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TWI908763B - Nampt調節劑 - Google Patents

Nampt調節劑

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Publication number
TWI908763B
TWI908763B TW110104511A TW110104511A TWI908763B TW I908763 B TWI908763 B TW I908763B TW 110104511 A TW110104511 A TW 110104511A TW 110104511 A TW110104511 A TW 110104511A TW I908763 B TWI908763 B TW I908763B
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Taiwan
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TW110104511A
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TW202144327A (zh
Inventor
安東尼奧 羅梅若
阿魯普 錢德拉
Original Assignee
美商胞質動力學公司
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Application filed by 美商胞質動力學公司 filed Critical 美商胞質動力學公司
Publication of TW202144327A publication Critical patent/TW202144327A/zh
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Abstract

提供式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及p如本文所定義。
亦提供一種醫藥學上可接受之組合物，該組合物包含式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供使用式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。

Description

NAMPT調節劑
本文提供苯基脲化合物、包含此類化合物之醫藥組合物，及用此類化合物治療由菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)介導之各種疾病及疾患之方法。
本揭示案係關於菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)及其衍生物之調節劑以及NAMPT表現、NAMPT活性或NAMPT介導之信號傳導之增強劑或誘導劑用於預防或治療多種病理性疾患之用途。
菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)為異化代謝及同化代謝兩者之基本生物過程中所涉及之必需輔酶(酶輔因子)。作為輔酶，NAD與能量代謝中所涉及之許多氧化酶(典型地為去氫酶)相關聯，從而用作通用電子載體。NAD在細胞中以氧化態(NAD+及NADP+)及還原態(NADH及NADPH)存在，從而充當自異化代謝中之氧化過程捕獲及轉移自由能，或提供小能量包以在同化代謝中構建巨分子之化學手段。自碳水化合物、脂質及胺基酸之氧化產生之NADH為粒線體之電子傳遞鏈提供還原當量，最終驅動氧化磷酸化中之ATP的合成。
超過200種酶使用NAD+或NADP+作為輔酶，且酶功能不限於能量代謝。現已瞭解，NAD+在調控多樣化功能中起作用，該等功能包括粒線體功能、呼吸量及生物發生、粒線體-核信號傳導。此外，NAD+控制細胞信號傳導、基因表現、DNA修復、造血、免疫功能、未摺疊蛋白反應及自體吞噬。此外，NAD為消炎性的且為NADPH之前驅物，該NADPH為對抗氧化壓力之還原能力之主要來源。大量文獻指示，提高NAD水平為預防或改善廣泛多種疾病狀態之有效策略(Strmland等人，Biochem Soc Trans.2019,47(1)：119-130；Ralto等人，Nat Rev Nephrol.2019；Fang等人，Trends Mol Med.2017,23(10)：899-916；Yoshino等人，Cell Metab.2011,14(4)：528-36；Yang及Sauve,Biochim Biophys Acta.2016,1864：1787-1800；Verdin,Science.2015,350(6265)：1208-13)。
NAD+及NADP+相關酶之水準在正常生理中起重要作用，且在包括衰老之各種疾病及壓力條件下改變。在人類(Massudi等人，PLoS ONE.2012,7(7)：e42357)及動物(Yang等人，Cell.2007,130(6)：1095-107；Braidy等人PLoS One.2011,26；6(4)：e19194；Peek等人Science.2013,342(6158)：1243417；Ghosh等人，J Neurosci.2012,32(17)：5821-32)中，在衰老、代謝性疾病、炎性疾病期間、在缺血/再灌注損傷期間及在其他疾患中，細胞NAD+水平降低，表明對細胞NAD+水平之調節影響身體功能衰退及惡化之速度及嚴重性。因此，細胞NAD+濃度之增加在衰老及年齡相關疾病之情形中可為有益的。
細胞NAD+庫係由NAD+合成酶與消耗酶之活性之間的平衡所控制。在哺乳動物中，NAD+自多種膳食來源合成，該等膳食來源包含NAD+之主要前驅物中之一或多者，其包括：色胺酸(Trp)、菸鹼酸(NA)、菸鹼醯胺核苷(NR)、菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)及菸鹼醯胺(NAM)。基於NAD+前驅物之生物可用度，在細胞中存在三種NAD+合成路徑：(i)藉由重新生物合成路徑或犬尿胺酸路徑自Trp合成，(ii)在普瑞斯-漢德勒路徑(Preiss-Handler pathway)中自NA合成，及(iii)在補救路徑中自NAM、NR及NMN合成(Verdin等人，Science.2015,350(6265)：1208-13)。在此等路徑當中，主要NAD+生物合成路徑涉及以下步驟：由對於決定壽命及對多種壓力之反應至關重要之限速酶菸鹼醯胺磷酸核糖基-轉移酶(NAMPT)使用菸鹼醯胺及5'-磷酸核糖基-焦磷酸鹽合成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)(Fulco等人，Dev Cell.2008,14(5)：661-73；Imai,Curr Pharm Des.2009,15(1)：20-8；Revollo等人，J Biol Chem.2004,279(49)：50754-63；Revollo等人，Cell Metab.2007年11月；6(5)：363-75；van der Veer等人，J Biol Chem.2007,282(15)：10841-5；Yang等人，Cell.2007,130(6)：1095-107)。因此，由小分子活化劑增加NAMPT催化速率將為提高NAD水平且由此處理廣泛疾病狀態之有效策 略。此等疾病狀態包括心臟疾病、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、由幹細胞功能受損引起之疾病，以及DNA損傷及原發性粒線體病症。
在一個態樣中，本文提供一種式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R6為氫或鹵基；且p為0或1，其中當p為1時，R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；R3為氫或C1-C6烷基；R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-，c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代基取代之5至10 員雜芳基，h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之側氧基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基，及C3-C6環烷基，i)Z6S(O)2N(Rs)-，j)Z7N(Rt)S(O)2-，或k)Z8-O-(CH2)q-；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基；Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立選擇之取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基，該一或多個取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、 -C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；Rs為氫或-C1-C6烷基；Rt為氫或-C1-C6烷基；m為0或1；n為0、1或2；且q為0或1；Z1及Z5各自獨立地為Rz；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；Z6係選自由以下組成之群：5至6員雜環烷基或雜環烯基、5至6員雜芳基及C1-C6烷基；Z7為C6-C12芳基；Z8係選自由以下組成之群：5至6員雜芳基及C3-C6環烷基，且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw 取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且R5為氫、鹵基，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環，前提條件為(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪 基、、及；及(3)式(II)化合物不為表1X之化合物；且當p為0時，R4為l)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代，m)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，n)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取 代，o)5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，p)6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，q)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代，r)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代，s)6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代， 其中該6員雜芳基不為或，t)Z9-S(O)2-，u)Z10-S(O)2-NH-，v)Z11-C(O)-NH-，w)Z12-CH2-O-，x)Z13-O-，y)Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-， z)，或 aa)，其中Z9係選自由以下組成之群：環丙基、C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基、-NH(C1-C6烷基)、經一或多個 獨立選擇之RB取代基取代之-NH2，及視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基 取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為、未經取代之甲基或未經取代之乙基，其中：RA為-C1-C6烷基或-CN；且RB為(i)-C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)，或(ii)視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基；且RC為3至8員雜環烷基或雜環烯基；Z10為經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代基取代之C1-C6烷基；Z11係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C3-C10環烷基及C1-C6烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時，則R1不為甲氧基；Z12係選自由以下組成之群：C6-C12芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)；Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至10員雜芳基；且Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且R5為氫。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環R3為氫或C1-C6烷基；R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-，c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基，或h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基； Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；m為0或1；且n為0、1或2；R5為氫，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Z1及Z5各自獨立地為Rz；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基， 其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基，其中(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪 基、、及；及(3)式(I)化合物不為表1X之化合物。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-G)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5及R6如針對式(II)或其任 何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Ra及Z1如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-B)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、Rb及Z2如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-C)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Rc、Rd、Re、m及Z3如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-D)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、n及Z4如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-E)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及Z5如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(I-F)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Rf及Rg如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在另一個態樣中，本文提供一種式(II-A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R4及R6如針對式(II)或其任何變型或實施例所定義。
在又一個態樣中，本文提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，諸如表1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，視情況進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向該個體投與有效量之至少一種式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，諸如表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包含至少一種式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，或肌肉疾病或肌肉消耗症。在一些實施例中，疾病或疾患係選自由以下組成之群：肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨汀頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸索變性、腕道症候群、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損傷、小兒麻痹症(脊髓灰質炎)及脊髓損傷。
本揭示案之額外實施例、特徵及優點自以下詳細描述及藉由實施本揭示案將顯而易見。
為簡潔起見，本說明書中所引用之公開案(包括專利)之揭示內容以引用之方式併入本文中。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年2月7日申請之美國臨時專利申請案第62/971,838號之優先權及權益，該臨時專利申請案之揭示內容藉此以全文引用之方式併入本文中。
定義
如本說明書中所用，以下詞語及片語一般意欲具有如下文所陳述之含義，但在使用該等詞語及片語之上下文另有指示之情況除外。
在本申請案通篇，除非上下文另有指示，否則提及式(II)化合物包括本文所定義之式(II)之所有子群，諸如式(I)、(I-G)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)，包括本文所定義及/或描述之所有子結構、子類、優選、實施例、實例及特定化合物。提及式(II)化合物及其子群，諸如式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)包括其離子形式、多晶型物、假多晶型物、非晶形式、溶劑合物、共晶體、螯合物、異構體、互變異構體、氧化物(例如N-氧化物、S-氧化物)、酯、前藥、同位素及/或經保護形式。在一些實施例中，提及式(II)化合物及其子群，諸如式(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)包括其多晶型物、溶劑合物、共晶體、異構體、互變異構體及/或氧化物。在一些實施例中，提及式(II)化合物及其子群，諸如式(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)包括其多晶型物、溶劑合物及/或共晶體。在一些實施例中，提及式(II)化合物及其子群，諸如式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、 (I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)包括其異構體、互變異構體及/或氧化物。在一些實施例中，提及式(II)化合物及其子群，諸如式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)包括其溶劑合物。類似地，術語「鹽」包括化合物之鹽的溶劑合物。
「烷基」涵蓋直鏈及分支碳鏈，其具有指定數目之碳原子，例如1至20個碳原子，或1至8個碳原子，或1至6個碳原子。舉例而言，C1-6烷基涵蓋1至6個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。當命名具有指定碳數之烷基殘基時，具有該碳數之所有分支及直鏈型式皆意欲涵蓋在內；因此，舉例而言，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。
當給出值之範圍(例如C1-6烷基)時，包括在該範圍內之各值以及所有居間範圍。舉例而言，「C1-6烷基」包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3及C1-2烷基。
「烯基」係指不飽和分支或直鏈烷基，其具有指定數目之碳原子(例如2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳碳雙鍵。該基團可圍繞一或多個雙鍵呈順式或反式構型(Z或E構型)。烯基包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)及丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。
「炔基」係指不飽和分支或直鏈烷基，其具有指定數目之碳原子(例如2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳碳參鍵。炔基包括但不限於乙炔基、 丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)及丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。
「環烷基」指示非芳族、完全飽和碳環，其具有指定數目之碳原子，例如3至10個、或3至8個、或3至6個環碳原子。環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋聯、籠形及螺環基團(例如降莰烷、雙環[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷)。另外，多環狀環烷基之一個環可為芳族，前提條件為多環狀環烷基經由非芳族碳結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子結合至母體結構)為環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)不應視為環烷基。由稠合至芳族環之環烷基組成之多環狀環烷基的實例描述於下文。
「芳基」指示芳族碳環，其具有指定數目之碳原子，例如6至12個或6至10個碳原子。芳基可為單環或多環(例如雙環、三環)。在一些情況下，多環芳基之兩個環均為芳族(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括稠合至芳族環之非芳族環，前提條件為多環芳基經由芳族環中之原子結合至母體結構。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)應視為芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳族碳原子結合至母體結構)不應視為芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)應視為芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子結合至母體結構)不應視為芳基。然而，如本文所定義，術語「芳基」不涵蓋「雜芳基」或與「雜芳基」重疊，此與連接點無關(例如喹啉-5-基及喹啉-2-基均為雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在某些情況下，芳基為苯基。包含稠合至非芳族環之芳族碳環之芳基的額外實例描述於下文。
「雜芳基」指示含有指定原子數之芳族環(例如5至12員或5至10員雜芳基)，其由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳。雜芳基不含相鄰S及O原子。在一些實施例中，雜芳 基中S及O原子之總數不超過2。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數不超過1。除非另有指示，否則如價數允許，雜芳基可由碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。
在一些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)及四嗪。
在一些情況下，多環雜芳基之兩個環均為芳族。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、異噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、異噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、異噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、異噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、 異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹噁啉、酞嗪、萘啶(例如1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑及咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其他情況下，多環雜芳基可包括稠合至雜芳基環之非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，前提條件為多環雜芳基經由芳族環中之原子結合至母體結構。舉例而言，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)應視為雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中該部分經由非芳族碳原子結合至母體結構)不應視為雜芳基。由稠合至非芳族環之雜芳基環組成之多環雜芳基的實例描述於下文。
「雜環烷基」指示具有指定原子數之非芳族、完全飽和環(例如3至10員或3至7員雜環烷基)，其由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳。雜環烷基可為單環或多環(例如雙環、三環)。雜環烷基之實例包括環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。實例包括硫嗎啉S-氧化物及硫嗎啉S,S-二氧化物。螺環雜環烷基之實例包括氮雜螺[3.3]庚烷、二氮雜螺[3.3]庚烷、二氮雜螺[3.4]辛烷及二氮雜螺[3.5]壬烷。另外，多環雜環烷基之一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，前提條件為多環雜環烷基經由非芳族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子結合至母體結構)應視為雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)不應視為雜環烷基。由稠合至芳族環之雜環烷基組成之多環雜環烷基的實例描述於下文。
「雜環烯基」指示具有指定原子數之非芳族環(例如3至10員或3至7員雜環烷基)，其由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)組成且其餘環原子為碳，且其中至少一個雙鍵係藉由自相應雜環烷基之相鄰碳原子、相鄰氮原子或相鄰碳及氮原子移除一個氫分子而得到。雜環烯基可為單環或多環(例如雙環、三環)。雜環烯基之實例包括二氫呋喃基(例如2,3- 二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、哌喃基、二氫哌喃基(例如3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環雜環烯基之一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，前提條件為多環雜環烯基經由非芳族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2-二氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳族氮原子結合至母體結構)應視為雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳族碳原子結合至母體結構)不應視為雜環烯基。由稠合至芳族環之雜環烯基組成之多環雜環烯基的實例描述於下文。
由稠合至非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)之芳族環(例如芳基或雜芳基)組成之多環的實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、1,3-二氫苯并[c]異噁唑基、2,3-二氫苯并[d]異噁唑基、2,3-二氫苯并[d]噁唑基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊二烯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑-3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、異苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]異噁唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噁唑-3(2H)-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻吩-1(3H)-酮、苯并[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹噁啉-2(1H)-酮、喹噁啉-2,3(1H,4H)-二酮、噌啉-4(3H)- 酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文所論述，各環是否應視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基係由使該部分結合至母體結構之原子來決定。
「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
除非另有指示，否則本文所揭示及/或描述之化合物包括所有可能對映體、非對映體、內消旋異構體及其他立體異構形式，包括其外消旋混合物、光學純形式及中間混合物。對映體、非對映體、內消旋異構體及其他立體異構形式可使用掌性合成子或掌性試劑製備，或使用常規技術解析。除非另有指定，否則當本文所揭示及/或描述之化合物含有烯屬雙鍵或其他幾何不對稱中心時，該等化合物意欲包括E及Z異構體。當本文所述之化合物含有能夠互變異構之部分時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括所有可能互變異構體。
「保護基」具有常規上在有機合成中與其相關聯之含義，亦即，如下基團：其選擇性地阻斷多官能化合物中之一或多個反應位點以使得化學反應可選擇性地在另一個未保護之反應位點上進行，且使得可在選擇性反應完成之後易於移除該基團。多種保護基揭示於例如T.H.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,New York(1999)中。舉例而言，「羥基保護之形式」含有至少一個經羥基保護基保護之羥基。同樣地，胺及其他反應基團可經類似保護。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文化合物中之任一者之鹽，其據知為無毒的且通常在醫藥文獻中使用。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所述之化合物之生物有效性且在生物學上或其他方面為合乎需要的。醫藥學上可接受之鹽的實例可見於Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月，66(1),1-19中。醫藥學上可接受之酸加成 鹽可用無機酸及有機酸形成。可得到鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可得到鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、乙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及水楊酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可得到鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可得到鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
若本文所述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸鹽溶液而獲得游離鹼。反之，若化合物為游離鹼，則根據自鹼化合物製備酸加成鹽之常規程序，可藉由將游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理溶液而產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽(參見例如Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,1977年1月，66(1),1-19)。熟習此項技術者將識別可用於製備醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用而形成。適合之溶劑包括例如水及醇(例如乙醇)。溶劑合物包括具有化合物與水之任何比率之水合物，諸如單水合物、二水合物及半水合物。
術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個取代基，包括但不限於以下取代基，諸如烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇、硫烷基、環烷基、環烯基、烷基、烯基、炔基、雜環烷基、雜環烯基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及類似基團。術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。在術語「經取代」用於描述結構系統之情況下， 取代欲在系統上任何價數允許之位置處發生。當基團或部分帶有多於一個取代基時，應瞭解，取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一至五個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有一個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有兩個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有三個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有四個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分帶有五個取代基。
「視情況存在」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括事件或情況發生之情形及不發生之情形。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文所定義之「烷基」及「經取代之烷基」。熟習此項技術者將瞭解，關於含有一或多個取代基之任何基團，此類基團不意欲引入空間上不切實際、合成上不可行及/或固有地不穩定之任何取代或取代模式。亦將瞭解，在基團或部分視情況經取代之情況下，本揭示案包括基團或部分經取代之實施例及基團或部分未經取代之實施例。
本文所揭示及/或描述之化合物可為富集之同位素形式，例如富集2H、3H、11C、13C及/或14C之含量。在一個實施例中，化合物含有至少一個氘原子。此類氘化形式可例如藉由美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所述之程序製得。此類氘化化合物可改善本文所揭示及/或描述之化合物之功效且增加該等化合物之作用持續時間。氘取代之化合物可使用各種方法合成，諸如以下文獻中所述之彼等方法：Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人，The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延 遲劑，及類似物。用於醫藥活性物質之此類介質及試劑之用途在此項技術中為熟知的。除非任何常規介質或試劑與活性成分不相容，否則將涵蓋其在醫藥組合物中之用途。亦可將補充活性成分併入醫藥組合物中。
術語「患者」、「個人」及「個體」係指動物，諸如哺乳動物、鳥類或魚類。在一些實施例中，患者或個體為哺乳動物。哺乳動物包括例如小鼠、大鼠、犬、貓、豬、綿羊、馬、乳牛及人。在一些實施例中，患者或個體為人，例如已成為或將成為治療、觀測或實驗對象之人。本文所述之化合物、組合物及方法可適用於人類療法及獸醫學應用。
如本文所用，術語「治療」係指調節菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)之能力。如本文所用，「調節」係指相對於不存在如本文所述之化學實體之活性，對存在該化學實體之直接或間接反應的活性變化。變化可為活性增加或活性減小，且可歸因於化學實體與標靶之直接相互作用，或者歸因於化學實體與一或多個其他因子之相互作用，該一或多個其他因子繼而影響標靶之活性。舉例而言，化學實體之存在可例如藉由直接結合至標靶，藉由(直接或間接)促使另一個因子增加或減小標靶活性，或藉由(直接或間接)增加或減少細胞或生物體中存在之標靶的量來增加或減小標靶活性。
術語「治療有效量」或「有效量」係指如本文所定義，當向需要治療之患者投與時，足以影響治療的本文所揭示及/或描述之化合物之量。化合物之治療有效量可為足以治療對菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)之調節起反應之疾病的量。治療有效量將視以下而變化：例如所治療之個體及疾病狀態、個體之體重及年齡、疾病狀態之嚴重性、特定化合物、將遵循之給藥方案、投藥時間、投藥方式，其全部可易於由一般熟習此項技術者確定。治療有效量可例如藉由檢定化學實體之血液濃度以實驗確定，或藉由計算生物可用度以理論確定。
「治療法」(及相關術語，諸如「治療」、「經治療」、「治療中」)包括以下一或多者：預防疾病或病症(亦即，促使疾病或病症之臨床症狀不發 展)；抑制疾病或病症；減緩或遏制疾病或病症之臨床症狀的發展；及/或緩和疾病或病症(亦即，促使臨床症狀緩解或消退)。該術語涵蓋患者已經歷疾病或病症之情況，以及當前未經歷但預期將出現疾病或病症之情況。該術語涵蓋疾患或病症之完全及部分減少或預防，及疾病或病症之臨床症狀的完全或部分減少。因此，本文所描述及/或揭示之化合物可防止現有疾病或病症惡化，幫助管控疾病或病症，或者減少或消除疾病或病症。當以預防方式使用時，本文所揭示及/或描述之化合物可預防疾病或病症發展，或減輕可能發展之疾病或病症的程度。
化合物
化合物及其鹽(諸如醫藥學上可接受之鹽)詳述於本文中，包括發明內容及隨附申請專利範圍中。亦提供本文所述之所有化合物之用途，包括本文所述之化合物之任何及所有立體異構體，包括幾何異構體(順式/反式)、E/Z異構體、對映體、非對映體及其任何比率之混合物(包括外消旋混合物)、鹽及溶劑合物，以及製得此類化合物之方法。本文所述之任何化合物亦可稱作藥物。
在一個態樣中，提供式(II)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R6為氫或鹵基；且p為0或1，其中當p為1時，R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；R3為氫或C1-C6烷基； R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-，c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代基取代之5至10員雜芳基，h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之側氧基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基，及C3-C6環烷基，i)Z6S(O)2N(Rs)-，j)Z7N(Rt)S(O)2-，或k)Z8-O-(CH2)q-；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基；Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視 情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；Rs為氫或-C1-C6烷基；Rt為氫或-C1-C6烷基；m為0或1；n為0、1或2；且q為0或1；Z1及Z5各自獨立地為Rz；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；Z6係選自由以下組成之群：5至6員雜環烷基或雜環烯基、5至6員雜芳基及C1-C6烷基；Z7為C6-C12芳基；Z8係選自由以下組成之群：5至6員雜芳基及C3-C6環烷基，且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環 烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且R5為氫、鹵基，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環，前提條件為(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪 基、、及；及(3)式(II)化合物不為表1X之化合物；且當p為0時，R4為 l)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代，m)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，n)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，o)5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，p)6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，q)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代，r)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代，s)6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代， 其中該6員雜芳基不為或，t)Z9-S(O)2-，u)Z10-S(O)2-NH-，v)Z11-C(O)-NH-，w)Z12-CH2-O-， x)Z13-O-，y)Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-， z)，或 aa)，其中Z9係選自由以下組成之群：環丙基、C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基、-NH(C1-C6烷基)、經一或多個獨立選擇之RB取代基取代之-NH2，及視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基 取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為、未經取代之甲基或未經取代之乙基，其中：RA為-C1-C6烷基或-CN；且RB為(i)-C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)，或(ii)視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基；且RC為3至8員雜環烷基或雜環烯基；Z10為經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代基取代之C1-C6烷基；Z11係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C3-C10環烷基及C1-C6烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時，則R1不為甲氧基；Z12係選自由以下組成之群：C6-C12芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)；Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至10員雜芳基；且 Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且R5為氫。
