишка. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (евлюювали за допомогою РЕ/ЕЮАс т 5/1) з одержанням цільової сполуки (50 г, вихід 69,495) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н
ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,45 (ру. 5., 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 1Н), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,92 (а, 9-74 Гу, 1Н), 6,55 (Бу. 5., 1Н), 3,46 (5, 1Н), 1,52 (5, 9Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил(3-((4-формілфеніл)тіо)феніл)укарбамату
ІХ г
Вос. у вн Вос. вв
Н Н
До розчину трет-бутил(3-((4-формілфеніл)тіо)феніл)карбамату (10 г, 44,4 ммоль) у ОМЕ (300 мл) додавали трифенілфосфін (11,64 г, 44,4 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (11,47 г, 89 ммоль) за 25"С. Реакційну суміш перемішували за 25 "С протягом 30 хвилин в атмосфері М2. До суміші додавали 4-фторбензальдегід (8,26 г, 66,6 ммоль) за 100 "С і суміш перемішували за 100 "С протягом 12 годин. Готували, як описано вище, чотири додаткові флакони. П'ять реакційних сумішей об'єднували. Суміш розводили водою (2 л) та екстрагували за допомогою ЕОАс (3 х 1 л). Органічний шар висушували над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (еєлюювали за допомогою РЕ/ЕЮАс - 10/1) з одержанням цільової сполуки (55 г, вихід 7595) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 9,90 (5, 1Н), 7,71 (а, 9-84 Гц, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,48 - 7,41 (т, 1Н), 7,33 (Її, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,25 (а, 9-8,4
Гу, 2Н), 7,17 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,72 (Бе. 5., 1Н), 1,50 (5, 9Н).45 (ру. 5., 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 1Н), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,92 (0, 9-74 Гц, 1Н), 6,55 (бБг. 5., 1Н), 3,46 (5, 1Н), 1,52 (5, 9Н).
Стадія 3. Синтез натрій(4-((3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)феніл)тіо)феніл) (гідрокси)уметансульфонату до су
Вос. -0-8яА Ома
М 5 зе, о
До розчину альдегіду (15 г, 45,5 ммоль) у СНзіСМ (30 мл) додавали розчин метабісульфіту натрію (11,25 г, 59,Ф2 ммоль) у воді (90 мл) за 25 "С. Суміш перемішували за 25 "С протягом 48 годин.
Готували, як описано вище, інший додатковий флакон. Дві реакційні суміші об'єднували. Розчин фільтрували і тверду речовину промивали водою (150 мл), СНзСМ (150 мл) і висушували за зниженого тиску з одержанням цільової сполуки (32 г, вихід 8195) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н
ЯМР (400МНн2, ОМ5О-аб) б 9,45 (рг. 5., 1Н), 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,47 - 7,35 (т, ЗН), 7,33 - 7,17 (т, ЗН), 6,85 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,97 (й, 9У-4,9 Гц, 1Н), 4,98 (а, 9У-4,9 Гц, 1Н), 1,45 (5, 9Н).
Стадія 4. Синтез (баб5,бЬР,75,8а5,8065108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-((3-амінофеніл)тіо)феніл)-6р- фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 4Н-нафтої|2",174,5|індено|/1,2-411,3|діоксол-4-ону о о ни А сук у є ща х тома З735- хе ні ек ОН ов о А ОН з дао он Нам З он
До розчину (85,9К,105,115,135,145,16К,175)-9-фтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)- 10,13-диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-3З-ону (6 г, 15,21 ммоль) ії натрій(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)тіо)феніл) (гідрокси)уметансульфонату (4,74 г, 15,21 ммоль) у ТНЕ (50 мл) по краплях додавали перхлорну кислоту (4,58 мл, 76 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 25 "С із застосуванням льодяної бані. Після завершення додавання суміш перемішували за 20 "С протягом 2 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Всі чотири реакційні суміші об'єднували. Реакційну суміш гасили насич. водним розчином МанНсСоОз (500 мл) і екстрагували за допомогою ЮСМ (З Х 800 мл). Органічну фазу концентрували і залишок очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням цільової сполуки (9,5 г, 25,895) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. СМ (Спосіб р, Таблиця 7) В; - 2,68 хв., маса/заряд - 588,1 (МН); "Н ЯМР (400МН?, ОЮМ5О-а6) б 7,37 - 7,26 (т, ЗН), 7,21 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,89 (І, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,43 - 6,30 (т, ЗН), 6,23 (й, 9-10,1 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,75 (5, 1Н), 5,44 (в, 2Н), 5,09 (І, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,93 (Бг. 5., ЗН), 4,50 (аа, 9У-6,2, 19,4 Гц, 1Н), 4,28 - 4,09 (т, 2Н), 3,74 (в, 2Н), 2,73 - 2,54 (т, 2Н), 2,35 (0, 9-13,2 Гц, 1Н), 2,25 - 2,12 (т, 1Н), 2,05 (й, 9-15,0 Гц, 1Н), 1,92 - 1,77 (т, 1Н), 1,74 - 1,58 (т, ЗН), 1,50 (5, ЗН), 1,45 - 1,30 (т, 1Н), 0,87 (5, ЗН). Спосіб Ргер-НРІ С: Прибор: система напівпрепаративної НРІС Сіївоп 281; рухома фаза: А: СЕзбО»нН/НгО-0,07595 об./06.; В: СНзСМ; колонка: Гипа С18, 250 х "50 мм'10 мікронів, Рпєпотепех; витрата: 80 мл/хв.; довжина хвилі спостереження: 220 і 254 нм.
Час | 00 | 200 | гол | 202 | 302 | з03 | з15
Приклад 4. Синтез (бан,бьЬьз5,75,8ав5,865108,11айН,12а5,1265)-10-(4-(З-амінофеніл)тіо)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону о о чо Мр «А м" к ока -05- М ні
З до» он Нам З он
До розчину (85,95,10К,115,135,145,16К,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (6 г, 15,94 ммоль) і натрій(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)тіо)феніл)гідрокси)метансульфонату (4,96 г, 15,94 ммоль) у МесмМм (50 мл) додавали по краплях перхлорну кислоту (4,79 мл, 80 ммоль), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 25 "С із застосуванням льодяної бані. Після завершення додавання суміш перемішували за 2020 протягом 2 годин. Готували, як описано вище, три додаткові флакони. Всі чотири реакційні суміші об'єднували. Реакційну суміш гасили насич. водним розчином МаНСОз (500 мл) та екстрагували за допомогою ОСМ (3 Х 800 мл). Органічну фазу концентрували і залишок очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням цільової сполуки (10 г, 27,095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. СМ (Спосіб р, Таблиця 7) В; - 2,36 хв., маса/заряд - 570,2 (МН); "Н ЯМР (400МНЯ, ЮОМ50О-а6) 5 7,36 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,31 (а, 9У-10,1 Гц, 1Н), 7,20 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,89 (І, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,39 - 6,28 (т, ЗН), 6,16 (да, 9У-1,5, 9,9 Гц, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 5,08 (І, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,98 - 4,87 (т, ЗН), 4,78 (й, 9-31 Гц, 1Н), 4,49 (да, 9-62, 19,4 Гц, 1Н), 4,29 (бг. 5., 1Н), 4,17 (аа, 9У-5,5, 19,6 Гц, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 2,61 - 2,53 (т, 1Н), 2,36 - 2,26 (т, 1Н), 2,11 (а, 911,0 Гц, 1Н), 2,07 (5, 1Н), 2,02 (й, 9-12,8 Гц, 1Н), 1,83 - 1,54 (т, 5Н), 1,39 (5, ЗН), 1,16 - 0,96 (т, 2Н), 0,85 (5, ЗН). Спосіб Ргер-НРІ С: Прибор: система напівпрепаративної НРІ С адіївоп 281; рухома фаза:
А: СЕзЗСО»Н/НгО-0,07595 об./06.; В: СНЗСМ; колонка: І ипа С18, 250750 мм"10 мікронів, Рпепотепех; витрата: 80 мл/хв.; довжина хвилі спостереження: 220 і 254 нм.
Час | 00 | 200 | 201 | 202 | 302 | з03 | 315
Приклад 5. Синтез (25,ба5,6БК,75,в8а5,8р05,10,11ан,12а5,12р65)-10-(4-((З-амінофеніл)тіо)феніл)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-41И1,3|діоксол-4-ону
Е Е
: о он : о н. З ог су: Св н/З А м х ома -- хе сн
КИ ОН зе, о аа ОН о г З о он НОМ З он
До розчину стероїду (10 г, 24,25 ммоль) у СНіІСМ (200 мл) додавали сульфат магнію (10,21 г, 85 ммоль) за 25 "С. Суміш перемішували за 25 "С протягом 4 годин. Потім до вищевказаного розчину додавали натрій(4-((3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл)тіо)феніл)(гідрокси)уметансульфонат (10,51 г, 24,25 ммоль) і трифторметансульфонову кислоту (20,48 мл, 121 ммоль) за 0 "С. Одержану суміш перемішували за 25 "С протягом 1 години. Готували, як описано вище, два додаткові флакони. Три реакційні суміші об'єднували. Суміш розводили 1 н. МасОнН (300 мл) та екстрагували за допомогою
ЕЮАс (3 х 600 мл). Органічний шар концентрували за зниженого тиску з одержанням залишка.
Залишок розчиняли в ЕІОАс (60 мл) та додавали 2-бутанон (180 мл). Після перемішування протягом хвилин збирали тверду речовину за допомогою фільтрації й очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (8,4 г, вихід 17,52905) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І! СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) В; - 2,66 хв.; М5 маса/заряд - 6241 (МАН); "Н ЯМР (400МН?, рм50-а6) 5 7,39 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9-84 Гц, ЗН), 7,03 (1, 9-7,7 Гу, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 6,53 (І, 9-82
Гц, 2Н), 6,29 (да, 9У-1,5, 9,9 Гу, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,76 - 5,49 (т, 2Н), 5,46 (5, 1Н), 4,96 (а, У-4,9 Гц, 1Н), 4,52 (й, 9-19,4 Гу, 1Н), 4,21 (а, 9У-19,4 Гу, 2Н), 2,74 - 2,53 (т, 2Н), 2,34 - 2,13 (т, 2Н), 2,09 - 1,96 (т, 1Н), 1,79 - 1,62 (т, ЗН), 1,57 - 1,43 (т, 4Н), 0,86 (5, ЗН). Спосіб Ргер-НРІ С: Прибор: І С-8А, Зпітайд?и для препаративної НРІ С; колонка: І шипа С18, 250750 мм"10 мікронів, Рпепотепех; рухома фаза: А для НгО (0,0995 СЕзСО»Н) і В для СНІСМ); градієнт: В від 2295 до 5290 за 20 хв.; витрата: 80 мл/хв.; довжина хвилі: 2208254 нм.
Приклад б. Синтез (баН,6Б5,75,ва5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-(3З-аміно-4- гідроксибензил)феніл)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,6р,7,8,в8а,806,11а,1212а,12р- декагідро-1Н-нафто(2,174,5|інденої|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-ону
МН о но ад: он у во нводоши
ФО В онс он и о н о
Трифлатну кислоту (0,2 мл, 2,183 ммоль) додавали по краплях до зависі (855,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-3З-ону (0,164 г, 0,437 ммоль), трет-бутил(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-(4-формілбензилуфеніл)укарбамату (0,193 г, 0,437 ммоль) та Мд5оОх (0,189 г, 1,572 ммоль) в МесМм (1,8 мл), яка має температуру 0 "С. Через 40 хв. реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (15 мл) і потім промивали послідовно насиченим водним розчином МанНсСоз (10 мл х 2) і насиченим водно-сольовим розчином (5 мл). Органічну фазу висушували (Ма?»25О4) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 12 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеЕОН/ОСМ одержували вказану у заголовку сполуку (163 мг, 0,278 ммоль, вихід 6495) у вигляді воскоподібної твердої речовини.
Порцію даного матеріалу (прибл. 48,9 мг) додатково очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Риепотепех (колонка 250 Х 50 мм). Застосовували градієнт
Месм (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15- 7095 А, утримування 2 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням твердої речовини брудно-білого кольору (11,9 мг). СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В, - 0,75 хв., маса/заряд - 586,26 МАН.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 6 10,27 (5, 1Н), 9,04 (5, 2Н), 7,34 (а, 7. - 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (4,9. - 101 Гу, 1Н), 7,18 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 6,94 (ад, -8,1, 2,1 Гу, 1Н), 6,90 (й, 9 - 2,1 Гц, 1Н), 6,82 (й, - 8,2 Гц, 1Н), 6,17 - 6,07 (т, 1Н), 5,90 (й, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 5,37 (5, 1Н), 4,89 (а, 9 - 4,9 Гц, 1Н), 4,75 (5, 1Н), 4,46 (а, 9 - 19,4 Гц, 1Н), 4,26 (д, У - 3,3 Гц, 1Н), 4,14 (й, 9 - 19,5 Гц, 1Н), 3,80 (5, 2Н), 2,58 - 2,46 (т, 1Н), 2,36 - 1,92 (т, ЗН), 1,76 - 1,56 (т, 4Н), 1,36 (5, ЗН), 1,10 - 0,90 (т, 2Н), 0,83 (5, ЗН).
Приклад (7. Синтез (25,6а5,6Б68,75,8а5,80510811ав12ав5,1265)-10-(4-(3З-амінобензил)-3- гідроксифеніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-80-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону
Стадія 1. Синтез 4-((З-бромфеніл) (гідрокси)метил)-З-метоксибензонітрилу ї рі -ВВРАСНО у С отари чеком чо т цо
Комплекс ізопропілмагнію хлориду з хлоридом літію (1,3 М в ТНЕ, 8,34 мл, 10,85 ммоль) додавали по краплях до розчину 4-бром-3-метоксибензонітрилу (2 г, 9,43 ммоль), який має температуру 0-5 С, у
ТНЕ (21 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 5 год., після чого по краплях додавали розчин 3- бромбензальдегіду (1,979 г, 10,38 ммоль) у ТНЕ (10,5 мл), підтримуючи температуру «10 "6.
Забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури протягом ночі.
Реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ (25 мл) і екстрагували за допомогою МТВЕ (50 мл
Х 3). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (20 мл), висушували (Ма?5Оз) і видаляли розчинники за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (80 г діоксиду кремнію) із градієнтом елюювання 0-1095 МТВЕ/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (1,77 г, 5,56 ммоль, вихід 5995) у вигляді бежевої в'язкої рідини/масла. | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В, - 0,86 хв.; М5 (Е5І-) маса/заряд - 315,7 |М-НУ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50О-аб6) б 7,67 (й, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,47 (ї,
У 1,68 Гу, 1Н), 7,43 (9, У 2 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,41 (0,9 1,4 Гц, 1Н), 7,40 - 7,36 (т, 1Н), 7,28 (91,9 - 7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,23 (0,9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,10 (а, У - 4,4 Гц, 1Н), 5,94 (49,9 -:41 Гу, 1Н), 3,80 (5, ЗН).
Стадія 2. Синтез 4-(3-бромбензил)-3-метоксибензонітрилу мео он маї, ТМ5СІ ОМе
Вго 0 АСМ,ББС сЕєЄ" «лот Уго
До розчину йодиду натрію (5,00 г, 33,4 ммоль) у МеСМ (18,5 мл) кімнатної температури додавали хлортриметилсилан (3,63 г, 33,4 ммоль), що призводило до негайного осадження твердої речовини білого кольору. Потім додавали розчин 4-((3-бромфеніл) (гідрокси)метил)-З-метоксибензонітрилу (1,7 7 г, 5,56 ммоль) у МеСМ (18,5 мл), після чого реакційну суміш нагрівали до 55 "С протягом 60 хв. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розділяли між МТВЕ (50 мл) і водою (50 мл).
Після розділення шарів водну фазу екстрагували за допомогою МТВЕ (50 мл Х 2). Об'єднані органічні речовини промивали послідовно 1 М водним розчином Маг52Оз (50 мл Х 2), після цього насиченим водно-сольовим розчином (30 мл), висушували (Маг25054) і видаляли розчинники за зниженого тиску.
Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 80 г) із градієнтом елюювання 5-4090
МТВЕ/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (1,58 г, 5,23 ммоль, вихід 94965) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Не - 1,02 хв.; М5 маса/заряд - не проявился. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ5О-а6) б 7,42 (й, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 7,39 - 7,30 (т, 4Н), 7,22 (9, 9 - 7,6, 0,6 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9 - 7,7, 1,4 Гц, 1Н), 3,94 (5, 2Н), 3,82 (5, ЗН).
Стадія 3. Синтез 4-(3-бромбензил)-3-метоксибензальдегіду
Жуль яті во лоля. НТ о спав моля я соти Те
Діїізобутилалюмінію гідрид (4,9 мл, 1,0 М розчин у гексанах, 4,9 ммоль) по краплях додавали протягом 5 хв. до розчину 4-(3-бромбензил)-3З-метоксибензонітрилу (0,99 г, 3,28 ммоль), який має температуру 0 "С, у толуолі (16 мл), підтримуючи температуру « 6 "С. Через 10 хв. реакцію гасили шляхом обережного додавання 1 н. водного розчину НСІ (100 мл) за 0 "С. Потім її екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл Х 4), промивали насиченим водно-сольовим розчином (30 мл) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-4095 МТВЕ/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (780 мг, 2,56 ммоль, вихід 7895) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,95 хв., М5 (ОСІ) маса/заряд - 303,9, 305,9 (М"). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб6) б 9,93 (5, 1Н), 7,47 (аа, У - 7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,44(а,9 1,5 Гц, 1Н), 7,42 - 7,33 (т, ЗН), 7,25 - 7,17 (т, 2Н), 3,96 (5, 2Н), 3,85 (5, ЗН).
Стадія 4. Синтез 4-(3-бромбензил)-3-гідроксибензальдегіду бо. (ус оне С Фе оне Фе С
Трибромід бору (1,0 М у метиленхлориді, 6,4 мл, 6,4 ммоль) додавали по краплях до розчину 4-(3- бромбензил)-3-метоксибензальдегіду (0,78 г, 2,56 ммоль), який має температуру 0-3 "С, у ОСМ (7,8 мл). Реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом 30 хв.; потім перемішували протягом 90 хв. за кімнатної температури. За зниженого тиску видаляли розчинник і одержане темне масло оброблювали за допомогою МеонН (20 мл) та води (15 мл), у результаті чого одержували неоднорідну суміш.
Додавали МесМ до одержання однорідного розчину (прибл. 10 мл) і розчин перемішували протягом ночі. За зниженого тиску видаляли леткі розчинники й одержану водну суспензію екстрагували за допомогою ЮСМ (25 мл Х 3). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»25О: і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 10-5095 МТВЕ/гептани одержували 4- (З-бромбензил)-3-гідроксибензальдегід (660 мг, 2,267 ммоль, вихід 8995) у вигляді твердої речовини білого кольору. СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві - 0,85 хв.; М5 (ОСІ) маса/заряд - 307,98, 309,97
ІМАМНАЇ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) 6 10,07 (в, 1Н), 9,83 (5, 1Н), 7,39 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 7,33 (ас, У - 6,5, 4,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9 - 0,9 Гц, 2Н), 7,25 (5, 1Н), 7,25 - 7,15 (т, 2Н), 3,92 (5, 2Н).
Стадія 5. Синтез 4-(3-бромбензил)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бензальдегіду
А мч: імід, см А дтациВи об йо он (о
Імідазол (0,231 г, 3,40 ммоль) і трет-бутилдиметилхлорсилан (0,410 г, 2,72 ммоль) додавали до суспензії 4-(3-бромбензил)-3-гідроксибензальдегіду (0,660 г, 2,267 ммоль), яка має кімнатну температуру, у ОСМ (7,6 мл) і перемішували протягом З год. Додавали МеОнН (0,5 мл) і перемішування продовжували протягом 10 хв., після чого реакційну суміш розводили за допомогою ЮСМ (100 мл), промивали послідовно водою (25 мл), 1 н. водним розчином НС (25 мл) і насиченим водно-сольовим розчином (20 мл). Органічну фазу висушували (Маг25054) і видаляли розчинник за зниженого тиску з одержанням сиропу. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МТВЕ/гептани одержували цільову сполуку (820 мг, 2,023 ммоль, вихід 89905) у вигляді безбарвного масла. І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Не - 1,18 хв., М5 (ОСІк) маса/заряд - 422,07, 424,09 (МАМНАЇ. "Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-а6) 5 9,94 (в, 1Н), 7,50 (ай, у - 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,36 (т, 2Н), 7,36 - 7,32 (т, 2Н), 7,251, - 7,8 Гц, 1Н), 7,17 (ада, о - 7,7, 1,7, 1,0 Гц, 1Н), 4,01 (5, 2Н), 0,92 (5, 9Н), 0,26 (5, 6Н).
Стадія 6. Синтез трет-бутил(3-(4-форміл-2-гідроксибензил)феніл)/укарбамату
МС прадкат, з-то покопіння
ХРБОох
Твв СесСо» подію | он
Ї су ОВЕС: дотім ТВАВ утри оно й оно я
Через суміш 4-(3-бромбензил)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)бензальдегіду (0,820 г, 2,023 ммоль), трет-бутилкарбамату (0,3027 г, 2,58 ммоль), С52СОз (1,006 г, 3,09 ммоль) у п-діоксані (16 мл) барботували азот протягом 30 хв. Додавали предкаталізатор 2-го покоління ХРіоз (0,0937 г, 0,119 ммоль) і продовжували барботування протягом 5 хв., після чого реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом 4 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, оброблювали 1 н. водним розчином НС (25 мл) та екстрагували за допомогою МТВЕ (25 мл х 3). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (30 мл), висушували над Маг2505 і видаляли розчинник за зниженого тиску. Залишок повторно розчиняли у ТНЕ (16 мл, 0,125 М) і оброблювали за допомогою ТВАР/51О2 (1,0-1,5 ммоль/г, 4,1338 г, 4,13-6,2 ммоль) протягом 45 хв., після чого видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-7595 МТВЕ/гептани одержували трет-бутил(3-(4-форміл-2- гідроксибензил)феніл)карбамат (380 мг, 1,161 ммоль, вихід 5795), який виділяли у вигляді липкої піни.
ІЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,85 хв.; М5 (ОСІю маса/заряд - 345,0 |МАМНА|. "Н ЯМР (500 МГц, рм50-а6) 5 10,04 (в, 1Н), 9,86 (в, 1Н), 9,25 (в, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,34 - 7,28 (т, 2Н), 7,27 - 7,20 (т, 2Н), 7,14, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (й, У - 7,7, 1,2 Гц, 1ТН), 3,89 (5, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Стадія 7. Синтез (25,6а5,6Б68,75,8а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)-3- гідроксифеніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-80-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону но Мне
НО о но но юн он тон о М г ОН, с р С "МНВос М9504, АСМ но 27
Е о
Се) Н онс ОО, со с
Е о :
Е
Трифлатну кислоту (0,060 мл, 0,80 ммоль) по краплях додавали до зависі (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-3-ону (0,056 г, 0,136 ммоль), трет-бутил(3-(4-форміл-2-гідроксибензил)феніл)укарбамату (0,049 г, 0,150 ммоль) і М9504 (0,049 г, 0,408 ммоль), яка має температуру 0"С, в МесмМ (1,5 мл), підтримуючи температуру реакційної суміші « 5 "С. Через 30 хв. реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (15 мл) і промивали послідовно насиченим водним розчином МаНСОз (5 мл Х 2) і потім насиченим водно- сольовим розчином (3 мл). Органічну фазу висушували (Маг504) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Проводили очищування за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів,
Рпепотепех (колонка 250 х 30 мм). Застосовували градієнт МесмМ (А) та 0,195 мурашиної кислоти у воді (В) за витрати 60 мл/хв. (0-5,0 хв. 15905 А, 5,0-20,0 хв. лінійний градієнт 15-8095 А, утримування 5 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників, а потім ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини (6,7 мг). ІСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,70 хв.; М5 маса/заряд - 622,39 |МАНУЇ. "Н ЯМР (501 МГц, рюм50-а6) 5 9,51 (5, 1Н), 7,25 (4,9 -10,2 Гу, 1Н), 6,96 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 6,89 - 6,81 (т, 2Н), 6,75 (0,9 - 7,7 Гц, 1Нн), 6,37 - 6,24 (т, 4Н), 6,11 (5, 1Н), 5,63 (дад, 9 - 49,2, 11,2,6,4 Гу, 1Н), 5,50 (й, У - 4,3 Гц, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,91 (й, 9 - 4,68 Гц, 1Н), 4,85 (5, 2Н), 4,47 (а, У - 19,3 Гц, 1Н), 4,21 4,14 (т, 2Н), 3,70 - 3,60 (т, 2Н), 2,69 - 2,50 (т, 1Н), 2,26 (в, 1Н), 2,31 - 2,16 (т, 1Н), 2,07 - 1,94 (т, 1Н), 1,68 (д, 9 - 10,2, 8,9 Гц, 2Н), 1,64 1,50 (т, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 0,84 (5, ЗН).
Приклад 8. Синтез (бан,6Ь5,75,8а5,86510811ан,12ав5,1265)-10-(4-(З3-амінобензил)-3- гідроксифеніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,6р,7,8,в8а,86,11а,12,12а,12р- декагідро-1Н-нафто|2",174,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-ону но МН» он он но «( он МНВос Мао, АСМ о в! ХХ
Фе ДДТ М ню АР
Се щО- о Сл о
Трифлатну кислоту (0,35 мл, 3,3 ммоль) по краплях додавали до зависі (855,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-З-ону (0,296 г, 0,786 ммоль), трет-бутил(3-(4-форміл-2-гідроксибензил)феніл)карбамату (0,251 г, 0,767 ммоль) і Ма5ЗО» (0,332 г, 2,76 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесМм (3,0 мл), підтримуючи температуру реакційної суміші «
"С. Через 40 хв. реакційну суміш розводили за допомогою Е(ОАс (15 мл) і промивали послідовно насиченим водним розчином Мансоз (10 мл Х 2) і потім насиченим водно-сольовим розчином (5 мл).
Органічний шар висушували над Маг505 і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 12 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МЕеОН/ЮСМ одержували вказану у заголовку сполуку (238,4 мг, 0,407 ммоль, вихід 53965) у вигляді твердої речовини білого кольору. Порцію даного матеріалу (прибл. 79,1 мг) додатково очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Риепотепех (колонка 250 Х 30 мм). Застосовували градієнт МесСММ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 60 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-6095 А, утримування 2 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (43,4 мг). ЇГСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Не - 0,73 хв.; М5 маса/заряд - 586,2 |МАНУ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ5О- аб) 6 9,61 (5, 1Н), 7,30 (9,9 - 101 Гц, 1Н), 7,27 - 7,20 (т, 1Н), 7,04 (аа, 9 - 7,7, 2,9 Гц, 2Н), 6,95 - 6,91 (т, 2Н), 6,90 (а, 9 - 1,6 Гу, 1Н), 6,79 (аа, У - 7,7, 1,6 Гу, 1Н), 6,15 (да, У -10,1,1,9 Гу, 1Н), 5,92 (й, - 1,6 Гц, 1Н), 5,29 (5, 1Н), 4,88 (0,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,45 (д0, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,28 (4,9 - 3,3 Гу, 1Н), 4,15 (0, 9 - 19,4 Гц, 1Н), 3,682 (5, 2Н), 2,59 - 2,49 (т, 1Н), 2,30 (й, у) - 13,0, 3,8 Гу, 1Н), 2,16 - 2,05 (т, 1Н), 2,07 - 1,98 (т, 1Н), 1,75 (9, У - 3,0 Гц, 2Н), 1,73 - 1,54 (т, ЗН), 1,38 (5, ЗН), 1,05 (да, у - 12,9, 4,6
Гу, 1Н), 0,97 (ад, у 2 11,2, 3,6 Гц, 1Н), 0,84 (5, ЗН).
Приклад 9. Синтез (5)-М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,68а5,806510811аВ,12ав5,1265)-2,60Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|інденої|1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-2-((5)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/упропанамідо)пропанамідо)пропанаміду
Стадія 1. Синтез (9Н-флуорен-9-іл)метил-((5)-1-(((5)-1-((3-(4- (25,6а5,668,75,в8а5,865,108,11ан,12а5,12065)-2,6рБ-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 9, З|діоксол-1 О-іл)бензил)феніл)аміно) 1 -оксопропан-2-іл)ламіно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату доці Те Е с і А ше ен
У, Є -й о Вос-АІз-АТа-ОН. Кая в НАТО, плуг. ТНЕ ок Її" ХК г г п ГАК М я х
Оу ЕтоснМ" ле т п он
Ї Мі
НАТО (1,3 г, 3,41 ммоль) і 2,6-лутидин (0,4 мл, 3,43 ммоль) додавали до суспензії (25,6а5,6068,75,в8а5,8055108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4(2Н)-ону (1,0327 г, 1,705 ммоль) і (5)-2-((5)-2-((9Н-флуорен- 9-іл)уметокси)карбоніл)аміно)пропанамідо)пропанової кислоти (0,782 г, 2,046 ммоль), яка має кімнатну температуру, у ТНЕ (11,5 мл). Через З години за кімнатної температури реакційну суміш розводили за допомогою ЕЇТОАс (16 мл), потім промивали послідовно 1 н. водним розчином НОСІ (4 мл х 3) і насиченим водно-сольовим розчином (4 мл). Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 75-10095 ЕОАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (0,926 г, 0,955 ммоль, вихід 5695). Ї С0-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) ВІ - 1,01 хв., т/2 - 970.18
ІМ-АНЯ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-а6) б 9,85 (й, У - 5,6 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,89 (аа, У - 7,5, 1,0 Гу, 2Н), 7,76 - 7,69 (т, 2Н), 7,55 (й, у) - 7,4 Гу, 1Н), 7,49 - 7,16 (т, 1ЗН), 6,94 - 6,88 (т, 1Н), 6,30 (да9, У - 101, 3,7, 1,9 Гу, 1Н), 6,14 (аї.9 - 2,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,74 - 5,55 (т, 1Н), 5,53 (0,9 - 5,0, 2,5 Гц, 1Н),51211,9У-6,0 Гц, 1Н),4,9534,9 5,1 Гу, 1Н), 4,52 (ад, У - 19,4,6,2 Гц, 1Н), 4,38 (р, У - 7,0 Гц, 1Н), 4,32 - 4,16 (т, 5Н), 4,09 (р, -6,9 Гу, 1Н), 3,68 (й, У - 10,9 Гц, 2Н), 2,65 - 2,60 (т, 1Н), 2,33 - 2,20 (т, 1Н), 2,05 (9, У - 13,5 Гц, 1Н), 1,77 - 1,63 (т, ЗН), 1,50 (5, ЗН), 1,28(а,9 7,1 Гц, ЗН), 123(4,94- 71 Гу, 4Н), 0,88 (а, 9 - 12,6 Гц, ЗН).
Стадія 2. Синтез (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(25,ба5,668,75,8а5,805,108,11аН,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)упропанаміду
Е
А о а о
Е о ну З г он
Ще
В А ЕСЬМН Е о води я ' Зо
Ол Я птн гир он о «Со о он 7 АД т 5:
До розчину (9Н-флуорен-9-іл)уметилі((5)-1-(((5)-1-((3-(4- (25,6а5,668,75,8а5,86510811аВ,12ав5,1265)-2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,в8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- «ІП, З)діоксол-10-іл)/бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (1,18 г, 1,216 ммоль), який має кімнатну температуру, у ТНЕ (6,0 мл) додавали дієтиламін (0,5 мл, 4,79 ммоль). Через 2 год. додавали МТВЕ (10 мл), що призводило до негайного осадження твердої речовини жовтого кольору. Дану завись перемішували протягом 90 хв., фільтрували та промивали за допомогою МТВЕ (5 мл х 3) з одержанням твердої речовини жовтого кольору (802,7 мг). Даний матеріал додатково очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,195 мурашиної кислоти у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20,0 хв. лінійний градієнт 15-7595 А, утримування 2 хв., 22,0-22,5 хв. лінійний градієнт 75-9595, утримування протягом 4 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску до сухого стану і потім висушували протягом ночі у вакуумній печі за 50 "С. І С-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,76 хв., маса/заряд - 748,5 МАН. "Н ЯМР вказує на те, що вказана у заголовку сполука знаходиться у суміші приблизно 1:1 з (25,6а5,6068,75,в8а5,8055108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2- амінопропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8р- карбоновою кислотою (загалом 0,170 г, 0,115 моль і вихід кожної сполуки 1095). "Н ЯМР (500 МГц,
ОМ5О-ав) б 10,00 (а, 9) - 3,3 Гц, 2Н), 8,42 (а, 0) - 34,2 Гц, 2Н), 8,30 (5, 1Н), 7,48 - 7,37 (т, ЗН), 7,38 - 7,29 (т, 5Н), 7,31 - 7,15 (т, 8Н), 6,92 (0, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 6,28 (ад, У - 10,3, 6,6, 1,9 Гц, ЗН), 6,12 (9, 9 - 3,7 Гц, ЗН), 5,77 - 5,53 (т, ЗН), 5,45(а, 9 - 7,7 Гц, ЗН), 5,04 - 4,99 (т, 1Н), 4,94 (0,9) - 5,1 Гц, 1Н), 4,50 (9,9 - 19,4 Гц, 1Н), 4,40 (5, ЗН), 4,23 - 4,12 (т, 2Н), 3,54 (дд9, У - 17,6, 6,9 Гу, 1Н), 2,71 - 2,56 (т, 1Н), 2,30 - 2,15 (т, 1Н), 2,03 (9, У - 14,2 Гу, 2Н), 1,94 (а, ) - 14,3 Гц, 1Н), 1,84 (а, 9 - 14,1 Гц, 1Н), 1,76 - 1,59 (т, 7Н), 1,49 (9,9 - 2,6 Гц, 8Н), 1,39 -1,10 (т, 1ЗН), 1,00 (5, 4Н), 0,86 (5, ЗН).
Стадія 3. Синтез //(5)-М-(3-(4-(25,6а5,668,75,8а5,8655,108,11ан,12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|інденої|1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-2-((5)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/упропанамідо)пропанамідо)пропанаміду є
Е Е
Е о х о
ЩА Фо А о
Я ру КК у с З Ф ЕРОМЕ ОМЕ роги С (А он
До розчину (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(25,6ба5,6ЬА8,75,в8а5,806510811аВ,12а5,1265)-2,60-дифтор- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4 ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|індено|1,2-411,З)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)упропанаміду (0,170 г, 0,227 ммоль) і М-сукцинімідил-З-малеіїмідопропіонату (0,0691 г, 0,260 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОМЕ (2,5 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,1 мл, 0,573 ммоль). Через 30 хв. рН реакційної суміші регулювали до показника 4-5 шляхом додавання по краплях 795 розчину ТЕА у воді (1,2 мл). Неочищену суміш очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці
С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесмМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-8595 А, утримування 2 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням твердої речовини білого кольору (85,2 мг, 0,0473 ммоль, вихід 2195). І С-М5 (Спосіб В, Таблиця 7) Не: - 0,82 хв., маса/заряд - 899,92 ІМ.АНЯ.
Дані Ін ЯМР відповідали суміші 11 указаної у заголовку сполуки
(25,6а5,608,75,ва5,805510811а8В,12ав5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-ілупропанамідо)пропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4- оксо-1,2,4,ба,6Б,7,8,8а,11а,12,12а,126-додекагідро-ВВН-нафтої|2",174,5|індено|1,2-4111,З|діоксол-8р- карбонової кислоти (див. приклад 10 для альтернативного одержання вказаної у заголовку сполуки, яке дозволяє уникнути даної суміші). М5-аналіз підтверджує, що даний матеріал являє собою суміш з двох сполук з масою/зарядом - 899,1 МАН" і масою/зарядом - 885,0 МАН. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ5Оо-ав) б 9,71 (5, 2Н), 8,16 (а, У - 7,1 Гц, 2Н), 8,03 (й, у - 7,3 Гц, 2Н), 7,49 - 7,29 (т, 9Н), 7,30 - 7,13 (т, 9Н), 6,96 (в, ЗН), 6,92 - 6,85 (т, 2Н), 6,27 (01,9 - 10,1, 1,9 Гц, 2Н), 6,11 (а, 9) - 2,3 Гц, 2Н), 5,74 - 5,53 (т, 2Н), 5,46 (а, У - 23,9 Гц, 4Н), 4,93 (9,9 5,0 Гц, 1Н), 4,32 (р, 7,1 Гц, 2Н), 4,27 - 413 (т, ЗН), 4,17 (5, ЗН), 3,59 (Її, У - 7,3 Гц, 4Н), 2,69 - 2,53 (т, 2Н), 2,381, 9 - 7,3 Гу, 4Н), 2,28 (5, ЗН), 2,22 (5, 1Н), 2,08 - 1,98 (т, 1Н), 1,98 - 1,90 (т, 1Н), 1,83 - 1,68 (т, 2Н), 1,69 (5, 2Н), 1,66 (5, 2Н), 148(а,9 - 3,7 Гц, 8Н),1,2514,9-7,0 Гц, 6Н), 1,15 (а, У - 7,1 Гц, 6Н), 0,99 (5, ЗН), 0,84 (5, ЗН).
Приклад 10. Синтез (5)-М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,8а5,806510811аВ,12ав5,1265)-2,60Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|інденої|1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-2-((5)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/упропанамідо)пропанамідо)пропанаміду
Стадія 1. Синтез трет-бутил-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,6а5,608,75, 8аб5,80Б5,108,11ай,12ав5,1265)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)укарбамату ши Е и у и» денуяО
Ще гу ТІ Етос-Аі-АЇВ-ОН Н ЦЕ Ії ее Шо НАТО, З,б-яет.. ТНЕ як 1 С
Мои но її. ХУ он р ра і 7 І о ДЕ : утри о -
Ф Ева тек сі х ож шо я осн тп 7 К ММ он
Е 97
НАТО (610 мг, 1,605 ммоль) і 2,6-лутидин (0,3 мл, 2,58 ммоль) додавали до суміші (25,ба5,6БА,75,в8а5,805,108,11ан12а5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б0-декагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|1,2-411,З|діоксол-4(2Н)-ону (648,1 мг, 1,070 ммоль) і (5)-2-(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропанамідо)упропанової кислоти (334 мг, 1,284 ммоль), яка має кімнатну температуру, у ТНЕ (11,5 мл). Через 9 годин реакційну суміш розводили за допомогою ЕІЮАс (16 мл), потім промивали 1 н. водним розчином НС! (4 мл х 3), після цього насиченим водно-сольовим розчином (4 мл). Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеОнН/ОСМ одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді жовтої піни (773,7 мг, 0,912 ммоль, вихід 8595). І С0-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ве; - 0,92 хв., маса/заряд - 848,53 |М-АНУ.
Стадія 2. Синтез (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(25,ба5,668,75,8а5,805,108,11аН,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)упропанаміду
Є Е
7 о - о
ЩЕ ЩА
КО КА0-м, он кто о ато о вен ЗИ З СА он ния С (Я он
До розчину / трет-бутил((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,ба5,6068,75,ва5,805,108,11ав12ав5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,1212а/12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (0,7683 г, 0,906 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОСМ (6,0 мл) по краплях додавали ТЕА (1,97 мл, 25,6 ммоль). Через 50 хв. видаляли розчинник за зниженого тиску з одержанням сиропу коричневого кольору. Залишок розчиняли у ОМ5О:МеОН 11 (12 мл) та очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів,
Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-7595 А, утримування 2 хв., 22,0-22,5 хв. лінійний градієнт 75-9595 А, утримування 4 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску до сухого стану і залишок висушували протягом ночі у вакуумній печі за 50 "С з одержанням указаної у заголовку сполуки (230 мг, 0,308 ммоль, вихід 3495). | С-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) основний ізомер ацеталю РН; - 0,73 хв., т/2 - 748,78 М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 10,01 (5, 1Н), 8,62 (а,
У Е7,2 Гу, 1Н), 8,04 (0, 9) - 5,4 Гу, ЗН), 7,46 - 7,31 (т, 4Н), 7,31 - 7,13 (т, 4Н), 6,91 (а, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,27 (ад, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,76 - 5,47 (т, 2Н), 5,43 (5, 1Н), 4,93 (0, ) - 4,6 Гц, 1Н), 4,49 (9, 9 - 19,5 Гц, 1Н), 4,42 (4,9) 7,1 Гу, 1Н), 4,23 - 4,13 (т, 2Н), 2,72 - 2,54 (т, 1Н), 2,33 - 2,16 (т, 2Н), 2,02 (ах - 13,6, 3,6 Гц, 1Н), 1,69 (п, У - 5,9, 5,1 Гц, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,33 (0, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,30 (а, у - 7,1 Гц, ЗН), 0,85 (5, ЗН).
Стадія 3. Синтез //(5)-М-(3-(4-(25,6а5,668,75,8а5,8655,108,11ан,12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|інденої|1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-2-((5)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/упропанамідо)пропанамідо)пропанаміду є
Е Е
Е о о А о
Н / о : А
КИ бур Я но Мо о о о г о ня кАДЛИЙЮ он ГРзМЕЬ ОМЕ ваш С С он о Е о о їх
До розчину (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(25,6ба5,6Ь8,75,8а5,865,108,11аВ,12а5,1265)-2,60-дифтор- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4 ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|індено|1,2-411,З)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)упропанаміду (0,220 г, 0,294 ммоль) і М-сукцинімідил-З-малеімідопропіонату (0,086 г, 0,324 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОМЕ (2,8 мл) додавали діїзопропілетиламін (0,1 мл, 0,573 ммоль). Через 30 хв. рН реакційної суміші регулювали до показника 4-5 шляхом додавання по краплях 7956 розчину ТЕА у воді (1,0 мл). Неочищену суміш очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці
С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесмМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-8595 А, утримування 2 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням твердої речовини білого кольору (175,2 мг, 0,195 ммоль, вихід 6695). | С-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ні - 0,82 хв., маса/заряд - 899,87
ІМ-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 9,70 (в, 1Н), 8,14 (а, 9) - 7,0 Гц, 1Н), 8,01 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,47 - 7,35 (т, 2Н), 7,32 (4,9 - 8,1 Гу, 2Н), 7,26 - 7,10 (т, 4Н), 6,95 (5, 1Н), 6,87 (аї, У - 7,6, 1,3 Гц, 1Н), 6,26 (ад, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,09 (й, У - 2,0 Гу, 1Н), 5,72 - 5,51 (т, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 4,91 (й, - 4,9 Гц, 1Н), 4,47 (0, 9) - 19,4 Гц, 1Н), 4,30 (р, у 7,1 Гц, 1Н), 4,25 - 4,11 (т, ЗН), 3,85 (5, 2Н), 3,57 (Ї, У т 7,3 Гц, 2Н), 2,71 - 2,48 (т, 1Н), 2,36 (ай, у - 8,0, 6,7 Гц, 2Н), 2,23 (аді, 9 - 25,1, 12,2, 6,6 Гц, 2Н), 2,01 (ФУ 2 13,7, 3,7 Гц, 1Н), 1,75 - 1,57 (т, ЗН), 1,48 (р, У - 11,9 Гц, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 124 (4,9. - 7,2 Гц,
ЗН), 1,13 (9,9 - 7,2 Гц, ЗН), 0,83 (5, ЗН).
Приклад 11. Синтез (5)-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,6а5,608,75,8а5,8655,108,11а8В,12ав5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5Ііндено|/1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропанамідо)-3-(1 Н-імідазол-4- іл)упропанаміду
Стадія 1. Синтез (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(1 Н-імідазол-5-ілупропанової кислоти, 2- хлористоводневої кислоти о о о о нН нам. он КК ру тон 4-7 М-8- - Я Чл ЕВ о З ай
До розчину (5)-2-аміно-3-(1Н-імідазол-5-іл)/пропанової кислоти (1,55 г, 9,99 ммоль) у воді (40 мл) і 1,4-діоксані (10 мл) за 0 "С додавали Маон (10 мл, 19,98 ммоль) і ВОС-ангідрид (2,319 мл, 9,99 ммоль). Одержану суміш перемішували за 23 "С протягом 4 год. Потім суміш підкислювали розчином
НОЇ до рН 5 і промивали за допомогою ЕОАс (3 Х 30 мл). Далі неорганічний шар сублімували з одержанням указаної у заголовку сполуки (включаючи Масі) (4,449 г, 9,90 ммоль, вихід 9995) у вигляді твердої речовини білого кольору. І СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ве 1,22 хв., маса/заряд 256,2 (М--1)7.
Стадія 2. Синтез трет-бутил-((5)-1-(((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,ба5,668,75, ваб5,805108,11аВ,12ав5,1265)-2,6Б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл/бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-3-(1Н-імідазол-5-іл)-1- оксопропан-2-ілукарбамату он о Е о си о о оо
Ге; СО " У 7 щи ву 7 УА он
Е У с о ня о он
До о розчину /(5)-2-«(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(1Н-імідазол-5-ілупропанової кислоти, -2- хлористоводневої кислоти (170 мг, 0,197 ммоль), (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-(1 Н-імідазол-5- іл)упропанової кислоти, 2-хлористоводневої кислоти (443 мг, 0,986 ммоль) у ТНЕ (20 мл) за 0" додавали ОІРЕА (0,345 мл, 1,973 ммоль) і НАТИ (90 мг, 0,237 ммоль), ОМАР (31,3 мг, 0,256 ммоль) і одержану суміш перемішували за 0 "С протягом 10 хв. і забезпечували поступове нагрівання до 25 С протягом 16 год. Після цього суміш концентрували з одержанням залишка, який очищували за допомогою ЮОСМ/Меон (10:1) і силікагелю з одержанням указаної у заголовку сполуки (194 мг, 0,138 ммоль, вихід 69,995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І! СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) В- 1,72 хв., маса/заряд 985,3 (М'-1); "Н ЯМР: (400 МГц, ОМ5О-а6) б ррт: 0,82-0,89 (т, ТОН), 1,12-1,18 (т, ОН), 1,23 (5, 9Н), 1,68-1,71 (т, 2Н), 2,20-2,33 (т, 2Н), 3,686-3,88 (т, 2Н), 4,18-4,29 (т, 4Н), 4,36-4,39 (т, 1Н), 4,49-4,54 (т, 1Н), 4,94 (й, 9у- 4,4 Гу, 1Н), 5,13 (05, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,57-5,74 (т, 2Н), 6,12(5, 1Н), 6,29 (а, 9У- 10,0 Гу, 1Н), 6,91 (а, у- 8,0 Гу, 1Н), 7,01 (а, у- 8,0 Гу, 1Н), 7,10-7,25 (т, 4Н), 7,29-7,37 (т, ЗН), 7,44-7,49 (т, 2Н), 8,06 (й, 9-60 Гу, 1Н).
Стадія 3. Синтез (5)-2-аміно-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,6ба5,6Ь8,75,ва5,805, 108,11ай,12а5,1265)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-3-(1 Н-імідазол-5-іл/упропанаміду, З-трифтороцтової кислоти
Е су -руо КО он пак но Ли в і Н да о он
До розчину трет-бутил((5)-1-(((5)-1-(((5)-1-(3-(4-(25,6а5,668,75,8а5,865,108,11аН,12а5,1265)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- ілламіно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-3-(1 Н-імідазол-5-іл)-1-оксопропан-2-іл)укарбамату (120 мг, 0,122 ммоль) у ОСМ (3 мл) додавали ТЕА (0,6 мл, 7,79 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 207 протягом 1 години. Після цього суміш розводили за допомогою ЮСМ, концентрували під вакуумом за температури приблизно 25 "С з одержанням указаної у заголовку сполуки (149 мг, 0,103 ммоль, вихід 84,9095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Не 1,64 хв., маса/заряд 885,3 (М--1)х.
Стадія 4. Синтез (5)-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,ба5,668,75,8а5,805,108,11аН,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропанамідо)-3-(1 Н-імідазол-4- іл)упропанаміду о о 9 Е о
Е о как н «и у, я я о тк "во МВ-НБ--686Б6Б2ВЗЮТ68ЦВНІ - т / но но шо он ж 7 У он Ук повіти но г /- Є о тн й г
СІРЕА (0,106 мл, 0,07 ммоль) додавали до розчину (5)-2-аміно-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4- ((25,6ба5,66ЬН,75,8а5,80510811ан,12ав5,1265)-2,6р-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,в8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- «ІП, З)діоксол-10-іл)/бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)-3-(1Н-імідазол-5- іл)упропанаміду, З-трифтороцтової кислоти (149 мг, 0,121 ммоль) і 2,5-діоксопіролідин-1-іл-3-(2,5- діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропаноату (48,5 мг, 0,182 ммоль) у ОМЕ (2 мл) за 0 "С, а потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш очищували за допомогою
Ргер-НРІ С (рухома фаза: А-0,0595 ТЕА у воді, В-Месм); витрата: 2 мл/хв.) з одержанням указаної у заголовку сполуки (11,4 мг, 9,02 ммоль, вихід 7,4395) у вигляді твердої речовини білого кольору. | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) ЕТ- 1,62 хв., маса/заряд 1058,3 (МаеМа)"; "Н ЯМР: (400 МГц, ОМ50О-а) б ррт: 0,86 (5, ЗН), 1,24-1,29 (т, 9Н), 1,46-1,54 (т, ЗН), 1,68-1,76 (т, 2Н), 1,98-2,06 (т, 2Н), 2,20-2,33 (т, 2Н), 2,40-2,44 (т, 2Н), 2,60-2,68 (т, 1Н), 2,88-2,94 (т, 1Н), 3,00-3,05 (т, 1Н), 3,57 (І, 9У- 7,4 Гц, 2Н), 3,89 (5, 2Н), 4,18-4,39 (т, 4Н), 4,49-4,60 (т, 2Н), 4,95 (а, 9У- 4,8 Гу, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 5,54-5,74 (т, 2Н), 6,13 (5,
1Н), 6,30 (а, Ю- 10,4 Гц, 1Н), 6,92 (а, 9У- 7,6 Гц, 1), 7,00 (5, 2Н), 7,20-7,28 (т, 4Н), 7,35-7,46 (т, 5Н), 8,16 (а, 9-64 Гц, 1Н), 8,23 (9, 9- 7,2 Гц, 1Н), 8,31 (й, 9У- 8,4 Гц, 1Н), 8,96 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н).
Приклад 12. Синтез (5)-5-((5)-1-(4-(4-(25,6а5,6Б68,75,8а5,8655,108,11аВ,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,1212а/12р- додекагідро-1Н-нафтої|2",174,5Ііндено|1,2-4|111,3|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)уфеніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-4-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-ілупропанамідо)-5-оксопентанової кислоти (спол. Мо 81)
Стадія 1. Синтез (25,ба5,6БЕ,75,ва5,865510К,11ак,12а5,12655)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-8р- (2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил- ба,б6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону хх он й но 2-7" 8 "У -щ- о д-0 зді І но то-7 8 9 ----- ДДТ В о - Мне С Гн!
Е о : МН
Е
До перемішаного розчину (25,6а5,6БК,75,в8а5,865,10Е,11ак,12а5,12655)-10-(4-((4- амінофеніл)тіо)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,17:4,5|інденої|1,2-411,3)діоксол-4(2Н)-ону (62,4 мг, 0,1 ммоль) та імідазолу (34,0 мг, 0,500 ммоль) у ОСМ додавали ТВ5-СІ (45,2 мг, 0,300 ммоль) за 0 "с.
Після цього перемішування продовжували протягом 30 хв. за тієї ж температури, далі забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури і її перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕІОАс (10 мл), промивали водою (2 х 10 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над Маг50», фільтрували та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонки (ЕА:РЕ- 1:10-1:1) З одержанням продукту, що являє собою (25,6а5,6Б8,75,в8а5,805510811а8В,12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-80-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,17:4,5|інденоЇ1,2-411,З)діоксол-4(2Н)-он (50 мг, 0,068 ммоль, вихід 67,895). | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) В- 2,144 хв., маса/заряд 738 (МАН).
Стадія 2. Синтез трет-бутил((5)-1-(4-(4-(25,6а5,6068,75,ва5,80655108,1т1ай,12ав5,12065)-8р-(2- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)/феніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату о о що но о о 8 воєн он о -К хо Но но, вч" З 002 02-
Се ях во чооайо СУ ЛЯ
Е "сі Мо т У
Е Ав у утин о
До перемішаного розчину (25,6а5,6БК,75,в8а5,865,10Е,11ак,12а5,12655)-10-(4-((4- амінофеніл)тіо)феніл)-8р-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,60-дифтор-7-гідрокси-ба,ва- диметил-ба,брЬ,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафтої|2",174,5|індено|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону (0,148 г, 0,2 ммоль) і (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)пропанової кислоти (0,076 г, 0,400 ммоль) у
ОРСМ (3 мл) додавали піридин (0,162 мл, 2,000 ммоль), після чого по краплях додавали РОСІ» (0,075 мл, 0,800 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години за температури навколишнього середовища, потім концентрували іп масио і залишок очищували за допомогою колонки (ЕА:РЕ-1:10- 9:1) з одержанням трет-бутил((5)-1-((4-(4-(25,6ба5,6Б68,75,в8а5,8065,108,11ай,12а5,1265)-8р-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,120-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)/феніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (0,073 г, 0,080 ммоль, вихід 4095) у вигляді напівтвердої речовини. І СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ве 2,156 хв., маса/заряд 909 (М.-Н).
Стадія 3. Синтез (5)-2-аміно-М-(4-((4-(25,ба5,6068,75,в8а5,8065108,11ав,12а5,1265)-2,6б-дифтор- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4 ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафтої|2",174,5|індено/1,2-4111,3|діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)пропанаміду жи он о о но хо 8 в ОН но о Й
Як о до н Е В их ж -- им 5
Е Е о, ль Н У б 2
До перемішаного розчину трет-бутил((5)-1-((4-(4-(25,ба5,6Б8,75,в8а5,805,1081т1ай,12ав5,1265)- 85-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,120-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)/феніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (0,091 г, 01 ммоль) у метиленхлориді (1 мл) додавали ТЕА (1 мл, 12,98 ммоль) і розчин перемішували протягом 2 годин за температури навколишнього середовища, потім концентрували іп масио з одержанням продукту, що являє собою (5)-2-аміно-М-(4-((4-(25,6ба5,6Б68,75,в8а5,865,108,11ан,12ав5,1265)-2,60Б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)упропанамід (7,21 г, 10,38 ммоль, вихід 8095). /СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Н- 1,653 хв., маса/заряд 695 (МАН).
Стадія 4. Синтез (5)-5-(трет-бутокси)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропанамідо)-5- оксопентанової кислоти о о о. а о о
Нм їй о осууго ,- м окн о обтон АЖ о обен Ас
До перемішаного розчину (5)-2-аміно-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанової кислоти (406 мг, 2 ммоль) і 2,5-діоксопіролідин-1-іл-3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропаноату (532 мг, 2,000 ммоль) у диметилформаміді (2 мл) додавали ОІРЕА (0,524 мл, 3,00 ммоль). Після цього перемішування продовжували протягом 2 год. за кімнатної температури, реакційну суміш розводили за допомогою
ЕКОАс (10 мл), промивали водою (2 Х 10 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над Ма?5Оа, фільтрували і концентрували іп масо і залишок очищували за допомогою колонки (МЕОН/ОСМ-0:10- 1:10) з одержанням указаної у заголовку сполуки (209 мг, 0,590 ммоль, вихід 29,5905) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ві- 1,490 хв., маса/заряд 377 (М--Ма).
Стадія 5. Синтез (5)-трет-бутил-5-(((5)-1-(4-(4-(25,6а5,668,75,6ва5, 8065,108,11ай,12ав5,1265)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої|2",174,5Ііндено|1,2-4|111,3|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-4-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)упропанамідо)-5-оксопентаноату он о. й о о С но, у хо-7 7-8 но, со я с мин о 7 зм у, М. вік 0; З
ДЕ дою, З о : У Е и нм о о о ни. о о
Розчин (5)-2-аміно-М-(4-((4-(25,ба5,6ЬА,75,8а5,805108,11ав,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|інденої|1,2-4|11,З|діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)/пропанаміду (40 мг, 0,058 ммоль), (5)-5- (трет-бутокси)-2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-ілупропанамідо)-5-оксопентанової кислоти (30,6 мг, 0,086 ммоль), НАТИи (32,8 мг, 0,086 ммоль) і ОІРЕА (0,030 мл, 0,173 ммоль) у диметилформаміді (2 мл) перемішували протягом ночі за кімнатної температури і розводили за допомогою ЕАс (10 мл), промивали водою (2 Х 10 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над Маг5О»4, фільтрували і випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії
(меон/рсСмМ-0:10;1:10) з одержанням указаної у заголовку сполуки (30 мг, 0,029 ммоль, вихід 50,595).
ІЇСМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ві- 2,051 хв., маса/заряд 1031 (МАН).
Стадія 6. Синтез (5)-5-(((5)-1-((4-(4-(25,6ба5,668,75,в8а5,8065,10811анв12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафтої|2",174,5|індено(1,2-4111,3|діоксол-10-іл)феніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-4-(3- (2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-ілупропанамідо)-5-оксопентанової кислоти он о он о но яеО-уи 8 но о - )-8 ї ЕЕ ОН І
СО й ХУ -- о Ж й м ях --х в 5 В У пах На нм о «о де
НМ о нм о аа аа о о
До перемішаного розчину (5)-трет-бутил-5-(((5)-1-((4-(4-(25,ба5,668,75,ва5,865,108, 11ав,12а5,1265)-2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)/феніл)тіо)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-4-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-5-оксопентаноату (10,31 мг, 0,01 ммоль) у ОСМ (0,5 мл) додавали ТЕА (0,5 мл, 6,49 ммоль). Після цього перемішування продовжували протягом 2 год., реакційну суміш концентрували іп масцо з одержанням указаної у заголовку сполуки (6,83 мг, 7,00 мкмоль, вихід 70905). | СМ5 (Спосіб т,
Таблиця 7) Ве 1,875 хв., маса/заряд 975 (МАН).
Приклад 13. Синтез /М-(4-(4-(25,6а5,6ЬН,75,6а5,806510811аВ,12ав5,1265)-2,6б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафтої|2",174,5|індено/1,2-4111,3|діоксол-10-ілуфенокси)феніл)-1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-іл/упропанамідо)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-додекаоксанонатриаконтан-39-аміду
Стадія 1. Синтез (25,6а5,6БК,75,ва5,8Б5510К,11ак,12а5,1255)-10-(4-(4-амінофенокси)феніл)-8р- (2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил- ба,б6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону : о Е
ОД ср н --8і н.З
Нам «о щі них Ї г он
Ом о Од
М о он о
До перемішаного розчину (25,6а5,6БЕ,75,в8а5,865,10К,11ак,12а5,12655)-10-(4-(4- амінофенокси)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,17:4,5|інденої|1,2-4141,3)діоксол-4(2Н)-ону (290 мг, 0,477 ммоль) та імідазолу (162 мг, 2,386 ммоль) в СНеСі» (10 мл) додавали ТВ5-СІ (216 мг, 1,432 ммоль) за 0 "С. Після цього перемішування продовжували протягом 30 хв. за тієї ж температури, далі забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури і її перемішували протягом 2 год.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЕІЮАс (10 мл), промивали водою (2 х 10 мл) і сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонки (ЕА:РЕ- 1:10-9:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (300 мг, 0,416 ммоль, вихід 87 95). | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ві- 1,812 хв., маса/заряд 722 (МНН).
Стадія 2. Синтез трет-бутил(39-((4-(4-((25,6а5,6068,75,8а5,865,11аВ,12а5,12655)-80-(2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)уфенокси)феніл)аміно)-39-оксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36- додекаоксанонатриаконтил)карбамату
Е о
М
; ве т о о оз о нн. є (то тот зон У о
Кт о. учи улуио Оотв5 о 3 о Н
НМ су он ни Ота ЛО т о Вос о о Отв5 пниттТлттиппиАани о-/ 9 Я В; сь-всо С дан сі м С о о о -
НМ
Вос
До перемішаного розчину (25,ба5,6Б,75,ва5,865,11аК,12а5,1265)-10-(4-(4-амінофенокси)феніл)- 85-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,17:4,5|інденої|1,2-4141,3)діоксол-4(2Н)-ону (144 мг, 0,2 ммоль) і 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,А41-тридекаокса-5- азатетратетраконтан-44-ової кислоти (144 мг, 0,200 ммоль) у СНоСіг (3 мл) додавали піридин (0,162 мл, 2,000 ммоль), після чого по краплях додавали РОСІз (0,037 мл, 0,400 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години за температури навколишнього середовища, потім концентрували іп масцо і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (МеОор:ОсСМ-0:10-1:10) з одержанням указаної у заголовку сполуки (120 мг, 0,084 ммоль, вихід 42,2965) у вигляді напівтвердої речовини. І! СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ві- 2,065 хв., маса/заряд 1422 (М-А-Н-100).
Стадія 3. Синтез /1-аміно-М-(4-(4-(25,ба5,6Б8,75,в8а5,805,11аН,12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафтої|2",174,5|індено/1,2-4111,З|діоксол-10-ілуфенокси)феніл)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36- додекаоксанонатриаконтан-39-аміду
Е
А (в 9 7 Е он го 77. лу їх су о он да о тато о отв
Мо лото то
Е
А о «А
Он ФО (Те о. чу с су о о ав о он на ота
До перемішаного розчину трет-бутил(39-((4-(4-(25,6а5,668,75,8а5,865,108,11аН,12а5,1265)-8Б- (2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетил)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,120-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)уфенокси)феніл)аміно)-39-оксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36- додекаоксанонатриаконтил)карбамату (190 мг, 0,134 ммоль) у метиленхлориді (0,5 мл) додавали ТЕА (0,1 мл, 1,298 ммоль) і розчин перемішували протягом 2 годин за температури навколишнього середовища, потім концентрували іп масио з одержанням указаної у заголовку сполуки (100 мг, 0,083 ммоль, вихід 62,095). | СМ5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ве 1,521 хв., маса/заряд 1208 (МАН).
Стадія 4. Синтез М-(4-(4-(25,6а5,668,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-41(1,3|діоксол-10-ілуфенокси)феніл)-1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-додекаоксанонатриаконтан-39-аміду о
Е о є. 3 Ко и он «с о ло, он оз о о 9 вухо у-05-0 М- я (шт А 6527 є /то он он он М о
Я ма: гу ди 5; до ги то млі 0-0. /79 о 2 / о
С б я н--і0 4, 6-7 -/79 7 / В;
И-ї (9;
НМ о о
До розчину 1-аміно-М-(4-(4-(25,ба5,60А,75,68а5,865,11аН,12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7-гідрокси-8Б- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4, ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б0-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-10-ілуфенокси)феніл)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36- додекаоксанонатриаконтан-39-аміду (0,024 г, 0,02 ммоль) і 2,5-діоксопіролідин-1-іл-3-(2,5-діоксо-2,5- дигідро-1Н-пірол-1-ілупропаноату (7,99 мг, 0,030 ммоль) у М,М-диметилформаміді (1 мл) додавали
ПІРЕА (6,99 мкл, 0,040 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 год.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЕІЮАс (10 мл) і промивали водою (2 х 10 мл), сольовим розчином (1 х 10 мл), висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (МЕОН/ОСМ-0:100-10:100) з одержанням указаної у заголовку сполуки (0,011 г, 8,20 мкмоль, вихід 4195). | 2М5 (Спосіб т, Таблиця 7) Ві- 1,679 хв., маса/заряд 1359 (М--Н).
Приклад 14. Синтез 2,5-діоксопіролідин-1-іл-6-(((5)-1-(((5)-1-((3-(4- (25,6а5,668,75,в8а5,865,108,11ан,12а5,12065)-2,6рБ-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 91, З)|діоксол-10-іл)/бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-6- оксогексаноату (спол. Мо 78) т Е ОН но о да 6 оо нМ-4о а о о ЇЇ Р но о Хм хв тр ро,
Се й Й о
Мне о :
Е Е
; о зо що бере он о
Розчин //(5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(25,6ба5,6ЬА,75,ва5,805108,11а8В,12ав5,1265)-2,66б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174,5|індено|1,2-411,З)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)упропанаміду (0,060 г, 0,080 ммоль) і М,М-діїізопропілетиламіну (0,14 мл, 0,802 ммоль) в ОМ5О (1 мл) по краплях додавали до розчину біс(2,5-діоксопіролідин-1-іллуадипату (0,273 г, 0,802 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОМ5О (3,5 мл). Через 60 хв. реакцію гасили за допомогою додавання 7 ваг. 95 розчину
ТЕА у воді з доведенням рН реакційної суміші до показника 4-5. Неочищену реакційну суміш очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 5 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 21 мм). Застосовували градієнт МесМ (А) та 0,195 мурашиної кислоти у воді (В) за витрати 30 мл/хв. (0-1,0 хв. 1595 А, 1,0-11 хв. лінійний градієнт 15-8095 А, утримування 1 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (21,2 мг, 0,022 ммоль, вихід 2795). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В: - 0,80 хв., маса/заряд - 10051 (МА-МеОН--НЯ. "Н ЯМР (0М50) б 0,84 (5, ЗН), 1,17 (а, У - 7,17, ЗН), 1,25 (й, у - 7,1Н2, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,57 (д, У - 6,2Н2, АН), 1,68 (ад, У - 13,7, 6,3На2, ЗН), 1,99-2,06 (т, 1Н), 2,09-2,18 (т, 2Н), 2,18-2,36 (т, 2Н), 2,55-2,72 (т, ЗН), 2,78 (5, 4Н), 3,87 (в, 2Н), 4,14-4,22 (т, 2Н), 4,26 (р, у) - 7,12, 1Н), 4,33 (р, у - 7,1Н7, 1Н), 4,49 (а, 9 - 19,4Н7, 1Н), 4,93 (0, У - 5,1Н7, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,49 (а, 9 - 54Н2,
1Н), 5,54-5,75 (т, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,28 (ад, У - 10,2, 2,0Н2, 1Н), 6,89 (9, 9 - 7,6Н2, 1Н), 717 (1. 9 - 7,92, 1Н), 7,23 (ї, У - 9,7 Н2, ЗН), 7,34 (й, У - 7,8Н2, 2Н), 7,39 (в, 1Н), 7,44 (а, 94 - 8,1Н7, 1Н), 7,99 (90,9 - 7,2Н2, 1Н), 8,02 (а, У - 7,37, 1Н), 9,77 (5, 1Н); М5 (Е5І-) маса/заряд - 971.
Приклад 15. Синтез трет-бутил((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(25,6ба5,6БА,75,68а5,8065,108,11ай,12ав5,1265)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2- іл)аміно)-3-метил-1 "оксобутан-? Іл)карбамату є в ИК 2 чно ще жи Мн, Вос-уві-АїОН НІ Зо мо. о і НАТІІ, 2,6-лут., ТНЕ С
Я Воснм ЗО ТИ т он
Е о Е
НАТО (106 мг, 0,280 ммоль) і 2,6-лутидин (0,1 мл, 0,859 ммоль) додавали до суспензії (25,ба5,6БА,75,в8а5,805,108,11ан12а5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б0-декагідро-1 Н- нафто|2',174,5|індено|(1,2-42И1,З|діоксол-4(2Н)-ону (113 мг, 0,187 ммоль) і (трет-бутоксикарбоніл)-І - валіл-Ї -аланіну (53,8 мг, 0,187 ммоль), яка має кімнатну температуру, у ТНЕ (1,25 мл). Через 8 год. реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (16 мл), потім промивали послідовно 1 М водним розчином НОСІЇ (4 мл х 3), насиченим водним розчином МанНСоОз (4 мл) і потім насиченим водно- сольовим розчином (4 мл). Розчинник видаляли за зниженого тиску і продукт очищували за допомогою хроматографії (12 г діоксиду кремнію) із градієнтом елюювання 0-1095 МеоОнН/ОСМ з одержанням указаної у заголовку сполуки (148,6 мг, 0,170 ммоль, вихід 9195). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В: - 0,94 хв., маса/заряд - 875,9 |МАНУ. "Н ЯМР (0М50-ав) б 9,85 (в, 1Н), 7,99 (й, 9 - 7,1 Гу, 1Н), 7,43 (4, у - 8,0, 1,7 Гц, 1), 7,36 - 7,31 (т, ЗН), 7,27 - 7,15 (т, 5Н), 6,89 (а, у - 7,5 Гц, 1Н), 6,67 (ад, У - 8,8 Гц, 1Н), 6,27 (аа, У -10,2, 1,9 Гу, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,73 - 5,52 (т, 1Н), 5,50 (ад, У - 4,5, 1,7 Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,07 (1,9 -5,9 Гу, 1Н), 4,93 (9, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 4,49 (ад, У -19,5,6,4 Гц, 1Н), 4,37 (І, у) - 7,0 Гу, 1Н), 4,25 - 412 (т, 2Н), 3,67 (5, 2Н), 3,80 (І, у) - 7,7 Гц, 1Н), 2,73 - 2,53 (т, 1Н), 2,23 (дай, У - 18,7, 11,9, 6,0 Гц, 2Н), 2,08 - 1,99 (т, 1Н), 1,93 (ад, У - 7,0 Гц, 1Н), 1,77 - 1,59 (т, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,35 (5, 9Н), 1,25 (й, 9 - 7,0 Гц, ЗН), 0,89 - 0,74 (т, 9Н).
Приклад 16. Синтез (25,ба5,60НА8,75,68а5,805108,1т1ай,12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6р, 7,8,в8а,86,11а,1212а12р- декагідро-1Н-нафто|2",174,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-ону і (25,6а5,606Н8,75,в8а5,805,105,11аВ12а5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6БЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Бб-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З)діоксол-4(2Н)-ону
Стадія 1. Синтез 1-(4-((4-бромфеніл)тіо)феніл)етанону
Е косо
Ото, Я, СО о х о
Вг Вг
До перемішаного розчину 4-бромбензолтіолу (3,1 г, 16,40 ммоль) і КеСОз (2,72 г, 19,67 ммоль) у
ОМЕ (45 мл) додавали 1-(4-фторфеніл)етанон (2,19 мл, 18,04 ммоль), після чого реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили водою (50 мл) і екстрагували за допомогою ЕЮОАс (3 Х 50 мл). Об'єднані органічні речовини висушували (М9505) і видаляли розчинники за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 120 г) із градієнтом елюювання 0-6095 ЕІАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (3,24 г, 10,55 ммоль, вихід 6495) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Ї СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,95 хв.; маса/заряд - 307,0 |М-АНЯ|. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-аб6) б 7,87 (а, У - 8,7 Гц, 2Н), 7,62 (а, 7 - 8,6 Гц, 2Н), 7,38 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,28(а,9 - 8,7
Гу, 2Н), 2,50 (5, ЗН).
