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TWI905181B - 管腔作用之ｎ-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物 - Google Patents

管腔作用之ｎ-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物

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TWI905181B
TWI905181B TW110116059A TW110116059A TWI905181B TW I905181 B TWI905181 B TW I905181B TW 110116059 A TW110116059 A TW 110116059A TW 110116059 A TW110116059 A TW 110116059A TW I905181 B TWI905181 B TW I905181B
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TW202208333A (zh
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湯尼 Ｓ 吉伯森
史提夫 史旺
Original Assignee
日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明揭示了式1化合物 ， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中m、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2、X 3及X 4在說明書中經定義。本揭露亦關於用於製備式1化合物的材料及方法，包含該等化合物之醫藥組合物，以及其治療與5-HT 4受體相關之疾病、病症及疾患的用途。

Description

管腔作用之N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物
本發明係關於作為5-HT 4 受體之選擇性促效劑的管腔作用之 N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物，包含該等衍生物之醫藥組合物，以及其在治療與5-HT 4受體相關之疾病、病症及疾患(包括胃腸動力障礙)中的用途。
血清素(5-羥色胺，5-HT)為一種傳訊分子，其激活在整個中樞神經系統及周圍神經系統表現之5-HT受體家族。在胃腸(GI)道中，5-HT受體在腸神經系統(ENS)中表現，並且已顯示在GI功能(諸如分泌、運動及內臟痛之感知)中起關鍵作用。 參見G. M. Mawe & J. M. Hoffman, 「Serotonin Signalling in the Gut—Functions, Dysfunctions and Therapeutic Targets,」 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology10:473 (2013)。此家族中之一此類受體5-HT 4受體(5-HT 4R)經由突觸前機制增強ENS中的興奮性神經傳遞，並且此受體之激活引起推進運動。 參見，例如D. A. Craig & D. E. Clarke, 「Pharmacological Characterization of a Neuronal Receptor for 5-Hydroxytryptamine in Guinea Pig Ileum with Properties Similar to the 5-Hydroxytryptamine Receptor,」 J Pharmacol Exp Ther252:1378-1386 (1990)；M. Tonini M, S. M. Candura, L. Onori, 等人, 「5-Hydroxytryptamine4 Receptor Agonists Facilitate Cholinergic Transmission in the Circular Muscle of Guinea Pig Ileum: Antagonism by Tropisetron and Dau 6285,」 Life Sci50:PL173-178 (1992)；A. E. Foxx-Orenstein, J. F. Kuemmerle & J. R. Grider, 「Distinct 5-Ht Receptors Mediate the Peristaltic Reflex Induced by Mucosal Stimuli in Human and Guinea Pig Intestine,」 Gastroenterology111:1281-1290 (1996)；M. Kadowaki, P. R. Wade & M. D. Gershon, 「Participation of 5-Ht3, 5-Ht4, and Nicotinic Receptors in the Peristaltic Reflex of Guinea Pig Distal Colon,」 Amer J Physiol-Gastrointest L34:G849-G857 (1996)；J. R. Grider, A. E. Foxx-Orenstein & J-G Jin, 「5-Hydroxytryptamine4 Receptor Agonists Initiate the Peristaltic Reflex in Human, Rat, and Guinea Pig Intestine,」 Gastroenterology115:370-380 (1998)；J-G Jin, A, E Foxx-Orenstein & J. Grider, 「Propulsion in Guinea Pig Colon Induced by 5-Hydroxytryptamine (Ht) Via 5-Ht4 and 5-Ht3 Receptors,」 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics288:93-97 (1999)；J. R. Grider, 「Desensitization of the Peristaltic Reflex Induced by Mucosal Stimulation with the Selective 5-Ht4 Agonist Tegaserod,」 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol290:G319-327 (2006)。結果，已開發了5-HT 4R促效劑用於治療便秘。此等促效劑，包括諸如西沙必利、替加色羅及普卡洛必利之藥物，係有效的促胃腸蠕動劑。然而，由於在西沙必利及替加色羅之情況下與潛在不良安全事件相關之脫靶副作用，故臨床使用受到限制。另外，因為5-HT 4受體在整個中樞及周圍神經系統中都有表現，因此可能的中靶副作用(諸如自殺)仍然令人擔憂，並且反映在其中一些藥物之標籤上。
除了在神經元中表現外，亦顯示5-HT 4受體在小鼠、大鼠、豚鼠及人類GI道之結腸上皮中表現。 參見J. M. Hoffman, K. Tyler, S. J. MacEachern等人, 「Activation of Colonic Mucosal 5-Ht4 Receptors Accelerates Propulsive Motility and Inhibits Visceral Hypersensitivity,」 Gastroenterology142:844-854. e844 (2012)。評估豚鼠結腸節段響應5-HT 4R促效劑替加色羅之體外運動性的研究披露，當管腔內投與該化合物時，具有促胃腸蠕動作用，但當將該化合物添加至浴液中時，則無作用。 同上。此等結果提示，該化合物可促效受體以經由漿膜無法接近之內腔黏膜對運動產生影響，從而支持結腸上皮5-HT 4受體具有促胃腸蠕動性之假說。5-HT 4R促效劑之黏膜應用亦引起5-HT由腸嗜鉻細胞之釋放、黏液排出及Cl -自腸上皮細胞之分泌。此等作用經5-HT 4R拮抗劑阻斷。 同上。進一步的研究顯示，腸道菌群來源之色胺係結腸上皮中表現之5-HT 4受體促效劑，並且對小鼠之分泌及胃腸道轉運有影響。 參見Y. Bhattarai, B. B. Williams, E. J. Battaglioli 等人, 「Gut Microbiota-Produced Tryptamine Activates an Epithelial G-Protein-Coupled Receptor to Increase Colonic Secretion,」 Cell Host Microbe23:775-785 e775 (2018)。考慮到有關上皮5-HT 4受體之表現及功能的此等結果，結腸中5-HT 4受體之促胃腸蠕動作用的位點可在黏膜中，而非或亦在ENS內之腸神經末梢。
除了對運動之影響外，上皮5-HT 4受體之激活亦牽涉於對氧化應激以及上皮遷移與增殖之抗性中。 參見S. N. Spohn, F. Bianco, R. B. Scott 等人, 「Protective Actions of Epithelial 5-Hydroxytryptamine 4 Receptors in Normal and Inflamed Colon,」 Gastroenterology151:933-944 e933 (2016)；C. J. Park, S. J. Armenia, L. Zhang 等人, 「The 5-Ht4 Receptor Agonist Prucalopride Stimulates Mucosal Growth and Enhances Carbohydrate Absorption in the Ileum of the Mouse,」 J Gastrointest Surg. 23(6):1198-1205 (2019)。此等資料提示對損傷響應的上皮5-HT 4R促效可能具有保護功能。實際上，在結腸炎模型中，藉由灌腸至小鼠結腸中投與的5-HT 4R促效劑會導致疾病程度降低，並加速自既定疾病中之恢復。 參見Spohn (2016)。
因此，選擇性激活GI道上皮中表現的5-HT 4受體之化合物可為促胃腸蠕動的和/或在涉及GI上皮損傷之疾病中具有促癒合作用。此外，管腔作用之5-HT 4R促效劑呈現最少的全身吸收，從而避免激活在ENS及經由全身循環可達之其他組織中的受體，該等促效劑可在治療經由激活上皮5-HT 4受體介導之疾病時提供更高的安全概況。
本發明提供管腔作用之 N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供含有 N-(哌啶-4-基)苯甲醯胺衍生物之醫藥組合物，並提供它們用於治療與5-HT 4R有關之疾病、病症及疾患的用途。
本發明之一態樣提供式1之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為選自0及1之整數； R 1為甲基且R 2為氫，或R 1與R 2一起形成橋聯分別與R 1及R 2連接的氧及碳原子之乙-1,2-二基； R 3及R 4各自獨立地選自氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-3烷氧基； R 5及R 6各自獨立地選自氫及未經取代或經選自羥基、膦醯基、磺基及胺基的視情況選用之取代基取代的C 1-4烷基，其中視情況選用之胺基取代基未經取代或經1或2個獨立選自C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代； X 1選自鍵及甲-1,1-二基； X 2選自 (a) 戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自鹵基及C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子上；及 (b) 由下式表示之部分 ， 其中 R a及R b各自為氫或一起表示側氧基；並且 q為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10之整數； X 3選自 (a) C 1-11烷二基，其中烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至烷二基取代基內的兩個碳原子上並且任何兩個置換氧原子由至少一個碳原子隔開；及 (b) 由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數；並且 X 4選自 (a) 經3至6個羥基取代基取代之     C 3-6烷基 ；(b) 經膦醯基或磺基取代基取代之     C 1-3烷基 ；以及 (c) 經3至6個獨立地選自羥基及羥甲基之取代基取代的環己基； 其中式1以及X 2及X 3之式中的帶括號部分分別出現m、q或r次，並且每個 表示X 2及X 3之式中的連接點。
本發明之另一態樣提供一種選自實例中所述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的化合物。
本發明之又一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或先前段落中定義之任一種化合物或醫藥學上可接受之鹽；以及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之一額外態樣提供一種式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
本發明之另一態樣提供一種式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與5-HT 4R相關之疾病、病症或疾患。
本發明之又一態樣提供一種式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療選自以下之疾病、病症或疾患：慢性特發性便秘、慢傳輸型便秘、類鴉片誘發之便秘、腸躁症候群、克隆氏病(Crohn’s Disease)、潰瘍性結腸炎、腸內不耐受、術後腸梗阻、術後胃腸功能障礙、糖尿病性胃輕癱、特發性胃輕癱、功能性腹痛、慢性腸假性梗阻、希什斯普隆氏病(Hirschsprung Disease)、腹瀉疾病及短腸症候群。
本發明之一額外態樣提供一種式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於製造供治療與5-HT 4R相關之疾病、病症或疾患用之藥劑。
本發明之另一態樣提供一種用於激活個體中之5-HT 4R的方法，該方法包含向該個體投與式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又一態樣提供一種治療與5-HT 4R相關之疾病、病症或疾患的方法，該方法包含向個體投與有效量的式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一額外態樣提供一種治療個體之疾病、病症或疾患的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自胃腸動力障礙。
本發明之另一態樣提供一種治療個體之疾病、病症或疾患的方法，該方法包含向該個體投與有效量的式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或疾患選自慢性特發性便秘、慢傳輸型便秘、類鴉片誘發之便秘、腸躁症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、腸內不耐受、術後腸梗阻、術後胃腸功能障礙、糖尿病性胃輕癱、特發性胃輕癱、功能性腹痛、慢性腸假性梗阻、希什斯普隆氏病、腹瀉疾病及短腸症候群。
本發明之又一態樣提供一種式1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實例中所述之任一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽；以及至少一種額外的藥理活性劑。
除非另外指示，否則本揭露使用以下提供之定義。
「經取代之」當關於化學取代基或部分(例如C 1-6烷基)使用時係指取代基或部分之一或多個氫原子已經一或多個非氫原子或基團置換，限制條件為滿足價態要求，並且取代產生化學穩定之化合物。
當與可測量之數值變量一起使用時，「約」或「大致」係指變量之指示值以及處於指示值之實驗誤差內或處於指示值之±10%內的所有變量值，無論哪個較大。
「促效劑」係指完全促效劑及部分促效劑。
「烷基」係指一般具有指定數目之碳原子的直鍊及支鏈飽和烴基(例如，C 1-4烷基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷基，C 1-6烷基係指具有1至6個碳原子之烷基，以此類推)。烷基之實例包括甲基、乙基、 正丙基 、異丙基、 正丁基、 第二丁基、 異丁基、 第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、 正己基及其類似基團。
「烷二基」係指二價烷基，其中烷基如上所定義，並且一般具有指定數目之碳原子(例如，C 1-4烷二基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C 1-6烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基，以此類推)。烷二基之實例包括亞甲基(甲-1,1-二基)、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、丁-1,1-二基、異丁-1,3-二基、異丁-1,1-二基、異丁-1,2-二基及其類似基團。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之直鏈及支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及其類似基團。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基，且其一般具有指定數目之碳原子。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及其類似基團。
「烷氧基」係指經由氧原子連接之直鏈及支鏈飽和烴基，其一般具有指定數目之碳原子(例如，C 1‑4烷氧基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C 1‑6烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基，以此類推)。 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、 異-丙氧基、 正丁氧基 、第二丁氧基、 異丁氧基、 第三丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、 正己氧基及其類似基團。
「鹵基」、「鹵素」及「鹵化」可互換使用，且係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵炔基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基如上所定義，且一般具有指定數目之碳原子。鹵烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1 -甲基乙基及其類似基團。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，其一般具有構成一或多個環的特定數目之碳原子(例如，C 3-8環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。雙環烴基可包括孤立的環(兩個環不共享碳原子)、螺環(兩個環共享一個碳原子)、稠環(兩個環共享兩個碳原子且鍵介於兩個共用碳原子之間)及橋環(兩個環共享兩個碳原子，但無共用鍵)。環烷基可經由任何環原子連接，除非該種連接會違反價鍵要求，並且當指出時，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非該種取代會違反價鍵要求。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊基(亦即雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基及雙環[2.1.0]戊-5-基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基及其類似基團。橋聯環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及其類似基團。螺環烷基之實例包括 螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基及其類似基團。分離之雙環環烷基之實例包括衍生自以下之彼等：雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等。
「環烷二基」係指二價環烷基，其中環烷基如上所定義且一般具有指定數目之碳原子(例如，C 3-4環烷二基係指具有3至4個(亦即3或4個)碳原子之環烷二基，C 3-6環烷二基係指具有3至6個碳原子之環烷二基，以此類推)。環烷二基之實例包括環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基及其類似基團。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基如上所定義，其經由基團之單個碳原子連接，且一般具有構成環的指定數目之碳原子(例如，C 3-6亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員之亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及雙環烴基，其一般具有構成一或多個環的指定數目之碳原子。與環烷基一樣，雙環環烯基可包括孤立環、螺環、稠環或橋環。類似地，環烯基可經由任何環原子連接，並且當指出時，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非該種連接或取代會違反價鍵要求。環烯基之實例包括上述環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及其類似基團。
「芳基」係指完全不飽和單環芳烴及具有至少一個芳環之多環烴，單環及多環芳基一般皆具有構成其環成員的指定數目之碳原子(例如，C 6-14芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員之芳基)。該基團可經由任何環原子連接，且當指出時，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非該種連接或取代會違反價鍵要求。芳基之實例包括苯基、聯苯、苯并環丁烯基、茚基、萘基、苯并環庚基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子之基團及其類似基團。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基如上所定義。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即苯-1,2-二基)。
「雜環」與「雜環基」可互換使用且係指飽和或部分不飽和單環或雙環基團，其具有由碳原子及1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環及雙環基團一般在其一或多個環中皆具有指定數目之碳原子(例如，C 2-8雜環基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環基)。與雙環環烷基一樣，雙環雜環基可包括孤立環、螺環、稠環和橋環，在其中至少一個環包含一或多個雜原子。雜環基可經由任何環原子連接，且當指出時，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非該種連接或取代會違反價鍵要求或產生化學上不穩定之化合物。雜環基之實例包括環氧乙烷基、噻喃基、吖環丙烷基(例如，吖環丙-1-基及吖環丙-2-基)、氧環丁烷基、硫環丁烷基、四氫氮唉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、1,4-氧雜蒽基、嗎啉基、1,4-二噻烷基，哌嗪基、1,4-氮雜蒽基、氧雜戊基、硫雜戊基、氮雜戊基、1,4-二氧雜戊基、1,4-氧雜硫雜戊基、1,4-氧雜氮雜戊基、1,4-二硫雜戊基、1,4-硫雜氮雜戊基、1,4-二氮雜戊基、3,4-二氫-2 H-哌喃基、3,6-二氫-2 H-哌喃基、2 H-哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及 1,2-二氫吡唑并[1,5- d][1,2,4]三嗪基。
「雜環-二基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基如上所定義。它們一般在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C 2-8雜環-二基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環-二基)。雜環-二基之實例包括上述雜環基之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4 H)-吡唑基-5-亞基、1-(3 H)-咪唑基-2-亞基、3-噁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌嗪基-6-亞基及其類似基團。
「雜芳族」與「雜芳基」可互換使用且係指不飽和單環芳族基團及具有至少一個芳環之多環基團，其中每個基團均具有由碳原子及1至4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環及多環基團一般皆具有指定數目之碳原子作為環成員(例如，C 1-9雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)，並且可包括任何雙環基團，其中任何以上列出之單環雜環稠合至苯環。雜芳基可經由任何環原子(或對於稠環而言，多個環原子)來連接，且當指示時，可視情況包括一或多個非氫取代基，除非該種連接或取代會違反價鍵要求或產生化學上不穩定之化合物。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。
雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并[ c]噻吩基、1 H-吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚基、1 H-異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1 H-吲唑基、2 H-吲唑基、苯并三唑基、1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、1 H-吡咯并[2,3- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- c]吡啶基、1 H-吡咯并[3,2- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、3 H-咪唑并[4,5- c]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶基、1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶基、1 H-吡唑并[3,4- b]吡啶基、7 H-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2- a]吡啶基、咪唑并[1,5- a]吡啶基、吡唑并[1,5- a]吡啶基、吡咯并[1,2- b]噠嗪基、咪唑并[1,2- c]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、 吡啶 并[3,2- d]嘧啶基、 吡啶 并[4,3- d]嘧啶基、 吡啶 并[3,4- d]嘧啶基、 吡啶 并[2,3- d]嘧啶基、 吡啶 并[2,3- b]吡嗪基、 吡啶 并[3,4- b]吡嗪基、嘧啶 并[5,4- d]嘧啶基、吡嗪 并[2,3- b]吡嗪基、嘧啶 并[4,5- d]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶 并[2,3- b]吡嗪基、2,3-二氫苯 并[ b][1,4]二噁英基、3,4-二氫-2 H-吡啶 并[3,2- b][1,4]噁嗪基、2,3-二氫-1 H-苯 并[ d]咪唑基、苯并[ d]噻唑基、2,3-二氫-1 H-吡咯并[2,3- b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5- a]吡啶基、2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶基、四唑并[1,5- a]吡啶基、7 H-吡咯并[2,3- d]嘧啶基、吡唑并[1,5- a]嘧啶基、咪唑并[1,2- a]嘧啶基、4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- d]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1 H-嘌呤基、5 H-吡咯并[2,3- b]吡嗪基、咪唑并[1,2- a]吡嗪基、咪唑并[1,2- b]噠嗪基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基。
「伸雜芳基」係指經由基團之兩個環原子連接之雜芳基，其中雜芳基如上所定義。它們一般在其一或多個環中具有指定數目之碳原子(例如，C 3-5伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上述雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及其類似基團。
「側氧基」係指雙鍵鍵結之氧(=O)。
