[go: up one dir, main page]

UA124074C2 - Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5 - Google Patents

Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5 Download PDF

Info

Publication number
UA124074C2
UA124074C2 UAA201904546A UAA201904546A UA124074C2 UA 124074 C2 UA124074 C2 UA 124074C2 UA A201904546 A UAA201904546 A UA A201904546A UA A201904546 A UAA201904546 A UA A201904546A UA 124074 C2 UA124074 C2 UA 124074C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
aromatic ring
group
halogen
membered
Prior art date
Application number
UAA201904546A
Other languages
English (en)
Inventor
Тонґфей Ву
Тонгфей Ву
Дірк Бремер
Дирк Бремер
Лейс Беке
Ан Буккс
Ґастон Станіслас Марселла Ділс
Гастон Станислас Марселла Дилс
Едвард Чарльз Лосон
Эдвард Чарльз Лосон
Лівен Мерпул
Ливен Мерпул
Вінет Панде
Винет Панде
Маркус Корнеліс Бернардус Катарина Параде
Маркус Корнелис Бернардус Катарина Параде
Вім Берт Ґрит Схепенс
Вим Берт Грит Схепенс
Веймей Сунь
Йоганнес Вильгельмус Йогн Ф. Тюринґ
Йоганнес Вильгельмус Йогн Ф. Тюринг
Марсель В'єлевуа
Марсель Велевуа
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Priority claimed from PCT/EP2017/074983 external-priority patent/WO2018065365A1/en
Publication of UA124074C2 publication Critical patent/UA124074C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових аналогів карбануклеозиду, заміщених моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, формули (I): , (І) де замісники мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом придатні як інгібітори PRMT5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату.

Description

АК--л2
У
Неї
З 52
Іще) 0/4 . " () . . . де замісники мають значення, визначені у формулі винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом придатні як інгібітори РЕМТ»5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується нових аналогів карбануклеозиду, заміщених моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, придатних як інгібітори РЕМТ5. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки як активний інгредієнт, а також застосування вказаних сполук як лікарського препарату.
Передумови створення винаходу
РЕМТ»5, також описаний як Н5біІ7, Убр1, 5КО1, Сарзшееп або Ба, є однією з основних метилтрансфераз, відповідальних за моно- та симетричне диметилювання аргінінів. Як вважається, посттрансляційне метилювання аргініну на гістонах та білках, які не є гістонами, має вирішальне значення для більшості біологічних процесів, таких як організація геному, транскрипція, диференціація, функціонування сплайсингосом, сигнальна трансдукція та регуляція ходу клітинного циклу, диференціювання стовбурових клітин та Т-клітин (Біора, М. еї а!., СеїЇ Мої те 5сі, 2015. 72(11): р. 2041-59) (аеоднеданп, М. єї аї., Маї Соттип, 2015. 6: р. 67581.
РЕМТ?5 багатоклітинних організмів утворює функціональний комплекс із метилосомним білком 50 (МЕР5БО), який також називається Умаг77, коактиватором р44 андрогенового рецептора та
Маїоі5. Як підвищений рівень білка РКМТ5-МЕРФБО, так і цитоплазматичне накопичення залучені в онкогенез раку, і нещодавно був встановлений їхній взаємозв'язок з несприятливим клінічним результатом (|ЗПіЙО, К. еї аї., Оіадп Раїйої, 2013. 8: р. 201). Експерименти щодо відновлення клітин, які направлені як на каталітичну, так і на каркасну функцію комплексу РКМТ5-МЕРБО, окрім всебічних ферментативних досліджень, довели онкологічний зв'язок між рівнем білка, локалізацією та ферментативною функцією |Си, 2. еї аІ., Віоспет У, 2012. 446(2): р. 235-411 (Оі
Ї отеп2о, А. еї. аіІ., РЕВ5 Гей, 2011. 585(13): р. 2024-31) |Снап-Репебгеє, Е. єї а!., Маї Снет Віої, 2015. 11(6): р. 432-7). Такий взаємозв'язок перетворює РЕМТ5 на важливу мішень для низькомолекулярних лікарських засобів проти раку та інших захворювань |біора, М. еї аї., СеїЇ
МОЇ те бсі, 2015. 72(11): р. 2041-59).
РЕМТ5 є представником підродини РКЕМТ ІІ типу, яка використовує 5-аденозилметіонін (ЗАМ) для забезпечення симетричного диметильованого аргініну на гістонах та білкових субстратах, які не є гістонами, та 5-аденозилгомоцистеїн (ЗАН). Кристалічна структура гетеро- октамерного комплексу (РЕМТ5)4(МЕРБО)« людини, співкристалізованого зі БАН та пептидним
Зо субстратом гістоном Н4, продемонструвала механізм метилювання та розпізнавання субстрату
ІАпіопузату, 5. єї а!., Ргос Маї! Асай 5сі ОО 5 А, 2012. 109(44): р. 17960-5). Регуляція активності
РЕМТ5 відбувається завдяки величезній кількості різних учасників зв'язування, впливу на посттрансляційну модифікацію, тікМА та субклітинній локалізації.
Метилювання гістонів Н2А та Ні на Агуд3 та гістону НЗ на Агд8 регулює організацію хроматину щодо специфічного пригнічення генних транскриптів, які залучені до диференціації, трансформації, ходу клітинного циклу та супресії пухлин (КагКпапів, У. еї а!., Теепаз Віоснет 5сі, 2011. 36(12): р. 633-41)|. Окрім того, опосередковане РКМТ5 метилювання гістону Н4 на Аго93 може сприяти зв'язуванню гістону з ДНК-метилтрансферазою ОММТЗА та метилюванню ДНК для довготривалого сайленсингу гена (2пао, с). еї аї., Маї 5іписі Мої Віої, 2009. 16(3): р. 304-111.
Не пов'язане з гістонами метилювання може відбуватися або в цитоплазмі, або в ядрі, що залежить від клітинної локалізації РЕМТ5. Метилювання 5т білків О1 та 03, які необхідні для збірки ядерної сплайсингосоми, проходить в цитоплазмі як частина "метилосоми", яка містить
РАМТ»5 ГЕпезеп, М/.У. єї аї., Мої! Сеї! Віої, 2001. 21(24): р. 8289-3001. Додаткові докази того, що
РЕМТ»5 залучений до сплайсингу, були представлені умовним нокаутом РКМТ5 в нейральних стовбурових клітинах миші. Клітини, в яких був відсутній РЕМТ5, показали вибіркове утримування інтронів та пропускання екзонів зі слабкими 5'-донорними сайтами |Веллі, М. еї аї.,
Сепез Оеєм, 2013. 27(17): р. 1903-16).
Окрім участі в сплайсингу, РЕМТ5 впливає на ключові шляхи, задіяні в диференціюванні та гомеостазі клітин, шляхом прямого метилювання ключових вузлів передачі сигналу подібно роЗ3
ЮШапзгзоп, М. еї аї!., Маї Сеї! Віої, 2008. 10(12): р. 1431-9), ЕСЕВ (ІНзи, .М. єї а)., Маї Сеї! Віої, 2011. 13(2): р. 174-81)|, СВАЕ (Апагеи-Реге?, Р. еї а!ї., сі бБідпа!, 2011. 4(190): р. таб58), РІЗК/АКТ |МУ/еї,
Т.М. еї аї., СеїЇ бідпа!, 2014. 26(12): р. 2940-50|, МЕКВ Г(УМеї, Н. еї аї!., Ргос Маї! Асай 5сі О 5 А, 2013. 110(33): р. 13516-211.
Оскільки РЕМТ5 є одним з основних 5ут-Агд метилтрансфераз та задіяний в більшості клітинних процесів, підвищена експресія білка, схоже, є важливим фактором в його онкогенності. Цікаво, що трансляція РЕМТ5 у випадку лімфоми з клітин мантійної зони (МС), імовірно, регулюється за допомогою тікМА. Хоча клітини МСІ. характеризуються меншою кількістю мРНК та більш повільною швидкістю транскрипції РЕМТ5, аніж нормальні В- лімфоцити, рівень РЕМТ5 та метилювання НЗК8 та НАКЗ значно збільшені ГРаї, 5. еї аІ., ЕМВО бо У, 2007. 26(15): р. 3558-69). Повторна експресія тікМА, у разі якої зв'язується ділянка З'СТК
РЕМТ»5, знижує рівень більа РЕМТ5 |УМапод, Ї. еї аїІ., Мої Сеїї Віої, 2008. 28(20): р. 6262-77).
Дивовижно те, що антисмислова РНК ргті5 була виявлена в гені ргті5 людини, що підтверджує гіпотезу про специфічну регуляцію трансляції, а не про високий рівень експресії мРНК ІБіора, М. еї а!., СеїЇ Мої Пте 5сі, 2015. 72(11): р. 2041-59).
Хоча РЕМТ5 розглядається як клінічно придатна мішень, поки що опубліковані дані про досить небагато селективних інгібіторів РКМТ5. Зовсім нещодавно був описаний новий субнаномолярний сильний інгібітор РЕМТ5 (ЕР20О15666) з протипухлинною активністю в багатьох моделях ксенотрансплантатів МСІ як перший хімічний зонд, придатний для додаткового підтвердження біології РКМТ5 та його ролі при раку (СНап-Репебге, Е. еї аї., Маї
Снет Віої, 2015. 11(6): р. 432-7).
Подальша розробка специфічних низькомолекулярних інгібіторів РКМТ5 може привести до нових хіміотерапевтичних підходів для лікування раку.
У документах МО 2016135582 і 005 20160244475 описані заміщені похідні нуклеозидів, придатні як протиракові засоби.
У документі МО 2014100695А1 розкриті сполуки, придатні для інгібування активності
РЕМТ»5; також описані способи застосування сполук для лікування опосередкованих РЕМТ5 порушень.
У документі МО 2014100730А1 розкриті інгібітори РЕМТ5, які містять дигідро- або тетрагідроізохінолін, і шляхи їх застосування.
В Реукога, К. еї аіІ., АС5 Меа Спет Гей, 2014. 5: р. 293-297 описується синтез ряду аналогів природного продукту синефунгіну та здатність цих аналогів інгібувати ЕНМТІ1 та ЕНМТ2.
У документі М/О2003070739 розкриваються часткові та повні агоністи аденозинових рецепторів АТ, їх одержання та їх терапевтичне застосування.
У документі УМО2012082436 розкриваються сполуки та композиції як модулятори метилтрансфераз гістонів та для лікування захворювань, спричинених модуляцією активності метилтрансфераз гістонів.
У документі М/О2014100719 розкриваються інгібітори РЕМТ?5 та їх застосування.
У документі УМО03074083 розкриваються комбіновані терапевтичні засоби, які селективно знищують дефіцитні за метилтіоаденозинфосфорилазою клітини. Аналоги МТА описані в цьому документі як антитоксичні засоби.
В Кипо, Р.-Р. єї аї., Вісогд Мед Спет Ген, 2005. 15: р. 2829-2833 описується структура, синтез та біологічна оцінка нових субстратів 5'-дезокси-5'-метилтіснаденозинфосфорилаз (МТАР) людини.
У документі ММО2012075500 розкриваються 7-деазапуринові модулятори метилтрансферази гістонів.
У документі М/О2014035140 розкриваються сполуки та композиції для модуляції активності метилтрансферази гістонів.
У документі МО2015200680 описуються інгібітори РЕМТ"Ь та їх застосування.
У документі УМО 9640686 описані гетероциклічні заміщені циклопентанові сполуки та способи застосування таких сполук для інгібування аденозинкінази.
МО 2017032840 стосується нових аналогів нуклеозидів, заміщених 6-6-біциклічним ароматичним кільцем, придатних як інгібітори РЕМТ5.
Таким чином, існує сильна потреба в нових інгібіторах РЕМТУ», які б відкривали нові шляхи для лікування або попередження раку, такого як, наприклад, лімфома з клітин мантійної зони.
Відповідно до цього, метою даного винаходу є забезпечення таких сполук.
Сполуки за даним винаходом структурно відрізняються та можуть характеризуватися покращеними властивостями, такими як, наприклад, покращена ефективність, або покращені фармакокінетика (РК) та пероральна біодоступність, порівняно зі сполуками, розкритими в попередньому рівні техніки.
Короткий опис винаходу
Було виявлено, що сполуки за даним винаходом придатні як інгібітори РЕМТ5. Сполуки згідно з даним винаходом та їх композиції можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоїмунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит, поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легень тощо.
Даний винахід стосується нових сполук формули (1):
АК--5
У
Неї
С Ф
Х 7 в ОВ" де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -брзадж-х-, -б-60-, -СН5ен»за-Сдзен5-СВВ-, або -бдад-сідоедза-с дзедзо-С В Де-; кожен із 5а, ІДре, Дос, дея. де, До, ІДоо, ВД, та Ро незалежно являє собою водень або
Сі .лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
В" являє собою водень, С.-4залкіл або С.і-залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-членних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву
Зо систему, 7 може являти собою тільки -СН5еНьа-СН5еею-СВВ- або -бдзад-сідоедза-с дзедзо-С ВД. або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (р-2) та (р-3):
МЕ - Госавь я (071) (р-2) (6-3), де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С:-залкілу; Сі-галкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -О-С.і-4алкілу; або С- 4алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу, В'З та в'я;
ВЗ являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3): / - о-о оо" и АХ 5 тес
Ї
7 (7 ва о 0 вів ще
Ї ї (а-1) (а-2) що ; кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Фа являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
Зо Со являє собою СІ34: (36 являє собою М; та СО" являє собою СЕ": або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С? являє собою М; 09 являє собою М; та 0" являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
Даний винахід також відноситься до способів одержання сполук за даним винаходом і фармацевтичних композицій, які містять їх.
Сполуки за даним винаходом, як було виявлено, самі по собі інгібують РЕМТ5 або можуть бути піддані метаболізму до (більш) активної форми іп мімо (проліки), а значить, можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоїмунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит, поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легень тощо.
Із вищезгаданої фармакології сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей
БО приєднання та сольватів випливає, що вони можуть бути придатними для застосування як лікарського препарату.
Зокрема, сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання та сольвати можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема для лікування, будь-якого із захворювань або станів, вказаних раніше або далі в даному документі, зокрема раку.
Даний винахід також стосується застосування сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів для одержання лікарського препарату для інгібування РКМТ5, для лікування або попередження будь-якого із захворювань або станів, вказаних раніше або далі в даному документі, зокрема раку.
Даний винахід буде описано далі. У наступних абзацах більш докладно визначені різні аспекти даного винаходу. Кожен аспект, визначений таким чином, може бути об'єднаний з будь- яким іншим аспектом або будь-якими іншими аспектами, якщо чітко не вказано протилежне.
Зокрема, будь-яка ознака, вказана як така, що є переважною або найкращою, може бути об'єднана з будь-якою іншою ознакою або будь-якими іншими ознаками, вказаними як такі, що є переважними або найкращими.
Докладний опис
При описі сполук за даним винаходом використовувані терміни слід тлумачити відповідно до наступних визначень, якщо в контексті не зазначено інше.
Якщо будь-яка змінна зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті або будь- якій формулі (наприклад, формулі (І)), то її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку.
Передбачається, що термін "заміщений" в усіх випадках застосування в даному винаході означає, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, що один або декілька атомів водню, зокрема від 1 до З атомів водню, переважно 1 або 2 атоми водню, більш переважно 1 атом водню, при атомі або радикалі, позначеному із використанням виразу "заміщений", замінені вибраним із вказаної групи, за умови, що не перевищується нормальна валентність і що заміщення дає в результаті хімічно стабільну сполуку, тобто сполуку, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатного ступеня чистоти та складання в терапевтичний засіб.
Якщо при фрагменті присутні два або більше замісників, то вони можуть, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, заміняти атоми водню при одному й тому самому атомі або ж вони можуть заміняти атоми водню при різних атомах у фрагменті.
Зо Префікс "Сху' (де х та у являють собою цілі числа), що використовується в даному документі, відноситься до числа атомів вуглецю в даній групі. Таким чином, С:-4залкільна група містить від 1 до 4 атомів вуглецю, С:-залкільна група містить від 1 до З атомів вуглецю і т. д.
Термін "галоген" як група або частина групи є загальною назвою для фтору, хлору, брому, йоду, якщо інше не зазначено або чітко не випливає з контексту.
Термін "С:і-лалкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикала формули СоНгопи, де п являє собою число в діапазоні від 1 до 4. С.-4алкільні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно від 1 до З атомів вуглецю, більш переважно від 1 до 2 атомів вуглецю. Сі-алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими та можуть бути заміщеними, як вказано в даному документі. Якщо в даному документі застосовується нижній індекс після атома вуглецю, то нижній індекс означає число атомів вуглецю, які може містити названа група.
Сі-залкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю і, отже, включає метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, 2-метил-етил, бутил і його ізомери (наприклад, н- бутил, ізобутил і трет-бутил) тощо.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що термін "С:і-4залкокси" або "Сі-залкілокси" як група або частина групи відноситься до радикала, який характеризується формулою -ОН8г, де їКе являє собою Сі-алкіл. Необмежувальні приклади придатного С:-4алкілокси включають метилокси (також метокси), етилокси (також етокси), пропілокси, ізопропілокси, бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси та трет-бутилокси.
Термін "Сгалкеніл", використовуваний у даному документі як група або частина групи, представляє лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, яка містить від 2 до 4 атомів вуглецю та містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець, як, наприклад, без обмежень етеніл, пропеніл, бутеніл, 1-пропен-2-іл тощо.
Термін "Сгвалкеніл", використовуваний у даному документі як група або частина групи, представляє лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, яка містить від 2 до 6 атомів вуглецю та містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець, як, наприклад, без обмежень етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, 1-пропен-2-іл, гексеніл тощо.
Термін "Сз-єциклоалкіл", використовуваний у даному документі як група або частина групи, представляє циклічні насичені вуглеводневі радикали, які містять від З до 6 атомів вуглецю, такі 60 як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "С5єциклоалкіл", використовуваний у даному документі як група або частина групи, являє собою циклічні насичені вуглеводневі радикали, які містять від 5 до 6 атомів вуглецю, такі як циклопентил або циклогексил.
Термін "оксо" означає групу з подвійним зв'язком (0), приєднану як замісник.
У випадку, якщо 7 являє собою -Х-СВРаВЬ-, то передбачається, що Х приєднаний до Аг.
У випадку, якщо 7 являє собою -СН-СВ5-, то передбачається, що С-атом із замісником Бе приєднаний до Аг.
У випадку, якщо 7 являє собою -СНзеН»е-СВІВ5"-, то передбачається, що С-атом із замісниками ее та Ко приєднаний до Аг.
У випадку, якщо 7 являє собою -СНРаВРе-Х-, то передбачається, що С-атом із замісниками
Доза та 2 приєднаний до Аг.
Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту, замісник на 4-7--ленному моноциклічному ароматичному кільці, яке містить один, два або три гетероатоми (як у визначенні КЗ) (необмежувальними прикладами є піроліл, піридиніл, фураніл тощо), може заміняти будь-який атом водню при атомі вуглецю кільця або, за можливості, при атомі азоту кільця (у випадку чого водень при атомі азоту можна замінити замісником). 4-7--ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми (як у визначенні В"З3), за необхідності може бути приєднане до решти молекули формули (І) за допомогою будь-якого доступного атома вуглецю або атома азоту кільця, якщо не вказано інше.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що типові 4-7--ленні моноциклічні ароматичні кільця будуть являти собою 5- або 6б-членні моноциклічні ароматичні кільця, такі як, наприклад, піроліл, піридиніл, фураніл тощо.
У випадку, якщо Аг являє собою імідазоліл, він може бути приєднаний до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця або атома азоту кільця.
Необмежувальні приклади групи Аг, яка являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-членним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, являють собою ч " і рути ; « зош
М М М М - ра ху
М ЕБб ся У М - М о н
С Ж т | ДЗ ДАМ рони ди
Мом М М М
Н
Од з ся ле зм / М жа
М лит
Коо) н при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; кожен з яких необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
У випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих 6б-членних кілець, де атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець в групі Аг, то карбонільна група знаходиться у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі, проїлюстрованій за допомогою показаної нижче структури,
і) і М -д д . . " " " поч , яка необов'язково заміщена згідно з будь-яким із варіантів здійснення. Буде зрозуміло, що даний приклад є необмежувальним.
Інші необмежувальні приклади Аг-групи, яка являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, що складається з двох конденсованих б-членних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту, показані нижче: у , / / ч -М М-М -М /Хх/ ,/ їм 7
М н--кі у 5В-М хи М / х
Х-пі М- кожен з яких необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
Необмежувальні приклади групи Аг, яка являє собою конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, показані нижче: (е) с сон а о --Щ- ру ро -- р н Н кожен з яких необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В усіх випадках, коли замісники представлені хімічною структурою, "--" означає зв'язок приєднання до решти молекули формули (1).
Буде очевидно, що лінії, проведені від замісників до кільцевих систем, вказують на те, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого з придатних атомів кільця, якщо інше не вказано або чітко не випливає з контексту.
Термін "суб'єкт", використовуваний у даному документі, відноситься до тварини, переважно ссавця (наприклад, кішки, собаки, примата або людини), більш переважно людини, яка є або була об'єктом лікування, спостереження або експерименту.
Термін "т"ерапевтично ефективна кількість", використовуваний у даному документі, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного засобу, яка викликає біологічний або медичний ефект в системі тканин, у тварини або людини, необхідний для дослідника, ветеринара, лікаря або іншого клініциста, що включає полегшення або нівелювання симптомів захворювання або порушення, лікування якого здійснюють.
Передбачається, що термін "композиція" охоплює продукт, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, а також будь-якого продукту, який одержують, безпосередньо або опосередковано, в результаті комбінацій визначених інгредієнтів у визначених кількостях.
Передбачається, що термін "лікування", використовуваний у даному документі, стосується
Зо всіх способів, які можуть передбачати сповільнення, призупинення, гальмування або зупинку розвитку захворювання, але необов'язково означає повне усунення всіх симптомів.
Передбачається, що термін "сполуки згідно з (даним) винаходом", використовуваний у даному документі, включає сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання та сольвати.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в їх таутомерній формі. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів із різними значеннями енергії, які здатні до взаємоперетворення внаслідок низького енергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) передбачають взаємоперетворення внаслідок міграції протону, як, наприклад, кето-енольна та імін-енамінна ізомеризація. Валентні таутомери передбачають взаємоперетворення за допомогою перегрупування деяких електронів зв'язку.
Передбачається, що такі форми, з огляду на те, що вони можуть існувати, хоча явно й не показані у вищенаведеній формулі (І), включені в обсяг даного винаходу.
Будь-яка хімічна формула, використовувана в даному документі, зі зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, передбачає кожен можливий стереоїзомер або суміш двох або більше стереоізомерів. Якщо стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана в структурах, показаних у даному документі, тоді розглядаються всі стереоізомери, та вони включаються як сполуки за даним винаходом або у вигляді чистого стереоізомеру, або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів.
Вище й нижче в даному документі мається на увазі, що термін "сполука формули ()" включає її стереоізомери та її таутомерні форми. Проте, якщо стереохімія, як зазначено в попередньому абзаці, вказана за допомогою зв'язків, що представлені у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків або іншим чином показані як такі, що мають конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5), то таким чином вказується і визначається даний стереоізомер. Буде зрозуміло, що це також стосується підгруп формули (1).
Із цього випливає, що одна сполука може, за можливості, існувати як у стереоізомерній, так і в таутомерній формах.
Терміни "стереоізомери", "стереоіїзомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" вище або нижче в даному документі використовуються взаємозамінно.
Енантіомери є стереоізомерами, які являють собою незбіжні при накладенні дзеркальні відображення один одного. Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою рацемат або рацемічну суміш.
Атропізомери (або атропоїзомери) являють собою стереоізомери, які мають конкретну просторову конфігурацію, утворену в результаті обмеженого обертання навколо одинарного
Зо зв'язку, внаслідок значної стеричної невідповідності. Усі атропізомерні форми сполук формули (І) призначені для включення в обсяг даного винаходу.
Діастереомери (або діастереоїзомери) являють собою стереоіїзомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть знаходитися в Е- або 2-конфігурації. Замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть знаходитись або в цис-, або в трансо-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть знаходитися в цис- або транс-конфігурації. Таким чином, даний винахід включає енантіомери, атропізомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2-ізомери, цис- ізомери, транс-ізомери та їх суміші, у випадках, коли це можливо з хімічної точки зору.
Значення всіх даних термінів, тобто енантіомери, атропізомери, діастереомери, рацемати,
Е-ізомери, 2-ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їх суміші відомі фахівцю в даній галузі.
Абсолютну конфігурацію визначають згідно із системою Кана-Інгольда-Прелога.
Конфігурацію при асиметричному атомі визначають або як ЕК, або як 5. Виділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатись як (к) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають площину поляризації світла. Наприклад, виділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (х) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло.
Якщо вказаний конкретний стереоізомер, це означає, що вказаний стереоізомер практично не містить інших ізомерів, тобто зв'язаний з менше ніж 50 9565, переважно з менше ніж 20 95, більш переважно з менше ніж 10 95, ще більш переважно з менше ніж 5 95, зокрема з менше ніж 2 9Уо і найбільш переважно з менше ніж 1 95 інших стереоізомерів. Таким чином, якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як (К), то це означає, що сполука практично не містить ізомеру (5); якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як Е, то це означає, що сполука практично не містить ізомеру 7; якщо сполука формули (І), наприклад, вказана як цис-, то це означає, що сполука практично не містить транс-ізомеру.
Для терапевтичного застосування солі сполук формули (І) та їх сольвати є такими, протиіон яких є фармацевтично прийнятним. Однак солі кислот та основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знаходити застосування, наприклад, під час одержання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи є вони бо фармацевтично прийнятними або ні, включені в обсяг даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні солі включають солі приєднання кислоти та солі приєднання основи. Такі солі можна одержати за допомогою традиційних способів, наприклад, за допомогою реакції форми вільної кислоти або вільної основи з одним або декількома еквівалентами відповідної кислоти або основи, необов'язково у розчиннику або в середовищі, в якому сіль є нерозчинною, з наступним вилученням вказаного розчинника або вказаного середовища із застосуванням стандартних методик (наприклад, під вакуумом, за допомогою сублімаційного висушування або фільтрації). Солі також можна одержувати шляхом обміну протиїону сполуки за даним винаходом у формі солі з іншим протиіїоном, наприклад із застосуванням придатної іонообмінної смоли.
Припускається, що фармацевтично прийнятні солі приєднання, що згадаються вище або нижче в даному документі, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти й основи, які можуть утворювати сполуки формули (І) та їх сольвати.
Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова кислоти тощо. | навпаки, вказані форми солей можна перетворити шляхом обробки відповідною основою на форму вільної основи.
Сполуки формули (І) та їх сольвати, які містять кислотний протон, також можна перетворити у форми їх нетоксичних солей приєднання металу або аміну шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами.
Відповідні основні форми солей включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужно- земельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію тощо, солі з органічними основами, наприклад первинними, вторинними та третинними аліфатичними та ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н- бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триєтиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін; солі бензатину, М-метил-О-глюкаміну, гідрабаміну та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин тощо. І навпаки, форму солі можна перетворити шляхом обробки кислотою на форму вільної кислоти.
Для цілей даного винаходу проліки також включені в обсяг даного винаходу.
Термін "проліки" відповідної сполуки за даним винаходом включає будь-яку сполуку, яка після перорального або парентерального введення, зокрема перорального введення, метаболізується іп мімо з утворенням такої сполуки у кількості, яку можна визначити експериментально, та протягом попередньо визначеного часу (наприклад, протягом інтервалу між прийомом дози від 6 до 24 годин (тобто у разі прийому дози від одного до чотирьох разів щодня)). Щоб уникнути непорозумінь термін "парентеральне" введення включає всі форми введення, відмінні від перорального введення, зокрема внутрішньовенну (ІМ), внутрішньом'язову (ІМ) та підшкірну (55) ін'єкції.
Проліки можна одержувати за допомогою такої модифікації присутніх у сполуці функціональних груп, що дані результати модифікації відщеплюються іп мімо, коли такі проліки вводять суб'єкту-ссавцю. Модифікації зазвичай одержують шляхом синтезу вихідної сполуки із замісником проліків. Загалом проліки включають сполуки за даним винаходом, де гідроксильна, аміно, сульфгідрильна, карбоксильна або карбонільна група в сполуці за даним винаходом зв'язана з будь-якою групою, яка може бути відщеплена іп мімо з відновленням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної, карбоксильної або карбонільної групи відповідно; зокрема, де гідроксильна група в сполуці за даним винаходом зв'язана з будь-якою групою
БО (наприклад, -С(-0)-С1-лалкілом), яка може бути відщеплена іп мімо з відновленням вільного гідроксилу. В контексті даного винаходу проліки, зокрема, являють собою сполуки формули (І) або їх підгрупи, де ВЕ! та/або В? являють собою -С(-0)-С.-залкіл.
Приклади пролікв включають без обмеження естери і карбамати для гідроксильних функціональних груп, естерні групи для карбоксильних функціональних груп, М-ацильні похідні та М-основи Манніха. Загальну інформацію стосовно проліків можна знайти, наприклад, в
Випадедаага, Н. "Оєвідп ої Ргодгцдв" р. І-92, ЕІвемівтї, Мем Могк-Охіога (1985).
Термін "сольват" включає гідрати та форми приєднання розчинника, які можуть утворювати сполуки формули (І), а також їх фармацевтично прийнятні солі приєднання. Прикладами таких форм є, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо. 60 Сполуки за даним винаходом, одержані описаними нижче способами, можуть бути синтезовані у формі сумішей енантіомерів, зокрема рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відділити один від одного згідно з відомими з рівня техніки процедурами розділення. Спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів включає рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо необхідний певний стереоізомер, то вказану сполуку будуть синтезувати стереоспецифічними способами одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Даний винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки за даним винаходом, які ідентичні наведеним у даному документі за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом з атомною масою або масовим числом, які відрізняються від атомної маси або масового числа, зазвичай поширених у природі (або найбільш розповсюджених серед поширених у природі).
Всі ізотопи та ізотопні суміші будь-якого конкретного атома або елемента, які визначені в даному документі, розглядаються в рамках сполук за даним винаходом, чи то вони зустрічаються в природі або одержані синтетичним шляхом, з природним ізотопним складом або в ізотопно-збагаченій формі. Ілюстративні ізотопи, які можуть бути включені до сполук за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору та йоду, такі як Н.Н, "С, 130, 140, 73, 150, 170,80, 32р, зр, 355 тв, 360, 122, 123), 125), 191, 7»Вг, "9Вг, "77Вг та 82Вг. Переважно радіоактивний ізотоп вибраний із групи, яка складається з 2Н,
ЗН, "С та "8. Більш переважно радіоактивний ізотоп являє собою 2Н. Зокрема передбачається, що дейтеровані сполуки включені в обсяг даного винаходу.