在一個態樣中，提供式(I-G)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；R3為氫或C1-C6烷基；R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-，c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代基取代之5至10員雜芳基，h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況 經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之側氧基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基，及C3-C6環烷基，i)Z6S(O)2N(Rs)-，j)Z7N(Rt)S(O)2-，或k)Z8-O-(CH2)q-；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基；Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；Rs為氫或-C1-C6烷基；Rt為氫或-C1-C6烷基；m為0或1； n為0、1或2；q為0或1；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；Z6係選自由以下組成之群：5至6員雜環烷基或雜環烯基、5至6員雜芳基及C1-C6烷基；Z7為C6-C12芳基；Z8係選自由以下組成之群：5至6員雜芳基及C3-C6環烷基，且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或 C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；R5為氫、鹵基，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；且R6為氫或鹵基，Z1及Z5各自獨立地為Rz，前提條件為(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪 基、、及；及(3)式(I-G)化合物不為表1X之化合物。
在一個態樣中，提供式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；R3為氫或C1-C6烷基；R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-， c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基，或h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基；Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基；Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基； 各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；m為0或1；且n為0、1或2；R5為氫，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Z1及Z5各自獨立地為Rz；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、 -C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪基、 、及；及(3)式(II)、式(I-G)或式(I)化合物不為表1X之化合物。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R1為鹵基。舉例而言，在 一些實施例中，R1為氟。在一些實施例中，R1為氯。在一些實施例中，R1為溴。在其他實施例中，R1為碘。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R1為甲氧基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R2為氫。在一些實施例中，R2為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R3為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R5為氫。在一些實施例中，Rb(若存在)與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環。在一些實施例中，R5為鹵基。在一些實施例中，R5為氟。在一些實施例中，R5為氯。在一些實施例中，R5為溴。在一些實施例中，R5為碘。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為氫。在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為鹵基。在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為氟。在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為氯。在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為溴。在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R6為碘。
在式(II)化合物之一些實施例中，p為1。在式(II)化合物之一些實施例中，p為1，且該化合物具有式(I-G)。在式(II)化合物之其他實施例中，p為1，且該化合物具有式(I)。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：Z1NRaC(O)-、Z2C(O)NRb-、Z3(CRcRd)mNRe-、Z4S(O)2(CH2)n-、Z5OC(O)-及NRfRgC(O)-。在一些實施例中，R4為Z1NRaC(O)-或NRfRgC(O)-。在一些實施例中，R4為Z1NRaC(O)-或Z2C(O)NRb-。
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(I-A)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Ra及Z1如針對式(II)、式(I-G)或式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在一些實施例中，化合物為式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、Ra及Z1如針對式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Ra為氫。在一些實施例中，Ra為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，Ra為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Z1為Rz。在一些實施例中，Z1係選自由以下組成之群： 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經C1-C6烷基取代；及視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：-C1-C6烷基及-C(O)OC1-C6烷基，其中該-C1-C6烷基視情況經C6-C12芳基取代。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Z1為C1-C6烷基。在一些實施例中，Z1為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z1為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Z1為C3-C6環烷基。在一些實施例中，Z1為未經取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，Z1為經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經C1-C6烷基取代。在一些實施例中，Z1為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代之C3-C6環烷基：甲氧基、乙氧基及苯基。在一些實施例中，Z1為視情況經C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基，該C1-C6烷氧基視情況經5或10員雜芳基取代，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經C1-C6 烷基取代(例如)。在一些實施例中，Z1為視情況經苯基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，Z1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經C1-C6烷基取代。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Z1為3至10員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z1為3至10員雜環烷基或雜環烯基，其含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。在一些實施例中，Z1為3至6員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z1為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：-C1-C6烷基及-C(O)OC1-C6烷基，其中該-C1-C6烷基視情況經C6-C12芳基取代。 在一些實施例中，Z1為、、或，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：-C1-C6烷基及-C(O)OC1-C6烷基，其中該-C1-C6烷基視情況經C6-C12芳基取代。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-A)之一些實施例中，Z1為C1-C6烷基。在某些實施例中，Z1為乙基。在一些實施例中，Z1係選自由以下組成之群：乙 基、、、、、、、、
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(I-B)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、Rb及Z2如針對式(II)、式(I-G)或式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Rb為氫。在一些實施例中，Rb為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，Rb為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，R5為氫。在其他實施例中，Rb與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環。在式(II)或式(I-G)之一些實施例中，R5為鹵基。在一些實施例中，R5為氟。在一些實施例中，R5為氯。在一些實施例中，R5為溴。在一些實施例中，R5為碘。
在一些實施例中，化合物為式(I-B1)、(I-B2)或(I-B3)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及Z2如針對式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為氫。在一些實施例中，Z2為Rz。在一些實施例中，Z2係選自由以下組成之群：視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：C3-C6環烷基及5至10員雜芳基；視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基；視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基；C6-C12芳基；及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：C3-C6環烷基及5至10員雜芳基。在一些實施例中，Z2為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C3-C6環烷基及5至10員雜芳基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些實施例中，Z2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，Z2為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代之4至6員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z2為視情況經一或多個-C1-C6烷基取代基取代之氮雜環丁烷基或視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取 代基取代之四氫呋喃基。在一些實施例中，Z2為、、、 或，各自視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代。 在一些實施例中，Z2為。在一些實施例中，Z2為。在一些實施例 中，Z2為、、、或，各自視情況經一 或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代。在一些實施例中，Z2為，視情 況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代。在一些實施例中，Z2為。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為C6-C12芳基。舉例而言，在一些實施例中，Z2為苯基或萘基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-B)之一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，Z2為視情況經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代之吡啶基。在一些實施例中，Z2為視情況經甲基、乙基或異丙基取代之吡啶基。在一些實施例中，Z2為經甲基取代之吡啶基。在其他實施例中，Z2為經異丙基取代 之吡啶基。在一些實施例中，Z2係選自由以下組成之群：、、 、、、、及。在一些實施例 中，Z2為。
在一些實施例中，Z2係選自由以下組成之群：乙基、、、
在一些實施例中，Z2為、或。
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(I-C)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Rc、Rd、Re、m及Z3如針對式(I-G)或式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-C)之一些實施例中，m為0。在其他實施例中，m為1。在式(I-G)、式(I)或式(I-C)之一些實施例中，Rc為氫。在其他實施例中，Rc為C1-C6烷基。在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-C)之一些實施例中，Rd為氫。在其他實施例中，Rd為C1-C6烷基。在一些實施例中，Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基。
在一些實施例中，化合物為式(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)或(I-C4)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、Re及Z3如針對式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-C)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-C)之一些實施例中，Re為氫。在其他實施例中，Re為C1-C6烷基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-C)之一些實施例中，Z3為氫。在一些實施例中，Z3為Rz。在一些實施例中，Z3係選自由以下組成之群：C3-C6環烷基；視情況經-C1-C6烷基或側氧基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基；C6-C12芳基；及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，Z3為視情況經-C1-C6烷基或側氧基取代之3至10員雜環烷基 或雜環烯基。在一些實施例中，Z3係選自由以下組成之群：、、
。在一些實施例中，Z3為。
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(ID)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、n及Z4如針對式(II)、式(I-G)或式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-D)之一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在其他實施例中，n為2。
在一些實施例中，化合物為式(I-D1)或(I-D2)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及Z4如針對式(I-G)、式(I)或式(I-D)或其任何變型或實施例所定義。
在一些實施例中，化合物為式(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)或(I-D7)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1如針對式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-D)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-D)之一些實施例中，Z4為氫。在一些實施例中，Z4為Rz。在其他實施例中，Z4為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，Z4為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，Z4與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環。在 一些實施例中，係選自由以下組成之群：、、
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(IE)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3及Z5如針對式(II)、式(I-G)、式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-E)之一些實施例中，Z5為C1-C6烷基。 舉例而言，在一些實施例中，Z5為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，Z5為乙基。
在另一個態樣中，式(II)、式(I-G)或式(I)化合物為式(IF)化合物：
或其鹽，其中R1、R2、R3、Rf及Rg如針對式(II)、式(I-G)或式(I)或其任何變型或實施例所定義。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-F)之一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-F)之一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成選自由以下組成之群的3至6員雜環烷基或雜環烯基：氮雜環丁烷基、吡咯啶基及哌啶基，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、 3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，為 、、、、或，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經-C1-C6烷基取代之5至6員雜環烷基或雜環烯基，其中該-C1-C6烷基視情況經-OH取代。在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經-C1-C6烷基取代之吡咯啶基，其中該-C1-C6烷基視情況經-OH取代。在一 些實施例中，為。
在式(II)、式(I-G)、式(I)或式(I-F)之一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之6至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成雙環6至10員雜環烷基或雜環烯基。舉例而言，在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮 一起形成、、或，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成 橋聯6至10員雜環烷基或雜環烯基。舉例而言，在一些實施例中，係選 自由以下組成之群：、及，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。
在一些實施例中，Rf及Rg與其所連接之氮一起形成螺環6至10員雜 環烷基或雜環烯基。舉例而言，在一些實施例中，係選自由以下組成之 群：、、、、及，各自視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。
在一些實施例中，係選自由以下組成之群：
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、噌啉基、喹唑啉基、萘啶基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、酞嗪基、吡唑并噻唑基、吡唑并噻唑基及咪唑并噻唑基，各自視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代。在一些實施例中，R4為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R4為吡唑基、吡啶基或噁二唑，各自視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代。在某些實施例中，R4係選自由以下組成 之群：、、及。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立 選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，R4為視情況經以下取代之4至6員雜環烷基或雜環烯基：-S(O)2-C1-C6烷基或視情況經-OH取代之-C1-C6烷基。在一些實施例中，R4為視情況經以下取代之氮雜環丁烷基或哌嗪基：-S(O)2-C1-C6烷基或視情況經-OH取代之-C1-C6烷基。在一些實施例中，R4為視情況經-S(O)2-C1-C6烷基取代之氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R4為經-S(O)2CH3取代之氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R4為視情況經-C1-C6烷基取代之哌嗪基，該-C1-C6烷基視情況經-OH取代。在某些實施例中，R4為視情況經-CH2C(CH3)2OH取代之哌嗪基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4係選自由以下組成之 群：、、、、
在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：、
、、、及。在一些實施例中， R4為、、或。在一些實施例中， R4為或。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4為Z6S(O)2N(Rs)-。在一些實施例中，Z6為5至6員雜環烷基或雜環烯基。在其他實施例中，Z6為5至6員雜芳基。在一些實施例中，Z6為C1-C6烷基。在一些實施例中，Z6為甲基。在前述之一些實施例中，Rs為氫。在其他實施例中，Rs為C1-C6烷基。在其他實施 例中，Rs為甲基。在一些實施例中，R4為、、、
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4為Z7N(Rt)S(O)2-。在一些實施例中，Z7為C6-C12芳基。在一些實施例中，Z7為苯基。在一些實施例中，Rt為氫。在其他實施例中，Rt為C1-C6烷基。在其他實施例中，Rt為甲基。在一些實施例中，R4為-S(O)2-NH-苯基。
在式(II)、式(I-G)或式(I)之一些實施例中，R4為Z8-O-(CH2)q-。在一些實施例中，q為0，則R4為Z8-O-。在其他實施例中，q為1，則R4為Z8-O-(CH2)-。在前述之一些實施例中，Z8為5至6員雜芳基。在一些實施例中，Z8為吡啶基。在前述之其他實施例中，Z8為C3-C6環烷基。在一些實施例中，Z8為環戊基。在 一些實施例中，R4為、、或。
在式(II)之一些實施例中，p為0。在式(II)之一些實施例中，p為0，且化合物具有式(II-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R4為l)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代，m)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，n)3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，o)5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，p)6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，q)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代，r)5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代， s)6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代， 其中該6員雜芳基不為或，t)Z9-S(O)2-，u)Z10-S(O)2-NH-，v)Z11-C(O)-NH-，w)Z12-CH2-O-，x)Z13-O-，y)Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-， z)或 aa)，其中Z9係選自由以下組成之群：環丙基、C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基、-NH(C1-C6烷基)、經一或多個獨立選擇之RB取代基取代之-NH2，及視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基 取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為、未經取代之甲基或未經取代之乙基，其中：RA為-C1-C6烷基或-CN；且RB為(i)-C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)，或(ii)視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基；且RC為3至8員雜環烷基或雜環烯基；Z10為經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代基取代之C1-C6烷基；Z11係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C3-C10環烷基及C1-C6烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時， 則R1不為甲氧基；Z12係選自由以下組成之群：C6-C12芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)；Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至10員雜芳基；且Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且R6為氫或鹵基。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代，3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代，5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，及6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為3至6員雜環烷基或雜環烯 基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代。在一些實施例中，R4為5至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代。在一些實施例中，R4為5至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該5至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代。在一些實施例中，R4為5至6員雜環烷基或雜環烯基，經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基取代基取代；或6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6 烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。在一些實施例中，R4為、 或。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代，5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代，及6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代，其 中該6員雜芳基不為或。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代。在其他實施例中，R4為5員雜芳基， 其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代。在其他實施例中，R4為6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代，其中該6員雜芳基不為 或。在一些實施例中，R4係選自由以下組成之群：、 及。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z9-S(O)2-、Z10-S(O)2-NH-、 Z11-C(O)-NH-、Z12-CH2-O-、Z13-O-、Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-、 或。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z9-S(O)2-。在一些實施例中，式(II)或式(II-A)化合物為式(II-A1)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)、式(II-A)或式(II-A1)之一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基，前提條件為Z9 不為。在一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取 代之5至6員雜環烷基或雜環烯基，前提條件為Z9不為。在一些實施例中，RA為甲基或-CN。在一些實施例中，Z9為未經取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z9為未經取代之5至6員雜環烷基或雜環烯基。
在一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為未經取代之甲基或未經取代之乙基。在一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基取代之C1-C3烷基，前提條件為Z9不為未經取代之甲基或未經取代之乙基。在一些實施例中，Z9為未經取代之C3-C6烷基。在一些實施例中，Z9為未經取代之丙基。在一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之3至8員雜環烷基或雜環烯基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之5至6員雜環烷基或雜環烯基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，Z9為-NH(C1-C6烷基)。在一些實施例中，Z9為-NH(CH3)。在一些實施例中，Z9為經一或多個獨立選擇之RB取代基取代之-NH2。在一些實施例中，Z9為經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)取代之-NH2。在一些實施例中，Z9為經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基-(5至6員雜芳基)取代之-NH2。在一些實施例中，Z9為經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基-吡啶基取代之-NH2。在其他實施例中，Z9為視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基。在其他實施例中，Z9為視情況經一或多個苯基取代之5至6員雜芳基。
在一些實施例中，Z9為環丙基。在一些實施例中，Z9為C6-C12芳基。在一些實施例中，Z9為苯基。
在一些實施例中，Z9係選自由以下組成之群：、、、
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z10-S(O)2-NH-。在一些實施例中，Z10為經一或多個苯基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z10 為。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z11-C(O)-NH-。在一些實施例中，Z11為C3-C10環烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時，則R1不為甲氧基。在一些實施例中，Z11為經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z11為經一或多個獨立選擇之5至6員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z11為 或。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z12-CH2-O-。在一些實施例中，Z12係選自由以下組成之群：C6-C12芳基、5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)。在一些實施例中，Z12為C6-C12芳基。在一些實施例中，Z12為5至10員雜芳基。在一些實施例中，Z12為5至6員雜芳基。在一些實施例中，Z12為3至10員雜環烷基或雜環烯基。在其他實施例中，Z12為5至6員雜環烷基或雜環烯基。在一些實施例中，Z12為經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z12為經一或多個獨立選擇之5至6員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至6員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，Z12為-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)。在其他實施例中，Z12為-C(O)-(5至6員雜環烷基或雜環烯基)。在一 些實施例中，Z12係選自由以下組成之群：、、、、 、及。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z13-O-。在一些實施例中，Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至6員雜芳 基。在一些實施例中，Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基 取代之吡啶基。在一些實施例中，Z13為。
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-。在一些實施例中，R4為Z14-C(H)(CH3)-NH-C(O)-。在一些實施例中，Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。在一些實施例中，Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取 代之吡啶基。在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為或
在式(II)或式(II-A)之一些實施例中，R4為。在其他實施例 中，R4為。
在式(II)或其任何變型，包括式(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)之一些實施例中，R1為鹵基。舉例而言，在一些實施例中，R1為氟。在一些實施例中，R1為氯。在一些實施例中，R1為溴。在其他實施例中，R1為碘。在一些實施例中，R1為甲氧基。在式(II)或其任何變型，包括式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)及(I-F)之一些實施例中，R2為氫。在一些實施例中，R2為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在式(II)或其任何變型，包括式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、 (I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)及(I-F)之一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R3為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。
在式(II)或其任何變型，包括式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)及(I-F)之一些實施例中，R2及R3各自為氫。在一些實施例中，R2為C1-C6烷基且R3為氫。舉例而言，在一些實施例中，R2為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基，且R3為氫。在某些實施例中，R2為甲基且R3為氫。在一些實施例中，R2為氫且R3為C1-C6烷基。舉例而言，在一些實施例中，R2為氫，且R3為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在某些實施例中，R2為氫且R3為甲基。
在一些實施例中，本文提供表1中所述之化合物及其鹽。
在一些變型中，本文所述之化合物中之任一者，諸如式(II)、(I)、(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)化合物或其任何變型，表1之化合物可經氘化(例如氫原子經氘原子置換)。在此等變型之一些中，化合物在單個位點處經氘化。在其他變型中，化合物在多個位點處經氘化。可依與相應非氘化化合物之製備類似之方式自氘化起始物質製備氘化化合物。亦可使用此項技術中已知之其他方法用氘原子置換氫原子。
本文所給出之任何式，諸如式(II)、(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)意欲代表具有由結構式描繪之結構的化合物以及某些變型或形式。詳言之，本文所給出之任何式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映體或非對映體形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體以及其任何比率之混合物皆應視為處於該式之範疇內。因此，本文所給出之任何式意欲代表外消旋體、一或多種對映體形式、一或多種非對映體形式、一或多種阻轉異構體形式及其任何比率之混合物。在表1之化合物以特定立體化學構型描繪之情況下，本文亦提供該化合物之任何替代性立體化學構型，以及任何比率之化合物立體異構體之混合物。舉例而言，在表1之化合物具有呈「S」立體化學構型之立構中心之情況下，本文亦提供該化合物之對映體，其中立構中心呈「R」立體化學構型。同樣地，當表1之化合物具有呈「R」構型之立構中心時，本文亦提供該化合物之對映體，其呈「S」立體化學構型。亦提供具有「S」及「R」立體化學構型之化合物之混合物。另外，若表1之化合物具有兩個或更多個立構中心，則亦提供該化合物之任何對映體或非對映體。舉例而言，若表1之化合物含有分別具有「R」及「R」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供分別具有「S」及「S」立體化學構型、分別具有「S」及「R」立體化學構型及分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心之化合物立體異構體。若表1之化合物含有分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供分別具有「R」及「R」立體化學構型、分別具有「S」及「R」立體化學構型及分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心之化合物立體異構體。若表1之化合物含有分別具有「S」及「R」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供分別具有「R」及「S」立體化學構型、分別具有「R」及「R」立體化學構型及分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心 之化合物立體異構體。類似地，若表1之化合物含有分別具有「R」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心，則亦提供分別具有「S」及「R」立體化學構型、分別具有「R」及「R」立體化學構型及分別具有「S」及「S」立體化學構型之第一立構中心及第二立構中心之化合物立體異構體。此外，某些結構可呈幾何異構體(亦即，順式及反式異構體)、互變異構體或阻轉異構體形式存在。另外，本文所給出之任何式意欲亦指此類化合物之水合物、溶劑合物以及非晶及多晶形式中之任一者及其混合物，即使未明確列出此類形式。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