Стадія 2. Синтез трет-бутил(4-((4-ацетилфеніл)тіо)феніл)укарбамату
ЕВІОСОМНо "ох ХРІОв, Різібаз "ох
С5ЬьсСОо о Вг --- ж о МНВос
Через суміш 1-(4-(4-бромфеніл)тіо)феніл)етанону (3,24 г, 10,55 ммоль), трет-бутилкарбамату (1,483 г, 12,66 ммоль), С52СОз (5,15 г, 15,82 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропіл-|1,1'-біфенілі|- 2-іл)уфосфіну (0,503 г, 1,055 ммоль) в 1,4-діоксані барботували азот протягом 30 хв. Колбу вакуумували і заповнювали знову за допомогою М» (ЗХ). Додавали Рагабаз (0,290 г, 0,316 ммоль), і реакційну суміш вакуумували, і колбу заповнювали знову за допомогою Ме (ЗХ). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, оброблювали водою (75 мл), потім екстрагували за допомогою ЕОАс (3 Х 50 мл), висушували (Ма5О:5) і видаляли розчинники за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 120 г) із градієнтом елюювання 0-6095 ЕІЮАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (2,0 г, 5,82 ммоль, вихід 5595) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Ї/СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,96 хв.; маса/заряд - 344,0 МАН. "Н ЯМР (501 МГц, рм50-а6) 6 9,62 (в, 1Н), 7,82 (а, 9) - 8,7 Гц, 2Н), 7,58 (й, у - 8,7 Гц, 2Н), 7,43(а,9 - 6,7 Гц, 2Н), 7,11 (а,
У -8,7 Гц, 2Н), 2,49 (в, ЗН), 1,47 (5, 9Н).
Стадія 3. Синтез (25,ба5,6ЬН,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6р, 7,8,в8а,86,11а,1212а12р- декагідро-1Н-нафто|2",174,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-ону і (25,6а5,606Н8,75,в8а5,805,105,11аВ12а5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6БЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Бб-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З)діоксол-4(2Н)-ону
Ї СО. пиутх о я Мо о А Мн» ще о
СА СХ о : о Ї
Е Е
Трифлатну кислоту (0431 мл, 4,5 ммоль) додавали по краплях до зависі (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-б6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-3-ону (0,400 г, 0,970 ммоль), трет-бутил(4-((4-ацетилфеніл)тіо)феніл)карбамату (0,366 г, 1,067 ммоль) і Ма5О» (0,350 г, 2,91 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесмМ (4,0 мл). Через 30 хв. реакційну суміш розводили за допомогою ЕТОАс (25 мл), промивали послідовно насиченим водним розчином МаНСоОз (20 мл), насиченим водно-сольовим розчином (25 мл), висушували (Ма50О54), і потім видаляли розчинник за зниженого тиску з одержанням жовтої піни. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-1095 Меон/ОСМ одержували продукт у вигляді суміші ізомерів кеталю (460 мг, 0,721 ммоль, вихід 7495). Порцію даного матеріалу очищували за допомогою
НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Рпиепотепех (колонка 250 Х 50 мм).
Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-18 хв. лінійний градієнт 15-7595 А, потім утримування 5 хв.). Об'єднані фракції концентрували для видалення летких розчинників за зниженого тиску й одержані розчини заморожували і ліофілізували з одержанням ізомерів кеталю у вигляді твердих речовин жовтого кольору. Мінорний ізомер кеталю: (25,6а5,608,75,в8а5,805510811а8В,12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-2,60Б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6БЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Бб-декагідро-1 Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4111,З)діоксол-4(2Н)-он. Порошок жовтого кольору (10,0 мг). Ї СМ5 (Спосіб г,
Таблиця 7) В; - 0,80 хв.; маса/заряд - 638,2 |М-АНЯ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б 7,33 (а, У - 8,5 Гу, 2Н), 7,23 (а9, У - 10,1, 1,5 Гу, 1Н), 7,19 - 7,12 (т, 2Н), 6,96 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,76 - 6,63 (т, 2Н), 6,29 (а9, У - 10,2, 1,9 Гу, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,66 - 5,45 (т, 2Н), 5,14 (а, 9) - 5,8 Гц, 1Н), 4,65 (9, У - 19,3 Гц, 1Н), 422 - 4,07 (т, 2Н), 2,48 - 2,35 (т, 1Н), 2,14 - 2,04 (т, 1Н), 2,02 -1,91 (т, 1Н), 1,77 - 1,64 (т, 2Н), 1,63 - 1,56 (т, 1Н), 1,50 (ай, У - 13,2, 6,3 Гу, 1Н), 1,44 (5, ЗН), 1,36 (5, ЗН), 1,14 - 0,98 (т, 1Н), 0,80 (5,
ЗН). Основний ізомер кеталю: (25,6а5,668,75,8а5,865,105,11ан12а5,1265)-10-(4-((4- амінофеніл)тіо)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-44И1,З)|діоксол-4(2Н)-он. Порошок жовтого кольору (18,1 мг). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В: - 0,85 хв.; маса/заряд - 638,2 |МАНУ. "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 7,28 (а,9 -10,2 Гц, 1Н), 7,20 (ад, о - 8,4, 7,2 Гц, 4Н), 6,95 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 6,73 (4,9 - 8,5 Гц, 2Н), 6,91 (й, У - 12,0 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,75 - 5,57 (т, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 5,00(49,9- 5,1
Гц, 1Н), 422 (а,ю4 - 7,2 Гц, 1Н), 4,06 - 3,80 (т, 4Н), 2,72 - 2,55 (т, 1Н), 2,39- 2,27 (т, 1Н), 2,17 -2,02 (т, 2Н), 1,79 -1,56 (т, ЗН), 1,50 (9, У - 12,4 Гц, 6Н), 0,73 (5, ЗН).
Приклад 17. Синтез (бан,бьЬьзб,75,8ав5,865108,11айН,12а5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4(2Н)-ону і (бан,6р5,75,6ва5,8065,105,11аН,12а5,1265)-10-(4- ((4-амінофеніл)тіо)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону
"су о. "гу о.
Ото МН о АХ МН» во Ов
ФО; ФО; о о
Трифлатну кислоту (0,24 мл, 2,66 ммоль) додавали по краплях до зависі (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (0,200 г, 0,531 ммоль), трет-бутил-(4-((4-ацетилфеніл)тіо)фенілукарбамату (0,201 г, 0,584 ммоль) і М9505 (0,192 г, 1,59 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесМ (2,0 мл). Через 30 хв. реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (15 мл), промивали послідовно насиченим водним розчином МаНсСоОз (10 мл), а потім насиченим водно-сольовим розчином (10 мл), висушували (Ма5О4) і видаляли розчинник за зниженого тиску з одержанням піни жовтого кольору. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 24 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеОнН/ОСМ одержували продукт у вигляді суміші ізомерів кеталю (198 мг, 0,329 ммоль, вихід 6295). Порцію даного матеріалу очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Риепотепех (колонка 250 Х 50 мм). Застосовували градієнт МесСММ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-18 хв. лінійний градієнт 15-7595 А, потім утримування 5 хв.). Об'єднані фракції концентрували для видалення летких розчинників за зниженого тиску й одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням обох ізомерів кеталю у вигляді твердих речовин білого кольору. Основний ізомер кеталю: (баН,6бБ5,75,в8а5,805,105,11аН,12а5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,б6р,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4(2Н)-он. Порошок білого кольору (14,6 мг). СМ5 (Спосіб г;
Таблиця 7) Вк - 0,83 хв.; маса/заряд - 602.1 МАНУ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ5О-аб) б 7,30 (а, У - 101 Гу, 1Н), 7,22 - 7,12 (т, 4Н), 6,91 (9,9 - 8,5 Гц, 2Н), 6,68 (а, 7 - 8,5 Гц, 2Н), 6,16 (ад, У - 101, 1,9 Гц, 1Н), 5,91 (5, 1Н), 4,93 (0, У - 4,6 Гц, 1Н), 4,74 (рів, 2Н), 4,30 (а, 94 - 2,9 Гц, 1Н), 4,02 - 3,79 (т, 4Н), 2,53 (а, У - 14,7, 7,6 Гц, 1Н), 2,30 (а, у - 14,8 Гу, 1Н), 2,16 - 1,95 (т, 2Н), 1,85 (9,9 - 3,6 Гу, 1Н), 1,78 - 1,67 (т, 2Н), 1,55 (19,9 - 15,2, 13,3, 7,7 Гу, 2Н), 1,50 (5, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 1,13 - 0,97 (т, 2Н), 0,70 (в, ЗН).
Мінорний ізомер кеталю: (бан,бЬр5,75,8а5,8065108,11аВ,12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофеніл)тіо)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва,10-триметил-ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4(2Н)-он. Порошок білого кольору (12,0 мг). ЇЇ СМ5 (Спосіб г,
Таблиця 7) НВ, - 0,80 хв.; маса/заряд - 602,1|М-НУ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50-а6) б 7,32 (а,9 -6,8 Гц, 2Н), 7,251а,9 101 Гу, 1Н), 7,13 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,95 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,66 (а, 7 - 8,5 Гц, 2Н), 6,13 (89, У - 10,1, 1,9 Гу, 1Н), 5,87 (5, 1Н), 5,09 (9,9 6,1 Гц, 1Н), 4,71 (рів, 1Н), 4,62 (90, У - 19,3 Гц, 1Н), 422ц(а,9у 2,9 Гц, 1Н), 4,11 (94,9 - 19,2 Гц, 2Н), 2,47 - 2,37 (т, 1Н), 2,25 - 2,07 (т, 1Н), 1,94 (да, у - 11,3, 3,8 Гц, 1Н), 1,87 - 1,75 (т, 1Н), 1,70 (5, 2Н), 1,59 - 1,44 (т, 2Н), 1,32(4,9 5,1 Гу, 6Н), 1,18 - 1,03 (т, 1Н), 0,78 (5, ЗН), 0,61 (ад, У - 11,2, 3,5 Гц, 1Н), 0,50 (да, у - 12,9, 4,8 Гц, 1Н).
Приклад 18. Синтез 25,ба5,бЬНА,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(4-амінофенокси)-3- гідроксифеніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-80-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону
Стадія 1. Синтез З-метокси-4-(4-нітрофенокси)бензальдегіду о плоди МО о и ОН Пдтадяї ето д
ОбН» І Осн
Ванілін (2,5 г, 16,43 ммоль), 4-фторнітробензол (2,61 мл, 24,65 ммоль) і карбонат калію (4,54 г, 32,9 ммоль) розчиняли у ОМЕ (15 мл) і перемішували за 80 "С протягом ночі. Після охолодження суміш оброблювали водою та екстрагували за допомогою ЕАс (х2). Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, висушували (Ма2504) і концентрували. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 120 г) із градієнтом елюювання 0-4095 ЕЮАс в гептанах одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору (3,37 г, 7590). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В: - 0,88 хв.; маса/заряд не проявился. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,00 (5, 1Н), 8,26 - 8,17 (т, 2Н), 7,72 - 7,60 (т, 2Н), 7,42(а,9 -8,1 Гц, 1Н), 7,12 - 7,03 (т, 2Н), 3,82 (5,
ЗН). а Стадія 2. Синтез З-тідрокси-4-(4-нітрофенокси)бензальдегіду
КС р ве ру фр то Федя Ср осну он
Трибромборан (110 мл, 110 ммоль) додавали до розчину /З-метокси-4-(4- нітрофенокси)бензальдегіду (6,02 г, 22,03 ммоль)» у ОСМ (100 мл), який має температуру -78 76.
Реакційну суміш перемішували за -78 "С протягом 1 год., потім перемішували за 0 "С протягом 5 годин. Суміш змішували з льодом і екстрагували за допомогою ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, висушували (Ма2504) і концентрували. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 120 г) із градієнтом елюювання 0-3095 ЕЮАс в гептанах одержували вказану у заголовку сполуку у вигляді масла пурпурного кольору (5,55 г, вихід 97905).
ІЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,80 хв.; маса/заряд не проявился. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 10,24 (5, 1Н), 8,22 - 8,14 (т, 2Н), 7,36 (5, 1Н), 7,30 (а, 9 - 2,1 Гц, 1Н), 7,15 - 7,07 (т, 2Н), 7,02 - 6,96 (т, 2Н).
Стадія 3. Синтез 4-(4-амінофенокси)-З-гідроксибензальдегіду о
Я и Стадія з би ми
Хлорид двовалентного олова (18,29 г, 96 ммоль) додавали до розчину доданого З-гідрокси-4-(4- нітрофенокси)бензальдегіду (5 г, 19,29 ммоль), хлориду двовалентного олова (18,29 г, 96 ммоль) в етанолі (60 мл), який нагрівали до 80 "С протягом 2 год. Суміш охолоджували й обережно змішували з льодом і насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім декілька разів екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Ма2504), фільтрували через Сеїйе? і фільтрат концентрували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,18 г, вихід 2795). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ве - 0,48 хв.; маса/заряд - не проявился. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,90 - 9,87 (т, 1Н), 10,90 - 9,26 (т, 2Н), 8,66 - 8,56 (т, 1Н), 7,66 - 7,61 (т, 1Н), 7,50 - 7,46 (т, 1Н), 7,46 - 7,38 (т, 2Н), 7,38 - 7,29 (т, 4Н), 7,16 - 6,99 (т, 6Н); М5(Е5І-) маса/заряд - 227,9 (М-Н).
Стадія 4. Синтез (25,6а5,6068,75,в8а5,80510811ав12ав5,1265)-10-(4-(4-амінофенокси)-3- гідроксифеніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-80-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону
КУ носи я ов я А Ж Ох З І пи
ЖК окол вин я ее о, ! ду он Стадія я вити
Е
До розчину / 4-(4-амінофенокси)-3-гідроксибензальдегіду (0,611 Г, 2,67 ммоль) і (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (1 г, 2,425 ммоль), який має кімнатну температуру, у ТНЕ (70 мл) додавали перхлорну кислоту (2,64 мл, 24,25 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш оброблювали водою і двічі екстрагували за допомогою ЕІЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим водним розчином тіосульфату натрію, потім насиченим водно-сольовим розчином, висушували (Ма2504) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Цей матеріал очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 5 мікронів, Риепотепех (колонка 250 х 21 мм). Застосовували градієнт МесСММ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 30 мл/хв. (0,0-1,0 хв. 1595 А, 1,0-10 хв. лінійний градієнт до 6595 А, утримування 1 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників та одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаного у заголовку продукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (338,9 мг, вихід 2390).
ЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Не - 0,72 хв.; М5 (ЕБІю) 624,2 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,88 (5, 2Н), 7,28 (аа, 1), 7,27 - 7,22 (т, 2Н), 7,07 (0, 1), 7,00 (а, 1Н), 6,96 - 6,88 (т, ЗН), 6,30 (а9, 1Н), 6,18 - 6,08 (т, 1Н), 5,78 - 5,67 (т, 1Н), 5,65 - 5,52 (т, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 5,00 - 4,95 (т, 1Н), 4,53 (9, 1Н), 4,27 - 4,18 (т, 2Н), 2,79 - 2,57 (т, 1Н), 2,36 - 2,28 (т, 1Н), 2,24 (4, 1Н), 2,13 - 2,01 (т, 1Н), 1,80 - 1,66 (т,
ЗН), 1,65 - 1,52 (т, 1Н), 1,51 (5, ЗН), 0,88 (5, ЗН).
Приклад 19. Синтез (баН,6Б5,75,8а5,8065,108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-((4- амінофеніл)сульфоніл)феніл)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ха-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону
Стадія 1. Синтез 4-((4-бромфеніл)тіо)бензонітрилу вн Е косо 8 р й "7 ОМЕ, 1202с в ІФ
Вг СМ Вг СМ
Карбонат калію (4,39 г, 31,7 ммоль) додавали до розчину 4-бромбензолтіолу (5,0 г, 26,4 ммоль) і 4- фторбензонітрилу (3,20 г, 26,4 ммоль) у ОМЕ (50 мл), який нагрівали до 120 "С протягом З год.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, додавали воду (100 мл) і суміш екстрагували за допомогою
ЕЮАс (3 Х 50 мл). Об'єднані органічні речовини висушували (М95О:) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (80 г діоксиду кремнію) із градієнтом елюювання 0-6095 ЕІЮАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (6,82 г, 23,5 ммоль, вихід 8995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. СМ (Спосіб г, Таблиця 7) Ві - 0,95 хв.; маса/заряд - 291,2 |М-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 7,72 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н), 7,654, - 8,5 Гу, 2Н), 7,43(а,9 8,5 Гц, 2Н), 7,26 (й, у - 8,7 Гц, 2Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил(4-((4-ціанофеніл)тіо)феніл)карбамату івОоСОМН, 8 ХРПо5, Радгодьаз 5
С82СО» У 7
АХ о 22222220 Восмн см
Через суміш 4-(4-бромфеніл)тіо)бензонітрилу (6,0 г, 20,68 ммоль), трет-бутилкарбамату (2,91 г, 24,81 ммоль), діїзопропіл(2',4",5'-триізопропіл-(1,1'-біфеніл|-2-ілуфосфіну (0,820 г, 2,068 ммоль) і б52бОз (10,11 г, 31,0 ммоль) в 1,4-діоксані (207 мл) барботували азот протягом 30 хв. Колбу вакуумували і заповнювали знову за допомогою М» (ЗХ). Додавали Рагабаз (0,568 г, 0,620 ммоль), і реакційну суміш вакуумували, і колбу заповнювали знову за допомогою М?» (ЗХ рази). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 28 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого її оброблювали водою (200 мл), екстрагували за допомогою ЕАс (3 Х 75 мл), висушували (Ма5О5) і видаляли розчинники за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 120 г) із градієнтом елюювання 0-3095 ЕїАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (3,20 г, 9,80 ммоль, вихід 4795) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В, - 1,0 хв.; маса/заряд - 344,1 |МАМНА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 5 9,67 (в, 1нН), 7,69(а4,9-8,7 Гц, 2Н), 7,61 (а, - 8,7 Гц, 2Н), 7,47 (0,9) - 8,7 Гц, 2Н), 7,14 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 1,49 (5, 9Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил(4-((4-ціанофеніл)усульфоніл)феніл)укарбамату до 8 Т-СРВА 8. го. в. КО.
Ме МНВос У-О--202023202 Ме МНВос
Порціями додавали З-хлорпероксибензойну кислоту (639 мг, 3,71 ммоль) до розчину трет-бутил(4- ((4-ціанофеніл)тіо)феніл)укарбамату (480 мг, 1,471 ммоль), який має кімнатну температуру, У СНеСі? (15 мл). Через 30 хв. реакційну суміш розділяли між водою (20 мл) та ЕЮАс (10 мл). Шари розділяли і водну фазу екстрагували за допомогою ЕІЮАс (2 Х 25 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водно-сольовим розчином (50 мл), висушували над М95О0: і видаляли розчинники за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-6095 ЕІАс/гептани одержували вказану у заголовку сполуку (372 мг, 1,04 ммоль, вихід 7195) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. СМ (Спосіб г, Таблиця 7) В - 0,86 хв.; маса/заряд - 376,0 МАМНА. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б 9,92 (5, 1Н), 8,06 (5, 4Н), 7,87 (й, У - 8,9
Гу, 2Н), 7,66 (й, У - 9,0 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил-(4-((4-формілфеніл)сульфоніл)/феніл)карбамату
З ріват А тк г я вод НОЇ Ї й т те
Валова пи оно й ЗМНВоє
Діізобутилалюмінію гідрид (6,53 мл, 1,0 М у толуолі, 6,53 ммоль) додавали по краплях протягом 5 хвилин до розчину трет-бутил(4-((4-ціанофеніл)усульфоніл)/феніл)карбамату (0,780 г, 2,176 ммоль), який має температуру 0 "С, у ТНЕ (20 мл). Через 30 хв. додавали діїзобутилалюмінію гідрид (1,0 М у толуолі) (2,176 мл, 2,176 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 0 "С протягом додаткової 1 год.
Реакцію гасили за 0 "С шляхом повільного додавання 1 н. водного розчину НС (120 мл) і екстрагували водну фазу за допомогою ЕЮАс (2 Х 75 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим водно-сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма50О» і видаляли розчинники за зниженого тиску.
Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 80 г) із градієнтом елюювання 0-1090
СНгСІг/МеонН одержували вказану у заголовку сполуку (0,275 г, 0,761 ммоль, вихід 3595) у вигляді масла жовтого кольору. !СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,83 хв.; маса/заряд - 359,9 М-НІ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) 6 10,04 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н), 8,18 - 7,97 (т, 4Н), 7,85 (й, У - 8,9 Гц, 2Н), 7,64 (а, 9 - 8,9 Гц, 2Н), 1,43 (5, 9Н).
Стадія 5. Синтез (бан,6Б5,75,68а5,865,108,11аВ 12ав5,1265)-10-(4-((4- амінофеніл)сульфоніл)феніл)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ха-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,174,5|інденої|1,2-411,3|діоксол-4(2Н)-ону он ом о оо он но «ОН в ТОН, Мо50; о С почи 0, тон що С лом ов'є но, о
Е ос - 6 6 - -- -ф -
Кл Я о
Трифлатну кислоту (0,12 мл, 1,328 ммоль) додавали по краплях до зависі (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (0,100 г, 0,266 ммоль), трет-бутил(4-((4-формілфеніл)усульфоніл)феніл)карбамату (0,106 г, 0,292 ммоль) і Ма5О»: (0,096 г, 0,797 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесмМ (1,0 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили за допомогою ЕЮАс (15 мл) і потім промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз (10 мл), після цього насиченим водно-сольовим розчином (10 мл) і висушували (Мо50О0»4). За допомогою видалення розчинника за зниженого тиску одержували піну світло-жовтого кольору, яку очищували за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 24 г) із градієнтом елюювання 0-1095 СН2СіІг/МеОнН з одержанням безбарвної речовини у склоподібному стані. Ізомери ацеталю розділяли за допомогою препаративної
НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 30 мм).
Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 60 мл/хв. (0-3,0 хв. 1595 А, 3,0-18 хв. лінійний градієнт 15-8095 А, потім утримування 5 хв.). Об'єднані фракції концентрували для видалення летких розчинників за зниженого тиску й одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (8,0 мг, вихід 1895). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; - 0,76 хв.; М5 маса/заряд - 620,0 |МаАНЯ|. "Н ЯМР (400 МГЦ, рм50-а6) б 7,81 (а, - 8,4 Гц, 2Н), 7,61 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 7,27 (0, У - 10,0 Гу, 1Н), 6,56 (а, У - 8,8 Гц, 2Н), 6,12 (да, 9 - 101, 1,9 Гц, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 4,91 (0,9 -4,6 Гц, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,48 (й, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,24 (5, 1Н), 4,13 (й, У - 19,5 Гц, 1Н), 2,51 (5, 2Н), 2,32 -222 (т, 1Н), 2,13 - 2,01 (т, 1Н), 2,02 - 1,88 (т, 1Н), 1,78 - 1,56 (т, 5Н), 1,35 (5, ЗН), 1,11 - 0,96 (т, 2Н), 0,82 (5, ЗН).
Приклад 20. М-(3-(4-(25,6ба5,бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4 5|індено|(1,2-41(11,3|діоксол-10-іл)бензил)феніл)-3-(2-(2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-іл/упропанамідо)етокси)етокси)пропанамід
Стадія 1. Синтез трет-бутил(2-(2-(3-((3-(4-(2556ба5,60Б8,75, ваб5,805108,11ав,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафто(2',174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-3- оксопропокси)етокси)етил)карбамату
Е Є
ПАТО вонюття отри оон н г
ИЙЯ ЧАТИ бал. ТНЕ З сих
Оу жені три дж тет он Вовна ТЯ "он
До розчину 2,2-диметил-4-оксо-3,8,11-триокса-5-азатетрадекан-14-ової кислоти (0,100 г, 0,361 ммоль), (25,6а5,6БК,75,в8а5,6865,10,11ак,12а5,1265)-10-(4-(3-амінобензил)феніл)-2,60Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Бб-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-ону (0,199 г, 0,328 ммоль) і 2,6-диметилпіридину (0,12 мл, 0,983 ммоль), який має кімнатну температуру, у ТНЕ (2,0 мл) додавали НАТИи (0,125 г, 0,328 ммоль). Через 24 години видаляли розчинники за зниженого тиску і реакційну суміш очищували за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 24 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеонН/СНесСі» з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді піни світло-жовтого кольору (226 мг, 0,261 ммоль, вихід 8095). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ех - 0,91 хв., маса/заряд - 865,5 |МАНЯ|. "Н ЯМР (О0М50-дв) б 0,86 (5, ЗН), 1,36 (5, 9Н), 1,50 (5, 4Н), 1,71 (дак, 9 - 17,9, 13,3, 5,8 Гц, ЗН), 1,94 - 2,14 (т, 2Н), 2,18 - 2,39 (т, 1Н), 2,55 - 2,74 (т, 1Н), 3,03 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,48 (пері, У - 3,1, 2,7 Гц, 4Н), 3,66 (І, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,88 (5, 2Н), 4,13 - 4,26 (т, 2Н), 4,51 (й, 9 - 19,4 Гц, 1Н), 4,94 (й, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,52 (ад, 9 - 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,65 (дачда, у - 48,5,11,4,6,7,2,0 Гц, 1), 6,13(а4,9-21 Гц, 1Н), 6,739 - 5,8
Гц, 1Н), 6,80 - 6,97 (т, 1Н), 7,18 (1,9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,25 (9, 9 - 9,1, 8,2, 1,6 Гц, ЗН), 7,32 - 7,39 (т, ЗН), 7,45 (ДО, -8,4,2,0 Гу, 1Н), 7,63 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,11 - 8,85 (т, 1Н), 9,83 (5, 1Н).
Стадія 2. 3-(2-(2-аміноетокси)етокси)-М-(3-(4-((25,ба5,668,75,8а5,865,108,11аН,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,1212а/12р- додекагідро-1Н-нафтої(2,174,5|інденої|1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)пропанамід
Е Е
А о А о . С ТЕА, ТНЕ . во о «о он ши «ТРА о «о он вав ДИ сн нетго МИИ щі
До розчину трет-бутил(2-(2-(3-((3-(4-(25,ба5,6БН8,75,ва5,805,10811ав,12ав5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто((2',174 5|інденої/1,2-411,З)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-3- оксопропокси)етокси)етил)іукарбамату (226 мг, 0,261 ммоль) в СНеСі» (3,0 мл), який має кімнатну температуру, додавали ТЕА (1,0 мл, 12,98 ммоль). Через 45 хв. леткі речовини видаляли під вакуумом і неочищений продукт переносили на наступну стадію без додаткового очищення, забезпечуючи вихід 10095. | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В, - 0,80 хв., маса/заряд - 765,4 ІМ.АНЯ.
Стадія 3. Синтез М-(3-(4-(25,6а5,60Б8,75,8а5,86551081т1ан,12ав5,1265)-2,6Б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4 5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-3-(2-(2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-іл/упропанамідо)етокси)етокси)пропанаміду
Е Е н А о / о о н Ге) о «Ки п, , с 2 в ААУ Ша: ЕРГоМЕЄ ОМЕ ери ЛИ с о й н он Н н Нн о
До розчину / 3-(2-(2-аміноетокси)етокси)-М-(3-(4-(25,ба5,6БНА,75,в8а5,865,108,11ай,12а5,1265)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафто(2',174,5|інденої|1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензил)феніл)пропанаміду (0,226 г, 0,295 ммоль) ї 2,5-діоксопіролідин-1-іл-3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-ілупропаноату (0,087 г, 0,325 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОМЕ (2,0 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,155 мл, 0,88 ммоль). Через 45 хв. неочищену реакційну суміш очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт
Месм (А) та 0,195 мурашиної кислоти у воді (В) за витрати 80 мл/хв. (0-5,0 хв. 1895 А, 5,0-25,0 хв. лінійний градієнт 15-8095 А, утримування 5 хв.). Об'єднані фракції концентрували за зниженого тиску для видалення летких розчинників і одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (48 мг, 0,052 ммоль, вихід 1895). СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ех - 0,84 хв., маса/заряд - 916,4 |МАНУ. "Н ЯМР (0М50-ав) б 0,84 (5,
ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,59 - 1,76 (т, ЗН), 2,03 (а, У - 13,9 Гц, 1Н), 2,17 - 2,38 (т, 4Н), 2,54 - 2,72 (т, 1Н), 3,11 (а, У - 5,8 Гц, 2Н), 3,31 - 3,35 (т, 4Н), 3,42 - 3,51 (т, 4Н), 3,57 (аа, 9 - 7,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,64 (І, У - 6,3 Гу, 2Н), 3,86 (5, 2Н), 4,10 - 4,25 (т, 2Н), 4,49 (да, У - 19,5,6,0 Гц, 1Н), 4,93 (а, 9 - 5,1 Гу, 1Н), 5,07 (9 - 5,9 Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 5,53 - 5,74 (т, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,28 (ай, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,88 (а, 9 - 7,5 Гу, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,16 (1,9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,20 - 7,28 (т, ЗН), 7,30 - 7,39 (т, ЗН), 7,38 - 7,48 (т, 1Н), 7,96 (І, У - 5,6 Гц, 1Н), 9,81 (5, 1Н).
Приклад 21. М-(3-(4-(25,6ба5,бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|(217:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)- 1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амід о.
У но о і дожолелотол но, с о о о де
Одержували за допомогою такої ж процедури, як у прикладі 20. Тверда речовина білого кольору (17 мг, 0,017 ммоль, вихід 995). І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ех - 0,82 хв., маса/заряд - 1026 |Ме-Мач|. ' Н
ЯМР (0М50-дв) б 0,85 (5, ЗН), 1,22 (5, 8Н), 1,49 (в, ЗН), 1,61 - 1,77 (т, 2Н), 2,03 (а, У - 13,9 Гц, 1Н), 212-240 (т, ЗН), 2,55 - 2,66 (т, 1Н), 3,12 (4, У - 5,68 Гц, 2Н), 3,33 (5, 1Н), 3,41 - 3,51 (т, 11), 3,58 (ї,
У Е 7,3 Гу, 2Н), 3,65 (І, У - 6,3 Гу, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 4,18 (й, У - 141 Гц, 2Н), 4,42 - 4,61 (т, 1Н), 4,93 (й, У т 5,2 Гц, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,6-5,7 (т, 1Н), 6,28 (аа, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,688 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 7,17 (У - 7,9 Гу, 1Н), 7,24 (І, 7 - 9,68 Гу, ЗН), 7,32 - 7,38 (т, ЗН), 7,43 (й,
У - 8,3 Гц, 1Н), 7,98 (5, 1Н), 9,81 (5, 1Н).
Приклад 22. М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|(217:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)- 1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-3,6,9,12,15,18-гексаоксагенікозан-21-амід сг о. о ев он те ло АД ДУ У» о
Одержували за допомогою такої ж процедури, як у прикладі 20. Тверда речовина білого кольору (23,2 мг, 0,021 ммоль, вихід 22965). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Кі - 0,83 хв., маса/заряд - 10923
ІМАНЯ. "Н ЯМР (ОМ50-ав) б 0,84 (в, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,58 - 1,76 (т, ЗН), 2,02 (а, У - 14,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,17 - 2,37 (т, АН), 2,62 (9, У - 24,1, 11,9, 4,4 Гу, 1Н), 3,12 (ад, У - 5,68 Гц, 2Н), 3,40 - 3,52 (т, 2ЗН), 3,57 (І, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,64 (І, У - 6,3 Гц, 2Н), 3,86 (5, 2Н), 4,10 - 4,25 (т, 2Н), 4,49 (й, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,92 (а,9 - 5,0 Гу, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,49 - 5,73 (т, 2Н), 6,11 (5, 1Н), 6,27 (да, -101,1,9
Гц, 1Н), 6,87 (9, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,16 (Ї, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,23 (аа, У - 13,9, 9,0 Гц, ЗН), 7,30 - 7,38 (т, ЗН), 7,43 (8,9) -8,1 Гц, 1Н), 7,98 (І, У - 5,6 Гц, 1Н), 9,81 (5, 1Н).
Приклад 23. М-(3-(4-(25,6ба5,бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|(217:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)- 1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-додекаоксанонатриаконтан-39-амід во Суду тя тлитлю титр на ву де
Одержували за допомогою такої ж процедури, як у прикладі 20. Виділяли у вигляді безбарвної речовини у склоподібному стані (20 мг, 0,015 ммоль, вихід 1895). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ех - 0,85 хв., маса/заряд - 1356,4 МАН". "Н ЯМР (0М50-а4в) 5 0,84 (5, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,67 (й, У - 14,3 Гц, ЗН), 2,03 (й, 9У - 14,0 Гц, 1Н), 2,30 (д, У - 9,8, 8,5 Гц, 4Н), 2,65 (5, 1Н), 3,13 (4,9 - 5,8 Гц, 20), 3,34 (9-62
Гц, 2Н), 3,39 - 3,54 (т, 46Н), 3,57 (І, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,64 (1,9 - 6,2 Гц, 2Н), 3,86 (5, 2Н), 4,18 (й, 9 - 14,6
Гц, 2Н), 4,49 (й, У - 19,2 Гу, 1Н), 4,93 (й, 9 - 4,68 Гц, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,62 (й, 9 - 41,1 Гц, 1ТН), 6,11 (5, 1Н), 6,20 - 6,36 (т, 1Н), 6,87 (а, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,98 (5, 2Н), 7,164, - 7,8 Гу, 1Н), 7,231, 9 - 9,0 Гц, ЗН), 7,34 (й, 9 - 8,4 Гц, ЗН), 7,43 (4,9 - 8,4 Гу, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 9,80 (5, 1Н).
Приклад 24. М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамід
Хо : ом о соті о З вд о в но
У флакон об'ємом 4 мл додавали 3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-ілупропанову кислоту (43,5 мг, 0,26 ммоль) з наступним додаванням НАТИ (148 мг, 0,39 ммоль), розчиненого в ОМА (1,0 мл), після цього додавали чистий М,М-діїззопропілетиламін (67 мкл, 0,39 ммоль). Потім додавали розчин (25,ба5,6БА,75,в8а5,805,10811ан12а5,1265)-10-(4-(З-амінофеніл)тіо)феніл)-2,60Б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-ба,б6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено(1,2-4|(1,З|)діоксол-4(2Н)-ону (80,83 мг, 0,13 ммоль)(80,83 мг, 0,13 ммоль), розчиненого в ОМА (0,5 мл). Реакційну суміш струшували за кімнатної температури протягом 2 годин.
Реакційну суміш перевіряли за допомогою І! С/М5 і очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 45-7595) з одержанням указаної у заголовку сполуки. ЇЇ СМ5 (Спосіб 5, Таблиця 7) Кі - 0,78 хв; М5 маса/заряд - 775,3 (МАН); "НН ЯМР (400 МГц, ЮМ50-авб/020,
Температура - 27 70) 6 7,61 - 7,57 (т, 1Н), 7,49 - 7,44 (т, 1Н), 7,43 - 7,37 (т, 2Н), 7,34 - 7,22 (т, 4Н), 7,06 - 7,02 (т, 1Н), 6,92 (5, 2Н), 6,29 (ай, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,14 - 6,09 (т, 1Н), 5,72 - 5,52 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,98 - 4,93 (т, 1Н), 4,52 (8, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,26 - 4,14 (т, 2Н), 3,73 - 3,71 (т, 2Н), 3,69 - 3,65 (т, 2Н), 2,73 - 2,55 (т, 1Н), 2,35 - 2,26 (т, 1Н), 2,25 - 2,12 (т, 1Н), 2,03 - 1,95 (т, 1Н), 1,79 - 1,62 (т, ЗН), 1,55 - 1,39 (т, 4Н), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 25. М-(3-(4-(25,6ба5,6ЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-6-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)угексанамід
(е) я,
М о Е
А о
ШК» що У сне он
ОА в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 6-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)угексанової кислоти. Очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою (спосіб 5, лінійний градієнт 50-8095).
ЇСМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) В; - 0,82 хв.; М5 маса/заряд - 817,3 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О- аб/020, Температура - 27 "С) б 7,68 - 7,65 (т, 1Н), 7,53 - 7,49 (т, 1Н), 7,42 - 7,38 (т, 2Н), 7,33 - 7,24 (т, 4Н), 7,04 - 7,01 (т, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,29 (да, 9 -10,1,1,9 Гу, 1Н), 6,14 - 6,10 (т, 1Н), 5,72 - 5,53 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,96 - 4,92 (т, 1Н), 4,51 (ад,9 -19,4 Гу, 1Н), 4,24 -415 (т, 2Н), 3,38 (Ї, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,70 - 2,54 (т, 1Н), 2,35 - 2,11 (т, 5Н), 2,03 - 1,96 (т, 1Н), 1,76 - 1,61 (т, ЗН), 1,59 - 1,41 (т, 8Н), 1,24 - 1,13 (т, 2Н), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 26. М-(3-(4-(25,6ба5,6ЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-4-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)бензамід оно Е
А о я те з но а нн со в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 4-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)бензойної кислоти.
Очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб 5, лінійний градієнт 50-8095). Ї СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) Ех - 0,83 хв.; М5 маса/заряд - 823,2 (МН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав/02о,
Температура - 27 "С) 6 8,02 - 7,97 (т, 2Н), 7,88 - 7,85 (т, 1Н), 7,77 - 7,73 (т, 1Н), 7,52 - 7,47 (т, 2Н), 7,44 - 7,36 (т, ЗН), 7,35 - 7,30 (т, 2Н), 7,29 - 7,23 (т, 1Н), 7,15 (5, 2Н), 7,14 - 7,10 (т, 1Н), 6,29 (ад, у - 10,2, 1,9 Гу, 1Н), 6,15 - 6,09 (т, 1Н), 5,71 - 5,54 (т, 1Н), 5,47 (в, 1Н), 4,97 - 4,94 (т, 1Н), 4,52 (а,94 -194
Гц, 1Н), 4,24 - 4114 (т, 2Н), 2,70 - 2,57 (т, 1Н), 2,37 - 2,27 (т, 1Н), 224-212 (т, 1Н), 2,03 - 1,97 (т, 1Н), 1,75 - 1,64 (т, ЗН), 1,54 - 1,42 (т, 4Н), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 27. М-(3-(4-(25,6ба5,6ЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-10-іл)феніл)тіо)феніл)-4-((2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)метил)циклогексанкарбоксамід ря; " Е о т о ; і о "ЕСНз ду о в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 4-((2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- ілуметил)уциклогексан-1-карбонової кислоти. Очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 50-8095). | СМ5 (Спосіб 5, Таблиця 7) Не: - 0,85 хв.; Мо маса/заряд - 843,3 (МаеН) Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6/020, Температура - 27 "С) б 7,68 (ї, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,42 - 7,37 (т, 2Н), 7,35 - 7,22 (т, 4Н), 7,04 - 7,01 (т, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 6,29 (да, 9 - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,71 - 5,53 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,99 - 4,93 (т, 1Н), 4,51 (0,7 - 19,4 Гц, 1Н),4,25-415 (т, 2Н), 3,26 (0, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,73 - 2,58 (т, 1Н), 2,35 - 2,14 (т, ЗН), 2,03 - 1,96 (т, 1Н), 1,83 - 1,62 (т, 7Н), 1,59 - 1,40 (т, 5Н), 1,37 - 1,24 (т, 2Н), 0,98 - 0,687 (т, 2Н), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 28. М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)-1-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)упропанамідо)-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амід о днон с, с г
Є не З н й . ин
С
Кл о об ито М
Б Н ь о
Одержували, як описано у прикладі 24, із 1-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-3-оксо-7,10,13,16- тетраокса-4-азанонадекан-19-ової кислоти. Очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою (спосіб 5, лінійний градієнт 45-7595). | СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) Не - 0,76 хв.; М5 маса/заряд - 10224 (МаАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6/020, Температура - 27 С) б 7,70 - 7,66 (т, 1Н), 7,55 - 7,50 (т, 1Н), 7,43 - 7,37 (т, 2Н), 7,34 - 7,23 (т, 4Н), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,92 (в, 2Н), 6,29 (аа, У -10,2,1,9 Гу, 1Н),6,14- 6,11 (т, 1Н), 5,72 - 5,53 (т, 1Н), 5,46 (в, 1Н), 5,00 - 4,92 (т, 1Н), 4,51 (а, 9 -194 Гц, 1Н), 426 - 4,15 (т, 2Н), 3,66 (1. у - 6,1 Гу, 2Н), 3,59, У - 7,2 Гц, 2Н), 3,51 - 3,40 (т, 11), 3,33 (І, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,12 (9 - 5,8 Гц, 2Н), 2,70 - 2,58 (т, 1Н), 2,51 - 2,47 (т, ЗН), 2,36 - 2,25 (т, ЗН), 2,24 - 2,13 (т, 1Н), 2,04 - 1,97 (т, 1Н), 1,75 - 1,65 (т, ЗН), 1,56 - 1,42 (т, АН), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 29. М-(3-((4-(25,6ба5,6бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|)діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)-1-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)- 3,6,9,12-тетраоксапентадекан-15-амід о снаон
Е г І; юю нн ід о '
С зд о доля с
Одержували, як описано у прикладі 24, із 1-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-3,6,9,12- тетраоксапентадекан-15-ової кислоти. Очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб 5, лінійний градієнт 45-7595). | СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) Ех - 0,80 хв.; М5 маса/заряд - 951,3 (МАН) Н
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6/020, Температура - 27 "С) б 7,69 - 7,66 (т, 1Н), 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,42 - 7,37 (т, 2Н), 7,35 - 7,24 (т, 4Н), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 6,29 (аа, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,17 - 6.10 (т, 1Н), 5,71 - 5,55 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,98 - 4,93 (т, 1Н), 4,51 (й, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,24 - 4,16 (т, 2Н), 3,66 (І, 9 - 6,1 Гц, 2Н), 3,56 - 3,51 (т, 2Н), 3,50 - 3,36 (т, 14Н), 2,71 - 2,60 (т, 1Н), 2,51 - 2,48 (т, 2Н), 2,33 - 2,27 (т, 1Н), 2,18 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,03 - 1,94 (т, 1Н), 1,74 - 1,66 (т, ЗН), 1,56 - 1,44 (т,
АН), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 30. М-(3-(4-(25,ба5,бЬА,75,8а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,1":4,5|індено|1,2-4|11,З|)діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)-1-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)- 3,6,9,12,15,18-гексаоксагенікозан-21-амід о снон
Е ї с о" ки НН 73 "о т
СХ, лю о о ри а; М
М -ито «о
Одержували, як описано у прикладі 24, із 1-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-3,6,9,12,15,18- гексаоксагенікозан-21-ової кислоти. Очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 10-10095). | СМ5 (Спосіб 5, Таблиця 7) В; - 0,80 хв.; М5 маса/заряд не іонізувалось;
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-авб/020, Температура - 27 "С) б 7,69 - 7,66 (т, 1Н), 7,55 - 7,50 (т, 1Н), 7,44 - 7,37 (т, 2Н), 7,34 - 7,24 (т, АН), 7,06 - 7,01 (т, 1Н), 6,94 (5, 2Н), 6,29 (ад, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,13 (5,
1Н), 5,69 - 5,55 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,97 - 4,93 (т, 1Н), 4,51 (0,94 -19,4 Гц, 1Н), 4,23 - 4,16 (т, 2Н), 3,66 (9-61 Гу, 2Н), 3,56 - 3,38 (т, 22Н), 2,70 - 2,63 (т, 1Н), 2,54 - 2,53 (т, 2Н), 2,51 - 2,48 (т, 2Н), 2,33 - 2,26 (т, 1Н), 2,18 (4, у) - 10,3 Гу, 1Н), 2,03 - 1,97 (т, 1Н), 1,73 - 1,65 (т, ЗН), 1,55 - 1,44 (т, 4Н), 0,85 (5,
ЗН).
Приклад 31. М-(3-(4-(25,ба5,бЬА,75,ва5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-3-(2-(2-(2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/уетокси)етокси)етокси)пропанамід ре;
М о ;
Ї ; о ни о є ; о "Е СНУ о в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 3-(2-(2-(2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-1- іл)уетокси)етокси)етокси)пропанової кислоти. Очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 45-7595). | СМ5 (Спосіб 5, Таблиця 7) Ех - 0,80 хв.; М5 маса/заряд - 908,1 (МаАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-абв6/020, Температура - 27 С) б 7,69 - 7,66 (т, 1Н), 7,54 - 7,51 (т, 1Н), 7,42 - 7,38 (т, 2Н), 7,34 - 7,24 (т, 4Н), 7,06 - 7,02 (т, 1Н), 6,93 (5, 2Н), 6,29 (аа9, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,68 - 5,55 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,98 - 4,94 (т, 1Н), 4,51 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,24 -416 (т, 2Н), 3,64 (1,9 - 6,1 Гц, 2Н), 3,55 - 3,50 (т, 2Н), 3,47 - 3,37 (т, 9Н), 2,69 - 2,66 (т, 1Н), 2,54 - 2,53 (т, 1Н), 2,50 - 2,47 (т, 2Н), 2,32 - 2,25 (т, 1Н), 2,21 - 2,14 (т, 1Н), 2,03 - 1,97 (т, 1Н), 1,74 - 1,65 (т, ЗН), 1,54 - 1,43 (т, 4Н), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 32. М-(3-(4-(25,6ба5,6бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-3-(2-(2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н- пірол-1-іл/упропанамідо)етокси)етокси)пропанамід оно
Бе ;
Ї Е о 7 о г нн о- "РЕ СНз о. т : о 5 но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 3-(2-(2-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- ілупропанамідо)етокси)етокси)упропанової кислоти. Очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 45-7595). | СМ5 (Спосіб 5, Таблиця 7) Не - 0,76 хв.; М5 маса/заряд - 934,4 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6/020, Температура - 27 С) б 7,69 - 7,66 (т, 1Н), 7,54 - 7,49 (т, 1Н), 7,42 - 7,38 (т, 2Н), 7,34 - 7,23 (т, АН), 7,05 - 7,01 (т, 1Н), 6,91 (5, 2Н), 6,29 (аа, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,68 - 5,56 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 4,97 - 4,93 (т, 1Н), 4,51 (0,7 - 19,4 Гц, 1Н),4,24-415 (т, 2Н), 3,66 (1,9 - 6,2 Гц, 2Н), 3,58 (Її, у - 7,2 Гц, 2Н), 3,51 - 3,43 (т, 4Н), 3,33 (І, У - 5,68 Гц, 2Н), 3,10 (ї,
У - 5,7 Гц, 2Н), 2,63-2,58(т,1Н), 2,55 - 2,53 (т, 1Н), 2,50 - 2,49 (т, 2Н), 2,32 - 2,27 (т, 2Н), 2,18 (49,9 - 10,3 Гц, 1Н), 2,03 - 1,97 (т, 1Н), 1,73 - 1,63 (т, ЗН), 1,54 - 1,42 (т, АН), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 33. М-(3-((4-(25,ба5,бЬА,75,6а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-41(11,З|діоксол-10-ілуфеніл)тіо)феніл)-2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)уацетамід ох Ко, г о з о о в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)оцтової кислоти.
Очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб 5, лінійний градієнт 45-75965). Ї СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) В; - 0,95 хв.; МО маса/заряд - 761,7 (МАН); "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав/о020,
Температура - 27 7С) б 7,65 - 7,61 (т, 1Н), 7,52 - 7,47 (т, 1Н), 7,44 - 7,39 (т, 2Н), 7,36 (І, У - 7,9 Гу, 1Н), 7,33 - 7,25 (т, ЗН), 7,11 - 7,08 (т, 1Н), 7,07 (5, 2Н), 6,32 (да9, 9 -10,1,1,9 Гу, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,72 - 5,55 (т, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 5,00 - 4,92 (т, 1Н), 4,53 (90,9 - 19,5 Гц, 1Н), 4,30 - 4,17 (т, 4Н), 2,72 - 2,61 (т, 1Н), 2,38 - 2,28 (т, 1Н), 2,19 (д, У - 10,3 Гц, 1Н), 2,05 - 1,98 (т, 1Н), 1,78 - 1,64 (т, ЗН), 1,60 - 1,42 (т,
АН), 0,687 (5, ЗН).
Приклад 34. М-(3-(4-(25,ба5,бЬА,75,8а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-2,60Б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|(1,2-4|(11,З)діоксол-10-іл)уфеніл)тіо)феніл)-3-(2-(2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол- 1-іл/уетокси)етокси)пропанамід ;
Ї ; пес ї оє "ЕСНз о о в но
Одержували, як описано у прикладі 24, із 3-(2-(2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1- іл)уетокси)етокси)пропанової кислоти. Очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою (спосіб д, лінійний градієнт 40-7595). | СМ5 (Спосіб с, Таблиця 7) В, - 0,95 хв.; М5 маса/заряд - 863,9 (МАН); НН
ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6/020, Температура - 27 "С)б 7,71 - 7,66 (т, 1Н), 7,55 - 7,51 (т, 1Н), 7,44 - 7,38 (т, 2Н), 7,36 - 7,25 (т, 4Н), 7,08 - 7,03 (т, 1Н), 6,91 (в, 2Н), 6,91 (аа, У - 10,1,1,9 Гц, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 5,72 - 5,55 (т, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 4,98 - 4,94 (т, 1Н), 4,53 (0,9 - 19,4 Гц, 1Н), 4,27 - 4,14 (т, 2Н), 3,63 (І, У - 6,1 Гу, 2Н), 3,53 - 3,43 (т, 8Н), 2,72 - 2,61 (т, 1Н), 2,481, 9) - 6,2 Гц, 2Н), 2,35 - 2,24 (т, 1Н), 2,20 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,05 - 1,96 (т, 1Н), 1,76 - 1,65 (т, ЗН), 1,57 - 1,41 (т, 4Н), 0,87 (5, ЗН).
Приклад ЗАА. Синтез 3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4- (бан,6бр5,75,ва5,805108,11ав,12а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,З|діоксол-10- іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)/упропанаміду
Стадія 1. Синтез (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3-(4-(бан,6р5,75,ва5,80510811ав,12а5,12р65)-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|інденоП1,2-4111,3|діоксол-10-іл)убензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)упропанаміду «СЕТИ Апезка АМЯ я З БСМН, З я в п их «а її шк Її в ре ту ке, т п ни Ж В с т нах А Я з АХ м 4 «А ша І
До розчину (5)-2-((5)-2-(((9Н-флуорен-9-іл)метокси)карбоніл)аміно)упропанамідо)пропанової кислоти (765 мг, 2,00 ммоль), (бан,6бЬ5,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(З3-амінобензил)феніл)- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|(1,2-4|11,3|діоксол-4(2Н)-ону (600 мг, 1,053 ммоль), який має температуру 0 "С, у
ОСМ (6 мл) і ОМЕ (12 мл) додавали НАТИ (601 мг, 1,580 ммоль) і 2,6-лутидин (0,37 мл, 3,16 ммоль).
Через 30 хв. суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали діетиламін (2,18 мл, 21,06 ммоль) і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом З год., після чого видаляли леткі розчинники за зниженого тиску. Залишок розчиняли у ОМ5О:Меон 1:1 (12 мл) та очищували за допомогою НРІС з оберненою фазою на колонці С18(2), 10 мікронів, Рнепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-8595 А, утримування 5 хв.). Об'єднані фракції продукту ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (447 мг, 0,628 ммоль, вихід 6095). | С-М5 (спосіб г, Таблиця 7) ВІ - 0,78 хв., маса/заряд - 711,9 МАНІ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50-ав) б 10,03 (5,
1Н), 8,63 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 8,07 (9, У - 5,4 Гу, ЗН), 7,44 - 7,38 (т, 2Н), 7,38 - 7,34 (т, 2Н), 7,29 (а, - 10,1 Гу, 1Н), 7,23 - 7,16 (т, ЗН), 6,90 (Її, 9 2 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,14 (ад, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,90, У - 1,6 Гу, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 4,90 (9,9 - 5,3 Гу, 1Н), 4,52-4,37 (т, 2Н), 4,27 (4,9 - 3,3 Гц, 1Н), 4,16 (0, - 19,4 Гу, 1ТН), 3,87 (5, 2Н), 2,58 - 2,49 (т, 1Н), 2,28 (ада, у - 13,4, 4,5, 2,1 Гу, 1Н), 2,09 (аю, у - 17,0, 10,6, 5,0 Гц, 1Н), 2,00 (ай, у - 12,2, 5,7 Гц, 1Н), 1,78 - 1,54 (т, 5Н), 1,37 (5, ЗН), 1,35 (5, ЗН), 1,30 (90,9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,01 (ада, 9 - 22,1, 11,9, 4,2 Гц, 2Н), 0,84 (5, ЗН).
Стадія 2. Синтез 3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іл)-М-((5)-1-(((5)-1-((3-(4- (бан,6бр5,75,ва5,805108,11ав,12а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- ілубензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)пропанаміду що - роя
КМ 48 и г їй Ж РАГУ он зн Вени , Ех дов й а г ПИ тетамек ВМ ча шо 5 1 КК бро У Ходи ци тич зи Он р т он сф, . о хз Спол. о 88
До розчину М-сукцинімідил-З-малеімідопропіонату (250 мг, 0,938 ммоль) ії (5)-2-аміно-М-((5)-1-((3- (4-(бан,6р5,75,в8а5,80510811анвг2а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-ілупропанаміду (445 мг, 0,625 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОМЕ (12 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,33 мл, 1,875 ммоль). Через 30 хв. за кімнатної температури видаляли леткі розчинники за зниженого тиску. Залишок розводили за допомогою ОМ5О:Меон 1:1 (12 мл) та очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на колонці
С18(2), 10 мікронів, Рпепотепех (колонка 250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесмМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 25905 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 25-9095 А, утримування 5 хв.). Об'єднані фракції продукту ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (295,1 мг, 0,342 ммоль, вихід 5595). І С-М5 (Спосіб г, Таблиця 7) ВІ - 0,85 хв., т/7 - 863,4 (МАНІ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50-ав) б 9,71 (5, 1Н), 8,17 (9,9 - 7,0 Гц, 1Н), 8,03 (й, у - 7,3 Гц, 1Н), 7,43 (да, 9) - 7,68,1,1 Гц, 2Н), 7,38 - 7,32 (т, 2Н), 7,29(а9,9 101 Гу, 1Н), 7,22 - 7,15 (т, ЗН), 6,96 (5, 2Н), 6,88 (йї, У - 7,8, 1,3 Гу, 1Н), 6,13 (да, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,901, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,37 (5, 1Н), 4,90 (й, У - 5,4 Гу, 1Н), 4,48 (0, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,32 (р, -7,1 Гц, 1Н),4,27 (4,9 - 3,3
Гц, 1Н), 421 (р, - 7,1 Гу, 1Н), 4,16 (й, У - 19,4 Гц, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 3,59 (Її, у - 7,3 Гц, 2Н), 2,57 - 2,49 (т, 1Н), 2,38 (аа, У - 8,0, 6,6 Гц, 2Н), 2,32 - 2,24 (т, 1Н), 2,15 - 2,04 (т, 1Н), 2,04 - 1,95 (т, 1Н), 1,80 - 1,54 (т, 5Н), 1,37 (5, ЗН), 1,26 (4,94. - 7,1 Гу, ЗН), 1,15 (9, 9 - 7,1 Гу, ЗН), 1,02 (ада9, У - 21,2, 12,1,4,2 Гу, 2Н), 0,84 (5, ЗН).