「脫離基」係指在碎斷過程期間離開分子的任何基團，該碎斷過程包括取代反應、消去反應及加成-消去反應。脫離基可為離核的，其中基團攜帶原先充當脫離基與分子之間的鍵之一對電子脫離；或可為離電子的，其中基團在不攜帶一對電子之情況下脫離。離核脫離基脫離之能力視其鹼性強度而定，其中最強的鹼為最差的脫離基。常見的離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸鹽，包括烷基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽)、氟烷基磺酸鹽(例如，三氟甲磺酸鹽、六氟甲磺酸鹽、全氟丁基磺酸鹽及三氟乙基磺酸鹽)以及芳基磺酸鹽(例如甲苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽及間硝基苯磺酸鹽)。其他包括碳酸根、鹵離子、羧酸根陰離子、酚酸根離子及醇鹽。一些較強之鹼(諸如NH 2 -及OH -)可藉由用酸處理來製得較佳之脫離基。常見的離電子脫離基包括質子、CO 2及金屬。
「相反的鏡像異構物」係指作為參考分子之不重疊鏡像的分子，其可藉由反轉參考分子之所有立體源中心而獲得。例如，若參考分子具有 S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有 R絕對立體化學構型。同樣，若參考分子具有 S, S絕對立體化學構型，則相反的鏡像異構物具有 R, R立體化學構型，以此類推。
具有給定立體化學構型之化合物的「立體異構物(Stereoisomer)」及「立體異構物(stereoisomers)」係指化合物之相反鏡像異構物以及任何非鏡像異構物，包括化合物之幾何異構物( Z/ E)。例如，若化合物具有 S, R, Z立體化學構型，則其立體異構物將包括其具有 R, S, Z構型之相反鏡像異構物，以及其具有 S, S, Z構型、 R, R, Z構型、 S, R, E構型、 R, S, E構型、 S, S, E構型及 R, R, E構型之非鏡像異構物。若未指定化合物之立體化學構型，則「立體異構物」係指化合物之任一種可能的立體化學構型。
「實質上純的立體異構物」及其變型係指含有具有特定立體化學構型之化合物的樣品，且該化合物佔該樣品之至少約95%。
「純的立體異構物」及其變型係指含有具有特定立體化學構型之化合物的樣品，且該化合物佔該樣品之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指適合於向個體投與之彼等物質。
「治療(Treating)」係指逆轉、緩解、抑制此術語所應用之疾病、病症或疾患之進展或預防該疾病、病症或疾患；或逆轉、緩解、抑制此類疾病、病症或疾患之一或多種症狀的進展或預防此類疾病、病症或疾患之一或多種症狀。
「治療(Treatment)」係指如上剛剛定義的「治療(treating)」之行為。
「藥物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及其類似用語係指可用於治療需要治療之個體的化合物(例如，式1之化合物，包括亞類化合物及說明書中具體命名之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及其類似用語係指可用於治療個體且尤其可視個體之體重及年齡以及投與途徑而定的藥物之量。
「賦形劑」係指藥物之任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質與一或多種賦形劑之組合。
「藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及其類似用語係指適用於治療需要治療之個體的醫藥組合物，並且一般可呈錠劑、膠囊、含有散劑或顆粒之小袋、液體溶液或懸浮液、貼劑、薄膜及其類似物。
「與5-HT 4R相關之疾患」及其類似短語係關於個體中之疾病、病症或疾患，其中5-HT 4R之激活(促效)可提供治療或預防益處。
說明書中可使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮二異丁腈)；API (活性醫藥成分)；aq (水溶液)；B 2pin 2(4,4,4',4',5,5,5',5’-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼烷))；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)；Bn (芐基)；Boc ( 第三丁氧羰基)；Cbz (芐氧羰基)；CDI (1,1'-羰基二咪唑)；dba (二亞苄叉丙酮)；DAST ( N,N- 二乙胺基三氟化硫)；DCC (1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)； DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯)；DIBAL-H (氫化二異丁基鋁)； DIPEA ( N, N-二異丙基乙胺，許尼希(Hünig)鹼)； DMA ( N, N-二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲胺基吡啶)； DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF ( N, N-二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC 50(半最大響應時之有效濃度)； EDA (乙氧基化十二醇，Brj®35)； EDC (N-(3-二甲胺基丙基)- N'- 乙基碳二亞胺 ) ；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (鏡像異構物超量)； eq (當量)；Et (乙基)；Et 3N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HATU (2-(3 H[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(V))；HEPES (4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸)； HOAc (乙酸)； HOBt (1 H-苯并[ d][1,2,3]三唑-1-醇)；IC 50(50%抑制濃度)； IPA (異丙醇)； IPAc (乙酸異丙酯)； IPE (異丙醚)； KO t-Bu (第三丁醇鉀)； LDA (二異丙胺鋰)； LiHMDS (雙(三甲矽烷基)胺化鋰)； mCPBA (間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基 第三丁醚)； mp (熔點)；n-BuLi (正丁基鋰)；NaO t-Bu(第三丁醇鈉)；NBS ( N-溴琥珀醯亞胺)； NCS ( N-氯琥珀醯亞胺)；NIS ( N-碘琥珀醯亞胺)；NMM ( N-甲基嗎啉)；NMP ( N-甲基吡咯啶酮)；OTf (三氟甲磺酸鹽)；PdCl 2(dtbpf) (二氯[1,1’-雙(二- 第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II))；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC 50(-log 10(EC 50)，其中EC 50以莫耳(M)單位給出)； pIC 50(-log 10(IC 50)，其中IC 50以莫耳(M)單位給出)； Pr (丙基)； c-Pr (環丙基)， i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；Py (吡啶)；Rac (外消旋)； RT (室溫，約20℃至25℃)； SEM (2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基)；SEM-Cl ((2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷)；SFC (超臨界流體層析法)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物)；TBAF (四丁基氟化銨)；TBS ( 第三丁基二甲矽烷基)；TBSCl ( 第三丁基氯二甲基矽烷)；TCEP ( 參(2-羧乙基)膦)；TEMPO ((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TLC (薄層層析法)； TMEDA (四甲基乙二胺)；TMS (三甲矽烷基)；以及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇緩衝液)。
如下所述，本揭示係關於式1之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本揭示亦係關於用於製備式1之化合物的材料及方法，包含該等化合物之醫藥組合物，以及式1之化合物及其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理活性劑組合)在治療與5-HT 4R相關之疾病、病症或疾患(包括腸胃蠕動障礙)中的用途。
式1之化合物包括彼等，其中(1)： m為選自0及1之整數； R 1為甲基且R 2為氫，或R 1與R 2一起形成橋聯分別與R 1及R 2連接的氧及碳原子之乙-1,2-二基； R 3及R 4各自獨立地選自氫、鹵基、C 1-4烷基及C 1-3烷氧基； R 5及R 6各自獨立地選自氫及未經取代或經選自羥基、膦醯基、磺基及胺基的視情況選用之取代基取代的C 1-4烷基，其中視情況選用之胺基取代基未經取代或經1或2個獨立選自C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代； X 1選自鍵及甲-1,1-二基； X 2選自 (a) 戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自鹵基及C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子上；及 (b) 由下式表示之部分 ， 其中 R a及R b各自為氫或一起表示側氧基；並且 q為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10之整數； X 3選自 (a) C 1-11烷二基，其中烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至烷二基取代基內的兩個碳原子上並且任何兩個置換氧原子由至少一個碳原子隔開；及 (b) 由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數；並且 X 4選自 (a) 經3至6個羥基取代基取代之 C 3-6烷基； (b) 經膦醯基或磺基取代基取代之 C 1-3烷基；以及 (c) 經3至6個獨立地選自羥基及羥甲基之取代基取代的環己基； 其中式1以及X 2及X 3之式中的帶括號部分分別出現m、q或r次，並且每個 表示X 2及X 3之式中的連接點。
除先前段落中之實施例(1)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (2) R 1為甲基且R 2為氫。
除先前段落中之實施例(2)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (3) X 1為鍵。
除以上實施例(1)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： 除以上實施例(1)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (4) R 1與R 2一起形成橋聯分別與R 1及R 2連接的氧及碳原子之乙-1,2-二基。
除先前段落中之實施例(4)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (5) X 1為鍵；或者 (6) X 1為甲-1,1-二基。
除前述段落中之實施例(1)至(6)以外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (7) R 3及R 4各自獨立地選自氫、C 1-4烷基及C 1-3烷氧基； (8) R 3及R 4各自獨立地選自氫及C 1-3烷氧基；或者 (9) R 3及R 4各自獨立地選自氫及甲氧基。
除前述段落中之實施例(7)至(9)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (10) R 3與R 4不同。
除以上實施例(1)至(6)以外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (11) R 3及R 4各自為氫。
除前述段落中之實施例(1)至(11)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (12) X 2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自鹵基及C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內之兩個碳原子上； (13) X 2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自C 1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內之兩個碳原子上； (14) X 2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個選自甲基及乙基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內之兩個碳原子上；或者 (15) X 2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個選自甲基的視情況選用之取代基取代，其中戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至戊-1,5-二基取代基內之兩個碳原子上。
除前述段落中之實施例(12)至(15)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (16) X 2為未經取代或經1至3個視情況選用之取代基取代的戊-1,5-二基； (17) X 2為未經取代或經1或2個視情況選用之取代基取代的戊-1,5-二基； (18) X 2為未經取代或經1個視情況選用之取代基取代的戊-1,5-二基；或者 除以上實施例(12)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (19) X 2為未經取代之戊-1,5-二基。
除前述段落中之實施例(12)至(19)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (20) X 2為–(CH 2) 2O(CH 2) 2-；或 (21) X 2為戊-1,5-二基，其中戊-1,5-二基取代基中沒有碳原子視情況經氧原子置換。
除以上實施例(1)至(21)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (22) X 2為由下式表示之部分 ， 其中 R a及R b各自為氫或一起表示側氧基；並且 q為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
除先前段落中之實施例(22)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (23) R a及R b各自為氫；或 (24) R a及R b一起表示側氧基。
除前述段落中之實施例(22)至(24)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (25) q為選自3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
除前述段落中之實施例(1)至(24)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (26) R 5選自氫及未經取代之C 1-4烷基； (27) R 5選自氫、甲基、乙基及異丙基； (28) R 5選自氫及甲基；或者 (29) R 5為氫。
除前述段落中之實施例(1)至(29)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (30) X 3為C 1-11烷二基，其中烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至烷二基取代基內的兩個碳原子上並且任何兩個置換氧原子由至少一個碳原子隔開； (31) X 3為C 1-11烷二基，其中烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至烷二基取代基內的兩個碳原子上並且任何兩個置換氧原子由至少兩個碳原子隔開； (32) X 3為C 1-11烷二基，其中烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至烷二基取代基內的兩個碳原子上，任何兩個置換氧原子由至少兩個碳原子隔開，並且沒有一個氧原子直接鍵結至烷二基取代基之末端碳原子上； (33) X 3為-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2-； (34) X 3為–(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2-； (35) X 3為C 1-11烷二基，其中烷二基取代基中沒有碳原子經氧原子置換； (36) X 3為C 1-7烷二基，其中烷二基取代基中沒有碳原子經氧原子置換； (37) X 3為由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數； (38) X 3為由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數；或 (39) X 3為由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數。
除前述段落中之實施例(37)至(39)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (40) r為選自3、4、5、6及7之整數。
除前述段落中之實施例(1)至(40)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (41) R 6選自氫及未經取代或經選自羥基、膦醯基、磺基及二甲胺基的視情況選用之取代基取代之C 1-3烷基； (42) R 6選自氫、甲基、羥乙基、膦醯基乙基、磺乙基及二甲胺基丙基；或者 (43) R 6為氫。
除前述段落中之實施例(1)至(43)外，式1之化合物亦包括彼等，其中： (44) X 4為經3至6個羥基取代基取代之C 3-6烷基； (45) X 4為經3至6個羥基取代基取代之己基； (46) X 4為2,3,4,5,6-五羥基己基； (47) X 4為(2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基或其立體異構物； (48) X 4為經膦醯基或磺基取代基取代之C 1-3烷基； (49) X 4為膦醯基乙基； (50) X 4為磺乙基； (51) X 4為經3至6個獨立地選自羥基及羥甲基之取代基取代的環己基； (52) X 4為2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基；或者 (53) X 4為(2 S,3 R,4 S,5 S)-2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基或其立體異構物。
式1之化合物包括前述段落中描述之實施例(1)至(53)以及在實例中具體命名之所有化合物，並且可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。同樣，作為鹽的式1之化合物可以複合物、溶劑合物、水合物及液晶形式存在。
式1之化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼式鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸之鹽，以及衍生自有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、苯基取代之烷酸、羥基烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族磺酸及芳族磺酸等之無毒鹽。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。
醫藥學上可接受之鹼式鹽包括衍生自鹼之鹽，包括金屬陽離子(諸如鹼金屬陽離子或鹼土金屬陽離子)以及胺。合適的金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。合適的胺之實例包括精胺酸、 N, N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、 N-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基丙-1,3-二醇及普魯卡因。關於有用的酸加成鹽及鹼式鹽之討論，參見S. M. Berge等人, J. Pharm. Sci.(1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(2002)。
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。例如，式1之化合物可與適當的酸或鹼反應以得到所要鹽。或者，式1之化合物之前驅物可與酸或鹼反應以移除酸不穩定性或鹼不穩定性保護基或打開前驅物之內酯或內醯胺基團。另外，藉由用適當的酸或鹼處理或藉由與離子交換樹脂接觸，可將式1之化合物之鹽轉化為另一種鹽(或遊離形式)。反應之後，若鹽自溶液中沈澱出，則其可藉由過濾來分離，或藉由蒸發以回收鹽。鹽之遊離程度可在完全遊離至幾乎非遊離之間變化。
式1之化合物可以在完全非晶質至完全結晶範圍內的固態連續體形式存在。術語「非晶質」係指一種狀態，在該狀態下材料缺乏分子層面上的長程有序且視溫度而定可展現固體或液體之物理性質。通常，此類材料不能給出獨特的X射線繞射圖案且雖然展現出固體性質，但更正式地係描述為液體。在加熱時，發生自固體至液體性質之變化，其特徵在於狀態之變化，通常為二級變化(「玻璃轉化」)。術語「結晶」係指一種固相，在該固相下材料具有分子層面上的規則有序之內部結構且給出帶有限定峰之獨特X射線繞射圖案。此類材料在充分加熱時亦將呈現出液體性質，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一級(「熔點」)。
式1之化合物亦可以未溶劑合及溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」描述了包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中溶劑可經同位素取代(例如，D 2O、丙酮 -d 6、DMSO- d 6)之彼等。
用於有機化合物之溶劑合物及水合物的目前公認的分類系統為區別單獨晶格點、通道、以及金屬離子之配位溶劑合物及水合物的分類系統。參見，例如K. R. Morris (H. G. Brittain編) Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。單獨晶格點溶劑合物及水合物為其中藉由介入有機化合物之分子使溶劑(例如水)分子彼此直接接觸分離的溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子位於晶格通道中，在該等晶格通道中其緊鄰其他溶劑分子。在金屬離子之配位溶劑合物中，溶劑分子鍵結至金屬離子上。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有不依賴於濕度的明確定義之立體化學結構。然而，當溶劑或水之結合力較弱時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中那樣)，水或溶劑之含量將視濕度及乾燥條件而定。在此情況下，通常將觀察到非化學計量。
式1之化合物亦可以多組分複合物(除了鹽及溶劑合物外)形式存在，其中化合物(藥物)及至少一種其他組分以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括晶籠物(藥物-宿主包合複合物)及共晶體。後者通常係定義為透過非共價相互作用結合在一起的中性分子成分之結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑中再結晶、或藉由將組分物理研磨在一起來製備。參見，例如O. Almarsson及M. J. Zaworotko, Chem. Commun.(2004) 17:1889-1896。有關多組分複合物之一般綜述，參見J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci.(1975) 64(8):1269-88。
當處於合適的條件下時，式1之化合物可以介晶態(中間相或液晶)形式存在。介晶態介於真實的結晶態與真實的液態(熔融態或溶液態)之間。由於溫度變化而產生的介晶現象係描述為「熱致性」，而由於添加第二組分(諸如水或另一種溶劑)而產生的介晶現象係描述為「致溶性」。具有形成溶致中間相之潛力的化合物係描述為「兩親的」，並且包括具有極性離子部分(例如-COOˉNa +、-COOˉK +、-SO 3ˉNa +)或極性非離子部分(諸如-NˉN +(CH 3) 3)之分子。參見，例如N. H. Hartshorne及A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope(第4版, 1970)。
每種式1之化合物可以同質異晶物、立體異構物、互變異構物或其某種組合形式存在，可經同位素標記，可由前藥之投與產生或在投與後形成代謝物。
「前藥」係指幾乎不具有或不具有藥理活性之化合物，當在 活體內代謝時，該化合物經歷向具有所需藥理活性之化合物的轉化。前藥可如例如在H. Bundgaar, Design of Prodrugs(1985)中所述藉由用「前部分」置換藥理活性化合物中存在之適當官能基來製備。前藥之實例包括分別具有羧酸、羥基或胺基官能基的式1之化合物之酯、醚或醯胺衍生物。 有關前藥之進一步討論，參見，例如T. Higuchi及V. Stella 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 ACS Symposium Series14 (1975)以及E. B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)。
「代謝物」係指當投與藥理活性化合物時在 活體內形成之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、第三胺基、第二胺基、苯基及醯胺基的式1之化合物之羥甲基、羥基、第二胺基、第一胺基、苯酚及羧酸衍生物。
式1之化合物可以立體異構物形式存在，該等立體異構物係由一或多個立體中心、一或多個雙鍵或這兩者之存在而產生。立體異構物可為純的、實質上純的或混合物。此類立體異構物亦可由其中抗衡離子具有光學活性之酸加成鹽或鹼式鹽產生，例如，當抗衡離子為D-乳酸或L-離胺酸時。
式1之化合物可以互變異構物形式存在，該等互變異構物為由互變異構作用產生之異構物。互變異構之異構現象包括例如亞胺-烯胺、酮基-烯醇、肟-亞硝基及醯胺-亞胺酸互變異構現象。
式1之化合物可呈現多於一種類型之異構現象。
幾何( 順式/ 反式)異構物可藉由習知技術諸如層析法及分段結晶分離。
用於製備或分離具有特定立體化學構型之化合物的習知技術包括自合適的光學純前驅物進行對掌性合成，或使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與合適的光學活性化合物例如醇反應，或在式1之化合物包含酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼諸如酒石酸或1-苯乙胺反應。所得非鏡像異構混合物可藉由層析法、分段結晶等來分離，並且適當的非鏡像異構物轉化為具有必需立體化學構型之化合物。關於分離立體異構物之技術的進一步討論，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。
式1之化合物可具有同位素變化，其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於自然界通常發現之原子的原子置換。適於包含在式1之化合物中的同位素包括例如氫之同位素，諸如 2H及 3H；碳之同位素，諸如 11C、 13C及 14C；氮之同位素，諸如 13N及 15N；氧之同位素，諸如 15O、 17O及 18O；硫之同位素，諸如 35S；氟之同位素，諸如 18F；氯之同位素，諸如 36Cl以及碘之同位素，諸如 123I及 125I。同位素變化(例如，氘 2H)之使用可提供由更大的代謝穩定性所帶來之某些治療優勢，例如，增加的 活體內半衰期或減少的劑量要求。另外，所揭露之化合物之某些同位素變化可摻入放射性同位素(例如，氚 3H或 14C)，這可能在藥物及/或受質組織分佈研究中有用。用正電子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O及 13N)之取代可適於在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據率。同位素標記之化合物可藉由與本揭示中別處描述之彼等類似的方法，使用適當的同位素標記之試劑代替未標記之試劑來製備。
式1之化合物可使用下述技術來製備。其中一些流程及實例可省略以下細節：常見反應，包括氧化、還原等等；分離技術(萃取、蒸發、沉澱、層析、過濾、研磨、結晶等)以及分析程序，其為熟習有機化學領域之普通技術者已知的。此類反應及技術之細節可見於幾篇論文中，包括Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations(1999)以及Michael B. Smith及其他人, Compendium of Organic Synthetic Methods(1974 及以下等等)編輯之多卷叢書。起始材料及試劑可獲自商業來源或可使用文獻方法製備。一些反應流程可省略自化學轉變產生之次要產物(例如，酯水解產生之醇、二酸脫羧產生之CO 2等等)。另外，在一些情況下，反應中間物可用於後續步驟而無需分離或純化(亦即 原位)。