本文詳述之化合物，包括中間物及最終化合物之代表性實例在表格中及本文別處描繪。應瞭解，在一個態樣中，化合物中之任一者可用於本文詳述之方法中，在適用情況下，包括可經分離且向個人或個體投與之中間化合物。
本文所描繪之化合物可呈鹽形式，即使未描繪鹽，且應瞭解，本文所提供之組合物及方法涵蓋此處所描繪之化合物之所有鹽及溶劑合物，以及該化合物之非鹽及非溶劑合物形式，此為技術人員充分瞭解。在一些實施例中，本文所提供之化合物之鹽為醫藥學上可接受之鹽。
在一種變型中，本文之化合物為經製備用於向個人或個體投與之合成化合物。在另一種變型中，提供含有實質上純形式之化合物的組合物。在另一種變型中，提供包含本文詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在另一種變型中，提供投與化合物之方法。經純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適合於本文詳述之任何化合物或其形式。
本文所提供之R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Rx、Ry、Rz、RA、RB、RC、m、n、p及q之任何變型或實施例可與R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9、Z10、Z11、Z12、Z13、Z14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Rx、Ry、Rz、RA、RB、RC、m、n、 p及q之每種其他變型或實施例組合，如同已個別地及特定地描述各組合一般。
其他實施例自以下詳細描述將為熟習此項技術者顯而易見。
如本文所用，當任何變數在化學式中出現一次以上時，其在每個出現情況下之定義與其在每個其他出現情況下之定義無關。
式(II)包括其所有子式。舉例而言，式(II)包括式(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)化合物。
如表1及實例1-16中所示，本文所提供之化合物1-552之名稱係由ChemInnovation之Chem 4d軟體版本7.5.0.0提供。如實例A-MM中所示之中間物1.1-10.0之名稱係由ChemBioDraw Professional 15.0提供。熟習此項技術者將瞭解，可使用各種普遍公認之命名系統及符號對化合物進行命名或鑑定。舉例而言，可用常用名稱、系統或非系統名稱對化合物進行命名或鑑定。在化學技術中普遍公認之命名系統及符號包括例如化學摘要服務社(Chemical Abstract Service，CAS)、化學結構式編輯器(ChemBioDraw Ultra)及國際純化學暨應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)。
組合物
亦提供組合物，諸如醫藥組合物，該等組合物包含本文所揭示及/或描述之化合物及一或多種額外醫用劑、醫藥劑、佐劑、載劑、賦形劑及類似物。適合之醫用劑及醫藥劑包括本文所述之彼等。在一些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑及至少一種如本文所述之化學實體。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括但不限於甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖及碳酸鎂。在一些實施例中，提供組合物，諸如醫藥組合物，該等組合物含有一或多種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種醫藥學上可接受之組合物，該組合物包 含式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，組合物可含有可用於製備本文所述之化合物的合成中間物。本文所述之組合物可含有任何其他適合之活性劑或非活性劑。
本文所述之組合物中之任一者可為無菌的或含有無菌組分。滅菌可藉由此項技術中已知之方法來達成。本文所述之組合物中之任一者可含有一或多種實質上純之化合物或結合物。
亦提供經封裝之醫藥組合物，其包含如本文所述之醫藥組合物及使用該組合物以治療罹患本文所述之疾病或疾患之患者的說明書。
使用方法
本文詳述之化合物及組合物，諸如包含本文所提供之任何式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物可用於如本文所提供之投藥及治療方法中。
不受理論約束，據信本文所揭示之化合物及醫藥組合物藉由調節菸鹼醯胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)而起作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物及醫藥組合物為NAMPT之活化劑。在一些實施例中，提供治療個人或個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向有需要之個人或個體投予式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供治療個人或個體之癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、 原發性粒線體病症或肌肉疾病或肌肉消耗症之方法，該方法包括向有需要之個人或個體投予式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的藥劑。在一些態樣中，提供如本文所述之化合物或組合物，其係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於藉由療法治療人體或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療由NAMPT活性介導之疾病或疾患。在一些實施例中，疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，或肌肉疾病或肌肉消耗症。
本文亦提供如本文所述之組合物(包括醫藥組合物)，該等組合物係用於治療、預防及/或延遲本文所述之疾病之發作及/或發展以及用於本文所述之其 他方法中。在某些實施例中，組合物包含以單位劑型存在之醫藥調配物。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為小鼠、大鼠、犬、貓、兔、豬、綿羊、馬、乳牛或人。在一些實施例中，個體為人。
存在眾多疾患，其中小分子介導之對NAMPT活性之刺激將潛在地臨床上有益，該刺激會提高NAD+水準(Strmland等人，Biochem Soc Trans.2019,47(1)：119-130；Ralto等人，Nat Rev Nephrol.2019；Fang等人，Trends Mol Med.2017,23(10)：899-916；Yoshino等人，Cell Metab.2011,14(4)：528-36；Yang及Sauve,Biochim Biophys Acta.2016,1864：1787-1800；Verdin,Science.2015,350(6265)：1208-13)。此等疾患包括但不限於心臟疾病、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、由幹細胞功能受損引起之疾病，以及DNA損傷及原發性粒線體病症。在一些實施例中，由NAMPT活性介導之疾病或疾患為心臟疾病、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病或損傷、由幹細胞功能受損引起之疾病，或DNA損傷及原發性粒線體病症。
心臟疾病. 在心臟衰竭之各種臨床前模型中，NAD以及NAMPT水準降低。在此等模型中，可藉由經NAMPT之口服補充或過表現而恢復NAD來挽救心臟功能(Diguet等人，Circulation.2018,137：2256-2273；Zheng等人，Clin Sci(Lond).2019,133(13)：1505-1521；Smyrnias等人，J Am Coll Cardiol.2019,73(14)：1795-1806)。因此，用小分子活化劑增加NAMPT之催化效率以補償降低之蛋白質水平為治療各種形式之心臟衰竭的有前景之策略。
化學療法誘發之組織損傷. 頻繁使用化學療法方案因對健康組織之毒性而受限且據信嚴重氧化壓力起主要作用。已顯示提高NAD會觸發強抗氧化劑反應。因此，廣泛認為NAMPT活化劑適用於化學療法之各種設置中以預防可逆及不可逆之繼發性病變。實例為蒽環黴素(anthracycline)及曲妥珠單抗(trastuzumab)心臟毒性，順鉑(cisplatin)誘發之腎損傷，由順鉑、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春新鹼(vincristine)及其他藥劑誘發之周邊神經病。藉由NAMPT 活化之神經保護亦適用於治療/預防在積極治療期間及在已停止治療後長時間因破壞健康神經組織而引起之化學療法相關認知障礙(「化療腦」)。舉例而言，參見Zheng等人，Clin Sci(Lond).2019,133(13)：1505-1521。
腎臟疾病. 腎臟疾病為高度流行的且為具有迫切未滿足之醫療需要之領域。在約3%之住院患者中，診斷出急性腎損傷(AKI)。一小組患者將進展至慢性腎病，其可能需要長期透析或腎移植。腎功能障礙之關鍵特徵為SIRT1及SIRT3之活性降低，以長壽蛋白(sirtuin)受質NAD之減少為特徵，此主要歸因於重新NAD+合成受損。NAMPT在腎損傷期間穩固地表現，由此NAMPT之小分子活化應視為預防AKI之有效措施。類似地，腎系膜細胞肥大展現出NAD+耗盡，且恢復細胞內NAD+水準應視為有效的。舉例而言，參見Poyan Mehr等人，Nat Med.2018年9月；24(9)：1351-9。
代謝性疾病. 提高NAD+會改善代謝性疾病之胰島素敏感性、血脂異常、粒線體功能且防禦/改善臨床前模型之非酒精性及酒精性脂肪性肝炎。僅在美國，每年超過三百萬人診斷出非酒精性脂肪性肝炎且其為肝移植之主要原因之一。參見Guarino及Dufour,Metabolites.2019年9月10日；9(9),pii：E180；Yoshino等人，Cell Metab.2011,14(4)：528-36。
肌肉疾病. 臨床前數據已表明，提高NAD+之策略可減輕許多疾患中之骨骼肌功能障礙，該等疾患包括杜氏肌肉營養不良症(Duchenne's muscular dystrophy)及年齡相關之肌肉減少症。參見Zhang等人，Clin Sci(Lond).2019,133(13)：1505-1521；Mohamed等人，Aging(Albany NY).2014,6(10)：820-34；Ryu等人，Sci Transl Med.2016,8(361)：361ra139。
神經疾病及損傷. 藉助於NAMPT活化補足NAD為神經保護性的且在大範圍之神經疾病及損傷臨床前模型中具有治療效益，該等神經疾病及損傷包括年齡相關之認知衰退、青光眼、缺血性中風及ALS。參見Johnson等人，NPJ Aging Mech Dis.2018,4：10；Harlan等人，J Biol Chem.2016,291(20)：10836-46；Zhao等人，Stroke.2015年7月；46(7)：1966-74；Williams等人，Front Neurosci.2017 年4月25日；11：232。
由幹細胞功能受損引起之疾病. 提高NAD會促進幹細胞活化及造血作用且適用於在幹細胞移植後加速幹細胞群體之擴充。參見Pi等人，Aging(Albany NY).2019,11(11)：3505-3522。
DNA損傷病症及原發性粒線體病症. NAMPT活化劑亦將適用於治療與加速之衰老表型相關之DNA損傷病症，諸如著色性乾皮症(xeroderma pigmentosum)、科凱恩氏症候群(Cockayne syndrome)及毛細血管擴張性失調(ataxia telangiectasia)。類似地，存在若干具有共同症狀及表現形式之原發性粒線體病症，為此，經由NAMPT活化提高NAD可為適合之治療性干預。參見Fang等人，Cell.2014,157(4)：882-896；Khan等人，EMBO Mol Med.2014年6月；6(6)：721-31；Cerutti等人，Cell Metab.2014,19(6)：1042-9。
在一些實施例中，提供治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向有需要之個人或個體投與式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：心臟疾病、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、肌肉疾病、神經疾病及損傷、由幹細胞功能受損引起之疾病，以及DNA損傷及原發性粒線體病症。
表2中提供小分子NAMPT活化劑之額外應用。
在一些實施例中，由NAMPT活性介導之疾病或疾患為癌症及化學療法誘發之組織損傷、心血管疾病、腎臟疾病、慢性炎性及纖維化疾病、血管疾病、代謝功能障礙、肌肉疾病、神經疾病或損傷，或者DNA損傷病症或原發性粒線體病症。在一些實施例中，提供治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向有需要之個人或個體投與式(II)、(I-G)、(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)或(II-A)化合物，或表1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，疾病或疾患為癌症或化學療法誘發之組織損傷、心血管疾病、腎臟疾病、慢性炎性或纖維化疾病、血管疾病、代謝功能障礙、肌肉疾病、神經疾病或損傷、DNA損傷病症或原發性粒線體病症，包括表2中所列之疾病中之任一者。
滲透性
膜滲透性為小分子藥物設計中之關鍵特性，尤其對於具有細胞內標靶之化合物，此係由於該等化合物之功效高度取決於其跨越膜之能力。藥物之功效可取決於藥物到達預定作用部位之能力。藥物吸收為藥物向血流中之移動。許多因素影響此過程，包括藥物之物理化學特性、配方及投藥途徑。一般而言，對於經口治療，藥物需要經由腸道路徑引入血液中。對於其他途徑，如靜脈內療法、肌肉內注射及腸內營養，吸收更直接通向血液。無論哪種投藥途徑，藥物必須溶解及吸收以達成治療作用。藉由調節影響吸收之因素，可改變藥物之藥物動力學(PK)型態。藥物跨越生物膜之滲透性為影響吸收及分佈之關鍵因素。此係因為若藥物欲到達全身循環，則其需要首先跨越若干半滲透性細胞膜。藥物可藉由被動擴散、易化被動擴散、主動轉運及胞飲作用跨越細胞膜。藥物之物理化學特性(諸如大小及親脂性)，以及基於膜之流出機制，可導致不良滲透性。
對於經口投與之藥物，大多數吸收在小腸中發生。因此，由小腸不良吸收及/或自小腸主動流出之藥物實際上到達預定作用部位之可能性較低。到達預定作用部位之此種較低可能性從而將極大地減小藥物之功效，與藉由試管內中靶效力檢定將預期之劑量相比需要顯著更高及潛在不切實際之劑量。反之，易於吸收及/或自小腸主動流出之量減少的藥物將可能需要投與比不良吸收之類似或甚至更「強效」藥物更低之劑量。因此，藥物由小腸吸收之能力及在小腸內發生之流出量為開發任何經口投與之藥物的重要考慮因素。
存在廣泛多種試管內方法來評估藥物之滲透性及預測藥物之活體內吸收。一種此類方法為Caco-2滲透性檢定。Caco-2細胞株來源於人類結腸癌且具有許多類似於腸上皮細胞之特徵。Caco-2滲透性檢定為研究人類腸滲透性及藥物流出之良好方式。Caco-2細胞株之單層已公認為人類小腸藥物吸收之準確試管內模型。即使細胞株自人類結腸腺癌中分離，但分化之Caco-2細胞與腸細胞(小腸吸收細胞)之類似之處在於Caco-2細胞形成功能性緊密連接、頂端及基底側結構域以及刷狀緣細胞骨架。Caco-2滲透性檢定量測化合物跨越Caco-2細胞轉運之速率且評估兩個方向上之轉運。已顯示在頂端至基底側方向上藥物對於Caco-2細胞之試管內表觀滲透率(Paap)與人類之活體內經口吸收相關聯，關聯之處在以下兩個方面：具有不良Caco-2細胞滲透性之藥物活體內具有不良小腸藥物吸收，且具有高度或完全Caco-2細胞滲透性之藥物活體內具有高度小腸藥物吸收(Artursson等人，Biochem Biophys Res Comm,1991,3(29)：880-885)。典型地，在頂端至基底側方向上在Caco-2細胞中，活體內完全吸收之藥物具有大於1×10-6cm/s之滲透係數，且不良吸收之藥物具有小於1×10-7cm/s之滲透係數。
另外，Caco-2細胞已用於鑑定及定量藥物主動流出之水準。可藉由計算在基底側至頂端方向上之Paap與在頂端至基底側方向上之Paap的比率來確定藥物之主動流出。典型地，比率愈低，則藥物到達預定作用部位之能力愈高；且藥物到達預定作用部位之能力愈高，則藥物之潛在功效愈大。
如由Caco-2細胞模型評價之化合物之滲透性特徵所量測，本文所提 供之化合物適合於經口投與。如本文之生物實例2中所述，已證明本文所述之化合物具有改善之滲透性。
劑量
本文所揭示及/或描述之化合物及組合物以治療有效劑量投與，例如足以提供用於疾病狀態之治療的劑量。儘管人類劑量水平尚未針對本文所述之化學實體進行最佳化，但一般而言，日劑量在以下範圍內：約0.01至100毫克/公斤體重；在一些實施例中，約0.05至10.0毫克/公斤體重；及在一些實施例中，約0.10至1.4毫克/公斤體重。因此，對於向70公斤之人投與，在一些實施例中，劑量範圍將為約0.7至7000毫克/天；在一些實施例中，約3.5至700.0毫克/天；及在一些實施例中，約7至100.0毫克/天。所投與之化學實體之量將取決於例如所治療之個體及疾病狀態、病痛之嚴重性、投藥方式及時程以及處方醫師之判斷。舉例而言，用於經口投藥之例示性劑量範圍為約5毫克至約500毫克/天，且例示性靜脈內投藥劑量為約5毫克至約500mg毫克/天，各自取決於化合物藥物動力學。
日劑量為一天中投與之總量。可以但不限於每天、每隔一天、每週、每2週、每個月或以變化之時間間隔投與日劑量。在一些實施例中，投與日劑量，持續在一天至個體整個生命之範圍內的時段。在一些實施例中，每天一次投與日劑量。在一些實施例中，日劑量以多個分次劑量投與，諸如以2個、3個或4個分次劑量。在一些實施例中，日劑量以2個分次劑量投與。
本文所揭示及/或描述之化合物及組合物之投與可經由用於治療劑之任何所接受之投藥模式，包括但不限於經口、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內投與。在一些實施例中，經口或靜脈內投與化合物或組合物。在一些實施例中，經口投與本文所揭示及/或描述之化合物或組合物。
醫藥學上可接受之組合物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液、栓劑及氣霧劑形式。本文所揭示及/或 描述之化合物亦可呈持續或控制釋放劑型(例如控制/持續釋放丸劑、積存注射、滲透泵或經皮(包括電轉運)貼片形式)投與，用於按預定速率延長時間及/或脈衝式投藥。在一些實施例中，組合物以適合於單次投與精確劑量之單位劑型提供。
本文所揭示及/或描述之化合物可單獨或與一或多種常規醫藥載劑或賦形劑(例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合投與。必要時，醫藥組合物亦可含有微量無毒輔助物質，諸如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及類似物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。一般而言，取決於預定投藥模式，醫藥組合物將含有約0.005%至95%或約0.5%至50%(以重量計)之本文所揭示及/或描述之化合物。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者所知或將顯而易見；舉例而言，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在一些實施例中，組合物將採用丸劑或錠劑之形式，且組合物由此可含有與本文所揭示及/或描述之化合物一起的稀釋劑(例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)及/或黏合劑(例如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)中之一或多者。其他固體劑型包括囊封於明膠膠囊中之粉末、丸粒(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸丙烯酯、植物油或三甘油酯中)。
醫藥學上可投與之液體組合物可例如藉由將本文所揭示及/或描述之化合物及視情況存在之醫藥添加劑於載劑(例如水、生理鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇或類似物)中溶解、分散或懸浮等以形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可按常規形式製備，如液體溶液或懸浮液、乳液或適合於在注射前於液體中溶解或懸浮之固體形式。此類非經腸組合物中所含之化合物之百分比取決於例如化合物之物理性質、化合物之活性及個體之需要。然而，可採用溶液中0.01%至10%之活性成分之百分比，且若組合物為固體並隨後將稀釋至另一種 濃度，則百分比可能更高。在一些實施例中，組合物將包含溶液中約0.2至2%之本文所揭示及/或描述之化合物。
本文所揭示及/或描述之化合物之醫藥組合物亦可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合，作為用於噴霧器之氣霧劑或溶液或者作為用於吹入之微細粉末向呼吸道投與。在此種情況下，醫藥組合物之粒子可具有小於50微米或在一些實施例中小於10微米之直徑。
另外，醫藥組合物可包括本文所揭示及/或描述之化合物及一或多種額外醫用劑、醫藥劑、佐劑及類似物。適合之醫用劑及醫藥劑包括本文所述之彼等。
套組
亦提供含有本文所提供之化合物或醫藥組合物中之任一者之製品及套組。製品可包含具有標籤之容器。適合之容器包括例如瓶、小瓶及試管。容器可由多種材料，諸如玻璃或塑膠形成。容器可容納本文所提供之醫藥組合物。容器上之標籤可指示醫藥組合物用於預防、治療或抑制本文所述之疾患，且亦可指示關於活體內或試管內使用之說明。
在一個態樣中，本文提供含有本文所述之化合物或組合物及使用說明書之套組。套組可含有治療有需要之個人或個體之心臟疾病之使用說明書。套組可另外含有可用於投與化合物或組合物之任何材料或裝備，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。
組合
本文所描述及/或揭示之化合物及組合物可單獨或與適用於治療前述病症、疾病或疾患之其他療法及/或治療劑組合投與。
所列舉之實施例
以下所列舉之實施例代表本發明之一些態樣。
1.一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為鹵基或甲氧基；R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環R3為氫或C1-C6烷基；R4為a)Z1NRaC(O)-，b)Z2C(O)NRb-，c)Z3(CRcRd)mNRe-，d)Z4S(O)2(CH2)n-，e)Z5OC(O)-，f)NRfRgC(O)-，g)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基，或h)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基； Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基；Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基；各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基；各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基；m為0或1；且n為0、1或2；R5為氫，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；Z1及Z5各自獨立地為Rz；Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz；Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環；且Rz係選自由以下組成之群：a)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環 烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；b)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代；c)C1-C6烷氧基；d)視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基；e)C6-C12芳基；及f)視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基，其中(1)當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃；(2)R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪 基、、及；及(3)該式(I)化合物不為表1X之化合物。
2.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為鹵基。
3.實施例1或實施例2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Cl。
4.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲氧基。
5.實施例1-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，R2為氫。
6.實施例1-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，R2為C1-C6烷基。
7.實施例1-6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，R3為氫。
8.實施例1-6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，R3為C1-C6烷基。
9.實施例1-6中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-A)化合物：
10.實施例1-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra為氫。
11.實施例1-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra為C1-C6烷基。
12.實施例1-11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1係選自由以下組成之群：視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、C3-C6環烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經C1-C6烷基取代；及視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：-C1-C6烷基及-C(O)OC1-C6烷基，其中該-C1-C6烷基視情況經C6-C12芳基取代。
13.實施例1-11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其 中Z1係選自由以下組成之群：乙基、、
14.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-B)化合物：
15.實施例1-8及14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Rb為氫。
16.實施例1-8及14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rb為C1-C6烷基。
17.實施例1-8及14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rb與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環。
18.實施例1-8及14-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為氫。
19.實施例1-8及14-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2係選自由以下組成之群：視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：C3-C6環烷基及5至10員雜芳基；視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基；視情況經一或多個-C1-C6烷基取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基；C6-C12芳基；及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。
20.實施例19之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為視情況經一或多個-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。
21.實施例20之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為視情況經一或多個-C1-C6烷基取代基取代之吡啶基。
22.實施例1-8及14-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽，其中Z2係選自由以下組成之群：乙基、、
23.實施例22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2為
24.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-C)化合物：
25.實施例1-8及24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
26.實施例1-8及24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
27.實施例1-8及24-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc為氫。
28.實施例1-8及24-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc為C1-C6烷基。
29.實施例1-8、24-25及27-28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd為氫。
30.實施例1-8、24-25及27-28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rd為C1-C6烷基。
31.實施例1-8及24-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基。
32.實施例1-8及24-31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Re為氫。
33.實施例1-8及24-31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Re為C1-C6烷基。
34.實施例1-8及24-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z3為氫。
35.實施例1-8及24-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z3係選自由以下組成之群：C3-C6環烷基；視情況經-C1-C6烷基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基；C6-C12芳基；及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。
36.實施例1-8及24-33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽，其中Z3係選自由以下組成之群：、
37.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-D)化合物：
38.實施例1-8及37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
39.實施例1-8及37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
40.實施例1-8及37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
41.實施例1-8及37-40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z4為氫或Rz。
42.實施例1-8及37-40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z4為C1-C6烷基。
43.實施例1-8及37-40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z4與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環。
44.實施例43之化合物，其中係選自由以下組成之 群：、、、及。
45.實施例1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-E)化合物：
46.實施例1-8及45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z5為C1-C6烷基。
47.實施例1-8及45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z5為乙基。
48.技術方案1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-F)化合物：
49.技術方案1-8及48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。
50.技術方案49之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經-C1-C6烷基取代之5至6員雜環烷基或雜環烯基，其中該-C1-C6烷基視情況經-OH取代。
51.實施例1-8及48-49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之 鹽，其中係選自由以下組成之群：
52.實施例51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中為
53.實施例1-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基。
54.實施例1-8及53中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R4係選自由以下組成之群：、、及。
55.實施例1-8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。
56.實施例55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經以下取代之4至6員雜環烷基或雜環烯基：-S(O)2-C1-C6烷基或視情況經-OH取代之-C1-C6烷基。
57.實施例1-8及55中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R4係選自由以下組成之群：、
58.實施例57之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為 或。
59.一種化合物，該化合物係選自由以下組成之群：表1之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
60.一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含根據實施例1-59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
61.一種治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患的方法，該方法包括向該個體投與實施例1-59中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例60之醫藥組合物。
62.實施例61之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，或肌肉疾病或肌肉消耗症。
63.實施例61之方法，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默氏病、亨汀頓氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側索硬化、抑鬱症、唐氏症候群、新生兒神經損傷、衰老、軸索變性、腕道症候群、格-巴二氏症候群、神經損傷、小兒麻痹症(脊髓灰質炎)及脊髓損傷。
一般合成方法
式(II)、(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)化合物現將藉由參考下文用於其一般製備之說明性合成流程及以下特定實例來描述。技術人員將認識到，為獲得本文中之各種化合物，可適當選擇起始物質以使最終所需之取代基在適當時經保護或未經保護之情況下通過反應流程而被攜帶，得到所需產物。或者，可能有必要或需要採用適合之基團替代最終所需之取代基，該基團可通過反應流程而被攜帶且適當時用所需取代基置換。另外，習知技術者將認識到，保護基可用於保護某些官能基(胺基、羧基或側鏈基團)免受反應條 件影響，且適當時在標準條件下移除此類基團。除非另有指定，否則變數如上文關於式(II)、(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)所定義。
在需要獲得化合物之特定對映體之情況下，此可自對映體之相應混合物使用分離或解析對映體之任何適合之常規程序來實現。因此，舉例而言，可藉由對映體之混合物(例如外消旋體)與適當掌性化合物反應而產生非對映體衍生物。接著可藉由任何便利之方式，例如藉由結晶來分離非對映體，且回收所需對映體。在另一種解析過程中，可使用掌性高效液相層析法分離外消旋體。或者，必要時，可藉由在所述過程之一中使用適當掌性中間物獲得特定對映體。
在需要獲得化合物之特定異構體或以其他方式純化反應產物之情況下，層析法、再結晶及其他常規分離程序亦可用於中間物或最終產物。
製備本文所述之化合物之一般方法描繪於下文例示之方法中。本文所提供之流程中之可變基團如針對式(II)、(I-G)、(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-C1)、(I-C2)、(I-C3)、(I-C4)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-D3)、(I-D4)、(I-D5)、(I-D6)、(I-D7)、(I-E)、(I-F)、(II-A)及(II-A1)或其任何變型所定義。本文所述之其他化合物可藉由類似方法製備。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程A1、A2或A3合成。
流程A2
其中R1、R2、R3、R4及R5如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程A1a、A2a或A3a合成：
其中R1、R2、R3、R4及R5如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程B1或B2合成：
流程B1
其中R1、R2、R3、R5、Ra、Rg、Rf及Z1如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程B1a或B2a合成：
流程B2a 其中R1、R2、R3、R5、Ra、Rg、Rf及Z1如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程C1或C2合成：
其中R1、R2、R3、R5、Rb、Rc、Re、Z2及Z3如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義，且PG為適合之保護基。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程C1a或C2a合成：
其中R1、R2、R3、R5、Rb、Rc、Re、Z2及Z3如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程D1合成：
其中R1、R5、Rc、Rd、m及Z3如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義，且PG為適合之保護基。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程D1a合成：
其中R1、R5、Rc、Rd、m及Z3如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程E1合成：
其中R1、R2、R3、R5、n及Z4如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程E1a合成：
其中R1、R2、R3、R5、n及Z4如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程F1合成：
其中R1、R2、R3、R5、n及Z4如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
在某些實施例中，本文所提供之化合物可根據流程F1a合成：
其中R1、R2、R3、R5、n及Z4如針對本文詳述之式(II)或其任何變型所定義。
下文實例章節中提供特定非限制性實例。
實例
提供以下實例以說明但不限制本文所提供之組合物、用途及方法。使用上文所述之一般方法製備化合物。
在整個實例中使用以下縮寫：TEA(三乙胺)，DCM(二氯甲烷)，(Boc)2O(二碳酸二-三級丁酯)，EA(乙酸乙酯)，PE(石油醚)，DMF(N,N-二甲基甲醯胺)，DIEA(N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)，HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)，HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)，HOBt(羥基苯并三唑)，EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺)，MeOH(甲醇)，EtOH(乙醇)，iPrOH(丙-2-醇)，ACN(乙腈)，TFA(三氟乙酸)，DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)，DBU(1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯)，THF(四氫呋喃)，PPh3(三苯基磷烷)，SM(起始物質)，Hex(己烷)，NCS(N-氯代丁二醯亞胺)，r.t.(室溫)，DCE(二氯乙烷)，FA(甲酸)，CHCl3(氯仿)，BnBr(苯甲基溴)，HCl(氯化氫)，equiv(當量)，及DSC(碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯)，HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)。
實例A
合成中間物1.1、1.2、1.3及1.4.