Приклад 35
Нижчевказані сполуки одержували із застосуванням способів, описаних вище. о. у о оя о он С о о о о о р бо о: о. ян 71 о но ї Гек" нг о он о. до 72 о СО в Мн
Р о о у» бе 7 о он о
ДІР о Сл і Ки 72 Е но 5-5
НМ о ни о ке о о о н о од, он 73 о Бен ок ния
У.О о: с хх нн-4О но о р Хе з 74 о СИ Н вин /
М. 270 о н А о 9 во, ХК
КО он й
То НЕ Н -
З о вир
Ох. мн,
Е
9 / с
Зо бо 77 то но но С ОТ горов сн 2ТЕА бо тв |. и, «о
Ярий он о о
Е о н 79 о о ко 3 кл юю он й су НД ЕН з он о. о хе но, но! і во
Що У еф -
Е о он о
НО. У,
ГУ у ся о о т Я 81 Р но У- ни «о нм о яв о полі 1 о ЕЙ й СС, о 82 Бу
Е
ЗО фи 83 ге ; 4 ха ОМе ЯК о злу : й о щі
Е о щі ро й н 9 но ОМе б он
Ж «Е полийте н о че "Я 85 уоша шив М он о н о
ГЕ ша ей о о о но гуие он о н о "А "У 87 дру (о) о н о о О т: но с су он ря он ? (е)
Не і
З АЛКАХ й
КЕ ВН он о н о ще у иа гу
У Но ЕН он о бо 100 с о «км 1. " Е 101 о о во ул но о
У НЕ Н о он зо ' бар «Ту о но С в н о 103 о о о ях кл А ов
Х о н о Е Н Ьн
Е н 104 о о но ХГ 4 и от х о бе : он
ДАО Н
105 о 0 - цо о Со о "а о он евводьи тб 5 «Поу о но С о но
А су, з 107 б Сн но й но т о о но о, у 108 о Ден "нев, не С,
Е оф ще фі а слоя с н о 110 о о «ЩЕ у, ді о
У Но Н он о ще ов, аю пашинанной ; н о Е н он о о ще м2 |. 2 05 Жоуттон у и й о
Х Ну ЕН о ща й 31, о су о є - о 9 114 а «ї ха с ї: рт промо й о о но 115 «Боби о но С
З Лу ОА ЛИ, я зво ето т сл ня о но 5 ся пергу 117 гу о о ре я ту юю Ин он С о ї ів щи с СО а о но К я мч пр пе ЛО ОО ря, ий по туту тутуєста 120 о о о Со о ії С. се нн "их он С о є о
ЕТ
121 о о он зу у
У іо) є о н «ТЕТ 122 о "КК он о ; полю Є о
КЕ о «ЕТ 123 «б уо ру «а о
Е
ЩЕ
124 о ЖЕ он / еру он
СО о р он САУ (о. Ко 7 н тво ролу» тб он С о в пе С м. то тн он С о о н п СОЛО 127 7 воли Тв о м 8 о 5 ав о , те 1 о о он С о о н
АКОТ я тю о 9 н
КУ СтО ня 130 о он С о / й Нн
ПТО я 131 БИ ня но рин в, й ге Срсга он ом. о ої оо . 132 Я о уоясг око о ї С о
Я о ту Е н о С он спосваїс. ТТН ЯМР (ОМ ав) 0: 0,79-0,87 (т, ТОН), 0,95-1,13 (т, 1Н), 1,29 (9, 5 -
Ме Таблиця |71Н2, ЗН), 1,98 (5, ЗНУ, 157-176 (т, 2Н), 1,76 (5, 2Н), 1,80-2,01 (т, 2Н),
МВ, 2.05 (5, 2Н), 2,28 (5, 2Н), 2,43 (49, - 144, 7,0Н2, 2Н), 3,58 (р, 4 - 6,8Н2, 70 В-товхв: 29), 41 (9, 3 - 84, 6,72, 1Н), 416 (9, У - 19,44Н, 1Н), 428 (в, 1Н), маса/заряд - | 296 (9, 4 - бу7На, 1Н), 449 (9, 3 - 194Н, 1Н), 4,75 (в, 1), 480 (4, 5 5 вод ОМ БИ На 1НУ, 5,40 (5, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 6,14 (99, 4 - 107, 1.Н2, 1Н), 6,89. 7,02 (т, 6Н), 7,29 (4,4 - 10,1Н2, 1Н), 7,42 (ад, - 8,7Н2, 2Н), 7,56-7,63 (т, 2Н), 7,98 (й, 7 - 84Н2, 1Н), 8,13 (й, / - 6,9Н2, 1Н), 9,86 (5, 1Н "Н ЯМР (0М5О-4в) 5: 0,85 (5, ЗН), 1,16 (9, 4 - 7,1Н7, ЗН), 12919, - спосіб г 7, ЗН), 1,48 (в, ЗН), 1,53 (9, 4 - 12,6Н2, 1Н), 1,60-1,77 (т, ЗН), 1,98-
Таблиця 12.09 (т, 1Н), 2,24 (4, у - 21,2, 8,6Н2, 2Н), 2,39 (09, у - 8.0, 6,БН2, 2Н), до т9 хво 253-272 (т, 1Н), 3,59 (90, у - ВИ, 6,5Н2, 2Н), 413-427 (т, 2Н), 4,34 (р, 71 масалзаряд- 3 71НА, 1Н), 4,51 (09, У - 19,5, 6.4На, 1Н), 4,93 (а, 9 - Б.ОНа, 1Н), 5,07 900,91 (МЕНІ (5 9 - б.ОНа, ТН), 5,45 (5, 1Н), 5,50 (99, у - 4,5, 1,7На, 1Н), 5,53-5,75 (т, 1Н), 6,07-6,12 (т, 1Н), 6,27 (49, У - 10,2, 1,9Н2, 1Н), 6,92-7,00 (т, 6Н), 7,24 (да, 4 - 10,2, 1,А4Н, 1Н), 7,36-7,43 (т, 2Н), 7,58-7,66 (т, 2Н), 8,08 (4, у - 7,3Ня, 1Н), 8,18 (9, 4 - 7,0Н2, 1Н), 9,83 (5, 1Н
Спосіб тс. 1 Н'ЯМР (Меон-о») 9: 1,006, ЗН), 1,37 (940,2 12,2, 7,1 Гц, ЗН), 1,48,
Ме Таблиця (7.72 ГЧ, ЗН), 1,59 (5, 4Н), 1,69 (44, 4 - 27,0, 13,1 Гц, 2Н), 1,79 (да, У -
МБ, 13,7, 5,8 Гц, 2Н), 2,26 (а, - 13,6 Гц, 1Н), 2,38 (4, / - 8,0 ГЦ, ЗН), 2,56 (19, т» |В ліхво 135 12,5, 11,2, 6,8 Гу, ЗН), 2,60 - 2,81 (т, 1Н), 3,80 (9, 3 2 12,7, 6,8 Гу, маса/заряд я (22), 424 (дп, 3 5 11,9, 7,0 Гу, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,43 - 451 (т, 1Н), 4,64 о Ма 19,3 194 Гц, ІН), 5,07 (9,3 46 Гц, 1Н), 547 (5, 1Н), 5,57 (0, 5 5 42,9
Гц, 1н), 6,27 - 6,38 (т, ЗН), 6,73 (а, 3 - 3,0 Гц, 2Н), 7,16 - 7,25 (т, 2Н), 7,36 (й, 4 - 16,7, 8,0 Гц, ОН), 7.70 (да, 4 - 22,7, 84 Гц, 2Н) ооо "Н ЯМР (МеОН-д») б: 1,00 (5, ЗН), 1,49 (й, у - 7,2 Гц, ЗН), 1,59 (5, ЗН),
МВ, ЦЯ 1460 - 1,89 (т, ЗНУ, 2,04 (а, 4 - 52,2 Гц, 1Н), 2,27 (а, 4 - 13,5 ГЦ, 1Н), 2,31 79 Ве1ввхв: 7252 (т, 4Н), 2,58 (3 - 6,7 ГЦ, 2Н), 3,81 (2 6,7 Гц, 2Н), 4,34 (0,35 масалзариц 19,7 ГЦ, ЗН), 4,42 - 4,53 (т, 1Н), 4,64 (й, 3 - 19,4 Гу, 1Н), 5,07 (0,352 46
ЗБ Мен 1), 57 (5, 1Н), 5,58 (0, у - 40,9 Гц, 1Н), 625 - 6,47 (т, 2Н), 6,76 (5, 2Н), 720 (а, - 8 Гц, 2Н), 7,28 - 7,44 (т, 5Н), 7,67 (9, 3 - 8,5 Гц, 2Н) "Н'ЯМР (0М5О-46) 5: 0,84 (5, ЗН), 1,16149,4- 7,1 гц, ЗН), 1,27 а4,7- 71
Спосіба!с- | Гц, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,59 - 1,77 (т, ЗН), 1,96 - 2,08 (т, 1Н), 2,13 - 2,33
М5, Таблиця | (т, 2Н), 2,39 (да, / - 7,9, 6,7 Гц, 2Н), 2,52 (5, 1Н), 2,53 - 2,72 (т, 1Н), 7 3,591, 7,3 Гц, 2Н), 4,08 -. 4,26 (т, 5Н), 4,32 (р, 4 - 7,0 Гц, 1Н), 4,50 (4, 73. |Ві-2,08хв. 2-194 Гц, 1Н), 4,93 (а, 4 - 5,0 ГЦ, 1Н), 5,44 (в, 1Н), 5,45 - 5,51 (т, 1Н), маса/заряд - | 5,63 (41, / - 48,4, 9,3 Гц, 1Н), 6,11 (а, - 2,1 Гц, 1НУ, 6,28 (49, у - 10,2, 931,30 МАН) | 1,9 ГЦ, 1Н), 6,93 - 7,02 (т, ЗН), 7,191, 4 - 8,0 ГЦ, 1Н)У, 7,24 (44, 4 - 1011, 1А гц, 1), 7,30 -- 7,44 (т, 5Н), 7,65 (4 - 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (4,4 - 7,2 ГЦ, 1), 816 (4,4 - 7,0 Гц, 1Н), 9,77 (5, 1Н) "Н ЯМР (0М5О-ав) 0: 0,84 (5, ЗН), 11514, -71Н7, ЗН), 1,269, - спосіб г 7,22, АН), 1,48 (в, 4Н), 1,59-1,79 (т, ЗН), 1,94-2,10 (т, 1Н), 2,10-2,81 (т,
Таблицят 029), 237 (3-7 ЗНа, ОН), 251-277 (т, 1Н), 3,58 (і, 5 - 7.ЗНа, 2Н), 4/0: даолува ув: 225 (т, ЗН), 4,81 (р, У - 7,1Н2, 1Н), Д51 (4, У - 194На, ТН), 4,94 (й, 3 - 74 маса/заряд я | Бона, 1Н), БА (5, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,62 (0, 7 - 48,6, АН, 1Н), 610 (5, отв во МН 1), 627 (во, 3 - 10, 1На, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 7,02 (99, 4 - 7,3, 1,7Н, 1Н), 7,20-7,34 (т, 4Н), 7,40 (4, У - 8,3Н2, 2Н), 7,58 (ад, 4 - 7,9, 212, 1Н), 7,69 (40,4 - 21 ня, 1Н), 8,07 (9, 4 - 7,2Н, 1Н), 8,16 (9, 4 - 7,0Н2, 1), 9,89 (5; 1Н "Н ЯМР (0ОМ5О-46) 5: 0,83 (5, ЗН), 1,1314,4- 7,1 гц, ЗН), 1,244,4-72 гц, ЗН), 1,46 (5, 4Н), 1,57 - 1,77 (т, ЗН), 2,01 (41, У - 13,9, 3,7 ГЦ, 1Н), спосіб г 213 -- 2,32 (т, 2Н), 2,36 (да, 4 - 8,0, 6,7 Гц, 2Н), 2,51 -- 2,73 (т, 1Н), 3,56
Таблиця? 09,3 - 7,3 Гу, 2Н), 3,85 (5, 2Н), 410 - 4,25 (т, ЗН), 4,30 (р, - - 7 Гу, твоя хв: | 19), 447 (й, 3 - 194 Гц, ТН), 4,91 (0, 32 4,9 ГЦ, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 5,48 (5, масаузарид'- (19), 551 - 5,71 (т, 1Н), 6,09 (9,3 5 2,0 Гц, 1Н), 6,26 (09, 4 5 10,2, 1,9 Гу, вве ву МН) 16,87 (03-76, 1,3 Гу, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 7/6 (і, 4 - 7,8 Гу, 1Н), 7И8 -727 (т, ЗН), 7,32 (9,4 - 81 ГЦ, 2Н), 7,39 (4, 72 1,9 Гц, 1Н), 7,43 (49, У -85,1,9 Гц, 1Н), 8,01 (а, 4 - 7,2 Гц, 1Н), 8,14 (а, 4 - 7,0 Гц, 1Н), 9,70 (5,
ІН
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 6: 0,88 (9,9 - 7,4 Гц, ЗН), 1,19 (аї, у - 33,9, 7,1 Гц,
Спосіб г, 11Н), 1,35 - 1,63 (т, ТОН), 1,61 - 1,85 (т, 2Н), 2,06 (д, У - 7,4 Гц, ЗН),
Таблиця 7 2,16 - 2,35 (т, 1Н), 2,381, - 7,3 Гц, 1), 3,87 (4,9 - 81 Гц, 2Н), 410 76 АВі- 1,00 хв.; 14,42 (т, ЗН), 4,67 - 5,15 (т, 2Н), 5,51 - 5,73 (т, ЗН), 6,11 (5, 1Н), 6,28 маса/заряд - |(ад, у - 10,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,89 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 6,92 - 7,02 (т, ЗН), 7,13 не проявилося |- 7,29 (т, 5Н), 7,30 - 7,41 (т, 2Н), 7,42 - 7,57 (т, 1Н), 7,88 - 8,34 (т, 2Н), 9,74 (5, 1Н
ІН ЯМР (ОМ50-дв) 6: 0,86 (5, ЗН), 1,26 (аа, У - 15,9, 6,5 Гц, 9Н), 1,50 (5,
Спосіб т АН), 1,70, 9 - 8,4 Гу, ЗН), 1,90 -2,10 (т, 2Н), 2,14 - 2,35 (т, 1Н), 2,35
Таблиця 7 2,45 (т, 1Н), 2,54 - 2,77 (т, 1Н), 2,96 (дай, 9 - 47,6, 15,3, 6,6 Гц, 2Н),
Ве - 1,62 хв. 3,57 (І, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,89 (5, 2Н), 4,20 (й, 9 - 19,0 Гц, 1Н), 4,32 (а, у - 77 маса/заряд - 27,9, 7,0 Гц, 2Н), 4,45 - 4,64 (т, 2Н), 4,94 (й, 9 - 4,7 Гц, 1Н), 5,07 (й, 9 - 10583 39,6 Гц, 1Н), 5,45 (5, 1Н), 5,49 - 5,79 (т, 2Н), 6,12 (5, 1Н), 6,29 (а9, 9 -
Ма Ма 10,2, 1,68 Гц, 1Н), 6,92 (й, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,99 (5, 2Н), 7,201, - 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (1, 9 - 8,6 Гц, ЗН), 7,33 - 7,42 (т, 4Н), 745:1а4,9- 8,1 Гц, 1Н), 8,31 (а, - 8,0 Гу, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 9,88 (5, 1Н), 14,10 (5, 2Н)
ІН ЯМР (ОМ50-а4в) 6: 0,84 (5, ЗН), 1,17 (а, у. - 7,1 Гц, ЗНУ), 1,25(4,9 7,1
Гц, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,57 (ад, У - 6,2 Гц, 4Н), 1,68 (д4, у - 13,7, 6,3, 5,6 Гу,
Спосіб г, ЗН), 1,99 - 2,06 (т, 1Н), 2,09 - 2,18 (т, 2Н), 2,18 - 2,36 (т, 2Н), 2,55
Таблиця 7 2,72 (т, ЗН), 2,78 (5, 4Н), 3,87 (5, 2Н), 414-422 (т, 2Н), 426 (р,9У- 71 78 АВі- 0,80 хв.; | Гц, 1Н), 4,33 (р, у - 7,1 Гц, 1Н), 4,49 (й, 7 - 19,4 Гц, 1Н), 4,93(4,9- 5,1 маса/заряд - | Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,49 (а, у - 5,4 Гц, 1Н), 5,54 - 5,75 (т, 1Н), 6,11 (5, 1005,1 1Н), 6,28 (да, -10,2,2,0 Гу, 1), 6,894, - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,17 (9 2 7,9
ІМ-МеОнННУ|) Гц, 1), 7,23 (ї, 9 - 9,7 Гц, ЗН), 7,34 (а, 9 - 7,8 Гц, 2Н), 7,39 (5, 1Н), 7,44 (а, 9-81 Гу, 1н), 7,99 (а,ю 7,2 Гц, 1Н), 8,02 (й, 99 2 7,3 Гц, 1Н), 9,77 5, 1Н
ІН ЯМР (ОМ50-а4в) 6: 0,85 (5, ЗН), 1,14 (а, у - 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (0,9 7,1
Гц, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,61 - 1,80 (т, ЗН), 2,04 (а, 9 - 13,1 Гц, 1Н), 2,25
Спосіб г (да, У - 18,6, 14,9, 8,4 Гу, 2Н), 2,37 (аа, У - 8,0, 6,5 Гу, 2Н), 2,53 - 2,74
Таблиця 7 (т, 1Н), 3,57 (1, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 4,09 - 4,24 (т, 2Н), 4,30 (р, У - 71 Гц, 79 В - 0,80 хв. 1Н), 4,52 (да, У - 19,5, 6,4 Гу, 1Н), 4,94 (а, У - 5,0 Гц, 1Н), 5,084, 9) - 5,9 маса/заряд - Гу, 1ТН), 5,46 (5, 1Н), 5,48 - 5,53 (т, 1Н), 5,63 (а, У - 48,9, 9,1 Гц, 1Н), 901,81 (Ма НУ) 6,10 (5, 1Н), 6,27 (да, У - 10,1, 1,9 Гу, 1Н), 6,69 (ада, у - 7,9526,11 Гц, ' 1Н), 6,96 (5, 2Н), 6,98 - 7,06 (т, 2Н), 7,22 - 7,32 (т, 2Н), 7,32 - 7,40 (т, 2Н), 7,39 - 7,51 (т, 2Н), 8,06 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 8,154, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 9,87 (5, 1Н
І"Н ЯМР (МеОнН-аз) 5: 1,00 (5, ЗН), 1,36 (да, 9 - 11,5, 7,1 Гц, 4Н), 1,46 (І, 3
Спосіб т - 6,9 Гц, ЗН), 1,53 - 1,76 (т, 5Н), 1,75 - 1,89 (т, 2Н), 2,28 (а, У - 13,8 Гц,
Таблиця 7 1Н), 2,33 - 2,48 (т, 1Н), 2,48 - 2,62 (т, 2Н), 2,61 - 2,84 (т, 1Н), 3,72
Ві - 1,64 хв. 3,88 (т, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 4,18 - 4,40 (т, ЗН), 4,46 (д, У - 6,9 Гц, 1Н), 4,65 маса/заряд - (ад, 9У - 19,4 Гу, 1Н), 5,07 (9, 9У - 4,6 Гу, 1Н), 5,43 - 5,69 (т, 2Н), 6,30 899 (МН) 6,39 (т, 2Н), 6,69 (5, 2Н), 7,14 (аа, У - 8,2, 5,6 Гц, 2Н), 7,23 (ай, 9 - 7,9, 3,4 Гц, ЗН), 7,34 (а, 9 - 10,1 Гц, 1Н), 7,38 (а, у - 7,68 Гц, 2Н), 7,51 (а,У - 8,2 Гц, 2Н), 7,55 (0, У - 8,2 Гц, 1Н), 8,55 (5, 1Н)
ІН 'ЯМР (МеОнН-а») 5: 0,88 (5, ЗН), 1,21 (а, 9 - 11,6 Гц, ЗН), 1,35 (а, 9 - 7,1
Гц, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,57 (аа, у - 25,8, 13,5 Гц, 2Н), 1,68 (ай, У - 13,4, 5,5
Спосіб т, Гу, 2Н), 1,83 (ай, У 2 14,4, 7,5 Гц, 1Н), 1,88 - 2,05 (т, 1Н), 212-221 (т,
Таблиця 7 1Н), 2,30 (д, У 2 12,7, 10,3 Гу, ЗН), 2,44 (І, 9 - 6,7 Гц, 2Н), 2,49 - 2,73 (т, 81 Ак: 1,526 хв.;|1Н), 3,68 1,9 - 6,7 Гц, 2Н), 3,82 (5, 2Н), 4,11 - 4,28 (т, ЗН), 4,34 (д, 9 - маса/заряд - |7,1 Гц, 1Н), 4,53 (й, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,95 (а, У - 4,6 Гу, 1Н), 5,30 - 5,59 957 (МАНЯІ (т, 2Н), 6,23 (аа, 9 - 13,2, 3,0 Гу, 2Н), 6,60 (5, 2), 7,02(а,9У - 8,2 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (да, У - 15,1, 8,9 Гц, ЗН), 7,37 (4,9 -8,2
Гц, 2Н)
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 5: 0,84 (5, ЗН), 0,96 (5, 2Н), 1,01 - 1,19 (т, 4Н), 1,19
Спосіб г 1,35 (т, 2Н), 1,48 (5, ЗН), 1,67 (а, 9 - 14,3 Гу, 2Н), 2,03 (й, У - 19,7 Гу,
Таблиця 7 1Н), 2,13 - 2,42 (т, 5Н), 2,64 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,08 (5, ЗН), 3,38 - 3,61 82 Ві- 077 хв. (т, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 4,17 (а, У - 18,9 Гу, ЗН), 4,49 (й, У - 19,3 Гу, 1Н), 913 27 ІМ 4,92 (а, У - 4,68 Гу, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,53 -5,77 (т, 1Н), 6,11 " (5, 1Н), 6,28 (аа, У - 10,2, 1,68 Гц, 1Н), 6,96 (а, -61 Гц, 1Н), 7,10 - 7,41 т, 8Н), 7,83 - 6,20 (т, 1Н
"Н'ЯМР (0М50О-ов) б: 0,84 (5, ЗН), 0,93 (ай, У - 23,5, 6,9 Гц, ЗН), 1,04 1,16 (т, ЗН), 1,48 (в, 4Н), 1,60 - 1,76 (т, ЗН), 2,03 (а, У - 20,7 Гц, 1Н),
Спосіб г, 2,17 - 2,26 (т, 1Н), 2,24 - 2,40 (т, 2Н), 2,55 - 2,72 (т, 2Н), 2,96 (й, у -
Таблиця 7 13,0 Гц, ЗН), 3,55 (ї, у - 7,3 Гц, 1Н), 3,72 (4, у - 57,6 Гц, ЗН), 3,93 (й, у - 83 /В-0,88 хв.; |4,7 Гц, 2Н), 4,10 - 4,28 (т, 4Н), 4,49 (а, У - 19,5 Гц, 1Н), 4,93 (а, У - 5,0 маса/заряд - | Гц, 1Н), 5,44 (4, у - 2,9 Гц, 1Н), 5,50 (4, у - 4,2 Гц, 1Н), 5,63 (аї, У - 48,7, 943,52 |МаН-1| 9,8 Гц, 1Н), 6,11 (з, 1Н), 6,28 (ай, У - 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (3 - 71 Гц, 1Н), 6,93 - 7,00 (т, 1), 7,02 -- 7,07 (т, 1Н), 7,19 (а, 94 - 7,9 Гц, 1Н), 7,24 (4,9 -10,0 Гц, 1Н), 7,29 -- 7,41 (т, 4Н), 7,93 (4,54 - 7,1 Гц, 1Н) "ЯН ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,83 (5, ЗН), 1,17 (4, 4- 7,1 Гц, ЗН), 1,25(4,9- 71
Гц, ЗН), 1,46 (з, 4Н), 1,58 - 1,77 (т, ЗН), 2,01 (4, У - 13,8, 4,1 Гц, 1Н),
Спосіб г, 2,23 (вд, у - 25,2, 12,3, 10,9, 5,8 Гц, 2Н), 2,31 - 2,40 (т, 2Н), 2,49 - 2,73
Таблиця7 (т, 1Н), 3,56 (ї, У - 7,3 Гц, ?2Н), 3,74 (5, ЗН), 3,84 (5, 2Н), 4,11 - 4,20 (т, вд (В-ов2хв.; |2Н), 4,27 (р, 2 7,1 ГЦ, 1Н), 4,39 (р, 3 - 7,2 Гц, 1Н), 4,47 (д, У - 19.4 Гу, маса/заряд - | 1Н), 4,91 (а, У - 4,8 Гц, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 5,42 - 5,50 (т, 1Н), 5,50 - 5,78 929,45 |МАНУ| | (т, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 6,26 (ай, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,70 (49, У - 8,3, 1,8
Гц, 1Н), 6,89 (4, У - 1,8 Гц, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 7,23 (й, 3 - 8,5 Гц, ЗН), 7,31 (94,9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,87 (д, 4 - 8,2 Гц, 1Н), 8,14 (4, у - 7,5 Гц, 1Н), 8,23 (й,
У - 7,2 Гц, 1Н), 8,81 (5, 1Н) "Н ЯМР (0М50О-дв) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,16 (4,54- 7,1 Гц, ЗН), 127(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,39 (да, у - 13,1, 5,2 Гц, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,55 - 1,72 (т, ЗН),
Спосіб г, 1,78 - 1,90 (т, 1Н), 2,03 (а, У - 25,4 ГЦ, 1Н), 2,13 (4, 3 - 12,2, 6,8 Гц, 1Н),
Таблиця 7 2,29 --2,41 (т, ЗН), 2,48 (р, у - 1,9 Гц, 1Н), 2,58 - 2,69 (т, 1Н), 3,59 (І, 3 - дво В-073хв.; |7,3 Гу, 2Н), 4,09 - 4,26 (т, ЗН), 4,29 -- 4,44 (т, ЗН), 4,47 (й, . х 19.4 Гу, маса/заряд - | 1Н), 4,82 -- 4,91 (т, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 6,02 (а, 3 - 1,7 Гц, 1Н), 897,3 |МаНУ| | 6,22 (да, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,47 (ад, У - 8,7 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,18 7,21(т,2Н),723(0,94-6,2 Гц, 1Н), 7,27 (а, 101 Гу, 1Н), 7,33 (49, у - 8,7,2,3 Гц, 1Н), 7,44 - 7,57 (т, 2Н), 7,95 (0, у - 2,3 Гц, 1Н), 8,04 (а, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,10 -- 8,23 (т, 2Н), 9,73 (5, 1Н "Н'ЯМР (0М5О-дв) б: 0,83 (5, ЗН), 1,154, 54 - 7,2 Гц, ЗН), 1,26(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,36 (а, 3 - 6,7 Гц, 4Н), 1,48 (5, ЗН), 1,63 (Ї, У - 11,1 Гц, ЗН), 1,74 спосіб г -1,90 (т, 1Н), 1,93 - 2,19 (т, 2Н), 2,26 - 2,41 (т, ЗН), 2,48 (р, У - 1,8 Гц,
Таблиця 011). 2,58 - 2,70 (т, 1Н), 3,59 (і, У - 7,3 Гц, 2Н), 4,09 - 4,27 (т, ЗН), 4,93 в-О73хви (Р 72 Гц, 1Н), 4,46 (0, 3 «194 ГЦ, 1Н), 4,85 (0, 2 41 ГЦ, 1Н), 4,93 (, маса/заряд- |У 7.6.9 Гц, 1Н), 5,04 (5, 1Н), 5,30 (5, 1Н), 5,40 (44, У 5 4,5, 1,7 Гц, 1Н), 911,46 (Мен 602 (5, 1Н), 6,21 (й, 4 5 10, 1,9 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,26 ' (й 9 - 9,3 Гц, ЗН), 7,32 (4, 9 - 8,0 Гц, 1Н), 7,48 (4, У - 8,3 Гц, 2Н), 7,90 (а,
У -2,2 Гц, 1Н), 8,03 (0, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,16 (4, 3. - 7,0 Гц, 1Н), 9,71 (5,
ІН
"Н ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,83 (5, ЗН), 1,154, - 7,1 Гц, ЗН), 127(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,35 (а, У - 6,8 Гц, 4Н), 1,48 (5, ЗН), 1,55 - 1,70 (т, ЗН), 1,77 спосіб г 1,88 (т, 1Н), 1,99 (а, У - 13,5 ГЦ, 1Н), 2,12 (9, у - 12,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,28
Таблиця 20 (т, ЗН), 2,48 (р, 9 5 1,8 Гу, 1Н), 2,56 - 2,69 (т, 1Н), 3,59 (і, 4 - 73 87 вет хв: | 2Н), 4,06 - 4,28 (т, ЗН), 4,33 (р, 3 - 7,2 Гу, 1Н), 4,45 (дд, у 19,4, 6,4 маса/заряд - |; 1), 4,85 (0, 3 2 4,9 Гц, 1Н), 493 (і, 3 - 7.2 Гц, 1Н), 5,03 (6, 356,0 ГЦ, 911,64 (Мен 11). 528 (5, 1Н), 5,40 (да, у - 4,4, 1,9 Гу, 1Н), 6,02 (й, 3 - 2и Гц, 1Н), ' 6,22 (аа, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,43 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,16 (4,
У - 7,8 Гц, 1Н), 7,20 -- 7,33 (т, 4Н), 7,44 - 7,49 (т, 2Н), 7,90 (д, у - 2,3 Гц, 1), 8,03 (а, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,17 (9,4 - 7,1 Гу, 1Н), 9,71 (5, 1Н) "Н ЯМР (0М50О-ов) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,02 (аа, У - 21,3, 121,42 Гц, 2Н), 1,154, - 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (9, 3 - 7,1 Гц, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 1,53 - 1,81 (т, 4Н), 2,00 (49, У - 12,2, 5,5 Гц, 1Н), 2,04 -2,15 (т, 1Н), 2,23 - 2,93 (т,
Спосіб г, 1Н), 2,38 (аа, У - 8,0, 6,6 Гц, 2Н), 2,51 (й, У - 18,2 Гц, 1Н), 3,59, 3 - 7,3
Таблиця 7 Гц, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 4,16 (а, У - 19,4 ГЦ, 1Н), 4,21 (р, - 71 Гц, 1Н), 427 88 /В-0,87 хв.; |(94,5- 3,3 Гц, 1Н), 4,32 (р, 34 - 7,1 Гц, 1Н), 4,48 (й, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,72 маса/заряд - | (5, 2Н), 4,90 (а, У - 5,4 ГЦ, 1Н), 5,37 (5, 1Н), 5,90 (ї, У - 1,6 Гц, 1Н), би13 863,32 Ма НУ | (да, У 2 10,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,88 (аї, У - 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 6,96 (з, 2Н), 7,14 7,22 (т, ЗН), 7,29 (а, 3 - 10,1 Гц, 1Н), 7,33 - 7,38 (т, 2Н), 7,43 (94, у - 7,8, 1,1 Гц, 2Н), 8,03 (а, 4 - 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (4, 4.2 7,0 ГЦ, 1Н), 9,71 (5,
ІН
"Н'ЯМР (МеОН-4.) 5: 1,01 (а, 3 - 8,5 Гц, ЗН), 1,10 - 1,30 (т, 2Н), 1,34 (49, У - 10,5, 7,1 Гц, ЗН), 1,45 (44, У - 7,2, 3,6 Гц, ЗНУ, 1,52 (5, ЗН), 1,80 (ї,
Спосіб т, У - 13,0 Гц, 1НУ, 1,90 (р, у - 8,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,04 (4, У - 12,4 Гц, 1Н), 2,12
Таблиця7 /--2,32 (т, 2Н), 2,42 (й, 9 - 11,2 Гц, 1Н), 2,46 - 2,58 (т, 2Н), 2,60 - 2,78
Ве- 1,99 хв.;. | (т, 1Н), 3,68 - 3,84 (т, 2Н), 3,96 (а, у - 6,0 Гц, 2Н), 4,12 (4, у - 19,3 Гц, маса/заряд - | 1Н), 4,16 - 4,27 (т, 1Н), 4,27 - 4,38 (т, 1Н), 4,43 (а, у - 6,2 Гц, 2Н), 5,40 863|МаНяЯ |(а, 9 - 6,3 Гц, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 6,12 (4,4 - 4,4 Гц, 1Н), 6,28 (дай, У - 9,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,75 (8, У - 3,3 Гц, 2Н), 6,96 (4, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,15 - 7,30 (т,
Б5Н), 7,43 (а, 3 - 18,7 Гц, ЗН), 7,56 (а, 9 - 8,2 Гц, ЗН) "Н ЯМР (0М50-46) 5: 0,79 (4, у - 6,8 Гц, ЗН), 0,82 (а, 5 - 6,8 Гц, ЗН), 0,84 (5, 2Н), 0,95 - 1,12 (т, 2Н), 1,26 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,38 (4, - 4,7 Гц,
ЗН), 1,54 - 1,77 (т, 4Н), 1,91 (п, У - 6,8 Гц, 1Н), 1,96 - 2,05 (т, 1Н), 2,04
Спосіб г, -2,17 (т, 1Н), 2,23 - 2,34 (т, 1Н), 2,37 - 2,47 (т, 2Н), 2,49 - 2,58 (т,
Таблиця7 /1Н), 3,51 - 3,67 (т, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 4,11 (5, 1Н), 4,16 (4, У - 19,4 Гц,
Ве- 0,91 хв.; |1Н), 4,27 (4, 3 - 3,4 Гц, 1Н), 4,32 (р, 3 - 7,1 Гц, 1Н), 4,48 (й, У - 19,4 Гц, маса/заряд - | 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,90 (а, У - 5,3 Гц, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 5,90 (а, у - 1,6 Гц, 891,36 МАН | 1Н), 6,13 (аї, У - 10,1, 1,8 Гу, 1Н), 6,88 (4ї, У 2 7,7, 1,3 Гц, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 7,18 (аа, У - 16,7, 8,1 Гц, ЗН), 7,29 (а, 94 - 10,1 Гц, 1Н), 7,32 - 7,40 (т, ЗН), 7,43 (дай, У - 8,1, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,10 (4, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 9,74 (5, 1Н "Н 'ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,83 (5, ЗН), 1,134,54- 7,1 Гц, ЗН), 1,24 (а, 7
Гц, ЗН), 1,35 (да, у - 13,3, 12,8, 5,1 Гц, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,63 (д4, 3 2 9,7, спосіб г 8,5 Гц, ЗН), 1,73 - 1,88 (т, 1Н), 2,01 (аї, У - 13,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,14 (Ід, 3 -
Таблиця 011.8, 7.2 Гц, 1Н), 2,26 - 2,40 (т, ЗН), 2,48 - 2,69 (т, 2Н), 3,57 (5. - 73 ве-О85 хво 0 ГУ, 2), 3,85 (5, 2Н), 4,17 (й, 2 17,5, 11,7, 6,2 Гу, ЗН), 430 (р, 272 маса/заряд -. | ГО» 19), 447 (й, 3 5 19,4 Гц, 1Н), 4,83 - 4,95 (т, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 5,99 (4, вт 46 (Мен 76 Гц, 1Н), 6,20 (ад, у 5 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,87 (й, 5 - 7,5 Гц, 1Н), 6,95 ' (5, 2Н), 7,16, 7,9 Гц, 1Н), 7,20 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,25 (д, У 2 10,1 Гу, 1Н), 7,31 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,38 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,43 (да, У - 8,0, 2,0 гц, 1Н), 8,01 (а, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,14 (9,94. - 7,1 Гц, 1Н), 9,70 (5, 1Н "Н ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,93 (5, ЗН), 1,15 (9,54 - 7,2. Гц, ЗН), 1,26 (а, 7
Гц, ЗН), 1,48 (5, 4Н), 1,73 (а, у - 25,4, 11,3 Гц, ЗН), 2,00 (а, У - 141 Гц,
Спосіб г, 1Н), 2,12 - 2,26 (т, 1Н), 2,27 (5, 1Н), 2,37 (д, У - 8,3, 7,8 Гц, 2Н), 2,65 (й,
Таблиця7 у - 33,3 Гц, 1Н), 3,59 (ї, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,88 (5, 2Н), 4,14 - 4,27 (т, 2Н), 100 |В-0,87 хв.; (4,32 (, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 4,92 (а, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,55 (5, 1Н), маса/заряд - | 5,54 - 5,72 (т, 1Н), 5,79 - 6,04 (т, 2Н), 6,11 (5, 1Н), 6,28 (449, У - 10,1,1,9 933,0 МАН | Гц, 1Н), 6,90 (а, 3 - 7,7 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,18, - 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (9 - 9,5 Гц, ЗН), 7,34 (й, 3 - 7,8 Гц, 2Н), 7,40 (з, 1Н), 7,46 (й, 9 - 8,2 Гц, 1), 8,03 (ад, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,16 (9,4 - 7,1 Гц, 1Н), 9,72 (5, 1Н) "Н ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,99 (5, ЗН), 1,15 (а, 54 - 7,1 Гц, ЗН), 1,254, 7
Гц, ЗН), 1,49 (з, 4Н), 1,60 -- 1,75 (т, 2Н), 1,79 (4, У - 14,0 Гц, 1НУ, 1,94 (а,
У - 14,4, 3,5 Гц, 1Н), 2,20 (4, 4 - 10,4 Гц, 1Н), 2,24 - 2,33 (т, 1Н), 2,38
Спосіб г, (49, 9 - 8,0, 6,5 Гц, 2Н), 2,62. (вій, У - 30,0, 12,0, 11,5, 4,1 Гц, 1Н), 3,59 (ї,
Таблиця7 3 - 7,3 Гц, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 416 (4,491 ГЦ, 1Н), 4,21 (р, - 72. Гц, 101. |В-0,84 хв.; (МН), 4,32 (р, 94 - 7,2 Гц, 1Н), 5,00 (ї, У - 2,9 Гц, 1Н), 5,40 - 5,47 (т, 1Н), маса/заряд - | 5,48 (5, 1Н), 5,54 - 5,72 (т, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,27 (да, У - 10,2, 1,9 Гц, 885,41 МАН | 1Н), 6,89 (а, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,96 (5, 2Н), 7,17 (1,94 - 7,9 Гц, 1Н), 7,21 (4, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,24 (ад, У - 10,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,32 (4, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,39 (й - 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (да, У - 8,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,04 (4, У - 7,3 Гц, 1Н), 8,16 (9,94 - 7,1 Гу, 1Н), 9,73 (5, 1Н) "Н'ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,85 (5, ЗН), 1,16 (4, 54.- 7,1 Гц, ЗН), 128(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,56 (р, у - 12,4, 12,0 Гц, 1Н), 1,62 - 1,76 (т, ЗН), спосіб г 1,98 -- 2,10 (т, 1Н), 2,22 (Ід, У - 12,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,24 - 2,33 (т, 1Н), 2,38
Таблиця 9,3 - 7,0, 1,0 Гц, 2Н), 2,54 - 2,72 (т, 1Н), 3,59 (і, У - 7,3 Гц, 2Н), 4115 102 В-О77хв: 225 (т, ЗН), 4,33 (р, 2 7,1 Гц, 1Н), 4,50 (й, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,93 (й, 3 5 маса/заряд - 20 ГЦ, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,55 - 5,73 (т, 1Н), 6,11 (9, у - 1,5 917,22 Ман") |. 1Н), 6,27 (дв, У 5 10,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,78 - 6,83 (т, 2Н), 6,84 (й, 3 - 1,8 ' Гц, 2Н), 6,97 (5, 2Н), 7,01 (4, 94 - 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (49, У - 10,1, 1,5 Гу, 1Н), 7,45 - 7,61 (т, 2Н), 8,04 (й, у - 7,3 Гц, 1Н), 8,17 (9,3. - 7,0 Гц, 1Н), 9,73 (85, ТЗН
"Н'ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,15 (4, 54.- 7,3 Гц, ЗН), 1,254, 7
Гц, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,51 (а, У - 7,3 Гц, 4Н), 1,67 (й, У - 14,2 Гц, 2Н), 2,02 спосіб г (9, 94 - 13,7 Гц, 1Н), 213 - 2,34 (т, 2Н), 2,38 (Ї, У - 7,3 Гц, 2Н), 2,65 (5,
Таблиця 01119. 3,59 (3 - 7,3 Гц, 2Н), 4,08 (а, 3 - 7.1 Гц, 1Н), 412 - 4,24 (т, 2Н), 103 В-еовахво 23259: 7,2 Гц, 1Н), 4,48 (й, У х 19,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,92 (й, У - 4,8 Гу, маса/заряд - | 17)» 5.07 (6 7 5,8 Гц, 1НУ, 5,72-5,54 (т, 1Н), 5,41 (в, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 935,4 (Ма Ма") 6711 (5, 1Н), 6,28 (й, 4 7 9,9 Гу, 1Н), 6,88 - 6,95 (т, 1Н), 6,97 (в, 2Н), 717 ' (й9- 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (4, 9 - 8,1 Гц, ЗН), 7,33 (й, 3 - 7,9 Гц, 2Н), 7,45 (а,
У - 12,0 Гц, 2Н), 8,03 (й, 3 - 7,2 Гц, 1Н), 8,16 (а, У - 6,9 Гц, 1Н), 9,71 (5,
ІН
"Н ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,85 (5, ЗН), 1,16 (4, 54.- 7,1 Гц, ЗН), 1,26(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,49 (5, ЗН), 1,52 (а, У - 7,3 Гц, ЗН), 1,69 (ї, У - 12,7 Гц, ЗН), 2,04 спосіб г (94, 94 - 13,9 Гц, 1Н), 2,18 - 2,33 (т, 2Н), 2,33 - 2,42 (т, 2Н), 2,56 - 2,74
Таблиця 7.1), 3,60 (і, 9 - 7.3 Гц, 2Н), 4,09 (д, У - 7.2 Гц, 1Н), 4,20 (ід, у 5 130, 104 вВ-овахво 93. 56 Гц, ЗН), 4,32 (р, у 2 7.1 Гу, 1Н), 4,49 (й0, У 2 19,5, 6,3 Гц, 1Н), маса/заряд - | 293 (0,5 5.1 Гц, 1НУ, 5,08 (і, 3 76,0 Гц, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 5,51 (й, 3-42 935,4 (Ма Ма") | ГУ» 1Н), 5,64 (4, 3 - 48,9, 8,9 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6.29 (й, У - 10,0, 1,9 ' Гц, 1Н), 6,93 (9, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,18, 94 2: 7,9 Гц, 1Н), 7,23 7,29 (т, ЗН), 7,34 (а, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,44 (9,9 - 2,1 Гц, 1Н), 7,44 - 7,49 (т, тн), 8,03 (а, 3 - 7,3 Гц, 1Н), 8,17 (9,42 - 7,1 Гц, 1Н), 9,72 (5, 1Н) "Я ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,154, - 7,2. Гц, ЗН), 1,26(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,44 - 1,58 (т, 7Н), 1,67 (4, У - 13,8 Гц, 2Н), 2,03 (й, у - 14,0 Гу,
Спосіб г, 1Н), 2,18 - 2,34 (т, 2Н), 2,38 (Ї, у - 7,3 Гц, 2Н), 2,50 - 2,72 (т, 1Н), 3,58
Таблиця7 (й9-7,3 Гц, 2Н), 4,07 (р, 4 2 7,3 Гц, 1Н), 4,11 - 4,96 (т, ?Н), 4,33 (д, 4 - 105 |В-0,80 хв.; |7,2 Гц, 1Н), 4,48 (4, У - 19,3 Гц, 1Н), 4,92 (й, У - 4,8 Гц, 1НУ, 5,41 (5, 1Н), маса/заряд - | 5,45 - 5,53 (т, 1Н), 5,62 (49, у - 48,5, 9,8 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 6,28 (а, 9 - 913,75 МАН | 10,0 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,11 - 7,20 (т, 2Н), 7,20 - 7,29 (т, ЗН), 7,32 (4,
У -8,0 Гц, 2Н), 7,47 (а, У - 8,3 Гц, 2Н), 8,03 (4, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 8,16 (й, 3 - 7,0 Гц, 1Н), 9,71 (5, 1Н) "Н'ЯМР (0М5О-св) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,154, - 7,1 Гц, ЗН), 1,26(а,9- 7
Гц, ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,48 - 1,54 (т, 4Н), 1,60 - 1,75 (т, 2Н), 2,03 (а, у - спосіб г 13,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,08 - 2,18 (т, 1Н), 2,18 - 2,25 (т, 1Н), 2,25 - 2,32 (т,
Таблиця 01). 2.38 (й, 9 - 8, 6,4 Гц, 2Н), 2,54 - 2.72 (т, 1Н), 3,59 (і, У 7 7,3 Гу, 106 веОвахво 2). 406 (9, 4 - 14,9, 7,0 Гц, 1Н), 411 - 4,28 (т, ЗН), 4,33 (р, 3 2 7/1 Гу, маса/заряд - | 17) 448 (9, 9 - 19,6 Гц, 1Н), 4,92 (9, 9 - 5,0 Гц, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 5,45 913,46 (Ман) | 2294 (т, 1Н), 5,54 - 5,73 (т, 1Н), 6412 (0, 4 -.2,2 Гц, 1Н), 6,26 - 6,33 (т, ' 1Н), 6,97 (8, 3 - 1,3 Гц, 2Н), 7,10 - 7,18 (т, ЗН), 7,20 - 7,28 (т, ЗН), 7,29 - 7,36 (т, 2Н), 7,47 (ад, У - 8,6, 4,4 Гц, 2Н), 8,04 (д, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 8,17 (4,9 - 7,1 Гц, 1Н), 9,71 (9, 4 - 2,9 Гц, 1Н) "ЯН ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,84 (5, ЗН), 0,94 - 1,11 (т, 28), 1.16(а,9- 71 Гц, зн), 1,27 (а, 94 - 7,1 Гц, ЗН), 1,37 (5, ЗНУ, 1,51 - 1,82 (т, 5Н), 1,94 - 2,03
Спосіб г, (т, 1Н), 2,08 (а, У - 19,3 ГЦ, 1Н), 2,30 (ї, у - 8,2 Гц, 1Н), 2,38 (ї, 3 2 7,3 Гц,
Таблиця 7 /2Н), 2,48 - 2,59 (т, 1Н), 3,60 (Ї, у - 7,3 Гц, 2Н), 4,11 - 4,25 (т, 4Н), 4,27 107 |Ве0,88хв.; |(а,9- 3,6 Гц, 1Н), 4,32 (р, 4 - 7,2 Гц, 1Н), 4,48 (а, У - 19,5 Гц, 1Н), 4,90 маса/заряд - | (а, у - 5,0 Гц, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 5,91 (0, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,14 (ай, У - 1041, 895,30 (МаНУ-| | 1,8 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 6,94 -- 7,01 (т, 1Н), 7,19 (ї, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,25 7,37 (т, 2Н), 7,37 (з, 4Н), 7,66 (ї, У - 1,9 Гц, 1), 810 (4,94 - 7,2. Гц, 1Н), 8,20 (4, У - 6,9 Гц, 1Н), 9,80 (5, 1Н) "Н ЯМР (0М5О-дв) 0: 0,85 (5, ЗН), 1,16 (4,54- 7,1 Гц, ЗН), 127 (а, 7
Гц, ЗН), 1,37 (да, у - 12,8, 5,2 ГЦ, 1Н), 1,48 (5, ЗН), 1,57 - 1,71 (т, ЗН), спосіб г 1,83 (ї, У - 11,7, 5,4 Гц, 1Н), 2,03 (4ї, У - 13,8, 3,6 Гц, 1Н), 2,14 (9, 3 -
Таблиця 0127, 6,6 Гц, 1Н), 2.30 - 2,36 (т, 1Н), 2,38 (3 - 7,3 Гц, 2Н), 242 - 25 108 ВеО83хво (7 1Н), 263 (д, у - 13,3, 5,8 ГЦ, 1Н), 3,59 (і, 2 7,3 Гу, 2Н), 413 - 4,26 маса/заряд - | (7. 5Н), 4,32 (р, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 449 (й, 3 - 19,4 Гу, 1Н), 4,91 (д, У 5 47 913,0 Мане | 1). 5,42 (5, 2Н), 6,02 (5, 1Н), 6,21 (дй, 4 5 101, 1,9 Гц, 1Н), 6,98 (й, ' У -7,9,1,8 Гц, 1Н), 7,190, 7 - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,27 (9, 4 - 10,2 Гц, 1Н), 7,29 7,44 (т, БН), 7,681 - 7,70 (т, 1Н), 8,07 (4, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 818 (4,9 - 7,0 гц, 1Н), 9,79 (в, 1Н)
ІН ЯМР (ОМ50-а4в) 6: 0,85 (5, ЗН), 1,19 (а, у - 7,1 Гц, ЗН), 1,28 (4,9 - 7,1
Гц, ЗН), 1,49 (5, 4Н), 1,61 - 1,78 (т, ЗН), 2,04 (й, 9 - 13,7 Гц, 1Н), 2,22
Спосіб г (ад, У - 12,3, 6,3 Гц, 1Н), 2,26 - 2,32 (т, 1Н), 2,37 (4, У - 7,0, 2,0 Гц, 2Н),
Таблиця 7 2,55 - 2,73 (т, 1Н), 3,58 (І, У - 7,3 Гц, 2Н), 3,78 (5, 2Н), 4,18 (а, У - 19,4 109. |Вк- 0,80 хв.: Гц, 1Н), 4,29 (р, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 4,39 (р, У - 7,1 Гу, 1Н), 4,50 (а, У - 19,4 маса/заряд - Гц, 1Н), 4,93 (9, 9У - 5,2 Гц, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,51 (ай, у - 4,5, 1,7 Гц, 1Н), 915,54 |МеНУ 5,54 -5,75 (т, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,29 (аа, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,72 - 6,78 ' (т, 2Н), 6,98 (5, 2Н), 7,19 (9,9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (да, о - 10,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,29 - 7,37 (т, 2Н), 7,76 (а, 7 - 1,8 Гц, 1Н), 8,18 (й, 9 - 7,5 Гц, 1Нн), 8,30 (а, у - 7,1 Гу, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н)
І"Н ЯМР (ОМ50-ав) 6: 0,83 (5, ЗН), 1,134, - 7,2 Гц, ЗНУ), 1,25(4,9-7,2
Гу, ЗН), 1,36 (да, 9 - 12,7, 5,4 Гц, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,55 - 1,72 (т, ЗН),
Спосіб г 1,75 - 1,87 (т, 1Н), 1,93 - 2,05 (т, 1Н), 2,05 - 2,18 (т, 1Н), 2,25 - 2,40
Таблиця 7 (т, ЗН), 2,47 (р, У - 1,9 Гц, 1Н), 2,53 - 2,69 (т, 1Н), 3,56 (І, 9 - 7,3 Гц, 110. |В - 084 хв.: 2Н), 4,09 - 4,23 (т, ЗН), 4,29 (р, у 7,1 Гц, 1Н), 4,49 (а, 9 - 19,5 Гц, 1Нн), маса/заряд - 4,87 - 4,95 (т, 1Н), 5,40 (5, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,99 (й, У - 1,7 Гц, 1Н), 6,19 899,0 (МеНУЇ (ад, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (5, 2Н), 7,00 (а, 9 - 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,21 ' 7,33 (т, 4Н), 7,33 - 7,41 (т, 2Н), 7,56 (даа,9У - 8,2, 21, 1,0 Гц, 1Н), 7,67 (09-20 Гц, 1), 8,05 (а, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 8,14 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 9,87 (5, 1Н
ІН ЯМР (ОМ50-дв) 0: 0,84 (5, ЗН), 1,04 (ааа, У - 14,7, 11,7, 41 Гц, 2Н), 1,14 (а, 2 - 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 1,54 - 1,85
Спосіб г, (т, 4Н), 1,93 - 2,03 (т, 1Н), 2,09 (й, У 2 11,6 Гц, 1Н), 2,23 - 2,33 (т, 1Н),
Таблиця 7 2,36 (а, У - 6,4, 5,5 Гц, 2Н), 2,50 (а, у - 9,7 Гц, 1Н), 3,57 (І, У - 7,3 Гц, 2Н), 111 Ві- 0,86 хв.; 14,12 - 4,24 (т, 2Н), 4,24 - 4,34 (т, 2Н), 4,48 (й, 9 - 19,5 Гц, 1Н), 4,76 (5, маса/заряд - | 1Н), 4,90 (а, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 5,39 (5, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 6,14 (да, У - 101, 881,38 (МАННУ | 1,9 Гц, 1Н), 6,97 (5, 2Н), 7,03 (а, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 7,22 - 7,35 (т, АН), 7,42 (а, - 8,2 Гц, 2Н), 7,57 (да, - 8,2, 2,0 Гц, 1), 7,71 (4,9 - 2,0 ГЦ, 1Н), 8,09 (а, у - 7,1 Гу, 1Н), 8,17 (а, У - 6,9 Гу, 1Н), 9,89 (5, 1Н)
ІН ЯМР (ОМ50-ав) 6: 0,84 (5, ЗН), 1,02 (ада, уУ - 21,5, 11,7, 4,1 Гц, 2Н), 18 (а, 71 Гц, ЗН), 1,27 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,37 (5, ЗН), 1,54 - 1,81
Спосіб г (т, 5Н), 1,95 - 2,03 (т, 1Н), 2,09 (ад, У - 11,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,29 (а, У 5
Таблиця 7 12,8 Гу, 1Н), 2,36 (Ід, У - 7,1, 2,0 Гц, 2Н), 2,49 - 2,59 (т, 1Н), 3,57 (90,9 - 112. |В- 0,85 хв.: 7,3 Гц, 2Н), 3,77 (5, 2Н), 4,15 (й, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,23 - 4,34 (т, 2Н), 4,38 маса/заряд - (р,.У- 71 Гу, 1Н), 4,47 (а, У - 19,5 Гц, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,89 (а, 9 - 5,3 879,30 (Ма НУ) Гц, 1ТН), 5,37 (5, 1Н), 5,90 (1, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,13 (ад, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), " 6,73 (9, 9У - 1,68 Гц, 2Н), 6,97 (5, 2Н), 7,17 (да, 2Н), 7,28 (а,9 -101 Гц, 1Н), 7,31 - 7,36 (т, 2Н), 7,76 (а, У 2 1,5 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9 - 7,6 Гу, 1Н), 8,29 (а, у - 7,1 Гц, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н)
ІН ЯМР (0М50-ав) 6: 0,84 (5, ЗН), 1,04 (ада, у - 34,7, 11,8, 4,1 Гц, 2Н), 1,14 (а, 2 - 7,1 Гц, ЗН), 1,25 (а, 9 - 7,1 Гц, ЗН), 1,38 (5, ЗН), 1,54 - 1,81
Спосіб г (т, 4Н), 1,95 - 2,04 (т, 1Н), 2,10 (Щ, У - 10,9, 5,9 Гц, 1Н), 2,25 - 2,33 (т,
Таблиця 7 1Н), 2,37 (ад, 9 - 8,0, 6,5 Гц, 2Н), 2,49 - 2,59 (т, 1Н), 3,58, 9 - 7,3 Гц, 113. |В- 0,80 хв. 2Н), 3,78 (5, 2Н), 4,15 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,21 (р, У - 7,1 Гц, 1Н), 4,25 маса/заряд - 4,36 (т, 2Н), 4,45 (й, 9 - 19,4 Гц, 1Н), 4,76 (5, 1Н), 4,687 (ад, - 5,3 Гц, 1Н), 880,26 (Ма НУ) 5,27 (5, 1Н), 5,92 (1, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 6,14 (да, У - 101, 1,9 Гц, 1Н), 6,77 " (аа, 9 - 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,84 - 6,91 (т, 2Н), 6,97 (5, 2Н), 6,99 (0,9 - 7,7
Гу, 1Н), 7,11 - 7,17 (т, 1Н), 7,30 (й, 9У 101 Гу, 1), 7,39 - 7,45 (т, 2Н), 8,03 (9, У - 7,3 Гц, 1Н), 8,16 (а, У - 7,2 Гу, 1Н), 9,55 (5, 1Н), 9,72 (5, 1Н)
Приклад 36. Синтез М-(З-амінофеніл)-4-((бан,бьз5,75,8а5,805108,1т1анН,12а5,1265)-7-гідрокси-8р- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4, ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,126-додекагідро-1 Н- нафто(2,174,5|індено|1,2-4111,3|)діоксол-10-іл)бензаміду
Стадія 1. Синтез 4-формілбензоїлхлориду сно сно
У (СОС, ТНЕ «М нос у
До розчину 4-формілбензойної кислоти (15,01 г, 100 ммоль), який має температуру 0 "С, у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях оксалілхлорид (17,51 мл, 200 ммоль) з наступним додаванням по краплях М,М-диметилформаміду (0,387 мл, 5,00 ммоль). Забезпечували нагрівання суміші до кімнатної температури і потім перемішували додатково 2 год. Суміш концентрували іп масо з одержанням 4-
формілбензоїлхлориду (16,86 г, 100 ммоль, вихід 10095), який застосовували без додаткового очищення.
Стадія 2. Синтез трет-бутил(3-(4-формілбензамідо)феніл)укарбамату сно тру" сно «Я --- ж- 3 -е ВоснМм АК
С ЕМ СУ Ї
До розчину 4-формілбензоїлхлориду (16,86 г, 100 ммоль), який має температуру 0 "С, у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях триетиламін (63,4 мл, 455 ммоль) з наступним додаванням трет-бутил(З- амінофеніл)карбамату (18,93 г, 91 ммоль). Після перемішування за кімнатної температури протягом 2 год. суміш розводили за допомогою ЕІАс (200 мл), промивали водою (2 х 100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма25О5х і концентрували іп масио. Залишок розтирали в порошок у мл ЕЮДАС/РЕ (111) і одержаний осад збирали з одержанням трет-бутил-(3-(4- формілбензамідо)феніл)карбамату (27,8 г, 82 ммоль, вихід 9095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І СМ5 (Спосіб е Таблиця 7) Не-2,00 хв.; М5 маса/заряд - 285 |М--Ви).
Стадія 3. Синтез М-(З-амінофеніл)-4-((бан,6р5,75,вав5,805108,11ай,12ав5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(217:4,5|індено(|1,2-4111,3|)діоксол-10-іл)бензаміду
Ко сно я-яо дно н ТТ Воснм. У о 8 в Фе ес С о н РИ он, н сл он но" юн о то нм М то б о Мао, ІФ ї он С т он
До перемішаного розчину (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2- гідроксиацетил)-10,13-диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН- циклопента(а|фенантрен-3-ону (9,42 Г, 25,02 ММОЛЬ), трет-бутил(3-(4- формілбензамідо)феніл)укарбамату (8,515 г, 25,02 ммоль), одержаного способом, аналогічним до такого з прикладу 2, стадії 5, і Ма5О5 (12,04 г, 100 ммоль) у МесСМ (250 мл) додавали по краплях трифторметансульфонову кислоту (11,11 мл, 125 ммоль) за 0"С. Суміш перемішували за 0"сС протягом 2 годин і потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували додатково 16 год. Суміш фільтрували і промивали за допомогою ТНЕ і фільтрат концентрували іп масо. Залишок розчиняли у
ТНЕ (100 мл) і потім нейтралізували за допомогою 1 М водного розчину МаОН до рн-в8. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (200 мл), промивали водою (2 х 100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5О»5 і концентрували іп масио. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію) з елююванням 595 МеОнН/ОСМ одержували неочищений продукт, який додатково очищували за допомогою НРІ С з оберненою фазою на Зипіїге С18, 10 мікронів (колонка 250 х 19 мм).
Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,0595 ТЕА у воді (В) за витрати 30 мл/хв. (0-10,0 хв. лінійний градієнт 22-3295, утримування 5 хв.). Об'єднані фракції заморожували і ліофілізували з одержанням М- (З-амінофеніл)-4-((бан,бЬ5,75,ва5,8065108,11аВ,12ав5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2-
Я, ЗІдіоксол-10-іл)убензаміду (1,972 г, 3,29 ммоль, вихід 1395) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЇСМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) Ві-1,37 хв.; М5 маса/заряд - 599 М-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц,
Метанол-адя4) б 8,01 - 7,92 (т, ЗН), 7,64 (0,9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,55 - 7,40 (т, ЗН), 7,05 (9,9 - 7,8 Гц, 1Н), 6,27 (ад, У - 10,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 5,60 (5, 1Н), 5,13(а4,9 41 Гу, 1Н), 4,68 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,45:(а,9 - 3,3 Гу, 1Н), 4,37 (0, у) - 19,4 Гц, 1Н), 2,68 (а, у - 14,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,41 (да, У - 13,7,10,2 Гу, 1Н), 2,29 (й, 9 - 10,5 Гу, 1Н), 2,18 (0, У - 12,8 Гц, 1Н), 1,99 (9, У - 13,8, 3,5 Гц, 1Н), 1,94 - 1,80 (т, 2Н), 1,682 -1,69 (т, 2Н), 1,52 (5, ЗН), 1,14 (т, у - 16,8, 8,0 Гц, 2Н), 1,02 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: М-(З-амінофеніл)-4-(бан,бьз5,75,8а5,8655,105,11аВй,12а5,1265)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафтої|2",174,5|інденої!1,2-4111,3|діоксол-10-іл)убензамід (112 мг, 0,176 ммоль, вихід 0,995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. | СМ (Спосіб е, Таблиця 7) Не-1,53 хв.; МО маса/заряд - 599
ІМ-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-авз) б 7,90 (а, 9 - 7,9 Гц, 2Н), 7,48 (да, У - 8,1, 3,5 Гц, ЗН), 7,159, - 2,2 Гц, 1Н), 7,09(1,9 -8,0 Гу, 1Н), 6,96 (0,9 - 8,1 Гу, 1Н), 6,59 - 6,51 (т, 1Н), 6,28 (а9, У - 10,1,1,9 Гу, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,51 - 5,37 (т, 1Н), 4,45 (5, 1Н), 4,30 (д0, 9 - 19,2 Гц, 13), 414 (а,94-192
Гу, 1Н), 2,701, У 2 13,6 Гу, 1Н), 2,43 (й, У - 13,3 Гу, 1Н), 2,22 (аа, 9 - 23,3, 12,5 Гц, 2Н), 2,07 (0,9 - 13,5
Гу, 1Н),1,93(4,9 5,1, 3,5 Гц, 2Н), 1,80 (а, У - 14,0 Гц, 2Н), 1,53 (9, у) - 1,7 Гц, ЗН), 1,21 (аа, У - 41,7, 12,1 Гц, 2Н), 1,03 (5, ЗН).
Приклад 37. Синтез М-(З-амінофеніл)-4-((ба5,бБ0А,75,в8а5,805108,1т1ай12а5,1265)-6Б-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто(2',174 5|інденої|1,2-4|11,3|)діоксол-10-іл)бензаміду мо сно яй-еЗ днк н й Т Воснм. ФІ в ве В 9 есе ІІ о РАС он, н ТИ он б о Мо5О, С ї он С ї Ге
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 36 вище. Основний ізомер ацеталю: М-(З-амінофеніл)-4-((ба5,бБА,75,ва5,805,108,1т1айВ,12ав5,1265)-6р-фтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|1,2-4111,З)діоксол-10-іл)убензамід. СМ (Спосіб Її Таблиця 7) Ке-1,35 хв.; М5 маса/заряд - 617 (МаАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 10,29 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 8,00 - 7,93 (т, 2Н), 7,73 (в, 1Н), 7,59 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,43 (5, ОН), 7,38 (5, 1Н), 7,29 (ад, У - 10,0, 5,3 Гц, 2Н), 6,81 (5, 1Н), 6,24 (аа, о) - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,05 (й, У - 1,6 Гц, 1Н), 5,62 (5, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,03 - 4,96 (т, 1Н), 4,58 (90, У - 19,5 Гц, 1Н), 4,23 (0, 9 - 19,6 Гц, 1Н), 2,73 - 2,52 (т, 1Н), 2,40 - 2,32 (т, 1Н), 225-212 (т, 1Н), 2,11 - 2,02 (т, 1Н), 1,92 - 1,84 (т, 1Н), 1,76 - 1,67 (т, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,40 (й, у - 14,3, 7,1 Гц, 1Н), 0,90 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: М-(З-амінофеніл)-4-((ба5,б0А,75,в8а5,805,105,11ай,12а5,1265)-6р- фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а12р- додекагідро-1Н-нафто(2',174,5|інденої1,2-4|111,З|діоксол-10-іл)убензамід. СМ (Спосіб В, Таблиця 7)
Віе-1,45 хв.; М5 маса/заряд - 617 (МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт: 8,06 (5, 1Н), 7,95 (й, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,54-7,41 (т, 5Н), 7,09 (а, - 6,8 Гц, 1Н), 6,34 (а, у - 10 Гц, 1Н), 6,28 (5, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,49 (а, У - 6,4 Гц, 1Н), 4,34-4,13 (т, ЗН), 2,79-2,24 (т, 5Н), 1,74-1,63 (т, 2Н), 1,60 (5, ЗН), 1,04 (в, ЗН).
Приклад 38. Синтез М-(З-амінофеніл)-4-(25,бав5,бЬА,75,8а5,80651081т1аВ 12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої/2",174,5|індено|1,2-411,3|діоксол-10-іл)/бензаміду
Е Е
Е. о сно сини У и
ГЕ о воснм ХК 8 (г В (0 ноу Стюн ОО то нм М то
Ін о Мао, С ї он Фі ї он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 36 вище. Основний ізомер ацеталю: М-(З-амінофеніл)-4-((25,ба5,бЬА,75,8а5,8065108,11аВ,12ав5,1265)-2,6Б-дифтор-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-10-іл)бензамід. | СМ (Спосіб ї, Таблиця 7) В-1,376 хв., М5 маса/заряд - 635 МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, МеОнН-авз) б 7,96 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,88 (0,9 21 Гц, 1Н), 7,64 (ад, У - 8,3, 1,5 Гц, 2Н), 7,48 - 7,42 (т, 1Н), 7,391, 9 - 7,9 Гу, 1Н), 7,34 (0,9 - 10,0 Гц, 1Н), 6,98 (а,
У 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 6,41 - 6,26 (т, 2Н), 5,71 - 5,45 (т, 2Н), 5,14 (4,9. -4,1 Гц, 1Н), 4,69 (0, У - 19,4 Гу, 1Н), 4,44 - 4,28 (т, 2Н), 2,73 (дї, У - 25,9, 12,1 Гц, 1Н), 2,41 (а, у - 11,7, 6,9 Гц, 2Н), 2,29 (аї, 9) - 140, 3,6 Гц, 1Н), 1,91 - 1,67 (т, 4Н), 1,60 (5, 4Н), 1,02 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: М-(З-амінофеніл)-4-(25,ба5,бЬА,75,8а5,8065,105,11аН,12а5,1265)-2,6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафто(2,174,5|інденої1,2-4111,З|діоксол-10-іл)бензамід. І СМ5 (Спосіб е, Таблиця 7) Ві- 1,506 хв., М5 маса/заряд - 635 |М--Н У. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-аз) б 7,90 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,49 (а, 9 т 7,9 Гц, 2Н), 7,35(а9,9 10,0 Гу, 1Н), 7,16(4,9-2,2 ГЦ, 1Н), 7,091, -8,0 Гу, 1Н), 6,96 (4,9 8,2 Гу, 1Н), 6,65 - 6,48 (т, 1Н), 6,41 - 6,27 (т, ЗН), 5,76 - 5,39 (т, 2Н), 4,42 - 4,22 (т, 2Н), 4,15 (90, У - 19,4 Гц, 1Н), 2,66 (да, У - 27,8, 13,4 Гц, 1Н), 2,47 - 2,24 (т, ЗН), 2,08 - 1,85 (т, 2Н), 1,75 (Її, У - 14,9 Гц, 2Н), 1,61 (5, ЗН), 1,03 (5, ЗН).
Приклад 39. Синтез З-амінофеніл-4-(25,бав5,бЬА,75,8а5,86510811аН,12а5,1265)-2,6б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто((2',174 5|індено|1,2-4|11,3)діоксол-10-іл)убензоату
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(3-гідроксифеніл)/укарбамату поети ет, БОС. сил
До розчину З-амінофенолу (10 г, 92 ммоль) в ТНЕ (450 мл) додавали Вос-ангідрид (23,40 мл, 101 ммоль). Суміш нагрівали за 85 "С протягом 16 год., контролювали за допомогою І СМ5. Після цього суміш концентрували з одержанням залишка, який розчиняли в ЕОАс (150 мл) і промивали водою (100 мл), насиченим МанСОз (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Маг50Ох і концентрували іп масо. Неочищений матеріал промивали за допомогою РЕ (50 мл х 2) з одержанням указаної у заголовку сполуки (16,5 г, 76 ммоль, вихід 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІЇСМ5 (Спосіб 4, Таблиця 7) Ве 1,66 хв., М5 маса/заряд - 2321 (М--Мач|.
Стадія 2. Синтез 3-((трет-бутоксикарбоніл)аміно)феніл-4-формілбензоату сти сно ВоснМ. р я го
Не А. - пт стен вон. гало т ІС, ОМАР ОО о СМ. б ме
До розчину трет-бутил(З-гідроксифеніл)укарбамату (5 г, 23,90 ммоль) у ОСМ (60 мл) за 0"С додавали 4-формілбензойну кислоту (3,59 г, 23,90 ммоль), М, М'-дициклогексилкарбодіїмід (7,40 г, 35,8 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (0,584 г, 4,78 ммоль). Одержану суміш перемішували за даної температури протягом 10 хв. в атмосфері аргону. Потім суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішування продовжували протягом 16 год. Суміш охолоджували у льодяній бані. Побічний продукт, що являє собою М, М'-дициклогексилсечовину, відфільтровували у вигляді осаду і прозорий фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою ОСМ/ЕТЮАс (10095--30:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (7,0 г, 18,54 ммоль, вихід 7895) у вигляді твердої речовини білого кольору. | СМ5 (Спосіб а,
Таблиця 7) Ве-2,17 хв., М5 маса/заряд - 364,0 (М--Ма "|.
Стадія 3. Синтез З-амінофеніл-4-((25,ба5,66А,75,ва5,806510811ав12а5,1265)-2,6Б-дифтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто((2',174 5|індено|1,2-4|11,3)діоксол-10-іл)убензоату
Е Е
Е а) А рт у й Зо Де
Н р Воснм 9, г я ї, й ей С РК А он но с Нм с Ко) ня о то їн о Мо, С ї он С ї он
До перемішаного розчину (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси- 17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил-б, 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН- циклопента(а|фенантрен-З-ону (стадія 5, приклад 2) (7,248 г, 17,58 ммоль) і 3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)феніл-4-формілбензоату (6 г, 17,58 ммоль) у безводному МеСМ (40 мл) і ТНЕ (40 мл) за 0 С в атмосфері азоту по краплях додавали трифторметансульфонову кислоту (7,8 мл, 87,9 ммоль). Суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім виливали у льодяну воду (30 мл) і екстрагували за допомогою ЕІОАс (2 х 45 мл). Об'єднані органічні шари промивали охолодженою водою (2 х 30 мл), сольовим розчином (30 мл), насиченим МанНсСо:з (30 мл) і додатковою кількістю води (30 мл), концентрували іп масио з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (200-300 меш) з елююванням за допомогою ЮОСМ/ Мтеон (10095--40:1) і потім додатково очищували за допомогою препаративної НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (основний ізомер ацеталю) (2,166 г, 3,32 ммоль, вихід 1995) у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) В-1,54 хв. ; М5 маса/заряд - 636,3 |МАНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,13 (а, 9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,66 (а, 9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,27 (да, ) - 10,1, 1,4 Гу, 1Н), 7,061, -8,0 Гц, 1Н), 6,48 (да,9 853,21 Гу, 1Н), 6,40 11,9 - 2,2 Гц, 1Н), 6,34 (ад, у) - 7,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,30 (да, У - 10,1, 1,9 Гу, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,682 - 5,47 (т, ЗН), 5,31 (5, 2Н), 5,1511,9 - 5,9 Гц, 1Н), 5,03 (9,9 - 5,1 Гу, 1Н), 4,60 (да, У - 19,5, 6,4 Гу, 1Н), 4,33 - 4,12 (т, 2Н), 2,66 (ада, У - 26,2, 13,7, 9,3 Гц, 1Н), 2,31 (49, 9 - 10,9 Гц, 1Н), 2,21 (Ід, ) - 12,4,6,3 Гц, 1Н), 2,12 - 1,98 (т, 1Н), 1,84 - 1,64 (т, ЗН), 1,50 (5, 4Н), 0,89 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю З-амінофеніл-4-(25,ба5, 6Б0А,75,8а5,805,105,11айВ,12а5,1205)-2, 6р- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-1Н-нафтої|2",174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10-іл)/бензоат також виділяли (1,073 г, 1,676 ммоль, вихід 1095) у вигляді твердої речовини білого кольору. ГСМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Кч-1,58мин;
М5 маса/заряд - 636,3 (МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,13 - 8,06 (т, 2Н), 7,51 (4,9 -8,2 Гц, 2Н), 7,28 (аа4, 9 - 10,1, 1,4 Гу, 1Н), 7,06 (І, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,52 - 6,44 (т, 1Н), 6,43 - 6,28 (т, 4Н), 6,14 (5, 1Н), 5,80 - 5,48 (т, 2Н), 5,39 (й, 9) - 6,8 Гу, 1Н), 5,31 (5, 2Н), 5,041.) 6,1 Гу, 1Н), 4,26 - 415 (т, 2Н), 4,05 (ад, у) - 19,2, 5,9 Гу, 1Н), 2,67 - 2,51 (т, 1Н), 2,.29(а,9 -6,9 Гц, 1Н), 2,27 - 2,14 (т, 1Н), 2,11 (9,9 - 13,5 Гц, 1Н), 1,96 - 1,59 (т, 4Н), 1,51 (5, ЗН), 0,90 (в, ЗН).
Приклад 40. Синтез З-амінофеніл-4-((ба5,бБА,75,в8а5,8065,10811ав,12а5,1265)-6р-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто((2',174 5|індено|1,2-4|11,3)діоксол-10-іл)убензоату су - ЧО зов н А Воснм. 9, 3 й -, й
ДН то Р Хеоа но тт нд «М чо ни о ой зо б о М95О, С ї он С ї он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 39 вище. Основний ізомер ацеталю: З-амінофеніл-4-((ба5,б6А,75,8ав5,865108,11айН,12а5,1265)-6Б-фтор-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-10-іл)убензоат. І СМ (Спосіб й, Таблиця 7) НВ-1,54 хв.; М5 маса/заряд - 618,3 М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-а»з) 5 8,19 (ад, у - 7,8, 1,9 Гц, 2Н), 7,67 (а, у - 8,0
Гу, 2Н), 7,41 (а, 10,1 Гу, 1Н), 7,951, - 8,0 Гц, 1Н), 6,97 - 6,84 (т, ЗН), 6,32 (да, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,63 (5, 1Н), 5,13 (4,9 - 5,0 Гц, 1Н), 4,69 (0, ) - 19,4 Гц, 1Н), 4,43 - 4,30 (т, 2Н), 2,76 (4, у - 13,6, 5,68 Гу, 1Н), 2,70 - 2,54 (т, 1Н), 2,43 (0, У - 13,6 Гу, 1Н), 2,31 (да, у) - 14,9, 11,6, 4,5 Гц, 2Н), 2,01 -1,92 (т, 1Н), 1,89 - 1,69 (т, ЗН), 1,62 (5, 4Н), 1,03 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: З3-амінофеніл-4-((ба5,б0А,75,8а5,865,105,11ай,12а5,1265)-6р-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил-4-оксо-2,4 ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 1Н-нафто((2',174 5|інденої|1,2-4|11,З|)діоксол-10-іл)бензоат. | СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) В-1,58 хв.; М5 маса/заряд - 618,2 |МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6. 8,10 (9,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,52(а,9 - 81 Гц, 2Н), 7,30 (49,9 101 Гц, 1Н), 7,16 (да, -9,8,6,0 Гц, 1Н), 6,64 (9,9) - 8,2 Гц, 1Н), 6,61 - 6,51 (т, 2Н), 6,31 - 6,19 (т, 2Н), 6,05 (5, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 5,38 (4,9 -6,7 Гц, 1Н), 4,19 (0, У - 18,7 Гу, 2Н), 4,04 (0,9 - 19,2 Гу, 1Н), 2,66 (4, у - 13,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,48 - 2,33 (т, 1Н), 2,17 - 2,05 (т, 2Н), 1,87 (1, 9 - 13,8, 7,0
Гу, 2Н), 1,84 - 1,69 (т, 2Н), 1,51 (5, 4Н), 0,90 (5, ЗН).
Приклад 41. Синтез З-амінофеніл-4-((бан,бьз5,75,8а5,8055108,1т1анВ,12а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4 5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензоату у те ДО о н А Воснм. 9, ї, 2 - 2 еВ І о РУД он, бо он но стЮНСССС00 нам «М то Нм о. о б о Мао С ї он С ї он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 39 вище. Основний ізомер ацеталю: З-амінофеніл-4-((бан,бЬ5,75,вав5,8065,108,11аВ,12ав5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|інденої1,2-4111,З)діоксол-10-іл)убензоат. І СМ (Спосіб й, Таблиця 7) Н-1,86 хв.; М5 маса/заряд - 599,8 |М-АН 4. "Н ЯМР (400 МГц, Меон-д) б 8,14 (й, У - 8,2 Гц, 2Н), 7,64 (40,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,44 (а, 910,0 Гу, 1Н), 7,14(1,9У -8,0 Гц, 1Н), 6,63 (а9, У - 8,1,2,2 Гу, 1Н), 6,54 (д,9У - 2,6 Гц, 1Н), 6,48 (04,9 -8,1,2,2 Гц, 1Н), 6,24 (да, - 10,0, 2,0 Гу, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 5,59 (5, 1Н), 5,13 (94,9 -4,4 Гу, 1Н), 4,69 (0, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,43 (д, У - 3,3 Гу, 1Н), 4,37 (й, У - 19,4 Гу, 1Н), 2,66 (а, У - 13,4, 5,3 Гу, 1Н), 2,38 (ад, У - 13,7, 4,1 Гу, 1Н), 2,32 - 2,19 (т, 1Н), 2,14 (9, 9 - 12,7 Гц, 1Н), 2,06 - 1,93 (т, 1Н), 1,94 - 1,85 (т, 1Н), 1,89 - 1,68 (т, ЗН), 1,50 (5, ЗН), 1,22 - 1,01 (т, 2Н), 1,02 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: 3-амінофеніл-4-((бан,бьз5,75,8а5,865,105,11аН12а5,1265)-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-10-іл)убензоат. І СМ (Спосіб й, Таблиця 7) В-1,89 хв.; М5 маса/заряд - 599,8 МАН Я. "Н ЯМР (400 МГц, МеОн-аз) 6 8,22 - 8,11 (т, 2Н), 7,53 (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,49(а,94-10,0 Гц, 1Н), 7,14(1,9У -8,0 Гу, 1Н), 6,63 (да, 81,21 Гц, 1Н),6,55411,9 2,2 Гу, 1Н), 6,53 - 6,45 (т, 1Н), 6,33 - 6,24 (т, 2Н), 6,051, У - 1,6 Гу, 1Н), 5,46 (Її, У - 3,68 Гц, 1Н), 4,46 (д, У - 3,3 Гц, 1Н), 4,30 (9,94 - 19,2 Гц, 1Н), 415 (а, 7 - 19,2 Гц, 1Н), 2,70 (9, У - 13,5, 5,4 Гц, 1Н), 2,48 - 2,38 (т, 1Н), 2,23 (даа9, У - 24,3, 12,6, 6,6 Гц, 2Н), 2,12 - 2,03 (т, 1Н), 2,02 - 1,89 (т, 2Н), 1,89 - 1,77 (т, 2Н), 1,53 (5, ЗН), 1,26(Н,9-12,4,6,3 Гц, 1Н), 1,17 (а9, У - 11,1, 3,6 Гу, 1Н), 1,03 (5, ЗН).
Приклад 42. Синтез (баН,6Б5,75,8а5,8065,108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(3-(4-формілбензил)окси)феніл)карбамату сно ВоснмМ. он сно я С 8. Воснм. па
КСО», ОМЕ СУ
До розчину 4-(бромметил)бензальдегіду (34,4 г, 173 ммоль) у диметилформаміді (200 мл) послідовно додавали Кг2СОз (47,8 г, 346 ммоль) і трет-бутил-(3-гідроксифеніл)укарбамат (36,2 г, 173 ммоль). Суспензію жовтого кольору потім нагрівали за 80 "С на масляній бані протягом 2 год. Реакцію гасили за допомогою води (200 мл) і екстрагували за допомогою ЕТОАс (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували за зниженого тиску. Одержаний залишок очищували за допомогою хроматографії (силікагель; петролейний етер до 80:20 РЕ/ЕЮАс; градієнт елюювання) з одержанням трет-бутил-(3-((4- формілбензил)окси)феніл)укарбамату (47,27 г, 144 ммоль, вихід 8395) у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб Н Таблиця 7) Н-1,92 хв.; М5 маса/заряд - 272 |М--Ви--НЯ.
Стадія 2. Синтез (бан,бЬзб,75,8ав5,865,108,11аН,12а5,1265)-10-(4-(З-амінофенокси)метил)уфеніл)- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,80,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону сно ял-щО д-ко
Н оф Воснм. не «Я «ПИ нос Ти он ві бо он, с он но" -:НШНШУ.-т ч с до Мево, тег он й бу он ?
Трифторметансульфонову кислоту (17,76 мл, 200 ммоль) додавали по краплях до перемішаної суспензії (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-З-ону (15,06 г, 40 ммоль) і трет-бутил-(3-(4-формілбензил)окси)феніл)укарбамату (13,75 г, 42,0 ммоль) і М950О54 (19,26 г, 160 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесСМ (400 мл). Реакційну суміш потім нагрівали до 20 С і перемішували протягом додаткових 2 год. Суміш фільтрували і промивали за допомогою ТНЕ і фільтрат концентрували іп масио. Залишок розчиняли у ТНЕ (100 мл), нейтралізували за допомогою 1
М водного Маон до рн 8, розводили за допомогою ЕІЮАс (200 мл), промивали водою (2 х 200 мл) і сольовим розчином (200 мл), висушували (Маг505) і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (МеонН:ОСМ-1:20). Одержаний матеріал додатково очищували за допомогою препаративної НРІС на бипіїте С18 10 мікронів (250 х 19 мм колонка).
Застосовували градієнт МесМ (А) та 0,0595 ТЕА у воді (В), за витрати 30 мл/хв. (0-10,0 хв. лінійний градієнт 22-3295 А, утримування 5 хв.) з одержанням указаної у заголовку сполуки (7,338 г, 12,15 ммоль, вихід 3095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЇСМ5 (Спосіб і, Таблиця 7) Кі-1,47 хв.; М5 маса/заряд - 586 (МАН |. "Н ЯМР (400 МГц, МеоО-а4) б 7,502-7,446 (т, 5Н), 7,389-7,349 (т, 1Н), 7,009, 6,988 (да, 91 - 2 Гц, 92 - 8,4 Гц, 1Н), 6,890-6,859 (т, 2Н), 6,275, 6,250 (ад, 91 - 1,2 Гц, 92.5 8,8 Гу, 1Н), 6,027 (5, 1Н), 5,501 (5, 1Н), 5,147 (5, 2Н), 5,107, 5,078 (да, 91 - 6,68 Гц, 92 - 11,6 Гц, 1Н), 4,672 (8, У - 19,6 Гу, 1Н), 4,436 (5, 1Н), 4,370 (а, У - 19,2 Гц, 1Н), 2,706-2,671 (т, 1Н), 2,652-2,265 (т,
ЗН), 2,002-1,700 (т, 5Н), 1,512 (5, ЗН), 1,151-1,112 (т, 1Н), 1,054-1,009 (т, 4Н).
Мінорний ізомер ацеталю: (бан,605,75,в8а5,865,105,11аН12а5,1265)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,68,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто(2",17:4,5|інденої/1,2-4111,3|діоксол-4-он, мінорний ізомер ацеталю також виділяли (354 мг, 0,604 ммоль, вихід 295) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. ЇСМ5 (Спосіб і, Таблиця 7) Б-1,51 хв.; М5 маса/заряд - 586 МАН У. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ5О-ав) б 7,416 (а, у - 8 Гц, 2Н), 7,332-7,276 (т, ЗН), 6,879 (І, У - 8 Гц, 1Н), 6,185-6,115 (т, 5Н), 5,948 (5, 1Н), 5,319 (й, у - 6,8 Гц, 1Н), 5,041-5,014 (т, ЗН), 4,980 (5, 2Н), 4,791 (а, - 3,2 Гц, 1Н), 4,302- 4,239 (т, 2Н), 4,056, 4,008 (ай, 91 - 6 Гц, 92 - 19,6 Гц, 1Н), 2,552-2,540 (т, 1Н), 2,337-2,304 (т, 1Н), 2,075-2,005 (т, 2Н), 1,884-1,736 (т, 5Н), 1,395 (5, ЗН), 1,219-1,045 (т, 2Н), 0,892 (5, ЗН).
Приклад 43. Синтез (ба5,бЬА,75,в8а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-6р-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону сно ди---ко я
Н оф Воснм. о. СТ Я «ПИ но Ти он с но он, с он но" ---Є 0 6 6щЩ ЮКУ с |.