Певні мічені ізотопами сполуки за даним винаходом (наприклад, мічені ЗН та 170) застосовні в аналізах розподілу субстрату в тканинах. Ізотопи тритій (ЗН) і вуглець-14 (10) застосовні через легкість їх одержання та можливість виявлення. Окрім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто "Н), може забезпечувати певні терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений період напіввиведення іп мімо або знижені вимоги відносно дози) та, отже, можуть бути переважними у деяких випадках. Позитронно-активні ізотопи, такі як 790, "ЗМ, "МС і 18Е, застосовні для
Зо досліджень за допомогою позитронно-емісійної томографії (РЕТ) для оцінки ступеня зайнятості рецептора субстратом.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА-, -Х-Сізардеь-, -С185с-01859-, -С1Н5ен5о-СВВ-, -СВА5едза-СВреВзо-СВяВ-, або -бАзадоь-сдоерза-(Д5едзо-СВДе-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сч.- з4алкіл;
Х являє собою -О-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або (510) -брзадов-Св5еза-(сВ5еНз-СВяА-; або
(ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (0-2) та (6-3): в А ро ЛО ль Мн ля
М
(р-1) (6-2) (о-3) де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
В"о являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В"; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та В;
В'З являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
Ко) В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
Дзга являє собою галоген, -МА"2В"» або -0О-С..алкіл;
Фа являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл;
Да являє собою водень, галоген, -МІН8ЗаВвВь або С-.-лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО" являє собою Свва; 0: являє собою СЕБ: кожен із Бба та б незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -МАЗаВР? або С. 4алкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА5-, -СН!5с-(085а-, -Н5еНзя-СВВ-, -СВА5едза-СВреВзо-СВяВ-, або -бАзадоь-сдоерза-(Д5едзо-СВДе-;
БО кожен із Бра, Вб, Нос, Ноя, Дое, ІД, Ідоо, ог, та Зі незалежно являє собою водень або Сч- з4алкіл;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу;
де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або -бдзад-с веде»; або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (0-2) та (6-3): в А ЛІ. ЛІ. и осавь я
М
(р-1) (6-2) (6-3) де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
В"о являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В"; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та В/я;
В'З являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з С:-залкілу; р дорівнює 1 або 2;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
Фа являє собою водень;
БО ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл;
Да являє собою водень, галоген, -МІН8ЗаВвВь або С-.-лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО" являє собою Свва; 0: являє собою СЕБ: кожен із Бба та б незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -МАЗаВР? або С. 4алкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену;
кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С--лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -Х-СВадеь-, -С852-С85-, -Средт-СВяВ-, -СВзадьь-х-, або -б-6-; кожен із 5а, Де, Дос, Дзя, де, До, ІДоо, та Б" незалежно являє собою водень або С.-лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
В" являє собою водень, С.-4залкіл або С.і-залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН», -МН-С:-залкілу, -МНА"Є, ціано, -СЕз, Сі-4алкілокси, Сз-єциклоалкілу, -О-Сз- вциклоалкілу, Сг-валкенілу, С:-4-алкілу та С:-з-алкілу, заміщеного одним С:-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
В"о являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В"; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та вия;
В'З являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-алкілу; р дорівнює 1 або 2;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8адвь або С..лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО! являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 0? являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або бо С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із ба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сч-залкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА-, -Х-Сізардеь-, -С185с-01859-, -С1Н5ен5о-СВВ-, -бртадж-х-, -С-06-, -СВена-срзеН»-СВяВ-, або -бвзадов-сАоеза-(Д5едзо-СВяВ-; кожен із ба, Во, Дос, де Де, Во, Доо, До, та 5 незалежно являє собою водень або С... з4алкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МА1-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені
Зо атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або -брзадов-Св5еза-(сВ5еНз-СВяА-; або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (0-2) та (6-3):
ВА -р- -р- и осавь я
М
(6-1) (р-г) (6-3) де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-алкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками,
кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу та
Вия;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3): я-о 0-о ої-97 и сх и» Шк. в - КЕ . хх хв
С а в м да
ВЕ дя (3) (ал) (а-2) : кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
Сі-галкіл, Со-алкеніл, Сзєциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
А? являє собою водень, Сз-вциклоалкіл або С.-лалкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8адвь або С..лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОС" являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 0? являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕ; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сі-залкіл, -
МАзардеь або С. -залкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену;
Ко) кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень; Е2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із ба, Во, Дос, де Де, Во, Доо, До, та 5 незалежно являє собою водень або С... з4алкіл;
Х являє собою -О-;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (ї) 710-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих 6б-членних кілець, де 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СН5еНьа-СН5еею-СВВ- або -бдзад-сідоедза-с дзедзо-С ВД. або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1) та (6-3), де кільце А являє собою піридиніл; де кільце В являє собою 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -МН», -МН-С.-4алкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-галкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
Дзга являє собою галоген, -МА"2В"» або -0О-С..алкіл;
Да являє собою водень;
В? являє собою водень або С.-лалкіл;
Да являє собою водень;
О" являє собою Свба; 0: являє собою М або СБ; кожен із ба та Я» незалежно являє собою водень або галоген; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень; Е2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сч.- з4алкіл;
Х являє собою -О-;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з 6б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-членних кілець, де 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або -бдзад-сідоедза-с дзедзо-С ВД. або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1) та (6-3), де кільце А являє собою піридиніл; де кільце В являє собою 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -МН», -МН-С.-4алкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-алкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом; бо Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
Фа являє собою водень;
В? являє собою водень або С.-лалкіл;
Да являє собою водень;
О" являє собою Свба; 0: являє собою СЕБ: кожен із ба та сь незалежно являє собою водень або галоген; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень; Е2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА-, -Х-Сізардеь-, -С185с-01859-, -С1Н5ен5о-СВВ-, -СВА5едза-СВреВзо-СВяВ-, або -бАзадоь-сдоерза-(Д5едзо-СВДе-; кожен із ба, Во, Дос, де Де, Во, Доо, До, та 5 незалежно являє собою водень або С... з4алкіл;
Х являє собою -О-;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих 6б-членних кілець, де 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох
Зо конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або -бвзадов-сАоеза-(Д5едзо-СВяВо-; або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1) та (6-3), де кільце А являє собою піридиніл; де кільце В являє собою 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -МН»е, -МН-С:-4залкілу, -МНВ'2, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом;
Во являє собою -(С-0)-Сі-залкіл;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
Фа являє собою водень;
В? являє собою водень або С.-лалкіл;
БО ДВ: являє собою водень;
О" являє собою Свба; 0: являє собою СЕБ: кожен із ба та сь незалежно являє собою водень або галоген; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-алкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА-, -Х-Сізардеь-, -С185с-01859-, -С1Н5ен5о-СВВ-, 60 -бртадж-х-, -С-06-, -СВена-срзеН»-СВяВ-, або
-бвзадов-сАоеза-(Д5едзо-СВяВ-; кожен із ба, Во, Дос, де Де, Во, Доо, До, та 5 незалежно являє собою водень або С... з4алкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
ВО являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз«циклоалкілу та
Вя;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
Зо Сі-галкіл, Со-алкеніл, Сзєциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8адвь або С..лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОС" являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 0? являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сч-залкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену;
БО кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІН5-, -Х-СНзадсь-, -СН!5с-(8а-, -0Н5еНзе-СВВ-, -брдзад-х-, -б-6-, -СНееН»Яа-Сдзеняю-СВЯВ-, або -сврадв-сВев5а-Сдбедю-СВядеп-; кожен із за, ІД5е, Дос, Во, Іде, ІД», дою, ог, та КУ незалежно являє собою водень або С-- 60 з4алкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МА1-;
В" являє собою водень, С.-4залкіл або С.і-залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою біциклічну кільцеву систему; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (її) 10-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СН5еНьа-СН5еею-СВВ- або -бдзад-сідоедза-с дзедзо-С ВД. або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (0-2) та (6-3): в А р р я нава
М
(р-1) (р-г) (р-3) де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН,
Ко) -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу та
Вия;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
ЩД7г являє собою водень;
БО ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із а, ДЯ, де, Д'ї та Бо незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
ОС? являє собою М або СЕ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕ; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою СЕ"; або
ОЗ являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сч-залкіл, -
МАзардеь або С. -залкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -бзань-х-, -б-0-, -СНееНеа-(н5еНзю-СВВ-, або -бдад-сідоедза-с дзедзо-С В Де-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сч.- з4алкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МА1-;
В" являє собою водень, С.-4залкіл або С.і-залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (р-1), (р-2) та (6-3): в А ТО ЛО а нь
М
(р-1) (р-2) (6-3)
Зо де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
ВО являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу та
Вя;
БО В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
Сі-галкіл, Со-алкеніл, Сзєциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С? являє собою М; 09 являє собою М; та 0" являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНо- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -СНІН5-, -Х-СНзадсь-, -СН!5с-(8а-, -0Н5еНзе-СВВ-, -бзань-х-, -б-0-, -СНееНеа-(н5еНзю-СВВ-, або -бвзадов-сАоеза-(Д5едзо-СВяВ-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сч.- з4алкіл;
Ко) Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з 6- членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу та
Вия;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ», 60 Сі-галкіл, Со-алкеніл, Сзєциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Фа являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ДЯ, де, Д'ї та Бо незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
ОС? являє собою М або СЕ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
ОЗ являє собою М; 09 являє собою СІе: та ОО являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С? являє собою М; 09 являє собою М; та 0" являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНре5а-0д5едзю-СВВ-, або -СВтадеь-СІДогІВ5а-Сдзедзею-С ВД; кожен із 5а, Де, Дос, Дзя, де, До, ІДоо, та Б" незалежно являє собою водень або С.-лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із
Ко) групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С1-залкіл; Сз-єциклоалкіл; К'"; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:-«алкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сзєциклоалкілу та
Вия;
В" являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Фа являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; бо кожен із ла, ІДЯ, де, Дяї та Ко незалежно являє собою водень, галоген,
-МА8адвь або С..лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОС" являє собою М або Себа;
ОО: являє собою М або СЕЄВ;
ОО? являє собою М або СІб9;
СУ являє собою М або СЕЄГ; 0? являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень;
В2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНе-, -СНІА-, -Х-Сізардеь-, -С185с-01859-, -С1Н5ен5о-СВВ-, -бртадж-х-, -С-06-, -СВена-срзеН»-СВяВ-, або -Свзадв-сдВ5едза-сд5едзо-СВяДе-; кожен із за, ІД5е, Дос, Во, Іде, ІД», дою, ог, та КУ незалежно являє собою водень або С-- з4алкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із
Ко) групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою (І) 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (ї) 710-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-ч-ленних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНееН5а-СН5еНзю-СВВ- або -бвзадов-сАоеза-(Д5едзо-СВяВо-; або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (0-2) та (6-3):
М -- ав (6-1) (6-2) (6-3) де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М;
при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -ОН, -МНе, -МН-С.-залкілу, -МНА" 2, ціано, -СЕз, Сі-галкілокси, Сзєциклоалкілу, -0-Сз.вциклоалкілу, Сговалкенілу, Сі-залкілу та
С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та вия;
ВЗ являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою -МА72Н 5;
ЩД"г являє собою водень; Е.?? являє собою водень;
Да являє собою водень;
ОС! являє собою СЕса; 32 являє собою СЕ;
Дега та б» являють собою водень;
Зо та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
Вг являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -Х-СНзадеь-, -2Н5с-(С8»а-, -СН5еНзе-СВяВе-, -С1Нзаньь-х-, або -б-6-; кожен із Ба, ІД5Ь, Дос, До, Де, Де Дое, та Бог незалежно являє собою водень або С--залкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МА1-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН»е, -МН-С:-залкілу, -МНА"2, ціано, -СЕз, Сі-4алкілокси, Сзєциклоалкілу, -О-Сз- вциклоалкілу, Сгвалкенілу, Сі-залкілу та С:-залкілу, заміщеного одним С:-залкілокси;
Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та вия;
ВЗ являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, 60 яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3);
кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
А? являє собою водень, Сз-вциклоалкіл або С.-лалкіл; кожен із Ба, |Д7Я, д'є, Д'ї та 79 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ;
О8 являє собою М або СІб9;
ОС? являє собою М або СЕ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕ; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою СЕ"; або
ОЗ являє собою М; 09 являє собою СІе: та ОО являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С? являє собою М; 09 являє собою М; та 0" являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАчардеь або С. -залкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -Х-СВадеь-, -С852-С85-, -Средт-СВяВ-, -СВзадьь-х-, або -б-6-; кожен із за, |Д5о, дес, дя, ее, ДУ, До, та Ро! незалежно являє собою водень або С -лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з 6- членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН»е, -МН-С:-залкілу, -МНА"2, ціано, -СЕз, Сі-4алкілокси, Сзєциклоалкілу, -О-Сз- вциклоалкілу, Сг-валкенілу, С:-4-алкілу та С:-з-алкілу, заміщеного одним С:-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та вия;
ВЗ являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, бо при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3); кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
ДВ": являє собою водень;
А? являє собою водень, Сз-вциклоалкіл або С.-лалкіл; кожен із а, ДЯ, де, Д'ї та Бо незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО! являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ;
ОЗ являє собою М або СІ59;
ОС? являє собою М або СЕ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕ; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою СЕ"; або
ОЗ являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сч-залкіл, -
МАзардеь або С. -залкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-;
Зо 7 являє собою -СНе-, -Х-СВадеь-, -С852-С85-, -Средт-СВяВ-, -СВзадьь-х-, або -б-6-; кожен із за, |Д5о, дес, дя, ее, ДУ, До, та Ро! незалежно являє собою водень або С -лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
В" являє собою водень, С.-4залкіл або С.і-залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН», -МН-С.-залкілу, -МНА о, ціано, -СЕз, Сі-залкілокси, Сз-єциклоалкілу, -О-Сзєциклоалкілу, Сг-валкенілу, Сч- 4алкілу та С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або
БО трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
В"? являє собою -(С-0)-Сі-залкіл; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С.:.лалкілу; С:-4алкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С:-залкілу; або С.і-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3):
0-0 8 о 101 / - 0-9 0-0 й 5 й ех
Ї
М 7 (о ма и щ- ка вк ла (а-3) (а-1) (а-2) : кожен із За, |дза та Щ3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА"2В»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл; кожен із Ба, ІД, Де, ДЯ та 9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8адвь або С..лалкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО" являє собою Свва; 0: являє собою СЕБ:
ОО? являє собою Со;
СУ являє собою СЕ; 0? являє собою СЕ:
О" являє собою СЕУ;
ОЗ являє собою СЕ39: (36 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 09 являє собою СВЕе; та 07 являє собою М; або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою СЕ": або
С» являє собою М; 05 являє собою М; та 07 являє собою М; кожен із Бба, Дер, бо, Дей, Де та 5 незалежно являє собою водень, галоген, Сч-залкіл, -
МАЗарр» або С.-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із За та ЕР» незалежно являє собою водень або Сі-алкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень;
В2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -Х-СНзаньь-, -СН-(СН5а-, або -СІНреНзюо-СВВ-;
Ко) Вза, ВоБ, дос, Ідея, де, ІДУ, Нео, та Б" являють собою водень;
Х являє собою -О-;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-членного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -МН», -МН-С:-залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сі-залкілу;
Неї являє собою (а-1);
Дзга являє собою галоген, -МА"2В"» або -0О-С..алкіл;
Да являє собою водень;
В? являє собою водень або С.-лалкіл;
Да являє собою водень;
О" являє собою Свба; 0: являє собою СЕ;
Вба та Вб5 являють собою водень або галоген;
та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень;
В2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -Х-СВадеь-, -С852-СВза-, або -«СВед-СВВ-;
Вза, ВО, дос, дея, де, До, Доо, та Б" являють собою водень;
Х являє собою -О-;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з в М СО евро що Я.
М щ- М ех (о З М
М М М
СО м при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -МН», -МН-С.-4алкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сі-залкілу;
Неї являє собою (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
Фа являє собою водень;
А?» являє собою водень або Сі.лалкіл;
ІДла являє собою водень;
ОО" являє собою Свва; 0: являє собою СЕБ:
Дега та б» являють собою водень або галоген; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень;
В2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-;
Ко) 7 являє собою -СІН5еНзю-СВВ-;
ДВое, ДЯ, ІДое та во! являють собою водень;
Аг являє собою «Ті
Ме Життя, при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -МН», -МН-С.-4алкілу, -СЕз, Сзвциклоалкілу та Сі-залкілу;
Неї являє собою (а-1);
ВзЗа являє собою -МА7аВЬ;
Да являє собою водень;
ВД" являє собою водень;
Да являє собою водень;
О" являє собою Свба; 0: являє собою СЕБ:
Вба та Вб5 являють собою водень; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
А! являє собою водень;
В2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНРеД»-СВДВ-; де, В, Доео та Бо" являють собою водень;
Аг являє собою -е ' де Аг заміщений у положенні, позначеному В, С:-«алкілом; при цьому Аг необов'язково заміщений у положенні, позначеному у, галогеном;
Неї являє собою (а-1);
ДВзга являє собою -МА 7285;
Да являє собою водень;
В? являє собою водень;
Да являє собою водень;
СО! являє собою Сеса; 0: являє собою СЕ;
Вба та Вб5 являють собою водень; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень; Е2 являє собою водень;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -Х-СВадеь-, -С852-С85-, -Средт-СВяВ-, -СВзадьь-х-, або -б-6-; кожен із 5а, Де, Дос, Дзя, де, До, ІДоо, та Б" незалежно являє собою водень або С.-лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН», -МН-С.-залкілу, -МНА 2, ціано, -СЕз, Сі-г-алкілокси, Сз-єциклоалкілу, -О-Сз-єциклоалкілу, Сг-валкенілу, Сі- 4алкілу та С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сі-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену;
Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
ВЗ та вия;
ВЗ являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1), (а-2) та (а-3);
кожен із За, ЩДза та Е3е незалежно являє собою водень, галоген, -МА7аВ»,
С:-залкіл, Со--алкеніл, Сз-'єциклоалкіл, -ОН або -0О-С.-залкіл;
Да являє собою водень;
А? являє собою водень, Сз-вциклоалкіл або С.-лалкіл; кожен із Ба, |Д7Я, де, Д'ї та Д9 незалежно являє собою водень, галоген, -МА8ардвь або С.-лалкіл; кожен із 82 та 85 незалежно являє собою водень або Сі-алкіл;
ОС" являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ;
О8 являє собою М або СІб9;
ОС? являє собою М або СЕ; 09 являє собою М або СЕ;
О" являє собою М або СЕ);
ОЗ являє собою СЕ39; (36 являє собою М; та 07 являє собою СЕ; або
С: являє собою СЕЗ: (6 являє собою СЕ; та 07 являє собою М; або
С: являє собою М; 09 являє собою Се: та ОО" являє собою СЕ"; або
ОЗ являє собою М; 09 являє собою Се: та О" являє собою М; або
С: являє собою М; 05 являє собою М; та 0" являє собою СЕ; або
С? являє собою М; 09 являє собою М; та 0" являє собою М; кожен із Бба дб робо Дей Деї та Її незалежно являє собою водень, галоген, Сі-лалкіл, -
МАзардеь або С. -залкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується нових сполук формули (І), де
В' являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
В? являє собою водень або -С(-0)-С.-залкіл;
У являє собою -СНео- або -СЕ2-; 7 являє собою -СНе-, -Х-СВадеь-, -С852-С85-, -Средт-СВяВ-, -СВзадьь-х-, або -б-6-; кожен із за, |Д5о, дес, дя, ее, ДУ, До, та Ро! незалежно являє собою водень або С -лалкіл;
Х являє собою -О-, -5- або -МВА11-;
А" являє собою водень, С:-залкіл або С.-4залкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -ОН, -0-С1-залкілу, -МН»е, -МН-С:-залкілу та -М(Сч-«алкіл)»;
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН», -МН-С.-залкілу, -МНА 2, ціано, -СЕз, Сі-г-алкілокси, Сз-єциклоалкілу, -О-Сз-єциклоалкілу, Сг-валкенілу, Сі- 4алкілу та С:-залкілу, заміщеного одним С-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; 5О Во являє собою -(С-0)-С:-4алкіл; Сз--циклоалкіл; ВЗ; В; Сзциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0-С1-алкілу; Сі-лалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН і -0О-С.:-залкілу; або
С:і-лалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сз.єциклоалкілу,
В'Зта В/я;
В'З являє собою 4-7-ч-ленне моноциклічне ароматичне кільце, яке містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О, 5, 5(-О)р та М; при цьому вказане 4-7- членне моноциклічне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка складається з Сі-лалкілу; 60 р дорівнює 1 або 2;
В'ї являє собою феніл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, при цьому кожен із них незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену;
Неї являє собою (а-1); за являє собою водень, галоген, -МА"2В», С.і-залкіл, Со-алкеніл, Сз«циклоалкіл, -ОН або -
О-С.і-залкіл;
Да являє собою водень;
А? являє собою водень, Сз-вциклоалкіл або С.-лалкіл;
Да являє собою водень, галоген, -МАЗарВ» або Сі-алкіл; кожен із К8а та БЕЗ» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл;
ОО! являє собою М або Себа; 0: являє собою М або СБ; кожен із Бба та Вб» незалежно являє собою водень, галоген, С:-4алкіл, -МАаВР» або Сі. 4алкіл, заміщений одним, двома або трьома атомами галогену; кожен із К2а та ЕР» незалежно являє собою водень або С-.-лалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
Інший варіант здійснення даного винаходу стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані в будь-якому з інших варіантів здійснення, де застосовується одне або декілька з наступних обмежень: () А" та К7 являють собою водень; (ії) М являє собою -СНе-; (ії) 7 являє собою -Х-СНзадеь-, -СН5-С85-, або -С1НеН»ю-СВІВе-; (ім) вза, АБ, ІДзе, 54, зе, ІВ», ВДоо, та Во" являють собою водень; (М) Х являє собою -О-; (м) Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за
Зо допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-членного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -МН», -МН-С.-4алкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С.-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з Сі-залкілу; (мії) Неї являє собою (а-1); (мії) За являє собою галоген, -МА7аВ"» або -0-С:-залкіл; (їх) В"2 являє собою водень; КЕ? являє собою водень або С.-залкіл; (х) "г являє собою водень; (хі) О" являє собою Свба; 22 являє собою СВРЄБ; (хії) Вега та б» являють собою водень або галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
В' та 2 являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
ВА! являє собою -С(-0)-С1-залкіл; К2 являє собою -С(-0)-Сі-залкіл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де У являє собою -СНе-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де максимум один із 2! та 02 являє собою М.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де С являє собою Стба; а 02 являє собою СВБ; зокрема, де СО! являє собою СН; а 02 являє собою СН. бо В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою (а-1).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою (а-1); С" являє собою Стба; а 02 являє собою СЕ: зокрема, де О! являє собою СН; та 02 являє собою СН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Со являє собою СІ34: (36 являє собою М; та СО" являє собою СЕ": або
СО: являє собою СІ39: (36 являє собою СВ-е; та 07 являє собою М; або
С являє собою М; 05 являє собою СВе; та 07 являє собою СЕ": або
СО» являє собою М; 05 являє собою Се: та 07 являє собою М.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (а-1) та (а-г).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему формули (а-1);
В' та В2 являють собою водень; та
В"? являє собою -(С-0)-Сі-залкіл; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С.:.лалкілу; С:-4-алкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких
Ко) незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С:-залкілу; або С.і-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Во являє собою -(С-0)-Сі-залкіл; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С.:.лалкілу; С:-4алкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН та -0-С:-залкілу; або С.і-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Вза, дза, дзе являють собою водень, галоген, -МА"2А? або -0-С.-залкіл; зокрема, За, ДЗ, дзе являють собою галоген, -МА"аВ"» або -0-С..лалкіл;
Ва, ДЯ, де, ДА та К"9 являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, визначене в будь-яких інших варіантах здійснення, або Аг являє собою біциклічну кільцеву систему згідно з визначенням (і) або (ії).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
(о) в М
М" -е сс с
М М М
М -лх
Мем лиш: Те ВИ г М - савья щи о н оо Фо со со
Й ще ве Зм Й зем Й 8 М -
Фодеодовде уж / / м їн М с ном жа Ї м
Н при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з 2-піридинілу, З-піридинілу, 4- піридинілу, 1Н-імідазол-4-ілу та 1Н-імідазол-5-ілу; або 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з н о З М й ие» хк « -
М - М Шк М Шк М я о
М лх
Мом ру м: ее «Ві тем г М - 7-х - Ж м Ех ща м р ща М -. М - о Н со 059-05-05 - й а Й Її пт ще - М в ем в н Дт уашч Й млоквж-у сх м о "шо, ла
М им / при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з 2-піридинілу, З-піридинілу, 4- піридинілу, 1Н-імідазол-4-ілу та 1Н-імідазол-5-ілу; або 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з о Н
ЧО доба
М за в ах М ин
М т, М ня.
СО о сс
МИ М, в ех її 7 МАО -
М ит, М -- - н «У де о) о З й М
М д о Н ше
М « Іо й ві 7 М в
М Н
/ й й ми де Аг заміщений у положенні, позначеному а (якщо таке є), -МН»е, -МН-С:і-лалкілом або-
МН"; та де Аг необов'язково заміщений замісниками, вибраними зі списку замісників при Аг у будь-якому з інших варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; зокрема, 2-піридинілу, З-піридинілу, 4-піридинілу, 1Н-імідазол-4-ілу або 1Н-імідазол-5-ілу; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою біциклічну кільцеву систему; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-членним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
Зо В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-членних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -С!еНзьа-СН5еНз-СВА- або -Сізаньь-сС Вес дзедзо-
СВІД. при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-членним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або де Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих б-членних кілець, де необов'язково 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що у випадку, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -Сеа-С1в5еН»5о-СВА- або -С1Н5ад-СВ5сІ5а-СВ5еВоо-
СВвяВе.; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1), (р-2) та (р-
З), де кільце А являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де кільце В являє собою С5єциклоалкіл або 5-6--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну
Зо кільцеву систему, вибрану з 8 М С що шо ов
М я М кн М 8 М - зм й ЗМ зм Й М ве при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з зм ну Б ; Мах З М при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, вибрану з
Я шия ХУ
Мом М зо щ7м
НН при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; або біциклічну кільцеву систему,
вибрану з
Нн
М С зе 5 ПИ а з
М щі М -
Н од 9
М М
7 М ту Я и мм Ми й ї н Н о. дяки й дит (С с | зм т
МОМ : М
Н ' п-- -дб7О "7 й м с М М М при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх 5 фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
Н є і ті с
Х « 5 с
М М М
М ра
М" ММ м- ру мае ЖКх-Е2 М - М о н 0 о» с» со ме М в в 5 М - бю о с» С / У с Й м сх М М ном а м
Н при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
Н
С З М т ех
У с « « АК ОА - М - М - М те
М -х
Мем ли же ВИ г М ад КАК,
М й т М - ех т о Н ооо; - АЖ ЬКАЙ /,/7 ,/7 мом - М м м 8 М Дт
Й зе с ЙИО-Зз сх М М ном ла Ї ме / при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з (о) Н м - «я и СЮ
М - ох с Ми
М т М ке
Мем дл Мам ох | лем Се ас
Ми М, | ох | х Ам а ура М и, М а ха М
М 8 2 ие Й од М
М
Ма о Н 2 ст и єр. КУ КО о ха - пт М жх
М Ф їз й а Її і ве Н де Аг заміщений у положенні, позначеному а (якщо таке є), -МН»е, -МН-С:і-лалкілом або-
МН"; та де Аг необов'язково заміщений замісниками, вибраними зі списку замісників при Аг у будь-якому з інших варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг являє собою біциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
) щи, защшое
М в 54 ФІ ох ФІ М ит,
М т, М -
ОО с ес сс ма КК. й за Ж- й
І н о М М
М
- о Ці ре
М « с й «їз 7 й Ме С
Мах ле а я Я скост ОТО
М М св са Я М Її й у й з
М Зм С ча ах
Н Н де Аг заміщений у положенні, позначеному а (якщо таке є), -МН», -МН-С:-залкілом або-МНА 9; де Аг заміщений у положенні, позначеному ВД (якщо таке є), оксо; де Аг заміщений у положенні, позначеному у (якщо таке є), С:-галкілом; та при цьому Аг необов'язково заміщений замісниками, вибраними зі списку замісників при
Аг у будь-якому з інших варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 27 являє собою -СН5еІН5а-0д5едзо-С ВВ, або -СВ5аньь-сВ5еінза-СВзеньо-СВВ-;
Вза, До, Дос, ІДзя, де, ДЗ, До, Де, та Вії являють собою водень;
Аг являє собою біциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
М Мах
Ф зм : Зм З : ; де Аг заміщений у положенні, позначеному а (якщо таке є), -МН».
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -СНре5а-0д5едзю-СВВ-, або -СВтадеь-СІДогІВ5а-Сдзедзею-С ВД; деа, ВР, Дос, дея, зе, ДУ, до, Де, та Бі являють собою водень;
Аг являє собою біциклічну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з
Фе (ой ве : де Аг заміщений у положенні, позначеному а, -МН».
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Аг заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка складається з -МН», -МН-С.-4алкілу, -МНА" 2; та при цьому Аг необов'язково заміщений другим замісником, вибраним зі списку замісників при Аг у будь-якому з інших варіантів здійснення.
Зо В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу;
при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН»е, -МН-С:-залкілу, -МНА"2, ціано, -СЕз, Сі-4алкілокси, Сзєциклоалкілу, -О-Сз- вциклоалкілу, Сгвалкенілу, Сі-залкілу та С:-залкілу, заміщеного одним С:-залкілокси.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з 6- членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 там, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, -ОН, -МН», -МН-С:-залкілу, -МНА"Є, ціано, -СЕз, Сі-4алкілокси, Сз-єциклоалкілу, -О-Сз- вциклоалкілу, Сг-валкенілу, С--4-алкілу та С:-з-алкілу, заміщеного одним С:-залкілокси; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним замісником, вибраним із групи, яка складається з С.-залкілу; Сзєциклоалкілу; С:-4алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену; та Сзєциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами галогену.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Зо Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з 6- членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-членне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений згідно з будь-яким із варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де ЕР, Де та Е5г являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 0! являє собою СвЕа; та 02 являє собою СЕ,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Во, Доо та Бог являють собою водень;
У являє собою -СНе-;
Неї являє собою (а-1);
ОС" являє собою Са; та 02 являє собою СЕ: зокрема, де СО! являє собою СН; та 02 являє собою СН.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 02 являє собою СЕ»,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де У являє собою -СНе-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де бо 7 являє собою -Х-СНзаньь-, -СН-(СН5а-, або -СІНреНзюо-СВВ-;
Вза, До, Дос, ФІДзя, Де, ІЗ, Доо, та Бог являють собою водень;
Х являє собою -О-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СВРадеь-, -С852-СВза-, або -«СВедзю-СВВ-,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -СНе-, -Х-СНанеь-, -СН!)-СВЯ-, -
Сдед-СВЯВ-, або -С-С-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-Снзаде-, -С85е-СВ»е-, -СНеню-СВя Ве, -Срзад-хХ-, або -С-0-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СВаВе-,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -0О-СНе-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СН»аН-; Х являє собою -О-; та К5а та Ех являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Х являє собою -О- або -МА1-; зокрема, Х являє собою -О-.
Зо В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
В: та ЕЕ?» являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Неї являє собою (а-1); НЗа являє собою -МАаВ»; та
Да та В» являють собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Ка, За та КЗе є відмінними від галогену.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
ВзЗа, Дза та зе являють собою -МІВ'2В В;
ДВ": являє собою водень;
А?» являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Ка, За та КЗе являють собою -МН».
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із Бра, До, Дос, ДЯ, ее, До, бо, До!, та і незалежно являє собою водень або С. з4алкіл;
Х являє собою -О-;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл; бо СО! являє собою Сеса;
02 являє собою СЕ,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СВадеь-, -С85е-СД5а-, -СД5ед5-СВВ-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із 5а, Де, Дос, Дзя, де, До, ІДоо, та Б" незалежно являє собою водень або С.-лалкіл;
Х являє собою -О-;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою -МА72Н 5;
Да та В» являють собою водень;
ОО" являє собою Свва; 02 являє собою СЕ,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -С85с-С1859-, -С5едзя-СВРД-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сі- з4алкіл;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
ОО" являє собою Свва; 02 являє собою СЕ,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -СНРе-СВ5а-, -С1В5еДе-СВВД-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-;
Зо кожен із 5а, Де, Дос, Дзя, де, До, ІДоо, та Б" незалежно являє собою водень або С.-лалкіл;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою -МА7аВЬ;
Да та В» являють собою водень;
ОО" являє собою Свва; 02 являє собою СЕ,
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-ат):
АК- -42, -- сс
Ї т | (-а1ї) 15 5 а МІ М во ОВ: о в .