步驟1：製備2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)乙酸(中間物1-a)：
在20℃下向2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(27.46g，153.2mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸4-甲氧基苯甲酯(25.0g，153.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，接著添加甲醇(10mL)且冷卻至0℃。在0℃下1小時後，過濾漿液，得到呈灰白色固體狀之中間物1-a(26.7g，78.0mmol，50.9%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：343.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.52(t,J=5.9Hz,1H),4.22(d,J=5.4Hz,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：製備2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)乙酸(中間物1.1)：
在20℃下向中間物1-a(26.5g，77.5mmol)於1,4二噁烷(400mL)中之溶液中逐滴添加4N LiOH(234.0mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著添加甲醇(50mL)。在0℃下使用6N HCl水溶液將混合物之pH值調節至pH 1-2。在0℃下1小時後，過濾漿液，得到呈灰白色固體狀之2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)乙酸(20.2g，64.3mmol，82.9%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：315.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.22(s,1H),8.47(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.90(d,J=8.1Hz,2H),6.50(t,J=6.0Hz,1H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.74(d,J=1.3Hz,3H),3.46(s,2H)。
以與中間物1.1類似之方式，使用下表中所提供之試劑替代異氰酸4-甲氧基苯甲酯製備中間物1.2及1.3。
實例B
合成中間物2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6及2.7
步驟1：製備(S)-(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)-乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物2-a)：
在20℃下向(S)-[1-(4-胺基-苯基)-乙基]-胺基甲酸三級丁酯(2.0g， 22.7mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸4-甲氧基苯甲酯(14.4g，34.0mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，接著添加甲醇(10mL)且冷卻至0℃。在0℃下1小時後，過濾漿液，得到呈灰白色固體狀之(S)-(1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)-苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.2g，6.3mmol，28%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：400.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(s,1H),7.36-7.19(m,4H),7.14(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=8.2Hz,2H),6.48(t,J=5.9Hz,1H),4.53(p,J=7.3Hz,1H),4.21(d,J=5.7Hz,2H),3.73(s,3H),1.37(s,9H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：製備(S)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲鹽酸鹽(中間物2.1)：
將中間物2-a(34.7g，86.9mmol)溶解於二氯甲烷中且用冰浴冷卻至0℃。使用注射器逐滴添加氯化氫(4N，於1,4-二噁烷中，174mL，695mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物5分鐘，隨後移除冰浴。在室溫下攪拌反應物45分鐘且用LC/MS監測反應進程。用三乙胺(28mL)淬滅且真空濃縮所得混合物，得到白色固體。將固體分配於飽和NaHCO3溶液與DCM之間。分離各層且再用DCM萃取水相。合併有機萃取物，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到呈黏性近無色油狀之(S)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲鹽酸鹽(6.18g，18.28mmol，90%產率)。純度據估算為70%。LCMS-APCI(正)m/z：300.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.14(s,1H),8.40(d,J=5.3Hz,3H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),6.89(d,J=8.2Hz,3H),4.29(p,J=6.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.73(s,3H),1.49(d,J=6.7Hz,3H)。
以與中間物2.1類似之方式，使用下表中所提供之試劑替代異氰酸4-甲氧基苯甲酯製備中間物2.2、2.3、2.4、2.5、2.6及2.7。
實例C
合成中間物3.1、3.2及3.3
步驟1：製備4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯甲酸甲酯(中間物3-a)：
在0℃下向4-異氰酸基苯甲酸甲酯(10.0g，56.4mmol)於二氯甲烷(56.4mL，1M)中之懸浮液中逐滴添加(4-甲氧基苯基)甲胺(7.74g，56.4mmol)。使反應物逐漸升溫至室溫且在室溫下攪拌60分鐘，且用LC/MS監測反應進程。反應物變成均質，繼而白色固體沈澱。接著過濾溶液，且用過量二氯甲烷洗滌濾餅並乾燥，得到凝固時呈灰白色固體狀之粗中間物3-a(17.4g，55.2mmol，98%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：315.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(s,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.5Hz,2H),6.71(t,J=5.9Hz,1H),4.25(d,J=5.7Hz,2H),3.73(s,3H),3.81(s,3H)。
步驟2：製備1-(4-(羥甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物3-b)：
向乾燥燒瓶中添加含中間物3-a(16.0g，50.9mmol)之120mL無水二氯甲烷且將懸浮液冷卻至0℃。其後，經45分鐘逐滴添加含1M DIBAL之二氯甲烷(126mL，126mmol)且在0℃下再攪拌反應物30分鐘。使均質溶液升溫至室溫，接著攪拌4小時。隨後將溶液冷卻至0℃且由MeOH(100mL)逐滴淬滅，且在放熱消退後，添加300mL二氯甲烷及200mL氫氧化鈉溶液(1M)且在室溫下再攪拌混合物60分鐘。接著分離有機層且用(5：1二氯甲烷-異丙醇，300mL) 萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，產生呈白色固體狀之中間物3-b(14.2g，49.8mmol，99%產率)。粗產物在進一步純化下進行以下氧化階段。LCMS-APCI(正)m/z：287.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,2H),6.90(d,J=8.2Hz,2H),6.61(t,J=5.9Hz,1H),5.02(t,J=5.7Hz,1H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),4.22(d,J=5.7Hz,2H),3.74(s,3H)。
步驟3：製備1-(4-甲醯基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物3.1)：
在室溫下向中間物3-b(14.0g，48.8mmol)於二氯甲烷-異丙醇(20：1，250mL，0.2M)中之懸浮液中添加二氧化錳(44.2g，508mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液12小時。接著經矽藻土過濾溶液。用異丙醇洗滌濾餅且濃縮母液，得到凝固時呈淺黃色固體狀之中間物3.1(13.2g，46.5mmol)。LCMS-APCI(正)m/z：285.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(s,1H),9.15(s,1H),7.78(dd,J=8.6,2,7Hz,2H),7.62(dd,J=8.6,2,7Hz,2H),7.24(dd,J=8.5,2,8Hz,2H),6.90(dd,J=8.6,2,7Hz,2H),6.87-6.77(m,1H),4.43(dd,J=8.5,2,8Hz,2H),3.74(s,3H)。
以與中間物2.1類似之方式，使用下表中所提供之試劑替代(4-甲氧基苯基)甲胺製備中間物3.2及3.3。
實例D
合成中間物4.1及4.2
步驟1：製備(4-氯苯甲基)胺基甲酸苯酯(中間物4.1)：
向1-(4-氯苯基)甲胺(2.00g，14.124mmol，1.00當量)於THF(30mL)中之溶液中添加氯甲酸苯酯(2.43g，15.537mmol，1.1當量)及K2CO3(2.93g，21.186mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，過濾以移除固體，且濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(5：1)溶離，得到3.6g呈白色固體狀之N-[(4-氯苯基)甲基]胺基甲酸苯酯(95%)。LRMS(ES)m/z 262[M+H]。
以與中間物4.1類似之方式，使用(4-甲氧基苯基)甲胺替代(4-氯苯基)甲胺製備中間物4.2。
實例E
合成4-(1-(甲基磺醯基)乙基)苯胺(中間物5.0)
步驟1：製備1-((甲基磺醯基)甲基)-4-硝基苯(中間物5-a)：
向1-(溴甲基)-4-硝基苯(1g，4.629mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(712mg，6.975mmol，1.51當量)。在65℃下攪拌所得混合物0.5小時，冷卻至室溫，添加水(20mL)且將混合物用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1g呈黃色固體狀之1-(甲烷磺醯基甲基)-4-硝基苯。(無LCMS信號，H-NMR經確認)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.34-8.23(m,2H),7.76-7.65(m,2H),4.73(s,2H),2.99(s,3H)。
步驟2：製備1-(1-(甲基磺醯基)乙基)-4-硝基苯(中間物5-b)：
向1-(甲烷磺醯基甲基)-4-硝基苯(850mg，3.949mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加t-BuOK(531mg，4.732mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌1小時後，向混合物中添加碘甲烷(560mg，3.945mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，添加水(20mL)。將混合物用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到950mg呈黃色油狀之1-(1-甲烷磺醯基乙基)-4-硝基苯。無LCMS信號。H-NMR分析指示其為所需產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33-8.23(m,2H),7.79-7.67(m,2H),4.82(q,J=7.1Hz,1H),2.91(s,3H),1.69(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：製備4-(1-(甲基磺醯基)乙基)苯胺(中間物5.0)：
向1-(1-甲烷磺醯基乙基)-4-硝基苯(950mg，4.144mmol，1當量)於 甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd/C(467mg，50%w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物1小時，過濾以移除固體且減壓濃縮濾液，得到700mg呈黃色油狀之4-(1-甲烷磺醯基乙基)苯胺。LRMS(ES)m/z 200[M+H]。
實例F
合成3-(4-胺基苯基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物三氟乙酸鹽(中間物6.0)
步驟1：製備2-(4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(中間物6-a)：
向1-溴-4-硝基苯(5g，24.752mmol，1當量)於DMSO(50mL)中之溶液中添加丙二酸1,3-二乙酯(12g，74.921mmol，3.03當量)、CuI(473mg，2.484mmol，0.10當量)、L-脯胺酸(572mg，4.968mmol，0.20當量)及K2CO3(13.7g，99.128mmol，4.00當量)。在90℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物2天，冷卻至室溫，添加水(100mL)且用EtOAc(100mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(20：1)溶離，得到4.7g呈黃色油狀之2-(4-硝基苯基)丙二酸1,3-二乙酯。LRMS(ES)m/z 282(M+H)。
步驟2：製備2-(4-胺基苯基)丙二酸二乙酯(中間物6-b)：
向2-(4-硝基苯基)丙二酸1,3-二乙酯(2.2g，7.822mmol，1當量)於乙醇(25mL)中之溶液中添加Pd/C(1.10g，50%w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物2小時，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到1.9g呈黃色油狀 之2-(4-胺基苯基)丙二酸1,3-二乙酯(96.67%)。LRMS(ES)m/z 252[M+H]。
步驟3：製備2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)丙二酸二乙酯(中間物6-c)：
向2-(4-胺基苯基)丙二酸1,3-二乙酯(1g，3.96mmol，1當量)於THF(10mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(2.6g，11.4mmol，2.9當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，添加水(30mL)且將混合物用CH2Cl2(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(10：1)溶離，得到1g呈灰白色固體狀之2-(4-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]苯基)丙二酸1,3-二乙酯。LRMS(ES)m/z 296[M+H-56]。
步驟4：製備(4-(1,3-二羥基丙-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物6-d)：
向2-(4-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]苯基)丙二酸1,3-二乙酯(1g，2.846mmol，1當量)於乙醇(20mL)中之溶液中添加NaBH4(1.08g，28.547mmol，10.03當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，在0℃下用NH4Cl水溶液(10mL)淬滅，真空濃縮以移除EtOH。將混合物用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用CH2Cl2/MeOH(20：1)溶離，得到720mg呈灰白色固體狀之N-[4-(1,3-二羥基丙-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(94.64%)。LRMS(ES)m/z 212[M+H-56]。
步驟5：製備二甲烷磺酸2-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)苯基)丙烷-1,3-二基酯(中間 物6-e)：
向N-[4-(1,3-二羥基丙-2-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(670mg，2.506mmol，1當量)於DCM(10mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(715mg，6.242mmol，2.49當量)及TEA(760mg，7.511mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且傾倒至水(20mL)中。將水層用CH2Cl2(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.2g呈黃色固體狀之N-[4-[2-(甲烷磺醯氧基)-1-[(甲烷磺醯氧基)甲基]乙基]苯基]胺基甲酸三級丁酯。LRMS(ES)m/z 368[M+H-56]。
步驟6：製備(4-(硫雜環丁烷-3-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物6-f)：
在室溫下向N-[4-[2-(甲烷磺醯氧基)-1-[(甲烷磺醯氧基)甲基]乙基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(1.1g，2.597mmol，1當量)於DMF(10mL)中之溶液中添加Na2S(122mg，1.564mmol，0.60當量)。在100℃下攪拌所得混合物5小時。接著將溶液冷卻至室溫且傾倒至水(20mL)中。將水層用EtOAc(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(5：1)溶離，得到270mg呈黃色固體狀之N-[4-(硫雜環丁烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(39.17%)。LRMS(ES)m/z 210[M+H-56]。
步驟7：製備(4-(1,1-二氧代硫雜環丁烷-3-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物6-g)：
在0℃下向N-[4-(硫雜環丁烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(250mg，0.942mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加m-CPBA(485mg，2.811mmol，2.98當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時且添加水(20mL)。將所得混合物用CH2Cl2(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用Na2S2O4(10mL)、NaHCO3(10mL)洗滌且用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到290mg呈黃色油狀之N-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯。LRMS(ES)m/z 242[M+H-56]。
步驟8：製備3-(4-胺基苯基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物三氟乙酸鹽(中間物6.0)：
向N-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(290mg，0.975mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，得到190mg呈棕色固體狀之3-(4-胺基苯基)硫雜環丁烷1,1-二氧化物三氟乙酸鹽。LRMS(ES)m/z 298[M+H]。
實例G
合成2-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(中間物7.0)
步驟1：製備2-(4-硝基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(中間物7-a)：
在-20℃下於氮氣氛圍下經20分鐘之時段向四氫噻吩1,1-二氧化物(2g，16.643mmol，1.00當量)於THF(20.00mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(25.00mL，25.000mmol，1.50當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌0.5小時後，在-20℃下向混合物中添加ZnCl2(3.35g，24.575mmol，1.48當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。向上述混合物中添加1-溴-4-硝基苯(2.35g，11.650mmol，0.70當量)、Pd(OAc)2(187.00mg，0.833mmol，0.05當量)及X-Phos(795.00mg，1.668mmol，0.10當量)。在65℃下於氮氣氛圍下攪拌混合物12小時，冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液(20mL)及HCl(1mol/L，5mL)淬滅且用CH2Cl2(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(3：2)溶離，得到1.1g呈棕色固體狀之2-(4-硝基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(27.40%)。無LCMS信號。
步驟2：製備2-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(中間物7.0)：
向2-(4-硝基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(1.10g，4.559mmol，1.00當量)於甲醇(11mL)中之溶液中添加Pd/C(550.00mg，50%w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到800mg呈黃色固體狀之2-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物(83.05%)。LRMS(ES)m/z 212[M+H]。
實例H
合成3-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物三氟乙酸鹽(中間物8.0)
步驟1：製備(4-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物8-a)：
向4-碘苯胺(1g，4.566mmol，1當量)於MeOH(20mL)中之溶液中添加(Boc)2O(2g，0.009mmol，2.01當量)及TEA(2mL)。在50℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，真空濃縮，添加水(50mL)。將混合物用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(30：1)溶離，得到650mg呈灰白色固體狀之N-(4-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(650mg，44.61%)。LRMS(ES)m/z 264[M+H-56]。
步驟2：製備(4-(1,1-二氧代-2,5-二氫噻吩-3-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物8-b)：
向N-(4-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(650mg，2.037mmol，1當量)於甲苯(10mL)中之溶液中添加2,5-二氫-1λ6-噻吩-1,1-二酮(264mg，2.234mmol，1.10當量)、Pd(OAc)2(91mg，0.405mmol，0.20當量)、TBABr(654mg，2.029mmol，1.00當量)及TEA(410mg，4.052mmol，1.99當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物3天且在80℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，添加水(20mL)。將混合物用EtOAc(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(3：2)溶離，得到430mg呈棕色固體狀之N-[4-(1,1-二側氧基-2,5-二氫-1λ6-噻吩-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(68.24%)。LRMS(ES)m/z 254[M+H-56]。
步驟3：製備(4-(1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(中間物8-c)：
向N-[4-(1,1-二側氧基-2,5-二氫-1λ6-噻吩-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(430mg，1.390mmol，1當量)於甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd/C(215mg，50%w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物1小時，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到390mg呈棕色固體狀之N-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環戊烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(90.11%)。LRMS(ES)m/z 256[M+H]。
步驟4：製備3-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物三氟乙酸鹽(中間物8.0)：
向N-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環戊烷-3-基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(390mg,1.252mmol，1當量)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，用水(10mL)稀釋且用Na2CO3水溶液將pH值調節至8。將水層用EA(10ml)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到260mg呈棕色油狀之3-(4-胺基苯基)四氫噻吩1,1-二氧化物三氟乙酸鹽。LRMS(ES)m/z 212[M+H]。
實例I
合成4-(4-胺基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物9.0)
步驟1：製備三氟甲烷磺酸3,6-二氫-2H-噻喃-4-基酯(中間物9-a)：
在-78℃下於氬氣氛圍下經10分鐘之時段向LDA(8.5mL，17.0 mmol，1.10當量)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加硫雜環己烷-4-酮(1.8g，15.493mmol，1當量)於THF(5mL)中之溶液。在室溫下於氬氣氛圍下攪拌0.5小時後，在-78℃下經10分鐘之時段向混合物中逐滴添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(6.09g，17.047mmol，1.10當量)於THF(10mL)中之溶液。在室溫下於氬氣氛圍下攪拌所得混合物0.5小時，在0℃下用水(100mL)淬滅且用EtOAc(200mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(99：1)溶離，得到2.5g呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸3,6-二氫-2H-噻喃-4-基酯。LRMS(ES)m/z 249[M+H]。
步驟2：製備4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃(中間物9-b)：
向三氟甲烷磺酸3,6-二氫-2H-噻喃-4-基酯(2.4g，9.668mmol，1當量)於二噁烷(20mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加(4-硝基苯基)硼酸(1.94g，11.602mmol，1.20當量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.58g，1.934mmol，0.20當量)及K2CO3(2.66g，19.34mmol，2當量)。在85℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物3小時，冷卻至室溫，且添加水(200mL)。將所得混合物用EtOAc(200mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(20：1)溶離，得到1g呈黃色固體狀之4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃(46.74%)。LRMS(ES)m/z 222[M+H]。
步驟3：製備4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物9-c)：
在-78℃下向4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃(700mg，3.164mmol， 1當量)於DCM(15mL)中之溶液中添加m-CPBA(1.6g，9.5mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，傾倒至水(20mL)中。將水層用CH2Cl2(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用Na2SO3(10mL水溶液)、NaHCO3(10mL水溶液)洗滌且用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到650mg呈黃色固體狀之4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物。LRMS(ES)m/z 254[M+H]。
步驟4：製備4-(4-胺基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物9.0)：
向4-(4-硝基苯基)-3,6-二氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(650mg，2.559mmol，1當量)於甲醇(8mL)及THF(8mL)中之溶液中添加Pd/C(325mg，50% w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到400mg呈棕色固體狀之4-(4-胺基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物。LRMS(ES)m/z 226[M+H]。
實例J
合成4-(4-胺基苯基)-4-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物10.0)
步驟1：製備(Z)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(中間物10-a)：
向1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(2g，12.110mmol，1當量)於AcOH(6mL)及甲苯(40mL)中之溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(1.37g，12.111mmol，1.00當量)及NH4OAc(187mg，2.426mmol，0.20當量)。在110℃下攪拌所得混合物隔夜， 冷卻至室溫，且傾倒至水(50mL)中。將所得混合物用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(10：1)溶離，得到1.7g呈黃色固體狀之(Z)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(53.94%)。LRMS(ES)m/z 261(M+H)。
步驟2：製備4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,6-二側氧基哌啶-3,5-二甲腈(中間物10-b)：
在0℃下經5分鐘之時段向NaOEt(2g，6.176mmol，1.00當量，21%)於EtOH(30mL)中之溶液中逐滴添加2-氰基乙醯胺(517mg，6.149mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加(2Z)-2-氰基-3-(4-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.6g，6.148mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，減壓濃縮。將殘餘物溶解於水(20mL)中且用HCl(4mol/L水溶液，約5mL)將混合物酸化至pH 1。藉由過濾收集沈澱之固體且減壓乾燥，得到1.2g呈黃色固體狀之4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,6-二側氧基哌啶-3,5-二甲腈(65.44%)。無LCMS信號。H-NMR經確認。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.43(s,1H),8.42-8.34(m,3H),8.02-7.94(m,2H),5.43(s,2H),1.76(s,3H)。
步驟3：製備3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊二酸(中間物10-c)：
在0℃下經15分鐘之時段向4-甲基-4-(4-硝基苯基)-2,6-二側氧基哌啶-3,5-二甲腈(1.1g，3.688mmol，1當量)於H2O(9mL)中之溶液中逐滴添加硫酸(9mL)及AcOH(6mL)。在100℃下攪拌所得混合物2天，冷卻至室溫，用冰冷水(30mL)稀釋且用EtOAc(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL) 洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.2g呈棕色半固體狀之3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊二酸。LRMS(ES)m/z 268(M+H)。
步驟4：製備3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊烷-1,5-二醇(中間物10-d)：
在0℃下經15分鐘之時段向3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊二酸(1.1g，4.1mmol，1當量)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加BH3-THF(1mol/L，於THF中，41mL，41mmol，10當量)。在70℃下攪拌所得混合物1.5小時，冷卻至室溫，在0℃下用水(30mL)淬滅，且用EtOAc(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到720mg呈棕色油狀之3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊烷-1,5-二醇(82.06%)。LRMS(ES)m/z 240(M+H)。
步驟5：製備二甲烷磺酸3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊烷-1,5-二基酯(中間物10-e)：
在0℃下向3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊烷-1,5-二醇(720mg，3.009mmol，1當量)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加TEA(912mg，9.013mmol，3.00當量)及甲烷磺醯氯(859mg，7.500mmol，2.49當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，傾倒至水(10mL)中。將水層用CH2Cl2(10mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(3：2)溶離，得到410mg呈黃色油狀之甲烷磺酸5-(甲烷磺醯氧基)-3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊酯(34.46%)。LRMS(ES)m/z 396(M+H)。
步驟6：製備4-甲基-4-(4-硝基苯基)四氫-2H-噻喃(中間物10-f)：
向甲烷磺酸5-(甲烷磺醯氧基)-3-甲基-3-(4-硝基苯基)戊酯(410mg，1.037mmol，1當量)於ACN(5mL)中之溶液中添加Na2S(49.33mg，0.632mmol，0.61當量)。在80℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，添加水(20mL)。將混合物用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(20：1)溶離，得到130mg呈黃色油狀之4-甲基-4-(4-硝基苯基)四氫-2H-噻喃(52.83%)。LRMS(ES)m/z 238(M+H)。
步驟7：製備4-甲基-4-(4-硝基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物10-g)：