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 42 вище. Основний ізомер ацеталю: (баб5,бЬА,75,ва5,8065108,11ай12ав5,1265)-10-(4-((З-амінофенокси)метил)феніл)-6р-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2,17:4 5|індено|(1,2-4111,З|)діоксол-4-он. І СМ5 (Спосіб і, Таблиця 7) Ке-1,74 хв.; М5 маса/заряд - 604 (МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,48 - 7,49 (т, 4Н), 7,44 - 7,33 (т, 2Н), 7,02 (да, 9 - 8,3, 1,9
Гц, 1Н), 6,96 - 6,84 (т, 2Н), 6,32 (да, У - 10,1, 1,68 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 5,08 (а,
У -4,9 Гу, 1Н), 4,65 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 4,46 - 4,27 (т, 2Н), 2,84 - 2,50 (т, 2Н), 2,45 -2,27 (т, ЗН), 2,01 - 1,90 (т, 1Н), 1,80 - 1,70 (т, ЗН), 1,62 (5, ЗН), 1,55 (да, У - 12,8, 4,68 Гц, 1Н), 1,02 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (ба5,66А,75,8а5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-6р-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб і, Таблиця 7) Б-1,77 хв.; М5 маса/заряд - 604 МАН У). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,42 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,36 - 7,25 (т, ЗН), 7,01 (1,9 - 8,1 Гц, 1Н), 6,43 - 6,30 (т, ЗН), 6,24 (ад, У - 10,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,47 (5, 1Н), 5,35 (9,9 - 7,1 Гц, 1Н), 5,02 (5, 2Н), 4,31 - 4,14 (т, 2Н), 4,04 (а, - 19,2 Гу, 1Н), 2,72 -2,58 (т, 1Н), 2,18 - 1,98 (т, 2Н), 1,85 (а, У - 6,9 Гц, 2Н), 1,77 - 1,63 (т, 2Н), 1,58 - 1,40 (т, 4Н), 0,90 (5, ЗН).
Приклад 44. Синтез (25,6а5,6Б8,75,8а5,806510811ав 12а5,1265)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Е Е
Е ро сно очно А ро
Н (є ВоснМ. а о СИ но ТІ он в оси он, с он но" -- 6, . і
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 42 вище. Основний ізомер ацеталю: (25,6а5,6Б68,75,ва5,8065,108,11аВ,12ав5,1265)-10-(4-((3З-амінофенокси)метил)феніл)-2,6Б- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,1212а12р- додекагідро-4Н-нафтої|2,174,5|інденої1,2-4|111,З|діоксол-4-он. І СМ5 (Спосіб Її, Таблиця 7) НВе-1,45 хв.;
М5 маса/заряд - 622 |М-АН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 5 7,44 (5, 4Н), 7,27 (0,94 10,1 Гц, 1Н), 6,87 (ї, У -8,0 Гу, 1Н), 6,30 (аа, У - 10,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,24 - 6,04 (т, 4Н), 5,81 - 5,39 (т, ЗН), 5,13 (І, у) - 5,9 Гц, 1Н), 5,09 - 4,91 (т, 5Н), 4,55 (ад, у - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,32 - 4,09 (т, 2Н), 3,60 (Її, у - 6,3 Гц, 2Н), 2,81 - 2,55 (т, 1Н), 2,40 - 2,14 (т, 2Н), 2,06 (й, У - 13,6 Гу, 1Н), 1,85 - 1,63 (т, 6Н), 1,58 - 1,43 (т, АН), 0,88 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (25,6а5,6Б8,75,ва5,805,105,11аН,12а5,12065)-10-(4-((3- амінофенокси)метил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) К-1,49 хв.; М5 маса/заряд - 622 |МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 7,41 (а, 9 - 8,1 Гц, ЗН), 7,35 - 7,20 (т, ЗН), 6,881, у) -8,0 Гц, 1Н), 6,31 (аа, ) - 10,1, 1,6 Гу, 1Н), 6,16 (аа, У - 13,9, 5,0 Гц, 6Н), 5,77 - 5,45 (т, 2Н), 5,36 (а, 9) - 7,1 Гц, 1Н), 4,35 - 4,13 (т, 2Н), 4,05 (ай, У - 18,9, 4,9 Гу, 1Н), 2,70 - 2,53 (т, 1Н), 2,29 (5, 1Н), 2,24 -213 (т, 1Н), 2,12 - 2,04 (т, 1Н), 1,96 - 1,81 (т, 1Н), 1,81 - 1,63 (т, ЗН), 1,50 (5, АН), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 45. Синтез (бан,6бр5,75,в8а5,8065108,11аВ,12ав5,1265)-10-(4-((3-амінобензил)окси)феніл)- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,80,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(3-(гідроксиметил)феніл)/укарбамату теру (ВосрО тору
До розчину (З-амінофеніл)уметанолу (88,5 г, 719 ммоль) в ТНЕ (80 мл) додавали ди-трет- бутилдикарбонат (184 мл, 790 ммоль). Суміш перемішували за 25 "С протягом ночі. Суміш потім концентрували до сухого стану і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою Е(Ас/гексани-1:9, об./06.) з одержанням указаної у заголовку сполуки (161,1 г, 722 ммоль, вихід 10095) у вигляді твердої речовини білого кольору. І СМ5 (Спосіб |,
Таблиця 7) Ве-1,77 хв; М5 маса/заряд - 246 |МаМач. Стадія 2. Синтез трет-бутил-(3- (бромметил)феніл)карбамату поду МВ8, РРІз тор
До розчину трет-бутил-(3-(гідроксиметил)феніл)укарбамату (120 г, 484 ммоль) у ТНЕ (50 мл) за - "С додавали трифенілфосфін (254 г, 967 ммоль) після чого додавали М-бромсукцинімід (103 г, 580 ммоль). Після перемішування протягом З год. розчинник видаляли іп масио і залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою гексан: ЕІЮАс - 100:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (125 г, 437 ммоль, 9095 вихід) у вигляді твердої речовини білого кольору.
ІЇСМ5 (Спосіб |, Таблиця 7) Ве2,10 хв.; М5 маса/заряд - 230, 232 |М-А-Ви-АНЯ.
Стадія 3. Синтез трет-бутил-(3-(4-формілфенокси)метил)феніл)карбамату сно сно
Восню В ою ВоснМ СТ
С " КоСОз, ОМЕ п
Суміш 4-гідроксибензальдегіду (25,6 г, 210 ммоль) і карбонату калію (29,0 г, 210 ммоль) у диметилформаміді (300 мл) перемішували протягом 15 хв. Потім додавали трет-бутил-(3- (бромметил)феніл)карбамат (60 г, 210 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 2 годин за даної температури. Суміш виливали в 50 мл води й екстрагували за допомогою ЕІЮАс (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (1 х 100 мл) і сольовим розчином (1 х 100 мл), концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою дихлорметан/метанол - 500:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (72 г, 209 ммоль, вихід 10095) у вигляді твердої речовини білого кольору. ! СМ5 (Спосіб ), Таблиця 7) Ві-2,08 хв.; М5 маса/заряд - 272 |МА-ВИ-НЯ.
Стадія 4. Синтез (баН,6р5,75,8а5,805108,1т1ай,12ав5,12605)-10-(4-((З-амінобензил)окси)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону сно до ї з Воснм. Ж М нон ТІ що од с он но юн о
Ін о Мо5О, с он
Трифторметансульфонову кислоту (12,38 мл, 139 ммоль) додавали по краплях до суміші сульфату магнію (13,43 г, 112 ммоль), трет-бутил-(3-(4-формілфенокси)метил)феніл)карбамату (10,96 г, 33,5 ммоль) і (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (10,5 г, 27,9 ммоль) у
Месм (150 мл) за 0 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин за даної температури. Суміш фільтрували і фільтрат виливали в 500 мл насиченого розчину натрію бікарбонату, екстрагували за допомогою ЕїОАс (250 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (200 мл) і водою (200 мл), концентрували іп масо. Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою ЮСМ-Меон - 50171, об./06.), й одержаний продукт додатково очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (6,04 г, 10,31 ммоль, вихід 3795) у вигляді твердої речовини білого кольору. | СМ5 (Спосіб К, Таблиця 7) Б-1,91 хв.; М5 маса/заряд - 586 (МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,35 (аа,
У ж 19,6, 9,4 Гу, ЗН), 7,09 - 6,89 (т, ЗН), 6,61 - 6,33 (т, ЗН), 6,18 (аа, У - 10,1, 1,7 Гу, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 5,16 - 5,01 (т, ЗН), 5,02 - 4,85 (т, ЗН), 4,80 (а, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,50 (аа, У - 19,5, 6,3 Гу, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,18 (ад, У - 19,4, 5,5 Гц, 1Н), 2,33 (9, У - 10,5 Гу, 1Н), 2,17 - 1,98 (т, 2Н), 1,90 - 1,53 (т, 5Н), 1,40 (5, ЗН), 1,13 - 0,96 (т, 2Н), 0,67 (5, ЗН).
Приклад 46. Синтез (ба5,бЬА,75,ва5,8065108,1т1ай12ав5,1265)-10-(4-((З-амінобензил)окси)феніл)- бр-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону о сно н оф н ВоснМ в ї но юн о
Ін о Мо5О, с он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 45 вище. | СМ5 (Спосіб К, Таблиця 7) Ве1,89 хв.; М5 маса/заряд - 604 МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,32 (49, У - 17,3, 9,4 Гу,
ЗН), 7,10 - 6,94 (т, ЗН), 6,65 - 6,35 (т, ЗН), 6,25 (49, У - 10,1, 1,7 Гу, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,58 - 5,32 (т, 2Н), 5,22 - 5,03 (т, ЗН), 5,01 - 4,86 (т, ЗН), 4,52 (дай, У - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,20 (ад, У - 19,4, 5,5 Гц, 2Н), 2,718 - 2,56 (т, 1Н), 2,44 - 2,31 (т, 1Н), 2,19 (94, У - 12,0, 6,8 Гу, 1Н), 2,06 (й, У - 13,7 Гц, 1Н), 1,95 - 1,81 (т, 1Н), 1,68 (09, У - 15,4, 9,7 Гц, ЗН), 1,57 - 1,30 (т, 4Н), 0,88 (5, ЗН).
Приклад 47. Синтез (25,6а5,6Б8,75,8а5,806510811ав 12а5,1265)-10-(4-((3- амінобензил)окси)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Е Е
Е с) А то
А чо сно Н те Н я
Н (є ВоснМ Ж о те о те но: СТ С он он у, о он ног| ! он -6-- мон «бу? б го «Су с зо он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 45 вище. І! СМ5 (Спосіб С, Таблиця 7) Ве1,45 хв.; М5 маса/заряд - 622 |МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, СОзОб) б 7,57 - 7,29 (т, 6Н), 7,24 (а, У 7,7 Гу, 1), 7,02 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,45 - 6,23 (т, 2Н), 5,69 - 5,49 (т, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 5,06 (9,9 - 3,7 Гу, 1Н), 4,64 (а, У - 19,5 Гу, 1Н), 4,43 - 4,15 (т, 2Н), 2,89 - 2,56 (т, 1Н), 2,52 - 2,32 (т, 2Н),2,28(9,9 - 13,8 Гц, 1Н), 1,87 - 1,62 (т, 4Н), 1,60 (5, ЗН), 1,00 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (25,6а5,6Б8,75,ва5,805,105,11аН,12а5,12065)-10-(4-((3- амінобензил)окси)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб С, Таблиця 7) Ке-1,48 хв.; М5 маса/заряд - 622 МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 7,41 - 7,13 (т, ЗН), 7,08 - 6,90 (т, ЗН), 6,61 (5, 1Н), 6,52 (ап, у - 17,3, 7,5 Гц, 2Н), 6,31 (а, ) - 10,2 Гц, 1Н), 6,11 (а,
У Е 18,4 Гц, 2Н), 5,79 - 5,56 (т, 1Н), 5,53 (0, у) - 3,3 Гц, 1Н), 5,34 (а, у - 7,2 Гу, 1Н), 5,18 - 5,00 (т, ЗН), 4,93 (5, 2Н), 428 (а49, У - 19,1,6,2 Гц, 1Н), 4,19 (а, У - 5,9 Гц, 1Н), 4,05 (аа, у - 19,1, 5,9 Гц, 1Н), 3,60 (ї, у 6,2 Гц, ЗН), 2,72 -2,51 (т, 1Н), 2,29 (5, 1Н), 222-211 (т, 1Н), 2,06 (9, У - 13,4 Гц, 1Н), 1,93 - 1,80 (т, 1Н), 1,80 - 1,60 (т, 6Н), 1,50 (5, ЗН), 1,36 (5, 1Н), 0,89 (в, ЗН).
Приклад 48. Синтез (баН,6Б5,75,8а5,8065,108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,66,7,8,8а,86,11а,12,12а,126-додекагідро-4Н-нафтої|2",17:4,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(3З-етинілфеніл)карбамату
Ньм. с Восго нееру
Ди-трет-бутилдикарбонат (123 мл, 531 ммоль) додавали до перемішаного розчину 3-етиніланіліну (56,6 г, 483 ммоль) у ТНЕ (300 мл). Суміш нагрівали до температури повернення флегми протягом ночі. Суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища і поглинали за допомогою етилацетату (500 мл) і послідовно промивали за допомогою 1 н. водної НСІ (200 мл), насиченого водного МагСОз (200 мл) і сольового розчину (200 мл). Органічний шар висушували над
Маг5О», концентрували іп масо і очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою 1595 ЕІЮАсС/РЕ) з одержанням трет-бутил-(З-етинілфеніл/укарбамату (94 г, 435 ммоль, 9095 вихід). | СМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) Н-1,80 хв.; М5 маса/заряд - 162 |М--Ви--Н 4.
Стадія 2. Синтез трет-бутил-(3-(4-формілфеніл)етиніл/феніл)укарбамату сно сно не ру Ж
Ин ВосНМ с витяноюи Ф
У 500-мл круглодонній колбі розчиняли 4-йодбензальдегід (30,2 г, 130 ммоль), хлорид біс(трифенілфосфін)паладію(!!) (4,56 г, 6,50 ммоль), йодид міді() (2,476 г, 13,00 ммоль) і трифенілфосфін (3,41 г, 13,00 ммоль) у ТНЕ (200 мл) і триетиламін (181 мл, 1300 ммоль) з наступним додаванням трет-бутил-(З-етинілфеніл)карбамату (28,2 г, 130 ммоль). Суміш перемішували за 75 "С в атмосфері азоту протягом 16 год. Після завершення реакції леткі розчинники повністю видаляли.
Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюювали за допомогою РЕ/СН2Сі2-1:3) з одержанням трет-бутил-(3-(4-формілфеніл)етиніл/уфенілукарбамату (35,5 г, 111 ммоль, вихід 8595) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (Спосіб 7, Таблиця 7) В-2,08 хв.; М5 маса/заряд - 322 МАН У.
Стадія 3. Синтез (бан,6бЬ5,75,8а5,86510811айН,12ав5,1265)-10-(4-((3-амінофеніл)етиніл)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону
З сно св со я-кО 0 воснм. й Н ,; Н ;
ЩА С СЯ УС но" Ст - - - - 6 -- - шо он х т Ок" он о ном й он на ш- он он (я
Трифторметансульфонову кислоту (4,44 мл, 50,0 ммоль) додавали по краплях до суспензії (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (3,76 г, 10,00 ммоль), трет-бутил-(3-(4-формілфеніл)етиніл)/феніл)карбамату (3,21 г, 10 ммоль) і МобзОх (4,81 г, 40,0 ммоль), яка має температуру 0 "С, у МесММ (100 мл). Суміш перемішували протягом додаткових 2 год. Суміш фільтрували і промивали за допомогою ТНЕ. Фільтрат концентрували іп масо. Залишок розчиняли у
ТНЕ (50 мл), нейтралізували за допомогою 1 М водного МасонН водного розчину до рН-8, екстрагували за допомогою ЕЇОАс (200 мл), промивали водою (2 х 100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над (Маг250О5 і концентрували іп масио. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, елюювали за допомогою МеОН : ОСМ-1:40) з одержанням 2,5 г неочищеного продукту, який додатково очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (1,449 г, 2,500 ммоль, вихід 2595) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
ІЇСМ5 (Спосіб І, Таблиця 7) Ні-1,86 хв.; М5 маса/заряд - 580 (МАН 4. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,65 - 7,41 (т, АН), 7,32 (9, У - 9,9 Гц, 2Н), 7,05 (аа, у - 9,8, 5,7 Гу, 1Н), 6,85 - 6,49 (т, 4Н), 6,29 - 6,05 (т, 1Н), 6,01 - 5,83 (т, 1Н), 5,63 - 5,40 (т, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 51211.) -5,8 Гц, 1Н), 4,96 (а, ) - 4,3 Гц, 1Н), 4,82 (9, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,63 - 4,41 (т, 1Н), 4,37 - 4,08 (т, 2Н), 2,40 - 1,91 (т, 5Н), 1,87 - 1,52 (т, 6Н), 1,40 (5, 4Н), 1,14 - 0,95 (т, 2Н), 0,88 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (бан,б6Ь5,75,8ав5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафто|2,17:4,5|інденої|1,2-44И1,З|діоксол-4(2Н)-он, також виділяли (85 мг, 0,147 ммоль, вихід 1,595) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І! СМ5 (Спосіб і,
Таблиця 7) Ві-1,93 хв. ; М5 маса/заряд - 580 МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,51 (й, у - 7,6 Гц, 2Н), 7,42 - 7,21 (т, ЗН), 7,051, у 2 7,7 Гц, 1Н), 6,83 - 6,45 (т, ЗН), 6,29 - 6,07 (т, 2Н), 5,95 (5, 1Н), 5,47 - 5,14 (т, ЗН), 4,82 (5, 1Н), 4,38 - 4,14 (т, 2Н), 4,03 (0, У - 19,3 Гц, 1Н), 2,33 (й, У - 10,3 Гу, 2Н), 2,15 - 1,96 (т, 1Н), 1,93 - 1,68 (т, 5Н), 1,40 (5, ЗН), 1,33 - 0,97 (т, ЗН), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 49. Синтез (баб5,бЬА,75,в8а5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-6б-фтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
8 сно со ро
ДО 0 воснм й н н )
ЗО ФІ «ОН ОТ но» Ст - '(|Я- 4 -5- - - - - с че он - о! он но"| он Мово, зо ай "о о нам -д- он нм дО он он С
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 48 вище. Основний ізомер ацеталю: (ба5,бЬА,75,8а5,865,1081т1ан,12ав5,12065)-10-(4-((3-амінофеніл)етиніл)феніл)-6р-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4-он. І! СМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) В-1,57 хв. ; М5 маса/заряд - 598 М-ААНЯЇ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,55 (а, - 81 Гц, 2Н), 7,46 (4,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,30 (й, 9 - 10,1 Гц, 1Н), 7,05 (, У - 7,68 Гу, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,66 (а, У - 7,5 Гц, 1Н), 6,60 (а, У - 7,68 Гц, 1Н), 6,24 (0,9 -8,9 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,51 (9,9 - 15,2 Гц, 2Н), 5,26 (5, 2Н), 4,97 (0, У - 4,4 Гц, 1Н), 4,55 (0,9 - 19,5
Гц, 1Н), 4,22 (й, У - 19,5 Гц, 2Н), 2,74 - 2,56 (т, 1Н), 2,36 (а, 9 - 9,7 Гц, 1Н), 2ж,24-210 (т, 1Н), 2,06 (й,
У 14,5 Гц, 1Н), 1,92 -1,78 (т, 1Н), 1,78 - 1,58 (т, ЗН), 1,50 (5, ЗН), 1,45 - 1,31 (т, 1Н), 0,88 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (ба5,66А,75,8а5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-6б-фтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) К-1,61 хв.; М5 маса/заряд - 598 |МАНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б 7,51 (а, 9 - 81 Гц, 2Н), 7,39 - 7,22 (т, ЗН), 7,05 (Її, у - 7,68 Гц, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 6,67 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,60 (а, у - 8,1 Гу, 1Н), 6,24 (а, ) -10,1 Гц, 1Н), 6,18 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,49 (5, 1Н), 5,35 (й, у) - 6,9 Гц, 1Н), 5,26 (5, 2Н), 4,19 (а, 7 - 18,9 Гу, 2Н), 4,04 (а, 9 - 19,1 Гу, 1Н), 2,75 - 2,55 (т, 1Н), 2,37 (0, 0) - 10,2 Гц, 1Н), 2,09 (а, - 7,1 Гц, 2Н), 1,84 (а, 7 - 6,5 Гц, 2Н), 1,78 - 1,62 (т, 2Н), 1,50 (5, АН), 0,89 (в, ЗН).
Приклад 50. Синтез (25,6а5,6Б8,75,8а5,806510811ав 12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону сно Е Е
А че) А -- то і ніж «р «р ще С оС СТ но Ст - :|(яЯ--- : то он х тк о он ноЇ он мово, СЯ зо Я зо б о нм С й он на С - он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 48 вище. Основний ізомер ацеталю: (25,6а5,668,75,8а5,86510811ан,12а5,1265)-10-(4-(З-амінофеніл)етиніл)феніл)-2,6бБ- дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,1212а12р- додекагідро-4Н-нафтої|2,174,5|інденої1,2-4|111,З|діоксол-4-он. І СМ5 (Спосіб Її, Таблиця 7) Ве-1,57 хв. ;
М5 маса/заряд - 616 |М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,55 (а, У - 81 Гц, 2Н), 7,47 (а, - 8,2 Гц, 2Н), 7,27 (0,9 10,1 Гу, 1Н), 7,051, У) - 7,8 Гц, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,66 (а, У - 7,6 Гу, 1Н), 6,60 (а, - 8,1
Гу, 1Н), 6,30 (ад, У - 10,1, 1,4 Гц, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 5,80 - 5,58 (т, 1Н), 5,55 (9,9 7,1 Гц, 2Н), 5,26 (5, 2Н), 5,14 (1,9) - 5,9 Гу, 1Н), 4,99 (0,0) 2 5,1 Гу, 1Н), 4,56 (ай, У - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,23 (аа, 9 - 19,5, 5,4
Гц, 2Н), 2,79 - 2,56 (т, 1Н), 2,31 (в, 1Н), 2,26 - 2,14 (т, 1Н), 2,12 - 1,99 (т, 1Н), 1,83 - 1,62 (т, ЗН), 1,61 - 1,40 (т, 4Н), 0,88 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (25,6а5,6Б8,75,ва5,805,105,11аН,12а5,12065)-10-(4-((3- амінофеніл)етиніл)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб ї, Таблиця 7) К-1,61 хв.; М5 маса/заряд - 616 МАН. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б 7,52 (й, 9 - 8,3 Гц, 2Н), 7,33 (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,28 (4,9. -10,0 Гц, 1Н), 7,051, - 7,8 Гу, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 6,68 (д,9 - 7,5 Гц, 1Н), 6,61 (а, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,32 (да, У - 10,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,21 (5, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,78 - 5,58 (т, 1Н), 5,55 (9,9 2,7 Гц, 1Н), 5,36 (І, У - 7,9 Гц, 1ТН), 5,27 (5, 2Н), 5,08 (І, У) - 5,68 Гц, 1Н), 4,33 - 4,12 (т, 2Н), 4,06 (да, У - 19,1, 5,0 Гц, 1Н), 2,72 - 2,53 (т, 1Н), 2,29 (в, 1Н), 2,23 - 2,02 (т, 2Н), 1,92 - 1,82 (т, 1Н), 1,682 - 1,61 (т, ЗН), 1,51 (5, 4Н), 0,90 (в, ЗН).
Приклад 51. Синтез (25,6а5,6Б68,75,8а5,8065108,11аВ,12ав5,1265)-10-(4-((Е)-3- аміностирил)феніл)-2,60б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(Е)-(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)вінілуфеніл)карбамату о. нееру «и ВоснМ с є --- -- 4 Мов то чеше
4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (16,70 МЛ, 115 ммоль) і карбонілхлоргідридотрис(трифенілфосфін)рутеній(І!) (2,63 г, 2,76 ммоль) додавали до продутого азотом розчину трет-бутил-(3-етинілфеніл)/карбамату (10 г, 46,0 ммоль) у толуолі (150 мл). Суміш нагрівали за 50 "С протягом 16 год., після чого її концентрували за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію) з елююванням за допомогою РЕ/ЕЮАс (10095107) одержували вказану у заголовку сполуку (13,25 г, 36,8 ммоль, вихід 8095) у вигляді твердої речовини білого кольору. СМ5 (Спосіб а Таблиця 7) НВі-2,19 хв.; М5 маса/заряд - 290,1 |М-ІВц|". "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ») 6 1,33 (5, 12Н), 1,54 (5, 9Н), 6,17 (а, У- 18,4 Гу, 1Н), 6,49 (Бб5, 1Н), 7,18 (а, 9У- 7,6 Гц, 1Н), 7,265-7,29 (т, 1Н), 7,35-7,40 (т, 2Н), 7,47 (5, 1Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил-(Е)-(3-(4-формілстирил)феніл)карбамату р-ВеРіИСНО
КоСОз, РІ(РРАз)я сно неручх ---ТНЕВО ч-еру
До розчину трет-бутил-(Е)-(3-(2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)вінілуфеніл)карбамату (6 г, 17,38 ммоль) і 4-бромбензальдегіду (3,38 г, 18,25 ммоль) у ТНЕ (85 мл) за 20 "С в атмосфері М2 додавали К»СОз (4,80 г, 34,8 ммоль) і Ра(РзР)а (1,607 г, 1,390 ммоль). Суміш перемішували за 80 "С протягом 32 год. Суміш концентрували з одержанням залишка, який розчиняли за допомогою ЕОАс (50 мл) і фільтрували. Фільтрат концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі РЕ/ЕЮАсС (10:1-6:1) з одержанням продукту, який додатково промивали за допомогою РЕ (10 мл) з одержанням указаної у заголовку сполуки (3,43 г, 10,49 ммоль, вихід 6095) у вигляді твердої речовини зеленого кольору. І! СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7)
Ві-2,08 хв.; М5 маса/заряд - 3241 МАН У.
Стадія 3. Синтез (25,ба5,60Н8,75,8а5,8065108,1т1ай12ав5,1265)-10-(4-(Е)-З-аміностирил)феніл)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Е Е
Е сно їх, т г ф СОМ, щ-О о ТИ он ан С й с 7 но Мово, ня р бо нм бо г о он й. он
Трифторметансульфонову кислоту (5,38 мл, 60,6 ммоль) додавали по краплях до перемішаної суспензії (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)- 10,13-диметил-б,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|фенантрен-3-ону (приклад 2, стадія 5) (5,0 г, 12,12 ммоль) і (Е)-трет-бутил-(3-(4-формілстирил)феніл)карбамату (4,612 г, 12,12 ммоль), яка має температуру 0 "С, у безводному МесМ (30 мл) і ТНЕ (30 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім виливали у льодяну воду (30 мл) і екстрагували за допомогою ЕЇОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали охолодженою водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), насиченим Мансоз (30 мл) і знов водою (30 мл) і концентрували іп масио з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (200-300 меш) з елююванням за допомогою ЮСМ/МеОн (10095-40:1) і потім додатково очищували за допомогою Ргер-НРЇС з одержанням указаної у заголовку сполуки (1,45 г, 2,328 ммоль, вихід 1995). | СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Ве-1,47мин; М5 маса/заряд - 618,3 |М-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,61 (0,9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,434, - 8,3 Гц, 2Н), 7,28 (9, 9 - 10,9 Гу, 1Н), 7,15 (а, У - 16,4 Гу, 1Н), 7,03 (а9, у 2 15,5, 7,6 Гц, 2Н), 6,75 (а9, У - 68,0, 4,7
Гу, 2Н), 6,50 (аа, У 2 7,9, 1,3 Гу, 1Н), 6,31 (ад, У - 10,1, 1,68 Гу, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,79 - 5,46 (т, ЗН), 5,13 (а9, У - 14,7, 867 Гц, ЗН), 4,97 (0,94 - 5,1 Гу, 1Н), 4,55 (ад, У - 19,5,6,4 Гу, 1Н), 4,23 (да, У - 19,4, 5,5 Гц, 2Н), 2,73 - 2,56 (т, 1Н), 2,40 - 2,21 (т, 2Н), 2,15 - 2,02 (т, 1Н), 1,82 - 1,64 (т, ЗН), 1,61 - 1,44 (т, 4Н), 0,88 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (25,6а5,6Б68,75,в8а5,805,105и11аН12а5,1265)-10-(4-((Е)-3- аміностирил)феніл)-2,60б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-он (0,30 г, 0,456 ммоль, вихід 495), також виділяли у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб а,
Таблиця 7) Ве - 1,51 хв.; М5 маса/заряд - 618,3 |МАНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- ав) б 7,57 (0,9 - 8,2
Гу, 2Н), 7,27 (9,9. - 7,9 Гц, ЗН), 7,18 - 6,97 (т, ЗН), 6,75 (й, У - 7,8 Гц, 2Н), 6,50 (0, У - 7,4 Гу, 1Н), 6,31 (а9, У - 10,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,15 (й, У - 10,3 Гц, 2Н), 5,78 - 5,67 (т, 1Н), 5,63 - 5,49 (т, 2Н), 5,37 (9,9 - 7,0
Гу, 1Н), 5,07 (аа, У - 12,0, 5,8 Гц, ЗН), 4,33 - 4,15 (т, 2Н), 4,06 (ап, 9 - 19,2, 5,7 Гц, 1Н), 2,69 - 2,54 (т, 1Н), 2,36 - 2,08 (т, ЗН), 1,94 - 1,60 (т, 4Н), 1,50 (5, ЗН), 0,90 (5, ЗН).
Приклад 52. Синтез (бан,6р5,75,8а5,8065108,1т1айВ12ав5,1265)-10-(4-(Е)-З-аміностирил)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону сно до ро я чу о о но Мао, на го нм я то да о с он (я й. он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 51 вище. Основний ізомер ацеталю: (бан,б6р5,75,8а5,805108,11ан12ав5,1265)-10-(4-(Е)-З-аміностирил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6р,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4-он. І СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Ке-1,48 хв.; М5 маса/заряд - 582,3 МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 0,88 (в, ЗН), 1,00-1,09 (т, 2Н), 1,40 (5, ЗН), 1,63-1,79 (т,
БН), 2,04-2,15 (т, 2Н), 2,32-2,34 (т, 1Н), 2,55-2,60 (т, 1Н), 4,20 (да, 9У- 20,2 Гц, 5,0 Гц, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,54 (аа, У- 19,2 Гц, 6,0 Гц, 1Н), 4,682 (5, 1Н), 4,94-4,95 (т, 1Н), 5,10-5,14 (т, ЗН), 5,46 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 6,18 (а, 9- 10,0 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9у- 7,6 Гу, 1Н), 6,73-6,76 (т, 2Н), 7,00-7,14 (т, ЗН), 7,32 (0, 9-10,0
Гц, 1Н), 7,45 (й, 2- 8,4 Гц, 2Н), 7,59 (й, 9У- 8,0 Гц, 2Н).
Мінорний ізомер ацеталю: (бан,б6Ь5,75,8а5,805,105,11ай12а5,1205)-10-(4-(Е)-3- аміностирил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-412И1,З)діоксол-4-он.. І СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Кі-1,52 хв.; М5 маса/заряд - 582,3 |МАНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 0,89 (в,
ЗН), 1,05-1,931 (т, ЗН), 1,40 (5, ЗН), 1,74-1,89 (т, 5Н), 2,05-2,07 (т, 2Н), 2,31-2,34 (т, 1Н), 2,54-2,59 (т, 1Н), 4,00-4,06 (т, 1Н), 4,23-4,31 (т, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 5,05-5,09 (т, ЗН), 5,31-5,32 (т, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 6,18 (а, уУ- 9,6 Гу, 1Н), 6,49-6,50 (т, 1Н), 6,74-6,76 (т, 2Н), 7,00-7,14 (т, ЗН), 7,26 (а, 9- 7,6
Гц, 2Н), 7,32 (й, 9- 10,0 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9У- 7,6 Гц, 2Н).
Приклад 53. Синтез (ба5,б6БА,75,8а5,8Б65,108,11аН,12а5,1265)-10-(4-(Е)-3-аміностирил)феніл)- бр-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону сно ля вино зей зОФй оф Ф СІМ, Ст но СТ -- 2- - т за о он чий он не ї он Мово, на "о на зо би (С он (Я он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 51 вище. Основний ізомер ацеталю: (ба5,6б68,75,8а5,865,108,11аН,12а5,12065)-10-(4-(Е)-3-аміностирил)феніл)-6рБ-фтор-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(217:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-4-он. І! СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Ве-1,45 хв.; М5 маса/заряд - 600,3 (М-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,61 (4,9 - 81 Гц, 2Н), 7,42 (а, - 81 Гц, 2Н), 7,30 (9, у - 10,1 Гу, 1Н), 7,15 (4, У - 16,4 Гу, 1Н), 7,03 (да, У - 15,6, 7,6 Гц, 2Н), 6,79 - 6,70 (т, 2Н), 6,50 (0,9 - 7,7
Гу, 1Н), 6,25 (д9, У - 10,1, 1,4 Гу, 1Н), 6,06 (5, 1Н), 5,54 - 5,43 (т, 2Н), 5,13 (1, У) - 6,0 Гц, ЗН), 4,95 (й, 9 - 4,5 Гц, 1Н), 4,55 (ай, У - 19,5, 6,4 Гу, 1Н), 4,22 (да, У - 19,3, 5,4 Гц, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,42 - 2,02 (т,
ЗН), 1,92 - 1,80 (т, 1Н), 1,77 - 1,61 (т, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,47 - 1,32 (т, 1Н), 0,89 (в, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю: (ба5,бЬА,75,8а5,8065,105,11ай12а5,1265)-10-(4-(Е)-3- аміностирил)феніл)-6рб-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,68,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто(2",17:4,5|інденої/1,2-4111,3|діоксол-4-он.
ІЇСМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Ві-1,48 хв.; М5 маса/заряд - 600,3 М.--АНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О- дв) 6 7,57 (9,9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,28 (ад, У - 12,2, 9,3 Гц, ЗН), 7,18 - 6,97 (т, ЗН), 6,75 (9, 9 - 7,7 Гц, 2Н), 6,50 (9, 9) - 7,3 Гу, 1Н), 6,25 (а4, У - 10,1, 1,2 Гу, 1Н), 6,13 (5, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,46 (а,7 - 2,8 Гу, 1Н), 5,35(а,.ю -6,9 Гц, 1Н), 5,06 (ай, у) - 14,0, 7,9 Гу, ЗН), 4,24 (аа, У - 19,3, 6,3 Гц, 2Н), 4,05 (да, У - 191, 5,8 Гц, 1Н), 2,73 - 2,58 (т, 1Н), 2,47 - 2,30 (т, 2Н), 2,09 (4,9 -101 Гу, 2Н), 1,85 (9, 7 - 6,5 Гц, 2Н), 1,78 - 1,65 (т, 2Н), 1,50 (5, 4Н), 0,90 (5, ЗН).
Приклад 54. Синтез (25,6а5,6068,75,8а5,865,108,11аН,12а5,1265)-10-(4-(3-амінофенетил)феніл)- 2,6б-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(Е)-(3-(4-(гідроксиметил)стирил)феніл)/укарбамату сно мавна он че ру Мен, чу
Мавна (0,936 Г, 24,14 ммоль) додавали до розчину (Е)-трет-бутил-(3-(4- формілстирил)феніл)карбамату), який має температуру 0 "С, стадія 2, приклад 51) (4,0 г, 12,37 ммоль) у МеОн (60 мл) і ТНЕ (60 мл) і перемішували за 0 "С протягом 1 год. Суміш гасили насиченим водним
МНАСІ (20 мл), концентрували з одержанням залишка, який розділяли між ЕІОАс (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар концентрували за зниженого тиску й очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ОСМ/ЕЮАс (10:1-5:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (3,23 г, 7,08 ммоль, вихід 5795) у вигляді твердої речовини червоного кольору. Ї СМ5 (Спосіб й, Таблиця 7) Вк - 1,98 хв.; М5 маса/заряд - 348.1 |М-АМач|.
Стадія 2. Синтез трет-бутил-(3-(4-(гідроксиметил/фенетил)феніл)укарбамату он Не он несу оОБюАслЛНЕ чу
Суспензію ра/с (0,657 г, 0,618 ммоль) і (Е)-трет-бутил-(3-(4- (гідроксиметил)стирил)феніл)карбамату (чистого) 7 (3,35 г, 10,29 ммоль) в ЕІЮАс (50 мл) і ТНЕ (50 мл) оброблювали за допомогою атмосфери з воднем і перемішували за 0 "С протягом 1,5 год, контролювали за допомогою СМ. Суміш фільтрували. Додаткову кількість Ра/С (0,657 г, 0,618 ммоль) додавали до фільтрату. Суміш перемішували протягом додаткової 1 год. в атмосфері водню і контролювали за допомогою І! СМ5. Суміш фільтрували і промивали за допомогою ЕАс (15 мл).
Фільтрат концентрували з одержанням залишка, який очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ/ЕТОАс (10:1--2:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (1,2 г, 3,49 ммоль, вихід 3495) у вигляді твердої речовини білого кольору. ! СМ5 (Спосіб й, Таблиця 7) Ві-2,0 хв.; М5 маса/заряд - 350,0 М--Мач|.
Стадія 3. Синтез трет-бутил-(3-(4-формілфенетил)феніл)карбамату ее ОМ смій о а-ерур Що
Суспензію МпО» (9,24 г, 106 ммоль) і трет-бутил-(3-(4-«гідроксиметил)фенетил)феніл)карбамату (2,9 г, 8,86 ммоль) у ОСМ (40 мл) оброблювали за допомогою атмосфери з азотом і перемішували за "С протягом 2 год., контролювали за допомогою І СМ5. Додаткову кількість МпО? (0,8 г, 9,2 ммоль) додавали до вищезазначеної суміші, перемішували за 30 "С протягом додаткової 1 год. Суміш фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (20 мл). Фільтрат концентрували з одержанням указаної у заголовку сполуки (2,9 г, 8,58 ммоль, вихід 9795) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І! СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Не-2,14 хв.; М5 маса/заряд - 226,0 |М-ВосІ". "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 9,90 (5, 1Н), 7,71 (а, 9 - 7,68 Гц, 2Н), 7,25 (5, 2Н), 7,19 - 6,97 (т, ЗН), 6,73 (9, У - 7,3 Гу, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 2,98 - 2,87 (т, 2Н), 2,86 - 2,78 (т, 2Н), 1,44 (5, 9Н).
Стадія 4. Синтез (25,ба5,6БК,75,68а5,8655,10Е,11ан,12а5,12р65)-10-(4-(3-амінофенетил)феніл)- 2,6бБ-дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-41И1,3|діоксол-4-ону
Е Е
Е сно ї т
Бити вон З ЧЕ ЧО
ЗО ф СОМ, СИХ но СТ -8828ЙйЙйЙйЙййй--- ж то! он От он но" ( он мово нж "о ня с "о
Ін о фі он он
Трифторметансульфонову кислоту (5,61 мл, 64,2 ммоль) додавали по краплях до перемішаної суспензії трет-бутил-(3-(4-формілфенетил)феніл)карбамату (4,18 Г, 12,85 ммоль) і (65,85,98,105,115,135,145,168,175)-6,9-дифтор-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13- диметил-б6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-З-ону (5,3 г, 12,85 ммоль), яка має температуру 0 "С, у безводному МесСМ (30 мл) і з застосуванням ТНЕ (30 мл).
Одержану суміш перемішували за 0 "С протягом 1 год., потім виливали у льодяну воду (20 мл) і екстрагували за допомогою ЕІОАс (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали охолодженою водою (20 мл), сольовим розчином (10 мл), насиченим водним МансСоОз (20 мл) і водою (20 мл), концентрували іп масио з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Неочищений матеріал очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (200-300 меш) з елююванням за допомогою дихлорметану/метанолу (10095-40:1) з одержанням продукту, який додатково очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (2,21 г, 3,57 ммоль, вихід 2895) у вигляді твердої речовини білого кольору. І! СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) В-1,75 хв.; М5 маса/заряд - 619,8 (МАНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,34 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 7,27 (І. У - 8,0 Гц, ЗН), 6,89 (ї, У - 7,7 Гц, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 6,36 (а, у - 7,9 Гу, 2Н), 6,31 (да, 9 -10,2,1,8 Гц, 1Н), 6,14 (в, 1Н), 5,75 - 5,56 (т, 1Н), 5,54 (4, У - 2,9 Гц, 1Н), 5,46 (5, 1Н), 5,121, у) -6,0 Гц, 1Н), 4,954(а9,9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,53 (аа, у - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,21 (ад, У - 19,4, 5,6 Гц, 2Н), 2,83-2,79 (т, 2Н), 2,73 - 2,57 (т, ЗН), 2,275- 2,25 (т, 2Н), 2,08-2,04 (т, 1Н), 1,79 - 1,62 (т, ЗН), 1,67-1,50 (т, 4Н), 0,87 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (25,6а5,668,75,8а5,865,105,11аН,12а5,1265)-10-(4-(3- амінофенетил)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-80-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-он (0,45 г, 0,667 ммоль, вихід 595), також виділяли у вигляді твердої речовини білого кольору. ЇСМ5 (Спосіб а,
Таблиця 7) К-1,79 хв.; М5 маса/заряд - 619,8 МАН У. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 7,33-7,17 (т, 5Н), 6,894, 9 - 7,7 Гц, 1Н), 6,46 - 6,27 (т, 4Н), 6,12 (а, У - 8,8 Гц, 2Н), 5,75 - 5,55 (т, 1Н), 5,53 (5, 1Н), 5,34 (й, 9 - 7,1 Гу, 1Н), 5,06 (І, У - 5,9 Гц, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,31 - 4,15 (т, 2Н), 4,05 (ай, 9 - 19,2, 5,6 Гу,
1Н), 2,83-2,79 (т, 2Н), 2,72 - 2,54 (т, ЗН), 2,29 (в, 1Н), 221-213 (т, 1Н), 2,09-2,05 (т, 1Н), 1,93 - 1,81 (т, 1Н), 1,79 - 1,60 (т, ЗН), 1,50 (5, ЗН), 0,88 (5, ЗН).
Приклад 55. Синтез (бан,6р5,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,12655)-10-(4-(З-амінофенетил)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону сно ро ою но: Ст -Щж-66662ШБ26НИИ.ЦОІТТТТТТТТННЮНцНЦТЯТО дао он зриви он
Но) Мо он мево, а-бу- бо «бу го он (А о фі що
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 54 вище. Основний ізомер ацеталю: І СМ5 (Спосіб й, Таблиця 7) НВ-1,74 хв. ; М5 маса/заряд - 583,8 МАН". "Н ЯМР (400 МГц,
РМ5О-ав) б 7,34 (аа, У - 16,7, 9,1 Гц, ЗН), 7,24 (а, 9) - 8,0 Гц, 2Н), 6,89 (У - 7,7 Гц, 1Н), 6,42 (в, 1Н), 6,36 (аа, у - 7,7, 1,6 Гц, 2Н), 6,17 (99, У - 10,1, 1,7 Гу, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,41 (5, 1Н), 5,11 1,9 - 5,9 Гу, 1Н), 4,93 (а, 9 - 5,4 Гц, ЗН), 4,81 (а, ) - 3,0 Гу, 1Н), 4,52 (09, У - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,19 (ад, У - 19,5, 5,6 Гц, 1Н), 2,87 - 2,77 (т, 2Н), 2,73 - 2,64 (т, 2Н), 2,62 - 2,52 (т, 1Н), 2,32 (0,9 - 11,0 Гц, 1Н), 2,18 - 1,98 (т, 2Н), 1,83 - 1,58 (т, 5Н), 1,40 (5, ЗН), 1,24 - 0,97 (т, 2Н), 0,67 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (бан,б6Ь5,75,8а5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-(3- амінофенетил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено(1,2-41211,З)діоксол-д4-он: І СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Не - 1,77 хв.; М5 маса/заряд - 583,9 |М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,32 (4,9 -10,1 Гу, 1), 7,19(4,9-8,2 Гц, 4Н), 6,891, 9 2 7,7 Гц, 1Н), 6,44 - 6,29 (т, ЗН), 6,17 (да, У - 101, 1,68 Гц, 1Н), 6,07 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,29(а,9 6,9 Гц, 1Н),5,03411,9 2-61 Гу, 1Н), 4,92 (5, 2Н), 4,78 (а,
У -3,1 Гу, 1Н), 4,34 - 4,19 (т, 2Н), 4,02 (ад, У - 19,2, 5,9 Гц, 1Н), 2,81 (аа, у - 9,5, 6,1 Гц, 2Н), 2,68 (ад, У - 9,6, 6,0 Гц, 2Н), 2,61 - 2,52 (т, 1Н), 2,32 (й, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,03 (а, У - 7,68 Гц, 2Н), 1,91 - 1,67 (т, 5Н), 1,39 (5, ЗН), 1,27 - 1,01 (т, 2Н), 0,89 (в, ЗН).
Приклад 56. Синтез (баб5,бЬА,75,8ав5,865,108,11айН,12а5,1265)-10-(4-(3-амінофенетил)феніл)-6р- фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро- 4Н-нафтої|2",174,5|індено|/1,2-411,3|діоксол-4-ону сно дою дю б ч-ру зо 598 жи С ес, С но Ст -Ш- ча он ча он "й зо т мово, «бу То «с то с С он С он
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 54 вище. Основний ізомер ацеталю: І СМ5 (Спосіб й, Таблиця 7) НВ-1,74 хв. ; М5 маса/заряд - 601,9 |МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, рМ5о-ав) 6 7,329 -7,2 Гц, 2Н), 7,264, У - 8,0 Гц, 2Н), 6,89 (1, у - 7,7 Гц, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 6,36 (й, у - 7,1 Гц, 2Н), 6,24 (да, ) - 10,1, 1,7 Гц, 1Н), 6,05 (5, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 5,10 (1, У - 5,9 Гу, 1Н), 4,97 - 4,85 (т,
ЗН), 4,52 (ад, У - 19,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,20 (да, 9 - 19,2, 5,6 Гц, 2Н), 2,85 - 2,76 (т, 2Н), 2,72 - 2,54 (т, ЗН), 2,36 (й, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,20-2,18 (т, 1Н), 2,04 (5, 1Н), 1,91 - 1,80 (т, 1Н), 1,73 - 1,61 (т, ЗН), 1,50 (в,
ЗН), 1,40-1,38 (т, 1Н), 0,87 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (ба5,66А,75,8а5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-(3- амінофенетил)феніл)-6б-фтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено(1,2-41211,З)діоксол-д4-он: І СМ5 (Спосіб а, Таблиця 7) Ві-1,77 хв.; М5 маса/заряд - 601,9 МАН. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,35 - 7,13 (т, 5Н), 6,89 (І, у - 7,7 Гу, 1Н), 6,41 (5, 1Н), 6,36 (0, У - 7,6 Гц, 2Н), 6,24 (да, У - 10,1, 1,7 Гу, 1Н), 6,06 (й, У - 13,68 Гц, 2Н), 5,44 (а, 7). - 2,6 Гу, 1Н), 5,33 (а, У - 7,0 Гу, 1Н), 5,04 1,9 -6,0 Гц, 1Н), 4,91 (5, 2Н), 427-421 (т, 2Н), 4,04 (да, 9 - 19,2, 5,9 Гц, 1Н), 2,85 - 2,76 (т, 2Н), 2,70-2,66 (т, ЗН), 2,37-2,35 (т, 2Н), 2,07-2,06 (т, 2Н), 1,84 (а, - 7,1 Гц, 2Н), 1,71 4,9 -10,3 Гц, 2Н), 1,50 (5, 4Н), 0,90 (в, ЗН).
Приклад 57. Синтез (бан,бьЬз5,75,8а5,8655,108,11айВ,12ав5,1265)-10-(4-(З-амінофеніл)аміно)феніл)- 7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,80,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез трет-бутил-(3-(4-формілфеніл)аміно)феніл)укарбамату р-ВГТРИСНО несу" осо РИМе 0 Воснм М бо
Суміш трет-бутил-(З-амінофеніл)укарбамату (31,2 г, 150 ммоль), 4-бромбензальдегіду (33,3 г, 180 ммоль), Ра(ОАс)» (1,684 г, 7,50 ммоль), ВІМАР ((85)2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1'-бінафтіл) (9,34 г, 15,00 ммоль), Св2СОз (98 г, 300 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у толуолі (300 мл) в атмосфері азоту протягом 16 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар концентрували й очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою РЕ:ЕЇЮАс (5:1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (32,8 г, 105 ммоль, вихід 7095) у вигляді жовтого масла. І СМ5 (Спосіб |, Таблиця 7) Ве-1,94 хв.; М5 маса/заряд - 313 М.АНУ..
Стадія 2. Синтез (бан,6бЬ5,75,8а5,8065,108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-((3-амінофеніл)аміно)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону о ВоснМ М я--ко д-о дру того ще то но он тон 75 РИ он т у он се Ме5О, и бн о нм З, у о
Трифторметансульфонову кислоту (14,21 мл, 160 ммоль) додавали по краплях до суспензії (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-3-ону (12,05 г, 32,0 ммоль) і трет-бутил-(3-(4-формілфеніл)аміно)феніл)карбамату (10 г, 32,0 ммоль), яка має температуру 0 "С, у
ТНЕ (50,00 мл) і МесмМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 2 годин за такої ж температури. Суміш розводили за допомогою ЕОАс (200 мл), промивали водою (100 мл), насиченим розчином МаНСоОз (1 х 100 мл) і сольовим розчином (1 х 100 мл), висушували над Маг5Ох і концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (меоОн:рСМ-1:40), і одержаний матеріал очищували додатково за допомогою Ргер-НРІС з одержанням указаної у заголовку сполуки (1,729 г, 3,03 ммоль, вихід 1095) у вигляді твердої речовини білого кольору. І СМ5 (Спосіб К, Таблиця 7) К-1,50 хв.; М5 маса/заряд - 571|МаеНЯ|. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ50) 5 8,01 (5, 1Н), 7,33 (0,94 -101 Гц, 1Н), 7,27 (а, У - 8,5 Гц, 2Н), 7,00 (а, У - 8,5 Гц, 2Н),6,87 (І, У - 7,9 Гц, 1ТН), 6,36 (5, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 5,32 (5, 1Н), 5,10 (5, 1Н), 5,02 - 4,87 (т, ЗН), 4,80 (а, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 4,51 (а, 9 - 16,4 Гц, 1Н), 4,31 (5, 1Н), 4,20 (а, ) - 17,8 Гц, 1Н), 2,62 - 2,52 (т, 1Н), 2,32 (0,9) -11,0
Гу, 1Н), 2,20 - 1,98 (т, 2Н), 1,86 - 1,69 (т, 4Н), 1,69 - 1,55 (т, 1Н), 1,41 (5, ЗН), 1,18 - 0,97 (т, 2Н), 0,67 (5, ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю (бан,6Б05,75,8а5,865,105,11аН,12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)аміно)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-он (78 мг, 0,137 ммоль, вихід 0,495) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЇСМ5 (Спосіб К, Таблиця 7)
Ве-1,53 хв.; М5 маса/заряд - 571|МаНУ|. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 8,00 (5, 1Н), 7,32 (0, У - 101 Гу, 1Н), 7,07 (а, 9 - 8,5 Гц, 2Н), 6,96 (0, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,87 (1, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 6,24 (а, - 7,9
Гц, 1Н), 6,17 (а, ) -10,0 Гу, 1Н), 6,10 (а, У) - 7,9 Гц, 1Н), 6,00 (5, 1Н), 5,95 (5, 1Н), 5,27 (а, - 7,0 Гц, 1Н), 5,02 (І, у - 5,9 Гц, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,78 (а, У - 2,7 Гу, 1Н), 4,30 (5, 2Н), 4,03 (да, у) - 19,1, 5,68 Гц, 1Н), 2,65 - 2,52 (т, 1Н), 2,32 (й, 9. - 10,2 Гу, 1Н), 2,14 - 1,95 (т, 2Н), 1,89 - 1,63 (т, 5Н), 1,39 (5, ЗН), 1,28 - 1,11 (т, 1Н), 1,05 (а, У - 10,7 Гц, 1Н), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 58. Синтез (баб5,бЬй,75,ва5,865,108,11аВ 12ав5,1265)-10-(4-((3-амінофеніл)аміно)феніл)- бр-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто/|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Д-т Воснм. М дико ди-щ-О др того Я Я
АО он -- о он 7 ко он ре с. «и
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 57 вище. Основний ізомер ацеталю: І! СМ5 (Спосіб К, Таблиця 7) Н-1,49 хв. ; М5 маса/заряд - 589 |М-АНУЇ. "Н ЯМР (400 МГц,
РМ5О0) 5 8,02 (5, 1Н), 7,30 (а,94 -101 Гц, 1Н), 7,23 (9, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,99 (й, У - 8,5 Гц, 2Н),6,87 (І, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,36 (5, 1Н), 6,91 -6,16 (т, 2Н), 6,10 (9, у) - 7,8 Гц, 1Н), 6,04 (5, 1Н), 5,45 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 5,35 (5, 1Н), 5,11 (І, у) - 5,9 Гц, 1Н), 4,97 (в5, 2Н), 4,91 (90,9) - 4,6 Гу, 1Н), 4,51 (ад, У - 19,5, 6,3 Гц, 1Н), 4,20 (ад, у) - 19,2, 5,5 Гц, 2Н), 2,74 - 2,58 (т, 1Н), 2,36 (0,3). - 10,2 Гц, 1Н), 2,27 - 2,13 (т, 1Н), 2,06 (й, У - 9,5 Гц, 2Н), 1,93 - 1,78 (т, 1Н), 1,78 - 1,57 (т, ЗН), 1,51 (5, ЗН), 1,42 (дп, У - 12,4, 4,5 Гц, 1Н), 0,67 (5,
ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (ба5,66А,75,8а5,865,105,1т1ан12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)аміно)феніл)-6б-фтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено|1,2-4121,З)діоксол-д4-он: І СМ5 (Спосіб К, Таблиця 7) Ві-1,50 хв. ; М5 маса/заряд - 589 МАН". "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) б 8,01 (5, 1Н), 7,29(а,9-101 Гу, 1Н), 7,08 (9,9 - 8,5 Гц, 2Н), 6,97 (а, 9 - 8,5 Гц, 2Н), 6,687 (Ї, у) - 7,9 Гц, 1Н), 6,35 (5,1Н), 6,24 (4,9 - 8,6 Гц, 2Н), 6.10 (а, - 7,7 Гу, 1Н), 6,02 (0, У - 18,4 Гу, 2Н), 5,44 (5, 1Н), 5,30 (9, 9 - 7,1 Гц, 1Н), 4,97 (5, ЗН), 4,30 (а, 9) - 19,1 Гу, 1Н), 4,19 (4,9 -9,2 Гу, 1Н), 4,05 (0, У - 19,1 Гц, 1Н), 2,78 - 2,56 (т, 1Н), 2,36 (й, у) - 13,3 Гц, 1Н), 2,06 (а, 9 - 10,7 Гц, 2Н), 1,83 (аа, ) - 16,3, 10,0 Гц, 2Н), 1,76 - 1,61 (т, 2Н), 1,50 (5, АН), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 59. Синтез (25,6а5,6Б8,75,8а5,806510811ав 12а5,1265)-10-(4-((3- амінофеніл)аміно)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,60,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н-нафто/|2",174,5|інденої1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Е н ї лю і, ло » су есу с. н (є н оф но" Г ь зе ре ск. «и
Синтезували із застосуванням такої ж процедури, як у прикладі 57 вище. Основний ізомер ацеталю: І СМ5 (Спосіб І, Таблиця 7) Ве-1,62 хв. ; М5 маса/заряд - 607 МАН". "Н ЯМР (400 МГц,
РМ5О) б 8,02 (5, 1Н), 7,25 (да, У - 18,2, 9,4 Гц, ЗН), 6,99 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,87 (І, У - 7,9 Гц, 1Н), 6,36 (І, у 1,9 Гу, 1Н), 6,30 (ай, У - 10,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,25-6,19 (т, 1Н), 6,14 (5, 1Н), 6,09 (ай, У - 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,77 -5,55 (т, 1Н), 5,53 (9,9) - 2,68 Гу, 1Н), 5,35 (5,1Н), 5,111, -6,0 Гц, 1Н), 4,96 (5, 2Н), 4,92 (а,
У ж5,1 Гу, 1Н), 4,51 (а9, У - 19,5,6,4 Гц, 1Н), 4,21 (ад, У - 19,3, 5,6 Гц, 2Н), 2,76 - 2,53 (т, 1Н), 2,28 (аа,
У ж 12,6, 5,9 Гц, 2Н), 2,06 (й, У - 12,0 Гц, ЗН), 1,70 (01,9 - 20,2, 6,0 Гц, ЗН), 1,60 - 1,40 (т, 4Н), 0,86 (5,
ЗН).
Мінорний ізомер ацеталю, (25,6а5,6Б8,75,ва5,805,105,11аН,12а5,12065)-10-(4-((3- амінофеніл)аміно)феніл)-2,6б-дифтор-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 1,2,ба,6Ь5,7,8,8а,86,11а,12,12а,1205-додекагідро-4Н-нафтої|2"17:4,5|індено(1,2-41211,З)діоксол-д4-он: І СМ5 (Спосіб І, Таблиця 7) В-1,65 хв. ; М5 маса/заряд - 607 |М--НУ). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О) 6 8,01 (5, 1Н), т,27(а,ю 9,68 Гу, 1Н), 7,09 (а, - 7,9 Гц, 2Н), 6,97 (4,9 -8,0 Гц, 2Н), 6,881, У) - 7,7 Гц, 1Н), 6,41-6,19 (т, ЗН), 6,20 - 6,07 (т, 2Н), 6,03 (5, 1Н), 5,65 (0, У - 46,4 Гу, 1Н), 5,52 (5,1Н), 5,32 (4,9 -6,68 Гц, 1Нн), 5,06 (5, 1Н), 4,97 (5, 2Н), 4,32 (дп, У - 19,1, 5,3 Гу, 1Н), 4,19 (5, 1Н), 4,06 (ад, У - 18,7, 4,8 Гц, 1Н), 2,59 (9, у - 13,68 Гу, 1Н), 2,29 (5,1Н), 2,17 (0,9 7,2 Гу, 1Н), 2,07 (5,1Н), 1,87 (4,9 -6,7 Гц, 1Н), 1,69 (да, У - 23,7, 12,4 Гу, ЗН), 1,50 (5, 4Н), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 60. Синтез (бан,бр5,75,8а5,805108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-((3-амінобензил)тіо)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез 4-((З-нітробензил)тіо)бензальдегіду ож со ОМ сно оди косо», ОМ5О ож Ж
До розчину (3-нітрофеніл)метантіолу (35 г, 282 ммоль) і 4-фторбензальдегіду (52,5 г, 310 ммоль) у сухому диметилсульфоксиді (220 мл) додавали карбонат калію (78 г, 564 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 годин. Готували, як описано вище, один додатковий флакон. Дві реакційні суміші об'єднували і розводили водою (2 л) і потім екстрагували за допомогою ЕАс (3 х 600 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували з одержанням залишка, який очищували за допомогою колонкової хроматографії (елюювали за допомогою РЕ/ЕЮАс - від 20/1 до 5/1) з одержанням указаної у заголовку сполуки (62 г, вихід 8095) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 4,54 (в, 2 Н) 7,51 (0, 9-8,33 Гц, 2 Н) 7,59 (5, 1 Н) 7,77 (а, 9-8,33 Гц, 2 Н) 7,87 (а, 9-7,89 Гу, 1 Н) 8,05 -8,10 (т, 1 Н) 8,30 (5, 1 Н) 9,87 (в, 1 Н).
Стадія 2. Синтез (бак,6Ь5,75,в8а5,8065710К,11ак,12а5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетилу)- ба,ва-диметил-10-(4-((З-нітробензил)тіо)феніл)-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-4Н- нафто(/2',1:4,5|індено|1,2-4І11,3|діоксол-4-ону дрон, же ОВ
Ду суто м се он фо буру он й бруз он й
Трифторметансульфонову кислоту (21,23 мл, 239 ммоль) додавали по краплях до розчину (855,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(а|їфенантрен-3-ону (9 г, 23,91 ммоль) і 4- ((З-нітробензил)тіо)бензальдегіду (7,19 г, 26,3 ммоль), який має температуру 0 "С, у МесМ (500 мл).
Реакційну суміш перемішували протягом 1 години за 0 "С. Готували два додаткові флакони, як описано вище. Всі три реакційні суміші об'єднували та виливали в воду (2 л). Одержану суміш екстрагували за допомогою ЕІЮАс (3 х 500 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над Мао і концентрували з одержанням залишка, який очищували за допомогою Ргер-НРІ С з одержанням указаної у заголовку сполуки (5,57 г, вихід 1695) у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб п Таблиця 7): Ве3,20 хв.; маса/заряд - 632,0 |М-АНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 0,84 (5, З
Н) 0,93 - 1,08 (т, 2 Н) 1,37 (в, З Н) 1,52 - 1,76 (т, 5 Н) 1,94 - 2,15 (т, 2 Н) 2,29 (рг а, 9-11,91 Гц, 1 Н) 2,50 - 2,58 (т, 1 Н) 4,15 (да, 9-19,40, 5,51 Гц, 1 Н) 4,27 (рг а, 9-2,87 Гу, 1 Н) 4,39 (5, 2 Н) 448 (аа,
9у19,40, 6,39 Гц, 1 Н) 4,77 (а, 9-3,09 Гц, 1 Н) 4,89 (а, 9-4,63 Гц, 1 Н) 5,07 (І, 95,95 Гц, 1 Н) 5,38 (5,1 Н) 5,91 (5,1 Н) 6,15 (ай, 9У-10,14, 1,76 Гц, 1 Н) 7,25 - 7,38 (т, 5 Н) 7,55 (І, У-7,94 Гу, 1 Н) 7,79 (а, У-7,72 Гц, 1 Н) 8,04 (ад, У-8,16, 1,54 Гц, 1 Н) 8,19 (а, 9-1,76 Гц, 1 Н)
Мінорний ізомер ацеталю, (бан,бЬ5,75,в8ав5,8065,105,11ай,12а5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-10-(4-((З-нітробензил)тіо)феніл)-1,2,ба,6р,7,8,ва,86,11а,12,12а,126- додекагідро-4Н-нафто/|2,174,5|Іінденої!1,2-41И1,З|діоксол-4-он (0,34 г, вихід 195) також одержували у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб п, Таблиця 7): Н-3,28 хв.; М5 маса/заряд - 631,8 (МАНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 0,86 (5, З Н) 0,98 - 1,05 (т, 1 Н) 1,10 - 1,21 (т, 1 Н) 1,37 (5,
З Н) 1,66 - 1,88 (т, 5 Н) 1,94 - 2,08 (т, 2 Н) 2,29 (рг ад, 9-13,23, 2,87 Гц, 1 Н) 2,50 - 2,56 (т, 1 Н) 3,99 (ад, 9-19,18, 5,95 Гц, 1 Н) 4.20 (ад, У-19,07, 6,28 Гц, 1 Н) 4,27 (Біг 5, 1 Н) 4,39 (в, 2 Н) 4,77 (да, 9-3,09 Гу, 1 Н) 4,99 (в, 1 Н) 5,26 (а, 9У-6,84 Гу, 1 Н) 5,92 (5, 1 Н) 6,04 (5, 1 Н) 6,15 (а9, У-10,03, 1,87 Гу, 1 Н) 7,16 (а, 98,38 Гц, 2 Н) 7,26 - 7,34 (т, З Н) 7,55 (І, 9-7,94 Гц, 1 Н) 7,75 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н) 8,05 (ай, У-8,16, 1,54
Гц, 1 Н) 8,21 (її, 9-1,76 Гу, 1 Н).
Стадія 3. Синтез (бан,бьЬ5,75,8а5,8655,108,11айВ,12ав5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)тіо)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2',174,5|індено|1,2-4|11,3|діоксол-4-ону о о
ЗО о
КД остов, -Оо пр Фн о «бу он о
Суміш (бан,б6бЬр5,75,ва5,8065108,11аВ,12а5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- 10-(4-((З-нітробензил)тіо)феніл)-1,2,ба,6р,7,8,в8а,8Б5,11а,12,12а,12р-додекагідро-4Н- нафто(2,174,5|індено|(1,2-4|(11,3|діоксол-4-ону (138 мг, 0,22 ммоль), цинку (214 мг, 3,28 ммоль) і оцтової кислоти (0,4 мл, 6,99 ммоль) в ЕІЮАс (2 мл) перемішували за 40 "С протягом 2 годин. | СМ5 показала часткове перетворення у необхідний продукт на основі аніліну. Додавали більшу кількість цинку (71 мг, 1,09 ммл) і перемішували за 40 "С протягом додаткових 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і розділялли між насиченим водним МанНСОз та ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари висушували над Маг250х і очищували за допомогою хроматографії (силікагель) з елююванням 0-595
Меон у ОСМ з одержанням указаної у заголовку сполуки (64 мг, 0,106 ммоль, вихід 4995). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Не-0,77 хв.; М5 маса/заряд - 601,9 |М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 7,35 (й,
У 8,5 Гу, 2Н), 7,32 - 7,24 (т, ЗН), 6,891, У 2 7,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, у - 2,3 Гц, 1Н), 6,47 (а, - 7,4 Гу, 1Н), 6,40 (ааа, 9 - 7,6, 2,6, 1,4 Гц, 1Н), 6,15 (09, У - 10,1, 1,8 Гц, 1Н), 5,95 - 5,89 (т, 1Н), 5,38 (5, 1Н), 5,03 (9, У - 14,0 Гу, ЗН), 4,90 (й, У - 4,68 Гу, 1Н), 4,77 (9, 9 - 3,5 Гц, 1Н), 4,54 - 4,44 (т, 1Н), 4,28 (5, 1Н), 416(а,9У-20,6 Гц, 1Н), 4,06 (й, У - 2,3 Гц, 2Н), 2,59 - 2,50 (т, 1Н), 2,30 (90, У - 11,5 Гц, 1Н), 2,14-2,03 (т, 1Н), 1,97 (5, 2Н), 1,88 - 1,67 (т, 4Н), 1,63 (19, У - 11,9, 10,4, 5,1 Гц, 1Н), 1,37 (0, У - 1,9 Гц, ЗН), 1,10 - 0,92 (т, 2Н), 0,84 (5, ЗН).
Приклад 61. Синтез (бан,б6Ь5,75,8а5,865,108,11ан,12а5,1265)-10-(4-(2-амінопіридин-4- іл)уметил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону
Стадія 1. Синтез (бан,б6р5,75,8а5,805108,11ай,12ав5,1265)-10-(4-(бромметил)феніл)-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-ба,б6БЬ,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З)діоксол-4(2Н)-ону о о
УД8К 0 ввюненсно я но" Ст ТОН, Ма5О; о Ст ної о он «б о ОН «А он он 4-(Бромметил)бензальдегід (0,539 г, 2,11 ммоль) додавали до суспензії (85,95,108,115,135,145,168,175)-11,16,17-тригідрокси-17-(2-гідроксиацетил)-10,13-диметил- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-ЗН-циклопента(аїфенантрен-3-ону (1,0738 г, 2,85 ммоль), 4-(бромметил)бензальдегіду (0,539 г, 2,71 ммоль) і Ма5О»х (1,33 г, 11,05 ммоль), яка має температуру 0 С, у МесМ (18 мл). Трифторметансульфонову кислоту (2,0 г, 13,5 ммоль) додавали способом по краплях так, щоб підтримувати температуру менше 7 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 4 хв., після чого її гасили додаванням насиченого водного МанНсСоО:з (20 мл) і екстрагували за допомогою
ЕЮАс (60 мл). Об'єднані органічні речовини промивали сольовим розчином (10 мл) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, 40 г) із градієнтом елюювання 0-595 МеОН/ОСМ одержували вказану у заголовку сполуку (1,59 г, 2,85 ммоль, вихід 10095) у вигляді піни брудно-білого кольору (91 суміш діастереомерів ацеталю). Визначення характеристик представлено для основного ізомеру ацеталю: І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-1,04 хв.;
М5 маса/заряд - 557,2, 559,2 МАНІ. ІН ЯМР (501 МГц, ОМ50-а6) а 7,44 (в, 4Н), 7,30 (да, У -101,22
Гу, 1Н), 6,15 (даа, у - 101, 4,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,91 (1,9 - 1,7 Гу, 1Н), 5,43 (5, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,93 (0, 9 - 5,1 Гц, 1Н), 4,77 (д9,9 - 3,6,0,9 Гц, 1Н), 4,67 (в, 2Н), 4,51 (аа, У - 194, 4,1 Гу, 1Н), 4,31 4,26 (т, 1Н), 4,17 (9,9 - 19,5 Гу, 1Н), 2,58 2,49 (т, 1Н), 2,30 (ад, у) - 12,9, 4,7 Гц, 1Н), 2,16 2,05 (т, 1Н), 1,99 (й, 9 - 23,9 Гц, 1Н), 1,89 1,71 (т, 2Н), 1,75 1,65 (т, 1Н), 1,67 1,57 (т, 1Н), 1,38 (5, ЗН), 1,11 0,91 (т, 2Н), 0,85 (5, ЗН).
Стадія 2. Синтез (бан,6Ь5,75,8а5,805,108,11аВ 12а5,1265)-10-(4-(2-амінопіридин-4- іл)уметил)феніл)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-1,2,ба,6Б,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р- додекагідро-4Н-нафто|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-4-ону о о
В оФ 2 Ра(аррсІ У ог -0 я нЖ в. обоз осн «б о он 2 Кк о А «Кф З он «А а СО он Нм он
У 20-мл флакон вносили (бан,бЬр5,75,8а5,8065108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(бромметил)феніл)-7- гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р0-декагідро-1 Н- нафто(2,17:4,5|індено|1,2-4|11,З|діоксол-4(2Н)-он (0,100 г, 0,179 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2-амін (0,039 г, 0,179 ммоль) і К»СОз (0,099 г, 0,718 ммоль) у дегазованому розчині діоксан (2,0 мл)/вода (0,200 мл). Суспензію вакуумували і флакон знову заповнювали сухим М2 (ЗХ). Додавали Ра(арріСі» (0,012 г, 0,016 ммоль) і флакон потім знов вакуумували і знов заповнювали сухим М2. Реакційну суміш нагрівали до 90 "С. Через 1,5 години вихідний матеріал витрачався.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, її розводили за допомогою
ЕОдс (20 мл) і промивали водою (25 мл), потім сольовим розчином (25 мл), висушували над Мд5Ох і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію, г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеОнН/СНеСі» з одержанням твердої речовини світло-бежевого кольору. Проводили додаткове очищування за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою на колонці Риепотепех С18(2), 10 мікронів (250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесСМ (А) та 0,195
ТЕА у воді (В) за витрати 80 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20 хв. лінійний градієнт 15-8595 А, утримування 20-25 хв). Об'єднані фракції заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки (27 мг, 0,047 ммоль, вихід 2695) у вигляді твердої речовини білого кольору. | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) ЕК; - 0,90 хв.; М5 маса/заряд - 571,3 |МАНУ. ІН ЯМР (501 МГц, ОМ5О-а6) б 7,93 (5, 2Н), 7,82(а,9 -6,6 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,39 - 7,22 (т, ЗН), 6,73 (4,9 - 81 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,24 - 6,09 (т, 1Н), 5,93 (5, 1Н), 5,44 (5, 1Н), 4,94 (а, 9У - 5,1 Гц, 1Н), 4,80 (5, 1Н), 4,50 (й, 9 - 19,4
Гц, 1Н), 4,30 (5, 1Н), 4,19 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 3,99 (5, 2Н), 2,61 - 2,51 (т, 1Н), 2,35 - 2,27 (т, 1Н), 2,19 - 2,08 (т, 1Н), 2,08 - 1,99 (т, 1Н), 1,82 - 1,59 (т, 5Н), 1,40 (5, ЗН), 1,02 (ааа, У - 27,9, 11,7, 3,2 Гц, 2Н), 0,67 (5, ЗН).