在以下的一些反應流程及實例中，某些化合物可使用保護基來製備，該等保護基防止在另外的反應位點處的不希望之化學反應。保護基亦可用來提高溶解度或以另外的方式修改化合物之物理性質。有關保護基策略之討論、用於放置及移除保護基之材料及方法的描述、以及用於常見官能基(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的有用保護基之彙編，參見T. W. Greene及P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)以及P. Kocienski, Protective Groups(2000)。
一般而言，在說明書通篇中所述的化學轉變可使用實質上化學計量之量的反應物來進行，但某些反應可受益於使用過量的一或多種反應物。另外，整個說明書中揭露之許多反應可在大約室溫(RT)及環境壓力下進行，但視反應動力學、產率等而定，某些反應可在高壓下進行或採用較高溫度(例如回流條件)或較低溫度(例如-78℃至0℃)。在本揭示及申請專利範圍中對化學計量範圍、溫度範圍、pH範圍等任何提及，不管是否明確使用「範圍」一詞，亦包括所指示之端點。
許多化學轉變亦可採用一或多種相容溶劑，該一或多種相容溶劑可影響反應速率及產率。視反應物性質而定，一或多種溶劑可為極性質子性溶劑(包括水)、極性非質子性溶劑、非極性溶劑或某些組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如 ，正戊烷、 正己烷、 正庚烷、 正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳香烴(例如苯、甲苯、二甲苯)；鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如二乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如甲醯胺、 N, N-二甲基甲醯胺、乙腈、 N-甲基吡咯啶酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸，四氫噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在以下流程中，取代基標識符(m、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2、X 3及X 4)如上針對式1所定義。然而，如先前所述，一些起始材料及中間物可包含保護基，該等保護基在最終產物之前被移除。在此類情況下，取代基標識符係指式1中定義之部分以及具有適當保護基團之彼等部分(除非明確展示)。例如，流程中之起始材料或中間物可包含具有潛在反應性羥基之X 2取代基。在此類情況下，X 1可包括具有或不具有比方說連接至氧原子之TBS或Ac基團的部分。
流程A及B展示製備式1之化合物的一般方法。按照流程A中描繪之方法，使苯甲酸衍生物(A1)與胺基哌啶衍生物(A2)反應，得到胺保護之哌啶中間物(A3)。在流程A (及流程B)中，PG表示合適的胺保護基，諸如Boc、Cbz、Bn等。該反應可使用標準醯胺偶聯劑諸如HATU、DCC、EDC鹽酸鹽、T3P或2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物，在非親核鹼(例如Et 3N、DIPEA)及一或多種相容溶劑(例如ACN、DCM、DMA、DMF、NMP、吡啶、THF)存在下並且在約室溫至約80℃範圍內之溫度下進行。可使用HOBt 來促進反應。哌啶中間物(A3)(對於Boc移除)在室溫或低於室溫下，藉由用濃強酸(諸如4M HCl之二噁烷溶液)處理或(對於Cbz或Bn之移除)在約室溫至約50℃範圍內之溫度下，在催化劑(例如，Pd/C)及合適的溶劑(例如，MeOH)存在下與H 2反應來去保護。使所得去保護之哌啶中間物(A4)與溴烷基(A5，R 7= 甲基或乙基)在高溫(高達約80℃)下，在無機鹼(例如K 2CO 3)、催化劑(NaI或KI)及極性非質子性溶劑(例如DMF、ACN)存在下反應，得到酯中間物(A6)。隨後將酯(A6)在約10℃至約80℃範圍內之溫度下，在合適的溶劑(例如MeOH、THF)中用鹼水溶液(NaOH、LiOH)處理來水解，得到羧酸中間物(A7)。 流程A
對於其中m為1的式1之化合物，羧酸中間物(A7)與胺(A8，R 8= 甲基或乙基)反應，得到酯中間物(A9)。隨後將酯(A9)進行鹼水解，得到倒數第二個羧酸中間物(A10)，該中間物與胺(A11)反應，得到式1之化合物(m = 1)。或者，使羧酸中間物(A7)與胺(A11)反應，得到m為0的式1之化合物。使用醯胺偶聯劑及上述條件進行用於製備酯中間物(A9)及式1之化合物的步驟。 流程B
如流程B中可見，步驟之順序可以改變。根據流程B中所述之方法，使哌啶衍生物(B1)與溴烷基(A5)在高溫(高達約80℃)下在無機鹼(例如K 2CO 3)、催化劑(NaI或KI)及極性非質子性溶劑(例如，DMF、ACN)存在下反應，得到胺保護之酯中間物(B2)。移除胺保護基，得到去保護之酯中間物(B3)，其隨後與苯甲酸衍生物(A1)反應以得到酯中間物(A6)。使用上述試劑及條件進行醯胺偶聯。接著使用流程A中所述之方法將酯中間物(A6)轉化為式1之化合物。
流程中所描繪之方法可根據需要變化。例如，保護基可經添加或移除，且中間物或產物可經由例如烷化、醯化、鹵化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔化、過渡金屬催化之交叉偶聯反應及其類似作用來進一步精心設計以得到所需最終產物。此外，包含立體異構物之混合物的任何中間物或最終產物可視情況藉由對掌性管柱層析法(例如，超臨界流體層析法)或藉由如上所述用光學純試劑衍生化而純化，以得到所需立體異構物。
應當評估式1之化合物(包括以上命名之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物的生物製藥特性，諸如在pH值、滲透性及其類似條件下之溶解度及溶液穩定性，以選擇適當的劑型及投藥途徑。意欲用於醫藥用途之化合物可呈結晶或非晶質產物投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥之方法，例如呈固體栓、散劑或膜劑獲得。
式1之化合物可單獨投與或彼此組合投與，或與一或多種與式1之化合物不同的藥理活性化合物組合投與。通常，此等化合物中之一或多者作為醫藥組合物(調配物)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。賦形劑之選擇尤其視投藥方式、賦形劑對溶解度及穩定性之影響以及劑型之性質而定。有用的醫藥組合物及其製備方法可見於例如A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版, 2000)中。
式1之化合物可經口投與。適用於經口投與之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多顆粒或奈米微粒、液體或粉末之軟膠囊或硬膠囊；口含劑，其可為填充液體的；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧；以及頰內或黏膜黏附貼劑。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑(例如，由明膠或羥丙基甲基纖維素製成)，並且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由固體(例如，由小囊袋)之復原來製備。
式1之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型中，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents(2001) 11(6):981-986中所述之彼等。
對於錠劑劑型，視劑量而定，活性醫藥成分(API)可佔劑型之約1重量%至約80重量%，或更通常地，佔劑型之約5重量%至約60重量%。除API以外，錠劑亦可包含一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、助流劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。崩解劑之實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯維酮，聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、C 1-6烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預糊化澱粉及藻酸鈉。通常，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。
黏合劑通常用於賦予錠劑調配物以黏結性。合適的黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預糊化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、經噴霧乾燥之一水合物、無水)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。
錠劑亦可包含界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨酯80；以及助流劑，諸如二氧化矽及滑石粉。當存在時，界面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，而助流劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。
錠劑共混物可直接壓製或藉由輥壓壓製成錠劑。錠劑共混物或共混物之一部分可替代地在壓錠之前經濕法、乾法或熔融製粒、熔融凝結或擠出。若需要，則可在共混之前將一或多種組分藉由篩選或研磨或這兩者進行篩分。最終劑型可包含一或多個層且可為經塗佈、未經塗佈或囊封的。示範性錠劑可包含高達約80 wt%之API、約10 wt%至約90 wt%之黏合劑、約0 wt%至約85 wt%之稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%之崩解劑以及約0.25 wt%至約10 wt%之潤滑劑。有關共混、製粒、研磨、篩選、壓錠、塗佈之討論以及製備藥物產品之替代技術的說明，參見A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第20版, 2000)；H. A. Lieberman等人(編), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第 1-3 卷(第2版, 1990)；以及D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, 第 81 卷(1997)。
供人類或獸醫使用之可消耗的口服膜劑為柔韌的水溶性或水可膨脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏膜黏附。除API之外，典型膜劑亦包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他膜劑成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、涼爽劑、助溶劑(包括油)、潤滑劑、增積劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。調配物之一些組分可執行多於一種功能。
除了給藥要求之外，膜劑中API之量亦可視其溶解度而定。若為水溶性的，則API通常將佔膜劑中非溶劑組分(溶質)之約1 wt%至約80 wt%或膜劑中溶質之約20 wt%至約50 wt%。溶解度較小之API可佔組合物之較大比例，通常佔膜劑中非溶劑組分之至多約88 wt%。
成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且通常佔膜劑之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。
膜劑劑型通常藉由蒸發乾燥塗佈在可剝離背襯支撐體或紙上之水性薄膜來製備，其可在乾燥烘箱或隧道中(例如，在經組合之塗佈乾燥裝置中)、在凍乾設備中或在真空烘箱中。
適用於口服之固體調配物可包括立即釋放型調配物及調控釋放型調配物。調控釋放型調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。有關合適的調控釋放型調配物之一般說明，參見美國專利第6,106,864號。有關其他有用的釋放技術之細節，諸如高能分散以及滲透及塗佈顆粒，參見Verma等人, Pharmaceutical Technology On-line(2001) 25(2):1-14。
為了提高它們的溶解度、溶解率、掩味、生物利用度或穩定性，可將式1之化合物與可溶性大分子實體(包括環糊精及其衍生物以及含聚乙二醇之聚合物)合併。例如，API-環糊精複合物一般適用於大多數劑型及投藥途徑。可使用包合及非包合複合物兩者。作為與API直接複合之替代品，環糊精可用作輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。α-、β-及γ-環糊精通常用於此等目的。參見，例如WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上所指出，一或多種式1之化合物(包括以上具體命名之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此組合或與一或多種其他的活性醫藥活性化合物組合來治療各種疾病、疾患及病症。在此類情況下，活性化合物可以如上所述之單一劑型來組合或可以套組形式提供，該套組適用於組合物之共投與。該套組包含(1)兩種或兩種以上不同的醫藥組合物，其中至少一種包含式1之化合物；以及(2)用於單獨保存兩種醫藥組合物之裝置，諸如分裝瓶或分裝的箔包。此類套組之一實例係用於包裝錠劑或膠囊之熟悉的泡罩包裝。該套組適合於投與不同類型之劑型(例如，經口和非經口)或以不同的給藥間隔投與不同的醫藥組合物，或用於使不同的醫藥組合物彼此滴定。為了有助於患者順從性，該套組通常包括用於投與之指導且可配備有記憶輔助工具。
為了向人類患者投與，所主張及揭露之化合物之總日劑量通常在約0.1 mg至約3000 mg之範圍內。總日劑量可以單一或分次劑量形式投與且在醫師之裁量下，可處於以上給出的典型範圍之外。儘管此等劑量係基於具有約60 kg至約70 kg體重之普通人類個體，但醫師將能夠為體重超出該體重範圍之患者(例如嬰兒)確定合適的劑量。
如上所述，式1之化合物可用於治療指示5-HT 4R之激活的疾病、病症或疾患。此類疾病、病症及疾患通常涉及在5-HT 4R之抑制為其提供治療益處的個體中之任何不健康或異常狀態。更具體地，此類疾病、病症或疾患胃腸動力疾病、病症或疾患或涉及對GI上皮之損害的疾病、病症或疾患。此類疾病、病症或疾患包括慢性特發性便秘、慢傳輸型便秘、類鴉片誘發之便秘、腸躁症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、腸內不耐受、術後腸梗阻、術後胃腸功能障礙、糖尿病性胃輕癱、特發性胃輕癱、功能性腹痛、慢性腸假性梗阻、希什斯普隆氏病、腹瀉疾病及短腸症候群。
可將所主張及揭露之化合物與一或多種其他藥理活性化合物或療法組合，以治療一或多種指示5-HT 4R之疾病、病症或疾患。可能有用的組合包括式1之化合物與以下各物之組合：抗炎劑(包括類固醇)；促胃腸蠕動劑、止瀉藥、促分泌劑、抗生素、三環抗抑鬱藥、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、類加巴噴丁(gapapentinoid)。式1之化合物亦可與用於潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的經批准之療法組合。此類組合可提供顯著的治療優勢，包括更少的副作用、改善的治療服務不足之患者人群的能力或協同活性。 生物活性
可使用多種方法(包括 活體外及 活體內方法)來測定式1之化合物之活性。可使用以下檢定來確定實例化合物激活5-HT 4(b)受體之能力。
按照製造商規程，在含有10%胎牛血清(GE Healthcare, Pittsburgh, PA)及10 µg/mL嘌呤黴素(Thermo Fisher, Waltham, MA)之1:1 DMEM/F12 (Thermo Fisher, Waltham, MA )中培養過度表現帶有N末端FLAG tag之全長人類5-HT 4(b)受體的中國倉鼠卵巢(CHO-K1)細胞(Multispan Inc, Hayward, CA)，並以冷凍等分試樣儲存，以待用作供檢定用之細胞。在檢定之日，將細胞自冷凍儲存庫中取出，在1x Kreb之林格氏緩衝液(Zenbio, Research Triangle Park, NC)中洗滌兩次，在1x Kreb之林格氏緩衝液中重懸至4 x 10 6個細胞/mL。將100%DMSO中的測試化合物(50 nL)聲學分配於低容量之白色384孔聚丙烯板(Corning, Tewksbury, MA)中，接著每孔添加4 x 10 4個細胞，總體積為10 µL。將細胞與測試化合物在黑暗中於室溫下培育30分鐘，並按照製造商規程，使用Cisbio HiRange cAMP檢定套組(Bedford, MA)量測cAMP積累。將在溶胞/偵測緩衝液中稀釋的抗cAMP抗體及d2-cAMP示蹤劑在黑暗中培育1小時，並在Pherastar讀板儀(BMG Labtech, Ortenberg, Germany)上量測結果。使用1 µM 5-HT (Sigma Aldrich, St. Louis, MO)作為100%活性，而單獨的DMSO作為0%活性，對數據進行歸一化。 實例
以下實例意欲具說明性及非限制性，且代表本發明之具體實施例。
在以下實例中，獲得許多化合物的 1H核磁共振(NMR)光譜。特徵化學位移(δ)由四甲基矽烷以百萬分之一的低場為單位給出，使用常規縮寫來表示主要峰，包括s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰) )和br(寬峰)。以下縮寫用於常見溶劑：CDCl 3( 氘代氯仿 ) 、 DMSO-d 6( 氘代二甲亞碸)、CD 3OD(氘代甲醇)、CD 3CN(氘代乙腈)及 THF-d 8 (氘代四氫呋喃) 。 質譜 (針對[M+H] +之m/z )係使用電灑游離(ESI-MS)或大氣壓化學游離(APCI-MS)質譜法來記錄。
當指出時，某些製備及實例之產物係藉由質譜觸發之HPLC、急速層析法、製備型TLC或SFC來純化。逆相層析法通常在酸性條件(「酸模式」)下在管柱(例如Gemini™ 5μm C18 110Å, Axia™, 30 x 75 mm, 5 μm)上進行，分別用含有0.035%及0.05%三氟乙酸(TFA)之ACN及水流動相溶離；或在鹼性條件(「鹼性模式」)下，用皆含有10 mM NH 4HCO 3之水及20/80 (v/v) 水/乙腈流動相溶離。製備型TLC通常在矽膠60 F 254板上進行。製備及實例可採用SFC來分離鏡像異構物。 藉由層析法分離後，移除溶劑，並藉由在離心蒸發器(例如GeneVac™)、旋轉蒸發器、真空燒瓶等中乾燥獲得產物。反應通常在約1個大氣壓(14.7psi)之壓力下，在惰性 (例如氮氣)或反應性(例如H 2)氣氛下進行。
製備 1：(3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1- 甲酸第三丁酯 向4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(5 g，24.80 mmol)在DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (18.86 g，49.60 mmol)及DIPEA(9.62 g，74.40 mmol，12.96 mL)。在20℃下，將反應混合物攪拌0.5小時。接著，在20℃下添加(3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.83 g，25.30 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時，隨後濃縮以移除大部分DMF，用H 2O (100 mL)稀釋，並用EtOAc (200mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (500 mL×3)洗滌，然後用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.4 g，粗制)。ESI-MS m/z [M+H] +414.3。
製備2：4-胺基-5-氯-2-甲氧基 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲醯胺 在0℃下向 (3S, 4R)-4-(4-胺基-5-氯-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(11.4 g，25.62 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(4 M，120 mL)。將反應混合物在15℃下攪拌0.5小時，接著濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.5 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +314.0。
製備3：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯 在15℃下向4-胺基-5-氯-2-甲氧基 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲醯胺(5 g，14.28 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.95 g，28.55 mmol)、6-溴己酸甲酯(4.48 g，21.41 mmol)及NaI (214 mg，1.43 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，並在80℃下攪拌2小時，接著用H 2O (100 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用H 2O (300 mL×3)洗滌，接著用鹽水(300 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2) ，使用石油醚/EtOAc (30:1至10:1)之梯度純化, 並藉由TLC(石油醚/EtOAc = 10:1，R f= 0.06)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(5.8 g)。ESI-MS m/z [M+H] +442.3。
製備4：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸 在0℃下向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯(5.8 g，13.12 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加NaOH (1.57 g，39.37 mmol)於H 2O (20 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至40℃達0.5小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示原始材料已消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。用1 M HCl將反應混合物之pH調節至7，接著減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.5 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +428.2。
製備5：3-羥基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在0至10℃下，向KOH (245.8 g，4.38 mol)於MeOH (1050 mL)中之溶液中添加4-側氧基哌啶-1-甲酸乙酯(250 g，1.46 mol，219.3 mL)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。接下來，在N 2氣氛下在0℃下添加 I 2(407.7 g，1.61 mol，323.58 mL)，並將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)指示起始材料(R f= 0.40)已經消耗，並且形成主斑點(R f= 0.20)。將殘餘物溶解於H 2O(1.5 L)中，並用EtOAc (1.5 L×4)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(205 g，粗製)。
製備6：3,4,4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在0℃下，在N 2下向3-羥基-4,4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(205 g，879 mmol)於THF (1.25 L)中之溶液中添加NaH (70.3 g，1.76 mol，純度60%)。在0℃下攪拌混合物1小時。接下來，在0℃下逐滴添加MeI (374.2 g，2.64 mol，164.13 mL)，並將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)指示起始材料(R f= 0.20)已經消耗，並且形成主斑點(R f= 0.50)。將混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液(4 L)中，並用EtOAc (1 L×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(800 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用石油醚/EtOAc (10:1至3:1，R f= 0.50)之梯度純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(190 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +248.1。
製備7：3-甲氧基-4-側氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在10℃至20℃下向3,4,4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(190 g，768 mmol)於THF (760 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(0.9 M，853.71 mL)(在水中0.9 M)。將混合物在60℃下攪拌12小時，接著用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH 7-8，並用EtOAc (2.5 L×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用石油醚/EtOAc (8:1至0:1，R f= 0.15)之梯度純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(165 g，粗製)。
製備8：4-(二芐胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在0℃下向3-甲氧基-4-側氧基哌啶-1-甲酸乙酯(165 g，820 mmol)於DCM (1500 mL)中之溶液中添加二芐胺(161.77 g，820.00 mmol，157.05 mL)及HOAc (9.85 g，164 mmol，9.38 mL)。在25℃下攪拌3小時後，添加NaBH(OAc) 3(260.69 g，1.23 mol)，並將混合物在25℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)指示起始材料(R f= 0.15)已經消耗，並且形成兩個新斑點(R f=0.30，0.38)。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH 7-8，並用EtOAc (500 mL×2)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，並將所得殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (10:1至2:1，R f= 0.30，0.38)梯度來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(208.5 g，粗製)。
製備9： N, N-二芐基-3-甲氧基哌啶-4-胺 將4-(二芐胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(417 g，1.09 mol)及NaOH (436.05 g，10.90 mol)於乙醇(2 L)中之溶液在80℃下攪拌3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)指示起始材料(R f= 0.30, 0.38)已經消耗，並且形成主斑點(R f= 0.00)。將反應混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物溶於水(1.5 L)中，並用DCM (1 L)萃取。將有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (1:1)來純化，並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f= 0.20)確認產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(70.0 g，產率20.6%，純度99.7%)。ESI-MS m/z [M+H] +311.1。
製備10：(3 S,4 R)- N, N-二苄基-3-甲氧基哌啶-4-胺 將 N,N-二芐基-3-甲氧基哌啶-4-胺之立體異構物(70.0 g，224.82 mmol)藉由SFC (Thar 350製備型SFC (SFC-19)；管柱：ChiralPak AD, 300 × 50 mm ID, 10 µm；流動相：CO 2(A)及IPA (B) (0.1% NH 3H 2O)；梯度：B 30%，流率：240 mL/min；背壓：100巴；管柱溫度：38℃；波長：220 nm；循環時間：~2 min；注入體積：4.2 mL)來分離。將含有所需立體異構物之級分在旋轉蒸發器中在40℃下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(19.3 g，產率27.6%，純度100%)。