向4-甲基-4-(4-硝基苯基)硫雜環己烷(130mg，0.548mmol，1當量)於DCM(3mL)中之溶液中添加m-CPBA(283mg，1.640mmol，2.99當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，傾倒至水(10mL)中。將水層用CH2Cl2(10mL)萃取兩次。將經合併之有機層用Na2S2O4(5mL)洗滌且用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到170mg呈黃色固體狀之4-甲基-4-(4-硝基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物。LRMS(ES)m/z 270(M+H)。
步驟8：製備4-(4-胺基苯基)-4-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(中間物10.0)：
向4-甲基-4-(4-硝基苯基)四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(170mg，0.631 mmol，1當量)於甲醇(3mL)中之溶液中添加Pd/C(85mg，50%w/w)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物1.5小時，過濾以移除固體且減壓濃縮濾液，得到100mg呈棕色油狀之4-(4-胺基苯基)-4-甲基四氫-2H-噻喃1,1-二氧化物(66.19%)。LRMS(ES)m/z 240(M+H)。
實例K
合成3-甲基-1-(4-硝基苯甲基)吡咯啶-2-酮(中間物11.1-11.15)
製備3-甲基-1-(4-硝基苯甲基)吡咯啶-2-酮(中間物11-a)：
在0℃下將LiHMDS(22.2mL，22.2mmol，1.1當量，1M，於THF中)添加至3-甲基吡咯啶-2-酮(8.7g，20.2mmol，1當量)於THF(20mL)中之攪拌溶液中。1小時後，添加含苯甲基溴(27g，125mmol，1.25當量)之THF(20mL)且經12小時使反應物返回室溫。將反應物乾式負載至二氧化矽上且藉由二氧化矽層析法(0->100% EtOAc/Hex)分離出呈淡紅色固體狀之產物(24.1g，72%)。LC/MS(APCI)m/z：235.1[M+H]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),4.61-4.43(m,2H),3.21(dd,J=8.2,5.4Hz,2H),2.55(t,J=8.1Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),1.64(dq,J=12.2,8.6Hz,1H),1.23(d,J=7.1Hz,3H)。
以與中間物11.1類似之方式製備中間物11.2-11.15
實例L
合成5-甲基-1-(4-硝基苯甲基)吡咯啶-2-酮(中間物12.1-12.2)
製備5-甲基-1-(4-硝基苯甲基)吡咯啶-2-酮(中間物12)：
在室溫下將三乙醯氧基硼氫化鈉(11g，53mmol，2當量)添加至(4-硝基苯基)甲胺鹽酸鹽(5g，26.5mmol，1當量)、4-側氧基戊酸乙酯(4.2g，29.2 mmol，1.1當量)及三乙胺(3.6mL，26.5mmol，1當量)於DCM(200mL)中之攪拌溶液中。14小時後，將反應物乾式負載至二氧化矽上且藉由二氧化矽層析法分離出呈白色固體狀之產物(5g，81%)。LC/MS(APCI)m/z：235.1[M+H]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.20(d,J=8.3Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),4.90(d,J=15.6Hz,1H),4.25(d,J=15.6Hz,1H),3.58(h,J=6.3Hz,1H),2.50(dtd,J=34.1,17.1,9.5Hz,2H),2.23(ddd,J=13.3,11.0,6.8Hz,1H),1.67(ddt,J=13.2,9.3,6.8Hz,1H),1.18(d,J=6.2Hz,3H)。
以與中間物12.1類似之方式製備中間物12.2
實例M
合成1-(4-胺基苯甲基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(中間物13.1-13.X)
製備1-(4-胺基苯甲基)-3-甲基吡咯啶-2-酮(中間物13.1)：
在H2(80psi)下將3-甲基-1-(4-硝基苯甲基)吡咯啶-2-酮(3g，12.8mmol，1當量)及PtO2(0.29g，1.28mmol，0.1當量)攪拌1小時。經矽藻土襯墊過濾反應物，藉由旋轉蒸發移除溶劑，且在高真空下乾燥，得到呈淡紅色固體狀之產物(2.6g，99%)。LC/MS(APCI)m/z：205.2[M+H]。
以與中間物13.1類似之方式製備中間物13..2-13.36
實例N
合成4-甲基-1-(4-硝基苯甲基)哌嗪-2-酮(中間物14.1-14.6)
步驟1：製備1-(4-硝基苯甲基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(中間物14-a)：
在室溫下將4-(4-硝基苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物11.2，24.1g，71.9mmol，1當量)懸浮於含4M HCl之二噁烷(180mL，719mmol，10當量)中。2小時後，藉由旋轉蒸發移除溶劑且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(19.5g，99.9%)。LCMS-APCI(正)m/z：236.1(M+H)+。
步驟2：製備4-甲基-1-(4-硝基苯甲基)哌嗪-2-酮(中間物14.1)：
在室溫下將甲醛(17.47g，215.3mmol，3當量，37%，於水中)及AcOH (12.9mL，215.3mmol，3當量)添加至1-(4-硝基苯甲基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(19.5g，71.8mmol，1當量)於MeOH(800mL)中之攪拌懸浮液中。10分鐘後，反應物變成均質，隨後冷卻至0℃，隨後添加NaCNBH3(9.9g，157.9mmol，2.2當量)且使反應物升溫至室溫。3小時後，藉由旋轉蒸發使總體積縮減至約400mL，用飽和碳酸氫鈉(1L)淬滅，用DCM(3x750mL)萃取，合併有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。接著在高真空下使油狀黃色產物結晶隔夜，得到呈淡黃色晶體狀之產物(17g，95%)。LCMS-APCI(正)m/z：250.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.11(d,J=8.7Hz，2H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),4.62(s,2H),3.25-3.18(m,2H),3.14(s,2H),2.63-2.53(m,2H),2.28(s,3H)。
以與中間物14.1類似之方式製備中間物14.2-14.6
實例O
合成4-((氮雜環丁烷-1-基磺醯基)甲基)苯胺(中間物15.1-15.4)
步驟1：製備1-((4-硝基苯甲基)磺醯基)氮雜環丁烷(中間物15-a)：
在室溫下將(4-硝基苯基)甲烷磺醯氯(500mg,2.12mmol，1當量)添加至氮雜環丁烷(121mg，2.12mmol，1當量)及二異丙基乙胺(1.1mL，6.4mmol，3當量)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中。1小時後，用飽和碳酸氫鈉(5mL)洗滌反應物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且藉由旋轉蒸發移除溶劑。藉由二氧化矽層析法(0->3% MeOH/DCM)解析粗物質，得到1-((4-硝基苯甲基)磺醯基)氮雜環丁烷(110mg，20%)。LCMS-APCI(負)m/z：255.2(M-H)-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),4.73(s,1H),3.89(t,J=7.7Hz,2H),2.19(p,J=7.7Hz,1H)。
步驟2：製備4-((氮雜環丁烷-1-基磺醯基)甲基)苯胺(中間物15.1)：
將1-((4-硝基苯甲基)磺醯基)氮雜環丁烷(110mg，0.43mmol，1當量)及PtO2(5mg，0.022mmol，0.05當量)懸浮於MeOH(5mL)中，隨後在H2下攪拌12小時。經0.45μm PTFE注射器過濾器過濾反應物且藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到產物(90mg，93%)。LCMS-APCI(正)m/z：227.2(M+H)+。
以與中間物15.1類似之方式製備中間物15.2-15.4
實例P
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-甲醯基苯基)脲(中間物16)
步驟1：製備(4-氯苯甲基)胺基甲酸苯酯(中間物16-a)：
在0℃下經15分鐘之時段向1-(4-氯苯基)甲胺(10.00g，70.621mmol，1當量)及NEt3(10.72g，105.9mmol，1.5當量)於THF(100mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(12.16g，77.6mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(4：1)溶離，得到17.76g(91.38%)呈粉紅色固體狀之(4-氯苯甲基)胺基甲酸苯酯。LCMS-APCI(正)m/z：362(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-甲醯基苯基)脲(中間物16-b)：
向(4-氯苯甲基)胺基甲酸苯酯(7.80g，29.8mmol，1.2當量)及4-胺基苯甲醛(3.00g，24.8mmol，1當量)於i-PrOH(30.00mL)中之經攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(16.00g，123.8mmol，5當量)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻降至室溫，添加水(100mL)且用EtOAc(100mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層 析法純化，用PE/EtOAc(2：1)溶離，得到2.04g(27%)呈黃色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-甲醯基苯基)脲。LCMS-APCI(正)m/z：289(M+H)+。
步驟3：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(羥甲基)苯基)脲(中間物16-c)：
在0℃下向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-甲醯基苯基)脲(2g，6.9mmol，1當量)於EtOH(40mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH4(390mg，10.4mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，在0℃下藉由添加水(50mL)淬滅，且用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到2.08g呈黃色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(羥甲基)苯基)脲。LCMS-APCI(正)m/z：291(M+H)+。
步驟4：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(羥甲基)苯基)脲(中間物16)：
在0℃下向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(羥甲基)苯基)脲(2g，6.9mmol，1當量)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(1.65g，13.9mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，得到2.2g呈棕色固體狀之1-[4-(氯甲基)苯基]-3-[(4-氯苯基)甲基]脲。LCMS-APCI(正)m/z：309(M+H)+。
實例Q
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)(甲基)胺基)甲基)苯基)脲(中間物17.1-17.6)
在0℃下向3-[(4-氯苯基)甲基]-1-(4-甲醯基苯基)脲(中間物3.2，300.00mg，1.039mmol，1.00當量)及3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物(168.55mg，1.247mmol，1.2當量)於DCE(10mL)中之經攪拌混合物中添加STAB(440.43mg，2.078mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，減壓濃縮，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05%NH4HCO3)：ACN(2：1)溶離，得到240mg呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)胺基)甲基)苯基)脲(56.63%)。LCMS-APCI(正)m/z：408(M+H)+。
以與中間物17.1類似之方式製備中間物17.2-17.6
實例R
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)(甲基)胺基)甲基)苯基)脲(中間物18.1-18.2)
在0℃下向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)(甲基)胺基)甲基)苯基)脲(120.00mg，0.294mmol，1.00當量)及甲醛(53.00mg，1.765mmol，6當量)於DCE(4.00mL)中之經攪拌混合物中添加STAB(124.70mg，0.588mmol，2當量)及AcOH(35.33mg，0.588mmol，2當量)。在室溫下攪拌2小時後，向上述混合物中再添加甲醛(53.00mg，1.765mmol，6當量)及STAB(124.70mg，0.588mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用NH3H2O(2mL)將pH值調節至10，且用DCM(10mL)萃取兩次。將經合併之有機層用水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60mL/min；梯度：在9分鐘內26 B至56 B；254nm)進行純化，得到50mg呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)(甲基)胺基)甲基)苯基)脲(40.28%)。LCMS-APCI(正)m/z：422(M+H)+。
以與中間物18.1類似之方式製備中間物18.2
實例S
合成(2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物19)
步驟1：製備2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙-1-酮鹽酸鹽(中間物19-a)：
向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮(100.00g，467.154mmol，1.00當量)於DCM(1.20L)中之溶液中添加六亞甲基四胺(85.00g，607.143mmol，1.30當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用CH2Cl2(500mL)洗滌。向殘餘物中添加HCl(200.00mL，6mol/L)及EtOH(1.00L)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，留置隔夜。藉由過濾收集沈澱之固體且用己烷(500mL)洗滌，真空濃縮，得到140g呈淺黃色固體狀之2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙酮鹽酸鹽(粗)。LCMS-APCI(正)m/z：181(M+H)+。
步驟2：製備(2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物19)：
向2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙酮鹽酸鹽(140.00g，646.293mmol，1.00當量)於DCM(1.60L)中之溶液中添加K2CO3(179.00g，1295.173mmol，2.00當量)於H2O(700.00mL)中之溶液及二碳酸二-三級丁酯(169.00g，774.345mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時且用CH2Cl2(1L)萃取兩次。將經合 併之有機層用鹽水(1L)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到176g呈棕色油狀之N-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(粗)。LCMS-APCI(正)m/z：225(M+H-56)+。
實例T
合成5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物20)
步驟1：製備(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-1-(4-硝基苯基)乙基)甘胺酸甲酯(中間物20-a)：
在室溫下將N-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(14.00g，49.950mmol，1.00當量)及2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(12.61g，100.400mmol，2.01當量)於MeOH(200.00mL)中之溶液攪拌30分鐘。接著在0℃下向上述所得混合物中添加NaBH3CN(6.22g，98.901mmol，1.98當量)。在70℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，用飽和NH4.H2O(水溶液)調節至pH 8且用EtOAc(200mL)萃取兩次。將經合併之有機層用水(200mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到17g(粗)呈棕色油狀之2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(4-硝基苯基)乙基]胺基)乙酸甲酯。LCMS-APCI(正)m/z：354(M+H)+。
步驟2：製備2-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)胺基)-2-(4-硝基苯基)乙-1-銨2,2,2-三氟乙酸鹽(中間物20-b)：
在室溫下向2-([2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-1-(4-硝基苯基)乙基]胺基)乙酸甲酯(17.00g，48.108mmol，1.00當量)於DCM(200.00mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(40.00mL，188.483mmol，20.18當量)。在室溫下攪拌所得混合物 1小時，減壓濃縮，得到7g(粗)呈棕色油狀之2-[[2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙基]胺基]乙酸甲酯三氟乙酸鹽。LCMS-APCI(正)m/z：254(M+H)+。
步驟3：製備5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物20)：
在70℃下將含2-[[2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙基]胺基]乙酸甲酯三氟乙酸鹽(7.00g，27.640mmol，1.00當量)於含NH3(g)之MeOH(70.00mL)中之溶液攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，藉由用EtOAc(100mL)濕磨進行純化。藉由過濾收集沈澱之固體且用EtOAc(100mL)洗滌兩次，減壓濃縮，得到2g(32.71%)呈棕色固體狀之5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：222(M+H)+。
實例U
合成4-甲基-2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物21)
步驟1：製備2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物21-a)：
向5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(500.00mg，2.260mmol，1.00當量)於DCM(10.00mL)中之經攪拌溶液中添加(Boc)2O(1479.87mg，6.781mmol，3當量)及TEA(914.85mg，9.041mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，添加水(10mL)且用DCM(10mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(3：2)溶離，得到380mg(52.32%)呈黃色油狀之2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1- 甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：322(M+H)+。
步驟2：製備4-甲基-2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物20)：
向2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(350.00mg，1.089mmol，1.00當量)於DMF(8.00mL)中之經攪拌溶液中添加CH3I(463.81mg，3.268mmol，3當量)及Cs2CO3(1419.55mg，4.357mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，過濾以移除固體，減壓濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(5：2)溶離，得到230mg(62.97%)呈黃色油狀之4-甲基-2-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：336(M+H)+。
實例V
合成4-甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物22)
製備4-甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物22)：
向5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(600.00mg，2.712mmol，1.00當量)於MeOH(10.00mL)中之經攪拌溶液中添加HCHO(813.68mg，27.120mmol，10.00當量)、NaBH3CN(340.89mg，5.425mmol，2當量)及AcOH(530.00mg，8.826mmol，3.25當量)。在室溫下攪拌所得混合物5小時，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH(20：1)溶離，得到800mg呈黃色固體狀之4-甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：236(M+H)+。
實例W
合成1,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物23)
製備1,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物23)：
在0℃下向5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(500.00mg，2.260mmol，1.00當量)於DMF(10.00mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(361.60mg，9.041mmol，4.00當量，60%)。在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下向所得混合物中添加CH3I(962.45mg，6.781mmol，3.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05% NH4HCO3)/ACN=(4：1)溶離，得到390mg(69.22%)呈棕色固體狀之1,4-二甲基-5-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：250(M+H)+。
實例X
合成1,4-二甲基-6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物24)
步驟1：製備(2-胺基-2-(4-硝基苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物24-a)：
在0℃下向N-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(20.00g，71.357mmol，1.00當量)於MeOH(400.00mL)中之溶液中添加NH4OAc(14.00g，181.624mmol，2.55當量)及NaBH3CN(110.00g，1750.422mmol，24.53當量)。在70℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，用飽和NH3H2O調節至pH 8，用CH2Cl2(1L)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(1L)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用MeOH/EtOAc(1：20)溶離，得到6.7g呈棕色油狀之N-[2-胺基-2-(4-硝基苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(33.38%)及2.8g呈棕色固體狀之(2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：226(M+H-56)+。
步驟2：製備1-(4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(中間物24-b)：
向N-[2-胺基-2-(4-硝基苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(4.60g，16.371mmol，1.00當量)於DCM(40mL)中之溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(30.00mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時，用NaOH(水溶液)將PH值調節至13-14，且用DCM：MeOH(10：1，50mL)萃取兩次。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到2.3g呈淺棕色油狀之1-(4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺。LCMS-APCI(正)m/z：182(M+H)+。
步驟3：製備1-(4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(中間物24-c)：
向1-(4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(2.60g，14.349mmol，1.00當量)於ACN(26.00mL)中之溶液中添加K2CO3(5.95g，43.052mmol，3.00當量)及氯乙酸乙酯(1.76g，14.349mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌隔夜後，向所得混合物中添加EtOH(4.00mL)。在80℃下攪拌所得混合物3小時，冷卻至室溫，且過濾以移除固體。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析法純化，用DCM/MeOH(10：1)溶離，得到2.2g呈棕色固體狀之6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(69.31%)。LCMS-APCI(正)m/z：222(M+H)+。
步驟4：製備3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物24-d)：
向6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(1.00g，4.520mmol，1.00當量)及TEA(914.00mg，9.033mmol，2.00當量)於DCM(10.00mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.18g，5.407mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且用DCM(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.1g呈黃色半固體狀之3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(粗)。LCMS-APCI(正)m/z：266(M+H-56)+。
步驟5：製備4-甲基-3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(中間物24-e)：
向3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(1.10g，3.423mmol，1.00當量)於DMF(25.00mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.20g，6.752mmol，1.97當量)及碘甲烷(534.48mg，3.766mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，用EtOAc(30mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(1：4)溶離，得到530mg呈黃色半固體狀之4-甲基-3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(46.17%)。LCMS-APCI(正)m/z：300(M+H-56)+。
步驟6：製備1-甲基-6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽(中間物24-f)：
向4-甲基-3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(530.00 mg，1.580mmol，1.00當量)於DCM(8.00mL)中之溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(2.00mL，4mol/L)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，得到550mg(粗)呈橙色半固體狀之1-甲基-6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LCMS-APCI(正)m/z：236(M+H)+。
步驟7：製備1,4-二甲基-6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮(中間物24)：
向4-甲基-3-(4-硝基苯基)-5-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(530.00mg，1.580mmol，1.00當量)於DCM(8.00mL)中之溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(2.00mL，4mol/L)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，得到550mg(粗)呈橙色半固體狀之1-甲基-6-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽。LCMS-APCI(正)m/z：250(M+H)+。
實例Y
合成4-(2-氟-4-硝基苯甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中間物25.1-25.2)
製備4-(2-氟-4-硝基苯甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中間物25.1)：
向2-氟-4-硝基苯甲醛(200.00mg，1.183mmol，1.00當量)於MeOH(5.00mL)中之溶液中添加1-甲基哌嗪-2-酮(202.00mg，1.770mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌30分鐘後，向混合物中添加AcOH(142.00mg，2.365mmol，2.00當量)及NaBH3CN(151.00mg，2.403mmol，2.03當量)。在室溫下攪拌所得混合 物隔夜，用NH3.H2O調節至pH 8，真空濃縮，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05%NH4HCO3)/ACN(2：1)溶離，得到80mg呈黃色油狀之4-[(2-氟-4-硝基苯基)甲基]-1-甲基哌嗪-2-酮(25.31%)。LCMS-APCI(正)m/z：268(M+H)+。
以與中間物25.1類似之方式製備中間物25.2
實例Z
合成4-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)乙基)哌嗪-2-酮(中間物26)
步驟1：製備甲基(2-((1-(4-硝基苯基)乙基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物26-a)：
在0℃下向PNAP(2.27g，13.774mmol，1.2當量)及N-(2-胺基乙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2.00g，11.478mmol，1.00當量)於MeOH(30mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH3CN(1.44g，22.956mmol，2當量)及AcOH(1.38g，22.956mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用飽和NH4.H2O(水溶液)調節至pH 8，且用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(2：3)溶離，得到2.8g(75.43%)呈淺黃色油狀之N-甲基-N-(2-[[1-(4-硝基苯基)乙基]胺基]乙基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：268(M+H-56)+。
步驟2：製備(2-(2-氯-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(中間物24-b)：
在0℃下向PNAP(2.27g，13.774mmol，1.2當量)及N-(2-胺基乙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(2.00g，11.478mmol，1.00當量)於MeOH(30mL)中之經攪拌溶液中添加NaBH3CN(1.44g，22.956mmol，2當量)及AcOH(1.38g，22.956mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用飽和NH4.H2O(水溶液)調節至pH 8，且用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(2：3)溶離，得到2.8g(75.43%)呈淺黃色油狀之(2-(2-氯-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：400(M+H)+。
步驟3：製備2-氯-N-(2-(甲基胺基)乙基)-N-(1-(4-硝基苯基)乙基)乙醯胺鹽酸鹽(中間物26-c)：
向N-(2-[2-氯-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙醯胺基]乙基)-N-甲基胺基甲酸三級丁酯(3.00g，7.502mmol，1.00當量)於DCM(30.00mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(30.00mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，減壓濃縮，得到3.1g呈淺黃色固體狀之2-氯-N-[2-(甲基胺基)乙基]-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽。LCMS-APCI(正)m/z：300(M+H)+。
步驟4：製備4-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)乙基)哌嗪-2-酮(中間物26)：
向2-氯-N-[2-(甲基胺基)乙基]-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]乙醯胺鹽酸鹽(3.10g，10.342mmol，1.00當量)於ACN(50.00mL)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(7.15g，51.735mmol，5.00當量)。在80℃下攪拌所得混合物1小時，冷卻至室溫，過濾以移除固體。減壓濃縮濾液，得到1.69g呈黃色油狀之4-甲基-1-[1-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：264(M+H)+。
實例AA
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)脲(中間物27.1-27.4)
步驟1：製備(4-甲醯基苯基)胺基甲酸苯酯(中間物27-a)：
在0℃下經10分鐘之時段向4-胺基苯甲醛(2.00g，16.510mmol，1.00當量)於THF(40.00mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加K2CO3(4.56g，32.994mmol，2.00當量)於H2O(10.00mL)中之溶液及氯甲酸苯酯(3.87g，24.717mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(10：1)溶離，得到1.9g呈黃色之N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸苯酯(84.41%)。LCMS-APCI(正)m/z：242(M+H)+。
步驟2：製備(4-(((2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(中間物27-b)：