Буде очевидно, що всі змінні в структурі формули (І-аї) можуть бути визначені так, як вони визначені для сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де сполуки формули (І) обмежені сполуками формули (І-ат):
АГ--7, -- сс : т | (б-а) 1 5 а МІ М во ОК Я на при цьому КЗа являє собою -МН»; та Ка являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СНаВрЬ- або -СНеСНе-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 27 являє собою -Х-СіВзадеь- або -СНегСН»-;
В являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
ДВ?» являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СВРаДгРь- або -СНоСН»-;
Вза та Вр» являють собою водень;
Х являє собою -О-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 27 являє собою -Х-СіВзадеь- або -СНегСН»-;
ЩДла та ЕР» являють собою водень;
Х являє собою -О-;
Неї являє собою (а-1).
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх
Зо фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де 7 являє собою -Х-СНзан- або -СНегСНе-;
Доза та 255 являють собою водень;
Х являє собою -О-;
Неї являє собою (а-1);
ВзЗа являє собою -МА7аВЬ;
Да являє собою водень;
В? являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де Х являє собою -О-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
Неї являє собою (а-1);
ВзЗа являє собою -МА7аВЬ;
Фа являє собою водень;
А?» являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
ВзЗа, Дза та зе являють собою -МІВ"2В В;
Да являє собою водень;
ДА"? являє собою водень, Сз.єциклоалкіл або С.-залкіл.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де за, дза та ВЗ являють собою -МА "еВ;
Да являє собою водень;
В? являє собою водень.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, які вказані у будь-якому з інших варіантів здійснення, де У являє собою -СНе-; та 7 являє собою -СНаСНе-.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується таких сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів або будь-якої їх підгрупи, вказаних у будь-якому з інших варіантів здійснення, де
А! являє собою водень; К2 являє собою водень;
У являє собою -СНе-; 7 являє собою -СНе-, -СНІВ5-, -Х-СВзадьь-, -С85с-С85а-, -Средзе-СВВ-, -Сідеедза-с дзедзо-СВяВеГ-, або -Сбдзадьь-сдоердзяа-Сдоедяю-СВяВ-; кожен із Бра, Дб, Дос, Да де, До, доо, ВДоЙ, та Зі незалежно являє собою водень або Сч.- з4алкіл;
Х являє собою -О-;
Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1);
ВзЗа являє собою галоген, -МА72В?» або -0-С..лалкіл;
Фа являє собою водень;
А?» являє собою водень або Сі.лалкіл;
ФЩДла являє собою водень;
О" являє собою Свба;
ОО: являє собою М або СЕЄВ; кожен із ба та сь незалежно являє собою водень або галоген.
В одному варіанті здійснення даний винахід стосується підгрупи формули (І), визначеної на
Зо загальних схемах реакцій.
В одному варіанті здійснення сполука формули (І) вибрана з групи, яка складається з будь- яких наведених як приклад сполук та їх вільних основ, фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів.
Припускається, що всі можливі комбінації вищезазначених варіантів здійснення підпадають під обсяг даного винаходу.
Способи одержання
У цьому розділі, як і в усіх інших розділах, якщо контекст не вказує на інше, посилання на формулу (І) також включають усі інші підгрупи та їх приклади, визначені в даному документі.
Загальні способи одержання деяких типових прикладів сполук формули (І) описані в даному документі та в конкретних прикладах, і, зазвичай, їх одержують з вихідних матеріалів, які є або комерційно доступними, або які одержують за допомогою стандартних способів синтезу, широко застосовуваних фахівцями в даній галузі. Наступні схеми призначені тільки для представлення прикладів даного винаходу і ні в якому разі не маються на увазі як такі, що обмежують даний винахід.
Альтернативно, сполуки за даним винаходом можна також одержувати за допомогою протоколів реакцій, аналогічних описаним на загальних схемах нижче, в поєднанні зі стандартними способами синтезу, широко застосовуваними фахівцями в галузі органічної хімії.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в реакціях, описаних на схемах, може бути потрібен захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад гідрокси-, аміно- або карбоксигруп, коли вони необхідні в кінцевому продукті, для того, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Традиційні захисні групи можна застосовувати згідно зі стандартною практикою. Це проілюстровано в конкретних прикладах.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в реакціях, описаних на схемах, можливо буде доцільним або необхідним проведення реакції в інертній атмосфері, такій як, наприклад, атмосфера газоподібного Мг, наприклад при використанні Ман в реакції.
Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що можливо буде необхідним охолодження реакційної суміші перед здобуттям продукту реакції (стосується ряду маніпуляцій, необхідних для виділення й очищення продукту(продуктів) хімічної реакції, такої як, наприклад, гасіння, колонкова хроматографія, екстракція). бо Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що нагрівання реакційної суміші під час перемішування може збільшити вихід реакції В деяких реакціях можна застосовувати нагрівання мікрохвилями замість традиційного нагрівання для скорочення загального часу реакції.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що інша послідовність хімічних реакцій, показаних на схемах нижче, може також давати в результаті необхідну сполуку формули (1).
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що проміжні сполуки та сполуки, показані на схемах нижче, можуть бути додатково функціоналізовані згідно зі способами, добре відомими фахівцю в даній галузі.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що більшу кількість сполук формули (І) можна одержувати шляхом застосування протоколів синтезу, подібних до тих, які описані на схемах нижче.
У тому випадку, якщо один з вихідних матеріалів доступний у формі солі, фахівцю буде зрозуміло, що спочатку може бути необхідним обробити сіль основою, такою як, наприклад,
М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА).
Всі змінні визначені, як згадано вище в даному документі, якщо не вказано інше або чітко не випливає з контексту.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що хімічні реакції, аналогічні описаним на схемах 1-9 (де Неї показаний як (а-1)), можна також застосовувати для одержання сполук формули (І), де
Неї являє собою біциклічні ароматичні гетероциклічні кільцеві системи (а-2) або (а-3). Крім того, цю інформацію можна поєднати зі стандартними процесами синтезу, зазвичай застосовуваними спеціалістами в галузі органічної хімії, для одержання більшої кількості сполук формули (Ї), де
Неї являє собою (а-2) або (а-3).
Загалом сполуки формули (І) можна одержувати згідно зі схемою 1.
Загальна схема 1 1 оо? 1202 лаг ді тк М Кай «0 пу че, и м тик Кай ік ВУ, Ки" вошей во ние:
Х ра Х Кк да Кк
І-а І
ІА Іе т
На схемі 1 "(;" визначена як придатна група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 1 визначені в межах обсягу даного винаходу.
Для здійснення схеми 1, як правило, застосовують наведені нижче умови реакції. 1. Різні сукупності умов реакції залежать від визначення а.
Зо 1а. Якщо зе являє собою галоген, то стадію 1 можна пропустити. 165. Якщо КЗа являє собою МАВ», у присутності придатного аміну формули НМА"А», з придатним розчинником, таким як, наприклад, НгО, МеонН або ЕН, за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, як правило, в умовах обробки мікрохвильовим випроміненням або за допомогою автоклава для нагрівання. 1с. Якщо Ка являє собою -0-С-залкіл, у присутності придатного НО-С:-залкілу, з придатною основою, такою як, наприклад, Ман, трет-бутоксид калію ((ВиОК), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), за придатної температури. Альтернативно, у присутності придатного НО-Сі-алкілу як розчинника, з придатною кислотою, такою як, наприклад, НОСІ. 14. Якщо КЗа являє собою водень, за умов гідрування: в атмосфері газоподібного Нег у присутності каталізатора, такого як, наприклад, Мі Ренея, Ра/С (наприклад, 5 ваг. 95 або 10 ваг. У) або РУС (наприклад, 5 ваг. 95) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеонН), етанол (ЕН) або ТНЕ. 1е. Якщо за являє собою Сі-залкіл, у присутності придатних боронових кислоти або естера, таких як, наприклад, метилборонова кислота, з придатним каталізатором, таким як, наприклад, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен, та з придатною основою, такою як, наприклад, КзРО», у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, діоксан/НгО, у співвідношенні 5 до 1, за придатної температури, такої як, наприклад, 100 "С. 2. У присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, 4 М НСЇІ в діоксані або 4 М НСІ в
Меон, з придатним розчинником, таким як, наприклад, Меон, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота (ТРА) в дихлорметані (ОСМ) за придатної температури або оцтова кислота у ТНЕ і воді за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура. 3. У присутності придатного ангідриду кислоти формули (С:1-залкіл-«С-0)2О0 з придатним розчинником, таким як піридин, за придатної температури. Якщо КЗа являє собою Мн», то (Сч-
з4алкіл-С-0)2О може вступати в реакцію з МН» з одержанням проміжної сполуки, що являє собою
М(Сі-лалкіл-«С-0О)». Таку проміжну сполуку можна перетворювати на цільовий продукт у придатному розчиннику, такому як, наприклад, МеонН, за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, в умовах впливу мікрохвильового випромінення або за допомогою автоклава для нагрівання. В ході проведення реакції позитивного результату можна досягти за рахунок присутності кислоти, такої як НСІ або С.:-лалкіл-СО2Н.
Вихідні матеріали зі схеми 1 є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються для наступних загальних схем.
Загальна схема 2а
Загалом проміжні сполуки формули І, де 7 являє собою -0-СНІА»а-, можна одержувати згідно зі схемою 2а. Усі інші змінні на схемі 2а визначені в межах обсягу даного винаходу.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що придатна захисна група необхідна у тому випадку, якщо КЗа являє собою -МНег або -МНА "У.
Ба 1-02 1-02
Її Аг-ОН М Аї- но |! пою йо ве її 5 М ск ЕЕ М б ' 55 р ра р ра
Для здійснення схеми 2а застосовують наведені нижче умови реакції. 1. Реакція Міцунобу.
Та. У присутності діїзопропілазодикарбоксилату (СІАО), або діетилазодикарбоксилату (ОЕАбБ), або біс(1,1-диметилетил)азодикарбоксилату (ОВАЮ) на підкладці РРІз-полімеру, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний ТНЕ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура. 15. У присутності трифенілфосфіну (РРИз), ІАЮО або ОЕАЮ у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний ТНЕ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура. 16. У присутності ціанометилентрибутилфосфорану (СМВР) або ціанометилентриметилфосфорану (СММР), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний толуол, за придатної температури, такої як, наприклад, 80 "С.
Вихідні матеріали зі схеми 2а є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються для
Зо наступних загальних схем. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, якщо Ка являє собою С-- 4алкіл, то різні ізомери можна відділяти один від одного за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С) або надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС).
Загальна схема 2Б5
Загалом проміжні сполуки формули І, де 7 являє собою -СНІА»е-, можна одержувати згідно зі схемою 2. Усі інші змінні зі схеми 26 визначені в межах обсягу даного винаходу. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що придатна захисна група необхідна у тому випадку, якщо Кза являє собою -МН» або -МНА "У. ее 1-02
Є. М вза Аг--Н У. (й да
Оу А но й М Аг |! ї г с 4 2 М 50 ' ЦІ нь р да ре да
Для здійснення схеми 256 застосовують наведені нижче умови реакції. 1. Реакція Міцунобу.
Та. У присутності діїзопропілазодикарбоксилату (СІАО), або діетилазодикарбоксилату (ОЕАбБ), або біс(1,1-диметилетил)азодикарбоксилату (ОВАЮ) на підкладці РРІз-полімеру, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний ТНЕ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура. 15. У присутності трифенілфосфіну (РРИз), ІАЮО або ОЕАЮ у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний ТНЕ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура. 16. У присутності ціанометилентрибутилфосфорану (СМВР) або ціанометилентриметилфосфорану (СММР), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, безводний толуол, за придатної температури, такої як, наприклад, 80 "С.
Вихідні матеріали зі схемі 25 є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю у даній галузі або що описуються для наступних загальних схем. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, якщо К"2 являє собою С-ч- 4алкіл, то різні ізомери можна відділяти один від одного за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С) або надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС).
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що схему 205 можна також застосовувати для одержання аналогічних проміжних сполук, де 7 являє собою -СНеН»-С ВРІВГ-,
Загальна схема 2с
Проміжні сполуки формули ІІ, де 7 являє собою -Ха-СНІА»а-, можна одержувати згідно зі схемою 2с. На схемі 2с "Ха" визначений як О або 5; "|" визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген, мезилат (М50) та тозилат (То50), переважно То50. "І б" визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 2с визначені в межах обсягу даного винаходу. діа о-о2 вла а!
Ач с АгхаН КУ іо, ке Я --- Аг--хй «ж ї М ж й 1 її 5 Май бах 850
А ши
Для здійснення схеми 2с застосовують наведені нижче умови реакції. 1. У присутності основи, такої як, наприклад, Кг2СбОз, триетиламін (ЕМ) або ОІРЕА, у придатному розчиннику, такому як СНЗСМ, ОСМ або М,М-диметилацетамід (ОМА).
Вихідні матеріали зі схеми 2с є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю у даній галузі або що описуються для наступних загальних схем. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, якщо Ка являє собою С-- 4алкіл, то різні ізомери можна відділяти один від одного за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ЕР-НРІ С) або надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС).
Загальна схема 2а
Проміжні сполуки формули ІШ, де 7 являє собою -Х2-СНА»а-, можна одержувати згідно зі схемою 24. На схемі 2а "Хе визначений як О або 5. "|" визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген, М5О або То50, переважно То50. Усі інші змінні на схемі 24 визначені в межах обсягу даного винаходу. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що придатна захисна група необхідна у тому випадку, якщо КЗа являє собою -МНег або -МНА. ва с-о вба со-02 мо Ва дехан жом вза
М М ул ет її З Ма 1 я Май вх б
Кт Ат
На схемі 24 застосовували наступні умови реакції. 1. У присутності основи, такої як, наприклад, К»СОз, ЕМ або ОІРЕА, у придатному розчиннику, такому як СНЗ3СМ, ОСМ або М, М-диметилацетамід (ОМА).
Вихідні матеріали на схемі 24 є комерційно доступними або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів, очевидних фахівцю у даній галузі техніки або що описуються на наступних загальних схемах. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, якщо Ка являє собою С:-залкіл, то різні ізомери можна відділяти один від одного за допомогою обернено- фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С) або надкритичної флюїдної хроматографії (З5ЕС).
Загальна схема З
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -Х-СНІа-, і де Х являє собою -МН- або -МА-, можна одержувати згідно зі схемою 3. На схемі З "| С» визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми З визначені в межах обсягу даного винаходу.
на ачо? ва у У (в на у оо? ів.
М. мМ іо. Аг Му У Ва др и 9 и я / М -я- т М ї
Мо АеМН2 ЕЕ Ма Би єть Ма
В о фія вх 2 ак ве ма 1 Х ра х ра
Для здійснення схеми З застосовують наведені нижче умови реакції. 1. МУ присутності придатного відновного реагенту, такого як, наприклад, натрію триацетоксиборгідрид (МавнН(АсоО)з), разом з придатним розчинником, таким як, наприклад,
ОСМ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура; або, альтернативно, МавНзСМ разом з придатним розчинником, таким як, наприклад, МеОнН, за придатної температури, такої як, наприклад, від кімнатної температури до 50 "С. 2. У присутності придатної основи, такої як, наприклад, МаН, разом із придатним розчинником, таким як, наприклад, безводний ТНЕ, М, М-диметилформамід (ОМЕ), ОМА, за придатної температури, такої як, наприклад, від кімнатної температури до 50 "С.
Вихідні матеріали зі схеми З комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що, якщо Ка являє собою
С:-залкіл, то різні ізомери можна відділяти один від одного за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ЕР-НРІ С) або надкритичної флюїдної хроматографії (ЕС).
Загальна схема 4
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -СЕС-, -«СН-СН- або -СНо-СНе-, можна одержувати згідно зі схемою 4. На схемі 4 "І б:» визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 4 визначені в межах обсягу даного винаходу. -ог 1 оо п -н На х дя ' Х ва в та Х ва 4 аз х. вч діа си 7 М х. й Іо, х. Со» ку дах «Й ку Ух каст НН о мьакиши ля Коое АК
Х ва Х ва
Для здійснення схеми 4 застосовують наведені нижче умови реакції. 1. У присутності придатного аміну, такого як НМА" або Маок", з придатним розчинником, таким як, наприклад, НгО, МеонН або ЕН, за придатної температури, такої як, наприклад, 100- 130 "С, в умовах обробки мікрохвильовим випроміненням або за допомогою автоклава для нагрівання. 2. У присутності придатного Аг-броміду або Аг-йодиду, придатного каталізатора, такого як біс(трифенілфосфін)паладію(іІ) дихлорид та йодид міді(І), у придатному розчиннику, такому як 2-метилтетрагідрофуран, з придатною основою, такою як, наприклад, триетиламін, за придатної температури, такої як, наприклад, 80 "С. 3. У присутності придатного Аг-броміду або Аг-йодиду, придатної солі, такої як, наприклад, тетраетиламонію хлорид (ЕКМСІ), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ОМЕ, з придатною основою, такою як, наприклад, ОІРЕА, та з паладієвим каталізатором, таким як, наприклад, РЯ(ОАсС)» (ацетат паладіюцІІ)), за придатної температури, такої як, наприклад, 100 "С. 4. У присутності атмосфери газоподібного Нео та каталізатора, такого як, наприклад, Ра/С (наприклад, 5 ваг. 95 або 10 ваг. 95) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, МеОнН.
Вихідні матеріали зі схеми 4 комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині.
Загальна схема 5
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -СНгО-, можна одержувати згідно зі схемою 5.
На схемі 5 "І 1» визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 5 визначені в межах обсягу даного винаходу.
аї-о? ве Око яру ни 22 ї Й Ж-8Ш268ШЩ6ТШУВДОШЦУЧНЮНх Я ЕЕ ї Й б Я ре дав 1 хе ра
Для здійснення схеми 5 застосовують наведені нижче умови реакції. 1. У присутності основи, такої як, наприклад, К»СОз, ЕМ або ОІРЕА, у придатному розчиннику, такому як СНЗСМ, ОСМ або М, М-диметилацетамід (ОМА).
Загальна схема 6
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -СНе-, можна одержувати згідно зі схемою 6.
На схемі 6 "І б:» визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 6 визначені в межах обсягу даного винаходу. я о. 1202 Ці х. ок вза
Х діа 1 3 Я 2 Х да
Для здійснення схеми 6 застосовують наведені нижче умови реакції. 1. У присутності тозилгідразиду, з придатним розчинником, таким як, наприклад, МЕеОН,
ЕЮН або ОСМ, за придатної температури, такої як кімнатна температура. 2. У присутності боронових кислот, з придатною основою, такою як КгСОз, МагСОз, С52СОз, з придатним розчинником, таким як, наприклад, 1,4-діоксан, за придатної температури, такої як 906.
Вихідні матеріали зі схеми 6 комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині.
Загальна схема 7
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -СН2-СНе-, можна одержувати згідно зі схемою 7. На схемі 7 "І б: визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 7 визначені в межах обсягу даного винаходу. 1202 -02 1202
М ие х що Ів х Кй З діа пот лен вежа!
ЕМ --- ТЬМИ -- 2 ЕЕ й я 1 є я 2 Ж Я
Для здійснення схеми 7, як правило, застосовують наведені нижче умови реакції. 1. На першій стадії у присутності алкенового попередника та 0,5 М розчину 9- борабіцикло(3.3.1)унонану (92-ВВМ) у ТНЕ в атмосфері азоту за температури від кімнатної температури до температури повернення флегми та тривалості реакції від 1 до З годин. На другій стадії у присутності, наприклад, придатного Аг-броміду або Аг-йодиду та придатного каталізатора, такого як, наприклад, 1,1"-біс(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(іІ), та у
Зо присутності придатної основи, такої як, наприклад, триосновний фосфат калію, у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, ТНЕ та вода, за придатної температури від 50 "С до температури утворення флегми та за придатної тривалості реакції від 1 до З годин. 2. Різні сукупності умов реакції залежать від визначення а. 2а. Якщо За являє собою галоген, то стадію 1 можна пропустити. 20. Якщо За являє собою МАВ", у присутності придатного аміну формули НМВВ, з придатним розчинником, таким як, наприклад, НгО, МеонН або ЕН, за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, як правило, в умовах обробки мікрохвильовим випроміненням або за допомогою автоклава для нагрівання. 26. Якщо Ка являє собою -0-С1-залкіл, у присутності придатного НО-С:-залкілу, з придатною основою, такою як, наприклад, Ман, трет-бутоксид калію (ІВиОК), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), за придатної температури. Альтернативно, у присутності придатного НО-Сі-алкілу як розчинника, з придатною кислотою, такою як,
наприклад, НОСІ. 24. Якщо КЗа являє собою водень, за умов гідрування: в атмосфері газоподібного Нео у присутності каталізатора, такого як, наприклад, Мі Ренея, Ра/С (наприклад, 5 ваг. 95 або 10 ваг. У) або РУС (наприклад, 5 ваг. 95) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (Мен), етанол (ЕН) або ТНЕ. 2е. Якщо КЗг являє собою Сі-залкіл, у присутності придатних боронових кислоти або естера, таких як, наприклад, метилборонова кислота, з придатним каталізатором, таким як, наприклад, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен, та з придатною основою, такою як, наприклад, КзРО», у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, діоксан/Нг2О у співвідношенні 5 до 1, за придатної температури, такої як, наприклад, 100 "С.
Вихідні матеріали зі схеми 7 комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині.
Загальна схема 8
Загалом проміжні сполуки, де 7 являє собою -СН2-СНе-, можна одержувати згідно зі схемою 8. На схемі 8 "І б» визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 8 визначені в межах обсягу даного винаходу. 1-02
Ай ца їх щей о'яс за у ач да део! онов: ї-- М Ж, | М
Є ь. ще --т- їЗЗ Ше --» Е ь ще х ва 1 ве ї 2 Х ва
Для здійснення схеми 8, як правило, застосовують наведені нижче умови реакції. 1. Різні сукупності умов реакції залежать від визначення КЗа, 1а. Якщо 32 являє собою галоген, то стадію 1 можна пропустити. 16. Якщо НЗа являє собою МЕ"2В», у присутності придатного аміну формули НМВА, з придатним розчинником, таким як, наприклад, НгО, МеонН або ЕН, за придатної температури, такої як, наприклад, 100-130 "С, як правило, в умовах обробки мікрохвильовим випроміненням або за допомогою автоклава для нагрівання. 1с. Якщо Ка являє собою -0-С-залкіл, у присутності придатного НО-С:-залкілу, з придатною основою, такою як, наприклад, Ман, трет-бутоксид калію ((ВиОК), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТНЕ), за придатної температури. Альтернативно, у присутності придатного НО-Сі-алкілу як розчинника, з придатною кислотою, такою як, наприклад, НОСІ. 14. Якщо КЗа являє собою водень, за умов гідрування: в атмосфері газоподібного Нег у присутності каталізатора, такого як, наприклад, Мі Ренея, Ра/С (наприклад, 5 ваг. 95 або 10 ваг. У) або РУС (наприклад, 5 ваг. 95) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол (МеонН), етанол (ЕН) або ТНЕ. 1е. Якщо КЗг являє собою Сі-залкіл, у присутності придатних боронових кислоти або естера, таких як, наприклад, метилборонова кислота, з придатним каталізатором, таким як, наприклад, 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен, та з придатною основою, такою як, наприклад, КзРО», у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, діоксан/Нг2О у співвідношенні 5 до 1, за придатної температури, такої як, наприклад, 100 "С. 2. На першій стадії у присутності алкенового попередника та 0,5 М розчину 9-ВВМ у ТНЕ в атмосфері азоту за температури від кімнатної температури до температури утворення флегми та тривалості реакції від 1 до З годин. На другій стадії у присутності придатного Аг-броміду або
Аг-йодиду та придатного каталізатора, такого як, наприклад, 1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І!), та у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триосновний фосфат калію, у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, ТНЕ та вода, за придатної температури від 50 "С до температури утворення флегми та за придатної тривалості реакції від 1 до З годин.
Вихідні матеріали зі схеми 8 комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині.
Загальна схема 9
Загалом проміжні сполуки, показані на схемі 9, де 7 являє собою -СНе-СНго-, можна одержувати згідно зі схемою 9. На схемі 9 "І бі" визначена як група, що відходить, така як, наприклад, галоген. Усі інші змінні зі схеми 9 визначені в межах обсягу даного винаходу.
ку Аг-Х Ак М уЯОН
Ж 1 Кк 2 оо? ! Го. и це ячо; у БЕ 0 - шо! я а Е ЕД чи ще З ще Я 1. На першій стадії у присутності алкенового попередника та 0,5 М розчину 9-ВВМ у ТНЕ в атмосфері азоту за температури від кімнатної температури до температури утворення флегми та тривалості реакції від 1 до З годин. На другій стадії у присутності, наприклад, придатного Аг- броміду або Аг-йодиду (при цьому Х являє собою Вг або | відповідно) та придатного каталізатора, такого як, наприклад, 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(І), ї у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триосновний фосфат калію, у придатній суміші розчинників, такій як, наприклад, ТНЕ і вода, за придатної температури від 50 С до температури повернення флегми та за придатної тривалості реакції від 1 до З годин. 2. У присутності ангідриду трифлатної кислоти та придатної основи, такої як, наприклад, піридин, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ОСМ, за придатної температури, такої як, наприклад, 0 С, в інертній атмосфері газоподібного М». 3. У присутності придатної основи, такої як, наприклад, С52СОз, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ЮОМЕ, за придатної температури, такої як, наприклад, кімнатна температура, в інертній атмосфері газоподібного М».
Вихідні матеріали зі схеми 9 комерційно доступні або можуть бути одержані за допомогою стандартних засобів, очевидних фахівцю в даній галузі або що описуються в конкретній експериментальній частині.
В усіх цих способах одержання продукти реакції можна виділити з реакційного середовища та, за необхідності, додатково очищати згідно з методиками, зазвичай відомими з рівня техніки, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, розтирання в порошок та хроматографія.
Хірально чисті форми сполук формули (І) утворюють переважну групу сполук. Із цього випливає, що хірально чисті форми проміжних сполук та їх сольові форми є особливо придатними в одержанні хірально чистих сполук формули (І). Також енантіомерні суміші проміжних сполук є придатними в одержанні сполук формули (І) з відповідною конфігурацією.
Фармакологія
Було виявлено, що сполуки за даним винаходом інгібують активність РЕМТ5.
Зокрема, сполуки за даним винаходом зв'язують фермент РЕМТ?» і конкурентно зв'язуються з природним субстратом 5АМ (5-аденозилч-їі -метіоніном) з інгібуванням такого ферменту.
Таким чином, передбачається, що сполуки згідно з даним винаходом або їх фармацевтичні композиції можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як захворювання крові, порушення обміну речовин, аутоїмунні порушення, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, панкреатит, поліорганна недостатність, захворювання нирок, агрегація тромбоцитів, недостатня рухливість сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини, ушкодження легень тощо.
Зокрема, сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичні композиції на їх основі можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як алергія, астма, рак кровотворної системи, рак легені, рак передміхурової залози, меланома, порушення обміну речовин, діабет, ожиріння, захворювання крові, серповидноклітинна анемія тощо.
Сполуки згідно з даним винаходом або їх фармацевтичні композиції можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, захворювань, таких як проліферативне порушення, наприклад аутоїмунне порушення, рак, доброякісна пухлина або запальне захворювання.
Сполуки згідно з даним винаходом або їх фармацевтичні композиції можуть бути придатними для лікування або попередження, зокрема лікування, таких захворювань, як порушення обміну речовин, що включає діабет, ожиріння; проліферативне порушення, що 5О0 включає рак, рак кровотворної системи, рак легені, рак передміхурової залози, меланому або рак підшлункової залози; захворювання крові; гемоглобінопатія; серповидноклітинна анемія; Ір- таласемія, запальне захворювання та аутоїмунне захворювання, наприклад ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, діарея, гастроезофагеальне рефлюксне захворювання тощо.
В деяких варіантах здійснення інгібування РЕМТ5 за допомогою забезпечуваної сполуки може бути придатним в лікуванні або попередженні, зокрема лікуванні, наступного необмежувального переліку видів раку: раку молочної залози, раку легені, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку кровотворної системи, лімфоми, медулобластоми, аденокарциноми прямої кишки, аденокарциноми товстої кишки, раку шлунка, раку підшлункової залози, раку печінки, аденокістозної карциноми, аденокарциноми легені, плоскоклітинної карциноми голови та шиї, пухлин головного мозку, гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинної карциноми, меланоми, олігодендрогліоми, світлоклітинної карциноми яєчників та серозної кістозної аденоми яєчників.
Приклади порушень обміну речовин, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження діабет або ожиріння.
Приклади захворювань крові, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження гемоглобінопатію, таку як серповидноклітинна анемія або р- таласемія.