У наступних прикладах проводили синтез із застосуванням такої ж, процедури, як у прикладі 61 (вище).
Таблиця 8
ІЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) В; -0,87 хв.; М5 маса/заряд - 571,4 МАНІ. о ІН ЯМР (500 МГц, ОМ5О-а6) б 7,84 н оф (4,9 -2и1 Гц, 2Н), 7,75 (49, У - 9, ен 2,1 Гу, 1Н), 7,44 - 7,37 (т, 2Н), 7,31
На. ж сом (а, -101 Гу, 1н), 7, 26(а,9- 82
С он Гц, 2Н), 6,90 (й, У - 9,0 Гц, 1Н), 6,17 во (ван,бьв,75,8а5,865,108,11аВ,12а5,12ь5)-10- (9, У 5 101, 1,9 Гу, 1Н), 5,93 (3) - (4-(6-амінопіридин-3-іл)метил)феніл)-7- 1,6 Гу, 1Н), 5,42 (5, 1НУ, 5.10 (5, 1Н), гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил- 4,92 (й, 94 4,9 Гц, 1Н), 4,80 (9, 9 5 1,2,6а,66,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р- 3,4 Гц, 1Н), 4,50 (9, 9 5 19,4 Гц, 1Н), додекагідро-4Н-нафто|2",17:4,5Ііндено|1,2- 4,29 (5, 1Н), 4,17 (0, У 5 19,5 Гц, 1Н),
ФІ З|діоксол-4-он 3,84 (5, 2Н), 2,61 - 2,52 (т, 2Н), 2,31 ' (а, У - 12,3 Гу, 1Н), 2,13 (а, У - 10,9
Гу, 1Н), 2,08 - 1,98 (т, 1Н), 1,81 - 1,58 (т, 5Н), 1,40 (5, ЗН), 1,00 (ааа,
ро 017101 дротяною зн).
І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ні-0,87
ХВ.; о М5 маса/заряд - 571,4 МАНІ.
В 5 І"Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-96) 5 7,88
Мн; 290 он (5,1), 7,81(4,94-2,2 Гц, 1Н), 7,36 пл 9 уго (а, 9 - 8,1 Гц, 2Н), 7,32 - 7,18 (т,
М он ЗН), 6,10 (да, У - 10,1, 1,8 Гц, 1Н), 63 (вав,бЬ5,75,8а5,865,108,11аВ,12а5,1255)-10-| 5,87 (5, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 4,86 (й, у - (4-(5-амінопіридин-3-ілуметил)феніл)-7- 4,8 ГЦ, 1Н), 4,74 (5, 1Н), 4,43 (й, 9 - гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил- | 19,5 Гц, 1Н), 4,23 (5, 1Н), 4,11 (а, 9 - 1,2,6а,65,7,8,8а,86,11а,12,12а,120р- 19,4 ГЦ, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 2,54 - 2,45 додекагідро-4Н-нафтої|2",1"4,5|інденої/1,2- (т, 1Н), 2,31 -2,17 (т, 1Н), 2,14- а)1,3)діоксол-4-он 1,90 (т, 2Н), 1,76 - 1,50 (т, 5Н), 1,33 (5, ЗН), 1,05 - 0,85 (т, 2Н), 0,80 (в, зн
ІЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-0,86
ХВ.; о М5 маса/заряд - 571,3 МАНІ.
Н ог ІН ЯМР (501 МГц, ОМЗО-46) 5 7,89
СТ (5, 20), 7,82(4,94-6,2 Гц, 1Н), 7,58 я ху тон (а, -6и1 Гц, 1Н), 7,36 (94,94- 811 Гц,
С 2Н), 7,23 (449, У - 20,2, 91 Гц, ЗН), їн, он 6,85 - 6,71 (т, 1Н), 6,10 (94, У - 11,9 64 |(ван,бо5,75,835,855и108,11аВ,12а5,1205)-10- в с Та в на вн (4-(2-амінопіридин-3-іл)метил)феніл)-7- 4 44 (4. у- 19 4 г 1н) 423 (в 1н) гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)-ба,вда-диметил- 412 (4. у- 194 пе 1н), 387 (в, 2), 1,2,6а,60,7,8,8а,86,11а,12,12а,126- оББ. 245 (тн)? ода, додекагідро-4Н-нафтої|2",1"4,5|інденої/1,2- ' ' ? 77 ДОД
ФІ ЗІдіоксол-4-он Гц, 1Н), 2,05 (а, У - 22,0 ГЦ, 1Н), ' 2,01 - 1,91 (т, 1Н), 1,77 - 1,49 (т,
БН), 1,33 (з, ЗН), 1,04 - 0,87 (т, 2Н), 0,80 (5, ЗН).
ІЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-0,85
ХВ.;
Е М5 маса/заряд - 607,4 МАНІ. у ог о ІН ЯМР (500 МГц, ОМЗО-46) 5 7,80
СТ (а, У - 6,5 ГЦ, 1Н), 7,59 (5, 2Н), 7,41 ; охру тен (4,9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,31 (9, 3 - 7,9 ГЦ,
НЛО й 2Н), 7,27 (9, У - 10,8 Гц, 1Н), 6,69 (4, вв | 28,баб,боН,75,8а5 8050 1аВ, га 12). зи у, бок (5, 0; бе (9, 10-(4-(2-амінопіридин-4-іл)уметил)феніл)-2,6бр- 5 55 пи ц, тн), 613 (5, 1Н), ' . ;555 (й, у 2 5,8 Гц, 1Н), 5,49 (5, 1Н), дифтор-кдрекси Во 2 тідроксиацетил) 5,13 (в, 1Н), 4,96 (4, У - 4,5 Гц. 1Н) а,да-диметил- ' , м : й ' ; 1,2,6а,60,7,8,8а,85,11а,12,12а,12р- та 4,13 (т, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 2,62 : ря - 2,53 (т, 1Н), 2,35 - 2,28 (т, 1Н), додекагідро-4Н-нафто|(2 и174,5|інденої/1,2- 2,28- 2,18 (т, 1Н), 2,09 - 1,99 (т 9)11,3)діоксол-4он 1Н), 1,77 - 1,66 (т, ЗН), 1,50 (в, 4Н), 0,87 (5, ЗН). ї І СМ (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-0,85 о , з н є ХВ.; о Ті М5 маса/заряд - 607,4 (М-НІ. нм. я «ехо он І"Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-96) 5 7,76 шо он (5, 1Н), 7,65 (9, 3 - 9,5 Гц, 1Н), 7,59 (25,6а5,668,75,8а5,805 108 11аВ,12а5,1265)- (5, 1НУ, 7,31 (0, 9 - 8,2 Гу, 2Н), 7,25 - 10-(4-((6-амінопіридин-3-іл)метил)феніл)-2,6Б- | 7.15 (т, ЗН), 6,79 (д,-9,2 Гц, 1Н), дифтор-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)- 6,23 (9, 3 - 10,2 Гу, 1Н), 6,06 (5, 1Н), ба,ба-диметил- 5,69 - 5,49 (т, 1Н), 5,46 (а, У - 4,0 1,2,6а,66,7,8,8а,86,11а,12,12а,126- Гу, ТН), 5,40 (5, 1Н), 5,03 (5, 1Н),
додекагідро-4Н-нафтої(2',174,5|інденої|1,2- 4,88 (9,9 - 4,2 Гц, 1Н), 4,44 (а, - «ЧИ, З|діоксол-4-он 19,4 Гц, 1Н), 4,21 - 4,05 (т, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 2,67 - 2,51 (т, 1Н), 2,32 - 2,09 (т, 2Н), 1,96 (а, У - 1311 Гу, 1Н), 1,71 - 1,57 (т, ЗН), 1,50 - 1,35 (т, 4Н), 0,80 (5, ЗН).
Приклад 67.
Синтез 1-(3-(4-(бан,бЬ5,75,8а5,865,108,11айН,12ав5,1265)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,в8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- «ІП, З)діоксол-10-іл)/бензил)феніл)-1 Н-пірол-2,5-діону он ФІ но г М. 20
ХО о
Стадія 1. Синтез (2)-4-((3-(4-(бав,6Ь5,75,ва5,8065108,11а8В,12ав5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто|2,17:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-4-оксобут-2-енової кислоти бо о Мо об но гл Мн» о но 7 о-. МН ї ї Хо, сон
С о о о
Малеїновий ангідрид (46,5 МГ, 0,474 ммоль) додавали до розчину (баН,6Б5,75,в8а5,8065,108,11аВ,12ав5,1265)-10-(4-(З-амінобензил)феніл)-7-гідрокси-8Б-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-декагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої1,2- 91, ЗІ|діоксол-4(2Н)-ону (239 мг, 0,420 ммоль), який має кімнатну температуру, у ТНЕ (3,0 мл). Через 75 хв. розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді піни брудно-білого кольору. Даний продукт застосовували без додаткового очищення на наступній стадії (досягали 10095 виходу). І СМ5 (Спосіб о, Таблиця 7) В-0,86 хв.; М5 маса/заряд - 668,5 МАН.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 12,99 (5, 1Н), 10,29 (в, 1Н), 7,45 7,38 (т, 2Н), 7,38 7,91 (т, 2Н), 7,27 (й, 9 -10,1 Гц, 1Н), 7,24 7,15 (т, ЗН), 6,92 (й, 9 - 7,68, 1,3 Гц, 1Н), 6,38 (й, У - 12,1 Гц, 1Н), 6,25 (й, 9 - 12,0
Гц, 1Н), 6,12 (да, 9 - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,89 (а, У - 1,5 Гу, 1Н), 5,36 (5, 1Н), 5,03 (5, 1Н), 4,88(4,9 - 5,1
Гц, 1Н), 4,73 (а, У - 3,3 Гц, 1Н), 4,46 (а, У - 194 Гц, 1Н), 4,26 (р, У - 3,2 Гу, 1Н), 4,14 (а, У - 19,4 Гц, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 2,52 (09, У - 13,6, 5,3 Гц, 1Н), 2,32 2,23 (т, 1Н), 2,07 (Ц, У - 10,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,02 1,94 (т, 1Н), 1,84 1,51 (т, 5Н), 1,36 (5, ЗН), 1,09 0,93 (т, 2Н), 0,82 (5, ЗН).
Стадія 2. Синтез 1-(3-(4-(бан,6р5,75,вав5,8051081т1анв,2а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4 5|індено|1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)-1 Н-пірол-2,5-діону "СО "СО о с гово, НМО8 о с но г Я о. МН ; но. г й Хе) н н о о
Біс(триметилсиліл)іамін (НМО5) (63,4 мкл, 0,306 ммоль) додавали до розчину броміду цинку (75,0 мг, 0,333 ммоль) і00(Д)-4-((3-(4-(бан,бЬ5,75,8а5,805108,1т1ан 12а5,12065)-7-гідрокси-8рБ-(2- гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Ь,7,8,ва,806,11а,12,12а,120-додекагідро-1 Н- нафто(2,17:4 5|індено|(1,2-4111,З)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-4-оксобут-2-енової кислоти (171 мг, 0,256 ммоль) у тетрагідрофурані (2,0 мл). Суміш нагрівали до 50 "С протягом 2,5 год. | СМ5 показала неповне перетворення, отже, додавали іншу аліквоту біс(триметилсиліл)аміну (НМО5) (63,4 мкл, 0,306 ммоль). Реакцію завершували після додаткових 90 хв. за 50 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили за допомогою ЕОАс (20 мл), потім промивали послідовно 1 н. водною НС (2 х 10 мл), насиченим водним МанНсСоО:з (10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма50О» і видаляли розчинник за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію,
12 г) із градієнтом елюювання 0-1095 МеОН/ОСМ одержували вказану у заголовку сполуку (82,6 мг, 0,127 ммоль, 5095 вихід) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. Ї СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ве1,02 хв.; М5 маса/заряд - 650,5 |МАНЯ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб) 6 7,27 (а, у - 7,8, 3,7 Гу,
ЗН), 7,19 (й0,94 10,1 Гу, 1Н), 7,17 7,06 (т, 4Н), 7,06 7,01 (т, ЗН), 6,04 (ад, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,81 (1, У т 1,5 Гу, 1Н), 5,64 (5, 1Н), 5,29 (5, 1Н), 4,954, 9) - 5,9 Гц, 1Н), 4,80 (4,9 5,1 Гц, 1Н),4,65(4,9-3,2 Гу, 1Н), 4,38 (ад, У - 19,4,6,4 Гц, 1Н), 4,181, У - 3,4 Гц, 1Н), 4,06 (ай, У - 19,5, 5,7 Гц, 1Н), 3,86 (5, 2Н), 2,45 (99, У - 13,5, 5,4 Гу, 1Н), 2,30 2,11 (т, 1Н), 2,11 1,81 (т, 1Н), 1,76 1,44 (т, 4Н), 1,28 (5, ЗН), 1,02 0,83 (т, 2Н), 0,75 (5, ЗН).
Приклад 68. Синтез 2-(баН,б6р5,75,ва5,805108,1т1ай,12ав5,1265)-10-(4-(3-(2,5-діоксо-2,5-дигідро- 1Н-пірол-1-іл)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,126- додекагідро-1Н-нафтої|2",174,5|індено|1,2-4|1 "ЗІдіоксол-Во-іл)-2-оксоетилдигідрофосфату н
ОН ово од ос І ТА дифосфорил хлорид В р ак т нон | оно сно А? шо т о иа М ое-ду диня А. й г й диня
Дифосфорилхлорид (158 мг, 0,609 ммоль) додавали по краплях до розчину 1-(3-(4- (бан,6бр5,75,ва5,805108,11ав,12а5,1265)-7-гідрокси-8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл/бензил)феніл)-1Н-пірол-2,5-діону (82 мг, 0,126 ммоль), який має температуру -51"С, у тетрагідрофурані (0,5 мл). Реакційну суміш повільно нагрівали до -10 "С протягом години, потім гасили за допомогою води при -57С. Суміш оброблювали насиченим водним розчином МаНСОз з одержанням розчину з рН 8. За допомогою обробки з ЕАс (5 мл) одержували рідку емульсію.
Доведення рН до 1 за допомогою додавання 1 н. водної НС! поліпшувало утворення емульсії.
Екстрагували за допомогою ЕІЮАс (4 х 5 мл), потім промивали об'єднані органічні речовини сольовим розчином (5 мл), висушували (Маг25О:4) і видаляли розчинник за зниженого тиску. Даний продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою на колонці Рпепотепех С18(2), 10 мікронів (250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 90 мл/хв. (0-5,0 хв. 1595 А, 5,0-20,0 хв. лінійний градієнт 15-9595 А). Об'єднані фракції заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки (3,6 мг, 4,93 ммоль, вихід 495) у вигляді твердої речовини білого кольору. ЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Кі-0,95 хв.;; М5 маса/заряд - 730,5
ІМАНЯ. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50О-аб6) б 7,38 (а, 9 - 7,6, 3,7 Гц, ЗН), 7,31 (а, у - 10,1 Гц, 1Н), 7,29 7,26 (т, 2Н), 7,25 7,22 (т, 1Н), 7,191, 9 -1,9 Гц, 1Н), 7,17 7,12 (т, ЗН), 6,16 (аа, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,93 (ї,
У -1,6 Гу, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 4,96 4,86 (т, 2Н), 4,84 (5, 1Н), 4,56 (ад, У - 18,1, 8,1 Гу, 1Н), 4,30 (д, у - 3,3
Гц, 1Н), 3,97 (5, 2Н), 2,59 2,52 (т, 1Н), 2,31 (й, 9 - 12,0 Гц, 1Н), 2,17 2,07 (т, 1Н), 2,05 1,98 (т, 1Н), 1,85 1,56 (т, 5Н), 1,39 (5, ЗН), 1,03 (ааа, 9 - 18,5, 11,8, 4,1 Гц, 2Н), 0,88 (5, ЗН).
Приклад 69. Синтез 2-((бан,бЬ5,75,8ав5,8655,108,11аН,12а5,1265)-10-(4-((3-((5)-2-(5)-2-(2-(2,5- діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)яуацетамідо)упропанамідо)пропанамідо)фенокси)метил)феніл) - 7 - гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,ва,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто(2,1":4,5|індено|1,2-4|11,3)діоксол-8Б-іл)-2-оксоетилдигідрофосфату о
А о о но Н то о рис о о но о
Стадія 1. Синтез трет-бутил-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(бан,б6ро5,75,в8а5,80655108,1т1аВ,12ав5,1265)-80Б-(2- ((ди-трет-бутоксифосфорил)окси)ацетил)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-10- іл)бензил)окси)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату тод пит рік
Я 1 о пвеОзеМвЬ щ Я
Ра 00 птразоз, потім НО» сон 2 н гтерте У о і н доле -ї ее восНМ., р или ий к Веснм АЖ ЯМ дяк св хх тн і: ЩІ рн т В ї С Її ОРІОКОЇВШ»
Ди-трет-бутил-М,М-діетилфосфорамідит (0,226 мл, 0,811 ммоль) додавали до розчину трет-бутил- ((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(бан,бЬ5,75,8ав5,80510А8,11ан,т2ав5,1265)-7-гідрокси-8Б-(2-гідроксиацетил)- ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,6а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1Н-нафтої|2",17:4,5|інденої/1,2- 91, З)|діоксол-10-іл)/бензил)окси)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1-оксопропан-2-ілукарбамату (463 мг, 0,559 ммоль) і 1Н-тетразолу (0,45 М у МесМ, 4,97 мл, 2,237 ммоль), який має кімнатну температуру, у диметилацетаміді (2 мл). Додаткову кількість ди-трет-бутил-М,М-діегилфосфорамідиту (0,2 мл) вносили через 4,5 години і перемішування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, після чого по краплях додавали 3095 розчин пероксиду водню у воді (0,17 мл, 1,67 ммоль). Окиснення до фосфату завершували протягом 1,5. Реакційну суміш охолоджували до
О "С ї реакцію гасили за допомогою додавання 1 М водн. розчину Маг52Оз (8 мл). Суміш екстрагували за допомогою ЕЮОАс (2 х 30 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Маг25О: і розчинник видаляли за зниженого тиску. Очищуванням за допомогою хроматографії (діоксид кремнію) із застосуванням 10095 ЕІАс як елюенту одержували вказану у заголовку сполуку (366 мг, 0,359 ммоль, вихід 6495) у вигляді твердої речовини білого кольору. І! СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ве1,08 хв.; М5 маса/заряд - 10205 М-АНУ.
Стадія 2. Синтез 2-(бан,6р5,75,в8а5,805,10811ав12ав5,12605)-10-(4-((3-((5)-2-((5)-2- амінопропанамідо)пропанамідо)фенокси)метил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетилдигідрофосфату о о
Я т 8
КО он бо, о он о Н кб у-о о Н б у-о несу ОР(ОХОЇВи)» «Терор ОР(ОХОН»
ТЕА (0,95 мл) додавали до розчину трет-бутил-((5)-1-(((5)-1-((3-((4- (бан,бьЬ5,75,8ав5,865108,11ан,12а5,1205)-80-(2-(ди-трет-бутоксифосфорил)окси)ацетил)-7- гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,686,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто(217:4,5|індено|(1,2-411,3З|діоксол-10-іл)бензил)окси)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)-1- оксопропан-2-ілукарбамату (364 мг, 0,357 ммоль), який має кімнатну температуру, у ОСМ (2 мл).
Реакцію завершували протягом 2 год., після чого розчинник видаляли за зниженого тиску. Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді піноподібної твердої речовини світло-жовтого кольору і застосовували без додаткового очищення. ЇСМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) основний ізомер ацеталю:
Ві-0,77 хв.; М5 маса/заряд - 808,3 МАН", мінорний ізомер ацеталю: Кі-0,79 хв.; М5 маса/заряд - 808,3 (М.-НУ.
Стадія 3. Синтез 2-((бан,6р5,75,в8ав5,805108,11ай,12ав5,1265)-10-(4-((3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5-діоксо- 2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іллуацетамідо)пропанамідо)пропанамідо)фенокси)метил)феніл)-7-гідрокси- ба,ва-диметил-4-оксо-2,4,ба,6Б,7,8,6а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1Н-нафтої|2",17:4,5|інденої/1,2- 91, З|діоксол-8р-іл)-2-оксоетилдигідрофосфату о о о о н /ї о Н
КЕ п КЗ о У у-о 362302 о Н кб ф-о нн у «3 ОР(ОХОЇВИ; п м у «3 ОРОХОН
СУ (ОХОви) сспртгрсу (оХону»
М,М-діїзопропілетиламін (0,37 мл, 2,12 ммоль) ї М-гідроксисукцинімідний естер малеімідооцтової кислоти (89 МГ, 0,353 ммоль) послідовно додавали до розчину 2- (бан,6бр5,75,ва5,805108,11ав,12ав5,1265)-10-(4-((3-((5)-2-((5)-2- амінопропанамідо)пропанамідо)фенокси)метил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетилдигідрофосфату (285 мг, 0,353 ммоль), який має кімнатну температуру, у диметилформаміді (1,5 мл) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розводили за допомогою ЮОМ5О і очищували за допомогою препаративної НРІС з оберненою фазою НРІС на колонці Рнепотепех С18(2), 10 мікронів (250 х 50 мм). Застосовували градієнт МесМ (А) та 0,195 ТЕА у воді (В) за витрати 30 мл/хв. (0-3,0 хв. 1595 А, 3,0-19,0 хв. лінійний градієнт 15-6095 А, потім 19,0-23,0 хв. лінійний градієнт до 8590
А). Об'єднані фракції концентрували для видалення летких розчинників за зниженого тиску й одержаний розчин заморожували і ліофілізували з одержанням указаної у заголовку сполуки (93 мг, 0,098 ммоль, вихід 2895) у вигляді твердої речовини білого кольору. Основний ізомер ацеталю: І! СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-0,83 хв.; М5 маса/заряд - 945,4 М.-АН--|Ї. ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-аб) 5 9,78 (5, 1Н), 8,39(а9,9 7,2 Гц, 1Н), 8,13 (9, 9 2 7,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,37 (т, 4Н), 7,33(1,9У - 2,2 Гц, 1Н), 7,28 (4,9 -10,1 Гц, 1Н),7,141,9-81 Гу, 1Н), 7,10 - 7,05 (т, 1Н), 7,03 (5, 2Н), 6,64 (да, У - 8,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,13 (4, У - 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,89 (а, 9 - 1,5 Гц, 1Н), 5,50 (5, 1Н), 5,04 (в, 2Н), 4,96 - 4,85 (т, 2Н), 4,81 (5, 1Н), 4,55 (а9, У - 18,1, 8,2 Гц, 1Н), 4,38 - 4,21 (т, ЗН), 4,13 - 3,98 (т, 2Н), 2,53 (ай, У - 13,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,28 (9,9. - 16,1 Гц, 1Н), 2,09 (й, У - 11,2 Гу, 1Н), 2,08 - 1,95 (т, 1Н), 1,70 (адасй, у - 29,9, 25,9, 14,4, 6,4 Гу, 5Н), 1,36 (5, ЗН), 1,26 (9,9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,18 (а, 9) - 7,1 Гу, ЗН), 1,02 (даа, У - 14,7, 11,6, 4,0 Гц, 2Н), 0,86 (5, ЗН).
Приклад 70. Синтез 2-(бан,бЬ5,75,8а5,8055108,11аВ,12ав5,12655)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5- діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іллацетамідо)пропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,ва-
диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 9ІЙИ1,З|діоксол-8р-іл)-2-оксоетил-2-(диметиламіно)ацетат-2,2,2-трифторацетату о 8 о о о ко о он ю под з ро о о: о
А
Стадія 1. Синтез 2-(баН,6Ь05,75,8а5,80657108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)пропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл) -7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетил-2-(диметиламіно)ацетат-2,2,2-трифторацетату сотня окон кі? ВІ я
Я Мем сОн У г С
А НАТІИ, 2,б-лут., ОМЕ осли ще он
ААУ вен ЕВ ж: вен р ом а: от К зо м св, ве
До розчину трет-бутил-((25)-1-((25)-1-((3-(4-(бав,75,ва5,8065108,11аВ,12а5,1265)-7-гідрокси-8Б- (2-гідроксиацетил)-ба,ва-диметил-4-оксо-2,4, ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,126-додекагідро-1 Н- нафто|217:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)- 1- оксопропан-2-ілукарбамату (одержаного у такий же спосіб, як у прикладі 10, стадія 1) (78 мг, 0,096 ммоль), 2-(диметиламіно)оцтової кислоти (10,9 мг, 0,106 ммоль) і 2,6-диметилпіридину (0,022 мл, 0,192 ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (2,0 мл) додавали НАТИ (43,8 мг, 0,115 ммоль) і одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 45 хвилин. Неочищений продукт очищували за допомогою С18 НРІ С з елююванням за допомогою градієнта розчинника 5-9595 МеСМ у 0,1 М водному розчині ТЕА. Фракції, що містять чистий продукт, концентрували за допомогою ліофілізації з одержанням указаної у заголовку сполуки (82 мг, вихід 8995). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7)
Ві-0,80 хв., М5 маса/заряд - 898,2 (М.ААНЯУ..
Стадія 2. Синтез 2-(бан,6Ь5,75,8а5,8065108,1т1айВ 12ав5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5-діоксо- 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іля'ацетамідо)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба, ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 9ІЙИ1,З|діоксол-8р-іл)-2-оксоетил-2-(диметиламіно)ацетат-2,2,2-трифторацетату о о «(А 8
СТ 50 о «о с он 1) ТЕАОСМ оо о З) су й он 2 н ню СОЛО я, о: Е о о о 0 9-7 о о со ві іРООМЕЇ, ОМЕ щі ЕЕ
Розчин 2-(бан,75,ва5,80655108,11а8В,12ав5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетил-2-(диметиламіно)ацетату (82 мг, 0,074 ммоль) у ОСМ (4 мл) і ТЕА (1 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 20 хвилин і потім концентрували іп масио. До розчину даної сполуки у безводному М,М-диметилформаміді (1 мл) додавали основу Хуніга (0,20 мл, 1,15 ммоль) і 2,5- діоксопіролідин-1-іл-2-(2,5-діоксо-2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)уацетат (27,8 мг, 0,11 ммоль). Одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 15 хвилин і додавали ТЕА (0,106 мл, 1,376 ммоль). Неочищений продукт очищували за допомогою С18 НРІС з елююванням за допомогою градієнта розчинника 5-9595 МесмМ у 0,1 М водному розчині ТЕА. Фракції, що містять чистий продукт, концентрували за допомогою ліофілізації з одержанням указаної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (46 мг, 0,0439 ммоль, вихід 5995). | СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) основний ізомер ацеталю НВ-0,82 хв., МО маса/заряд - 934 МАН; мінорний ізомер ацеталю Ні- -0,81 хв., М5 маса/заряд - 934 МАН. "Н ЯМР (501 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,12 (в, 2Н), 9,75 (5, 1Н), 8,40 (0, у - 7,3 Гц, 1Н), 8,11 (9,9 - 7,1 Гц, 1Н), 7,45 - 7,42 (т, 1Н), 7,38 (аа, У - 8,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,31 (а,9У -101 Гц, 1Н), 7,22(а,9у-8,2 Гц, 2Н), 7,17 (1, У) - 7,8 Гц, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 6,89 (а, у) - 7,7 Гу, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 6,15 (аа,
У 10,1, 1,9 Гц, 1Н), 5,93 - 5,90 (т, 1Н), 5,52 (5, 1Н), 5,30 (0,9 - 17,7 Гц, 1Н), 5,00 (а, У - 17,7 Гц, 1Н), 4,86 (1, 9 - 5,0 Гц, 2Н), 4,36 - 4,25 (т, 4Н), 4,12 - 4,02 (т, 2Н), 3,87 (5, 1Н), 2,82 (5, ЗН), 2,56 - 2,51 (т, 1Н), 2,50 (5, ОН), 2,50 (90, 9) - 1,8 Гу, ОН), 2,33 - 2,26 (т, 2Н), 2,15 - 2,06 (т, 2Н), 2,04 - 1,97 (т, 2Н),
1,84 - 1,80 (т, 1Н), 1,77 - 1,60 (т, 4Н), 1,37 (5, ЗН), 1,26 (9, У - 7,1 Гц, ЗН), 1,19 (а, У - 71 Гц, ЗН), 1,10 - 0,98 (т, ЗН), 0,89 (5, ЗН).
Приклад 71.
Синтез 4-(2-(бан,бьз5,75,8ав5,865108,11ан,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5-діоксо-2,5- дигідро-1Н-пірол-1-іллуацетамідо)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4- оксо-2,4,ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1Н-нафто(|2",174,5|інденої/1,2-41И1,3|діоксол-8р-іл)- 2-оксоетокси)-4-оксобутанової кислоти дн 8 о о о ТО ую о о - ооо
Стадія 1. Синтез 2-(баН,6Ь05,75,8а5,80657108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетил-трет-бутилсукцинату птн
Е ТЯ НОСА НЖО»Ви я !
СТ м НАТИ,2,6-дут. 7 МЕутен
ГО Г-тон пен шете б ТО ро во -б о тес св
ДХ МА А р КА Х Восні" вк их т о
Веснм ОМ Он 07 -о, 0 - У А
Указану у заголовку сполуку одержували із застосуванням способу, описаного для прикладу 70, із заміною 4-(трет-бутокси)-4-оксобутанової кислоти 2-(диметиламіно)оцтовою кислотою. І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ве-1,03 хв.; М5 маса/заряд - 968 |М-АНУ.
Стадія 2. Синтез 4-(2-(бан,бЬ5,75,8а5,8055,108,11айН,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5- діоксо-2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-іллацетамідо)пропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 91, З)діоксол-8р-іл)-2-оксоетокси)-4-оксобутанової кислоти о о) щА че о сон 1уТЕАЛСМ о о о ев 0 о бе рр о: о у о Но он о Й іРМЕї, ОМЕ о
Указану у заголовку сполуку одержували із застосуванням способу, описаного на стадії 2, приклад 69. Її виділяли у вигляді безбарвної твердої речовини (49 мг, 4395). І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Ві-0,88 хв.; М5 маса/заряд - 948,9 |М-АНУ. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 12,23 (5, 1Н), 9,74 (5, 1Н), 8,37 (9, у - 7,3 Гц, 1Н), 8,09 (9, У - 7,2 Гц, 1Н), 7,42 - 7,33 (т, ЗН), 7,31 - 7,25 (т, 1Н), 7,17 (да, 9 - 20,7, 7,9 Гц,
ЗН), 6,90 - 6,84 (т, 1Н), 6,15 - 6,09 (т, 1Н), 5,90 - 5,687 (т, 1Н), 5,48 (5, 1Н), 5,07 (9,9 - 17,7 Гц, 1Н), 4,86 - 4,79 (т, 2Н), 4,37 - 4,23 (т, ЗН), 4,12 - 3,98 (т, 2Н), 3,85 (в, 2Н), 2,65 - 2,58 (т, 2Н), 2,52 - 2,47 (т, 2Н), 2,32 - 2,24 (т, 2Н), 2,09 (а, 9 - 10,8 Гц, 2Н), 2,02 - 1,94 (т, 2Н), 1,85 - 1,56 (т, 6Н), 1,36 (5,
ЗН), 1,24 (а,94-71 Гц, ЗН), 1,17 (9, 9) - 7,1 Гу, ЗН), 1,10 - 0,95 (т, ЗН), 0,85 (5, ЗН).
Приклад 72.
Синтез 2-(бан,бьв5,75,8ав5,86510811ан,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5-діоксо-2,5- дигідро-1Н-пірол-1-іллуацетамідо)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4- оксо-2,4,ба,6р,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1Н-нафто(|2",174,5|інденої/1,2-41И1,3|діоксол-8р-іл)- 2-оксоетилгідросульфату дн то о о о Н о с о си о5Озн о о -
Стадія 1. Синтез 2-(баН,6Ь05,75,8а5,80657108,11аВ,12а5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-(5)-2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба,да-диметил-4-оксо- 2,4,ба,6Б,7,8,8а,86,11а,12,12а,12б-додекагідро-1Н-нафтої|2,174,5|індено|1,2-4111,3|діоксол-8рБ-іл)-2- оксоетилгідросульфату яння Я: А а З з Як ей р а їз Ге о деко вето ша "в в у ш дев ми т Ясон
До розчину трет-бутил-((5)-1-(((5)-1-((3-(4-(бан,бьЬз5,75,в8ав5,805108,11ан,12ав5,1265)-7-гідрокси- 8р-(2-гідроксиацетил)-ба,да-диметил-4-оксо-2,4,ба,бЬ,7,8,8а,86,11а,12,12а,12р-додекагідро-1 Н- нафто|217:4,5|індено|(1,2-4111,3)діоксол-10-іл)бензил)феніл)аміно)-1-оксопропан-2-іл)аміно)- 1- оксопропан-2-ілукарбамату, одержаного таким же способом, як у прикладі 10, стадія 1, (53 мг, 0,065 ммоль) у МесмМ (2 мл) додавали комплекс триоксиду піридину і сірки (42 мг, 0,26 ммоль). Суміш потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Неочищений продукт очищували за допомогою С18 НРІС з елююванням за допомогою градієнта розчинника 5-9595 МесСМ у 01 М водному розчині ТЕА. Фракції, що містять чистий продукт, концентрували за допомогою ліофілізації з одержанням указаної у заголовку сполуки. І! СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7) Н-0,83 хв.; М5 маса/заряд - 892,0 (М.-НУ.
Стадія 2. Синтез 2-(бан,6Ь5,75,8а5,8065108,1т1айВ 12ав5,1265)-10-(4-(3-((5)-2-((5)-2-(2-(2,5-діоксо- 2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іля'ацетамідо)упропанамідо)пропанамідо)бензил)феніл)-7-гідрокси-ба, ва- диметил-4-оксо-2,4,ба,б6Ь,7,8,8а,86,11а,12,12а,12Б-додекагідро-1Н-нафтої|2",1":4,5|інденої|1,2- 9ІИ1,З|діоксол-8р-іл)-2-оксоетилгідросульфату о о "зга о
Я Он 1утеАСМ "КО що о С С було гою о о ко туго вен чив А С о сок пл АДЛЮО о 0-7 ов, о о о На ЕН о, вон ЕРОМЕЄ ОМЕ дон
Указану у заголовку сполуку одержували із застосуванням способу, описаного на стадії 2, приклад 69. Її виділяли у вигляді безбарвної твердої речовини (27 мг, вихід 2895). І СМ5 (Спосіб г, Таблиця 7)
Ве-0,77 хв.; М5 маса/заряд - 928,9 |МАН'У|. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,75 (в, 1Н), 8,37 (а, У - 7,3
Гу, 1Н), 8,10 (9,9 7,2 Гу, 1Н), 7,44 (а, - 8,3 Гц, 1Н), 7,40 - 7,32 (т, 2Н), 7,33 - 7,29 (т, 1Н), 7,27 (0, 9 - 10,1 Гу, 1Н), 7,23 - 7,12 (т, ЗН), 7,04 (5, 1Н), 6,93 - 6,83 (т, 2Н), 6,12 (да, У - 10,1, 1,9 Гу, 1Н), 5,91 - 5,86 (т, 1Н), 5,42 (5, 1Н), 4,687 (04,9 5,1 Гц, 1Н), 4,84 (5, 1Н), 4,74 (0, 9 - 18,3 Гц, 1Н), 4,45 (9,9 - 18,3
Гу, 1Н), 4,36 - 4,24 (т, ЗН), 4,11 - 3,99 (т, 2Н), 3,86 (5, 2Н), 2,58 - 2,48 (т, 1Н), 2,32 - 2,22 (т, 1Н), 2,08 (а, 9) - 11,1 Гу, 1Н), 1,98 (5, 1Н), 1,77 (5, 2Н), 1,75 - 1,56 (т, 4Н), 1,36 (5, ЗН), 1,24 (4,94 - 71 Гу,
ЗН), 1,17 (9,9 - 7,0 Гц, ЗН), 1,10 - 0,95 (т, 2Н), 0,83 (5, ЗН).
Приклад 73. Протоколи кон'югації
Загальний протокол кон'югації цистеїну
Приблизно 10 мг/мл розчину необхідного антитіла одержували у РВ5-буфері, рН 7,4, а також 10
ММ ТСЕР розчині в РВ5 (Ріегсе Вопа-ВгеакКег", Мо за кат. 77720). Антитіла (пІдДСІ до НТМЕ (02Е7) або тідсбга до тТМЕ (8С11; МеНає Ві єї а. 9) Стойп5 Соїйів 10 (1): 69-76 (2016)) потім частково відновлювали шляхом додавання приблизно двох молярних екв. 10 мМ ТСЕР, швидко змішували та інкубували протягом 60 хв. за 37 "Сб. Потім додавали ЮОМ5О до частково відновлених антитіл у достатній кількості до 1595 загального ОМ5О. Для здійснення кон'югацій потім додавали 8 молярних екв. 10 мМ розчину 0-Ї -малеіїміду (де 5М являє собою радикал на основі глюкокортикостероїду, і Ї. являє собою лінкер) та інкубували протягом 30 хв. за кімнатної температури. Надлишкову кількість комбінації ії ОМ5О потім видаляли із застосуванням знесолюючих колонок МАР-5 (СЕ Неайнсаге, Мо за кат. 17-0853-02), попередньо врівноважених РВ5-буфером, рН 7,4. Знесолені зразки потім аналізували за допомогою ексклюзійної хроматографії (ЕС), хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС) і мас-спектрометрії зі зменшенням заряду після іонізуючого електророзпилення.
Гідроліз тіосукциніміду о о о о А
А о: о он
Гідроліз тіосукцинімідного кільця АОС згідно з даним винаходом здійснювали за допомогою інкубування АОС за підвищеного значення рН. Коротко кажучи, одержували 0,7 М розчин аргініну, рН 9,0, і його додавали до кожного АОС у РВ5 буфері з доведенням загальної концентрації аргініну до 50
ММ (рН - 8,9). Матеріал потім інкубували за 252 протягом 72 годин. Гідроліз сукцинімідного кільця потім підтверджували за допомогою мас-спектрометрії зі зменшенням заряду після іонізуючого електророзпилення, після проведення якої гідроліз припиняли за допомогою додавання розчину 0,1 М оцтової кислоти до 12,5 мМ загального вмісту оцтової кислоти (рН -- 7,1).
Загальний протокол кон'югації з лізином
Спочатку одержували приблизно 10 мг/мл розчин необхідного антитіла в РВ5 буфері, рН 7,4. Вісім молярних екв. 0-І-М-гідроксисукциніміду (де 5М являє собою радикал глюкокортикостероїду, а ї являє собою лінкер) потім додавали до антитіла та інкубували за 23 "С не більш ніж 24 годин у присутності 1595 ЮОМ50О. Потім кон'юговані зразки знесолювали для видалення надлишку комбінації та
РОМ5О з використанням знесолювальних колонок МАР-5 ((3Е НеайНсаге, Мо за кат. 17-0853-02), врівноважених РВ5 буфером, рН 7,4. Знесолені зразки потім аналізували за допомогою ексклюзійної хроматографії (ЗЕС), хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС) і мас-спектрометрії зі зменшенням заряду після іонізуючого електророзпилення.
Аналітичні процедури для АОС
Хроматографія гідрофобної взаємодії. АОС профілювали за допомогою хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС) для визначення ступеня кон'югації та для визначення приблизних співвідношень лікарського засобу та лікарського засобу на основі антитіла (САМ). Коротко кажучи, 100 мкг АОС завантажували в систему ОМітаїеє 3000 Юиаї! І С (Тнегто 5сіепійіс), оснащену 4,6 Х 35 мм колонкою бутил-МРА (Тозоп Віозсіепсе, Мо за кат. 14947). АОС завантажували в колонку, врівноважену в 10095 буфері А, та елюювали з використанням лінійного градієнта від 10095 буфера А до 10095 буфера В за 12 хвилин за 0,8 мл/хв., при цьому буфер А являв собою 25 мМ фосфату натрію, 1,5 М сульфату амонію, рН 7,25, а буфер В являв собою 25 мМ фосфату натрію, 2095 ізопропанолу, рН 7,25. ВАВ визначали за допомогою множення суми відносної площі кожного піку на завантаження відповідного їм лікарського засобу та ділення зваженої суми на 100.
Ексклюзійна хроматографія. Розподіли розмірів АОС профілювали за допомогою ексклюзійної хроматографії (ЗЕС) з використанням системи ОПітаїе 3000 иа! І С (Тнегто 5сієпійіс), оснащеної 7,8
Х 300 мм колонкою Т5К-де! ЗО0005МУх. (Тозоп Віозсієпсе, Мо за кат. 08541). 20 мкг кожного з АОС завантажували в колонку та елюювали за 17 хв. з використанням ізократичного градієнта за 1 мл/хв. 100 мм сульфату натрію, 100 мМ фосфату натрію, рН 6,8, за 0,8 мл/хв.
Приклад 74. Одержання адалімумабу, кон'югованого з глюкокортикостероїдом з одержанням АОС
Одержували АОС адалімумаб МР-аїа-аіа стероїд, що має середнє РАК 3,5, шляхом двостадійного хімічного процесу: дисульфідне відновлення адалімумабу з наступним алкілуванням (кон'югацією) з малеїіїмідопропіл-аланін-аланін-стероїдною спол. Мо 88. н і
МИ орви і ОХ ик и .
С о Спо. Ме 88 о
На першій стадії обмежене число міжланцюгових дисульфідних зв'язків адалімумабу відновлювалося за допомогою трис(2-карбоксиетил)уфосфіну (ТСЕР") (г 1,8 еквів.). Частково відновлений адалімумаб потім кон'югували зі спол. Мо 88 (2 5 еквів.) у ОМ5О.
На фігурі 5, яка демонструє хроматографічну роздільну здатність одержаного в результаті препарату АОС, при цьому АОС являє собою гетерогенну суміш, що містить антитіла, які мають нуль приєднаних молекул лінкера лікарського засобу (пік "ЕО"), дві приєднані молекули лінкера лікарського засобу (пік "Е2"), чотири приєднані молекули лінкера лікарського засобу (пік "Е4"), шість приєднаних молекул лінкера лікарського засобу (пік "Еб") та вісім приєднаних молекул лінкера лікарського засобу (пік "Е8в"), залежно від числа відновлених міжланцюгових дисульфідних зв'язків. Способи хроматографічного розділення та виділення гомогенних піків Е2 та Е4 описуються в Натрбіей еї аї.,
Сіїп Сапсег Нез 2004:10:7063-7070. Умови НІС, використовувані на фігурі 5, були наступними.
Колонка являла собою ТОБОН Т5Кдє! бутил-МРЕ, 4,6 мм х 3,5 см, 2,5 мікрона, а температура колонки становила 30 "С. Довжина хвилі становила 280 нм, час хроматографування становив 22 хвилини, об'єм введення становив 40 мкл, швидкість потоку становила 0,5 мл/хвилина. Рухома фаза
А: 25 мМ Маг»НРО»Х, рН 7,0, та 1,5 М (МНа)250»5, рухома фаза В: 25 мМ Ма»НРО», рН 7,0/РА -75/25.
Профіль градієнта о11г9011111111111111111ло1 ви 111711111901111111171111111111111ло о 2а11111111111190111111117111111111111ло1
Способи хроматографічного розділення та виділення гомогенних піків Е2 та Е4 описуються в
Натріеїй еї а!., Сіїп Сапсег Рез 2004:10:7063-7070. Коротко кажучи, після гідролізу та доведення до рн
«7,4 суміш із широким розподілом обробляли З М сульфатом амонію/50 мМ фосфатним буфером для доведення загальної концентрації розчину сульфату амонію до приблизно 0,8 М. Готували попередньо упаковану колонку для хроматографії гідрофобної взаємодії (НІС) (смола бутилсефарози
НР) шляхом дезінфекції 0,5 н. розчином Маон (4 СУ), ополіскування водою для ін'єкції (М/РІ, 0,5 СМ) та врівноваження 0,8 М сульфатом амонію/25 мМ фосфатним буфером (4 СМ). Розчин із широким розподілом/забуферений сульфатом амонію розчин завантажували в колонку НІС (приблизне завантаження, 30 мг білка на мл смоли) з наступним промиванням 0,8 М сульфатом амонію/25 мМ фосфатним буфером (2,5 СМ). Елюювання продукту було наступним: 0,72 М сульфат амонію/25 мМ фосфатний буфер (3 СМ), некон'юговане тАб; 0,56 М сульфат амонію/25 мМ фосфатний буфер (4,5
СУ), БбАН2 АОС; 0,32 М сульфат амонію/25 мМ фосфатний буфер (6,5 СМ), ПАК4 АОС. Потім фракції продукту ЮОАК2 і ЮАК4 окремо концентрували до приблизно 30 мг/мл шляхом ультрафільтрації (МіПіроге ОГгасеї, порогове значення 30 кДа) з наступною діафільтрацією в МУ/РІ (8 СМ).
Сукцинімід очищеного кон'югату Е4 гідролізували із забезпеченням стабілізованого приєднання шляхом доведення рН розчину продукту до 2 9 з використанням аргінінового буфера. Розчин утримували за температури навколишнього середовища протягом г 2 днів, протягом яких визначений аналізом І С-М5 гідроліз був завершений на »9095. Див. фігуру 6 для частини хроматограми І С-М5.
Умови 5ЕС, використовувані на фігурі 6, були наступними.
Колонка являла собою ТО5ОН Т5К-де!ї С30005МУхі, 5 мікронів, 250 А, 7,8 х 300 мм, колонка мала температуру навколишнього середовища, довжина хвилі становила 214 нм, час хроматографування становив 55 хвилин, об'єм введення становив 10 мкл, швидкість потоку становила 0,25 мл/хвилина, температура автоматичного пробовідбірника становила 4 "С. Рухома фаза: 100 мМ МагНРО» та 100
ММ Мао», рН 6,8/РА - 90/10.
Необроблені (фігура 7) і деконволютовані (фігура 8) дані М5 для адалімумабу, кон'югованого з
МР-аїа-аіа-стероїдною спол. Мо 88. Чорний квадрат і коло являють собою АОС із сукцинімідом, гідролізований і негідролізований, відповідно. Відносний вміст гідролізованого та негідролізованого
АрС використовують для визначення гідролізного перетворення.
Гідроліз
Гідроліз сукцинімідного кільця після кон'югації проводили з боратним буфером зарн 8,0, рН 8,51 рН 9,0 та аргініновим буфером за рН 8,0 та рН 9,0 для дослідження швидкості гідролізу кільця.
Результати показані в таблиці 9 нижче.
Гідроліз сукцинімідного кільця
Таблиця 9
Гідроліз сукцинімідного кільця
Ме 8,0) | (8,5) | (9,0) 1(8,0)1(9,0)1 (8,0) | (8,5) | (9,0) 1(8,0)1 (9,0) (8,0) | (8,5) | (9,0) | (8,0) | (9,0 122 | - | - | -1-71-1- 1-1 -1-1-1-1-1-1-1 124 | - | - | -1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1 128 |28,6| 35,6 | 48,4 |20,7|56,91 40,8 | 53,6 | 69,9 30,1 |82,5| 54,9 | 71,5 | 88,9 42,6 | 100
Приклад 75. Активність низькомолекулярних стероїдів іп міо
Аналіз зв'язування глюкокортикоїдного рецептора
Малі молекули тестували щодо зв'язування глюкокортикоїдного рецептора (СЕ) з використанням набору для аналізу глюкокортикоїдного рецептора Роїіагзстееп'М, Ней (ТпептоРізпег А 15898) відповідно до протоколу виробника. Коротко кажучи, сполуки послідовно розводили за допомогою
ОРМ5О, потім переносили в буфер з аналітичного набору за розведення 1:10. Сполуки додатково розводили 1:5 буфером з аналітичного набору та 10 мкл переносили в 384-лунковий низькооб'ємний планшет із чорними стінками (Согпіпд 4514). 5 мкл вихідного розчину 4Х Ріпоптопе 25 Вед і 5 мкл повнорозмірного вихідного розчину 4х СЕ додавали в кожну лунку, яка містить тестовану сполуку, та планшети інкубували захищеними від світла за кімнатної температури протягом 4 годин. Вимірювали флуоресцентну поляризацію (тР) для кожного планшета з використанням планшет-ридера Епмівіоп
Миїйаье! (РегКіпеітег, Мо 2104-0010) та дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС50О. Результати показані в таблиці 10 нижче.
Клітинний аналіз мінералокортикоїдного рецептора
Малі молекули тестували щодо агоністичної активності щодо мінералокортикоїдних рецепторів (МЕ) з використанням клітинної лінії РаїййНипіє? МНАРАО СНО-КІ МА (ОівсомеНх, Ме за кат. 93- 045102) відповідно до протоколу виробника. Коротко кажучи, 20000 клітин/лунка в культуральному середовищі висівали в 9б-лунковий планшет із половинним об'ємом лунок (Совіаг, Мо за кат. 3885) протягом ночі за 37 "С. Середовище видаляли та заміняли послідовно розведеними малими молекулами в аналітичному середовищі (30 мкл; кінцевий 0,395 ОМ50). Планшети інкубували протягом ночі за 37 "С. Середовище видаляли, заміняли реагентом для виявлення (ОізсомеНх, Мо за кат. 93-0001; 12 мкл/лунка) та інкубували за кімнатної температури (БТ) протягом 60 хвилин.
Вимірювали люмінесценцію для кожного планшета з використанням планшет-ридера Епмівіоп
Миїйаье! (РегКіпеітег, Мо 2104-0010) та дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС50О. Результати показані в таблиці 10 нижче.
Аналіз зв'язування прогестеронового рецептора
Малі молекули тестували щодо зв'язування прогестеронового рецептора (РА) з використанням модифікації аналізу І апіпазстееп? ТА-ЕВЕТ Ргодезівегопе Несеріог Соасіїмайг Авзау (Тпептоїї5пег, Ме за кат. А15903), при цьому мічений флуоресцеїном коактиваторний пептид заміняли Ріпогтопе А -Ней (Тпептоїїзпег, Мо за кат. РУ4294) для поліпшення сигналу під час аналізу. Коротко кажучи, сполуки послідовно розводили за допомогою ЮМ5О, потім переносили в аналітичний буфер (Пептоїїівпег, Мо за кат. РУ4301 ї- 5 мМ ОТ) за розведення 1:10. 10 мкл сполуки переносили в 96-лунковий чорний планшет із половинною площею лунок (Согпіпу, Мо за кат. 3694) у двох повторностях. Додавали 5 мкл білка РВ-І ВО (4 нМ вихідний розчин в аналітичному буфері; Тнептоїївпег, Мо за кат. Р2899) в кожну лунку. Крім того, в кожну лунку також додавали 5 мкл одержаної суміші Ріпоптопе А -Неа (12 НМ) і міченого тербієм моноклонального антитіла (тАБ) до 5 (20 нМ; ТНептоїїзНег, Мо за кат.РУЗ3550) в аналітичному буфері. Планшети інкубували за кімнатної температури (ВТ) протягом 2 годин, а потім вимірювали коефіцієнт емісії ТА8-РЕНЕТ з використанням планшет-ридера ЕпМізіоп Мийаре! (Режкіпеї!тег, Мо 2104-0010). Дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС5О. Результати показані в таблиці 10 нижче.
Аналіз зв'язування андрогенного рецептора
Малі молекули тестували щодо зв'язування андрогенного рецептора (АК) з використанням модифікації аналізу І апіпнабсгеепФ ТА-ЕВЕТ Апагодеп Несеріог Соасіїмаюг Авзау (ТпептоїїзНег, Мо за кат. А15878), при цьому мічений флуоресцеїном коактиваторний пептид заміняли Ріпогтопе АЇ-Ней (Тпептоїїзпег, Мо за кат. РУ4294) для поліпшення сигналу під час аналізу. Коротко кажучи, сполуки послідовно розводили за допомогою ЮМ5О, потім переносили в аналітичний буфер (Пептоїїівпег, Мо за кат. РУ4295 ї- 5 мМ ОТ) за розведення 1:10. 10 мкл сполуки переносили в 96-лунковий чорний планшет із половинною площею лунок (Согпіпу, Мо за кат. 3694) у двох повторностях. Додавали 5 мкл білка АВ-І ВО (5 нМ вихідний розчин в аналітичному буфері; ТНептоїї5Нег, Мо за кат. 3009) у кожну лунку. Крім того, в кожну лунку також додавали 5 мкл одержаного вихідного розчину Ріпогтопе А! -Ней (20 нМ) і міченого тербієм моноклонального антитіла (тАБ) до 51 (30 нМ; ТНептоїї5Нег, Мо за кат.
РМ3550) в аналітичному буфері. Планшети інкубували за кімнатної температури (КТ) протягом 6 годин, потім вимірювали коефіцієнт емісії ТК-РЕКЕТ з використанням планшет-ридера Епмізіоп
Миййаре! (РегКіпейтег, Ме 2104-0010). Дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС50О. Результати показані в таблиці 10 нижче.
Аналіз за репортером СВЕ
Вихідні клітини К562 СКЕ (рої 4,36Пис2Р/ММТМ/Нуагої), описані в прикладі 78, висівали в 96- лункові білі планшети для обробки культури тканин (Совіаг: 3917) за 50000 клітин на лунку в 50 мкл аналітичного середовища (КРМІ, 1956 СеЕВ5, 195 І-глутамін, 195 Ма опіруват і 195 МЕАА).
Низькомолекулярні сполуки агоніста ЗК послідовно розводили за вихідної концентрації 100 мкМ і послідовно розводили в 4 рази за допомогою 10095 0ОМ5О. Низькомолекулярні сполуки далі розводили аналітичним середовищем шляхом перенесення 2 мкл послідовно розведених сполук у 248 мкл аналітичного середовища в планшет для вторинного розведення (розведення 1:125). Потім клітини обробляли за допомогою 25 мкл розведеної 1:125 сполуки агоніста ОК для кінцевої вихідної концентрації 266,7 нМ (1:3) або середовищем окремо та інкубували протягом 24 годин за 37 "С, 595
Со». Після 24-годинної інкубації клітини обробляли за допомогою 75 мкл Юиа!І-Сіо І исітегазе Авззау
Зузієт (Рготеда-Е2920) протягом 10 хвилин та аналізували щодо люмінесценції з використанням
ТорСошцпі або МісгоВеїа?2? (РегкіпЕІтег).
Аналіз зв'язування естрогенного рецептора
Малі молекули тестували щодо зв'язування естрогенного рецептора (ЕР) альфа з використанням модифікації аналізу І апіпабстеепФ ТВ-ЕВЕТ Езігодеп Несеріог АІрна Соасіїмаюг Авзау (ТНептоїїзНег,
Мо за кат. АТ15885), при цьому мічений флуоресцеїном коактиваторний пептид заміняли Ріпогтопе ЕБ2
Сгееп (Тпептоїїзпег, Мо за кат. РУ60О45) для поліпшення сигналу під час аналізу. Коротко кажучи, сполуки послідовно розводили за допомогою ЮОМ5О, потім переносили в аналітичний буфер ептоїї5Нег, Мо за кат. БМ за розведення 1:10. мкл сполуки переносили в 96- (ТА тівпег, М РУ4295 4 5 мМ ОТ) р 1:10. 10 у р 96 лунковий чорний планшет із половинною площею лунок (Согпіпд, Мо за кат. 3694) у двох повторностях.
Додавали 5 мкл білка ЕВ-І ВО (5 нМ вихідний розчин в аналітичному буфері; ТнептоїївНег, Мо за кат. 4542) в кожну лунку. Крім того, в кожну лунку також додавали 5 мкл одержаного вихідного розчину
Еіноптопе Е52 Стеєп (12 нМ) та міченого тербієм моноклонального антитіла (тАБ) до СТ (8 нМ;
Тпептоїїзпег, Мо за кат. РМ3550) в аналітичному буфері. Планшети інкубували за кімнатної температури (КТ) протягом 4 годин, а потім вимірювали коефіцієнт емісії ТК-ЕКЕТ з використанням планшет-ридера Епмізіоп Мийарбеї! (РегКіпеїтег, Ме 2104-0010). Дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС5О. Результати показані в таблиці 10 нижче.
Таблиця 10
Активність іп міго
ІСво ЕСво пев ІСво ІСво ІСво
Спол. Хімічна структура зв'язуванн | репортер (агоніст зв'язуванн | зв'язуванн | зв'язуванн
Ме руктур яЯсВ ) асвЕ І я РА я ЕВ я АВ (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) о н УА
Ов
Е
А о "ТЯ ном б н о
ОО он
Ге С 4 ноу 0,836 (ТЕА) У о Мн 0,0095 0,0003 0,957 0,0198 230 3,99 о - ТЕА - он о. З но, о. дян о 0,0120 0,0184 МТ МТ МТ МТ н о ї
Е о. 7 С бер г 00641 | 00396 | МТ) Мт Мт Мт (ТЕА) СЕ т Мне н о ТРА он 8 но, ї в Гощі 0515 7 (но 0,0155 0,0005 ' 0,0157 230 230
Ст) я 0,300 о ї
Е он 8 но, у о Іти г: 0,0201 |) 0151 | Мт Мт Мт Мт ля
Е з ет 7 ШИ ШИ он о. но. сО-уи 5 дя с, У 0,0156 | 0,0001 | 0,305 | 0,0105 5,13 530
Е он о 5. о т - он
Цоез-9-
Но. но. 5 12 Ге З 0,0247 | 0,0161 Мт Мт Мт Мт
Е о он в ою. по: «З із | 59 о 00157 | 0000 | 50 0 0154 | 0530 530
Ст нн МН; »
МН он о З 14 002: кн; 00255 | 0,0001 | 0119 | 00222 271 530
СЮ Н сі
Ме н о / С но ааО-
У о 0,0149 | 0,0006 | 0,141 | 0,0165 3,77 530
С) я сі
МВ он
Ге) З но, 5 16 (нн с 0,0537 | бої88 | Мт МТ МТ МТ
Сів їн
М он
З но, ! о, 17 Сер нн 0,0278 | 0,0656 | Мт МТ МТ МТ о он в но, о 18 ВЕ кн, 0,0437 | 00299 | Мт МТ МТ МТ н с
Ме он де О 19 | юю сова, " 00101 | 00152 | Мт МТ Мт Мт
ТЕА я С
Е ТЕА но МН
Де 0,0194 | 0,0002 | 0521 | 00186 0,814 530 й
МЕ но р 20 ро о - бов6 | 00003. | 164 | 00171 30 30 (ТЕА) Ще ТЕА , , 1,64 , вк » о т
Е он о. н.е а 0,149 21 де З 00094 | 00002. 9; 0,0073 530 530 «Ідею ЩІ
Е но мно рот с У 00283 | 00075 | Мт Мт Мт Мт
Ко)
Се о Н
Е но Мне 22 де. й боов2 | 00233. | Мт Мт Мт Мт (ТЕА) КІ ' '
А ТЕА я он о. 23 до су З 00108 | 0051 |. Мт Мт Мт Мт я он о. 28 дя у 00138 | 00023 | 1,06 | 00089. 3045 530 (ТЕА) : о ХО " ТРА Мне : он чн но г 5 Со
У 00216 | 00002 | 309 | 00133 3045 530 я я о он мн, но, 5 о 26 я 00256 | 0,0167 | Мт Мт Мт Мт
А я он о. но, ат, дея с а с Мн о. но, ни": 28 дякго, 00146 | бля |. Мт Мт Мт Мт о
Ан он о. но го 29 о 00132 | 00011. |. Мт Мт Мт Мт о т
Е а С он о. но, мо:
Зо ту, 0,0177 00078 | Мт Мт Мт Мт о т в чі с он о. но, 20-77. 31 ие а 0,0107 | 00003.) Мт Мт Мт Мт о ї Ф
Ї
7 он о. но, мо,
Ся за ТИЙ в 00074 | 00001 | 356 | 0013 | Зб-ю | 0530 о т Ф
Е
" Мне он о. но, о. з в 00169 | 0озо6 | Мт) Мт Мт Мт о т Ф : 7 в он о. но уче с ще в 00122 | 00034 | Мт) Мт Мт Мт о т Ф : ? Мне
МН
М ФІ но ї осі о 00034 | 00214 | Мт) Мт Мт Мт
СА до н 35 | н.е 00067 | 00178 || ов | зо зо (ТЕА) их щщ , ' оо 9. ж » ; і з о. пкю! АБУ ме | оооза | боро | Я | 0052 | 530 530
С н ТРА 7
М:
Мн; о Мао ЩО 37 | є сце 00131) бизго | сов 109 530 530
СХ ду н
Ге! Ме М. 38 | сю оре 00128 | бовбия | 19 530 9,28
Хо о МН н о. «ук 39 ДЯ А 00156 | 00322 | 0422 037 | Збяю | 530 во,
но 40 ДІВ Щі 001441. | 0,0007 "50 0,106 530 530 ді
Е о он ді но 5 їн 00028 | 0,0014 | Зб 0,076 30 530
Ос о 42 но я 00124 | 0,0004 | 101 0,0873 9,75 530
ЖЖ
- ; 45 ноу її "пе ЗО (ТЕ) Ге а 0бобв1 | 00013 | 0,08 6,48 514,42
ФО ї з 46 о, о: т МН» н - (ТЕд) ДЯ . 00267 | 00541) 30-23 Зб 530
КО т о МН но 47 дей 00065 | 00042. 3,86 | 0171 530 Мт
СХ о ї
МН» но 7 48 цю. Ко бо118 | 00871 530 0108 530 Мт
ЖЖ но Мне но 49 цю ет 00056 | 0,0183 530 277 530 Мт
ФО о о он в во а. 00080 | 00009 | 19, | 00345 | Зоя 530 005; Мн» " ? 0,751 ?
Ж но но, СИ 51 оно. (ТЕА) дя а 00042 | 0,0006 4,98 0,0136 Зб 530
А
:
но о: о Мн
Бо ДЯ Мт Мт Мт Мт Мт Мт
ХО я
Е но а, 5З Дей 7 00065 | 00009 | Мт Мт Мт Мт
ФО
Е ї - дог ет на 0,269
БА тя боре5 | 00003 | 55 | 00527 530 530
Ос " он С "с и С (Тед) ЩО ме | бої14 | боос4 709 | 00933.) 530 530 о - н ТЕА - он 8 о.
В 2 з он но, ! и
БВ 69 най 0,0078 | 00013 | 0830 | 0,0341 5,98 Мт я с о. 59 ДЯ 0,0127 | 00004 | 0179 | 0,0134 530 Мт
ЖАШе ср но, сво-и до 00121 0,0017 | «30 | 00699 530 Мт
ЩЕ: о он 8 Мнь 61 да ра 00302 | 0,0191 530 0,839 530 Мт
ЖЖ он 8 Мне о. ; в2 не сег а) 00210 | 00030 | 0475 | 0,0248 530 Мт
СХ я 7 он буо о. ;
Ай
Ся о он 5 о. но о б о 64 (Я 7 0,0116 0,0214 | ЗО 0,121 230 МТ
А я он 85
МО
65 но г з, - Мт Мт Мт Мт Мт Мт
СХ о он ду о.
Гена МТ МТ МТ МТ МТ МТ
ЛО в но но, С о Є 67 но, тА 0,00749 | 0,00313 | З0--- 0,181 30 МТ
СХ о ї
Е
Е МН» с но, 5 МТ МТ МТ МТ МТ МТ ді я он 8 но, ї 5 ОС ен 0,012 0,00244 | 30 0,0096 30 МТ
ЛИ
Е он 8 о. но, 5 Го 70 (9 0,0198 0,00932).. МТ Мт Мт Мт
СХ о -
Е ж- вказує на те, що повідомлені дані являють собою середнє значення декількох точок даних, і повідомлені дані слід розуміти як "більші за" повідомлені дані. "МТ" означає "не тестували".
Приклад 76. Стабільність імунокон'югатів до ТМЕ-альфа
Матрична стабільність
Стероїдні АОС до ТМЕсо тестували щодо їхньої сприйнятливості до передчасного вивільнення навантаження малої молекули за фізіологічних умов. У даних експериментах АОС розводили в плазмі крові (людини, мавпи, миші або щура) або в буфері у двох повторностях та інкубували протягом 6 днів за 37 "С, 595 СО». Кожний зразок блокували в момент часу 0 хвилин і в різні моменти часу протягом 6- денного періоду. Потім зразки аналізували з використанням ІС/М5/М5 та порівнювали зі стандартними кривими щодо відповідної малої молекули. Розраховували 905 максимального вивільнення навантаження малої молекули з плином часу. Результати наведені в таблиці 11 нижче.
Таблиця 11
Стабільність стероїдних АОС до ТМЕа
Матрична стабільність (95 максимального вивільнення ЗМ) яванської макаки 0,00864 8,34Е-04 0,0165 0,0327 137. Її 7777170 .171111110 10 1 0 " 0,00954 0,00471 0,00444 0,0215
139 Її 77011710 1 0 1 ющж 0 г Ф ла | 000306 | 7777077 | 000766. 77 00564 щЩ -ФРС 144 ї77771117011111711711111110111171Ї11111111011111110 145 | боб | 77777707 Ї7111171101111111111111101 147 Її 77771170777111717777171711101111171717117171711101111111111711111000565.ШЩГ 149 Її 777717171707771117177771717171710111117117171777171717171101111111111711111000648ШЩГ 150 | 000809 | 77770777 711111 00159.7777 1777777 0074 152 | бооБіз | 7777771717017171711111 71154204 177777 00392..4.Ш:Щ 153 Її 77717170 1711 401604 | 77777707771717171717171717171717111 032 154 | 000600 ЇЇ 77077777 Ї7771717117101111111111111101 155 Її 771707711117Ї17771171171011117Ї11111110111111110 156, Її 777707771171777717171171011117Ї1711117117101111111117111111ол52 157 | 00134 | 000559.7...Й | ..юЮюЮюЮЙД0 4юь45ьц ж | 0026
Ці результати показують, що стероїдні АОС до ТМЕс є стабільними в буфері та плазмі крові декількох видів і що спостерігається мінімальне вивільнення малої молекули.
Протеолітична стабільність
Сприйнятливість стероїдних АОС до вивільнення їхнього навантаження за допомогою обробки протеазою порівнювали з АОС, створеним із використанням лінкера лікарського засобу мстеММАЕ, кон'югованого з антитілом до мишачого СО-19. АОС (середнє БАК 4) інкубували або з катепсином В, або з протеїназою К і вивільнення навантаження аналізували за допомогою І С-М5 у різні моменти часу (0, 1, 4, 7 та 24 години).
Результати показані на фігурі 1 та демонструють, що стероїдні АОС є стійкими до екзогенного опосередкованого катепсином вивільнення навантаження з АБС. Це контрастує з відомим АОС з лінксером навантаження (тпсУсСММАЕ), де ММАЕ вивільнюється в значних кількостях після обробки катепсином. Ці дані вказують на те, що стероїдні АЮС є набагато менш сприйнятливими до передчасного вивільнення навантаження, яке є результатом активності катепсину в кровотоці, ніж відомі АОС. Дійсно, вивільнення стероїду спостерігається тільки з протеїназою К, серинпротеазою, яка демонструє широку специфічність розщеплення. Це вказує на те, що частина антитіла в стероїдному
АрС повинна бути значно катаболізована до розщеплення стероїдного лінкера та що вивільнення навантаження може бути обмежене середовищем, у якому може відбуватися розщеплення остова антитіла в АОС, таким як лізосома.
Розщеплення катепсином В
Одержували 0,2 мг/мл вихідний розчин катепсину В (бідта) в буфері (25 мМ Ттів, 50 мМ Масі і 595 гліцерину). Для одержання 10 мкг/мл робочого розчину катепсину В 5 мкл вихідного розчину 0,2 мг/мл катепсину В змішували з 95 мкл активаційного буфера (50 мМ ацетат натрію, рН 5, 1 мм ЕОТА та 5
ММ ОТ) та інкубували за 37 "С протягом 15 хвилин. Для розщеплення АОС 20 мкл 100 мкг/мл АОС і мкл робочого розчину катепсину В змішували зі 160 мкл буфера для розведення (50 мМ ацетат натрію, 1 мМ ЕОТА). Зразок інкубували за 37 "С зі струшуванням та видаляли 40-мкл аліквоти через 0, 1, 4, 7 та 24 години. У кожну аліквоту додавали 160 мкл блокувального розчину (0,195 мурашина кислота; 1:11 Ммеон:мМесм; 100 нМ карбутамід) і вивільнену малу молекулу виявляли за допомогою І С-
М5/М5, як описувалося раніше.
Розщеплення протеїназою К
Одержували 5 мг/мл вихідного розчину протеїнази К (бідта) в деіонізованій (0) воді. Одержували 0,25 мг/мл робочий розчин протеїнази К шляхом змішування 50 мкл 5 мг/мл протеїнази К з 950 мкл буфера для розведення (їх НВО5 і 1 мМ ЕОТА). Для розщеплення АОС 20 мкл 100 мкг/мл АОС і 40 мкл робочого розчину протеїнази К змішували зі 140 мкл буфера для розведення. Зразок інкубували за 37 "С зі струшуванням та видаляли 40-мкл аліквоти через 0, 1, 4, 7 та 24 години. У кожну аліквоту додавали 160 мкл блокувального розчину (0,195 мурашина кислота; 111 МеОНн'МесСмМ; 100 нм карбутамід) і вивільнену малу молекулу виявляли за допомогою І С-М5/М5, як описувалося раніше.