向N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸苯酯(600.00mg，2.487mmol，1.00當量)於DCE(10.00mL)中之經攪拌溶液中添加3-胺基吡咯啶-2-酮(508.00mg，5.074mmol，2.04當量)、STAB(1056.00mg，4.983mmol，2.00當量)及AcOH(299.00mg，4.979mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水MgSO4乾燥，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用CH2Cl2/MeOH(12：1)溶離，得到415mg呈灰白色泡沫狀之N-(4-[[(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]苯基)胺基甲酸苯酯(46.87%)。LCMS-APCI(正)m/z：326(M+H)+。
步驟3：製備(4-((甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(中間物27-c)：
向N-(4-[[(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]苯基)胺基甲酸苯酯(400.00mg，1.229mmol，1.00當量)於MeOH(8.00mL，197.591mmol，160.72當量)中之經攪拌溶液中添加多聚甲醛(369.00mg，4.096mmol，3.33當量)及NaBH3CN(155.00mg，2.467mmol，2.01當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(1：1)溶離，得到380mg呈灰白色固體狀之(4-((甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(79.65%)。LCMS-APCI(正)m/z：340(M+H)+。
步驟4：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)甲基)苯基)脲(中間物27)：
向N-(4-[[甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]苯基)胺基甲酸苯酯(100.00mg，0.295mmol，1.00當量)於THF(2.00mL，24.686mmol，83.78當量)中之經攪拌溶液中添加TEA(149.00mg，1.472mmol，5.00當量)及1-(4-氯苯基)甲胺(62.40mg，0.441mmol，1.50當量)。在60℃下攪拌所得混合物隔夜，減壓濃縮，藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))進行純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)及移動相B：ACN(在8分鐘內25%相B升至55%)；偵測器，uv254nm，得到60mg呈白色固體狀之3-[(4-氯苯基)甲基]-1-(4-[[甲基(2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基]甲基]苯基)脲(52.64%)。LCMS-APCI(正)m/z：387(M+H)+。
以與中間物27.1類似之方式製備中間物27.2-27.4
實例BB
合成5-(4-硝基苯基)噁唑啶-2-酮(中間物28)
步驟1：製備(2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物28-a)：
在0℃下向N-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯(5.00g，17.839mmol，1.00當量)於EtOH(100.00mL)中之溶液中添加NaBH4(1.02g，26.961mmol，1.51當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物1小時，減壓濃縮，且用EtOAc(50mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌三次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(4：1)溶離，得到1.2g呈黃色固體狀之N-[2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：227(M+H-56)+。
步驟2：製備2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙-1-醇鹽酸鹽(中間物28-b)：
向N-[2-羥基-2-(4-硝基苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.10g，7.439mmol，1.00當量)於DCM(22.00mL)中之溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(5.50mL，96.346mmol，12.95當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔 夜，減壓濃縮，得到1.9g呈橙色固體狀之2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙醇鹽酸鹽。LCMS-APCI(正)m/z：183(M+H)+。
步驟3：製備5-(4-硝基苯基)噁唑啶-2-酮(中間物28)：
在0℃下向2-胺基-1-(4-硝基苯基)乙醇鹽酸鹽(800.00mg，3.659mmol，1.00當量)及TEA(1.59g，15.713mmol，4.29當量)於THF(10.00mL)中之溶液中添加三光氣(309.00mg，1.041mmol，0.28當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時，在0℃下用MeOH(30mL)淬滅，減壓濃縮，得到700mg呈紅色固體狀之5-(4-硝基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：209(M+H)+。
實例CC
合成4-(2-氟-4-硝基苯甲基)-1-甲基哌嗪-2-酮(中間物29)
製備3-甲基-5-(4-硝基苯基)噁唑啶-2-酮(中間物29)：
向5-(4-硝基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮(980.00mg，4.708mmol，1.00當量)於DMF(20.00mL)中之經攪拌溶液中添加Cs2CO3(6.13g，18.814mmol，4.00當量)及CH3I(736.00mg，5.185mmol，1.10當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，且用EtOAc(50mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌三次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(3：2)溶離，得到330mg呈黃色固體狀之3-甲基-5-(4-硝基苯基)-1,3-噁唑啶-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z：223(M+H)+。
實例DD
合成5-(4-硝基苯基)噁唑啶-2-酮(中間物30.1-30.2)
步驟1：製備4-側氧基-4-(吡啶-3-基)丁酸甲酯(中間物30-a)：
在氮氣氛圍下向3-吡啶甲醛(5.00g，46.7mmol，1.00當量)及丙烯酸甲酯(4.80g，56.0mmol，1.20當量)於EtOH(50mL)中之溶液中添加Et3N(9.40g，93mmol，2.00當量)及3-苯甲基-5-(羥乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(1.26g，4.67mmol，0.10當量)。在50℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜，冷卻降至室溫，減壓濃縮，且用EtOAc(100mL)萃取兩次。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(4：1)溶離，得到2.19g呈黃色固體狀之4-側氧基-4-(吡啶-3-基)丁酸甲酯。LCMS-APCI(正)m/z：194(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-硝基苯甲基)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮(中間物30.1)：
在0℃下向4-側氧基-4-(吡啶-3-基)丁酸甲酯(1.72g，8.9mmol，1.00當量)及對硝基苯甲胺(2.00g，10.688mmol，1.20當量)於MeOH(20.00mL)中之溶液中添加NaBH3CN(2.80g，17.8mmol，2.00當量)及AcOH(2.67g，17.8mmol，2.00當量)。在70℃下攪拌所得混合物兩天，冷卻降至室溫，減壓濃縮，且用EtOAc(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用EtOAc溶離，得到1g呈淺黃色油狀之1-[(4-硝基苯基)甲基]-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-酮。LCMS-APCI(正)m/z： 298(M+H)+。
以與中間物30.1類似之方式製備中間物30.2
實例EE
合成1-(1-(4-硝基苯基)乙基)哌啶-2-酮(中間物31)
向5-胺基戊酸甲酯鹽酸鹽(1.00g，0.60mmol，1.00當量)及PNAP(1.300g，0.79mmol，1.32當量)於DCE(10.00mL)中之經攪拌混合物中添加STAB(2.500g，1.18mmol，1.98當量)及AcOH(700mg，1.17mmol，1.95當量)。在室溫下攪拌所得混合物2天，用飽和NaHCO3(水溶液)調節至pH 8，且用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(1：8)溶離，得到1g呈黃色固體狀之1-[1-(4-硝基苯基)乙基]哌啶-2-酮(67.52%)。LCMS-APCI(正)m/z：249(M+H)+。
實例FF
合成1-(4-(1,1-二氧代硫嗎啉-3-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物32)
步驟1：製備(2-((2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基)硫基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物32-a)：
在0℃下向2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(8.00g，32.781mmol，1.00當量)及DIEA(8.47g，65.562mmol，2.00當量)於ACN(80.00mL)中之經攪拌溶液中添加NaI(1.47g，9.834mmol，0.30當量)及2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(8.00g，32.781mmol，1.00當量)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS確定反應。添加水(200mL)且用HCl(水溶液)將混合物調節至pH 7，且用EtOAc(200mL)萃取三次。用鹽水(200mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EtOAc(20：1)溶離，得到8.9g呈黃色固體狀之N-(2-[[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]硫烷基]乙基)胺基甲酸三級丁酯(79.76%)。LCMS-APCI(正)m/z：285(M+H-56)+。
步驟2：製備(2-((2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基)磺醯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物32-b)：
向N-(2-{[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙基]硫烷基}乙基)胺基甲酸三級丁酯(8.9g，26.092mmol/L，1當量)於DCM(100mL)中之經攪拌混合物中添加m-CPBA(22.586g，130.419mmol/L，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，添加水(100mL)，且用EtOAc(200mL)萃取三次。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA(4：1)溶離，得到7g呈淺黃色固體狀之N-{2-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙烷磺醯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：317(M+H-56)+。
步驟3：製備(2-((2-(4-胺基苯基)-2-側氧基乙基)磺醯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物32-c)：
向N-{2-[2-(4-硝基苯基)-2-側氧基乙烷磺醯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(7g，18.761mmol/L，1當量)於EtOH(80mL)中之經攪拌混合物中添加鐵(4.2g，75.061mmol/L，4當量)、及NH4Cl(6.9g，131.327mmol/L，7當量)於H2O(16mL)中之溶液。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用CH2Cl2/MeOH(50：1)溶離，得到5.3g呈淺黃色固體狀之N-{2-[2-(4-胺基苯基)-2-側氧基乙烷磺醯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(77.69%)。LCMS-APCI(正)m/z：287(M+H-56)+。
步驟4：製備(2-((2-側氧基-2-(4-((苯氧基羰基)胺基)苯基)乙基)磺醯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物32-d)：
在0℃下經10分鐘之時段向N-{2-[2-(4-胺基苯基)-2-側氧基乙烷磺醯基]乙基}胺基甲酸三級丁酯(3g，8.761mmol，1.00當量)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯(2.05g，13.093mmol，1.49當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著逐漸升溫至80℃且在80℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，減壓濃縮，藉由用己烷：EA=10：1(30mL)濕磨進行純化且減壓濃縮，得到3.7g呈棕色固體狀之N-[4-(2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙烷磺醯基}乙醯基)苯基]胺基甲酸苯酯(91.31%)。LCMS-APCI(正)m/z：407(M+H-56)+。
步驟5：製備(2-((2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)-2-側氧基乙基)磺醯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(中間物32-e)：
向N-[4-(2-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]乙烷磺醯基}乙醯基)苯基]胺 基甲酸苯酯(1.1g，2.378mmol，1.00當量)於i-PrOH(11mL)中之溶液中添加4-甲氧基-苯甲胺(0.4g，2.916mmol，1.23當量)及DIEA(0.9g，6.964mmol，2.93當量)。在80℃下攪拌所得混合物4小時，冷卻至室溫，且藉由用PE：EA=8：1(15mL)濕磨進行純化且減壓濃縮，得到1.38g呈棕色固體狀之N-(2-{2-[4-({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯基]-2-側氧基乙烷磺醯基}乙基)胺基甲酸三級丁酯(粗)。LCMS-APCI(正)m/z：450(M+H-56)+。
步驟6：製備1-(4-(1,1-二氧代硫嗎啉-3-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物32)：
向N-(2-{2-[4-({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯基]-2-側氧基乙烷磺醯基}乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.28g，2.532mmol，1.00當量)於DCM(12mL)中之溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(3mL，4mol/L)。在室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮所得混合物，添加NaBH3CN(0.32g，5.092mmol，2.01當量)及MeOH(12mL)。在室溫下攪拌上述所得混合物2小時，添加水(30mL)且用EtOAc(20mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(20ml)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到1.1g(粗)呈棕色固體狀之1-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-3-基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]脲。藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))純化粗產物(500mg)：管柱，YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)及ACN(在10分鐘內15% ACN升至45%)；偵測器UV254nm、210nm，得到230mg呈白色固體狀之1-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-3-基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]脲。LCMS-APCI(正)m/z：390(M+H)+。
實例GG
合成1-(4-(1,1-二氧代硫嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物33)
步驟1：製備2-溴-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(中間物33-a)：
向2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(5g，25.618mmol，1.00當量)及AIBN(0.21g，1.281mmol，0.05當量)於CCl4(50mL)中之經攪拌溶液中添加NBS(6.84g，38.427mmol，1.5當量)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，添加水(100mL)且用CH2Cl2(50mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05% NH4HCO3)/ACN(1：1)溶離，得到4.1g(58.39%)呈黃色油狀之2-溴-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯。LCMS-APCI(正)m/z：274(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34-8.19(m,2H),7.89-7.78(m,2H),6.17(s,1H),3.76(s,3H)。
步驟2：製備2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-3-酮(中間物33-b)：
向2-溴-2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(3g，10.946mmol，1.00當量)於EtOH(30mL)中之經攪拌溶液中添加半胱胺鹽酸鹽(1.37g，12.041mmol，1.1當量)及K2CO3(3.33g，24.081mmol，2.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，添加水(50mL)且用EA(100mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA(1：9)溶離，得到1.4g 53.68%呈黃色固體狀之2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-3-酮。LCMS-APCI(正)m/z：239(M+H)+。
步驟3：製備2-(4-硝基苯基)硫嗎啉(中間物33-c)：
向2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-3-酮(1.4g，5.876mmol，1.00當量)於THF(15mL)中之經攪拌溶液中添加BH3-Me2S(2.94mL，29.380mmol，5當量，2mol/L)。在60℃下攪拌所得混合物1小時，減壓濃縮，向殘餘物中添加HCl(15mL，4N)且在60℃下再攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3(水溶液)將混合物調節至pH 8，減壓濃縮，藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05% NH4HCO3)/ACN(2：1)溶離，得到590mg(44.77%)呈紅色油狀之2-(4-硝基苯基)硫嗎啉。LCMS-APCI(正)m/z：225(M+H)+。
步驟4：製備2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯(中間物33-d)：
向2-(4-硝基苯基)硫嗎啉(590mg，2.631mmol，1.00當量)及TEA(798.58mg，7.893mmol，3當量)於DCM(6mL)中之經攪拌溶液中添加(Boc)2O(1148.26mg，5.262mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA(3：1)溶離，得到400mg(46.87%)呈黃色固體狀之2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33-8.17(m,2H),7.77-7.66(m,2H),7.71-7.54(m,1H),6.92(s,1H),4.34-4.09(m,3H),3.20(ddd,J=13.6,10.1,3.2Hz,1H),2.88-2.72(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.45(s,1H),1.74-1.57(m,1H),1.57-1.45(m,1H),1.43(s,2H),1.40(s,8H),1.29(s,2H),1.25(d,J=6.4Hz,3H),1.15(s,1H),0.99-0.76(m,2H)。
步驟5：製備2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物(中間物33-e)：
向2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯(400mg，1.233mmol，1.00當量)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加m-CPBA(1063.91mg，6.165 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，添加飽和Na2SO3(水溶液)(20mL)且用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)及鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到420mg呈黃色固體狀之2-(4-硝基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物。LCMS-APCI(正)m/z：357(M+H)+。
步驟6：製備2-(4-胺基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物(中間物33-f)：
向2-(4-硝基苯基)-1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯(420mg，1.178mmol，1.00當量)於i-PrOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10% Pd，50%用水濕潤，210mg)。在室溫下於H2下攪拌所得混合物2小時，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到380mg呈黃色固體狀之2-(4-胺基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物。LCMS-APCI(正)m/z：327(M+H)+。
步驟7：製備2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物(中間物33-g)：
向2-(4-胺基苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物(420mg，1.178mmol，1.00當量)於i-PrOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10% Pd，50%用水濕潤，210mg)。在室溫下於H2下攪拌所得混合物2小時，過濾以移除固體，且減壓濃縮濾液，得到380mg呈黃色固體狀之2-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯基)硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物。LCMS-APCI(正)m/z：327(M+H)+。
步驟8：製備1-(4-(1,1-二氧代硫嗎啉-2-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(中間物33)：
向2-[4-({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯基]-1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-甲酸三級丁酯(93mg，0.190mmol，1.00當量)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl(氣體)之1,4-二噁烷(0.5mL，4mol/L)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，減壓濃縮，藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05%NH4HCO3)/ACN(4：1)溶離，得到45mg(60.83%)呈白色固體狀之3-[4-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-2-基)苯基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]脲。LCMS-APCI(正)m/z：390(M+H)+。
實例HH
合成N-甲基-N-(4-硝基苯甲基)乙醯胺(中間物34.1-34.2)
製備N-甲基-N-(4-硝基苯甲基)乙醯胺(中間物34)：
向甲基[(4-硝基苯基)甲基]胺(500mg，3.009mmol，1.00當量)及TEA(456mg，4.506mmol，1.50當量)於DCM(4mL)中之經攪拌混合物中添加乙酸酐(307mg，3.007mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且用EtOAc(10mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到630mg呈棕色固體狀之N-甲基-[(4-硝基苯基)甲基]乙醯胺。LCMS-APCI(正)m/z：208(M+H)+。
以與中間物30.1類似之方式製備中間物30.2
實例II
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)脲(中間物35)：
步驟1：製備3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(中間物35-a)：
在-78℃下於氮氣氛圍下經30分鐘之時段向1-[三級丁氧基(羥基)甲基]吡咯啶-3-酮(5g，26.704mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS(53.8mL，1mol/L，於THF中，2當量)。在-78℃下於氮氣氛圍下攪拌1小時後，在-78℃下於氮氣氛圍下向溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(10.5g，29.392mmol，1.10當量)。在-78℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。藉由TLC確定，產物無LCMS信號。在0℃下用水(50mL)淬滅反應物，且用EtOAc(50mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到16g呈棕色油狀之3-(三氟甲烷磺醯氧基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(粗)。
步驟2：製備3-(4-硝基苯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁酯(中間物35-b)：
在室溫下於氮氣氛圍下向3-(三氟甲烷磺醯氧基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(8g，12.607mmol，1.00當量)及4-硝基苯基硼酸(2.5g，14.976mmol， 1.19當量)於二噁烷(40mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.9g，1.230mmol，0.10當量)、及K2CO3(3.5g，25.325mmol，2.01當量)於H2O(10mL)中之溶液。在80℃下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS確定反應。將所得混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA(6：1)溶離，得到2.4g呈黃色固體狀之3-(4-硝基苯基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(65.57%)。LCMS-APCI(正)m/z：234(M+H-56)+。
步驟3：製備3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(中間物35-c)：
在室溫下向3-(4-硝基苯基)-2,5-二氫吡咯-1-甲酸三級丁酯(2.3g，7.922mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液中添加Pd/C(10% Pd，50%用水濕潤，2.3g)。在室溫下於氫氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。藉由LCMS確定反應。過濾所得混合物以移除固體，減壓濃縮，得到1.96g呈棕色之3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LCMS-APCI(正)m/z：206(M+H-56)+。
步驟4：製備3-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(中間物35-d)：
在室溫下向3-(4-胺基苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(600mg，2.287mmol，1.00當量)於i-PrOH(6mL)中之溶液中添加N-[(4-氯苯基)甲基]胺基甲酸苯酯(896.6mg，3.426mmol，1.50當量)及DIEA(590.8mg，4.571mmol，2.00當量)。在80℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至室溫，且藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA(2：1)溶離，得到450mg呈黃色半固體狀之3-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基) 苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(45.76%)。LCMS-APCI(正)m/z：347(M+H-56)+。
步驟5：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(吡咯啶-3-基)苯基)脲(中間物35-e)：
在室溫下向3-[4-({[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400mg，0.930mmol，1.00當量)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。藉由LCMS確定反應。將所得混合物之pH值調節至10，且用CH2Cl2(10mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到300mg呈棕色半固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[4-(吡咯啶-3-基)苯基]脲。LCMS-APCI(正)m/z：330(M+H)+。
步驟6：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)苯基)脲(中間物35)：
在0℃下向1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[4-(吡咯啶-3-基)苯基]脲(280mg，0.849mmol，1.00當量)及TEA(171.80mg，1.698mmol，2.00當量)於DCM(4mL)中之溶液中添加MsCl(116.69mg，1.019mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，且用CH2Cl2(10mL)萃取三次。將經合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))進行純化：管柱，YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150mm，5μm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(在8分鐘內30% ACN升 至60%)；偵測器，UV254nm、210nm，得到230mg呈棕色固體狀之1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[4-(1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基)苯基]脲(66.42%)。LCMS-APCI(正)m/z：408(M+H)+。
以與中間物35.1類似之方式製備中間物35.2
實例JJ
合成4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯磺醯氯(中間物36)：
步驟1：製備4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯磺酸(中間物36-a)：
向對胺基苯磺酸(2g，11.548mmol，1.00當量)及DIEA(14.91g，115.364mmol，9.99當量)於異丙醇(20mL)中之經攪拌混合物中添加N-[(4-氯苯基)甲基]胺基甲酸苯酯(3.62g，13.832mmol，1.20當量)。在80℃下攪拌所得混合物隔夜，冷卻至室溫，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05%NH4HCO3)/ACN(20：1)溶離，得到3.7g呈棕色固體狀之4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯磺酸。LC/MS(APCI)m/z：341[M+H]。
步驟2：製備4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯磺醯氯(中間物36)：
在60℃下於氮氣氛圍下將4-({[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯磺酸(3.5g，10.271mmol，1.00當量)於亞硫醯氯(35mL)中之溶液攪拌30分鐘。將混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮，得到3.8g呈黃色油狀之4-({[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯磺醯氯。LC/MS(APCI)m/z：359[M+H]。
實例KK
合成4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基)苯胺(中間物37)：
步驟1：製備三氟甲烷磺酸2-氧雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基酯(中間物37-a)：
向火焰乾燥之燒瓶中裝入二異丙胺(318mg，3.14mmol，1.1當量)及THF(6mL)。冷卻至-30℃後，逐滴添加n-BuLi溶液(1.32mL，3.13mmol，1.09當量)，且經15分鐘將混合物緩慢升溫至-10℃。接著冷卻至-78℃，隨後逐滴添加2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮之THF溶液(400mg，2.85mmol，1.0當量)。在-78℃下保持去質子化15分鐘，接著自浴中取出再保持15分鐘。接著將燒瓶再冷卻至-78℃，緩慢添加PhNTf2之THF溶液(1.12g，3.14mmol，1.1當量)，且將反應物再次於-78℃下保持15分鐘且在外部浴中保持1小時。完成後，添加半飽和NH4Cl溶液且用EtOAc(50mL * 3)萃取水相。乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾並濃縮，得到粗三氟甲磺酸乙烯酯，其直接用於下一步驟中。LCMS-ESI(正)m/z：273.1(M+H)+。
步驟2：製備7-(4-硝基苯基)-2-氧雜螺[3.5]壬-6-烯(中間物37-b)：