Приклади типів раку, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмежень невриному слухового нерва, аденокарциному, рак надниркової залози, рак анального каналу, ангіосаркому (наприклад, лімфангіосаркому, лімфангіоендотеліальну саркому, гемангіосаркому), рак апендикса, доброякісну моноклональну гамапатію, рак жовчних проток (наприклад, холангіокарциному), рак сечового міхура, рак молочної залози (наприклад, аденокарциному молочної залози, папілярну карциному молочної залози, рак молочної залози, медулярну карциному молочної залози), рак головного мозку (наприклад, менінгіому; гліому, наприклад, астроцитому, олігодендрогліому; медулобластому), рак бронхів, карциноїдну пухлину, рак шийки матки (наприклад, аденокарциному шийки матки), хордому, хоріокарциному, краніофарингіому, колоректальний рак (наприклад, рак товстої кишки, рак прямої кишки,
Зо колоректальну аденокарциному), карциному епітелію, епендимому, ендотеліосаркому (наприклад, саркому Капоші, ідіопатичну множинну геморагічну саркому), рак ендометрію (наприклад, рак матки, саркому матки), рак стравоходу (наприклад, аденокарциному стравоходу, аденокарциному Барета), саркому Юінга, рак очей (наприклад, внутрішньоочну меланому, ретинобластому), сімейну гіпереозинофілію, рак жовчного міхура, рак шлунка (наприклад, аденокарциному шлунка), гастроінтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т), рак голови та шиї (наприклад, плоскоклітинну карциному голови та шиї), рак ротової порожнини (наприклад, плоскоклітинну карциному ротової порожнини (О5СС), рак глотки (наприклад, фарінгеальний рак, рак гортані, рак носоглотки, рак ротоглотки)), види раку кровотворної системи (наприклад, лейкоз, такий як гострий лімфоцитарний лейкоз (АГ) (наприклад, В- клітинний АГ, Т-клітинний АГ), гострий мієлоцитарний лейкоз (АМІ) (наприклад, В-клітинний
АМІ, Т-клітинний АМІ), хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ) (наприклад, В-клітинний СМІ., Т- клітинний СМІ) та хронічний лімфоцитарний лейкоз (СІ) (наприклад, В-клітинний СІ, Т- клітинний СІ І); лімфому, таку як лімфома Ходжкіна (НІ) (наприклад, В-клітинна НГ, Т-клітинна
НІ) та неходжкінська лімфома (МН) ((наприклад, В-клітинна МАНІ, така як дифузна великоклітинна лімфома (0 СІ) (наприклад, дифузна В-клітинна великоклітинна лімфома (ПІ ВСІ)), фолікулярну лімфому, хронічний лімфолейкоз/дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (СПУ У), лімфому з клітин мантійної зони (МСІ), види лімфоми з В-клітин маргінальної зони (наприклад, види лімфоми з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАТ), лімфому з В-клітин маргінальної зони лімфовузлів, лімфому з В-клітин маргінальної зони селезінки), первинну мідіастинальну В-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, лімфоплазматичну лімфому (тобто "макроглобулінемію Вальденстрема"), імунобластну великоклітинну лімфому, волосатоклітинний лейкоз (НС), В-лімфобластну лімфому з клітин-попередників та первинну лімфому центральної нервової системи (СМ5); а також Т-клітинну МНІ.,, таку як Т-лімфобластна лімфома з клітин-попередників/І -лімфобластний лейкоз з клітин-попередників, периферична Т- клітинна лімфома (РТС!) (наприклад, Т-клітинна лімфома шкіри (СТСІ) (наприклад, грибоподібний мікоз, синдром Сезарі), ангіомунобластомна Т-клітинна лімфома, екстранодальна Т-клітинна лімфома із природних кіллерів, Т-клітинна лімфома з ентеропатією, підшкірна Т-клітинна лімфома типу панікуліта, анапластична великоклітинна лімфома); поєднання одного або декількох лейкозів/лімфом, описаних вище; і множинну мієлому (ММ)), бо хворобу важких ланцюгів (наприклад, хворобу альфа-ланцюгів, хворобу гамма-ланцюгів,
хворобу мю-ланцюгів), гемангіобластому, запальні міофібробластичні пухлини, імуноцитарний амілоїдоз, рак нирок (наприклад, нефробластому нирки, яка також називається пухлиною
Вільмса, нирково-клітинну карциному), рак печінки (наприклад, гепатоцелюлярний рак (НСС), злоякісну гепатому), рак легені (наприклад, бронхогенний рак, недрібноклітинний рак легені (МЗС С), плоскоклітинний рак легені (5І С), аденокарциному легені, карциному легені Льюіса, нейроендокринні пухлини легені: типовий карциноїд, атиповий карциноїд, дрібноклітинний рак легені (5СІС) і великоклітинну нейроендокринну карциному), лейоміосаркому (І М5), мастоцитоз (наприклад, системний мастоцитоз), мієлодиспластичні синдроми (МОБ), мезотеліому, мієлопроліферативне порушення (МРО) (наприклад, справжню поліцитемію (РМ), есенціальний тромбоцитоз (ЕТ), агногенну мієлоїдну метаплазію (АММ), яка також називається мієлофіброзом (МЕ), хронічний ідіопатичний мієлофіброз, хронічний мієлоцитарний лейкоз (СМІ), хронічний нейтрофільний лейкоз (СМІ), гіпереозинофільний синдром (НЕ5)), нейробластому, нейрофіброму (наприклад, нейрофіброматоз (МЕ) 1 типу або 2 типу, шваноматоз), нейроендокринний рак (наприклад, гастроентеропанкреатичну нейроендокринну пухлину (СЕР-МЕТ), карциноїдну пухлину), остеосаркому, рак яєчників (наприклад, цистаденокарциному, ембріональний рак яєчників, аденокарциному яєчників), папілярну аденокарциному, рак підшлункової залози (наприклад, аденокарциному підшлункової залози, внутрішньопротокове папілярно-муцинозне новоутворення (ІРММ), інсулому), рак статевого члена (наприклад, хворобу Педжета статевого члена і мошонки), пінеалому, примітивну нейроектодермальну пухлину (РМТ), рак передміхурової залози (наприклад, аденокарциному передміхурової залози), рак прямої кишки, рабдоміосаркому, рак слюнних залоз, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинну карциному (5СС), кератоакантому (КА), меланому, базаліому (ВСС)), рак тонкої кишки (наприклад, рак апендиксу), карциному м'яких тканин (наприклад, злоякісну фіброзну гістіоцитому (МЕН), ліпосаркому, злоякісну пухлину оболонок периферійних нервів (МРМ5Т), хондросаркому, фібросаркому, міксосаркому), карциному сальних залоз, карциному потових залоз, синовіому, рак яєчка (наприклад, семіному, ембріональну карциному яєчка), рак щитовидної залози (наприклад, папілярну карциному щитовидної залози, папілярний рак щитовидної залози (РТС), медулярний рак щитовидної залози), рак уретри, рак піхви, рак вульви (наприклад, хворобу Паджета вульви).
Зо Приклади нейродегенеративних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження захворювання рухових нейронів, прогресуючий над'ядерний параліч, кортикобазальну дегенерацію, хворобу Піка, хворобу Альцгеймера, деменцію, асоційовану зі СНіДом, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, пігментний ретиніт, спінальну м'язову атрофію та мозочкову дегенерацію.
Приклади серцево-судинних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження гіпертрофію серця, рестеноз, атеросклероз та гломерулонефрит.
Приклади запальних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження запалення, асоційоване з акне, анемію (наприклад, апластичну анемію, гемолітичну аутоїмунну анемію), риніт, астму, артеріїт (наприклад, поліартеріїт, скроневий артеріїт, вузловий періартеріїт, синдром Такаясу), артрит (наприклад, кристалічний артрит, остеоартрит, псоріатичний артрит, подагричний артрит, реактивний артрит, ревматоїдний артрит та артрит Рейтера), хворобу верхніх дихальних шляхів, анкілозуючий спондиліт, амілоз, бічний аміотрофічний склероз, аутоїмунні захворювання, алергії або алергічні реакції, атеросклероз, бронхіт, бурсит, хронічний простатит, кон'юнктивіт, хворобу Чагаса, хронічну обструктивну хворобу легені, дивертикуліт, дерматоміозит, діабет (наприклад, цукровий діабет | типу, цукровий діабет 2 типу), захворювання шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, реакції гіперчутливості при екземі, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), ендометріоз, синдром Гієна-Барре, інфекцію, ішемічну хворобу серця, хворобу Кавасакі, гломерулонефрит, гінгівіт, гіперчутливість, типи цефалгії (наприклад, мігрені, головні болі напруги), ілеус (наприклад, післяопераційну кишкову непрохідність та кишкову непрохідність при сепсисі), ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, інтерстиціальний цистит (синдром подразненого сечового міхура), порушення роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибрані з пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних порушень роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗОКО або її синонім СЕКО), запальних захворювань кишечника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, запалення у відключеній кишці, бо синдрому Бехчета, неуточненого коліту) і синдрому запаленого кишечника (ІВ5)), вовчак,
кільцеподібну склеродермію, міастенію, ішемію міокарда, розсіяний склероз, нефротичний синдром, звичайну пухирчатку, перніціозну анемію, пептичні виразки, поліміозит, первинний біліарний цироз, нейрозапалення, асоційоване з порушеннями роботи головного мозку (наприклад, хворобу Паркінсона, хворобу Гентінггона та хворобу Альцгеймера), простатит, хронічне запалення, асоційоване з променевим ураженням черепа, запальне захворювання органів таза, реперфузійне пошкодження, регіонарний ентерит, ревматичну атаку, системний червоний вовчак, склеродермію, склеродерму, саркоїдоз, види спондилоартропатії, синдром
Шегрена, тиреоїдит, відторгнення трансплантата, тендиніт, травму або пошкодження (наприклад, обмороження, вплив хімічних подразників, токсини, рубцювання, опіки, фізичне пошкодження), васкуліт, вітиліго та гранулематоз Вегенера.
Зокрема, запальне захворювання являє собою гостре запальне захворювання (наприклад, запалення внаслідок інфекції). Зокрема, запальне захворювання являє собою хронічне запальне захворювання (наприклад, стани, викликані астмою, артритом та виразковим захворюванням кишечнику). Сполуки також можуть бути придатні в лікуванні запалення, асоційованого з травмою та міалгією незапального характеру. Сполуки також можуть бути придатні в лікуванні запалення, асоційованого з раком.
Приклади аутоімунних захворювань, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмежень артрит (зокрема ревматоїдний артрит, види спондилоартропатії, подагричний артрит, дегенеративні ураження суглобів, такі як остеоартрит, системний червоний вовчак, синдром Шегрена, анкілозуючий спондиліт, недиференційований спондиліт, хворобу
Бехчета, гемолітичні аутоїмунні анемії, бічний аміотрофічний склероз, амілоз, розсіяний склероз, гострий плечекистьовий синдром, псоріатичний та хронічний артрит у дітей), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхіт, тендиніт, бурсит, захворювання шкіри (наприклад, псоріаз, екзему, реакції гіперчутливості при екземі, опіки, дерматит, свербіж (коросту)), енурез, еозинофільну хворобу, порушення роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, вибрані з пептичних виразок, регіонарного ентериту, дивертикуліту, шлунково-кишкової кровотечі, еозинофільних порушень роботи шлунково-кишкового тракту (наприклад, еозинофільного езофагіту, еозинофільного гастриту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного коліту), гастриту, діареї, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ЗОКО або її синонім СЕКО),
Зо запального захворювання кишечника (ІВО) (наприклад, хвороби Крона, виразкового коліту, колагенозного коліту, лімфоцитарного коліту, ішемічного коліту, запалення у відключеній кишці, синдрому Бехчета, неуточненого коліту) та синдрому запаленого кишечника (ІВ5)) і порушення, які полегшуються прокінетичними засобами (наприклад, ілеус, післяопераційна кишкова непрохідність та кишкова непрохідність при сепсисі; гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (СОКО або її синонім СЕКО); еозинофільний езофагіт, парез шлунка, такий як діабетичний парез шлунка; харчова непереносимість і харчові алергії та інші функціональні порушення роботи кишечника, такі як диспепсія, яка не є виразковою (МОО), та некардіальний біль у грудях (МОСР, у тому числі реберний хондрит)).
У конкретному варіанті здійснення забезпечувана сполука може бути придатною в перепрограмуванні соматичних клітин, такому як перепрограмування соматичних клітин у стовбурові клітини. У конкретному варіанті здійснення забезпечувана сполука може бути придатною в розвитку статевих клітин і, таким чином, передбачається, що вона придатна в галузях репродуктивної технології та регенеративної медицини.
Інші захворювання, які можна лікувати або попереджати, зокрема лікувати, включають без обмеження ішемічне пошкодження, асоційоване з типами інфаркту міокарда, імунні захворювання, інсульт, аритмію, захворювання печінки, викликані токсинами або пов'язані з прийомом алкоголю, чутливий до аспірину риносинусит, муковісцидоз, біль при раку та захворювання крові, наприклад хронічну анемію й апластичну анемію.
Сполуки за даним винаходом також можуть мати терапевтичні застосування у підвищенні чутливості пухлинних клітин до променевої терапії та хіміотерапії.
Таким чином, сполуки за даним винаходом можна застосовувати як "радіосенсибілізатор" та/або "хемосенсибілізатор" або їх можна давати в комбінації з іншим "радіосенсибілізатором" та/або "хемосенсибілізатором".
Термін "радіосенсибілізатор", використовуваний у даному документі, визначений як молекула, переважно молекула з низькою молекулярною вагою, яку вводять тваринам у терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до іонізуючого випромінення та/(або для підвищення ефективності лікування захворювань, які піддаються лікуванню іонізуючим випроміненням.
Термін "хемосенсибілізатор", використовуваний у даному документі, визначений як 60 молекула, переважно молекула з низькою молекулярною вагою, яку вводять тваринам у терапевтично ефективних кількостях для підвищення чутливості клітин до хіміотерапії та/або для підвищення ефективності лікування захворювань, які піддаються лікуванню хіміотерапевтичними засобами.
У літературі були запропоновані декілька механізмів способу дії радіосенсибілізаторів, що включають: радіосенсибілізатори, які приводять до гіпоксії клітин (наприклад, 2-нітроімідазольні сполуки і сполуки, які включають бензотриазину діоксид), що імітують кисень або, альтернативно, поводять себе як біовідновлювальні засоби при гіпоксії; радіосенсибілізатори, які не приводять до гіпоксії клітин (наприклад, галогеновані піримідини), можуть бути аналогами основ ДНК і переважно включатися в ДНК ракових клітин і таким чином вони сприяють індукованому опроміненням руйнуванню молекул ДНК та/або запобігають нормальним механізмам репарації ДНК; і різні інші передбачувані механізми дії були висунуті як гіпотези для радіосенсибілізаторів в лікуванні захворювання.
У багатьох протоколах лікування раку в даний час застосовують радіосенсибілізатори разом з опроміненням рентгенівськими променями. Приклади радіосенсибілізаторів, які активуються рентгенівськими променями, включають без обмеження наступні: метронідазол, мізонідазол, десметилмізонідазол, пімонідазол, етанідазол, німоразол, мітоміцин С, КО 1069, 5К 4233,
ЕО9,
КВ 6145, нікотинамід, 5-бромдезоксиуридин (ВОК), 5-йоддезоксиуридин (ШК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (БиакК), гідроксисечовину, цисплатин і яїх терапевтично ефективні аналоги та похідні.
Під час фотодинамічної терапії (РОТ) видів раку застосовують видиме світло як радіаційний активатор сенсибілізатора. Приклади фотодинамічних радіосенсибілізаторів включають без обмеження наступні: похідні гематопорфірину, фотофрин, похідні бензопорфірину, етіопорфірин олова, феоборбід-а, бактеріохлорофіл-а, нафталоціаніни, фталоціаніни, фталоціанін цинку і їх терапевтично ефективні аналоги та похідні.
Радіосенсибілізатори можна вводити разом з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, в тому числі без обмеження: сполук, які сприяють включенню радіосенсибілізаторів в цільові клітини; сполук, які контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин та/або кисню до цільових клітин; хіміотерапевтичних засобів, які діють на
Ко) пухлину за допомогою додаткового опромінення або без нього; або інших терапевтично ефективних сполук для лікування раку або інших захворювань.
Хемосенсибілізатори можна вводити разом з терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох інших сполук, в тому числі без обмеження: сполук, які сприяють включенню хемосенсибілізаторів в цільові клітини; сполук, які контролюють потік терапевтичних засобів, поживних речовин та/або кисню до цільових клітин; хіміотерапевтичних засобів, які діють на пухлину, або інших терапевтично ефективних сполук для лікування раку або іншого захворювання. Виявлено, що антагоністи кальцію, наприклад верапаміл, придатні в комбінації з антинеопластичними засобами для надання чутливості до хіміотерапії пухлинним клітинам, стійким до загальноприйнятих хіміотерапевтичних засобів, і для підсилення ефективності таких сполук у випадку чутливих до лікарського засобу злоякісних новоутворень.
Сполуки за даним винаходом також можуть знижувати ризик рецидиву раку.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для застосування як лікарського препарату.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для застосування в інгібуванні активності РКЕМТ5.
Сполуки за даним винаходом можуть бути "протираковими засобами", цей термін також охоплює "засоби проти росту пухлинних клітин" і "антинеопластичні засоби".
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для застосування в лікуванні згаданих вище захворювань.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для лікування або попередження, зокрема для лікування, вказаних захворювань.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для лікування або попередження, зокрема для лікування, опосередкованих РЕМТ»5 захворювань або станів.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для виготовлення лікарського препарату.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для виготовлення лікарського препарату для інгібування РЕМТ5. бо Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для виготовлення лікарського препарату для лікування або попередження, зокрема для лікування, будь-якого із хворобливих станів, згаданих вище в даному документі.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів для виготовлення лікарського препарату для лікування будь-якого із хворобливих станів, згаданих вище в даному документі.
Даний винахід стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів, які можна вводити ссавцям, переважно людям, для лікування або попередження будь-якого із захворювань, згаданих вище в даному документі.
З огляду на застосовність сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів представлений спосіб лікування теплокровних тварин, зокрема людей, які страждають від будь-якого з вищезгаданих у даному документі захворювань, або спосіб попередження у теплокровних тварин, зокрема людей, будь-якого з вищезгаданих у даному документі захворювань.
Вказані способи передбачають введення, тобто системне введення або місцеве застосування, переважно пероральне введення, ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату теплокровним тваринам, зокрема людям.
Фахівці в галузі лікування таких захворювань зможуть визначити ефективну терапевтичну добову кількість з результатів випробувань, представлених нижче в даному документі.
Ефективна терапевтична добова кількість буде складати від приблизно 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, зокрема від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг ваги тіла, більш конкретно від 0,01 мг/кг до 25 мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 15 мг/кг, більш переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 10 мг/кг, ще більш переважно від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 1 мг/кг, найбільш переважно від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 1 мг/кг ваги тіла. Особливо ефективна терапевтична добова кількість може складати від приблизно 0,01 до 1,00 г два рази на добу (ВІ), більш конкретно від 0,30 до 0,85 г ВІЮ; ще більш конкретно 0,40 г ВІОЮ. Кількість сполуки згідно з даним винаходом, що також називається в даному документі як активний інгредієнт, яка потрібна для досягнення терапевтичної дії, буде, звісно, різною в кожному
Зо конкретному випадку, наприклад, для певної сполуки, шляху введення, віку і стану пацієнта, який одержує лікування, а також певного порушення або захворювання, лікування якого здійснюють.
Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнта в режимі від одного до чотирьох разів на добу. У таких способах лікування сполуки згідно з даним винаходом переважно складають перед введенням. Як описано в даному документі нижче, придатні фармацевтичні склади одержують за допомогою відомих процедур із застосуванням широковідомих і загальнодоступних інгредієнтів.
Сполуки за даним винаходом, які можуть бути придатними для лікування або попередження раку або пов'язаних з раком станів, можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами. Комбінована терапія включає введення єдиного дозованого фармацевтичного складу, який містить сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват і один або декілька додаткових терапевтичних засобів, а також введення сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату та кожного додаткового терапевтичного засобу у своєму власному окремому дозованому фармацевтичному складі. Наприклад, сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват і терапевтичний засіб можна вводити пацієнту разом в єдиній дозованій композиції для перорального застосування, такій як таблетка або капсула, або кожний засіб можна вводити окремо в дозованих складах для перорального застосування.
Хоча активний інгредієнт можна вводити окремо, переважно, щоб він був представлений у вигляді фармацевтичної композиції.
Отже, в даному винаході додатково передбачається фармацевтична композиція і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективна кількість сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату.
Отже, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату.
Носій або розріджувач повинен бути "прийнятним" у тому сенсі, що він повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами композиції і не бути шкідливим для пацієнтів, які його (516) одержують.
Для полегшення введення сполуки згідно з даним винаходом можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. Сполуки згідно з даним винаходом, зокрема сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі приєднання і сольвати або будь-яка їх підгрупа або комбінація, можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як відповідні композиції можна зазначити усі композиції, які зазвичай застосовують для лікарських засобів, що вводять системно.
Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість певної сполуки як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може приймати широку різноманітність форм залежно від форми препарату, яка необхідна для введення. Дані фармацевтичні композиції є бажаними в одиничній лікарській формі, придатній, зокрема, для введення перорально, ректально, через шкіру, шляхом парентеральної ін'єкції або шляхом інгаляції. Наприклад, під час одержання композицій у лікарській формі для перорального введення, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, настої, емульсії і розчини, можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, наприклад воду, гліколі, масла, спирти тощо; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні речовини, зв'язуючі, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх введення таблетки та капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у цьому випадку, звісно, використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентерального введення носій, як правило, щонайменше значною мірою буде містити стерильну воду, хоча може містити й інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності. Наприклад, можна одержувати розчини для ін'єкцій, в яких носій містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину та розчину глюкози. Розчини для ін'єкцій, які містять сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятну сіль приєднання або сольват, можуть бути складені в маслі для пролонгованої дії. Придатними маслами для даних цілей є, наприклад, арахісове масло, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, соєва олія, синтетичні гліцеринові естери довголанцюгових жирних кислот, а також суміші цих та інших масел. Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть застосовуватися відповідні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені
Зо препарати у твердій формі, які призначені для перетворення, безпосередньо перед застосуванням, на препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для введення через шкіру, носій необов'язково містить засіб, що підвищує проникність, та/або придатний змочувальний засіб, необов'язково в комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Указані
З5 добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/"або можуть бути корисними під час одержання необхідних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад у формі трансдермального пластиру, шляхом точкового нанесення, у формі мазі. Солі приєднання кислоти або основи сполук формули (І) завдяки їх підвищеній водорозчинності порівняно з відповідною формою основи або кислоти є більш придатними під час одержання водних композицій.
Особливо переважним є складання вищезгаданих фармацевтичних композицій в одиничну лікарську форму для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, яка використовується в даному документі, позначає фізично окремі одиниці, придатні як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні або вкриті оболонкою таблетки), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також окремі численні варіанти з ними.
Для підвищення розчинності та/або стабільності сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання і сольватів у фармацевтичних композиціях може бути переважним застосування а-, В- або у-циклодекстринів або їх похідних, зокрема, заміщених гідроксиалкілом циклодекстринів, наприклад /2-гідроксипропіл-В-циклодекстрину або сульфобутил-В-циклодекстрину. Співрозчинники, такі як спирти, також можуть поліпшувати розчинність та/або стабільність сполук згідно з даним винаходом у фармацевтичних композиціях.
Залежно від способу введення фармацевтична композиція буде переважно містити від 0,05 до 99 95 за вагою, більш переважно від 0,1 до 70 95 за вагою, ще більш переважно від 0,1 до 50 95 за вагою сполуки формули (І), її фармацевтично прийнятної солі приєднання або сольвату 60 та від 1 до 99,95 95 за вагою, більш переважно від 30 до 99,9 95 за вагою, ще більш переважно від 50 до 99,9 95 за вагою фармацевтично прийнятного носія, при цьому всі процентні вмісти наводяться із розрахунку на загальну вагу композиції.
Як інший аспект даного винаходу передбачена комбінація сполуки за даним винаходом з іншим протираковим засобом, зокрема для застосування як медикаменту, більш конкретно для застосування в лікуванні раку або пов'язаних захворювань.
Для лікування вищевказаних станів сполуки за даним винаходом можна переважно використовувати в комбінації з перенацілюванням імунних клітин за допомогою антитіл, наприклад перенацілюванням Т-клітин/нейтрофілів. Цього можна досягнути, наприклад, за допомогою біспецифічних моноклональних антитіл або штучних рецепторів Т-клітин.
Для лікування вищезгаданих станів сполуки за даним винаходом можна переважно застосовувати в комбінації з одним або декількома іншими медичними засобами, більш конкретно, з іншими протираковими засобами або допоміжними засобами, які застосовують під час терапії раку. Приклади протиракових засобів або допоміжних засобів (підтримуючих засобів під час терапії) включають без обмеження: координаційні сполуки платини, наприклад цисплатин, необов'язково комбінований з аміфостином, карбоплатин або оксаліплатин; таксанові сполуки, наприклад паклітаксел, зв'язані з білком частинки паклітакселу (Абгахапе М) або доцетаксел; інгібітори топоізомерази І, такі як камптотецинові сполуки, наприклад іринотекан, 5М-38, топотекан, топотекан Пс; інгібітори топоіїзомерази І, такі як протипухлинні епіподофілотоксини або похідні подофілотоксину, наприклад етопозид, етопозиду фосфат або теніпозид; протипухлинні алкалоїди барвінку, наприклад вінбластин, вінкристин або вінорелбін; протипухлинні нуклеозидні похідні, наприклад 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабін, гемцитабін йсі, капецитабін, кладрибін, флударабін, неларабін; алкілуючі засоби, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, наприклад циклофосфамід, хлорамбуцил, кармустин, тіотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамін, бусульфан, дакарбазин, естрамустин, іфосфамід, необов'язково в комбінації з месною, піпоброман, прокарбазин, стрептозоцин, темозоломід, урацил;
Зо протипухлинні похідні антрацикліну, наприклад даунорубіцин, доксорубіцин, необов'язково в комбінації з дексразоксаном, доксил, ідарубіцин, мітоксантрон, епірубіцин, епірубіцин Всі, валрубіцин; молекули, які цілеспрямовано діють на ІСЕ-1-рецептор, наприклад пікроподофілін; похідні тетракарцину, наприклад тетрокарцин А; глюкокортикоїди, наприклад преднізон; антитіла, наприклад трастузумаб (антитіло до НЕК2), ритуксимаб (антитіло до СО20), гемтузумаб, гемтузумаб-озогаміцин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, екулізумаб, ібритумомаб тіуксетан, нофетумомаб, панітумумаб, тозитумомаб, СМТО 328; антагоністи естрогенових рецепторів, або селективні модулятори естрогенових рецепторів, або інгібітори синтезу естрогену, наприклад тамоксифен, фулвестрант, тореміфен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен або летрозол; інгібітори ароматази, такі як ексеместан, анастрозол, летразол, тестолактон і ворозол; засоби, які сприяють диференціюванню, такі як ретиноїди, вітамін О або ретиноєва кислота, і засоби, які блокують метаболізм ретиноєвої кислоти (КАМВА), наприклад акутан; інгібітори ДНК-метилтрансферази, наприклад азацитидин або децитабін; антифолати, наприклад преметрекседу динатрій; антибіотики, наприклад антиноміцин 0, блеоміцин, мітоміцин С, дактиноміцин, карміноміцин, дауноміцин, левамізол, плікаміцин, мітраміцин; інгібітори обміну речовин, наприклад клофарабін, аміноптерин, цитозин-арабінозид або метотрексат, азацитидин, цитарабін, флоксуридин, пентостатин, тіогуанін; засоби, які індукують апоптоз, та антиангіогенні засоби, такі як інгібітори Всі-2, наприклад УС 137, ВН 312, АВТ 737, госипол, НА 14-1, ТМУ 37 або деканова кислота; тубулін-зв'язуючі засоби, наприклад комбрестатин, колхіцини або нокодазол; інгібітори кіназ (наприклад, інгібітори ЕСЕК (рецептора епідермального фактора росту),
МТКІ (багатоцільові інгібітори кіназ), ттТОБЕ-інгібітори), наприклад флавоперидол, іматинібу мезилат, ерлотиніб, гефітиніб, дазатиніб, лапатиніб, лапатинібу дитозилат, сорафеніб, сунітиніб, сунітинібу малеат, темсиролімус; інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад типіфарніб; інгібітори гістондеацетилази (НАС), наприклад бутират натрію, субероїланілідгідроксамова 60 кислота (ЗАНА), депсипептид (ЕК 901228), ММР-І АО824, !З306465, УМО-26481585, трихостатин
А, вориностат; інгібітори убіквітин-протеасомного шляху, наприклад Р5-341, МІ-М.41 або бортезоміоб; йонделіс; інгібітори теломерази, наприклад теломестатин; інгібітори матриксної металопротеїнази, наприклад батимастат, маримастат, приностат або метастат; рекомбінантні інтерлейкіни, наприклад альдеслейкін, денілейкін дифтитокс, інтерферон- альфа га, інтерферон-альфа 2, пегінтерферон-альфа 26;
МАРК-інгібітори; ретиноїди, наприклад алітретиноїн, бексаротен, третиноїн; триоксид арсену; аспарагіназу; стероїди, наприклад дромостанолону пропіонат, мегестролу ацетат, нандролон (деканоат, фенпропіонат), дексаметазон; агоністи або антагоністи гонадотропін-рилізинг гормону, наприклад абарелікс, гозереліну ацетат, гістреліну ацетат, лейпроліду ацетат; талідомід, леналідомід; меркаптопурин, мітотан, памідронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа; міметики ВНЗ, наприклад АВТ-737; інгібітори МЕК, наприклад РОЗ8059, А2Об6244, СІ-1040; аналоги колонієстимулюючого фактора, наприклад філграстим, пегфілграстим, сарграмостим; еритропоєтин або його аналоги (наприклад, дарбепоєтин-альфа); інтерлейкін-11; опрелвекін; золедронат, золедронова кислота; фентаніл; бісфосфонат; паліфермін; стероїдний інгібітор цитохром Р450 17-альфа-гідроксилази-17,20-ліази (СУР17), наприклад абіратерон, абіратерону ацетат; інгібітори гліколізу, такі як 2-дезоксиглюкоза; інгібітори тт, такі як рапаміцини та рапалоги, та інгібітори тТОв-кінази; інгібітори РІЗК та подвойні інгібітори тТОК/РІЗК; інгібітори аутофагії, такі як хлорохін і гідроксихлорохін;
Зо антитіла, які повторно активують імунну реакцію на пухлини, наприклад ніволумаб (до РО-1), ламбролізумаб (до РО-1), іпілімумаб (до СТІ А4) та МРОЇ 3280А (до РО-Ї 1).
Даний винахід також стосується продукту, який містить як перший активний інгредієнт сполуку згідно з даним винаходом і як додатковий активний інгредієнт один або декілька протиракових засобів, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в лікуванні пацієнтів, які страждають від раку.
Один або декілька інших медичних засобів і сполуку згідно з даним винаходом можна вводити одночасно (наприклад, в окремих або єдиних композиціях) або послідовно в будь- якому порядку. В останньому випадку дві або більше сполук будуть вводити протягом періоду, і в кількості, і способом, які є відповідними для гарантування того, що досягнута переважна або синергічна дія. Слід мати на увазі, що переважний спосіб і порядок введення та відповідні величини доз і режими для кожного компонента комбінації будуть залежати від конкретного іншого медичного засобу та сполуки за даним винаходом, що підлягають введенню, їх шляху введення, конкретної пухлини, лікування якої здійснюють, та конкретного хазяїна, лікування якого здійснюють. Оптимальні спосіб, і порядок введення, і величини доз, і режим можуть бути легко визначені фахівцями в даній галузі із застосуванням традиційних способів і з урахуванням інформації, викладеної в даному документі.
Вагове співвідношення сполуки згідно з даним винаходом і одного іншого протиракового засобу або декількох інших протиракових засобів, що вводять у вигляді комбінації, може бути визначено фахівцем в даній галузі. Вказані співвідношення, і точна доза, і частота введення залежать від конкретної сполуки згідно з даним винаходом та іншого(інших) протиракового(протиракових) засобу(засобів), що застосовують, конкретного стану, лікування якого здійснюють, тяжкості стану, лікування якого здійснюють, віку, ваги тіла, статі, раціону, часу введення та загального фізичного стану конкретного пацієнта, способу введення, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. Більш того, очевидно, що ефективна добова кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, лікування якого здійснюють, та/або залежно від оцінки лікаря, який назначає сполуки за даним винаходом. Конкретне вагове співвідношення для сполуки формули (І) за даним винаходом та іншого протиракового засобу може знаходитись у діапазоні від 1/1О0 до 10/1, більш конкретно від 1/5 до 5/1, ще більш 60 конкретно від 1/3 до 3/1.
Координаційну сполуку платини переважно вводять в дозі, яка становить 1-500 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла, наприклад 50-400 мг/м, зокрема для цисплатину -- в дозі, яка становить приблизно 75 мг/м, і для карбоплатину - в дозі, яка становить приблизно 300 мг/м: за курс лікування.
Таксанову сполуку переважно вводять в дозі, яка становить 50-400 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад 75-250 мг/м", зокрема для паклітакселу - в дозі, яка становить приблизно 175-250 мг/м, і для доцетакселу - в дозі, яка становить приблизно 75-150 мг/м2 за курс лікування.
Камптотецинову сполуку переважно вводять в дозі, яка становить 0,1-400 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, наприклад 1-300 мг/м, зокрема для іринотекану - в дозі, що становить приблизно 100-350 мг/ме, і для топотекану - в дозі, яка становить від 1-2 мг/м: за курс лікування.
Протипухлинне похідне подофілотоксину переважно вводять в дозі, яка становить 30-300 мг на квадратний метр (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад 50-250 мг/м, зокрема для етопозиду - в дозі, яка становить приблизно 35-100 мг/м, і для теніпозиду - в дозі, яка становить приблизно 50-250 мг/м: за курс лікування.