Приклад 77. Стабільність імунокон'югатів до ТМЕ-альфа іп мімо
Оцінювали сприйнятливість стероїдного АОС до втрати лінкера лікарського засобу у мишей. МР-
Аа-АІа-стероїд кон'югували з людським тАб Ідс1 (середнє САНВ 4) та інкубували за рН 9 для каталізу гідролізу, що розкриває кільце, для тіосукцинімідного кільця. Після нейтралізації стероїдний. АОС вводили ін'єсцією мишам і контролювали кінетичні показники втрати лінкера лікарського засобу протягом 7 днів за допомогою І С-М5.
У цих експериментах АОС, складений у фосфатно-сольовому буферному розчині, вводили внутрішньовенно 15 самцям мишей ОВА/1 за 5 мг/кг. Трьох мишей умертвляли через 1 годину, 24 години, 72 години, 168 годин та 240 годин після введення дози. Цільну кров з ЕОТА збирали та одержували сироватку крові для іп мімо аналізу ОАВ за допомогою мас-спектрометрії.
Попереднє розведення зразків сироватки крові
Зразки сироватки розводили в сироватці крові коня (І їе їесппоіодіеєх, 16050-122) на основі загальних концентрацій антитіл АОС, виміряних за допомогою аналізу зв'язування загального антитіла з лігандом. Розведення були основані на оцінках кінцевої концентрації в діапазоні 10-30 мкг/мл, що є придатним для верхньої межі зв'язувальної здатності магнітних мікроносіїв.
Імуноафінне та афінне очищення
У пробірку І оВіпа з білком (Еррепаогї Мопй Атегіса) додавали 350 мкл сироватки крові коня до 100 мкл кожного попередньо розведеного зразка АОС сироватки крові до загального об'єму 450 мкл, а потім додавали 4 мкг біотин-антитіло до людського Ес (2 мкл біотин-антитіло до людського Ес за 2 мг/мл розчину). Зразки інкубували протягом 2 годин (год.) за кімнатної температури зі струшуванням за 900 об./хв. на орбітальному шейкері. Для кожного зразка сироватки крові 50 мкл зависі покритих стрептавідином магнітних мікроносіїв (Рієтсє, Мо за кат. 88817) урівноважували за допомогою 0,195
Тмжеєп у РВ5 буфері (РВ5ОТ) у пробірці ГоВіпа. Фосфатно-сольовий буферний розчин із буфером
Тмжееп 20 (РВ5Т) видаляли піпеткою після відтягування магнітних мікроносіїв до стінки пробірки І оВіпа шляхом розміщення пробірки І оВіпа на магнітну підставку. Зразки сироватки крові після 2 годин інкубації з реагентом захоплення антитіла до людського антигена переносили в пробірки ГоВіпа, що містять урівноважені магнітні мікроносії, та інкубували за кімнатної температури протягом 1 години за 900 об./хв. на орбітальному шейкері. Сироватку крові видаляли після інкубації з магнітним мікроносієм та магнітний мікроносій ретельно промивали за допомогою 500 мкл РВ5Т (З рази), а потім 500 мкл 595
Меон у воді МІШО (3 рази). Зв'язані з магнітним мікроносієм АВС вивільняли шляхом інкубації магнітних мікроносіїв зі 100 мкл 0,595 мурашиної кислоти в 5095 МеОН/вода МІЇО протягом 15 хвилин.
Відновлення очищеного АОС
Вивільнений АОС відновлювали шляхом додавання 10 мкл відновлювального реактиву (10 мМ
ТСЕР, свіжоприготовленого з порошку, придбаного у ТНегто 5сієпійіс, із 10 мМ ЕОТА в 2 М, рН 7,5, буфер Ттів) у 100 мкл зразка та інкубували за 372С протягом 30 хвилин.
С/М5 аналіз
Відновлені зразки (10 мкл) вводили в систему Адієпі 6550 ОТої ІС/М5 за допомогою автоматичного пробовідбірника з контрольованою температурою (520) СТО. Елюювання зразків виконували на колонці Умаїєт5 С-4, 3,5 мкм, 300 А, 2,1 х 50 мм в.д. для НРІ С. Рухомі фази являли собою: А: 0,195 мурашина кислота у воді, та В: 0,195 мурашина кислота в МесМ; швидкість потоку становила 0,45 мл/хв.; а комірку колонки підтримували за 40 "С.
Градієнт НРІ С був наступним: 01119511 11111115 ССС 6б6111111111111111111111951111 11111115 Щ ФГ" мог 90сс1 о вв1111111111111101111111711111111111190с1
Виконували аналіз М5 високої роздільної здатності для відновленого АОС на квадрупольному часопролітному Адіепі 6550 (Адійепі Тесппоїоду, Санта-Клара, Каліфорнія, США), оснащеному джерелом іонізації електророзпиленням Юа! Адієпі деї Бігеат (Е5І), що функціонує в режимі визначення позитивних іонів. Мас-спектрометр працював у режимі розширеного динамічного діапазону (2 ГГц) із діапазоном М5 до 3200 маса/заряд. Первинне джерело ЕБбІ використовували для аналізу І! С/М5, а вторинний зонд ЕБІ використовували для введення калібрувального розчину за 922,009798 маса/заряд для досягнення калібрування Мо у режимі реального часу. Мас-спектрометр щоденно відкалібровували. Типові масові помилки аналітів порівняно з теоретичними масами становили менш ніж ж 5 частин на мільйон у щоденних операціях. Дані МО обробляли з використанням МаззНипіег Оца! Вгом/зег Виїйа 5.0.
Спектральна деконволюція МО
Спосіб максимальної ентропії в пакеті програмного забезпечення Мазв5Нипіег Віосопіїт використовували для деконволюції мас-спектрів множинних заряджених іонів для одержання нейтральних молекулярно-масових спектрів. Інтенсивність деконволютованих піків використовували для розрахунку САН.
Вираховування значень ВАВ з деконволютованого спектра М5
Значення САВК розраховували з використанням деконволютованої пікової інтенсивності Мо на основі наступних рівнянь.
Значення БАН із легкого ланцюга (С) 10 ОАВ - (2 х пікова інтенсивність І С"У(пікова інтенсивність І С я пікова інтенсивність І С")),
І С та І С" являють собою легкі ланцюги з нуль та одним лінкером лікарського засобу відповідно.
Значення ВАВ із важкого ланцюга (НС):
НО РАВ - 2 х (пікова інтенсивність НС" « 2 х пікова інтенсивність НС" «- З х пікова інтенсивність
НОМ) Дпікова інтенсивність НС ж пікова інтенсивність НО" ї- пікова інтенсивність НО" ж пікова інтенсивність НС»),
НО, НОМ, НОСА та НОСА являють собою важкі ланцюги з нуль, одним, двома та трьома лінкерами лікарського засобу відповідно.
Загальне ОАВ - І С АВ «- НО РАВ.
Результати
Результати показані на фігурі 2. Даний приклад показує, що спостерігається мінімальна втрата лінкера лікарського засобу зі стероїдного АОС за 7 днів.
Приклад 78. Створення клітинних ліній "людський та мишачий трансмембранний ТМЕ-альфа СВЕ репортер"
Для створення вихідної клітинної лінії клітини К562 висівали в б-лункову чашку (Совіаг: 3516) із 2 мл повного поживного середовища (АРМІ, 1095 ЕВ5, 195 І -глутамін, 195 Ма піруват і 195 МЕМ МЕАА) за 500000 клітин на лунку протягом 24 годин за 37"С, 595 002. Наступного дня 1,5 мкг раї! 4,36( ис2Р/ММТУ/Нуаго| (Рготеда: ЕЗ316), 1,5 мкг раІ4,75(АВІ ис/СММУ)| (Рготеда: Еб6З9А) та З мкл реагенту РІ О5 (Іпийгодеп: 10964-021) розводили в 244 мкл Орії-МЕМ (аСірсо: 31985-070) та інкубували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Вектор раї 4,36|Писг Р/ММТУ/Нудго| містить ММТМ ГТА (довгий кінцевий повтор мишачого вірусу пухлини молочної залози), який керує транскрипцією репортерного гена люциферази ІпсегР у відповідь на активацію декількох ядерних рецепторів, таких як глюкокортикоїдний рецептор і андрогенний рецептор. Вектор раї 4,75(пАВІнс/СММ| кодує репортерний ген люциферази НАІИшс (Непіїа гепітоптів) і призначений для високого рівня експресії та зменшення аномальної транксрипції. Після інкубації розведений розчин ДНК попередньо інкубували з 1:1 розчином ліпофектаміну ЇТХ (Іпийгодеп: 94756) (13,2 мкл ж 256,8 мкл Оріі-МЕМ) та інкубували за кімнатної температури протягом 25 хвилин з утворенням комплексів ДНК-ліпофектамін І ТХ. Після інкубації 500 мкл комплексів ДНК-ліпофектамін додавали безпосередньо в лунку, що містить клітини.
Клітини К562 трансфікували протягом 24 годин за 37 "С, 595 СО». Після інкубації клітини промивали за допомогою З мл РВ5 і відбирали за допомогою повного поживного середовища, що містить 125 мкг/мл гігроміцину В (Іпмігодеп: 10687-010) протягом двох тижнів. Одержували клітини "К5ба2 раї! 4,36 ис2Р/ММТУ/Нуагої| раї 4,75(АВ ис/СММІ".
Для створення клітинної лінії "мишачий трансмембранний ТМЕ-альфа СВЕ репортер" вихідні клітини К5б62 раї 4,36| ис2Р/ММТМ/Нудгої. раї 4,75(пАГис/СММ) висівали в б-лункову чашку (Созіаг: 3516) із 2 мл повного поживного середовища (АВРМІ, 1095 ЕВ5, 195 І -глутамін, 195 Ма піруват і 1956 МЕМ
МЕАА) за 500000 клітин на лунку протягом 24 годин за 37 "С, 595 СО». Наступного дня З мкг т! ТМЕа
ДНК (Огідепе: МО208048), що кодує немічений мишачий ТМЕ, та З мкл реагенту Р ОБ (Іпийгодеп: 10964-021) розводили в 244 мкл Орії-МЕМ (Сірсо: 31985-070) та інкубували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Після інкубації розведений розчин ДНК попередньо інкубували з 1:1 розчином ліпофектаміну ЇТХ (Іпуийтодеп: 94756) (13,2 мкл ж 256,8 мкл Оріі-МЕМ) та інкубували за кімнатної температури протягом 25 хвилин з утворенням комплексів ДНК-ліпофектамін І ТХ. Після інкубації 500 мкл комплексів ДНК-ліпофектамін додавали безпосередньо в лунку, що містить клітини. Вихідні клітини К562 раї 4,36 ис2Р/ММТМУ/Нуадгої ра 4,75ЩНАГис/СММІ трансфікували протягом 24 годин за 37 "С, 595 СО». Після інкубації клітини промивали за допомогою З мл РВ5 і відбирали за допомогою повного поживного середовища, що містить 125 мкг/мл гігроміцину В (Іпмігодеп: 10687-010) та 250 мкг/мл (1418 (Сібсо: 10131-027) протягом двох тижнів. Одержували клітини "К562 мишачий РІ-ТМЕа
СВЕ (раї 4,36Пис2г Р/УММТУ/Нуагої)".
Для створення клітинної лінії "людський трансмембранний ТМЕ-альфа СВЕ репортер" вихідні клітини К5б2 раї 4,36( исгР/ММТМ/Нудгої|. раї 4,75(пАГис/СММ| трансфікували плазмідною конструкцією АТМЕ адейа 1-12 С-Мус рсрмМАЗ,11(-). Ця плазміда являє собою реОМА 3.1 (Тнептоїї5Пег",
Мо за кат. М79020), що кодує стійкий до ТАСЕ трансмембранний ТМЕ (тобто 5ЕО ІО МО:1 без амінокислот 77-88). (Див. Реге С єї аї. Сеї! 63 (2): 251-8 (1990), де обговорюється стійкий до ТАСЕ трансмембранний ТМЕ.) Потім ці клітинні лінії використовували в аналізах за репортером ТМЕ-альфа, що описуються в наступних прикладах.
Приклад 79. Активність імунокон'югатів до ТМЕ-альфа в аналізах щодо трансмембранного ТМЕ- альфа з використанням репортера СВЕ
Вихідні клітини К5б2 САЕ (раї 4,36Пис2Р/ММТУ/Нуагої) та клітини К5б2 тр -ТМЕ-а або пЯТМЕ дейа 1-42 СВЕ (раї 4,36Пис2Р/ММТМ/Нудгої) висівали в 96-лункові білі планшети для обробки культури тканин (Совіаг: 3917) за 50000 клітин на лунку в 50 мкл аналітичного середовища (АРМІ, 195 С5ЕВ5,
195 І-глутамін, 195 Ма піруват і 195 МЕАА). Клітини обробляли за допомогою 25 мкл Зх послідовно розведених кон'югатів лікарського засобу з антитілом до мишачого або людського ТМЕ-а в аналітичному середовищі, стероїдній сполуці або середовищі окремо та інкубували протягом 48 годин за 37 "С, 595 СО». Після 48-годинної інкубації клітини обробляли за допомогою 75 мкл ЮпцаїЇ-Ссіо
Ї осітегазе Авзау бузієт (Рготеда-Е2920) протягом 10 хвилин та аналізували щодо люмінесценції з використанням ТорСоцпі (РекіпЕІтег). Дані аналізували з використанням побудови чотирипараметричної кривої для одержання значень ЕС50. 95 максимальної активації нормалізували до 100 мМ дексаметазону, який вважали максимальною активацією. Результати використання клітинної лінії мишачого ТМЕ-альфа показані в таблиці 12 нижче, а результати використання клітинної лінії людського ТМЕ-альфа показані в таблиці 13 нижче. У таблиці 12 нижче А стосується 8С11. У таблиці 13 нижче А стосується адалімумабу (ЗЕО ІЮ МО: 66 і 73). Відсоток (95) мономера визначали за допомогою 5ЕС, як описувалося раніше (див. аналітичні процедури для АОС).
Таблиця 12
Іп міго активність кон'югатів лікарського засобу з антитілом до мишачого ТМРа в аналізі за репортером у мишачому трансмембранному ТМЕРа СКЕ (А стосується антитіла до мишачого
ТМРа 8С11
ЕСБО К5б2
Ме с о ттМмеа | ЛТМРа ЕСео Коб ВЕ труктура п ОАЕ (6І ОВЕ о сполуки мономера ОВЕ (дь (мкг/мл) макс.) | (мкг/мл) макс) о. но Ї о о о но, т ко 134 то биту 4 14 19| 11 1,61 | 74
З ще зо со 5 914 |0,00519| 118 | 1,6 о Е п о но о СТО но в й -09 З 135 Го б Ану 17 44 | 954 | 1,27 | 106 | з63 че ю о т ще й о ую 136 2 0,108) 95 9,3 46 о о нії Ї вх «до ут 137 4 00105 114) 527 | 93 орто у 138 що ще 2 98,02 10,0297| 108 | 28,7 | 53 сте» орто у 139 що ще 4 0,0239| 92 152 | 61 ех о З Я вх оо о ох 140 5 2 | ев8 | 079.) 412.) 50 | 23 о н 4 ї 8-4-А но Ї о его ую 141 ера о 4 0,144 »БО | 43
З о но: а 1 8--А о Оу 142 23891 | 00515 »50 | 57 я п нос. 143 ю ОО В 2 | е77 |00795| 82 | »50 | 24 но, ж о ой 144 щЕЄ 4 9425 |00406| 116 | 14,7 | 74 су ч 145 -е У г 4 00393) 95 | 24,7) 36 146 но - Оу 5 що 2 985 |00399| 118 | 27,5 | 73
З но. ло в г СТО с щи 147 ей 5 є М 4 976 |00259| 113 | 7,89 ле нос но о соч і 148 но ОМ 2 197,8 |00384| 120 | 23,6 | 77 ле " нос. нг сич п 149 в. 4 918 |00314| 113 | 10,7 | 78 но. «г СОТ др 150 ему 2 0,02092| 102.) 10,99 | 84
ХУ но. 151 кю 4 | во |00098) 104 | 2,85 | 87 152 2 | 983 | 00247 344 | 70 ол я но. 2/о " о 8. о н А А 8-4-А ю г А су 153 Де Щ 4 | 938 |00185| 75) 2,77.) 94
А ий ют 154 ел 2 2,00Е-04 104 | 12 | 91 ол 155 ну 4 00171) 94) 28 | 79 «ОО 156 з "| 2 ев» | 003 | 107.) 158 | 73
ПОД чуть 2 |9 но о СТО 157 от бутку 4 | 825 00198) 115 | 363 | 83 н о нос о 7
Е о срочййр " 158 но м. А 2 894 | »50 |005| 550 | 02 ол но. 159 «у а 4 984 | »50 |0,075| »50 | 0,7 ле
; о нн: Я ї 8--А о ото вуєт 160 2 | 982 |00242) 91 | »5О | 63 161 4 | 958 |00203| 94 | 169 | 77 но Ро сом у 162 Ся 115 : 4 | ев |00072| 119 | 124 88 но. 163 р се 2. 977 | »50 »50 | 04 оКлЕе ' нос 164 но 8 се 4 | 978 | 550 |) 24 | 550 но ву ля п
Ко со и 165 2 | 963 |00179| 93,6 | »50 | 94 нії о ' ної 1 М «М ЗА ю о Сто Яр в 166 ес 2 00136 107 | 146 | 75 /-М ної З к й А ного сонну о 167 ск 4 | 944 |00108) 97 | 114 | 73 «ко ой. 168 лих год, 2. | 979 | олав | 81 | БО | 7 лю ' «ОО Ой м 169 лих гою, 4) 9225 | 00551 | 117 | 184 | 88
А но. 170 вв Сі 2 | 895 | 0463 | 184) 550 05 ог; «ле п но ! пвх " 171 но СЕ 4 97,6 0,276 | 35 »50 5
УК но. оон 172 СК що 4 | 946 | 00319 29 | 64
Же ;
Е не 173 СК в 1,3 009591 78 | »5О | 35
ФО; ,
Е но. рокли І 174 но РІ " 2 00607 | 143 | 423 | 14
Є
Е тд роллю г 175 У ь 4 | 934 |00464) 92 | 55О | 55
Я
2 н Й 8-4-А но о ру Не (в. 176 «Ма 4 | 974 |00262| 143. ла
ЖАЄ о н т 3 Й в А о во Я: (в. 177 а 4 | 956 |0,00998| 105 | 7,94 о;
Де " нож оннестну 178 «ев в 4 | вва 8О0Б-04 93 3,88 48 я 179 | «в о 2 | 977 | 00249 1177 | ва ле '
нос. нії що А но о сс 7 180 но р т 4 96,8 00118) 84 |) 275) 78 0
ФО п рову А 181 до я 4 | еБз |00593| 838) 50 | 35
Ля ного. 182 ве С 4. | 97,6 | »50 »50 4 но, о ля " нос. но о С лей і 183 но ви - 4 | 947 |00144) 87 | 12 | 49 ве; ;
АКТИ ТК вого о рве 184 де мм ь 2 | 989 |0оБ25| 75 | 46,7 | 36 оС» п «сор кро ря, 185 дя " 4 00294) 64 | 502 | 76 но. пуьньня бауют 186 ей гу 4 | 97,5 |0,0479) 143 | 550 | 31 оте ' но. в пу " 187 но од 9 4 | 91,8 |00185) 103 | »5О | 73 но, пе» ее п н о. одні " о р и 188 де - 4 94 |0,0107| 126.) 550) 43 нео
А, вола фо
Іва юю 4 0,0215| 149 | »50 | 59 ди що о М їн Ки 8 А 190 то лог й 4 0,0112| 109.) 550 но, рю
Ж но.
Ки А 191 в 0 25 3,7. | 88,6 |00692 122 | 144
КО в п
Е о о М З: А . | що Су о 41 | 744 00225 123
С ї
МН нос.
Кох н о сю 193 о с. 3,9 0149.) 124 | 64 | 04 но, си : о
М 8. А 194 а с. 39) 67,7 |0,0517) 953) 501 | 85 н о об " 77
Н оо вл у " в ву о о 195 ДЕ 35 | 922 | 023 156 | 23,6. 75 «КД ' но.
Н оси оту» " е у й 196 не О 3,5. 92,9.) 0,0331 242 | 63 пи в в. Дт о 197 ДК 3,6 | 941 |0,0626 143 | 393 ве , ет 198 т 36 | 93 | 0,0614 12,7. | 91
ЛО нос. о в. ротову» " 199 то СИ о 3,5 93 |00654| 93 | 23,3 | 73 но, (9 р 200 ся з8 | 901 |00114| 114 | 476. 92
Ге он н 9 р но 207 лурк ол иєє ЩІ
Ос оф 208 сон о А 4 99,3 |0,0154| 123 | 500 |98,7 , ЛИЙ, о в нон п 209 со о о зн 3,4| 995 0,16) 116 | 500 |70,0
УЛ АЮ це ? 7 НО рн 7 зой ее 210 |, «і нс 4 100 | 0154 | 129 | 500 | 61,7 я о. он МЕ 211 сон по он 4 99,4 | 00341 | 130 | 18,7 1917
А лип сус 212 сон ке 3,99) 992 |0,00633| 101 1,9. | 348
Кк АЛ й у й
КЕ
213 5,9 сосух он 408| 992 |0,0267| 140.) 27,6 146
А: ваш 95 о сон З Но он п р 214 . Ше А вшО 3,8) 992 | 0,362) 248 | 50,0 |971 7 чоу в ке | й р 215 о блогу он 3,81 993 |0,0166) 126 | 1,93 | 103
А. зоря 95 о сон но он п о. он у 216 сон сл он 3,74| 994 0,351 108 | 50,0 |27,9 й І, в Ля о йо С нор п . я 217 е сти с Ге 3,7 98,8 |0,0147 | 101 18,3 197,2 218 1.7 «тк оси ? 3,7 98,9 0,023 22,9 |102
Ці ! 219 сон о во он 4031 991 0,0371| 140 | 500 |912
Ав Я М є С о о (с бус но ' 220 вк сто 17 | вав |0,00329| 97,7 112
МИЛИ АЛ, у» о бе нон п бар 221 и, -ОВ 3,6 0,011 | 131 | 428 112
А
222 пи, М 3,8 014 | 102 | 434 | 86,6
Таблиця 13
Іп міго активність кон'югатів лікарського засобу з антитілом до людського ТМРа в аналізі за репортером у людському трансмембранному ТМЕРа СКЕ (А стосується антитіла до людського
ТМРа - адалімумабу (5ЕО ІО МО: 66 і 73)
ЕСьо птМЕа (ЕСьо К562| К5б2
Ме 9 птМЕа
Структура п ОАЕ) ОАЕ ОАЕ (95 яр інануов ОТ ВВИЕЯ (мкг/мл) г г 201 о но ше оо 4| 97,6 10,0179| 100 43
А ув С С сон 97 що г "і о о о о нн 202 , Кр уа о 2| 991 0,0318| 121 250 51 н н о ЕІ НН он сон
Зх о З - ОО. о н 203 |А з но їли 4| 98,2 10,0482| 118 250 35
СОН ні С о он вх; 3 А в СО и 204 | - ної я 2| 994 |0,0767| 103 | »50 | 21 сон о Сн. оф о / до 205 о еко дося он 4 00035197) 17,5 | 103 о " нею он сон 97 п п" 206 5о вс я он 2| 994 |00082) 101 | »50 | 97
АЛЛА»
Приклад 80. Активність різних імунокон'югатів до людського ТМЕ-альфа в аналізах щодо трансмембранного ТМЕ-альфа з використанням репортера СКЕ
Одержання імунокон'югатів до людського ТМЕ-альфа
Усі білки були кон'юговані зі спол. Мо 99 із використанням умов, вказаних згідно із загальним протоколом цистеїнової кон'югації в прикладі 36. Якщо вказано в таблиці 14 нижче, додавання цистеїну (підкреслено) здійснювали в послідовності антитіла до ТМЕ для забезпечення кон'югації.
Таблиця 14
Амінокислотні послідовності антитіл до людського ТМЕ-альфа, використовувані в імунокон'югатах
Ант итіл Послідовність (ЗЕО І МО) о
Інф ліксі им | ЗЕО ІЮ МО:67 аб не
Інф ліксі им | ЗЕО ІЮ МО:74 аб
ЇС
Гол іму ма | БЕО І МО:72 б не
Гол іму ма | БЕО І МО:78 б
ІС
ГРАОМАРТРУАРЕРЕЗТСВІ ВЕМУВОТАОМОССЗКОЗРИИаОНАКМЕСТКТЗОТМСОБСЕОБТУТОЇ ММ
Ета МУРЕСІ ЗСИЗАСЗБООМЕТОАСТАЕОМАВІСТСВАВРОМ/УСАЇ ЗКОЕССВІ САРІ ВКСАРИРИМАВРИТ не ЕТ5ОМУМСКРСАРИТЕЗМТТЗЗТОІСВАРНОЇСМУМАІРЕМАЗМОАМСТОТЗРТАЗМАРСОАМНІ РОРУЗТ
ЩА ВАВ5ОНТОРТРЕРЗТАРБЗТОЗЕІ І РМАРЗРРАЕЗТИарЕРКЗСОКТНТСОРРОРАРЕГ І СаРБЗМУРБІ ЕРРКРК т ОТ МІЗАТРЕУТСМУМОУЗНЕОРЕУКЕММУ МУ МЕУМНМАКТКРАЕЄОУМОЗТУВМУММІ ТМ НОСУМІ М
СКЕУКСКУЗМКАЇ РАРІЕКТІЗКАКИОРАЕРОММУТІ РРОВЕЕМТКМОМБІ ТС УКОЕМРБЗОІАМЕМ ЕМ
СОРЕММУКТТРРМІ О5
ЇООБ5РРЕУЗКІТУМОКОВУУООСМУРЗСЗУМНЕАІНМНУТОКБІБІ5РОК(ЗЕОІЮ МОУ)
ЕМОЇ МЕЗаСИЇ МОРОВОБІ ВІ ХСААЗСЕТЕООМАМНУ УВОАРОКОИЇ ЕМ У5АІТМУМ5ОНІОМАОЗМЕС
ВЕТІБВОМАКМВІ МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКУ5УІ 5ТАБЗБЗІ ОМУСОСТІ УТУЗЗ(НСВ ОО СО5ЕМ не ОГ МОЗБаАЕУККРОЗЗУКУЗСКАЗООЗЕВИаХУСІСМ УВОАРООСІ ЕМУМОСІТРЕЕСЕАОМАОКЕОС В
АВ МТІТАРЕЗТТТАУМЕЇ 501 Т500ТАМУУСАВОРМЕЄЕМ Маму УЗТНОєОБМУ ОСТ УТМ55АЗТКа РОЗМ т. ЕРІ АРОЗКЗТЗОСТААІ ОСІ МКОМЕРЕРУТУМЗМУМЗОАІ ТЗОУНТЕРАМІ О5501І У5І 55ММТМРБУББІ 120 СТОТМІСМУМНКРОМТКМОККУМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕЇ І СОРБМУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСМ
ММОМ5НЕОРЕМКЕМУ УУВОМЕМНМАКТКРВЕЕОУМОТУВМУМУМІ ТМІ НОЮМ/ МОКЕУКСКМУ5МКАЇ.
РАРІЕКТІЗКАКООРВЕРОМУТІ РРУОВОЕЇ ТКМОМ5І ТСІ УКОЕМРЗОТАМЕМ ЕЄМСОРЕММУКТТРРМУ
І О50О5ЕНІ У5КІ ТМОКЗВМ ООЯММЕЗСЗММНЕАІ НМНУТОКЗІ 5І РОК (5ЕО 10 МО:80
РІОМТО5РБУБІ БАЗМООВМТІТСВАБОСІВМУІ А МООКРОКАРКІ ППУДАБТІ ОБОУМРОВЕЗО5О5О
ІС | ТОЕТІ ТІЗБІ ОРЕОМАТУУСОВУМВАРУТЕВОСТКУЕІКВИ 50 ОС О5ОЕІМІ ТОБРОЄО5УТРКЕКУ
АВ | ТІТСВАЗООІС5ЗЕЇ НИУООКРООРРКИ ІКХАЗНОТЗОУРЗВЕЗаВО5атОеЕТІ ТІМ ЕДЕОДИТУУС т- |ІНОТОБІ РУТЕОРОТКМОІКВТУААРЗУЕБІЕРРЗОЕОІ КЗатТАБМУМСІ І ММЕМРВЕАКМОМ/КМОМА О5 122) ОМ5ОЕЗМТЕООЮ5КОБТУВІ 551ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКОЕМВОЕС (5ЕО І
МО:81
Це рто ліз 6 9ЗЕО ІЮ МО:68 пег ол не
Це рто ліз 6 ЗЕО ІЮ МО:75 пег ол
ІС
Це рто| ЕМО МЕЗаСИІ МОРОЗІ ВІ БСААЗОУМЕТОМОМММУВОАРОКИї ЕМ/МСОУМІМТУІСЕРІМАОВУКО лізу ВЕТЕБІ ОТ5КОТАМІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВОаУВЗУАМОММ ЧОСТІ УТУ55АЗТКОРОУМЕРІ АРЗ5 ма | КОТЗаСТААІ ОСІ УКОМЕРЕРУТУЗМУМ5ОАІ ТЗОУНТЕРАМІ О5501І У5І 554УТУРУБІІ СТОТМІС б. | МУМНКРОМТКМОККМЕРКЗСОКТНТСААНННННН (5ЕО ІО МО:82) не
Це рто | ВІОМТО5РУБІ БАБМООВМТІТСКАЗОММатММАМ ХООКРОКАРКА ІМЗА5ЕЇ УЗаМРУВЕЗО5Оа5О лізу, ТОЕТІ ТІВ ОРЕОЕАТУУСООУМІМРІ ТЕФОСТКМЕІКВТМААРЗУРІЕРРЗОЕОЇ КЗОТАЗУМСИ ММЕ ма | УРВЕАКМОМ/КМОМАЇ ОБОМЗОЕЗУТЕОЮО5БКОБТУВІ 55ТІ ТІ БКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РМТ б | КЗЕМВСОЕС (5ЕО І МО:83)
ІС
Ад му ЕМОЇ МЕЗаСИІ МОРОВОБІ ВІ ХСААЗСЕТЕООМАМНУ УВОАРОКОИЇ ЕМ УЗАІТМУМЗОаНІОМАО5МЕС ма ВЕТІБВОМАКМО5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАКУ5УІ 5ТА5БЗІ ОМУСОСТІ УТМ55АЗТКОРОУМЕРІ АР б 955К5Т5О0ОТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУЗМ/МЗСОАІ ТЗОУНТЕРАМІ О55СІ 51 554 ТРУБІ СТОТУ
Раб ІСМУМНКРОМТКМОККМЕРКОЗСОКТНТСААНННННН (5ЕО ІО МО:84) не
Ад му РІОМТО5РББІ БАЗМООВМТІТСВАБОСІВМУІ АМ/УООКРОКАРКІ ІУАА5ТІ ОБОМРОВЕЗО5О5О ма ТОЕТІ ТІЗ5І ОРЕОМАТУУСОВУМВАРУТЕСОСТКМЕІКВТМААРЗМЕІЕРРЗОЕОЇ КЗСТАБММУСИІ ММ б ЕМРВЕАКМОМУКМОМАЇ ОБОМЗОЕЗУТЕОЮ5КОБТУВІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУ
Раб ТК5ЕМВСЕС (5ЕО І МО:85)
ІС о! !
ОЗ ора| ЕМОЇ МЕЗССИЇ МОРаСБІ ВІ БСААЗИаЕТЕЗО УМ МУМУВОАРОаКаИГ ЕМ УЗЕІМТМаспткиРОЗУКа лізу ВЕТІЗВОМАКМТІ М ОММ5І АВРЕОТАУУМСАВЗРрІСЕМАСОСТІ УТУИЗВЗаСОССЗИСИвЗЕМОЇ МЕЗО ма | са МОРОМ5БІ ВІ ЗСААЗаєТЕ55еЕЯМОУМУУВОАРОКаї ЕМ УЗБВІЗИаЗОЗОТІ МаОБУКОаВЕТІЗАОМА б, |КПІМ'ОММ5І АРЕОТАУМУСТтІССЯВІ БНЗЗОСТІ УТУЗЗЗЗССОВСБОСОИЗЕМОЇ МЕЗСОСІ МОРОСОЇ. нані ВІЕІЗЄСААБаЕєТтТЕЗО УМ МУМУВОАРОаКаИгЕММУЗЕІМТМапткмиРОЗУКОаВЕТІЗВОМАКМТІ МІ ОММ5І. оті | АРЕОТАМУУУСАВЗРОИаЕєМАНИаОСТтТІ МТГУ55ОаЗЕОКІИІЗЕЕОІ СНННННН (5ЕО І МО:87) ло 1 Ктопаміві У еї аї. Ргоївїп Епдіпеегіпа, Оезідп 5 ЗеїІвсііоп 21 (4):247-255 (2008)
Активність імунокон'югатів до людського ТМЕ-альфа в аналізі за репортером СВЕ
Імунокон'югати антитіл до людського ТМЕ-альфа (які також називаються АОС до людського ТМЕ- альфа або стероїдні АОС до НТМЕ-альфа) тестували щодо активності вихідної клітинної лінії К5б2
СВЕ (раї 4,36Пнс2Р/ММТМ/пудугоЇ) та клітинної лінії К5б2 нНТМЕ дейа 1-12 2 СЯВЕ (ра 4 З36Пис2гР/ММТМУ/пудагої) в умовах, що описуються в прикладі 79. Результати, представлені в таблиці 15, указують на те, що всі тестовані стероїдні АОС до ПТМЕ-альфа демонструють потужну антиген-залежну активність, відмінну від їхньої активності у вихідній клітинній лінії.
Таблиця 15
Іп міго активність АОС до людського ТМЕ-альфа в аналізі за репортером у людському трансмембранному ТМРа СРЕ (концентрації АОС нормалізували для МУМ і АК)
Мсго
М о Ге! 3 5 ЩІ Ав Нн м и яй о о С Дон но
С ОО
8 о
Мо ву ЕС5О пТМга ЕС5О кБ5в2 спол Ки АД ЗЕО І п мономе а яТМЕРа | ОВЕ (95 кБ5в2 аВЕ
У Ра |СвЕ(НМ)| макс) /СВЕ (нМ))(95 макс. 67/74 99,99 7218 | 49 1. юЮюЮь.ч5ю5 ю | 33 | 144 | 1633 235 |Етанерцепт | 79 | 23 | 876 | 06 | 1055
АВТ-122 80/81 99,98 116,9 68/75 1 . Не . Не 240 |Афітіло | 86 | 1 | 700 | 91 | 98 | 26 | 84
Озоралізумаб ви малю | 87 | 11 вв 05 | ти вв |в
Зв'язування імунокон'югатів до людського ТМЕ-альфа з людським ТМЕ-альфа
Кінетичні показники зв'язування стероїдних АОС до п ТМЕ-альфа з тримером рекомбінантного розчинного ТМЕс визначали за вимірюваннями поверхневого плазмонного резонансу, виконаними на пристрої Віасоге Т200 (ЗЕ Неаййпсаге) за 252С із використанням або захоплення антитіла до людського Ес/антитіла до людського Е(аб)г2 (використовували для всіх АОС, за винятком АОС з афітілом і озоралізумабом), або підходу прямого опосередкованого МНЗ/ЕОС сполучення з аміном (використовували тільки для АОС з озоралізумабом). Приблизно 10000 КО поліклонального антитіла кози до людського Ес Їде (Тпепто Різпег Зсієпійіс Іпс., Мо за кат. 31125) або поліклонального антитіла кози до людського Е(аб')» (Часкбзоп Іттипогезеагсп Гарогаїогіез, Іпс., Ме за кат. 109-006-006) розводили до 5 мкг/мл у 10 мМ ацетату натрію (рН 4,5) та іммобілізували на біосенсорному чипі СМ5 з використанням стандартного набору для сполучення з аміном згідно з інструкціями та процедурами виробника. Непрореаговані фрагменти на поверхні біосенсора блокували за допомогою 1 М етаноламіну. Для підходу прямого сполучення з аміном приблизно 750 ВИ стероїдного кон'югату з озоралізумабом безпосередньо іммобілізували на чипі СМ5. Приготування чипа та вимірювання кінетичних показників зв'язування виконували в аналітичному буфері НВ5-ЕР-- (10 мМ Нерез, рН 7,4, 150 мм Масі, З мМ ЕОТА, 0,0595 ПГиуєеп 20). Для вимірювань кінетичних показників зв'язування у форматі захоплення кожний цикл аналізу складався з наступних стадій: 1) захоплення тестованого
АРрС на тестованій поверхні за концентрації 0,5 мкг/мл і за швидкості потоку 5 мкл/хв. протягом 60 с; 2) введення аналіту (людського ТМЕс або тільки буфера) як на еталонну, так і на тестовану поверхню протягом 300 с за 50 мкл/хв., після чого контролювали дисоціацію протягом 600 секунд за 50 мкл/хв.; 3) відновлення поверхні захоплення за допомогою введень 10 мМ гліцин-НСЇ, рН 1,5, або 100 мМ НС (для безпосередньо сполученого АОС) як на еталонну, так і на тестовану поверхню. Для вимірювань кінетичних показників зв'язування у форматі прямого сполучення з аміном виконували тільки стадію 2) та стадію 3). У ході аналізу всі вимірювання звіряли з пустою поверхнею окремо (тобто без захопленого тестованого антитіла або іммобілізованого нанотіла) та використовували введення буфера окремо для подвійного порівняння з еталоном. Введення ТМЕса варіювали за концентрацією від 50 НМ до 0,39 нМ за серій 2-кратних розведень відповідно. Дані обробляли та глобально підганяли до моделі зв'язування 1:1 з використанням програмного забезпечення Віасоге Т200 ЕмаїЇнйайоп для визначення кінетичних констант швидкості зв'язування Ка (Мис) Її Ка (с7) та рівноважної константи дисоціації Ко (М). Проводили два незалежні експерименти. Представлені дані в таблиці 16 являють собою середні значення з цих експериментів.
Таблиця 16
Значення афінності зв'язування стероїдних АОС до ПТМЕ-альфа з людським
ТМЕ-альфа (МО - не визначали)
Приклад 81. Активність стероїдних АОС до пТМЕ-альфа в аналізі стимульованого ліпополісахаридом вивільнення цитокіну в людських РВМСО
Первинні людські одноядерні клітини периферичної крові (РВМСОС) були придбані у Віоіодіса!
Зресіану Согрогаїйоп (Мо за кат. 214-00-10), промивали в 50 мл РВ5, повторно суспендували в ЕВ5 з
БУ ОМ5О, розділяли на аліквоти та кріоконсервували в рідкому азоті до застосування. РВМО розморожували, повторно суспендували в ЕРМІ, доповненій 295 ЕВ5 та 195 пеніцилін-стрептоміцином, і висівали в планшет для клітинних аналізів (Совіаг, Мо 3799). Клітини інкубували з варіювальною концентрацією стероїдних АОС до ПТМЕ-альфа за 37 "С і 595 СО» протягом 4 годин. Потім клітини стимулювали за допомогою 100 нг/мл І Р5 протягом ночі. Наступного дня планшет центрифугували протягом п'яти хвилин за 1000 об./хв. і 100 мкл надосадової рідини середовища безпосередньо переносили в додатковий 9б6-лунковий планшет та аналізували щодо концентрації П/-6 (М5О, Мо
К151АКВ) і І/-1 бета (М5О, Мо КІ5ТАСВ). Дані відповіді на дозу наносили на сигмоїдальну криву з використанням нелінійної регресії та розраховували значення ІС050О за допомогою СтарпРай 5.0 (СтариРай 5оймаге, Іпс.). Результати, представлені в таблиці 17, показують, що стероїдні АОС до
АТМЕ-альфа характеризуються потужною активністю в пригніченні вивільнення прозапальних цитокінів
І/-6 і 11 -1-бета з активованих первинних імунних клітин.
Таблиця 17
Іп міго активність АОС до людського ТМЕ-альфа в аналізі стимульованого І Р5 вивільнення цитокіну в людських РВМС (п-2)
Приклад 82. Активність імунокон'югату до ТМЕ-альфа в аналізі ТМРа-індукованої цитотоксичності в клітинах І 929 929 являє собою лінію мишачих анеуплоїдних клітин фібросаркоми, які сенсибілізували попередньою обробкою актиноміцином Ю. Обробка за допомогою ТМЕа індукує апоптоз і наступну загибель клітин. Клітини 1 929 у фазі логарифмічного росту збирали з використанням трипсину 0,05905, двічі промивали за допомогою О-РВ5 і підраховували на СЕОЕХ. Клітини повторно суспендували за 1Е6 клітин/мл в аналітичному середовищі, що містить 4 мкг/мл актиноміцину 0, та додавали по 50 мкл у всі лунки. Стероїдний АЮС до мишачого ТМЕ-альфа (антитіло до мишачого ТМЕ-альфа 8С11, кон'юговане зі спол. 71; що також називається стероїдним АОС до тТМЕ-альфа) та тАБб до мишачого
ТМЕ (8С11) розводили до 4х концентрації в аналітичному середовищі та здійснювали послідовні розведення 1:3. Мишачий ТМЕса розводили до 4х концентрації 600 пг/мл. Стероїдний АОС до тМЕ і тАБб до тТМЕ (125 мкл) додавали в тТМЕа (125 мкл) за схемою розведень 1:2 та забезпечували інкубацію протягом 1 години за кімнатної температури з обережним струшуванням. Суміш антитілолт ТМЕс (або АОС/тпТМЕа) додавали в лунки за 50 мкл/лунка у трьох повторностях. Планшети інкубували протягом 20 годин за 37 "С, 595 СО». Для кількісного визначення життєздатності 10 мкл реагенту МУ5Т-1 (Воспе, Мо за кат. 11644807001) додавали в лунки. Планшети інкубували в умовах аналізу протягом 3,5 години, центрифугували за 500 хд і 75 мкл надосадової рідини переносили в планшет для ЕГІ5ЗА (Совіаг, Мо за кат. 3369). Планшети зчитували за 00 420-600 нм із використанням планшет-ридера ЕПІБА бБресіготах 190. Дані аналізували та розраховували значення ІСво з використанням критерію сигмоїдальної залежності відповіді від дози (змінюваний нахил) за СстарпРай
Ріїєт 5.
Стероїдний АОС до тТМЕ-альфа характеризувався порівнянною нейтралізуючою ефективністю (ІСво 1,9 нМ) з некон'югованим тАб до т ТМЕ-альфа (ІСво 1,5 нМ).
Імунокон'югати до людського ТМЕ-альфа тестували щодо нейтралізуючої активності в умовах, описаних вище. Результати показані в таблиці 18 та вказують на те, що тестовані імунокон'югати до людського ТМЕ-альфа демонструють ефективну нейтралізацію людського ТМЕ-альфа.
Таблиця 18
Ефективності нейтралізації стероїдних АОС до ПТМЕ-альфа індукованої людським ТМЕ-альфа цитотоксичності щодо клітин І 929 (МО - не визначали) 234 |Голмумаб./////// | 72778 | 49 | 99 | 0050 239 |Адалмумабгар | 84/85 | 1 |Невизначено,/ 06 240 |Афітіло 7777/7717 867 77717171 | 100 Не визначеної 241 Ц|Озоралізумаб(нанотлод| 87 | 1 | 98 | 0018
Приклад 83. Зв'язування стероїдного АОС до тТМЕ-альфа з мишачими рецепторами Ес-гамма
Оснований на 5РК (поверхневому плазмонному резонансі) пристрій Віасоге 1200 (СЕ Неайсаге) використовували для оцінки зв'язування стероїдного АОС до ттТМЕ-альфа (8С11 до ттТМЕ, кон'югованого зі спол. 71) і тАбБ до тТМЕ-альфа з рекомбінантними мишачими Есок (усі від КО
Зузіет5). ЕсС9К безпосередньо іммобілізували на поверхні проточних кювет двох, трьох та/або чотирьох із чипів Віасоге СМ5 типу 5 для досягнення щільностей «1000-2000 КО (резонансних одиниць). Пусту модифіковану поверхню проточної кювети, по одній із кожного чипа Віасоге, використовували як еталонну поверхню. Кожний експеримент складався з фаз асоціації та дисоціації.
Фаза асоціації полягала в титруванні вихідного тАБб і АОС у всіх проточних кюветах за швидкості потоку 50 мкл/хв. і концентрацій 4000, 2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 та 0 нМ для ЕсоНІЇІВ і
ЕсоВІЇ, а також 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,13, 1,56 та 0 нМ для рецепторів І! ії ІМ. Фаза дисоціації полягала в безперервному потоці рухомого буфера (НВ5З-ЕР-, рН 7,4, аЕ Неайнсагє) за швидкості потоку 50 мкл/хв. Кожну з фаз асоціації та дисоціації контролювали протягом 5 хв. (рецептори І та ІМ) або 1 хв. (рецептори ІІ та ІП). Поверхні чипа відновлювали за допомогою 5-с імпульсу 100 мМ НОСІЇ за швидкості потоку 100 мкл/хв. після кожного циклу зв'язування. Використовували програмне забезпечення Віасоге ЕмаїЇцайоп для підгонки необроблених даних до моделей зв'язування 1:1 (Есові та ІМ) або біваду 5іайе (рецептори ІВ та ІП). Результати представлені в таблиці 19. Ка являє собою константу швидкості асоціації (1/Мс); Ка являє собою константу швидкості дисоціації (1/3); Ко являє собою рівноважну константу дисоціації (М).
Таблиця 19
Значення афінності зв'язування імунокон'югату до ТМЕ-альфа з мишачими рецепторами Ес- гамма рам ур свв нон М ми
АС до
Приклад 84. Активність стероїдних АОС до тТМЕ-альфа на моделі контактної гіперчутливості
Стероїдні АОС до тТМЕ-альфа оцінювали на моделі гострої контактної гіперчутливості, при цьому спричиняли гостре запалення шкіри з використанням відповіді гіперчутливості сповільненого типу (ОТН) (за допомогою Т-клітин) шляхом нанесення сенсибілізувального засобу (флуоресцеїн ізотіоціанату (РІТС)). Ефективність стероїдних АЮС до тТМЕ-альфа вимірювали за допомогою здатності зменшувати набряк вуха. Стероїдні біомаркери кортикостерон і М-термінальний пропептид проколагену 1 типу (РІМР) включали як зчитування для оцінки передбачуваного впливу обробки стероїдним АОС до тТМеЕ-альфа она гіпоталамо-гіпофізарно-нсаднирникову (НРА) вісь та ремоделювання кістки відповідно.
Набряк вуха
У день 0 мишей піддавали загальній анестезії та їм брили животи. Із використанням піпеткового мікродозатора мишей сенсибілізували шляхом нашкірного нанесення 400 мкл розчину РІТС (1,595 розчин у 1:11 ацетон:ОВР) на живіт. Через б днів мишам вводили дозу середовища-носія або терапевтичного засобу за 1 годину до вушної провокаційної проби з РІТО. Для вушної провокаційної проби мишей піддавали загальній анестезії та проводили провокаційну пробу з 20 мкл РІТС, що наносяться на праве вухо. Через 24 години після провокаційної проби мишей піддавали загальній анестезії та товщину їхніх вух вимірювали за допомогою кронциркуля. Розраховували різницю між вухами з провокаційної пробою та без провокаційної проби. Через 72 години після вушної провокаційної проби мишам вводили ін'єкцією АСТН за 1 мг/кг ваги тіла ІР та остаточно спускали кров через 30 хв. після АСТН. Плазму крові збирали та аналізували РМР, кортикостерон, вільний стероїд і рівні великих молекул.
Кількісна оцінка вивільненого вільного стероїду та ендогенного кортикостерону
Одержували калібрувальну криву для стероїду в плазмі крові миші з кінцевими концентраціями від 0,03 НМ до 0,1 мкМ за 8 різних рівнів концентрації. Одержували калібрувальну криву для кортикостерону за варіювальними від 0,3 нМ до 1 мкМ концентраціями кінцевого кортикостерону в 70 мг/мл розчині альбуміну в сироватці крові великої рогатої худоби в РВ5 буфері. Додавали розчин 160 мкл Месм з 0,195 мурашиної кислоти в 40 мкл досліджуваних зразків плазми крові або калібрувальних стандартів. Надосадові рідини розводили дистильованою водою та 30 мкл розчину кінцевого зразка вводили в І С/М5 аналізі.
Кількісну оцінку вивільненого вільного стероїду та кортикостерону проводили на потрійному квадрупольному мас-спектрометрі АВ бсієх 5500, з'єднаному із системою 5Ппітад2и АС20 НРІС, сполученою з джерелом іонізації електророзпиленням, що працює в позитивному режимі. Колонку
МУаїег5 ХВіїдде ВЕН С18, 2,1 х 30 мм, 3,5 мкм використовували для хроматографічного розділення.
Рухома фаза А являла собою 0,195 мурашину кислоту у воді Мій С НРІ С, а рухома фаза В являла собою 0,195 мурашину кислоту в МесмМ. Лінійний градієнт від 295 рухомої фази В до 9895 рухомої фази
В застосовували від 0,6 до 1,2 хвилини. Загальний час хроматографування становив 2,6 хв. за швидкості потоку 0,8 мл/хв. Мас-спектрометр працював у позитивному МАМ режимі за температури джерела 70020.
Кількісна оцінка РІМЕР в плазмі крові
Кількісну оцінку РІМР у плазмі крові проводили на платформі І С/М5 на основі розщеплення білка трипсином. Зразки плазми крові частково осаджували та повністю відновлювали шляхом додавання суміші МеСМ/0,1 М бікарбонат амонію/ЮТТ. Надосадову рідину збирали та алкілували шляхом додавання йодоцтової кислоти. Алкіловані білюи розщеплювали трипсином та одержані в результаті триптичні пептиди аналізували за допомогою 1С/М5. Створювали калібрувальну криву з використанням синтетичного триптичного пептиду, доданого в сироватку крові коня (неінтерферувальну сурогатну матрицю). Стабільний ізотопний мічений фланкувальний пептид (подовження з 3-6 амінокислот на обох кінцях триптичного пептиду) використовували як внутрішній стандарт, доданий у суміш для осадження білка МесСмМ/0ОТТ для нормалізації як ефективності розщеплення, так і введення І С/М5.
Колонку Соіїштпех СПпготеєпіа ВВ-С18, 2,1 х 150 мм, 5 мкм використовували для хроматографічного розділення. Рухома фаза А являла собою 0,195 мурашину кислоту у воді Мій С)
НРІС, а рухома фаза В являла собою 0,195 мурашину кислоту в МесМ. Лінійний градієнт від 295 рухомої фази В до 6595 рухомої фази В застосовували від 0,6 до З хв. Загальний час хроматографування становив 8 хв. за швидкості потоку 0,45 мл/хв. Використовували мас-спектрометр
АВ Зсієх 4000Оігар у позитивному МАМ режимі для кількісного визначення пептидів РІМР за температури джерела 70020.
Кількісна оцінка загального АОС у плазмі крові
Концентрації загального антитіла (АОС і остова тАБ) вимірювали за допомогою аналізу зв'язування з лігандом із використанням платформи МезозсаїІє Оізсомегу (М50О). Мічений біотином мишачий ТМЕ використовували як реагент захоплення для стероїдних АЮС до тТМЕ-альфа, а кон'юговане із биМо-ГТАСі детекторне антитіло кози до мишачого антигена використовували для виявлення. Калібрувальну криву створювали за допомогою послідовного розведення молекули АОС у матриці сумісності та ОС зразки використовували для оцінки аналізу.
Результати
Результати показані в таблиці 20 нижче.
Таблиця 20
Порівняння активності стероїдного АОС до тТМЕ-альфа щодо набряку вуха та стероїдних біомаркерів на моделі СН5 запалення
Набряк Кортикостерон вуха (90 РІМР (Фо (90
АрС пригнічення | 5ЕМ пригнічення за 10 ЗЕМ | пригнічення за | 5БЕМ за 10 мг/кг мг/кг ваги тіла) 10 мг/кг ваги ваги тіла) тіла) оМесполуки145) 878 | 34 | 192 2 | 63 | 151 |99 оМесполуки!б7) 86 | 24 | 261 | 69 | 483 | 5 оМесполуки172| 798 | 39 | 146 | 49 | 63 | 68 оМесполуки!77) 943 / ї2 | 270 | 60 | 171 (| 90 оМесполуки!180) 808 | 21 | 457 | 60 | 399 | 38 оМесполуки181/ 788 | 46 | -32 | 72 | 294 | 80 оМесполуки!85) 850 2 / 40 | 56 | 70 | 439 | 96
Ці результати демонструють, що стероїдні АОС до тТМЕ-альфа можуть забезпечувати ефективну відповідь, еквівалентну обробці низькомолекулярним стероїдом із позбавленням від небажаних ефектів щодо кортикостерону та РІМР.
Проводили додаткове дослідження контактної гіперчутливості (СНО) для визначення того, чи необхідна кон'югація стероїдного навантаження з тАб до ТМЕ для підвищення ефективності Мишам один раз вводили дозу і.р. відповідно до протоколу, що описується вище, або із середовищем-носієм, тАбр до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла), стероїдним АОС до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла) (спол. Мо 139), або із сумішшю тАБбБ до тТтТМЕ-альфа, що спільно вводиться дозою (яка конкурентно доставляється в одній ін'єкції і.р.) з еквівалентною кількістю низькомолекулярного стероїду згідно зі стехіометрією АОС. Для дози 10 мг/кг ваги тіла стероїдного АОС до ттТМЕ-альфа з БАК 4 це розраховували як 4 мкг низькомолекулярного стероїду (спол. Мо 42). Результати, показані на фігурі 9, демонструють, що обробка стероїдним АЮС до тТМЕ-альфа характеризується істотно підвищеною ефективністю щодо зниження запалення вуха порівняно з комбінацією тА до тТМЕ-альфа та низькомолекулярним стероїдом або з тАб до тТМЕ-альфа окремо.
Приклад 85. Активність стероїдних АОС до тТМЕ-альфа під час індукованого колагеном артриту
Здатність стероїдного АОС до тТМЕ-альфа (спол. Мо 137) полегшувати захворювання оцінювали на моделі індукованого колагеном артриту (СІА).
У даних експериментах самців мишей ЮВА/1) одержували з УЧаскбвоп І арх (Бар Харбор, Мен,
США). Використовували мишей віком 6-12 тижнів. Усіх тварин утримували за постійної температури та вологості за 12-годинного циклу світло/темрява та годували Нодепі Спому (Гар Оієї 5010 Рпаптавзегм,
Фремінгем, Массачусетс, США) і давали воду ай Іріїшт. АББМіє має акредитацію АААГГ АС (Авзосіайоп
Тог Азбзез5тепі апа Асстгеаїайоп ої І абогаюгу Апітаї! Сагє), всі процедури були схвалені Іпвзійшіопа)
АпітаІ Саге апа Овзе Соттійєе (АСОС) та контролювалися обслуговувальним ветеринаром.
Контролювали вагу тіла та стан і тварин умертвляли, якщо спостерігалася втрата ваги »2095.
Самців мишей ОВА/) імунізували внутрішньошкірно (і.4.) в основу хвоста за допомогою 100 мкл емульсії, що містить 100 мкг бичачого колагену ІЇ типу (МО Віозсієпсе5), розчиненого в 0,1 н. оцтовій кислоті, та 200 мкг інактивованої нагріванням Мусобасієгішт їШибегсціовзі5 НЗ7На (повний ад'ювант
Фрейнда, Оіїсо, Лоренс, Канзас, США). Через двадцять один день після імунізації колагеном мишей стимулювали ІР за допомогою 1 мг зимозану А (бБідта, Сент-Луїс, Міссурі США) в РВ5. Після стимулювання мишей обстежували 3-5 разів на тиждень щодо артриту. Сідничні частини задніх лап оцінювали щодо набряку лапи з використанням пружинних кронциркулів Юуег (ЮОуег 310-115)
Мишей реєстрували від дня 24 до дня 28 за першими клінічними ознаками захворювання та розподіляли на групи з артритом еквівалентної тяжкості. Ранню терапевтичну обробку починали на момент реєстрації.
Тваринам вводили одну дозу перорально (р. о.) зі стероїдом (спол. Мо 3) (10 мг/кг ваги тіла) у середовищі-носії 0,595 НРМС/0,0295 Тмшеєп 80 (об./ або інтраперитонеально (і.р.-) з тАбБ до тТМЕ- альфа (10 мг/кг ваги тіла) (8С11) або стероїдним АОС до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла) (спол. Мо 137) у 0,995 сольовому розчині. Кров збирали для впливу на антитіла шляхом розрізання хвоста через 24 та 72 години після введення дози. Лапи збирали в кінцевий момент часу для гістопатології. Кров збирали в кінцевий момент часу шляхом пункції серця для загального аналізу крові (бЗувтех ХТ- 20001М). Статистичну значущість визначали за допомогою АМОМА.
Результати показані на фігурі З та демонструють, що однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ- альфа може виявляти довгочасну тривалість дії шляхом полегшення набряку лапи протягом «6 тижнів порівняно з тАб до т ГМЕ-альфа або низькомолекулярним стероїдом окремо.
В окремому дослідженні, призначеному для дослідження націленої на ТМЕ функціональної групи стероїдного АОС до тТМЕ-альфа, тваринам вводили одну дозу і.р. з тАбБ до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла) або стероїдним АОС до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла) (спол. Ме 145) або з ізотипом стероїдного АОС (10 мг/кг ваги тіла) (спол. Мо 224),
Н їх шен Н
СТ й й ї п Ом і хо що / х Спов. Ах 224 м
Зв днуУВтунХМ к помах мину (их дано що розпізнає овальбумін яєчного білка курки, антиген, який не експресується у мишей. Обидва
АС мали еквівалентне навантаження лікарського засобу. Низькомолекулярний стероїд (З мг/кг ваги тіла) вводили дозою перорально один раз на добу (4.4). Результати показані на фігурі 10 та демонструють, що однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ-альфа характеризується ефективністю, еквівалентною такій низькомолекулярного стероїду, що вводиться дозою щодобово протягом періоду 21 доба. Однократна доза нецільового ізотипу стероїду АЮС характеризується лише частковою ефективністю, подібно до тАБб до тТМЕ окремо, у тій самій часовій рамці. Відсоткові співвідношення означають 95 пригнічення порівняно із середовищем-носієм. Оцінка ваги тіла тварин протягом усього цього дослідження (фігура 11) показала втрату ваги в усіх групах з обробкою, за винятком групи з обробкою стероїдним АОС до тТМЕ-альфа. Навпаки, миші, оброблені стероїдним АОС до тт МЕ- альфа, демонстрували нормальне збільшення ваги протягом 21-добового дослідження.
Приклад 86. Активність різних стероїдних АОС до тТМЕ-альфа під час індукованого колагеном артриту
Декілька стероїдних АОС до тТМЕ-альфа з різними стероїдними навантаженнями або відношеннями лікарський засіб:антитіло (ОА) тестували щодо ефективності на мишачій моделі артриту. Дослідження проводили відповідно до процедури, описаної в прикладі 85. Результати показані в таблиці 21 нижче.
Таблиця 21
Ефективність стероїдних АОС до т ГМЕ-альфа на моделі артриту
Фо пригнічення набряку лапи порівняно із середовищем-
Ме сполуки АН (п) носієм (АОсо- га) (за 10 мг/кг ваги ЗЕМ тіла) ля 11111121 Ї1111111111111719611111111171111111111331 217 111171417117771111111111189911111171 11111142
Приклад 87. Активність імунокон'югатів до ПИТМЕ-альфа на моделі індукованого антитілом до колагену артриту у трансгенних мишей Т91278ТМЕ із нокаутом людського ТМЕ
Ефективність АОС до людського ТМЕ-альфа оцінювали на моделі артриту у миші з трансгеном людського ТМЕа.
Модель індукованого антитілом до колагену артриту (САЇІА) (Мооге, АВ У Тгапві Меа 12:285 (2014)) одержували з використанням трансгенних мишей Т91278Т1МЕ із нокаутом людського ТМЕ, як описувалося раніше (Мооге А еї аї. У Ткгапві Меса 12 (1): 285 (2014)). Вісім мг коктейлю моноклональних антитіл, які націлені на різні епітопи колагену !! типу (АпйпиИйоМар'М) вводили мишам інтраперитонеально (ір.) у день 0. У день З мишам вводили ін'єкцією ір. 10 мкг Р для стимулювання патології захворювання. У тварин оцінювали артритний показник щоденно з дня З до дня 14 дослідження. Використовували по вісім самців мишей на групу та тестовані вироби або середовище-носій РВ5 вводили і.р. двічі на тиждень протягом двох тижнів.
Результати показані на фігурі 4 та демонструють, що АЮС до людського ТМЕ-альфа можуть істотно знижувати показник захворювання порівняно з тАБб до людського ТМЕ-альфа (адалімумабом).
Приклад 88. Активність стероїдних АОС до тТМЕ-альфа щодо пікового запалення
Експеримент із СІА миші проводили для встановлення ефективності стероїдного АОС до т МЕ- альфа на тваринах із піковим запаленням. Для пізнього введення терапевтичної дози мишей включали в дослідження за перших клінічних ознак захворювання та вводили дозу через 6 днів після включення. Групу тварин умертвляли в день 7 захворювання для забезпечення вихідного рівня для артритних змін за допомогою комп'ютерної мікротомографії (СТ) та гістологічного аналізу на момент введення дози всім іншим групам. Усім тваринам вводили дозу один раз на день 6 або з носієм (0,995 сольовий розчин), з тАб до тТМЕ-альфа (10 мг/кг ваги тіла) (8С11), або зі стероїдним АОС до тТМЕ- альфа (10 мг/кг ваги тіла) (спол. Мо 145) та умертвляли в день 21. Збирали задні лапи з артритом і здійснювали аналіз нСТ. Ті самі лапи потім використовували для гістологічної оцінки. У кінці експерименту збирали цільну кров шляхом пункції серця для виконання загального аналізу крові (СВО).
Комп'ютерна мікротомографія (Ст)
Сідничні частини задніх лап залишали інтактними за великогомілюовою кісткою/малогомілюовою кісткою та фіксували в 1095 формаліні. Лапи сканували за допомогою СТ (5сапсо Меадіса! АС, Місго-
Ст40) за 55 кВп за 145 мкА зі встановленням високої роздільної здатності (1000 проекцій/1807 за 2048х2048 піксельного перетворення) з використанням Ібоїгоріс Мохеї! і часу інтеграції 300 мілісекунд.
Циліндричний контур був вручну намальований навколо ділянки, що становить інтерес, від великогомілково-таранного суглоба та поширювався на таранну кістку на 100 зрізів (1,8 мм). Оцінку виконували за допомогою програмного забезпечення бсапсо з використанням 0,8 сигма-гаусу з верхнім порогом 1000 та нижнім порогом 320.
Гістологічне оцінювання
Сідничні частини задніх лап від оброблених мишей фіксували зануренням у 1095 нейтральний забуферений формалін і частково декальцифікували в розчині Саїпйїе протягом 48 годин для забезпечення підрізання латерального та внутрішнього країв кістки передплесни. Потім лапи поміщали назад у Саійе на «48 годин для повної декальцифікації. Зразки рутинно обробляли, заливали парафіном у сагітальній площині, нарізали зрізи по 5 мікронів та фарбували гематоксиліном та еозином. Зрізи оцінювали за допомогою мікроскопії щодо наявності запалення/утворення панусу, інфільтрації нейтрофілів, ерозії кістки та ураження хряща з використанням шкали 0-4: 0 - відсутнє, 1 - слабке, 2 - помірне, З - помітне, 4 - тяжке.
Результати, представлені на фігурі 12, демонструють, що однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ-альфа може звертати встановлене захворювання та знижувати набряк лапи майже до вихідного рівня. Навпаки, однократна доза тАб до тТМЕ-альфа характеризувалася мінімальним ефектом щодо запалення.
Ефект обробки щодо втрати кістки передплесни, що вимірюється за допомогою нСсТ, показаний на фігурі 13. Результати демонструють, що однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ-альфа, що вводиться за піку запалення, здатна істотно пригнічувати опосередковану захворюванням ерозію кістки суглобу порівняно з тАб до т ТМЕ-альфа окремо.
Результати гістологічного оцінювання суглобів оброблених СІА мишей показані на фігурах 14-17.
Вони демонструють, що однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ-альфа, що вводиться за пікового захворювання, приводила в результаті до істотного зниження запалення, утворення панусу, ерозії кістки та ураження хряща на день 21 щодо контролів, що збігаються за віком, оброблених середовищем-носієм (р«0,001), ії рівні захворювання були еквіваленті рівням, які спостерігаються у контролів на вихідному рівні (середовище-носій 46). У двох із шести оцінених лап не виявляли захворювання в кістці передплесни/міжфалангових суглобах, оброблених стероїдним АОС до т МЕ- альфа тварин у день 21, порівняно зі 10095 захворюваністю у мишей у день 6 - вихідний рівень (до обробки) та день 21 в оброблених середовищем-носієм мишей.
Навпаки, однократна доза тАБб до тМЕ-альфа за пікового захворювання не пригнічувала запалення, ерозію кістки, утворення панусу або руйнування хряща щодо контролів, що збігаються за віком, оброблених середовищем-носієм, у 421. Рівні захворювання були більш тяжкими, ніж у контролів на вихідному рівні, та спостерігалася слабка тенденція до полегшення запалення.
Аналізували цільну кров для оцінки змін у підгрупах клітин периферичної крові під час обробки.
Результати, показані на фігурах 18-23, демонструють, що збільшення деяких популяцій клітин периферичної крові, що спостерігається у хворих тварин, може бути усунене однократною дозою стероїдного АОС до тТМЕ-альфа. Статистично значущі відновлення загальних білих клітин крові, нейтрофілів і моноцитів спостерігали під час обробки стероїдним АОС до тТМЕ-альфа.
Приклад 89. Порівняння стероїдних АОС до тТМЕ-альфа та АОС до СО163
Для демонстрації посиленої терапевтичної ефективності імунокон'югату до ТМЕ під час лікування запального захворювання порівнювали його активність з активністю АОС, націленого на гемоглобіновий скевенджер-рецептор СО163, підходом із глюкокортикоїдним імунокон'югатом, що описується в літературі, спрямованим на протизапальну функціональність (міжнародна заявка згідно з
РСТ МО2011039510А2, Стаметзеп МОН, єї а!.; Стамегтвеп УН еї аї., Мої. ТНег. 20 (8): 1550-8 (2012)).
Створення клітинної лінії "мишачий СО163 САВЕ репортер"
Створювали вихідну клітинну лінію, подібну до описаної в прикладі 78, але з клітинами СНО-К1 замість клітин К5б2. Потім одержану в результаті вихідну клітинну лінію СНО раї 4,36| исгР/ММТМ/Нудго| РОГ 4,75ІААГис/СММ| трансфікували плазмідою, яка кодує мишачий
СО163 (Огідепе, Мо за кат. МА216798), в умовах, що описуються в прикладі 78. Одержану в результаті клітинну лінію СНО тСО163 СВЕ (раї 4,36Пис2Р/ММТУ/Нудгої) використовували для тестування іп міїго активності як імунокон'югатів до т ТМЕ-альфа, так і імунокон'югатів до мишачого СО163 (які також називаються імунокон'югатами до тСО163 або стероїдним АОС до тСО163).
Одержання імунокон'югату до мишачого СО163
Створювали химерне щуряче антитіло до мишачого СО163 тідсіда/К з послідовностей МН та МІ для клону ЗЕ1ОВ10, як описувалося (5ЕО І0 МО: 87/88 з міжнародної заявки згідно з РСТ МО 2011/039510А2). Дане антитіло кон'югували зі спол. Мо 99 з використанням умов, указаних під загальним протоколом кон'югації з цистеїном у прикладі 36, з одержанням співвідношення лікарський засіб:антитіло (АВ) 4.
Активність імунокон'югату до мишачого СО163 в аналізі за репортером у мишачому СО163 СВЕ
Імунокон'югат до мишачого СО163 тестували щодо активності щодо клітинної лінії СНО тоО163
СВЕ (раї 4,36Пис2Р/ММТУ/Нуагої) в умовах, описаних у прикладі 79. Стероїдний АОС до тТМЕ-альфа (спол. Мо 145) включали як негативний контроль. Результати в таблиці 22 демонструють, що імунокон'югат до мишачого СО163 (спол. Ме 223) 1 а а Обов плоті і7лтон : ка т -е ск я в Ас Я ьо ! коен 7 сист слі їх
А шанхуютимня МСОнИ демонструє антиген-залежну активність, що відрізняється від такої стероїдного АОС до ттТМЕ- альфа щодо клітинної лінії "мишачий СО163 КЕ".
Таблиця 22 щ ВАВ, сто ВЕ тСО163 ОВЕЇ ЕС5О СНО |СНО СВЕ (95 е сполуки 6 мономера |тСО163 (96 макс) |СВЕ (мкг/мл)! макс.) (мкг/мл)
Активність імунокон'югату до мишачого СО163 щодо індукованого колагеном артриту у миші
Здатність стероїдного імунокон'югату до мишачого СО163 впливати на набряк лапи оцінювали на моделі індукованого колагеном артриту (СІА) ВА. Контрольний стероїдний АОС до т ГМЕ-альфа (спол. 139) із тим самим лікарським засобом-лінкером і АВ, що й у стероїдного АОС до тСО163, також оцінювали в тому самому дослідженні, та вихідні тАб для обох АОС також включали як групи з обробкою. Експеримент проводили відповідно до процедури, описаної в прикладі 85. Результати показані на фігурі 24 та демонструють, що, хоча стероїдний АОС до тОСО163 спочатку знижує набряк лапи в перші декілька днів після обробки однократною дозою, цей ефект є тимчасовим. Для повіряння: однократна доза стероїдного АОС до тТМЕ-альфа є достатньою для повного пригнічення запалення протягом дослідження
Слід брати до уваги, що розділ "Докладний опис", а не розділи "Стислий опис" і "Реферат", призначений для використання для інтерпретації формули винаходу. У розділах "Стислий опис" і "Реферат" викладені один або декілька, але не всі, ілюстративні варіанти здійснення даного винаходу, передбачені автором(-ами) даного винаходу, та, таким чином, вони не призначені для обмеження даного розкриття та доданої формули винаходу будь-яким чином.
Даний винахід описаний вище за допомогою функціональних структурних елементів, що ілюструють реалізацію вказаних функцій та їхні взаємозв'язки. Межі цих функціональних структурних елементів були довільно визначені у даному документі для зручності опису. Можуть бути визначені альтернативні межі за умови, що указані функції та їхні взаємозв'язки будуть належним чином виконані.