向三氟甲烷磺酸2-氧雜螺[3.5]壬-6-烯-7-基酯(2.85mmol，1.0當量)及(4-硝基苯基)硼酸(714mg，4.28mmol，1.5當量)於二噁烷/H2O(10mL，3：1) 中之溶液中鼓泡通入N2持續10分鐘，繼而添加K2CO3(794mg，5.71mmol，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(209mg，0.285mmol，0.1當量)。在75℃下攪拌混合物15小時。完成後，添加半飽和NH4Cl溶液且用EtOAc(10mL * 2)萃取水相。乾燥(MgSO4)經合併之有機相，過濾，濃縮，且藉由急驟管柱層析法(二氧化矽，己烷/EtOAc=20/1->3/1)純化，得到呈微黃色蠟樣固體狀之所需產物(512mg，73%)。LCMS-ESI(正)m/z：246.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.16(d,J=8.9Hz,2 H),7.49(d,J=8.8Hz,2 H),6.24(tt,J=3.8,1.6Hz,1 H),4.53(d,J=5.8Hz,2 H),4.47(d,J=5.8Hz,2 H),2.61(dt,J=4.4,2.5Hz,2 H),2.52(tq,J=6.4,2.1Hz,2 H),2.10(t,J=6.3Hz,2 H)。
步驟3：製備4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基)苯胺(中間物37)：
向7-(4-硝基苯基)-2-氧雜螺[3.5]壬-6-烯(110mg，0.448，1.0當量)於THF(6mL)中之溶液中添加Pd/C(33mg，以濕計10%，30%質量當量)。鼓泡通入H2持續3分鐘。在23℃下於H2氛圍下攪拌混合物14小時。完成後，濾除固體且濃縮濾液，得到苯胺(90mg，93%)。LCMS-ESI(正)m/z：218.1(M+H)+。
實例LL
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲(中間物38)：
步驟1：製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲(中間物38)：
在0℃下向2-(4-胺基苯基)乙-1-醇(1.37g，10.0mmol，1.0當量)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中緩慢添加異氰酸對氯苯甲酯(1.70g，10.2mmol，1.02當量)。接著在23℃下劇烈攪拌混合物1小時。完成後，過濾沈澱物且由冷CH2Cl2(10mL)及Et2O(10mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-羥 乙基)苯基)脲(2.8g，92%)。LCMS-ESI(正)m/z：305.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(s,1 H),7.39(d,J=8.4Hz,2 H),7.32(d,J=8.4Hz,2 H),7.29(d,J=8.4Hz,2 H),7.06(d,J=8.2Hz,2 H),6.59(t,J=6.0Hz,1 H),4.58(s,1 H),4.27(d,J=6.0Hz,2 H),3.54(t,J=7.2Hz,2 H),2.63(t,J=7.2Hz,2 H)。
實例MM
合成1-(4-(2-溴乙基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(中間物39)：
製備1-(4-(2-溴乙基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(中間物39)：
向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲(中間物38，500mg，1.64mmol，1.0當量)於THF/CH2Cl2(20mL，1：1)中之溶液中添加PPh3(516mg，1.97mmol，1.2當量)及咪唑(167mg，2.46mmol，2.0當量)。接著在0℃下添加N-溴代丁二醯亞胺(350mg，1.97mmol，1.2當量)。在23℃下攪拌反應物1小時。完成後，添加NaHCO3與Na2S2O3之混合溶液以淬滅反應物。由CH2Cl2(5mL)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且藉由管柱層析法(二氧化矽，己烷/EtOAc，20：1->0：1)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-(2-溴乙基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(200mg，33%)。LCMS-ESI(正)m/z：367.00(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,1 H),7.39(d,J=8.5Hz,2 H),7.33(d,J=5.6Hz,2 H),7.31(d,J=5.6Hz,2 H),7.13(d,J=8.5Hz,2 H),6.63(t,J=6.0Hz,1 H),4.28(d,J=6.0Hz,2 H),3.67(t,J=7.3Hz,2 H),3.03(t,J=7.3Hz,2 H)。
實例1
合成2-[4-({[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}羰基胺基)苯基]乙酸乙酯(化合物331)
在20℃下向2-(4-胺基苯基)乙酸乙酯(27.46g，153.2mmol)於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加異氰酸4-甲氧基苯甲酯(25.0g，153.2mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時，接著添加甲醇(10mL)且冷卻至0℃。在0℃下1小時後，過濾漿液，得到呈灰白色固體狀之所需產物(26.7g，78.0mmol，50.9%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：343.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27-7.19(m,2H),7.15-7.07(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.52(t,J=5.9Hz,1H),4.22(d,J=5.4Hz,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
以與化合物331類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例2
合成({4-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷基)-2-側氧基乙基]苯基}胺基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲醯胺(化合物320)
向中間物1.1(100mg，0.318mmol，1.0當量)、3,3-二氟氮雜環丁烷(59mg，0.636mmol，2.0當量)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(181mg，0.275mmol，1.5當量)於二甲基甲醯胺(6mL)中之室溫溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.006mL，0.03mmol，0.1當量)。在室溫下攪拌所得混合物約9小時。用水(0.5mL)稀釋所得反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 1mL)萃取。將有機相乾燥成黏性油狀物，藉由逆相HPLC用在Phenomonex Gemini 5u C18管柱中經30分鐘過柱之含10%-100%乙腈之水溶液進行純化，得到呈白色泡沫狀之化合物320(37.0mg，0.095mmol，29.9%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：390.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.94-6.85(m,2H),6.49(t,J=5.9Hz,1H),4.61(t, J=12.5Hz,2H),4.33-4.18(m,4H),3.73(s,3H)。
以與化合物320類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例3
合成N-{4-[(環丁基羰基胺基)甲基]苯基}{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}甲醯胺(化合物221)
向閃爍小瓶中裝入含環丁烷甲酸(42mg，0.63mmol，1.0當量)及O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(320mg，0.84mmol，2.0當量)之二甲基甲醯胺(2mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(37μL，0.21mmol，0.5當量)。添加1-(4-(胺基甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(180mg，0.63mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得混合物約30分鐘。用水(5mL)稀釋所得反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 8mL)萃取。將有機相乾燥成黏性油狀物，藉由逆相HPLC用在Phenomonex Gemini 5u C18管柱中經30分鐘過柱之含10%-100%乙腈之水溶液進行純化，得到呈白色固體狀之所需產物(38.0mg，0.10mmol，25%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：368.15(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(s,1H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,2H),6.48(t,J=6.0Hz,1H),4.18(dd,J=22.4,5.9Hz,4H),3.74(d,J=1.5Hz,3H),3.04(p,J=8.6Hz,1H),2.14(p,J=9.4Hz,2H),2.02(d,J=9,4Hz,2H),1.88(q,J=9.1Hz,1H),1.76(d,J=10.0Hz,2H)。
以與化合物221類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例4
合成1-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(化合物242)
向在70℃下預熱15分鐘且隨後冷卻至室溫之胺與中間物3.1(100mg，0.35mmol)及2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-2-醇(82mg，0.52mmol)於DCE(2mL)及吡啶(0.2mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(112mg，0.52mmol)，且在50 C下攪拌溶液12小時。將溶液冷卻至室溫且添加飽和碳酸鈉水溶液(3.0mL)，且劇烈攪拌溶液10分鐘。分離有機層且用5mL DCM萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC用在Phenomonex Gemini 5u C18管柱中經30分鐘過柱之含10%-100%乙腈之水溶液純化粗物質，得到呈黏性淡黃色油狀之1-(4-((4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)脲(82mg，0.19mmol)。LCMS-APCI(正)m/z：427.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.90(d,J=8.2Hz,2H),6.50(t,J=5.9Hz,2H),4.22(d,J=5.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.30(s,5H),2.34(s,4H),2.18(s,2H),1.07(s,6H)。
以與化合物242類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例5
合成[(4-{(1S)-1-[苯甲基胺基]乙基}苯基)胺基]-N-[(4-氯苯基)甲基]甲醯胺(化合物40)
向在室溫下攪拌1小時之苯甲醛(58mg，0.54mmol，1.1當量)及(S)-1-(4-(1-胺基乙基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(150mg，0.49mmol，1.0當量)於二氯乙烷(2mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(209mg，0.99mmol，2.0當 量)。在室溫下攪拌所得溶液24小時。添加飽和碳酸鈉水溶液(3.0mL)且劇烈攪拌溶液10分鐘。分離有機層且用乙酸乙酯(30mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由逆相HPLC用在Phenomonex Gemini 5u C18管柱中經30分鐘過柱之含10%-100%乙腈之水溶液純化粗物質，得到呈白色固體狀之所需產物(17mg，0.04mmol，9%產率)。LCMS-LCMS-ESI(正)m/z：396.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.18(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.42-7.29(m,6H),7.20(t,J=8.5Hz,3H),7.09(d,J=7.6Hz,1H),6.66(s,1H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),3.71(q,J=6.6Hz,1H),3.59(s,2H),2.43(s,3H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。
以與化合物40類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例6
合成N-[(4-氯苯基)甲基]({4-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}胺基)甲醯胺(化合物136)
以逐滴方式，向碳酸N,N'-二丁二醯亞胺酯(553mg，2.16mmol，1.0當量)於乙腈(10mL)中之室溫溶液中添加4-(甲烷磺醯基甲基)苯胺(0.40g，2.16mmol，1.0當量)，繼而添加吡啶(0.174mL，2.16mmol，1.0當量)。20分鐘後，添加4-氯苯甲胺(290mg，2.05mmol，0.95當量)於乙腈(2mL)中之溶液，繼而添加N,N-二異丙基乙胺(0.752mL，4.32mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌所得混合物約一小時，接著濃縮至乾燥。用乙酸乙酯(50mL)稀釋所得混合物且用水(2 x 15mL)及鹽水(1 x 15mL)萃取。將有機相乾燥成黏性油狀物，自二氯甲烷及乙醚中結晶。過濾漿液，得到呈白色固體狀之N-[(4-氯苯基)甲基]({4-[(甲基磺醯基)甲基]苯基}胺基)甲醯胺(362mg，1.03mmol，50%產率)。LCMS-APCI(正)m/z：353.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(s,1H),7.47-7.34(m,4H),7.38-7.28(m,2H),7.31-7.21(m,2H),6.70(t,J=6.1Hz,1H),4.36(s,2H),4.29(d,J=6.0Hz,2H),2.85(s,3H)。
以與化合物136類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例7
合成N-(4-{2-[(3S)-3-(羥甲基)哌嗪基]-2-側氧基乙基}苯基){[(4-氟苯基)甲基]胺基}甲醯胺(化合物181)
將2,2,2-三氟乙酸(1mL)逐滴添加至(2R)-4-{2-[4-({[(4-氯苯基)甲基]胺基}羰基胺基)苯基]乙醯基}-2-(羥甲基)哌嗪甲酸三級丁酯(150mg，0.30mmol，1.0當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物約3小時。乾燥所得反應混合物且藉由逆相HPLC用在Phenomonex Gemini 5u C18管柱中經30分鐘過柱之含10%-100%乙腈之水溶液純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之所需產物(92.0mg，0.23mmol，77%產率)。LCMS-ESI(正)m/z：401.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,1H),8.59(s,1H),7.34(t,J=7.4Hz,3H),7.16(t,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=8.1Hz,2H),6.68(t,J=6.0Hz,1H),5.55-5.41(m,1H),4.44-4.32(m,1H),4.27(d,J=5.9Hz,2H),4.17-3.93(m,2H),3.78-3.57(m,3H),3.53(dd,J=11.4,5.6Hz,1H),3.18(d,J=3.8Hz,2H),3.14(s,1H),2.98-2.68(m,2H)。
以與化合物181類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例8
合成N-{4-[(1S)-1-(甲基磺醯基)乙基]苯基}{[(4-氯苯基)甲基]胺基}甲醯胺(化合物86)及N-{4-[(1R)-1-(甲基磺醯基)乙基]苯基}{[(4-氯苯基)甲基]胺基}甲醯胺(化合物127)
步驟1：製備N-{4-[-1-(甲基磺醯基)乙基]苯基}{[(4-氯苯基)甲基]胺基}甲醯胺
在室溫下向4-(1-甲烷磺醯基乙基)苯胺(300.00mg，1.505mmol，1.00當量)及N-[(4-氯苯基)甲基]胺基甲酸苯酯(472.80mg，1.807mmol，1.20當量)於乙腈/THF(4mL/2mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(457.02mg，4.516mmol，3.00當量)。在60℃下攪拌所得混合物隔夜，接著減壓濃縮，藉由製備型HPLC用以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150mm 5um；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60mL/min；梯度：在10分鐘內35% B至35% B；254nm；Rt：9.68分鐘)進行純化，得到呈白色固體狀之3-[(4-氯苯基)甲基]-1-[4-(1-甲烷磺醯基乙基)苯基]脲(90mg，16.30%)。LRMS(ES)m/z 367[M+H]。
步驟2：製備N-{4-[(1S)-1-(甲基磺醯基)乙基]苯基}{[(4-氯苯基)甲基]胺基}甲醯胺((化合物86)及N-{4-[(1R)-1-(甲基磺醯基)乙基]苯基}{[(4-氯苯基)甲基]胺基}甲醯胺(化合物127)
藉由掌性HPLC用以下條件(管柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5um；移動相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：16mL/min；梯度：在20分鐘內50 B至50 B；220/254nm)分離外消旋化合物3-[(4-氯苯基)甲基]-1-[4-(1-甲烷磺醯基乙基)苯基]脲(90mg，0.257mmol，1.00當量)，得到33.9mg 3-[(4-氯苯基)甲基]-1-[4-[(1S)-1-甲烷磺醯基乙基]苯基]脲及39.9mg 3-[(4-氯苯基)甲基]-1-[4-[(1R)-1-甲烷磺醯基乙基]苯基]脲，呈白色固體狀。掌性分析數據分別顯示第一峰及第二峰之滯留時間(RT：10.53分鐘)及(RT：15.92分鐘)。第一峰任意指定為(S)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)乙基)苯基)脲且第二峰指定為(R)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(1-(甲基磺醯基)乙基)苯基)脲。對映體1：LRMS(ES)m/z 367[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),7.41(dd,J=12.3,8.2Hz,4H),7.31(t,J=8.1Hz,4H),6.71(t,J=6.0Hz,1H), 4.42(q,J=7.1Hz,1H),4.29(d,J=5.9Hz,2H),2.77(s,3H),1.59(d,J=7.1Hz,3H)。對映體2：LRMS(ES)m/z 367[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1H),7.46-7.36(m,4H),7.31(t,J=8.5Hz,4H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),4.42(q,J=7.1Hz,1H),4.29(d,J=5.9Hz,2H),2.77(s,3H),1.59(d,J=7.1Hz,3H)。
以與化合物86及127類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例9
合成N-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯甲基)甲烷磺醯胺(化合物475)
在室溫下將甲烷磺醯氯(21μL，0.269mmol，1.3當量)添加至1-(4-(胺基甲基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲鹽酸鹽(60mg，0.21mmol，1當量)及二異丙基乙胺(72μL，0.41mmol，2當量)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中。1小時後，藉由逆相HPLC(5->95% MeCN/H2O w/0.1%甲酸)分離出呈白色固體狀之產物(20mg，26%)。LCMS-ESI(正)m/z：368.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(s,1H),7.44(t,J=6.2Hz,1H),7.38(t,J=8.3Hz,4H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.65(t,J=6.1Hz,1H),4.28(d,J=5.9Hz,2H),4.05(d,J=6.3Hz,2H),2.81(s,3H)。
以與化合物475類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例10
合成4-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯.
在0℃下向3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(162.00mg，0.809mmol，1.00當量)於DMF(3.00mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(38.83mg，0.971mmol，1.20當量，60%)。在0℃下攪拌15分鐘後，在0℃下向所得混合物中添加1-[4-(氯甲基)苯基]-3-[(4-氯苯基)甲基]脲(300.18mg，0.971mmol，1.20當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，在0℃下由MeOH(2mL)淬滅，減壓濃縮，得到300mg呈黃色固體狀之4-[[4-([[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基]胺基)苯基]甲基]-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯。LCMS-ESI(正)m/z：473(M+H)+。
以與4-(4-(3-(4-氯苯甲基)脲基)苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例11
合成(S)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲(化合物379)及(R)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲(化合物380)
藉由製備型掌性HPLC用以下條件(管柱：CHIRALPAK IF-2，2*25cm，5um；移動相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20mL/min；梯度：在35分鐘內20 B至20 B；注射體積：0.8ml；過柱次數：6)分離外消旋化合物1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[4-[(3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯基]脲(70mg，0.188mmol，1當量)，得到15.6mg(S)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲及19.1mg(R)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲，呈白色固體狀。
注絕對立體化學隨機指定且未經確認。
(S)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲。LCMS-ESI(正)m/z：372(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.57(s,1H),7.43-7.26(m,5H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.62(t,J=6.0Hz,1H),4.27(d,J=5.3Hz,4H),3.11(td,J=6.4,3.0Hz,2H),2.39(q,J=8.6Hz,1H),1.51(dt,J=12.5,8.6Hz,1H),1.23(s,2H),1.07(d,J=7.1Hz,3H)。
(R)-1-(4-氯苯甲基)-3-(4-((3-甲基-2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)脲。LCMS-ESI(正)m/z：372(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.59(s,1H),7.43-7.26(m,5H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),6.64(t,J=6.0Hz,1H),4.27(d,J=5.3Hz,4H),3.38(s,1H),3.16-3.06(m,2H),2.39(q,J=8.3Hz,1H),1.49(dd,J=12.4,8.6Hz,1H),1.23(s,1H),1.07(d,J=7.2Hz,3H)。
以與化合物379及化合物380類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例12
合成1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲.(化合物384)
步驟1：製備1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-((2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(中間物3-a)：
向4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯甲基)-3-側氧基哌嗪-1-甲酸三級丁酯(376mg，0.802mmol，1當量)於DCM中之經攪拌溶液中添加TFA(1mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時，減壓濃縮，且藉由C18管柱層析法純化，用水(0.05%NH4HCO3)/ACN(2：1)溶離，得到粗產物，藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))進行純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30x150mm 5um；移動相，水(10MMOL/L NH4HCO3)及ACN(在8分鐘內30%相B升至60%)；偵測器，uv254nm，得到60mg呈灰白色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-((2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(20.3mg，20%)。LCMS-APCI(正)m/z：369(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲 (中間物3-a)：
向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-[(2-側氧基哌嗪-1-基)甲基]苯基]脲(35.00mg，0.095mmol，1.00當量)於DCE(3mL)中之溶液中添加甲醛(68.40mg，0.760mmol，8.00當量)。在室溫下攪拌10分鐘後，向混合物中添加STAB(80.53mg，0.380mmol，4當量)及AcOH(22.82mg，0.380mmol，4當量)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。添加水(20mL)且將混合物用EtOAc(20mL)萃取兩次。將經合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC用以下條件(2#SHIMADZU(HPLC-01))進行純化：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5um；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(在8分鐘內18%相B升至36%)；偵測器，UV254nm，得到6.3mg呈白色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-((4-甲基-2-側氧基哌嗪-1-基)甲基)苯基)脲(17%)。LCMS-APCI(正)m/z：383(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),4.55(s,2H),4.32(s,2H),3.79(s,3H),3.32-3.28(m,2H),3.17(s,2H),2.72-2.62(m,2H),2.34(s,3H)。
實例13
合成1-(4-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲.(化合物526)
製備1-(4-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲.
向4-({[(4-氯苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)苯磺醯氯(100mg，0.278 mmol，1.00當量)及TEA(84.6mg，0.836mmol，3.00當量)於DCM(1mL)中之經攪拌混合物中添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(41.6mg，0.278mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，減壓濃縮，藉由製備型HPLC用以下條件(管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5μm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)及ACN(在8分鐘內25% ACN升至55%))進行純化，得到20.8mg呈白色固體狀之1-(4-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)磺醯基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(17.14%)。LCMS-APCI(正)m/z：436(M+H)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.17(s,1H),7.77-7.51(m,4H),7.46-7.14(m,4H),6.87(t,J=6.0Hz,1H),4.32(t,J=5.0Hz,4H),3.22(d,J=11.1Hz,2H),2.54(s,2H),1.93-1.56(m,4H)。
以與化合物526類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例14
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)苯基)脲.(化合物485)製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)苯基)脲.
向1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲(中間物38，65mg，0.213 mmol，1.0當量)於THF(1mL)中之溶液中依序添加PPh3(112mg，0.427mmol，2.0當量)、吡啶-4-醇(41mg，0.427mmol，2.0當量)及偶氮二甲酸二異丙酯(86mg，0.427mmol，2.0當量)。在23℃下攪拌反應物24小時。LC-MS一般顯示半轉化。接著濃縮反應物且藉由製備型HPLC(H2O(0.1% HCO2H)/MeCN(0.1% HCO2H)純化，得到1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-4-基氧基)乙基)苯基)脲(7mg，9%)。LCMS-ESI(正)m/z：382.10(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,1 H),8.36(d,J=5.5Hz,2 H),7.39(d,J=8.5Hz,2 H),7.36-7.29(m,4 H),7.17(d,J=8.4Hz,2 H),6.96(d,J=5.6Hz,2 H),6.61(t,J=6.0Hz,1 H),4.28(d,J=6.0Hz,2 H),4.23(t,J=6.9Hz,2 H),2.96(t,J=6.9Hz,2 H)。
以與化合物485類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例15
合成(R)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)-N-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基)苯甲醯胺.(化合物513)
製備(R)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)-N-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基)苯甲醯胺.
向裝有4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)苯甲酸(中間物1.4，60mg，0.200mmol，1.0當量)、(R)-1-(3-甲基吡啶-2-基)乙-1-胺(33mg，0.240mmol，1.2當量)、3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺(EDC)鹽酸鹽(46mg，0.240mmol，1.2當量)及4-DMAP(12mg，0.100mmol，0.5當量)之小瓶中添加DMF(1mL)及二異丙基乙胺(76mg，0.600mmol，3.0當量)。在23℃下攪拌反應物24小時。接著對粗混合物直接進行製備型HPLC(H2O(0.1% HCO2H)/MeCN(0.1% HCO2H)，得到呈白色固體狀之(R)-4-(3-(4-甲氧基苯甲基)脲基)-N-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙基)苯甲醯胺(22mg，22%)。
以與化合物513類似之方式，使用所列之中間物及試劑製備下表中之化合物。
實例16
合成1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-3-基磺醯基)乙基)苯基)脲.(化合物487)
製備1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-3-基磺醯基)乙基)苯基)脲.
向1-(4-(2-溴乙基)苯基)-3-(4-氯苯甲基)脲(中間物41，30mg，0.082mmol，1.0當量)於DMF(1mL)中之溶液中添加呈固體狀之吡啶-3-亞磺酸鈉(20mg，0.122mmol，1.5當量)。在60℃下攪拌混合物22小時。接著對反應物直接進行製備型HPLC(H2O(0.1% HCO2H)/MeCN(0.1% HCO2H)，得到呈白色固體狀之1-(4-氯苯甲基)-3-(4-(2-(吡啶-3-基磺醯基)乙基)苯基)脲(8mg，23%)。LCMS-ESI(正)m/z：430.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(d,J=2.3Hz,1 H),8.90(dd,J=4.9,1.6Hz,1 H),8.52(s,1 H),8.30(dt,J=8.1,2.0Hz,1 H),7.68(dd,J=8.0,4.8Hz,1 H),7.38(d,J=8.5Hz,2 H),7.31(d,J=8.5Hz,2 H),7.26(d,J=8.5Hz,2 H),7.05(d,J=8.5Hz,2 H),6.61(t,J=5.9Hz,1 H),4.27(t,J=5.5Hz,2 H),3.77-3.68(m,2 H),2.89-2.79(m,2 H)。生物實例1
NMN螢光生物化學及NAD細胞檢定
A.人類重組酶檢定
檢定本文所述之化合物刺激NAMPT酶合成菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)之能力。人類重組酶檢定使用緩衝無細胞系統中之重組酶及受質量測化合物對酶活性之活化。檢定條件高度模擬細胞環境。使用檢定量測劑量反應以偵測菸鹼醯胺單核苷酸之形成。在384孔格局中進行所有實驗。一般而言，將0.5μL含有不同濃度之測試化合物之DMSO與10μL酶試劑溶液混合。藉由添加10μL含有受質之溶液來起始酶反應。最終檢定條件如下：6nM人類NAMPT、2.5mM ATP、含20μM PRPP及150μM菸鹼醯胺之50mM HEPES(pH 7.2)、1mM DTT、1mM CHAPS 50mM NaCl、100mM MgCl2溶液。在周圍溫度下培育60分鐘後，添加10μL含20%苯乙酮之DMSO，繼而添加10μL 2M KOH及40μL甲酸。在周圍溫度下培育40分鐘後，使用EnVision盤讀取器讀取盤之螢光(激發/發射=355nm/460nm)。對化合物之效力量測進行定量且表示為AC1.4(產生比基底高40%之活性的化合物濃度)及EC50(引起半最大活化之化合物濃度)。亦測試比較性化合物A、B、C及D，且數據呈現於表A中。對於AC1.4值，以字母「A」指定之化合物具有小於0.5μM之AC1.4值；以字母「B」指定之化合物具有介於0.5μM與2.5μM之間的AC1.4值；且以字母「C」指定之化合物具有大於2.5μM之AC1.4值。舉例而言，在表A中，化合物36及242分別具有0.15及0.42之AC1.4值且指定為「A」，且化合物167具有0.78之AC1.4值且指定為「B」。如表A中所示，如由AC1.4所量測，具有未經取代之苯基環(亦即，其中R1為氫)之比較化合物A比在R1位置處具有鹵基或甲氧基取代基之化合物效力低五至十倍。
比較物A：
比較物B：
比較物C：
比較物D：
表A
B.細胞NAD+調節檢定.