製備11：6-((3 S,4 R)-4-(二苄胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯 將(3 S,4 R) -N,N-二芐基-3-甲氧基哌啶-4-胺(9.65 g，31.09 mmol)、6-溴己酸乙酯(8.32 g，37.30 mmol，6.61 mL)、KI (516.03 mg，3.11 mmol)及K 2CO 3(6.44 g，46.63 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液在60℃下攪拌3小時。接著將反應混合物傾入水(100 mL)中，並用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮並藉由管柱層析法(Phenomenex Synergi Max-RP, 250 x 50 mm, 10 µm)，使用ACN/水(0.225%甲酸)之梯度(15%至45%)來純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(7.25 g，產率49.3%，純度95.7%)。ESI-MS m/z [M+H] +453.3。
製備12：6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯 將6-((3 S,4 R)-4-(二芐胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(14.5 g，30.66 mmol)、Pd/C (4.5 g，10%)於MeOH (150 mL)中之溶液在50℃下在H 2(15 psi)下攪拌2小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料(R f= 0.24)已經消耗，並且形成新斑點(R f= 0.03)。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(8.20 g，粗製)。
製備13：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯 將6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(7.20 g，26.43 mmol)、4-胺基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(5.33 g，26.43 mmol)、HATU (10.05 g，26.43 mmol)及DIPEA (5.12 g，39.65 mmol，6.91 mL)於DMF (70 mL)中之溶液在80℃下攪拌1小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料(R f= 0.03)已經消耗，並且形成新斑點(R f= 0.25)。將反應混合物傾入水(150 mL)中，並用EtOAc (100 mL x 2)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用DCM/MeOH (20:1至10:1)之梯度來純化。將所得棕色固體在石油醚/異丙醚 (3:1，40 mL)中研磨並過濾。將濾餅在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.80 g，產率74.4%，純度91.6%)。ESI-MS m/z [M+H] +456.3。
製備14：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸 將6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯(10.0 g，21.93 mmol)及LiOH.H 2O (3.68 g, 87.72 mmol)於THF (60 mL)及MeOH (30 mL)中之溶液在50℃下攪拌1小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料(R f= 0.25)已經消耗，並且形成新斑點(R f= 0.00)。在真空下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物之鋰鹽(11.8 g，粗製)。
製備15：6-(4-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯 將哌啶-4-基胺基甲酸 第三丁酯(5 g，24.97 mmol)、6-溴己酸甲酯(5 g，23.91 mmol)及K 2CO 3(5.00 g，36.18 mmol)於ACN (50 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時，接著濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (30:1至3:1)之梯度純化，並藉由TLC (石油醚/EtOAc = 1:1，R f= 0.15)證實產物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.7 g，47%)。ESI-MS m/z [M+H] +329.2。
製備16：6-(4-胺基哌啶-1-基)己酸甲酯 在10℃下向6-(4-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯(3.7 g，11.27 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加於二噁烷(30 mL)中之4M HCl 。將混合物在10℃下攪拌12小時，接著濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCL鹽(3.4 g，粗製，2 HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.00 - 10.78 (m, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.80 (m, 4H), 2.33 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.18 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.37 - 1.15 (m, 3H)。
製備17：8-(4-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯 將哌啶-4-基胺基甲酸 第三丁酯(5 g，24.97 mmol)、8-溴辛酸乙酯(5.02 g，19.98 mmol)、K 2CO 3(5.18 g，37.46 mmol)及NaI (187.11 mg，1.25 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0.01)。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (200 mL x 3)、繼之鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (30:1至0:1)之梯度純化，並藉由TLC (石油醚/EtOAc = 1:1，R f= 0.05)證實產物。獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.2 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.20 (s, 1H), 2.75 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 1.83 (t, J= 10.4Hz, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 10H), 1.33 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 6H), 1.17 (t, J= 7.2Hz, 3H)。
製備18：8-(4-胺基哌啶-1-基)辛酸乙酯 在0℃下向8-(4-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(7.2 g，19.43 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加於二噁烷(30 mL)中之4 M HCl。將混合物升溫至15℃並在15℃下攪拌12小時。TLC (EtOAc)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物之HCl鹽(6.3 g，94%，2 HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 3H), 4.06 - 3.90 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.10 - 2.80 (m, 4H), 2.26 (t, J= 7.6Hz, 2H), 2.24 - 1.85 (m, 4H), 1.71 (s, 2H), 1.60 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 9H)。
製備19：8-(((芐氧基)羰基)胺基)辛酸 在0℃下向8-胺基辛酸(8.1 g，50.87 mmol)及K 2CO 3(14.06 g，101.74 mmol)於THF (240 mL)中之攪拌懸浮液中緩慢添加氯甲酸芐酯(9.55 g，55.96 mmol，7.96 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC (EtOAc)指示偵測到所需化合物(R f= 0.25)。將反應混合物用H 2O(400 mL)淬滅，並用MTBE (400 mL)萃取。將有機層用H 2O (250 mL)洗滌，並丟棄有機層。藉由添加1N HCl將水相調節至pH 2，接著用EtOAc (200 mL×2)萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.78 g，產率49.8%，純度76.2%)。
製備20：(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基甲酸苄酯 將8-(((芐氧基)羰基)胺基)辛酸(10.4 g，35.45 mmol)、(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(7.07 g，39.00 mmol)、HATU (20.22 g，53.18 mmol)及DIPEA (6.87 g，53.18 mmol，9.26 mL)於DMF (300 mL)中之混合物在15℃下攪拌3小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)淬滅， 在真空下濃縮，並藉由製備型HPLC (基本模式)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.3 g，產率32%，純度71.3%)。ESI-MS m/z [M+H] +457.3。
製備21：8-胺基 N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺 將(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基甲酸苄酯(21.95 g，34.28 mmol )、Pd/C (4.5 g，10%)於MeOH (80 mL)及DMF (8 mL)中之溶液在50℃下在H 2(15 psi)下攪拌2小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(15.5 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +323.2。
製備22：8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1 -基)辛酸乙酯 在15℃下向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(7.5 g，17.53 mmol，製備14)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (10.66 g，28.04 mmol)、DIPEA (7.42 g，57.41 mmol，10 mL)。在15℃下，將反應混合物攪拌0.5小時。接下來，添加8-(4-胺基哌啶-1-基)辛酸乙酯鹽酸鹽(5.78 g，16.84 mmol)並將混合物在15℃下攪拌3小時。接著將反應混合物濃縮以移除大部分DMF，用H 2O (200 mL)稀釋並用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機層用H 2O (400 mL x 3)、繼之鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (5:1至1:1)之梯度純化，並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f= 0.08)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(4 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.50 - 3.33 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.40 - 2.15 (m, 8H), 2.04 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 4H), 1.54 - 1.26 (m,11H), 1.26 - 1.10 (m, 13H)。
製備23：8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸 在0℃下向8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(3.8 g，5.59 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaOH (665.00 mg，16.63 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液。將混合物在40℃下攪拌0.5小時，接著用1 M HCl調節至pH 7，並濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(5 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +652.4。
製備24：( R)-8-(3-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯 將 ( R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.00 g，4.99 mmol)、8-溴辛酸乙酯(1.11 g，4.42 mmol)及K 2CO 3(924.05 mg，6.69 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。TLC (石油醚/EtOAc = 1:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0.11)。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (30:1至1:1)之梯度純化，並藉由TLC (石油醚/EtOAc = 1:1，R f= 0.11)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.5 g， 92%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 4.98 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 5H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.55 - 1.35 (m, 9 H), 1.34 - 1.30 (m, 1H), 1.27 - 1.15 (m, 9H)；ESI-MS m/z [M+H] +371.3。
製備25：( R)-8-(3-胺基哌啶-1-基)辛酸乙酯 在10℃下向( R)-8-(3-(( 第三丁氧羰基)胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(1.5 g，4.05 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加於二噁烷(20 mL)中之4 M HCl。在10℃下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚/EtOAc = 1:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。將反應混合物濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(1.4 g，粗製，2 HCl)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 8.68 - 8.61 (m, 3H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.94 - 2.68 (m, 2H), 2.27 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 7H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
製備26：6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯 將((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(1 g，3.32 mmol)、6-溴己酸甲酯(764.64 mg，3.66 mmol)、K 2CO 3(1.15 g，8.31 mmol)、NaI (249.18 mg，1.66 mmol，0.5 eq)於DMF (10 mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f= 0.58)指示起始材料已完全消耗。將反應混合物用水(50 mL)洗滌，並用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (0:1)來純化，獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.25 g， 95.8%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.21 (m, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H)。
製備27：6-((3 S,4 R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸 在10℃下向6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸甲酯(0.82 g，2.09 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (250.69 mg，6.27 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液。將混合物加熱至45℃，攪拌2小時，接著濃縮以移除MeOH。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋，並用EtOAc (30 mL×2)洗滌。用1 M HCl將水層調節至pH 5，接著在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +379.2。
製備28：8-(6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 向6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(500 mg，1.32 mmol)及8-(甲基胺基)辛酸甲酯鹽酸鹽(443.39 mg，1.98 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加HATU (1.00 g，2.64 mmol)及DIPEA (853.74 mg，6.61 mmol，1.15 mL)。在80℃下攪拌混合物2小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1，I 2)展示起始材料已完全消耗，並形成新斑點。將反應混合物用H 20 (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用H 2O (50 mL x 3)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用DCM/MeOH (200:1至10:1)之梯度純化, 並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，I 2 ，R F = 0.24)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(300 mg，產率36.2%，純度87.3%)。
製備29：8-(6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 在N2下向8-(6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(280 mg，511.21 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (511.21 µmol，15%)。在真空下將懸浮液除氣並用H 2沖洗若干次。將混合物在50℃下在H 2(15 psi)下攪拌2小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)展示起始材料已完全消耗，並形成新斑點。過濾混合物，並將濾液在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物之鈉鹽(140 mg，66.2%)。
製備30：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)- N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 向8-(6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(140 mg，338.50 μmol)及4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(75.07 mg，372.35 µmol)於DMF(10 mL)中之混合物中添加HATU (257.41 mg，676.99 µmol)及DIPEA (218.74 mg，1.69 mmol，294.79 µL)。在20℃下，將反應混合物攪拌10小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1，I 2)指示起始材料已經消耗，並形成新斑點。將混合物用水(20 mL)稀釋，並用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(20 mL × 3)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法，使用DCM/MeOH (200:1至10:1)之梯度純化, 並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，I 2，R f= 0.51)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(85 mg，產率41%，純度97%)。ESI-MS m/z [M+H] +597.5。
製備31：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)- N-甲基己醯胺基)辛酸 向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(85.00 mg，138.06 µmol)於MeOH (5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物中添加NaOH (11.05 mg，276.13 µmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1，I 2)展示起始材料已主要消耗，並形成新斑點。將混合物在真空下濃縮，用1N HCl調節至pH 7，接著在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(92 mg，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +583.5。
製備32：3-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)丙酸 第三丁酯 在0℃下向 3-(2- 羥基乙氧基 ) 丙酸第三丁酯(1.8 g，9.46 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加甲苯磺醯氯(1.84 g，9.65 mmol)及Et 3N (2.87 g，28.39 mmol，3.95 mL)。在15℃下攪拌混合物3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)展示起始材料已完全消耗，並形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由管柱層析法(SiO 2)使用石油醚/EtOAc (50/1至1:1)之梯度純化。獲得無色油狀之標題化合物(2.8 g，86%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 2.53 - 2.49 (m, 3H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.66 - 1.40 (m, 9H)；ESI-MS m/z [M+H] +345.1。
製備33：3-甲基四氫呋喃-2-醇 在-78℃下經1.5小時向3-甲基 二氫呋喃 -2(3 H)-酮(14 g，139.84 mmol，13.21 mL)於DCM (250 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.0 M，167.81 mL)。將溶液在-78℃下攪拌1.0小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)展示形成新斑點。接下來，添加酒石酸鈉二水合物(96.52 g，419.52 mmol，144.06 mL)於水(50 mL)及DCM (200 mL)中之溶液，並將所得混合物在10℃下攪拌10分鐘。分離水層，並用DCM (200 mL)萃取。將有機層合併，經MgSO 4乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(1 4.5 g，粗製)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 5.19 (t, J= 3.2 Hz, 1 H), 3.91 - 3.73 (m, 2 H), 2.44 (d, J= 3.2 Hz, 2 H), 2.15 - 2.10 (m, 1 H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3 H)。
製備34：3-(1,3-二噻烷-2-基)丁-1-醇 在0℃下向3-甲基四氫呋喃-2-醇(14.5 g，141.97 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加分子篩4Å (10.00 g)及丙-1,3-二硫酚(16.13 g，149.07 mmol，14.94 mL)。接下來，添加三氟甲磺酸(8.52 g，56.79 mmol，5.01 mL)，並使反應混合物溫至15℃，並在15℃下攪拌16小時。TLC (石油醚/EtOAc =1:1)指示形成所需化合物。將混合物過濾，並將濾餅用DCM (200 mL)洗滌。將濾液及洗滌液用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)處理，並用DCM (200 mL×4)萃取。將有機層合併，經MgSO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法，使用石油醚/EtOAc (20:1至10:1)之梯度純化。獲得呈黃白色油狀之標題化合物(5.1 g，19%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 4.20 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 3.81 - 3.69 (m, 2 H), 2.94 - 2.88 (m, 4 H), 2.13 - 2.10 (m, 2 H), 1.94 - 1.90 (m, 2 H), 1.65 - 1.61 (m, 1 H), 1.45 (s, 1 H), 1.14 (d, J= 6.8 Hz, 3 H)。