Вищенаведений опис конкретних варіантів здійснення повністю розкриває загальний характер даного винаходу так, що фахівці зможуть, застосовуючи інформацію з рівня техніки, легко модифікувати та/(або адаптувати для різних застосувань такі конкретні варіанти здійснення без невиправданих експериментів без відхилення від загальної концепції даного винаходу. Відповідно, такі адаптації та модифікації призначені для того, щоб бути в межах значень і діапазону еквівалентів розкритих варіантів здійснення на основі представлених у даному документі ідей і вказівок. Слід враховувати, що фразеологія або термінологія у даному документі призначена для опису, а не обмеження, так що термінологія або фразеологія даного опису повинна інтерпретуватися кваліфікованим фахівцем у світлі ідей і вказівок.
Широта та обсяг даного розкриття не повинні обмежуватися будь-яким із вищеописаних ілюстративних варіантів здійснення, але повинні визначатися тільки згідно з наступними пунктами формули винаходу та їхніми еквівалентами.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 АррУуїе Іпс.
МеРрПегзоп, Міспаєї У.
Норвоп, Адгіап 0.
Науез, Магсіп ЕЕ.
Магкуїп, СпгізЕорбек С. 5сптідє, Ріапа
МШаеде11, Шепау
Соева, СпПгівтіап
ОН, сСазоп 75.
Негкпапде; г, Ахеї
Капао1їріо, сСопп т. «1205 АГОНІСТ ГЛЮКОКОРТИКОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА ТА ЙОГО ІМУНОКОН'ЮГАТИ «130» 3685.0100002/ЕК5/СТр/МІС «1505 62/344,948 «1515 2016-06-02 «1505 62/371,134 «1515 2016-08-04 «1605 94 «1705 РагепсІп версія 3.5 «2105 1 «2115 233 «212» Білок «213» БПото зарієпв «4005 11
Меє бБет ТПтїІ сі бек Мес Іїе Агд Авр Уаі сбіц Гец Аїа сіц сіцЧ А1а 1 5 10 15
Теп Рко пув Гпув ТПт сіу б1у Рго біп сбіу бБет Агд Агд Сув Гецп РіПе
Те бек Гецп РпПе бет РпПпе гец Іїе Уаі Аїа с1у Аї1а ТПїх ТПх Ггецп РіПе
Сув їец їец Ніз Рпе сСіу Уаї Іїе сСі1у Рго Сіп Агд с1іц Сі Рібе Рго бо
Ат Авр Гец бБет Гей Іїе бек Рго Гей Аїа сбіп Аїа Уаі Акд бБет 5бег 65 70 75 80 бек Агд ТПтІ Рго бБет Авр Гув Рго Уа1ї Аїа Ніз Уаї Уаї Аїа Авп Рго 85 90 935 біп Аїа біц со1у сіп Гей сіп Тгр Гей Авп Аг Атуд Аза Авп Аїа ГІец 100 105 110 теп Аїа Азп с1у Уаі біц гец Агуд Авр Авп о сіп Гец Уаі1ї Уаї Рго бек 115 120 125 січ с1у Ге Тут Гей І1ї1е Тухк бек сіп Уаі1і Іїей Рпе Гуз с1і1у сіп с1УуУ 130 135 140
Сув Рго бБет ТПтІ Нів Уаї Гец їец ТПт Нів ТБгІ І1їе Бех Агд І1їе Аїа 145 150 155 160
Уаї бБет Тут сіп ТПїх пув Уа1 Авп Гей Гей бег Аїа Іїе Гпув бет Ркго 165 170 175
Сув сіп Акд сі ТПт Рго бі б1у Аїа сбіц Аїа пув Рго Тгр Тут бі1ц 180 185 190
Рго І1е Тут гец біу сбіу Маії Рпе сіп Гей бі пув б1у Авр Аг9д Іец 195 200 205 зехт Аї1а біц Іїе Авп Агкд Рго Авр Тут Гей Авр Рпе Аїа біц бет 01У 210 215 220 сСіп Уаії Тут Рпе с1у І1е І1е Аїа гец 225 230 «2105 2 «2115 235 «212» Білок «2135» мишачий
«4005 2
Меє бБет ТПІ сі Бек Мес Іїе Агд Авр Уаї сіц їец Аїа сіц січ А1а 1 5 10 15
Тецп Ркго сіп пуз Меє сіу сб1у Рпе біп Авп б5Бет Агд Акд Сув Гец Сув
Те бек Гецп РпПе бет РпПпе гец Гец Уаі Аїа с1у Аї1а ТПхї ТПх Ггецп РіПе
Сув Гец Ге Авп Рпе сСіу Уаі Іїе бі1у Ркго сіп Агд Авр бі гув РіПе бо
Рго Авп о біу Ггец Рго Пец І1е бет бБеїт Меє Аза біп ТПхїх Гей ТПг Іецй 65 70 75 80
Атгд бБет бет бет біп Авп бет бБет Авр Гуз Рго Уаії Аїа Нів Уаї Уаї1 85 90 935
А1ї1а Авп Нів біп Ууаї сСіш сіц с1іп Ге біц Тгр Гей Бех Сіп Агд Аї1а 100 105 110
Авп Аїа Гецп Гецп Аїа Авп сіу Меєсє Авр Гей Гув Авр Авп сіп Гец Уаї 115 120 125
Уаї Рго Аїа Авр сі1у Ггецп Тухк Ггец Уаї Тут Бек сіп Уаі Ггец РоПе Гуз 130 135 140 сСіу б1п с1у Сув Рго Авр Тут Уаі1ї Гец Гец ТртІ Нів ТіПт Уаї бек Агд 145 150 155 160
Рпе А1ї1а І1їе бегт Тут біп біц пув Маії Авзп Гецп Гей бек Аїа Уа1ї Гуз 165 170 175 бек Рго Сув Рго гув Авр ТПтІ Рго біц б1у Аїа сі Гей Гуз Рго Тгр 180 185 190
Тук сі Рко І1е Тут гейш сбі1у б1і1у Уаі Рпе сіп Ге сі гуз С1Уу Авр 195 200 205 сбіп їец бБехт Аїа сіц Маі Авп о Гецп Рго пув Тут Гей Авр Рпе Аїа сі1ц 210 215 220
Ззек бі1у біп Уаії Ту Рпе сб1у Маі І1їе Аза Ієц
225 230 235 «2105 З «2115. 15 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» адалімумаб, УН-СрВ1 «4005 З
Авр Тут А1їа Меє Ніз 1 5 «2105 4 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» адалімумаб, УН-СрВ2 «4005 4
А1їа І1ї1е ТПг Тер Авп бБег біу Нів І1їІе Авр Тут Аїа Авр бек Уаї с1ц 1 5 10 15 ов1уУ «2105. 5 «2115 І «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» адалімумаб, УН-СРЕЗ «4005 м5
Уаї бБет Тут Гец Бех ТПї Аїа бек бек 1 5 «2105 6 «2115 10 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» адалімумаб, УН-СрВ1 «4005 6 сСіу Рпе ТПг Рібе Авр Азр Тут Аїа Меє Нівз 1 5 10 «2105 7 «2115 10 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, УН-СОрВІ1 «4005 7 сСіу Рпе І1їе Рібе бетг Авп Нів Тгр Меє Авп 1 5 10 «2105 8 «2115 19 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, УН-СрВ2 «4005 8
Сі І1е Агд бБетг Пуз бек І1е Авп бек Аїа ТрІ Нів Тут Аїа Сі 5бег 1 5 10 15 уаї ув -Щ1У «2105 1 «2115 «9 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, УН-СРЕЗ3 «4005 39
Авп Тут Тут с1у Бек ТПх Тухк Авр Тукг 1 5 «2105 10 «2115 5 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, УН-СОВІ1 «4005 10
Авр Тут с1у Меє Авп 1 5 «2105 11 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, УН-СОРВ2 «4005 11
ТЕр І1е Авп ТПх Тухк Іїе с1у бій Рго Іїе Тут Аїа Авр бБет Уа1ї! Гувг 1 5 10 15 ов1уУ «2105 12 «2115 І «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, УН-СОРВЗ3 «4005 12 сіу Тут Агуд бБет Тут А1їа Меє Авр Тук 1 5 «2105 13 «2115 10 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, УН-СОВІ1 «4005 13 сіу Тук Маії Рпе ТПІ Авр Тут с1у Меє Авп 1 5 10 «2105» 14 «2115. 15 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» афелімомаб, УН-СрВ1
«4005 14
Авр Тут с1у Уаї Авп 1 5 «2105 15 «2115 16 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, УН-СрВ2 «4005 15
Меє І1е Ткр сб1у Авр сіу бек ТПхг Авр Тут Авр бБет ТПтІ Гец пув бег 1 5 10 15 «2105 16 «2115 139 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, УН-СРЕЗ «4005 16
Сіш Тер Нів Нів бі1у Рго Уаї Аїа Туг 1 5 «2105 17 «2115 5 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, УН-СОВІ1 «4005 17
Авр Тут Авп Уа1ї Авр 1 5 «2105 18 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, УН-СОВ2 «4005 18
Авп о чІ1е Авп о Рго Авп Авп сіу с1іу ТПг Іїе Тут Авп сіп пув РПе Гуз
1 5 10 15 ов1уУ «2105 19 «2115 12 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, УН-СОВЗ3 «4005 19 зек А1ї1а Рпе Тут Авп Авп Тут біц Тут РПе Авр Уаї 1 5 10 «2105 20 «2115 5 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОВІ1 «4005 20
Авр Тут Тгр Меє Туг 1 5 «2105 21 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОРВ2 «4005 21 біц Іїе Авп ТПтІ Авп сіу Гей Іїе ТП пув Тук Рго Авр бБет Уаї Гув 1 5 10 15 ов1уУ «2105 22 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» озоралізумаб, УН-СОРВЗ3 «4005 22
Зек Рго бБет біу Рпе Авп Агд 1 5 «2105 23 «2115 5 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОВІ1 «4005 23
Зек Рпе біу Меє бег 1 5 «2105 24 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОРВ2 «4005 24
Ззект І1е бБет біу бБет біу бБет Авр ТПт Гецп Тут Аза Авр бет Уа1ї Гув 1 5 10 15 ов1уУ «2105 25 «2115 8 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОРВЗ3 «4005 25 сіу с1і1у бБет Гец бБеїт Агд бек бек 1 5 «2105 26 «2115 5 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» озоралізумаб, УН-СОВІ1 «4005 26
Авр Тут Тгр Меє Туг 1 5 «2105 27 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОРВ2 «4005 27 біц Іїе Авп ТПтІ Авп сіу Гей Іїе ТП пув Тук Рго Авр бБет Уаї Гув 1 5 10 15 ов1уУ «2105 28 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН-СОРВЗ3 «4005 28
Зек Рго бБет біу Рпе Авп Агд 1 5 «2105 29 «2115 10 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, УН-СОВІ1 «4005 29 сСіу Рпе І1їе Рібе бетг бек Тут Аїа Меє Нівз 1 5 10 «2105 30 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» голімумаб, УН-СОВ2 «4005 30
Рпе Мес бБет Тут Авр біу бБет Авп Гув Ппув Тут А1їа Авр бек Уа1ї Гуз 1 5 10 15 ов1уУ «2105 31 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, УН-СОРВЗ3 «4005 31
Авр Атуд с1у чІ1е Аїа Аза сіу с1у Авп Тут Тут Тут Тут сі1у Меє Авр 1 5 10 15 уаї «2105 32 «2115 11 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, МУМІ-СрВ1 «4005 32
Атуд Аїа бБет сіп с1у І1ї1е Агд Авп Тут Гей Аїа 1 5 10 «2105 33 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, МІ-СрВ2 «4005 33
Аза Аза бБетк ТПг Ієц сіп 5бекг 1 5
«2105 34 «2115 І «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» адалімумаб, МІ-СрЕЗ3 «4005 38 біп Агуд Тут Авп Агтуд Аза Рго Тухк ТіК 1 5 «2105 35 «2115 11 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» інфліксимаб, МІ-СрВІ1 «4005 35
Атуд А1їа бек Сіп Рпе Уа! СсСіу бБег бек І1е Ніз 1 5 10 «2105 36 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» інфліксимаб, УІ-СрВ2 «4005 36
Тут Аїа бек сі бБет Меб бег 1 5 «2105 37 «2115 І «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» інфліксимаб, МІ-СрЕЗ3 «4005 37
Сіп бі1іп бек Нів бБет Тер Рго Робе Тіг 1 5 «2105 38 «2115 11
«212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, МІ-СОВІ1 «4005 38
Туз Аїа бек сі1іп Азп Уаії С1у ТПг Авзп Уаї А1а 1 5 10 «2105 39 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, МІ-СрВ2 «4005 39 зехк А1їа бет РпПе їец Тут 5бег 1 5 «2105 580 «2115 І «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» цертолізумаб, МІ-СРВ3 «4005 40 біп біп Тут Авп І1е Тук Рго Гец ТіК 1 5 «2105 41 «2115 11 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205» «223» афелімомаб, МУІ-СрВ1 «4005 41
Туз Аїа бек сі1іп А1ї1а Уаї бБег 5Бег Аїа Уаї А1а 1 5 10 «2105 542 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» афелімомаб, МІ-СрВ2 «4005 42
Тгр Аїа бБетг ТПІ Агд Нів ТЕГ 1 5 «2105 43 «2115 139 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, МІ.-СрРЕЗ3 «4005 43
Сіп бі1іп Нів Туг бБет ТПк Рго Робе Тіг 1 5 «2105 44 «2115 17 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, МІ-СОВ1 «4005 44 туз бек бек Ссіп бек Гей гей Тук бБет Авп Авп сіп Гуз Авп Тук Ієц 1 5 10 15
А1т1ча «2105 45 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, МУІ-СОВ2 «4005 45
ТЕр Аїа бек ТПг Агуд бід бБег 1 5 «2105 46 «2115 139 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» нерелімомаб, МІ-СОВ3 «4005» 46 біп біп Тут Тут Авр Тут Рго Тгр ТіК 1 5 «2105 47 «2115 11 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, МІ-СОВІ1 «4005 47
Атуд Аза бБет сіп бек Уаі1і Тук бек Тут Гей Аї1а 1 5 10 «2105 48 «2115 7 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, МІ-СрВ2 «4005 48
Авр Аїа 5еїт Авп Агд Аїа ТіК 1 5 «2105 49 «2115 10 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, МІ-СРВ3 «4005 49 біп біп Агуд бет Авп о Тгр Рго Рго Роіе ТіК 1 5 10 «2105 50 «2115 121 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, УН
«4005 50 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сі1у с1у Гец Уаі сіп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авр Авр Тукг
А1ї1а Меє Нів Тер уаї Агд біп АТїа Рго біу Ппув б1у Тїец Сі Тгр Уаї1 бек Аїа І1е ТПг Тер Авп бек Сіу Ніз І1їе Авр Тут Аїа Авр бет Уаї бо сі б1у Акуд Рпе ТПІ Іїе бек Агуд Авр Авп Аза Гуз Авп бБет Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
А1їа пув Маі1ії Бек Тук Ге бек ТПхт Аїа бБегт бБегт Гей Авр Тут Тгр с1Уу 100 105 110 біп сі1у ТПїІ Ге УМаі ТПї Уаї бек бек 115 120 «2105 Ч-551 «2115 119 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, УН «4005 51 січ Маї гув Ге сі сі бек сіу сіу с1у їец Уаі сбіп Рго с1у с1У 1 5 10 15 бек Меє уз їец бетг Суз Уаї Аїа Бех с1у Ррбе І1їе Ріре 5бег Авп Нів 20 25 30
ТЕр Меєс Азп Тктр Уаі Агу Сбіп бек Рго сіц пуз с1у Ге бі Тгр Уаї 35 40 45
Аїа сбіЧ І1е Агд Бех Кпув бБет І1їе Авп бБет АТїа ТПт Ніз Тут АТїа сС1ц 50 55 бо
Ззек Уа1 пув б1у Агуд РпПе ТПІ І1їе бБет Акуд Авр Авр бБет Гуз бек Аїа 65 70 75 80 уаї Тут Гец сіп Меєс Авп бек Гец Агуд ТПт бі Авр ТПт сіу Уаї Туг 85 90 935
Тук Сув Бек Акуд Авп Тут Тут с1іу бБет ТПтІ Тут Авр Тут Тгр Шу біп 100 105 110 сіу ТПтІ ТПтї Гецп ТПт Уаї1ї бек 115 «2105 52 «2115 118 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, УН «4005 щД 52 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет біу Тут Уаі Рпе ТПх Авр Тук сіу Меє Авп Ттр УМаі Агд сіп Аза Рго сіу Гув с1у Гец сіц Ткгр Меє сіу ТЕр Іїе Авп ТПІ Тут І1ї1е с1у сі Рго Іїе Тугт Аїа Авр 5бБег Уаї бо
Туз с1у Акд РпПе ТПтІ РпПе бег Ггец Авр ТПт бБет пув бБет ТПх Аїа Тук 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атуд сб1у Тут Акд бек Тухт Аїа Меєс Авр Тут Тгтр с1у сіп с1у ТПг 100 105 110 теп Уаі ТПтї Уаї бек 5ег
«2105 53 «2115 117 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, УН «4005 53 сіп Маї сбіп Гецп Гпузв сі бек сіу Рго сбіу Гей Уаі Аїа Рго бБет сіп 1 5 10 15
Ззек Гей бет Іїе ТПт Сув ТПт УМаї бБет сіу Рібе бБет їец ТПтї Авр Туг сіу Маії Авп Ттр Маі Агд сіп Рго Рго сіу Ппув с1у Ге сіц Ткгр ГІец сіу Меє Іїе Тр б1у Авр сіу Бек ТПх Авр Тут Авр бБет ТПтІ Гец Гувг бо зек Аг Гей бет Іїе бБет Гув Авр Авп бБеїт Гуз бек біп Іїе РПе Іеєц 65 70 75 80
Тув Авп Авп о бет Гей біп ТПІ Авр Авр ТПтІ Аїа Акуд Тут Тухк Сув Аїа 85 90 935
Атуд бі Тер Нів Нів сі1іу Рго Уаї Аїа Тут Тгр сб1у сіп СсС1у ТБг Ієц 100 105 110
Ууа1і ТПпг Уаї б5ет А1а 115 «2105. 54 «2115 121 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, УН «4005 54 сіп уМаії сбіп Гец Маі сіп бек с1у Аїа сі Уаї УМаї Гпув Ркго сіу бег 1 5 10 15
Ззек Уа1 пув Уаії бБет Сув пПув Аїа бет бі1у Тут ТПтї Робе ТПх Авр Тукг 20 25 30
Авп оуаі Авр ТІр Уаі пув сіп Аїа Рго сбі1у сбіп сіу Гец сіп Ткр І1е 35 40 45 сб1у Авп І1їе Авп Рго Авп Авп о сіу сіу ТПх Іїе Тугт Авп біп Гув РПе 50 55 бо туз с1у пув с1у ТПтїх Гей ТПт Уаії Авр пув бет ТПтІ бБетїт ТПх Аїа Тук 65 70 75 80
Меє біцп Гецп бек бек Гецп ТПх бек бій Авр ТПтІ Аїа Уаії Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атд бБет Аїа Рпе Тухт Авп Авп Тут бій Тут Рпе Авр Уаі Тгр с1У 100 105 110 біп сі1у ТПтІ ТПтІ Уа1і ТПї Уаї бек бек 115 120 «2105. -ю55 «2115 115 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН МУ1 «4005. 255 сі Маї біп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у їец Уаі сбіп Рго с1у щу 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1і1у РпПе ТПтї Рібе бБет Авр Тукг
ТЕр Меє Тух Тктр Уаі Агу Сбіп Аза Рго сіу Ппувз с1у Гей бі Тгр Уаї бек біц Іїе Авп ТПтІ Авп сбіу Гецп Іїе ТПт Гуз Тут Рго Авр бек Уаї1ї бо туз с1у Акд РпПе ТПїІ Іїе бБег Агд Авр Авп Аїа Гпув Авп ТПїх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атд бБет Рго Бек сіу Рпе Авп Агуд б1іу біп с1і1у ТПт Гец Уаї Тк 100 105 110
Уа1ї Бек бек 115 «2105 (56 «2115 115 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН У2 «4005 56 сі Маї сіп Гец Маї сі бек сіу сіу с1у Гец Уаі сбіп Рго с1у Авп 1 5 10 15
Ззек гей Агуд гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у РпПе ТПтї Рібе бек бек Ріе сіу Меє бБет Ттр Уаі Агкд сіп Аза Рго сіу пув с1у Гей бій Тгр Уаї бек бБет І1їе бБет біу бБет біу бБет Авр ТПт Ггецп Тут Аза Авр бек Уаї1ї бо туз с1у Акд РпПе ТПїІ Іїе бБег Агуд Авр Авп Аїа пув ТПтї ТК Гей Тук 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
ТП І1ї1е с1у с1у бек Гей бБег Агуд бБет бБет сіп с1у ТПї Ге Уаї1ї Тік 100 105 110
Уа1ї Бек бек 115 «2105 157 «2115 115 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, УН УЗ
«4005 57 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1і1у РпПе ТПтї Рібе бБет Авр Тукг
ТЕр Меє Тух Тктр Уаі Агу біп Аза Рго сіу пув сіу Гей бі Тгр Уаї1ї бек біц Іїе Авп ТПтІ Авп сбіу Гецп Іїе ТПт Гуз Тут Рго Авр бек Уаї1ї бо туз с1у Акд РпПе ТПїІ Іїе бБег Агд Авр Авп Аїа Гпув Авп ТПїх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атд бБет Рго Бек сіу Рпе Авп Агуд біу біп с1іу ТПт Гец Уаї ТПг 100 105 110
Уа1ї Бек бек 115 «2105 58 «2115 126 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, УН «4005 58 сіп уМаії сбіп Гец Маі сі бек сіу сі1у сі1у Маії Уаі сіп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1і1у РпПе І1е Рібе бек бек Тукг 20 25 30
А1ї1а Меє Нів Тер уаї Агд біп АТїа Рго б1іу Азп б1іу Тїеец Сі Тгр Уаї1 35 40 45
Аза Рпе Мек бБеїт Тут Авр сіу бек Авп о гув Пув Тут Аїа Авр бек Уаї1ї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПтІ Іїе бБег Агуд Авр Авп бет Гпув Авп ТПтх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бегт гей Агуд Аїа біц Авр ТПтІ А1їа Уаі1ї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атуд Авр Агтуд с1у І1ї1е Аїа Аїа сіу с1у Авп Тут Тут Тут Тут с1Уу 100 105 110
Ме Авр Уаі Тгр сі1у сіп с1іу ТПг ТПг Уаї ТПІ Уаї бек бек 115 120 125 «2105 59 «2115 107 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, УМІ, «4005 59
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПкх Сув Агуд Аїа бБехт біп с1у Іїе Агд Авп Туг
Те Аїа Ткр Тух сіп біп пув Рго біу Гпув Аїа Ркго Гуз Гей еп Те
Тут Аїа А1їа бек ТПтї Гей біп бет біу Уаі Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо
Зек біу бБетк біу ТПтІ Авр РпПе ТПтІ Гецп ТПї Іїе бек бек Гей біп Ркго 65 70 75 80 бі Авр Маії Аїа ТПтї Тук Тук Сув біп Агуд Тут Авп Агд Аза Ркго Туг 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПг Гпув Уаї бі І1їе Гув 100 105 «2105 60 «2115 107 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» інфліксимаб, МІ, «4005 60
Авр Іїе Гецп Гей ТПї сіп бек Рго Аїа Іїе Гей бБег Уаії Бех Рго с1Уу 1 5 10 15 січ Агкуд Маї бБет РПпе бек Сув Агуд Аїа бек біп Рпе Уаії сіу бек 5бег
І1е Нів Тер Тут с1іп сСіп Агд ТБ Авп о б1іу бек Рго Агд Ієц Іец Ії1е пуз Тут А1їа бек Сі бек Мес бБет біу Іїе Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тец бет І1е Авзп ТПхїх Уаї бі бек 65 70 75 80
Сі Авр І1е Аїа Авр Тугк Тут Сув Сбіп Сіп бБехг Нів бетг Тгр Рго РІе 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу бек с1у ТПг Авп Гей біц Уаї Гув 100 105 «2105 61 «2115 107 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, УТ, «4005 61
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПї Іїе ТПх Сув пув Аїа бБет біп Авп Уа! с1у ТПЕг Авп 20 25 30 уаї Аїа Ттр Тухк сіп сіп пув Рго сбіу Гув Аїа Рго Гув Аїа їец І1е 35 40 45
Тук бек Аїа бек РПе Гей Тут бБет біу Уаі Рко Тут Акд Рпе Бех ЩУ 50 55 бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа ТПІ Тук Тухк Сув сіп біп Тут Авп Іїе Тут Ркго Гец 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПг Гпув Уаї бі І1їе Гув 100 105 «2105 62 «2115 107 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, УМІ, «4005 62
Авр І1ї1е Уа1 Меє Тртї СсСіп бБет Нів Гпув Рібе Меє бег ТПрт ТПх Уаї О1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уаіїії бБет Іїе ТПх Сув пув Аїа бБегхт біп Аїа Уаії бек бек Аїа уаї Аїа Ттр Тухк сіп сіп пув Рго сіу біп бБет Рго ГПув Гец Гец І1е
Тут Тер Аїа бБехг ТПг Агуд Ніз ТПг сіу Уаї Рго Авр Атд Робе ТПх СсС1У бо бек Сіу бБетк Уа1 ТБПт Авр Рібе ТПт Гєц ТПт І1їе Ніз Авзп Гєц с1іп А1а 65 70 75 80
Сіш Авр їец Аїа Гец Тук Тут Сув Сбіп Сіп Нів Туг бБет ТПк Рго РІе 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу бек с1у ТПг Гпув гей бі І1їе Гув 100 105 «2105 63 «2115 114 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, У1,
«4005 63
Авр Іїе Меє Ме ТПї сіп бек Рго бек ТПт Гей бБег Аїа бБет Уаі «(1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уаі1і ТПІ Іїе ТП Сув Ппув бБет бБет біп Бек Гец Гец Тут 5бег
Авп о Авп о біп Гуз Авп Тут Ге Аїа Тгр Туг біп сбіп Гув Рго сіу сіп
Аза Рхто Ппув Гецп Гей Іїе бек Тгр Аїа бБег ТПтІ Агд сіц бет с1у Уаї бо
Рхто бБет Агуд Рпе Іїе біу бБет біу бБет б1у ТПтї сі Рре ТПїх Гец ТіК 65 70 75 80
І1е Бек Бек Гецп сіп Рго Авр Авр Уаії Аїа ТПІ Тут Тут Сув сіп сіп 85 90 935
Тук Тут Авр Тух Рго Ттр ТПІ Рпе сбіу біп с1у ТПї Ггуз Уаі бі Ше 100 105 110
Гуз Ак4д «2105 564 «2115 107 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, У «4005 К64
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПкх Сув Агуд Аїа бБегхт біп Аїа Іїе Авр бет Туг 20 25 30
Пец Нів Тер Тук Сіп сб1іп Пуз Рго Сіу Пуз Аїа Рго Гуз Іец Гей Ії1е 35 40 45
Тук б5Бек Аїа бек Авп Гей бій ТПт біу Уаі Рко бБет Акд Ропе бех ШУ 50 55 бо бек біу бек біу ТПтІ Авр РпПе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБетї бек ГІец Гей Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа ТПІ Тухк Тухк Сув біп біп Уаї Уаії Тгр Агкд Рко Ріе 85 90 935
ТПЕ Рпе сіу сіп с1у ТПг Гпув Уаї бі І1їе Гув 100 105 «2105 ющЛ65 «2115 108 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, У, «4005 65 січ Іїе Маї Ге ТПтї сіп бек Рго Аїа ТПтї ТІецй бБег Гец бе Рго с1Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аза ТПтї Гей бек Сув Агуд Аїа бБет біп бБет УМаі1! Тут бет Туг
Те Аїа Ткр Тух сіп сбіп пув Рго біу біп Аїа Рго Агд Іецп еп Те
Тут Авр Аїа бехт Авп Атуд Аза ТПтІ Сіу Іїе Рго Аї1а Акд Рпе бБех ЩУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей бій Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа УМаі1і Тухк Тухк Сув біп біп Агуд бБег Авп Тгр Рго Ркго 85 Зо 935
Рпе ТПт Ріпе біу Рго біу ТПт пув Маі Авр І1е Гуз 100 105 «2105 66 «2115 451 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб (02Е7), повнорозмірний важкий ланцюг
«4005 66 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сі1у с1у Гец Уаі сіп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авр Авр Тукг
А1ї1а Меє Нів Тер уаї Агд біп АТїа Рго біу Ппув б1у Тїец Сі Тгр Уаї1 бек Аїа І1е ТПг Тер Авп бек Сіу Ніз І1їе Авр Тут Аїа Авр бет Уаї бо сі б1у Акуд Рпе ТПІ Іїе бек Агуд Авр Авп Аза Гуз Авп бБет Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 Зо 935
А1їа пув Маі1ії Бек Тук Ге бек ТПхт Аїа бБегт бБегт Гей Авр Тут Тгр с1Уу 100 105 110 сіп сбі1у ТПжї Гецп Маі ТПх Уаі1ї бек бек Аїа бБет ТПт Гув сіу Рко 5бег 115 120 125 уаї Рпе Рго Гей Аїа Рго бек бек Кпув бБет ТПт Бех сіу сі1у ТПт А1а 130 135 140
А1їа тгеч с1у Сув Гецп Уа1і Гпув Авр Тут РпПе Рго сіц Ркго Уаі! ТПт Уаї 145 150 155 160 бек Тер Авп бек С1іу Аїа Гїец ТПт бБехт с1у Уаї Ніз ТПк Ріе Рго А1а 165 170 175 уаї Гецп сбіп Бек бек сіу Ггецп Тук бБет Гей бБет бБет Уаі Уаі1і ТПт Уаї 180 185 190
Рго бБет бет бек Гец бс1у ТПкг Сіп ТПтІ Тук І1їе Сув Авп Уаї Авп Нів 195 200 205
Туз Рко бек Авп ТПтІ гув Уаі Авр пув Гпув Уаії сі Рго Гпув бек Сув 210 215 220
Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієцш О1У
225 230 235 240 сіу Ркго бБет МУаі! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтх Гец Ме 245 250 255
ІТ1е бек Агд ТПт Рго Сіц Уа1! ТБПк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз 260 265 270 січ Авр Рго біц Маі Гпув Рібе Авп Тгр Тугт Уаі Авр сіу Уа1і січ Уаї 275 280 285
Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Гпув Рго Агд бі бі Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 290 295 300
Атд уаї Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї їец Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп 01У 305 310 315 320 туз сі Тухк пув Сув пув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 325 330 335 біц пув ТПїІ Іїе бБет Ггув Аїа гув С1у сіп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї 340 345 350
Тук ТП Гецп Ркго Рго бБегт Агтуд Авр біц Гецп ТПт Гпув Авп біп Уа1ї бек 355 360 365 теп ТПпкх Сув пе Уа1і пув с1у РПпе Тут Рко бБет Авр І1е Аїа Уа1 б1ц 370 375 380
ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПї ТБбкг Рго Рго 385 390 395 400 уаї теп Авр б5Бегт Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет Гув Гецп ТПт Уаї 405 410 415
Авр Гув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уаї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 420 425 430
Ніз с1Ч АТїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт біп пув бетг Гєц бек Гєц 5бег 435 440 445
Ртго с1У Гуз
«2105 67 «2115 450 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 67 січ Маї гув Гец сі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15 бек Меє уз їец бетг Суз Уаї Аїа Бех с1у Ррбе І1їе Ріре 5бег Авп Нів
ТЕр Меєс Авзп Тктр Уаі Агу біп бет Рго біц пув сіу Гей бі Тгр Уаї1ї
Аїа сбіЧ І1е Агд Бех Кпув бБет І1їе Авп бБет АТїа ТПт Ніз Тут АТїа сС1ц бо
Ззек Уа1 пув б1у Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Гуз бек Аїа 65 70 75 80 маї Тут Гец сіп Меєс ТБхг Авр Гец Агуд ТПг бі Авр ТпПт сіу Уаї Туг 85 90 935
Тук Сув Бек Акуд Авп Тут Тут біу бБет ТПтІ Тут Авр Тут Тгр Шу біп 100 105 110 сіу ТПтї ТПтї Ге ТПтї Уаї бек бек Аїа бБет ТПтІ пув сіу Рко бБет Уаї1ї 115 120 125
Рпе Рго гей Аза Рго бет бет Ппув бет ТПтІ бет сСіу сС1у ТПх Аза Аїа 130 135 140 теп с1у Сув гецп Уа1 пув Авр Тут РПе Рго сіц Рко Уаі ТПг Уаї 5Бег 145 150 155 160
Тгр Авп бет б1у Аїа Гец ТПт бек Сіу Уа1ї Нів ТПт Ріре Рго Аа Уаї1ї 165 170 175 теп сіп бек бек сі1у Гей Тут бБет Гец бет бБет Уаі1 Уаі1 ТПг Уаї Рго 180 185 190 бек бет бБет Гец Сіу ТПт Сіп ТПт Тут І1їе Сув Авп Уа! Авп Ніз Гув
195 200 205
Рко бБет Авп о ТПтІ пув Уаі Авр Ггув пузвз УМаії бій Рго пув бБет Сув Авр 210 215 220 пуз Тпг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Іец Ієєцш сС1у С.1У 225 230 235 240
Рхто бБет Уаі1ї Ріпе гец РпПе Рго Ркго Ппув Рко пув Авр ТПтх Гей Меє Іе 245 250 255 бек Агд ТПтІ Рго Сіц Уа1! ТБПк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бег Ніз Сс1ц 260 265 270
Авр Рго Сі Уа1ї Пувз Рібе Авп о Тгр Тук Уа1ї Авр сСі1у Уаї Ссіц Уаї Нівз 275 280 285
Авп Аїа Гпув ТПї Гуз Рго Агд бі бій біп Тут Авп бБет ТПт Тут Агд 290 295 300
Ууаї уаї бек Уаї еп ТПг Уаї їец Нів біп Авр Тгр Гей Авп сС1у Гуз 305 310 315 320 січ Тук Ппув Сув Гуз Маії бек Авп пув Аїа Тїей Рго Аїа Рго І1е сіц 325 330 335
Туз ТПх Іїе бек гув Аїа Ппув б1у біп Рго Акд сід Ркго біп Уа1ї Тук 340 345 350
ТПк Ге Рко Рко бБехт Агтуд Авр біц Гец ТПт Гпув Авп біп Уаії бек Ієц 355 360 365
ТПк Сув Гец Уа1 гув с1у РПпе Тут Рго бБет Авр І1е Аї1а Уаі бі Тгр 370 375 380 біц бет Авп б1у біп Рго сій Авп Авп о Тухк пув ТПг ТПг Рго Рго Уаї 385 390 395 400 теп Авр Бех Авр Сіу бек РПе РпПе Гец Тут бет пув Гей ТПх Уа1ї Авр 405 410 415 пуз бБег Агд Тгр С1іп б1іп с1у Азп Уа1ї Рібе бек Сув бБет Уаі1ї! Меє Ніз 420 425 430
Сі Азїа їеєц Нів Авп Нів Тут ТПтІ сСіп пув бБет КГец бетг Ієц бек Рго 435 440 445 сіу Гув 450 «2105 568 «2115 229 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 68 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет біу Тут Уаі Рпе ТПх Авр Тук сіу Меє Авп Ттр УМаі Агд сіп Аза Рго сіу Гув с1у Гец сіц Ткгр Меє сіу ТЕр Іїе Авп ТПІ Тут І1ї1е с1у сі Рго Іїе Тугт Аїа Авр 5бБег Уаї бо
Туз с1у Акд РпПе ТПтІ РпПе бег Ггец Авр ТПт бБет пув бБет ТПх Аїа Тук 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атуд сб1у Тут Акд бек Тухт Аїа Меєс Авр Тут Тгтр с1у сіп с1у ТПг 100 105 110 теп Уаі1 ТПх Уаі1і бек бБег Аїа бБет ТПт пув сіу Рко бБет Уаі Роіе РІго 115 120 125 теп Аїа Рко бек бБет Кпув бБет ТПт бБет біу сіу ТПтІ Аїа Аї1а теп ШУ 130 135 140
Сув Гецп Уа1 пув Авр Тут РпПе Рго біц Ркго Уаі! ТПтІ Уа1і бек Тгр Авп 145 150 155 160 бек с1у Аї1а їєц ТПт бБехт с1у Маї Ніз ТПк Рібе Рго А1їа Уаї Ієц Ссі1іп
165 170 175
Ззек бек біу Ггецп Тут бБет ТГец бБет бБет УМаі1і Уаії ТПтг Уаї Рго бет 5бег 180 185 190 бек гей біу ТПг Сіп ТПтІ Тук І1е Суз Авп Уаї Авп Нів Пув Рго 5бекг 195 200 205
Авп оТпПтІ Гпув Маі Авр Гпув пув Уа1 бій Рго Ппув бБет Сув Авр Гув ТПкг 210 215 220
Ніз Трпг Сув Аїа Аї1а 225 «2105 69 «2115 447 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 69 сіп Маї сбіп Гецп Гпузв сі бек сіу Рго сбіу Гей Уаі Аїа Рго бБет сіп 1 5 10 15
Ззек Гей бет Іїе ТПтІ Сув ТПт Уаії бет б1у РпПе бБет Гецп ТПх Авр Тукг сіу Маії Авп Ттр Маі Агд сіп Рго Рго сіу Ппув с1у Ге сіц Ткгр ГІец сіу Меє Іїе Тр б1у Авр сіу Бек ТПх Авр Тут Авр бБет ТПтІ Гец Гув бо зек Аг Гей бет Іїе бБет Гув Авр Авп бБеїт Гуз бек біп Іїе РПе Іеєц 65 70 75 80
Тув Авп Авп о бет Гей біп ТПІ Авр Авр ТПтІ Аїа Акуд Тут Тухк Сув Аїа 85 Зо 935
Атуд бі Тер Нів Нів сі1іу Рго Уаї Аїа Тут Тгр сб1у сіп СсС1у ТБг Ієц 100 105 110 уаї ТПптІ Уаї 5ехт Аїа Аза ТПх ТПх ТПгІ Аїа Рго бБегт Уаі1! Тук Ркго Гец 115 120 125 уаї Рко с1у Сув Бек Авр ТПх бек Сіу бБет бБет Уаі! ТПт Ггец с1Уу Сув 130 135 140 теп Уа1ї пув с1у Ту Рпе Рго біц Рго Уа! ТПт Уаї Гпув Тгр Авп Тук 145 150 155 160 сі1у Аїа їецп бБет Бек сіу Уа1і Агуд ТПх Уа1! бБегт бБет УМаії Гец сіп бег 165 170 175 сіу Рпе Тут бБет ТГецп бек бек Ггецп Уа1 ТПг Маї Рго бБет бБет ТПтг Ткгр 180 185 190
Рго бБет біп ТПг Уаї І1їе Сув Авп Уаї Аїа Нів Рго Аїа бет Гуз ТіК 195 200 205 січ їец Іїе пув Агд чІ1е сі Рго Агуд І1їе Рго Пув Рго бБет ТПк Рго 210 215 220
Рхто сСіу бБет бБет Сув Рго Рго б1і1у Авп І1ї1е Гец Сіу бі1у Рго бек Уаї1ї 225 230 235 240
Рпе І1ї1е Рбе Рго Рго Пув Рко Гув Авр Аїа Гей Меєс Іїе бБет Іец ТПг 245 250 255
Рхто пув Уаі1ї ТПт Сув Уаі Уаії Уаії Авр Уаї бБет б1п Авр Авр Рго Авр 260 265 270
Ууаї Нізв Уа1! бБет Тгр Робе Уаї Азр Авп Гуз Сі Уаі1ії Нів ТіПг АїТїа Тгр 275 280 285
ТПк сіп Рго Акуд бі Аза Сбіп Туг Авп о бет ТПтІ РпПе Акд Уаі1ї Уаі1ї бек 290 295 300
А1ї1а теп Рго Іїе сіп Нів біп Азр Тгр Меє Агуду б1у Гув Сі Рібе Гуз 305 310 315 320
Сув пув Уа1 Авп Авп гув Аїа ге Рго Аїа Ркго І1е с1п1 Агд Тк Ше 325 330 335
Зек гпув Рго гув б1іу Агуд Аїа сіп ТПт Рко сіп Уаі Тухк ТПї Іїе Рго 340 345 350
Рго Рго Агуд біц біп Меє бет пув Гпув Гуз Уа1ї бек Пец ТПг Сув Іец
355 360 365 уаї ТпПтІ Авп Рпе Рпе бек біш Аза Іїе Бех Уаії бі Тгр сі Агд Авп 370 375 380 сіу бічЧ Ге бі сіп Авр Тухк Гпув Авп о ТПг Рго Рго Іїе Гец Авр 5ег 385 390 395 400
Авр б1у ТПтї Тук Рібе Гецп Тук бек Гпув Гей ТПт УМаії Авр ТПтІ Авр 5ег 405 410 415
Тегр Гц біп с1у Сі І1їе Рпе ТБбг Сувз Бек Уа1! Уаі1ії Нізв б1ц АїТа Ієц 420 425 430
Ніз Авп Нів Нівз ТПг о біп Був Авп Гей бБет Агд бет Рго С1у Гуз 435 440 445 «2105 170 «2115 363 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 70 січ Уаї біп Ге Маї сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1і1у РпПе ТПтї Рібе бБет Авр Тукг
ТЕр Меє Тух Тктр Уаі Агу біп Аза Рго сіу пув сіу Гей бі Тгр Уаї1ї бек біц Іїе Авп ТПтІ Авп сбіу Гецп Іїе ТПт Гуз Тут Рго Авр бек Уаї1ї бо туз с1у Акд РпПе ТПїІ Іїе бБег Агд Авр Авп Аїа Гпув Авп ТПїх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атд бБет Рго Бек сіу Рпе Авп Агуд біу біп с1іу ТПт Гец Уаї ТПг 100 105 110
Уаї бБет Бех сіу сіу сіу сіу бек сіу бі1у сб1у Бек сіц Уаї сіп Гец 115 120 125 уаї січ Бек сі1у сі1у с1у Ге Уа1 сСіп Рго с1у Авп Бет Гец Акд Гец 130 135 140
Ззек Сув Аї1а Азїа бет біу РПпе ТПт РПе бет бет РПе біу Мес бек Тгр 145 150 155 160 уаії Акд сбіп Аїа Ркго сіу пув с1і1у Гей бій Ттр УМаі! бБет бБет І1е 5ег 165 170 175 сіу бек біу бБет Авр ТПтї Гей Тут Аїа Авр бек Уа1і! їув С1у Аг9д РІе 180 185 190
ТПї Іїе бек Акд Авр Авп Аїа пув ТПтІ ТПт Гец Тут Гецп біп Меє Авп 195 200 205 зек гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Ма1ії Тут Тухк Сув ТПх Іїе С1у У 210 215 220
Ззек Гей бБет Агуд бет бБет біп б1у ТПтї Гей Уа1і ТПх Уа1і бек бБех -Щ1Уу 225 230 235 240 сіу б1у б1у Бех с1і1у сіу сіу бек сбіц Уаі1і сбіп Гец Уаі сіц Бех с1У 245 250 255 сіу б1у Гец Маі сіп Рго сіу сіу бек Гей Агд Гей бБегт Сув Аїа А1а 260 265 270
Зек б1у Ріпе ТПІ Рібе бБет Авр Тут Ттр Меє Тут Тгр Уаі Агд Сіп Аза 275 280 285
Рго сб1у пув бі1у Гец біц Ткр Маї бБехт сій Іїе Авп ТПх Авп с1Уу Іецй 290 295 300
І1е ТПЕ Гуз Тук Ркго Авр бек Уа1і гув С1у Агд РПпе ТПІ Ії1їе бек Агд 305 310 315 320
Авр Авп Аїа Гуз Авп ТПх Гецп Тухк Гей біп Мес Авп б5Бет Гец Агд Ркго 325 330 335 біЧ Авр ТпПІ Аїа УМаі1ії Тухк Тухк Сув Аза Агуд бБет Рго бБет с1у Рпе Авп
340 345 350
Атуд б1у біп с1у ТП Ггецп Уа1 ТПг Уа1ї Бек 5ег 355 360 «2105 71 «2115 234 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 71
Атд уаї Сі Рго Гуз бек бБет Авр Гув ТПт Нівз ТПкг Сув Рго Рго Сув 1 5 10 15
Рго Аії1а Рго біц гец гец біу сбіу Рко бБет Уаі! РПе Гец Роіе Рго Рго
Туз Рко пув Авр ТПт Гей Меєс Іїе бБег Агуд ТПт Ркго сіц Уаї ТПкК Сув
Ууаї уаї Уа1! Авр уУаї бек Нів сб1п Авр Рго Сі Уаї Гуз Ріе Авп Тгр бо
Тук Уа1 Авр сі1у Уа1 біц Уаї Нів Авп Аїа Гув ТПрт Кгув Рго Агд Сс1ц 65 70 75 80 січ біп Тут Авп бБетї ТПї Тут Агуд Уа1 Уаі1і бек Уаії Гецп ТПтг Уаї Гец 85 90 935
Ніз с1іп Авр Тгр їец Авп о с1у пув біц Тут пув Сув Кпув Уаї Бет Авзп 100 105 110
Туз Аїа їецп Рго Аїа Рго Іїе біц пув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Гуз ШУ 115 120 125 біп Рго Атд бід Рго сіп Уа1і Тук ТПкх Гей Рго Рго 5Бегт Агд Авр с1ц 130 135 140 теп ТПкх гпув Авп о біп Уаї бБет Ггецп ТПт Сув Гец Уа1 гузв с1у Робе Туг 145 150 155 160
Рго бБехт Авр Іїе Аїа Уаі сіЧ Ткр бі Бек Авп б1у біп Рго бій Авп 165 170 175
Авп Тут пув ТПї ТПх Рго Рго Уа1 Гей Авр бБетї Авр сіу бБет РоПе РПе 180 185 190
Те Тук бек пув Гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сіп сбіп С1у Авп 195 200 205
Уа1ї1 Рре бБег Сув Бех Уа1 Меє Нізв бі1ш АТїа Ієцш Нів Авп Нів Туг ТПг 210 215 220 сбіп пув бет теп бБет Гепп бек Рго сі1Уу Гуз 225 230 «2105 72 «2115 456 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 172 сіп уМаії сбіп Гец Маі сі бек сіу сі1у сі1у Маії Уаі сіп Рго с1у Акгд 1 5 10 15 зек гей Агуд гей бет Сув Аїа А1їа бБет сіу Рбе Іїе РіПе бек бек Туг
А1ї1а Меє Нів Тер уаї Агд біп АТїа Рго б1іу Азп б1іу Тїеец Сі Тгр Уаї1
Аза Рпе Мек бБеїт Тут Авр сіу бек Авп о гув Пув Тут Аїа Авр бек Уаї1ї бо туз с1у Акд РпПе ТПтІ Іїе бБег Агуд Авр Авп бет Гпув Авп ТПтх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бегт гей Агуд Аїа біц Авр ТПтІ А1їа Уаі1ї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атуд Авр Агтуд с1у І1ї1е Аїа Аїа сіу с1у Авп Тут Тут Тут Тут с1Уу 100 105 110
Меє Авр Уаі Тгр с1у сіп сіу ТПх ТПт Уаї ТПІ Уаі1ї Бек 5ехк Аїа бек 115 120 125
ТПк пув с1у Рко бБет Уаії РпПпе Рго Гец Аїа Рко бет бБет Кгув бек ТЕПкК 130 135 140 бек біу б1іу ТПІ Аза Аїа їец с1у Сув Гей Уаї пув Авр Тухк РПе Рго 145 150 155 160 бі Рко Уаії ТПтІ МУМаії бБет Тгр Авп бек сіу Аїа пей ТПгт бек о1Уу Уаї 165 170 175
Нівз ТПг Рбе Рго Аїа Уаї їец Сіп бетг бБехт С1у Пец Тут бек Гєц 5бег 180 185 190
Ззек Уа1 Уаї ТПтг Уаї Рго бБет бБет бет Гец с1у ТПї біп Тк Тухк Ше 195 200 205
Сув Авп Уаї Авп Нів Гпув Рго бек Авп ТПтІ Кпув Уаі1ії Авр Ггув КПув Уаї 210 215 220
Сіц Рго Ппув бБетг Сув Авр Гув ТПтІ Нів ТПт Суз Рго Рго Суз Рго Аїа 225 230 235 240
Ро б1ц Гей гейш б1у біу Рго бБет Маії РпПе Гецп РоПе Рго Рго Ггув Рго 245 250 255
Туз Авр ТПтї Ггец Мес Іїе бБег Агуд ТПтІ Рко сіц Уа1і! ТПх Сув Уа1ї Уаї 260 265 270
Ууа1ї Авр Уа1! бек Нів СсСіш Авр Рго Сіш Уа1ії Ппув Рібе Авп Тгр Туг Уаї 275 280 285
Авр сб1іу Уа1 біц уаї Нів Авп Аїа ув ТПт Кпув Рго Агд Сі бі с1п 290 295 300
Тут Авп бет ТПІ Тут Агуд Уа1ї Уа! бБет Уаї їец Трт Уаї Ієц Ніз Ссіп 305 310 315 320
Авр ТЕр Гец Авп с1у пув сі Тук Гпув Сув Ппув Маії бБет Авп Гув А1а 325 330 335
Теп Рго Аїа Ркго І1е сій пув ТПтІ Іїе бБет пув Аїа Ггуз С1у біп Рго 340 345 350
Атд бі Рго сіп Уаі Тук ТПкх Ггецп Рго Рго бБег Агд Авр сіц Гец ТПг 355 360 365
Тув Авп сіп Уа1 бек Гей ТПт Сув еп Уаії пув с1у Рпе Тук Рго бек 370 375 380
Авр чІ1ї1е Аїа Уаі сій Тгр сі бек Авп о б1іу біп Рго бі Авп Авп Тут 385 390 395 400
Туз ТПх ТПх Ркго Рго Уаії гей Авр бБет Авр сіу бБет РПе Ріе Гец Тукг 405 410 415
Ззек гув Гей ТПтІ Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сбіп сбіп сб1у Авп Уа1ї! РБПе 420 425 430 бек Сув бБет Уа1 Месє Ніз сі Аїа Пец Нів Авп Ніз Тук ТПт с1іп Гув 435 440 445
Ззек Гей бет Ггец бет Ркго б1У Гув 450 455 «2105 73 «2115 214 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб (02Е7), повнорозмірний легкий ланцюг «4005 73
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПкх Сув Агуд Аїа бБехт біп с1у Іїе Агд Авп Туг
Те Аїа Ткр Тух сіп біп пув Рго біу Гпув Аїа Ркго Гуз Гей еп Те
Тут Аїа А1їа бек ТПтї Гей біп бет біу Уаі Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Маії Аїа ТПтї Тук Тук Сув біп Агуд Тут Авп Агд Аза Ркго Туг 85 90 935
ТПЕ Рпе с1у сі1іп с1у ТПг пув Уаі біц Іїе пув Акд ТПї Уаії Аза Аза 100 105 110
Ркто бБет Уаії Ропе Іїе Рпе Рко Рко бБет Авр бі біп еп пув бех ЩШ1У 115 120 125
ТПх Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140 туз Уа1ії сіп Ткр уз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПтї сі сіп Авр бек Гпув Авр бБет ТПтІ Тут бБет Гец 5бег 165 170 175 бек ТПт Пец ТП гей бехт Ггув Аїа Авр Тук біцш Ппуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сС1іцш Уа1ї Трїх Нів біп с1у Гец бБет бек Ркго Уа1і! ТПт Кпув 5бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 174 «2115 214 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, повнорозмірний легкий ланцюг «4005 мБЯ74
Авр Іїе Гецп Гей ТПї сіп бек Рго Аїа Іїе їец бБет Уаії Бех Рго с1УуУ 1 5 10 15 січ Агкуд Маї бБет РПпе бек Сув Агуд Аїа бек біп Рпе Уаії сіу бек 5бег
І1е Нів Тер Тут сб1іп сб1іп Агд ТБ Авп о б1іу бек Рго Агд Ієц Іец Ії1е пуз Тут А1їа бек Сі бек Мес бБет біу Іїе Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо бек біу бек С1у ТПтІ Авр Рпе ТПтІ Тец бет І1е Авзп ТПхїх Уаї бі бек 65 70 75 80
Сі Авр І1е Аїа Авр Тугк Тут Сув Сбіп Сіп бБехг Нів бетг Тгр Рго РІе 85 90 935
ТПЕ Рре сіу бек с1у ТПг Авп гец біц Уаії Гпув Акд ТПї Уаії Аза Аза 100 105 110
Ркто бБет Уаії Ропе Іїе Рпе Рко Рко бБет Авр бі біп еп пув бех ЩШ1У 115 120 125
ТПх Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140 туз Уа1ії сіп Ткр уз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПтї сі сіп Авр бек Гпув Авр бБет ТПтІ Тут бБет Гец 5бег 165 170 175 бек ТПт Пец ТП гей бехт Ггув Аїа Авр Тук біцш Ппуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сС1іцш Уа1ї Трїх Нів біп с1у Гец бБет бек Ркго Уа1і! ТПт Кпув 5бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 175 «2115 214 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, повнорозмірний легкий ланцюг «4005 75
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТПкх Сув пув Аїа бек біп Авп Уаі с1у ТК Авп уаї Аїа Ттр Тухк сіп сіп пув Рго сбіу Гув Аїа Рго Гув Аїа їец І1е
Тук бек Аїа бек РПе Гей Тут бБет біу Уаі Рко Тут Акд Рпе бБех щу бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа ТПІ Тук Тук Сув біп біп Тут Авп Іїе Тук Рго Іец 85 90 935
ТПЕ Рпе с1у сі1іп с1у ТПг пув Уаі біц Іїе пув Акд ТПї Уаії Аза Аза 100 105 110
Ркто бБет Уаії Ропе Іїе Рпе Рко Рко бет Авр бі біп еп пув бех ЩШ1У 115 120 125
ТПх Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140
Туз Уаї1ї сіп Тгр гув Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПтї сі сіп Авр бек Гпув Авр бБет ТПтІ Тут бБет Гец 5бег 165 170 175 бек ТПт Пец ТП Гей бегт Ггув Аїа Авр Тук біцш пуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сС1іцш Уа1ї Трїх Нів біп с1у Гец бБет бек Ркго Уа1і! ТПт Кпув 5бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 776 «2115 214 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» афелімомаб, повнорозмірний легкий ланцюг «4005 76
Авр І1ї1е Уа1 Меє Тртї СсСіп бБет Нів Гпув Рібе Меє бег ТПрт ТПх Уаї О1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уаіїії бБет Іїе ТПх Сув пув Аїа бБет біп Аїа Уаії бБет бет А1а уаї Аїа Ттр Тухк сіп сіп пув Рго сіу біп бБет Рго ГПув Гец Гец І1е
Тут Ткгр Аїа бБехг ТПг Агуд Ніз ТПг біу Уа1ї Рго Авр Атд Рое ТПт Сс1У бо бек Сіу бБет Уа1 ТПт Авр Рібе ТПт Гєц ТПт І1їе Ніз Азп Гц сСіп Аї1а 65 70 75 80
Сі Авр їец Аїа Гец Тугк Тут Сув Сбіп Сіп Ніз Тук бБетг ТПт Рго РІГе 85 90 935
ТПЕ Рпе сі1у бек с1у ТПг гув гецп біц Іїе гув Акд Аї1а Авр Аза Аїа 100 105 110
Ркто ТПт Уаї бБет Іїе Рпе Рко Рко бБет Бек бі біп Ге ТПг бех Ш1У 115 120 125 сіу Аїа бБет Уаії УМаі Сув Рібе Ггецп Авп Авп Рпе Тут Рго Гуз Авр І1е 130 135 140
Авп оуаії Гпув Ттр Гуз Іїе Авр сіу бек бій Агуд біп Авп сіу Уаї Гец 145 150 155 160
Авп обет Ттр ТПІ Авр сіп Авр о бехт пув Авр бБетї ТПІ Тут бБет Меє бек 165 170 175 бек ТПт Пец ТП Гей ТПтІ Гув Авр біц Тук бі Агуд Нів Авп бетг Туг 180 185 190
ТЕ Сув біц Аїа ТПг Нів пуз ТПг обет ТртІ бетг Рго І1ї1е Уаї Пув 5Бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд Авп обіц Сув 210 «2105 177 «2115 108 «212» Білок «213» штучна послідовність
«223» плакулумаб, повнорозмірний легкий ланцюг «4005 7177
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПкх Сув Агуд Аїа бБегхт біп Аїа Іїе Авр бет Туг
Пец Нів Тер Тук Сіп сб1іп Пуз Рго Сіу Пуз Аїа Рго Гуз Іец Гей Ії1е
Тук б5Бек Аїа бек Авп Гей бі ТПт біу Уаі Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр РпПе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБетї бек ГІец Гей Рго 65 70 75 80 біц Авр Рпе Аїа ТПІ Тут Тут Сув сіп сіп Уа1 Уа1! Тгр Аг9д Рго РІе 85 90 935
ТПЕ Рпе сі1у сі1іп с1у ТПг гув Уаії біц Іїе Ггув Акгд 100 105 «2105 78 «2115 215 «212» Білок «213» штучна послідовність «2205 «223» голімумаб, повнорозмірний легкий ланцюг «4005 7178 січ Іїе Маї Ге ТПтї сіп бек Рго Аїа ТПтї ТІецй бБег Гец бе Рго с1Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аза ТПтї Гей бек Сув Агуд Аїа бБет біп бБет УМаі1! Тут бет Туг 20 25 30
Те Аїа Ткр Тух сіп сбіп пув Рго біу біп Аїа Рго Агд Іецп еп Те 35 40 45
Тут Авр Аїа бехт Авп Атуд Аза ТПтІ Сіу Іїе Рго Аї1а Акд Рпе бБех ЩУ 50 55 бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей бій Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа УМаі1і Тухк Тухк Сув біп біп Агуд бБег Авп Тгр Рго Ркго 85 90 935
Рпе ТПт Ріпе біу Рго біу ТПт пув Маії Авр І1е Ггуз Агд ТПх Уаї Аза 100 105 110
Аза Рхто бБет УМаі Рпе Іїе Рбе Рго Рго бБег Авр біц сіп Гец пув бег 115 120 125 сіу ТпПІ Аїа бБет Уаії Уаї Сув Гецп Гецп Авп Авп Рпе Тут Рго Акд сіц 130 135 140
А1їа пув Маі сіп Тер пув Уа1 Авр Авп Аїа Гей сіп бБегт с1у Авп бег 145 150 155 160 сбіп січ бет Уаі ТПт сі сбіп Авр о бек Ггпув Авр бБет ТПтІ Тут бет Гец 165 170 175 бек бет ТПтІ Гец ТПт Гец бек гув Аїа Авр Тут сС1іц Ппув Нів Кгув Уаї 180 185 190
Тут Аїа Сув б1іц Уа1 ТПг Ніз сіп сі1у Пец бек бетг Рго Уа1! ТНг Гуз 195 200 205
Ззек Рпе Ап Агуд біу біц Сув 210 215 «2105 179 «2115 467 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» етанерцепт «4005 179 теп Рго Аїа сіп Уаі Аїа Рпе ТПтІ Рго Тут Аїа Рго сі Рго С1у бек 1 5 10 15
ТПк Сув Акд ге Агуд бі Тут Тут Авр біп ТПтІ Аїа сіп Меє Сув Сув бек пув Сув бек Рго б1іу Сіп Нів Аїа Ггув Уаії Ррбе Сув ТПт Гуз ТіК зект Авр ТПІ Уаї Сув Авр бБет Сув 01 Авр бек ТПх Тук ТПг сіп Гей бо
ТЕр Авп Тктр Уа1 Рго бій Сув Гец бБет Сув сіу бБет Акд Сув бек бек 65 70 75 80
Авр біп Уаі1і сій Тк сіп Аза Сув ТПг Агтду бід сбіп Авп Акуд І1е Сув 85 90 935
ТПкЕ Сув Акд Рко с1у Тгр Тугт Сув Аїа Гец бБет Ппув сіп сіц с1Уу Сув 100 105 110
Ат9д Гецп Сув Аїа Ркго Гец Агуд пув Сув Атуд Рго с1іу Рпе сіу Уаї А1а 115 120 125
Атуд Рго с1у ТПї сі ТБ бек Авр Уа1! Уаї Сув Гув Рго Сув Аїа Ркго 130 135 140
Сіу ТПк Рре бБетг Авп Тіт Тіт бетг бек ТПтІ Авр І1е Сув Агд Рго Нівз 145 150 155 160 сбіп Іїе Сув Авп Уаі Уаі Аза Іїе Рго сб1у Авп Аїа бБегт Меє Авр А1а 165 170 175
Уаї Сув ТПтї бек ТПх бек Рго ТПг Агуд бБегт Мес Аза Рго сіу А1а Уаї 180 185 190
Нів Гец Рго біп Рго Уаї бБег ТПг Агд бБет Сіп Нів Трт Сіп Рго ТПг 195 200 205
Рго бій Рго бБет ТПтІ Аїа Рко бБет ТПтІ Бек РПе Гей Гей Рго Меє 1У 210 215 220
Рко бБет Рго Рго Аїа біц біу бет ТПт б1у Авр бій Рго Кпув бек Сув 225 230 235 240
Авр Гуз ТПтг Нів ТПт Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сі Ієц Ієцш О1У 245 250 255 сіу Ркго бБет МУМаі! РПпе Гей Робе Рго Рго пув Рго Пув Авр ТПтІ Гец Меє 260 265 270
ІТ1е бек Агд ТПт Рго Сіц Уа1! ТБПк Сув Уа1ї Уаї Уаї Авр Уаї бБег Ніз 275 280 285 січ Авр Рго біц Маії Гуз РіПе Авп Тгр Тух Уа1 Авр с1у Уаї сіїц Уаї 290 295 300
Ніз Авп Аїа Пуз ТПг Гпув Рго Агд бі бі Сіп Тут Авп бек ТПг Туг 305 310 315 320
Атд Уаї Уа1! бек Уаї гц ТПт Уаї гецш Ніз Сіп Авр Тгр Іец Авп с01уУ 325 330 335 туз сі Тухк пув Сув пув Уаії бБет Авп ув Аїа Гей Рго Аза Рго Пе 340 345 350 сіц пув ТПїІ Іїе Бек Гпув Аїа пув с1іу біп Рго Агтд сіц Ркго сіп Уаї1ї 355 360 365
Тук ТПх Гецп Ркго Рго бБегхт Атуд біц біц Меє ТПт гпув Авп біп Уа1ї бек 370 375 380 теп ТПк Сув гец Уа1 пув С1у РПпе Тут Рго бБет Авр І1е Аїа Уаї сій 385 390 395 400
ТЕр сі бек Авп сб1у біп Рго біц Авп Авп Тут Гпув ТПї ТБбкг Рго Рго 405 410 415 уаї Гец Авр 5Бет Авр сіу бек РпПе РпПе Гей Тут бБет пув Ге ТПк Уаї 420 425 430
Авр Гув бБет Агд Тр сіп сіп с1у Авп Уаї РпПе бБег Сув бБет Уа! Меє 435 440 445
Ніз січ АТа Гец Нів Авп Ніз Туг ТПт Сіп Гуз бБет Гей бБетг Ієц 5бег 450 455 460
Ртго с1У Гуз 465 «2105 80 «2115 587 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Важкий ланцюг АВТ-122
«4005 80 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек бі1у сб1і1у с1у Гец Уаі сіп Рго с1у Акгд 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авр Авр Тукг
А1ї1а Меє Нів Тгр уаї Агд сіп АТїа Рго біу Ппув б1у Тїец Сі Тгр Уаї1 бек Аїа І1е ТПг Тер Авп бек Сіу Ніз І1їе Авр Тут Аїа Авр бет Уаї бо сі б1у Акуд Рпе ТПІ Іїе бек Агуд Авр Авп Аза Гуз Авп бБет Гец Туг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
А1їа пув Маі1ії Бек Тук Ге бек ТПхт Аїа бБегт бБегт Гей Авр Тут Тгр с1Уу 100 105 110 сбіп сі1у ТПї Гецп Маі ТПїх Уаї бек бек сіу с1і1у с1у с1у Бех с1у с1У 115 120 125 сіу сбі1у бет біц Маії сіп Геп Уаії сіп бек б1у Аїа бі Уаї Гпув Гув 130 135 140
Рхто Сіу бБет бБет Уаії пув Уаі бБет Сув пув Аїа бехт Сбіу бі1у бек РіПе 145 150 155 160 сіу сб1у Тут о1у Іїе сі1у Тгр Уаі1 Агуд Ссіп Аза Рго сіу сіп с1і1У Гец 165 170 175 бі Тер Меє с1у с1у Іїе ТПх Рго Рпе Рпе с1у Рпе Аїа Авр Тут А1а 180 185 190 сбіп гув Рпе сбіп с1у Агд Уа1і ТПх Іїе ТПг Аїа Авр сіц бБет ТПт ТПг 195 200 205
ТПх Аза Тух Меєсє сій Гей бек біу Пец ТПт бБет Авр Авр ТПх Аїа Уаї1ї 210 215 220
Тухк Тухк Сув Аї1а Агуд Авр Рго Авп біц Рпе Ткгр Авзп сСіу Тухк Тук бек 225 230 235 240
ТПЕ Нів Авр Ріе Авр бетг Тгр с1у Сбіп б1у ТП ТПгт Уа1ї ТПк Уаї 5ег 245 250 255 зек А1ї1а бет ТПтІ гув біу Рго бБет Маі! РПе Ркго Гей Аїа Рго бек бек 260 265 270 пузв Бек ТПх бек сіу сі1у ТПІ Аїа Аїа їец сіу Сув Гей Уаї Гуз Авр 275 280 285
Тук Рпе Рко сі Ркго Уаї ТПтІ Уаії бБет Тгр Авп бет Ссі1у Аїа Гецй Тік 290 295 300 бек сіу Ма1 Нів ТПт Рре Рго Аїа Уаї Гец Сіп бБег бек С1у Ієц Туг 305 310 315 320
Ззек Гей бет бет Уаі Уаі ТПт Маї Рко Бек бек бек Ге) С1у ТПг сіп 325 330 335
ТПк Тугк І1їе Сув Авп Уа1ї Авзп Нів Гуз Рго бБег Авп ТПтх Кув Уа1ї Азр 340 345 350 уз пув Уаї б1цп Рго пув бБег Сув Авр Гуз ТПк Нів ТртІ Сув Рго Рго 355 360 365
Сув Ркго Аїа Рко сій Гей гей біу біу Рко бБет Уаі! РПе Гей Роіе РІго 370 375 380
Рко пув Рго гув Авр ТПт Гец Меє Іїе бБет Акд ТПтІ Рго бі Уа1ї Тік 385 390 395 400
Суз Уа1 Уаї Уаї Азр Уаї Бек Нів біц Авзр Рго сіц Уа1і! Пуз Робе Авп 405 410 415
Тгр Тук Уаї Авр с1у Уаї сіц Уаї Нів Авп Аїа Пувз ТртІ Кпув Рго Агд 420 425 430 січ січ біп Тут Авп бек ТПх Тухт Агуд Уа1 Уаї бБет УМаі1ї Гей ТПт Уаї 435 440 445
Пец Нів біп Авр Тгр Гец Авп с1у пув біц Тук Пув Сувз Кпув Уаї бБег 450 455 460
Авп о гув Аїа ТГецп Рго Аїа Рго Ії1е сій Ппув ТПІ Іїе бБет Гпув А1їа Гуз 465 470 475 480 сіу біп Рго Атд бій Рго сіп Уа1 Тук ТПг Гей Рго Рго 5ет Агд Авр 485 490 495 біц Пец ТпПтІ пув Авп сіп Уаії бек Ггецп ТПх Сув Пец Уаї Ггув о1Уу РПе 500 505 510
Тук Рко Бек Авр І1е Аїа Уаії біц Тгр сбіц бБет Авп с1у Сіп Рго біц 515 520 525
Авп о Авп о Тут Гуз ТПх ТБ Рго Рго Уаі Гей Авр 5Бег Авр сіу бБет РПе 530 535 540
Рпе Гей Тут бБет пув Пец ТПт Маії Авр Гуз бек Агд Тгр сбіп сіп Щ1У 545 5Б5О 555 56О
Авп о уаі1їі РіПе бет Сув бБет Уаі1ії Меє Нів біцш АТїа Гец Ніз Азп Нів Туг 565 570 575
ТПЕ сіп пувз бек Гей бек Гей бет Рго б1Уу Гув 580 585 «2105 81 «2115 331 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Легкий ланцюг АВТ-122 «4005 81
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПх Сув Агуд Аїа Бех біп с1у Іїе Агд Авп Тукг
Те Аїа Ткр Тух сіп біп пув Рго біу Гпув Аїа Ркго Гуз Гей еп Те
Тут Аїа А1їа бек ТПт Гей біп бБег біу Уаі Рко бек Акуд Рпе бех ШУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 січ Авр УМаії Аїа ТПтІ Тук Тухк Сув сбіп Агуд Тут Авп Агд Аїа Рго Тук 85 90 935
ТПЕ Рпе с1у сіп с1у ТПг гув Уаії біц Іїе гув Акд сіу с1у Бех ЩУ 100 105 110 сіу б1у б1у Бех с1у сі Іїе Уа1 Гец ТПг біп бБет Рго Авр Ропе сіп 115 120 125
Ззек Уа1і ТПІ Рго пув біц Гпув Маїії ТПїІ І1е ТПк Сув Агуд Аїа бек сіп 130 135 140
Авр І1ї1е сС1у бек сб1іп їецш Нівз Тгр Тут біп СсСіп Гув Рго Авзр Сбіп Рго 145 150 155 160
Рго пув Пец їец І1е Пуз Тук А1їа бБет Нів бет ТПртІ бек біу Уа1! Рго 165 170 175 зект Ак РіПе бБегт біу бБет сіу бБет б1у ТПтІ Авр Рпе ТПх Гей ТПкх Пе 180 185 190
Авп с1у їецш бі1шп Аза СсСіш Авр Аїа сСіу ТПт Тук Тут Суз Нів біп ТПг 195 200 205
Авр бБет Гецп Рго Тухк ТПх Рпе сіу Рго б1у ТПт Гув Уаі Авр І1е Гуз 210 215 220
Атуд тТпПтІ УМаії Аїа Аїа Рго бек Уаі1 Рпе Іїе Рпе Рго Рго 5ет Авр с1ц 225 230 235 240 сбіп Гец Гпув бет с1у ТПїІ А1їа бек Уаі1 Уа1 Сув пецй Гей Авп Авп РІе 245 250 255
Тут Рго Акд с1ц Азїа гув Уаі біп Тгр пув Уаі Авр Авп Аїа Іец сіп 260 265 270
Зек б1у Авп бет біп біц бет Уаі ТПт бі с1іп Авр бек Гуз Авр бек 275 280 285
ТПт Тук бек Гей бБет бБетг ТПтІ Ггецп ТПтІ Гец бет Гпув Аї1а Авр Тух бі1ц 290 295 300 уз Нів пув Маі1і! Туг Аїа Суз сі Уаї ТрІ Нів сіп с1у Гец бег 5бег 305 310 315 320
Рко Уа1 ТПї Кпув бек РПпе Авп Акд сб1у січ Сув 325 330 «2105 82 «2115 235 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, важкий ланцюг «4005 82 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет біу Тут Уаі Рпе ТПх Авр Тук сіу Меє Авп Ттр УМаі Агд сіп Аза Рго сіу Гув с1у Гец сіц Ткгр Меє сіу ТЕр Іїе Авп ТПтІ Тут І1їе с1у сі Рго Іїе Тугт Аїа Авр 5бБег Уаї бо
Туз с1у Акд РпПе ТПтІ РпПе бег Ггец Авр ТПт бБет пув бБет ТПх Аїа Тук 65 70 75 80 теп біп Мес Авзп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атуд сб1у Тут Акд бек Тухт Аїа Меєс Авр Тут Тгтр с1у сіп с1у ТПг 100 105 110 теп Уаі1 ТПх Уаі1і бек бБегт Аїа бБет ТПтІ пув сіу Рко бБетї Уаії Ріе Рго 115 120 125 теп Аїа Рко бек бБет Кпув бБет ТПт бБет біу сіу ТПтІ Аїа Аї1а теп ШУ 130 135 140
Сув Гец Уа1 пув Авр Тут РПе Рго біц Ркго Уаі! ТПтІ Уаї бек Тгр Авп 145 150 155 160 бек с1у Аї1а їєц ТПт бБехт с1у Маї Ніз ТПк Рібе Рго А1їа Уаї Ієц Ссі1іп 165 170 175
Зек бек біу гей Тут бБет Гпец бет бБет УМа1ї Уа1і ТПтї Уаї Рго бек бек 180 185 190 бек гей біу ТПг Сіп ТПтІ Тук І1е Суз Авп Уаї Авп Нів Пув Рго 5бекг 195 200 205
Авп оТпПтІ Гпув Маі Авр Гпув пув Уа1 бій Рго Пув Бек Сув Авр Гув ТПг 210 215 220
Ніз ТПпг Сув Аза АТа Нів Нівз Нів Нів Ніз Нів 225 230 235 «2105 83 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» цертолізумаб, легкий ланцюг «4005 83
Авр І1ї1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бек бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПї І1ї1е ТПх Сув пув Аїа бБет біп Авп Уа! с1у ТПЕг Авп уаї Аїа Ттр Тухк сіп сіп пув Рго сбіу Гув Аїа Рго Гув Аїа їец І1е
Тухк Бек Аїа бек РПе Гей Тут бБет біу Уаі Рко Тут Акд Рпе Бех ЩУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 біЧ Авр Рпе Аїа ТПІ Тук Тухк Сув сіп біп Тут Авп Іїе Тут Ркго Гец 85 90 935
ТПЕ Рпе с1у сі1іп с1у ТПг пув Уаі біц Іїе пув Акд ТПї Уаії Аза Аза 100 105 110
Ркто бБет Уаії Ропе Іїе Рпе Рко Рко бБет Авр бі біп еп пув бех ЩШ1У
115 120 125
ТПх Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140 туз Уа1ії сіп Ткр уз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПтї сі сіп Авр бек Гпув Авр бБет ТПтІ Тут бБет Гец 5бег 165 170 175 бек ТПт Пец ТП гей бехт Ггув Аїа Авр Тук біцш Ппуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сС1іцш Уа1ї Трїх Нів біп с1у Гец бБет бек Ркго Уа1і! ТПт Кпув 5бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 84 «2115 238 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, важкий ланцюг Бар «4005 84 сі Маї біп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго с1у Агд 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1у Рпе ТПї Рібе Авр Авр Тукг
А1ї1а Меє Нів Тер уаї Агд біп Аїа Рго біу Ппув б1і1у Тїец Сі Тгр Уаї бек Аїа І1е ТПг Тер Авп бек Сіу Ніз І1їе Авр Тут Аїа Авр бет Уаї бо сі б1у Акуд Рпе ТПІ І1їе бек Агуд Авр Авп Аїа Гпув Авп бБет Іец Тук 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агтуд Аїа біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
А1їа пув Маі1ії Бек Тук Ге бек ТПхт Аїа бегт бБет Гей Авр Тут Тгр с1Уу 100 105 110 сіп сбі1у ТПжї Гецп Маі ТПх Уаі1ї бек бек Аїа бБет ТПт Гув сіу Рко 5бег 115 120 125 уаї Рпе Рго Гей Аїа Рго бек бек Ппув бБет ТПт Бех сіу сі1у ТПт А1а 130 135 140
А1їа тгеч с1у Сув Гецп Уа1і Гпув Авр Тут РпПе Рго сіц Ркго Уаі! ТПт Уаї 145 150 155 160 бек Тер Авп бек Сіу Аїа Гец ТПт бБехт с1у Уаї Ніз ТПк Ріе Рго А1а 165 170 175 уаї Гецп сіп Бек бек сіу Гецп Тук бБет Гей бБет бБет Уаі Уа1і ТПт Уаї 180 185 190
Рго бБет бет бек Гец бс1у ТПкг Сіп ТПтІ Тук І1їе Сув Авп Уаї Авп Нів 195 200 205
Туз Рко Бек Авп ТПт Гпув Уаії Авр гув пув Маі сіц Рко пув бет Сув 210 215 220
Авр Гуз ТПг Нів ТПт Сув Аїа АТа Нів Нів Нівз Нів Нів Ніз 225 230 235 «2105 85 «2115 214 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, легкий ланцюг Бар «4005 85
Авр Ії1е біп Меє ТПї сіп бек Рго бБект бБет Гей бБег Аїа бБет Уаі «1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уа1і ТПІ Іїе ТБПкх Сув Агуд Аїа бБехт біп с1у Іїе Агд Авп Туг
Те Аїа Тгр Тух сбіп біп Ппув Рго біу Гпув Аїа Ркго Гуз Гей еп Те
Тут Аїа А1їа бек ТПтї Гей біп бет біу Уаі Рко бБет Акд Рпе бБех ШУ бо бек біу бек біу ТПтІ Авр Рпе ТПт Тїецп ТПтІ І1е бБет бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Маії Аїа ТПтї Тук Тук Сув біп Агуд Тут Авп Агд Аза Ркго Туг 85 90 935
ТПЕ Рпе с1у сі1іп с1у ТПг пув Уаі біц Іїе пув Акд ТПї Уаії Аза Аза 100 105 110
Ркто бБет Уаії Ропе Іїе Рпе Рко Рко бБет Авр бі біп еп пув бех ЩШ1У 115 120 125
ТПх Аїа бек Уаі1 Уа1і Сув Ггец гец Авп Авп Рпе Тут Рго Агд бі Аїа 130 135 140 туз Уа1ії сіп Ткр уз Уаії Авр Авп Аїа Гец сіп бет с1у Авп бек біп 145 150 155 160
Сбіц бек Маії ТПтї сі сіп Авр бек Гпув Авр бБет ТПтІ Тут бБет Гец 5бег 165 170 175 бек ТПт Пец ТП гей бехт Ггув Аїа Авр Тук біцш Ппуз Нів пПув Уа1ї Туг 180 185 190
А1ї1а Сув сС1іцш Уа1ї Трїх Нів біп с1у Гец бБет бек Ркго Уа1і! ТПт Кпув 5бег 195 200 205
Рпе Ап Агуд б1у біц Сув 210 «2105 86 «2115 6560 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» Аффітіло «4005 86 сіу Маії Авр Авп Гуз РіПпе Авп о пув бі Авп о І1е Аїа Аїа Меє ТПт сіц 1 5 10 15
І1е ТПЕг Акд Гецп Ркго Авп Гей Авп о Рго Тут сбіп Агд Аїа Аїа Ропе І1е
ТЕр бек Ге бек Авр Авр Рго бБет біп бБет Аїа Авзп Гей Іей Аза бі1ц
А1їа пув пув Гецп Авп Авр Аїа сіп Аїа Рго ГПув Сув бо «2105 87 «2115 382 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» озоралізумаб, нанотіло «4005 87 сі Маї сбіп Гец Маі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15
Ззек гей Агуд Гей бет Сув Аїа Аїа бет б1і1у РпПе ТПтї Рібе бБет Авр Тукг 20 25 30
ТЕр Меє Тух Тктр Уаі Агу біп Аза Рго сіу пув сіу Гей бі Тгр Уаї1ї 35 40 45 бек біц Іїе Авп ТПтІ Авп сбіу Гецп Іїе ТПт Гуз Тут Рго Авр бек Уаї1ї 50 55 бо туз с1у Акд РпПе ТПїІ Іїе бБег Агд Авр Авп Аїа Гпув Авп ТПїх Гей Тукг 65 70 75 80 теп сіп Меєс Азп бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Уаї Тут Тук Сув 85 90 935
Аза Атд бБет Рго Бек сіу Рпе Авп Агуд біу біп с1іу ТПт Гец Уаї ТПг 100 105 110
Уаї бБет Бех сіу сіу сіу сіу бек сіу бі1у сб1у Бек сіц Уаї сіп Гец 115 120 125 уаї січ Бек сі1у сі1у с1у Ге Уа1 сСіп Рго с1у Авп Бет Гец Акд Гец 130 135 140
Ззек Сув Аї1а Азїа бет біу РПпе ТПт РПе бет бет РПе біу Мес бек Тгр
145 150 155 160 уаії Акд сбіп Аїа Ркго сіу пув с1і1у Гей бій Ттр УМаі! бБет бБет І1е 5ег 165 170 175 сіу бек біу бБет Авр ТПтї Гей Тут Аїа Авр бек Уа1і! їув С1у Аг9д РІе 180 185 190
ТПї Іїе Бек Акд Авр Авп Аїа пув ТПтІ ТПт Гец Тут Гецп Сіп Меє Авп 195 200 205 зек гей Агуд Рго біц Авр ТПтІ Аїа Ма1ії Тут Тухк Сув ТПх Іїе С1у У 210 215 220
Ззек Гей бБет Агуд бет бБет біп б1у ТПтї Гей Уа1і ТП Уаї бБет бехт 01Уу 225 230 235 240 сіу б1у б1у Бех с1і1у сіу сіу бек сбіц Уаі1і сбіп Гец Уаі сіц Бех с1У 245 250 255 сіу сб1у Гец Маії сіп Рго сіу сіу бек Гей Агд Гец бБехг Сув Аїа Аї1а 260 265 270
Зек б1у Ріпе ТПІ Рібе бБет Авр Тут Ттр Меє Тут Тгр Уаі Агд Сіп Аза 275 280 285
Рго б1у пув бі1у гец біц Ткр Маї бБехт бій Іїе Авп ТПтгІ Авп с1Уу Іец 290 295 300
І1е ТПЕ Гуз Тук Ркго Авр бек Уа1і пув С1у Агд РПпе ТПтІ І1ї1е бет Агд 305 310 315 320
Авр Авп Аїа Гуз Авп ТПх Гецп Тук Гей біп Меє Авп 5Бет Гец Агд Ркго 325 330 335 січ Авр ТПІ Аїа УМаі1ії Тухк Тухк Сув Аїа Агуд бБет Рго Бет сіу Ропе Авп 340 345 350
Атуд б1у біп с1у ТБ Ггецп Уа1 ТПг Уаї бБетг бек сіу Бех сіц сіп Гуз 355 360 365 еп І1е бек б1ц сС1п Авр Гец Сув Нів Нівз Нів Нів Ніз Нів 370 375 380
«2105 88 «2115 11 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, УН-СОКІ1 «4005 88
Ат Аза бек Сіп Аза І1їе Авр бБег Тукгк Ієц Ніз 1 5 10 «2105 89 «2115 7 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, УН-СОВ2 «4005 89 зехк А1їа бБет Авп Тїец біц ТОП 1 5 «2105 1390 «2115 9 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, УН-СРЕЗ «4005 50 біп біп Уаї Уаії Тгр Агд Рго Рое ТіК 1 5 «2105 191 «2115 120 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» інфліксимаб, УН «4005 чЖ(91 січ Маї гув Гец сі сі бек сіу сіу с1у Гей Уаі сбіп Рго сіу с1У 1 5 10 15 бек Меє уз Гец бетг Сувз Уаї Аїа Бех с1у Ррбе І1їе Ріре 5бег Авп Нів
ТЕр Меєс Авзп Тктр Уаі Агу біп бет Рго біц пув сіу Гей бі Тгр Уаї1ї 35 40 45
Аїа сбіЧ І1е Агд Бех Кпув бБет І1їе Авп бБет АТїа ТПт Ніз Тут АТїа сС1ц 50 55 бо
Ззек Уа1 пув б1у Агуд РпПе ТПІ Іїе бБет АкКд Авр Авр бБет Гуз бек Аїа 65 70 75 80 маї Тут Гец сіп Меєс ТБхг Авр Гец Агуд ТПг бі Авр ТпПт сіу Уаї Туг 85 90 935
Тук Сув Бек Акуд Авп Тут Тут біу бБет ТПтІ Тут Авр Тут Тгр Шу біп 100 105 110 сіу ТПтІ ТПтїІ Гецп ТПтї Уаї бек бек 115 120 «2105 К92 «2115 113 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» нерелімомаб, У1, «4005 92
Авр Іїе Меє Ме ТПї сіп бек Рго бек ТПт Гей бБег Аїа бБет Уаі «(1У 1 5 10 15
Авр Атуд Уаі1і ТПІ Іїе ТП Сув Ппув бБет бБет біп Бек Гец Гец Тут 5бег
Авп о Авп о біп Гуз Авп Тух Ге Аїа Тгр Туг біп сбіп Гув Рго сі1у сіп
Аза Рхто Ппув Гецп Гей Іїе бек Тгр Аїа бБег ТПтІ Агд сіц бет с1у Уаї бо
Ркто бБет Агуд Рпе Іїе Ссіу бет б1у бБет сіу ТПк бі Рпе ТПтІ Іец ТПг 65 70 75 80
І1е Бек Бек Гецп сіп Рго Авр Авр Уаії Аїа ТПІ Тут Тут Сув сіп сіп 85 90 935
Тук Тут Авр Тух Рго Ттр ТПІ Рпе сбіу сбіп сі1у ТПх гуз Уаі бі Ії1е 100 105 110
Туз «2105 193 «2115 233 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» плакулумаб, повнорозмірний важкий ланцюг «4005 ч1г3 уаї б1іц Рго пув бБет бБегт Авр Гув ТПтг Нівз Тіт Сувз Рго Рго Сув Рго 1 5 10 15
Аза Ргто сбіц Гей Гецп сіу сіу Рго Бек Уаії РПпе Гец Рпе Рко Ркго Гуз
Ркто Гув Авр ТПтІ Ггец Мес Іїе бБет Акуд ТПтІ Ркго сі Уаі1ї ТПкх Сув Уаї
Ууаї уаї Авзр Уаї Бек Нів біц Азр Рго біц Уаї Пув Рібе Азп Тгр Туг бо уаї Авр с1у Уаї сі Уа1! Ні Азп Аїа Гуз ТПх пув Рго Агд бі с1ци 65 70 75 80 сСіп Тут Авп бетг ТПІ Тугт Агуд Уа1! Уа1ї бБегт Уа1! Гец ТіПгт Уаї Ієц Нівз 85 90 935 біп Авр Тер Гец Авзп сіу пузв сі Тук пув Сув Ппув Уаії бБет Авп Гуз 100 105 110
А1їа теп Рго Аїа Рго Іїе сі пув ТПтї Іїе бБегт Гув Аїа Гув сіу сіп 115 120 125
Рго Агуд біц Рго біп Уаі Тут ТПтї Гецп Рго Рго бек Агуд Авр сій Іец 130 135 140
ТпПЕ гув Авп біп Уа1! бБет гей ТПт Сув Гец Уаії пув с1у Робе Тук Рго 145 150 155 160 зехт Авр Іїе Аїа Уаії сСіц Ткр бі бБегт Авп б1у біп Рго бій Авп Авп
165 170 175
Тук Гуз ТПх ТПх Ркго Ргто Уаії Ггец Авр бБет Авр сіу бБет РПе Ріе Ієц 180 185 190
Тук Бек пув Ггецп ТПт Уаії Авр пув бБет Акд Тктр сіп сбіп сб1у Авп Уаї1ї 195 200 205
Рпе бетг Суз бек Уаї Меє Нів СсСіш Аїа Гец Нів Авп Нів Туг Тірт Ссіп 210 215 220
Кпузв Бек Гецп бек Гей бет Рго С1Уу Гуз 225 230 «2105 94 «2115 12 «212» Білок «213» Штучна послідовність «2205 «223» адалімумаб, УН-СРЕЗ «4005 54
Уаї бБет Тут Гец бек ТПх Аїа бек бек Гей Авр Туг 1 5 10 ж ж ; « сх ж ман АВ щи АГ В
МР-АТа-Аів-стероїаний АОС МОУ СТРАВСММАЕ АВС - тво» Че Катеповн В а тах Катепснн В й Че пруротеїназа К х ЗК Протезназа К х - й поле КАК КК КК х не кове. ет - - . кій етно о Кк тнеса Й ж їх. ей т В 7 я о км; ЕО ж Е ш ; 8 ча о Ка З їв Же що
Часітеві Час (голо
Фіг, 1
4 Зайа з ж 4» ж
Я -ае сього й 48 96044400 192
Часігодоа
Фіг. 2 1.15 тя Ознокоатна доза цк Однократна лоза
В. сну г ї їх ее КЕ жк тт Слероїднин ЗМ сс ОЇ 35: й х де орна я ОВ : її шо сть дк я 5 ке ДЯ. ЕЕ Її Б І че хе ОК В тії і. : х Сет хг Ія кв кукі : а 5 ОК ж ГКУ У Зони ярок і з і Й
Е оба Й я б данній ях Шрек ше: ШИНИ є У ЗВ Ї ТЕ Чую У : ї ; дені КЕ же трі о бі 0050 - ї- " Моя 5 ІІ У ож 1: ї в Еш Ех ще
ЖЕ З 3 З Же ї їх х З я ЧЕ Ф х ках тро
Ого вх кожний АВС, що ла язує МЕ й Я З . ши Шк " 7 й Те з о их Техн кидки лит ти КАХ й Ї М ЕІ ве КІ Ен І аж захшерювання
Фіг. З ї-й ЗВО: ї о ви не
У хв | ш ш ще Е ке ї ! : химевннних ж ! В Я заонаннинь як Ве 1 ! с : ромен ом їх ш ш о. п
Е ш р с - ш . Е. с ; щ і Її дк ш х я бе РОДИ порівняво З ВУ х З пах незначний Й г В (однобаюторний АМОУА жі Тьюкі - о !