Протипухлинний алкалоїд барвінку переважно вводять в дозі, яка становить 2- 30 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, зокрема для вінбластину -- в дозі, яка становить приблизно 3-12 мг/м, для вінкристину - в дозі, яка становить приблизно 1-2 мг/м, і для вінорелбіну -- в дозі, яка становить приблизно 10-30 мг/м: за курс лікування.
Протипухлинну нуклеозидну похідну переважно вводять в дозі, яка становить 2000-2500 мг на квадратний метр (мг/м-) площі поверхні тіла, наприклад 700- 1500 мг/м, зокрема для 5-РИШ -- в дозі, яка становить 200-500 мг/м-, для гемцитабіну -- в дозі, яка становить приблизно 800-1200 мг/м, і для капецитабіну - в дозі, яка становить приблизно 1000-2500 мг/м: за курс лікування.
Алкілуючі засоби, такі як азотистий іприт або нітрозосечовина, переважно вводять в дозі, яка становить 100-500 мг на квадратний метр (мг/м?) площі поверхні тіла, наприклад 120-200 мг/ме, зокрема для циклофосфаміду - в дозі, яка становить приблизно 100-500 мг/м-, для хлорамбуцилу - в дозі, яка становить приблизно 0,1-0,2 мг/кг, для кармустину - в дозі, яка становить приблизно 150-200 мг/м", і для ломустину - в дозі, яка становить приблизно 100-150 мг/м2 за курс лікування.
Протипухлинне похідне антрацикліну переважно вводять в дозі, яка становить 10-75 мг на квадратний метр (мг/м2) площі поверхні тіла, наприклад 15-60 мг/ме, зокрема для доксорубіцину - в дозі, яка становить приблизно 40-75 мг/м, для даунорубіцину - в дозі, яка становить приблизно 25-45 мг/м, і для ідарубіцину - в дозі, яка становить приблизно 10-15 мг/м? за курс лікування.
Засіб на основі антиестрогену переважно вводять в дозі, яка становить приблизно 1-100 мг щодоби, залежно від конкретного засобу та стану, лікування якого здійснюють. Тамоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить 5-50 мг, переважно 10-20 мг два рази на добу, продовжуючи терапію протягом достатнього часу для досягнення та підтримання терапевтичного ефекту. Тореміфен переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 60 мг один раз на добу, продовжуючи терапію протягом достатнього часу для досягнення та підтримання терапевтичного ефекту. Анастрозол переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 1 мг один раз на добу. Дролоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 20-100 мг один раз на добу. Ралоксифен переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 60 мг один раз на добу.
Ексеместан переважно вводять перорально в дозі, яка становить приблизно 25 мг один раз на добу.
Антитіла переважно вводять в дозі, яка становить приблизно 1-5 мг на квадратний метр (мг/м7) площі поверхні тіла, або, як відомо з рівня техніки, в іншій дозі. Трастузумаб переважно вводять в дозі, яка становить 1-5 мг на квадратний метр (мг/м) площі поверхні тіла, зокрема 2-4 мг/м, за курс лікування.
Дані дози можна вводити, наприклад, один раз, два рази або більше за курс лікування, який можна повторювати, наприклад кожні 7, 14, 21 або 28 діб.
Наступні приклади ілюструють даний винахід. У випадку, якщо не вказується конкретна стереохімія для стереоцентру сполуки, то це означає, що одержували суміш К- та 5- енантіомерів. У тому випадку, якщо в структурі присутній більш ніж 1 стереоцентр, то кожен стереоцентр, для якого не вказана конкретна стереохімія, одержували у вигляді суміші К і 5.
Фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що зазвичай після очищення за допомогою колонки 60 збирали необхідні фракції та випарювали розчинник з одержанням необхідної сполуки або проміжної сполуки.
Приклади
Далі в даному документі термін "кімнатна температура", "к. т." або "К. Т." означає кімнатну температуру; "Ме" означає метил; "Меон" означає метанол; "Е означає етил; "ЕЮН" означає етанол; "Ман" означає гідрид натрію; "Вос" означає трет-бутоксикарбоніл; "(|Вос)2О" означає трет-бутоксикарбонілангідрид; "ЕТОАс" означає етилацетат; "ЕГО" означає дієтиловий етер; "ЕвМ" означає триетиламін; "ОСМ" означає дихлорметан; "д.5.» означає достатню кількість; "пром. спол." означає проміжну сполуку; "МесСМ" або "АСМ" означає ацетонітрил; "ОМЕ" означає
М, М-диметилформамід; "Расіг(арро" означає И,Т- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій(І); "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; "ІРА" або "ІРГОН" означає 2-пропанол; "С" означає рідинну хроматографію; "/СМ5" означає рідинну хроматографію/мас-спектрометрію; "НРІГС" означає високоефективну рідинну хроматографію; "ТЕА" означає трифтороцтову кислоту; "КР" означає обернену фазу; "хв." означає хвилину(-и); "год." означає годину(-и); "об./06." означає об'єм на об'єм; "СеїШе?" означає діатомову землю; "ОМ5О" означає диметилсульфоксид; "ЗЕС" означає надкритичну рідинну хроматографію; "БПІРЕ" означає діізопропіловий етер; "ОІРЕА" означає М, М-діїзопропілетиламін; "РРіз" означає трифенілфосфін; "Рагз(ара)з означає трис(дибензиліденацетон)дипаладій; "БІАЮ" означає діізопропілазодикарбоксилат; "ТВА" означає фторид тетрабутиламонію; "фунт/кв.дюйм" означає фунт-сила на квадратний дюйм; "екв." означає еквівалент(-и); "Ра(ОАс)2г" означає ацетат паладію(І!); "ОМАР" означає 4-(диметиламіно)піридин; "Вик" або "КОЇВи означає трет- бутоксид калію; "перйодинан Десса-Мартіна" означає 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2- бензіодоксол-3-(1Н)он; "ТВОМ5СІ" означає трет-бутилдиметилсилілхлорид; "Вп" означає бензил; "9-ВВМ" означає 9-борабіцикло|3.3.1|нонан; "Ра-118" означає дихлор(|1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен|паладій(І); "Тео" означає ангідрид трифлатної кислоти; ""ВОМ5" означає трет-бутилдиметилсиліл; "МЗС!" триметилсилілхлорид; "Ви ії" означає н-бутиллітій; "водн." означає водний; "МаОМе" означає натрію метоксид; ""«ВИОН" означає трет-бутиловий спирт; "п-ВиОН" означає н-бутанол; "МанмоО5" означає натрію біс(триметилсиліл)амід; "Ріагаі(д?"означає М-метил-М-(п-толілсульфоніл)нітрозамід; "Т5" або "То5" означає тозил-(п- толуолсульфоніл).
Зо Проміжні сполуки та сполуки, які містять подвійний зв'язок із замісниками, які можуть бути в
Е- або 7-конфігурації, показані в одній конкретній конфігурації в експериментальній частині нижче. Однак, якщо точно не вказано Е або 7, не визначено, чи одержували такі проміжні сполуки та сполуки в Е- або 2-конфігурації, або у вигляді суміші обох конфігурацій. Наприклад, проміжні сполуки 86, 90, 91 та 139 можуть бути в Е- або 2-конфігурації або можуть являти собою їхні суміші.
Наприклад, сполуки 30, 34, 35, 36 та 37 одержували в Е-конфігурації та вони точно вказані як (Е) в експериментальній частині нижче.
А. Одержання проміжних сполук
Приклад А1
Одержання проміжної сполуки 1
М СІ но сич я 5 М но оон и іпсегтеаіаєе 1
В суміш 4,6б-дихлор-5-(2,2-діетоксиетил)піримідину (14,0 г, 52,8 ммоль) та (1К,25,3К,5К)-3- аміно-5-(гідроксиметил)циклопентан-1,2-діолу гідрохлориду (10,7 г, 58,1 ммоль) в пропан-2- олі/НнгО (208 мл, 7:1) додавали ЕЇїзМ (13,4 г, 132 ммоль) однією порцією при 25 "С в атмосфері
Мг. Суміш перемішували при 90 "С протягом 23 годин. Суміш охолоджували до 50 "С та повільно додавали 4 М НСІ (24 мл, 106 ммоль). Залишок потім перемішували при 50 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 25 "С та повільно додавали Мансоз (14 г, 100 ммоль). Додавали етилацетат (230 мл) з наступним додаванням напівнасиченого розчину
Мансо:з (4.5.). Органічну фазу виділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (230 мл х 2).
Об'єднані органічні фази висушували над безводним Моа5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 1 у вигляді жовтої твердої речовини (17,4 г, кількісний вихід на 2 стадіях). Неочищений продукт безпосередньо використовували як такий на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Приклад А2
Одержання проміжної сполуки 2 бо но -
ЕРИ б о -й іпіегтеадіаєе 2
У суміш проміжної сполуки 1 (17,4 г, 52,7 ммоль) в ацетоні (250 мл) додавали 2,2- диметоксипропан (11,0 г, 105 ммоль) та Т5ОН.НгО (908 мг, 5,27 ммоль) однією порцією при 2570 в атмосфері М2. Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 25"С та розчин частково концентрували під вакуумом, гасили за допомогою повільного додавання насиченого розчину МанНсСоО»з (100 мл) та потім екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним Мо95О»5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнтне елюювання: ОСМ/етилацетат від 1/0 до 2/1) з одержанням проміжної сполуки 2 у вигляді світло-жовтої смоли (15,5 г, вихід 89 б).
Приклад АЗ
Одержання проміжної сполуки З о т сі - й ї и Ми з проміжна сполука З
У суміш проміжної сполуки 2 (2,85 г, 8,8 ммоль) у ОСМ (130 мл) додавали перйодинан
Десса-Мартіна (4,85 г, 11,4 ммоль) при 0 "С в атмосфері Маг. Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш обробляли Маг52Оз (15 г), розчиненим у насиченому розчині Мансоз (65 мл) та перемішували протягом додаткових 30 хв. Шари розділяли та водну фазу екстрагували ОСМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином
Мансо:з (65 мл), висушували за допомогою безводного Мод5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням неочищеної проміжної сполуки З (2,9 г), яку безпосередньо застосовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Приклад А4
Одержання проміжної сполуки 4 ре сі
МИ
/ і М--
Я
Іпіегтеаіате 4
Спосіб 1
У суміш метилтрифенілфосфонію броміду (4,87 г, 13,62 ммоль) в ТНЕ (500 мл) додавали 1-
ВиОКк (11,4 мл, 1 М в ТНЕ, 1,27 г, 11,35 ммоль) по краплях при 0 "С в атмосфері Мг2. Суспензія перетворювалася на яскраво-жовту та її перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. та потім
Зо нагрівали до 25 "С протягом 0,5 год. Суміш охолоджували до -40 "С. Розчин проміжної сполуки
З (1,46 г, теоретично 4,54 ммоль) у ТНЕ (130 мл) додавали по краплях та потім перемішували при -20 "С протягом 1 год., після чого суміш нагрівали до 25 "С протягом 2 год. У суміш додавали насичений розчин МНАСІ (300 мл) та суміш перемішували протягом 10 хв. Шари розділяли та водну фазу екстрагували ОСМ (300 мл х 2). Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), висушували за допомогою безводного Мазох, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували хроматографією на силікагелі (ІБСОЄ: 80 г ЗеранБіазп? колонка для флеш-хроматографії на силікагелі, градієнтне елюювання: від 095 до 1595 етилацетату/петролейного етеру). Необхідні фракції збирали і розчинник випарювали. Проміжну сполуку 4 одержували у вигляді брудно-білої твердої речовини (530 мг, вихід 36 95).
Спосіб 2
Розчин проміжної сполуки З (10,0 г, теоретично 31,1 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали по краплях в атмосфері М2 протягом періоду, що становив 30 хвилин, у розчин біс(йодцинк)метану в ТНЕ (180 мл, 0,31 М, 55,9 ммоль, одержаний згідно з процедурою, описаною в Теїгапедгоп 2002, 58, 8255-8262), перемішування продовжували до повного перетворення (приблизно 2 години). Реакційну суміш гасили повільним додаванням насиченого водного розчину МНАСІ, під час чого спостерігали утворення солі. Перед екстракцією (ЕТОАс, 2 х 200 мл) солі знову розчиняли додаванням водного розчину аміаку (25 965). Об'єднані органічні фази промивали водним розчином бісульфіту натрію та сольовим розчином, висушували над безводним Мао, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/г(ОАс 95/5) з одержанням проміжної сполуки 4 у вигляді брудно-білої твердої речовини (6,9 г, 66 95).
Спосіб З
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 5 у Од ра проміжна сполука 5
Ацетилацетонатобіс(етилен)родій(І) (0,837 г, 3,24 ммоль) та (К)-М,М-диметилдинафтої|2,1- 2 -АНИ,3,2)діоксафосфепін-4-амін (2,91 г, 8,11 ммоль) розчиняли в ЕН (625 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували за кімнатної температури та продували газоподібним азотом протягом 15 хвилин. Потім додавали (-)-(ЗАН, бАН)-ЗА, бА-дигідро-2,2-диметил-4Н- циклопента-1,3-діоксол-4-он (25 г, 162,16 ммоль) та вінілтрифторборат калію (45,73 г, 324,33 ммоль), а далі реакційну суміш перемішували та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш (суспензію) охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували через подушку із СеШе? та промивали етанолом. З фільтрату випарювали розчинники. До залишку додавали 1 л гептану. Одержану суспензію відфільтровували через подушку із СеШе? та промивали гептанами з одержанням у результаті темно-коричневого твердого залишку. Фільтрат промивали три рази 300 мл МНАОН, промивали сольовим розчином, висушували над Моа5О54, фільтрували та випарювали розчинники із фільтрату з одержанням проміжної сполуки 5 (16,18 г, вихід 51 95).
Зо Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 6
Ку ра проміжна сполука 6
Розчин проміжної сполуки 5 (16,18 г, 82,58 ммоль) у ТНЕ (200 мл) додавали по краплях у 35 перемішаний розчин алюмогідриду літію в ТНЕ (24,78 мл, 1 М, 24,78 ммоль) у ТНЕ (400 мл) при -787С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при -78 "С в атмосфері азоту протягом хвилин. Реакцію гасили додаванням по краплях ацетону (6,1 мл), а потім 50 мл води при - 7870. По закінченню додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури, а потім додавали 400 мл ЕІОАс. Суміш енергійно перемішували. Органічний шар відокремлювали, промивали три рази водою, промивали сольовим розчином, сушили над
Маз5о», фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в етилацетаті та очищували на колонці 5іО», тип Сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 80 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп зрої І! ОШтаїге із застосуванням етилацетату та гептану як елюента в градієнті, починаючи зі 100 95 гептану та закінчуючи 50 9о гептану та 50 9о етилацетату. Фракції, які містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 6 (10,77 г, вихід 71 9).
Стадія З
Одержання проміжної сполуки 7
Е
(в) о, Ло
Х шк. те) ее
Проміжна сполука 7
Розчин ТО (13,3 мл, 80,9 ммоль) у безводному ОСМ (60 мл) додавали по краплях у суміш проміжної сполуки 6 (9,94 г, 53,95 ммоль) і безводного піридину (85 мл) у безводному ОСМ (140 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин та потім додавали 75 мл холодної води. Шари розділяли та органічний шар промивали три рази 75 мл води, висушували над Мда5О5», фільтрували, та випарювали розчинники, та випарювали сумісно із 200 мл толуолу.
Залишок розчиняли в гептані й етилацетаті та очищували на колонці 5іОг, тип Сгасе Кемеїегіб
ЗКС, 40 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої Ії ОШтаїгїе із застосуванням етилацетату та гептану як елюента в градієнті, починаючи зі 100 9о гептану та закінчуючи 50 95 гептану та 50 96 етилацетату. Фракції, які містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 7(13,0 г, вихід 67 95).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 7 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 22).
Таблиця 22
Структура
Ре о. ра -
ШЕ: їхо
Ще) 97 І проміжна сполука 96 ) і 4 бо о 116 І проміжна сполука 115
Стадія 4
Одержання проміжної сполуки 8 шк сі
Кк М и ї
М
Ми
Проміжна сполука 8
Суміш 4-хлор-7Н-піроло-(2,3-О|піримідину (100 г, 651 ммоль) і КОЇВи (73,07 г, 651 ммоль) у
ТНЕ (1 л) перемішували за кімнатної температури протягом 45 хвилин до одержання прозорого розчину. Розчинники випарювали. Залишок розтирали в ОіІРЕ. Білі тверді речовини відфільтровували та висушували під вакуумом при 30 "С з одержанням проміжної сполуки 8 (112,6 г, вихід 90 95).
Стадія 5
Одержання проміжної сполуки 4 д- СІ
МИ лиш
Іпіегтеаїіаге 4
Розчин проміжної сполуки 7 (13 г, 41,1 ммоль) у ОМЕ (50 мл) додавали по краплях до перемішаного розчину проміжної сполуки 8 (7,88 г, 41,1 ммоль) у ОМЕ (150 мл) при 0 "С. Після додавання забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури та потім перемішували протягом 18 годин. Додавали додаткову кількість проміжної сполуки 8 (1,57 г, 8,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин.
Реакційну суміш виливали в хімічну склянку з льодом та водою (0,5 л). Одержану суспензію перемішували протягом 2 годин, а потім відфільтровували. Осад на фільтрі промивали три рази водою та потім висушували під вакуумом при 50 "С з одержанням проміжної сполуки 4 у вигляді білої твердої речовини (8,75 г, вихід 65 95).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 4 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 23).
Таблиця 23
Структура -- хх пня
М - СІ .
КИ Ма М Проміжна сполука 97 54
М - СІ 117 | проміжна сполука 116 нен, вч ьо
Приклад А5
Одержання проміжної сполуки 9 т Мн
М С 2
Хм не М х проміжна сполука 9
Розчин проміжної сполуки 4 (18,3 г, 57,22 ммоль) у суміші водного розчину аміаку (25 95, 100 мл) і ТНЕ (100 мл) нагрівали в герметичній металічній ємності під тиском при 110 "С до повного перетворення (16 год.). Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, після чого додавали етилацетат та сольовий розчин. Два шари розділяли, водний шар екстрагували один раз етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували над безводним Му950»4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 9 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (17,2 г, вихід 100 Об), яку застосовували на наступній стадії реакції без додаткового очищення.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 9 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 24).
Таблиця 24 що- п- пору ия
КИ у. проміжна сполука 98 54
Х
М. п Мне 118 | Проміжна сполука 117 : М М М 5-4 Ху
Приклад А 31
Одержання проміжної сполуки 96
Стадія 1 пооу (о) бо іх проміжна сполука 95
Розчин йодиду міді (43,7 г, 228 ммоль) і хлориду літію (9,68 г, 228 ммоль) у ТНЕ (320 мл) перемішували протягом 5 хвилин за кімнатної температури перед охолодженням до -78 "С в атмосфері азоту. Алілмагнію бромід, 1 М в ЕСО (220 мл, 1 М, 220 ммоль) додавали в розчин по краплях протягом 20 хвилин. Після перемішування реакційної суміші протягом 30 хвилин додавали ТМ5СЇІ (30 мл, 235 ммоль) і гексаметилфосфорамід (42 мм, 241 ммоль) із наступним додаванням по краплях (-)-(ЗАН, бАН)-ЗА, бА-дигідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4- ону (12,8 г, 83,0 ммоль) у ТНЕ (110 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, нагрівали до 0 "С та гасили за допомогою насиченого водного розчину МНАСІ (100 мл). Після додавання ЕЮАс (1 л) органічний шар відокремлювали, промивали водою (200 мл) та сольовим розчином (200 мл), потім висушували над Мод5О5. Розчинник випарювали за зниженого тиску. Залишок очищували на колонці 5іОг, тип Сгасе Кемеїегіз КС, 180 г, 5і 40, на системі очищення Сгасе Кемеїегі5 Х2 із застосуванням гептану та етилацетату як елюентів у градієнті, починаючи з 100 Фо гептану до 70 95 гептану та 30 95 етилацетату. Фракції, які містили
Зо продукт, об'єднували та випарювали розчинники з одержанням проміжної сполуки 95 (8,00 г, вихід 47 Об).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 95 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 25).
Таблиця 25
Структура о (-)-(ЗАВ, бАН)-ЗА, бА-дигідро- 114 2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3- діоксол-4-он та 54 З-бутенілмагнію бромід
Стадія 2 -ау «он проміжна сполука 96 5 Розчин проміжної сполуки 95 (8 г, 39,5 ммоль) у ТНЕ (40 мл) додавали по краплях до перемішаного розчину броміду літію, 2 М у ТНЕ (5,931 мл, 2 М, 11,86 ммоль) у ТНЕ (40 мл) при
ОС ов атмосфері азоту. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 8 мл води з наступним додаванням 15 мл водного розчину Маон (1 н.) та знову 8 мл води. Одержану тверду речовину відфільтровували та розчинники фільтрату розбавляли етилацетатом.
Органічний шар промивали водою, промивали сольовим розчином, висушували за допомогою
Маз5о», фільтрували та розчинники фільтрату випарювали з одержанням проміжної сполуки 96 (7,41 г, вихід 92 95).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 96 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 26).
Таблиця 26
Структура «он 115 Проміжна сполука 114
Приклад А 26
Одержання проміжної сполуки 42
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 39 но -
Мн и О 2 і ; М їх: ль р;
проміжна сполука 39
Проміжну сполуку 2 (10 г, 30,5 ммоль) перемішували в суміші ТНЕ (100 мл) та водн. МНАОН 2895 (100 мл) при 120 "С протягом двох днів у автоклаві. Леткі речовини випарювали під вакуумом. Водний шар екстрагували декілька разів ОСМ/МеонН 90/10. Об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску. Неочищену речовину повторно розчиняли в мінімальній кількості Мен, до якого додавали толуол. Одержаний розчин концентрували знову, та даний спосіб повторювали два рази до одержання проміжної сполуки 39 (10,2 г, вихід 100 95) у вигляді твердого продукту, який застосовували як такий на наступній стадії.
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 40 отТвОоМ5 - МН у й ії 5 М ий в; проміжна сполука 40
Розчин ТВОМЗ5СЇІ (7,6 г, 50,2 ммоль, 1,5 екв.) у ОМЕ (50 мл) по краплях додавали в реакційну колбу, в яку завантажували проміжну сполуку 39 (10,2 г, 33,5 ммоль), імідазол (4,6 г, 67,0 ммоль, 2,0 екв.) та ОМЕ (120 мл). Одержану реакційну суміш перемішували протягом ночі за кімнатної температури. Додавали воду та екстракцію проводили за допомогою діетилового етеру.
Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мд5О4 та концентрували за зниженого тиску з одержанням проміжної сполуки 40 (10,4 г, вихід 74 б).
Стадія З
Одержання проміжної сполуки 41 но - у й а Вос
С М ах в; є проміжна сполука 41
Розчин (Вос)2О (20,0 г, 86,9 ммоль, 3,5 екв.) в ТНЕ (40 мл) додавали по краплях в реакційну колбу, в яку завантажували проміжну сполуку 40 (10,4 г, 24,8 ммоль), ОМАР (607 мг, 5,0 ммоль, 0,2 екв.) та ТНЕ (85 мл). Одержану реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 год. Далі ТВАЕ у ТНЕ (1 М, 42,2 мл, 42,2 ммоль, 1,7 екв.) додавали по краплях та перемішування продовжували до тих пір, поки не спостерігали повне перетворення. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували один раз діетиловим етером. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5 та концентрували під
Зо вакуумом. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 30 Фо до 0 95 градієнта гептану в етилацетаті) з одержанням проміжної сполуки 41 (12,1 г, вихід 96 95).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 41 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 27).
Таблиця 27
Структура
С, в 07 со - сі . 143 Х Й «М ї Проміжна сполука 2 : р Ми
Кк
Стадія 4
Одержання проміжної сполуки 42 тво - Вос
М-Вос
Кути їз Мой р проміжна сполука 42 п-Толуолсульфонілхлорид (5,1 г, 26,7 ммоль) додавали частинами в розчин проміжної сполуки 41 (9,0 г, 17,8 ммоль), ЕБМ (4,5 г, 44,5 ммоль, 2,5 екв.) та ОМАР (218 мг, 1,8 ммоль, 0,1 екв.) в СНоСі» (50 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали воду, органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували
СНесСі2. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували за допомогою
Ма5О» та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (5 95 ЕН у СНесСіг) з одержанням проміжної сполуки 42 (10,6 г, вихід 90 Об).
Приклад Аб
Одержання проміжної сполуки 13
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 10 їх
Вп си ог
Проміжна сполука 10
Розчин бензилового спирту (18,2 г, 168 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (100 мл) додавали по краплях у суспензію Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 6,5 г, 168 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (300 мл) в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом додаткових 30 хвилин. Розчин 2,4-дихлорпіридину (24,9 г, 168 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (100 мл) додавали по краплях. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год., після чого додавали додаткову частину Ман (60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 1,3 г, 33,6 ммоль, 0,2 екв.).
Перемішування продовжували до повного перетворення. Після завершення реакційну суміш гасили повільним додаванням води та екстрагували діеєтиловим етером. Об'єднані органічні фази висушували над М95О04 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт
Зо суспендували в гептані, фільтрували та висушували під високим вакуумом з одержанням проміжної сполуки 10 (19,3 г, вихід 52 95).
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 11 рф
Вп
НьЬМ 4 о проміжна сполука 11
І.ІНМОЗ5 (105,4 мл, 1 М розчин у ТНЕ, 105,4 ммоль) додавали в розчин проміжної сполуки 10 (19,3 г, 87,9 ммоль), Раз(абва)з (2,0 г, 2,2 ммоль, 0,025 екв.) та 2-дициклогексилфосфінобіфенілу (2,5 г, 5,2 ммоль, 0,06 екв.) у безводному ТНЕ (90 мл) в атмосфері азоту, одержану суміш перемішували при 65 "С протягом 1 год. Потім забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та додавали 1 н. водний розчин НСІ. Після 5 хв. енергійного перемішування реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином МагСОз та екстрагували
СНесСі». Об'єднані органічні фази висушували над Мд5О5 та концентрували за зниженого тиску.
Неочищений продукт суспендували в ізопропіловому етері та перемішували протягом 15 хв. за температури флегми, після чого забезпечували його охолодження до кімнатної температури протягом ночі. Осад відфільтровували та висушували під високим вакуумом з одержанням проміжної сполуки 11 (14,7 г, вихід 82 95).
Стадія З
Одержання проміжної сполуки 12 и сх а ов" проміжна сполука 12
Хлорацетон (1,75 мл, 22,0 ммоль, 1,1 екв.) додавали по краплях у розчин проміжної сполуки 11 (4,0 г, 20,0 ммоль) в ЕІЮН (20 мл). Реакційну суміш перемішували за температури флегми протягом ночі. Залишок, одержаний після концентрації реакційної суміші за зниженого тиску, поглинали в суміші етилацетату та води. Органічний шар відокремлювали та водний шар додатково екстрагували СНоСі» («МеонН), об'єднані органічні фази (етилацетат і СНосСі» («Меон)) концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 1 95 до 6 95 градієнта МеОН у СНеосСіг) з одержанням проміжної сполуки 12 (1,95 г, вихід 42 95).
Стадія 4
Одержання проміжної сполуки 13 --202
М он проміжна сполука 13
Зо Розчин проміжної сполуки 12 (2,2 г, 9,2 ммоль) у метанолі гідрогенізували за атмосферного тиску протягом 2 год. за допомогою Ра (10 95 на вугіллі, 491 мг, 0,46 ммоль, 0,05 екв.) як каталізатора. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе? та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням проміжної сполуки 13 (1,4 г, вихід 100 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 12 і проміжної сполуки 13 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 1).
Таблиця 1
Структура / М 14 ЕзС р проміжна сполука 11 та 1-бром-3,3,3-трифторацетон
М зон
Приклад А7
Одержання проміжної сполуки 18
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 15 рф
Вп нм - о7
Вос проміжна сполука 15
Суміш проміжної сполуки 11 (5,0 г, 25,0 ммоль) та (Вос)20О (6,0 г, 27,5 ммоль, 1,1 екв.) у
ІВІОнН (55 мл) перемішували при 50 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавляли етанолом, осад відфільтровували та висушували під високим вакуумом з одержанням проміжної сполуки 15 (6,0 г, вихід 80 б).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 15 та із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 2).
Таблиця 2
Структура їх 19 нм ря Вг 2-аміно-4-бромпіридин
Вос
Е ме 22 «Ж, 2-аміно-5-фтор-4-бромпіридин
Вос
СІ р 25 2-аміно-4-бром-5-хлорпіридин нм ря Вг р рпірид
Вос
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 16 рф -Е АВп
М ІФ); я А
Вос проміжна сполука 16
У розчин проміжної сполуки 15 (6,0 г, 20,0 ммоль) у безводному ОМЕ (80 мл) додавали Ман (1,1 г, 6095 дисперсія в мінеральному маслі, 30,0 ммоль, 1,4 екв.) частинами за кімнатної температури в атмосфері азоту. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом додаткових 10 хв. Додавали пропаргілбромід (3,1 мл, 30,0 ммоль, 1,4 екв.) та перемішування продовжували до повного перетворення. Реакційну суміш гасили додаванням води та екстрагували діетиловим етером. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували за допомогою Мд5ЗО»4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 0 95 до 1,595 градієнта МеОнН у
СНегсіг) з одержанням проміжної сполуки 16 (4,9 г, вихід 72,5 Об).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 16 та із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 3).
Таблиця З
Структура ув 20 - проміжна сполука 19
М в я А | і
Вос
Е
ЇХ
23 - проміжна сполука 22
М Вг я А
Вос 26 - проміжна сполука 25
М в є А | і
Вос
Стадія З
Одержання проміжної сполуки 17 ж ех
МЕ о АВп проміжна сполука 17
КОЇВи (1,9 г, 17,0 ммоль, 1,2 екв.) додавали в розчин проміжної сполуки 16 (4,8 г, 14,2 ммоль) у ТНЕ (145 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного перетворення (як правило, приблизно 30 хв.). Додавали воду та екстракцію проводили етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над Мад5О5 та концентрували за зниженого тиску. Продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 1 9о до 4 Фо градієнта мМеон у СНоСІі») з одержанням проміжної сполуки 17 (2,1 г, вихід 62 Об).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 17 та із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 4).
Таблиця 4 21 2, проміжна сполука 20
М Вг
Е
24 2 проміжна сполука 23 не Вг
СІ
27 2 проміжна сполука 26 -ї
М 4 Вг
Стадія 4
Одержання проміжної сполуки 18
М он проміжна сполука 18
Розчин 4 проміжної сполуки 17 (2,1 г, 8,8 ммоль) у метанолі гідрогенізували за атмосферного тиску протягом 2 год. за допомогою Ра (10 95 на вугіллі, 470 мг, 0,44 ммоль, 0,05 екв.) як каталізатора. Реакційну суміш фільтрували через Сеїйе? та фільтрат концентрували за зниженого тиску з одержанням проміжної сполуки 18 (1,27 г, вихід 97 б).
Приклад АВ
Одержання проміжної сполуки 29
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 28 в -
М Вг я А
Вос «Сі
Проміжна сполука 28
У льодову суміш 2-аміно-4-бром-З-хлорпіридину (4,5 г, 21,7 ммоль) і (Вос)25О (5,9 г, 26,0 ммоль, 1,2 екв.) у безводному ТНЕ (165 мл) в атмосфері азоту додавали по краплях МАаНМО5 (27,1 мл 2 М розчину в ТНЕ, 54,2 ммоль, 2,5 екв.). Забезпечували нагрівання одержаної суспензії до кімнатної температури та перемішували до повного перетворення (як правило, приблизно 1 год.). Додавали безводний ЮОМЕ (165 мл) із наступним додаванням пропаргілброміду (3,4 мл, 30,4 ммоль, 1,4 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, гасили додаванням води та екстрагували етером. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над М95О045 та концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту. Продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (10 9о етилацетату в гептані) з одержанням проміжної сполуки 28 (6,4 г, вихід 85 95).