製備35：( E)-5-(1,3-二噻烷-2-基)己-2-烯酸乙酯 在攪拌下，經10分鐘向3-(1,3-二噻烷-2-基)丁-1-醇(4.0 g，20.80 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加DMSO (16.25 g，208.00 mmol，16.25 mL)及Et 3N (15.57 g，153.92 mmol，21.42 mL)。將反應混合物冷卻至0℃，並在攪拌下添加SO 3.Py (15.99 g，100.46 mmol)，持續20分鐘。接著在N 2氣氛下，在15℃下攪拌混合物2小時。接下來，在攪拌下添加2-(三苯基 -λ 5-亞磷烷基)乙酸乙酯(14.49 g，41.60 mmol)，並將反應混合物在15℃下在N 2氣氛下攪拌14小時。LCMS展示起始材料已完全消耗並形成所需產物。將反應混合物用水(60 mL)淬滅並用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (20:1至4:1)之梯度純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.7 g，68%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 9.62 (s, 1 H), 6.98 - 6.87 (m, 1 H), 6.98 - 6.87 (m, 1 H), 5.9 (dt, J= 15.6 Hz, J= 1.2 Hz, 1 H), 4.26 - 4.13 (m, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 2 H), 2.29 - 2.25 (m, 2 H), 1.3 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.17 (d, J= 8.0 Hz, 3 H)。
製備36：( E)-5-甲基-6-側氧基己-2-烯酸乙酯 在15℃下向( E)-5-(1,3-二噻烷-2-基)己-2-烯酸乙酯(4.6 g， 17.66 mmol)於ACN (60 mL)及H 2O (15 mL)中之攪拌溶液中添加CaCO 3(5.30 g，52.99 mmol)及CH 3I (25.07 g，176.64 mmol，11.00 mL)。在60℃下，將反應混合物攪拌17小時。TLC (石油醚/EtOAc = 5:1)指示起始材料已完全消耗並形成許多新斑點。將反應混合物過濾，並將濾餅用EtOAc (50 mL×3)洗滌。將濾液與洗滌液合併，用水(60 mL)處理，並用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層經MgSO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (60:1至6:1)之梯度純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.0 g，67%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 9.62 (s, 1 H), 6.98 - 6.87 (m, 1 H), 6.98 - 6.87 (m, 1 H), 5.9 (dt, J= 15.6 Hz, J= 1.2 Hz, 1 H), 4.26 - 4.13 (m, 2 H), 2.68 - 2.55 (m, 2 H), 2.29 - 2.25 (m, 2 H), 1.3 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.17 (d, J= 8.0 Hz, 3 H)。
製備37：5-甲基-6-側氧基己酸乙酯 在N2氣氛下向( E)-5-甲基-6-側氧基己-2-烯酸乙酯(1.2 g，7.05 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10%)。將懸浮液除氣並用H 2沖洗3次。將混合物在15℃下在H 2(15 psi)下攪拌24小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)指示存在起始材料，並形成一個新斑點。在15℃下，在H 2(15 psi)下，再攪拌混合物3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)指示起始材料已完全消耗並形成一個新斑點。將反應混合物經注射器式過濾器過濾。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.1 g，粗製)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 4.17 - 4.12 (m, 2 H), 2.36 - 2.32 (m, 2 H), 1.77 - 1.67 (m, 3 H), 1.45 - 1.37 (m, 1 H), 1.29 - 1.25 (m, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 3 H)。
製備38：6-((3 S,4 R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸甲酯 向((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸芐酯鹽酸鹽(100 mg，332.47 µmol)於DCE (2 mL)中之溶液中添加HOAc (19.97 mg，332.47 µmol，19.01 µL)、NaBH(OAc) 3(211.39 mg，997.41 µmol)及5-甲基-6-側氧基己酸乙酯(78.89 mg，498.70 μmol)。將混合物在40℃下在N 2下攪拌16小時。LCMS展示((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)胺基甲酸芐酯已完全消耗，並形成所需產物。將反應混合物冷卻至15℃並用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH 9。接著將混合物用EtOAc (15 mL×3)萃取，並將合併之有機層用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用DCM/MeOH (50:1至20:1)之梯度純化，得到無色油狀之標題化合物(110 mg，81.4%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 7.37 - 7.36 (m, 4 H), 7.33 - 7.30 (m, 1 H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 3.33 (s, 6 H), 2.74 (s, 1 H), 2.27 - 2.24 (m, 2 H), 2.11 - 2.06 (m, 4 H), 1.60 - 1.49 (m, 7 H), 1.04 - 1.01 (m, 1 H), 1.18 (dd, J= 6.8 Hz, J= 2.8 Hz, 3 H)。
製備39：6-((3 S,4 R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸 向6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸甲酯(110 mg，270.59 µmol)於THF ( 3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (45.42 mg，1.08 mmol)。在15℃下攪拌混合物14小時。LCMS展示存在約4%起始材料，並形成所需產物。將反應混合物濃縮，溶於水(10 mL)中，並用1 N NaOH調節至pH 10。接下來，將混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取，並將水相濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(110 mg，粗製)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 7.30 - 7.25 (m, 5 H), 7.12 - 7.10 (m, 1 H), 5.14 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 2.86 (s, 1 H), 2.60 (s, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 1.62 - 1.50 (m, 7 H), 1.22 - 1.10 (m, 4 H), 0.85 - 0.82 (m, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +393.3。
製備40：8-(6-((3 S,4 R)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 將6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己酸(590 mg，1.50 mmol)、8-胺基辛酸甲酯(346.77 mg，1.65 mmol，HCl)、DIPEA (582.85 mg，4.51 mmol，785.51 µL)、EDCI (576.34 mg，3.01 mmol)及HOBt (406.24 mg，3.01 mmol)於DMF (6 mL)中之混合物除氣並用N 2沖洗3次，接著在N 2氣氛下在15℃下攪拌14小時。LCMS指示起始材料已完全消耗並形成所需產物。將反應混合物用水(30 mL)淬滅並用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (20:1至1:6)之梯度純化，得到紅色油狀之標題化合物(400 mg，48.6%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 7.30 - 7.24 (m, 5 H), 5.11 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.65 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.28 (d, J= 3.2 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.18 - 3.15 (m, 2 H), 2.85 (s, 1 H), 2.65 (s, 1 H), 2.22 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.05 (m, 4 H), 1.97 (s, 2 H), 1.56 - 1.41 (m, 10 H), 1.24 - 1.19 (m, 8 H), 0.82 (t, J= 6.8 Hz, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +549.5。
製備41：8-(6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 在N 2氣氛下向8-(6-((3 S,4 R)-4-(((芐氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(400 mg，730.29 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，10%)。將懸浮液除氣並用H 2沖洗3次。將混合物在15℃下在H 2(15 psi)下攪拌5小時。TLC (DCM/MeOH=10/1)指示起始材料已完全消耗，並形成一個主要的新斑點。將反應混合物經由注射器式過濾器過濾，並將濾液濃縮，得到無色油狀之標題化合物(300 mg，99.3%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 5.56 - 5.49 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.42 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.22 (t, J= 3.2 Hz, 1 H), 3.17 - 3.15 (m, 2 H), 2.89 (s, 1 H), 2.62 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.23 (t, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.06 (m, 6 H), 1.62 - 1.58 (m, 7 H), 1.44 - 1.35 (m, 3 H), 1.25 - 1.23 (m, 6 H), 1.10 - 0.99 (m, 1 H), 0.83 - 0.80 (m, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +414.3。
製備42：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 將8-(6-((3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(250 mg，604.46 µmol)、4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(134.05 mg，664.91 µmol)、DIPEA (234.37 mg，1.81 mmol，315.86 µL)、EDCI (173.81 mg，906.69 µmol)及HOBt (122.51 mg，906.69 µmol)於DMF (2 mL)中之混合物除氣並用N 2沖洗3次，接著在N 2氣氛下在15℃下攪拌14小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料已完全消耗，並形成許多新斑點。將反應混合物用水(25 mL)淬滅並用EtOAc (15 mL x 3)萃取。將合併之有機層用NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2)，使用DCM/MeOH (10/1)來純化。獲得無色油狀之標題化合物(190 mg，52.6%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 8.09 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.35 (s, 4 H), 3.18 - 3.13 (m, 2 H), 2.89 - 2.81 (m, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.22 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.10 - 2.07 (m, 6 H), 1.73 - 1.62 (m, 4 H), 1.42 - 1.40 (m, 3 H), 1.24 - 1.20 (m, 7 H), 1.06 (s, 1 H), 0.86 - 0.82 (m, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +597.3。
製備43：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸 向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(230 mg，385.14 µmol)於MeOH (3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (61.62 mg，1.54 mmol)。在30℃下攪拌混合物14小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料已完全消耗，並形成新斑點。將反應混合物用1N HCl調節至pH 7，接著濃縮，得到白色膠狀之標題化合物(200 mg，89.1%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 8.09 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.01 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 2.77 (s, 1 H), 2.16 - 2.03 (m, 9 H), 1.71 - 1.47 (m, 11 H), 1.25 (s, 7 H), 0.99 (s, 1 H), 0.84 (s, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +583.3。
製備44：乙酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-酯 向3,7-二甲基辛-6-烯-1-醇(10 g，63.99 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DIPEA (24.81 g，191.98 mmol，33.44 mL)及Ac 2O (7.19 g，70.39 mmol，6.59 mL)。在20℃下攪拌混合物16小時。TLC (石油醚/EtOAc = 10:1，R f=0.79)指示起始材料已經消耗，並且偵測到一個極性較低之主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (1:0至100:1)之梯度純化，得到無色油狀之標題化合物(12 g，95%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 5.06 - 5.10 (m, 1H), 4.06 - 4.13 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.68 - 1.95 (m, 2H), 1.64 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.60 (m, 4H), 1.44 - 1.45 (m, 3H), 1.34 - 1.42 (m, 1H), 1.17 - 1.19 (m, 2H), 0.92 - 1.17 (d, 1H), 0.90 (d, 3H)。
製備45：乙酸3-甲基-6-側氧基己酯 在-78℃下用臭氧沖洗乙酸3,7-二甲基辛-6-烯-1-酯於DCM (50 mL)中之溶液30分鐘，接著用O 2沖洗直至在廢氣中未觀察到臭氧。接下來，添加Me 2S (10.63 g，171.08 mmol，12.57 mL)，並將混合物在25℃下攪拌2小時。TLC (石油醚/EtOAc = 5:1，R f=0.4)指示起始材料已經消耗，並且偵測到一個極性較大之主要新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (10:1至5:1)之梯度純化，得到黃色油狀之標題化合物(4.6 g，88%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 9.68 - 9.73 (m, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.49 - 1.55 (m, 1H), 1.37 - 1.47 (m, 2H), 0.86 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.84 (br s, 1H)。
製備46：6-乙醯氧基-4-甲基己酸 在35℃下向乙酸3-甲基-6-側氧基己酯(4.6 g，26.71 mmol)、TEMPO (336.02 mg，2.14 mmol)及NaH 2PO 4(16.02 g，133.55 mmol)於H 2O(15 mL)及ACN(40 mL)中之溶液中添加NaClO (1.99 g，1.34 mmol，1.64 mL，純度5%)及亞氯酸鈉(3.62 g，40.06 mmol)於H 2O(10 mL)中之溶液。在35℃下攪拌混合物3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1，R f=0.02)指示起始材料幾乎已消耗，並形成單一產物。將反應混合物用飽和Na 2SO 3水溶液(100 mL)淬滅，並用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到黃色油狀之標題化合物(3.7 g，74%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 11.00 (br s, 1H), 4.00 - 4.18 (m, 2H), 2.24 - 2.50 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.41 - 1.73 (m, 5H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
製備47：6-羥基-4-甲基己酸甲酯 向6-乙醯氧基-4-甲基己酸(3.7 g，19.66 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加濃H 2SO 4(7.31 g，73.07 mmol，4 mL，98%)。在60℃下攪拌混合物3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1，R f=0.19)指示起始材料已完全消耗，並形成一個新斑點。將混合物用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到黃色油狀之標題化合物(2.5 g，79%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 3.99 - 4.30 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 2H), 3.61 - 3.76 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.18 - 2.42 (m, 2H), 1.38 - 1.71 (m, 5H), 0.90 (dd, J= 6.0 Hz, J= 2.8 Hz, 3H)。
製備48：6-溴-4-甲基己酸甲酯 在0℃下，向6-羥基-4-甲基己酸甲酯(2.5 g，15.60 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加CBr 4(6.21 g，18.73 mmol)及PPh 3(4.91 g，18.73 mmol) 。在20℃下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚/EtOAc = 5:1，R f=0.57)指示起始材料已完全消耗，並形成兩個新斑點。將反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋並用DCM (150 mL x 2)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (10/1至5:1)之梯度純化，得到黃色油狀之標題化合物(1 g，29%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 3.67 (s, 2H), 3.66 (br s, 1H), 3.35 - 3.52 (m, 2H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.73 (m, 3H), 1.43 - 1.52 (m, 1H), 0.90 - 0.93 (m, 3H)。
製備49：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸甲酯 向4-胺基-5-氯-2-甲氧基 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲醯胺(1.07 g，3.06 mmol，HCl)及6-溴-4-甲基己酸甲酯(0.8 g，3.59 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.12 g，15.32 mmol)和NaI (4.59 mg，30.65 μmol)。將混合物在50℃下攪拌12小時，接著用H 2O (60 mL)稀釋，並用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用DCM/MeOH (1:0至20:1，R f=0.25)之梯度純化，得到黃色油狀之標題化合物(1.01 g，72.3%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 8.19 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.44 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.45 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.00 - 3.14 (m, 1H), 2.96 (s, 4H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 2.30 - 2.38 (m, 2H), 2.11 - 2.29 (m, 3H), 2.10 - 2.55 (m, 2H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 1.63 - 1.76 (m, 1H), 1.28 - 1.57 (m, 4H), 0.91 (d, J= 6.0 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +456.2。
製備50：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸 向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸甲酯(1 g，2.19 mmol)於THF (18 mL)、H 2O (6 mL)及MeOH (6 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (276.09 mg，6.58 mmol)。將混合物在35℃下攪拌12小時，接著用1 M HCl調節至pH 7並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.4 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +442.2。
製備51：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己酸(1.3 g，2.94 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加EDCI (845.84 mg，4.41 mmol)、HOBt (596.20 mg，4.41 mmol)、DIPEA (1.14 g，8.82 mmol，1.54 mL)及8-胺基辛酸甲酯(690.90 mg，3.29 mmol，HCl)。將混合物在50℃下攪拌12小時，接著用H 2O (40 mL)稀釋，並用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，DCM/MeOH = 10:1，R f=0.26)，繼之製備型HPLC (Phenomenex Luna C-18，250 x 50 mm，10 µm)，使用ACN/水(0.1% TFA)之梯度(25至50%)來純化，得到紅色油狀之標題化合物(600 mg， 34.2%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 8.48 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.26 (br s, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.84 - 3.97 (m, 4H), 3.63 - 3.67 (m, 4H), 3.45 - 3.50 (m, 1H), 3.25 (br d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.00 (br s, 2H), 2.31 (br t, J= 7.2 Hz, 8H), 2.07 - 2.45 (m, 1H), 1.68 (br d, J= 7.2 Hz, 9H), 1.32 (br s, 8H), 0.94 (br d, J= 6.0 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +597.3。
製備52：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己醯胺基)辛酸 向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(600 mg，1.00 mmol)於THF (12 mL)、H 2O (3 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (126.48 mg，3.01 mmol)。在35℃下攪拌混合物12小時。LCMS指示存在起始材料。添加NaOH (160.74 mg，4.02 mmol)，並將混合物在35℃下攪拌2小時。LCMS展示起始材料已完全消耗並偵測到一個具有所需質量之主峰。將反應混合物用1 M HCl調節至pH 7，在減壓下濃縮，並用甲苯蒸餾以移除水。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，粗製)，其未經進一步純化即使用。ESI-MS m/z [M+H] +583.3。