Фіг. 4 ї щі
В Е! іо 15 Б
Час утримування фіг. 5 й Ух Я: -ї ї 5 3 хх КУ ; 5 «КЕ - З
В ї с і
М З Ж 5. сої з я
ДЯК В ЩЕ л ї я я. х
Кк ке х х їщ- ї 5 х
У "ЖЕ:
Ше Е у З ї В ШЕ: -х ще ЩЕ: і я: 4 : ш ї - З З
З хі З хе ї я 5
Ж х ї
А й ; ї Ж ; з вої Кох т ; лаг ХЕ 5 5
Я Е і Хе щк ії х х 4 и ї З 5
Я Ах я В ї Е ї
З Я ї т х
З со . Б-Я Х З
БУ ї реекспорт т нн фон отрн ок одрото ро дроетоторотот одесі реро поро гооеоеросеоересттоерестооересессстесссгретссстуюнх. їх «ж ск хж ск ож й то ха КЗ в 55 ре утримуваних
Фіг. 6
З ЕЕ
ЯК з з 3 Ж з т Ж ж Ж
Еш вх їх ж
З КК
ЕЕ їз т з Ж
Ж х Ж
Є п Ж
Ж хх ї Ж
ЕКЗ з і і з 5 Ж х у хх їх з ; Зо і ї . ж х Ж ЖЕ Я 5 х ї ; с її: Ж х з х х з х ї ї
ЕЕ Ж ї ї : х з х Е з
З БЕ Ж х з з Ж Е з
Е Ж Е з
Е Ж Е з : Ж ї з : х х з
Ж з Ж ї з с. з ї Ж Ж з в ши ще ж 5 Ж ; ї з ж З х ; їх з
ЕХ Ж ї з у ї їх і з Е
ЖЕ х : З з її ХЕ ОО : т Ж : х ї
З 5 5 Ж : 3 з
З 5 їі Ж : ї з 5 3 Ж : х " їх її з : ї : я хх 1 з : ї з хх з : х хх з : х хх 4 Ж : х хх ; їх 3 ї : ї
Б 5. з : ; х
ІЗ Ж З х : :
К 5 х х ї з : з хх ї з : з Ж ї з : з я ї з : з Ж ї з :
З з Ж х з
З Ж ї ї :
Ж ї з :
ХЕ їх з
Ж їх з ж ї з : з Ж ї з
Ж х з з КЗ ї ї с З Ж х К
Щі ше
ЗХ У М хх Ж ; ї 3.
Ж . МОХ Х х З
Ж В к Я х ї
В З ЖК 35 у ї. ЗХ ї о З ВЕ: Я 5 З Е їх, х х х М КОЖ ІК КІЕХ У ДН о. Ж с щу . Я. ч вв ро оно форофеіноран роцікнор реророреровни: зузсп/заряд
ИН 1 Я ЗА
ЖЕ КЗ З 5 3 ЗА КУ У що ЕЕ
Фіг. т іх
І
З дав Гі 5 « : «з усужру ух Ї, | З ї ШК лююлюованнн Мі І й еНегпілролізований КМ є шен ї к
Хо К ще о Ше Кая сх шо сварки, В і у ува я й Вп и ячу І З - Ні ЗК чат я а
Фіг. З
Ва -к її Е ; ва щ-к
В вав З Е фено за
Ж і З дюбенннх я ї Я З мк її ї
ОВО во р З Я В
Ж ЩЕ ! їз вк ; те їз жк Е й ах Я кова Е ово. "и ! шк й
Серожевняне Апсошщезв нує їМЕ жав де МЕ тва до МЕ яяв ЦО хатку ПО вуйко 1 мкг
Сіувофасаренй АКТУ В з пози: хеевуя За Я мкг етероїу
ЕОМ ев я рова жМм хкчмжнюж іа кереЕлокОрж м носи ро ве ТЕ ОМЖН. ворієвахе ее з я
Фіг. 5
. ВО порівняно Я: ! тепредовн ем нлеВ
Кк і. З КМЗ ККУ АМО УА веде ке З : хи пе . тож З с жев
ВК чк
Ж ; нжжх
РЕ і Ж 3
Бо Б З их а ве В З і - В я . т
ВЕ
-к і й чне | ча хе : | Б: | | х
НЕ кіке я й я Кі о о І одне ХА ех Се «АЖ к де У п " й Щи хе м ШИЯ ча «а КК КУ зі ОКХ й я шо ов ях У щей? дае ща шу й в
Фіг. 10
Вк зак овий зни ! : нн "ЧО В вера нна і
ТЯ зуювех : | З аЧЬОХ пе кі
ТЕХ ЕКО НК фесеенсняй Е терепавинмоносм заевекритної і ше Е зва двхевеквев чн ЧЕ КК
ЄСтертзііїзке ан о 1, | Ї онеряві; ванни паз вн) З р- Е
Антитіло ло МК ОО меж, ! я кнуТининеочененннне -й зинеократни) ї інки АВС ТО мкйсу | і веу тіки у кн 7 Ки ! зианверн ва : | Й Що
АН, пох зв'язує КАК СН зве : внугрв вва етвнв 7 мені здамвераєтнв ! яз 8 8 4 2 о ав в я б умінн у масі іде
Фіг.
ТА фена з Й ї8 зе ВНЕТрВННвОЧеревнино се юражни
З зад НС У вІВ зв'язує КМ НВ вееку, і вну нивкечервнно знекинви г же БА ЗО ЧЕ НО зегбкау й вих гри очну нн одн оюрахн -- ВДВ
КЕ З дк. зе "7 тя х ї ; Ї Е х ре й щя лік оку ЩЕ -к ; о я ; 5 бе ! я що в КЕ і Ж : І во т
ЩОЖ ах в я хх 3 6 Б й Я я З ча Я Я ЯЗ ча Я ЕЕ Я 5 я Ом і Де зах вер
ВН Х ові їз я сереловврю нс за певонечне АКА
Фіг. 12 ме Б у ронний неюонненннннннннсноЇ
ВХ зу Ж рн з Ж ХК : з х г Б Е в : "
ВЕ. ние й ме 4 ї Р Ж
Б 1 ше
Фо ж нні сни с ж жк їх К
ШЕ ни | ан в б гу, ж Е хх за В сх єехаик я ее Кл Беж ех че
ШИ и ще щ Ш оо в кокони ; В ососюювові й радлодай шк для й к М як ш Ж Неокрниувння серемвниеє ЄСережнниве МЕС, никза'язке АВ МЕ
Б жкування "вес нас ТМ, ав вик ЯЕ т Дриь 7 Девь 2 поету нон коника тткунннотрннен кіно нннкнкст ве факторний ОКУ А зго з зовферові
Фіг. 13 налення
У ЕМ
ВК стук екв. що Ж » я х 7 ї ж джу ! : У 3 ї ОКХ 3 х МОМ гемо. 3 5 ММ Е х ОО Е 3 Я ОО ї
З Довнн ооо вінків МОЯ ї 5 вн. я ї
З ння п КОКОН щу
Я Я ПЕ СКХОКККОЯ КК
З Ве ен ОККО Я ОК
І В ЗО о ля ння ОМ ОККО . ; М КО По яко 3 нин ООООКМММ НН КОКО як З денних КК ОН х ї з Я ЗОМ ЧНО шк 5 одини: Я ПУХ - : ОО ВО ПЕК що. 5 НН. Я ЗХ
Ж 3 ПІНИ В МО ВОМ що Ж ден ОО ООН
ОО В Я ВОЗ ж З ОЙ АМККНН Я хх ї ЗБННе нин. ООКОВОО В ОМ мк ї ЗОБОВ ОМ ЗХ ра ! В СКК ооодровноск ВВ
Ж ї ООООО В МОУ ЕНН
З Вин ХК М - во Ох ВО
Ян Ме ОО МОМОЕ
ОВО З 5 я ; я
Коня. Я ОО ПО
Я ня М о ДЕ
С Вин ОО ях Я ОО ! вно ЗМ х х З ЗУ
Е. СОДОВноона и ОМ У ще ОО ; Я : Дееннин У БО ЗМУ ! ан МО о КК х Доки вов ях ПК. іх ЗХ УЗ їх ен: Яке ОК я ОКОМ с МН
Он ОО о. 5 ТО п І с п
ОККО о рих ПК Я Ж 0. Х ооо в , ДМ. Я ОЦ МО ох
Я ч хЯ «Вк ее о Не» я ща о и «Я й ж а. - Б з ще а - їм я о я Я ко КЗ Я ж ке Кз г я ще в, я я І ой
Ех «2 з Є ож мі хх ке ак я Се ча
Ж З - щ х У аа шо ее а Я як і
Сея ОЙ Ой дк ся шк я (5 я КУ а й І У ще « ня я а ее
Фіг. 14
ЗхЯ Ж х
З ха зойк увнкх
Ереозін кістки сук вч У і вод феном ово ово ве одеоооовоокововесоо ек ку
МеВ феенненнееееттотесооос
Я МО -
КОМУ ОВУ
У
ОК
З Де ;
Е КО :
З З В Я ії св ; У п де З КО ВН чу З ВО м сво ЗХ МОН М ох. - МОЄ з ОК В плит КЕ: М ВКМ зе Х КОХ з ЗО х КОМ КОЗУК КМУ Я : з. . В В - що ск момогоцрювьм МОМ заводі к Мр
Ж З КОКО З ВОВК в з З ОО | М - - -знаайння еапапорвояс ВОМ я ОХ
З рвав вва ВОМ й МИ хх З нев КОНЯ і ВОМ
КЗ З Веде ви ово В Я ВО : З Вон КК екон ОО жк З ВО» КО еВ КЕ ОО юс З од Виеннних ОМ ОКУ Ж щх БОМ най х нок ВОБНННН ХЕ М А С Кн я
З Нв КОМ о. Х ВМО 4 ЕВ с о. С М то ЗВ КОХ ККУ ХХ ЗОМ кі ВОНО Ко о. ЗМО з КОСТеННЕНенх ВЕ ООН . Ж т щ
Я ее КОКО Я о СУКОНЬ : ООН рин но СК Ж з Я ик ї ВИПИВ ОО о ЗО
Сен СОС . о ВО я МУ о ОК
Я Внанннн ще ОКХ КОХ ще 3 ТОК : ов нини ВХ В З: ВО
Ж й п «а а,
Ж я Як є в й й ах я ЖК ща як де з а КОН а як ху ов я г а з к.з яву дя вч шк ах як гей «а я ВЕ Еч щаК як и к Я Я т що - ке
ЖЖ я й ЯК зі їй сн
Фіг. 15
Пов
ЕК:
Я
. . ДЖЕ ваше й сосок ве "п в ; о
Й ; с ве ї с ще с
ШЕ і
Р Х с ме | с 34 ше не | її ; о с п с І : о о с і фе і с т о мн в ян щу о зво 1 о і | г гу що о й с о . о з о г а і о | с й й Е; в | В о с
Ме як Я. с ! і ; . 1 о о Ж п а 5 а 7 с що . с ; 0 ! ОО ЗХ хЯ о . ; С ХЕ У З ЗУ с і чо: З, ВОК З . о а ' С ор о с а а й. . с й ї К А А с ї ; ; о с
ОЙ ЯМ а Менни і с не 7 ШЕ с я х ка й о. а кох . с і-й сб ще - щ й я й у «е ве Є Я і я ЩО: З й «а м
Я Меса
Фіг. 16 свя панує
Ем
УК
ОКО
ОК
ПОМ п
ФЕМ она
З КОМ З у ЯМ 5
З ХО З
ВЕ У ! х я ОХ
ОВ ее КОНЕНОСНН В я КОКО КВ
МНИХ ОМ ЕЕ х Б ОКО хо» х МОЯ ВН
Бех ОМ УК 5. ї ФО Ве ще і КОВО ОКО ок Х МОМ з - ВО
КУ М з ОМ : ОО яко пееесееереенсное СОМ ВОНА сх х 1 КК МІХ о : 1 ОН КОКО
М З ОКО Ї о - Х й й і МОН КОКО ме я М БОС що ОК ! МОНО х. ї ММ ОМ УКХ є п п п ви Б о. В о рак ; ОКУ Е ОО ХО КЕООя
Ме їх ї Я ВОМ ; ОКУ в о. : ВОНО : МОМ й С ВЕ
Я ВВ 5. п, ЕЕ
ВО Е . Я ВОЗ
ОМ З З я ПО ве
ОКУ КО ВОЗ
СХ КОКО ВОМ
ОК ЗК СХ х Ве
ОХ ОХ ВУХ Я
ОМ Ко КО Я
ДУ о о Ж ОХ
ВВ КО КО
ЗВ ФО У МОЯ ВОК ОХ
ОО КОКО ЗО
КО 5 о В ОХ Б
МОЯ Х що С ВО сх я, як ще -е г ж з в жк са з я ще ше як ща в яд й
Як да хх з Ви а г Са З яко Кн ЗХ
Я ко я я ше пед а - що й Ка «в кх че щі У що У ще Ж М щ М ух у й КК: м а Ку сіни ЗУ жу М я ме Ку ро
У у т
Фіг. 17
Хеознорернчяна кра
ЖЕ дока крквхвх хсяккиі М КИ
Везі ковжнни моні Бека!
КОХ хх Ї
Ж жи Кч у є.
ХК зе нень жк о Її керезеннвн нею кан ХХ. ї вк - хв вхо АЛ КА х с. : У я х КЕ не : | ї Ж ноя : ї ї ах й ХЕ є У : Кк Що чо. НЕ зей Ж ох : ОМ В
Ж ї Ох ЗОЗ ОО тКХ ще Х : ВОК ОН 5 о Я НИ КОН ЕК хх ш : ІЗ ОК и ВО т цей ов : и ЕН КК Ме не схку 0 : ВН ПН ох
ВВ ще Ж ОО я зх ее -к : ОК ни ЕС Б ПАХ М : ЗБОКУ ХО ЕПННОНК ВН 7 КН
ЩЕ ; сб М в Ж п я Я до ОХ НН ння т кон оу г сша е СОБКО
ОДИН о ПИ хи ПЕКИ
С ЦК они У КН Ко У
Е ко ОО 0 ШЕ век вену ТЕО х ї ов, ОО ВИК пошо ОО
ОКА й ев ВТК я щяї : ШІ ОО ЕВ ОО у
У дО По КЕ ШК ОО о З ВО КЕ о Петя Я : ЕКОН нВ БО КО ВЕН пн з 55 о, пишно 0 БОНН зе се ОО о й ОБО на 0 М ОКО ВВ МОМ
ОО Вот ОО о й Б
ОО Ко БО М КК БЕБОЛО дО ДИМ ВО ОО ПДМ КЕ Ко
ОК УББ АК ВИС кеБее ее
ОО БО ММ НК ФО КОКО
В оокою ВВ я я ш ; й ПО о Моно. ння ; Се їх ; Й як ке Те С «й «й ке де й
К| я З Як, як т
Кук й є и о ск Ох з СОКИ ХА «в й ко з я
КО як Си ще ях ня з Ж ях ее ак з я ше Фо се У ще Й й с Я х щу ва ох с с т
А Я Са
Периферична кров
Небероділин млі
БИ ев х «75 ЗВ зу. 3 у. т. а ВАХ пера Кк ; тередовніхевенаств ень с. с за зацознизно НКУ А а ; ой Ж . М : ко ЗОВ; ОО
Я я ДОК ин 7 З ВО ОО щь
В З ОО ПО ОО о Х ОВК ОО КА Ж щ- ще ДО вх ОКО
ООН ОО ОК «а
Ку ООН КЕЙ ЗОВ х ях
Те 5 НО що с ще у Ох ОВО р. пекан ук ! ПО ОМ й тав МО о я з х ДОООВ КН ЗУ ПК шо ХОМ ПО пори кожне ще М ОО пет еня ТОК
Х же КО Крне : До А ОО КОКО
ФО ПО о. МК ВИХ
ВН оо ОККО ня ОС
ВИХ ОО В Ву квлея КУКА ок дя ОН БЕ ТИХО
Я онов кн М В ово СО СО о нини оон оннніоо ооо ях сяк ох
С я як А и с я я й я ге
ЗК» -к Як о ж я ек а Як вк ЕКЗ
КК Кк Ж а ща і а Ка А. х ж ще дк з ях зе ше З щік шк ей:
З ЯК Я Си Б я Як в КОХ о
У що вх сн КЕ є я як У
Ж ж з Ж
Я Я їх з
ВК СУА ще г
Фіг. 19
Зк азу щ са.
ЖЕермунчаня дна
Лінфюшнтв СПнклі
М зання Енн уч Ікя ї ЗХ
В ЗХ перненя керкакнз ние; енж 1
ЗА Дав аа ї " - ї в . з ! Мк : , : ллхжкуакккю. ! Що
А з чи ї за Я п но | з -- -й 2 соерюченні
Я ВИН оокоево У о к
В п МО о | о ; | - о
ЖИМ И ОО о о ке Я ОО ОХ ОО ; о | , з о : о КК Кн : юкюих ДОК і Мо ОХ ш. ва. о
З . я МО КОМ : А ДЯ 5 Оу ОО о | щи с с. ВАМ ОО Я Ки КА - ж . КО МОХ КО КК КМ, ках ЖЕ ОБО ПЕН Б В | я о ще х єкт. ПИТИ и ОКО х У ПК й. Ж ИМЯ дих мана : . Б З МН КОЛИ тя ОКА
Я тити ОО КУ Ж Ки Ми й ОК ОО З о Ї і о ж Ж СХ НВ я ї о о : . с 0 ше о. "В А ух Ох ї т с
ОО п КК ДИВ КОХ ск є Птн ОО 5 ща о я С ВО Ви ше хо ДО ноя По о Я КО ня ОК дей ВИМИ УМОВ М о і я І : і я По КО У о п п у чі оо стуютк, ПО о х Доти Ст де КАК ренні пенні ПОНІ ня я ( щшш КК що ші ДВ Я є ВО ооо ооо са М є з но оонннюююєт о ооо ооданнннн - . ооо ооо во о зікжлях «і г і Я а в Ж 5 з Кк де Є : ї ак і що до ча ща я Кз ай й м ко й в й х х «У «КЕ а щ м « а ее ке
А щи. т сх о
Ко з «ув С ех ки й г ее
Кі
Периферична кров
Зіеквзквєюа САВА
Ки хх но Я. ач са ож.
З З ДАВ вро т ве веквя
З МЕНА ВИНИ Я ЗЗКИВ» Хі.
Я хі пед домо жиру же ; за зововогою АН, чав «ххх сдежх, Х. ж щ х ех ДИН КК г - МК ОЗ З я х З З КК як є х: КК КК г. - У ск ОПИМИНИКНК КЗ з ї ТЕ ВО а ; а . о. ж ак х Е ВЕНУ ке : ї У ве Е . х В КК за З
Бо ще ще ОО ни ОО КЗ Комо я за З ПООООх КК я МОЯ К рез У мк ОК НКИ ММК ш МУ В я сор ВЕН - З Я оон ни Ж МОДА ж : Ж Ом о Я нт ПО рн З ХНН и ИН сосок фоюскюююснкну, МО
У З БВ НН пливи КОХ
БУ ; ; ВО я са ОО: реч 5. ПУХКИМ ОМ НН, дет ВАК СЕ ВИХ
Ж В Ше ОХ ну вт Ж ї ХХ м Я ехо Ох о Дивно Кох я
Е ВО КО я Я Ко ХК те у ППП ХК онов НИКИ ТИ ПИТИ ХХХ, м х Ми ооо з ОБОХ ОЛИВИ ПИШИ А К ХХ я З ДИНИ Око» Ки МИ СП ІЛИЙИМ ТЕ КХУХУКММММККМ ре у ДИН ЗОВ ЕНН ие о й У Кн ОМВО ННЯ дип ХЕ ; МІ мя я я нн
ДО ОО В, ДЕ ЕЕЕНВ кВ 2 ОО ур НЯ ДОК о ЕВ ДК в яр К-
З ще щі «Ж оо. в з ак ях шк КВК як я як Я ко жк Ту я «ще СК Ек ши жи с як зе й
Я а Я Я щк Ж я а в - у ще я Я З хх КЗ - У са ЗЗДсКу й ДЕ Я- ще я я с: і о й в «й «й Ше
СЯ ГЕ х
Фіг. 21
Печена кров ни чн и
Кознноднн С Ну
Ко о
ОХ хх ЕЕ сх хо ки БЖ 8 З З уЕКЕКЯКХ теорі ях
З сухі вужі Фах коди ЗЕ
З КК ТОК ВК КК СВ Е їх ха завенаган аа
КІ в . х : зх й
Ж У ; - у їй дж я з реч ПВ те . аж 8 саду
Ко і і : ; р; х ЩЕ З як . ; ш МО ДМХХ ох ї як Зх НИКИКНН КН Ки ОКХ КК зд
Е ще ОК ОН Ж. онко Я кккнккю
Я «ие Ж ОКО нн КО о ее З
КУ ту С ООН ХОМ 5 кю З -Е 7 ке ВУ СКК Е. зм х є. їу ОВ ОВО он Інн З зи и ООН я МУК ; МВ
СЯ КВ ОО ОКХ ооо ою: ММ нннннння їх ММ Не ОО и ОК Я Я ВК ЖИ ВЯ їх З НЕ ЗО ЕК МНК ТИКИ КП
Е Мине оо М м Хо
Ж Для НЕ з ОКО Ж ХААКАК НА Ин
Дек мин ОО их ВЕ Киев р а ФО их Ки КОХ фот ОО ж У. Жені ВВ ЗОЗ ЖК ПО ПИТИ КИ ий ММ г ОО БІК У СЯ МЕТ ння мо Ще о БНВО КОКО ни ТИМІМИІІитисооой щісі МОЖ ЖД Бе ТЯ ОНИ з в: їх у ІК КОВО ОО. ІТИ ТК Я х МК МК ОО ТЕП ЕХ Кот ОК щЕ В ОМ х ОК Кит ооо воно у Кн ПОВ о ПОВ КК сон НиЯ
Е Ки ЛИПИ КУ ОКО: ТИ ЕХ АХАААААААААААЛАЛАЛААХВ
З нин ех БО ОМ: оо Ж Кк днини Он ОКО пи и Ж ХХХААААААААААААААААААНЯВ
ЗК ВН ОО КЕКВ Не юиюююєюююнЙ
Кияк КМ у ОКХ ШЕ КИ Ж КАЛ
КК Он ОК ЕМ денний й і во ев ВО НЯ М іЗ ях ще я з й що а
Як я що а ТУ зх зе щі зе ще Кая Ж
ЕК ще ще У В ше аа Ек я я С шо й Я ЗК Я
КО ж щ я ВК аХ з в к я а в ж хе АЙ її «Кк
Первнанчнечня кров
Зенивіве СО мне
З ЗВ енер вн їх
В КЕНЕ КИ КН з. і зе знан ЯК Я 184 -х /
Бо ; ще З
КЕ: ї
КУ -ї : як сок с й у : й і заеанеан 0 ШИ ж З ОХ ЗЕ Скоонх Мо М Є .
КІ ; п Ве о Ж пк лення ж Їж Ф Ф ФоФНЕ монернон ЕЕ ем Я БЕ Х ння З о тод овен ХА АААЧАМЯ кн ОК он о КО ПК ати мн у ВХ ооо КО й КАК окіннисси нини ненні ннненн нення інн ЕН віх
Я «7 ще кох г є У КК «ах щи в ще ке ж я а ще з КО ге ке й Як зе в па -Е «й ее ша ке зі а ка а
М Гой я зак У хе Й
Ще сс - - я
Фіг. 23
«ж Серевовніие носій зе вАВаа МЕН вель зп а КС ЕН зеслккі
Вот» АВС; везв'язє СЮ ВЗ б знов
ПЕ | де ВЖЕ знє чвари КН ЕВ дон і дова до а АВ, нів за язує МЕ ЛО меукю сеї хе з 8 ще що і тт ТО ен х з в . : че Ехо жк й чо ж а дк . іх у я я Ше ще ча: ож 5:
Ж ких х я о бе ! -е ше: о Пенні боб чиї ва ШЕ о й З ї ї ще Я Мк Бе З зх З й зо ХХ а ; и й Ка Я
ХХ Та а ЗО ОЇ ово Мк хх "В У ох їх з че А з ши ШЕ ще чернь те, Ш я їх ї не о ще си . ж ж чх хо ХЕ З Ух х
В вя т ке г. «їх ї Х З ХМ
МЕ З КО З ко жк з й ї ях в Ж ЖІ жк Ж кн їх х ї хжх х у ЗК У ї ї ж У х х їх ке 7 «ко т- КЕ ї З о х х їх їх : х то а о БИ Ще У Ех, зи з Мито ме пика х ве Ух Б ЖЕ их Ж в чих ЖК МлнХ ЧК УК М КЗ ках т ж З си. : 3 АК х : ї і а А. їх
Е ооо я ; х ї їх ооо ї 5
Я б Кз Ж М «В - т З їх х я Ке я, І і о о: 5 67 85 Юа х ? В 3202 23 23 8
Ки ї с нкик.
МЕН ЗИ ВВ ще. лоль : .
ДВІ заховані ЗВО кумвнано їз
СКК НК КАНОН, за допомого АВ А
Фіг. 24

Claims (4)

1. Сполука формули: Її х і Ж се як х і ях ней я ее їх / Ж, уо в і і гу ЯМ жу ; і ук жін ! у Мао її, 3 7 Ху ї у о У Й х Я У КЕ в , , де п дорівнює 4, 1 А являє собою антитіло Ієб1, що містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 66, 1 легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 73.
2. Сполука формули: / 2 он х Ї Зник х ! ав ТЕ х ! В а й 5 Хей Код те ї і а девно У 7 Ж у кову н щу Теють І Меч а КН оні : у Со ту Клим, і х ні ше х о, у р Х Я х ї В ? де п дорівнює 2, 1 А являє собою антитіло Ієб1, що містить важкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 66, 1 легкий ланцюг, який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 73.
3. Сполука формули: я У ї З й х і а кн і а ! Ко У По ун ' о ни їди ОС ! оон иа і 3 МО із і : їх У ї х у х ї х й В 7 ? де п дорівнює 4, 1 А являє собою адалімумаб.
4. Сполука формули: й Х 7 щов х ; ре иа х Ї ? и ди и ї і 5 у й і! ко че о ан кВ у і З Зевнох 7 ОК і кит ву ОК і і Ко рись і їх М зх й і х шк х о; х і х й я ? де п дорівнює 2, 1 А являє собою адалімумаб.
UAA201813019A 2016-06-02 2017-06-01 Імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора UA124703C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662344948P 2016-06-02 2016-06-02
US201662371134P 2016-08-04 2016-08-04
PCT/US2017/035518 WO2017210471A1 (en) 2016-06-02 2017-06-01 Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124703C2 true UA124703C2 (uk) 2021-11-03

Family

ID=59215995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201813019A UA124703C2 (uk) 2016-06-02 2017-06-01 Імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора

Country Status (36)

Country Link
US (4) US20180126000A1 (uk)
EP (2) EP3464318B1 (uk)
JP (2) JP6843891B2 (uk)
KR (2) KR20220119529A (uk)
CN (1) CN109476699B (uk)
AU (2) AU2017274442B2 (uk)
BR (1) BR112018074922B1 (uk)
CA (1) CA3025377A1 (uk)
CL (1) CL2018003406A1 (uk)
CO (1) CO2018012996A2 (uk)
CR (1) CR20180594A (uk)
CY (1) CY1124293T1 (uk)
DK (1) DK3464318T3 (uk)
DO (1) DOP2018000261A (uk)
EC (1) ECSP18094857A (uk)
ES (1) ES2877548T3 (uk)
HR (1) HRP20210924T1 (uk)
HU (1) HUE054804T2 (uk)
IL (1) IL263214B2 (uk)
LT (1) LT3464318T (uk)
MA (1) MA51586A (uk)
MX (2) MX382216B (uk)
MY (1) MY194619A (uk)
PE (1) PE20190622A1 (uk)
PH (1) PH12018502539A1 (uk)
PL (1) PL3464318T3 (uk)
PT (1) PT3464318T (uk)
RS (1) RS62040B1 (uk)
RU (1) RU2745748C2 (uk)
SG (2) SG11201810678WA (uk)
SI (1) SI3464318T1 (uk)
TW (1) TWI728118B (uk)
UA (1) UA124703C2 (uk)
UY (1) UY37269A (uk)
WO (1) WO2017210471A1 (uk)
ZA (1) ZA201808623B (uk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20190622A1 (es) * 2016-06-02 2019-04-26 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
IL307357A (en) 2016-11-08 2023-11-01 Regeneron Pharma Steroids and their protein conjugates
KR20250008984A (ko) 2017-05-18 2025-01-16 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로덱스트린 단백질 약물 접합체
MX2020004691A (es) 2017-11-07 2020-08-20 Regeneron Pharma Enlazadores hidrofilicos para conjugados anticuerpo-farmaco.
HUE054428T2 (hu) * 2017-12-01 2021-09-28 Abbvie Inc Glükokortikoid receptor agonista és annak immunkonjugátumai
SG11202004865SA (en) * 2017-12-01 2020-06-29 Abbvie Inc Anti-cd40 antibody drug conjugates
MY210236A (en) 2018-01-08 2025-09-04 Regeneron Pharma Steroids and antibody-conjugates thereof
CN110357959B (zh) * 2018-04-10 2023-02-28 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 Gcgr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
EP3790899A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-msr1 antibodies and methods of use thereof
MX2021008114A (es) * 2019-01-08 2021-08-05 Regeneron Pharma Enlazadores sin rastro y conjugados de proteinas de los mismos.
WO2020206149A2 (en) * 2019-04-05 2020-10-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions involving chimeric binding polypeptides
WO2021161263A1 (en) * 2020-02-13 2021-08-19 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
WO2021216913A1 (en) * 2020-04-22 2021-10-28 Immunext, Inc. Anti-human vista antibodies and use thereof
US20230398233A1 (en) * 2020-11-03 2023-12-14 Ads Therapeutics Llc Ocular antibody-drug conjugates
WO2022135332A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种甾体偶联物
BR112023013247A2 (pt) * 2021-01-07 2023-10-03 Immunext Inc Cargas úteis de esteroide, ligantes de esteroide, adcs contendo os mesmos e seus usos
EP4289857A4 (en) * 2021-02-04 2025-05-07 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Drug conjugate of glucocorticoid receptor agonist, and application thereof in medicine
WO2022171101A1 (zh) * 2021-02-10 2022-08-18 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种甾体偶联物
TWI899455B (zh) * 2021-03-23 2025-10-01 美商美國禮來大藥廠 糖皮質素受體激動劑
CN117043172A (zh) * 2021-03-23 2023-11-10 伊莱利利公司 糖皮质激素受体激动剂
AR125084A1 (es) * 2021-03-23 2023-06-07 Lilly Co Eli Agonistas del receptor de glucocorticoides novedosos
AR125079A1 (es) 2021-03-23 2023-06-07 Lilly Co Eli Agonistas de receptores de glucocorticoides sustituidos con carboxi
WO2022268176A1 (zh) 2021-06-24 2022-12-29 江苏先声药业有限公司 甾体类化合物、其药物组合物及其应用
EP4366779A1 (en) * 2021-07-09 2024-05-15 Bright Peak Therapeutics AG Modified tnf-antibodies and uses thereof
CN120463762A (zh) * 2021-08-26 2025-08-12 映恩生物科技(上海)有限公司 一种甾体化合物及其缀合物
WO2023040793A1 (zh) * 2021-09-14 2023-03-23 映恩生物制药（苏州）有限公司 一种抗炎症的化合物及其用途
WO2023092048A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Adafre Biosciences, Llc Anti-tnf-alpha antibodies and compositions
CA3248953A1 (en) * 2022-01-29 2025-01-16 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. GLUCOCORTICOID MEDICINE CONJUGATE
WO2023186072A1 (zh) * 2022-04-01 2023-10-05 江苏先声药业有限公司 配体-药物偶联物及其用途
CA3253295A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Eli Lilly And Company HUMAN ALPHA-GLUCOCORTICOID ANTIBODY ANTIBODY AGAINST TUMOR NECROSIS FACTOR
AU2023278918A1 (en) * 2022-06-02 2025-01-09 Eli Lilly And Company Human interleukin-4 receptor alpha antibody glucocorticoid conjugates
EP4539888A1 (en) 2022-06-16 2025-04-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd19 antibody drug conjugates
EP4543924A2 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Eli Lilly And Company Human cd33 antibodies and glucocorticoid conjugates
EP4547714A1 (en) 2022-06-28 2025-05-07 Adafre BioSciences, LLC Anti-tnf-alpha antibodies and compositions
EP4558511A2 (en) 2022-07-21 2025-05-28 Firefly Bio, Inc. Glucocorticoid receptor agonists and conjugates thereof
CA3268528A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Eli Lilly And Company GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS
CN118236514B (zh) * 2022-12-24 2025-10-31 津药生物科技（天津）有限公司 抗体-糖皮质激素偶联物及其用途
IL321721A (en) * 2022-12-28 2025-08-01 Duality Biologics Shanghai Co Ltd Antidote conjugation against BDCA2 and its use
TW202430226A (zh) * 2022-12-28 2024-08-01 大陸商上海盛迪醫藥有限公司 抗cd40抗體藥物偶聯物、其製備方法及其醫藥用途
TW202444433A (zh) * 2023-04-26 2024-11-16 大陸商上海邁晉生物醫藥科技有限公司 一種含有糖皮質激素受體激動劑的藥物偶聯物的醫藥組成物
WO2025078841A2 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Antikor Biopharma Limited Antibodies, conjugates, and uses thereof

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) 1964-03-24 Chioacyl
BE585432A (fr) 1958-12-08 1960-06-08 American Cyanamid Co Stéroïdes fluorés.
IT1057859B (it) 1972-04-28 1982-03-30 Sigma Tao Ind Farmaceutiche Sp Perivato del triamoinolone
US4588585A (en) 1982-10-19 1986-05-13 Cetus Corporation Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
WO1986005803A1 (fr) 1985-03-30 1986-10-09 Marc Ballivet Procede d'obtention d'adn, arn, peptides, polypeptides ou proteines, par une technique de recombinaison d'adn
US6492107B1 (en) 1986-11-20 2002-12-10 Stuart Kauffman Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique
US5618920A (en) 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
DE3600905A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Ant Nachrichtentech Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen
US5681718A (en) 1986-03-14 1997-10-28 Celltech Limited Methods for enhanced production of tissue plasminogen activator in cell culture using alkanoic acids or salts thereof
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
ATE106249T1 (de) 1987-11-05 1994-06-15 Hybritech Inc Polysaccharidmodifizierte immunglobuline mit reduziertem immunogenem potential oder verbesserter pharmakokinetik.
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5010176A (en) 1988-11-10 1991-04-23 Eli Lilly And Company Antibody-drug conjugates
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
CA2016841C (en) 1989-05-16 1999-09-21 William D. Huse A method for producing polymers having a preselected activity
CA2016842A1 (en) 1989-05-16 1990-11-16 Richard A. Lerner Method for tapping the immunological repertoire
EP0478627A4 (en) 1989-05-16 1992-08-19 William D. Huse Co-expression of heteromeric receptors
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JP2938569B2 (ja) 1990-08-29 1999-08-23 ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
US6284471B1 (en) 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
CA2507749C (en) 1991-12-13 2010-08-24 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
HU220868B1 (en) 1993-04-02 2002-06-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab New prednisolone derivative, process for its production, use of the same and pharmaceutical composition containing the same
WO1994025478A1 (en) 1993-04-29 1994-11-10 Instytut Farmaceutyczny 16α,17α-ACETAL GLUCOCORTICOSTEROIDAL DERIVATIVES
PT749438E (pt) 1994-03-09 2001-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Novos compostos sililo e sua utilizacao
JP2749778B2 (ja) 1994-09-05 1998-05-13 日清食品株式会社 トリアムシノロン誘導体
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
DK1143006T3 (da) 1995-08-18 2008-07-14 Morphosys Ip Gmbh Vektorer/DNA-sekvenser fra humane kombinatoriske antistofbiblioteker
US7264963B1 (en) 1995-08-18 2007-09-04 Morphosys Ag Protein(poly)peptide libraries
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5792758A (en) 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US6258562B1 (en) 1996-02-09 2001-07-10 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
DE19635498A1 (de) 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
AU3703900A (en) 1999-02-24 2000-09-14 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders
US8383081B2 (en) 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
DK1133565T3 (da) 1999-07-02 2011-01-24 Morphosys Ag Generering af specifikke bindingspartnere til (poly)peptider, som der kodes for af genomiske DNA-fragmenter eller EST'er
GB0013810D0 (en) * 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
CZ303885B6 (cs) 2000-11-10 2013-06-12 Takeda Gmbh Zpusob výroby 16,17-[(cyklohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dionu nebo jeho 21-isobutyrátu
DE10055820C1 (de) 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
US20060073141A1 (en) 2001-06-28 2006-04-06 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP1539233B1 (en) 2001-07-12 2011-04-27 FOOTE, Jefferson Super humanized antibodies
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
ES2466024T3 (es) 2001-10-10 2014-06-09 Ratiopharm Gmbh Remodelación y glicoconjugación de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
AU2002351957B2 (en) 2001-11-12 2009-09-03 Merck Patent Gmbh Modified anti-TNF alpha antibody
US7538195B2 (en) 2002-06-14 2009-05-26 Immunogen Inc. Anti-IGF-I receptor antibody
GB0216648D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Lonza Biologics Plc Method of expressing recombinant protein in CHO cells
WO2004017904A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 The Mclean Hospital Corporation Corticosteroid conjugates and uses thereof
US8232304B2 (en) 2002-10-24 2012-07-31 G & R Pharmaceuticals, Llc Antifungal formulations
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
BR0316101A (pt) 2002-11-07 2005-09-27 Immunogen Inc Anticorpos anticd33 e processo para tratamento de leucemia melóide aguda usando os mesmos
TW200418480A (en) 2002-12-13 2004-10-01 Neurogen Corp 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues
EP1589996A4 (en) 2003-01-30 2009-01-21 Medimmune Inc ANTI-INTEGRIN ALPHA BETA 3 ANTIBODY FORMULATIONS AND ITS USES
MY143936A (en) 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
WO2005044759A2 (en) 2003-08-14 2005-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Acetalization process for preparation of steroid compounds
DK1670482T4 (da) 2003-09-16 2022-08-22 Covis Pharma B V Anvendelse af ciclesonid til behandlingen af respiratoriske sygdomme
WO2005028495A1 (en) 2003-09-24 2005-03-31 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory glucocorticoids
JP4836798B2 (ja) 2003-10-21 2011-12-14 アイジーエフ オンコロジー エルエルシー 癌を治療するための化合物および方法
JP4616839B2 (ja) 2003-11-13 2011-01-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒドロキシアルキル置換ピリド−７−ピリミジン−７−オン類
CA2550435A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2005063777A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Corus Pharma Benzylphosphate and substituted benzylphosphate prodrugs for the treatment of pulmonary inflammation
AU2004311478A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
GB0402797D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
ES2533695T3 (es) 2004-03-02 2015-04-14 Seattle Genetics, Inc. Anticuerpos cargados parcialmente y métodos para su conjugación
EP1725585A2 (en) 2004-03-10 2006-11-29 Lonza Ltd Method for producing antibodies
CN103172731A (zh) 2004-07-15 2013-06-26 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
KR20070072510A (ko) 2004-08-30 2007-07-04 론자 바이올로직스 피엘씨 항체 정제를 위한 친화도- 및 이온 교환- 크로마토그래피
HUE028441T2 (hu) 2004-09-03 2016-12-28 Genentech Inc Humanizált anti-béta7 antagonisták és alkalmazásaik
CA2579007A1 (en) 2004-09-10 2006-03-16 Altana Pharma Ag Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
AU2005316844A1 (en) 2004-11-29 2006-06-22 Seattle Genetics, Inc. Engineered antibodies and immunoconjugates
WO2006097458A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Nycomed Gmbh Novel combination
WO2006110593A2 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Macrogenics, Inc. Biological targets for the diagnosis, treatment and prevention of cancer
EP1712220A1 (en) 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
WO2006135479A2 (en) 2005-05-10 2006-12-21 Angiotech International Ag Anti-scarring agents, therapeutic compositions, and use thereof
AU2006259604A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids and beta -agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
CN103127523A (zh) 2005-06-20 2013-06-05 Psma开发有限公司 Psma抗体-药物缀合物
WO2007054974A2 (en) 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
CA2648582C (en) 2006-04-07 2016-12-06 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates of an anti-tnf-alpha antibody
WO2008015696A2 (en) 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
RS54163B1 (sr) 2006-05-30 2015-12-31 Genentech Inc. Anti-cd22 antitela, njihovi imunokonjugati i njihova upotreba
KR20090078329A (ko) 2006-09-19 2009-07-17 씨아이피엘에이 엘티디. 시클레소니드의 제조방법 및 그의 결정형
WO2008052350A1 (en) 2006-11-03 2008-05-08 Qlt Inc. Photodynamic therapy for the treatment of hidradenitis suppurativa
US7691980B2 (en) 2007-01-09 2010-04-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced capacity and purification of antibodies by mixed mode chromatography in the presence of aqueous-soluble nonionic organic polymers
NO331891B1 (no) 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
UA100120C2 (en) 2007-04-03 2012-11-26 Анадис Фармасьютикалз, Инк. 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one compounds
PT2173169E (pt) 2007-06-28 2014-09-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Entrega nasal de soluções de corticosteróide aquosas
EP2225256B1 (en) * 2007-11-30 2013-01-09 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
MX2010007024A (es) 2007-12-21 2010-09-30 Schering Corp Tioéteres c-21 como agonista del receptor de glucocorticoides.
TW200944540A (en) 2007-12-21 2009-11-01 Schering Corp C20-C21 substituted glucocorticoid receptor agonists
EP2275431A3 (en) 2008-01-18 2011-05-25 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enhanced fractionation of phosphorylated and nonphosphorylated biomolecules by apatite chromotography
RU2010133722A (ru) * 2008-02-27 2012-04-10 Астразенека Аб (Se) 16-альфа, 17-альфа-ацетальглюкокортикостероидные производные и их применение
JP5470817B2 (ja) 2008-03-10 2014-04-16 日産自動車株式会社 電池用電極およびこれを用いた電池、並びにその製造方法
EP2262823B1 (en) 2008-03-13 2013-01-23 Farmabios S.p.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
WO2009152171A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid linked beta-agonist compounds for use in therapy
AU2009271401A1 (en) 2008-06-16 2010-01-21 Immunogen Inc. Novel synergistic effects
KR101273765B1 (ko) 2008-06-24 2013-06-12 아이알엠 엘엘씨 Ｇ 단백질-커플링된 수용체를 조정하는 화합물 및 방법
US20100120733A1 (en) 2008-11-07 2010-05-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
RU2011127198A (ru) 2008-12-04 2013-01-10 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение
KR20110104032A (ko) 2008-12-19 2011-09-21 마크로제닉스, 인크. 공유결합형 디아바디 및 이의 용도
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
WO2010104187A1 (ja) 2009-03-09 2010-09-16 三笠製薬株式会社 ステロイド化合物
WO2010126953A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid linked beta-agonist compounds for use in therapy
WO2010132743A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid beta-agonist compounds for use in therapy
CN102448978A (zh) 2009-05-29 2012-05-09 辉瑞有限公司 新颖的糖皮质激素受体激动剂
GB0917044D0 (en) 2009-09-29 2009-11-18 Cytoguide As Agents, uses and methods
EP3778917A3 (en) 2009-12-04 2021-06-09 F. Hoffmann-La Roche AG Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
WO2011072124A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Immunomedics, Inc. Delivery system for cytotoxic drugs by bispecific antibody pretargeting
WO2011081937A1 (en) 2009-12-15 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy
CN102167741B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途
PH12012501991A1 (en) 2010-04-07 2017-07-26 Abbvie Inc Tnf-alpha binding proteins
TW201742925A (zh) 2010-04-23 2017-12-16 建南德克公司 異多聚體蛋白質之製造
EP2571525A4 (en) 2010-05-18 2016-04-27 Cerulean Pharma Inc Compositions and methods for treating autoimmune and other diseases
CN103079594B (zh) 2010-06-03 2016-04-13 艾伯维生物技术有限公司 用于治疗化脓性汗腺炎(hs)的用途和组合物
CN103200963A (zh) 2010-06-24 2013-07-10 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
EP2618816A4 (en) 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Ltd AEROSOL COMPOSITION FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS
AR084210A1 (es) 2010-12-08 2013-05-02 Abbott Lab PROTEINAS DE UNION AL TNF-a
WO2012082947A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Irm Llc Compounds and compositions as tgr5 agonists
EP2659642A1 (en) 2010-12-29 2013-11-06 Nokia Siemens Networks Oy A method and apparatus for transmitting an identity
AU2012237287B2 (en) 2011-03-30 2016-09-08 Ablynx Nv Methods of treating immune disorders with single domain antibodies against TNF-alpha
JP5827511B2 (ja) 2011-07-25 2015-12-02 新日鉄住金エンジニアリング株式会社 石炭ガスの製造方法およびメタンの製造方法
TW201326207A (zh) 2011-10-24 2013-07-01 Abbvie Inc 抗ｔｎｆ免疫結合物
UY34410A (es) 2011-10-24 2013-05-31 Abbvie Inc Inmunoligantes biespecificos dirigidos contra tnf
US20130115269A1 (en) 2011-11-04 2013-05-09 Henry John Smith Anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-a) antibody used as a targeting agent to treat arthritis and other diseases
WO2013087914A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Synthon Biopharmaceuticals B.V. EXPRESSION OF SECRETORY IgA ANTIBODIES IN DUCKWEED
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
CN103421075B (zh) 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
US20150158943A1 (en) 2012-06-01 2015-06-11 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Methods related to adalimumab
WO2014058389A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Agency For Science, Technology And Research Optimised heavy chain and light chain signal peptides for the production of recombinant antibody therapeutics
JP6133431B2 (ja) 2012-11-24 2017-05-24 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用
ES2819573T3 (es) 2012-12-13 2021-04-16 Immunomedics Inc Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A
WO2014096116A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical formulation comprising ciclesonide
JP6136279B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 株式会社ジェイテクト 転がり軸受装置
BR112015019719A2 (pt) * 2013-03-15 2017-08-22 Abbvie Inc Proteínas melhoradas de ligação ao tnf
TWI503850B (zh) 2013-03-22 2015-10-11 Polytronics Technology Corp 過電流保護元件
BR112015024386A2 (pt) * 2013-03-27 2017-07-18 Koninklijke Philips Nv soquete para conectar eletricamente uma lâmina de oled, lâmina de oled, painel de lâmina de oled, e, fonte de luz
WO2015047510A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
TWI510996B (zh) 2013-10-03 2015-12-01 Acer Inc 控制觸控面板的方法以及使用該方法的可攜式電腦
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
US10550190B2 (en) * 2014-04-04 2020-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphate based linkers for intracellular delivery of drug conjugates
EP3160499A4 (en) 2014-06-30 2018-03-14 Immunomedics, Inc. Antibodies reactive with an epitope located in the n-terminal region of muc5ac comprising cysteine-rich subdomain 2 (cys2)
US20180250224A1 (en) 2014-09-19 2018-09-06 Oxular Limited Ophthalmic Drug Compositions
EP3250211B1 (en) 2015-01-30 2021-12-22 Coral Drugs Pvt. Ltd. Novel process for preparation of glucocorticoid steroids
JP2016190798A (ja) 2015-03-31 2016-11-10 三笠製薬株式会社 アレルギー性鼻炎治療用局所点鼻薬
JP2017066075A (ja) 2015-09-30 2017-04-06 三笠製薬株式会社 リウマチ治療薬
PE20190622A1 (es) * 2016-06-02 2019-04-26 Abbvie Inc Agonista del receptor de glucocorticoides e inmunoconjugados del mismo
US9816280B1 (en) 2016-11-02 2017-11-14 Matthew Reitnauer Portable floor
IL307357A (en) 2016-11-08 2023-11-01 Regeneron Pharma Steroids and their protein conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201808623B (en) 2019-08-28
JP2021088582A (ja) 2021-06-10
US10668167B2 (en) 2020-06-02
KR20190014542A (ko) 2019-02-12
RU2018145728A3 (uk) 2020-08-04
JP6843891B2 (ja) 2021-03-17
BR112018074922A2 (pt) 2019-03-12
KR102435599B1 (ko) 2022-08-29
US20190262465A1 (en) 2019-08-29
US20180126000A1 (en) 2018-05-10
ES2877548T3 (es) 2021-11-17
IL263214A (en) 2018-12-31
PH12018502539A1 (en) 2019-09-30
PE20190622A1 (es) 2019-04-26
HUE054804T2 (hu) 2021-09-28
SG11201810678WA (en) 2018-12-28
CN109476699A (zh) 2019-03-15
MA51586A (fr) 2019-04-10
CR20180594A (es) 2019-07-29
RS62040B1 (sr) 2021-07-30
ECSP18094857A (es) 2019-01-31
CY1124293T1 (el) 2022-07-22
BR112018074922B1 (pt) 2022-10-25
TW201801749A (zh) 2018-01-16
MY194619A (en) 2022-12-07
CO2018012996A2 (es) 2019-01-18
WO2017210471A1 (en) 2017-12-07
IL263214B2 (en) 2023-06-01
RU2745748C2 (ru) 2021-03-31
PT3464318T (pt) 2021-07-02
EP3464318A1 (en) 2019-04-10
CA3025377A1 (en) 2017-12-07
MX2018014927A (es) 2019-04-09
AU2017274442B2 (en) 2021-08-19
RU2018145728A (ru) 2020-07-10
EP3464318B1 (en) 2021-04-21
UY37269A (es) 2018-01-02
SI3464318T1 (sl) 2021-07-30
AU2017274442A1 (en) 2018-12-13
CN109476699B (zh) 2021-10-12
LT3464318T (lt) 2021-06-25
EP3901162A1 (en) 2021-10-27
MX382216B (es) 2025-03-13
US20220354959A1 (en) 2022-11-10
DK3464318T3 (da) 2021-06-28
KR20220119529A (ko) 2022-08-29
US20200338208A1 (en) 2020-10-29
AU2021269433A1 (en) 2021-12-16
CL2018003406A1 (es) 2019-02-15
TWI728118B (zh) 2021-05-21
SG10202001787QA (en) 2020-04-29
MX2020012562A (es) 2021-02-09
PL3464318T3 (pl) 2021-11-08
JP2019524645A (ja) 2019-09-05
DOP2018000261A (es) 2018-12-31
HRP20210924T1 (hr) 2021-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124703C2 (uk) Імунокон'югат агоніста глюкокортикоїдного рецептора
AU2018342527B2 (en) Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
JP7085545B2 (ja) 免疫修飾因子
KR20210008008A (ko) 항-msr1 항체 및 이의 사용 방법
EP4289857A1 (en) Drug conjugate of glucocorticoid receptor agonist, and application thereof in medicine
CN117500816B (zh) 一种甾体化合物及其缀合物
JP2017538682A (ja) 免疫修飾因子として有用な大環状ペプチド
TW201117814A (en) New maytansinoids and the use of said maytansinoids to prepare conjugates with an antibody
TW201625662A (zh) 妥布賴森（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）衍生物
US20250179114A1 (en) Anti-Inflammatory Compound and Use Thereof
KR102701695B1 (ko) 항-dkk-1 항체를 사용하여 암을 치료하기 위한 바이오마커로서의 베타-카테닌의 용도
UA127808C2 (uk) Похідна пладієноліду (варіанти) як засіб, що здійснює цілеспрямований вплив на сплайсосому, для лікування раку
TW202327619A (zh) 一種甾體化合物及其綴合物
NZ788703A (en) Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
CN115955966A (zh) 用于治疗的异喹啉衍生物