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 29 де
М Вг
СІ проміжна сполука 29
КОЇїВи (2,6 г, 23,1 ммоль, 1,25 екв.) додавали в розчин проміжної сполуки 28 (6,4 г, 18,5 ммоль) у ТНЕ (90 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного перетворення (як правило, приблизно 30 хв.). Додавали воду та екстракцію проводили етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували над Мд5Ох та концентрували за зниженого тиску. Проміжну сполуку 29 (565 мг, вихід 12,5 95) виділяли після двох наступних операцій очищення за допомогою хроматографії на силікагелі (перший прогін: від 0 95 до 1,5 9о градієнта
Меон у СНеоСІ», другий прогін: 50 95 етилацетату в гептані).
Приклад АЗ9
Одержання проміжної сполуки 32
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 30 о--
У
--п
М 4 Вг проміжна сполука 30
Розчин 2-аміно-4-бромпіридину (10,0 г, 57,8 ммоль) та 2-броммалональдегіду (10,5 г, 69,4 ммоль, 1,2 екв.) в ЕН (200 мл) перемішували за температури флегми протягом ночі.
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт суспендували в СНеСі», осад відфільтровували та висушували під високим вакуумом з одержанням проміжної сполуки 30 (8,8 г, вихід 67 90), яку застосовували як таку на наступній стадії.
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 31 -Щш-Шї 2 тт ря
М Вг проміжна сполука 31
Реакційну колбу, в яку завантажували метилтрифенілфосфонію бромід (30 г, 84,0 ммоль, 1,9 екв.) та ТНЕ (450 мл), охолоджували до -78 "С. У колбу додавали розчин КОЇВи в ТНЕ (1 М, 111 мл, 111 ммоль, 2,5 екв.) та одержану суспензію перемішували при -78 "С протягом 30 хв.
Додавали по краплях розчин проміжної сполуки 30 (10 г, 44,4 ммоль) у ТНЕ (50 мл), реакційну суміш перемішували при - 78 "С протягом 2 год., після чого забезпечували її нагрівання до кімнатної температури та перемішували протягом додаткових 2 год. Насичений розчин МНС застосовували для гасіння та екстракцію проводили за допомогою СНесСіг, об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Маг5О4 та концентрували за зниженого тиску. Продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 5 95 до 100 95 градієнта етилацетату в петролейному етері) з одержанням проміжної сполуки 31 у вигляді білої твердої речовини (6,4 г, вихід 85 95).
Стадія З
Одержання проміжної сполуки 32 зв -ї р
М Вг проміжна сполука 32
Проміжну сполуку 31 (1,1 г, 4,5 ммоль) розчиняли в етерному розчині діазометану (400 мл), щойно одержаного з Оіа;аїа? (20 г, 93 ммоль, 20,0 екв.). Реакційну суміш охолоджували на
Ко) льодовій бані та додавали Ра(ОАс)2 (100 мг, 0,44 ммоль, 0,1 екв.). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Леткі речовини видаляли за зниженого тиску та необхідний продукт виділяли за допомогою хроматографії на силікагелі (від 5 95 до 10095 градієнта етилацетату в петролейному етері). Кінцеве очищення за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою, тип колонки: Кгоптавії 150 х 25 мм, 10 мкм, умови: А: вода (0,05 95 гідроксиду амонію, об./06.); В: Месм, на початку: А (61 95) та В (39 95); наприкінці:
А: (61 95) та В (39 95), час градієнтного елюювання (хв.) 8; 100 90 В час утримання (хв.) 2; швидкість потоку (мл/хв.) 30, з одержанням проміжної сполуки 32 у вигляді білої твердої речовини (160 мг, вихід 15 95).
Приклад А10
Одержання проміжної сполуки 34
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 33
М бий
М -4 Вг проміжна сполука 33
Розчин карбамінової кислоти, М-(7-бромімідазо|1,2-а|Іпіридин-2-іл)-, 1,1-диметилетилового естеру (740 мг, 2,37 ммоль) у хлористоводневій кислоті в метанолі (15 мл 4 М розчину, 60 ммоль, 25 екв.) перемішували за кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, в одержаному осаді підвищували основність за допомогою водного розчину аміаку та екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні фази висушували за допомогою Ма»5О»4 та концентрували за зниженого тиску з одержанням проміжної сполуки 33 у вигляді білої твердої речовини (500 мг, вихід 99 Об).
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 34 (Ф) 4 Мо -С
Н - І
М Вг проміжна сполука 34
Ацетилхлорид (201 мкл, 2,83 ммоль, 1,2 екв.) додавали в розчин проміжної сполуки 33 (500 мг, 2,36 ммоль) та ЕВМ (492 мкл, 3,54 ммоль, 1,5 екв.) в СНоСі» при 0 "С, одержану реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С. Додавали воду, органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували СНоСі». Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Ма»5О:4 та концентрували за зниженого тиску з одержанням проміжної сполуки 34 (700 мг, вихід 97 бо).
Приклад А11
Одержання проміжної сполуки 35 рай | М ко /
М
Ман 60 95 в мінеральному маслі (82 мг, 2 ммоль) додавали порціями в розчин 1Н-піроло|3,2-
БІпіридину, 2-йод- (500 мг, 2 ммоль) у ЮОМЕ (20 мл) при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували протягом 0,5 години. Потім диметилсульфат (0,32 г, 2,54 ммоль) додавали по краплях в суміш протягом 30 хвилин. Потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Суміш обробляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар фільтрували, промивали сольовим розчином та висушували над Маг25О4. Органічну фазу концентрували з одержанням проміжної сполуки 35 (400 мг, вихід 57 95) у вигляді жовтої твердої
Зо речовини.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 35 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 5).
Таблиця 5
Структура
Вг /
Же ! ! - 36 | І 1Н-піроло|3,2-5|Іпіридин, 6-бром-2-йод- жЖ/и
М
Приклад А 12
Одержання проміжної сполуки 37 у у-о де М
І
Чо,
М
2,5 М Виїі (22 мл, 55 ммоль) додавали по краплях у розчин 1Н-піроло|3,2-б|піридин-1- карбонової кислоти, 1,1-диметилетилового естеру (10 г, 45,8 ммоль) у сухому ТНЕ (200 мл) при -78 "С в атмосфері М2. Забезпечували нагрівання суміші до -60 "С та перемішували її протягом 5 двох годин. Потім повільно додавали розчин І (12,8 г, 50,4 ммоль) у ТНЕ при -72 70. Потім реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім реакційну суміш гасили Маг52Оз та екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічний шар промивали НгО (50 мл х 3), висушували над Маг25054 та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії (елюент:петролейний етер/етилацетат, співвідношення від 1/0 до 3/1). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки 37 (2 г, вихід 11 95) у вигляді жовтого масла.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 37 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 6).
Таблиця 6
Структура ху є, 38 | Й | Фуро!|3,2-б|піридин -
М
Приклад А 13
Одержання проміжної сполуки 45
Таблиця 7
Структура х
М - у Си 46 М ї Проміжна сполука 4 та 5-бром-1-метил-1 Н-
Мои бензімідазол 4
М --н-Х /
Во 7 КД сі . 47 се Проміжна сполука 4 та 7-бром-2,3- інше диметилімідазо!|1,2-а|піридин її 5 а ве
Е во / 4 ї Кк сі 48 и й: Проміжна сполука 4 та проміжна сполука 24
Ми
К
СІ
М - я
Г 7 ЩІ сі
М Ше» їз Мои р; проміжна сполука 45 5 У реакційну колбу завантажували проміжну сполуку 4 (442 мг, 1,39 ммоль) з наступним додаванням розчину 9-ВВМ у ТНЕ (0,5 М, 5,5 мл, 2,8 ммоль, 2,0 екв.), реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали ТНЕ (5 мл), КзРОх (1,5 г, 6,9 ммоль, 5 екв.) та НгО (1,5 мл) і перемішування продовжували протягом 10 хв. Після цього додавали проміжну сполуку 27 (407 мг, 1,9 ммоль, 1,1 екв.) та Расіз(аррі) (101 мг, 0,14 ммоль, 0,1 екв.), одержану реакційну суміш продували азотом протягом 10 хв. та перемішували за температури флегми до повного перетворення (як правило, приблизно 2 год.).
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, розбавляли ЕОАСс, промивали водою та сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5О54 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (З до метанол у дихлорметані) з одержанням проміжної сполуки 45 (110 мг, вихід 16 Об).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 45 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 7).
Приклад А 14
Одержання проміжної сполуки 50
Іво - сі
Ка Її С : - М и
К проміжна сполука 50
У реакційну колбу завантажували проміжну сполуку 4 (560 мг, 1,75 ммоль) з наступним додаванням розчину 9-ВВМ у ТНЕ (0,5 М, 7,0 мл, 3,5 ммоль, 2,0 екв.), реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали ТНЕ (5 мл), КзРОх (1,9 г, 8,8 ммоль, 5 екв.) та Н2гО (3 мл) і перемішування продовжували протягом 10 хв. Після цього додавали проміжну сполуку 21 (407 мг, 1,9 ммоль, 1,1 екв.) та РасіІзх(аррі) (256 мг, 0,35 ммоль, 0,2 екв.), одержану реакційну суміш продували азотом протягом 10 хв. та перемішували за температури флегми до повного перетворення (як правило, приблизно З год.).
Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури, розбавляли ЕЮАс, промивали водою та сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5ЗО»4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (від 0 95 до 3,5 95 градієнта метанолу в дихлорметані) з одержанням проміжної сполуки 50 (300 мг, вихід 38 Об).
Приклад А 15
Одержання проміжної сполуки 49
М -и
Ся и.
М сі є проміжна сполука 49
Суміш проміжної сполуки 4 (1000 мг, 3,12 ммоль) у 0,5 М 9-ВВМ у ТНЕ (31,3 мл, 15,6 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 год. в атмосфері М». Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали КзРОх (1990 мг, 9,4 ммоль) у НгО (10 мл) із наступним додаванням ТНЕ (100 мл), 7-бром-імідазо|1,2-а|Іпіридину (924 мг, 4,7 ммоль) і Ра-118 (204 мг, 0,31 ммоль). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕТОАс (30 мл), промивали водою (10 мл) та сольовим розчином (10 мл). Органічну фазу висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували.
Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
ЕОАСсС/Меон, співвідношення 10/1). Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки 49 (486 мг, вихід 35, 5 95) у вигляді твердої речовини.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного
Зо використаному для одержання проміжної сполуки 49 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 8).
Таблиця 8
Структура п-тїт сі и - і Я Проміжна сполука 4 та 2-аміно-5- з на йо Мк бромбензотіазол т сі зола
М М Проміжна сполука 4 та 5-бром-М- хх - і : 52 я в за М метил-2-бензотіазоламін ) МО ве 5З Проміжна сполука 4 та проміжна пох сполука 32
М
ХУ лно бек р; Мам
Приклад А16
Одержання проміжної сполуки 54 -я
В у -- ря й а
Її Ми х 5 проміжна сполука 54
У металеву ємність під тиском (75 мл) завантажували проміжну сполуку 50 (270 мг, 0,60 ммоль), ТНЕ (30 мл) і 25 95 водний розчин аміаку (30 мл) нагрівали при 100 "С протягом одного дня. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеної проміжної сполуки 54, яку застосовували як таку на наступній стадії.
Приклад А17
Одержання проміжної сполуки 55 сі
М - у, - 2 МН
М ; с 2 їз Мои о) хх проміжна сполука 55
У металеву ємність під тиском (75 мл) завантажували проміжну сполуку 45 (110 мг, 0,23 ммоль), ТНЕ (30 мл) і 25 95 водний розчин аміаку (30 мл) нагрівали при 100 "С протягом двох днів. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску з одержанням неочищеної проміжної сполуки 55, яку застосовували як таку на наступній стадії.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 54 та проміжної сполуки 55 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 9).
Таблиця 9
Пром. Структура Вихідні матеріали спол.
М -
Її. ДО -
М М Мне 56 І й Проміжна сполука 49 МНАОН
НН
Я х
М
Мн к Оу 57 М, Проміжна сполука 46 МНАОН : М
К в М мно - їх І 58 нау, н- Машу Проміжна сполука 51 МНАОН
К т- Мне и
М М й
А н- Мащи Проміжна сполука 52 МНАОН
К
) МО ве 61 Проміжна сполука 53 МНАОН
М
Я б ра М. лем
М -ф" / р т. Мн 4 М ШЕ во у Проміжна сполука 50
С-А-- Ми Метиламін в
М -п- / у, - д-
М М Мне 63 о Проміжна сполука 47 МНАОН
НН ве
Е
М -яя
І, - -
М М Мне 64 и Ше Проміжна сполука 48 МНАОН
М" х / г
М
144 Си Проміжна сполука 140 МНАОН
І т Її м
К
Приклад А18
Одержання проміжної сполуки 65 ід Шо / й т (в)
М М Ше : 5 їм
Кк 5 проміжна сполука 65
Суміш проміжної сполуки 50 (500 мг, 1,1 ммоль) і МаОМе (478 мг, 8,85 ммоль) у МеОнН (15 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували
СНесі» (50 мл х 3). Органічну фазу промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над
Маг?5О», фільтрували та концентрували з одержанням неочищеної проміжної сполуки 65 (510 мг, вихід 64 95), яку застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад А21
Одержання проміжної сполуки 75
-ншя д )/ - ї-
М М мно сі тя
М їз: М х проміжна сполука 75
У реакційну колбу завантажували проміжну сполуку 9 (538 мг, 1,79 ммоль) із наступним додаванням розчину 9-ВВМ у ТНЕ (0,5 М, 12,5 мл, 6,2 ммоль, 3,5 екв.), реакційну суміш перемішували в атмосфері азоту за кімнатної температури протягом 2 год. Додавали КзРОх (2,0 г, 8,96 ммоль, 5 екв.) та Н2О (2,5 мл) та перемішування продовжували протягом 10 хв. Далі додавали проміжну сполуку 29 (484 мг, 1,97 ммоль, 1,1 екв.) та Расіх(аррі) (131 мг, 0,18 ммоль, 0,1 екв.), реакційну суміш продували азотом протягом 10 хв. та нагрівали за температури флегми до повного перетворення. Забезпечували охолодження реакційної суміші до кімнатної температури та розбавляли ЕІАс, органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5ЗО»4 та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищували за допомогою хроматографії на силікагелі (495 метанол у дихлорметані) з одержанням проміжної сполуки 75, яку застосовували як таку на наступній стадії.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 75 та із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 12).
Таблиця 12 спол. руктур д р
М -
Х у ин 4 М. ие 76 у Проміжна сполука 9 та 7-бром-2- - М. и метилметилімідазо|1,2-а|піридин
Кк
М -- -ї 7 Ф "нг й М ре .
Р М Проміжна сполука 9 та 7-бром-2- 77 Е М М ви й -ш Ж ММ трифторметилімідазої|1,2-а|піридин
К
(Фі --
М рі ще ДЯ ЩІ Мне
М М. - . - 87 Н М у Проміжна сполука 9 та проміжна - и сполука 34
Кк
Приклад А19
Одержання проміжної сполуки 66
-уі
Зм | 2 Се
М -
Ком г Ми в
Суміш проміжної сполуки 4 (300 мг, 0,94 ммоль) у 0,5 М 9-ВВМ у ТНЕ (5,63 мл, 2,81 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. в атмосфері М». Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали КзРОх (597 мг, 2,81 ммоль) у Н2О (2 мл) з наступним додаванням ТНЕ (20 мл), проміжної сполуки 35 (290,5 мг, 1,12 ммоль) та Ра-118 (79,5 мг, 0,112 ммоль). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З год. Залишок розчиняли в ЕТОАс (30 мл), промивали сольовим розчином (5 х 50 мл). Органічну фазу висушували над Маг5О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ЕОАс/петролейний етер, співвідношення 2/1).
Необхідні фракції збирали та концентрували з одержанням проміжної сполуки 66 (100 мг, вихід 21,2 9в) у вигляді жовтого масла.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 66 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 10).
Таблиця 10
Структура 5 У. у о -- я м р Проміжна сполука 4 67 х Проміжна сполука 37
М -Х Хом : їх Ми
К т сі че .
У М Проміжна сполука 4 й т Ме 2-йод-тієно|3,2-б|піридин
Кк
-иШке
Х ке)
Проміжна сполука 4
М -- Проміжна сполука 38 б
І СІ бок З
ММ
Вг - м
М де Проміжна сполука 9 70 . м Проміжна сполука 36 : К Ми
К
Приклад А20
Одержання проміжної сполуки 71 - ух
З Ї й а
М де
І КЕ їй бо ! Х проміжна сполука 71
Проміжну сполуку 66 (100 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в 28 95 МНАОН (20 мл) та діоксані (8 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 годин в герметично закоркованій пробірці. Суміш концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали сольовим розчином та висушували над безводним Маг50О5. Органічну фазу концентрували з одержанням проміжної сполуки 71 (100 мг, вихід 99 95) у вигляді масла.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 71, із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 11).
Таблиця 11
Пром. Структура Вихідні матеріали спол. "шу М КІ - Мн.
ЗА
72 М -А мий проміжна сполука 67 МНАОН
Кк о. Мн
М 8 М ? хх Ї ДА М, . 73 М -- Машу проміжна сполука 68 МНАОН
Кк
М
М о 74 проміжна сполука 69 МНАОН а: о
Е Мн ве
Приклад А22
Одержання проміжної сполуки 78 що СІ
СЕ М ль - дк ! А проміжна сполука 78
У розчин проміжної сполуки 1 (500 мг, 1,54 ммоль, 1,0 екв.) та імідазо|1,2-а|Іпіридин-7-олу (248,6 мг, 1,85 ммоль, 1,2 екв.) в ТНЕ (20 мл) додавали трибутилфосфан (624,9 мг, 3,1 ммоль, 2,0 екв.) та (МЕ)-М-(піперидин-1-карбоніліміно)піперидин-1-карбоксамід (779 мг, 3,1 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 15"С протягом 15 годин. Розчинник видаляли. Залишок очищували за допомогою колонки для флеш-хроматографії на силікагелі (І5СО2; 12 г,
ЗераНіазне, колонка для флеш-хроматографії на силікагелі, градієнт елюювання від 0 95 до З 95
Меон/рсм при 30 мл/хв.) та проміжну сполуку 78 (240 мг, вихід 33,7 95) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад А23
Одержання проміжної сполуки 79 що МН» --Е М ау СИ проміжна сполука 79
Розчин проміжної сполуки 78 (600 мг, 1,36 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (4 мл), ІРА (4 мл) та
МНзіНгО (8 мл) перемішували при 85 "С в герметичній трубці протягом 48 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонки для флеш- хроматографії на силікагелі (ІЗСОФ; 40 г, Зерагіазп?У, колонка для флеш-хроматографії на силікагелі, градієнт елюювання від 0 95 до 10 95 МеОН (МНаз)ІОСМ при 40 мл/хв.) та проміжну сполуку 79 (415 мг, вихід 69 95) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Приклад А24
Одержання проміжної сполуки 80
Х СІ
Б ни о. о о А проміжна сполука 80
У розчин проміжної сполуки 1 (250 мг, 772 мкмоль, 1,0 екв.) та 1Н-бензімідазол-5-олу, 1- метил-(149 мг, 1,0 ммоль, 1,3 екв.) в ТНЕ (10 мл) додавали РРІз (263 мг, 1,0 ммоль, 1,30 екв.) та
ПІАО (203 мг, 1,0 ммоль, 1,3 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли. Залишок очищували за допомогою колонки для флеш-хроматографії на силікагелі: елюент: градієнт від 095 до 5095 етилацетат/петролейний етер, та елюент для другого очищення: градієнт від 0 9о до 5 96 Меон/ОсСМ, та проміжну сполуку 80 (240 мг, вихід 61,6 Об) одержували у вигляді безбарвної твердої речовини.
Приклад А25
Одержання проміжної сполуки 81
МН ке Ки 2
Є ей їм
М ї З» Ми
У розчин проміжної сполуки 80 (500 мг, 1,1 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (З мл) додавали ІРА (З мл) та МНзіНгО (6 мл). Суміш перемішували при 85 "С протягом 72 годин у герметичній пробірці.
Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок очищували за допомогою колонки для флеш- хроматографії на силікагелі (ІЗСОЄ: 12 г, ЗерагБіазп?, колонка для флеш-хроматографії на силікагелі, градієнт елюента від 0 9о до 7 96 МЕОН/ОСМ при 30 мл/хв.) та проміжну сполуку 81 (370 мг, вихід 73,5 95) одержували у вигляді білої твердої речовини.
Приклад А27
Одержання проміжної сполуки 82 м В / р што - Щі їз Мои
Ге) (о); й А проміжна сполука 82
С52бОз (1,48 г, 4,55 ммоль, З екв.) додавали в розчин проміжної сполуки 42 (1,0 г, 1,52 ммоль) та проміжної сполуки 18 (292 мг, 1,97 ммоль, 1,3 екв.) в ОМЕ (20 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів, після чого проміжну сполуку 82 осаджували додаванням води. Осад виділяли шляхом центрифугування та промивали водою (повторно суспендували у воді з наступним центрифугуванням). Мокрий продукт застосовували як такий на наступній стадії.
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 82, із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 18).
Таблиця 18
Пром. Структура Вихідні матеріали спол. й хх
ОХ АС о проміжна сполука 42 е ак: о -- проміжна сполука 13 х / о
Вт Ма з в;
Ме М о Ге
М м 144 М, проміжна сполука 143 та 6б-азаіндол
Ме
Кк
Приклад АЗЗ
Одержання проміжної сполуки 145 (в)
Мо М т-(а М
М
М
: - Ме
Кк 5 Розчин проміжної сполуки 144 (150 мг, 0,29 ммоль), 2,4-диметоксибензиламіну гідрохлориду (387 мг, 2,3 ммоль) та ОІРЕА (112 мг, 0,87 ммоль) у п-ВиОнН (0,5 мл) перемішували при 140 С протягом одного дня. Суміш виливали в НгО (5 мл) та екстрагували ОСМ (З мл х 3). Органічний шар промивали сольовим розчином (3 мл) та висушували над безводним Маг5О4 та випарювали за зниженого тиску з одержанням неочищеного продукту у вигляді коричневого масла.
Неочищений продукт очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (від співвідношення петролейний етер/етилацетат 1:00 до співвідношення петролейний етер/етилацетат 1:9). Чисті фракції збирали та розчинник випарювали під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 145 (135 мг, вихід 78 95) у вигляді коричневого масла.
Приклад АЗ4
Одержання проміжної сполуки 146 й | Х Е Е
М им - М
М Е о
М
: 5 М но он
Проміжну сполуку 145 (135 мг, 0,23 ммоль) та ТЕА (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 1,5 години. Суміш випарювали під вакуумом з одержанням неочищеної проміжної сполуки 146 (100 мг) у вигляді коричневого масла, яке застосовували як таке на наступній стадії.
Приклад А28
Одержання проміжної сполуки 83
НьМ Ше: ї я - ва
Ше
Б в проміжна сполука 83
Суміш проміжної сполуки 9 (0,5 г, 1,66 ммоль) у розчині 9-борабіциклоїЇ3.3.1|нонану (20,0 мл, 0,5 М у ТНЕ, 10,0 ммоль) перемішували за кімнатної температури в атмосфері азоту протягом 2 годин до повного перетворення на аддукт 9-ВВМ. Додавали продутий азотом розчин триосновного фосфату калію (2,83 г, 13,3 ммоль) у воді (5 мл). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 10 хвилин і потім додавали продутий азотом розчин 1,1'- біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероценпаладію дихлориду (219 мг, 0,33 ммоль) та 2-аміно-5- бромпіридину (288 мг, 1,66 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Одержану суміш продували азотом протягом хвилин. Реакційну суміш перемішували при 70 "С в атмосфері азоту протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали двічі розбавленим МНАОН та один раз водою. Органічний шар відокремлювали, висушували за допомогою Мд5О4, фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в дихлорметані та очищували на 15 колонці 5іОг типу Сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 4 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп 5рої Ії ОШтаге із застосуванням дихлорметану та метанолу як елюеєнта в градієнті, починаючи зі 10095 дихлорметану та закінчуючи 10 95 метанолу та 90 95 дихлорметану. Фракції, які містили продукт, об'єднували та випарювали розчинники з одержанням проміжної сполуки 83 (0,18 г, вихід 23 9).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 83 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 13).
Таблиця 13
Проміжна Структура Вихідні матеріали сполука руктур д р -фи
ХМ я - шк" М Мн» . ва 2 де Проміжна сполука 9 та
А-- М ок 2-аміно-6-бромпіридин ко
Ним
М - 0 -
М Мне Проміжна сполука 9 та 85 де й й ( 2-аміно-4-бромпіридин ї 5 моя" ве
І! ее ї я - 88 Мо щи в Проміжна сполука 9 та ше Б-бром-1Н-піроло|2,3-5|Іпіридин
Її 5 М
ЖК
/ | Проміжна сполука 99 та 100 и Ме им 2-аміно-в-бромпіридин мн. п М
Ма. 101 кв Проміжна сполука 99 та 2 Мне 8-бромізохінолін-3-амін
Ро Ме р;4
М Мне 102 о Проміжна сполука 99 та
Ї х 500 Маші З-бромпіридин м р:
М п Мне 103 во Проміжна сполука 99 та жк Роза жи З-бромхінолін о. се р: -
Її , ис чу проміжна сполука 99 та 104 су Ма З-бромхінолін-8-амін м Ко
Мн.
М Мн 105 о і проміжна сполука 99 та на Роса ий 2-аміно-4-бромпіридин
Ма 4
М Мне 106 о проміжна сполука 99 та 4 Х, Коба и 2-йодпіридин що 24 а 107 Ії у; проміжна сполука 99 та 54 7-бромхінолін
М он проміжна сполука 99 та : т М. М 108 й Х ве дл 7-бром-імідазо|1,2-а|піридин ол
М - Мне 109 | проміжна сполука 99 та
Ї х : а Мод им 4-йодпіридин
Ма р: 4 нм Шо; 110 й клі проміжна сполука 99 та - МНа 8-бромхінолін-2-амін
Е за Ма им 4
МІ
114 м т проміжна сполука 99 та - Мне 8-бромізохінолін : р М М 5-4 ук 4 м лу проміжна сполука 99 та 112 КА он 8-бромхінолін
І х М М
Кон 113 І | проміжна сполука 99 та жк нс Ми 2-аміно-5-бромпіридин сте р: ном а проміжна сполука 118 та 119 --ї й 8-бромізохінолін-3-амін ий ХК
М п Мн 120 леАТеОу ! проміжна сполука 118 та нм Роса 2-аміно-6-бромпіридин 2 4
М Мне 124 АТ о проміжна сполука 118 та
Мк Еь Ме им 2-аміно-5-бромпіридин нм щ
М
- Мн
ХК во і проміжна сполука 118 та 122 с-- . й
Бе: 5 Мій 2-аміно-4-бромпіридин 54
М Мне 123 о проміжна сполука 118 та
Еоба и" 8-бромхінолін
М в 224 /- пед А. проміжна сполука 118 та руш й І а сп . бо З-бромхінолін-8-амін
М п Мне мав вево: проміжна сполука 118 та -м Роса и 7-бромхінолін 24 пе М Мне 126 2 а проміжна сполука 118 та
Ка в Ме ий 7-бром-імідазо|1,2-а|піридин ж а проміжна сполука 118 та 127 Мн А З-бромхінолін 54 и
М, ж Мне 128 САС проміжна сполука 118 та й: Е за ий 4-йодпіридин 7 один . 129 Х | проміжна сполука 118 та ем В чн Уа 2-йодпіридин а . нан чу проміжна сполука 118 та 130 -- Ба 8-бромхінолін-2-амін й
Мне
М п Мне 181 | проміжна сполука 118 та о Ми 8-бромізохінолін що Кк, -и
Її я -
М мно 132 у Проміжна сполука 9 та їх / ЦІ р З-бромпіридин
КО в 4
Гх Шк Проміжна сполука 9 та 133 Мох М мно 1Н-піразол-1-карбонова кислота,
Х 4-бром-1,1-диметилетиловий - Маши естер
Кк
Н.М. М 2 - р х -
М "на Промі 9 та 134 до роміжна сполука 9 т у / Її м 5-йод-2-амінопіримідин є
Ко ие до
М. - .
М Мн, Проміжна сполука 9 та 135 сі о 2-піримідинамін, М-(4-хлорфеніл)-
НЕ в5-йод- є в о 7 - МН Проміжна сполука 9 та
А о и 2-карбамінова кислота, /-М-(7- 136 пав Ї бромімі . . ї- М ий ромімідазо|1,2-а|піридин-2-іл)-,
Я 1,1-диметилетиловий естер с нм Ше
М Я .
М - МН Проміжна сполука 9 та 137 М с-- 2 7-бром-3,4-дигідро-2Н-піридоїЇ3,2- їм 1, оксазин її 5 ме ве ни -кЕ
М й ,
М то мн; Проміжна сполука 9 та 138 М. ди Ж 5в-бром-2,3-дигідро-1п-піроло|2, 3-
І-ї М ай БІпіридин ве
Приклад А29
Одержання проміжної сполуки 86 ном Еш у
М. й Х щ-щ8КВв- що р проміжна сполука 86
Суміш проміжної сполуки 9 (500 мг, 1,66 ммоль), тетраеєтиламонію хлориду (0,30 г, 1,83 ммоль) та 2-аміно-о-бромпіридину (0,33 г, 1,91 ммоль) у ОМЕ (15 мл) перемішували та продували азотом протягом 15 хвилин. Потім додавали ОІРЕА (1,43 мл, 8,32 ммоль) та
РаЯА(ОАс)2 (56,0 мг, 0,25 ммоль). Реакційну ємність герметизували та реакційну суміш перемішували та нагрівали при 100 "С протягом З днів. Реакційну суміш виливали у воду та продукт екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували за допомогою Мд5зО», фільтрували та розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в дихлорметані та очищували на колонці 5іОг типу ОСгасе Кемеїегі5 ЗКС, 4 г, 5і 40, на системі очищення Агтеп рої ІЇ ОКЖітаїе із застосуванням дихлорметану та метанолу як елюента в градієнті, починаючи зі 10095 дихлорметану та закінчуючи 1095 метанолу та 9095 дихлорметану. Фракції, які містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням 0,26 г проміжної сполуки 86 (0,26 г, вихід 39 Об).
Нижченаведені проміжні сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 86 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 20).
Таблиця 20
Структура
М
(й
М -- ї М ш-- Мне Проміжна сполука 9 та 5- ! бром-1-метил-1Н-імідазол
Б є
М
М
С Х й і Що Мн 91 Ку ? Проміжна сполука 9 та 4-йод-
Інше 1-метил-1Н-імідазол і 5 ее ве
НМ
М -- хи - 9 Х М мно Проміжна сполука 9 та 2- и й аміно-4-бромпіридин ни
Ж
) я - в М МН» . 93 2 ех Проміжна сполука 9 та 2- иЕ8- М ий аміно-6-бромпіридин ве
Приклад АЗО
Одержання проміжної сполуки 94 /
І
М -
Мн
Ки 2
ЕН моя"
Х проміжна сполука 94
Суміш проміжної сполуки 90 (0,1 г, 0,23 ммоль) у ТНЕ (30 мл) гідрогенізували за допомогою
Ра/сС 10 95 (30 мг), та розчин тіофену 0,4 95 в СІРЕ (1 мл) абсорбували за кімнатної температури в атмосфері водню до 1 екв. водню. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через дикаліт.