製備53：1-( 第三丁基)6-甲基( E)-3-甲基己-2-烯二酸酯 在0℃下向2-(二甲氧基磷醯基) 乙酸第三丁酯(19.92 g，88.87 mmol，17.63 mL)於THF (30 mL)中之溶液中添加NaH (3.84 g，95.98 mmol， 60%)。在15℃下，將混合物攪拌30分鐘。接下來，添加4-側氧基戊酸甲酯(9.6 g，73.77 mmol，9.14 mL)於THF (10 mL)中之溶液，並將混合物在15℃下攪拌4小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1，R f=0.5)指示起始材料已完全消耗並形成新斑點。接著在0℃下將反應混合物用H 2O (100 mL×3)稀釋，並用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀之標題化合物(1 8 g，產率83%，純度93.9%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 5.57 - 5.54 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 3H), 2.82 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.07 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 9H)；ESI-MS m/z [M+23] +251.2。
製備54：1-( 第三丁基)6-甲基3-甲基己二酸酯 在N2下向1-( 第三丁基)6-甲基( E)-3-甲基己-2-烯二酸酯(18 g，74.04 mmol)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，60%)。在真空下將懸浮液除氣並用H 2沖洗若干次。將混合物在15℃下在H 2(15 psi)下攪拌12小時。TLC (石油醚/EtOAc = 10:1，R f=0.5)指示起始材料已完全消耗並形成新斑點。過濾反應混合物，並將濾液在減壓下濃縮，得到無色油狀之標題化合物(17 g，100%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 3.64 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 9H), 0.92 (d, J= 6.8 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M+23] +253.1。
製備55：6-( 第三丁氧基)-4-甲基-6-側氧基己酸 將1-( 第三丁基)6-甲基3-甲基己二酸酯(17 g，73.82 mmol)於THF (170 mL)中之溶液添加至LiOH.H 2O (3.25 g，77.51 mmol)於H 2O (10 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌混合物6小時。TLC (石油醚/EtOAc =3:1，R f=0.15)指示起始材料已完全消耗並形成新斑點。將反應混合物用EtOAc (1000 mL×3)萃取。將有機層留置，並用1 M HCl (50 mL)將水相酸化至pH 4，並用EtOAc (50 mL×4)萃取。將有機層合併，經無水Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀之粗制標題化合物(14.8 g，92.7%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 11.18 (s, 1H), 2.44 – 2.31 (m, 2H), 2.23 – 2.18 (m, 1H), 2.09 – 2.03 (m, 1H), 1.98 – 1.93 (m, 1H), 1.74 – 1.67 (m, 1H), 1.56 – 1.53 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J= 6.4 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M-55] +161.1。
製備56：6-羥基-3-甲基己酸 第三丁酯 在0℃下，向6-( 第三丁氧基)-4-甲基-6-側氧基己酸(14.8 g，68.43 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加BH 3.THF (1 M，136.86 mL) 。將混合物在0℃下攪拌3小時，接著在15℃下再攪拌10小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1，R f=0.40)指示起始材料已完全消耗並形成新的主斑點。將反應混合物濃縮，用H 2O (100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL x 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀之標題化合物(1 2.87 g，產率92.97%)。 1H NMR (CDCl 3) δ ppm 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 9H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 3H)。
製備57：3-甲基-6-(甲苯磺醯氧基)己酸 第三丁酯 在0℃下向 6- 羥基 -3- 甲基己酸第三丁酯(12.87 g，63.62 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加甲苯磺醯氯(12.13 g，63.62 mmol)、DMAP (7.77 g，63.62 mmol)及DIPEA (24.67 g，190.86 mmol，33.25 mL)。在10℃下攪拌混合物6小時。TLC (石油醚/EtOAc = 5:1，R f=0.6)指示起始材料幾乎已消耗並形成新斑點。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (50/1至10:1)之梯度純化，得到黃色油狀之標題化合物(1.3 g，5.73%)。ESI-MS m/z [M+23] +379.2。
製備58：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸第三丁酯 向4-胺基-5-氯-2-甲氧基 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲醯胺(1.30 g，3.70 mmol，HCl)及3-甲基-6-(甲苯磺醯氧基)己酸第三酯(1.2 g，3.37 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(930.48 mg，6.73 mmol)及NaI (50.46 mg，336.63 µmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時，接著用H 2O (80 mL)稀釋，並用EtOAc (30 mL×4)萃取。將合併之有機層用H 2O (150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (100:1至0:1)之梯度純化，並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f= 0.4)證實產物。獲得呈黃色油狀之標題化合物(576 mg，產率32.0%，純度93.16%)。ESI-MS m/z [M+H] +498.2。
製備59：6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸 在15℃下向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸第三丁酯(450 mg，841.72 µmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.51 mmol，1 mL)。將混合物在25℃下攪拌10小時，接著濃縮，得到黃色油狀之標題化合物之TFA鹽(650 mg，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +442.2。
製備60：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己醯胺基)辛酸甲酯 在15℃下向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己酸(600 mg，1.08 mmol，TFA)於DMF (15 mL)中之溶液中添加HATU (820.68 mg，2.16 mmol)及DIPEA (418.43 mg，3.24 mmol，563.93 µL)。將混合物在15℃下攪拌15分鐘，此時加入8-胺基辛酸甲酯(294.22 mg，1.40 mmol，HCl)。將混合物在15℃下攪拌2小時，接著用H 2O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (200 mL x 3)、繼之鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (5:1至0:1)之梯度純化，並藉由TLC (DCM/MeOH = 20:1，R f= 0.35)證實產物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，純度86%)。ESI-MS m/z [M+H] +597.5。
製備61：8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己醯胺基)辛酸 在10℃下向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己醯胺基)辛酸甲酯(600 mg，1.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (80.37 mg，2.01 mmol)於H 2O (2 mL)中之溶液。加熱混合物至40℃，持續1小時。將反應混合物用1N HCl調節至pH 7，接著濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(750 mg，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +583.3。
製備62：6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯 將6-(4-胺基哌啶-1-基)己酸甲酯二鹽酸鹽(3.4 g，11.29 mmol)、4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(2.4 g，11.24 mmol)、DIPEA (5.81 g，44.94 mmol，7.83 mL)及HATU (6.41 g，16.85 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在30℃下攪拌12小時。TLC (EtOH/EtOAc = 1:1)指示6-(4-胺基哌啶-1-基)己酸甲酯已經消耗，並形成一個新的主斑點(R f= 0.39)。將混合物用H 2O (40 mL)稀釋並用EtOAc (40 mL × 2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並在EtOAc (20 mL)中研磨。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.83 g，產率70.8%，純度88%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.73 (t, J= 8.8Hz, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 3H), 2.95 - 2.70 (m, 4H), 2.32 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.99 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.45 (m, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 2H)；ESI-MS m/z [M+H] +424.2。
製備63：6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸 在10℃下向6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯(3.6 g，7.47 mmol)溶於MeOH (30 mL)中之混合物中添加H 2O (10 mL)中之NaOH (1.20 g，29.89 mmol)。在10℃下，將反應混合物攪拌12小時。TLC (EtOH/EtOAc = 1:1)指示6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸甲酯已經消耗，並形成一個新的主斑點體(R f= 0)。濃縮反應混合物以移除MeOH，用H 2O (40 mL)稀釋，並用EtOAc (30 mL×2)洗滌。用1 M HCl將水層調節至pH 7。藉由過濾收集所得沉澱，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.7 g，產率80%，純度91%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.73 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.03 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 4H), 2.16 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 8H)。
製備64：( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-辛酸乙酯 將6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸(400 mg，888.01 μmol，根據製備63所製備)、( R)-8-(3-胺基哌啶-1-基)辛酸乙酯鹽酸鹽(286.69 mg，1.06 mmol，2 HCl，根據製備25所製備)、DIPEA (459.06 mg，3.55 mmol，618.69 µL)、HATU (364.00 mg，957.32 µmol)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。LCMS展示( R)-8-(3-胺基哌啶-1-基)辛酸乙酯已完全消耗，並偵測到所需MS。將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋，並用EtOAc (100 mL×2)萃取。將有機層合併，用H 2O (200 mL x 3)、繼之鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用EtOAc/EtOH (50:1至1:1)之梯度純化，並藉由TLC (EtOAc/EtOH = 1:1，R f= 0.06)證實產物。獲得黃色油狀之標題化合物(400 mg，68.0%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.78 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.07 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.35 (m, 4H), 2.32 - 2.10 (m, 9H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 14H), 1.39 - 1.24 (m, 14H)；ESI-MS m/z [M+H] +662.6。
製備65：( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸 在0℃下向( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸乙酯(350 mg，528.46 µmol)於H 2O (3 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物中添加NaOH (42.27 mg，1.06 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1小時，接著濃縮以移除溶劑。將殘餘物溶於水(10 mL)中，並用DCM (10 mL×2)萃取。將水層用1 M HCl調節至pH 7，並在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(480 mg，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +634.4。
製備66：9-溴壬酸甲酯 在0℃下，向9-溴壬酸(1 g，4.22 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.51 g，12.65 mmol，917.74 µL)。將溶液在80℃下攪拌2小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0.67)。濃縮反應混合物，得到黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 3.67 (s, 3H), 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H),1.45 - 1.32 (m, 8H)。
製備67：9-(4-((4-((( 第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯 將((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.61 mmol)、9-溴壬酸甲酯(403.20 mg，1.61 mmol)、K 2CO 3(443.73 mg，3.21 mmol)及NaI (12.03 mg，80.27 μmol)於DMF (8 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。TLC (石油醚/EtOAc = 3:1)指示 ((1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三酯已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。將反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋，並用EtOAc (10 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (20 mL x 3)、繼之鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (30:1至0:1)之梯度純化，並藉由TLC (石油醚/EtOAc = 0:1，R f=0.05)證實產物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(330 mg，42.7%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 6.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 6H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 5H), 1.63 - 1.46 (m, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.12 - 0.96 (m, 4H)；ESI-MS m/z [M+H] +482.4。
製備68：9-(4-((4-(胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯 在0℃下向9-(4-((4-((( 第三丁氧羰基)胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(330 mg，685.06 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加二噁烷(5 mL)中之4 M HCl。將混合物溫至15℃並攪拌1小時。TLC (石油醚/EtOAc = 1:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(360 mg，粗製，3 HCl)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 10.60-10.49 (m, 2H), 8.20 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 6H), 3.47 - 3.40 (m, 3H), 3.21 - 3.0 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 6H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.29 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 5H), 1.80 - 1.40 (m, 9H), 1.26 (s, 8H)。
製備69：9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯 將9-(4-((4-(胺基甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(157.94 mg，739.34 μmol)、4-胺基-5-氯-2,3-二苯并呋喃-7-甲酸(330 mg，672.13 µmol)、HATU (384 mg，1.01 mmol)及DIPEA (694.94 mg，5.38 mmol，936.58 µL)於DMF (15 mL)中之混合物在15℃下攪拌12小時。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋，並用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層用H 2O (80 mL x 3)、繼之鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2)，使用石油醚/EtOAc (3:1至1:1)之梯度純化，並藉由TLC (DCM/MeOH = 10:1，R f=0.05)證實產物。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，產率65.7%，純度98%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 7.46 - 7.40 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.72 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 3.25 - 3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 8H), 1.42 - 1.36 (m, 4H), 1.20 - 1.05 (m, 7H)；ESI-MS m/z [M+H] +577.3。
製備70：9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸 在0℃下向9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸甲酯(1.7 g，2.95 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOH (480 mg，12.00 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液。在45℃下攪拌混合物2小時。TLC (DCM/MeOH = 10:1)指示起始材料已經消耗，並且形成一個新的主斑點(R f= 0)。將反應混合物用1 M HCl調節至pH 8，接著濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.3 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +563.3。
製備71：(3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯 向4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(5 g，24.80 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (13.35 g，35.10 mmol)及DIPEA (9.08 g，70.20 mmol，12.26 mL)。在20℃下，將反應混合物攪拌0.5小時。接著，在20℃下添加(3 S,4 R)-4-胺基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.47 g，28.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時，接著濃縮以移除大部分DMF，用H 2O (100 mL)稀釋並用EtOAc (200 mL x 2)萃取。將合併之有機層用H 2O (500 mL×3)洗滌，然後用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7.4 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +426.3。
製備72：4-胺基-5-氯 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 在0℃下向(3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(7.4 g，25.62 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加於二噁烷中之4 M HCl (13.03 mL，52.10 mmol)。在15℃下攪拌混合物0.5小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物之HCl鹽(5.5 g，粗製)。ESI-MS m/z [M+H] +326.0。
實例1：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 向6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(1.5 g，3.51 mmol，製備4)於DMF (35 mL)中之溶液中添加HATU (2.67 g，7.01 mmol)、DIPEA (1.36 g，10.52 mmol，1.84 mL)及(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(1.91 g，10.52 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，接著用H 2O (5 mL)稀釋，濃縮並藉由製備型HPLC (Kromasil Eternity XT，250 x 80 mm，10 µm)，使用ACN/水 (0.05%氫氧化氨)之梯度(10至 40%)純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.679 g，純度99%)。 1H NMR (DMSO- d 6) δ ppm 8.04-8.15 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 1H), 5.94-6.03 (m, 2H), 4.12-5.00 (m, 5H), 3.92-4.08 (m, 1H), 3.37-3.70 (m, 7H), 3.20-3.31 (m, 7H), 2.94-3.16 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 6H), 1.31-1.84 (m, 7H), 1.15-1.30 (m, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +591.7。
實例2：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 將8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺(5.00 g，11.50 mmol)、6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸(7.41 g，23.00 mmol，製備14)、T3P (10.98 g，17.25 mmol，10.26 mL，純度50%)及DIPEA (2.97 g，23.00 mmol，4.01 mL)於DMF (100 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用H 2O (20 mL) 淬滅，在真空下濃縮，並藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C-18，250 x 50 mm，10 µm)，使用ACN/水(0.05%HCl)之梯度(10至40%)來純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.70 g，7.99 mmol，產率34.7%，純度91.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.30 (br s,1H), 4.01 (s,3 H), 3.88-3.80 (m, 3H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.24-3.18 (m, 7H), 2.37 (dd, J= 8.0 Hz, J= 15.2 Hz, 5H), 2.09 (s, 2H), 1.74-1.66 (m, 8H), 1.56 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 10H)；ESI-MS m/z [M+H] +732.4。