亦在細胞NAD+調節檢定中檢定本文所述之化合物刺激原生細胞環 境中之內源性NAMPT之能力，該細胞NAD+調節檢定量測化合物調節細胞NAD水準之能力。由滲透細胞且活化內源性NAMPT之催化活性之化合物預期NAD之水準提高。
在37℃下於95%空氣及5% CO2氛圍下之加濕培育箱中，在伊格爾氏最低必需培養基(Eagle's Minimum Essential Medium)與F12培養基之1：1混合物中使神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞與10%胎牛血清一起生長。藉由將20μL SH-SY5Y細胞於含0.1%胎牛血清之培養基中以每孔5000個細胞之密度塗於384孔CorningTM BioCoatTM多聚-D-離胺酸多孔盤中來起始檢定。在37℃培育箱中將盤培育5小時之時段。使用Labcyte Echo液體處理器將含化合物之DMSO以120nL之體積添加至盤中。將5μL含1.5uM阿黴素(Doxorubicin)溶液之檢定培養基添加至各孔中。接著將盤培育40小時。30μL讀出溶液含有0.2U/mL黃遞酶(Diaphorase)、40uM刃天青、10uM FMN、0.8U/mL醇去氫酶、3%乙醇、0.4mg/mL牛血清白蛋白、含0.2% Triton X-100之100mM Tris-HCl、30mM EDTA(pH 8.4)。在周圍溫度下培育60分鐘後，使用EnVision盤讀取器讀取盤之螢光(激發/發射=540nm/590nm)。表B展示測試化合物之AC0.3、δ恢復及EC50數據。亦測試比較性化合物A、B、C及D，且數據呈現於表B中。對於AC0.3值，以字母「A」指定之化合物具有小於0.5μM之AC0.3值；以字母「B」指定之化合物具有介於0.5μM與2.5μM之間的AC0.3值；且以字母「C」指定之化合物具有大於2.5μM之AC0.3值。舉例而言，在表B中，化合物36具有0.15之AC0.3值且指定為「A」，且化合物167及242分別具有1.2及0.86之AC0.3值且指定為「B」。
生物實例2
穿過Caco-2單層之雙向滲透性
評估本文所述之化合物之Caco-2滲透性。如先前所論述，Caco-2滲透性檢定通過用於研究人類腸道滲透性及藥物流出且準確預測活體內吸收。Caco-2細胞(殖株C2BBe1)獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)。在12孔檢定盤中於膠原蛋白塗覆之微孔膜上使細胞單層生長至匯合。盤及其認證之細節示於下文。滲透性檢定緩衝液為含有10mM HEPES及15mM葡萄糖之漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution)，pH值為7.4。接收體腔室中之緩衝液亦含有1%牛血清白蛋白。對於檢定緩衝液中之測試品，給藥溶液濃度為5μM。在頂端側(A至B)或基底側(B至A)上向細胞單層給藥且在37℃與5% CO2下於加濕培育箱中培育。在120分鐘時自供體及接收體腔室獲取樣品。一式兩份進行每次測定。對於各單層亦量測共同給與之螢光黃之流通以確保在流通時段中未對細胞單層造成損傷。藉由LC-MS/MS(Waters ACQUITY UPLC® BEH Phenyl 30×2.1mm，1.7μm)使用電噴霧電離，使用甲酸銨作為緩衝液(25mM，pH 3.5)檢定所有樣品。
表觀滲透率(Papp)及百分比恢復計算如下：
Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×CA) (1)
百分比恢復=100×((Vr×Cr 最終)+(Vd×Cd 最終))/(Vd×CN) (2)其中：dCr/dt為接受體區室中之累積濃度對時間之斜率，μM s-1；Vr為接受體區室之容積，cm3；Vd為供體區室之容積，cm3；A為嵌套面積(對於12孔盤，1.13cm2)；CA為標稱給藥濃度與所量測之120分鐘供體濃度之平均值，μM； CN為給藥溶液之標稱濃度，μM；Cr 最終為在培育時段結束時之累積接受體濃度，μM；Cd 最終為在培育時段結束時之供體濃度，μM；且流出比(ER)定義為Papp(B至A)/Papp(A至B)。
測試化合物之數據呈現於表C中。亦測試比較性化合物B、C及D。如所提供之數據顯示，在R1位置處具有鹵基或甲氧基取代基之測試化合物與比較化合物B、C及D相比展現改善之滲透性。
比較物B：
比較物C：
比較物D：
比較物E：
生物實例3
經口藥物動力學
評估本文所述之化合物在雄性C57BL/6小鼠及雄性史-道二氏大鼠(Sprague Dawley rat)中之活體內藥物動力學(PK)。
A.在靜脈內及經口投藥之後化合物在雄性C57BL/6小鼠中之藥物動力學
在1.0mg/kg之推注IV劑量及1mg/kg之單次PO劑量之後確定化合物在雄性C57BL/6小鼠中之藥物動力學。在稀疏採樣設計中各組使用十五隻小鼠。獲取血液樣品直至給藥後24小時。使用LC/MS/MS方法確定血漿中之濃度。
雄性C57BL/6小鼠獲自Charles River Laboratories(Hollister,CA)。在單向氣流室中在12小時亮/暗週期下將動物圈養於聚碳酸酯籠中。在PK研究前使動物適應最少三天。在適應時段中及研究期間食物(Lab Diet 5001囓齒動物膳食)及水可隨意取用，在研究程序期間除外。依照IACUC方案、測試設施之適當指南及動物福祉法規進行所有活體內實驗。
一組15隻小鼠經由注射至尾靜脈中靜脈內接受1.0mg/kg化合物。IV劑量體積為5mL/kg。在10% DMA/20% PG/70% HPβCD溶液(40% w/v HPβCD 水溶液)中以0.2mg/mL之濃度製備IV劑量溶液。另一組15隻小鼠藉由經口管飼接受1mg/kg化合物。經口劑量體積為5mL/kg。藉由將化合物以0.2mg/mL濃度懸浮於含0.5% HPMC/0.1% Tween 80之水中來製備經口給藥懸浮液。在研究結束時量測IV及PO劑量之濃度。若所量測之值在標稱值之20%以內，則使用標稱劑量值計算藥物動力學參數。
經由眶後放血自三隻小鼠之組收集稀疏血液樣品，置於K2EDTA微血液收集管(microtainer tube)中且保持於冰上直至離心獲得血漿。在兩個時間點將各指定組之小鼠放血。時間點為給藥前(僅PO)、給藥後5(僅IV)、15、30分鐘、1、2、4、6、8及24小時。在冷凍Eppendorf 5804 R型離心機中使血液樣品以14,000rpm(20,800g)離心5分鐘，且將所收集之血漿轉移至EppendorfTM管並在-80℃下儲存直至分析。
如下文所述使用LC/MS/MS方法分析血漿樣品之化合物濃度。簡言之，將各血漿樣品之50μL等分試樣與100μL含有作為內標物(IS)之化合物的乙腈混合。使混合物渦旋並離心。轉移上清液且經膜(Pall Corporation，AcroPrep 96孔濾盤，0.2μm親水性聚丙烯膜)過濾。將10μL所得溶液注射至逆相C18管柱上且在配備有渦輪離子噴霧電離源之SCIEX API 4000 LC/MS/MS上偵測所產生之峰。
在1.0mg/kg之推注IV劑量之後，計算或量測平均血漿清除率(CL)、分佈體積(Vss)、曲線下面積(AUC)及消除半衰期(t½)。在1.0mg/kg之單次經口劑量之後，量測或計算最大血漿濃度(Cmax)及AUC∞。計算經口生物可用度(%F)(%F=AUC(經口)/AUC(靜脈內)x 100)。
表D-1及表D-2展示在1.0mg/kg之化合物IV劑量之後化合物在雄性C57BL/6小鼠中之PK參數，其中AUC終末代表自0小時至終末可量測濃度之濃度-時間曲線下面積，AUC∞代表外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積，CL為表觀血漿清除率，Vss為表觀穩態分佈體積，且t½為達到最大觀測濃度之時間。
表D-1
表E-1及表E-2展示在1.0mg/kg之化合物經口劑量之後化合物在雄性C57BL/6小鼠中之PK參數，其中Cmax為最大觀測濃度，tmax為達到最大觀測濃度之時間，AUC終末代表自0小時至終末可量測濃度之濃度-時間曲線下面積，AUC∞代表外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積，%F為經口生物可用度之百分比，且t½為達到最大觀測濃度之時間。
B.在靜脈內及經口投藥之後化合物在雄性史-道二氏大鼠中之藥物動力學
在IV及PO投藥之後研究化合物在雄性史-道二氏大鼠中之藥物動力學。各劑量組中使用三隻大鼠。獲取連續血液樣品直至給藥後24小時。使用LC/MS/MS方法確定血漿中化合物之濃度。平均計算藥物動力學參數彙總於表F及表G中。
在頸靜脈處手術植入套管之雄性史-道二氏大鼠獲自Charles River Laboratories(Hollister,CA)。使用肝素右旋糖溶液對所有套管進行封管。在單向氣流室中在12小時亮/暗週期下將動物個別地圈養於聚碳酸酯籠中。在PK研究前使動物適應最少三天。在適應時段中及研究期間食物(Lab Diet 5001囓齒動物膳食)及水可隨意取用，在研究程序期間除外。依照IACUC方案、測試設施(Cytokinetics,Inc)之適當指南及動物福祉法規進行所有活體內實驗。
藉由經頸靜脈套管推注向三隻大鼠IV給藥。藉由經口管飼向三隻大鼠給藥。給藥用媒劑為：(用於IV研究之媒劑A)10% DMA：50% PG：40% HPβCD水溶液；(用於PO研究之媒劑B)為0.5% HPMC/0.1% Tween 80。在給藥前、給藥後5(僅IV)、15、30分鐘、1、2、4、6及24小時自頸靜脈套管在microtainerTM血漿管(K3EDTA)中收集血液樣品。將血液體積用等體積之無菌0.9%生理鹽水置換。在冷凍EppendorfTM 5804 R型離心機中使血液樣品以14,000rpm(20,800g)離心5分鐘，且將所收集之血漿轉移至EppendorfTM管並在-80℃下儲存以供後續分析。
在10% DMA/50% PEG400/40% HPβCD溶液(40% w/v HPβCD水溶液)中以1mg/mL之濃度製備IV劑量溶液。藉由將化合物懸浮於含0.5% HPMC/0.1% Tween 80之水中來製備經口劑量懸浮液。在研究結束時量測IV及PO劑量之濃度。若所量測之值在標稱值之20%以內，則使用標稱劑量值計算藥物動力學參數。
使用下文所述之LC/MS/MS方法分析血漿樣品之化合物濃度。簡言之，將各血漿樣品之50μL等分試樣與100μL含有作為內標物之化合物的乙腈混合。使混合物渦旋並離心。轉移上清液且經膜(Pall Corporation，AcroPrep 96孔濾盤，0.2μm親水性聚丙烯膜)過濾。將10μL所得溶液注射至逆相C18管柱上且在配備有渦輪離子噴霧電離源之SCIEX API 4000 LC/MS/MS上偵測所產生之峰。
在1.0mg/kg之推注IV劑量之後，計算或量測平均血漿清除率(CL)、分佈體積(Vss)、曲線下面積(AUC)及消除半衰期(t½)。在1.0mg/kg之單次經口劑量之後，量測或計算最大血漿濃度(Cmax)及AUC∞。計算經口生物可用度(%F)(%F=AUC(經口)/AUC(靜脈內)x 100)。
表F展示在1.0mg/kg之化合物IV劑量之後化合物在雄性史-道二氏大鼠中之PK參數，其中AUC終末代表自0小時至終末可量測濃度之濃度-時間曲線下面積，AUC∞代表外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積，CL為表觀血漿清除率，Vss為表觀穩態分佈體積，且t½為達到最大觀測濃度之時間。
表G展示在1.0mg/kg之化合物經口劑量之後化合物在雄性史-道二氏大鼠中之PK參數，其中Cmax為最大觀測濃度，tmax為達到最大觀測濃度之時間，AUC終末代表自0小時至終末可量測濃度之濃度-時間曲線下面積，AUC∞代表外推至無窮大之濃度-時間曲線下面積，%F為經口生物可用度之百分比，且t½為達到最大觀測濃度之時間。
對於小鼠及大鼠研究，低於定量限(BLQ)之樣品濃度均作為零處理以用於藥物動力學計算。
自最多每隻小鼠兩個採樣點及每個採樣點三隻小鼠來估算複合藥物動力學參數，且WinNonlin之稀疏數據選項用於濃度-時間數據之非分室分析(Phoenix WinNonLin軟體，版本64；Pharsight,Mountain View,CA)。
對於濃度-時間曲線圖之終末三個數據點，以濃度對時間之對數線性回歸之斜率的絕對值計算消除速率常數(k)。以ln(2)/k計算表觀消除半衰期(t½)值。使用線性梯形法估算濃度-時間曲線下面積(AUC)值。自給藥時間至終末可量測濃度計算AUC終末值。以相應AUC終末與終末可偵測濃度除以k之比率的和計算AUC∞值。自劑量/AUC∞計算血漿清除率(CL)。自MRT∞ X CL計算穩態分佈體積(Vss)。記錄所觀測之最大濃度(Cmax)及達到Cmax之時間(tmax)。以AUC∞,po/AUC∞,iv x 100%計算生物可用度，其中AUC為劑量正規化之AUC值。

Claims (35)

  1. 一種式(II)化合物：  (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為鹵基或甲氧基； R6為氫或鹵基；且 p為0或1，其中 當p為1時， R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環； R3為氫或C1-C6烷基； R4為 a) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之側氧基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-C1-C6 烷基取代基取代之5至6員雜芳基、及C3-C6環烷基， b) NRfRgC(O)–, c) Z1NRaC(O)-， d) Z2C(O)NRb-， e) Z3(CRcRd)mNRe-， f) Z4S(O)2(CH2)n-， g) Z5OC(O)-， h) 視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代基取代之5至10員雜芳基， i) Z6S(O)2N(Rs)-， j) Z7N(Rt)S(O)2-，或 k) Z8-O-(CH2)q-；其中 Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基； Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環； Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基； Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基； 各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基； 各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基； 各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基； 各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基； Rs為氫或-C1-C6烷基； Rt為氫或-C1-C6烷基； m為0或1； n為0、1或2；且 q為0或1； Z1及Z5各自獨立地為Rz； Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz； Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環； Z6係選自由以下組成之群：5至6員雜環烷基或雜環烯基、5至6員雜芳基及C1-C6烷基； Z7為C6-C12芳基； Z8係選自由以下組成之群：5至6員雜芳基及C3-C6環烷基，且 Rz係選自由以下組成之群： a) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基； b) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代； c) C1-C6烷氧基； d) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基； e) C6-C12芳基；及 f) 視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且 R5為氫、鹵基，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；且 當p為0時，R4為 l) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代， m) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， n) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， o) 5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代， p) 6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代， q) 5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代， r) 5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代， s) 6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代，其中該6員雜芳基不為或， t) Z9-S(O)2-， u) Z10-S(O)2-NH-， v) Z11-C(O)-NH-， w) Z12-CH2-O-， x) Z13-O-， y) Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-， z) ，或 aa) ，其中 Z9係選自由以下組成之群：環丙基、C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基、-NH(C1-C6烷基)、經一或多個獨立選擇之RB取代基取代之-NH2，及視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為、未經取代之甲基或未經取代之乙基，其中： RA為-C1-C6烷基或-CN；且 RB為(i) -C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)，或(ii) 視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基；且 RC為3至8員雜環烷基或雜環烯基； Z10為經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代基取代之C1-C6烷基； Z11係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C3-C10環烷基及C1-C6烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時，則R1不為甲氧基； Z12係選自由以下組成之群：5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)； Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至10員雜芳基；且 Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且 R5為氫，前提條件為針對該式(II)化合物， (1) 當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃； (2) R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪基、、及；及 (3) 該式(II)化合物不為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Cl或F。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲氧基。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(II)化合物為式(I-G)化合物：  (I-G)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為鹵基或甲氧基； R2為氫或C1-C6烷基，或者與Z4及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環； R3為氫或C1-C6烷基； R4為 a) Z1NRaC(O)-， b) Z2C(O)NRb-， c) Z3(CRcRd)mNRe-， d) Z4S(O)2(CH2)n-， e) Z5OC(O)-， f) NRfRgC(O)-， g) 視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代基取代之5至10員雜芳基， h) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之側氧基取代之3至6員雜環烷基或雜環烯基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基，及C3-C6環烷基， i) Z6S(O)2N(Rs)-， j) Z7N(Rt)S(O)2-，或 k) Z8-O-(CH2)q-；其中 Ra及Re各自獨立地為氫或C1-C6烷基； Rb為氫或C1-C6烷基，或者與R5及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環； Rc及Rd各自獨立地為氫或C1-C6烷基，或者Rc及Rd與其所連接之碳一起形成C3-C6環烷基； Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基； 各Rh獨立地為視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基或C6-C12芳基； 各Rx係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-NRoRp、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基； 各Ry係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRqRr、C6-C12芳基及5至6員雜芳基； 各Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及Rr獨立地為氫或C1-C6烷基； Rs為氫或-C1-C6烷基； Rt為氫或-C1-C6烷基； m為0或1； n為0、1或2； q為0或1； Z2及Z3各自獨立地為氫或Rz； Z4為氫或Rz，或者與R2及間插原子一起形成4-6員雜環烷基或雜環烯基環； Z6係選自由以下組成之群：5至6員雜環烷基或雜環烯基、5至6員雜芳基及C1-C6烷基； Z7為C6-C12芳基； Z8係選自由以下組成之群：5至6員雜芳基及C3-C6環烷基，且 Rz係選自由以下組成之群： a) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C1-C6烷基：-OH、-CN、C3-C6環烷基、-NHC1-C6烷基、C6-C12芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基及5至10員雜芳基，其中該C6-C12芳基、該3至10員雜環烷基或雜環烯基及該5至10員雜芳基各自獨立地視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基； b) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之C3-C6環烷基：視情況經5或10員雜芳基取代之C6-C12芳基、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基，其中該5或10員雜芳基視情況進一步經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代； c) C1-C6烷氧基； d) 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Rw取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基；其中各Rw係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-CN、-C1-C6烷氧基、-C(O)NRuRv、C6-C12芳基及5至6員雜芳基；且其中Ru及Rv各自獨立地為氫或C1-C6烷基； e) C6-C12芳基；及 f) 視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基； R5為氫、鹵基，或者與Rb及間插原子一起形成5至6員雜環烷基或雜環烯基環；且 R6為氫或鹵基，Z1及Z5各自獨立地為Rz，前提條件為 (1) 當R4為Z1NRaC(O)-時，Z1不為甲基、未經取代之環丙基、-C(CH3)2CH2OH及-CH2-硫呋喃； (2) R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪基、、及；及 (3) 該式(I-G)化合物不為 、 、 、 、 、 、 、  、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2和R3各自為氫。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、側氧基、-OH、-CN、視情況經一或多個獨立選擇之Ry取代基取代之-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之-C1-C6烷氧基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代基取代之C6-C12芳基、3至6員雜環烷基或雜環烯基，及視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至6員雜芳基。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：、、 、、、、、 、、、、、、、、、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、及。
  8. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為、、或。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-A)：  (I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-B)：  (I-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-C)：  (I-C)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-D)：  (I-D)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-E)：  (I-E)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-F)：  (I-F)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基：鹵基、-OH、-CN、側氧基、視情況經一或多個獨立選擇之Rx取代基取代之-C1-C6烷基、-C3-C6環烷基、-C1-C6烷氧基、-C(O)Rh、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NRjRk、-C(O)NRmRn、3至6員雜環烷基或雜環烯基及5至6員雜芳基。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rf及Rg與其所連接之氮一起形成視情況經-C1-C6烷基取代之5至6員雜環烷基或雜環烯基，其中該-C1-C6烷基視情況經-OH取代。
  17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中係選自由以下組成之群：、 、、、、 、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、及。
  18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中為。
  19. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(II-A)：  (II-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為鹵基或甲氧基； R4為 l) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代， m) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， n) 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， o) 5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代， p) 6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代， q) 5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜芳基確切地經一個甲基取代基取代， r) 5員雜芳基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該5員雜芳基經一或多個甲基取代基取代， s) 6員雜芳基，其包含一或兩個環雜原子且視情況經一或多個甲基取代基取代，其中該6員雜芳基不為或， t) Z9-S(O)2-， u) Z10-S(O)2-NH-， v) Z11-C(O)-NH-， w) Z12-CH2-O-， x) Z13-O-， y) Z14-C(H)(C1-C6烷基)-NH-C(O)-， z) 或 aa) ，其中 Z9係選自由以下組成之群：環丙基、C6-C12芳基、視情況經一或多個獨立選擇之RA取代基取代之3至10員雜環烷基或雜環烯基、-NH(C1-C6烷基)、經一或多個獨立選擇之RB取代基取代之-NH2，及視情況經一或多個獨立選擇之RC取代基取代之C1-C6烷基，前提條件為Z9不為、未經取代之甲基或未經取代之乙基，其中： RA為-C1-C6烷基或-CN；且 RB為(i) -C1-C6烷基-(5至10員雜芳基)，或(ii) 視情況經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代之5至10員雜芳基；且 RC為3至8員雜環烷基或雜環烯基； Z10為經一或多個獨立選擇之C6-C12芳基取代基取代之C1-C6烷基； Z11係選自由以下組成之群：經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基取代之C3-C10環烷基及C1-C6烷基，前提條件為，當Z11為環丙基時，則R1不為甲氧基； Z12係選自由以下組成之群：5至10員雜芳基、3至10員雜環烷基或雜環烯基、經一或多個獨立選擇之3至10員雜環烷基或雜環烯基取代基或5至10員雜芳基取代基取代之C1-C6烷基，及-C(O)-(3至10員雜環烷基或雜環烯基)； Z13為經一或多個獨立選擇之-C(O)-NH(C1-C6烷基)取代基取代之5至10員雜芳基；且 Z14為視情況經一或多個獨立選擇之C1-C6烷基取代基取代之5至10員雜芳基；且 R6為氫或鹵基，前提條件為針對該式(II-A)化合物， R4不為4-甲基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、4-吡啶基哌嗪基、4-(呋喃基甲基)哌嗪基、、及。
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群： 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代， 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含一個環雜原子，該環雜原子為氧原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其經一或多個獨立選擇之-S(O)2-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個獨立選擇之側氧基或-C1-C6烷基取代基取代， 5員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為氮原子且另一者為氧原子，其中該5員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代，及 6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。
  21. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自由以下組成之群：、、 、、、、、、、 及。
  22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為 3至6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該兩個環雜原子均為氮原子，其中該3至6員雜環烷基或雜環烯基經一或多個獨立選擇之-C1-C6烷基取代基取代且視情況進一步經一或多個側氧基取代基取代，或 6員雜環烷基或雜環烯基，其確切包含兩個環雜原子，該等環雜原子中之一者為硫原子且另一者為氮原子，其中該6員雜環烷基或雜環烯基視情況經一或多個獨立選擇之側氧基、-C1-C6烷基或-S(O)2-(C1-C6烷基)取代基取代。
  23. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為、或。
  24. 一種化合物，該化合物係選自由以下組成之群： 化合物編號 結構    1 、 2 、 3 、 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 、 15 、 16 、 17 、 18 、 19 、 20 、 21 、 22 、 23 、 24 、 25 、 26 、 27 、 28 、 29 、 30 、 31 、 32 、 33 、 34 、 35 、 36 、 37 、 38 、 39 、 40 、 41 、 42 、 43 、 44 、 45 、 46 、 47 、 48 、 49 、 50 、 51 、 52 、 53 、 54 55 、 56 、 57 、 58 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 64 、 65 、 66 、 67 、 68 、 69 、 70 、 71 、 72 、 73 、 74 、 75 、 76 、 77 、 78 、 79 、 80 、 81 、 82 、 83 、 84 、 85 、 86 、 87 、 88 、 89 、 90 、 91 、 92 、 93 、 94 、 95 、 96 、 97 、 98 、 99 、 100 、 101 、 102 、 103 、 104 、 105 、 106 、 107 、 108 、 109 、 110 、 111 、 112 、 113 、 114 、 115 、 116 、 117 、 118 、 119 、 120 、 121 、 122 、 123 、 124 、 125 、 126 、 127 、 128 、 129 、 130 、 131 、 132 、 133 、 134 、 135 、 136 、 137 、 138 、 139 、 140 、 141 、 142 、 143 、 144 、 145 、 146 、 147 、 148 、 149 、 150 、 151 、 152 、 153 、 154 、 155 、 156 、 157 、 158 、 159 、 160 、 161 、 162 、 163 、 164 、 165 、 166 、 167 、 168 、 169 、 170 、 171 、 172 、 173 、 174 、 175 、 176 、 177 、 178 、 179 、 180 、 181 、 182 、 183 、 184 、 185 、 186 、 187 、 188 、 189 、 190 、 191 、 192 、 193 、 194 、 195 、 196 、 197 、 198 、 199 、 200 、 201 、 202 、 203 、 204 、 205 、 206 、 207 、 208 、 209 、 210 、 211 、 212 、 213 、 214 、 215 、 216 、 217 、 218 、 219 、 220 、 221 、 222 、 223 、 224 、 225 、 226 、 227 、 228 、 229 、 230 、 231 、 232 、 233 、 234 、 235 、 236 、 237 、 238 、 239 、 240 、 241 、 242 、 243 、 244 、 245 、 246 、 247 、 248 、 249 、 250 、 251 、 252 、 253 、 254 、 255 、 256 、 257 、 258 、 259 、 260 、 261 、 262 、 263 、 264 、 265 、 266 、 267 、 268 、 269 、 270 、 271 、 272 、 273 、 274 、 275 、 276 、 277 、 278 、 279 、 280 、 281 、 282 、 283 、 284 、 285 、 286 、 287 、 288 、 289 、 290 、 291 、 292 、 293 、 294 、 295 、 296 、 297 、 298 、 299 、 300 、 301 、 302 、 303 、 304 、 305 、 306 、 307 、 308 、 309 、 310 、 311 、 312 、 313 、 314 、 315 、 316 、 317 、 318 、 319 、 320 、 321 、 322 、 323 、 324 、 325 、 326 、 327 、 328 、 329 、 330 、 331 、 332 、 333 、 334 、 335 、 336 、 337 、 338 、 339 、 340 、 341 、 342 、 343 、 344 、 345 、 346 、 347 、 348 、 349 、 350 、 351 、 352 、 353 、 354 、 355 、 356 、 357 、 358 、 359 、 360 、 361 、 362 、 363 、 364 、 365 、 366 、 367 、 368 、 369 、 370 、 371 、 372 、 373 、 374 、 375 、 376 、 377 、 378 、 379 、 380 、 381 、 382 、 383 、 384 、 385 、 386 、 387 、 388 、 389 、 390 、 391 、 392 、 393 、 394 、 395 、 396 、 397 、 398 、 399 、 400 、 401 、 402 、 403 、 404 、 405 、 406 、 407 、 408 、 409 、 410 、 411 、 412 、 413 、 414 、 415 、 416 、 417 、 418 、 419 、 420 、 421 、 422 、 423 、 424 、 425 、 426 、 427 、 428 、 429 、 430 、 431 、 432 、 433 、 434 、 435 、 436 、 437 、 438 、 439 、 440 、 441 、 442 、 443 、 444 、 445 、 446 、 447 、 448 、 449 、 450 、 451 、 452 、 453 、 454 、 455 、 456 、 457 、 458 、 459 、 460 、 461 、 462 、 463 、 464 、 465 、 466 、 467 、 468 、 469 、 470 、 471 、 472 、 473 、 474 、 475 、 476 、 477 、 478 、 479 、 480 、 481 、 482 、 483 、 484 、 485 、 486 、 487 、 488 、 489 、 490 、 491 、 492 、 493 、 494 、 495 、 496 、 497 、 498 、 499 、 500 、 501 、 502 、 503 、 504 、 505 、 506 、 507 、 508 、 509 、 510 、 511 、 512 、 513 、 514 、 515 、 516 、 517 、 518 、 519 、 520 、 521 、 522 、 523 、 524 、 525 、 526 、 527 、 528 、 529 、 532 、 533 、 534 、 535 、 536 、 537 、 538 、 539 、 540 、 541 、 542 、 543 、 544 、 545 、 546 、 547 、 548 、 549 、 550 、 551 及 552
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係。
  26. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係。
  27. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係。
  28. 如請求項24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係。
  29. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1-28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 一種包含如請求項1-28中任一項之化合物之醫藥組合物，其用於治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患。
  31. 如請求項30之所使用之醫藥組合物，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、心臟衰竭、射出分率保持之心臟衰竭、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，、肌肉疾病、肌肉消耗症、肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨汀頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸索變性、腕道症候群、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損傷、小兒麻痹症(脊髓灰質炎)及脊髓損傷。
  32. 一種如請求項1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患之藥物之用途。
  33. 如請求項32之用途，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、心臟衰竭、射出分率保持之心臟衰竭、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，、肌肉疾病、肌肉消耗症、肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨汀頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸索變性、腕道症候群、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損傷、小兒麻痹症(脊髓灰質炎)及脊髓損傷。
  34. 如請求項1-28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要之個體之由NAMPT活性介導之疾病或疾患。
  35. 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或疾患係選自由以下組成之群：癌症、過度增生性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代謝性病症、心臟疾病或疾患、心臟衰竭、射出分率保持之心臟衰竭、化學療法誘發之組織損傷、腎臟疾病、代謝性疾病、神經疾病或損傷、神經退化性病症或疾病、由幹細胞功能受損引起之疾病、由DNA損傷引起之疾病、原發性粒線體病症，、肌肉疾病、肌肉消耗症、肥胖症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、2型糖尿病、心血管疾病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、亨汀頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、抑鬱症、唐氏症候群(Down syndrome)、新生兒神經損傷、衰老、軸索變性、腕道症候群、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、神經損傷、小兒麻痹症(脊髓灰質炎)及脊髓損傷。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2018132372A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018132372A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Zheng et al., "Structure-Based Identification of Ureas as Novel Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt) Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 56, pp 4921-4937.

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