Об'єднані розчинники з фільтрату випарювали. Залишок розчиняли в дихлорметані та очищували на колонці 5іОг типу Сгасе Кемеїегі5 ЗКС, 4 г, 5і 40, на системі очищення ОСгасе
Вемеїегі5 Х2 із застосуванням дихлорметану та метанолу як елюентів у градієнті, починаючи зі
100 96 дихлорметану до 80 956 дихлорметану та 20 9о метанолу. Фракції, які містять продукт, об'єднували та розчинники випарювали з одержанням проміжної сполуки 94 (66,4 мг, вихід 44 9)
Приклад АЗ2
Стадія 1
Одержання проміжної сполуки 139 ). 0-3
ММ т-о сі
Н и : ї їм
Кк
Тозилгідразин (413 мг, 2,2 ммоль) додавали в розчин проміжної сполуки З (1,3 г, 2,2 ммоль) у МЕОН (50 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години.
Реакційну суміш концентрували до сухого стану. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 70/30) з одержанням проміжної сполуки 139 у вигляді яскраво-жовтого масла.
Стадія 2
Одержання проміжної сполуки 140 / г
М ще
М ре
Хм
І р М бо в А
Боронову кислоту, В-(1-метил-1Н-бензімідазол-5-іл)- (389 мг, 1,77 ммоль), проміжну сполуку 139 (1,3 г, 2,12 ммоль) і карбонат цезію (0,86 г, 2,65 ммоль) перемішували в діоксані (30 мл) при 110 7С в атмосфері М2 протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний етер/етилацетат від 100/0 до 0/100). Необхідні фракції збирали і розчинник випарювали.
Залишок повторно очищували за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії.
Тип колонки: Сетіпі, 150 х 25 мм, 5 мкм, умова: А: вода (10 мМ МНАНСО»); В: МесмМ, на початку: А (51 Фо) та В (49 95); наприкінці: А: (36 9о) та В (64 95), час градієнтного елюювання (хв.) 9,5; 100 95 В час утримання (хв.) 2,5; швидкість потоку (мл/хв.) 30
Чисті фракції збирали та розчинник випарювали під вакуумом з одержанням проміжної сполуки 140 (100 мг, вихід 12 Об).
В. Одержання кінцевих сполук
Приклад В1
Одержання сполуки 1
-
М
І / -ж " а ?
М
15 Ше но он
Сполука 1
Проміжну сполуку 54 (0,59 ммоль) розчиняли в ЕН (5 мл) із наступним додаванням 1 М водного розчину НСІ (З мл, 3,0 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного видалення захисної групи (приблизно З дні), після чого підвищували її основність шляхом додавання МагСОз (253 мг) та концентрували за зниженого тиску. Залишок піддавали очищенню за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (нерухома фаза:
ХВгідде С18, 3,5 мкМ, 4,6 мм х 100 мм; рухома фаза: 0,25 95 водний розчин МНаАСО»з, Меон) з одержанням сполуки 1 (110 мг, вихід 47 Об).
Приклад В2
Одержання сполуки 2 сі во / с й Ки ех но он сполука 2
Проміжну сполуку 55 розчиняли в ЕН (2 мл) з наступним додаванням 1 М водного розчину
НСЇІ (9,86 мл, 9,86 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного видалення захисної групи (як правило, приблизно 2 дні), після чого підвищували її основність шляхом додавання водного розчину аміаку та концентрували за зниженого тиску.
Залишок безпосередньо піддавали очищенню за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (нерухома фаза: ХВгідде С18, 3,5 мкМ, 4,6 мм х 100 мм; рухома фаза: 0,25 95 водний розчин МНаАСО», Меон) з одержанням сполуки 2 (82 мг, вихід 52 Об).
Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 1 і проміжної сполуки 2 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 14).
Таблиця 14
Структура
М -
С .
З М а Проміжна сполука 56
М ии но оон х
М
Мн ча 2
А в Об Проміжна сполука 57
М
: ї Ми но он т сі 5 Проміжна сполука 51 нин У і Машу р у но он о мно 8 М авта ж Проміжна сполука 58
Нм ве пох Ме но он
Су 8 7 хх аж М, Проміжна сполука 60
Нм ть Мк но он ) -М Ох
М й Проміжна сполука 61
М -
М ун»
НО он М. лем
М -ниьее / р й т Мн
М й Ше Проміжна сполука 62
Хм : - М но он
--Е
М ів 7 -- р
М Кия Проміжна сполука 65 хх їх М нео оон
М -щ- г, -- - 11 М Ки Проміжна сполука 63
Б Май но он
Е
М - / ю - - . 12 М Ки Проміжна сполука 64 ех їі 5 Моя но он
М - щу р "рт й МН - 22 М Ми 2 Проміжна сполука 76 но он
М е--у ій / ру у що Мне 23 Е М М. уже Проміжна сполука 77
Е і М с з М но он /
М
ГГ
М
74 а Проміжна сполука 141
М тех
Хом ї їх М но он
Приклад В З
Одержання сполуки 16 / тех ї М
М -шт
Хом
Ї - М в но он сполука 16
Розчин проміжної сполуки 71 (100 мг, 0,23 ммоль) у 4 М НСІ у МеОнН (10 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Потім додавали МНАОН у суміш до одержання рн
»7. Суміш концентрували. Залишок очищували за допомогою препаративної НРІ С: тип колонки:
ММаїег5 Хргідде Ргер ОВО С18: 150 х 30 мм, 5 мкм. Умова: А: вода (0,05 95 гідроксиду амонію, об./06.); В: МесМ, на початку: А (87 95) та В (13 95); наприкінці: А: (57 90) та В (43 95). Час градієнтного елюювання (хв.) 10; 100 95 В час утримання (хв.) З; швидкість потоку (мл/хв.) 25 з одержанням 34 мг сполуки 16 (34 мг, вихід 37 95) у вигляді білої твердої речовини.
Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 16 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 15).
Таблиця 15 структура -- н КО ща Мне 17 х Ї ще проміжна сполука 72 : - М но он що Мн 8 М ? 18 хх Ї М, проміжна сполука 73
М : г М но он
М
М о 19 проміжна сполука 74 з
І М но но Те ч ве
Ве -м х | -
Мн 20 -И С ? проміжна сполука 70 : й їм но ОН
Приклад В4
Одержання сполуки 21
М ---х у с.
М М мно
СІ В:
І М ше но он сполука 21 15 Проміжну сполуку 75 (1,79 ммоль) розчиняли в ЕН (2 мл) з наступним додаванням 1 М водного розчину НСІ (9,86 мл, 9,86 ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного видалення захисної групи (як правило, приблизно 2 дні), після чого підвищували її основність шляхом додавання водного розчину аміаку та концентрували за зниженого тиску. Залишок безпосередньо піддавали очищенню за допомогою препаративної НРІ С з оберненою фазою (нерухома фаза: ХВгідде С18, 3,5 мкМ, 4,6 мм х 100 мм; рухома фаза: 0,25 95 водний розчин МНа.СОз, МеонН) з одержанням сполуки 21 (82 мг, вихід 52 об).
Приклад В5
Одержання сполуки 24 що МН»
Ох а ще
М но он сполука 24
Розчин проміжної сполуки 79 (365 мг, 1,0 екв.) в МеонН (3 мл) та НсСі/діоксан (3 мл) перемішували при 25 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли. Залишок регулювали до рН. 7 за допомогою МНзНегО та потім промивали НО (10 мл х 2) та СНІСМ (10 мл х 2) з одержанням сполуки 24 (235 мг, вихід 67,6 Убв).
Приклад Вб
Одержання сполуки 25 і Що МН» 74 о) М зм ЕЕ З Ми но он сполука 25
У розчин проміжної сполуки 81 (320 мг, 736,5 мкмоль, 1,0 екв.) в МеонН (2,5 мл) додавали
НеСі/діоксан (2,5 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 15 годин. Розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок регулювали до рН»7 за допомогою МНзНегО. Суміш кристалізували з
НгО (10 мл). Осад промивали за допомогою СНзСМ з одержанням сполуки 25 (230 мг, вихід 75 95) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад В7
Одержання сполуки 26
М -ояЯя / р /Й Ге) --
М Мн, уко
Пн й но сполука 26
Проміжну сполуку 82 (1,52 ммоль) розчиняли в ЕН (20 мл) з наступним додаванням 1 М водного розчину НСІ (15,22 мл, 15,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури до повного видалення захисної групи (як правило, приблизно З дні), після чого підвищували її основність шляхом додавання водного розчину аміаку та безпосередньо піддавали очищенню шляхом препаративної НРІС з оберненою фазою (нерухома фаза:
ХВгідде С18, 3,5 мкМ, 4,6 мм х 100 мм; рухома фаза: 0,25 95 водний розчин МНаАСО»з, Меон) з одержанням сполуки 26 (135 мг, 22,5 б).
Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного
Зо використаному для одержання проміжної сполуки 26 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 19).
Таблиця 19 -5
М г. т Мн» 3 М -- й ї проміжна сполука 89 ит, Ми но он
Приклад В8
Одержання сполуки 27
НьМ Шш-- ї я -
М МН»
Ше
Ї м ї 5 ше но он сполука 27
НСІ (3,Р92 мл, 1 М у НО, 3,92 ммоль) додавали по краплях до перемішаного розчину проміжної сполуки 83 (0,18 г, 0,392 ммоль) в ІРГОН (5 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 3 годин.
Додавали МНз (28 95 у Н2гО) (0,53 мл, 7,85 ммоль). Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в 30 мл метанолу та очищували за допомогою препаративної НРІС (нерухома фаза: КР
ХВіїдде Ргер С18 ОВ8О-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді,
Меон) з одержанням сполуки 27 (102 мг, вихід 7З 95).
Нижченаведені сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 27 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 16).
Таблиця 16:
Структура 2 -
М Мне : 28 Нам Ко Проміжна сполука 84
Де М ай но он ном
М -
ХМ - . 29 вон Проміжна сполука 85 ее ї 5 М ак но он ни -Щ
М Й -- 32 М Ки Проміжна сполука 88 ех но он
СА ль жк : тан Мош иМ Проміжна сполука 100
М но ш-
Мне
НМ М
МІ
1 - Проміжна сполука 101
М ж Мне
Го М М неон сон 42 Я І М Ц Проміжна сполука 102
ЕД ХУ но он Ба м
КА
43 Х - у. Проміжна сполука 103 но он
М он : хе М М - 44 4 Х нб он уми Проміжна сполука 104
М
Мн,
СА он | Проміжна сполука 105 нм й Х : 5 Ма им но он
М--
Ан 46 Я і і ЦІ Проміжна сполука 106
Ї К с
М неон шт ща Нг : М |; оз хх і 47 не оно Проміжна сполука 107
Хм а 48 їй Х 50 Мій Проміжна сполука 108 но он
М
С ща Не 49 у і і ЦІ Проміжна сполука 109 в неон
МІ
Ї
М ном . - Проміжна сполука 110
М - Мне го5 о М М но ОН а
/й
МІ
51 - Проміжна сполука 111
М - Мне
І - Му М неон й
М
52 - Проміжна сполука 112
М до Мне - 2 АС, наооно а . 53 - Проміжна сполука 113 ї Х ЕН Мо им -- но
М
НМ
КА он тт М М Проміжна сполука 119 но он Ма й Й
Х я
М нм й М - Мне
Х | Проміжна сполука 120 ше: го Му М
НМ " но бно
М нм й Мне 56 2 АТ в Проміжна сполука 121
МІ- : 5 М М но он ЗА
НМ п--
М уд МН 57 с А-у в й Проміжна сполука 122 ше: го М М но он у ов 58 н-е у; Проміжна сполука 123 но он
М,
М - Мне 59 нж 7 ХМ | Проміжна сполука 124 2
Мо ГУ М. М неон
М - Мне й | Проміжна сполука 125 : М М м но он Жук
М ря Мне 61 М | Проміжна сполука 126 що 2-Х : 5 М.М
М но он щи
М Мн в2 дику и й Проміжна сполука 127
М-- : У М М не ОН ва
М ря Мне 63 0 А-х7 и Проміжна сполука 128
ЩшУ- : р М М не Он Ки
Ї ОА ль 64 Х | Проміжна сполука 129 ре: го М М
М не ОН ки он
І: - М М - 65 не оно Проміжна сполука 130
М
МН.
Кон . ): сон Маг ИЙ Проміжна сполука 131 но
М
М
-жЩе
Її Ї Що Мн 67 М с 2 Проміжна сполука 132 і й М
Не ме но он
Нн
Й м - Проміжна сполука 133
М мно
А- Ї, но "он Мои
М па ШЕ: ї и - мно .
Ко Проміжна сполука 134 і й М
Ще ше но он
Що ее - р ці -- 70 М п ме Проміжна сполука 135 сі моя но он
-
М
-ф ї Що МН 7 М М -- 2 Проміжна сполука 136 в но он
С нм Ше
ЩА
72 М -6-- мн; Проміжна сполука 137
М Ше
НЕ Че но он ни хх
Її 2 - 73 МН Проміжна сполука 138
М 2
Шш-е
Їм но он
Приклад ВО
Одержання сполуки 30
НьМ х Ше
М АФ: їі
Ї 2 М М нбооонО сполука 30
НСІ (6,62 мл, 1 М у НгО, 6,6 ммоль) додавали по краплях до перемішаного розчину проміжної сполуки 86 (0,26 г, 0,66 ммоль) у МеонН (8 мл) за кімнатної температури. Після додавання реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом З годин.
Додавали МНз (28 95 у Н2гО) (0,90 мл, 13,2 ммоль). Розчинники випарювали. Залишок розчиняли в 30 мл метанолу та очищували за допомогою препаративної НРІС (нерухома фаза: КР
ХВіїдде Ргер С18 ОВ8О-10 мкм, 30 х 150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді,
Меон) з одержанням сполуки 30 (143 мг, вихід 57 95).
Нижченаведені сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 30 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 21).
Таблиця 21
Структура /
М г
М - 34 іще ва Проміжна сполука 90 хо не но он м
С Х
Е - 35 й ї Ки Проміжна сполука 91 ни ЧИ но он ном -
М
36 Обох Проміжна сполука 92 хх 2 5 Мо но он -щш--гЬ
Х Ка Е -- 37 НОМ Х а нг Проміжна сполука 93
Й но он / и
М - 38 а Не Проміжна сполука 94 ше г 5 Моя" но он
Що МН
Х М. ди Же и ! 39 М | Проміжна сполука 94 | Не Моя
М но он
Приклад В10
Одержання сполуки 31
А г,
Я що МН»
Мом : ї М но он сполука 31
У розчин проміжної сполуки 87 (400 мг, 0,69 ммоль) у Меон (10 мл) додавали ТЕА (5 мл).
Суміш перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин. Розчинник концентрували під вакуумом. Залишок поглинали водою, підвищували основність за допомогою МНз.НгО до рн з» 7 та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували (Маг5О4), фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням неочищеного продукту у вигляді коричневого масла. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії: колонка: Хійтаце С18 150 х 25 мм, 5 мкм; умова: А: вода (10 мМ МНАНСсО:») В: АСМ на початку: А (92 9б) та В (8 9о), наприкінці: А (62 9бо) та В (38 Об); час градієнтного елюювання (хв.) 14; 100 956 В час утримання (хв.) 2,5; швидкість потоку (мл/хв.) 25. Чисті фракції збирали та органічний розчинник випарювали під вакуумом. Водний шар ліофілізували до сухого стану з одержанням сполуки 31 (83 мг, вихід 27 Фо) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад В11
Одержання сполуки 75
ФІ;
Ме М о. Мн.
М г
М
: 2 Ме но он сполука 75
Проміжну сполуку 146 (100 мг, 0,22 ммоль) і К»2СОз (270 мг) додавали в Мен (4 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш випарювали під вакуумом.
Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної НРІ С. Колонка: Хіїтаїе С18 150 х 25 мм х 5 мкм.
Умова: А: вода (0,05 95 гідроксид амонію, об./06.) В: МесмМ, на початку: А (90 95) та В (10 об), наприкінці: А (60 95) та В (40 95). Час градієнтного елюювання (хв.) 10; 100 95 В час утримання (хв.) 2,5; швидкість потоку (мл/хв.) 25.
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали під вакуумом.
Водний шар ліофілізували до сухого стану з одержанням сполуки 75 (22,8 мг, вихід 28,6 90) у
Зо вигляді білої твердої речовини.
С. Перетворення кінцевих сполук
Приклад С1
Одержання сполуки 13
СІ
М -я ї -
М Мне м Ш-- но он сполука 13
Сполуку З (50 мг, 0,13 ммоль) перемішували в ОМЕ (2 мл). Додавали М-хлорсукцинімід (17,6 мг, 0,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли до 10 мл за допомогою ЮОМЕ та застосовували як таку для КР-очищення (ХВКідде С18 3,5 мкм (100 х 4,6 мм), водн. МНАСО:з та МеОнН) з одержанням сполуки 13 (27 мг, вихід 49,5 Об).
Нижченаведені кінцеві сполуки одержували за допомогою протоколу реакції, аналогічного використаному для одержання проміжної сполуки 13 із застосуванням придатних вихідних матеріалів (таблиця 17).
Таблиця 17
Структура
Вг
М - їх і. 14 М а Сполука З та М-бромсукцинімід
М их но он
М Ше Вг / й - 15 М М с 2 Сполука 1 та М-бромсукцинімід
Й но он 5
Аналітична частина
ЯМР
Для ряду сполук "Н ЯМР-спектри реєстрували на ВгиКег Амапсе 400, який функціонував при 400 МГц, або на спектрометрі Магіап 40ОМК, який функціонував при 400 МГц. Як розчинники застосовували метанол-да або ОМ5О-йд6 (дейтерований ОМ5О, диметилсульфоксид-а6). Хімічні зсуви (б) наведені в частинах на мільйон (рріт) відносно тетраметилсилану (ТМ5), який використовували як внутрішній стандарт.
1 лнямМРррю3ю11111111
Сполука ням, ПМ О-еві о орі о2- лтіпь 1 НЕ чна я г, 1 НУ Бога Я-т, агн, НЗ, ТЗ ех, зн) тазі, 35 г, НУ ті 1 НУ тазі. 1 В. вові, 1 НУ
В ябій, т. Гн, 1
Сполука З ням МГ, ПМ5О-аві о рр і 3-5 НЬ 67 іпь 13 1 НУ ТА од івнь ОН 14-33 в 1 Б ОК - 74 і-ї 2 НЬЗв-3 78 НУЛІ Я4іль6 ЕН. 462,9 Гн, іНЬало-З3їнь о НН) Б нЯя гн, 1 НІ бля МТВ
Гн. 1 НУ НЕ тин Б ТЯ 5, НН те п. НЬтязі і НЬВОВіх НЯ нт ги, 1 НІ
Єполука няМмРіІ МІВ, МО -і орі 5-75 свль НЕ ла, З 33 ІВ. .28- 25 ом, НУ З Яга, ад г, 1 НН, ЗО Я но, ага. ін іх ня гц. 1 423-351 НО, 4.82 са Шаг 1 НЯ -4Кіпу 2 НН 65 БУ БА ть,
ТР Гн, НІ бобібея 2 НІ) Той 35 г, НУ Ті, НО азів гн.1 Ну
Єполука нЯМмРіІ мін, ВМО О-бві орі 2-5 НЬОЇ г, 23 ЕН ЛЯ- 201 2 НО, За (т, ле12,3, 7,0, 7 Гн, 1 НУ, 368 20, 2, 367-383, НУ Я15- 426 НО, Я, 5БіЙ -4о тайни ад УТ 3 г ЕН Тая но НУ ТЕ, Ї НІ, аг НУ АЯ І НУ ла Ті Гі НІ
Сполука НЯМРІЩШО МГ, ПМС ові о враз Ге, 15 102 БІГ, 26 іньза-24б6осп о НМоазій яти, З НІ 395 5, 1 НІ, зала но. во г, НУ Я с нот, в Гн. НУ 426 - 4,35 чна Б я Я З вт 3 ГІ Н питв (а, нт, Ен. НК б ве, З НУ НЯ, на Гн В,
полука зо нь ї Н ХЕ ни: ЕН НК, ням ця МР СЮ Щі а г н. с Рійв
ІЗ з я ка х КЕ. (тіні Ом ІН грн) тав тк. МБО хо ; тіні --і15 Я гі Ла ні лаг п че (щі в-во -і1 нь ох сут шо кт що З 5 рої 1
З От в.1 3 ца .-а В 1 щит 143 -ї ін з р; зна 3-4 я: но ОМ ТВі и:
Її г г й 5 п обов. 15 55 425 п. НІ Ні 5, і що з ТК ня їх тон 1. --7 шь І во 2.1 - ек ІН я І я
Ії т Я 5 м Де а ма 35 т ХМ яз й за т 2. їв 153 ще вав я НВ -3 я то їн да ке зн т.і 5 Щі щі З ВІ МЕ 8.16 ся бік вд: я-в 11 75 ще із 1НЬі7 Мн З (т ІНК? дадсе й іш. нта
Са 178- «ї дяк шк ато чатів а шій ал ве Тк з «в іФ Й СЯ я я їв і н Се д-а йо і 7 г У - до ши я У ГБ, - А ї2 ї Е М 7 гл іБ іт ЗУ Її (ВЕ й но? ДМ гЗ / т ТЕ 3 що і На сх прищ тек зр ж у Б ті «З Н тв
Спо інь 1.16 ть З НУ 462 1-15 п з ол ні? ват ві З зи і тка й 7 ШИ ттіда сг. 1 ЗТ І па бів тт ши х М. т Я, - КАХ кох хх я т- В Дкн, М 7 ЕР
ЗІ їщю ці -15Г 9-48 ГКІ Я і я ТЯ 43 Й М - її з х- Й з. в, ці й А е ї.й5 реше зн Мт 1 НВ гц. ЕН В (т 3 НЯ НЯ ім ст ії М зн . ій Б КІ є їЮ Кк що і ТЗ рі зай т ш. нер» уз ої ї во ЕТАНОЛ 1 щу йж 5 я ЕЕ (1 77
І З щи їз -3 ляє С- в КК як п о що ні: сх в (а: (й. Іл я л-я «3 в Ес ІН зо рр о. Не 1 35
СН ку ЗА ше ІН я бо брваов таг Пе в. емкек и ШУ -а ЕН веди Ні З47 57 -1 - питній : 5.1 ка є я іі «ІНЬ ІВ Тк. 7-3 -1Щ9ї М ін)
НЯМРІ іх нь еле гас таз ЗО 5 іт, ЩІ НУ о-ї ДР 3. 5 ; їв шк за (ща іі Гу ЕНЬі 11 пре г ще Ми, ін ГА «Те зе 376 до - Я щ ців ІВ ї апк: 15 т в а- ЗЮ я Х -Е х г - т Но тпр-щи ЩІК х же Мт їж ЕЕ в нак
ПЕТ ак Мох і па сне т З БІ) ст ня з од І 13 8.1 о В «ЇНЬе що її ГЕ тр татЯ от роті еВ а зі Ба
Сн К 1 Ш ій, Уа ану: Г-1 ий 1 у полука Не З т ях ва ох Ан В Я ЗНЗ з. й3- Б Її й: ги. га їй з - сіБа сала їБк Ягн.і 7 су 3-2 ек ук і й
З п вн г, 2 ів. їй З (в 335 ВІНКіЄ о
Т ЕХ З. ен сет ват з на (щі ів : ; оз. НІ тів 75 ЗЕ НІ В й Сам ІН Те а - Я АГ НУТ ба іні ДМ г іх, (й щ-3,5 В гін ЗАЕК що
ЕН 1,85 зо КО Ін ЗТ о 2 НІ хв їх 4 рин при -415 й СЯ ЗІ гц. і ІНЬ 16-45 з тк (ль 198 зві ІНЬ їв влце Нв в (БЕ щі ах х1п м дині -ТА5в С, 3,5 в зе З кі іні с па ІН З як. щі 155 х уе тп З
Спелую за 1. Боб Я ІВ. В - і 1605 нь т тка п (5 о в. Кін -485 й зн до ге В в, -т Як
Я н шо ї ні їй ої вгв а Ех Д.зті тяга, І не - 3 Газ т
А т Ь ге м М Гн вн Ка га й ог 5 1 45 й ї З
Я-К1 СК і 8 ІН) сь Зі ІНЬ: 50 2- я ві Ге М кт Як зв: т м ід й їх 43 Я -й Я те він М. ти грін г -н3, ля (ге «гц рен де ГКУ КО ІВ ЗАГ: тв чі І
БВ ЗІ и - 2 п - гі їх «НЬй чі
Цех з іп З РАН ру І В р Б щ з «їн. У іш З ее 1 7358 ско ї шиті: «15 НУ. век 15 це ВЕ сте край зінкза нозл-3 Нео І з5(.1Н) лев я 33 т т м її -2і - «я ЕН 1 мах БЕ 14 я 93 5 тт їі. --3 - да - З 3 4-Х 12548. т що ч її т до ой-З -к «СУС ЗК, ку схо КЗ ря її. мМ 3 А х Ї ня х 45 г ня ХВ І х33 І її жк (т РІО а їі то НУ бля ТЯ з5- ЕНУЗА ле
Ше 1 В) (СОМ і ння ін й Я «а за шо з з: 11 МИ ц. Я г же (й. 44 п дів, З
Зк Іо - У в. 51 5 «Ов з
ЯЗ: Да- ЩО ц.. то т 7 З Г Ме і то ; я, З НІ і с вік ї Ба св ж-і г зт: (в ши ж: о МА г «1 Б -А 1) 376 сеІн З я нео те ну аз 1 що (в. ма нь орви! ев ТЗ г В їх ов -оя КІ х суне -кя щої, пок їж як ж т ма полука ТЕ (ща я 3-4 зігн гій. У він,
ІЗ В Бод їх і а т 457: ті Й «ІІ 57 і. ТЕ її
Я ІНВ вБшй 15 і іш 2 НІ п. 14 Я аг НЕ пл Жізжтї 5 Іщ.і щ н наяв Тн.ї й тв стін (І 1 М ТІ рі зай я «ІНЬ 1.79 схе, і нує дещо фі в зво І
Зк ее КУ т Нео сс Кай я т цх - - 7, р 4 3 й 157 й й і їн їй та - Тв. й зай огні В 5 ГАЦН Гі в ньо м
ЗЕ т їе 395 роті йон і; зх на сх 5 їє лі ке мя іо: ай 113-1 я А 5 іх 2 рем - я - й Ку ся щі їх ях г щі й 285 за. 145 10 кін
Їп з УЗ. «4 ІВ. В хе пл НКІб-. ог а «1 : 5-1
СИ те Вод і те м щі
Ті
11111111 нЯмРЯЮД1ЧІЇ 7771 313- асо НЯ г 1 НЯ 0 - Я Обі З Б Б
ШОЕ
--З ів ІНЬ 1 Назв РН НЕБУ я-Багц ІНВ, ПІ
Сполука "НАВРІШЮВн ПМ о лі - 1 Ов ЕН 160-175 їх щь1пПЬів- попу вові НЯ НОВ -Жі АНЯ ап Аг 1 НЯ 8-0 Б Я З я-аЖгц ІНЬ ні А Бн, і Ні ВІ А 0 юї В НН БОБ
ШЕУ
Спеалука НЯМРІЦЮ Мт МО вро 3-1 55ів ІНЬІ1 Я - 17
Ха пі НІВ Нього З п-ва ОЗ ПЗ тлі Нв ЕН Я БРА Я бів КН ща АЗ1 гі НЬЯ ТІ - Яворова А 5, ПЕ
Би АТО 151 ІНЬ Ні НТ,
Я- ЕВ. ІНЬ бі НЯ ів НІ Ва ОА Гн. Б
Сполука "НЯМРІЩО МЕН МО й лма 2-1 5Вв 1 НЬІ1 653-176 хі пі Ні-ні таці
НО - 85 я Б З 756а А Б, НО Я А ЛВ Гра, 1 БО, заг 1 НЯ Я па З Бе 0-35 Гн 1 ДП
Би АБ Гн. НН сп, В 1 ЕН Той
Я-3 БВ ЕН тат і НЯ ІН ВН АБ Гн. Б ж, НІ)
Слапуюа "ЧМР Мн ЕМО б рр і 30- ТЯ я НІ НА 1 70 бі па ЗБЕ - Обов НТШ Гц НІ
Я-явгн За ов Я 3-01 і З Б БП а, я- Гц 1 НІЯ 1-4 З Нв За ША Гн, БО ВИ,
Я-Б 17 ЕП Віго. нт Ат 1 пт 5 1 ІК І В ТЯ А-6Г в,
Єполука "НЯМ РІЦЮ МЕН, ПО - ооо 41-11 пов 1 НЕ - т пі БІ БЕ- обі ЗІ оп 2. в 11335 - За па 23 - 3 ов НЬОГО - Я Ехо ек фа о ОЗ З и В ДЕК В Кн КВ і ЗБ и 5 1 Балі АГ ЕН Яні шу
Сполука НЯМВІНК МЕН, ПМС бі 23-15 Я НЕ УЗ- 187
З т Був А У гн НРДЯв А- ОНІЗ Он тн 1 НЯ 3-3 1 БА 5 5 1 БО Я ОА Я хв З
Нізопеаз наз нн Бала ня ги, 1 НВ пи НІ і-й АЗОТ ЕН
Єполука ПН ЯМРІЗНЕ МЕН. ВМС Бо ев 33-14? зв Я НУ - 176 п ІБ ті ЗХ 17 ОО Ян М 23 - 306 па ЗНЗ нг 1 НЯ 1 а Я, Гн 1 БІ 55-
ЗЯзЗіщ За со 0 х З Бра Я Га ЕоО, 3-8,8 ін. 1 НОГО - Обі НЯ ні Б) ше
1 нНЯМебНюї 777 ни Естістох ех ев: ВОМ
Снатука "НАМРІНЮИ МВ ПРЯЗО сві рот 25 - гаБів а НІ 16 хі п ЗБІР НЛТУ УГНІВ г, я-аБВ НІМ З гц Я 1Я м: АВ ЯГНЯ Б зате 1 НЯ ОВ- Я ів Я НІ Оогх, С Но В Я Гв, ібн. 1 НІ ог5, НІВ - В З НІ ща - щі Б 8, В
І СМ5 (рідинна хроматографія/мас-спектрометрія)
Вимірювання під час здійснення високоефективної рідинної хроматографії (НРІС) проводили за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (БАС) або УФ-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності використовували додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця в даній галузі є встановлення параметрів, які можна налаштовувати (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо), для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноіїзотопної молекулярної маси (ММУМ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхніми значеннями експериментального часу утримування (Рі) та іонами. Якщо не вказано інше, то в таблиці даних вказаний молекулярний іон відповідає (МАНІ (протонована молекула) та/або ІМ-НІ (депротонована молекула). У випадку, якщо сполука не була безпосередньо здатна до іонізації, вказують тип аддукту (тобто |МАМНАГ, (МАНСООІ|: тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ) описане значення є таким значенням, яке одержане для найменшої ізотопної маси. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосованим способом.
Далі у даному документі "БОЮ" означає одиночний квадрупольний детектор, "МБО" означає мас-селективний детектор, "к.т." означає кімнатну температуру, "ВЕН" означає місточковий гібрид етилсилоксану/діоксиду кремнію, "САЮ" означає детектор на діодній матриці, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "0О-Тої" означає квадрупольні часопролітні мас- спектрометри, "СІ/МО" означає хемілюмінесцентний азотний детектор, "Е!/50О" означає випаровувальний детектор світлорозсіювання.