實例3：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用6-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)己醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以無色油狀物獲得。ESI-MS m/z [M+H] +705.3。
實例4：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用4-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)丁醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以無色油狀物獲得。ESI-MS m/z [M+H] +677.3。
實例5：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((2-側氧基-2-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用2-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)乙醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以無色油狀物獲得。ESI-MS m/z [M+H] +649.2。
實例6：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-((22 S,23 R,24 R,25 R)-22,23,24,25,26-五羥基-6,19-二側氧基-10,13,16-三氧雜-7,20-二氮雜二十六基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)丙醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以無色油狀物獲得。ESI-MS m/z [M+H] +795.3。
實例7：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-((19 S,20 R,21 R,22 R)-19,20,21,22,23-五羥基-6,16-二側氧基-10,13-二氧雜-7,17-二氮雜二十三基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用3-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)丙醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以無色油狀物獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.13-8.17 (m, 1H), 8.09 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 5.95-6.03 (m, 2H), 4.67-4.85 (m, 1H), 4.16-4.60 (m, 5H), 3.94-4.07 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 3H), 3.52-3.63 (m, 7H), 3.44-3.50 (m, 5H), 3.14-3.21 (m, 3H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 5H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 3H), 1.56-1.78 (m, 3H), 1.35-1.56 (m, 5H), 1.16-1.30 (m, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +750.8。
實例8：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 向8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸(4.5 g，6.90 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加HATU (5.25 g，13.80 mmol)、DIPEA (2.67 g，20.70 mmol，3.61 mL)及(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(3.75 g，20.70 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1小時，接著用H 2O (5 mL)稀釋，濃縮並藉由製備型HPLC (Kromasil Eternity XT, 250 x 80 mm, 10 µm)， 使用 ACN/水 (0.05%氫氧化氨)之梯度(10至40%)來純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1199.28 mg，純度99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 - 3.50 (m, 7H), 3.50 - 3.40 (m, 5H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.00 (m, 8H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.45 (m, 10H), 1.40 - 1.20 (m, 8H)；ESI-MS m/z [M+H] +815.4。
實例9：4-胺基-5-氯-2-甲氧基 -N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用6-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +788.1。
實例10：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.01-8.15 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 1H), 6.44-6.55 (m, 1H), 5.91-6.05 (m, 2H), 4.16-4.53 (m, 3H), 3.91-4.06 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 3H), 3.44-3.73 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 2.82-3.16 (m, 5H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.98-2.38 (m, 11H), 1.32-1.98 (m, 18H), 1.15-1.32 (m, 10H)；ESI-MS m/z [M+H] +830.0。
實例11：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用6-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)- N-甲基己醯胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +802.0。
實例12：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((( R)-1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用8-(( R)-3-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +816.3。
實例13：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((( R)-1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用6-(( R)-3-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +788.1。
實例14：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(( R)-1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用8-(( R)-3-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)- N-甲基己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +830.1。
實例15：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(( R)-1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例8來製備標題化合物，使用6-(( R)-3-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)- N-甲基己醯胺基)哌啶-1-基)己酸代替8-(4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +802.1。
實例16：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基) -N-甲基己醯胺基)辛酸(90 mg，152.17 μmol，製備31)及(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(55.14 mg，304.34 μmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加HATU (115.72 mg，304.34 µmol)及DIPEA (59.00 mg，456.51 µmol，79.52 µL)。將混合物在70℃下攪拌2小時，接著濃縮並藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi，C-18，150 x 25 mm，10 µm)，使用ACN/水(0.1%TFA)之梯度(10至40%)來純化 。將純級分凍乾，得到呈黃色膠狀之標題化合物(52 mg，產率45%，純度98.17%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.85 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.47 (m, 8H), 1.46 - 1.29 (m, 8H)；ESI-MS m/z [M+H] +746.5。
實例17：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(2-(3-側氧基-3-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)丙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用3-(2-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙氧基)丙酸(由4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲醯胺及3-(2-(甲苯磺醯氧基)乙氧基)丙酸第三丁酯來製備)代替6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸，並且以黃色固體獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.58 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.27 - 4.26 (m, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 5H), 3.66 - 3.54 (m, 10H), 3.33 - 3.30 (m, 6H), 3.29 - 3.20 (m, 6H), 2.50 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.33 (br s, 6H)；ESI-MS m/z [M+H] +734.4。
實例18：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(7-側氧基-7-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)庚-2-基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)庚酸代替6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸，並且以黃色固體獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.21 - 4.33 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 - 3.86 (m, 5H), 3.60 - 3.74 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.16 - 3.30 (m, 4H), 2.20 - 2.28 (m, 4H), 2.07 - 2.17 (m, 2H), 1.58 - 1.83 (m, 6H), 1.48 - 1.56 (m, 3H), 1.33 - 1.43 (m, 11H); )；ESI-MS m/z [M+H] +746.4。
實例19：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(2-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 將8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲基己醯胺基)辛酸(150 mg，257.22 µmol，製備例43)、(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(69.91 mg，385.83 µmol)、DIPEA (99.73 mg，771.66 µmol，134.41 µL)、HOBt (52.13 mg，385.83 µmol)及EDCI (73.96 mg，385.83 µmol)於DMF (3 mL)中之混合物除氣並用N 2沖洗3次，接著在30℃下在N 2氣氛下攪拌14小時。LCMS展示有約8%之起始材料剩餘並偵測所需產物之m/z，並且TLC (DCM/MeOH=10:1)指示存在起始材料並形成新斑點。將反應混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C-18，150 x 25 mm，10 µm)，使用 ACN/水(0.1%TFA)之梯度(8至 38%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽(40 mg，產率18%，純度96.70%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.29 - 4.26 (m, 1 H), 3.93 - 3.90 (m, 1 H), 3.85 - 3.78 (m, 3 H), 3.75 - 3.70 (m, 2 H), 3.64 - 3.66 (m, 1 H), 3.65 - 3.62 (m, 1 H), 3.61 - 3.60 (m, 3 H), 3.50 - 3.45 (m, 2 H), 3.21 - 3.16 (m, 8 H), 2.25 - 2.05 (m, 8 H), 1.76 - 1.45 (m, 7 H), 1.42 - 1.20 (m, 7 H), 3.91 - 3.84 (m, 2 H), 3.59 - 3.42 (m, 2 H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3 H)；ESI-MS m/z [M+H] +746.3。
實例20：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(3-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 向8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基己醯胺基)辛酸(550 mg，943.14 µmol，製備52)於DMF (2 mL)中之溶液中添加EDCI (271.20 mg，1.41 mmol)、HOBt (191.16 mg，1.41 mmol)、DIPEA (365.68 mg，2.83 mmol，492.83 µL)及(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,34,5-戊醇(170.88 mg，943.14 µmol)。在30℃下攪拌混合物5小時且接著用H 2O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC (Boston Prime C-18，150 x 30 mm，5 µm)，使用ACN/水(0.1%TFA)之梯度(20至40%)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽(26.52 mg，產率3.24%，純度99.1%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.25 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (br d, J=14.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.88 (m, 4H), 3.71 - 3.76 (m, 1H), 3.68 - 3.70 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.61 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.56 (br s, 1H), 3.49 (dd, J=13.6, 4.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.18 - 3.24 (m, 5H), 2.28 - 2.36 (m, 1H), 2.25 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.45 - 1.89 (m, 10H), 1.38 (br s, 6H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +745.3。
實例21：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 將8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基己醯胺基)辛酸(700 mg，1.20 mmol，製備61)、(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(652.47 mg，3.60 mmol)、HATU (912.83 mg，2.40 mmol)及DIPEA (465.41 mg，3.60 mmol，627.24 µL)於DMF (15 mL)中之混合物在80℃下攪拌0.5小時。接著將反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋，濃縮並藉由製備型HPLC (Kromasil Eternity XT，250 x 80 mm，10 µm)，使用ACN/水(0.05%NH 4OH)之梯度(15至45%)來純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1 40.91 mg，純度98%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.85 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.31 - 4.00 (m, 1H), 4.94 (s, 3H), 3.76 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.36 (m, 5H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 2.08 - 1.78 (m, 4H), 1.68 - 1.45 (m, 5H), 1.34 (s, 7H), 1.27 - 1.09 (m, 1H), 0.94 (d, J= 6.0 Hz, 3H)；ESI-MS m/z [M+H] +746.7。
實例22：4-胺基-5-氯- N-((3S,4R)-1-(6-((8-((2-羥乙基)((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基)-6-側氧基己基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用8-胺基- N-(2-羥乙基)- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +777.3。
實例23：2-(8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)辛醯胺基)乙- 1-磺酸 類似於實例2來製備標題化合物，使用2-(8-胺基辛醯胺基)乙-1-磺酸代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以棕褐色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +677.3。
實例24：4-胺基-5-氯-2-甲氧基- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((1 S,2 S,3 R,4 S,5 S)-2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺 類似於實例2來製備標題化合物，使用8-胺基- N-((1 S,2 S,3 R,4 S,5 S)-2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基)辛醯胺代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以黃色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +745.3。
實例25：(2-(8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)辛醯胺基)乙基)膦酸 類似於實例2來製備標題化合物，使用(2-(8-胺基辛醯胺基)乙基)膦酸代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +677.0。
實例26：(2-(8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)-N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺基)乙基)膦酸 類似於實例2來製備標題化合物，使用(2-(8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺基)乙基)膦酸代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +841.3。
實例27：2-(8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)辛醯胺基)乙-1-磺酸 類似於實例2來製備標題化合物，使用2-(8-胺基- N-(3-(二甲胺基)丙基)辛醯胺基)乙-1-磺酸代替8-胺基- N-((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +762.1。
實例28：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((( R)-1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 將 (R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸(460 mg，725.27 μmol，製備65)、(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(417.88 mg，2.31 mmol),T 3P (939.80 mg，1.48 mmol，878.32 µL, 50%)及DIPEA (187.47 mg，1.45 mmol，252.65 µL)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用H 2O (3 mL)淬滅，濃縮並藉由製備型HPLC (Waters Xbridge 150 x 25 mm，5 µm)，使用ACN/水(0.05%NH 4OH)之梯度(20至50%)來純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(75.9 mg，純度99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 4.80 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 6H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.10 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.15 (m, 10H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.71 (m, 5H), 1.68 - 1.43 (m, 11H), 1.40 - 1.24 (m, 9H)；ESI-MS m/z [M+H] +797.5。
實例29：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((( R)-1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用( R)-6-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)己酸代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以黃色固體獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.59 (s, 1H), 4.79 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 7H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.30 (m, 6H), 2.26 - 2.32 (m, 4H), 2.29 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 12H), 1.40 - 1.27 (m, 5H)；ESI-MS m/z [M+H] +769.3。
實例30：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用8-(4-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶- 1-基)辛酸(由6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸及8-(4-胺基哌啶- 1-基)辛酸乙酯)代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以棕褐色半固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +798.1。
實例31：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((1-(6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用6-(4-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)己酸 (由6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己酸及6-(4-胺基哌啶-1-基)己酸甲酯來製備)代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以棕褐色半固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +770.3。
實例32：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用8-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)辛酸代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以棕褐色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +715.3。
實例33：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用6-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)己酸代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以棕褐色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +687.3。
實例34：4-胺基-5-氯- N-(1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例28來製備標題化合物，使用4-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)丁酸代替( R)-8-(3-(6-(4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)哌啶-1-基)己醯胺基)哌啶-1-基)辛酸，並且以棕褐色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +659.0。
實例35：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(9-側氧基-9-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)壬基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 將9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸(2.3 g，4.08 mmol，製備70)、(2 R,3 R,4 R,5 S)-6-胺基己-1,2,3,4,5-戊醇(2.22 g，12.25 mmol)、DIPEA (2.11 g，16.34 mmol，2.85 mL)及HATU (3.11 g，8.17 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。接著將反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC (Kromasil Eternity XT，250 x 80 mm，10 µm)，使用ACN/水(0.05% NH 4OH)之梯度(40至70%)來純化。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600.81 mg，產率19.65%，純度97%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.60 (s, 1H), 4.79 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 3.28 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.09 - 2.80 (m, 4H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.44 (m, 6H), 1.44 - 1.25 (m, 12H)；ESI-MS m/z [M+H] +726.5。
實例36：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(11-側氧基-11-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)十一基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用11-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)十一酸代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +755.0。
實例37：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(7-側氧基-7-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)庚基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用7-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)庚酸代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +699.3。
實例38：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(12-側氧基-12-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)十二醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用12-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-12-側氧基十二酸代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +783.3。
實例39：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(10-側氧基-10-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)癸醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用10-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-10-側氧基癸酸代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +755.3。
實例40：4-胺基-5-氯- N-((1-((1-(8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用8-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-8-側氧基辛酸代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +727.3。
實例41：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-((1-(9-側氧基-9-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)壬醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用9-(4-(((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-9-側氧基壬酸(由4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及9-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-9-側氧基壬酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +756.3。
實例42：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-((1-(7-側氧基-7-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)庚醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用7-(4-(((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-7-側氧基庚酸(由4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及7-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-7-側氧基庚酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +728.3。
實例43：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-((1-(5-側氧基-5-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)戊醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用5-(4-(((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸(由4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及5-(4-(溴甲基)哌啶-1-基)-5-側氧基戊酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +700.3。
實例44：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用8-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)辛酸 (由4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及8-(6-溴己醯胺基)辛酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +744.3。
實例45：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用6-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)己酸 (由 4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及6-(6-溴己醯胺基)己酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +716.3。
實例46：4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2 S,3 R,4 R,5 R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺 類似於實例35來製備標題化合物，使用4-(6-((3 S,4 R)-4-(4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)丁酸(由4-胺基-5-氯- N-((3 S,4 R)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺及4-(6-溴己醯胺基)丁酸甲酯來製備)代替9-(4-((4-((4-胺基-5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)甲基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)壬酸，並且以灰白色固體獲得。ESI-MS m/z [M+H] +688.3。
使用生物活性部分中描述之檢定評估實例化合物激活5-HT 4(b)受體之能力。下表1列出來自每個實例化合物之5-HT4(b)促效劑檢定的EC 50，其中較小EC 50值代表較高 效力。
表1. 5-HT 4(b)促效劑檢定
實例 EC 50(nM) 實例 EC 50(nM)
1 19.8 24 28.7
2 21.4 25 115.4
3 22.3 26 130.6
4 28.6 27 30.3
5 13.2 28 3.8
6 22.2 29 4.4
7 23.4 30 3.7
8 9.6 31 6.1
9 8.1 32 23.0
10 26.1 33 12.6
11 14.2 34 15.3
12 14.6 35 2.6
13 12.9 36 2.5
14 16.8 37 2.0
15 31.0 38 1.2
16 43.3 39 1.2
17 201.6 40 2.0
18 150.0 41 1.2
19 77.0 42 1.4
20 57.6 43 1.7
21 27.6 44 3.1
22 19.1 45 12.1
23 56.5 46 5.9
除非文中另外清楚地指出，否則如在本說明書及所附申請專利範圍中所用的單數冠詞諸如「一個/種(a/an)」及「該/該等(the)」可指代單個對象或多個對象。因此，例如，含有「一種化合物」之組合物可包括單一化合物或兩種或兩種以上化合物。以上描述意欲為說明性的且並非為限制性的。在閱讀以上描述之後，許多實施例將為熟習此項技術者所顯而易知。因此，本發明之範疇應根據所附申請專利範圍來確定，且包括該等申請專利範圍賦以權利之等效物之全部範疇。本揭露中引用之所有論文及參考文獻(包括專利、專利申請案及公開案)之揭露內容均以全文引用方式併入本文且用於所有目的。

Claims (34)

  1. 一種式1化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽， ，其中： m為選自0及1之整數； R1為甲基且R2為氫，或R1與R2一起形成橋聯分別與R1及R2連接的氧及碳原子之乙-1,2-二基； R3及R4各自獨立地選自氫、鹵基、C1-4烷基及C1-3烷氧基； R5及R6各自獨立地選自氫及未經取代或經選自羥基、膦醯基、磺基及胺基的視情況選用之取代基取代之C1-4烷基，其中該視情況選用之胺基取代基未經取代或經1或2個獨立地選自C1-3烷基的視情況選用之取代基取代； X1選自鍵及甲-1,1-二基； X2選自 (a) 戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自鹵基及C1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中該戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至該戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子；及 (b) 由下式表示之部分 ， 其中 Ra及Rb各自為氫或一起表示側氧基；且 q為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10之整數； X3選自 (a) C1-11烷二基，其中該烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至該烷二基取代基內的兩個碳原子且任何兩個置換氧原子由至少一個碳原子隔開；及 (b) 由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數；且 X4選自 (a) 經3至6個羥基取代基取代之 C3-6烷基；(b) 經膦醯基或磺基取代基取代之 C1-3烷基；及 (c) 經3至6個獨立地選自羥基及羥甲基之取代基取代之環己基； 其中式1以及X2及X3之式中的帶括號部分分別出現m、q或r次，且每個表示X2及X3之式中的連接點。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基且R2為氫。
  3. 如請求項1之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R1與R2一起形成橋聯分別與R1及R2連接的氧及碳原子之乙-1,2-二基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X1為鍵。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X1為甲-1,1-二基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4各自獨立地選自氫及甲氧基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R4各自為氫。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個獨立地選自鹵基及C1-3烷基的視情況選用之取代基取代，其中該戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至該戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為戊-1,5-二基，其未經取代或經1至5個選自甲基的視情況選用之取代基取代，其中該戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至該戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為未經取代之戊-1,5-二基，且其中該戊-1,5-二基取代基中之一個碳原子可視情況經一個氧原子置換，限制條件為該氧原子直接鍵結至該戊-1,5-二基取代基內的兩個碳原子。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為戊-1,5-二基，其中該戊-1,5-二基取代基中沒有碳原子經氧原子置換。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為由下式表示之部分 ， 其中 Ra及Rb各自為氫或一起表示側氧基；且 q為選自1、2、3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  13. 如請求項12之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb各自為氫。
  14. 如請求項12之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中Ra及Rb一起表示側氧基。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中q為選自3、4、5、6、7、8、9及10之整數。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R5選自氫及甲基。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X3為C1-11烷二基，其中該烷二基取代基之0至3個碳原子可視情況經氧原子一對一地置換，限制條件為每個置換氧原子直接鍵結至該烷二基取代基內的兩個碳原子且任何兩個置換氧原子由至少一個碳原子隔開。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X3為C1-7烷二基，其中該烷二基取代基中沒有碳原子經氧原子置換。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X3為由下式表示之部分， ， 其中r為選自1、2、3、4、5、6及7之整數。
  21. 如請求項20之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中r為選自3、4、5、6及7之整數。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中R6選自氫、甲基、羥乙基、膦醯乙基、磺乙基及二甲胺基丙基。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X4為經3至6個羥基取代基取代之C3-6烷基。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X4為(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基或其立體異構物。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X4為經膦醯基或磺基取代基取代之C1-3烷基。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X4為經3至6個獨立地選自羥基及羥甲基之取代基取代的環己基。
  27. 如請求項1至3中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其中X4為(2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基或其立體異構物。
  28. 如請求項1之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽，其選自以下化合物： 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((2-側氧基-2-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((22S,23R,24R,25R)-22,23,24,25,26-五羥基-6,19-二側氧基-10,13,16-三氧雜-7,20-二氮雜二十六基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((19S,20R,21R,22R)-19,20,21,22,23-五羥基-6,16-二側氧基-10,13-二氧雜-7,17-二氮雜二十三基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-(((R)-1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-(((R)-1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基((R)-1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-(甲基(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)-6-側氧基己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-(3-側氧基-3-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)丙氧基)乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(7-側氧基-7-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)庚-2-基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(2-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(3-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-1-(6-((8-((2-羥乙基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-8-側氧基辛基)胺基)-6-側氧基己基)-3-甲氧基哌啶-4-基)-2-甲氧基苯甲醯胺； 2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)辛醯胺基)乙-1-磺酸； 4-胺基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((1S,2S,3R,4S,5S)-2,3,4,5-四羥基-5-(羥甲基)環己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)苯甲醯胺； (2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)辛醯胺基)乙基)膦酸； (2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)-N-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)辛醯胺基)乙基)膦酸； 2-(8-(6-((3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己醯胺基)-N-(3-(二甲胺基)丙基)辛醯胺基)乙-1-磺酸； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-(((R)-1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-(((R)-1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-3-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-((1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-((1-(6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)哌啶-4-基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-(1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(9-側氧基-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)壬基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(11-側氧基-11-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)十一基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(7-側氧基-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)庚基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(12-側氧基-12-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)十二醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(10-側氧基-10-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)癸醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((1-((1-(8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(9-側氧基-9-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)壬醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(7-側氧基-7-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)庚醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-((1-(5-側氧基-5-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)戊醯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((8-側氧基-8-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)辛基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((6-側氧基-6-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)己基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 4-胺基-5-氯-N-((3S,4R)-3-甲氧基-1-(6-側氧基-6-((4-側氧基-4-(((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)丁基)胺基)己基)哌啶-4-基)-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺； 前述化合物中任一者之醫藥學上可接受之鹽；以及 前述化合物中任一者之水合物及其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽；及 醫藥學上可接受之賦形劑。
  30. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備在個體中激活5-HT4R之醫藥品。
  31. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療個體之疾病、病症或疾患的醫藥品，其中該疾病、病症或疾患與5-HT4R相關。
  32. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療個體之疾病、病症或疾患的醫藥品，其中該疾病、病症或疾患選自胃腸動力障礙。
  33. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療個體之疾病、病症或疾患的醫藥品，其中該疾病、病症或疾患選自慢性特發性便秘、慢傳輸型便秘、類鴉片誘發之便秘、腸躁症候群、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、腸內不耐受、術後腸梗阻、術後胃腸功能障礙、糖尿病性胃輕癱、特發性胃輕癱、功能性腹痛、慢性腸假性梗阻、希什斯普隆氏病(Hirschsprung Disease)、腹瀉疾病及短腸症候群。
  34. 一種組合，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其立體異構物、酯、水合物及/或醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外的藥理活性劑，該額外的藥理活性劑選自抗炎劑、類固醇或促胃腸蠕動劑。
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WO2010062959A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Aryx Therapeutics, Inc. 5-ht4 receptor agonists for treating irritable bowel syndrome and colonic hypersensitivity

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