Таблиця. Коди способів | СМ5 (швидкість потоку виражена в мл/хв; температура колонки (Т) в "С; час аналізу в хвилинах).
Код Швидкість . потоку Час спосо-| Прилад Колонка Рухома фаза Градієнт В аналізу бу Т колонки ши и я Я ПОЛЯ ПО КОХ ї о
УМаїегв: А: 10 ММ БА за 210 хв дсаціує Маїегв: НО ТЗ. | СНЗСООМН. ДОБА за 0 90 0,7 1 (1,8 мкм, 2,17100| в 95 95 НгО-5 95 ' тяттння 3,5
ОРІ С2-ОДО ММ) сНУСМ хв, ББ та БОЮ в: СНсМ до 5 95 А за 0,5
ХВ. , А: 10 мМ . о о дону» Матв: ВЕН СТВ СНІСООМНнАВ |ВдДеввАДОЗЬ ОВ 2 (1,7 мкм, 2,1750 |95 95 НгО-5 95 ' ' тт 2
ОРІ С - мм) сНІсМ утримування ББ рАО та БОЮ в: СНсМ протягом 0,7 хв. ї о
УМаїегв: А: 10 ММ БА за 210 хв дсаийує Маїегв: НО ТЗ. | СНЗСООМН. ДОБА за 0 90 0,7
З (1,8 мкм, 2,17100| в 95 95 НгО-5 95 ' тяттння 3,5
РІС мм сНУсМ ХВ, о ББ рАО та БОЮ в: СНсМ до 5 95 А за 0,5
ХВ.
Зо
, Від 100 95 А до
А: 10 мм
УМаїегв: 5905 А за 2,10 хв . Маїегв: НО ТЗ. | СНЗСООМН. ' ' 0,7 д поаийУє (4 вмкм,2ич00в9595НОяво; ДО Аза 35
ОС мм сНісМ ХВ, 55 рАО та 5О0 в: СНсМ до 59Аза0б0,5 нннІннІнІІІнІ ни п ПО ПО НО
Від'бб 96 А
Аоіїепі: Риепотепех: А: 0,1 бо сізСООН протягом 1 хв, до 0,8
Б. |1200-ОАО та ипа-С18(5мкм, У водь ВО прое за кв до 10
МеОв110 2 х 50 мм) ЗзСООН в 15 95 А за 2,5 хв, БО
СсніСМ назад до 100 95 А за 2 хв. від'їО 5 А
Уаегв: протягом 1 хв, до
Адііепі: ХВііддетмМ , о 40 95 А за 4 хв, 0,8 1100/1200- | півій ВРІ8 (5 воді В: сне У утримування п 10,5 рАбіМ5О |)/мкм, 2,1 х 50 шо протягом 2,5 хв, 40
ММ) назад до 100 95 А за 2 хв. шишншФНІВОВЛЛОВВЛООБОВИИОЛОЗЛИВОВИТЬКОИ ПНЯ ПОН ПО шишншФНІВОВЛЛОВВЛООБОВИИОЛОЗЛИВОВИТЬКОИ ПНЯ ПОН ПО шишншФНІВОВЛЛОВВЛООБОВИИОЛОЗЛИВОВИТЬКОИ ПНЯ ПОН ПО нлст!ьфеНтьиГ
Таблиця. Мо спол. означає номер сполуки; час утримання (Кі) в хв; н. в. означає не визначено. ши жи зн ши ши 724 77777718 11111116 1 шипи ж нини сш пиши нини шах: нини ши п ПИ по ши Си ПЕ Я: Я ПОЕТ: ТОНИ ПОЛК ТО 2717 77771133 1777771111111115379 |Ї11111111111116 71 61177111 С 1 177711113585117111111111111393 11111116 8 11114 Ї1111111111114а4 98117711 11111115 пи ГИ Пс СУ ДНЯ ПОТ ЗОНИ ОК ТО нини т пиши ПЕ ЗИ ПОП УА нки шт У: и хх ПИ с ПО
777796 | щі 096 2 щЩщЩ!/! щ(хБ з55 | 4 77789 1.090733 2 щЩ | 4 777988 .1.090 Її 33 2 щЩ | г 4 760 77777171171149 17777771 11111114 ни: и п ПЕТ: Я ПО: То НЯ ПО: КО 7777768 | .юЮюЮрИрфл/о098Ї777171717171717117329 | 4 777766 | щющЮщБх 149... | 777748 17771114
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ. Аналіз іп міїго (аналіз Та та 15)
Реагенти. Фермент РЕМТ5-МЕР5ЗО придбавали у СПпагпев5 Кімег (Агдепіа). Ферментний комплекс одержували в клітинах комах (509), інфікованих одночасно двома бакуловірусами.
Один вірус експресує повнорозмірний РЕМТ5 людини із Ріад-міткою на М-кінці, другий вірус експресує повнорозмірний МЕР5БО із сайтом розщеплення Нізб-ТЕМ на М-кінці. Білок афінно очищували із застосуванням частинок, покритих антитілом до Ріад (М2), із наступним елююванням пептидом ЗХРЕЇГ Ас, а потім Ніз-ЗеІесі, проводячи елюювання 0,5 М імідазолом.
Елюйований білок потім піддавали діалізу проти трис-буферного сольового розчину (ТВ5) (рн 8,0), який містив 20 95 гліцерину та З мМ дитіотреїтолу (017).
Повнорозмірний немічений рекомбінантний гістон Н2А людини (залишки 1-130, номер доступу в Сепрапк ММ 021052, МУУ-14,1 кДа), експресований в Е. соїї, придбавали у Кеасіїоп
Віоїоду Согрогайоп, Мо за кат. НМТ-11-146. Придбавали реагенти, які використовували для одержання реакційного буферу або для припинення реакції, зокрема Тгіз-основу (Мо за кат.
Зідта Т-1503), Масі (Мо за кат. Зідта КОСБЕ-3270), МасСі» (Мо за кат. Зідта МО250), ОТТ (Мо за кат. Іпмігодеп 15508-013) та мурашину кислоту (Кієдеї ае Наєп, Ме за кат. 33015).
Аналіз она високопродуктивному мас-спектрометрі РЕМТ5 каталізує послідовні метилювання кінцевих атомів азоту на гуанідинових групах залишків аргініну в білках, використовуючи субстратний кофактор 5З-аденозил-і -метіонін (АдоМеї, ЗАМ), при цьому утворюється монометил (ММА), симетричний диметиларгінін (5ОМА) та 5-аденозилч-їі - гомоцистеїн (АдоНсу, ЗАН). Ферментативну активність визначали після утворення продукту
ЗАН, використовуючи високопродуктивну мас-спектрометрію (система Адіїепі Каріайсге 300 із триквадрупольним М5/М5 5сієх 4000 серії ОТгар"). Реакційний буфер являв собою 20 мм Тгів-
НСІ, рН 8,5, 50 мМ Масі, 5 мм Моаосі» та 1 мм ОТ. Реакцію зупиняли із застосуванням 1 95 мурашиної кислоти (кінцева концентрація).
Дослідження інгібування Дослідження ІСзхо проводили із застосуванням серій з одинадцяти точок доз, одержаних для кожної сполуки шляхом послідовного розведення 1:2 у диметилсульфоксиді (0ОМ5О), при цьому точка 12 являла собою ЮМ5О як контроль. Сполуки спочатку наносили на планшети та потім додавали суміш розчинів 2 мкМ ЗАМ та 0,6 мкМ Н2А (гістон Н2А). Додавали такий самий об'єм ферментного розчину для ініціації ферментативних реакцій. Кінцеві концентрації реакційної суміші становили 1 мкМ ЗАМ, 0,3 мкМ НагА та 10 нм ферменту (аналіз Та) або 1,25 нМ ферменту (аналіз 15). Реакційну суміш інкубували при 30" протягом 60 хвилин (хв.), коли використовували 10 нМ ферменту, та протягом 120 хв., коли використовували 1,25 нМ ферменту. Потім реакцію гасили додаванням мурашиної кислоти до кінцевої концентрації 1 95. Інгібування утворення ЗАН у присутності сполук розраховували як відсоток контролю відносно неїінгібованої реакційної суміші залежно від концентрації інгібітора.
Дані апроксимували наступним чином:
У Низ «з (Верх - Низ)1--107((09 ІСво-Х) " М)), де ІСво являє собою концентрацію інгібітора (ті самі одиниці, що й Х) при 50 95 інгібуванні, а
Зо п являє собою кутовий коефіцієнт Хілла. У являє собою відсоток інгібування, Х являє собою Іод концентрації сполуки. Низ та Верх являють собою плато в тих самих одиницях, що й У.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ПРОЦЕДУРА. Аналіз РО (аналіз 2)
Реагенти
Клітини А549 (АТСС, Мо за кат. ССІ -185) культивували у середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко (ОМЕМ) (Зідта, Мо за кат. 05796), доповненому 10 95 ембріональної телячої сироватки (ЕС5) (НуСіопе", Ме за кат. 5М30160.03), 100 мМ пірувату натрію (Зідта, Ме за каталогом 58636), 200 мМ І -глутаміну (Зідта, Мо за кат. 57513) та 50 мг/мл гентаміцину ((іБрсо,
Мо за кат. 15750-037).
Придбавали реагенти, використовувані для буферів: фосфатно-буферний сольовий розчин
Дульбекко (ОРВ5) без Са/Ма (Зідта, Мо за кат. 08537), фосфатно-буферний сольовий розчин (РВЗ) 10ОХ (Коспе, Мо за кат. 11 666 789 001), розчин формаліну 10 95 (бБідта, НТ5О-1-128-4І), метанол 100 95 (Зідта, Мо за кат. 32213-2.5І), ТиИйоп Х-100 (Асго5, Мо за кат. 215680010), альбумін бичачої сироватки (ВЗА) (Зідта, Мо за кат. А2153), антитіло кози до імуноглобуліну кролика, кон'юговане з АЇІеха Рійог 488 (І їе Тесппоіодіе5, Мо за кат. А11034), темно-червоний барвник НОЗ СеїЇМахк (Гїе ТесппоїІодіє5, Мо за кат. НЗ2721), барвник Ноеспві (І їе Тесппоїодієв,
Мо за кат. 33258), антитіло до диметиларгініну, симетричне (З'ЄМ10) (МіПроге, 07-412).
Процедура імуногістохімічного аналізу
Клітини висівали в планшет по 400 клітин/40 мкл/лунка в 384-лункових чорних мікропланшетах з прозорим дном (РегїкКіп ЕІтег) та протягом ночі інкубували за 37 "С, 5 965 СО».
Дослідження ІСзо проводили із застосуванням серії з дев'яти точок доз у діапазоні від 10 мкМ до 1 пМ для кожної сполуки. Додавали 80 нл відповідного розведення сполук із застосуванням
І арсуте РОЮ 810 (І арсуїє), досягаючи кінцевої концентрації ОМ5О 0,2 95 у культурі клітин. Після періоду інкубування протягом 48 год. при 37 "С та 595 СО» клітини фіксували в 10 95 розчині формаліну протягом 15 хв. за кімнатної температури та 20 хв. в крижаному метанолі, після чого їх промивали в ОРВ5, Зх. Потім клітини блокували протягом 1 год. в блокувальному буфері (РВ5--НІ 95 ВЗА та 0,5 95 ТиИйоп Х-100) та інкубували протягом ночі при 4 "С з антитілом 5УМ10, розведеним 1/2000 в блокувальному буфері. Клітини промивали Зх буфером для відмивання (РВОшО,1 96 Тип о Х-100) та інкубували з антитілом кози до імуноглобуліну кролика, кон'югованим з АЇеха йог 488, розведеним 1/200 в блокувальному буфері, протягом 1 год. за бо кімнатної температури. Потім їх промивали Зх промивним буфером та інкубували протягом 30 хв. за кімнатної температури з РВ5, який містив барвник Ноеспбвзі у розведенні 1/5000 та темно- червоний барвник НС5 СеїМахкК у розведенні 1/5000. Після завершального промивання із застосуванням РВ5 планшети візуально аналізували за допомогою 10хХУМ лінзи системи Орега? (Регкіп ЕІтег Ге зсіепсе5), використовуючи наступні налаштування (значення в нм). фільтрами дзеркало дзеркало
Проведення аналізів
Інгібування симетричного диметилювання аргініну у ядрі за присутності сполук (95 ефекту) розраховували як "медіанна інтенсивність ЗУМ10 у ядрі""медіанна інтенсивність З'М10 у цитоплазмі", нормалізовані за нижченаведеним рівнянням: погптаїїгеа -100--- -х А - -- -- - є - - 3«х«(':- -- гамі - юмМедівап «100 підпМеаіап - Іом/Меадіап
У вищевказаних рівняннях використовували наступні назви змінних величин. изьке медіанне - низькою концентрацією исоке медіанне - високою концентрацією
У вищевказаних рівняннях для нормалізації використовували наступні контролі.
Контроль із низькою концентрацією: мінімальний рівень симетрично диметильованих аргінінів (клітини, оброблені еталонною сполукою за концентрації 10 мкМ).
Контроль із високою концентрацією: максимальний рівень симетрично диметильованих аргінінів (клітини, оброблені ОМ5О).
Значення ІСво та ріСво (-ІодіСво) розраховували із застосуванням відповідного програмного забезпечення.
Значення ріСсо в таблиці нижче являють собою усереднені значення (Мо спол. означає номер сполуки; н. в. означає не визначено). ріСво ріСво ріСво 225 | 7777171717171717171681 11111171 Ї1111111111570 724 | 111111111171775.1 77717171 Ї771111117158...ЙШЮШЩЦГ 81111181 11111117 741 Ї177771111111171787 77717171 тв Ї77771111111750 5 Ї7111111111717781Ї7111111111тнв Ї7111111111154...Й ши и о Я ПО т то ПО КС: ХО ши СИ ся: Я ПО ТО ТО ОО ЗЕ: ЗИ 277 11111174 |! 6о0с 26 11111118 Ї11111111111тнв Ї7777171111117178 т ям111117111111111111снв. Ї777171717171717117189 0 27111181 11111111 Ї7711111111176 718 11111181 Ї11111111111171891 11111117 774. 71111898 ЇЇ 77777777717171717188 | 71111179 ши с ОТ т ПО: КО ПО З З 278 Ї77711111111нв Ї7771717171717171717171718611 11111176 а Ї111111111111тв Ї77717171717171717171717196811 11111182 ши ЕІ ТИ т ПО: ли ДО ОО з 29 Г1111111111нв Ї771111111117171841 11111172 пи ГЕ ОТО ТОНЯ ПО: Ж ПОН ПО ОО шк Р В ТЯ т ПО: КУН ПО: т
1 Ї111111111тв Ї7717171717171717171717171841 11111178 27 | 11111171 Ї77171717171717171717183 11111182 228 | 77771717171тнв Ї777777717171717171717168 | 71162 2 7729 | тв Ї77777717171717171717171641 11111157 80 Її 111171717111нв Ї77771711111117172 | 63 2 нини ин шили ти тили пили т ти 22 | 11111171 Ї7111717171717171711нв |Ї77171717171717171ств1 2716 77111111 Ї771717171717171717171нв | тв1 ни жжаининштнишн шити тими пили т т 223 | 11111111 Ї7711717171717171717171717741 | тв 11111111 Ї111111111171721 | тв 82 | 11171711 ЇЇ |Ї777171717171717171ств1 них І ни т ти о: ТК ЗО ПО со зо ни ши пиши по тт то ПО со з ши св Пт т По то т ПО сто зо ши с т т Пс ОО НО то зо 837 11111111 Ї77117171717171711717161111111171Ї111111ств1 нині ши ши т ти о А ПО сто зо нини им пили я Ди ПО т зо ши: т ти По сх ПОЛЯ ПО то зо нини т т по СУ я ПО со зо ничих х тими пили я ти 43 11111717171711тв Ї77171717171717171717171661111111 | тв1 40111111 Ї711111111111717411111|1111111ств | 1777171717171твв Ї7777171717171717171717163 |... тв 42 | 777771717171717твв Ї77717171717171717171717165...Ю.. |. тв 75831111 Ї77117171717171717176111 | тв1 ни т пот ти ПО: ПОЛЯ ПО то зо 72 | 11117171 Ї77117171717171717791 11111171 тв ши: по т ти ПО: Я ПО ПО то зо ни жахи ши хни ши и и нилиннши ин ших шими пили т т 47 | 11111111 Ї771171717171717158111171|11111ств1 шими ст п т т ПО ТЕ ПО сто зо ших ши пи т ти пос ДЯ ПО со зо нини шити пи о СУК ЗВ ПО со зо пи: по тт т ПО: ПОЛОН ПО то ЗОН ни и пи т ти о АП ПО сто зо 749 | 777171717вв Ї777717171717171717171лк5611 |1117171717171ств1 7764 | 77717ткв/ Ї777777717171717117177011 11117171 тв 771746 | 777ств |Ї777717171717171717171лк5611 |1117171717171ств1 748 | 777717171717вв Ї77777171717171717171775.1111|111717171ств1 ши ши ши т ти пос ДЯ ПО со зо 7768 | 777117нв ЇЇ 777777717171717171717159.1 | тв1 250 11111111 Ї711111717171117751111|Ї1111ств1 7765. ..ЮюЮюЮюЮюЮр7ств ЇЇ 7777777771717171780 |... тв 58111111 Ї7111111111171871111Ї11111ств1 7766 | юю. тнво | 7777777771774 | 77171711 тв 60 1117171717171711нв Ї77771717171717171717171716611111111|Ї1117171717171ств1 нини зжжаннишхниннишишиши: и ши шили и т 11111111 Ї71117171717171717165 | тв1 75111111 Ї77171717171717171717171661111111 11117171 тв 7769 ЇВ Ї77711711111715711111|Ї11111ств1 01111111 Ї7711717171717171717163 1 |11117171711ств 74 | 777771717171717тв ЇЇ тв
Приклади композицій
Використовуваний у всіх даних прикладах "активний інгредієнт" (а. і.) стосується сполук формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей приєднання та сольватів; зокрема, будь- якої із наведених як приклад сполук.
Типовими прикладами рецептур для складу за даним винаходом є наведені нижче. 1. Таблетки
Активний інгредієнт 5-50 мг
Фосфат дикальцію 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магнію 5 мг
Картопляний крохмаль до 200 мг 2. Суспензія
Водну суспензію для перорального введення одержували таким чином, щоб кожен мілілітр містив від 1 до 5 мг активного інгредієнта, 50 мг карбоксиметилцелюлози натрію, 1 мг бензоату натрію, 500 мг сорбіту і води, доданої до об'єму 1 мл. 3. Форма для ін'єкцій
Композицію для парентерального введення одержували шляхом перемішування 1,595 (вага/об'єм) активного інгредієнта в 0,995 розчині МаСі або в 1095 за об'ємом розчині пропіленгліколю у воді. 4. Мазь
Активний інгредієнт 5-1000 мг
Стеариловий спирт З г
Ланолін 5г
Білий вазелін 15 г
Вода до 100 г
У даному прикладі активний інгредієнт можна замінити на таку саму кількість будь-якої зі сполук згідно з даним винаходом, зокрема на таку саму кількість будь-якої зі сполук, наведених як приклад.

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (1): АК--7,
У. в ОВ" ; (І) де А! являє собою водень; В2 являє собою водень; У являє собою -СНе-; 2 являє собою -СНе-, -СНІА5-, -Х-Сінзадеь-, -бі85с-01859-, -б1Н5едзо-СВ5ІВй-, -СН5ез5а-(5еДзо- СВД - або -бдзаде-свзедза-сдоедзо-СВяВ-; кожен із за, ІДре, Дос, дея. Ідзе, ІД, ІДоо, Дей та |і незалежно являє собою водень або С-лалкіл; Ко) Х являє собою -О-; Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце або біциклічну кільцеву систему; де моноциклічне ароматичне кільце вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; де біциклічна кільцева система являє собою: () 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-ч-ленне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; або (ії) 10о--ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з двох конденсованих 6- членних кілець, де 1 або 2 атоми вуглецю кільця замінені атомом азоту; за умови, що, якщо атом азоту заміняє один із двох атомів вуглецю, спільних для двох конденсованих кілець, то карбонільна група присутня у вказаній біциклічній ароматичній кільцевій системі; за умови, що, якщо Аг являє собою 10-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, 7 може являти собою тільки -СНе5а-Св5едзю-СВЯВ- або -С1Взадьь-сдеерза-сдзедзю-СВВ-; або (ії) конденсовану біциклічну, частково ароматичну кільцеву систему, яка приєднана до ароматичного кільця за допомогою лінкера 7, де конденсована біциклічна, частково ароматична кільцева система вибрана з (Б-1) та (6-3): МН ; (6-1) ; (6-3) де кільце А являє собою піридиніл; де кільце В являє собою 5-б--ленний насичений гетероцикліл, що містить один або два гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із О та М; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -МН», -МН-С.-4залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та Сз-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С:-залкілом; Неї являє собою біциклічну ароматичну гетероциклічну кільцеву систему (а-1): 0-о2 и й а да Кк ал) ВзЗа являє собою галоген, -МА72А?» або -О-С-.-лалкіл; Фа являє собою водень; А?» являє собою водень або Сі.лалкіл; Да являє собою водень; О" являє собою Свба; 0: являє собою СЕБ: Дега та б» являють собою водень або галоген; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання або сольват.
2. Сполука за п. 1, де 7 являє собою -Х-СНзаньь-, -СН-СН5а- або -С1Н5еНзо-СВАе-; Вза, ДОВ, Дос, ІДзя, Дое, ДЗ, Доо та Бог являють собою водень; Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або Зо 9-ч-ленну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-членного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-ч-ленне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-членного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, - МН», -МН-С:-залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С:-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом;
3. Сполука за п. 1 або п. 2, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, - МН», -МН-С.-лалкілу, -СЕз, Сзвциклоалкілу та С.-лалкілу.
4. Сполука за п. 1 або пп. 2, де Аг являє собою 9-членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка складається з б-ч-ленного кільця, конденсованого з 5-ч-ленним кільцем, яка містить один, два або три гетероатоми, кожен із яких незалежно вибраний із 0, 5 та М, при цьому вказане 9-ч-ленне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, - МН», -МН-С:-залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С:-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом.
5. Сполука за п. 4, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з піридинілу та імідазолілу; або 9- членну біциклічну ароматичну кільцеву систему, вибрану з групи, яка складається з: а о о ії Х за м-н -2х ММ с рт У лез т М я аз 55 МЕ М 2 М Н 203 со со с М М 72 З Н КД, М іо лорд зем М М Н ; ; ; ; Її м Жим Н з при цьому вказане 9-ч-ленне біциклічне ароматичне кільце приєднане до решти молекули за допомогою атома вуглецю кільця 5- або б-ч-ленного кільця або атома азоту кільця 5-ч-ленного кільця; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, - МН», -МН-С:-залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С:-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом.
6. Сполука за пп. 1, де Аг являє собою моноциклічне ароматичне кільце, вибране з групи, яка складається з піридинілу, піримідинілу, піразолілу та імідазолілу; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, - Ко) МН», -МН-С:-залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та С:-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом.
7. Сполука за п. 1, де Аг являє собою біциклічну кільцеву систему; при цьому Аг необов'язково заміщений за атомами вуглецю усього одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із групи, яка складається з галогену, оксо, -МН», -МН-С.-4залкілу, -СЕз, Сз-єциклоалкілу та Сз-залкілу; та, за можливості, Аг необов'язково заміщений за одним атомом М одним С-залкілом.
8. Сполука за п. 1, де ДВза являє собою -МВ"2В ; та 72 та 2? являють собою водень.
9. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-8.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для застосування як лікарського препарату.
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 для застосування в лікуванні або попередженні захворювання або стану, вибраного із захворювання крові, порушень обміну речовин, аутоїмунних порушень, раку, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань,
нейродегенеративних захворювань, панкреатиту, поліорганної недостатності, захворювань нирок, агрегації тромбоцитів, недостатньої рухливості сперматозоїдів, відторгнення трансплантата, відторгнення тканини та ушкоджень легень.
12. Сполука за п. 11, де захворювання або стан являє собою рак.
UAA201904546A 2016-10-03 2017-10-02 Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5 UA124074C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662403336P 2016-10-03 2016-10-03
EP17157785 2017-02-24
PCT/EP2017/074983 WO2018065365A1 (en) 2016-10-03 2017-10-02 Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124074C2 true UA124074C2 (uk) 2021-07-14

Family

ID=60043171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201904546A UA124074C2 (uk) 2016-10-03 2017-10-02 Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5

Country Status (15)

Country Link
US (3) US11098062B2 (uk)
EP (1) EP3519413A1 (uk)
JP (2) JP7101171B2 (uk)
KR (1) KR102531344B1 (uk)
CN (2) CN109803971B (uk)
AU (1) AU2017338269B2 (uk)
BR (1) BR112019006414A2 (uk)
CA (1) CA3037998A1 (uk)
IL (1) IL265718B (uk)
MA (1) MA46341A (uk)
MX (2) MX2019003843A (uk)
PE (1) PE20190706A1 (uk)
PH (1) PH12019500731A1 (uk)
TN (1) TN2019000087A1 (uk)
UA (1) UA124074C2 (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI730980B (zh) * 2015-08-26 2021-06-21 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
MA46341A (fr) 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux analogues de carbanucléoside substitués par un système cyclique, monocyclique et bicyclique destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de prmt5
WO2018154104A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
BR112020010815A2 (pt) 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos
WO2019219805A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Ctxone Pty Ltd Combination therapy
TW202112375A (zh) 2019-06-06 2021-04-01 比利時商健生藥品公司 使用ｐｒｍｔ５抑制劑治療癌症之方法
CA3154566A1 (en) * 2019-09-18 2021-03-25 Prelude Therapeutics Incorporated Selective inhibitors of protein arginine methyltransferase 5 (prmt5)
CN115135651A (zh) * 2019-12-03 2022-09-30 鲁皮恩有限公司 作为prmt5抑制剂的被取代的核苷类似物
CN113186153B (zh) * 2021-04-15 2023-09-08 南方医科大学 Prmt5抑制剂在促进精原干细胞损伤再生和增殖中的应用
CN113234079B (zh) * 2021-04-30 2022-02-01 上海湃隆生物科技有限公司 用作prmt5抑制剂的核苷类似物
CN114740108B (zh) * 2022-03-28 2023-07-14 天津键凯科技有限公司 一种聚合物修饰抗体类药物的修饰度的测定方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4224438A (en) 1970-07-14 1980-09-23 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosine-5'-carboxylic acid amides
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7034147B2 (en) 2001-11-29 2006-04-25 Irm Llc Nucleoside analog libraries
NZ534801A (en) 2002-02-19 2006-04-28 Cv Therapeutics Inc Partial and full agonists of A1 adenosine receptors
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
EP1645561A1 (en) 2003-07-15 2006-04-12 Mitsui Chemicals, Inc. Method of synthesizing cyclic bisdinucleoside
AU2004311702A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Koronis Pharmaceuticals, Inc. Mutagenic heterocycles
EP1844062A2 (en) 2005-01-21 2007-10-17 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
WO2008001101A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
CA2737661C (en) 2008-09-23 2019-08-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
JP2013514781A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ β細胞複製促進化合物およびそれらの使用法
EP2646455A4 (en) 2010-12-03 2014-04-02 Epizyme Inc Modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
US9145438B2 (en) 2010-12-03 2015-09-29 Epizyme, Inc. 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
MX2013006951A (es) 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
WO2012138530A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2'-o-aminooxymethyl nucleoside derivatives for use in the synthesis and modification of nucleosides, nucleotides and oligonucleotides
JO3154B1 (ar) 2011-06-17 2017-09-20 Glaxosmithkline Llc عوامل مضادة لـ trpv4
JP2014530910A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
US20140100184A1 (en) 2012-08-31 2014-04-10 Baylor College Of Medicine Selective inhibitors of histone methyltransferase dot1l
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
LT2935222T (lt) 2012-12-21 2018-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 slopikliai ir jų panaudojimas
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP2975938A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
WO2015106025A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
US20170198006A1 (en) 2014-06-25 2017-07-13 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
SG11201610476VA (en) 2014-07-01 2017-01-27 Millennium Pharm Inc Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
JP6584521B2 (ja) * 2015-02-24 2019-10-02 ファイザー・インク 抗がん剤として有用な置換ヌクレオシド誘導体
TWI730980B (zh) 2015-08-26 2021-06-21 比利時商健生藥品公司 使用作為ｐｒｍｔ５抑制劑之新穎經６-６雙環芳香環取代之核苷類似物
WO2017153186A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
MA46341A (fr) 2016-10-03 2019-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux analogues de carbanucléoside substitués par un système cyclique, monocyclique et bicyclique destinés à être utilisés en tant qu'inhibiteurs de prmt5
EA201990851A1 (ru) 2017-02-24 2019-09-30 Янссен Фармацевтика Нв Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
WO2018154104A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of biomarkers in identifying cancer patients that will be responsive to treatment with a prmt5 inhibitor
BR112020010815A2 (pt) 2017-12-08 2020-11-10 Janssen Pharmaceutica Nv análogos espirobicíclicos

Also Published As

Publication number Publication date
JP7101171B2 (ja) 2022-07-14
JP2022084699A (ja) 2022-06-07
US20190263833A1 (en) 2019-08-29
CA3037998A1 (en) 2018-04-12
EP3519413A1 (en) 2019-08-07
US20210371433A1 (en) 2021-12-02
TN2019000087A1 (en) 2020-07-15
AU2017338269A1 (en) 2019-04-04
KR102531344B1 (ko) 2023-05-10
US11098062B2 (en) 2021-08-24
CN115626935A (zh) 2023-01-20
MX2019003843A (es) 2019-06-24
US11993614B2 (en) 2024-05-28
CN109803971A (zh) 2019-05-24
JP2019534255A (ja) 2019-11-28
US20240124493A1 (en) 2024-04-18
MX2023005574A (es) 2023-05-29
PH12019500731A1 (en) 2019-06-24
IL265718A (en) 2019-05-30
MA46341A (fr) 2019-08-07
JP7576587B2 (ja) 2024-10-31
CN109803971B (zh) 2022-10-28
PE20190706A1 (es) 2019-05-17
AU2017338269B2 (en) 2021-03-25
IL265718B (en) 2021-08-31
BR112019006414A2 (pt) 2019-06-25
CN115626935B (zh) 2025-07-15
KR20190056425A (ko) 2019-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124074C2 (uk) Аналоги карбануклеозиду, заміщені моноциклічною та біциклічною кільцевою системою, для застосування як інгібіторів prmt5
KR102716092B1 (ko) Prmt5 저해제로서 사용하기 위한 신규한 6-6 이환식 방향족 고리 치환 뉴클레오시드 유사체
AU2018379456B2 (en) Novel spirobicyclic analogues
CA3016096C (en) Substituted nucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
WO2018065365A1 (en) Novel monocyclic and bicyclic ring system substituted carbanucleoside analogues for use as prmt5 inhibitors
JP2017538765A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としての複素環連結イミダゾピリダジン誘導体
RU2789377C2 (ru) Новые спиробициклические аналоги
JP6909799B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤として使用するための置換ヌクレオシドアナログ
EA044355B1 (ru) Новые аналоги карбануклеозида, замещенные моноциклической и бициклической кольцевой системой, для применения в качестве ингибиторов prmt5
UA124452C2 (uk) Заміщені 6-6-біциклічним ароматичним кільцем аналоги нуклеозидів для застосування як інгібіторів prmt5
EA045894B1 (ru) Новые замещенные 6-6-бициклическим ароматическим кольцом аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
EA045959B1 (ru) Замещенные аналоги нуклеозидов для применения в качестве ингибиторов prmt5
HK40038903B (en) Novel spirobicyclic analogues
HK40038903A (en) Novel spirobicyclic analogues